BR112021000022A2

BR112021000022A2 - Formulações de tiossulfato de sódio anidro

Info

Publication number: BR112021000022A2
Application number: BR112021000022-4A
Authority: BR
Inventors: Christopher McKinnon LEE; Thomas Claiborne Lovelace; Joseph Alexander Moore Iii; Daniel Logan KIRSCHNER
Original assignee: Fennec Pharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2018-07-03
Filing date: 2019-07-01
Publication date: 2021-03-30
Also published as: SG11202013220SA; US20230201350A1; SG11202013199UA; EP3818010A1; EP3817751A1; WO2020009953A1; EP3818010A4; US20230201349A1; US11964018B2; US11617793B2; US20230201351A1; US20220323586A1; US20230094842A1; JP2021530462A; IL279856A; US20200023003A1; MX2020013734A; KR20210027409A; KR20210027410A; WO2020009954A1

Abstract

é descrito aqui o tiossulfato de sódio anidro, métodos para sintetizar tiossulfato de sódio anidro, composições farmacêuticas dos mesmos e métodos de tratamento de ototoxicidade. o tiossulfato de sódio anidro é sintetizado a partir do sulfito de sódio, enxofre e cloreto de cetilpiridínio. o tiossulfato de sódio anidro é formulado em uma composição farmacêutica que compreende um tampão e um solvente. estas composições são úteis para eliminar ou reduzir a ototoxicidade em pacientes pediátricos que recebem quimioterápicos à base de platina.

Description

“FORMULAÇÕES DE TIOSSULFATO DE SÓDIO ANIDRO” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica a prioridade dos Pedidos de Patente Provisório U.S. 62/693.502 e 62/693.503, ambos depositados em 3 de julho de 2018, cujo conteúdo total é aqui incorporado por referência. Este pedido está relacionado ao Pedido de Patente U.S. 16/458.261, intitulado “ANHYDROUS SODIUM THIOSULFATE AND FORMULATIONS THEREOF,” depositado em 1 de julho de 2019, que é incorporado por referência neste documento em sua totalidade

CAMPO TÉCNICO

[0002] É descrito aqui tiossulfato de sódio anidro, métodos para sintetizar tiossulfato de sódio anidro e composições farmacêuticas dos mesmos. Estas composições são úteis para eliminar ou reduzir a ototoxicidade em pacientes que recebem quimioterápicos à base de platina.

FUNDAMENTOS

[0003] A terapêutica à base de platina se trata de componentes altamente importantes dos regimes de tratamento utilizados em uma variedade de malignidades pediátricas, incluindo neuroblastoma, hepatoblastoma, meduloblastoma, osteossarcoma, tumores malignos de células germinativas e carcinomas nasofaríngeos. Em doses e horários comumente usados, terapêuticas à base de platina, como cisplatina e carboplatina, frequentemente causam perda auditiva progressiva, bilateral, irreversível e frequentemente acompanhada de zumbido. A perda auditiva baseada em quimioterapia com platina pode afetar todas as frequências auditivas devido à morte das células ciliadas externas da cóclea.

[0004] Essas toxicidades podem limitar a dose e geralmente são clinicamente significativas, especialmente em crianças pequenas que são criticamente dependentes da audição normal para o desenvolvimento cognitivo, psicossocial e de fala. Aproximadamente 40% das crianças desenvolvem perda auditiva induzida por cisplatina com incidência de quase 100% em certos grupos vulneráveis. Os efeitos de uma perda auditiva mesmo leve em pediatria são substanciais, com, inter alia, aquisição de linguagem, aprendizado, desempenho acadêmico, desenvolvimento social e emocional e qualidade de vida reduzidos. Assim, são necessários métodos e composições farmacêuticas seguras e eficazes para o tratamento de pacientes pediátricos, a fim de reduzir a ototoxicidade e a perda auditiva nesses pacientes, que não comprometam a eficácia do tratamento terapêutico à base de platina.

SUMÁRIO

[0005] Uma modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio, um ou mais tampões e um solvente. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em tiossulfato de sódio anidro. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em tiossulfato de sódio anidro aquoso.

[0006] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende tiossulfato de sódio anidro e um ou mais tampões. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que consiste em tiossulfato de sódio anidro e um ou mais tampões. Em um aspecto, a composição compreende cerca de 20 mg a 32 g de tiossulfato de sódio anidro. Em outro aspecto, a composição compreende cerca de 98% em massa de tiossulfato de sódio anidro. Em outro aspecto, a composição é um pó seco. Em outro aspecto, a composição é uma solução liofilizada.

[0007] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro aquoso, um ou mais tampões e um solvente. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que consiste essencialmente em tiossulfato de sódio anidro, um ou mais tampões e um solvente.

[0008] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de um ou mais tampões e água. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,01 M a cerca de 0,5 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de ácido bórico ou um sal do mesmo, pH 8,6-8,8 e água. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de glicina ou um sal do mesmo, pH 8,5-8,9 e água. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometano) ou um sal do mesmo, pH 8,5-8,9 e água.

[0009] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico ou um sal do mesmo, pH 8,6-8,8 e água. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometano) ou um sal do mesmo, pH 8,5-8,9 e água.

[0010] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro aquoso, um ou mais tampões e um solvente. Em um aspecto, a composição compreende cerca de 20 mg / mL a 320 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso. Em outro aspecto, a composição compreende cerca de 8% em massa a cerca de 32% em massa de tiossulfato de sódio anidro aquoso. Em outro aspecto, a composição compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso. Em outro aspecto, a composição compreende cerca de 0,001 M a cerca de 0,5 M de um ou mais tampões. Em outro aspecto, um ou mais tampões compreendem fosfato, sulfato, carbonato, borato, formato, acetato, propionato, butanoato, lactato, glicina, maleato, piruvato, citrato,

aconito, isocitrato, α-cetoglutarato, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, aspartato, glutamato, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), combinações dos mesmos ou sais dos mesmos. Em outro aspecto, a composição tem um pH de cerca de 5 a cerca de 9,5. Em outro aspecto, a composição tem um pH de cerca de 6,5 ou cerca de 8,9. Em outro aspecto, o um ou mais tampões compreendem borato ou um sal do mesmo, glicina ou um sal do mesmo, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou um sal do mesmo, ou fosfato ou um sal do mesmo. Em outro aspecto, o um ou mais tampões compreendem ácido bórico, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou fosfato de sódio. Em outro aspecto, o solvente compreende água. Em outro aspecto, a composição é estéril.

[0011] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de fosfato de sódio ou ácido bórico. Em um aspecto, a composição compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso e cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5. Em outro aspecto, a composição compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso e cerca de 0,004 M de borato ou um sal do mesmo, pH 8,6-8,8. Em outro aspecto, a composição compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso e cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina ou um sal da mesma, pH 8,5-8,9. Em outro aspecto, a composição compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso e cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou um sal do mesmo, pH 8,5- 8,9.

[0012] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água.

[0013] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de borato ou um sal do mesmo, pH 8,6-8,8 e água.

[0014] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina ou um sal da mesma, pH 8,5-8,9 e água.

[0015] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil) aminometano (trometamina) ou um sal do mesmo, pH 8,5-8,9 e água.

[0016] Outra modalidade aqui descrita é um método para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro, o método compreendendo combinar sulfato de sódio anidro com um ou mais tampões e um solvente. Em um aspecto, o método compreende ainda filtrar e esterilizar a formulação. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 20 mg / mL a 320 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 8% em massa a cerca de 32% em massa de tiossulfato de sódio anidro aquoso. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,001 M a cerca de 0,5 M de um ou mais tampões. Em outro aspecto, um ou mais tampões compreendem fosfato, sulfato, carbonato, formato, acetato, propionato, butanoato, lactato, glicina, maleato, piruvato, citrato, aconito, isocitrato, α-cetoglutarato, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, aspartato, glutamato, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), combinações dos mesmos ou sais dos mesmos. Em outro aspecto, a formulação tem um pH de cerca de 5 a cerca de 9,5. Em outro aspecto, a formulação tem um pH de cerca de 6,5 ou cerca de 8,9. Em outro aspecto, o um ou mais tampões compreendem borato ou um sal do mesmo, glicina ou um sal do mesmo, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou um sal do mesmo, ou fosfato ou um sal do mesmo. Em outro aspecto, o um ou mais tampões compreendem fosfato de sódio, glicina ou ácido bórico. Em outro aspecto, o solvente compreende água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

[0017] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água produzida pelo método aqui descrito.

[0018] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água produzida pelo método aqui descrito.

[0019] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água produzida pelo método aqui descrito.

[0020] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água produzida pelo método aqui descrito.

[0021] Outra modalidade aqui descrita é um meio para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro, o método compreendendo combinar sulfato de sódio anidro com um ou mais tampões e um solvente. Outra modalidade é uma formulação farmacêutica preparada pelos meios aqui descritos.

[0022] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende uma solução aquosa de cerca de 0,2 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio, cerca de 0,001 M a cerca de 0,05 M de um tampão farmaceuticamente aceitável e cerca de 0,005 M a cerca de 0,05 M de um sal farmaceuticamente aceitável, e um pH de cerca de 5 a cerca de 9,5.

[0023] Outra modalidade aqui descrita é um kit compreendendo uma formulação aquosa de tiossulfato de sódio compreendendo um ou mais receptáculos compreendendo tiossulfato de sódio aquoso; e documentos contendo informações de prescrição ou instruções de uso. Em um aspecto, o kit compreende ainda uma ou mais seringas, agulhas hipodérmicas e embalagens.

[0024] Outra modalidade aqui descrita é um kit compreendendo um ou mais receptáculos compreendendo tiossulfato de sódio seco ou liofilizado; e opcionalmente: um ou mais solventes estéreis apropriados para reconstituição; agulha e seringa; e documentos contendo informações de prescrição ou instruções de uso.

[0025] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro aquoso para injeção que é estável e não precipita após esterilização e armazenamento. Em um aspecto, a formulação compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de fosfato de sódio, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou ácido bórico.

[0026] Outra modalidade aqui descrita é tiossulfato de sódio anidro caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X (XRPD) compreendendo pelo menos quatro picos selecionados de 10,52, 15,13, 17,71, 19,70, 21,09, 21,49, 21,84, 27,40, 28,96, 30,46, 31,81, 32,52 , 33,15, 37,40 ou 38,16 graus 2 teta (2 θ) ± 0,2, quando o XRPD é coletado de cerca de 2 a cerca de 40 graus 2 θ usando radiação Kα de cobre. Em um aspecto, o tiossulfato de sódio anidro é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X (XRPD) compreendendo pelo menos quatro picos selecionados de 10,52, 15,13, 19,70, 21,49, 21,84, 28,96, 30,46, 33,15, 37,40 e 38,16 graus 2 teta (2 θ) ± 0,2, quando o XRPD é coletado de cerca de 2 a cerca de 40 graus 2 θ usando radiação Kα de cobre. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio anidro é caracterizado por um início de fusão por calorimetria diferencial de varredura de cerca de 331°C; e uma análise termogravimétrica mostrando perda de peso insignificante da temperatura ambiente a 162°C, uma perda de peso de 14,8% de 162°C a 309°C e um início de decomposição a 436°C.

[0027] Outra modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio anidro compreendendo: não superior a 0,1 μg / g de cádmio; não superior a 0,25 μg / g de chumbo; não superior a 0,75 μg / g de arsênio; não superior a 0,15 μg / g de mercúrio; não superior a 0,25 μg / g de cobalto; não superior a 0,5 μg / g de vanádio; não superior a 1,0 μg / g de níquel; não superior a 12,5 μg / g de lítio; não superior a 4,5 μg / g de antimônio; não superior a 15,0 μg / g de cobre; não superior a 1500 ppm de metanol; não superior a 3% (p / p) de água; e não superior a 1,65% (p / p) do total de impurezas ou substâncias relacionadas.

[0028] Outra modalidade aqui descrita é um método para sintetizar tiossulfato de sódio compreendendo reagir sulfito de sódio com enxofre na presença de um agente de ação superficial. Em um aspecto, o agente de ação superficial compreende cloreto de cetilpiridínio. Em outro aspecto, a reação é aquosa. Em outro aspecto, a reação é conduzida de cerca de 80°C a cerca de 100°C. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é cristalizado e lavado com acetona.

[0029] Outra modalidade aqui descrita é um método para sintetizar tiossulfato de sódio anidro compreendendo reagir sulfito de sódio com enxofre na presença de cloreto de cetilpiridínio e desidratar o produto tiossulfato de sódio. Em um aspecto, a reação compreende 1,0 equivalente molar de sulfito de sódio; 1,1 equivalentes molares de enxofre; e 0,00013 equivalente molar de cloreto de cetilpiridínio. Em outro aspecto, a reação é aquosa. Em outro aspecto, a reação é conduzida de cerca de 80°C a cerca de 100°C. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é cristalizado e lavado com acetona. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é desidratado e lavado com metanol. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é seco.

[0030] Outra modalidade aqui descrita é um método para sintetizar tiossulfato de sódio anidro compreendendo: (a) reagir sulfito de sódio aquoso com enxofre e cloreto de cetilpiridínio; (b) cristalizar tiossulfato de sódio e lavar com acetona; (c) desidratar o tiossulfato de sódio lavado com metanol; e (d) secar o tiossulfato de sódio desidratado. Em um aspecto, a reação compreende 1,0 equivalente molar de sulfito de sódio; 1,1 equivalentes molares de enxofre; e 0,00013 equivalente molar de cloreto de cetilpiridínio.

[0031] Outra modalidade aqui descrita é um método para sintetizar tiossulfato de sódio anidro compreendendo: (a) reagir 1,0 equivalente molar de sulfito de sódio aquoso com 1,1 equivalente molar de enxofre na presença de 0,00013 equivalente molar de cloreto de cetilpiridínio a cerca de 90°C a cerca de 100°C; (b) cristalizar tiossulfato de sódio a <2°C e lavar com acetona; (c) desidratar o tiossulfato de sódio lavado com metanol; e (d) secar o tiossulfato de sódio desidratado a cerca de 25°C a cerca de 60°C.

[0032] Outra modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio anidro sintetizado pelos métodos aqui descritos.

[0033] Outra modalidade aqui descrita é um meio para sintetizar tiossulfato de sódio anidro compreendendo reagir sulfito de sódio com enxofre na presença de cloreto de cetilpiridínio, cristalizar o produto tiossulfato de sódio e desidratar o produto tiossulfato de sódio.

[0034] Outra modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio anidro sintetizado pelos meios aqui descritos.

[0035] Outra modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio anidro que não compreende essencialmente tiossulfato de sódio penta-hidratado.

[0036] Outra modalidade aqui descrita é um método para medir a capacidade de ligação do tiossulfato de sódio à cisplatina, que compreende: (a) misturar uma ou mais razões de tiossulfato de sódio com uma quantidade predeterminada de cisplatina; (b) incubar a mistura por um período de tempo; e (c) analisar a concentração aparente de cisplatina. Em um aspecto, as razões de tiossulfato de sódio para cisplatina compreendem 10:1 a 1:1. Em outro aspecto, as razões de tiossulfato de sódio para cisplatina compreendem 10:1, 6:1 e 5:1. Em outro aspecto, o período de tempo de incubação compreende 1 min a 180 min. Em outro aspecto, o período de tempo de incubação compreende cerca de 5 min; cerca de 35 min, cerca de 65 min; e cerca de 95 min. Em outro aspecto, a análise compreende HPLC e detecção de UV.

[0037] Outra modalidade aqui descrita é um método para prevenir ou reduzir a incidência de ototoxicidade induzida por quimioterapia por cisplatina (CIS) em pacientes de 1 mês a <18 anos de idade com tumores sólidos localizados, não metastáticos, compreendendo administrar tiossulfato de sódio para injeção como uma infusão de 15 minutos, 6 horas após a conclusão de cada administração de CIS, quando o CIS é infundido por não mais de 6 horas.

[0038] Também são descritos aqui composições e métodos para reduzir a ototoxicidade em pacientes que receberam quimioterapia terapêutica à base de platina. Em particular, são descritas composições e formulações intravenosas para reduzir a ototoxicidade em pacientes pediátricos. Também são descritos métodos para administrar as composições e formulações. Os métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz de tiossulfato de sódio ao paciente após a administração do quimioterápico à base de platina. Como aqui descrito, verificou-se que a administração de tiossulfato de sódio não afeta adversamente a eficácia do quimioterápico à base de platina e diminuiu a incidência e a gravidade da ototoxicidade em pacientes pediátricos. Em um aspecto, o método compreende administrar uma composição farmacêutica de tiossulfato de sódio como aqui descrito. Em outro aspecto, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

[0039] Outra modalidade é um método para reduzir a ototoxicidade em um paciente que tem um câncer e recebe quimioterapia à base de platina, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de tiossulfato de sódio ao paciente.

[0040] Outra modalidade é um método para tratar profilaticamente um paciente tendo um câncer e recebendo um quimioterapêutico à base de platina para reduzir uma probabilidade de o paciente incorrer em ototoxicidade compreendendo administrar uma quantidade eficaz de tiossulfato de sódio ao paciente. Em um aspecto, o método compreende administrar uma composição farmacêutica de tiossulfato de sódio como aqui descrito. Em um aspecto, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH

8,6-8,8 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

[0041] Outra modalidade é um método para reduzir a ototoxicidade em longo prazo em um paciente que tem um câncer e recebe quimioterapia à base de platina, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de tiossulfato de sódio ao paciente. Em um aspecto, o método compreende administrar uma composição farmacêutica de tiossulfato de sódio como aqui descrito. Em outro aspecto, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

[0042] Outra modalidade é um método para reduzir uma concentração de cisplatina em uma cavidade aural de um paciente tendo câncer e recebendo um quimioterapêutico à base de platina compreendendo administrar uma quantidade eficaz de tiossulfato de sódio ao paciente, em que substancialmente nenhuma cisplatina é detectável na cavidade aural e em que o paciente administrado com tiossulfato de sódio é menos suscetível a incorrer em ototoxicidade do quimioterapêutico à base de platina.

[0043] Outra modalidade é um método para inibir os efeitos ototóxicos associados à administração de compostos quimioterapêuticos à base de platina em um paciente compreendendo administrar uma quantidade eficaz de tiossulfato de sódio ao paciente.

[0044] Em algumas modalidades descritas neste documento, o paciente possui um polimorfismo de nucleotídeo único em um gene ACYP2 no locus rs1872328. Em algumas modalidades, o paciente administrado com tiossulfato de sódio é cerca de 20% a cerca de 75% menos provável de experimentar ototoxicidade que um paciente não administrado com tiossulfato de sódio. Em algumas modalidades, o paciente administrado com tiossulfato de sódio é cerca de 50% menos provável de experimentar ototoxicidade que um paciente não administrado com tiossulfato de sódio. Em algumas modalidades, a ototoxicidade compreende perda auditiva, desequilíbrio, zumbido, sensibilidade auditiva ou combinações dos mesmos.

[0045] Em algumas modalidades aqui descritas, o quimioterápico à base de platina é selecionado de cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina e satraplatina. Em algumas modalidades, o quimioterápico à base de platina é a cisplatina.

[0046] Em algumas modalidades, o câncer sendo tratado é localizado ou disseminado. Em algumas modalidades, o câncer sendo tratado é localizado. Em algumas modalidades, o câncer em tratamento é selecionado a partir de um tumor de células germinativas, hepatoblastoma, meduloblastoma, neuroblastoma e osteossarcoma. Em algumas modalidades, o câncer sendo tratado é hepatoblastoma. Em algumas modalidades, o câncer sendo tratado é um câncer de risco padrão, câncer de risco intermediário ou câncer de alto risco. Em algumas modalidades, o câncer sendo tratado é um câncer de risco padrão ou um câncer de risco intermediário. Em algumas modalidades, o câncer sendo tratado é um hepatoblastoma de risco padrão ou de risco intermediário.

[0047] Em algumas modalidades, o tiossulfato de sódio é administrado antes, simultaneamente ou após a administração do quimioterápico à base de platina. Em algumas modalidades, o tiossulfato de sódio é administrado cerca de 0,5 horas a cerca de 10 horas após a administração do quimioterápico à base de platina. Em algumas modalidades, o tiossulfato de sódio é administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de tiossulfato de sódio é de cerca de 5 g/m 2 a cerca de 25 g/m2 por ciclo do quimioterápico à base de platina. Em algumas modalidades, o paciente está sendo tratado com uma dose de cerca de 1 mg / kg a cerca de 5 mg /

kg ou cerca de 10 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2 por ciclo do quimioterápico à base de platina. Em um aspecto, o tiossulfato de sódio compreende uma composição farmacêutica como aqui descrito. Em outro aspecto, o tiossultato de sódio compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

[0048] Em algumas modalidades descritas neste documento, a ototoxicidade é determinada por um ou mais critérios compreendendo: um índice funcional de zumbido, classificação de Brock, critérios da American Speech-Language-Hearing Association ou International Society of Pediatric Oncology Boston Ototoxicity Scale. Em algumas modalidades, a ototoxicidade é determinada medindo uma perda auditiva em uma ou mais frequências compreendendo 500 Hz, 1.000 Hz, 2.000 Hz, 4.000 Hz ou 8.000 Hz ou uma combinação de frequências das mesmas, em que uma mudança na audição é computada em relação às medidas de linha de base antes de o paciente receber um quimioterapêutico à base de platina ou tiossulfato de sódio ou ambos.

[0049] Em algumas modalidades aqui descritas, a ototoxicidade é determinada por um ou mais critérios que compreendem: (a) uma redução na audição medida por uma perda de 20 dB em uma única frequência; (b) uma redução na audição medida por uma perda de 10 dB em duas frequências consecutivas; (c) perda de resposta em três frequências de teste consecutivas onde as respostas foram obtidas anteriormente; (d) uma redução da audição bilateral em altas frequências caracterizada por: (i) perda auditiva <40 dB em todas as frequências, o que indica perda auditiva grau 0 ou mínima; (ii) uma perda auditiva ≥40 dB em 8.000 Hz apenas, o que indica uma perda auditiva de grau 1 ou leve; (iii) perda auditiva ≥40 dB a 4.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva de grau 2 ou moderada; (iv) uma perda auditiva ≥40 dB a 2.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 3 ou marcada; (v) perda auditiva ≥40 dB em 1.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva de grau 4 ou severa; ou (e) uma redução da audição caracterizada por: (i) uma perda auditiva ≤20 dB em todas as frequências, o que indica perda auditiva grau 0; (ii) uma HL > 20 dB acima de 4.000 Hz, o que indica uma perda auditiva de grau 1; (iii) uma HL > 20 dB em 4.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 2; (iv) uma HL > 20 dB em 2.000 Hz ou 3.000 Hz, o que indica uma perda auditiva de grau 3; (v) uma HL > 40 dB a 2.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva de grau 1, ou (f) uma melhora no índice funcional do zumbido; e em que uma mudança na audição é calculada em relação às medidas de linha de base antes de o paciente receber um quimioterápico à base de platina ou tiossulfato de sódio ou ambos. Em algumas modalidades, o paciente pediátrico administrado com tiossulfato de sódio tem uma redução na ototoxicidade avaliada pelo critério (d) descrito anteriormente em comparação com um paciente pediátrico não administrado com tiossulfato de sódio.

