KR20210027410A - 무수 싸이오황산나트륨의 제형 - Google Patents

Abstract

무수 싸이오황산나트륨, 무수 싸이오황산나트륨을 합성하는 방법, 이의 약제학적 조성물 및 내이독성을 치료하는 방법이 본 명세서에 기재되어 있다. 무수 싸이오황산나트륨은 소듐 설파이트, 황 및 세틸피리디늄 클로라이드로부터 합성된다. 무수 싸이오황산나트륨은 완충액 및 용매를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화된다. 이러한 조성물은 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자에서 내이독성을 제거 또는 감소시키는데 유용하다.

Description

무수 싸이오황산나트륨의 제형

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2018년 7월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/693,502호와 제62/693,503호의 우선권을 주장하며, 두 기초출원은 그 전체 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 본 출원은 2019년 7월 1일자로 출원된 "FORMULATIONS OF ANHYDROUS SODIUM THIOSULFATE"라는 명칭의 미국 출원 제16/458,261호에 관한 것이며, 이 기초출원은 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

기술분야

무수 싸이오황산나트륨, 무수 싸이오황산나트륨을 합성하는 방법 및 이의 약제학적 조성물이 본 명세서에 기재된다. 이러한 조성물은 백금 기반의 화학치료제를 투여받고 있는 환자에서 내이독성(ototoxicity)을 제거 또는 감소시키는데 유용하다.

백금 기반 치료제는 신경모세포종(neuroblastoma), 간모세포종(hepatoblastoma), 수모세포종(medulloblastoma), 골육종(osteosarcoma), 악성 생식세포 종양(malignant germ cell tumor) 및 비인두 암종(nasopharyngeal carcinoma)을 포함하는 다양한 소아 악성 종양에 사용되는 치료 양생법(treatment regimen)의 매우 중요한 구성요소이다. 일반적으로 사용되는 용량 및 일정에서, 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 기반 치료제는 종종 진행성이고, 양측성이며, 비가역적이고 종종 이명(tinnitus)을 동반하는 청력 손실(hearing loss)을 유발한다. 백금 화학치료제 기반 청력 손실은 달팽이관 외부 유모 세포(cochlear outer hair cell)의 사멸로 인해 모든 청력 주파수(hearing frequency)에 영향을 미칠 수 있다.

이러한 독성은 용량을 제한할 수 있으며, 특히 인지, 심리사회적 및 언어 발달을 위해 정상적인 청력에 크게 의존하는 유아에게 종종 임상적으로 중요하다. 대략 40%의 어린이가 소정의 취약 집단에 대해 거의 100%의 발생률로 시스플라틴-유도성 청력 손실이 발생한다. 소아에서의 경미한 청력 손실의 영향은 특히 언어 습득, 학습, 학업 수행, 사회 및 정서 발달, 삶의 질의 감소와 함께 상당하다. 따라서, 소아 환자에서 내이독성 및 청력 손실을 감소시키기 위해 이러한 소아 환자를 치료하기 위한, 백금 기반 치료제의 효능을 손상시키지 않는 안전하고 효과적인 약제학적 조성물 및 방법이 필요하다.

본 명세서에 기재된 일 실시형태는 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 완충액 및 용매를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 수성 무수 싸이오황산나트륨으로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨 및 1종 이상의 완충액을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨과 1종 이상의 완충액으로 이루어진 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 조성물은 약 20mg 내지 32g의 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 약 98 질량%의 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 건조 분말이다. 다른 양태에서, 조성물은 동결건조 용액이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 수성 무수 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 완충액 및 용매를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 완충액 및 용매로 본질적으로 이루어진 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 1종 이상의 완충액 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.01M 내지 약 0.5M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 붕산 또는 이의 염(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 글리신 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메테인) 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산 또는 이의 염(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메테인) 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 수성 무수 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 완충액 및 용매를 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 조성물은 약 20 ㎎/㎖ 내지 320 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 약 8 질량% 내지 약 32 질량%의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 약 0.001M 내지 약 0.5M의 1종 이상의 완충액을 포함한다. 다른 양태에서, 1종 이상의 완충액은 포스페이트, 설페이트, 카보네이트, 보레이트, 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰타노에이트, 락테이트, 글리신, 말리에이트, 피루베이트, 시트레이트, 아코니테이트, 아이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 석시네이트, 퓨마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민), 이들의 조합물 또는 이들의 염을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 약 5 내지 약 9.5의 pH를 갖는다. 다른 양태에서, 조성물은 약 6.5 또는 약 8.9의 pH를 갖는다. 다른 양태에서, 1종 이상의 완충액은 보레이트 또는 이의 염, 글리신 또는 이의 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 이의 염 또는 포스페이트 또는 이의 염을 포함한다. 다른 양태에서, 1종 이상의 완충액은 붕산, 글리신, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 소듐 포스페이트를 포함한다. 다른 양태에서, 용매는 물을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 무균이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 소듐 포스페이트 또는 붕산을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨과 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5)를 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨과 약 0.004M의 보레이트 또는 이의 염(pH 8.6 내지 8.8)을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨과 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9)을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨과 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9)을 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 보레이트 또는 이의 염(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 황산나트륨을 1종 이상의 완충액 및 용매와 배합하는 단계를 포함하는, 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법이다. 일 양태에서, 방법은 제형을 여과 및 멸균하는 단계를 더 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 20 ㎎/㎖ 내지 320 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 8 질량% 내지 약 32 질량%의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.001M 내지 약 0.5M의 1종 이상의 완충액을 포함한다. 다른 양태에서, 1종 이상의 완충액은 포스페이트, 설페이트, 카보네이트, 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰타노에이트, 락테이트, 글리신, 말리에이트, 피루베이트, 시트레이트, 아코니테이트, 아이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 석시네이트, 퓨마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민), 이들의 조합물 또는 이들의 염을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 5 내지 약 9.5의 pH를 갖는다. 다른 양태에서, 제형은 약 6.5 또는 약 8.9의 pH를 갖는다. 다른 양태에서, 1종 이상의 완충액은 보레이트 또는 이의 염, 글리신 또는 이의 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 이의 염, 또는 포스페이트 또는 이의 염을 포함한다. 다른 양태에서, 1종 이상의 완충액은 소듐 포스페이트, 글리신 또는 붕산을 포함한다. 다른 양태에서, 용매는 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함하는, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 약제학적 제형이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함하는, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 약제학적 제형이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 약제학적 제형이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 약제학적 제형이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 황산나트륨을 1종 이상의 완충액 및 용매와 배합하는 단계를 포함하는, 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 제형을 제조하기 위한 수단이다. 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 수단에 의해 제조된 약제학적 제형이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.2M 내지 약 2M의 싸이오황산나트륨의 수용액, 약 0.001M 내지 약 0.05M의 약제학적으로 허용 가능한 완충액 및 약 0.005M 내지 약 0.05M의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, pH가 약 5 내지 약 9.5인 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 수성 싸이오황산나트륨을 포함하는 하나 이상의 용기; 및 사용을 위한 처방 정보 또는 설명서를 포함하는 문서를 포함하는, 수성 싸이오황산나트륨 제형을 포함하는 키트이다. 일 양태에서, 키트는 하나 이상의 주사기, 피하주사용 바늘(hypodermic needle) 및 패키징을 더 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 하나 이상의 용기를 포함하는 키트로서, 건조 또는 동결건조된 싸이오황산나트륨; 및 선택적으로: 재구성에 적합한 1종 이상의 멸균 용매; 바늘과 주사기; 및 사용을 위한 처방 정보 또는 설명서를 포함하는 문서를 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 안정하며 멸균 및 보관 후에 침전되지 않는 주사용 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 제형이다. 일 양태에서, 제형은 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 소듐 포스페이트, 글리신, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 붕산을 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD)이 구리 Kα 방사선을 사용하여 약 2도 내지 약 40도 2θ에서 수집되는 경우, 10.52, 15.13, 17.71, 19.70, 21.09, 21.49, 21.84, 27.40, 28.96, 30.46, 31.81, 32.52, 33.15, 37.40 또는 38.16도 2세타(2θ)±0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 싸이오황산나트륨이다. 일 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨은 XRPD가 구리 Kα 방사선을 사용하여 약 2도 내지 약 40도 2θ에서 수집되는 경우, 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40 및 38.16도 2세타(2θ)±0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 다른 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨은 약 331℃의 시차 주사 열량계 용융 개시온도(differential scanning calorimetry melting onset); 및 주위 온도에서부터 162℃까지 무시해도 될 정도의 중량 손실(negligible weight loss), 162℃에서부터 309℃까지 14.8%의 중량 손실 및 436℃에서 분해의 개시를 나타내주는 열중량 분석(thermogravimetric analysis)을 특징으로 한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 0.1 ㎍/g 이하의 카드뮴; 0.25 ㎍/g 이하의 납; 0.75㎍/g 이하의 비소; 0.15 ㎍/g 이하의 수은; 0.25 ㎍/g 이하의 코발트; 0.5 ㎍/g 이하의 바나듐; 1.0 ㎍/g 이하의 니켈; 12.5 ㎍/g 이하의 리튬; 4.5 ㎍/g 이하의 안티몬; 15.0 ㎍/g 이하의 구리; 1500ppm 이하의 메탄올; 3%(w/w) 이하의 물; 및 1.65%(w/w) 이하의 총 불순물 또는 관련 물질을 포함하는 무수 싸이오황산나트륨이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 계면 활성제의 존재하에 소듐 설파이트를 황과 반응시키는 단계를 포함하는 싸이오황산나트륨을 합성하는 방법이다. 일 양태에서, 계면 활성제는 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다. 다른 양태에서, 반응은 수성이다. 다른 양태에서, 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 결정화되고 아세톤으로 세척된다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 소듐 설파이트를 세틸피리디늄 클로라이드의 존재하에 황과 반응시키는 단계 및 싸이오황산나트륨 생성물을 탈수시키는 단계를 포함하는 무수 싸이오황산나트륨을 합성하는 방법이다. 일 양태에서, 반응은 1.0몰 당량의 소듐 설파이트; 1.1몰 당량의 황; 및 0.00013몰 당량의 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다. 다른 양태에서, 반응은 수성이다. 다른 양태에서, 반응은 약 80℃ 내지 약 100℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 결정화되고 아세톤으로 세척된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 탈수되고 메탄올로 세척된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 건조된다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는, (a) 수성 소듐 설파이트를 황 및 세틸피리디늄 클로라이드와 반응시키는 단계; (b) 싸이오황산나트륨을 결정화시키고 아세톤으로 세척하는 단계; (c) 메탄올로 세척된 싸이오황산나트륨을 탈수시키는 단계; 및 (d) 탈수된 싸이오황산나트륨을 건조시키는 단계를 포함하는, 무수 싸이오황산나트륨을 합성하는 방법이다. 일 양태에서, 반응은 1.0몰 당량의 소듐 설파이트; 1.1몰 당량의 황; 및 0.00013몰 당량의 세틸피리디늄 클로라이드를 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는, (a) 1.0몰 당량의 수성 소듐 설파이트를 0.00013몰 당량의 세틸피리디늄 클로라이드의 존재하에 약 90℃ 내지 약 100℃에서 1.1몰 당량의 황과 반응시키는 단계; (b) 2℃ 미만에서 싸이오황산나트륨을 결정화시키고 아세톤으로 세척하는 단계; (c) 세척된 싸이오황산나트륨을 메탄올로 탈수시키는 단계; 및 (d) 탈수된 싸이오황산나트륨을 약 25℃ 내지 약 60℃에서 건조시키는 단계를 포함하는, 무수 싸이오황산나트륨을 합성하는 방법이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 합성된 무수 싸이오황산나트륨이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 소듐 설파이트를 세틸피리디늄 클로라이드의 존재하에 황과 반응시키는 단계, 싸이오황산나트륨 생성물을 결정화시키는 단계 및 싸이오황산나트륨 생성물을 탈수시키는 단계를 포함하는 무수 싸이오황산나트륨을 합성하기 위한 수단이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 수단에 의해 합성된 무수 싸이오황산나트륨이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본질적으로 싸이오황산나트륨 5수화물을 포함하지 않는 무수 싸이오황산나트륨이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는, (a) 싸이오황산나트륨을 미리 결정된 양의 시스플라틴과 1 이상의 비율로 혼합하는 단계; (b) 일정 기간 동안 혼합물을 항온처리하는 단계; 및 (c) 겉보기 농도(apparent concentration)의 시스플라틴을 분석하는 단계를 포함하는, 시스플라틴에 대한 싸이오황산나트륨의 결합 능력을 측정하는 방법이다. 일 양태에서, 싸이오황산나트륨 대 시스플라틴의 비율은 10:1 내지 1:1을 포함한다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨 대 시스플라틴의 비율은 10:1, 6:1 및 5:1을 포함한다. 다른 양태에서, 항온처리 기간은 1분 내지 180분을 포함한다. 다른 양태에서, 항온처리 기간은 약 5분; 약 35분; 약 65분; 및 약 95분을 포함한다. 다른 양태에서, 분석은 HPLC 및 UV 검출을 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는, 국부적인, 비-전이성 고형 종양을 갖는 생후 1개월 내지 18세 미만의 환자에서 시스플라틴(cisplatin: CIS) 화학치료제 유도성 내이독성의 발생률을 예방 또는 감소시키는 방법으로서, CIS가 6시간 이하 동안 주입되는 경우, 각각의 CIS 투여 완료 후 6시간에, 15분 주입으로 주사하기 위한 싸이오황산나트륨을 투여하는 단계를 포함하는, 방법이다.

백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 환자에서 내이독성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법이 또한 본 명세서에 기재된다. 특히, 소아 환자에서 내이독성을 감소시키기 위한 조성물 및 정맥내 제형이 기재된다. 또한, 조성물 및 제형을 투여하기 위한 방법이 기재된다. 방법은 환자에게 백금 기반 화학치료제의 투여한 후 환자에게 유효량의 싸이오황산나트륨을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 싸이오황산나트륨의 투여는 백금 기반 화학치료제의 효능에 악영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌으며, 소아 환자에서 내이독성의 발생률 및 중증도를 감소시켰다. 일 양태에서, 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 싸이오황산나트륨 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 실시형태는 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 환자에서 내이독성을 감소시키는 방법으로서, 환자에게 유효량의 싸이오황산나트륨을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시형태는 유효량의 싸이오황산나트륨을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 내이독성을 일으킬 가능성을 감소시키기 위해 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 환자를 예방적으로 치료하는 방법이다. 일 양태에서, 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 싸이오황산나트륨 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다.

다른 실시형태는 유효량의 싸이오황산나트륨을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 환자에서 장기적인 내이독성을 감소시키는 방법이다. 일 양태에서, 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 싸이오황산나트륨 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다.

다른 실시형태는 유효량의 싸이오황산나트륨을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 환자의 외이도강(aural cavity)에서 시스플라틴의 농도를 감소시키는 방법으로, 실질적으로 시스플라틴은 외이도강에서 검출 가능하지 않되, 싸이오황산나트륨이 투여된 환자는 백금 기반 화학치료제로부터의 내이독성 발생에 덜 민감하다.

다른 실시형태는 환자에서 백금 기반 화학치료제 화합물의 치료와 관련된 내이독성 영향을 저해하는 방법으로서, 유효량의 싸이오황산나트륨을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 환자는 유전자좌 rs1872328의 유전자 ACYP2에서 단일 뉴클레오타이드 다형성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 싸이오황산나트륨이 투여된 환자는 싸이오황산나트륨이 투여되지 않은 환자보다 내이독성을 경험할 가능성이 약 20% 내지 약 75% 적다. 일부 실시형태에서, 싸이오황산나트륨이 투여된 환자는 싸이오황산나트륨이 투여되지 않은 환자보다 내이독성을 경험할 가능성이 약 50% 적다. 일부 실시형태에서, 내이독성은 청력 손실, 평형감각장애, 이명, 청력 민감성 또는 이들의 조합을 포함한다.

본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 백금 기반 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트라이플라틴, 테트라나이트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 백금 기반 화학치료제는 시스플라틴이다.

일부 실시형태에서, 치료중인 암은 국부화되거나 파종된다(disseminated). 일부 실시형태에서, 치료중인 암은 국부화된다. 일부 실시형태에서, 치료중인 암은 생식세포 종양, 간모세포종, 수모세포종, 신경모세포종 및 골육종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료중인 암은 간모세포종이다. 일부 실시형태에서, 치료중인 암은 표준 위험 암, 중간 위험 암 또는 높은 위험 암이다. 일부 실시형태에서, 치료중인 암은 표준 위험 암 또는 중간 위험 암이다. 일부 실시형태에서, 치료중인 암은 표준 위험 간모세포종 또는 중간 위험 간모세포종이다.

일부 실시형태에서, 싸이오황산나트륨은 백금 기반 화학치료제의 투여 이전, 이와 동시에 또는 이후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 싸이오황산나트륨은 백금 기반 화학치료제의 투여 후 약 0.5시간 내지 약 10시간에 투여된다. 일부 실시형태에서, 싸이오황산나트륨은 정맥내로 투여된다. 일부 실시형태에서, 싸이오황산나트륨의 유효량은 백금 기반 화학치료제의 주기당 약 5 g/㎡ 내지 약 25 g/㎡이다. 일부 실시형태에서, 환자는 백금 기반 화학치료제의 주기당 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏ 또는 약 10 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡의 용량으로 치료되고 있다. 일 양태에서, 싸이오황산나트륨은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함한다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨 약제학적 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다.

본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 내이독성은 하기를 포함하는 하나 이상의 기준: 이명 기능성 지수(tinnitus functional index), 브록 등급(Brock grading), 미국 언어 청각 협회 기준(American Speech-Language-Hearing Association criteria) 또는 보스턴 국제 소아 종양 학회 내이독성 척도(International Society of Pediatric Oncology Boston Ototoxicity Scale)에 의해 결정된다. 일부 실시형태에서, 내이독성은 500㎐, 1,000㎐, 2,000㎐, 4,000㎐ 또는 8,000㎐ 또는 이들 주파수의 조합을 포함하는 하나 이상의 주파수에서 청력 손실을 측정함으로써 결정되되, 청력의 변화는 환자가 백금 기반 화학치료제 또는 싸이오황산나트륨 또는 둘 다를 투여받기 전에 기준 측정값과 관련하여 계산된다.

본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 내이독성은 하기를 포함하는 하나 이상의 기준: (a) 단일 주파수에서 20㏈ 손실로 측정된 청력 감소; (b) 2개의 연속 주파수에서 10㏈ 손실로 측정된 청력 감소; (c) 이전에 응답을 얻은 3개의 연속 테스트 주파수에서 응답의 소실; (d) 다음을 특징으로 하는 양측성 고주파 청력의 감소: (i) 모든 주파수에서 40㏈ 미만의 청력 손실, 이는 0 등급 또는 최소 청력 손실을 나타냄; (ii) 8,000㎐에서만 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 1 등급 또는 경증의 청력 손실을 나타냄; (iii) 4,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 2 등급 또는 중등도의 청력 손실을 나타냄; (iv) 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 3 등급 또는 현저한 청력 손실을 나타냄; (v) 1,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 4 등급 또는 고도의 청력 손실을 나타냄; 또는 (e) 다음을 특징으로 하는 청력의 감소: (i) 모든 주파수에서 20㏈ 이하의 청력 손실, 이는 0 등급 청력 손실을 나타냄; (ii) 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 1 등급 청력 손실을 나타냄; (iii) 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 2 등급 청력 손실을 나타냄; (iv) 2,000㎐ 또는 3,000㎐에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 3 등급 청력 손실을 나타냄; (v) 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 초과의 청력 손실, 이는 1 등급 청력 손실을 나타냄, 또는 (f) 이명 기능성 지수의 개선에 의해 결정되되, 청력의 변화는 환자가 백금 기반 화학치료제 또는 싸이오황산나트륨 또는 둘 다를 투여받기 전에 기준 측정값과 관련하여 계산된다. 일부 실시형태에서, 싸이오황산나트륨이 투여된 소아 환자는 싸이오황산나트륨이 투여되지 않은 소아 환자와 비교하여 위에 기재된 기준 (d)에 의해 평가된 내이독성이 감소되었다.

