KR102130458B1 - 디벤조 아제핀 화합물 및 귀 질환과 귀 장애 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

디벤조 아제핀 화합물 및 귀 질환과 귀 장애 치료에서의 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102130458B1
KR102130458B1 KR1020187014947A KR20187014947A KR102130458B1 KR 102130458 B1 KR102130458 B1 KR 102130458B1 KR 1020187014947 A KR1020187014947 A KR 1020187014947A KR 20187014947 A KR20187014947 A KR 20187014947A KR 102130458 B1 KR102130458 B1 KR 102130458B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
crystalline compound
weight
poloxamer
aqueous
Prior art date
Application number
KR1020187014947A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180070694A (ko
Inventor
토마스 존 사이더스
케서린 율링 리
위웨이 리
Original Assignee
파이프라인 테라퓨틱스, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파이프라인 테라퓨틱스, 아이엔씨. filed Critical 파이프라인 테라퓨틱스, 아이엔씨.
Publication of KR20180070694A publication Critical patent/KR20180070694A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102130458B1 publication Critical patent/KR102130458B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은 결정질 화합물(I), 결정질 화합물(II), 고막내 투여에 적합한 상기 결정질 화합물 중 하나를 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 결정질 화합물과 약학적 조성물을 이용한 귀 장애 치료방법을 제공한다.

Description

디벤조 아제핀 화합물 및 귀 질환과 귀 장애 치료에서의 그의 용도
본 발명은 특정의 치환된 디벤조 아제핀 유도체 및 내이의 귀 질환과 귀 장애 치료에 있어서의 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 귀 질환과 귀 장애 치료용 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
미국 인구의 10 퍼센트 이상이 난청을 겪는다. 말초 청각체계 손상이 이러한 청력 결핍의 주요 요인이다. 특히, 유모세포의 파괴 및 청각신호를 유모세포에서 뇌로 전달하는 나선 신경절내 1차 구심 뉴우런의 파괴가 청력 장애의 주요 원인에 관련되었음을 보여주고 있다.
청력 장애를 일으키는 요인으로는 시끄러운 소음, 노화, 감염 및 내이 신경독성 화학물질 등이 있다. 이중 후자에는, 치료약, 식품이나 약품내 오염원, 환경 오염원 및 산업적 오염원 등이 포함된다. 청력에 악영향을 주는 것으로 확인된 치료제는 아미노글리코시드 항생제 (스트렙토마이신, 네오마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 토브라마이신 및 아미카신 등), 시스플라틴과 카르보플라틴 등의 백금 함유 항신생물제, 에리트로마이신 등의 특정 마크롤리드 항생제, 반코마이신, 퀴닌과 그의 유사체, 살리실산염과 그의 유사체 등의 글리코펩티드 항생제, 및 푸로세미드와 에타크린산 등의 루프 이뇨제를 포함한다. 시스플라틴 같은 내이 신경독소와 아미노글리코시드 항생제는 달팽이관 유모세포에 축적되며, 이 축적 결과로 생긴 상기 세포의 손상이 화학 유발 난청의 주된 이유라고 생각된다. 전정체계와 청각체계는 유모세포의 말초 뉴우런 신경분포와 뇌간핵을 향한 중심 투영을 비롯한 많은 특징을 공유한다. 전정 기능은 상술한 것처럼 내이 신경독소에 대해 민감하다.
청각세포와 나선 신경절 뉴우런에 대한 이들 약물의 독성 효과는 종종 치료 유용성에 있어서의 한계 요인이다. 예를 들어, 아미노글리코시드 항생제는 그램-양성, 그램-음성 및 항산성 박테리아에 대해 효과적인 광범위한 스펙트럼의 항생물질이다. 이들은 그램-음성 박테리아에 의해 야기된 감염의 치료에 주로 사용되며, 종종 시너지 효과를 제공하는 베타 락탐과 조합하여 사용한다. 아미노글리코시드 항생제를 사용할 때의 장점으로는 다른 항생제와 대비하여 낮은 클로스트리듐 디피실리균 설사 유병률과 낮은 알러지성 반응 위험성이 있다. 그러나, 아미노글리코시드는 특히 고용량의 경우 심각한 내이 신경독성을 보이는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 스트렙토마이신을 1일 1g의 용량으로 60일 내지 120일간 복용한 환자의 25%가 전정 장애를 나타냈으며, 1일 2g의 경우 유병률은 75%로 증가되었고, 일부 환자는 영구 손상을 입었다 (미국 특허 제 5,059,591호 참조).
아스피린과 같은 살리실산염은 그의 항염증, 진통, 해열 및 항혈전 효과를 위해 오랫동안 사용해왔다. 불행히도, 살리실산염은 내이 신경독성 부작용이 있으며, 이는 종종 ('귓속이 울리는') 이명과 일시적 난청을 가져온다. 또한, 고용량으로 장기간 복용할 경우, 영구적이며 비가역적인 청력 장애가 올 수 있다(J. A. Brien, 1993, Drug Safety 9: 143-148).
루프 이뇨제 (에타크린산, 푸로세미드 및 부메타니드 등)는 내이 신경독성을 야기하는 것으로 알려져 있다. 덜 통상적으로 사용되는 몇몇 루프 이뇨제 역시 내이 신경독성을 일으키는 것이 실험적으로 확인되었다: 이 그룹은 토르세미드, 아조세미드, 오졸리논, 인다크리논 및 피레타니드를 포함한다. 루프 이뇨제 관련 난청은 항상은 아니지만 흔히 가역적이다.
내이 신경독성은 고환암, 난소암, 방광암 및 두경부암을 포함한 인간의 각종 암에 효과적인 것으로 입증되고, 광범위하게 사용되는 항신생물제인 시스플라틴의 심각한 용량-제한 부작용이다. 시스플라틴의 독성 부작용 (말초 신경장애, 골수억제, 위장관 독성, 신장독성 및 내이 신경독성)은 잘 알려져 있다. 만니톨, 고장액 식염수 등의 경로 투여, 및 고 주사액 투여로 시스플라틴-유발 신장독성을 크게 완화시켰으나, 내이 신경독성은 현재 주된 용량-제한 인자로 여전히 남아있다. 따라서, 현대의 화학요법 처방에 따라 생존하는 암 환자 수가 증가하고 있으나, 이들 중 다수가 시스플라틴-유발 청력 장애로 고생하고 있다.
시스플라틴은 청각체계 및 전정체계를 모두 손상시킨다. 시스플라틴의 주된 내이 신경독성 효과는 달팽이관에서 일어나는 것으로 보인다. 해부학적 변화는 맥관선조와 코르티 기관 모두에서 일어난다. 주된 조직학적 발견에는, 특히 용량 관련 유모세포 변성과 지지세포에 대한 손상이 포함되며, 또한 고용량에서 막성 미로의 전체적인 붕괴가 일어날 수 있다. 코르티 기관에서, 내외부 유모세포의 손실이 있으며, 이때 외부 유모세포 손실은 기저부에서 일어나는 경향이 있고, 지지세포와 라이스너막에 변화가 있다. 표피판의 연화와 외부 유모세포 정점부의 리소좀체 수의 증가도 보고되어 있다.
소음-유발 난청(noise-induced hearing loss, NIHL)은 강하지 않은 소음 레벨에 수년간에 걸쳐 노출될 경우 점진적으로 일어나는 만성적 청각 장애 질환 과정으로, 내이, 특히 달팽이관에 손상을 준다. 이러한 유형의 난청은 일반적으로 중복된 일시적 충격이나 충격 소음이 겹쳐진 고강도의 지속적인 소음에 만성적으로 노출되었을 때 야기된다. 짧은 시간 동안 귀에 가해진 강한 음향과 보다 긴 시간 동안 가해지는 저강도 음향은 모두 내이에 동일한 수준의 손상을 초래하게 된다. 주요한 만성 NIHL은 직업상 또는 산업적인 노출로 인한 것이다. 그러나, 비직업적인 형태의 NIHL은 사회적 음향이라고도 부르며, 총소리, (콘서트나 헤드폰을 통한) 소리가 큰 음악, 오토바이, 스노우모빌 또는 트랙터 등의 개방형 수송 수단, 몇가지 예로서 전동 공구 등으로 생길 수 있다. 비록 청각 손상은 종종 대칭적으로 일어나고, 즉 양쪽 귀 모두가 영향을 받는데, 잦은 표적 사격으로 인한 난청과 같은 비대칭적인 난청을 가져오는 경우도 있다.
폭발음 같은 충격 소음에 노출시, 환자는 심각한 고막 및 중이 손상을 겪을 수 있다. 일반적으로, 저강도 레벨에서 일어나는 만성적 노출에서, 중이 및 고막 손상은 거의 일어나지 않는다. 소음에 노출시, 1차 및 초기 손상의 대상은 보통 달팽이관이지만, 시간이 경과하면서 청각체계에 2차적인 신경퇴화가 일어난다. 소음 유발 난청은 K. Cambell 이 연구 고찰하였다.("Essential Audiology for Physicians" (1988), San Diego: Singular Publishing Group, Inc.).
노화 관련 난청 또는 노인성 난청은 노인들이 겪는 일반적인 신경퇴행성 질환이다. 대체로 미국내 65세 내지 74세 연령의 3명 중 1명은 이러한 난청이 있으며, 75세 초과 노인 중 절반 가까이가 청력에 어려움을 겪는다(청력 상실 및 기타 소통 관련 질환에 대한 국립 연구로부터의 데이터). 노화 과정은 여러 상이한 요인, 예컨대, 소음 노출, 수용체 유모세포(hair cell, HC) 및 달팽이관 내의 나선 신경절 뉴우런(spiral ganglion neurons, SGNs)에 유해한 다양한 내이 신경독성 상해 등과 상관관계가 있다. 다수의 경우에, 달팽이관 내에서의 세포 사멸에 미치는 노화 자체의 영향과 기타 유해한 요인의 영향을 구별하기는 어렵다. HC와 SGN의 결과인 영구적인 난청은, 세포가 성장의 마지막 단계로 접어들어 유사분열로 대체할 수 없으므로 비가역적인 것이다.
중이염은 바이러스성 또는 세균성 감염과 관련된 가장 일반적인 중이의 염증이다. 비교적 높은 비율의 인구, 특히, 아동이 영향을 받는다. 아동의 경우, 종종 이 질환은 유스타키오관 및 중이에서 누액 분비 반응을 촉발하는 상기도 질환과 대부분 연관되어 있다. 박테리아와 바이러스는 유스타키오관을 경유하여 비인두로부터 정상적으로 공기-충전된 중이까지 이동함으로써, 유스타키오관의 차단을 야기하여 중이의 통풍과 배출을 방해할 수 있다. 다음에, 유체가 귀청 아래에 고여서 통증과 염증을 야기한다.