[0050] Em algumas modalidades descritas neste documento, a administração de tiossulfato de sódio a um paciente não leva ao aumento da creatinina sérica ou a uma redução na taxa de filtração glomerular em comparação com um paciente não administrado com tiossulfato de sódio. Em algumas modalidades, a administração de tiossulfato de sódio a um paciente não afeta a sobrevida livre de recaída ou a sobrevida global em comparação com um paciente não administrado com tiossulfato de sódio. Em algumas modalidades, a administração de tiossulfato de sódio a um paciente não leva à incidência elevada de um ou mais eventos adversos compreendendo neutropenia febril, infecção, hipomagnesemia, hipernatremia, vômito ou náusea.

[0051] Em algumas modalidades aqui descritas, a ototoxicidade é medida em um tempo de pelo menos 4 semanas após a administração do quimioterápico à base de platina e tiossulfato de sódio a um paciente. Em um aspecto, o tiossulfato de sódio compreende uma composição farmacêutica como aqui descrito. Em outro aspecto, o tiossultato de sódio compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

[0052] Em algumas modalidades descritas neste documento, o paciente é um paciente pediátrico. Em algumas modalidades descritas neste documento, o paciente pediátrico tem 1 semana a 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o paciente pediátrico tem cerca de 12 anos de idade ou menos. Em algumas modalidades, o paciente pediátrico tem cerca de 5 anos de idade ou menos. Em algumas modalidades, o paciente pediátrico tem cerca de 2 anos de idade ou menos. Em algumas modalidades, o paciente pediátrico tem cerca de 1 ano de idade ou menos.

[0053] Outra modalidade é um regime de dosagem para o tratamento de hepatoblastoma em um paciente pediátrico que compreende: (a) administrar uma dose de cerca de 1 mg / kg a cerca de 5 mg / kg ou cerca de 10 mg/m 2 a cerca de 300 mg/m2 por ciclo de cisplatina; (b) administrar cerca de 5 g/m 2 a cerca de 25 g/m2 de tiossulfato de sódio por ciclo da cisplatina, em que o tiossulfato de sódio é administrado de cerca de 2 horas a cerca de 6 horas após a administração da cisplatina; e em que o regime de dosagem atinge uma redução na ototoxicidade quando administrado a um paciente pediátrico em comparação com um regime de dosagem que não inclui o tiossulfato de sódio, que é administrado a um paciente pediátrico, em que a ototoxicidade é determinada por um ou mais critérios selecionados de: (a) uma redução na audição medida por uma perda de 20 dB em uma única frequência; (b) uma redução na audição medida por uma perda de 10 dB em duas frequências consecutivas; (c) perda de resposta em três frequências de teste consecutivas onde as respostas foram obtidas anteriormente; (d) uma redução na audição bilateral de alta frequência caracterizada pelos critérios: (i) perda auditiva <40 dB em todas as frequências, o que indica grau 0 ou perda auditiva mínima; (ii) uma perda auditiva ≥40 dB em 8.000 Hz apenas, o que indica uma perda auditiva de grau

1 ou leve; (iii) perda auditiva ≥40 dB a 4.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva de grau 2 ou moderada; (iv) uma perda auditiva ≥40 dB a 2.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 3 ou marcada; (v) perda auditiva ≥40 dB em 1.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva de grau 4 ou severa; ou (e) redução da audição caracterizada pelos critérios: (i) uma perda auditiva ≤20 dB em todas as frequências, o que indica perda auditiva grau 0; (ii) uma HL > 20 dB acima de 4.000 Hz, o que indica perda auditiva de grau 1; (iii) uma HL > 20 dB em 4.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 2; (iv) uma HL > 20 dB a 2.000 Hz ou 3.000 Hz, o que indica uma perda auditiva de grau 3; (v) uma HL > 40 dB em 2.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 1; em que uma mudança na audição é calculada em relação às medidas de linha de base antes de o paciente receber um quimioterápico à base de platina ou tiossulfato de sódio ou ambos. Em um aspecto, o regime compreende administrar uma composição farmacêutica de tiossulfato de sódio como aqui descrito. Em outro aspecto, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

[0054] Outra modalidade é o método de redução da ototoxicidade em um paciente pediátrico de cerca de 12 anos de idade e com risco padrão ou hepatoblastoma de risco intermediário e recebendo uma dose de cerca de 1 mg / kg a cerca de 5 mg / kg ou cerca de 10 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2 por ciclo de cisplatina, o método compreendendo administrar cerca de 5 g/m2 a cerca de 25 g/m2 de tiossulfato de sódio por ciclo da cisplatina cerca de seis horas após a administração da cisplatina, em que a ototoxicidade é determinada por um ou mais critérios selecionados de: (a) uma redução na audição medida por uma perda de 20 dB em uma única frequência; (b)

uma redução na audição medida por uma perda de 10 dB em duas frequências consecutivas; (c) perda de resposta em três frequências de teste consecutivas onde as respostas foram obtidas anteriormente; (d) uma redução na audição bilateral de alta frequência caracterizada pelos critérios: (i) perda auditiva <40 dB em todas as frequências, o que indica grau 0 ou perda auditiva mínima; (ii) uma perda auditiva ≥40 dB em 8.000 Hz apenas, o que indica uma perda auditiva de grau 1 ou leve; (iii) perda auditiva ≥40 dB a 4.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva de grau 2 ou moderada; (iv) uma perda auditiva ≥40 dB a 2.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 3 ou marcada; (v) perda auditiva ≥40 dB em 1.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva de grau 4 ou severa; ou (e) redução da audição caracterizada pelos critérios: (i) uma perda auditiva ≤20 dB em todas as frequências, o que indica perda auditiva grau 0; (ii) uma HL > 20 dB acima de 4.000 Hz, o que indica perda auditiva de grau 1; (iii) uma HL > 20 dB em 4.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 2; (iv) uma HL > 20 dB a 2.000 Hz ou 3.000 Hz, o que indica uma perda auditiva de grau 3; (v) uma HL > 40 dB em 2.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 1; em que uma mudança na audição é calculada em relação às medidas de linha de base antes de o paciente receber um quimioterápico à base de platina ou tiossulfato de sódio ou ambos; e em que a administração de tiossulfato de sódio não afeta substantivamente a sobrevida livre de recidiva ou a sobrevida global em comparação com um paciente pediátrico sem tiossulfato de sódio; e em que a administração de tiossulfato de sódio não leva a um aumento substancial da incidência de um ou mais eventos adversos que compreendem neutropenia febril, infecção, hipomagnesemia, hipernatremia, vômito ou náusea.

Em um aspecto, o método compreende administrar uma composição farmacêutica de tiossulfato de sódio como aqui descrito.

Em outro aspecto, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água.

Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água.

Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água.

Em outro aspecto, a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

[0055] Uma ou mais modalidades ou aspectos podem ser incorporados em uma modalidade ou aspecto diferente, embora não especificamente descritos. Ou seja, todas as modalidades e aspectos podem ser combinados de qualquer forma ou combinação.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0056] FIG. 1 mostra um esquema para sintetizar tiossulfato de sódio anidro.

[0057] FIG. 2A mostra o padrão de difração de pó de raios-X para tiossulfato de sódio anidro sintetizado como aqui descrito. Os picos são mostrados na Tabela 5.

[0058] FIG. 2B mostra o padrão de difração de pó de raios-X para tiossulfato de sódio penta-hidratado. Os picos são mostrados na Tabela 6.

[0059] FIG. 3 mostra padrões de difração de pó de raios-X sobrepostos para tiossulfato de sódio penta-hidratado (padrão superior) e tiossulfato de sódio anidro sintetizado como aqui descrito (padrão inferior).

[0060] FIG. 4A mostra calorimetria de varredura diferencial sobreposta (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) para tiossulfato de sódio anidro sintetizado como aqui descrito. O termograma DSC mostra uma endotermia única e aguda com início de 331,4°C. Na análise termogravimétrica, há perda de peso desprezível de 25°C a 162°C; de 162°C a 309°C há uma perda de peso de 14,81% seguida pelo início da decomposição a 436°C.

[0061] FIG. 4B mostra a isotermia de sorção de vapor dinâmica (DVS) para tiossulfato de sódio anidro sintetizado como aqui descrito. A isotermia DVS mostrou uma mudança mínima de peso após o equilíbrio para 0% de umidade relativa. Após a sorção, exibe um ganho de peso de 165%. Histerese foi observada na dessorção, com perda de peso de 51%.

[0062] FIG. 5 mostra um gráfico da concentração de cisplatina em função do tempo para cisplatina (controle) ou cisplatina combinada com tiossulfato de sódio em razões de tiossulfato de sódio:cisplatina de 5:1, 6:1 ou 10:1. Os dados são apresentados na Tabela 7.

[0063] FIG. 6 mostra um esquema para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0064] Os termos "ingrediente ativo", "ingrediente farmacêutico ativo" ou "API", conforme usados neste documento, referem-se a um agente farmacêutico, ingrediente ativo, composto ou substância, composições ou misturas dos mesmos, que fornecem um efeito farmacológico, muitas vezes benéfico.

[0065] O termo "dose", como utilizado neste documento, denota qualquer forma da formulação de ingrediente ativo que contém uma quantidade suficiente para produzir um efeito terapêutico com uma única administração.

[0066] O termo "dosagem", como utilizado neste documento, refere-se à administração de uma quantidade, número e frequência de doses específicas durante um período de tempo especificado, normalmente 1 dia.

[0067] Os termos "carga de ingrediente farmacêutico ativo" ou "carga de droga", como utilizado neste documento, referem-se à quantidade (massa) do ingrediente farmacêutico ativo compreendido em um único enchimento de cápsula mole.

[0068] Os termos "formulação" ou "composição farmacêutica", como utilizado neste documento, referem-se à droga em combinação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0069] O termo significa "distribuição de tamanho de partícula" (PSD), como utilizado neste documento, refere-se ao tamanho médio de partícula de uma distribuição estatística de um intervalo de tamanhos de partícula, como aqui descrito. A distribuição pode ser gaussiana, distribuição normal ou não normal.

[0070] Os termos como "d90," "d50" e "d10" referem-se à porcentagem (por exemplo, 90%, 50% ou 10%, respectivamente) de tamanhos de partícula que são menores que um tamanho, intervalo ou distribuição especificados. Por exemplo, “d90 ≤ 100 μm” significa que 90% dos tamanhos de partícula dentro de uma distribuição de partículas são menores ou iguais a 100 μm.

[0071] Como utilizado neste documento, o termo "paciente" refere-se a qualquer sujeito, incluindo mamíferos e seres humanos. O paciente pode ter uma doença ou suspeita de ter uma doença e, como tal, está sendo tratado com um medicamento. Em alguns casos, o paciente é um mamífero, como um ser humano, primata não humano, cachorro, gato, cavalo, vaca, cabra, porco, coelho, rato, camundongo ou um recém-nascido prematuro, recém-nascido, bebê, juvenil, adolescente, ou um adulto. Em alguns casos, o termo "paciente", como usado aqui, refere-se a um ser humano (por exemplo, um homem, uma mulher ou uma criança). Em alguns casos, o termo "paciente", como usado aqui, refere-se a animais de laboratório de um estudo de modelo animal. O paciente ou sujeito pode ser de qualquer idade, sexo ou combinação dos mesmos. Em algumas modalidades aqui descritas, o paciente é tratado com um quimioterápico à base de platina, como cisplatina, seguido pela administração de tiossulfato de sódio ou uma formulação do mesmo.

[0072] O termo "paciente pediátrico" refere-se a um mamífero e ou humano pediátrico. Em alguns casos, o paciente é um mamífero, como um ser humano, primata não humano, cachorro, gato, cavalo, vaca, cabra, porco, coelho, rato, camundongo ou um recém-nascido prematuro, recém-nascido, bebê, criança jovem, criança, adolescente, juvenil ou adolescente. O paciente pediátrico pode ser de qualquer etnia ou sexo. O paciente pediátrico pode ser de qualquer idade, o que seria entendido pelos versados na técnica como um paciente pediátrico em medicina e em medicina veterinária. Por exemplo, um paciente pediátrico humano pode ser um recém-nascido com até 18 anos de idade. Um recém-nascido pediátrico é entendido como nascidos de 1 mês de idade; um bebê tem 1 mês a 2 anos de idade; uma criança tem entre 2 e 12 anos de idade; e um adolescente tem 12 a 18 anos de idade. Em alguns países, um paciente pediátrico inclui aqueles de até 21 anos de idade. O paciente pediátrico pode ter uma doença ou suspeita de ter uma doença e, como tal, está sendo tratado com uma droga. Em algumas modalidades, conforme descrito aqui, o paciente pediátrico é tratado com um quimioterápico à base de platina, como a cisplatina.

[0073] O termo "ototoxicidade" refere-se a qualquer tipo de toxicidade que afeta o ouvido. A toxicidade pode ser para a cóclea (por exemplo, cocleotoxicidade), células ciliadas da cóclea, nervo auditivo ou sistema vestibular ou qualquer um desses sistemas encontrados no ouvido ou qualquer um desses sistemas em combinação. A toxicidade pode se manifestar como perda auditiva, perda auditiva neurossensorial, desequilíbrio, zumbido ou sensibilidade auditiva ou combinações dos mesmos. Ao se referir à perda auditiva, a quantidade de toxicidade que causa a perda auditiva pode ser leve, moderada, grave, profunda ou total, resultando em surdez completa. Alternativamente, a perda auditiva pode se apresentar em frequências específicas, incluindo as frequências alta e baixa e todas as iterações de frequências normais à audição em mamíferos. A toxicidade pode ser unilateral, bilateral, simétrica bilateral ou assimétrica bilateral, com uma orelha sendo mais afetada que o outra.

[0074] Os termos "amostra biológica" ou "amostra", como utilizados neste documento, se referem a uma amostra obtida ou derivada de um paciente. A título de exemplo, uma amostra biológica compreende um material selecionado do grupo que consiste em fluidos corporais, sangue, sangue total, plasma, soro, secreções de muco, saliva, líquido cefalorraquidiano (CSF), líquido de lavagem broncoalveolar (BALF), urina, fluidos do olho (por exemplo, fluido vítreo, humor aquoso), fluido linfático, tecido linfonodal, tecido do baço, medula óssea e fluido da cavidade auditiva.

[0075] O termo "tratar" refere-se à administração de uma terapia em uma quantidade, maneira ou modo eficaz (por exemplo, um efeito terapêutico) para melhorar uma condição, sintoma, distúrbio ou parâmetro associado a um distúrbio ou probabilidade do mesmo.

[0076] O termo "profilaxia" refere-se à prevenção ou redução da progressão de um distúrbio, seja em um grau estatisticamente significativo ou em um grau detectável para um versado na técnica.

[0077] Os termos "essencialmente" ou "substancialmente", conforme usados neste documento, significam em grande ou significativa extensão, mas não completamente.

[0078] O termo "cerca de", como utilizado neste documento, refere-se a quaisquer valores, incluindo os componentes inteiros e fracionários que estão dentro de uma variação de até ± 10% do valor modificado pelo termo "cerca de".

[0079] Como descrito neste documento, verificou-se que o tiossulfato de sódio (STS) reduz a ototoxicidade em pacientes pediátricos em tratamento com quimioterápicos à base de platina. Surpreendentemente, verificou-se que crianças menores de 12 anos apresentam maiores taxas de ototoxicidade e crianças menores de 5 anos apresentam ainda mais riscos. Verificou-se ainda que a administração de STS após quimioterápico à base de platina (por exemplo, cisplatina) reduziu significativamente a ototoxicidade nesses pacientes pediátricos. Em particular, foi descoberto que o STS poderia reduzir a gravidade da ototoxicidade, como as ototoxicidade Brock grau 2 e 3. Além disso, foi identificado que a quantidade total de exposição à cisplatina ou dose cumulativa não interferiu na otoproteção mediada por STS. Além disso, foi descoberto que o STS é altamente adequado como um medicamento otoprotetor quando usado em conjunto com cânceres locais (não disseminados). É feita referência à Publicação do Pedido de Patente Internacional WO 2019/108592, que é uma continuação do Pedido de Patente U.S. 15/826.243, depositado em 29 de novembro de 2017, ambos incorporados por referência neste documento em sua totalidade.

[0080] O tiossulfato de sódio (também conhecido como hipossulfito de sódio) é um composto de tiol solúvel em água com a fórmula Na2S2O3. O composto está disponível nas formas anidra e cristalina; a forma cristalina penta-hidratada é a forma hidratada mais comum. O STS está disponível comercialmente como um antídoto estabelecido para o envenenamento agudo por cianeto. O STS é um agente redutor e foi utilizado em oncologia para prevenir a nefrotoxicidade da cisplatina, a ototoxicidade da carboplatina e como um antídoto para o extravasamento de vários agentes quimioterápicos. O mecanismo pelo qual o tiossulfato de sódio reduz a nefrotoxicidade causada pela cisplatina e a ototoxicidade pela carboplatina não é conhecido. Os mecanismos de ação propostos envolvem seu grupo tiol, que permite que ele atue como captador de radicais livres e / ou por ligação covalente e inativação do composto de platina. O tiossulfato de sódio reage irreversivelmente com a cisplatina para formar Pt(S2O3)4 quando as drogas são administradas simultaneamente, sucessivamente ou quase ao mesmo tempo. Acredita-se também que o tiossulfato de sódio protege contra a nefrotoxicidade, reduzindo a administração de cisplatina aos rins e neutralizando a cisplatina nos rins nos quais o tiossulfato de sódio é altamente concentrado. Após administração IV, o tiossulfato de sódio é distribuído por todo o fluido extracelular. Algum tiossulfato de sódio é convertido em sulfato no fígado. Até 95% é excretado na urina sem modificações. A meia-vida biológica é de 0,65 hora (intervalo: dependente da dose 16,5 a 182 minutos). Quando administrado por via intravenosa, o STS é rapidamente excretado pelo rim.

[0081] Embora não sendo limitado por nenhuma teoria, acredita-se que os efeitos biológicos do STS na prevenção da ototoxicidade induzida pela cisplatina incluem a ligação às moléculas eletrofílicas de platina, o sequestro de espécies reativas de oxigênio e o aumento da concentração na endolinfa coclear. Assim, uma única dosagem eficaz elimina qualquer quimioterápico de platina residual de forma que não possa se acumular e danificar os cílios cocleares. Os resultados de dois ensaios clínicos de fase III demonstraram que a eficácia dos quimioterápicos à base de cisplatina em pacientes pediátricos não foi afetada quando o STS foi administrado.

[0082] Além disso, o STS não afeta adversamente a eficácia de vários outros quimioterápicos não baseados em platina, como a doxorrubicina e o etoposídeo. Os estudos in vitro de culturas celulares de câncer de pulmão de pequenas células não mostraram redução da citotoxicidade para o etoposídeo após a adição imediata ou atrasada de STS, seguida de incubação por 72 horas. Estudos semelhantes não mostraram redução da atividade antitumoral por STS para doxorrubicina, carmustina (BCNU), paclitaxel ou metotrexato. Devido à sua capacidade de sequestrar os compostos contendo platina livre, o STS foi extensivamente testado na clínica, como descrito mais detalhadamente aqui, e considerado um composto otoprotetor altamente eficaz para pacientes pediátricos.

[0083] Uma modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio. Outra modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio anidro. Em outra modalidade, o tiossulfato de sódio não compreende um hidrato. Em outra modalidade, o tiossulfato de sódio não compreende tiossulfato de sódio penta-hidratado. Em uma modalidade, o tiossulfato de sódio compreende tiossulfato de sódio anidro cristalino. Em uma modalidade, o tiossulfato de sódio compreende tiossulfato de sódio anidro amorfo. Em outra modalidade, o tiossulfato de sódio compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso.

[0084] Uma modalidade é tiossulfato de sódio anidro sintetizado como aqui descrito.

[0085] Outra modalidade aqui descrita é um método para sintetizar tiossulfato de sódio anidro. Em um aspecto, o tiossulfato de sódio é sintetizado pela reação de sulfito de sódio aquoso com enxofre na presença de um detergente, como cloreto de cetilpiridínio (CPC). Em uma modalidade, cerca de 1,0 equivalente molar de sulfito de sódio é reagido com 1,1 equivalente molar de enxofre e 0,00013 equivalente molar de cloreto de cetilpiridínio. Em um aspecto, a reação é conduzida à temperatura elevada. Em outro aspecto, a reação é conduzida de cerca de 75°C a cerca de 100°C por um período de cerca de 5 min a 5 horas. Em outro aspecto, a reação é conduzida a cerca de 90°C durante cerca de 5 min a 3 horas. Em um aspecto, a reação é aquecida a cerca de 90°C e a reação é completada ao atingir cerca de 90°C. Em outro aspecto, a reação é resfriada após a reação. Em um aspecto, a reação é resfriada à temperatura ambiente. Em outro aspecto, a reação é resfriada a <2°C. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é lavado usando um solvente de lavagem. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é lavado com acetona. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é lavado várias vezes. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é lavado uma vez. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é desidratado por aquecimento e / ou filtragem. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é desidratado usando um solvente desidratante. Em um aspecto, o solvente desidratante é um álcool. Em outro aspecto, o solvente desidratante é metanol. Em outro aspecto, o solvente desidratante é o metanol que foi aquecido entre 30°C e 80°C. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é desidratado várias vezes. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio é desidratado uma vez.

[0086] Em uma modalidade, o tiossulfato de sódio anidro é moído ou micronizado para um tamanho de partícula definido. Em uma modalidade, o tiossulfato de sódio anidro compreende um intervalo de tamanho de partícula de cerca de 1 μm a cerca de 500 μm, incluindo todos os inteiros e frações dentro do intervalo especificado. Em um aspecto, as partículas de tiossulfato de sódio anidro micronizadas têm um tamanho de partícula de cerca de 1 μm a cerca de 100 μm. Em um aspecto, as partículas de tiossulfato de sódio anidro micronizadas têm um tamanho de partícula de cerca de 5 μm a cerca de 50 μm. Em outro aspecto, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro compreendem uma distribuição de tamanhos de partícula, compreendendo partículas de qualquer um dos tamanhos de partícula anteriores.