본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 환자에 대한 싸이오황산나트륨의 투여는 싸이오황산나트륨이 투여되지 않은 환자와 비교하여 혈청 크레아티닌을 증가시키거나 사구체 여과율을 감소시키지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자에 대한 싸이오황산나트륨의 투여는 싸이오황산나트륨이 투여되지 않은 환자와 비교하여 재발 없는 생존기간(relapse free survival) 또는 전체 생존기간(overall survival)에 영향을 미치지 않는다. 일부 실시형태에서, 환자에 대한 싸이오황산나트륨의 투여는 발열성 호중구 감소증, 감염, 저마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 구토 또는 메스꺼움을 포함하는 하나 이상의 부작용의 발생을 증가시키지 않는다.

본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 내이독성은 백금 기반 화학치료제와 싸이오황산나트륨을 환자에게 투여한 후 적어도 4주의 시점에서 측정된다. 일 양태에서, 싸이오황산나트륨은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함한다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨 약제학적 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다.

본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 환자는 소아 환자이다. 본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 소아 환자는 생후 1주 내지 18세이다. 일부 실시형태에서, 소아 환자는 약 12세 이하이다. 일부 실시형태에서, 소아 환자는 약 5세 이하이다. 일부 실시형태에서, 소아 환자는 약 2세 이하이다. 일부 실시형태에서, 소아 환자는 약 1세 이하이다.

다른 실시형태는, (a) 시스플라틴의 주기당 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏ 또는 약 10 m/m² 내지 약 300 mg/㎡의 용량을 투여하는 단계; (b) 시스플라틴의 주기당 약 5 g/㎡ 내지 약 25 g/㎡의 싸이오황산나트륨을 투여하는 단계로서, 상기 싸이오황산나트륨은 시스플라틴의 투여 후 약 2시간 내지 약 6시간에 투여되는, 상기 싸이오황산나트륨을 투여하는 단계를 포함하는, 소아 환자에서 간모세포종을 치료하기 위한 투여 양생법으로서, 투여 양생법은 소아 환자에게 투여되는 싸이오황산나트륨을 포함하지 않는 투여 양생법과 비교하여 소아 환자에게 투여될 때 내이독성 감소를 달성하되, 내이독성은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 기준: (a) 단일 주파수에서 20㏈ 손실로 측정된 청력 감소; (b) 2개의 연속 주파수에서 10㏈ 손실로 측정된 청력 감소; (c) 이전에 응답을 얻은 3개의 연속 테스트 주파수에서 응답의 소실; (d) 다음 기준을 특징으로 하는 양측성 고주파 청력의 감소: (i) 모든 주파수에서 40㏈ 미만의 청력 손실, 이는 0 등급 또는 최소 청력 손실을 나타냄; (ii) 8,000㎐에서만 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 1 등급 또는 경증의 청력 손실을 나타냄; (iii) 4,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 2 등급 또는 중등도의 청력 손실을 나타냄; (iv) 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 3 등급 또는 현저한 청력 손실을 나타냄; (v) 1,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 4 등급 또는 고도의 청력 손실을 나타냄; 또는 (e) 다음 기준을 특징으로 하는 청력의 감소: (i) 모든 주파수에서 20㏈ 이하의 청력 손실, 이는 0 등급 청력 손실을 나타냄; (ii) 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 1 등급 청력 손실을 나타냄; (iii) 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 2 등급 청력 손실을 나타냄; (iv) 2,000㎐ 또는 3,000㎐에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 3 등급 청력 손실을 나타냄; (v) 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 초과의 청력 손실, 이는 1 등급 청력 손실을 나타냄에 의해 결정되되; 청력의 변화는 환자가 백금 기반 화학치료제 또는 싸이오황산나트륨 또는 둘 다를 투여받기 전에 기준 측정값과 관련하여 계산된다. 일 양태에서, 양생법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 싸이오황산나트륨 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다.

다른 실시형태는 표준 위험 또는 중간 위험 간모세포종을 갖고, 시스플라틴 주기당 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏ 또는 약 10 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡의 용량을 투여받고 있는 약 12세 이하의 소아 환자에서 내이독성을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 시스플라틴의 투여 후 약 6시간에 시스플라틴의 주기당 약 5 g/㎡ 내지 약 25 g/㎡의 싸이오황산나트륨을 투여하는 단계를 포함하되, 상기 내이독성은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 기준: (a) 단일 주파수에서 20㏈ 손실로 측정된 청력 감소; (b) 2개의 연속 주파수에서 10㏈ 손실로 측정된 청력 감소; (c) 이전에 응답을 얻은 3개의 연속 테스트 주파수에서 응답의 소실; (d) 다음 기준을 특징으로 하는 양측성 고주파 청력의 감소: (i) 모든 주파수에서 40㏈ 미만의 청력 손실, 이는 0 등급 또는 최소 청력 손실을 나타냄; (ii) 8,000㎐에서만 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 1 등급 또는 경증의 청력 손실을 나타냄; (iii) 4,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 2 등급 또는 중등도의 청력 손실을 나타냄; (iv) 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 3 등급 또는 현저한 청력 손실을 나타냄; (v) 1,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 4 등급 또는 고도의 청력 손실을 나타냄; 또는 (e) 다음 기준을 특징으로 하는 청력의 감소: (i) 모든 주파수에서 20㏈ 이하의 청력 손실, 이는 0 등급 청력 손실을 나타냄; (ii) 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 1 등급 청력 손실을 나타냄; (iii) 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 2 등급 청력 손실을 나타냄; (iv) 2,000㎐ 또는 3,000㎐에서 20㏈ 초과의 청력 손실, 이는 3 등급 청력 손실을 나타냄; (v) 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 초과의 청력 손실, 이는 1 등급 청력 손실을 나타냄에 의해 결정되되; 청력의 변화는 환자가 백금 기반 화학치료제 또는 싸이오황산나트륨 또는 둘 다를 투여받기 전에 기준 측정값과 관련하여 계산되고; 싸이오황산나트륨의 투여는 싸이오황산나트륨이 투여되지 않은 소아 환자와 비교하여 재발 없는 생존기간 또는 전체 생존기간에 실질적으로 영향을 미치지 않으며; 싸이오황산나트륨의 투여는 발열성 호중구 감소증, 감염, 저마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 구토 또는 메스꺼움을 포함하는 하나 이상의 부작용의 발생률을 실질적으로 증가시키지 않는다. 일 양태에서, 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 싸이오황산나트륨 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다.

하나 이상의 실시형태 또는 양태가 구체적으로 설명되지 않았지만 다른 실시형태 또는 양태에 포함될 수 있다. 즉, 모든 실시형태 및 양태는 임의의 방식 또는 조합으로 결합될 수 있다.

도 1은 무수 싸이오황산나트륨을 합성하기 위한 반응식을 나타낸 것이다.
도 2A는 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성된 무수 싸이오황산나트륨에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 피크는 도 5에 나타나 있다.
도 2B는 싸이오황산나트륨 5수화물에 대한 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다. 피크는 도 6에 나타나 있다.
도 3은 싸이오황산나트륨 5수화물(상부 패턴)과 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성된 무수 싸이오황산나트륨(하부 패턴)에 대한 중첩된 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸 것이다.
도 4A는 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성된 무수 싸이오황산나트륨에 대한 중첩된 시차주사 열량분석법(DSC)과 열중량 분석(TGA)을 나타낸 것이다. DSC 서모그램은 331.4℃의 개시온도를 갖는 단일의, 날카로운 흡열(endotherm)을 보인다. 열중량 분석에서, 25℃에서 162℃까지는 무시해도 될 정도의 중량 손실이 있고; 162℃에서부터 309℃까지는 14.81%의 중량 손실이 있으며, 436℃에서 분해가 시작된다.
도 4B는 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성된 무수 싸이오황산나트륨에 대한 동적 수분 흡착(dynamic vapor sorption: DVS) 등온선을 나타낸 것이다. DVS 등온선은 0% 상대 습도로 평형화되었을 때 최소한의 중량 변화를 나타내었다. 흡착시, 165%의 중량 증가를 나타낸다. 탈착시, 히스테리시스(Hysteresis)가 관찰되었으며, 51%의 중량 손실이 있었다.
도 5는 5:1, 6:1 또는 10:1의 싸이오황산나트륨:시스플라틴의 비율로 싸이오황산나트륨과 배합된 시스플라틴(대조군) 또는 시스플라틴에 대한시간 대 시스플라틴 농도의 플롯을 나타낸 것이다. 데이터는 도 7에 나타나 있다.
도 6은 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 제형을 제조하기 위한 도식을 나타낸 것이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "활성 성분", "활성 약제학적 성분," 또는 "API"는 약리학적, 종종 유익한 효과를 제공하는 약제학적 작용제, 활성 성분, 화합물 또는 물질, 조성물 또는 이들의 혼합물을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "용량(dose)"은 단일 투여로 치료적 효과를 제공하기에 충분한 양을 함유하는 활성 성분 제형의 임의의 형태를 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "투여량(dosage)"은 지정된 기간, 전형적으로 1일에 걸쳐 지정된 양, 횟수 및 빈도의 용량을 투여하는 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "활성 약제학적 성분 로딩" 또는 "약물 로딩"은 단일 연질 캡슐 충전물에 포함되는 활성 약제학적 성분의 양(질량)을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "제형" 또는 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 결합된 약물을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 평균 "입자 크기 분포"(particle size distribution: PSD)는 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 크기 범위의 통계학적 분포로부터의 평균 입자 크기를 지칭한다. 분포는 가우스(Gaussian), 정규 분포 또는 비정규 분포일 수 있다.

"d90", "d50" 및 "d10"과 같은 용어는 지정된 크기, 범위 또는 분포보다 작은 입자 크기의 백분율(예를 들어, 각각 90%, 50% 또는 10%)을 지칭한다. 예를 들어, "d90 ≤ 100㎛"는 입자 분포 내 입자 크기의 90%가 100㎛ 이하임을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 포유동물 및 인간을 포함하는 임의의 대상체를 지칭한다. 환자는 질환이 있거나 또는 질환이 있는 것으로 의심될 수 있으므로, 약물로 치료를 받고 있다. 일부 예에서, 환자는 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 염소, 돼지, 토끼, 래트, 마우스 또는 조산아(premature neonate), 신생아(neonate), 영아(infant), 유소년(juvenile), 청소년(adolescent) 또는 이들의 성체(adult)와 같은 포유류이다. 일부 예에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 인간(예를 들어, 남자, 여자 또는 어린이)을 지칭한다. 일부 예에서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물 모델 연구의 실험실 동물을 지칭한다. 환자 또는 대상체는 임의의 연령, 성별 또는 이들의 조합일 수 있다. 본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 환자는 시스플라틴과 같은 백금 기반 화학치료제로 치료된 후 싸이오황산나트륨 또는 이의 제형이 투여된다.

용어 "소아 환자"는 소아 포유동물 또는 인간을 지칭한다. 일부 예에서, 환자는 인간, 비인간 영장류, 개, 고양이, 말, 소, 염소, 돼지, 토끼, 래트, 마우스 또는 조산아, 신생아, 영아, 유아(toddler), 어린이(child), 청소년, 유소년 또는 이들의 십대(teenager)와 같은 포유류이다. 소아 환자는 임의의 인종 또는 성별일 수 있다. 소아 환자는 임의의 연령일 수 있으며, 이는 당업자에게 의학 및 수의학 분야의 소아 환자로 이해될 것이다. 예를 들어, 인간 소아 환자는 18세까지의 신생아일 수 있다. 갓 태어난 소아는 생후 1개월; 영아는 1개월 내지 2세; 어린이는 2세 내지 12세; 그리고 유소년은 12세 내지 18세로 이해된다. 일부 국가에서, 소아 환자는 최대 21세까지의 환자를 포함한다. 소아 환자는 질병이 있거나 질병이 있는 것으로 의심될 수 있으며, 약물로 치료를 받고 있다. 본 명세서에 더 기재된 일부 실시형태에서, 소아 환자는 시스플라틴과 같은 백금 기반 화학치료제로 치료된다.

용어 "내이독성"은 귀에 영향을 미치는 임의의 유형의 독성을 지칭한다. 독성은 달팽이관(예를 들어, 달팽이관 독성), 달팽이관 유모 세포, 청각 신경 또는 전정 시스템 또는 귀에서 발견되는 임의의 이러한 시스템 또는 임의의 이러한 시스템의 조합에 대한 것일 수 있다. 독성은 청력 손실, 감각신경성 청력 손실, 평형감각장애, 이명 또는 청력 민감성 또는 이들의 조합으로 나타날 수 있다. 청력 손실에 대해 언급할 때, 청력 손실을 유발하는 독성의 양은 경도(mild), 중등도(moderate), 고도(severe), profound(심도) 또는 완전한(total) 청각 장애를 일으킬 수 있다. 대안적으로, 청력 손실은 고주파와 저주파 둘 다와 포유류 청력에 정상적인 주파수의 모든 반복을 포함하는 특정 주파수에서 나타날 수 있다. 독성은 한쪽 귀가 다른 쪽보다 더 많이 영향을 받는 일측성(unilateral), 양측성(bilateral), 양측 대칭성(bilateral symmetric) 또는 양측 비대칭성(bilateral asymmetric)일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플" 또는 "샘플"은 환자로부터 수득되거나 유래되는 샘플을 지칭한다. 예로서, 생물학적 샘플은 체액, 혈액, 전혈, 혈장, 혈청, 점액 분비물, 타액, 뇌척수액(cerebrospinal fluid: CSF), 기관지 폐포 세척액(bronchoalveolar lavage fluid: BALF), 소변, 눈의 체액(예를 들어, 초자체액(vitreous fluid), 수양액(aqueous humor)), 림프액, 림프절 조직, 비장 조직, 골수 및 청각 강(auditory cavity)으로부터의 유체로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함한다.

용어 "치료하는"은 질환 또는 그 가능성과 관련된 병태, 증상, 장애 또는 매개 변수를 개선하기에 효과적인(예를 들어, 치료적 효과) 양, 방식 또는 모드로 요법을 투여하는 것을 지칭한다.

용어 "예방"은 통계적으로 유의한 정도 또는 당업자가 검출할 수 있는 정도까지 장애의 진행을 예방하거나 감소시키는 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "본질적으로" 또는 "실질적으로"는 매우 또는 상당한 정도를 의미하지만 완전히는 아니다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 용어 "약"에 의해 수정된 값의 최대 ± 10%의 편차 내에 있는 정수 및 분수 성분 둘 다를 포함하는 임의의 값을 지칭한다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, 싸이오황산나트륨(STS)은 백금 기반 화학치료제로 치료받고 있는 소아 환자에서 내이독성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 12세 미만의 어린이는 내이독성의 비율이 더 높으며, 5세 미만의 어린이는 훨씬 더 위험한 것으로 밝혀졌다. 백금 기반 화학치료제(예를 들어, 시스플라틴) 후 STS를 투여하면 이러한 소아 환자에서 내이독성이 현저하게 감소되는 것으로 더 밝혀졌다. 특히, STS는 브록 2등급 및 3 등급 내이독성과 같은 내이독성의 중증도를 감소시킬 수 있음이 발견되었다. 또한, 시스플라틴의 총 노출량 또는 누적 용량은 STS 매개성 내이보호(STS mediated otoprotection)를 방해하지 않는 것으로 확인되었다. 게다가, STS는 국부(비-파종성) 암과 관련하여 사용될 때 내이보호 약물로서 매우 적합함이 발견되었다. 2017년 11월 29일자로 출원된 미국 특허 출원 제15/826,243호의 계속출원인 국제 특허 출원 공개 WO 2019/108592를 참조하며, 이들 모두는 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

싸이오황산나트륨(소듐 하이포설파이트(sodium hyposulfite)로도 알려져 있음)은 화학식 Na₂S₂O₃을 갖는 수용성 싸이올 화합물이다. 화합물은 무수 형태 및 결정 형태로 이용 가능하며, 5수화물 결정 형태는 가장 일반적인 수화물 형태이다. STS는 급성 시안화물 중독(acute cyanide poisoning)에 대해 확립된 해독제로서 상업적으로 이용 가능하다. STS는 환원제이며, 시스플라틴 신장독성, 카보플라틴 내이독성을 예방하기 위한 종양학에서 사용되어 왔으며, 다양한 화학치료제의 유출(extravasation)에 대한 해독제로 사용되어 왔다. 싸이오황산나트륨이 시스플라틴에 의한 신장독성과 카보플라틴에 의한 내이독성을 감소시키는 메커니즘은 알려져 있지 않다. 제안된 작용 메커니즘은 티올기를 포함하며, 이는 그것이 자유 라디칼 제거제로서 및/또는 공유 결합 및 백금 화합물 불활성화에 의해 작용할 수 있게 한다. 싸이오황산나트륨은 약물이 동시에, 연속적으로 또는 거의 동시에 투여될 때 시스플라틴과 비가역적으로 반응하여 Pt(S₂O₃)₄를 형성한다. 또한, 싸이오황산나트륨은 시스플라틴의 신장으로의 전달을 감소시키고, 싸이오황산나트륨이 매우 농축된 신장에서 시스플라틴을 중화시킴으로써 신장독성으로부터 보호한다고 여겨진다. IV 투여 후, 싸이오황산나트륨은 세포외 액 전체에 분포한다. 일부 싸이오황산나트륨은 간에서 설페이트로 전환된다. 최대 95%가 변형되지 않은 상태로 소변으로 배설된다. 생물학적 반감기는 0.65시간이다(범위: 용량에 따라 16.5 내지 182분). 정맥으로 투여되는 경우, STS는 신장에 의해 빠르게 배설된다.

어떤 이론에도 얽매이지 않지만, 시스플라틴-유도성 독성을 예방하는 STS의 생물학적 효과는 친전자성(electrophilic) 백금 분자에 대한 결합, 활성 산소 종의 제거 및 달팽이관 내림프(cochlear endolymph)에서의 농도 증가를 포함한다. 따라서, 단일 유효 용량은 임의의 잔여 백금 화학치료제를 제거하여 달팽이관 유모가 축적되어 손상되지 않도록 한다. 2개의 임상 3상 시험 결과는 소아 환자에서 시스플라틴 기반 화학치료제의 효능이 STS가 투여되었을 때 영향을 받지 않았음을 보여주었다.