중이염은 아동의 난청에 있어서 가장 통상적인 원인이다. 중이염은 항생제로 쉽게 치료되며 보통은 심각하지 않으나, 빈번한 및/또는 치료하지 않은 중이염은 아동의 청력을 영구적으로 손상시킬 수도 있다. 중이에 남아있는 유체는 수차례 반복적으로 급성 중이염을 야기할 수 있으며, 만성적인 상태가 되면, 급성 감염의 빈번한 재발을 가져올 수 있다. 보다 심각한 형태의 중이염에서, 화농성 삼출액, 독소 및 내인성 항생 효소가 중이에 축적되어 지각 신경 및 소리의 전달구조에 고질적인 손상을 일으킬 수 있다. 이러한 감염이 야기한 고막, 이골 또는 청각신경의 손상은 영구적인 난청을 초래할 가능성이 있다. 난청은 또한 중이 공간에 있는 손상 유발 물질이 내창막을 통한 확산으로 내이에 근접하여 야기시킨 내이 달팽이관 유모세포의 장애, 손상이나 파괴 때문에 생길 수도 있다.
이즈미가와 M. 등은 ("Auditory Hair Cell Replacement and Hearing Improvement by Atoh1 Gene Therapy in Deaf Mammals", Nat. Med. 11(3), 271-276 (2005)), 기니아 피그에서 Atoh1 유전자를 아데노벡터를 경유하여 달팽이관에 투여할 경우, 청력 역치가 향상되었다고 개시하였다. 신호전달 경로 억제제, 및 특히, 선택적 감마 분비효소 억제제가 Atoh1 발현에 대한 양성 효과를 통해 유모세포 분화를 자극하는 것으로 이해된다(Zheng et al., "Hes1 is a Negative Regulator of Inner Ear Hair Cell Differentiation", Development, 2000, 127(21):4551-60; 진(Zine) 등, "Hes1 and Hes5 Activities Are Required for the Normal Development of the Hair Cells in the Mammalian Inner Ear", J Neurosci., 2001, 21(13):4712-20; Yamamoto et al., "Inhibition of Notch/RBP-J Signaling Induces Hair Cell Formation in Neonate Mouse Cochleas", J Mol Med, 2006, 84(1):37-45).
또한, 미즈타리 K. 등은 ("Notch Inhibition Induces Cochlear Hair Cell Regeneration and Recovery of Hearing after Acoustic Trauma", Neuron 77, 58-69 (2013)), 소음-유발 난청이 있는 어린 생쥐에서 LY411575 연구를 기재하였다.
본 출원인은 내이의 이염 질환 및 장애의 (예방, 발병율 및/또는 중증도의 감소, 진행 및 반전의 완화 또는 중지를 포함하는) 치료 목적에 특히 적합한 선택된 치환 디벤조 아제핀 유도체를 동정하였다.
본 발명은 하기의 화학식을 가진 화합물(I) 및 화합물(II)로부터 선택된 결정질 화합물을 제공한다.
Figure 112018051715619-pct00001
화합물(I)
Figure 112018051715619-pct00002
화합물(II)
일부 구현예에서, 상기 결정질 화합물(I)은 8.2, 13.8, 14.0, 18.4 및 20.9±0.15도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 결정질 화합물(I)은 4.6, 8.2, 9.2, 13.8, 14.0, 18.2, 18.4, 20.9, 23.8 및 27.7±0.15도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 결정질 화합물(I)은 3.0, 4.6, 8.2, 9.2, 10.4, 13.8, 14.0, 16.4, 18.2, 18.4, 18.8, 19.1, 20.9, 21.5, 22.2, 22.7, 23.0, 23.8, 24.3, 24.7, 25.2, 26.5, 26.6, 27.1, 27.7, 28.1, 28.3, 28.6, 29.0, 30.0, 31.2, 31.5, 31.8, 32.1, 32.4, 35.1, 35.6, 35.8, 36.4, 36.7, 38.4, 38.8, 39.8, 40.5 및 40.8±0.15도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 결정질 화합물(I)은 또한 약 238.5℃에서 시차 주사열량 측정의 흡열 개시점을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 결정질 화합물(I)은 또한 약 249.3℃에서 시차 주사열량 측정의 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 결정질 화합물(II)는 8.4, 15.2, 16.0, 20.6 및 22.6 ±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 결정질 화합물(II)는 6.5, 8.4, 15.2, 16.0, 19.9, 20.6, 22.6, 24.5, 25.1 및 30.6±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 상기 결정질 화합물(II)는 6.5, 8.4, 10.1, 13.1, 14.6, 15.0, 15.2, 16.0, 17.6, 18.0, 18.4, 19.6, 19.9, 20.1, 20.6, 20.9, 21.2, 22.2, 22.6, 23.3, 23.5, 23.8, 24.5, 24.9, 25.1, 25.8, 26.1, 26.7, 26.8, 27.5, 27.8, 29.6, 30.6, 31.2, 32.3, 32.9, 33.2, 33.9, 34.4, 35.4, 36.3, 36.7, 37.3, 37.7, 38.0, 38.9, 40.0, 40.2, 40.8 및 41.6±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물(II)는 약 173℃에서 시차 주사열량 측정의 흡열 개시점을 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 결정질 화합물(II)는 약 175℃에서 시차 주사열량 측정의 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 고막내 투여용 수성 약학적 조성물을 제공하며, 이 조성물은:
(1) 상기 구현예의 결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II) 중에서 선택된 활성제; 및
(2) (A) 약 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407; 또는
(B) (i) 약 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407, 및
(ii) 40 내지 60 cP의 공칭 점도 또는 80 내지 120 cP 등급을 갖는 약 0.5 내지 4 중량% (w/w)의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스;
(C) (i) 약 10 내지 20 중량% (w/w)의 폴록사머 407, 및
(ii) 약 0.1 내지 0.3 중량% (w/w)의 카르보폴® 974P; 또는
(D) (i) 약 0.5 내지 8 중량% (w/w)의 히알루론산; 또는
(E) (i) 약 0.5 내지 4 중량% (w/w)의 히알루론산, 및
(ii) 약 5 내지 20 부피%의 폴리에틸렌 글리콜 400을 함유한 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함하고,
여기서 상기 활성제는 상기 수용액에 대해 약 0.01 내지 약 20 중량% (w/v)으로 존재한다.
수성 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 상기 수용액은:
(A) 약 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407; 또는
(B) (i) 약 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407, 및
(ii) 40 내지 60 cP의 공칭 점도 또는 80 내지 120 cP 등급을 갖는 약 0.5 내지 4 중량% (w/w)의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 또는
(C) (i) 약 10 내지 20 중량% (w/w)의 폴록사머 407, 및
(ii) 약 0.1 내지 0.3 중량% (w/w)의 카르보폴® 974P를 포함한다.
수성 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 상기 수용액은 약 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함한다.
수성 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 상기 수용액의 pH는 약 7.0 내지 8.0이다.
수성 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 상기 수용액은 완충제를 더 포함한다.
수성 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 상기 수용액은 (i) 일인산나트륨, 이인산나트륨 또는 그의 조합; 및 (ii) 트리(히드록시메틸)아미노메탄 중에서 선택되는 완충제를 더 포함한다.
수성 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 상기 활성제는 약 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재한다.
수성 약학적 조성물의 일부 구현예에서, 상기 수용액은 약 15 내지 18 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 포함한다.
일부 구현예에서, 수성 약학적 조성물은: (1) 상술한 결정질 화합물(I), 및 (2) 약 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 함유한 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함하고, 여기서 pH는 약 7.0 내지 8.0이고; 또한 상기 결정질 화합물(I)은 상기 수용액에 대해 약 0.01 내지 20% (w/v)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 상기 수용액은 약 15 내지 18 중량%의 폴록사머 407을 포함한다. 일부 구현예에서 상기 결정질 화합물(I)은 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 상기 수용액은 약 15 내지 18 중량%의 폴록사머 407을 포함하며, 상기 결정질 화합물(I)은 약 0.1% 내지 5% (w/v)의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 수성 약학적 조성물은: (1) 상술한 결정질 화합물(II), 및 (2) 약 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 함유한 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함하고, 여기서 pH는 약 7.0 내지 8.0이고; 또한 상기 결정질 화합물(II)는 상기 수용액에 대해 약 0.01 내지 20% (w/v)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 상기 수용액은 약 15 내지 18 중량%의 폴록사머 407을 포함한다. 일부 구현예에서 상기 결정질 화합물(II)는 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 상기 수용액은 약 15 내지 18 중량%의 폴록사머 407을 포함하며, 상기 결정질 화합물(II)는 약 0.1% 내지 5% (w/v)의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 귀 장애 치료 방법을 제공하며, 이는 여기에 개시한 결정질 화합물 중에서 선택된 치료학적 유효량의 활성제를 치료가 필요한 환자에게, 상기 환자의 귓속 내창막 부위나 그 부근에 고막내 투여하는 것을 포함한다.
상기 귀 장애 치료 방법의 일부 구현예에서, 상기 귀 장애는 난청일 수 있다.
일부 구현예에서, 여기에 기재한 수성 약학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게, 상기 환자의 귓속 내창막 부위나 그 부근에 고막내 투여하는 것을 포함하는 귀 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 귀 장애는 난청일 수 있다. 일부 구현예에서, 수성 약학적 조성물은 주 1회 내지 3개월마다 1회의 빈도로 투여할 수 있다.
일부 구현예에서, (1) 여기에 기재한 결정질 화합물 중 선택된 활성제; 및 (2) 약 15 내지 18 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 함유한 수용액을 포함하고, 여기서 pH는 약 7.0 내지 8.0이고; 또한 상기 활성제는 약 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재하는 수성 약학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게, 상기 환자의 내창막 부위나 그 부근에 고막내 투여하는 것을 포함하는 난청 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 상기 활성제는 여기에 기재한 바와 같이, 결정질 화합물(I)이다. 일부 구현예에서, 상기 활성제는 여기에 기재한 바와 같이, 결정질 화합물(II)이다.
본 발명의 일부 구현예는, 여기에 개시한 결정질 화합물 중 선택된 활성제 또는 이를 포함하는 귀 장애 치료용 치료용 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 약제는 환자의 귓속 내창막 부위나 그 부근에 고막내 투여하기 위한 형태로 제형화된다. 이 용도의 일부 구현예에서, 귀 장애는 난청일 수 있다.
본 발명의 일부 구현예는, 여기에 개시한 결정질 화합물 중 선택된 활성제 또는 이를 포함하는귀 장애 치료용 수성 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 수성 약학적 조성물은 환자의 귓속 내창막 부위나 그 부근에 고막내 투여하기 위한 형태로 제형화된다. 이 용도의 일부 구현예에서, 귀 장애는 난청일 수 있다.