[0087] Em outra modalidade, as partículas de tiossulfato de sódio anidro têm distribuições médias de tamanho de partícula (PSD) variando de cerca de 5 μm a cerca de 300 μm, incluindo todos os inteiros e frações dentro do intervalo especificado. Em um aspecto, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro compreendem distribuições médias de tamanho de partícula de cerca de 5 μm, cerca de 10 μm, cerca de 15 μm, cerca de 20 μm, 25 μm, cerca de 30 μm, cerca de 40 μm, cerca de 50 μm, cerca de 60 μm, cerca de 70 μm, cerca de 80 μm, cerca de 90 μm, cerca de 100 μm, cerca de 120 μm, cerca de 140 μm, cerca de 160 μm, cerca de 180 μm, cerca de 190 μm, cerca de 200 μm, cerca de 220 μm, cerca de 240 μm, cerca de 260 μm, cerca de 280 μm ou cerca de 300 μm.

[0088] Em uma modalidade, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro têm uma distribuição de tamanho de partícula médio d50 de cerca de 5 μm a cerca de 100 μm. Em uma modalidade, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro têm uma distribuição de tamanho de partícula médio d50 de cerca de 5 μm a cerca de 50 μm. Em um aspecto, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro têm uma distribuição de tamanho de partícula médio d50 de cerca de 10 μm a cerca de 25 μm.

[0089] Em outra modalidade, as partículas de tiossulfato de sódio anidro têm uma distribuição de tamanho de partícula com um d90 menor ou igual a cerca de 100 μm. Em um aspecto, a distribuição de tamanho de partícula de partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro tem um d90 de ≤ a cerca de 50 μm. Em um aspecto, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro têm uma distribuição de tamanho de partícula com um d90 de ≤ cerca de 25 μm (d90 ≤25 μm).

[0090] Em outra modalidade, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro compreendem distribuições múltiplas de tamanhos de partícula. Em um aspecto, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro podem compreender uma pluralidade de distribuições de tamanho de partícula médio independentemente combinadas, em que cada distribuição de tamanho de partícula médio independente varia de cerca de 5 μm a cerca de 100 μm, incluindo todos os inteiros e frações dentro do intervalo especificado. Em outro aspecto, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro podem compreender uma pluralidade de distribuições de tamanho de partícula médio independentemente combinadas, em que cada distribuição de tamanho de partícula média independente varia de cerca de 5 μm a cerca de 50 μm, incluindo todos os inteiros e frações dentro do intervalo especificado. Em outro aspecto, as partículas sólidas de tiossulfato de sódio anidro compreendem uma combinação de distribuições de tamanho de partícula médio combinadas independentemente de cerca de 10 μm a cerca de 30 μm incluindo todos os inteiros e frações dentro do intervalo especificado. Qualquer uma das distribuições de tamanho de partícula anteriores pode ser combinada para fornecer o intervalo de distribuição de tamanho desejado.

[0091] Os tamanhos anteriores de partículas de tiossulfato de sódio anidro podem ser determinados usando técnicas padrão conhecidas por um versado na técnica. As técnicas exemplificativa que podem ser usadas para medir o tamanho de partículas de tiossulfato de sódio anidro podem incluir análise de difração de laser, dispersão de luz (por exemplo, dispersão de luz dinâmica), análise de imagem de partícula microscópica, elutriação ou espectrometria de massa de aerossol. A amostra de partículas de tiossulfato de sódio anidro pode ser medida como uma amostra seca ou uma amostra úmida. Qualquer instrumento comercialmente disponível para medir o tamanho das partículas pode ser usado, incluindo instrumentos da Cilas; Brookhaven Instruments Corporation; Malvern Instruments; Horiba Scientific; ou Wyatt seguindo os procedimentos operacionais recomendados de acordo com as instruções do fabricante.

[0092] Os tamanhos de partícula medidos usando as técnicas descritas neste documento podem ser expressos como um diâmetro derivado com uma distribuição normal ou distribuição não normal com uma média, mediana (por exemplo, diâmetro mediano de massa) e modo de tamanhos de diâmetro de partícula. A distribuição de tamanho de partícula pode ser expressa como uma distribuição de número de diâmetro, uma distribuição de área superficial ou uma distribuição de volume de partícula. A média da distribuição do tamanho de partícula pode ser calculada e expressa de várias maneiras, como o diâmetro médio do volume (D[4,3] ou d43), diâmetro médio da área superficial (D[3,2] ou d32) ou o diâmetro médio do número de partículas (D[1,0] ou d10). Como os valores de distribuição de tamanho de partícula variam dependendo da metodologia de medição e como a distribuição é expressa, a comparação de diferentes distribuições de tamanho de partícula média deve ser calculada pela mesma metodologia para produzir uma comparação precisa. Por exemplo, uma amostra com um diâmetro médio de volume medido e calculado deve ser comparada com uma segunda amostra tendo um diâmetro médio de volume medido e calculado, idealmente medido usando o mesmo instrumento de medição nas mesmas condições. Assim, as distribuições de tamanho de partícula específicas aqui descritas não se destinam a ser limitadas a qualquer tipo de método para medir ou calcular uma distribuição de tamanho de partícula (por exemplo, uma distribuição de número de diâmetro, uma distribuição de área de superfície ou uma distribuição de volume de partícula), mas em vez disso, indicam os valores de tamanho de partícula e suas distribuições para cada método de medição de tamanho de partícula aqui descrito.

[0093] Outra modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio anidro feito pelos métodos aqui descritos. Outra modalidade é um meio para preparar tiossulfato de sódio anidro.

[0094] Outra modalidade aqui descrita é tiossulfato de sódio anidro caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X (XRPD) compreendendo pelo menos quatro picos em 10,52, 15,13, 17,71, 19,70, 21,09, 21,49, 21,84, 27,40, 28,96, 30,46, 31,81, 32,52 , 33,15, 37,40 ou 38,16 graus 2 teta (2 θ) ± 0,2, quando o XRPD é coletado de cerca de 2 a cerca de 40 graus 2 θ usando radiação Kα de cobre. Em uma modalidade, o tiossulfato de sódio anidro caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X (XRPD) compreendendo pelo menos quatro picos selecionados de 10,52, 15,13, 19,70, 21,49, 21,84, 28,96, 30,46, 33,15, 37,40 ou 38,16 graus 2 teta (2 θ) ± 0,2, quando o XRPD é coletado de cerca de 2 a cerca de 40 graus 2 θ usando radiação Kα de cobre. Em uma modalidade, o tiossulfato de sódio anidro é caracterizado por um padrão de XRPD substancialmente semelhante ao padrão de XRPD da FIG. 2A. Em outra modalidade, o tiossulfato de sódio anidro é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios-X (XRPD) compreendendo pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4 pelo menos 5, pelo menos 6 pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9 ou pelo menos 10 dos picos mostrados na Tabela 5.

[0095] Outra modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio anidro compreendendo: não superior a 0,1 μg / g de cádmio; não superior a 0,25 μg / g de chumbo; não superior a 0,75 μg / g de arsênio; não superior a 0,15 μg / g de mercúrio; não superior a 0,25 μg / g de cobalto; não superior a 0,5 μg / g de vanádio; não superior a 1,0 μg / g de níquel; não superior a 12,5 μg / g de lítio; não superior a 4,5 μg / g de antimônio; não superior a 15,0 μg / g de cobre; não superior a 1500 ppm de metanol; não superior a 3% (p / p) de água; e não superior a 1,5% (p / p) do total de impurezas.

[0096] Outra modalidade aqui descrita é o tiossulfato de sódio anidro que não compreende essencialmente tiossulfato de sódio penta-hidratado. Em um aspecto, o tiossulfato de sódio anidro compreende menos que 1%, menos que 0,5%, menos que 0,2%, menos que 0,1%, menos que 0,05% ou menos que 0,001% de tiossulfato de sódio penta-hidratado.

[0097] Outra modalidade aqui descrita é um ensaio para medir a concentração de cisplatina. Em um aspecto, o ensaio compreende medir a concentração de cisplatina usando HPLC e detecção de UV e comparar o tempo de retenção e a área do pico com uma curva padrão de concentração de cisplatina testada em condições semelhantes. Outra modalidade aqui descrita é um meio para determinar uma concentração de cisplatina como aqui descrito.

[0098] Outra modalidade aqui descrita é um ensaio para determinar a capacidade de ligação à cisplatina de uma composição de tiossulfato de sódio. A composição de tiossulfato de sódio pode ser tiossulfato de sódio penta-hidratado, tiossulfato de sódio anidro, tiossulfato de sódio anidro aquoso ou uma composição farmacêutica de tiossulfato de sódio. O ensaio compreende combinar várias concentrações de tiossulfato de sódio com uma concentração de cisplatina e, em seguida, medir a diminuição aparente da concentração de cisplatina usando HPLC e detecção de UV ao longo do tempo. Em um aspecto, a razão molar de tiossulfato de sódio para cisplatina é 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 ou 1:1. Em um aspecto, a razão molar de tiossulfato de sódio para cisplatina é de 10:1, 6:1 ou 5:1. Em um aspecto, a diminuição aparente da concentração de cisplatina devido à ligação por tiossulfato de sódio é linear ao longo do tempo. Em outro aspecto, a concentração de cisplatina é medida cerca de 5 minutos após a mistura com tiossulfato de sódio e é medida a cada 10, 20, 30 ou 60 minutos por um período de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 horas. Em um aspecto, a concentração de cisplatina é determinada cerca de 5 minutos após a mistura com tiossulfato de sódio e é medida a cada 30 minutos por um período de 2 horas. Em um aspecto, uma coluna de cromatografia de modo misto C-18 é usada no ensaio, que tem interação hidrofóbica e capacidades de troca iônica. Em outro aspecto, o tempo de execução de HPLC para o ensaio é de cerca de 2 min, cerca de 5 min, cerca de 7,5 min, cerca de 10 min ou cerca de 15 min. Em um aspecto, o tempo de execução de HPLC é de cerca de 5 min ou cerca de 10 min. Em outro aspecto, a cisplatina elui do HPLC sob as condições de ensaio após cerca de 1,5 min a cerca de 2,5 min. Em um aspecto, a cisplatina elui do HPLC sob as condições do ensaio após cerca de 2 min. Em outro aspecto, o tiossulfato de sódio elui do HPLC sob as condições de ensaio após cerca de 5 min a cerca de 7,0 min. Em um aspecto, a cisplatina elui do HPLC sob as condições do ensaio após cerca de 6 min.

[0099] Outra modalidade aqui descrita é um meio para determinar uma capacidade de ligação de tiossulfato de sódio para cisplatina como aqui descrito.

[0100] Sem estar limitado por qualquer teoria, os fatores que afetam a ligação da cisplatina por tiossulfato de sódio no ensaio aqui descrito incluem a temperatura, a concentração relativa de tiossulfato de sódio e o tempo decorrido entre a mistura da cisplatina com tiossulfato de sódio e a medição de HPLC. Um amostrador automático de HPLC permite um controle rígido da temperatura e facilita a preparação e análise da amostra. Além disso, este método fornece a mudança na concentração de cisplatina ao longo do tempo, em oposição a um único ponto no tempo. Este método pode ser usado para determinar uma taxa de reação em determinadas condições ou meia-vida para comparações entre diferentes amostras de tiossulfato de sódio.

[0101] Outra modalidade aqui descrita é um ensaio para medir a capacidade de ligação do tiossulfato de sódio para cisplatina com base na diminuição aparente da concentração de cisplatina após combinar várias razões molares de cisplatina e tiossulfato de sódio, o método compreendendo: misturar várias razões molares de tiossulfato de sódio com quantidades predeterminadas de cisplatina; incubar a mistura por um período de tempo; e analisar a concentração de cisplatina. Em um aspecto, a razão molar de tiossulfato de sódio para cisplatina é de 10:1 a 1:1. Em um aspecto, a razão molar de tiossulfato de sódio para cisplatina é 10:1, 7:1, 6:1, 5:1, 3:1, 2:1 ou 1:1. Em um aspecto, a mistura é incubada a cerca de 25°C por cerca de 5 min, cerca de 35 min, cerca de 65 min, cerca de 95 min e cerca de 125 min e analisada. Em outro aspecto, a concentração é analisada usando HPLC com uma coluna de cromatografia de modo misto C-18 a uma temperatura de coluna de 35°C, taxa de fluxo de 400 μL / min e detecção de UV a 220 nm. Em um aspecto, o método de HPLC compreende um gradiente de etapas de tampão A 100% (formato de amônio 0,5 mM em 9:1 água:acetonitrila, pH 4) durante 3 min; depois 90% de Tampão A e 10% de Tampão B (formato de amônio 200 mM em 7:3 água:acetonitrila, pH 4) por 3,5 min; então 100% de Tampão A por 4,5 min.

[0102] Outra modalidade aqui descrita é uma composição ou formulação farmacêutica que compreende tiossulfato de sódio. Em um aspecto, o tiossulfato de sódio compreende tiossulfato de sódio anidro. A formulação é adequada para administração por qualquer via convencional, incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, oral, retal, vaginal ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto, a formulação é administrada por via intravenosa.

[0103] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas aqui descritas fornecem uma composição de tiossulfato de sódio para administração a um sujeito. O tiossulfato de sódio pode ser administrado, por exemplo, a um sujeito, ou a um sujeito em necessidade do mesmo.

[0104] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio. Em um aspecto, a composição compreende tiossulfato de sódio e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outro aspecto, a composição compreende tiossulfato de sódio e um tampão. Em outro aspecto, a composição compreende tiossulfato de sódio anidro e um tampão. Em um aspecto, a composição compreende uma formulação líquida de tiossulfato de sódio anidro e um tampão. Em outro aspecto, a composição é uma composição seca ou liofilizada compreendendo tiossulfato de sódio e um ou mais tampões que são reconstituídos com água estéril para injeção antes da administração. Em outro aspecto, a composição compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, um ou mais tampões e um solvente. Como utilizado neste documento, "tiossulfato de sódio anidro aquoso" refere-se a tiossulfato de sódio anidro que foi solubilizado em um solvente aquoso. Em outro aspecto, a composição compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, um ou mais tampões, um ou mais agentes para ajustar o pH e um solvente. Em outro aspecto, a composição compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, um ou mais tampões, um ou mais agentes para ajustar o pH, um solvente e um ou mais conservantes, sais fisiológicos, transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica compreende aquela mostrada na Tabela 1.

Tabela 1. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Ingrediente Concentração / Quantidade Tiossulfato de sódio 0,1–2 M Tampão(ões) 0,001–0,5 M Agente(s) de ajuste de pH: por exemplo, Conforme necessário para ajustar para NaOH, HCl pH 5-8 Conservantes, sais fisiológicos, transportadores, excipientes Opcional; até 25% em massa farmaceuticamente aceitáveis Solvente (por exemplo, água esterilizada quantum sufficit (q.s.) para injeção)

[0105] Em outra modalidade, a formulação compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso e água. Em outro aspecto, a formulação compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, água, um tampão e um ou mais agentes de ajuste de pH. Em outro aspecto, a formulação compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, água, tampão de fosfato e um ou mais agentes de ajuste de pH para trazer o pH para cerca de 6,5. Em outro aspecto, a formulação compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, água, tampão borato e um ou mais agentes de ajuste de pH para trazer o pH para cerca de 8,5-8,8. Em outro aspecto, a formulação compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, água, glicina e um ou mais agentes de ajuste de pH para trazer o pH para cerca de 8,5-8,9. Em outro aspecto, a formulação compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, água, tampão tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) e um ou mais agentes de ajuste de pH para trazer o pH para cerca de 8,5-8,9. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica compreende uma das formulações mostradas na Tabela 2. As formulações a seguir são exemplificativas e a identidade e concentração dos tampões podem ser ajustadas no intervalo de cerca de 0,001 M a cerca de 0,5 M e o mg / mL e a porcentagem de peso ajustados em conformidade.

Tabela 2. Formulações de tiossulfato de sódio exemplificativas (solução) Componente Massa / Molaridade Peso Volume percentual Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M 8% Fosfato de sódio, pH 6,5 1,4 mg / mL 0,01 M 0,12% Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M 8% Ácido bórico, pH 8,6-8,8 0,25 mg / mL 0,004 M 0,023% Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M 8% Glicina, pH 8,5-8,9 0,75 mg / mL 0,01 M 0,069% Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M 8% Tris(hidroximetil)aminometano 1,21 mg / mL 0,01 M 0,11% (trometamina), pH 8,5-8,9

[0106] Em uma modalidade, a formulação compreende cerca de 0,1 M; cerca de 0,2 M; cerca de 0,3 M; cerca de 0,4 M; cerca de 0,5 M; cerca de 0,6 M; cerca de 0,7 M; cerca de 0,8 M; cerca de 0,9 M; cerca de 1,0 M; cerca de 1,1 M; cerca de 1,2 M; cerca de 1,3 M; cerca de 1,4 M; cerca de 1,5 M; cerca de 1,6 M; cerca de 1,7 M; cerca de 1,8 M; cerca de 1,9 M; ou cerca de 2,0 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

[0107] Em outra modalidade, a formulação compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2,0 M; cerca de 0,1 M a cerca de 0,5 M; cerca de 0,1 M a cerca de 0,6 M; cerca de 0,1 M a cerca de 0,7 M; cerca de 0,1 M a cerca de 0,8 M; cerca de 0,1 M a cerca de 1,0 M; cerca de 0,2 M a cerca de 0,5 M; cerca de 0,2 M a cerca de 0,6 M; cerca de 0,2 M a cerca de 0,7 M; cerca de 0,2 M a cerca de 0,8 M; cerca de 0,2 M a cerca de 1,0 M; cerca de 0,3 M a cerca de 0,5 M; cerca de 0,3 M a cerca de 0,6 M; cerca de 0,3 M a cerca de 0,7 M; cerca de 0,3 M a cerca de 0,8 M; cerca de 0,3 M a cerca de 1,0 M; cerca de 0,4 M a cerca de 0,5 M; cerca de 0,4 M a cerca de 0,6 M; cerca de 0,4 M a cerca de 0,7 M; cerca de 0,4 M a cerca de 0,8 M; cerca de 0,4 M a cerca de 1,0 M; cerca de 0,5 M a cerca de 0,6 M; cerca de 0,5 M a cerca de 0,7 M; cerca de 0,5 M a cerca de 0,8 M; cerca de 0,5 M a cerca de 1,0 M; cerca de 0,6 M a cerca de 0,7 M; cerca de 0,6 M a cerca de 0,8 M; ou cerca de 0,6 M a cerca de 1,0 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

[0108] Em outra modalidade, a formulação compreende cerca de 20 mg / mL; cerca de 40 mg / mL; cerca de 60 mg / mL; cerca de 80 mg / mL; cerca de 100 mg / mL; cerca de 120 mg / mL; cerca de 140 mg / mL; cerca de 160 mg / mL; cerca de 180 mg / mL; cerca de 200 mg / mL; cerca de 220 mg / mL; cerca de 240 mg / mL; cerca de 260 mg / mL; cerca de 280 mg / mL; cerca de 300 mg / mL; ou cerca de 320 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

[0109] Em outra modalidade, a formulação compreende cerca de 10 mg / mL a cerca de 320 mg / mL; cerca de 10 mg / mL a cerca de 80 mg / mL; cerca de 10 mg / mL a cerca de 100 mg / mL; cerca de 10 mg / mL a cerca de 110 mg / mL; cerca de 10 mg / mL a cerca de 120 mg / mL; cerca de 10 mg / mL a cerca de 160 mg / mL; cerca de 20 mg / mL a cerca de 80 mg / mL; cerca de 20 mg / mL a cerca de 100 mg / mL; cerca de 20 mg / mL a cerca de 110 mg / mL; cerca de 20 mg / mL a cerca de 120 mg / mL; cerca de 20 mg / mL a cerca de 160 mg / mL; cerca de 30 mg / mL a cerca de 80 mg / mL; cerca de 30 mg / mL a cerca de 100 mg / mL; cerca de 30 mg / mL a cerca de 110 mg / mL; cerca de 30 mg / mL a cerca de 120 mg / mL; cerca de 30 mg / mL a cerca de 160 mg / mL; cerca de 40 mg / mL a cerca de 80 mg / mL; cerca de 40 mg / mL a cerca de 100 mg / mL; cerca de 40 mg / mL a cerca de 110 mg / mL;

cerca de 40 mg / mL a cerca de 120 mg / mL; cerca de 40 mg / mL a cerca de 160 mg / mL; cerca de 60 mg / mL a cerca de 80 mg / mL; cerca de 60 mg / mL a cerca de 100 mg / mL; cerca de 60 mg / mL a cerca de 110 mg / mL; cerca de 60 mg / mL a cerca de 120 mg / mL; cerca de 60 mg / mL a cerca de 160 mg / mL; cerca de 80 mg / mL a cerca de 100 mg / mL; cerca de 80 mg / mL a cerca de 110 mg / mL; cerca de 80 mg / mL a cerca de 120 mg / mL; cerca de 80 mg / mL a cerca de 160 mg / mL; cerca de 100 mg / mL a cerca de 110 mg / mL; cerca de 100 mg / mL a cerca de 120 mg / mL; ou cerca de 100 mg / mL a cerca de 160 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

[0110] Em outra modalidade, a formulação compreende cerca de 1%; cerca de 2%; cerca de 4%; cerca de 6%; cerca de 8%; cerca de 10%; cerca de 12%; cerca de 14%; cerca de 16%; cerca de 18%; cerca de 20%; cerca de 22%; cerca de 24%; cerca de 26%; cerca de 28%; cerca de 30%; ou cerca de 32% em massa de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

[0111] Em outra modalidade, a formulação compreende cerca de 1% a cerca de 32%; cerca de 1% a cerca de 8%; cerca de 1% a cerca de 10%; cerca de 1% a cerca de 11%; cerca de 1% a cerca de 12%; cerca de 1% a cerca de 16%; cerca de 2% a cerca de 8%; cerca de 2% a cerca de 10%; cerca de 2% a cerca de 11%; cerca de 2% a cerca de 12%; cerca de 2% a cerca de 16%; cerca de 3% a cerca de 8%; cerca de 3% a cerca de 10%; cerca de 3% a cerca de 11%; cerca de 3% a cerca de 12%; cerca de 3% a cerca de 16%; cerca de 4% a cerca de 8%; cerca de 4% a cerca de 10%; cerca de 4% a cerca de 11%; cerca de 4% a cerca de 12%; cerca de 4% a cerca de 16%; cerca de 6% a cerca de 8%; cerca de 6% a cerca de 10%; cerca de 6% a cerca de 11%; cerca de 6% a cerca de 12%; cerca de 6% a cerca de 16%; cerca de 8% a cerca de 10%; cerca de 8% a cerca de 11%; cerca de 8% a cerca de 12%; cerca de 8% a cerca de 16%; cerca de 10% a cerca de 11%; cerca de 10% a cerca de 12%; ou cerca de 10% a cerca de 16% em massa de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

[0112] Em uma modalidade aqui descrita, a formulação compreende um ou mais tampões. Os tampões típicos são tampões farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, o um ou mais tampão compreende ácido acético, ácido acetilsalicílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzoico, ácido benzenossulfônico, ácido bissulfônico, ácido bórico, ácido butanoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforssulfônico, ácido carbônico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido diglucônico, ácido dodecilssulfônico, ácido etanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glicérico, ácido glicerofosfórico, glicina, glicina, ácido gluco-heptanoico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido hemissúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido iodídrico, ácido hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido múcico, ácido naftalenossulfônico, ácido naftílico, ácido nicotínico, ácido nitroso, ácido oxálico, pelargônico, ácido fosfórico, ácido propiônico, ácido pirúvico, sacarina, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido tioglicólico, ácido tiossulfúrico, ácido tosílico, ácido undecilênico, MES, bis-tris metano, ADA, ACES, bis-tris propano, PIPES, MOPSO, cloreto de colamina, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, acetamido glicina, TAPSO, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS, HEPPS, Tricina, Tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), glicinamida, glicilglicina, HEPBS, Bicina, TAPS, AMPB, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS, CABS, combinações dos mesmos ou sais dos mesmos. Em um aspecto, o tampão compreende um ou mais de fosfato, sulfato, carbonato, formato, acetato, propionato, butanoato, lactato, glicina, maleato, piruvato, citrato, aconito, isocitrato, α- cetoglutarato, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, aspartato, glutamato, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), combinações dos mesmos ou sais dos mesmos. Em um aspecto, o tampão é fosfato, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou borato. Em um aspecto, o tampão é borato. Em um aspecto, o tampão é fosfato. Em um aspecto, o tampão é glicina. Em um aspecto, o tampão é tris(hidroximetil)aminometano (trometamina).