게다가, STS는 독소루비신 및 에토포시드와 같은 여러 다른 비-백금 기반 화학치료제의 효능에 악영향을 미치지 않는다. 소세포 폐암 세포 배양물의 시험관내 연구는 STS의 즉시 또는 지연 첨가에 이어서 72시간 동안 항온처리한 후 에토포시드에 대한 세포독성의 감소를 보여주지 않았다. 유사한 연구는 독소루비신, 카무 스틴(BCNU), 파클리탁셀 또는 메토트렉세이트에 대한 STS에 의한 항종양 활성의 감소가 없음을 보여주었다. 유리 백금 함유 화합물을 제거하는 능력으로 인해, STS는 본 명세서에 더 기재된 바와 같이 임상에서 광범위하게 테스트되었으며, 소아 환자에게 매우 효과적인 내이보호 화합물인 것으로 밝혀졌다.

본 명세서에 기재된 일 실시형태는 싸이오황산나트륨이다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨이다. 다른 실시형태에서, 싸이오황산나트륨은 수화물을 포함하지 않는다. 다른 실시형태에서, 싸이오황산나트륨은 싸이오황산나트륨 5수화물을 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 싸이오황산나트륨은 결정형 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 일 실시형태에서, 싸이오황산나트륨은 무정형 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 다른 실시형태에서, 싸이오황산나트륨은 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다.

하나의 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성된 무수 싸이오황산나트륨이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨을 합성하는 방법이다. 일 양태에서, 싸이오황산나트륨은 수성 소듐 설파이트를 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride: CPC)와 같은 계면활성제(detergent)의 존재하에 황과 반응시킴으로써 합성된다. 일 실시형태에서, 약 1.0몰 당량의 소듐 설파이트는 1.1몰 당량의 황과 0.00013몰 당량의 세틸피리디늄 클로라이드와 반응된다. 일 양태에서, 반응은 상승된 온도에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 약 5분 내지 5시간의 기간 동안 약 75℃ 내지 약 100℃에서 수행된다. 다른 양태에서, 반응은 약 5분 내지 3시간 동안 약 90℃에서 수행된다. 일 양태에서, 반응물은 약 90℃로 가열되고, 약 90℃에 도달 시 반응은 완료된다. 다른 양태에서, 반응물은 반응 후에 냉각된다. 일 양태에서, 반응은 실온에서 냉각된다. 다른 양태에서, 반응물은 2℃ 미만으로 냉각된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 세척 용매를 사용하여 세척된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 아세톤을 사용하여 세척된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 여러 번 세척된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 한 번 세척된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 가열 및/또는 여과에 의해 탈수된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 탈수 용매를 사용하여 탈수된다. 일 양태에서, 탈수 용매는 알코올이다. 다른 양태에서, 탈수 용매는 메탄올이다. 다른 양태에서, 탈수 용매는 30℃ 내지 80℃로 가열된 메탄올이다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 여러 번 탈수된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 한 번 탈수된다.

일 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨은 정의된 입자 크기로 분쇄(milling) 또는 미분화된다. 일 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨은 명시된 범위 내의 모든 정수와 분수를 포함하여 약 1㎛ 내지 약 500㎛의 입자 크기 범위를 포함한다. 일 양태에서, 미분화된 무수 싸이오황산나트륨 입자는 약 1㎛ 내지 약 100㎛의 입자 크기를 갖는다. 일 양태에서, 미분화된 무수 싸이오황산나트륨 입자는 약 5㎛ 내지 약 50㎛의 입자 크기를 갖는다. 다른 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 임의의 전술한 입자 크기의 입자를 포함하는 입자 크기의 분포를 포함한다.

다른 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨 입자는 명시된 범위 내의 모든 정수와 분수를 포함하여 약 5㎛ 내지 약 300㎛의 범위의 평균 입자 크기 분포(PSD)를 갖는다. 일 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 약 5㎛, 약 10㎛, 약 15㎛, 약 20㎛, 25㎛, 약 30㎛, 약 40㎛, 약 50㎛, 약 60㎛, 약 70㎛, 약 80㎛, 약 90㎛, 약 100㎛, 약 120㎛, 약 140㎛, 약 160㎛, 약 180㎛, 약 190㎛, 약 200㎛, 약 220㎛, 약 240㎛, 약 260㎛, 약 280㎛ 또는 약 300㎛의 평균 입자 크기 분포를 갖는다.

일 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 d50이 약 5㎛ 내지 약 100㎛인 평균 입자 크기 분포를 갖는다. 일 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 d50이 약 5㎛ 내지 약 50㎛인 평균 입자 크기 분포를 갖는다. 일 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 d50이 약 10㎛ 내지 약 25㎛인 평균 입자 크기 분포를 갖는다.

다른 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨 입자는 d90이 약 100㎛ 이하인 입자 크기 분포를 갖는다. 일 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자의 입자 크기 분포는 d90이 약 50㎛이다. 일 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 d90이 약 25㎛ 이하(d90≤25㎛)인 입자 크기 분포를 갖는다.

다른 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 다양한 입자 크기 분포를 포함한다. 일 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 복수의 독립적으로 조합된 평균 입자 크기 분포를 포함할 수 있되, 여기에서 각각의 독립적인 평균 입자 크기 분포는 명시된 범위 내의 모든 정수와 분수를 포함하여 약 5㎛ 내지 약 100㎛의 범위이다. 다른 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 복수의 독립적으로 조합된 평균 입자 크기 분포를 포함할 수 있되, 여기에서 각각의 독립적인 평균 입자 크기 분포는 명시된 범위 내의 모든 정수와 분수를 포함하여 약 5㎛ 내지 약 50㎛의 범위이다. 다른 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨의 고체 입자는 명시된 범위 내의 모든 정수와 분수를 포함하여 약 10㎛ 내지 약 30㎛의 독립적으로 조합된 평균 입자 크기 분포의 조합을 포함한다. 임의의 전술한 입자 크기 분포는 원하는 크기의 분포 범위를 제공하도록 조합될 수 있다.

전술한 무수 싸이오황산나트륨 입자의 크기는 당업자에게 공지된 표준 기법을 사용하여 결정될 수 있다. 무수 싸이오황산나트륨 입자의 크기를 측정하는데 사용될 수 있는 예시적 기법은 레이저 회절 분석, 광 산란(예를 들어, 동적 광 산란), 현미경 입자 상 분석, 용출(elutriation) 또는 에어로졸 질량 분석을 포함할 수 있다. 무수 싸이오황산나트륨 입자의 샘플은 건식 샘플 또는 습식 샘플로서 측정될 수 있다. 제조업체의 지침에 따른 권장되는 작동 절차에 따라, 씨라스(Cilas); 브록크하벤 인스트루먼츠 코포레이션(Brookhaven Instruments Corporation); 말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments); 호리바 사이언티픽(Horiba Scientific); 또는 와이어트(Wyatt)의 기기를 포함하는 입자 크기를 측정하기 위한 임의의 상업적으로 입수 가능한 기기가 사용될 수 있다.

본 명세서에 기재된 기법을 사용하여 측정된 입자 크기는 평균, 중앙값(예를 들어, 질량 중앙값 직경) 및 입자 직경 크기의 모드를 갖는 정규 분포 또는 비정규 분포를 갖는 유도된 직경으로 표현될 수 있다. 입자 크기 분포는 직경 수 분포, 표면적 분포 또는 입자 부피 분포로 표현될 수 있다. 입자 크기 분포의 평균은 부피 평균 직경(D[4,3] 또는 d ₄₃), 평균 표면적 직경(D[3,2] 또는 d ₃₂) 또는 평균 수 입자 직경(D[1,0] 또는 d ₁₀)과 같은 다양한 방식으로 계산되고 표현될 수 있다. 입자 크기 분포 값은 측정 방법과 분포가 표현되는 방식에 따라 달라지기 때문에, 상이한 평균 입자 크기 분포의 비교는 정확한 비교를 위하여 동일한 방법에 의해 계산되어야 한다. 예를 들어, 측정 및 계산된 부피 평균 직경을 갖는 샘플은 측정 및 계산된 부피 평균 직경을 가진 두 번째 샘플과 비교되어야 하며, 이상적으로는 동일한 조건하에서 동일한 측정 기기를 사용하여 측정된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 특정 입자 크기 분포는 입자 크기 분포(예를 들어, 직경 수 분포, 표면적 분포 또는 입자 부피 분포)를 측정하거나 계산하기 위한 임의의 한 유형의 방법으로 제한되는 것으로 의도되지 않지만, 오히려 본 명세서에 기재된 입자 크기를 측정하는 각각의 방법에 대한 입자 크기 값 및 분포를 나타낸다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 무수 싸이오황산나트륨이다. 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨을 제조하기 위한 수단이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 XRPD가 구리 Kα 방사선을 사용하여 약 2도 내지 약 40도 2θ에서 수집되는 경우, 10.52, 15.13, 17.71, 19.70, 21.09, 21.49, 21.84, 27.40, 28.96, 30.46, 31.81, 32.52, 33.15, 37.40 또는 38.16도 2세타 (2θ)±0.2에서 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 하는 무수 싸이오황산나트륨이다. 일 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨은 XRPD가 구리 Kα 방사선을 사용하여 약 2도 내지 약 40도 2θ에서 수집되는 경우, 10.52, 15.13, 19.70, 21.49, 21.84, 28.96, 30.46, 33.15, 37.40 또는 38.16도 2세타(2θ)±0.2로부터 선택되는 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다. 일 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨은 도 2A의 XRPD 패턴과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 무수 싸이오황산나트륨은 도 5에 나타낸 피크 중 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개 또는 적어도 10개를 포함하는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 0.1 ㎍/g 이하의 카드뮴; 0.25 ㎍/g 이하의 납; 0.75 ㎍/g 이하의 비소; 0.15 ㎍/g 이하의 수은; 0.25 ㎍/g 이하의 코발트; 0.5 ㎍/g 이하의 바나듐; 1.0 ㎍/g 이하의 니켈; 12.5 ㎍/g 이하의 리튬; 4.5 ㎍/g 이하의 안티몬; 15.0 ㎍/g 이하의 구리; 1500 ppm 이하의 메탄올; 3%(w/w) 이하의 물; 및 1.5%(w/w) 이하의의 총 불순물을 포함하는 무수 싸이오황산나트륨이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본질적으로 싸이오황산나트륨 5수화물을 포함하지 않는 무수 싸이오황산나트륨이다. 일 양태에서, 무수 싸이오황산나트륨은 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 또는 0.001% 미만의 싸이오황산나트륨 5수화물을 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 시스플라틴의 농도를 측정하기 위한 검정이다. 일 양태에서, 검정은 HPLC 및 UV 검출을 사용하여 시스플라틴 농도를 측정하고, 유사한 조건하에서 검정된 시스플라틴 농도의 표준 곡선과 머무름시간 및 피크 면적을 비교하는 것을 포함한다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 시스플라틴 농도를 결정하기 위한 수단이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 싸이오황산나트륨의 조성물의 시스플라틴 결합 능력을 결정하기 위한 검정이다. 싸이오황산나트륨 조성물은 싸이오황산나트륨 5수화물, 무수 싸이오황산나트륨, 수성 무수 싸이오황산나트륨 또는 싸이오황산나트륨의 약제학적 조성물일 수 있다. 검정은 다양한 농도의 싸이오황산나트륨을 시스플라틴 농도와 배합한 다음시간 경과에 따라 HPLC 및 UV 검출을 사용하여 시스플라틴 농도의 명백한 감소를 측정하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 시스플라틴에 대한 싸이오황산나트륨의 몰비는 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 또는 1:1이다. 일 양태에서, 시스플라틴에 대한 싸이오황산나트륨의 몰비는 10:1, 6:1 또는 5:1이다. 일 양태에서, 싸이오황산나트륨에 의한 결합으로 인한 시스플라틴 농도의 명백한 감소는시간 경과에 따라 선형적이다. 다른 양태에서, 시스플라틴 농도는 싸이오황산나트륨과 혼합 후 약 5분 후에 측정되며, 0.5시간, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 또는 6시간의 동안 10분, 20분, 30분 또는 60분마다 측정된다. 일 양태에서, 시스플라틴 농도는 싸이오황산나트륨과 혼합 후 약 5분 후에 측정되며, 2시간 동안 30분마다 측정된다. 일 양태에서, 소수성 상호작용 및 이온 교환 능력을 모두 갖는 혼합 모드 C-18 크로마토그래피 칼럼이 검정에 사용된다. 다른 양태에서, 검정을 위한 HPLC 실행시간은 약 2분, 약 5분, 약 7.5분, 약 10분 또는 약 15분이다. 일 양태에서, HPLC 실행시간은 약 5분 또는 약 10분이다. 다른 양태에서, 시스플라틴은 약 1.5분 내지 약 2.5분 후 검정 조건하에서 HPLC로부터 용리된다. 일 양태에서, 시스플라틴은 약 2분 후 검정 조건하에서 HPLC로부터 용리된다. 다른 양태에서, 싸이오황산나트륨은 약 5분 내지 약 7.0분 후 검정 조건하에서 HPLC로부터 용리된다. 일 양태에서, 시스플라틴은 약 6분 후 검정 조건하에서 HPLC로부터 용리된다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 시스플라틴에 대한 싸이오황산나트륨 결합 능력을 결정하기 위한 수단이다.

임의의 이론에 얽매이지 않고, 본 명세서에 기재된 검정에서 싸이오황산나트륨에 의한 시스플라틴 결합에 영향을 미치는 인자는 온도, 싸이오황산나트륨의 상대 농도, 및 시스플라틴을 싸이오황산나트륨과 혼합하는 것과 HPLC 측정 사이에 경과된시간을 포함한다. HPLC 오토샘플러는 엄격한 온도 제어를 허용하며, 샘플 준비 및 분석을 용이하게 한다. 또한, 이 방법은 단일 시점이 아니라시간에 따른 시스플라틴 농도의 변화를 제공한다. 이 방법은 주어진 조건하에서 반응 속도를 결정하거나 싸이오황산나트륨의 상이한 샘플 간의 비교를 위해 반감기를 결정하는 데 사용될 수 있다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 다양한 몰비의 시스플라틴과 싸이오황산나트륨을 배합한 후 시스플라틴 농도의 명백한 감소를 기준으로 시스플라틴에 대한 싸이오황산나트륨의 결합 능력을 측정하기 위한 검정으로, 방법은 다양한 몰비의 싸이오황산나트륨을 미리 결정된 양의 시스플라틴과 혼합하는 단계; 일정 기간 동안 혼합물을 항온처리하는 단계; 및 시스플라틴의 농도를 분석하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 시스플라틴에 대한 싸이오황산나트륨의 몰비는 10:1 내지 1:1이다. 일 양태에서, 시스플라틴에 대한 싸이오황산나트륨의 몰비는 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 또는 1:1이다. 일 양태에서, 혼합물은 약 5분, 약 35분, 약 65분, 약 95분 및 약 125분 동안 약 25℃에서 항온처리되고 분석된다. 다른 양태에서, 농도는 35℃의 칼럼 온도, 400 ㎕/분의 유속 및 220㎚에서의 UV 검출에서 혼합 모드 C-18 크로마토그래피 칼럼을 갖는 HPLC를 사용하여 분석된다. 일 양태에서, HPLC 방법은 3분 동안 100% 완충액 A(9:1의 물:아세토나이트릴 중 0.5mM 폼산암모늄, pH 4); 이어서 3.5분 동안 90% 완충액 A와 10% 완충액 B(7:3의 물:아세토나이트릴 중 200mM 폼산암모늄, pH 4); 이어서 4.5분 동안 100% 완충액 A의 단계적 구배를 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형이다. 일 양태에서, 싸이오황산나트륨은 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 제형은 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 척수강내, 경구, 직장, 질 또는 이들의 조합을 포함하는 임의의 종래의 경로를 통한 투여에 적합하다. 일 양태에서, 제형은 정맥내로 투여된다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 대상체에게 투여하기 위한 싸이오황산나트륨의 조성물을 제공한다. 싸이오황산나트륨은 예를 들어, 대상체 또는 싸이오황산나트륨을 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 조성물은 싸이오황산나트륨과 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 싸이오황산나트륨과 완충액을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 무수 싸이오황산나트륨과 완충액을 포함한다. 일 양태에서, 조성물 무수 싸이오황산나트륨과 완충액의 액체 제형을 포함한다. 다른 양태에서, 조성물은 투여 전 주사용 멸균수로 재구성되는 싸이오황산나트륨과 1종 이상의 완충액을 포함하는 건조 또는 동결건조된 조성물이다. 다른 양태에서, 조성물은 수성 무수 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 완충액 및 용매를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "수성 무수 싸이오황산나트륨"은 수성 용매에 용해된 무수 싸이오황산나트륨을 지칭한다. 다른 양태에서, 조성물은 수성 무수 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 완충액, pH를 조정하기 위한 1종 이상의 작용제 및 용매를 포함한다. 다른 양태에서, 조성물 수성 무수 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 완충액, pH를 조정하기 위한 1종 이상의 작용제, 용매 및 하나 이상의 보존제, 생리학적 염, 담체 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 제형은 표 1에 나타낸 것들을 포함한다.

다른 실시형태에서, 제형은 수성 무수 싸이오황산나트륨 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 수성 무수 싸이오황산나트륨, 물, 완충액 및 1종 이상의 pH 조정제를 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 수성 무수 싸이오황산나트륨, 물, 포스페이트 완충액 및 pH를 약 6.5로 만들기 위한 1종 이상의 pH 조정제를 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 수성 무수 싸이오황산나트륨, 물, 보레이트 완충액 및 pH를 약 8.5 내지 8.8로 만들기 위한 1종 이상의 pH 조정제를 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 수성 무수 싸이오황산나트륨, 물, 글리신 및 pH를 약 8.5 내지 8.9로 만들기 위한 1종 이상의 pH 조정제를 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 수성 무수 싸이오황산나트륨, 물, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 완충액 및 pH를 약 8.5 내지 8.9로 만들기 위한 1종 이상의 pH 조정제를 포함한다. 일 실시형태에서, 약제학적 제형은 표 2에 나타낸 제형 중 하나를 포함한다. 다음 제형은 예시적이며, 완충액의 동일성 및 농도는 약 0.001M 내지 약 0.5M의 범위에 걸쳐 조정될 수 있고, 이에 따라 ㎎/㎖ 및 중량%가 조정될 수 있다.

일 실시형태에서, 제형은 약 0.1M; 약 0.2M; 약 0.3M; 약 0.4M; 약 0.5M; 약 0.6M; 약 0.7M; 약 0.8M; 약 0.9M; 약 1.0M; 약 1.1M; 약 1.2M; 약 1.3M; 약 1.4M; 약 1.5M; 약 1.6M; 약 1.7M; 약 1.8M; 약 1.9M; 또는 약 2.0M의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다.

다른 실시형태에서, 제형은 약 0.1M 내지 약 2.0M; 약 0.1M 내지 약 0.5M; 약 0.1M 내지 약 0.6M; 약 0.1M 내지 약 0.7M; 약 0.1M 내지 약 0.8M; 약 0.1M 내지 약 1.0M; 약 0.2M 내지 약 0.5M; 약 0.2M 내지 약 0.6M; 약 0.2M 내지 약 0.7M; 약 0.2M 내지 약 0.8M; 약 0.2M 내지 약 1.0M; 약 0.3M 내지 약 0.5M; 약 0.3M 내지 약 0.6M; 약 0.3M 내지 약 0.7M; 약 0.3M 내지 약 0.8M; 약 0.3M 내지 약 1.0M; 약 0.4M 내지 약 0.5M; 약 0.4M 내지 약 0.6M; 약 0.4M 내지 약 0.7M; 약 0.4M 내지 약 0.8M; 약 0.4M 내지 약 1.0M; 약 0.5M 내지 약 0.6M; 약 0.5M 내지 약 0.7M; 약 0.5M 내지 약 0.8M; 약 0.5M 내지 약 1.0M; 약 0.6M 내지 약 0.7M; 약 0.6M 내지 약 0.8M; 또는 약 0.6M 내지 약 1.0M의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다.