본 발명의 일부 구현예는, 여기에 개시한 결정질 화합물 중에서 선택된 활성제 또는 이를 포함하는 조성물은, 난청 치료를 위한 것으로서 (1) 여기에 기재한 결정질 화합물 중에서 선택된 활성제; 및 (2) 약 15 내지 18 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 함유한 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함하는 수성 약학적 조성물의 용도에 관한 것으로서, 여기서 pH는 약 7.0 내지 8.0이고; 또한 상기 활성제는 약 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서 상기 수성 약학적 조성물은 환자의 귓속 내창막 부위나 그 부근에 고막내 투여하기 위한 형태로 제형화된다. 일부 구현예에서, 상기 활성제는 여기에 기재한 바와 같이, 결정질 화합물(I)이다. 일부 구현예에서, 상기 활성제는 여기에 기재한 바와 같이, 결정질 화합물(II)이다.
도 1은 결정질 화합물(I)의 x-선 분말 회절 패턴도를 도시한다.
도 2는 결정질 화합물(I)의 시차 주사열량 측정(DSC) 그래프를 도시한다.
도 3은 결정질 화합물(II)의 x-선 분말 회절 패턴도를 도시한다.
도 4는 결정질 화합물(II)의 시차 주사열량 측정(DSC) 그래프를 도시한다.
도 5a는 기니아 피그에서 비정질형 및 결정질 화합물(I)을 포함하는 수성 약학적 조성물의 외림프액내 PK를 도시한다.
도 5b는 기니아 피그에서 비정질형 및 결정질 화합물(I)를 포함하는 수성 약학적 조성물의 달팽이관내 PK를 도시한다.
도 6a는 기니아 피그에서 비정질형 및 결정질 화합물(II)을 포함하는 수성 약학적 조성물의 외림프액내 PK를 도시한다.
도 6b는 기니아 피그에서 비정질형 및 결정질 화합물(II)를 포함하는 수성 약학적 조성물의 달팽이관내 PK를 도시한다.
참조 문헌 수록
본 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허출원은, 각각의 개별 공보나 특허출원이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참조로서 수록되는 경우, 이와 동일한 정도로 참조로서 수록된다.
정의
"화합물(I)"이란 용어는 하기의 화학식을 가진 화합물 (2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)-카르밤산 (S)-1-((S)-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일카르바모일)에틸 에스테르를 말한다:
Figure 112018051715619-pct00003
화합물(I)
"화합물(II)"란 용어는 하기의 화학식을 가진 화합물 (2R)-2-플루오로-2-메틸-N-[(S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디히드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일]-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)말론아미드를 말한다:
Figure 112018051715619-pct00004
화합물(II)
결정질 화합물(I) 및 화합물(II)는 상응하는 비정질 물질을 메탄올이나 에탄올 같은 알코올에 용해하고, 여기서 형성된 고체를 수거함으로써 수득할 수 있다. 결정질 화합물(I) 및 화합물(II)는 Bruker (Billerica, Massachusetts) AXS C2 GADDS 회절측정기 또는 구리 K-알파(40kV, 40mA) 방사선을 활용하는 Bruker AXS D8 Advance를 이용한 X-선 분말 회절법을 이용하는 것을 특징으로 하였다. DSC 데이터는 34 위치 자동 샘플러를 장착한 Mettler (Columbus, Ohio) DSC 823E로 수집했다. 이 기기는 공인 인듐을 이용하여 에너지 및 온도를 보정했다. 전형적으로, 0.5 내지 3 mg의 각 시료를 핀홀 천공된 알루미늄 팬에 담고 10℃/분 으로 25℃에서 300℃ 까지 가열했다. 질소 퍼지는 시료 전체에 대해 50 ml/분을 유지했다.
결정질 화합물(I)은 실질적으로 도 3에 도시한 바와 같은 Cu K-α x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 다르게는, 결정질 화합물(I)은 약 8.2, 13.8, 14.0, 18.4, 20.9±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴; 약 4.6, 8.2, 9.2, 13.8, 14.0, 18.2, 18.4, 20.9, 23.8, 27.7±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴; 또는 약 3.0, 4.6, 8.2, 9.2, 10.4, 13.8, 14.0, 16.4, 18.2, 18.4, 18.8, 19.1, 20.9, 21.5, 22.2, 22.7, 23.0, 23.8, 24.3, 24.7, 25.2, 26.5, 26.6, 27.1, 27.7, 28.1, 28.3, 28.6, 29.0, 30.0, 31.2, 31.5, 31.8, 32.1, 32.4, 35.1, 35.6, 35.8, 36.4, 36.7, 38.4, 38.8, 39.8, 40.5, 40.8 ±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 다르게는, 결정질 화합물(I)은 하기의 실시예에 기재한 바와 같은 특징을 가질 수 있다 (하기 참조).
결정질 화합물(II)는 실질적으로 도 4에 도시한 바와 같은 Cu K-α x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 특징으로 할 수 있다. 다르게는, 결정질 화합물(II)는 약 8.4, 15.2, 16.0, 20.6, 22.6±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴; 약 6.5, 8.4, 15.2, 16.0, 19.9, 20.6, 22.6, 24.5, 25.1, 30.6±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴; 또는 약 6.5, 8.4, 10.1, 13.1, 14.6, 15.0, 15.2, 16.0, 17.6, 18.0, 18.4, 19.6, 19.9, 20.1, 20.6, 20.9, 21.2, 22.2, 22.6, 23.3, 23.5, 23.8, 24.5, 24.9, 25.1, 25.8, 26.1, 26.7, 26.8, 27.5, 27.8, 29.6, 30.6, 31.2, 32.3, 32.9, 33.2, 33.9, 34.4, 35.4, 36.3, 36.7, 37.3, 37.7, 38.0, 38.9, 40.0, 40.2, 40.8, 41.6 ±0.2에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 다르게는, 결정질 화합물(II)는 하기의 실시예에 기재한 바와 같은 특징을 가질 수 있다(하기 참조).
결정질 화합물(I) 및 화합물(II)는 상술한 바와 같은 고막내 투여를 위한 수성 약학적 조성물의 조제에 유용하다. 결정질 화합물(I) 및 화합물(II)와 이들을 함유하는 수성 약학적 조성물은 귀 질환 및 귀 장애의 치료에 유용하다.
약학적 조성물
일 측면에서 본 발명은 결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II) 중에서 선택된 활성제 및 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함하는 고막내 투여용 수성 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 활성제는 노치 신호 발생 경로 억제제이며, 특히 선택적 감마 분비효소 억제제이다.
일부 구현예에서, 활성제는 여기에 기재하고 특징으로 하는 바와 같은결정질 화합물(I)로부터 선택된다. 일부 구현예에서 활성제는 여기에 기재하고 특징으로 하는 바와 같은 결정질 화합물(II)이다.
일부 구현예에서, 결정질 활성제는 더 균일한 입자 크기를 제공하거나 입자 크기를 조절하거나, 또는 입자 크기를 감소하도록 추가로 가공처리한다. 예를 들어, 초기 결정질 재료는 분쇄, 연마, (볼 밀링 및 제트 밀링 같은) 제분 등의 원하는 입자 크기 분포를 갖는 입자를 제공하도록 기계적 충격 수단으로 처리할 수 있다.
일부 구현예에서, 고막내 투여용 수성 약학적 조성물은 중이 내에서 활성제를 서서히 방출시킨다. 서방형 제제는 통상적으로 중합체를 포함하며; 본 발명에 적합한 중합체는 특별히 제한되지 않으나, 젤라틴, 히알루론산/히알루론산염, 키토산 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼중블록 공중합체를 포함할 수 있다[가령, Liu et al., Acta Pharmaceutica Sinica B, 2013, 13(2): 86-96, and Swan et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 2008, 60(15):1583-1599 참조].
일부 구현예에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 상온에서 저점도 액체로서 중이에 전달되어 그 위치에서 고점도의 겔을 형성할 수 있다. 이러한 조성물의 장점은, (1) 투여시 액체의 취급 편리성, 및 (2) 그 위치에서 겔화된 약물의 퇴적 부위에서의 지연 방출을 포함한다. 방출 시간이 증가하면, 치료 효과 기간이 연장되며, 잠재적으로 약물 용량이 감소되는 결과를 가져온다. 이러한 조성물은 유리하게는 상온에서 액체가 되고 대략 포유동물의 체온에서 겔이 되는 성질을 갖는 열가역성 겔을 포함한다.
약제학적 응용에 적합한 열가역성 겔은 폴리(락트산)-폴리(에틸렌글리콜) (poly(lactic acid)-poly(ethylene glycol), PLA-PEG) 또는 PEG-PLGA-PEG의 삼중블록 공중합체를 포함하는 중합체를 이용하여 제조할 수 있다. 키토산-글리세롤 포스페이트 용액은 가역성 열경화형 겔을 형성할 수 있다. 당계 인산염을 부가하여 키토산을 열가역성 겔 약물 전달계로 변형시킨다. 통상의 열가역성 겔 그룹은 폴록사머라는 일반 명칭을 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 삼중블록 공중합체 같은 폴리옥시알킬렌계 중합체이다. 수용액 내의 폴록사머는 본 발명에서 유리한 열가역성 특징을 보인다. 그러므로, 폴록사머 수용액은 온도 상승에 따라 액체 상태에서 겔 상태로 전이될 수 있다. 액체-겔 전이 온도는 폴록사머의 농도를 변화시키고, 점도 조절제 같은 다른 부형제를 첨가함으로써 조정할 수 있으며: 따라서, 실온 이하에서는 액체 상태이고, 체온에서는 겔 상태로 전이되는 폴록사머 용액을 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물의 일 구현예에서, 열가역성 겔은 플록사머 407이다(가령, Pluronic® F127, BASF 제품, Florham Park, NJ).
일부 구현예에서, 본 발명의 고막내 투여용 수성 약학적 조성물은 결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II) 중에서 선택된 활성제 및 플록사머 407을 함유한 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함한다. 폴록사머는 약 15 내지 약 25 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서 폴록사머 407의 농도는 약 15 내지 약 18 중량%이다. 일부 구현예에서, 폴록사머 407의 농도는 약 16 내지 약 17 중량%이다. 일부 구현예에서, 폴록사머는 약 15, 16, 17 또는 18 중량%의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서 폴록사머 407을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 선택적으로 40 내지 120 cP의 공칭 점도를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)를 대략 0.5 내지 4 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II) 중에서 선택된 활성제와, (a) 약 0.5 내지 8 중량%의 히알루론산; 또는 (b) (i) 약 0.5 내지 4 중량%의 히알루론산, 및 (ii) 약 5 내지 20 부피%의 폴리에틸렌 글리콜 400(polyethylene glycol 400, PEG400)을 함유한 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 고막내 투여용 수성 약학적 조성물이다.