[0113] Em outra modalidade, o um ou mais tampões têm uma concentração de cerca de 0,001 M a cerca de 0,5 M. Em um aspecto, o um ou mais tampões têm uma concentração de cerca de 0,005 M a cerca de 0,2 M; cerca de 0,01 M a cerca de 0,1 M; cerca de 0,005 M a cerca de 0,05 M; cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M; ou cerca de 0,005 M a cerca de 0,01 M. Em um aspecto, o um ou mais tampões têm uma concentração de cerca de 0,005 M; cerca de 0,075 M; cerca de 0,01 M; cerca de 0,02 M; cerca de 0,05 M, cerca de 0,1 M; cerca de 0,2 M, ou cerca de 0,5 M. Em um aspecto, o um ou mais tampões têm uma concentração de cerca de 0,01 M. Em outro aspecto, o um ou mais tampões têm uma concentração de cerca de 0,05 M.

[0114] Em outra modalidade, a formulação compreende um ou mais tampões que são titulados com um ou mais ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis para ajustar o pH. Em um aspecto, o pH da formulação é de cerca de 2 a cerca de 10; cerca de 3 a cerca de 9; cerca de 4 a cerca de 8; cerca de 4 a cerca de 7; cerca de 4 a cerca de 6; cerca de 5 a cerca de 6; cerca de 5 a cerca de 7; cerca de 5 a cerca de 8; cerca de 6,0 a cerca de 6,5; cerca de 6 a cerca de 7; cerca de 6,5 a cerca de 7; ou cerca de 6 a cerca de 8. Em um aspecto, o pH da formulação é de cerca de 5,0; cerca de 5,5; cerca de 6,0; cerca de 6,1, cerca de 6,2, cerca de 6,3, cerca de 6,4, cerca de 6,5, cerca de 6,6, cerca de 6,7, cerca de 6,8, cerca de 6,9; cerca de 7,0; ou cerca de 7,5. Em um aspecto, o pH da formulação é de cerca de 6,5.

[0115] Em outra modalidade, a formulação compreende um ou mais tampões que são titulados com um ou mais ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis para ajustar o pH a cerca de 6,5. Normalmente, o ácido e a base são selecionados para corresponder ao tampão e aos íons existentes na solução. Em um aspecto, o pH é aumentado pela adição de um hidróxido do grupo IA. Em um aspecto, o hidróxido pode ser hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio. Em outro aspecto, o pH é reduzido pela adição de um ácido (isto é, um doador de prótons). Qualquer ácido farmaceuticamente aceitável pode ser usado. Em um aspecto, o ácido é ácido fosfórico. Em outro aspecto, o ácido é ácido clorídrico. Em um aspecto, tanto hidróxido de sódio quanto ácido clorídrico (ou ácido fosfórico) são adicionados à formulação para titular o pH a cerca de 6,5.

[0116] Uma modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica conforme mostrado na Tabela 3.

Tabela 3. Formulações de tiossulfato de sódio exemplificativas

Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Fosfato de sódio monobásico, mono- 1,23 mg / mL 0,0087 M hidratado Fosfato de sódio, dibásico, anidro 0,16 mg / mL 0,0012 M Tampão de fosfato total 1,39 mg / mL 0,01 M Ácido clorídrico ou ácido fosfórico q.s. q.s. Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 6,0-8,0 Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Ácido Bórico 0,25 mg / mL 0,004 M Ácido clorídrico q.s. q.s. Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,6-8,8 Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Glicina 0,75 mg / mL 0,01 M Ácido clorídrico q.s. q.s. NaOH q.s. q.s. pH final: 8,5-8,9 Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Tris(hidroximetil)aminometano (Trometano) 1,21 mg / mL 0,01 M Ácido clorídrico q.s. q.s. NaOH q.s. q.s. pH final: 8,5-8,9

[0117] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica compreendendo cerca de 0,25 M a cerca de 1,0 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso; tampão cerca de 1,0 mM a cerca de 500 mM, pH 5 a 9 e água. Em um aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 40 mg / mL a cerca de 160 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 1,4 mg / mL de tampão de fosfato, pH 5 a 8 e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 4% a cerca de 16% de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,14% de tampão de fosfato de sódio, pH 5 a 8, e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 40 mg / mL a cerca de 160 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,25 mg / mL de tampão borato, pH 6 a 9, e água.

Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 4% a cerca de 16% de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,023% de tampão borato, pH 6 a 9, e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 40 mg / mL a cerca de 160 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,75 mg / mL de tampão de glicina, pH 6 a 9 e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 4% a cerca de 16% de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,069% de tampão de glicina, pH 6 a 9, e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 40 mg / mL a cerca de 160 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 1,21 mg / mL de tampão tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 6 a 9, e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 4% a cerca de 16% de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,11% de tampão tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) pH 6 a 9, e água.

[0118] Outra modalidade aqui descrita é uma composição formulação farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em um aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 80 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 1,4 mg / mL de fosfato de sódio, pH 6,5 e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 8% de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,14% de fosfato de sódio, pH 6,5.

[0119] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água. Em um aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 80 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,25 mg / mL de ácido bórico, pH 8,6-8,8 e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 8% de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,023% de ácido bórico, pH 8,6-8,8.

[0120] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em um aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 80 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,75 mg / mL a cerca de 3,8 mg / mL de glicina, pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 8% de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,069% a cerca de 0,35% de glicina, pH 8,5-8,9.

[0121] Outra modalidade aqui descrita é uma formulação farmacêutica que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água. Em um aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 80 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 1,2 mg / mL a cerca de 3,6 mg / mL de Tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água. Em outro aspecto, a formulação farmacêutica compreende cerca de 8% de tiossulfato de sódio anidro aquoso; cerca de 0,1% a cerca de 0,33% de Tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9.

[0122] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo n tiossulfato de sódio aquoso e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0123] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo um tiossulfato de sódio aquoso e um ou mais tampões farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, o pH da composição farmacêutica está entre 4 e 8. Em outro aspecto, o pH da composição farmacêutica está entre 5 e

7. Em outro aspecto, o pH da composição farmacêutica está entre 6 e 7. Em outro aspecto, o pH da composição farmacêutica está entre 6 e 8. Em outro aspecto, o pH da composição farmacêutica é de cerca de 6. Em outro aspecto, o pH da composição farmacêutica é de cerca de 6,5. Em outro aspecto, o pH da composição farmacêutica é de cerca de 7. Em outro aspecto, o pH da composição farmacêutica é de cerca de 7,5.

[0124] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio aquoso, um ou mais tampões farmaceuticamente aceitáveis e um ou mais sais. Em um aspecto, o um ou mais sais compreende cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, sulfato de sódio,

sulfato de potássio, sulfato de magnésio, sulfato de cálcio, cloreto de amônio, carbonato de amônio, fosfato de amônio, sulfato de amônio, citrato de potássio, fosfato de potássio, lactato de potássio, acetato de sódio, citrato de sódio, lactato de sódio, fosfato de sódio, entre outros. Em um aspecto, a concentração de um ou mais sais é de cerca de 0,001 M a cerca de 0,5 M. Em outro aspecto, a concentração de um ou mais sais é de cerca de 0,001 M, cerca de 0,005 M, cerca de 0,01 M, cerca de 0,05 M , cerca de 0,1 M, cerca de 0,2 M ou cerca de 0,5 M. Em um aspecto, a concentração de um ou mais sais é de cerca de 0,05 M a cerca de 0,2 M.

[0125] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica que compreende uma solução aquosa de cerca de 0,2 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio, cerca de 0,001 M a cerca de 0,05 M de um tampão farmaceuticamente aceitável e cerca de 0,005 M a cerca de 0,05 M de um sal farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, a composição farmacêutica tem um pH de cerca de 6 a 8. Em um aspecto, a composição farmacêutica compreende cerca de 1 M de tiossulfato de sódio, cerca de 0,05 M de um tampão farmaceuticamente aceitável e cerca de 0,05 M de um sal farmaceuticamente aceitável e um pH de cerca de 6 a 8.

[0126] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica de tiossulfato de sódio que compreende essencialmente nenhum íon borato. Em um aspecto, a composição de tiossulfato de sódio compreende menos que 1%, menos que 0,5%, menos que 0,2%, menos que 0,1%, menos que 0,05% ou menos que 0,001% de íons borato. Em um aspecto, a composição de tiossulfato de sódio compreende íons fosfato em vez de íons borato.

[0127] Outra modalidade é um método de fabricação de uma formulação farmacêutica de tiossulfato de sódio. Em uma modalidade, tal composição é feita por: (i) combinar tiossulfato de sódio com um solvente e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; (ii) transferir doses únicas ou múltiplas do líquido ou suspensão para recipientes adequados; e (iii) vedar os recipientes. Em um aspecto, o líquido ou suspensão é filtrado e / ou esterilizado antes ou após a transferência para recipientes adequados. Em um aspecto, o recipiente é um frasco injetável ou uma seringa.

[0128] Uma modalidade é um método para preparar uma formulação compreendendo tiossulfato de sódio anidro compreendendo combinar sulfato de sódio anidro com um ou mais tampões e um solvente. O método compreende ainda ajustar o pH com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, o tampão é fosfato de sódio e o ácido e a base são ácido clorídrico e hidróxido de sódio. O método compreende ainda filtrar a solução e transferir a solução para receptáculos adequados, vedar os receptáculos e esterilizar a formulação. Em um aspecto, a formulação é esterilizada por filtração e autoclavagem.

[0129] Outra modalidade é uma formulação compreendendo tiossulfato de sódio anidro feito pelo método aqui descrito. Outra modalidade é um meio para preparar uma formulação compreendendo tiossulfato de sódio anidro.

[0130] Outra modalidade aqui descrita é uma composição farmacêutica das formulações STS aqui descritas. As composições farmacêuticas podem compreender um ou mais excipientes, tais como: (i) Agentes tampão: tampões fisiologicamente tolerados para manter o pH no intervalo desejado, como fosfato de sódio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato e acetato, sulfato, nitrato, cloreto, piruvato. Antiácidos como Mg(OH)2 ou ZnCO3 também podem ser usados. A capacidade de tamponamento pode ser ajustada para corresponder às condições mais sensíveis à estabilidade do pH. (ii) Modificadores de isotonicidade: para minimizar a dor que pode resultar de dano celular devido a diferenças de pressão osmótica no depósito de injeção. A glicerina e o cloreto de sódio são exemplos. As concentrações eficazes podem ser determinadas por osmometria usando uma osmolalidade assumida de 285–315 mOsmol / kg para soro. (iii) Conservantes e / ou antimicrobianos: preparações parenterais multidose podem exigir a adição de conservantes em uma concentração suficiente para minimizar o risco de sujeitos se infectarem após a injeção e os requisitos regulatórios correspondentes terem sido estabelecidos.

Conservantes típicos incluem m-cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, álcool benzílico, nitrato fenilmercúrico, timerosol, ácido sórbico, sorbato de potássio, ácido benzoico, clorocresol e cloreto de benzalcônio. (iv) Estabilizadores: A estabilização é alcançada pelo fortalecimento das forças de estabilização da proteína, pela desestabilização do estado desnaturado ou pela ligação direta de excipientes à proteína.

Os estabilizadores podem ser aminoácidos, tais como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, açúcares, tais como glicose, sacarose, trealose, polióis, tais como glicerol, manitol, sorbitol, sais, tais como fosfato de potássio, sulfato de sódio, quelante agentes como EDTA, hexafosfato, ligandos como íons metálicos divalentes (zinco, cálcio, etc.), outros sais ou moléculas orgânicas como derivados fenólicos.

Além disso, podem ser usados oligômeros ou polímeros, tais como ciclodextrinas, dextrano, dendrímeros, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, protamina ou albumina de soro humano. (v) Agentes anti-adsorção: Principalmente tensoativos iônicos ou iônicos ou outras proteínas ou polímeros solúveis são usados para revestir ou adsorver competitivamente à superfície interna do recipiente da composição, por exemplo, poloxâmero (Pluronic F-68), PEG dodecil éter (Brij 35), polissorbato 20 e 80, dextrano, polietilenoglicol, PEG-poli- histidina, BSA e HSA e gelatinas.

A concentração escolhida e o tipo de excipiente dependem do efeito a ser evitado, mas normalmente, uma monocamada de tensoativo é formada na interface logo acima do valor de CMC. (vi) Liofilização ou crioprotetores: Durante a liofilização ou secagem por spray, os excipientes podem neutralizar os efeitos desestabilizadores causados pela quebra das ligações de hidrogênio e remoção de água.

Para este propósito, açúcares e polióis podem ser usados, mas efeitos positivos correspondentes também foram observados para tensoativos, aminoácidos, solventes não aquosos e outros peptídeos.

A trealose é particularmente eficiente na redução da agregação induzida por umidade e também melhora a estabilidade térmica potencialmente causada pela exposição de grupos hidrofóbicos de proteínas à água.

Manitol e sacarose também podem ser usados, como único lio / crioprotetor ou em combinação um com o outro, onde razões mais elevadas de manitol ou sacarose são conhecidas por aumentar a estabilidade física de um bolo liofilizado.

O manitol também pode ser combinado com a trealose.

A trealose também pode ser combinada com sorbitol ou sorbitol pode ser usado como único protetor.

Amido ou derivados de amido também podem ser usados. (vii) Agentes de proteção contra oxidação: antioxidantes como ácido ascórbico, ectoína, metionina, glutationa, monotioglicerol, morina, polietilenimina (PEI), propil galato, vitamina E, agentes quelantes como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato, ácido tioglicólico. (viii) Viscosificantes ou intensificadores de viscosidade: retardam o assentamento das partículas no frasco e na seringa e são usados para facilitar a mistura e ressuspensão das partículas e para tornar a suspensão mais fácil de injetar (ou seja, baixa força no êmbolo da seringa). Os viscosificantes ou intensificadores de viscosidade adequados são, por exemplo, viscosificantes de carbômero como Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivados de celulose como hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose, HPMC) ou dietilaminoetilcelulose (DEAE ou DEAE-C), silicato de magnésio coloidal (Veegum) ou silicato de sódio, gel de hidroxiapatita, gel de fosfato tricálcico, xantanas, carrageninas como Satiagum UTC 30, poli(ácidos hidroxi)alifáticos, tais como poli(d,l- ou l-ácido lático) (PLA) e poli(ácido glicólico) (PGA) e seus copolímeros (PLGA), terpolímeros de d,l-lactídeo, glicolídeo e caprolactona, poloxâmeros, blocos de poli(oxietileno) hidrofílicos e blocos de poli(oxipropileno) hidrofóbicos para formar um tribloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno)- poli(oxietileno) (por exemplo, Pluronic™), copolímero de poliéter, tal como um copolímero de tereftalato de polietilenoglicol / tereftalato de polibutileno, isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), dextrano ou derivados dos mesmos, combinações de dextranos e PEG, polidimetilsiloxano, colágeno, quitosana, álcool polivinílico (PVA) e derivados, polialquilimidas, poli (acrilamida-co-dialildimetil amônio (DADMA)), polivinilpirrolidona (PVP), glicosaminoglicanos (GAGs), como sulfato de dermatana, sulfato de condroitina, sulfato de queratana, heparina, sulfato de heparana, hialuronana, tribloco ABA ou copolímero de bloco AB compostos de blocos A hidrofóbicos, tais como polilactídeo (PLA) ou poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), e blocos B hidrofílicos, tais como polietileno glicol (PEG) ou polivinil pirrolidona.

Tais copolímeros em bloco, bem como os poloxâmeros mencionados acima, podem exibir comportamento de gelificação térmica reversa (estado de fluido à temperatura ambiente para facilitar a administração e estado de gel acima da temperatura de transição sol-gel à temperatura corporal após a injeção). (ix) Agentes de difusão: modificam a permeabilidade do tecido conjuntivo por meio da hidrólise de componentes da matriz extracelular no espaço intersticial, como, mas não se limitando a, ácido hialurônico, um polissacarídeo encontrado no espaço intercelular do tecido conjuntivo.

Um agente de disseminação, como, mas não limitado a, hialuronidase diminui temporariamente a viscosidade da matriz extracelular e promove a difusão de drogas injetáveis. (x) Outros agentes auxiliares: tais como agentes umectantes, modificadores de viscosidade, antibióticos, hialuronidase.

Ácidos e bases como ácido clorídrico e hidróxido de sódio são agentes auxiliares necessários para ajuste de pH durante a fabricação.

[0131] A lista anterior não pretende ser exclusiva, mas sim meramente representativa das classes de excipientes e dos excipientes particulares que podem ser usados em produtos farmacêuticos como aqui descritos.

[0132] A formulação STS pode ser fornecida como um líquido, uma suspensão ou uma composição seca.

[0133] Em uma modalidade, a formulação STS é uma composição líquida estéril. A formulação pode ser administrada por via intravenosa por punção venosa direta ou usando uma linha intravenosa.

[0134] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma solução estéril.

[0135] Em outra modalidade, a formulação STS é uma composição seca. Os métodos de secagem adequados são, por exemplo, secagem por pulverização e liofilização (liofilização). Em um aspecto, a formulação de STS é preparada como uma solução e, em seguida, seca por liofilização. Em outro aspecto, a formulação de STS é preparada como uma composição seca que é reconstituída imediatamente antes do uso com água estéril para injeção e, em seguida, administrada por via intravenosa por punção venosa direta ou usando uma linha intravenosa.

[0136] Em outra modalidade, a composição é uma composição seca ou liofilizada que pode ser reconstituída com água estéril para injeção, PBS, solução salina ou outra solução estéril, parenteralmente compatível para produzir uma solução adequada para injeção. Em um aspecto, a composição compreende cerca de 20 mg a 32 g de tiossulfato de sódio anidro. Em um aspecto, a composição compreende cerca de 98% em massa de tiossulfato de sódio anidro. Em um aspecto, a composição compreende cerca de 1% a 2% em massa de um ou mais tampões. Após a adição de uma quantidade especificada de água estéril para injeção, a composição seca ou liofilizada reconstituída compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso cerca de 0,5 M, fosfato de sódio cerca de 0,01 M, pH 6,5 e água.

[0137] As composições farmacêuticas adequadas para administração por injeção incluem soluções aquosas estéreis, suspensões ou dispersões e pós estéreis ou liofilizados para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.

[0138] Para administração intravenosa, os solventes adequados incluem água estéril para injeção, solução salina tamponada com fosfato (PBS), solução salina fisiológica ou solução de Ringer. Em todos os casos, a composição deveria ser estéril e deveria ser fluida até o ponto em que exista uma fácil utilização da seringa. Deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservado contra a ação contaminante de micro-organismos, como bactérias e fungos. Em geral, o solvente ou transportador relevante pode ser solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, tampões, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido e semelhantes), e misturas apropriadas dos mesmos. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser garantida por diversos agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal e semelhantes. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, polialcoóis, tais como manitol, aminoácidos, sorbitol, cloreto de sódio ou combinações dos mesmos na composição.

[0139] Certas composições injetáveis são soluções ou suspensões aquosas isotônicas e os supositórios são vantajosamente preparados a partir de emulsões ou suspensões gordurosas. As referidas composições podem ser esterilizadas e / ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsionantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e / ou tampões. Além disso, eles também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As referidas composições são preparadas de acordo com métodos convencionais de mistura, granulação ou revestimento, respectivamente, e podem conter cerca de 0,1-75% ou cerca de 1-50% do ingrediente ativo. Em uma modalidade aqui descrita, a composição compreende cerca de 7,5% do ingrediente ativo, tiossulfato de sódio anidro aquoso. Como uma composição seca adequada para reconstituição, a composição pode compreender até 98% de tiossulfato de sódio.

[0140] As soluções ou suspensões injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando tiossulfato de sódio na quantidade necessária em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes, conforme necessário, seguido por filtração e / ou esterilização. Geralmente, as soluções ou suspensões são preparadas incorporando o composto ativo em um veículo estéril, como água estéril ou PBS e quaisquer excipientes. Em um aspecto, a esterilização é realizada por autoclavagem da formulação final em um frasco para injeção. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos de preparação preferidos são a secagem a vácuo e a liofilização que rendem um pó do ingrediente ativo mais quaisquer excipientes adicionais de uma solução previamente esterilizada por filtração.

[0141] Os meios de administração transmucosa ou transdérmica também são possíveis. As composições adequadas para aplicação transdérmica incluem uma quantidade eficaz de um agente biologicamente ativo com um transportador adequado. Os transportadores adequados para distribuição transdérmica incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmente com transportadores, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para distribuir o composto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo e meios para prender o dispositivo à pele.

[0142] As composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele, olhos ou articulações, incluem soluções aquosas, suspensões, pomadas, cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para administração por aerossol ou semelhantes. Esses sistemas de aplicação tópica serão em particular apropriados para aplicação dérmica. Eles são, portanto, particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica. Esses podem conter solubilizantes, estabilizantes, agentes de aumento de tonicidade, tampões ou conservantes.

[0143] Como utilizado neste documento, uma aplicação tópica também pode referir-se a uma inalação ou a uma aplicação intranasal. Eles podem ser convenientemente administrados na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, uma mistura seca com lactose, ou uma partícula de componente misturado, por exemplo com fosfolipídeos) a partir de um inalador de pó seco ou uma apresentação de spray de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado.