다른 실시형태에서, 제형은 약 20 ㎎/㎖; 약 40 ㎎/㎖; 약 60 ㎎/㎖; 약 80 ㎎/㎖; 약 100 ㎎/㎖; 약 120 ㎎/㎖; 약 140 ㎎/㎖; 약 160 ㎎/㎖; 약 180 ㎎/㎖; 약 200 ㎎/㎖; 약 220 ㎎/㎖; 약 240 ㎎/㎖; 약 260 ㎎/㎖; 약 280 ㎎/㎖; 약 300 ㎎/㎖; 또는 약 320 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다.

다른 실시형태에서, 제형은 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 320 ㎎/㎖; 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 80 ㎎/㎖; 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖; 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 110 ㎎/㎖; 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖; 약 10 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖; 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 80 ㎎/㎖; 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖; 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 110 ㎎/㎖; 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖; 약 20 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖; 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 80 ㎎/㎖; 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖; 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 110 ㎎/㎖; 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖; 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖; 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 80 ㎎/㎖; 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖; 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 110 ㎎/㎖; 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖; 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖; 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 80 ㎎/㎖; 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖; 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 110 ㎎/㎖; 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖; 약 60 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖; 약 80 ㎎/㎖ 내지 약 100 ㎎/㎖; 약 80 ㎎/㎖ 내지 약 110 ㎎/㎖; 약 80 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖; 약 80 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖; 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 110 ㎎/㎖; 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 120 ㎎/㎖; 또는 약 100 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다.

다른 실시형태에서, 제형은 약 1%; 약 2%; 약 4%; 약 6%; 약 8%; 약 10%; 약 12%; 약 14%; 약 16%; 약 18%; 약 20%; 약 22%; 약 24%; 약 26%; 약 28%; 약 30%; 또는 약 32 질량%의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다.

다른 실시형태에서, 제형은 약 1% 내지 약 32%; 약 1% 내지 약 8%; 약 1% 내지 약 10%; 약 1% 내지 약 11%; 약 1% 내지 약 12%; 약 1% 내지 약 16%; 약 2% 내지 약 8%; 약 2% 내지 약 10%; 약 2% 내지 약 11%; 약 2% 내지 약 12%; 약 2% 내지 약 16%; 약 3% 내지 약 8%; 약 3% 내지 약 10%; 약 3% 내지 약 11%; 약 3% 내지 약 12%; 약 3% 내지 약 16%; 약 4% 내지 약 8%; 약 4% 내지 약 10%; 약 4% 내지 약 11%; 약 4% 내지 약 12%; 약 4% 내지 약 16%; 약 6% 내지 약 8%; 약 6% 내지 약 10%; 약 6% 내지 약 11%; 약 6% 내지 약 12%; 약 6% 내지 약 16%; 약 8% 내지 약 10%; 약 8% 내지 약 11%; 약 8% 내지 약 12%; 약 8% 내지 약 16%; 약 10% 내지 약 11%; 약 10% 내지 약 12%; 또는 약 10% 내지 약 16 질량%의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다.

본 명세서에 기재된 일 실시형태에서, 제형은 1종 이상의 완충액을 포함한다. 전형적인 완충액은 약제학적으로 허용 가능한 완충액이다. 일 양태에서, 1종 이상의 완충액은 아세트산, 아세틸살리실산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 벤젠설폰산, 바이설프산, 붕산, 부탄산, 뷰티르산, 캄포산, 캄포설폰산, 탄산, 시트르산, 사이클로펜테인프로피온산, 다이글루콘산, 도데실설프산, 에테인설폰산, 폼산, 퓨마르산, 글리세르산, 글리세로인산, 글리신, 글리-글리신, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글루타르산, 글리콜산, 헤미설프산, 헵탄산, 헥산산, 히푸르산, 하이드로브로민산, 염산, 하이드로요오드산, 하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 점액산, 나프탈렌설폰산, 나프틸산, 니코틴산, 아질산, 옥살산, 펠라곤산, 인산, 프로피온산, 피루브산, 사카린, 살리실산, 소르브산, 석신산, 황산, 타타르산, 싸이오사이안산, 싸이오글리콜산, 싸이오황산, 토실산, 운데실렌산, MES, 비스-트리스메테인, ADA, ACES, 비스-트리스 프로페인, PIPES, MOPSO, 염화콜린, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, 아세트아미도 글리신, TAPSO, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS, HEPPS, 트리신, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민), 글리신아마이드, 글리실글리신, HEPBS, 바이신, TAPS, AMPB, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS, CABS, 이들의 조합물 또는 이들의 염을 포함한다. 일 양태에서, 완충액은 포스페이트, 설페이트, 카보네이트, 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰타노에이트, 락테이트, 글리신, 말리에이트, 피루베이트, 시트레이트, 아코니테이트, 아이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 석시네이트, 퓨마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민), 이들의 조합물 또는 이들의 염 중 하나 이상을 포함한다. 일 양태에서, 완충액은 포스페이트, 글리신, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 보레이트이다. 일 양태에서, 완충액은 보레이트이다. 일 양태에서, 완충액은 포스페이트이다. 일 양태에서, 완충액은 글리신이다. 일 양태에서, 완충액은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)이다.

다른 실시형태에서, 1종 이상의 완충액은 약 0.001M 내지 약 0.5M의 농도를 갖는다. 일 양태에서, 1종 이상의 완충액은 약 0.005M 내지 약 0.2M; 약 0.01M 내지 약 0.1M; 약 0.005M 내지 약 0.05M; 약 0.01M 내지 약 0.05M; 또는 약 0.005M 내지 약 0.01M의 농도를 갖는다. 일 양태에서, 1종 이상의 완충액은 약 0.005M; 약 0.075M; 약 0.01M; 약 0.02M; 약 0.05 M, 약 0.1M; 약 0.2M 또는 약 0.5M의 농도를 갖는다. 일 양태에서, 1종 이상의 완충액은 약 0.01M의 농도를 갖는다. 다른 양태에서, 1종 이상의 완충액은 약 0.05M의 농도를 갖는다.

다른 실시형태에서, 제형은 pH를 조정하기 위해 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 적정되는 1종 이상의 완충액을 포함한다. 일 양태에서, 제형의 pH는 약 2 내지 약 10; 약 3 내지 약 9; 약 4 내지 약 8; 약 4 내지 약 7; 약 4 내지 약 6; 약 5 내지 약 6; 약 5 내지 약 7; 약 5 내지 약 8; 약 6.0 내지 약 6.5; 약 6 내지 약 7; 약 6.5 내지 약 7; 또는 약 6 내지 약 8이다. 일 양태에서, 제형의 pH는 약 5.0; 약 5.5; 약 6.0; 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9; 약 7.0; 또는 약 7.5이다. 일 양태에서, 제형의 pH는 약 6.5이다.

다른 실시형태에서, 제형은 pH를 약 6.5로 조정하기 위해 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 적정되는 1종 이상의 완충액을 포함한다. 전형적으로, 산 및 염기는 용액 내의 완충액과 기존의 이온이 일치하도록 선택된다. 일 양태에서, pH는 IA족 수산화물의 첨가에 의해 증가한다. 일 양태에서, 수산화물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다. 다른 양태에서, pH는 산(즉, 양자 공여체)의 첨가에 의해 낮아진다. 임의의 약제학적으로 허용 가능한 산이 사용될 수 있다. 일 양태에서, 산은 인산이다. 다른 양태에서, 산은 염산이다. 일 양태에서, 수산화나트륨과 염산(또는 인산)은 둘 다 pH를 약 6.5로 조정하기 위해 제형에 첨가된다.

본 명세서에 기재된 일 실시형태는 표 3에 나타낸 바와 같은 약제학적 제형이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.25M 내지 약 1.0M의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 1.0 mM 내지 약 500 mM의 완충액(pH 5 내지 9) 및 물을 포함하는 약제학적 제형이다. 일 양태에서, 약제학적 제형은 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 1.4 ㎎/㎖의 포스페이트 완충액(pH 5 내지 8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 4% 내지 약 16%의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.14%의 소듐 포스페이트 완충액(pH 5 내지 8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.25 ㎎/㎖의 보레이트 완충액(pH 6 내지 9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 4% 내지 약 16%의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.023%의 보레이트 완충액(pH 6 내지 9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.75 ㎎/㎖의 글리신 완충액(pH 6 내지 9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 4% 내지 약 16%의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.069%의 글리신 완충액(pH 6 내지 9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 40 ㎎/㎖ 내지 약 160 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 1.21 ㎎/㎖의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 완충액(pH 6 내지 9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 4% 내지 약 16%의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.11%의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 완충액(pH 6 내지 9) 및 물을 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함하는 약제학적 제형이다. 일 양태에서, 약제학적 제형은 약 80 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 1.4 ㎎/㎖의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 8%의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.14%의 소듐 포스페이트(pH 6.5)를 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함하는 약제학적 제형이다. 일 양태에서, 약제학적 제형은 약 80 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.25 ㎎/㎖의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 8%의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.023%의 붕산(pH 8.6 내지 8.8)을 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 제형이다. 일 양태에서, 약제학적 제형은 약 80 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.75 ㎎/㎖ 내지 약 3.8 ㎎/㎖의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 8%의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.069% 내지 약 0.35%의 글리신(pH 8.5 내지 8.9)을 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 제형이다. 일 양태에서, 약제학적 제형은 약 80 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 1.2 ㎎/㎖ 내지 약 3.6 ㎎/㎖의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함한다. 다른 양태에서, 약제학적 제형은 약 8%의 수성 무수 싸이오황산나트륨; 약 0.1% 내지 약 0.33%의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9)를 포함한다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 수성 싸이오황산나트륨 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 수성 싸이오황산나트륨 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 완충액을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 4 내지 8이다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 5 내지 7이다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 6 내지 7이다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 6 내지 8이다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 6이다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 6.5이다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 7이다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 7.5이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 수성 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 완충액, 및 1종 이상의 염을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 1종 이상의 염은 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 황산나트륨, 황산칼륨, 황산마그네슘, 황산칼슘, 염화암모늄, 탄산암모늄, 인산암모늄, 황산암모늄, 구연산칼륨, 인산칼륨, 젖산칼륨, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 젖산나트륨, 인산나트륨을 포함한다. 일 양태에서, 1종 이상의 염의 농도는 약 0.001M 내지 약 0.5M이다. 다른 양태에서, 1종 이상의 염의 농도는 약 0.001M, 약 0.005M, 약 0.01M, 약 0.05M, 약 0.1M, 약 0.2M 또는 약 0.5M이다. 일 양태에서, 1종 이상의 염의 농도는 약 0.05M 내지 약 0.2M이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 약 0.2M 내지 약 2M의 싸이오황산나트륨, 약 0.001M 내지 약 0.05M의 약제학적으로 허용 가능한 완충액 및 약 0.005M 내지 약 0.05M의 약제학적으로 허용 가능한 염의 수용액을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 약제학적 조성물은 약 6 내지 8의 pH를 갖는다. 일 양태에서, 약제학적 조성물은 약 1M의 싸이오황산나트륨, 약 0.05M의 약제학적으로 허용 가능한 완충액 및 약 0.05M의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, pH가 약 6 내지 8이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본질적으로 보레이트 이온을 포함하지 않는 싸이오황산나트륨 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 싸이오황산나트륨 조성물은 1% 미만, 0.5% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만, 0.05% 미만 또는 0.001% 미만의 보레이트 이온을 포함한다. 일 양태에서, 싸이오황산나트륨 조성물은 보레이트 이온 대신에 포스페이트 이온을 포함한다.

다른 실시형태는 약제학적 싸이오황산나트륨 제형을 제조하는 방법이다. 일 실시형태에서, 이러한 조성물은, (i) 싸이오황산나트륨을 용매 및 선택적으로, 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 배합하는 단계; (ii) 단일 또는 다중 용량의 액체 또는 현탁액을 적합한 용기로 옮기는 단계; 및 (iii) 용기를 밀봉하는 단계에 의해 제조된다. 일 양태에서, 액체 또는 현탁액은 적합한 용기에 옮기기 전 또는 후에 여과 및/또는 멸균된다. 일 양태에서, 용기는 주사 가능한 바이알 또는 주사기이다.

하나의 실시형태는 무수 황산나트륨을 1종 이상의 완충액 및 용매와 배합하는 단계를 포함하는 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 제형을 제조하는 방법이다. 방법은 약제학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 pH를 조정하는 단계를 더 포함한다. 일 양태에서, 완충액은 소듐 포스페이트이고, 산과 염기는 염산과 수산화나트륨이다. 방법은 용액을 여과하는 단계 및 용액을 적합한 용기에 옮기는 단계, 용기를 밀봉하는 단계 및 제형을 멸균하는 단계를 더 포함한다. 일 양태에서, 제형은 여과 및 고압살균에 의해 멸균된다.

다른 실시형태는 제형 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조된 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 제형이다. 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 제형을 제조하기 위한 수단이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 STS 제형의 약제학적 조성물이다. 약제학적 조성물은 다음과 같은 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다:

(i) 완충 작용제: 소듐 포스페이트, 바이카보네이트, 석시네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 아세테이트, 설페이트, 나이트레이트, 클로라이드, 피루베이트와 같은 원하는 범위로 pH를 유지하기 위한 생리학적으로 허용되는 완충액. Mg(OH)₂ 또는 ZnCO₃과 같은 제산제도 사용될 수 있다. 완충 용량(capacity)은 pH 안정성에 가장 민감한 조건에 맞게 조정될 수 있다.

(ii) 등장성 조절제: 주입 데포에서의 삼투압 차이로 인한 세포 손상으로 인해 발생할 수 있는 통증을 최소화하기 위한 것이다. 글리세린 및 염화나트륨이 예이다. 유효 농도는 혈청에 대해 285 mOs㏖/㎏ 내지 315 mOs㏖/㎏의 추정된 삼투압을 사용하여 결정될 수 있다.

(iii) 보존제 및/또는 항미생물제: 다중투여 비경구 제제는 대상체가 주사시 감염될 위험을 최소화하기 위해 충분한 농도의 방부제를 첨가해야 할 수 있으며, 해당 규제 요건이 확립되어 있다. 전형적인 보존제는 m-크레졸(페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 뷰틸파라벤, 클로로뷰탄올, 벤질알코올(질산페닐수은, 티메로솔, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 벤조산, 클로로크레솔 및 벤잘코늄 클로라이드를 포함한다.

(iv) 안정화제: 안정화는 단백질-안정화력의 강화에 의해, 변성 상태의 탈안정화에 의해 또는 단백질에 대한 부형제의 직접적인 결합에 의해 달성된다. 안정화제는 아미노산, 예컨대, 알라닌, 아르기닌, 아스파르트산, 글리신, 히스티딘, 라이신, 프롤린, 당, 예컨대, 포도당, 수크로스, 트레할로스, 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 염, 예컨대, 인산칼륨, 황산나트륨, 킬레이트 작용제, 예컨대, EDTA, 헥사포스페이트, 리간드, 예컨대, 2가 금속 이온(아연, 칼슘 등), 기타 염 또는 유기 분자, 예컨대, 페놀 유도체일 수 있다. 또한, 올리고머 또는 중합체, 예컨대, 사이클로덱스트린, 덱스트란, 덴드라이머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리바이닐피롤리돈, 프로타민 또는 인간 혈청 알부민이 사용될 수 있다.

(v) 항흡착제: 주로 이온성 또는 이온-이온성 계면활성제 또는 기타 단백질 또는 가용성 중합체, 예를 들어 폴록사머(Pluronic F-68), PEG 도데실 에터(Brij 35), 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, PEG-폴리 히스티딘, BSA 및 HSA 및 젤라틴이 조성물의 용기 내부 표면을 경쟁적으로 코팅하거나 흡착하는데 사용된다. 선택된 농도 및 유형의 부형제는 피해야 할 효과에 따라 다르지만, 전형적으로 계면활성제의 단일층이 CMC 값 바로 위의 계면에 형성된다.

(vi) 동결건조 또는 동결방지제(cryoprotectant): 동결 건조 또는 분무 건조 동안, 부형제는 수소 결합 파괴 및 수분 제거로 인한 탈안정화 효과에 대응할 수 있다. 이를 위해, 당과 폴리올이 사용될 수 있지만, 계면 활성제, 아미노산, 비 수성 용매 및 기타 펩타이드에 대해서도 상응하는 긍정적인 효과가 관찰되었다. 트레할로스는 수분-유도성 응집을 감소시키는데 특히 효율적이며, 또한, 단백질 소수성기가 물에 노출되어 잠재적으로 발생할 수 있는 열 안정성을 개선한다. 만니톨과 수크로스는 또한 동결건조된 케이크의 물리적 안정성을 향상시키는 것으로 알려진 더 높은 비율의 만니톨 또는 수크로스가 단독 동결건조방지제/동결방지제로서 또는 서로 조합하여 사용될 수 있다. 만니톨은 트레할로스와 조합될 수도 있다. 트레할로스는 또한 소르비톨과 조합되거나, 소르비톨이 유일한 방지제로서 사용될 수 있다. 전분 또는 전분 유도체도 사용될 수 있다.

(vii) 산화 보호제: 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 엑토인, 메싸이오닌, 글루타싸이온, 모노싸이오글리세롤, 모린, 폴리에틸렌이민(polyethylenimine: PEI), 프로필갈레이트, 비타민 E, 킬레이트제, 예컨대, 시트르산, EDTA, 헥사포스페이트, 싸이오글리콜산.

(viii) 점성제 또는 점도 향상제: 바이알과 주사기에 있는 입자의 침전(settling)을 지연시키고, 입자의 혼합 및 재현탁을 촉진하고 현탁액을 보다 쉽게 주사하기 위해 사용된다(즉, 주사기 플런저에 대한 낮은 힘). 적합한 점성제 또는 점성 향상제는, 예를 들어, 카보머 점성제, 예컨대, 카보폴 940(Carbopol 940), 카보폴 울트레즈 10(Carbopol Ultrez 10), 셀룰로스 유도체, 예컨대, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(하이프로멜로스, HPMC) 또는 다이에틸아미노에틸 셀룰로스(DEAE 또는 DEAE-C), 콜로이드성 규산 마그네슘(Veegum) 또는 규산 나트륨, 하이드록시아파타이트 겔, 트라이칼슘 포스페이트 겔, 잔탄, 카라기난, 예컨대, 사티아검 UTC 30(Satiagum UTC 30), 지방족 폴리(하이드록시산), 예컨대, 폴리(D,L-락트산 또는 L-락트산)(PLA) 및 폴리(글리콜산)(PGA) 및 이들의 공중합체(PLGA), D,L-락타이드, 글리콜라이드 및 카프로락톤의 터폴리머, 폴록사머, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 트라이블록(예를 들어, Pluronic™)을 제조하기 위한 친수성 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 소수성 폴리(옥시프로필렌) 블록, 폴리에터에스터 공중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트/폴리뷰틸렌 테레프탈레이트 공중합체, 수크로스 아세테이트 아이소뷰티레이트(SAIB), 덱스트란 또는 이의 유도체, 덱스트란과 PEG의 조합, 폴리다이메틸실록산, 콜라겐, 키토산, 폴리바이닐 알코올(PVA) 및 유도체, 폴리알킬이미드, 폴리(아크릴아마이드-코-다이알릴다이메틸 암모늄(DADMA)), 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 글리코사미노글리칸(GAG), 예컨대, 더마탄 설페이트(dermatan sulfate), 콘드로이틴 설페이트, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 하이알루로난, 폴리락타이드(PLA) 또는 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA)와 같은 소수성 A-블록과 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리바이닐 피롤리돈과 같은 친수성 B-블록으로 구성된 ABA 트라이블록 또는 AB 블록 공중합체이다. 이러한 블록 공중합체뿐만 아니라 위에 언급된 폴록사머는 역 열 겔화 거동(reverse thermal gelation behavior)(투여를 용이하게 하기 위한 실온에서의 유체 상태 및 주사 후 체온에서 졸-겔 전이 온도 이상의 겔 상태)을 나타낼 수 있다.