고막내 투여용 수성 약학적 조성물에서, 결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II) 중에서 선택된 활성제의 농도는 일반적으로 약 0.01%(w/v) 내지 20%(w/v)이다. 이 범위는 약 0.05(w/v) 내지 약 15(w/v), 약 0.1(w/v) 내지 약 10(w/v), 약 0.1%(w/v) 내지 약 5%(w/v)의 하위 범위를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성제의 농도는 약 0.5%(w/v) 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 구현예에서, 활성제의 농도는 약 0.5%(w/v) 내지 약 4% (w/v)이다. 일부 구현예에서, 활성제의 농도는 약 1 내지 약 5%(w/v)이다. 일부 구현예에서, 활성제의 농도는 약 1 내지 약 4%이다. 일부 구현예에서, 활성제의 농도는 약 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5 또는 5%(w/v)이다. 일부 구현예에서, 활성제의 농도는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 1%(w/v)이다.
여기에 개시한 조성물은 임의의 통상적인 무독성 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH는 약 6 내지 8, 약 6 내지 7, 또는 약 7 내지 8이다. 일부 구현예에서 조성물은 일인산나트륨, 이인산나트륨 또는 그의 조합 같은 완충제를 포함할 수 있으며, 인산염 완충 염수(phosphate buffered saline, PBS), 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS) 같은 완충제일 수 있다. 완충제의 양은 약 0.1 내지 약 0.5 중량%일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 수성 약학적 조성물은 카르보폴® 974P (Lubrizol Advanced Materials, Cleveland, OH) 같은 점도 조절제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 고막내 투여용 수성 약학적 조성물은 결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II) 중에서 선택된 활성제, 폴록사머 407을 함유한 약학적으로 허용가능한 담체, 및 카르보폴® 974P 같은 점도 조절제를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴록사머 407는 약 10 내지 20 중량%의 양으로 존재하며, 카르보폴® 974P는 약 0.1 내지 약 0.3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 구현예에서, 활성제는 결정질 화합물(I) 또는 결정질 화합물(II)이다. 다른 통상의 부형제는 메틸파라벤 같은 보존제, 및 등장성을 제공하는 염화나트륨을 포함할 수 있다. 조성물은 감마 분비효소의 억제를 실현하기에 충분한 시간 동안 활성제를 서서히 방출하는 방식으로 제형화된다. 감마 분비효소의 지연된 억제를 통해 주당 1회, 2주당 1회, 월당 1회, 2개월당 1회, 분기별 1회, 연 2회, 연 1회 등과 같이 투여 횟수를 최소화한다. 일부 구현예에서, 투약 횟수는 격주 1회나 월 2회, 월 1회나 격월 1회 또는 분기별 1회이다.
결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II) 중에서 선택된 활성제 및 담체를 포함하는 여기에 개시한 수성 약학적 조성물은 실시예에 기재한 바와 같은 종래의 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 또한 주사기 같은 1회 투약용이나 약병 같은 다중 투약용도로 포장할 수 있다. 다르게는, 활성제 성분과 수용액 성분은 각각 개별 포장하거나 개별 또는 개별 용기에 포장하여 투여전에 혼합할 수 있다.
본 발명의 화합물을 내이의 국소 부위에 투여하기 적합한 조성물의 예시적인 예를 실시예 섹션에 제공한다(하기 참조).
치료 방법
일 측면에서, 본 발명은 결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II) 중에서 선택된 치료학적 유효량의 활성제를 치료가 필요한 환자에게, 상기 환자의 귓속 내창막 부위나 그 부근에 고막내 투여하는 것을 포함하는 귀 장애 치료 방법에 관한 것이다. "귀 장애"란 용어는 제한되지 않으나, 난청 및 청력 상실을 비롯해 일반적으로 달팽이관 유모세포 손실로 인한 병리상태 및 전정기관 장애와 연관된 병리상태에 관한 것으로서, 이들은 현기증, 불균형, 어지러움, 오심 및 시야 흐림 등의 증상으로 나타날 수 있다. 난청이나 청력 상실은 내이 신경독성 화학물질, 과도한 소음 및 노화 등에 기인할 수 있다.
여기서 사용하는 바와 같이, "치료", "요법" 또는 "치료하는" 등의 용어는 치료 대상의 병리상태의 진행을 제어하고, 완화하고, 역전시키거나 늦추는 것을 포함하며; 예를 들어, 상술한 또는 그 밖의 요인에 기인한 추가적인 난청을 감소 또는 중지시키고; 또한 상술한 또는 그 밖의 요인에 기인한 부분적 또는 심각한 난청으로부터 청력을 회복하는 것을 포함한다. 치료는 또한 난청의 예방(가령, 발병의 지연 또는 발병 위험의 감소), 및 아미노글리코시드 같은 내이 신경독성 화학물질, 겐타마이신 같은 항생제 또는 시스플라틴 같은 백금계 화학치료제의 사용전, 사용중 또는 사용후의 예방 용도도 포함한다.
여기서 사용하는 바와 같이, "치료학적 유효량" 이란 용어는 치료 대상의 질환이나 장애에서 원하는 효과 또는 유익한 효과를 발현하기에 충분한 활성제의 양을 말하며; 예방 목적의 경우, 질환이나 장애의 발병을 방지하거나 그 영향을 감소시키는데 충분한 활성제의 양을 말한다. 사용되는 양은 선택된 활성제, 치료 대상의 질환이나 장애의 위중도, 투여 경로 및 연령 같은 환자의 특성에 의존한다.
본 발명에서, 활성제는 중이, 내이 또는 달팽이관이나 그의 조합 내로 고막내 주사에 의해 귀에 투여한다. 고막내는 또한 경고막이라고도 부르며, 양 용어는 상호 교환적으로 사용한다. 고막내 주사는 고막을 통해 중이속으로 치료제를 주사하는 기술이며, 여기서 치료제는 내창막을 거쳐 확산되어 내이에 도달할 수 있다. 이는 다년간 임상 실험 상에서 사용해 왔으며, 진료소에서 실행할 수 있는 상대적으로 작은 개입 방법이다. 반복 주입의 경우, 중이의 통로가 고막 속으로 삽입될 수 있으며, 이를 통해 약물을 중이 및/또는 내이 속 고막 뒤의 중이 공간 내로 투여할 수 있다. 일 구현예에서, 활성제는 내창막 부근의 영역이나 내창막 상에 고막내 투여한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 활성제는 열가역성 겔을 포함한 수성 약학적 조성물 형태로 투여하며; 이러한 약학적 조성물은 (투여 용이성을 위해) 실온에서 액체이고, 유스타키오관을 통해 빨리 배출되지 않도록 체온에서는 겔로 변한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 하기에 기재한 바와 같은 약학적 조성물을 활용한다.
결정질 화합물(I) 또는 결정질 화합물(II)의 국소적 내부 투여 용량은 약 0.06mg 내지 약 100mg 이다. 이 범위는 약 0.1mg 내지 약 90mg, 0.25mg 내지 약 80 mg, 0.4mg 내지 70mg, 0.6mg 내지 60mg, 0.80mg 내지 50mg, 1.0mg 내지 40mg, 2mg 내지 30mg, 3mg 내지 20mg 의 하위 범위를 포함한다. 이 용량을 수용액을 포함한 수성 약학적 조성물 형태로 투여할 수 있으며, 투여되는 상기 수용액의 부피는 약 100 μL 내지 약 500 μL 범위를 포함한다. 이 부피 범위는 약 100 μL 내지 150 μL, 100 μL 내지 200 μL, 100 μL 내지 250 μL, 100 μL 내지 300 μL, 100 μL 내지 350 μL, 100 μL 내지 400 μL, 100 μL 내지 450 μL 및 100 μL 내지 500 μ의 하위 범위를 포함한다. 또한 이 부피 범위는 200 μL 내지 250 μL, 200 μL 내지 300 μL, 200 μL 내지 350 μL, 200 μL 내지 400 μL, 200 μL 내지 450 μL 및 200 μL 내지 500 μL의 하위 범위를 포함한다. 또한 이 부피 범위는 약 300 μL 내지 350 μL, 300 μL 내지 400 μL, 300 μL 내지 450 μL 및 300 μL 내지 500 μL의 하위 범위를 포함한다. 또한 이 부피 범위는 약 400 μL 내지 450 μL 및 400 μL 내지 500 μL의 하위 범위를 포함한다. 물리적인 제약으로 인해, 수성 약학적 조성물에 대한 활성제의 비율은 20 중량% 이하로 고려한다.
일 측면에서, 여기에 개시한 화합물은 스테로이드, 예컨대, 덱사메타손 같은 하나 이상의 부가적인 작용제와 함께 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 부가적인 작용제는 (가령, 순서대로, 예로서 상이한 중복 스케줄에 따라) 결정질 화합물(I) 또는 결정질 화합물(II)와 각각 독립적으로 투여할 수 있다. 다른 구현예에서, 이들 작용제는 단일 복용량 형태의 일부로서 단일 조성물에서 화합물(I) 또는 화합물(II)와 혼합될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 이들 작용제는 결정질 화합물(I) 또는 결정질 화합물(II)과 거의 동시에 투여하는 개별 복용량 형태로 제공할 수 있다. 여기에 개시한 조성물이 결정질 화합물(I) 또는 결정질 화합물(II)와 하나 이상의 부가적인 치료제 또는 예방제의 조합을 포함하면, 상기 양 화합물과 부가적인 작용제는 단일요법 처방에 따라 투여되는 복용량의 약 1 내지 100%, 더욱 바람직하게는, 약 5 내지 95% 수준의 복용량으로 존재할 수 있다.
생물학적 기능
본 발명의 활용은 다음과 같은 하나 이상의 방법 또는 종래에 공지된 그 밖의 방법에 따라 입증할 수 있다:
A. 내이구체(Otosphere) 분화 분석
생쥐 유모세포 분화에서 유발되는 화합물의 활성 작용을 측정하기 위해, Oshima 등에 기개된 생쥐의 코르티 기관으로부터 내이구체를 생성하였다 (Auditory and Vestibular Res Methods, 2009). 요약하면, 신생 코르티 기관으로부터 감각 상피를 분리하여 트립신으로 처리하고, 천천히 해리시켰다. 해리된 세포를 1x B27 및 N2 보충제(Invitrogen Life Sciences, Carlsbad, CA), EGF, 구체 형성을 위한 IGF-1 및 bFGF을 함유한 DMEM/F12 배지내 저 점착 웰에 전달하였다. 구체 형성 3일 후, 원심분리에 의해 구체를 분리하고, 피브로넥틴 코팅판에 전달하여 하룻밤 동안 성장인자가 없는 배지내에 점착되도록 하였다. 다음에, 점착 구체를 10-5 내지 10-10 M 농도의 시험 화합물로 4일간 처리했다. 다음에, RNA를 RNeasy 키트(Qiagen®, Hilden, 독일)로 수득한 뒤, 하우스키핑 유전자인 Rpl19를 이용하는 Atoh1 및 Myo7a에 대한 유전자 특이 프라이머를 사용하여 정량분석을 수행하였다. 이후, ΔΔCt법을 이용하여 해당 값들을 분석하였다. 당업자라면 ΔΔCt법이 PCR 기술 분야에서 통상적으로 이용되는 것임을 이해할 것이다.