[0144] Também são descritas aqui composições farmacêuticas e formas de dosagem compreendendo um ou mais agentes que reduzem a taxa pela qual as composições aqui descritas como ingredientes ativos se decomporão. Tais agentes, que são referidos neste documento como "estabilizadores", incluem, mas não estão limitados a, antioxidantes, como ácido ascórbico, tampões de pH, sais, açúcares, etc.

[0145] Outra modalidade aqui descrita , é uma composição farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro. Em um aspecto, a composição compreende qualquer uma das formulações mostradas nas Tabelas ou Exemplos aqui descritos. Qualquer um dos componentes nas formulações aqui descritas, mostradas nas Tabelas ou ilustradas nos Exemplos pode ser aumentado, diminuído, combinado, substituído ou omitido para fornecer uma formulação compreendendo cerca de 100% em peso. Essas composições são aqui divulgadas como se fossem expressamente divulgadas aqui.

[0146] A quantidade eficaz de um ingrediente farmacêutico ativo a ser administrado terapeuticamente dependerá, por exemplo, do contexto e objetivos terapêuticos. Alguém versado na técnica apreciará que os níveis de dosagem apropriados para o tratamento irão variar dependendo, em parte, da concentração da formulação de STS, do regime de dosagem para o qual a formulação de STS está sendo usada, da via de administração e do tamanho do sujeito (peso corporal ou área de superfície corporal) e condição (idade e saúde geral) do paciente. Consequentemente, o clínico pode titular a dosagem e modificar a via de administração para obter o efeito terapêutico ideal.

[0147] A frequência da dosagem dependerá dos parâmetros farmacocinéticos do agente terapêutico incorporado na formulação STS a ser usada. A composição pode ser administrada como uma dose única ou como duas ou mais doses (que podem ou não conter a mesma quantidade da molécula desejada) ao longo do tempo, ou como uma infusão contínua via dispositivo ou cateter de implantação. Um refinamento adicional da dosagem apropriada é feito rotineiramente por aqueles versados na técnica e está no âmbito das tarefas rotineiramente executadas por eles. As dosagens apropriadas podem ser determinadas através do uso de dados de resposta à dose apropriados.

[0148] O tiossulfato de sódio pode ser administrado, por exemplo, 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× ou até mais vezes por dia. Uma ou mais doses podem ser administradas, por exemplo, por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 dias ou ainda mais. Uma ou mais doses podem ser administradas, por exemplo, por 1, 2, 3, 4 semanas ou até mais. Uma ou mais doses podem ser administradas, por exemplo, por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses, 1 ano, 2, anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, mais de 5 anos, uma década, várias décadas ou até mais. Uma ou mais doses podem ser administradas em um intervalo regular até que o sujeito ou sujeito em necessidade do mesmo não requeira tratamento, profilaxia ou melhora da ototoxicidade.

[0149] Em uma modalidade, a composição farmacêutica aqui descrita é administrada em uma ou múltiplas doses simultaneamente. Por exemplo, duas ou mais doses idênticas são administradas de uma vez. Em outra modalidade, duas ou mais doses diferentes são administradas de uma vez. Essas doses simultâneas duplas ou diferentes podem ser usadas para fornecer uma quantidade eficaz da composição farmacêutica a um sujeito em necessidade das mesmas.

[0150] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas aqui descritas podem ser usadas para tratar, prevenir, retardar a progressão, retardar o início, melhorar, reduzir os sintomas ou profilaxia de ototoxicidade.

[0151] Em uma modalidade, a formulação de STS é suficientemente dosada na composição para fornecer quantidades terapeuticamente eficazes de tiossulfato de sódio em uma aplicação. Em um aspecto, uma aplicação da formulação STS é suficiente para cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 4 semanas, um mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 9 meses, um ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos ou até mais.

[0152] As frases e os termos "pode ser administrado por injeção", "injetável" ou

"injetabilidade" referem-se a uma combinação de fatores, como uma certa força aplicada a um êmbolo de uma seringa contendo as formulações STS aqui descritas dissolvidas em um líquido em um certa concentração (p / v) e a uma certa temperatura, uma agulha de um determinado diâmetro interno conectada à saída de tal seringa, e o tempo necessário para extrudar um certo volume das formulações STS da seringa através da agulha.

[0153] Em uma modalidade, a formulação STS é fornecida como uma dose única, o que significa que o recipiente no qual é fornecida contém uma dose farmacêutica.

[0154] Em outra modalidade, a composição é fornecida como uma composição de dose múltipla, o que significa que contém mais de uma dose terapêutica. De preferência, uma composição de dose múltipla contém pelo menos 2 doses. Essas formulações de múltiplas doses de STS podem ser usadas para diferentes sujeitos em necessidade das mesmas ou se destinam ao uso em um sujeito, em que as doses restantes são armazenadas após a aplicação da primeira dose até serem necessárias.

[0155] Em outra modalidade, a formulação STS é compreendida em um ou mais recipientes. Para composições líquidas ou em suspensão, o recipiente é preferencialmente uma seringa de câmara única. Para composições secas, preferencialmente o recipiente é uma seringa de câmara dupla. A composição seca é fornecida em uma primeira câmara da seringa de câmara dupla e a solução de reconstituição é fornecida em uma segunda câmara da seringa de câmara dupla.

[0156] Antes de administrar a formulação de STS seca a um sujeito em necessidade da mesma, a composição seca é reconstituída. A reconstituição pode ocorrer no recipiente no qual a formulação STS seca é fornecida, como em um frasco, seringa, seringa de câmara dupla, ampola ou cartucho. A reconstituição é realizada adicionando uma quantidade predefinida de solução de reconstituição à composição seca. As soluções de reconstituição são líquidos estéreis, como água para injeção, solução salina tamponada com fosfato, solução salina isotônica ou outros tampões, que podem conter outros excipientes, como conservantes e / ou antimicrobianos, como, por exemplo, álcool benzílico e cresol. De preferência, a solução de reconstituição é água estéril para injeção. Alternativamente, a solução de reconstituição é solução salina tamponada com fosfato (PBS) ou solução salina fisiológica.

[0157] Outra modalidade é um método de preparação de uma composição reconstituída compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação STS e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, o método compreendendo a etapa de contatar a composição com um volume de veículo de reconstituição. A formulação de STS reconstituída pode então ser administrada por injeção ou outras vias.

[0158] Outra modalidade é uma composição reconstituída compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação STS, um veículo de reconstituição e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0159] Outra modalidade é uma seringa pré-cheia que compreende uma solução ou uma suspensão que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de STS e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em um aspecto, a seringa é preenchida com cerca de 0,01 mL e cerca de 5 mL de uma formulação de STS conforme descrito neste documento. Em um aspecto, a seringa é preenchida com cerca de 0,05 mL e cerca de 5 mL, entre cerca de 1 mL e cerca de 2 mL, entre cerca de 0,1 mL e cerca de 0,15 mL, entre cerca de 0,1 mL, cerca de 0,5 mL, entre cerca de 0,15 mL e cerca de 0,175 mL, ou cerca de 0,5 a cerca de 5 mL. Em uma modalidade, a seringa é preenchida com 0,165 mL de uma formulação STS conforme descrito neste documento. Em alguns aspectos, uma seringa é preenchida com cerca de 0,01 mL, cerca de 0,02 mL, cerca de 0,03 mL, cerca de 0,04 mL, cerca de 0,05 mL, cerca de 0,06 mL, cerca de 0,07 mL, cerca de 0,08 mL, cerca de 0,09 mL, cerca de 0,1 mL, cerca de 0,2 mL, cerca de 0,3 mL, cerca de 0,4 mL, cerca de 0,5 mL, cerca de 0,6 mL, cerca de 0,7 mL, cerca de 0,8 mL, cerca de 0,9 mL, cerca de 1 mL, cerca de 1,2 mL, cerca de 1,5 mL, cerca de 1,75 mL, cerca de 2 mL, cerca de 2,5 mL, cerca de 3 mL, cerca de 4 mL ou cerca de 5 mL de uma formulação STS como aqui descrito. Uma seringa costuma ser preenchida com mais do que a dose desejada a ser administrada ao paciente, para levar em consideração o desperdício devido ao “espaço morto” dentro da seringa e da agulha. Também pode haver uma quantidade predeterminada de resíduos quando a seringa é preparada pelo médico, de modo que esteja pronta para injetar no paciente.

[0160] Em uma modalidade, uma seringa é preenchida com um volume de dosagem (por exemplo, o volume da droga destinado à distribuição à patente) entre cerca de 0,01 mL e cerca de 5 mL, dependendo da via de injeção (por exemplo, entre cerca de 0,01 mL e cerca de 0,1 mL, entre cerca de 0,1 mL e cerca de 0,5 mL, entre cerca de 0,2 mL e cerca de 2 mL, entre cerca de 0,5 mL e cerca de 5 mL, ou entre cerca de 1 mL e cerca de 5 mL) de uma formulação STS como aqui descrito.

[0161] Em uma modalidade, quando a composição se destina a injeção, uma seringa é preenchida com um volume de dosagem entre cerca de 0,01 mL e cerca de 5,0 mL de uma solução ou suspensão de formulação STS com uma concentração de droga de 0,1 mg / mL a 40 mg / mL conforme descrito aqui. Em alguns aspectos, uma seringa é preenchida com cerca de 0,01 mL, cerca de 0,02 mL, cerca de 0,03 mL, cerca de 0,04 mL, cerca de 0,05 mL, cerca de 0,06 mL, cerca de 0,07 mL, cerca de 0,08 mL, cerca de 0,09 mL, cerca de 0,1 mL, cerca de 0,2 mL, cerca de 0,3 mL, cerca de 0,4 mL, cerca de 0,5 mL, cerca de 0,6 mL, cerca de 0,7 mL, cerca de 0,8 mL, cerca de 0,9 mL, cerca de 1 mL, cerca de 1,2 mL, cerca de 1,5 mL, cerca de 1,75 mL, cerca de 2 mL, cerca de 2,5 mL, cerca de 3 mL, cerca de 4 mL ou cerca de 5 mL de uma formulação STS como aqui descrito para distribuição a um paciente em necessidade do mesmo.

[0162] A saída de uma seringa que compreende um medicamento pode ser vedada reversivelmente para manter a esterilidade do medicamento. Esta vedação pode ser alcançada por um dispositivo de vedação como é conhecido na técnica, tal como um luer lock ou uma vedação inviolável.

[0163] Outra modalidade é um kit que compreende um ou mais frascos ou seringas pré-preenchidas compreendendo uma solução ou suspensão de uma ou mais formulações de STS, conforme descrito neste documento. Em uma modalidade, tal kit compreende um frasco ou seringa pré-preenchida compreendendo formulações de STS conforme descrito neste documento em um blister ou em uma luva vedada. O blister ou luva pode ser esterilizado no interior. Em um aspecto, frascos ou seringas pré-preenchidas, conforme descrito neste documento, podem ser colocados dentro de tais embalagens blister ou luvas antes de serem submetidos à esterilização, por exemplo, esterilização terminal. O kit também pode compreender documentos que compreendem informações de prescrição ou instruções de uso.

[0164] Tal kit pode compreender ainda uma ou mais agulhas para administração de formulações de STS conforme descrito neste documento. Esses kits podem compreender ainda instruções de uso, um rótulo de drogas, contraindicações, avisos ou outras informações relevantes. Uma modalidade aqui descrita é uma caixa ou embalagem compreendendo um ou mais frascos ou seringas pré-preenchidas compreendendo uma ou mais formulações STS como aqui descritas contidas em uma embalagem blister, uma seringa, uma agulha e, opcionalmente, documentos ou instruções para administração, um rótulo de droga, contraindicações, avisos ou outras informações relevantes.

[0165] Um processo de esterilização terminal pode ser usado para esterilizar os frascos ou seringas e tal processo pode usar um processo conhecido, como autoclavagem, óxido de etileno ou um processo de esterilização com peróxido de hidrogênio (H2O2). As agulhas a serem usadas com a seringa podem ser esterilizadas pelo mesmo método, assim como os kits aqui descritos. Em um aspecto, uma embalagem é exposta à autoclave ou a um gás de esterilização até que a parte externa da embalagem esteja estéril. Após esse processo, a superfície externa da seringa pode permanecer estéril (enquanto em sua embalagem blister) por até 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses ou mais. Assim, em uma modalidade, uma seringa pré-preenchida conforme descrito neste documento (em sua embalagem blister) pode ter uma vida útil de até 6 meses, 9 meses, 12 meses, 15 meses, 18 meses, 24 meses ou ainda mais. Em uma modalidade, menos de uma seringa em um milhão tem presença microbiana detectável na parte externa da seringa após 18 meses de armazenamento. Em um aspecto, a seringa pré-preenchida foi esterilizada usando óxido de etileno com um Nível de Garantia de Esterilidade de pelo menos 10−6. Em outro aspecto, a seringa pré-preenchida foi esterilizada usando peróxido de hidrogênio com um Nível de Garantia de Esterilidade de pelo menos 10 −6. Quantidades significativas do gás esterilizante não devem entrar na câmara de volume variável da seringa. O termo "quantidades significativas", Como utilizado neste documento, refere-se a uma quantidade de gás que causaria uma modificação inaceitável da solução ou suspensão da formulação STS dentro da câmara de volume variável. Em uma modalidade, o processo de esterilização causa ≤10% (de preferência ≤5%, ≤2%, ≤1%, ≤0,5%, ≤0,1%) de alquilação da formulação STS. Em uma modalidade, a seringa pré-preenchida foi esterilizada usando óxido de etileno, mas a superfície externa da seringa tem ≤1 ppm, de preferência ≤0,2 ppm de resíduo de óxido de etileno. Em uma modalidade, a seringa pré-preenchida foi esterilizada usando peróxido de hidrogênio, mas a superfície externa da seringa tem ≤1 ppm, de preferência ≤0,2 ppm de resíduo de peróxido de hidrogênio. Em outra modalidade, a seringa pré-preenchida foi esterilizada com óxido de etileno, e o resíduo de óxido de etileno total encontrado no exterior da seringa e no interior da embalagem blister é ≤0,1 mg. Em outra modalidade, a seringa pré-preenchida foi esterilizada com peróxido de hidrogênio, e o resíduo total de peróxido de hidrogênio encontrado no exterior da seringa e no interior da embalagem blister é ≤0,1 mg.

[0166] Outra modalidade aqui descrita é um kit compreendendo tiossulfato de sódio para administração a um sujeito. Para composições líquidas e de suspensão, e quando o dispositivo de administração é simplesmente uma seringa hipodérmica, o kit pode compreender a seringa, uma agulha e um recipiente que compreende a formulação STS para uso com a seringa. No caso de uma composição seca, o recipiente pode ter uma câmara contendo a composição STS seca e uma segunda câmara compreendendo uma solução de reconstituição. Em uma modalidade, o dispositivo de injeção é uma seringa hipodérmica adaptada de modo que o recipiente com a formulação STS possa engatar com o dispositivo de injeção de modo que o líquido, suspensão ou composição seca reconstituída no recipiente esteja em conexão fluida com a saída do dispositivo de injeção. Exemplos de dispositivos de administração incluem, mas não estão limitados a seringas hipodérmicas e dispositivos injetores de caneta.

[0167] Outra modalidade compreende um kit que compreende uma agulha e um recipiente contendo a composição da formulação STS e, opcionalmente, ainda contendo uma solução de reconstituição, o recipiente sendo adaptado para uso com a agulha. Em um aspecto, o recipiente é uma seringa pré-preenchida. Em outro aspecto, o recipiente é uma seringa de câmara dupla. Em outro aspecto, a formulação de STS é fornecida como um liofilizado em um frasco vedado e uma solução de reconstituição é fornecida em outro receptáculo, tal como um frasco vedado ou uma seringa pré-preenchida. Um volume apropriado da solução de reconstituição é usado para ressuspender o liofilizado. Em outro aspecto, o kit compreende instruções, rótulos ou outro material escrito.

[0168] Outra modalidade é um cartucho contendo uma composição aqui descrita para uso com um dispositivo injetor de caneta. O cartucho pode conter uma dose única ou uma pluralidade de doses da formulação STS.

[0169] Em outra modalidade, uma ou mais formulações de STS são administradas simultaneamente, com cada formulação de STS tendo atividades biológicas separadas ou relacionadas.

[0170] Em uma modalidade alternativa, a formulação de STS é combinada com um segundo composto biologicamente ativo de tal forma que a formulação de STS é administrada a um sujeito em necessidade primeiro, seguido pela administração do segundo composto. Alternativamente, a composição da formulação de STS é administrada a um sujeito em necessidade do mesmo após outro composto ter sido administrado ao mesmo sujeito.

[0171] Outra modalidade aqui descrita é um método para reduzir a ototoxicidade em pacientes (por exemplo, pacientes pediátricos) com câncer e que estão recebendo um quimioterápico à base de platina para o tratamento do câncer. Os métodos incluem a administração de uma quantidade eficaz de STS ao paciente. Em um aspecto, o STS compreende uma ou mais das formulações de STS aqui descritas. Verificou-se que o STS reduz significativamente o risco de ototoxicidade, particularmente em populações de pacientes pediátricos. Portanto, uma modalidade aqui descrita é um método para reduzir a ototoxicidade em um paciente pediátrico com câncer e receber um quimioterápico à base de platina compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de STS ao paciente pediátrico. Em alguns aspectos, o paciente pediátrico já apresentou ototoxicidade e a administração de STS reduz a quantidade de ototoxicidade futura incorrida pelo paciente pediátrico.

[0172] O risco de um paciente pediátrico ter ototoxicidade detectável, por exemplo, perda auditiva medida pela escala Brock ≥ 1 é significativamente reduzido pelo tratamento com STS após a administração de um quimioterápico à base de cisplatina. O risco de ototoxicidade é relevante para um paciente pediátrico que não recebe STS. Assim, em algumas modalidades, a probabilidade de um paciente pediátrico incorrer em qualquer ototoxicidade é reduzida pela administração do STS em cerca de 10% a cerca de 100%, cerca de 30% a cerca de 90% ou cerca de 40% a cerca de 70%, incluindo cada número inteiro dentro dos intervalos especificados. Em algumas modalidades, o risco de um paciente pediátrico incorrer em qualquer ototoxicidade é reduzido pela administração do STS em cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 40%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% , cerca de 90% ou mesmo cerca de 100%. Em alguns aspectos, o risco de um paciente pediátrico incorrer em ototoxicidade de acordo com os critérios de perda auditiva definidos pela ASHA é de cerca de 50%.

[0173] Da mesma forma, o tratamento de um paciente pediátrico com STS pode reduzir ainda mais a ototoxicidade em longo prazo em pacientes pediátricos com câncer e recebendo quimioterápico à base de platina. Sabe-se que após o tratamento com STS, os pacientes pediátricos podem exibir ototoxicidade semanas, meses ou até anos após a sucessão do tratamento com o quimioterápico à base de platina. Assim, outra modalidade aqui descrita é um método de reduzir a ototoxicidade em longo prazo em um paciente pediátrico que tem um câncer e recebe quimioterápico à base de platina, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de tiossulfato de sódio ao paciente pediátrico.

[0174] Como descrito anteriormente, pensa-se que os agentes quimioterápicos à base de platina, como a cisplatina, exercem efeitos ototóxicos ao se concentrarem na cavidade aural de um paciente (por exemplo, um paciente pediátrico). É ainda contemplado aqui que o STS pode reduzir a quantidade de agente quimioterápico à base de platina na cavidade aural ligando-se ao agente e reduzindo seu acúmulo na cavidade aural. Outra modalidade aqui descrita é um método para reduzir uma concentração de cisplatina em uma cavidade auditiva de um paciente pediátrico com câncer e recebendo um quimioterápico à base de platina, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de tiossulfato de sódio ao paciente pediátrico. Em alguns aspectos, a concentração de cisplatina é reduzida na cavidade aural em cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 100% em comparação com um paciente pediátrico que recebe quimioterapia terapêutica à base de platina e não recebe STS. Em alguns aspectos, a concentração de cisplatina não é detectável na cavidade aural. Em alguns aspectos, o paciente administrado com STS é menos suscetível à ototoxicidade, porque a quantidade de quimioterápico à base de platina na cavidade aural é reduzida. Os métodos para detectar cisplatina na cavidade aural incluem extrair uma amostra da cavidade aural e medir a quantidade de cisplatina presente na amostra, por exemplo, através de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou outros métodos conhecidos na técnica.

[0175] Os métodos aqui descritos também são úteis para prevenir ou inibir a ototoxicidade em um paciente pediátrico com câncer e que está recebendo um quimioterápico à base de platina para o tratamento do câncer. Verificou-se que pacientes pediátricos são particularmente suscetíveis à ototoxicidade e o tratamento profilático do paciente pediátrico pode reduzir a ototoxicidade no paciente pediátrico. Portanto, outra modalidade aqui descrita é um método de tratamento profilático de um paciente pediátrico com câncer e de recebendo quimioterápico à base de platina com uma quantidade eficaz de STS, em que o tratamento reduz a probabilidade de o paciente pediátrico incorrer em ototoxicidade.

[0176] Foi determinado que certas variações genéticas podem causar uma probabilidade aumentada de um paciente pediátrico ter ototoxicidade e a gravidade da ototoxicidade no paciente. Os genes TPMT, COMT, e ABCC3mostraram colocar pacientes pediátricos em maior risco de sofrer ototoxicidade. Ver Ross et al., “Genetic variants in TPMT and COMT are associated with hearing loss in children receiving cisplatin chemotherapy,” Nat. Genet. 41: 1345-1349 (2009); Pussegoda et al., “Replication of TPMT and ABCC3 genetic variants is highly associated with cisplatin- induced hearing loss in children,” Clin. Pharmacol. Ther. 94: 243-251 (2013). Além disso, foi mais recentemente demonstrado que o polimorfismo de nucleotídeo único no gene ACYP2 no locus rs1872328 está associado à ototoxicidade à base de cisplatina. Ver Xu, K. et al., “Common variants in ACYP2 influence susceptibility to cisplatin-induced hearing loss,” Nat. Genet. 47(3): 263-266 (2015). Assim, em algumas modalidades, um paciente pediátrico que recebe quimioterápico à base de cisplatina é identificado como de alto risco por ter uma variação genética em um ou mais dos genes TPMT, COMT, ABCC3, e ACYP2 e tratado com STS para reduzir a probabilidade, impedir, inibir ou tratar a ototoxicidade.

[0177] Em algumas modalidades descritas neste documento, o paciente pediátrico tem um câncer e está recebendo um quimioterápico à base de platina. Em algumas outras modalidades, o paciente pediátrico ainda não tem um câncer diagnosticado, mas está sendo tratado com um quimioterápico à base de platina. Qualquer medicamento à base de platina deve ser sequestrado pelo STS e reduzir a ototoxicidade. Assim, em algumas modalidades aqui descritas, o quimioterápico à base de platina compreende cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, tetranitrato de triplatina, fenantriplatina, picoplatina e satraplatina. Em alguns aspectos, o quimioterápico à base de platina é a cisplatina.