(ix) 확산 작용제: 결합 조직의 세포내 공간에서 발견되는 다당류인 하이알루론산과 같지만 이로 제한되지 않는 세포사이 공간에서의 세포외 기질의 성분의 가수분해를 통해 결합 조직의 투과성을 변경한다. 하이알루로니데이스와 같지만 이로 제한되지 않는 확산 작용제는 일시적으로 세포외 기질의 점도를 감소시키고 주입된 약물의 확산을 촉진한다.

(x) 기타 보조 작용제: 습윤제, 점도 조절제, 항생제, 하이알루로니데이스와 같은 것들이다. 염산 및 수산화나트륨과 같은 산 및 염기는 제조 중 pH 조정에 필요한 보조 작용제이다.

전술한 목록은 배제하는 것을 의미하는 것이 아니라, 대신에 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 사용될 수 있는 부형제의 종류 및 특정 부형제를 단지 대표하는 것일 뿐이다.

STS 제형은 액체, 현탁액으로서 또는 건조 조성물로서 제공될 수 있다.

일 실시형태에서, STS 제형은 멸균 액체 조성물이다. 제형은 직접 정맥천자(venipuncture) 또는 정맥내 라인을 사용하여 정맥내로 투여될 수 있다.

일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 멸균 용액이다.

다른 실시형태에서, STS 제형은 건조 조성물이다. 건조에 적합한 방법은 예를 들어, 분무 건조 및 동결건조(냉동 건조)이다. 일 양태에서, STS 제형은 용액으로 제조된 후 동결건조에 의해 건조된다. 다른 양태에서, STS 제형은 주사용 멸균수로 사용 바로 전에 재구성되는 건조 조성물로 제조된 후 직접 정맥천자에 의해 또는 정맥내 라인을 사용하여 정맥내로 투여된다.

다른 실시형태에서, 조성물은 주사용 멸균수, PBS, 식염수 또는 기타 멸균, 비경구적으로 양립할 수 있는 용액으로 재구성하여 주사에 적합한 용액을 생성할 수 있는 건조 또는 동결건조된 조성물이다. 일 양태에서, 조성물은 약 20mg 내지 32g의 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 일 양태에서, 조성물은 약 98 질량%의 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 일 양태에서, 조성물은 약 1 질량% 내지 2 질량%의 1종 이상의 완충액을 포함한다. 명시된 양의 주사용 멸균수의 첨가시, 재구성된 건조 또는 동결건조된 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함한다.

주사에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액, 현탁액 또는 분산액 및 멸균 분말 또는 동결건조물을 포함한다.

정맥내 투여의 경우, 적합한 용매는 주사용 멸균수, 포스페이트 완충 식염수(PBS), 생리학적 식염수 또는 링거 용액을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 조성물은 멸균되어야 하며, 주사가 용이할 정도로 유동적이어야 한다. 바람직한 약제학적 제형은 제조 및 보관 조건하에서 안정하며, 세균 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 일반적으로, 관련 용매 또는 담체는 예를 들어, 물, 완충액, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에 있어서, 등장화제, 예를 들어 당, 만니톨과 같은 폴리알코올, 아미노산, 소르비톨, 염화나트륨 또는 이들의 조합물을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다.

소정의 주사 가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 유리하게는 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 다른 치료적으로 가치가 있는 물질도 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1% 내지 75%의 활성 성분을 함유할 수 있거나, 또는 약 1% 내지 50%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 명세서에 기재된 일 실시형태에서, 조성물은 약 7.5%의 활성 성분인 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함한다. 재구성에 적합한 건조 조성물로서, 조성물은 최대 98%의 싸이오황산나트륨을 포함할 수 있다.

멸균 주사 용액 또는 현탁액은 적절한 용매에 필요한 양의 싸이오황산나트륨을 필요에 따라 하나의 성분 또는 성분의 조합과 혼입시킨 다음 여과 및/또는 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 용액 또는 현탁액은 활성 화합물을 멸균수 또는 PBS와 같은 멸균 비히클 및 임의의 부형제에 혼입시킴으로써 제조된다. 일 양태에서, 멸균은 주사용 바이알에서 최종 제형을 고압살균함으로써 달성된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에 있어서, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조이며, 이는 활성 성분의 분말과 그 이전에 멸균-여과된 용액으로부터 임의의 추가적인 부형제를 생성한다.

경점막 또는 경피 투여 수단 또한 가능하다. 경피 적용에 적합한 조성물은 적합한 담체와 함께 유효량의 생물학적 활성제를 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위해 흡수 가능한 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 지지 부재, 선택적으로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 선택적으로 숙주의 피부 화합물을 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽을 포함하는 붕대의 형태이며, 장치를 피부에 고정하기 위한 수단이다.

예를 들어, 피부, 눈 또는 관절에 국소 적용하기에 적합한 조성물은 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무 가능한 제형을 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용에 적합할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려진 화장품을 포함하는 국소 제형에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 긴장성 향상제, 완충액 또는 보존제를 함유할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 이들은 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태(혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드 또는 예를 들어, 인지질과의 혼합된 성분 입자)로 또는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기(atomizer) 또는 네뷸라이저(nebuliser)로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달될 수 있다.

또한, 활성 성분으로서 본 명세서에 기재된 조성물이 분해될 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 약제학적 조성물 및 투여 형태가 본 명세서에 기재된다. 본 명세서에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 작용제는 아스코르브산, pH 완충액, 염, 당 등과 같은 항산화제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 조성물이다. 일 양태에서, 조성물은 본 명세서에 기재된 표 또는 실시예에 나타낸 임의의 제형을 포함한다. 본 명세서에 기재되거나, 표에 나타나 있거나, 실시예에 예시된 제형 내의 임의의 성분은 약 100 중량%를 포함하는 제형을 제공하기 위해 증가, 감소, 배합, 치환 또는 생략될 수 있다. 이러한 조성물은 본 명세서에 명확히 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다.

치료적으로 투여되는 활성 약제학적 성분의 유효량은 예를 들어, 치료적 맥락 및 목적에 따라 달라질 것이다. 당업자는, 치료를 위한 적절한 투여량 수준이 부분적으로 STS 제형의 농도, STS 제형이 사용될 투여 양생법, 투여의 경로 및 대상체의 크기(체중 또는 체표면적) 및 환자의 병태(연령 및 일반 건강)에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 따라서, 임상의는 최적의 치료 효과를 얻기 위해 투여량을 적정하고 투여 경로를 수정할 수 있다.

투여 빈도는 사용될 STS 제형 내로 혼입된 치료제의 약동학적 매개 변수에 따라 달라질 것이다. 조성물은 단일 용량으로, 2회 이상의 용량으로(동일한 양의 원하는 분자를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있음), 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량의 추가의 개선(refinement)은 당업자에 의해 일상적으로 이루어지며, 이들에 의해 일상적으로 수행되는 작업 범위 내에 있다. 적절한 용량-반응 데이터를 사용하여 적절한 투여량을 확인할 수 있다.

싸이오황산나트륨은 예를 들어, 하루에 l×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× 또는 그 이상으로 투여될 수 있다. 하나 이상의 용량이 예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 하나 이상의 용량이 예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 하나 이상의 용량이 예를 들어, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 5년 이상, 10년, 수십 년 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 하나 이상의 용량이, 대상체 또는 내이독성의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 대상체가 내이독성의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하지 않을 때까지 규칙적인 간격으로 투여될 수 있다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 하나의 용량 또는 다중 용량으로 동시에 투여된다. 예를 들어, 2개 이상의 동일한 용량이 한 번에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 2개 이상의 상이한 용량이 한 번에 투여될 수 있다. 이러한 이중의 또는 상이한 동시 용량은 유효량의 약제학적 조성물을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 약제학적 조성물을 제공하는데 사용될 수 있다.

다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 내이독성의 치료, 예방, 진행의 지연, 이의 증상의 개시의 지연, 개선, 감소 또는 이의 예방에 사용될 수 있다.

일 실시형태에서, STS 제형은 한 번의 적용으로 치료학적 유효량의 싸이오황산나트륨을 제공하도록 조성물에 충분히 정량된다(dosed). 일 양태에서, STS 제형의 한 번의 적용은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년 또는 그 이상 동안 충분하다.

어구 및 용어 "주사에 의해 투여될 수 있다", "주사 가능한" 또는 "주사 가능성"은 소정의 온도에서 소정의 농도(w/v)로 액체에 용해된 본 명세서에 기재된 STS 제형을 함유하는 주사기의 플런저에 적용되는 소정의 힘, 그러한 주사기의 출구에 연결된 주어진 내경의 바늘, 그리고 바늘을 통해 주사기로부터 소정의 부피의 STS 제형을 압출하는데 필요한시간과 같은 인자의 조합을 지칭한다.

일 실시형태에서, STS 제형은 단일 용량으로 제공되며, 이는 그것이 공급되는 용기가 하나의 약제학적 용량을 함유함을 의미한다.

다른 실시형태에서, 조성물은 다중 용량 조성물로 제공되며, 이는 하나 이상의 치료적 용량을 함유함을 의미한다. 바람직하게는, 다중 용량 조성물은 적어도 2개의 용량을 함유한다. 이러한 다중 용량 STS 제형은 이를 필요로 하는 상이한 대상체에 대해 사용될 수 있거나 하나의 대상체에서 사용하도록 의도되되, 나머지 용량은 필요할 때까지 제1 용량의 적용 후 보관된다.

다른 실시형태에서, STS 제형은 하나 이상의 용기에 포함된다. 액체 또는 현탁액 조성물의 경우, 용기는 바람직하게는 단일 챔버 주사기이다. 건조 조성물의 경우, 바람직하게는 용기는 이중-챔버 주사기이다. 건조 조성물은 이중-챔버 주사기의 제1 챔버에 제공되며, 재구성 용액은 이중-챔버 주사기의 제2 챔버에 제공된다.

건조 STS 제형을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하기 전, 건조 조성물은 재구성된다. 재구성은 바이알, 주사기, 이중-챔버 주사기, 앰풀 또는 카트리지와 같이 건조 STS 제형이 제공되는 용기에서 일어날 수 있다. 재구성은 미리 정의된 양의 재구성 용액을 건조 조성물에 첨가함으로써 수행된다. 재구성 용액은 주사용수와 같은 멸균된 액체, 포스페이트 완충 식염수, 등장성 식염수 또는 예를 들어, 벤질알코올 및 크레졸과 같은 보존제 및/또는 항미생물제와 같은 추가의 부형제를 함유하는 기타 완충액이다. 바람직하게는, 재구성 용액은 멸균된 주사용수이다. 대안적으로, 재구성 용액은 멸균된 포스페이트 완충 식염수(PBS) 또는 생리학적 식염수이다.

다른 실시형태는 치료적 유효량의 STS 제형 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 재구성된 조성물을 제조하는 방법으로, 상기 방법은 조성물을 다량의 재구성 비히클과 접촉시키는 단계를 포함한다. 재구성된 STS 제형은 그 후 주사 또는 기타 경로에 의해 투여될 수 있다.

다른 실시형태는 치료적 유효량의 STS 제형, 재구성 비히클 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 재구성된 조성물이다.

다른 실시형태는 치료적 유효량의 STS 제형 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 포함하는 사전충전형(pre-filled) 주사기이다. 일 양태에서, 주사기는 약 0.01㎖ 내지 약 5㎖의 본 명세서에 기재된 바와 같은 STS 제형으로 충전된다. 일 양태에서, 주사기는 약 0.05㎖ 내지 약 5㎖, 약 1㎖ 내지 약 2㎖, 약 0.1㎖ 내지 약 0.15㎖, 약 0.1㎖, 약 0.5㎖, 약 0.15㎖ 내지 약 0.175㎖ 또는 약 0.5㎖ 내지 약 5㎖로 충전된다. 일 실시형태에서, 주사기는 0.165㎖의 본 명세서에 기재된 바와 같은 STS 제형으로 충전된다. 일부 양태에서, 주사기는 약 0.01㎖, 약 0.02㎖, 약 0.03㎖, 약 0.04㎖, 약 0.05㎖, 약 0.06㎖, 약 0.07㎖, 약 0.08㎖, 약 0.09㎖, 약 0.1㎖, 약 0.2㎖, 약 0.3㎖, 약 0.4㎖, 약 0.5㎖, 약 0.6㎖, 약 0.7㎖, 약 0.8㎖, 약 0.9㎖, 약 1㎖, 약 1.2㎖, 약 1.5㎖, 약 1.75㎖, 약 2㎖, 약 2.5㎖, 약 3㎖, 약 4㎖ 또는 약 5㎖의 본 명세서에 기재된 바와 같은 STS 제형으로 충전된다. 주사기와 바늘 내의 "사각 공간(dead space)"으로 인한 낭비를 고려하여, 주사기는 종종 환자에게 투여될 원하는 용량보다 더 많이 충전된다. 의사가 주사기를 준비하여 환자에게 주사할 준비가 된 경우, 미리 정해진 양의 폐기물이 있을 수도 있다.

일 실시형태에서, 주사기는 주사 경로에 따라 약 0.01㎖ 내지 약 5㎖(예를 들어, 약 0.01㎖ 내지 약 0.1㎖, 약 0.1㎖ 내지 약 0.5㎖, 약 0.2㎖ 내지 약 2㎖, 약 0.5㎖ 내지 약 5㎖ 또는 약 1㎖ 내지 약 5㎖)의 투여 부피(예를 들어, 환자에게 전달용으로 의도된 약제의 부피)의 본 명세서에 기재된 바와 같은 STS 제형으로 충전된다.

일 실시형태에서, 조성물이 주사용으로 의도된 경우, 주사기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 0.1 ㎎/㎖ 내지 40 ㎎/㎖의 약물 농도를 갖는, 약 0.01㎖ 내지 약 5.0㎖의 투여 부피의 STS 제형 용액 또는 현탁액으로 충전된다. 일부 양태에서, 주사기는 STS 제형을 필요로 하는 환자에게 전달하기 위해 약 0.01㎖, 약 0.02㎖, 약 0.03㎖, 약 0.04㎖, 약 0.05㎖, 약 0.06㎖, 약 0.07㎖, 약 0.08㎖, 약 0.09㎖, 약 0.1㎖, 약 0.2㎖, 약 0.3㎖, 약 0.4㎖, 약 0.5㎖, 약 0.6㎖, 약 0.7㎖, 약 0.8㎖, 약 0.9㎖, 약 1㎖, 약 1.2㎖, 약 1.5㎖, 약 1.75㎖, 약 2㎖, 약 2.5㎖, 약 3㎖, 약 4㎖ 또는 약 5㎖의 본 명세서에 기재된 바와 같은 STS 제형으로 충전된다.

약제를 포함하는 주사기의 출구는 약제의 멸균 상태를 유지하기 위해 가역적으로 밀봉될 수 있다. 이러한 밀봉은 루어 락(luer lock) 또는 변조 방지 밀봉(tamper resistant seal)과 같은 당업계에 공지된 밀봉 장치에 의해 달성될 수 있다.

다른 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 STS 제형의 용액 또는 현탁액을 포함하는 하나 이상의 바이알 또는 사전충전된 주사기를 포함하는 키트이다. 일 실시형태에서, 이러한 키트는 블리스터 팩 또는 밀봉된 슬리브에 본 명세서에 기재된 바와 같은 STS 제형을 포함하는 바이알 또는 사전충전된 주사기를 포함한다. 블리스터 팩 또는 슬리브는 내부가 멸균 상태일 수 있다. 일 양태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 바이알 또는 사전충전된 주사기는 멸균, 예를 들어 사후 멸균(terminal sterilization) 전에 이러한 블리스터 팩 또는 슬리브 내부에 배치될 수 있다. 키트는 또한 사용을 위한 처방 정보 또는 설명서를 포함하는 문서를 포함한다.

이러한 키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 STS 제형의 투여를 위한 하나 이상의 바늘을 더 포함할 수 있다. 이러한 키트는 사용을 위한 설명서, 약물 라벨, 금기 사항, 경고 또는 기타 관련 정보를 더 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 일 실시형태는 블리스터 팩, 주사기, 바늘 및 선택적으로 투여를 위한 문서 또는 설명서, 약물 라벨, 금기 사항, 경고 또는 기타 관련 정보 내에 함유된 하나 이상의 본 명세서에 기재된 바와 같은 STS 제형을 포함하는 하나 이상의 바이알 또는 사전충전된 주사기를 포함하는 상자(carton) 또는 패키지이다.