B. 생쥐의 코르티 기관 체외배양물 분석
(a) 노치 억제. 신생 생쥐의 체외배양물을 이용하여 노치 경로의 억제를 확인하고, 체외 계에서 유모세포를 생성하는 화합물의 능력을 시험하였다. 요약하면, 코르티 기관을 생후 3일의 생쥐를 해부하여 폴리-L-리신과 피브로넥틴으로 코팅한 4-웰 챔버 상에서 배양하였다. 체외배양물은 10% 배아소혈청 및 시험 화합물이 있거나 없는 B27 보충물이 함유한 DMEM 배지 내에 직접 배양하였다. 노치 억제를 확인하기 위하여, RNeasy 키트를 이용하여 화합물 첨가 24시간 뒤 RNA를 추출하고, Hes5에 대해 특이적인 유전자 프라미어를 사용하여 정량분석 PCR을 수행했다. Rpl19는 하우스키핑 유전자로서 이용했고, 해당 값들은 ΔΔCt법을 이용하여 분석했다.
(b) 유모세포 유도. 유모세포 유도 연구에서, 체외배양물을 생성하여 상술한 바와 같이 화합물로 처리했다: 그러나, 이 체외배양물은 화합물의 존재 또는 부재하에 매일 교체한 배지를 이용하여 3 내지 5일간 처리했다. 다음에, 체외배양물은 파라포름알데히드로 고정하고, MY07A, SOX2에 대한 항체로 면역염색한 뒤, 알렉사 647-팔로이딘 및 회하스트(Hoechst)로 대조 염색했다. NIS-엘리먼트 소프트웨어를 이용하는 니콘 N2 공초점 시스템 (Nikon, Melville, NY, USA)으로 화상을 취득했다. 다음에, MYO7A/팔로이딘 양성 유모세포를 정량분석하고 이를 비히클 처리 그룹과 비교했다.
C. 인간 신경 줄기세포 분석
신경 줄기세포(neural stem cell, NSC)는 공개된 프로토콜을 이용하여 배아 줄기세포로부터 유도되었다(Yuan et al., March 2, 2011, PLoS ONE, 6(3):e17540). 세포를 분류하여, 제 3경로에서 특징화하고 팽창시켰다. 다음에, 세포를 제 5경로에서 동결했다. 세포는 NSC 배지에서 유지했다(DMEM/F12, N2 (1x), B27(1x) (Invitrogen) 및 20 ng/ml bFGF (BD Bioscience/Corning) 함유 Pen/Strep (1x) (Life Technologies)). 1일째, 폴리-오르니틴과 라미닌을 사전에 코팅한 96 웰 플레이트에 100 μl 배지내 60 세포/웰의 양으로 배양했다. 2일째, 사용한 배지를 제거하고, 180 μl 의 새로운 배지를 세포에 첨가했다. 동일한 날짜(제2일) 이후, 세포를 시험 화합물 (7 포인트 CRC)를 함유한 20 μl의 NSC 배지로 처리했다. 3일째, 사용한 배지를 제거하고, 140 μl 의 RLT/bME 를 세포에 첨가했다. RNA는 총 RNA 추출법 + DNA 분해효소 프로토콜을 이용하는 QiaCube (Qiagen®, Germantown, MD, USA)을 이용하여 추출했다. 다음에, RNA를 iScript (Bio-Rad, Hercules, CA, USA)를 이용하여 RNA를 cDNA로 역전사시켰다. 다음에, cDNA를 iTaq Sybergreen (BioRad)을 이용한 실시간 PCR 분석에 사용했다. Atoh1, Hes5, Hes1, 마이오신7a 유전자의 발현은 CFX96 또는 CFX384 (Bio-Rad)를 이용하여 평가했다. HPRT1를 기준 유전자로 사용했다. 분석은 Microsoft® Excel® 및 CBIS(ChemInnovation Software, Inc., San Diego, CA, USA)를 이용하여 수행했다.
상술한 절차에 따라 각 화합물의 EC50 를 측정했다:
Figure 112018051715619-pct00005
D. 인간 배아 줄기세포의 유모세포 유사세포로의 분화
이 프로토콜은 인간 배아 줄기세포들(human embryonic stem cells, hESCs)을 귀 번식세포로 분화하고, 추가로 귀 전구세포가 유모세포 유사세포로 분화시킨다. hESCs는 20% 녹아웃 혈청, 1x 비필수 아미노산, 1x l-글루타민, 1x β-메르캅토에탄올(bME) 및 8 내지 10 ng/ml의 인간 bFGF를 보충한 녹아웃 DMEM/F12 배지내 미토마이신 C-처리된 생쥐 배아 섬유아세포들(mouse embryonic fibroblasts, MEFs) 상에 유지했다. hESCs는 이들이 분화를 개시할 준비가 될 때까지, 콜라겐 분해효소를 이용하여 hESCs를 새로운 MEFs 상에 계대시키고, 경우에 따라 8 ng/ml bFGF를 보충한 MEF-조정된 배지가 담긴 마트리겔 코팅 플레이트에 3일 내지 5일간 계대시켰다.
공개된 프로토콜을 이용하여 인간 ES 세포를 분화시켰다(Ronaghi M et al., Stem Cells Dev. 2014, 1275-84). 단, 아그레웰 플레이트(스템셀 테크놀로지사 제작, Vancouver, CA)를 이용하여 상기 프로토콜의 처음 6일간 배아체들(embryoid bodies, EBs)을 발생시킨 것을 예외로 했다. 잠재적인 Atoh1 또는 유모세포 유발체를 이용한 치료제를 34일 내지 39일째에 세포에 투여했다. 39일째, 세포를 단백질 용리하고 화상 촬영을 위해 고정시키거나 후술하는 바와 같이 RNA 추출했다.
(a) 마이오신7a의 웨스턴 블롯 분석: RIPA 완충액을 이용하여 실험적으로 유사한 2개의 웰로부터 단백질을 동시에 추출했다. 단백질 농도는 기존의 확립된 프로토콜을 이용하여 측정했으며, 분화된 단백질 시료, 동일 경로의 hESCs 시료, 표지자, 및 마이오신7a을 발현하는 양성 대조군 세포 시료 (Y79 세포)를 이용하여 웨스턴 블롯을 수행했다. 마이오신7a 항체와 충전 대조군인 α-액틴 항체로 막을배양했다. 블롯의 화상이 얻어지자, 비교 분석을 위해 리코르(Licor) 시스템을 사용하여 마이오신7a와 α-액틴 밴드를 정량 분석했다.
(b) 면역세포화학: DPBS로 웰을 잠시 헹구고, 4% 파라포름알데히드로 10 분간 고정시킨 뒤, DPBS에 녹인 10 mM 글리세린으로 10분간 배양했다. 웰을 DPBS로 3회 세척하고, 10분간 0.2% 트리톤X-100을 투과시킨 다음, 0.1% BSA와 0.2% 트리톤X-100을 함유한 완충액으로 1시간 동안 블로킹했다. 마이오신7a과 Sox2의 1차 항체를 첨가한 뒤, 4℃에서 하룻밤 유지했다. 다음날 웰을 DPBS로 3회 세척하고 2차 항체를 첨가한 뒤, 실온의 암실에서 2시간 동안 배양했다. 웰을 2회 세척한 뒤 세포를 실온의 암실에서 10 분간 488-팔로이딘으로 염색했다. DPBS로 웰을 2회 세척하고 회하스트(Hoechst) 염료를 웰에 첨가한 뒤, 실온의 암실에서 10분간 배양했다. 웰을 마지막으로 3회 세척하고 GE 헬스케어 라이프 사이언스(Pittsburgh, PA, USA)의 인셀 2200 자동 화상 시스템으로 촬영했다.
(c) PCR: (DNAse 치료제를 포함한) Qiagen® 의 RNA 분리 키트를 이용하여 RNA를 추출 분리했다. 나노-드롭을 이용하여 RNA 농도를 측정했다. CFX96 (BioRad) 상에서 iScript (Bio-Rad)를 이용하여 cDNA를 제조했다. 마이오신7a, Atoh1, Hes5, Axin2 및 GAPDH 같은 표적 유전자의 양은 CFX-96 또는 CFX-384 실시간 PCR (Bio-Rad)상에서 iTaq PCR 키트 (Bio-Rad)를 이용하여 측정했다. 모든 프라이머는 오리젠사(Rockville, MD) 또는 인테그레이티드 DNA 테크놀로지스사(IDT, Coralville, IA)에서 구입했다.
E. 기니아 피그 PK
수컷 허틀리 기니아 피그 (300-350g)를 케타민 및 자일라진으로 마취시켰다. 본 구현예의 수성 약학적 조성물 30μl를 경고막을 통해 전달하여 약물을 내창막에 점착했다. 약물 전달은 일방적이었다. 동물을 따뜻한 챔버로 옮기고, 마취에서 회복될 때까지 투약된 쪽의 귀가 위를 향해 옆으로 누운 자세를 유지했다.
투여후 각각 상이한 시점에 동물들을 CO2 흡입으로 안락사시켰다. 혈액과 CSF를 수집하여 -80℃에서 보관했다. 동물의 목을 자르고 측두골을 제거한 뒤, 사골뼈(bulla)를 개방하여 미로골낭을 노출시켰다. 미세 모세관을 이용하여 첨두부로부터 동측 및 대측의 외림프액을 수집하였다. 동측 달팽이관을 미로골낭에서 제거하여 -80℃에서 보관했다. 수집한 모든 조직을 다음과 같은 시험 화합물 농도에 대하여 LC/MS/MS를 이용하여 분석했다. 공지 농도의 시험 화합물 원액을 혈장이나 인공 CSF 같은 매트릭스에 삽입하여 분석 기준물을 제조했다. 수집한 조직 및 삽입한 기준물의 고정량을 내부 기준물인 부스피론을 함유한 아세토니트릴로 침전시켰다. 침전된 시료를 4℃에서 4000g의 속도로 10분간 원심분리했다. LC-MS/MS를 이용하여 상청액을 분석했다. LC-MS/MS 시스템은 아질런트 1200 시리즈 HPLC 및 CTC PAL 오토샘플러(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)를 탑재한 AB Sciex 4000 Qtrap (AB Sciex, Framingham, MA)을 이용하여 설정했다.