[0178] A quantidade de quimioterápico à base de platina que um paciente pediátrico está recebendo é determinada pelo médico assistente, pelo tipo de doença ou câncer que está sendo tratado e pela idade ou peso do paciente pediátrico. Em alguns aspectos, a quantidade de quimioterápico à base de platina (por exemplo, cisplatina) por ciclo de administração é de cerca de 1 mg / kg a cerca de 5 mg / kg, incluindo cada número inteiro dentro do intervalo especificado. Em alguns aspectos, a quantidade de quimioterápico à base de platina (por exemplo, cisplatina) por ciclo de administração é de cerca de 10 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2, 10 mg/m2 a cerca de100 mg/m2, ou cerca de 40 mg/m2 a cerca de 80 mg/m2, incluindo cada número inteiro dentro dos intervalos especificados.

[0179] Muitos cânceres são tratados com quimioterápicos à base de platina em pacientes pediátricos, para os quais o STS pode ser administrado. Em alguns aspectos das modalidades aqui descritas, um paciente pediátrico tem um câncer que está sendo tratado com um quimioterápico à base de platina seguido por STS, em que o câncer é localizado ou disseminado. Em alguns aspectos, o câncer é de baixo risco, risco médio ou alto risco (por exemplo, metastático). Em alguns aspectos, o câncer é de baixo ou médio risco. Em alguns aspectos, o câncer sendo tratado com quimioterápico à base de platina é localizado e não é disseminado ou metastático. Os cânceres não limitantes e exemplares que podem ser tratados com quimioterápico à base de platina seguido de STS compreendem tumores de células germinativas (por exemplo, câncer testicular ou câncer de ovário), hepatoblastoma, meduloblastoma, neuroblastoma e osteossarcoma. Em alguns aspectos, um paciente pediátrico tem um câncer de hepatoblastoma e está sendo tratado com um quimioterápico à base de platina e STS. Em alguns aspectos, um paciente pediátrico tem um câncer de hepatoblastoma de baixo ou médio risco e está sendo tratado com quimioterápico à base de platina e STS.

[0180] Em algumas modalidades, o STS é administrado a um paciente pediátrico recebendo tratamento com um agente quimioterápico à base de platina antes, simultaneamente ou após a administração do quimioterápico à base de platina. Em alguns aspectos, o STS é administrado 0 minutos ou cerca de 5 minutos a cerca de 96 horas após a administração do quimioterápico à base de platina, incluindo cada número inteiro de tempo dentro do intervalo especificado. Em alguns aspectos, o STS é administrado cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, cerca de 1 hora a cerca de 24 horas, cerca de 1 a cerca de 12 horas, cerca de 1 hora a cerca de 8 horas ou cerca de 4 horas a cerca de 7 horas após a administração do quimioterápico à base de platina, incluindo cada número inteiro de tempo dentro dos intervalos especificados. Em um aspecto, o STS é administrado cerca de 6 horas após a administração do quimioterápico à base de platina.

[0181] A administração do STS pode ser realizada de qualquer maneira conhecida pela administração do STS. Por exemplo, o STS pode ser administrado parenteral ou enteralmente. Se administrado por via parenteral, o STS pode ser administrado por via intravenosa (IV), subcutânea (SC) ou intramuscularmente (IM). A administração enteral inclui oral, sublingual ou retal. Em uma modalidade, o STS é administrado por via intravenosa.

[0182] Uma quantidade eficaz de STS é uma quantidade de STS, que impede, reduz ou inibe a ototoxicidade em um paciente pediátrico que recebe um quimioterápico à base de platina. Em algumas modalidades, a quantidade de STS administrado é de cerca de 0,5 g/m 2 a cerca de 50 g/m2, cerca de 1 g/m2 a cerca de 25 g/m2 ou 15 g/m2 a cerca de 25 g/m2, incluindo cada número inteiro dentro dos intervalos especificados. Em algumas modalidades, a quantidade de STS administrado é de cerca de 1 g/m2, cerca de 2 g/m2, cerca de 4 g/m2, cerca de 6 g/m2, cerca de 8 g/m2, cerca de 10 g/m2, cerca de 15 g/m2, cerca de 20 g/m2, cerca de 25 g/m2, cerca de 30 g/m2, cerca de 40 g/m2, ou cerca de 50 g/m2. A quantidade eficaz de STS é administrada antes, concomitantemente ou após cada ciclo de quimioterapia à base de platina.

[0183] Algumas modalidades adicionais descritas neste documento são regimes de dosagem para o tratamento de um câncer em um paciente pediátrico, que incluem a administração de um quimioterápico à base de platina e STS. Uma modalidade é um regime de dosagem para o tratamento de hepatoblastoma em um paciente pediátrico que inclui a administração de uma dose de cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg ou carca de 10 mg/m2 a cerca de 300 mg/m2 por ciclo de um quimioterápico à base de platina, incluindo cada número inteiro dentro do intervalo recitado; e também administrar cerca de 5 g/m2 a cerca de 25 g/m2 do STS por ciclo do quimioterápico à base de platina, incluindo cada número inteiro dentro dos intervalos especificados. Em um aspecto, o STS é administrado de cerca de 2 horas a cerca de 6 horas após a administração do quimioterápico à base de platina, incluindo cada número inteiro dentro do intervalo recitado.

[0184] A medição da ototoxicidade após a administração do quimioterápico à base de platina e STS deve ser realizada após um período de tempo após o último tratamento com o quimioterápico à base de platina e STS. Em alguns aspectos, a ototoxicidade é medida após um período de pelo menos 3 dias a cerca de 3 meses, 1 semana a cerca de 3 meses, 1 semana a cerca de 2 meses ou 1 semana a cerca de 4 semanas após o último tratamento com quimioterápico à base de platina e STS, incluindo cada número inteiro dentro dos intervalos de tempo especificados. Em um aspecto, a ototoxicidade é medida após um período de pelo menos 4 semanas desde o último tratamento com o quimioterápico à base de platina e STS.

[0185] A medição da ototoxicidade após a administração do quimioterápico à base de platina e do STS pode ser realizada várias vezes e até anos após a última administração do STS e do quimioterápico à base de platina. Os métodos audiométricos para medir a perda auditiva são bem conhecidos dos versados na técnica e são usados em conjunto com várias escalas para avaliar a ototoxicidade. A avaliação da ototoxicidade permite, por exemplo, a avaliação de qualquer ototoxicidade potencial ou prevenção em longo prazo da ototoxicidade pelo STS. A avaliação da ototoxicidade pode ser determinada por um ou mais critérios conhecidos na técnica. Por exemplo, a ototoxicidade pode incluir avaliação pelo índice funcional do zumbido, classificação de Brock, escala de estudo do Children's Cancer Group 1996, escala do Children's Hospital Boston, escala de Chang e Chinosornvatana, critérios da American Speech-Language-Hearing Association, Critérios de Terminologia Comum para escala de Eventos Adversos (classificação pediátrica CTCAE) ou a Escala de Ototoxicidade da Sociedade Internacional de Oncologia Pediátrica de Boston ou uma combinação dessas escalas. Ver Gurney, et al., “Oncology,” J. Clin. Onc. 30(19): 2303-2306 (2012). A medição da função auditiva deve, na maioria dos casos, ser concluída antes do tratamento com um medicamento ototóxico, como uma cisplatina ou outro quimioterápico à base de platina. Isso estabelece uma medida da linha de base da função auditiva com a qual quaisquer efeitos ototóxicos potenciais podem ser comparado. Assim, alterações na audição ou aumento ou diminuição da ototoxicidade são calculadas em relação às medidas na linha de base antes do paciente receber um quimioterápico à base de platina ou tiossulfato de sódio ou ambos.

[0186] A escala de Brock é definida da seguinte forma: perda auditiva < 40 dB em todas as frequências, o que indica um grau 0 ou perda auditiva mínima; perda auditiva ≥ 40 dB somente a 8.000 Hz, o que indica perda auditiva grau 1 ou leve; perda auditiva ≥ 40 dB a 4.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva grau 2 ou moderada; perda auditiva ≥ 40 dB a 2.000 Hz e acima, que indica perda auditiva grau 3 ou acentuada; ou uma perda auditiva ≥ 40 dB a 1.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 4 ou grave.

[0187] A escala CTCAE é baseada na audição em 1, 2, 3, 4, 6 e 8 kHz. O grau 1 é uma mudança de limiar > 20dB a 8kHZ em pelo menos 1 ouvido; O grau 2 é uma mudança de limiar > 20dB a 4kHz e acima em pelo menos 1 ouvido; O grau 3 é perda auditiva suficiente para indicar intervenção terapêutica, incluindo aparelhos auditivos, mudança de limiar > 20dB a 3kHz e acima em pelo menos 1 ouvido; svcs de fala e linguagem indicados; e o grau 4 é a indicação audiológica do implante coclear e os svcs de fala e linguagem indicados.

[0188] A escala do Children's Cancer Group 1996 é definida da seguinte forma: perda de HL ≥ 40 dB a 6.000 e / ou 8.000 Hz é indicativa de grau 1, perda de HL > 25 dB a 3.000 e / ou 4.000 Hz é indicativo de grau 2, perda de HL > 25 dB a 2.000 Hz é indicativa de grau 3; e uma perda de HL ≥ 40 dB a 2.000 Hz é indicativa de grau 4. A escala de Boston do Children's Hospital é definida da seguinte forma: perda auditiva <20 dB nas frequências 500 a 8.000 Hz; sem perda auditiva funcional; perda auditiva > 20 dB acima de 4.000 Hz; perda funcional: perda auditiva leve que pode resultar em diminuição da apreciação musical indicativa de nota 1; perda auditiva > 20 dB a 4.000 Hz e acima; perda funcional: perda auditiva educacional significativa, indicativa de grau 2; perda auditiva > 20 dB a 2.000 Hz e acima; perda funcional: perda auditiva grave que requer aparelhos auditivos indicativos de grau 3.

[0189] A escala de Chang e Chinosornvatana é definida como ≤20 dB em 1, 2 e 4 kHz é indicativo de audição normal; (1a) ≥40 dB em qualquer frequência de 6 a 12 kHz; (1b)> 20 e ˂40 dB a 4 kHz é indicativo de grau 1a e 1b, respectivamente; (2a) ≥40 dB a 4 kHz e acima; (2b)> 20 e ˂40 dB em qualquer frequência abaixo de 4 kHz é indicativo de grau 2a e 2b, respectivamente; ≥40 dB a 2 ou 3 kHz e acima é indicativo de grau 3; e ≥40 dB a 1 kHz e acima é indicativo de grau 4.

[0190] Os critérios da American Speech-Language-Hearing Association são definidos como (1) ≥ 20 dB decrescentes em qualquer frequência; (2) diminuição de ≥ 10 dB em duas ou mais frequências adjacentes; ou (3) perda de resposta em três frequências adjacentes nas quais as respostas foram obtidas anteriormente. A ASHA especifica ainda que uma mudança significativa na sensibilidade auditiva deve ser confirmada pelo teste de repetição para ser considerada válida.

[0191] A Escala da International Society of Pediatric Oncology Boston Ototoxicity é definida como HL ≤ 20 dB em todas as frequências, sendo indicada como audição normal; HL > 20 dB (por exemplo, HL de 25 dB ou mais); SNHL acima de 4.000 Hz (por exemplo, 6 ou 8 kHz) é indicado como grau 1; SNHL de HL > 20 dB a 4.000 Hz e acima é indicado como grau 2; SNHL de HL > 20 dB a 2.000 Hz ou 3.000 Hz e acima é indicado como grau 3; e HL > 40 dB (por exemplo, HL de 45 dB ou mais) SNHL a

2.000 Hz é indicado como grau 4.

[0192] O índice funcional do zumbido é um índice baseado em questionário que quantifica a gravidade dos sintomas do zumbido. Ver Henry JA et al., Audiology Today 26(6): 40-48 (2014). O índice é definido da seguinte forma: uma pontuação média de 14 (intervalo de 0 a 17) não é zumbido, uma pontuação média de 21 indica um baixo nível de zumbido; uma pontuação média de 42 é um zumbido moderado; uma pontuação média de 65 é altos níveis de zumbido, e uma pontuação média de 78 é grandes níveis de zumbido. Os intervalos podem ser divididos em < 25 é zumbido relativamente leve ou sem zumbido, 25 a 50 indica problemas significativos com zumbido e > 50 indica níveis de zumbido que requerem intervenção agressiva.

[0193] Em algumas modalidades, a ototoxicidade é medida medindo a perda auditiva em uma ou mais frequências compreendendo 500 Hz, 1.000 Hz, 2.000 Hz,

4.000 Hz ou 8.000 Hz ou uma combinação de frequências das mesmas, em que uma mudança na audição é calculada em relação às medidas de linha de base antes de o paciente receber um quimioterápico à base de platina ou tiossulfato de sódio ou ambos. Em alguns aspectos, um aumento na ototoxicidade pode ser determinado como uma redução na audição medida por uma perda de 20 dB em uma única frequência; uma redução na audição medida por uma perda de 10 dB em duas frequências consecutivas; ou perda de resposta em três frequências de teste consecutivas em que as respostas foram obtidas anteriormente. Em alguns aspectos adicionais, é medido um aumento na ototoxicidade como uma redução na audição bilaterral de alta frequência caracterizada por: uma perda auditiva < 40 dB em todas as frequências, o que indica um grau 0 ou perda auditiva mínima; perda auditiva ≥ 40 dB somente a 8.000 Hz, o que indica perda auditiva grau 1 ou leve; perda auditiva ≥ 40 dB a 4.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva grau 2 ou moderada; perda auditiva ≥ 40 dB a 2.000 Hz e acima, que indica perda auditiva grau 3 ou acentuada; ou uma perda auditiva ≥ 40 dB a 1.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 4 ou grave. Ainda em alguns aspectos adicionais, um aumento na ototoxicidade é medido como uma redução na audição caracterizada por: uma perda auditiva ≤ 20 dB em todas as frequências, o que indica uma perda auditiva grau 0; um HL > 20 dB acima de 4.000 Hz, o que indica perda auditiva grau 1; um HL > 20 dB a

4.000 Hz e acima, o que indica perda auditiva grau 2; um HL > 20 dB a 2.000 Hz ou

3.000 Hz, o que indica uma perda auditiva grau 3; ou HL > 40 dB a 2.000 Hz e acima, o que indica uma perda auditiva de grau 4. Em alguns outros aspectos, um aumento na ototoxicidade pode ser medido por uma redução no índice funcional do zumbido.

[0194] Verificou-se que a administração de STS a pacientes pediátricos tratados com quimioterápico à base de platina não exacerbou as toxicidades renais ou outras. Assim, em alguns aspectos, os pacientes que recebem STS não apresentam uma taxa de incidência de eventos adversos mais grave ou aumentada em comparação aos pacientes que não receberam STS. Esses eventos adversos incluem neutropenia de grau 3 ou 4, taxas de filtração glomerular reduzidas, aumento da creatinina sérica, infecção, hipomagnesemia, hipernatremia, vômito ou náusea. Em alguns outros aspectos, os pacientes pediátricos administrados com STS não apresentam uma redução na sobrevida livre de recidiva ou sobrevida global em comparação com pacientes que não foram administrados com STS.

[0195] Os métodos aqui descritos são bem adequados para reduzir ou prevenir a ototoxicidade ou reduzir a probabilidade de ocorrência de ototoxicidade em qualquer paciente pediátrico de qualquer idade. Portanto, em algumas modalidades descritas, o paciente pediátrico sendo tratado seguindo os métodos descritos neste documento pode ser um recém-nascido ou o paciente pediátrico pode ter cerca de 1 mês de idade, cerca de 2 meses de idade, cerca de 3 meses de idade, cerca de 4 meses de idade, cerca de 5 meses de idade, cerca de 6 meses de idade, cerca de 7 meses de idade, cerca de 8 meses de idade, cerca de 9 meses de idade, cerca de 10 meses de idade, cerca de 11 meses de idade, cerca de 12 meses de idade, cerca de 1 ano de idade, cerca de 1,5 ano de idade, cerca de 2 anos de idade, cerca de 2,5 anos de idade, cerca de 3 anos de idade, cerca de 3,5 anos de idade, cerca de 4 anos de idade, cerca de 4,5 anos de idade, cerca de 5 anos de idade, cerca de 5,5 anos de idade, cerca de 6 anos de idade, cerca de 6,5 anos de idade, cerca de 7 anos de idade, cerca de 7,5 anos de idade, cerca de 8 anos de idade, cerca de 8,5 anos de idade, cerca de 9 anos de idade, cerca de 9,5 anos de idade, cerca de 10 anos de idade, cerca de 10,5 anos de idade, cerca de 11 anos de idade, cerca de 11,5 anos de idade, cerca de 12 anos de idade, cerca de 12,5 anos de idade, cerca de 13 anos de idade, cerca de 13,5 anos de idade, cerca de 14 anos de idade, cerca de 14,5 anos de idade, cerca de 15 anos de idade, aproximadamente 15,5 anos de idade, cerca de 16 anos de idade, cerca de 16,5 anos de idade, cerca de 17 anos de idade, cerca de 17,5 anos de idade, cerca de 18 anos de idade, cerca de 18,5 anos de idade, cerca de 19 anos de idade, cerca de 19,5 anos de idade, cerca de 20 anos de idade, aproximadamente 20,5 anos de idade, ou cerca de 21 anos de idade. Em alguns aspectos, o paciente pediátrico tem cerca de 12 anos de idade ou menos, cerca de 5 anos de idade ou menos, cerca de 2 anos de idade ou menos, ou cerca de 1 ano de idade ou menos. Indicações e Uso

[0196] Em uma modalidade, o tiossulfato de sódio para injeção, conforme descrito neste documento, é indicado para a prevenção da ototoxicidade induzida pela quimioterapia com cisplatina (CIS) em pacientes de 1 mês a <18 anos de idade com tumores sólidos localizados, não metastáticos.

[0197] Em uma modalidade, o tiossulfato de sódio para injeção, conforme descrito neste documento, é administrado como uma infusão de 15 minutos, 6 horas após a conclusão de cada administração CIS, quando o CIS é infundido por não mais do que 6 horas. Em um aspecto, a dose recomendada de tiossulfato de sódio para injeção, conforme descrito neste documento, para a prevenção da ototoxicidade induzida por CIS, é baseada no peso e normalizada para a área de superfície corporal, conforme mostrado abaixo.

Peso Corporal do Sujeito Dose de STS para injeção Volume de STS para injeção > 10 kg 12,8 g/m 2 160 mL/m2 5 a 10 kg 9,6 g/m 2 120 mL/m2 < 5 kg 6,4 g/m2 80 mL/m2 Formas de Dosagem e Intensidades

[0198] Tiossulfato de sódio para injeção, conforme descrito aqui, é uma solução estéril contendo 80 mg / mL (8 g / 100 mL) de tiossulfato de sódio para administração intravenosa (IV) em um frasco de uso único.

[0199] O tiossulfato de sódio para injeção, conforme descrito neste documento, é administrado como uma infusão de 15 minutos, 6 horas após a conclusão de cada administração CIS, quando o CIS é infundido por não mais do que 6 horas. O pré- tratamento com antieméticos é recomendado para reduzir a incidência de náuseas e vômitos.

[0200] O momento da administração de tiossulfato de sódio em relação à quimioterapia CIS é crítico, porque o tratamento precoce pode reduzir a eficácia do CIS e o tratamento posterior pode não ser tão eficaz na prevenção da ototoxicidade.

[0201] O tiossulfato de sódio para injeção só deve ser administrado após perfusões CIS de 1 a 6 horas. Não use tiossulfato de sódio para injeção se a infusão CIS exceder 6 horas, ou se uma infusão CIS subsequente for planejada dentro de 6 horas.

Tempo mínimo para a Infusão CIS Retardo Infusão STS próxima infusão CIS 1–6 horas 6h 15 min 6h

Contraindicações

[0202] O tiossulfato de sódio para injeção, conforme descrito aqui, é contraindicado: em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao tiossulfato de sódio (STS) ou a qualquer um dos ingredientes inativos do tiossulfato de sódio para injeção; e em neonatos com idade inferior a 1 mês devido ao risco de hipernatremia. Descrição

[0203] O tiossulfato de sódio anidro, o ingrediente ativo, é um sal inorgânico com propriedades de agente redutor. É um sólido cristalino branco a esbranquiçado, que é solúvel em água, mas insolúvel em álcool. A solução aquosa é praticamente neutra com um pH variando de 6,5 a 9,0. A fórmula molecular é Na 2S2O3. Possui peso molecular de 158,11g / mol. A fórmula estrutural é: .

[0204] O tiossulfato de sódio para injeção, conforme descrito neste documento, é uma solução transparente estéril, sem conservantes, para uso intravenoso. Cada frasco contém 80 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro (United States Pharmacopeia, USP), água para injetáveis (USP), ácido bórico ou fosfato de sódio como componente tampão e hidróxido de sódio e / ou ácido clorídrico para ajuste de pH. Mecanismo de ação

[0205] A ototoxicidade induzida pela cisplatina é causada por danos irreversíveis às células ciliadas da cóclea. A cóclea é muito sensível ao estresse oxidativo, que demonstrou estar envolvido na perda auditiva induzida pelo CIS. O mecanismo de proteção do STS contra a ototoxicidade não é totalmente compreendido, mas pode incluir níveis crescentes de antioxidantes endógenos, eliminação de espécies reativas de oxigênio e interação direta entre o CIS e o grupo tiol no STS. O STS tem a capacidade de entrar nas células pelo menos parcialmente através do cotransportador 2 de sulfato de sódio e pode causar efeitos intracelulares, como o aumento dos níveis de glutationa antioxidante e inibição do estresse oxidativo intracelular. Farmacodinâmica

[0206] O STS preveniu a ototoxicidade em doses equivalentes a 6,4 a 12,8 g / m2 de tiossulfato de sódio para injeção. Em estudos clínicos preliminares, níveis mais baixos de dose de STS (equivalente a 5,1 g / m 2 de tiossulfato de sódio para injeção) resultaram em níveis plasmáticos máximos baixos (3,9 mM) e não mostraram proteção auditiva.

[0207] O atraso de 6 horas do tratamento de STS após a quimioterapia CIS é importante para contornar a potencial interferência com a atividade antitumoral do CIS, que é apoiada por dados de estudos não clínicos e estudos clínicos preliminares. Durante a infusão CIS, o CIS bioativo não ligado é distribuído às células cancerígenas; é eliminado por meio da excreção renal e rápida ligação a proteínas, levando à inativação de sua atividade tumoricida. O declínio inicial da platina não ligada no plasma é rápido, com meia-vida variando de 0,6 a 1,35 horas. Juntamente com o fato de que a distribuição de STS é amplamente limitada aos espaços extracelulares, a administração de tiossulfato de sódio para injeção 6 horas após a conclusão de cada infusão de CIS deve prevenir um efeito protetor do STS contra o tumor. Conforme demonstrado em estudos, o tratamento 6 horas após a conclusão de cada infusão CIS não afetou a sobrevivência.