사후 멸균 과정은 바이알 또는 주사기를 멸균하는 데 사용될 수 있으며, 이러한 과정은 고압살균, 에틸렌옥사이드 또는 과산화수소(H₂O₂) 멸균 과정과 같은 알려진 과정을 사용할 수 있다. 주사기와 함께 사용되는 바늘은 본 명세서에 기재된 키트와 같이 동일한 방법으로 멸균될 수 있다. 일 양태에서, 패키지는 패키지의 외부가 멸균될 때까지 고압살균 또는 멸균 가스에 노출된다. 이러한 과정을 거친 후, 주사기의 외부 표면은 최대 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월 또는 그 이상 동안(블리스터 팩에 있는 동안) 멸균 상태를 유지할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, (블리스터 팩 내에 있는) 본 명세서에 기재된 바와 같은 사전충전된 주사기는 최대 6개월, 9개월, 12개월, 15개월, 18개월, 24개월 또는 그 이상의 저장 수명(shelf life)을 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 백만 분의 1 미만의 주사기가 18개월의 보관 후 주사기 외부에 검출 가능한 미생물이 존재한다. 일 양태에서, 사전충전된 주사기는 멸균 보증 수준이 적어도 10^-6인 에틸렌 옥사이드를 사용하여 멸균되었다. 다른 양태에서, 사전충전된 주사기는 멸균 보증 수준이 적어도 10^-6인 과산화수소를 사용하여 멸균되었다. 상당한 양의 멸균 가스가 주사기의 가변 용량 챔버에 들어가면 안된다. 본 명세서에서 사용된 용어 "상당한 양"은 가변 부피 챔버 내에서 STS 제형 용액 또는 현탁액의 허용되지 않는 변형을 야기할 수 있는 가스의 양을 지칭한다. 일 실시형태에서, 멸균 과정은 STS 제형의 10% 이하(바람직하게는, 5% 이하, 2% 이하, 1% 이하, 0.5% 이하, 0.1% 이하)의 알킬화를 유발한다. 일 실시형태에서, 사전충전된 주사기는 에틸렌 옥사이드를 사용하여 멸균되지만, 주사기의 외부 표면은 1 ppm 이하, 바람직하게는 0.2 ppm 이하의 에틸렌 옥사이드 잔류물을 갖는다. 일 실시형태에서, 사전충전된 주사기는 과산화수소를 사용하여 멸균되지만, 주사기의 외부 표면은 1 ppm 이하, 바람직하게는 0.2 ppm 이하의 과산화수소 잔류물을 갖는다. 다른 실시형태에서, 사전충전된 주사기는 에틸렌 옥사이드를 사용하여 멸균되지만, 주사기의 외부 및 블리스터 팩의 내부에서 발견되는 총 에틸렌 옥사이드 잔류물은 0.1㎎ 이하이다. 다른 실시형태에서, 사전충전된 주사기는 과산화수소를 사용하여 멸균되지만, 주사기의 외부 및 블리스터 팩의 내부에서 발견되는 총 과산화수소 잔류물은 0.1㎎ 이하이다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 대상체에게 투여하기 위한 싸이오황산나트륨을 포함하는 키트이다. 액체 및 현탁액 조성물의 경우, 투여 장치가 단순히 피하 주사기일 때, 키트는 주사기, 주사기 및 주사기와 함께 사용하기 위한 STS 제형을 포함하는 용기를 포함할 수 있다. 건조 조성물의 경우에, 용기는 건조 STS 조성물을 함유하는 하나의 챔버 및 재구성 용액을 포함하는 두 번째 챔버를 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 주사 장치는 STS 제형이 있는 용기가 주사 장치와 맞물릴 수 있도록 구성된 피하 주사기이며, 용기 내의 액체, 현탁액 또는 재구성된 건조 조성물이 주사 장치의 출구와 유체 연결되도록 한다. 투여 장치의 예는 피하 주사기 및 펜 주입기 장치를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

다른 실시형태는 바늘 및 STS 제형 조성물을 함유하고 선택적으로 재구성 용액을 추가로 함유하는 용기를 포함하는 키트를 포함하며, 용기는 바늘과 함께 사용하도록 개조된다. 일 양태에서, 용기는 사전충전된 주사기이다. 다른 양태에서, 용기는 이중 챔버 주사기이다. 다른 양태에서, STS 제형은 밀봉된 바이알에 동결건조물로서 제공되며, 재구성 용액은 밀봉된 바이알 또는 사전충전된 주사기와 같은 다른 용기에 제공된다. 적절한 재구성 용액의 부피가 동결건조물을 재현탁시키는데 사용된다. 다른 양태에서, 키트는 설명서, 라벨 또는 기타 필기물을 포함한다.

다른 실시형태는 펜 주입기 장치와 함께 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 조성물을 함유하는 카트리지이다. 카트리지는 STS 제형의 단일 용량 또는 복수 용량을 포함할 수 있다.

다른 실시형태에서, 하나 이상의 STS 제형이 동시에 투여되며, 각각의 STS 제형은 별개의 또는 관련된 생물학적 활성을 갖는다.

대안적인 실시형태에서, STS 제형은, STS 제형이 STS 제형을 필요로 하는 대상체에게 먼저 투여된 후 제2 화합물이 투여되는 방식으로 제2 생물학적 활성 화합물과 조합된다. 대안적으로, STS 제형 조성물은 다른 화합물이 동일한 대상체에게 투여 된 후 STS 제형 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여된다.

본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 암을 가지며 암의 치료를 위해 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 환자(예를 들어, 소아 환자)에서 내이독성을 감소시키는 방법이다. 방법은 유효량의 STS를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, STS는 하나 이상의 본 명세서에 기재된 STS 제형을 포함한다. STS는 특히 소아 환자 집단에서 내이독성의 위험을 현저하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 명세서에 기재된 하나의 실시형태는 유효량의 STS를 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자에서 내이독성을 감소시키는 방법이다. 일부 양태에서, 소아 환자는 이미 내이독성을 일으켰으며, STS의 투여는 소아 환자에 의해 발생되는 향후의 내이독성의 양을 감소시킨다.

검출 가능한 내이독성, 예를 들어 1 이상의 브록 척도로 측정된 청력 손실을 갖는 소아 환자의 위험은 시스플라틴 기반 화학치료제의 투여 후 STS로 치료하면 현저하게 감소된다. 내이독성의 위험은 STS를 투여받지 않은 소아 환자와 관련이 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 소아 환자가 내이독성을 일으킬 가능성은 STS 투여에 의해 명시된 범위 내의 각각의 정수를 포함하여 약 10% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 90% 또는 약 40% 내지 약 70%로 감소된다. 일부 실시형태에서, 소아 환자가 내이독성을 일으킬 가능성은 STS 투여에 의해 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 심지어 약 100%로 감소된다. 일부 양태에서, ASHA-정의된 청력 손실기준에 따라 소아 환자가 내이독성을 일으킬 위험은 약 50%이다.

마찬가지로, STS를 이용한 소아 환자의 치료는 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자에서 장기 내이독성을 더 감소시킬 수 있다. STS로 치료한 후, 소아 환자는 백금 기반 화학치료제로 치료를 계속 한 지 몇 주, 몇 달 또는 몇 년 후에 독성을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 또 다른 실시형태는 유효량의 싸이오황산나트륨을 소아 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자에서 장기 내이독성을 감소시키는 방법이다.

위에 기재된 바와 같이, 시스플라틴과 같은 백금 기반 화학치료제는 환자 (예를 들어, 소아 환자)의 외이도강에 농축되어 내이독성 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. STS는 작용제에 결합하고 외이도강에서 이의 축적을 감소시킴으로써 외이도강에서 백금 기반 화학치료제의 양을 감소시킬 수 있다는 것이 본 명세서에서 더 상정된다. 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 소아 환자에게 유효량의 싸이오황산나트륨을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자의 외이도강에서 시스플라틴의 농도를 감소시키는 방법이다. 일부 양태에서, 시스플라틴의 농도는 백금 기반 화학치료제는 투여받았지만 STS는 투여받지 않은 소아 환자와 비교하여 외이도강에서 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100%로 감소된다. 일부 양태에서, 시스플라틴의 농도는 외이도강에서 검출되지 않는다. 일부 양태에서, STS가 투여된 환자는 외이도강에서 백금 기반 화학치료제의 양이 감소되기 때문에 내이독성을 일으키는데 덜 민감하다. 외이도강에서 시스플라틴을 검출하는 방법은 외이도강으로부터 샘플을 추출하는 단계, 및 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 통해 샘플에 존재하는 시스플라틴의 양을 측정하는 단계를 포함한다.

본 명세서에 기재된 방법은 또한 암을 가지며 암을 치료하기 위해 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자에서 내이독성을 예방 또는 저해하는데 유용하다. 소아 환자는 특히 내이독성을 일으키기 쉽고, 예방적으로 소아 환자를 치료하면 소아 환자의 내이독성을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 명세서에 기재된 다른 실시형태는 유효량의 STS로 암을 가지며 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자를 예방적으로 치료하는 방법으로, 치료는 소아 환자가 내이독성을 일으킬 가능성을 감소시킨다.

소정의 유전적 변이가 소아 환자가 내이독성을 가질 가능성을 증가시키며 환자에서 중증의 내이독성을 유발시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. TPMT, COMT 및 ABCC3 유전자는 소아 환자가 내이독성을 일으키게 할 위험이 더 큰 것으로 나타났다. 문헌[Ross et al., "Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy," Nat. Genet. 41: 1345-1349 (2009); Pussegoda et al., "Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants is highly associated with cisplatin-induced hearing loss in children," Clin. Pharmacol. Ther. 94: 243-251 (2013)] 참조. 게다가, 보다 최근에는 rs1872328 유전자좌에서 ACYP2 유전자의 단일 뉴클레오타이드 다형성이 시스플라틴-기반 내이독성과 관련이 있음이 밝혀졌다. 문헌[Xu, K. et al., "Common variants in ACYP2 influence susceptibility to cisplatin-induced hearing loss," Nat. Genet. 47(3): 263-266 (2015)] 참조. 따라서, 일부 실시형태에서, 시스플라틴 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자는 TPMT, COMT, ABCC3 및 ACYP2 유전자 중 하나 이상에서 유전적 변이를 가질 위험이 높은 것으로 확인되었고, 그 가능성을 감소, 예방, 저해 또는 치료하기 위해 내이독성이 STS로 치료된다.

본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서, 소아 환자는 암을 가지며, 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있다. 일부 다른 실시형태에서, 소아 환자는 아직 암이 진단되지 않았지만 백금 기반 화학치료제로 치료받고 있다. 임의의 백금-기반 약물이 STS에 의해 제거되어 내이독성을 감소시킬 것으로 기대될 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 백금 기반 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트라이플라틴 테트라나이트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴 및 사트라플라틴을 포함한다. 일부 양태에서, 백금 기반 화학치료제는 시스플라틴이다.

소아 환자가 투여받고 있는 백금 기반 화학치료제의 양은 치료하는 의사, 치료중인 질환 또는 암의 유형 및 소아 환자의 연령 또는 체중에 의해 결정된다. 일부 양태에서, 투여 주기당 백금 기반 화학치료제(예를 들어, 시스플라틴)의 양은 명시된 범위 내의 각 정수를 포함하여 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏이다. 일부 양태에서, 투여 주기당 백금 기반 화학치료제(예를 들어, 시스플라틴)의 양은 명시된 범위 내의 각 정수를 포함하여 약 10 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡, 10 mg/㎡ 내지 약 100 mg/㎡ 또는 약 40 mg/㎡ 내지 약 80 mg/㎡이다.

많은 암이 소아 환자에서 백금 기반의 화학치료제로 치료되며, 이를 위해 STS가 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 실시형태의 일부 양태에서, 소아 환자는 백금 기반 화학치료제에 이어 STS로 치료 중인 암을 가지되, 암은 국부화되거나 파종된다. 일부 양태에서, 암은 낮은 위험, 중간 위험 또는 높은 위험(예를 들어, 전이성)의 암이다. 일부 양태에서, 암은 낮은 위험 또는 중간 위험이다. 일부 양태에서, 백금 기반 화학치료제로 치료 중인 암은 국부화되고, 파종되거나 전이되지 않는다. 백금 기반 화학치료제에 이어 STS로 치료될 수 있는 비-제한적이며 예시적인 암은 생식 세포 종양(예를 들어, 고환암 또는 난소암), 간모세포종, 수모세포종, 신경모세포종 및 골육종을 포함한다. 일부 양태에서, 소아 환자는 간모세포종 암을 가지며, 백금 기반 화학치료제와 STS로 치료 중이다. 일부 양태에서, 소아 환자는 낮은 위험 또는 중간 위험의 간모세포종 암을 가지며, 백금 기반 화학치료제와 STS로 치료 중이다.

일부 실시형태에서, STS는 백금 기반 화학치료제의 투여 이전, 이와 동시에 또는 이후에 백금 기반 화학치료제로 치료받고 있는 소아 환자에게 투여된다. 일부 양태에서, STS는 명시된 범위 내의 각 정수를 포함하여 백금 기반 화학치료제의 투여 0분 또는 약 5분 내지 약 96시간 후에 투여된다. 일부 양태에서, STS는 명시된 범위 내의 각 정수를 포함하여 백금 기반 화학치료제의 투여 약 30분 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 24시간, 약 1 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 8시간 또는 약 4시간 내지 약 7시간 후에 투여된다. 일 양태에서, STS는 백금 기반 화학치료제 투여 후 약 6시간에 투여된다.

STS의 투여는 STS를 투여하는 것으로 알려진 임의의 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, STS는 비경구 또는 장내로 투여될 수 있다. 비경구로 투여되는 경우, STS는 정맥내(IV), 피하(SC) 또는 근육내(IM)로 투여될 수 있다. 장내 투여는 경구, 설하 또는 직장을 포함한다. 일 실시형태에서, STS는 정맥내로 투여된다.

유효량의 STS는 백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자에서 내이독성을 예방, 감소 또는 저해하는 STS의 양이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 STS의 양은 명시된 범위 내의 각 정수를 포함하여 약 0.5 g/㎡ 내지 약 50 g/㎡, 약 1 g/㎡ 내지 약 25 g/㎡ 또는 15 g/㎡ 내지 약 25 g/㎡이다. 일부 실시형태에서, 투여되는 STS의 양은 약 1 g/㎡, 약 2 g/㎡, 약 4 g/㎡, 약 6 g/㎡, 약 8 g/㎡, 약 10 g/㎡, 약 15 g/㎡, 약 20 g/㎡, 약 25 g/㎡, 약 30 g/㎡, 약 40 g/㎡ 또는 약 50 g/㎡이다. 유효량의 STS는 백금 기반 화학치료제의 각 주기 이전, 이와 동시에 또는 이후에 투여된다.

본 명세서에 기재된 일부 추가적인 실시형태는 백금 기반 화학치료제 및 STS를 투여하는 단계를 포함하는, 소아 환자에서 암을 치료하기 위한 투여 양생법이다. 하나의 실시형태는 인용된 범위 내의 각각의 정수를 포함하여 백금 기반 화학치료제의 주기당 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏ 또는 약 10 mg/㎡ 내지 약 300 mg/㎡의 용량을 투여하는 단계; 및 또한 명시된 범위 내의 각각의 정수를 포함하여 백금 기반 화학치료제의 주기당 약 5 g/㎡ 내지 약 25 g/㎡의 STS를 투여하는 단계를 포함하는, 소아 환자에서 간모세포종을 치료하기 위한 투여 양생법이다. 일 양태에서, STS는 인용된 범위 내의 각각의 정수를 포함하여 백금 기반 화학치료제의 투여 후 약 2시간 내지 약 6시간에 투여된다.

백금 기반 화학치료제 및 STS의 투여 후 내이독성의 측정은 백금 기반 화학치료제 및 STS로 마지막 치료 후 일정 기간 후에 수행되어야 한다. 일부 양태에서, 내이독성은시간의 명시된 범위 내의 각 정수를 포함하여 백금 기반 화학치료제 및 STS로 마지막 치료된 후 적어도 3일 내지 약 3개월, 1주 내지 약 3개월, 1주 내지 약 2개월 또는 1주 내지 약 4주의 기간 후에 측정된다. 일 양태에서, 내이독성은 백금 기반 화학치료제 및 STS로의 마지막 치료로부터 적어도 4주의 기간 후에 측정된다.

백금 기반 화학치료제 및 STS의 투여 후 내이독성의 측정은 STS 및 백금 기반 화학치료제의 마지막 투여 후 수년 까지 여러 번 수행될 수 있다. 청력 손실을 측정하기 위한 청력 측정 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 내이독성을 평가하기 위해 다양한 척도와 함께 사용된다. 예를 들어, 내이독성을 평가하면, 잠재적 인 내이독성을 평가하거나 STS에 의한 내이독성의 장기적인 예방이 가능하다.

내이독성의 평가는 당업계에 알려진 하나 이상의 기준에 의해 결정된다. 예를 들어, 내이독성은 이명 기능 지수, 브록 등급, 1996년 칠드런스 암 그룹 연구 척도, 보스턴 칠드런스 병원 척도, 창(Chang)과 치노소른바타나(Chinosornvatana) 척도, 미국 언어 청각 협회 기준, 부작용 척도에 대한 공통 용어 기준(CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Event) 소아 등급) 또는 보스턴 국제 소아 종양 학회 내이독성 척도 또는 이들 척도의 조합에 의한 평가를 포함할 수 있다. 문헌[Gurney, et al., "Oncology," J. Clin. Onc. 30(19): 2303-2306 (2012)] 참조. 청력 기능의 측정은 대부분의 경우 시스플라틴 또는 다른 백금 기반 화학치료제와 같은 내이독성 약물로 치료하기 전에 완료되어야 한다. 이는 임의의 잠재적인 내이독성 효과를 비교할 수 있는 청력 기능의 기준 측정치를 확립한다. 따라서, 청력의 변화, 또는 내이독성의 증가 또는 감소는 환자가 백금 기반 화학치료제 또는 싸이오황산나트륨 또는 둘 다로 치료받기 전에 기준 측정값과 비교하여 계산된다.

브록 척도는 다음과 같이 정의된다: 모든 주파수에서 40㏈ 미만의 청력 손실, 이는 0 등급 또는 최소 청력 손실을 나타냄; 8,000㎐에서만 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 1 등급 또는 경증의 청력 손실을 나타냄; 4,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 2 등급 또는 중등도의 청력 손실을 나타냄; 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 3 등급 또는 현저한 청력 손실을 나타냄; 또는 1,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 4 등급 또는 고도의 청력 손실을 나타냄.

CTCAE 척도는 1㎑, 2㎑, 3㎑, 4㎑, 6㎑ 및 8㎑에서의 청력을 기준으로 한다. 1 등급은 적어도 한 쪽 귀의 8㎑에서 20㏈ 초과의 역치 변동(threshold shift); 2 등급은 적어도 한 쪽 귀의 4㎑ 이상에서 20㏈ 초과의 역치 변동; 3 등급은 보청기를 포함하는 치료적 개입을 나타내기에 충분한 청력 손실이며, 적어도 한 쪽 귀의 3㎑ 이상에서 20㏈ 초과의 역치 변동; 말하기 및 언어 서비스 지시됨; 및 4 등급은 인공 와우(cochlear implant)의 청각적 적응증과 말하기 및 언어 서비스 지시됨.

1996년 칠드런스 암 그룹 척도는 다음과 같이 정의된다: 6,000㎐ 및/또는 8,000㎐에서 40㏈ 이상의 HL 손실은 1 등급을 나타냄, 3,000㎐ 및/또는 4,000㎐에서 25㏈ 초과의 HL 손실은 2 등급을 나타냄, 2,000㎐에서 25㏈ 초과의 HL 손실은 3 등급을 나타냄; 2,000㎐에서 40㏈ 이상의 HL 손실은 4 등급을 나타냄. 보스턴 칠드런스 병원 척도는 다음과 같이 정의된다: 500㎐ 내지 8,000㎐ 주파수에서 20㏈ 미만의 청력 손실; 기능적 청력 손실 없음; 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실; 기능적 손실: 1 등급을 나타내는 음악 감상의 감소를 초래할 수 있는 경미한 청력 손실; 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실; 기능적 손실: 2 등급을 나타내는 교육적으로 중요한 청력 손실; 2,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 청력 손실; 기능적 손실: 3 등급을 나타내는 보청기가 필요한 심각한 청력 손실.

창과 치노소른바타나 척도는 다음과 같이 정의된다: 1㎑, 2㎑ 및 4㎑에서 20㏈ 이하는 정상 청력을 나타냄; (1a) 6㎑ 내지 12㎑의 임의의 주파수에서 40㏈ 이상; (1b) 4㎑에서 20㏈ 초과 및 40㏈ 미만은 각각 1a 등급 및 1b 등급을 나타냄; (2a) 4㎑ 이상에서 40㏈ 이상; (2b) 4㎑ 이하의 임의의 주파수에서 20㏈ 초과 및 40㏈ 미만은 각각 2a 등급 및 2b 등급을 나타냄; 2㎑ 또는 3㎑ 이상에서 40㏈ 이상은 3 등급을 나타냄; 1㎑ 이상에서 40㏈ 이상은 4 등급을 나타냄.

미국 언어 청각 협회 기준은 다음과 같이 정의된다: (1) 임의의 한 주파수에서 20㏈ 이상 감소; (2) 2개 이상의 인접한 주파수에서 10㏈ 이상 감소; 또는 (3) 이전에 응답을 얻은 3개의 인접한 주파수에서 응답의 소실. ASHA는 청력 민감성의 현저한 변화가 유효한 것으로 간주되기 위해 반복 테스트에 의해 확인되어야 한다고 더 명시하고 있다.