F. 기능적 약력학
(a) 수술적 방법에 따른 시험 화합물의 내창막 전달. 미손상 생쥐 또는 소음이나 약리학적 손상을 입은 생쥐에게 수술처치를 했다. 이소플루란으로 동물을 마취한 뒤, 귓바퀴의 하부 미단부에 8mm의 후이개 절개를 실시했다. 피부를 밀어넣고 지방 조직을 무단 박리하여 안면 신경과 근육을 하나로 모았다. 근육을 밀어넣어 얇은 뼈가 들어있는 융기 고실(tympanic bulla)의 일부를 노출시켰다. 30g 의 바늘을 사용하여 노출된 귀 공기집(otic bulla)의 박층 부위를 천공했다. 32g 블런트 바늘을 장착한 해밀턴 주사기를 귀 공기집의 개구에 삽입했다. 약물 제형을 주사로 전달하고 바늘을 제거했다. 조직 접착제로 상처를 봉합했다.
(b) 기능적 PD. 약물 전달 후 각각 상이한 시점, 통상적으로 24시간 후에 동물들을 CO2 노출로 안락사시키고 측두골을 분리하여 아이스 콜드 RNAlater® (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)에 보관했다. 측두골에서 조심스럽게 미로골낭을 절제하여 트리졸(Zymo Research, Irvine, CA, USA)을 함유한 깨끗한 시험관에 담고 액체 질소하에 즉시 동결하여 RNA 분리 전까지 -80℃에서 보관했다. 제조사의 사용설명서에 따라 Qiagen® RNA 미니엘루트 키트를 이용하여 RNA를 분리했다. cDNA가 생성되었으며, BioRad iTaq를 이용하여 특이적 프라이머에 대해 PCR를 실행했다.
G. 유모세포 유도
생쥐에서는, 상술한 섹션(F)에 기재한 바와 같이 본 발명의 약물 제형을 수술적 방법으로 내창에 전달했다. 기니아 피그에서, 상술한 섹션(E)에 기재한 바와 같이 본 발명의 약물 제형을 고막내 주사를 통해 역시 내창 적소(niche)에 전달했다. 약물 전달 7일 내지 14일 후에, 케타민 및 자일라진으로 동물을안락사 시킨 뒤, 전신을 10% 중성 완충 포르말린으로 관류처리하고, 측부골을 제거하고 포르말린에 보관했다. 기니아 피그를 위해, 달팽이관 전체 마운트를 준비한 뒤, 내부 관류를 실행하여 달팽이관 전체를 충분히 포르말린에 침지하였다. 유모 세포를 확인하기 위해 중앙 모디올라(Midmodiolar) 섹션 또는 달팽이관 전체 마운트를 준비하고 염색했다.
H. 청성뇌간반응 (ABR)
미손상 생쥐 또는 소음이나 약리학적 청력을 상실한 생쥐를 케타민/자일라진/아세프로마진으로 마취한 뒤, 투커 데이비스(Alachua, FL) RZ6 장치를 이용하여 청성 뇌간 반응을 양쪽 귀에서 측정했다. 생쥐를 90 내지 10 dB에서 10 dB씩 단계적으로 감소시키면서 4, 8, 16, 24 및 32 KHz의 클릭 또는 순음에 노출시키고 청력 역치를 측정했다.
실시예 3(c) 및 실시예 3(d)의 제형을 이용하여 수행한 상기 실험의 결과를 하기의 표에 나타낸다.
Figure 112018051715619-pct00006
미손상 또는 약리학적으로 청력을 상실한 기니아 피그를 케타민/자일라닌으로 마취시켰다. 투커 데이비드 RZ6 장치를 이용하여 청성 뇌간 반응(auditory brainstem response, ABS)을 양쪽에서 측정했다. 기니아 피그를 90 내지 10 dB에서 10 dB씩 단계적으로 감소시키면서 4, 8, 16, 24 및 32 KHz의 클릭 또는 순음에 노출시키고 청력 역치를 측정했다.
실시예
실시예 1 - 결정질 화합물(I)의 제조
화합물(I)은 Flohr 등의 2007년 1월 23에 공개된 미국특허 제 7,166,587호에 개시되어 있으며, 여기에 개시된 합성 방법에 따라 다음과 같이 화합물(I)을 비정질형 물질로서 제조한다. 비정질형 화합물(I) (2g)을 MeOH (60 mL)에 현탁하고, 이 현탁액을 65℃로 가열하여 투명한 용액을 수득했다. 그 용액을 냉각시키고 상온에서 18시간 동안 유지시켰다. 이 동안 결정화가 일어났다. 반응액을 여과하고 고체를 수거 및 진공 건조하여 결정질으로 측정된 백색 고체(1g)를 수득하였으며, 이는 표 1에 나타낸 X-선 분말 회절 피크 및 도 1에 나타낸 패턴을 특징으로 한다. DSC 흡열 반응의 개시는 도 2에 도시한 바와 같이 238.5℃에서 일어났다.
결정질 화합물(I)의 XRPD 피크 위치
피크 각도 강도 상대
강도 		피크 각도 강도 상대
강도
(°2θ) (횟수) (°2θ) (횟수)
1 3.0 266 11.4 24 27.1 112 4.8
2 4.6 1173 50.3 25 27.7 680 29.2
3 8.2 2332 100.0 26 28.1 147 6.3
4 9.2 1038 44.5 27 28.3 127 5.4
5 10.4 410 17.6 28 28.6 202 8.7
6 13.8 1400 60.0 29 29.0 86 3.7
7 14.0 1342 57.5 30 30.0 87 3.7
8 16.4 859 36.8 31 31.2 459 19.7
9 18.2 1281 54.9 32 31.5 139 6.0
10 18.4 1352 58.0 33 31.8 371 15.9
11 18.8 192 8.2 34 32.1 279 12.0
12 19.1 185 7.9 35 32.4 121 5.2
13 20.9 1427 61.2 36 35.1 137 5.9
14 21.5 152 6.5 37 35.6 146 6.3
15 22.2 193 8.3 38 35.8 172 7.4
16 22.7 335 14.4 39 36.4 137 5.9
17 23.0 548 23.5 40 36.7 166 7.1
18 23.8 840 36.0 41 38.4 98 4.2
19 24.3 296 12.7 42 38.8 136 5.8
20 24.7 144 6.2 43 39.8 362 15.5
21 25.2 145 6.2 44 40.5 133 5.7
22 26.5 143 6.1 45 40.8 353 15.1
23 26.6 151 6.5 　 　 　 　
실시예 2 - 결정질 화합물(II)의 제조
화합물(II)는 Flohr 등의 2007년 1월 9에 공개된 미국특허 제 7,160,875호에 개시되어 있으며, 여기에 개시된 합성 방법에 따라 다음과 같이 화합물(II)를 비정질형 물질로서 제조한다. 비정질형 화합물(II) (432mg)을 20 mL 바이알병에 넣어 계량하고, EteOH (2.15 mL, 5 부피)에 용해시켰다. 결과로 나온 투명한 용액을 30분 후 검사하여 백색 고체가 형성된 것을 관찰하였다. 이 현탁액을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 다음 고체를 여과 분리하고 다시 40℃/3 mbar 로 16시간 동안 건조시켜 결정질으로 측정된 분말형 백색 고체 (315 mg, 73% 수율)을 수득하였고, 이는 표 2에 나타낸 XRPD 피크 및 도 3에 나타낸 패턴을 특징으로 한다. DSC 흡열 반응의 개시는 도 4에 도시한 바와 같이 173℃ (용융)에서 일어난다.
결정질 화합물(II)의 XRPD 피크 위치
피크 각도 강도 상대
강도 		피크 각도 강도 상대
강도
(°2θ) (횟수) (°2θ) (횟수)
1 6.5 711 33.7 26 25.8 84 4.0
2 8.4 737 35.0 27 26.1 155 7.4
3 10.1 85 4.0 28 26.7 141 6.7
4 13.1 277 13.1 29 26.8 158 7.5
5 14.6 101 4.8 30 27.5 231 11.0
6 15.0 353 16.7 31 27.8 79 3.7
7 15.2 2108 100.0 32 29.6 171 8.1
8 16.0 912 43.3 33 30.6 498 23.6
9 17.6 170 8.1 34 31.2 119 5.6
10 18.0 129 6.1 35 32.3 79 3.7
11 18.4 286 13.6 36 32.9 100 4.7
12 19.6 168 8.0 37 33.2 191 9.1
13 19.9 592 28.1 38 33.9 219 10.4
14 20.1 202 9.6 39 34.4 77 3.7
15 20.6 1146 54.4 40 35.4 293 13.9
16 20.9 179 8.5 41 36.3 193 9.2
17 21.2 126 6.0 42 36.7 178 8.4
18 22.2 245 11.6 43 37.3 234 11.1
19 22.6 987 46.8 44 37.7 103 4.9
20 23.3 342 16.2 45 38.0 122 5.8
21 23.5 162 7.7 46 38.9 96 4.6
22 23.8 253 12.0 47 40.0 114 5.4
23 24.5 476 22.6 48 40.2 100 4.7
24 24.9 210 10.0 49 40.8 210 10.0
25 25.1 540 25.6 50 41.6 139 6.6
실시예 3(a) 및 실시예 3(b) - 제제(A-1)의 제조
실시예 3(a) - 128 mL의 멸균 여과수에 0.9 g의 염화나트륨, 0.59 g의 이인산나트륨 및 0.17 g의 일인산나트륨을 첨가했다. 이 용액을 상온에서 교반하고 27.2 g의 폴록사머 407을 첨가한 뒤 하룻밤 동안 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 2 mL의 상기 용액을 40 mg의 결정질 화합물(I)에 첨가하고 현탁액을 얼음 용기에서 20분간 교반하여 균일한 현탁액을 수득했다.
실시예 3(b) - 2% (w/v)의 결정질 화합물(II)를 함유한 균일한 현탁액을 상술한 바와 동일한 방식으로 제조했다.
실시예 3(c) 및 3(d) - 제제(A-2)의 제조
실시예 3(c) - 129 mL의 멸균수에 0.96 g의 염화나트륨, 0.59 g의 이인산나트륨 및 0.14 g의 일인산나트륨을 첨가했다. 이 용액을 상온에서 교반하고 25.6 g의 폴록사머 407을 첨가한 뒤 하룻밤 동안 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 용액을 멸균 여과한 뒤 1 mL의 상기 용액을 20 mg의 결정질 화합물(I)에 첨가하고 현탁액을 60분간 소용돌이 교반하여 균일한 현탁액을 수득했다.