[0208] Com base na meia-vida de STS no plasma, uma quantidade desprezível permanece 6 horas após a conclusão de uma infusão de STS. Portanto, as infusões CIS subsequentes devem ser administradas não antes de 6 horas após a conclusão de uma infusão de tiossulfato de sódio para evitar uma interação farmacodinâmica.

[0209] Uma dose de 12,8 g / m2 de tiossulfato de sódio para injeção fornece uma carga de sódio de 162 mmol /m2. Doses de STS equivalentes a isso resultaram em um pequeno aumento transitório dos níveis séricos de sódio. Quando avaliado usando análise farmacocinética não compartimental nos níveis de dose de tiossulfato de sódio recomendados para injeção, este aumento transitório de sódio foi independente da idade, área de superfície corporal, peso corporal, dose diária total de STS ou ciclo CIS. Farmacocinética Absorção

[0210] O STS é pouco absorvido após a administração oral e deve ser administrado por via intravenosa. No final de uma infusão intravenosa de STS, os níveis plasmáticos de STS são máximos e diminuem rapidamente depois disso, com meia-vida de aproximadamente 20 a 50 minutos. O retorno aos níveis pré-dose ocorre dentro de 3 a 6 horas após a infusão. Mais de 95% da excreção de STS na urina ocorre nas primeiras 4 horas após a administração. Não há acúmulo de plasma quando o STS é administrado em 2 dias consecutivos.

[0211] Em crianças e adultos, os níveis plasmáticos máximos de STS após uma infusão de 15 minutos de uma dose equivalente a 12,8 g / m 2 de tiossulfato de sódio para injeção foi de aproximadamente 13,3 mM. Os níveis plasmáticos de STS mudam de maneira proporcional à dose. A idade não pareceu influenciar os níveis plasmáticos máximos de STS ou o declínio posterior. Um modelo farmacocinético populacional que incorpora variáveis de crescimento e maturação para a população pediátrica mostrou que os níveis plasmáticos de STS previstos no final da infusão eram consistentes com os níveis de dose de tiossulfato de sódio recomendados para os intervalos de idade e peso corporal indicados. Distribuição

[0212] O STS não se liga às proteínas plasmáticas humanas. O STS é um sal inorgânico e os ânions tiossulfato não atravessam facilmente as membranas. Portanto, o volume de distribuição parece em grande parte confinado aos espaços extracelulares e estimado em 0,23 l / kg em adultos. Em animais, descobriu-se que o STS se distribui na cóclea. A distribuição através da barreira hematoencefálica ou placenta parece ausente ou limitada. O tiossulfato é um composto endógeno presente em todas as células e órgãos. Os níveis de tiossulfato sérico endógeno foram de 5,5 ± 1,8 μM em voluntários adultos. Eliminação

[0213] Metabolismo: Os metabolitos do STS não foram determinados como parte dos estudos clínicos. O tiossulfato é um produto intermediário endógeno do metabolismo de aminoácidos contendo enxofre. O metabolismo do tiossulfato não envolve as enzimas CYP; é metabolizado por tiossulfato enxofre transferase e atividade tiossulfato redutase em sulfito, que é rapidamente oxidado a sulfato.

[0214] Excreção: STS (tiossulfato) é excretado por filtração glomerular. Após a administração, os níveis de STS (tiossulfato) na urina são elevados e aproximadamente metade da dose de STS é recuperada inalterada na urina, quase toda excretada nas primeiras 4 horas após a administração. A depuração renal do STS se relacionou bem com a depuração da inulina como uma medida para a GFR.

[0215] A excreção de tiossulfato produzido endogenamente na bile foi muito baixa e não aumentou após a administração de STS. Não foram realizados estudos de balanço de massa, mas espera-se que a depuração não renal resulte principalmente na excreção renal de sulfatos. Uma pequena parte do enxofre do sulfano do STS pode se tornar parte do metabolismo do enxofre celular endógeno. Produto farmacêutico e armazenamento e manuseio

[0216] O tiossulfato de sódio para injeção é fornecido como 100 mL de uma solução estéril, incolor e límpida, em frascos de vidro de sílex com rolhas de 20 mm e tampados com cápsulas de alumínio. Cada 100 mL de tiossulfato de sódio injetável contém tiossulfato de sódio anidro (80 mg por mL) para administração intravenosa (8 g de STS por frasco).

[0217] O tiossulfato de sódio para injeção deve ser armazenado em temperatura ambiente controlada, entre 15°C e 30°C.

[0218] Será evidente para um versado na técnica relevante que modificações e adaptações adequadas às composições, formulações, métodos, processos, reações e aplicações aqui descritas podem ser feitas sem se afastar do escopo de quaisquer modalidades ou aspectos das mesmas. As composições e métodos fornecidos são exemplificativos e não se destinam a limitar o escopo de qualquer uma das modalidades especificadas. Todas as várias modalidades, aspectos e opções divulgadas neste documento podem ser combinadas em toda e qualquer variação ou iteração. O escopo das composições, formulações, métodos e processos descritos aqui incluem todas as combinações reais ou potenciais de modalidades, aspectos, opções, exemplos e preferências aqui descritas. As composições e formulações exemplares descritas aqui podem omitir qualquer componente, substituir qualquer componente divulgado neste documento ou incluir qualquer componente divulgado em outro local neste documento. As razões da massa de qualquer componente de qualquer uma das composições ou formulações aqui divulgadas para a massa de qualquer outro componente na formulação ou para a massa total dos outros componentes na formulação são aqui divulgadas como se fossem expressamente divulgadas. Se o significado de qualquer termo em qualquer das patentes ou publicações incorporadas por referência entrar em conflito com o significado dos termos usados nesta divulgação, os significados dos termos ou frases desta divulgação serão controladores. Além disso, a discussão anterior divulga e descreve modalidades meramente exemplares. Todas as patentes e publicações aqui citadas são incorporadas por referência aqui para os ensinamentos específicos das mesmas.

EXEMPLOS Exemplo 1 Processo de Síntese

[0219] Uma visão geral do processo de síntese é mostrada na Fig. 1. A síntese de tiossulfato de sódio (úmido) foi realizada reagindo 1,0 equivalente molar de sulfito de sódio aquoso com 1,1 equivalente molar de enxofre elementar na presença de 0,00013 equivalente molar de cloreto de cetilpiridínio (CPC) a 90°C por até 3 horas, como mostrado no Esquema I. Esquema I

[0220] Em alguns casos, a reação foi aquecida a cerca de 90°C e foi completada ao atingir 90°C. Sem estar limitado por nenhuma teoria, a taxa de reação parece depender do tamanho, área superficial e solubilidade do enxofre (por exemplo, o pó fino reage mais rapidamente do que os flocos). Uma vez que a reação foi concluída, a mistura foi resfriada a 25°C, filtrada através de um filtro de 10 μm e transferida para um recipiente de cristalização. A solução de tiossulfato de sódio foi então resfriada a menos de 2°C, e acetona foi adicionada lentamente ao longo de pelo menos 1 h,

mantendo uma temperatura de <2°C (exceto durante a nucleação inicial onde uma exotérmica de 5–7°C foi observada) . A pasta foi então mantida a <2°C durante pelo menos 0,5 h e transferida por etapas para um secador de filtro em porções. A pasta foi filtrada até o ponto em que o filtrado cai logo abaixo do nível da torta após cada porção da pasta ter sido adicionada; este processo minimizou a quebra da torta resultante. A torta foi então lavada duas vezes com acetona e filtrada até nenhum líquido sair. A torta resultante de "tiossulfato de sódio úmido" foi então seca a 45°C durante a noite enquanto era misturada sob vácuo. O termo "tiossulfato de sódio úmido", como utilizado neste documento, refere-se ao tiossulfato de sódio que não foi desidratado. Desidratação

[0221] Metanol filtrado foi usado para carregar um recipiente de cristalização e aquecido a 60°C. Este metanol quente foi então transferido para um secador de filtro contendo o bolo de "tiossulfato de sódio úmido" seco durante a noite. A torta foi empastada com o metanol quente e o filtrado foi removido por pressão. Uma segunda carga de metanol quente foi adicionada, misturada e o filtrado removido. Isto foi seguido por duas lavagens adicionais com metanol à temperatura ambiente e secagem a vácuo a 55°C durante a noite. Este processo produziu tiossulfato de sódio anidro. Exemplo 2 Moagem

[0222] Alguns lotes do tiossulfato de sódio anidro foram moídos usando um moinho a jato para uma distribuição de tamanho de partícula de 50% da população, d50, de 10-20 μm. O tiossulfato de sódio anidro não moído sintetizado como aqui descrito tem uma distribuição de tamanho de partícula de 50-75 μm. Sem estar limitado por qualquer teoria, a moagem aumentou a área superficial das partículas de tiossulfato de sódio e acreditava-se que permitia a evaporação intensificada de qualquer solvente(s) residual(s). Exemplo 3 Análises

[0223] O tiossulfato de sódio anidro seco e / ou moído foi recolhido e armazenado à temperatura ambiente. As amostras foram analisadas quanto aos níveis de sulfito de sódio, enxofre, acetona e metanol entre outros oligoelementos usando HPLC, espectrometria de massa de plasma indutivamente acoplado (ICP-MS), espectroscopia FTIR e difração de pó de raios-X. Especificações e dados representativos para tiossulfato de sódio anidro sintetizado conforme descrito usando os métodos anteriores são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4. Especificações e parâmetros de STS representativos Parâmetro Especificação Resultado Sólido branco a Sólido branco a Aparência esbranquiçado, livre de esbranquiçado, livre de partículas partículas Cádmio ≤ 0,10 μg / g ≤ 0,05 μg / g Chumbo ≤ 0,25 μg / g ≤ 0,125 μg / g Arsênico ≤ 0,75 μg / g ≤ 0,375 μg / g Mercúrio ≤ 0,15 μg / g ≤ 0,075 μg / g Cobalto ≤ 0,25 μg / g ≤ 0,125 μg / g Vanádio ≤ 0,50 μg / g ≤ 0,25 μg / g Níquel ≤ 1,00 μg / g ≤ 0,50 μg / g Lítio ≤ 12,5 μg / g ≤ 6,25 μg / g Antimônio ≤ 4,50 μg / g ≤ 2,25 μg / g Cobre ≤ 15,0 μg / g ≤ 7,5 μg / g Metanol ≤ 1500 ppm 841 ppm Água ≤ 3% (p/p) 0,07% (p/p) Está de acordo com o Identificação FTIR espectro de referência Em conformidade conhecido Resultados XRPD Relatório de resultado Ver Figs. 2 e 3. Calorimetria de varredura diferencial Temp. Inicial Relatório de resultado 330,6°C Temperatura Relatório de resultado 334,0°C de pico Fluxo de Relatório de resultado -122,73 J / g calor Contagem microbiana aeróbia ≤100 CFU ≤1 CFU total Total Combinado de Levedura / ≤100 CFU ≤1 CFU Contagem de Bolor

O tempo de retenção está em conformidade HPLC Em conformidade com o padrão de referência Ensaio, como é 98–102% (p/p) 98,50% Total de Impurezas ≤1,5% (p/p) ≤1,5% (p/p) Exemplo 4 Caracterização de difração de pó de raio X

[0224] Amostras de tiossulfato de sódio anidro como aqui descrito ou tiossulfato de sódio penta-hidratado foram analisadas por difração de pó de raios-X (XRPD). Entre 2 e 50 mg de amostra foram colocados em um suporte de fundo zero revestido com uma fina camada de vaselina e nivelado com uma placa de vidro. Os dados de XRPD foram adquiridos usando um difratômetro de raios-X Bruker D8 de 2° a 40° 2θ com um tamanho de etapa de 0,05° (1 s/etapa) com radiação Kα de cobre (40 kV). A amostra foi girada a 15 RPM durante a aquisição. A coleta do pico foi realizada no software Materials Data Jade 9.7.0.

[0225] Os padrões de XRPD para tiossulfato de sódio anidro ou tiossulfato de sódio penta-hidratado são mostrados na FIG. 2A e 2B, respectivamente; os picos de XRPD estão listados nas Tabelas 5 e 6, respectivamente. Picos significativos são mostrados em negrito. Uma sobreposição do padrão de tiossulfato de sódio anidro em 2A (padrão inferior) e padrão de tiossulfato de sódio penta-hidratado em 2B (padrão superior) é mostrada na FIG. 3.

Tabela 5. Picos de difração de pó de raios-X de tiossulfato de sódio anidro Porcentagem de 2-teta (graus) d(Å) Altura altura (%) 10,523 8,4000 7,6 4,8 15,138 5,8481 36,6 23,2 17,712 5,0036 5,9 3,7 19,021 4,6620 1,8 1,1 19,702 4,5023 29,8 18,9 20,199 4,3927 0,5 0,3 21,086 4,2099 157,9 100 21,490 4,1315 14,3 9,1

21,848 4,0647 5,2 3,3 23,767 3,7407 3,7 2,3 24,288 3,6617 5,7 3,6 25,986 3,4261 3,8 2,4 26,260 3,3909 2,8 1,7 27,402 3,2522 11,8 7,4 28,012 3,1828 4,6 2,9 28,962 3,0805 67,5 42,8 30,465 2,9318 145,4 92,1 31,814 2,8105 6,8 4,3 32,516 2,7514 6,0 3,8 33,147 2,7005 84,0 53,2 34,740 2,5802 2,8 1,7 34,916 2,5676 4,0 2,5 35,786 2,5071 4,5 2,9 36,365 2,4686 1,7 1,1 37,029 2,4258 3,1 2,0 37,396 2,4028 11,2 7,1 37,499 2,3964 9,2 5,8 38,157 2,3566 11,0 7,0 38,260 2,3505 5,9 3,8 Os picos significativos estão em negrito. Os picos únicos ou proeminentes na forma de tiossulfato de sódio anidro são: 10,52, 15,13, 19,70, 21,49, 21,84, 28,96, 30,46, 33,15, 37,40 e 38,16.

Tabela 6. Picos de difração de pó de raios-X de tiossulfato de sódio penta-hidratado Porcentagem de 2-teta (graus) d(Å) Altura altura (%) 8,344 10,5876 2,4 1,3 9,189 9,6164 2,6 1,5 12,129 7,2914 1,8 1,0 14,747 6,0022 2,1 1,2 14,946 5,9225 2,4 1,3 15,438 5,7351 41,6 23,3 15,906 5,5674 6,2 3,5 16,534 5,3573 178,8 100 17,388 5,0961 1,6 0,9 18,408 4,8159 16 8,9 18,961 4,6767 0,5 0,3 19,790 4,4825 1,2 0,7 20,014 4,433 11,1 6,2 20,251 4,3816 1,7 1,0 21,249 4,1780 42,4 23,7

23,448 3,7909 3,6 2,0 24,123 3,6863 16,2 9,1 24,35 3,6524 5,6 3,1 24,847 3,5805 18,7 10,4 25,435 3,4991 7,0 3,9 25,933 3,4329 5,5 3,1 26,189 3,4000 1,0 0,5 27,049 3,2938 3,6 2,0 27,462 3,2453 9,1 5,1 27,974 3,1870 19,4 10,9 30,438 2,9343 5,9 3,3 31,045 2,8783 11,2 6,2 31,691 2,8212 4,4 2,4 32,654 2,7401 4,7 2,6 33,198 2,6964 1,8 1,0 33,805 2,6494 6,9 3,9 34,151 2,6233 1,2 0,7 34,400 2,6049 4,0 2,2 35,016 2,5605 0,1 0,0 35,243 2,5445 0,1 0,1 36,097 2,4862 0,5 0,3 36,656 2,4496 3,7 2,1 37,167 2,4171 2,2 1,2 38,281 2,3493 3,0 1,7 38,573 2,3322 0,9 0,5 38,966 2,3095 6,5 3,6 39,488 2,2802 1,1 0,6 39,622 2,2728 1,5 0,8 Os picos significativos estão em negrito.

Exemplo 4 Ensaio de capacidade de ligação de tiossulfato de sódio

[0226] Um ensaio de espectroscopia ultravioleta de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC-UV) foi desenvolvido para quantificar a capacidade de ligação do tiossulfato para a cisplatina. Este método permite a comparação da capacidade de ligação de diferentes lotes de tiossulfato de sódio ou composições farmacêuticas contendo tiossulfato de sódio. O método HPLC-UV mede diretamente a diminuição da cisplatina ao longo do tempo na presença de concentrações variáveis de tiossulfato de sódio.

[0227] O método usa um sistema de HPLC Waters Acquity H-Class com uma coluna Imtakt Scherzo SW-C18 de modo misto. As condições do método de HPLC são descritas na Tabela 7. O método tem uma resposta linear cobrindo concentrações de cisplatina de 3,3 µM (0,001 mg / mL) a 666 µM (0,2 mg / mL). Este intervalo cobre mais de duas ordens de magnitude em concentrações relevantes para a dose.

Tabela 7. Método HPLC-UV de tiossulfato de sódio Sistema de HPLC: Waters Acquity H-Class Coluna: Imtakt Scherzo SW C18 Mixed-Mode, 150 mm × 3 mm, 3 µm MPA: formato de amônio 0,5 mM em 9:1 H2O:Acetonitrila, pH 4 MPB: formato de amônio 200 mM em 7:3 H2O:Acetonitrila, pH 4 Detecção: UV a 220 nm Temperatura da coluna: 35°C Diluente: 0,9% NaCl em H2O Taxa de fluxo: 0,4 mL/min Condições de Gradiente Tempo (min) MPA (%) MPB (%) 0 100 0 3 100 0 4,5 90 10 6,5 90 10 6,6 100 0 10,0 100 0

[0228] O ensaio foi realizado misturando volumes iguais contendo 333 µM, 400 µM ou 666 μM de tiossulfato de sódio com 666 μM de cisplatina (razões de 5:1, 6:1 ou 10:1 tiossulfato:cisplatina, respectivamente). Cada amostra foi transferida para um frasco de HPLC e colocada em uma câmara de amostrador automático mantida a 24°C. As amostras foram injetadas no sistema de HPLC aproximadamente a cada 30 minutos para obter 4 pontos de tempo para cada amostra. Um gradiente foi executado e o tempo de retenção e a área do pico foram obtidos. A diminuição na concentração de cisplatina foi monitorada ao longo do tempo para obter uma taxa de reação (por exemplo, a inclinação da linha, [cisplatina] / min) e meia-vida calculada (o tempo para atingir 333/2 μM de cisplatina com base na inclinação da linha). As amostras de controle continham cisplatina 333 µM.

[0229] Os resultados exemplificativos estão resumidos na Tabela 8 e Figura 4.

Tabela 8. Resultados do ensaio de ligação de tiossulfato de sódio-cisplatina Concentração de cisplatina (μM) Temp o Cntrl Cntrl Cntrl 5:1 5:1 6:1 6:1 10:1 10:1 (min) 4 328,7 333,1 328,1 323,7 323,7 319,5 5 325,4 324,5 320,3 37 317,9 322,3 316,3 294,2 294,0 269,4 38 286,4 293,2 278,5 70 295,4 308,6 303,6 266,8 268,0 235,2 71 259,8 266,2 239,6 103 286,9 296,6 292,5 243,7 245,3 205,6 104 235,6 240,5 209,3 Regressão linear de conc. de cisplatina vs. tempo Controle (n = 3) 5:1 (n = 2) 6:1 (n = 2) 10:1 (n = 2) Declive (área de cisplatina / −0,40 −0,80 −0,87 −1,13 min) R2 0,99 1,00 0,99 0,99 y-int 332 325 326 321 Meia-vida (min) 423 198 184 136 Exemplo 5 Preparação de Formulação

[0230] O processo de preparação da formulação de tiossulfato de sódio é mostrado na Fig. 5. Tiossulfato de sódio anidro foi dissolvido em tampão de fosfato de sódio (fosfato de sódio ~ 10 mM). Uma formulação farmacêutica de tiossulfato de sódio exemplar é mostrada na Tabela 9. O pH foi ajustado para ca. 6,5 com NaOH e HCl ou ácido fosfórico. A solução foi filtrada duas vezes em filtros de 0,22 μm. A solução filtrada foi colocada em frascos de vidro. Os frascos foram vedados com septos e frisados. Os frascos cheios vedados foram autoclavados a 121°C, 15 psi durante pelo menos 0,5 h para esterilizar o conteúdo. Os frascos foram inspecionados, etiquetados e armazenados em temperatura ambiente.

Tabela 9. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio

Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Fosfato de sódio monobásico, mono- 1,23 mg / mL 0,0087 M hidratado Fosfato de sódio, dibásico, anidro 0,16 mg / mL 0,0012 M Tampão de fosfato 1,39 mg / mL 0,01 M total Ácido clorídrico q.s. q.s. Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 7,0-8,0 Exemplo 6

[0231] O processo de fabricação de tiossulfato de sódio anidro, conforme descrito neste documento, compreende as seguintes etapas: Etapa 1: Síntese química de tiossulfato de sódio, aquoso; Etapa 2: Cristalização de tiossulfato de sódio (úmido) e lavagem com acetona; Etapa 3: Desidratação e isolamento de tiossulfato de sódio anidro; e Etapa 4: Embalagem.

[0232] A rota de síntese é apresentada no Esquema II e cada etapa é descrita mais adiante.