보스턴 국제 소아 종양 학회 내이독성 척도는 다음과 같이 정의된다: 모든 주파수에서 20㏈ 이하의 HL은 정상 청력으로 나타냄; 20㏈ 초과의 HL(예를 들어, 25㏈ 이상의 HL); 4,000㎐ 이상(예를 들어, 6㎑ 또는 8㎑)에서 SNHL은 1 등급으로 나타냄; 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 HL SNHL은 2 등급으로 나타냄; 2,000㎐ 또는 3,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 HL SNHL은 3 등급으로 나타냄; 2,000㎐에서 40㏈ 초과의 HL(예를 들어, 45㏈ 이상의 HL) SNHL은 4 등급으로 나타냄.

이명 기능 지수는 이명 증상의 중증도를 정량화하는 설문 기반 지수이다. 문헌[Henry JA et al., Audiology Today 26(6): 40-48 (2014)] 참조. 지수는 다음과 같이 정의된다: 평균 점수 14점(0 내지 17의 범위)은 이명이 없고, 평균 점수 21점은 낮은 수준의 이명을 나타내고; 평균 점수 42점은 중간 이명이고; 평균 점수 65 점은 높은 수준의 이명이고, 평균 점수 78점은 광범위한(large) 수준의 이명이다. 범위는, 25점 미만은 비교적 경미한 이명 또는 이명 없음이고, 25점 내지 50점은 현저한 이명 문제를 나타내며, 50점 초과는 공격적인 개입이 필요한 이명 수준을 나타내는 것으로 나눌 수 있다.

일부 실시형태에서, 내이독성은 500㎐, 1,000㎐, 2,000㎐, 4,000㎐ 또는 8,000㎐ 또는 이들 주파수의 조합을 포함하는 하나 이상의 주파수에서 청력 손실을 측정함으로써 측정되되, 청력의 변화는 환자가 백금 기반 화학치료제 또는 싸이오황산나트륨 또는 둘 다로 치료받기 전에 기준 측정값과 비교하여 계산된다. 일부 양태에서, 내이독성의 증가는 단일 주파수에서 20㏈의 손실로 측정된 청력의 감소; 2개의 연속 주파수에서 10㏈의 손실로 측정된 청력의 감소; 또는 이전에 응답을 얻은 3개의 연속 테스트 주파수에서 응답의 소실로 결정될 수 있다. 일부 추가 양태에서, 내이독성의 증가는 다음을 특징으로 하는 양측성 고주파 청력의 감소로서 측정된다: 모든 주파수에서 40㏈ 미만의 청력 손실, 이는 0 등급 또는 최소 청력 손실을 나타냄; 8,000㎐에서만 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 1 등급 또는 경증의 청력 손실을 나타냄; 4,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 2 등급 또는 중등도의 청력 손실을 나타냄; 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 3 등급 또는 현저한 청력 손실을 나타냄; 또는 1,000㎐ 이상에서 40㏈ 이상의 청력 손실, 이는 4 등급 또는 고도의 청력 손실을 나타냄. 여전히 일부 추가 양태에서, 내이독성의 증가는 다음을 특징으로 하는 청력의 감소로서 측정된다: 모든 주파수에서 20㏈ 이하의 청력 손실, 이는 0 등급 청력 손실을 나타냄; 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 HL, 이는 1 등급 청력 손실을 나타냄; 4,000㎐ 이상에서 20㏈ 초과의 HL, 이는 2 등급 청력 손실을 나타냄; 2,000㎐ 또는 3,000㎐에서 20㏈ 초과의 HL, 이는 3 등급 청력 손실을 나타냄; 또는 2,000㎐ 이상에서 40㏈ 초과의 HL, 이는 4 등급 청력 손실을 나타냄. 일부 다른 양태에서, 내이독성의 증가는 이명 기능성 지수의 감소에 의해 측정될 수 있다.

백금 기반 화학치료제를 투여받고 있는 소아 환자에 대한 STS의 투여는 신장 또는 기타 독성을 악화시키지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 양태에서, STS를 투여받고 있는 환자는 STS를 투여받지 않은 환자와 비교하여 더 심각하거나 증가된 부작용 발생률을 경험하지 않는다. 이러한 부작용은 3 등급 또는 4 등급의 호중구 감소증(neutropenia), 사구체 여과율 감소, 혈청 크레아티닌 증가, 감염, 저마그네슘혈증, 고나트륨혈증, 구토 또는 메스꺼움을 포함한다. 일부 다른 양태에서, STS를 투여받은 소아 환자는 STS를 투여받지 않은 환자와 비교하여 재발 없는 생존기간 또는 전체 생존기간에 감소가 없었다.

본 명세서에 기재된 방법은 모든 연령의 소아 환자에서 내이독성을 감소 또는 예방하거나 내이독성을 일으킬 가능성을 감소시키는데 매우 적합하다. 따라서, 기재된 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료 중인 소아 환자는 신생아일 수 있거나, 또는 소아 환자는 약 생후 1개월, 약 생후 2개월, 약 생후 3개월, 약 생후 4개월, 약 생후 5개월, 약 생후 6개월, 약 생후 7개월, 약 생후 8개월, 약 생후 9개월, 약 생후 10개월, 약 생후 11개월, 약 생후 12개월, 약 1세, 약 1.5세, 약 2세, 약 2.5세, 약 3세, 약 3.5세, 약 4세, 약 4.5세, 약 5세, 약 5.5세, 약 6세, 약 6.5세, 약 7세, 약 7.5세, 약 8세, 약 8.5세, 약 9세, 약 9.5세, 약 10세, 약 10.5세, 약 11세, 약 11.5세, 약 12세, 약 12.5세, 약 13세, 약 13.5세, 약 14세, 약 14.5세, 약 15세, 약 15.5세, 약 16세, 약 16.5세, 약 17세, 약 17.5세, 약 18세, 약 18.5세, 약 19세, 약 19.5세, 약 20세, 약 20.5세 또는 약 21세일 수 있다. 일부 양태에서, 소아 환자는 약 12세 이하, 약 5세 이하, 약 2세 이하 또는 약 1세 이하이다.

지시 및 용법

일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 주사용 싸이오황산나트륨은 국부화된 비-전이성 고형 종양을 갖는 생후 1개월 내지 18세 미만의 환자에서 시스플라틴(CIS) 화학치료제에 의해 유도된 내이독성의 예방을 위해 지시된다.

일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 주사용 싸이오황산나트륨은 CIS가 6시간 이하 동안 주입될 때 각각의 CIS 투여 완료 후 6시간에 15분 주입으로 투여된다. 일 양태에서, CIS-유도성 내이독성의 예방을 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 주사용 싸이오황산나트륨의 권장 용량은 체중 기반이며, 하기에 나타낸 바와 같이 체표면적에 대해 정규화된다.

투여 형태 및 강도

본 명세서에 기재된 바와 같은 주사용 싸이오황산나트륨은 1회용 바이알에 정맥내(IV) 투여를 위한 80 ㎎/㎖(8 g/100㎖)의 싸이오황산나트륨을 함유하는 멸균 용액이다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 주사용 싸이오황산나트륨은 CIS가 6시간 이하 동안 주입될 때 각각의 CIS 투여 완료 후 6시간에 15분 주입으로 투여된다. 메스꺼움과 구토의 발생을 감소시키기 위해 구토 방지제로 미리 치료하는 것이 권장된다.

CIS 화학치료제와 비교하여 주사 투여를 위한 싸이오황산나트륨의 시기가 중요하며, 이는 조기 치료가 CIS 효능을 감소시킬 수 있고 이후 치료는 내이독성 예방에 효과적이지 않을 수 있기 때문이다.

주사용 싸이오황산나트륨은 CIS 주입 1시간 내지 6시간 후에만 투여해야 한다. CIS 주입이 6시간을 초과하거나 후속 CIS 주입이 6시간 이내에 계획된 경우, 주사용 싸이오황산나트륨을 사용하지 않는다.

금기

본 명세서에 기재된 바와 같은 주사용 싸이오황산나트륨은 싸이오황산나트륨(STS) 또는 주사용 싸이오황산나트륨의 불활성 성분에 대해 알려진 과민증이 있는 환자; 고나트륨혈증의 위험으로 인해 생후 1개월 미만의 신생아에서 금기된다.

설명

활성 성분인 무수 싸이오황산나트륨은 환원제 특성을 가진 무기 염이다. 흰색 내지 회백색의 결정성 고체로, 물에 용해되지만 알코올에는 용해되지 않는다. 수용액은 pH 6.5 내지 9.0 범위에서 실질적으로 중성이다. 분자식은 Na₂S₂O₃이다. 분자량은 158.11 g/㏖이다. 구조식은 다음과 같다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 주사용 싸이오황산나트륨은 정맥내 사용을 위한 멸균되며, 방부제가 없는 투명한 용액이다. 각 바이알은 80 ㎎/㎖의 무수 싸이오황산나트륨(미국 약전(United States Pharmacopeia: USP)), 주사용수(USP), 완충 성분으로 붕산 또는 소듐 포스페이트, pH 조정을 위한 수산화나트륨 및/또는 염산을 함유한다.

작용 메커니즘

시스플라틴-유도성 내이독성은 달팽이관의 유모 세포에 대한 돌이킬 수 없는 손상으로 인해 발생한다. 달팽이관은 산화적 스트레스에 매우 민감하며, CIS로 인한 청력 손실에 관여하는 것으로 나타났다. 독성에 대한 STS 보호 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만, 내인성 항산화제 수준의 증가, 활성 산소종 제거, STS에서의 CIS와 티올기 간의 직접적인 상호작용을 포함할 수 있다. STS는 황산나트륨 공동수송체 2(cotransporter 2)를 통해 적어도 부분적으로 세포에 들어가는 능력을 가지며, 항산화 글루타티온 수치의 증가 및 세포내 산화 스트레스의 억제와 같은 세포내 효과를 유발할 수 있다.

약력학

STS는 6.4 g/㎡ 내지 12.8 g/㎡의 주사용 싸이오황산나트륨에 상응하는 용량에서 내이독성을 예방하였다. 예비 임상 연구에서, 낮은 STS 용량 수준(5.1 g/㎡의 주사용 싸이오황산나트륨에 상응함)은 낮은 최대 혈장 수준(3.9mM)을 나타내었으며 청력 보호는 보여주지 않았다.

CIS 화학요법 후 6시간의 STS 치료 지연은 비-임상 연구 및 예비 임상 연구의 데이터에 의해 뒷받침되는 CIS의 항-종양 활성에 대한 잠재적인 간섭을 피하는 데 중요하다. CIS 주입 동안, 생리활성(bioactive)의 비결합 CIS는 암세포에 분포하며; 이는 신장 배설과 단백질에 대한 빠른 결합을 통해 제거되어 종양제거 활성을 불활성화시킨다. 혈장에서 비결합 백금의 초기 감소는 빠르며, 반감기는 0.6 내지 1.35시간이다. STS 분포가 세포외 공간으로 크게 제한된다는 사실과 함께, 각각의 CIS 주입 완료 후 6시간의 주사 동안 싸이오황산나트륨을 투여하여 STS의 종양 보호 효과를 방지해야 한다. 연구에서 나타난 바와 같이, 각각의 CIS 주입 완료 후 6시간 동안의 치료는 생존에 영향을 미치지 않았다.

혈장 내 STS의 반감기를 기준으로, STS 주입 완료 후 6시간 동안 무시할 수 있는 양이 남아 있다. 따라서, 후속 CIS 주입은 약력학적 상호 작용을 피하기 위해 싸이오황산나트륨 주입 완료 후 6시간 이후에 투여되어야 한다.

12.8 g/㎡ 용량의 주사용 싸이오황산나트륨은 162 mmol/m²의 나트륨 로딩을 전달한다. 이에 상응하는 STS 용량은 혈청 나트륨 수치를 일시적으로 약간 증가시켰다. 주사 용량 수준에 대해 권장되는 싸이오황산나트륨에서 비-분획된 약동학 분석을 사용하여 평가될 때, 나트륨의 이러한 일시적인 증가는 연령, 체표면적, 체중, 총 일일 STS 용량 또는 CIS 주기와 무관하다.

약동학

흡수

STS는 경구 투여 후 잘 흡수되지 않으며, 정맥내로 투여되어야 한다. STS 정맥 주입이 끝나면, STS의 혈장 수준은 최대가 되며, 그 후 대략 20분 내지 50분의 반감기로 빠르게 감소한다. 주입 후 3시간 내지 6시간 이내에 투약 전 수준으로 돌아간다. 소변에서 STS 배설의 95% 이상이 투여 후 처음 4시간 이내에 발생한다. STS가 연속 2일 투여되는 경우, 혈장 축적은 없다.

소아와 성인에서, 12.8 g/㎡의 싸이오황산나트륨에 상응하는 용량을 15분 주입한 후 최대 STS 혈장 수준은 약 13.3mM이었다. STS 혈장 수준은 용량 비례 방식으로 변경된다. 연령은 STS의 최대 혈장 수준 또는 그 이후의 감소에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 소아 집단에 대한 성장 및 성숙 변수를 통합한 집단 약동학 모델은 주입의 종료시 예측된 STS 혈장 수준이 지정된 연령 및 체중 범위에 대한 주사 용량 수준에 대해 권장되는 싸이오황산나트륨 전반에 걸쳐 일관된 것으로 나타났다.

분포

STS는 인간 혈장 단백질에 결합하지 않는다. STS는 무기염이며, 싸이오설페이트 음이온은 쉽게 막을 통과하지 못한다. 따라서, 분포의 부피는 주로 세포외 공간에 국한된 것으로 보이며, 성인에서 0.23 ℓ/kg으로 추정된다. 동물에서, STS는 달팽이관에 분포하는 것으로 밝혀졌다. 혈액 뇌 장벽 또는 태반을 통한 분포는 없거나 제한적인 것으로 보인다. 싸이오설페이트는 모든 세포 및 장기 어디에나 존재하는 내인성 화합물이다. 내인성 혈청 싸이오설페이트 수준은 성인 지원자에서 5.5±1.8μM이었다.

제거

대사: STS의 대사 산물은 임상 연구의 일부로 결정되지 않았다. 싸이오설페이트는 황-함유 아미노산 대사의 내인성 중간 생성물이다. 싸이오설페이트 대사는 CYP 효소를 포함하지 않으며; 이는 싸이오설페이트 황 전이효소와 싸이오설페이트 환원효소 활성을 통해 설파이트로 대사되어 빠르게 황산으로 산화된다.

배설: STS(싸이오설페이트)는 사구체 여과를 통해 배설된다. 투여 후 소변의 STS(싸이오설페이트) 수치가 높고, STS 용량의 대략 절반이 변동이 없이 소변으로 회수되며, 거의 전부가 투여 후 처음 4시간 이내에 배설된다. STS 신장 제거는 GFR에 대한 척도로서 이눌린 제거와 잘 관련된다.

담즙에서 내인성으로 생성된 싸이오설페이트의 배설은 매우 낮았으며, STS 투여 후 증가하지 않았다. 질량 평형 연구(mass balance study)는 수행되지 않았지만, 비 신장 제거는 주로 설페이트의 신장 배설을 초래할 것으로 예상된다. STS의 설페인 황의 작은 부분은 내인성 세포 황 대사의 일부가 될 수 있다.

의약품 및 보관과 취급

주사용 싸이오황산나트륨은 20㎜ 마개가 있고 알루미늄 오버씰로 뚜껑이 덮인 플린트 유리 바이알에 100㎖의 투명한 무색 멸균 용액으로 공급된다. 각각의 100㎖의 주사용 싸이오황산나트륨은 정맥내 투여용 무수 싸이오황산나트륨(㎖당 80㎎)이 함유되어 있다(바이알당 8g의 STS).

주사용 싸이오황산나트륨은 15℃ 내지 30℃의 통제된 실온에서 보관되어야 한다.

본 명세서에 기재된 조성물, 제형, 방법, 과정, 반응 및 적용에 대한 적합한 변형 및 적응이 임의의 실시형태 또는 이의 양태의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다는 것은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 제공되는 조성물 및 방법은 예시적이며, 임의의 특정 실시형태의 범위를 제한하고자 의도된 것이 아니다. 본 명세서에 개시된 모든 다양한 실시형태, 양태 및 옵션은 임의의 그리고 모든 변형 또는 반복으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물, 제형, 방법 및 과정의 범위는 본 명세서에 기재된 실시형태, 양태, 옵션, 실시예 및 선호도의 모든 실제 또는 잠재적 조합을 포함한다. 본 명세서에 기재된 예시적인 조성물 및 제형은 임의의 성분을 생략하거나, 본 명세서에 개시된 임의의 성분을 대체하거나, 본 명세서의 다른 곳에 개시된 임의의 성분을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 임의의 조성물 또는 제형의 임의의 성분의 질량 대 제형 내의 임의의 다른 성분의 질량 또는 제형 내의 다른 성분의 총 질량의 비율은 이들이 명확히 개시된 것처럼 본 명세서에 개시된다. 참조에 의해 원용된 임의의 특허 또는 간행물에서 임의의 용어의 의미가 본 명세서에서 사용된 용어의 의미와 충돌하는 경우, 본 명세서의 용어 또는 어구의 의미가 지배한다. 또한, 전술한 논의는 단지 예시적인 실시형태를 개시하고 설명한다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 이의 특정 교시를 위해 본 명세서에 참고에 의해 원용된다.

실시예

실시예 1

합성 과정

합성 과정의 개요는 도 1에 나타나 있다. 싸이오황산나트륨(습식)의 합성을 반응식 I에 나타낸 바와 같이 1.0몰 당량의 수성 소듐 설파이트를 0.00013몰 당량의 세틸피리디늄 클로라이드(CPC)의 존재하에 1.1몰 당량의 원소 황(elemental sulfur)과 90℃에서 최대 3시간 동안 반응시킴으로써 달성하였다.

일부 예에서, 반응물을 90℃로 가열하고, 90℃에 도달했을 때 완료하였다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 반응 속도는 황의 크기, 표면적 및 용해도에 따라 달라지는 것으로 보인다(예를 들어, 미세 분말은 플레이크보다 더 빠르게 반응함). 반응이 완료되면, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 10㎛ 필터를 통해 여과시키고, 결정화 용기로 옮겼다. 그런 다음, 싸이오황산나트륨 용액을 2℃ 미만으로 냉각시키고, (5 내지 7℃ 발열이 관찰된 초기 핵 형성 동안을 제외하고) 온도를 2℃ 미만으로 유지하면서 아세톤을 적어도 1시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 그런 다음, 슬러리를 적어도 0.5시간 동안 2℃ 미만으로 유지시키고, 단계적으로 여과 건조기로 부분적으로 옮겼다. 슬러리를 슬러리의 각 부분이 첨가된 후 여과액이 케이크의 수준 바로 아래로 떨어지는 그 지점까지 여과하였다. 그런 다음, 케이크를 아세톤으로 두 번 세척하고, 액체가 나오지 않을 때까지 여과하였다. "습식 싸이오황산나트륨"의 생성된 케이크를 진공하에 혼합하면서 밤새 45℃에서 건조시켰다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "습식 싸이오황산나트륨"은 탈수되지 않은 싸이오황산나트륨을 지칭한다.