실시예 3(d) - 2% (w/v)의 결정질 화합물(II)를 함유한 균일한 현탁액을 상술한 바와 동일한 방식으로 제조했다.
실시예 4 - 제제(B)의 제조
3 mL의 멸균여과된 0.1M pH7 TRIS 완충액에 0.6 g의 폴록사머 407을 첨가하고, 이 혼합물을 4℃에서 하룻밤 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 이 용액에 60 mg의 결정질 화합물(I) 및 3 mg의 메틸파라벤을 첨가했다. 결과로 나온 현탁액을 4℃에서 16시간 동안 교반한 뒤 투약전까지 4℃에서 보관했다.
실시예 5(a), 5(b), 5(c) 및 5(d) - 제제(C)의 제조
실시예 5(a) - 10mL의 멸균여과된 0.1M pH7 TRIS 완충액에 1.8g의 폴록사머 407을 첨가하고, 이 혼합물을 4℃에서 하룻밤 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 3mL의 상기 용액에 60mg의 결정질 화합물(I)을 첨가하여 나온 현탁액을 4℃에서 하룻밤 동안 교반하여 균일하게 분포된 현탁액을 형성했다. 마지막으로, 90mg의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(40 내지 60 cp) (Sigma-Aldrch, St. Louis, MO) 및 3mg의 메틸파라벤을 첨가하고, 이 현탁액을 4℃에서 16시간 동안 교반한 뒤 투약전까지 4℃에서 보관했다.
실시예 5(b) - 상술한 절차에 따라 2%의 비정질 화합물(I)을 함유한 균일한 현탁액을 제조했다.
실시예 5(c) - 상술한 절차에 따라 2%의 결정질 화합물(II)를 함유한 균일한 현탁액을 제조했다.
실시예 5(d) - 상술한 절차에 따라 2%의 비정질 화합물(II)를 함유한 균일한 현탁액을 제조했다.
실시예 6 - 제제(D)의 제조
3 mL의 멸균여과된 0.1M pH7 TRIS 완충액에 0.54 g의 폴록사머 407을 첨가하고, 이 혼합물을 4℃에서 하룻밤 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 이 용액에 60 mg의 결정질 화합물(I)을 첨가하고, 이 현탁액을 4℃에서 하룻밤 동안 교반하여 균일하게 분포된 현탁액을 제조했다. 마지막으로, 90 mg의 HPMC (40 내지 60 cp), 3 mg의 메틸파라벤 및 6 mg의 카르보폴® 974P (Lubrizol Advanced Materials, Cleveland, OH)을 첨가하고, 이 현탁액을 4℃에서 16시간 동안 교반한 뒤 투약전까지 4℃에서 보관했다.
실시예 7 - 제제(E)의 제조
3 mL의 멸균여과된 0.1M pH7 TRIS 완충액에 0.54 g의 폴록사머 407을 첨가하고, 이 혼합물을 4℃에서 하룻밤 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 이 용액에 60 mg의 결정질 화합물(I)을 첨가하고, 이 현탁액을 4℃에서 하룻밤 동안 교반하여 균일하게 분포된 현탁액을 형성하고, 투약전까지 4℃에서 보관했다.
실시예 8 - 제제(F)의 제조
10 mL의 멸균여과된 인산염 완충액에 100 mg의 히알루론산을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 60 mg의 결정질 화합물(I)에 0.6 mL의 PEG400 (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 첨가했다. 이 현탁액을 상온에서 교반했다. 3 mL의 상술한 히알루론산 용액을 화합물(I)과 PEG400의 현탁액에 첨가했다. 상기 현탁액을 상온에서 교반하여 균일하게 분포된 현탁액을 형성했다.
실시예 9 - 제제(G)의 제조
10 mL의 멸균여과된 인산염 완충액에 200 mg의 히알루론산을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 60 mg의 결정질 화합물(I)에 0.15 mL의 PEG400을 첨가했다. 이 현탁액을 상온에서 교반했다. 3 mL의 상술한 히알루론산 용액을 화합물(I)과 PEG400의 현탁액에 첨가했다. 상기 현탁액을 상온에서 교반하여 균일하게 분포된 현탁액을 형성했다.
실시예 10(a) 및 10(b) - 제형(H)의 제조
실시예 10(a) - 10 mL의 멸균여과된 인산염 완충액에 150 mg의 히알루론산을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 60 mg의 결정질 화합물(I)에 0.3mL의 PEG400을 첨가했다. 이 현탁액을 상온에서 교반했다. 3 mL의 상술한 히알루론산 용액을 화합물(I)과 PEG400의 현탁액에 첨가했다. 상기 현탁액을 상온에서 교반하여 균일하게 분포된 현탁액을 형성했다.
실시예 10(b) - 상술한 절차에 따라 2%의 결정질 화합물(II)를 함유한 균일한 현탁액을 제조하였다.
실시예 11 - 제제(I)의 제조
5mL의 멸균여과된 인산염 완충액에 50mg의 올리고펩티드(Corning® PuraMatrixTM Peptide Hydrogel, Corning, NY)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 60 mg의 결정질 화합물(I)에 0.3 mL의 PEG400을 첨가했다. 이 현탁액을 상온에서 교반했다. 3 mL의 상술한 올리고펩티드 용액을 화합물(I)과 PEG400의 현탁액에 첨가했다. 상기 현탁액을 상온에서 교반하여 균일하게 분포된 현탁액을 형성했다.
실시예 12 - 제제(J)의 제조
5 mL의 멸균여과된 인산염 완충액에 500 mg의 HPMC (40 내지 60 cp)를 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하여 투명하고 균일한 용액을 수득했다. 60 mg의 결정질 화합물(I)에 0.3 mL의 PEG400을 첨가했다. 이 현탁액을 상온에서 교반했다. 3 mL의 상술한 HPMC 용액을 화합물(I)과 PEG400의 현탁액에 첨가했다. 상기 현탁액을 상온에서 교반하여 균일하게 분포된 현탁액을 형성했다.
실시예 13 - 기니아 피그 PK
여기에 기재한 액체 조성물을 상기 생물학적 기능 섹션(E)에 기재한 방법을 이용하여 평가했다. 실시예 5(a) 내지 5(d)에 기재된 바와 같이 제조한 액체 조성물을 각각 1 mL의 주사기에 충전했다. 이 충전된 1 mL 주사기를 이용하여 액체 조성물을 5℃에서 28 게이지 바늘에 맞게 100μL의 해밀턴 주사기에 후방 충전했다.다음에, 해밀턴 주사기를 실온까지 가온시켰다.
수컷 허틀리 기니아 피그 (300 내지 350 g)를 케타민 및 자일라진으로 마취시켰다. 30μl의 상술한 액체 조성물을 경고막을 통해 전달하여 약물을 내창막에 점착했다. 약물 전달은 일방적이었다. 동물을 따뜻한 챔버로 옮기고, 마취에서 회복될 때까지 투약된 쪽의 귀가 위를 향해 옆으로 누운 자세를 유지했다.
투여후 각각 상이한 시점에 동물들을 CO2 흡입으로 안락사시켰다. 혈액과 뇌척수액을 수집하여 -80℃에서 보관했다. 동물의 목을 자르고 측두골을 제거한 뒤, 사골뼈(bulla)를 개방하여 미로골낭을 노출시켰다. 미세 모세관을 이용하여 첨두부로부터 동측 및 대측의 외림프액을 수집하였다. 동측 달팽이관을 미로골낭에서 제거하여 -80℃에서 보관했다. 수집한 모든 조직을 상술한 생물학적 기능 섹션(E)에 기재한 바와 같이 LC/MS/MS를 이용하여 분석했다.
결정질 또는 비정질형인 본 발명의 제형을 상이한 시점에 경고막 주사한 후, 외림프액과 달팽이관 조직 모두에서 LC/MS/MS를 이용하여 화합물(I)과 화합물(II)의 농도를 측정했다. 비정질 형태로 투약시, 외림프액 및 달팽이관내 화합물(I)의 농도는, Atoh1의 경우, 제 1일 및 제 7일에 인간 NSC EC50 보다 높았다. 결정질으로 투약시, 화합물(I)의 농도는 제 1일 내지 제 28일까지 NSC EC50 보다 높았다. 비정질 형태로 투여시, 외림프액 및 달팽이관내 화합물(II)의 농도는, Atoh1의 경우, 제 1일 및 제 7일에 인간 NSC EC50 보다 높았다. 결정질으로 투약시, 화합물(II)의 농도는 제 1일 내지 제 42일까지 NSC EC50 보다 높았다. 외림프액 및/또는 달팽이관 조직내 본 발명의 화합물의 농도는 Atoh1의 경우 인간 NSC EC50 보다 높았으며, 이는 본 화합물이 인간의 유모세포 재생 및 청력 회복에 효과적일 수 있는 사실을 가리킨다. 놀랍게도, pK 결과는 결정질 화합물(I)과 결정질 화합물(II)를 함유한 제형들이 비정질 형태의 이들 화합물을 각각 함유하는 제형들보다 내이에 대해 더 오랫동안 화합물(I) 및 화합물(II)를 노출시킬 수 있음을 보여준다. 하기의 표 3에는 결정질 화합물(I)의 수성 제형을 이용한 연구 결과를 수록한 한편, 표 4에는 결정질 화합물(II)의 수성 제형을 이용한 연구 결과를 기재하였다. 또한, 결정질 화합물(I)의 수성 제형에 관한 결과는 도 5a 및 도 5b에 그래프로 도시한 한편, 결정질 화합물(II)의 수성 제형에 관한 결과는 도 6a 및 도 6b에 그래프로 도시하였다.
결정질 비정질
외림프액 달팽이관 외림프액 달팽이관
일 평균 (μM) (n = 6) 평균 (μM) 평균 (μM) (n = 3) 평균 (μM) (n = 3)
1 394.7 69.0 (n = 3) 33.3 211.2
3 568.5 25.6 (n = 3)
7 18.9 4.1 (n = 6) 14.0 28.4
14 116.0 9.0 (n = 6) 0.0 0.04
21 18.2 6.2 (n = 6)
28 10.4 12.8 (n = 6)
LLOQ=0.08μM
결정질 비정질
외림프액 달팽이관 외림프액 달팽이관
일 평균 (μM) (n = 3) 평균 (μM) (n=3) 평균 (μM) (n = 3) 평균 (μM) (n = 3)
1 501.6 5282.0 159.4 829.2
7 26.0 46.1 178.4 18.1
14 26.0 221.7 0.0 0.0
28 2.2 7.6 0.0 0.0
42 0.3 0.6
56 0.0 0.0
LLOQ=0.08μM
상술한 내용은 본 발명의 목적을 구체적으로 이해하기 위한 예시와 실시예를 통해 설명을 하였으나, 당업자라면 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 범위에서 다양한 다수의 변형이 가능할 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로, 여기에 기술한 형태들은 단지 예시를 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니며, 본 발명의 사상과 범위에 부합하는 모든 변형과 대안을 포함하는 것으로 분명하게 이해되어야 한다.