Esquema II Acetona Etapa 1A Etapa 1B Síntese de tiossulfato de sódio

[0233] A síntese de tiossulfato de sódio aquoso foi realizada reagindo 1,0 equivalente molar de sulfito de sódio aquoso com 1,1 equivalentes molares de enxofre elementar sólido (metais residuais) sob condições aquosas a 95 ± 5°C na presença de quantidades catalíticas de cloreto de cetilpiridínio (0,00013 equivalente molar) para formar tiossulfato de sódio. Ver Esquema II. A completude da reação foi verificada após 6 horas medindo a quantidade de sulfito de sódio residual presente (por exemplo, <0,15% p / p de sulfito por HPLC-CAD). A reação finalizada foi então resfriada a 20 ±

5°C por pelo menos 3 horas e mantida a 20 ± 5°C por pelo menos 1 hora. A solução do produto foi passada através de um filtro de saco de 1 µm seguido por um filtro de polimento de cartucho de 0,45 µm para remover qualquer enxofre residual durante a transferência do produto para um recipiente de cristalização. Cristalização de tiossulfato de sódio (úmido)

[0234] A solução do produto foi resfriada em um recipiente de cristalização a 0 ± 5°C com agitação vigorosa, e cerca de 35% da acetona total foi adicionada e misturada por pelo menos 20 min enquanto se mantinha uma temperatura de não mais que 10°C. Após incubação a 0 ± 5°C durante cerca de 5 a cerca de 20 min, um cristal de semente de tiossulfato de sódio foi adicionado e a cristalização foi realizada a 0 ± 5°C durante cerca de 5 a cerca de 20 min. A quantidade restante de acetona foi adicionada enquanto a temperatura era mantida a 0 ± 5°C. A pasta foi então mantida a 0 ± 5°C durante pelo menos 0,5 hora e depois transferida para um secador de filtro. O filtrado foi removido por filtração de pressão. A pasta foi filtrada até o ponto em que o filtrado cai logo abaixo do nível da torta após cada porção da pasta ter sido adicionada; este processo minimizou a quebra da torta resultante. A torta foi então lavada duas vezes com acetona e borbulhada com gás N 2 até que nenhum líquido saísse. A torta resultante de "tiossulfato de sódio úmido" foi então seca à temperatura ambiente e pressão atmosférica com N2 soprando através do bolo por pelo menos 1 hora. O termo "tiossulfato de sódio úmido" ou "tiossulfato de sódio (úmido)", conforme usado neste documento, refere-se ao tiossulfato de sódio que não foi desidratado. Desidratação e isolamento de tiossulfato de sódio anidro

[0235] Metanol filtrado, aquecido a 60 ± 5°C foi carregado no secador de filtro contendo o material de tiossulfato de sódio "úmido" seco e agitado continuamente a 45 ± 5°C por pelo menos 3 horas. O material foi soprado com nitrogênio durante pelo menos 2 horas. A temperatura foi então elevada para 55 ± 5°C e o sólido é seco sob vácuo durante pelo menos 24 horas. Posteriormente, os solventes residuais foram testados por cromatografia gasosa para impurezas voláteis. O material de tiossulfato de sódio anidro foi resfriado a 20 ± 5°C sob leve pressão de nitrogênio. Embalagem

[0236] Imediatamente após o resfriamento, a droga de tiossulfato de sódio anidro foi transferido para tambores de HDPE que foram revestidos duplamente com sacos de LDPE e continham um dessecante entre os forros de LDPE. Os tambores foram purgados com gás nitrogênio antes da vedação.

[0237] As especificações de fabricação são mostradas na Tabela 10.

Tabela 10. Especificações de fabricação de tiossulfato de sódio anidro Seção I - Informações Gerais Tiossulfato de Classificação de Nome Substância de droga sódio anidro Especificação Peso Molecular 158,11 g / mol Estrutura Condições de Temperatura Data do novo 12 meses da fabricação armazenamento ambiente (25°C) teste Barril de HDPE com bolsa de Recipiente de folha vedada a Bolsa de folha vedada a armazenamento quente contendo Recipiente(s) de quente contendo saco de primário em saco poli de amostra poliéster de revestimento massa revestimento duplo com dessecante duplo com dessecante Lançamento: 5 Quantidade de Quantidade da gramas amostra de N/A amostra de teste MET: 15 gramas retenção Seção II: Atributos e métodos de teste Especificação (Limite / Teste Método Atributo Intervalo / Descrição) Sólido branco a Aparência Internos Aparência esbranquiçado, livre de particulados Identificação em Identificação por conformidade cUSP 〈197A〉 FTIR com o espectro de referência A identificação Identificação Sódio cUSP 〈191〉 atende aos requisitos Identificação por O tempo de retenção do Internos Identificação IC tiossulfato na amostra corresponde ao do padrão de referência Impurezas por Internos Sulfito residual NMT 0,5%

HPLC Sulfato residual NMT 1,5% Ensaio, sem Ensaio por IC Internos solvente e com 97,5-102,5% base anidra NMT: não mais que.

[0238] As páginas a seguir mostram as especificações de fabricação de tiossulfato de sódio anidro produzido pelo método descrito acima em lotes de 10 kg e 30 kg (Tabelas 11 e 12).

Tabela 11: Especificações para tiossulfato de sódio anidro fabricado em escala de 10 kg Teste Método Especificação 1-A 1-B 1-C 1-D 1-E 1-F 2-A 2-B Sólido branco Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido Sólido a branco a branco a branco a branco a branco a branco a branco a branco a Aparência Visual esbranquiçad esbranquiça esbranquiça esbranquiça esbranquiça esbranquiça esbranquiça esbranquiça esbranquiça o, livre de do, livre de do, livre de do, livre de do, livre de do, livre de do, livre de do, livre de do, livre de particulados particulados particulados particulados particulados particulados particulados particulados particulados

Petição 870210000282, de 04/01/2021, pág. 100/121 Está de Em Em Em Em Em Em Em Em Identificação cUSP acordo com o conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- por FTIR 〈 197A〉 espectro de de de de de de de de de referência Sódio Atende aos Identificação cUSP Presente Presente Presente Presente Presente Presente Presente Presente requisitos 〈 191〉 O tempo de retenção do Cromato tiossulfato na Em Em Em Em Em Em Em Em Identificação conformida- grafia amostra conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- por IC 83/91 iônica corresponde de de de de de de de de ao do padrão de referência Cromato 97,5-102,5% Ensaio por IC grafia 99,1% 101,1% 101,3% 100,4% 99,3% 99,5% 99,9% 101,2% (como está) iônica Sulfito residual: NMT Cromato Sulfito: ND Sulfito: ND Sulfito: ND Sulfito: ND Sulfito: ND Sulfito: ND Sulfito: ND Sulfito: ND Impurezas por 0,15% grafia Sulfato: Sulfato: Sulfato: Sulfato: Sulfato: Sulfato: Sulfato: Sulfato: IC Sulfato iônica 0,56% 0,56% 0,54% 0,6% 0,6% 0,55% 0,55% 0,52% residual: NMT 1,5% Karl Fischer NMT 3,0% Teor de água USP 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,1% 0,0% 0,1% 0,04% (p/p) 〈 921〉 1c Acetona: ≤ Acetona: Acetona: Acetona: Acetona: Acetona: Acetona: Acetona: Acetona: OVI por GC GC 2.500 ppm ND <100 ppm ND MeOH: ND ND ND ND ND Metanol: MeOH:ND MeOH: 100 <100 ppm MeOH:ND MeOH:ND MeOH:ND MeOH:ND MeOH:ND

≤1500 ppm ppm O padrão de amostra está em Em Em Em Em Em Em Em Em Forma XRPD conformidade conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- conformida- Polimórfica com o de de de de de de de de espectro de Petição 870210000282, de 04/01/2021, pág. 101/121 referência Cd: ≤0,1 ppm Pb: ≤0,25 ppm Cd: <0,05 Cd: <0,05 Cd: <0,05 Cd: <0,05 Cd: <0,05 Cd: <0,05 Cd: <0,05 Cd: <0,05 As: ≤0,7 5ppm Pb: <0,125 Pb: <0,125 Pb: <0,125 Pb: <0,125 Pb: <0,125 Pb: <0,125 Pb: <0,125 Pb: <0,125 Hg: ≤ 0,15 As: <0,375 As: <0,375 As: <0,375 As: <0,375 As: <0,375 As: <0,375 As: <0,375 As: <0,375 Impurezas ppm Hg: <0,075 Hg: <0,075 Hg: <0,075 Hg: <0,075 Hg: <0,075 Hg: <0,075 Hg: <0,075 Hg: <0,075 Elementais ou Co: ≤0,25 Co: <0,125 Co: <0,125 Co: <0,125 Co: <0,125 Co: <0,125 Co: <0,125 Co: <0,125 Co: <0,125 Análise de ICP-MS ppm V: <0,25 V: <0,25 V: <0,25 V: <0,25 V: <0,25 V: <0,25 V: <0,25 V: <0,25 Limite V: ≤ 0,5 ppm Ni: <0,5 Ni: <0,5 Ni: <0,5 Ni: <0,5 Ni: <0,5 Ni: <0,5 Ni: <0,5 Ni: <0,5 Elemental Ni: ≤1 ppm Li: <2,25 Li: <2,25 Li: <2,25 Li: <2,25 Li: <2,25 Li: <2,25 Li: <2,25 Li: <2,25 Li: ≤12,5 ppm Sb: <6,25 Sb: <6,25 Sb: <6,25 Sb: <6,25 Sb: <6,25 Sb: <6,25 Sb: <6,25 Sb: <6,25 84/91 Sb: ≤4,5 ppm Cu: <7,5 Cu: <7,5 Cu: <7,5 Cu: <7,5 Cu: <7,5 Cu: <7,5 Cu: <7,5 Cu: <7,5 Cu: ≤15,0 ppm Contagem microbiana aeróbia total: Testes de ≤100 cfu / g USP 2 CFU / g <1 CFU/g 3 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g Enumeração Contagem 〈 61〉 <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g Microbiana total de leveduras e bolores: ≤100 cfu / g

USP Endotoxina NMT 5,0 EU/g <0,5 EU / g <0,5 EU / g <0,5 EU / g <0,5 EU / g <0,5 EU / g <0,5 EU / g <0,5 EU / g <0,5 EU / g 〈 85〉 NMT: não mais que.

Tabela 12: Especificações para tiossulfato de sódio anidro fabricado em escala de 30 kg Teste Método Especificação 1 2 3 Sólido branco a Sólido branco a Sólido branco, Sólido branco, esbranquiçado, Aparência Visual esbranquiçado, livre de partículas livre de partículas livre de livre de particulados particulados Petição 870210000282, de 04/01/2021, pág. 102/121 Está de acordo com Identificação por cUSP 〈 197A〉 o espectro de Em conformidade Em conformidade Em conformidade

FTIR referência Sódio cUSP Atende aos Identificação Presente Presente Presente 〈 191〉 requisitos O tempo de retenção do tiossulfato na Identificação por Cromatografia amostra Em conformidade Em conformidade Em conformidade IC iônica corresponde ao do 85/91 padrão de referência Cromatografia 97,5-102,5% (como Ensaio por IC 98,9% 98,3% 98,1% iônica está) Sulfito residual: Cromatografia NMT 0,15% Sulfito: ND Sulfito: <0,10% Sulfito: ND Impurezas por IC iônica Sulfato residual: Sulfato: 0,9% Sulfato: 1,0% Sulfato: 0,9% NMT 1,5% Karl Fischer Teor de água NMT 3,0% (p/p) 0,0% 0,1% 0,0% USP 〈 921〉 1c Acetona: ≤2500 ppm Acetona: ND Acetona: ND Acetona: ND OVI por GC GC Metanol: ≤1500 MeOH: <100 ppm MeOH: 133 ppm MeOH: 238 ppm ppm O padrão de Forma Polimórfica XRPD Em conformidade Em conformidade Em conformidade amostra está em conformidade com o espectro de referência Cd: ≤0,1 ppm Pb: ≤0,25 ppm As: ≤0,75ppm

Petição 870210000282, de 04/01/2021, pág. 103/121 Impurezas Hg: ≤ 0,15 ppm Elementais ou Co: ≤0,25ppm ICP-MS Análise de Limite V: ≤0,5ppm Elemental Ni: ≤1ppm Li: ≤12,5ppm Sb: ≤4,5ppm Cu: ≤15,0ppm Contagem microbiana aeróbia Testes de total: ≤100 cfu / g <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g Enumeração USP 〈 61〉 Contagem total de <1 CFU/g <1 CFU/g <1 CFU/g 86/91

Microbiana leveduras e bolores: ≤100 cfu / g Endotoxina USP 〈 85〉 NMT 5,0 EU/g <0,5 EU / g <0,5 EU / g <0,5 EU / g ND: Não determinado; NMT: não mais que.

Exemplo 7

[0239] O tiossulfato de sódio anidro sintetizado como aqui descrito é um material cristalino que exibe picos acentuados de XRPD (FIG. 2A) e partículas birrefringentes com morfologia de cristal tipo lâmina e placa. A análise térmica por calorimetria de varredura diferencial (DSC) mostrou uma endotermia única e aguda com um início de 331,4°C que é a temperatura de fusão aparente (FIG 4A). Na análise termogravimétrica (TGA), houve perda de peso insignificante da temperatura ambiente para 162°C. De 162°C a 309°C, houve uma perda de peso de 14,81% seguida por um início de decomposição a 436°C (FIG. 4A). A isotermia de sorção de vapor dinâmica (DVS) mostrou uma mudança de peso mínima após o equilíbrio para 0% de umidade relativa (FIG. 4B). Após a sorção, exibe um ganho de peso de 165%. Histerese foi observada na dessorção, com perda de peso de 51%.

[0240] Por comparação, o termograma DSC de tiossulfato de sódio penta- hidratado mostrou múltiplos eventos endotérmicos com máximos a 56, 111, 131 e 141°C, com início de fusão a 331 ° C. Uma perda de peso de 45,33% foi observada em TGA de 25°C até ~ 300°C, seguida por decomposição a 456°C. A isoterma DVS mostrou uma perda de peso de 27% na secagem. O material teve um ganho de peso de 81% na sorção. Histerese foi observada na dessorção, com perda de peso de 51%. Exemplo 8

[0241] Um processo de preparação da formulação de tiossulfato de sódio para injeção é mostrado na Fig. 5. Tiossulfato de sódio anidro foi dissolvido em tampão borato (ácido bórico ~ 4 mM). Uma formulação farmacêutica de tiossulfato de sódio exemplar é mostrada na Tabela 13. O pH foi ajustado para ca. 8,6-8,8 com NaOH e HCl. A solução foi filtrada duas vezes em filtros de 0,22 μm. A solução filtrada foi colocada em frascos de vidro. Os frascos foram vedados com septos, anéis de alumínio e prensados. Os frascos cheios vedados foram autoclavados a 121°C, 15 psi durante pelo menos 0,5 h para esterilizar o conteúdo. Os frascos foram inspecionados, etiquetados e armazenados em temperatura ambiente.

Tabela 13. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio

Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Ácido Bórico 0,25 mg / mL 0,004 M Ácido clorídrico q.s. q.s. Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,6-8,8

[0242] A Tabela 14 mostra as especificações de fabricação para a formulação de tiossulfato de sódio para injeção.

Tabela 14. Especificações do produto de tiossulfato de sódio para drogas injetáveis Método / Parâmetros Critérios de aceitação Laboratório Solução límpida e incolor Aparência Visual essencialmente livre de partículas O tempo de retenção do tiossulfato na amostra Identificação: Tiossulfato HPLC concorda com o tempo de retenção do material de referência Clareza e grau de Suspensão de referência 1 de Ph. Eur. 2.2.1 opalescência de líquidos NMT Grau de coloração de um Ph. Eur. 2.2.2 líquido Está de acordo com o Identificação STS por FTIR USP 〈 197〉 espectro de referência Identificação para sódio USP 〈 191〉 Atende aos Requisitos USP 〈 791〉 pH 7,0–9,0 Ph. Eur. 2.2.3

US Lançamento: 90,0-110,0% de reivindicação do rótulo Estabilidade: 90,0-110,0% de reivindicação do rótulo Ensaio IC

EU Liberação: 95,0–105,0% de reivindicação do rótulo Estabilidade: 90-100,0% de reivindicação do rótulo Sulfito IC NMT 0,15%

Sulfato IC NMT 1,5% Enxofre HPLC-UV NMT 0,15% USP 〈 1〉 Volume Extraível NLT 100 mL Ph. Eur 2.9.17 USP 〈 788〉 10 μm: ≤3000 Matéria particulada Ph. Eur. 2.9.19 25 μm: ≤3000 USP 〈 71〉 Nenhum crescimento Esterilidade Ph. Eur. 2.6.1 observado Endotoxina bacteriana USP 〈 85〉 <0,10 EU / mL NMT: não mais que Exemplo 9

[0243] Formulações farmacêuticas de tiossulfato de sódio exemplificativas são mostradas nas Tabelas 15-23. Estas formulações são preparadas como aqui descrito.

Tabela 15. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Fosfato de sódio monobásico, mono- 1,23 mg / mL 0,0012 M hidratado Fosfato de sódio, dibásico, anidro 0,16 mg / mL 0,0087 M Tampão de fosfato 1,39 mg / mL 0,01 M total Ácido clorídrico q.s. q.s. Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 7,5-8,0 Tabela 16. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Fosfato de sódio monobásico, mono- 2,46 mg/mL 0,017 M hidratado Fosfato de sódio, dibásico, anidro 0,31 mg / mL 0,0023 M Tampão de fosfato 2,77 mg/mL 0,02 M total Ácido clorídrico q.s. q.s. Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 7,5-8,0 Tabela 17. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio

Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Ácido Bórico 0,25 mg / mL 0,004 M Ácido clorídrico q.s. q.s.

Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,6-8,8

Tabela 18. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Glicina 1,5 mg / mL 0,02 M Ácido clorídrico q.s. q.s.

Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,5-8,9

Tabela 19. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Glicina 2,3 mg / mL 0,03 M Ácido clorídrico q.s. q.s.

Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,5-8,9

Tabela 20. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Componente Massa / Volume Molaridade Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Glicina 3,8 mg / mL 0,05 M Ácido clorídrico q.s. q.s.

Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,5-8,9

Tabela 21. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Componente Massa / Molaridade Volume Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Tris(hidroximetil)aminometano (Trometano) 1,21 mg / mL 0,01 M Ácido clorídrico q.s. q.s.

Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,5-8,9

Tabela 22. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Componente Massa / Molaridade Volume Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Tris(hidroximetil)aminometano (Trometano) 2,42 mg / mL 0,02 M Ácido clorídrico q.s. q.s.

Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,5-8,9

Tabela 23. Formulação exemplificativa de tiossulfato de sódio Componente Massa / Molaridade Volume Tiossulfato de sódio anidro 80,0 mg/mL 0,5 M Tris(hidroximetil)aminometano (Trometano) 3,63 mg / mL 0,03 M Ácido clorídrico q.s. q.s.

Hidróxido de sódio q.s. q.s. pH final: 8,5-8,9

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso, um ou mais tampões e um solvente.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 20 mg / mL a 320 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 8% em massa a cerca de 32% em massa de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 0,001 M a cerca de 0,5 M de um ou mais tampões.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que um ou mais tampões compreendem fosfato, borato, sulfato, carbonato, formato, acetato, propionato, butanoato, lactato, glicina, maleato, piruvato, citrato, aconito, isocitrato, α-cetoglutarato, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, aspartato, glutamato, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), combinações dos mesmos ou sais dos mesmos.

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a composição tem um pH de cerca de 5 a cerca de 9,5.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição tem um pH de cerca de 6,5 ou cerca de 8,9.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que um ou mais tampões compreendem borato ou um sal do mesmo, glicina ou um sal do mesmo, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou um sal do mesmo, ou fosfato ou um sal do mesmo.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que um ou mais tampões compreendem ácido bórico, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou fosfato de sódio.

11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o solvente compreende água.

12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição é estéril.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de fosfato de sódio, ácido bórico, glicina ou tris(hidroximetil)aminometano (trometamina).

14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso e cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso e cerca de 0,004 M de borato ou um sal do mesmo, pH 8,6-8,8.

16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso e cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina ou um sal do mesmo, pH 8,5-8,9.

17. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, caracterizada pelo fato de que a composição compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso e cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou um sal do mesmo, pH 8,5-8,9.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água.

19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de borato ou um sal do mesmo, pH 8,6-8,8 e água.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina ou um sal da mesma, pH 8,5-8,9 e água.

21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil) aminometano (trometamina) ou um sal do mesmo, pH 8,5-8,9 e água.

22. Método para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro, o método caracterizado pelo fato de que compreende combinar sulfato de sódio anidro com um ou mais tampões e um solvente.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda filtrar e esterilizar a formulação.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 20 mg / mL a 320 mg / mL de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 24, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 8% em massa a cerca de 32% em massa de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso.

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 26, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,001 M a cerca de 0,5 M de um ou mais tampões.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, caracterizada pelo fato de que um ou mais tampões compreendem fosfato, borato, sulfato, carbonato, formato, acetato, propionato, butanoato, lactato, glicina, maleato, piruvato, citrato, aconito, isocitrato, α-cetoglutarato, succinato, fumarato, malato, oxaloacetato, aspartato, glutamato, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina),

combinações dos mesmos ou sais dos mesmos.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que a formulação tem um pH de cerca de 5 a cerca de 9,5.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 29, caracterizado pelo fato de que a formulação tem um pH de cerca de 6,5 ou cerca de 8,9.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 30, caracterizado pelo fato de que um ou mais tampões compreendem glicina ou um sal da mesma, borato ou um sal da mesma, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou um sal do mesmo, ou fosfato ou um sal do mesmo.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 31, caracterizado pelo fato de que um ou mais tampões compreendem fosfato de sódio, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou ácido bórico.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 32, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende água.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 33, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 33, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,9 e água.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 33, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9 e água.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 33, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9 e água.

38. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M de fosfato de sódio, pH 6,5 e água feita pelo método como definido na reivindicação 22.

39. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,004 M de ácido bórico, pH 8,6-8,8, e água feita pelo método como definido na reivindicação 22.

40. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de glicina, pH 8,5-8,9, e água feita pelo método como definido na reivindicação 22.

41. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, cerca de 0,01 M a cerca de 0,05 M de tris(hidroximetil)aminometano (trometamina), pH 8,5-8,9, e água feita pelo método como definido na reivindicação 22.

42. Meios para preparar uma formulação farmacêutica compreendendo tiossulfato de sódio anidro, o método, caracterizado pelo fato de que compreende combinar sulfato de sódio anidro com um ou mais tampões e um solvente.

43. Formulação, caracterizada pelo fato de que é preparada como definido na reivindicação 42.

44. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma solução aquosa estéril de cerca de 0,2 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio, cerca de 0,001 M a cerca de 0,05 M de um tampão farmaceuticamente aceitável e cerca de 0,005 M a cerca de 0,05 M de um sal farmaceuticamente aceitável, e um pH de cerca de 5 a cerca de 9,5.

45. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende uma formulação aquosa estéril de tiossulfato de sódio compreendendo um ou mais receptáculos compreendendo tiossulfato de sódio aquoso; e documentos compreendendo informações de prescrição ou instruções de uso.

46. Kit, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma ou mais seringas, agulhas hipodérmicas e embalagem.

47. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais receptáculos compreendendo tiossulfato de sódio seco ou liofilizado; e opcionalmente:

um ou mais solventes estéreis apropriados para reconstituição; agulha e seringa; e documentos contendo informações de prescrição ou instruções de uso.

48. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende tiossulfato de sódio anidro aquoso para injeção que é estável e não precipita após esterilização e armazenamento.

49. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que a formulação compreende cerca de 0,1 M a cerca de 2 M de tiossulfato de sódio anidro aquoso, 0,001 M a cerca de 0,5 M de fosfato de sódio, glicina, tris(hidroximetil)aminometano (trometamina) ou ácido bórico.

50. Método para prevenir ou reduzir a incidência de ototoxicidade induzida por quimioterapia por cisplatina (CIS) em pacientes de 1 mês a <18 anos de idade com tumores sólidos localizados, não metastáticos, caracterizado pelo fato de que compreende administrar tiossulfato de sódio para injeção como uma infusão de 15 minutos, cerca de 6 horas após a conclusão de cada administração de CIS, quando o CIS é infundido por não mais de 6 horas.