탈수

여과된 메탄올을 사용하여 결정화 용기를 충전하고 60℃로 가열하였다. 그런 다음, 이 가온된 메탄올을 밤새 건조된 "습식 싸이오황산나트륨" 케이크를 함유하는 여과 건조기로 옮겼다. 케이크를 뜨거운 메탄올로 슬러리화시키고, 여과액을 압력에 의해 제거하였다. 뜨거운 메탄올의 두 번째 충전물을 첨가하여 혼합하고, 여과액을 제거하였다. 이어서 주위 온도의 메탄올로 두 번 추가적으로 세척하고, 밤새 55℃에서 진공 건조시켰다. 이 과정에서 무수 싸이오황산나트륨을 수득하였다.

실시예 2

분쇄

무수 싸이오황산나트륨의 일부 배취(batch)를 제트 분쇄기를 사용하여 집단의 입자 크기 분포의 50%, 즉 d50이 10㎛ 내지 20㎛가 되도록 분쇄하였다. 분쇄되지 않은 본 명세서에 기재된 바와 같이 합성된 무수 싸이오황산나트륨은 50㎛ 내지 75㎛의 입자 크기 분포를 갖는다. 임의의 이론에 얽매이지 않고, 분쇄는 싸이오황산나트륨 입자의 표면적을 증가시켰으며, 이는 임의의 잔류 용매(들)의 증발을 향상시키는 것으로 여겨진다.

실시예 3

분석

건조 및/또는 분쇄된 무수 싸이오황산나트륨을 주위 온도에 보관하여 수집하였다. HPLC, 유도 결합 플라즈마 질량 분석기(ICP-MS), FTIR 분광법 및 X-선 분말 회절을 사용하여 다른 미량 원소 중에서 소듐 설파이트, 황, 아세톤 및 메탄올 수준에 대해 샘플을 분석하였다. 상기 방법을 사용하여 합성된 무수 싸이오황산나트륨에 대한 상세 사항 및 대표 데이터는 표 4에 나타나 있다.

실시예 4

X-선 분말 회절 특성화

본 명세서에 기재된 바와 같은 무수 싸이오황산나트륨의 샘플 또는 싸이오황산나트륨 5수화물을 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 분석하였다. 2㎎ 내지 50㎎의 샘플을 얇은 바셀린 층으로 코팅된 제로 백그라운드 홀더에 배치하고 유리판으로 수평을 맞추었다. 구리 Kα 방사선(40㎸)을 사용하여 0.05°의 단계 크기(1초/단계)로 2°내지 40° 2θ에서 Bruker D8 X-선 회절분석기를 사용하여 XRPD 데이터를 수집하였다. 수집하는 동안 샘플을 15RPM으로 회전시켰다. 피크 픽킹(peak picking)을 Materials Data Jade 9.7.0 소프트웨어에서 수행하였다.

무수 싸이오황산나트륨 또는 싸이오황산나트륨 5수화물의 XRPD 패턴은 각각 도 2A 및 2B에 나타나 있으며; XRPD 피크는 각각 표 5 및 표 6에 열거되어 있다. 중요한 피크는 굵게 표시되어 있다. 2A의 무수 싸이오황산나트륨 패턴(하단 패턴) 및 2B의 싸이오황산나트륨 5수화물 패턴(상단 패턴)은 도 3에 나타나 있다.

실시예 4

싸이오황산나트륨 결합 능력 검정

고성능 액체 크로마토 그래피 자외선 분광법(HPLC-UV) 검정은 시스플라틴에 대한 싸이오설페이트의 결합능을 정량화하기 위해 개발되었다. 이 방법은 상이한 로트의 싸이오황산나트륨 또는 싸이오황산나트륨을 함유하는 약제학적 조성물의 결합 능력을 비교할 수 있게 한다. HPLC-UV 방법은 다양한 농도의 싸이오황산나트륨의 존재하에 시간 경과에 따른 시스플라틴의 감소를 직접 측정한다.

방법은 Imtakt Scherzo SW-C18 혼합 모드 칼럼을 갖는 Waters Acquity H-Class HPLC 시스템을 사용한다. HPLC 방법 조건은 표 7에 요약되어 있다. 방법은 3.3μM(0.001 ㎎/㎖)에서부터 666μM(0.2 ㎎/㎖)까지의 시스플라틴 농도를 포괄하는 선형 반응을 보인다. 이 범위는 용량-관련 농도에서 2배 더 큰 범위를 포괄한다.

333μM, 400μM 또는 666μM의 싸이오황산나트륨을 666μM의 시스플라틴과 함께 함유(각각 5:1, 6:1 또는 10:1의 싸이오설페이트:시스플라틴의 비율)하는 동일한 부피로 혼합하여 검정을 수행하였다. 각각의 샘플을 HPLC 바이알로 옮기고, 24℃에서 유지되는 오토샘플러 챔버에 배치하였다. 샘플을 대략 30분마다 HPLC 시스템에 주입하여 각각의 샘플에 대해 4개의 시점을 얻었다. 구배를 실행하고, 머무름시간과 피크 면적을 얻었다. 반응 속도(예를 들어, 선의 기울기, [시스플라틴]/분)를 얻기 위해 시스플라틴 농도의 감소를 시간 경과에 따라 모니터링하고, 반감기(선의 기울기를 기준으로 333/2μM 시스플라틴에 도달하는 시간)를 계산하였다. 대조군 샘플에는 333μM의 시스플라틴이 함유되어 있다.

예시적 결과는 표 8 및 도 4에 요약되어 있다.

실시예 5

제형의 제조

싸이오황산나트륨 제형을 제조하는 과정은 도 5에 나타나 있다. 무수 싸이오황산나트륨을 소듐 포스페이트 완충액(대략 10mM 소듐 포스페이트)에 용해시켰다. 예시적인 싸이오황산나트륨 약제학적 제형은 표 9에 나타나 있다. NaOH 및 HCl 또는 인산을 사용하여 pH를 대략 6.5로 조정하였다. 용액을 0.22㎛ 필터를 통해 2회 여과하였다. 여과된 용액을 유리 바이알에 채웠다. 바이알을 격막으로 밀봉하고 크림핑하였다. 밀봉된 채워진 바이알을 121℃, 15psi에서 적어도 0.5시간 동안 고압살균하여 내용물을 멸균시켰다. 바이알을 검사하고, 라벨을 붙여 주위 온도에서 보관하였다.

실시예 6

본 명세서에 기재된 바와 같은 무수 싸이오황산나트륨의 제조 과정은 하기 단계를 포함한다:

단계 1: 싸이오황산나트륨(수성)의 화학적 합성;

단계 2: 싸이오황산나트륨(습식)의 결정화 및 아세톤을 이용한 세척;

단계 3: 무수 싸이오황산나트륨의 탈수 및 단리; 및

단계 4: 패키징.

합성 경로는 반응식 II에 제시되어 있으며, 각각의 단계는 아래에 더 자세히 설명되어 있다.

싸이오황산나트륨의 합성

싸이오황산나트륨을 1.0몰 당량의 수성 소듐 설파이트를 촉매량의 세틸피리디늄 클로라이드(0.00013몰 당량)의 존재하에 95±5℃, 수성 조건하에서 1.1몰 당량의 고체 원소 황(미량 물질)과 반응시킴으로써 수성 싸이오황산나트륨의 합성을 달성하여 싸이오황산나트륨을 형성하였다. 반응식 II 참조. 존재하는 잔류 소듐 설파이트의 양을 측정함으로써 6시간 후 반응 완료를 확인하였다(예를 들어, HPLC-CAD에 의해 설파이트가 0.15%(w/w) 미만임). 그런 다음, 완료된 반응물을 20±5℃로 적어도 3시간 동안 냉각시키고, 20±5℃에서 적어도 1시간 동안 유지시켰다. 생성물 용액을 1㎛ 백 필터에 이어 0.45㎛ 카트리지 연마 필터를 통과시켜 생성물을 결정화 용기로 옮기는 동안 임의의 잔류 황을 제거하였다.

싸이오황산나트륨(습식)의 결정화

생성물 용액을 결정화 용기에서 격렬하게 교반하면서 0±5℃로 냉각시키고, 전체 아세톤 중 약 35%를 첨가하고, 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 적어도 20분 동안 혼합하였다. 0±5℃에서 약 5분 내지 약 20분 동안 항온처리한 후, 싸이오황산나트륨 모결정을 첨가하고, 0±5℃에서 약 5분 내지 약 20분 동안 결정화를 수행하였다. 온도를 0±5℃로 유지하면서 남은 양의 아세톤을 첨가하였다. 그런 다음, 슬러리를 0±5℃로 적어도 5시간 동안 유지한 다음, 여과 건조기로 옮겼다. 여과액을 압력 여과에 의해 제거하였다. 슬러리의 각 부분이 첨가된 후 여과액이 케이크의 수준 바로 아래로 떨어지는 지점까지 슬러리를 여과하였으며; 이 과정은 생성된 케이크의 균열을 최소화하였다. 그런 다음, 케이크를 아세톤으로 2회 세척하고, 액체가 나오지 않을 때까지 N₂ 가스를 취입(blown)시켰다. 그런 다음, "습식 싸이오황산나트륨"의 생성된 케이크를, 적어도 1시간 동안 케이크를 통해 N₂를 취입시키면서 주위 온도 및 대기압에서 건조시켰다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "습식 싸이오황산나트륨" 또는 "싸이오황산나트륨(습식)"은 탈수되지 않은 싸이오황산나트륨을 의미한다.

무수 싸이오황산나트륨의 탈수 및 단리

60±5℃로 가열된, 여과된 메탄올을 건조된 "습식" 싸이오황산나트륨 물질을 함유하는 여가 건조기에 채우고, 45±5℃에서 적어도 3시간 동안 계속 교반하였다. 물질을 적어도 2시간 동안 질소를 취입시켰다. 그런 다음 온도를 55±5℃로 상승시키고, 고체를 진공하에 적어도 24시간 동안 건조시켰다. 그 후, 잔류 용매를 휘발성 불순물에 대해 가스 크로마토그래피를 사용하여 테스트하였다. 무수 싸이오황산나트륨 물질을 약간의 질소 압력하에서 20±5℃로 냉각시켰다.

패키징

냉각 직후, 무수 싸이오황산나트륨 약물 물질을 LDPE 백으로 이중 라이닝하고 LDPE 라이너 사이에 건조제가 함유된 HDPE 드럼으로 옮겼다. 드럼은 밀봉하기 전에 질소 가스로 퍼지하였다.

제조 상세 사항은 표 10에 나타나 있다.

다음 페이지는 10㎏ 및 30㎏의 배취에서 위에 기재된 방법에 의해 생산된 무수 싸이오황산나트륨의 제조 상세 사항을 보여준다(표 11 및 표 12).

실시예 7

본 명세서에 기재된 바와 같이 합성된 무수 싸이오황산나트륨은 날카로운 XRPD 피크(도 2A)와 블레이드형 및 판형 결정 형태를 갖는 복굴절성 입자(birefringent particle)를 나타내는 결정성 물질이다. 시차주사 열량분석법 (DSC)에 의한 열 분석은 겉보기 용융 온도인 331.4℃의 개시온도를 갖는 단일의 날카로운 흡열을 보여주었다(도 4A). 열중량 분석(TGA)에서, 주위 온도에서부터 162℃까지의 중량 손실은 무시할 수 있는 정도였다. 162℃에서부터 309℃까지 14.81%의 중량 손실이 있었고, 436℃에서 분해가 시작되었다(도 4A). 수분 흡착 분석기(DVS) 등온선은 0% 상대습도로 평형화되었을 때 최소 중량 변화를 나타내었다(도 4B). 수착(sorption)시, 165%의 중량 증가를 나타낸다. 탈착시 히스테리시스가 관찰되었으며, 51%의 중량 손실이 있었다.

이에 비해, 싸이오황산나트륨 5수화물의 DSC 서모그램은 56℃, 111℃, 131℃ 및 141℃에서 최대값을 갖는 다중 흡열 이벤트를 보였으며, 331℃에서 용융이 시작되었다. 25℃에서 300℃까지 TGA에서 45.33%의 중량 손실이 관찰된 후, 456℃에서 분해되었다. DVS 등온선은 건조시 27%의 중량 손실을 나타내었다. 물질은 수착시 81%의 중량 증가를 나타내었다. 탈착시 히스테리시스가 관찰되었으며, 51%의 중량 손실이 있었다.

실시예 8

주사용 싸이오황산나트륨 제형을 제조하는 과정은 도 5에 나타나 있다. 무수 싸이오황산나트륨을 보레이트 완충액(대략 4mM 붕산)에 용해시켰다. 예시적인 싸이오황산나트륨 약제학적 제형은 표 13에 나타나 있다. NaOH 및 HCl을 사용하여 pH를 대략 8.6 내지 8.8로 조정하였다. 용액을 0.22㎛ 필터를 통해 2회 여과하였다. 여과된 용액을 유리 바이알에 채웠다. 바이알을 셉타(septa), 알루미늄 링으로 밀봉하고 크림핑하였다. 밀봉된 채워진 바이알을 121℃, 15psi에서 적어도 0.5시간 동안 고압살균하여 내용물을 멸균시켰다. 바이알을 검사하고, 라벨을 붙여 주위 온도에서 보관하였다.

표 14는 주사용 싸이오황산나트륨 제형의 제조 상세 사항을 보여준다.

실시예 9

예시적 싸이오황산나트륨 약제학적 제형은 표 15 내지 표 23에 나타나 있다. 이러한 제형은 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조하였다.

Claims (50)

1. 수성 무수 싸이오황산나트륨, 1종 이상의 완충액 및 용매를 포함하는 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 20 ㎎/㎖ 내지 320 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는, 약제학적 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약 8 질량% 내지 약 32 질량%의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는, 약제학적 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는, 약제학적 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.001M 내지 약 0.5M의 1종 이상의 완충액을 포함하는, 약제학적 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 완충액은 포스페이트, 보레이트, 설페이트, 카보네이트, 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰타노에이트, 락테이트, 글리신, 말리에이트, 피루베이트, 시트레이트, 아코니테이트, 아이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 석시네이트, 퓨마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민), 이들의 조합물 또는 이들의 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 5 내지 약 9.5의 pH를 갖는, 약제학적 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 6.5 내지 약 8.9의 pH를 갖는, 약제학적 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 완충액은 보레이트 또는 이의 염, 글리신 또는 이의 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 이의 염, 또는 포스페이트 또는 이의 염을 포함하는, 약제학적 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 완충액은 붕산, 글리신, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 소듐 포스페이트를 포함하는, 약제학적 조성물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 물을 포함하는, 약제학적 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 무균인, 약제학적 조성물.
13. 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 소듐 포스페이트, 붕산, 글리신 또는 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)을 포함하는 약제학적 조성물.
14. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨 및 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5)를 포함하는, 약제학적 조성물.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨 및 약 0.004M의 보레이트 또는 이의 염(pH 8.6 내지 8.8)을 포함하는, 약제학적 조성물.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨 및 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9)을 포함하는, 약제학적 조성물.
17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨 및 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9)을 포함하는, 약제학적 조성물.
18. 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물
19. 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 보레이트 또는 이의 염(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물.
20. 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물.
21. 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 이의 염(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물.
22. 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 무수 소듐 설페이트를 1종 이상의 완충액 및 용매와 배합하는 단계를 포함하는, 방법.
23. 제22항에 있어서, 상기 제형을 여과하고 멸균시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 제형은 약 20 ㎎/㎖ 내지 320 ㎎/㎖의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는, 방법.
25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 8 질량% 내지 약 32 질량%의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는, 방법.
26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는, 방법.
27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 0.001M 내지 약 0.5M의 1종 이상의 완충액을 포함하는, 방법.
28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 완충액은 포스페이트, 보레이트, 설페이트, 카보네이트, 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 뷰타노에이트, 락테이트, 글리신, 말리에이트, 피루베이트, 시트레이트, 아코니테이트, 아이소시트레이트, α-케토글루타레이트, 석시네이트, 퓨마레이트, 말레이트, 옥살로아세테이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민), 이들의 조합물 또는 이들의 염을 포함하는, 방법.
29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 5 내지 약 9.5의 pH를 갖는, 방법.
30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 6.5 또는 약 8.9의 pH를 갖는, 방법.
31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 완충액은 글리신 또는 이의 염, 보레이트 또는 이의 염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 이의 염, 또는 포스페이트 또는 이의 염을 포함하는, 방법.
32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 완충액은 소듐 포스페이트, 글리신, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 붕산을 포함하는, 방법.
33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매는 물을 포함하는, 방법.
34. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함하는, 방법.
35. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.9) 및 물을 포함하는, 방법.
36. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는, 방법.
37. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는, 방법.
38. 제22항의 방법에 의해 제조되는, 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M의 소듐 포스페이트(pH 6.5) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물.
39. 제22항의 방법에 의해 제조되는, 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.004M의 붕산(pH 8.6 내지 8.8) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물.
40. 제22항의 방법에 의해 제조되는, 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 글리신(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물.
41. 제22항의 방법에 의해 제조되는, 약 0.5M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 약 0.01M 내지 약 0.05M의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민)(pH 8.5 내지 8.9) 및 물을 포함하는 약제학적 조성물.
42. 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 제형을 제조하기 위한 수단으로서, 상기 방법은 소듐 설페이트를 1종 이상의 완충액 및 용매와 배합하는 단계를 포함하는, 방법.
43. 제42항의 수단에 의해 제조되는 제형.
44. 약 0.2M 내지 약 2M의 싸이오황산나트륨, 약 0.001M 내지 약 0.05M의 약제학적으로 허용 가능한 완충액 및 약 0.005M 내지 약 0.05M의 약제학적으로 허용 가능한 염의 멸균 수용액을 포함하며, pH가 약 5 내지 9.5인 약제학적 조성물.
45. 키트로서, 수성 싸이오황산나트륨을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 멸균 수성 싸이오황산나트륨 제형; 및 사용을 위한 처방 정보 또는 설명서를 포함하는 문서를 포함하는, 키트.
46. 제45항에 있어서, 하나 이상의 주사기, 피하주사용 바늘(hypodermic needle) 및 패키징을 더 포함하는, 키트.
47. 키트로서, 건조 또는 동결건조된 싸이오황산나트륨을 포함하는 하나 이상의 용기; 및 선택적으로: 재구성에 적합한 1종 이상의 멸균 용매; 바늘과 주사기; 및 사용을 위한 처방 정보 또는 설명서를 포함하는 문서를 포함하는, 키트.
48. 안정하며 멸균 및 보관 후에 침전되지 않는 주사용 수성 무수 싸이오황산나트륨을 포함하는 약제학적 제형.
49. 제48항에 있어서, 상기 제형은 약 0.1M 내지 약 2M의 수성 무수 싸이오황산나트륨, 0.001M 내지 약 0.5M의 소듐 포스페이트, 글리신, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인(트로메타민) 또는 붕산을 포함하는, 약제학적 제형.
50. 국부적인, 비-전이성 고형 종양을 갖는 생후 1개월 내지 18세 미만의 환자에서 시스플라틴(cisplatin: CIS) 화학치료제 유도성 내이독성(ototoxicity)의 발생률을 예방 또는 감소시키는 방법으로서, CIS가 6시간 이하 동안 주입되는 경우, 각각의 CIS 투여 완료 후 약 6시간에, 15분 주입으로 주사하기 위한 싸이오황산나트륨을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

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