Claims (30)

  1. 하기의 화학식을 가진 결정질 화합물(I)로서:
    Figure 112018058480266-pct00017

    화합물(I)
    4.6, 8.2, 9.2, 13.8, 14.0, 18.2, 18.4, 20.9, 23.8 및 27.7±0.15도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 화합물(I).
  2. 제1항에 있어서, 3.0, 4.6, 8.2, 9.2, 10.4, 13 .8, 14.0, 16.4, 18.2, 18.4, 18.8, 19.1, 20.9, 21.5, 22.2, 22.7, 23.0, 23.8, 24.3, 24.7, 25.2, 26.5, 26.6, 27.1, 27.7, 28.1, 28. 3, 28.6, 29.0, 30.0, 31.2, 31.5, 31.8, 32.1, 32.4, 35.1, 35.6, 35.8, 36.4, 36.7, 38.4, 38.8, 39.8, 40.5 및 40.8±0.15도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 화합물(I).
  3. 제1항에 있어서, 238.5℃에서 시차 주사열량 측정의 흡열 개시점을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 화합물(I).
  4. 하기의 화학식을 가진 결정질 화합물(II)로서:
    Figure 112018058480266-pct00018

    화합물(II)
    6.5, 8.4, 15.2, 16.0, 19.9, 20.6, 22.6, 24.5, 25.1 및 30.6±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 화합물(II).
  5. 제4항에 있어서, 6.5, 8.4, 10.1, 13.1, 14.6, 15.0, 15.2, 16.0, 17.6, 18.0, 18.4, 19.6, 19.9, 20.1, 20.6, 20.9, 21.2, 22.2, 22.6, 23.3, 23.5, 23.8, 24.5, 24.9, 25.1, 25.8, 26.1, 26.7, 26.8, 27.5, 27.8, 29.6, 30.6, 31.2, 32.3, 32.9, 33.2, 33.9, 34.4, 35.4, 36.3, 36.7, 37.3, 37.7, 38.0, 38.9, 40.0, 40.2, 40.8 및 41.6±0.15 도의 2-세타에서 피크를 갖는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 화합물(II).
  6. 제4항에 있어서, 173℃에서 시차 주사열 량 측정의 흡열 개시점을 갖는 것을 특징으로 하는 결정질 화합물(II).
  7. 고막내 투여용 수성 약학적 조성물로서:
    (1) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물로부터 선택된 활성제, 및
    (2) (A) 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407; 또는
    (B) (i) 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407, 및
    (ii) 40 내지 60 cP의 공칭 점도 또는 80 내지 120 cP 등급을 갖는 0.5 내지 4 중량% (w/w)의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 또는
    (C) (i) 10 내지 20 중량% (w/w)의 폴록사머 407, 및
    (ii) 0.1 내지 0.3 중량% (w/w)의 카르보폴® 974P; 또는
    (D) (i) 0.5 내지 8 중량% (w/w)의 히알루론산; 또는
    (E) (i) 0.5 내지 4 중량% (w/w)의 히알루론산, 및
    (ii) 5 내지 20 부피%의 폴리에틸렌글리콜 400을 함유한 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함하고,
    여기서 상기 활성제는 상기 수용액에 대해 0.01 내지 20 중량% (w/v)으로 존재하고; 상기 수성 약학적 조성물은 고막내 투여하기 위한 용도로 제형화되는 수성 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 수용액은:
    (A) 15 내지 25 중량% (w /w)의 폴록사머 407; 또는
    (B) (i) 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407, 및
    (ii) 40 내지 60 cP의 공칭 점도 또는 80 내지 120 cP 등급을 갖는 0.5 내지 4 중량% (w/w)의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 또는
    (C) (i) 10 내지 20 중량% (w/w)의 폴록사머 407, 및
    (ii) 0.1 내지 0.3 중량% (w/w)의 카르보폴® 974P를 포함하는 수성 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 수용액은 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407 을 포함하는 수성 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 수용액의 pH는 7.0 내지 8.0인 수성 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 수용액은 완충제를 더 포함하는 수성 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 완충제는, (i) 일인산 나트륨, 이인산나트륨 및 그의 조합 중에서 선택되는 수성 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 활성제는 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재하는 수성 약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 상기 수용액은 15 내지 18 중량% (w/w)의 폴록사머 407 을 포함하는 수성 약학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서,
    (1) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물(I), 및
    (2) 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 함유한 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함하고, 여기서 pH는 7.0 내지 8.0이고; 또한
    상기 결정질 화합물(I)은 상기 수용액에 대해 0.01 내지 20% (w/v)의 양으로 존재하는 수성 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 수용액은 15 내지 18 중량%의 폴록사머 407을 함유하는 수성 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 결정질 화합물(I)은 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재하는 수성 약학적 조성물.
  18. 제8항에 있어서,
    (1) 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물(II), 및
    (2) 15 내지 25 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 함유한 약학적으로 허용가능한 수용액을 포함하고, 여기서 pH는 7.0 내지 8.0 이고; 또한
    상기 결정질 화합물(II)는 상기 수용액에 대해 0.01 내지 20% (w/v)의 양으로 존재하는 수성 약학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 수용액은 15 내지 18 중량%의 폴록사머 407을 포함하는 수성 약학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 상기 결정질 화합물(II)는 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재하는 수성 약학적 조성물.
  21. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물을 포함하는 귀 장애 치료용 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 귀 장애는 난청인 귀 장애 치료용 약학적 조성물.
  23. 제7항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 귀 장애 치료용 수성 약학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 귀 장애는 난청인 귀 장애 치료용 수성 약학적 조성물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1주 1회 내지 3개월마다 1회의 빈도로 투여하기 위한 용도로 제형화되는 귀 장애 치료용 수성 약학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 결정질 화합물을 포함하는 난청 치료용 약학적 조성물에 있어서,
    (1) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물; 및
    (2) 15 내지 18 중량% (w/w)의 폴록사머 407을 함유한 수용액을 포함하고, 여기서 pH는 7.0 내지 8.0이고; 상기 결정질 화합물은 0.1 내지 5% (w/v)의 양으로 존재하며; 또한 상기 약학적 조성물은 귓속 내창막 부위나 그 부근에 고막내 투여하기 위한 용도로 제형화되는, 난청 치료용 약학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물(I)인 난청 치료용 약학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 결정질 화합물은 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 결정질 화합물(II)인 난청 치료용 약학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
KR1020187014947A 2015-10-30 2016-10-27 디벤조 아제핀 화합물 및 귀 질환과 귀 장애 치료에서의 그의 용도 KR102130458B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562248625P 2015-10-30 2015-10-30
US62/248,625 2015-10-30
PCT/US2016/059194 WO2017075264A1 (en) 2015-10-30 2016-10-27 Dibenzo azepine compounds and their use in the treatment of otic diseases and disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180070694A KR20180070694A (ko) 2018-06-26
KR102130458B1 true KR102130458B1 (ko) 2020-07-08

Family

ID=57241193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187014947A KR102130458B1 (ko) 2015-10-30 2016-10-27 디벤조 아제핀 화합물 및 귀 질환과 귀 장애 치료에서의 그의 용도

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10301266B2 (ko)
EP (1) EP3368515B1 (ko)
JP (1) JP6535822B2 (ko)
KR (1) KR102130458B1 (ko)
CN (1) CN109071450B (ko)
AU (1) AU2016344138B2 (ko)
CA (1) CA3002874C (ko)
ES (1) ES2751082T3 (ko)
IL (1) IL258660B (ko)
MX (1) MX2018005100A (ko)
NZ (1) NZ741553A (ko)
PH (1) PH12018500886A1 (ko)
RU (1) RU2707284C1 (ko)
WO (1) WO2017075264A1 (ko)
ZA (1) ZA201802576B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6535822B2 (ja) 2015-10-30 2019-06-26 インセプション ３， インコーポレイテッド 耳の疾患および障害の処置におけるジベンゾアゼピン化合物およびその使用
JP6904612B2 (ja) * 2016-12-16 2021-07-21 パイプライン セラピューティクス， インコーポレイテッド 蝸牛シナプス障害を処置する方法
CA3103982A1 (en) 2018-07-03 2020-01-09 Fennec Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous sodium thiosulfate and formulations thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7160875B2 (en) 2003-09-09 2007-01-09 Hoffmann-La Rache Inc. Malonamide derivatives
US7166587B2 (en) 2003-10-06 2007-01-23 Hoffmann-La Roche Inc. Carbamic acid alkyl ester derivatives
WO2014039781A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating hearing loss

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5059591B1 (en) 1983-05-26 2000-04-25 Liposome Co Inc Drug preparations of reduced toxicity
CN101622232A (zh) * 2007-02-02 2010-01-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 6-氧代-6,7-二氢-5h-二苯并[b,d]氮杂䓬-7-基衍生物
US7579464B2 (en) * 2007-05-25 2009-08-25 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of enantiomerically pure compounds
US20100016450A1 (en) 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
EP3508197A1 (en) 2009-10-21 2019-07-10 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
JP6535822B2 (ja) 2015-10-30 2019-06-26 インセプション ３， インコーポレイテッド 耳の疾患および障害の処置におけるジベンゾアゼピン化合物およびその使用
JP6904612B2 (ja) * 2016-12-16 2021-07-21 パイプライン セラピューティクス， インコーポレイテッド 蝸牛シナプス障害を処置する方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7160875B2 (en) 2003-09-09 2007-01-09 Hoffmann-La Rache Inc. Malonamide derivatives
US7166587B2 (en) 2003-10-06 2007-01-23 Hoffmann-La Roche Inc. Carbamic acid alkyl ester derivatives
WO2014039781A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treating hearing loss

Also Published As

Publication number Publication date
MX2018005100A (es) 2019-05-16
JP2018532798A (ja) 2018-11-08
AU2016344138A1 (en) 2018-05-10
EP3368515A1 (en) 2018-09-05
PH12018500886A1 (en) 2018-10-29
JP6535822B2 (ja) 2019-06-26
CA3002874A1 (en) 2017-05-04
NZ750653A (en) 2021-03-26
WO2017075264A1 (en) 2017-05-04
IL258660B (en) 2021-02-28
CN109071450A (zh) 2018-12-21
CN109071450B (zh) 2021-06-22
NZ741553A (en) 2019-08-30
US20190194140A1 (en) 2019-06-27
ES2751082T3 (es) 2020-03-30
IL258660A (en) 2018-06-28
CA3002874C (en) 2020-05-05
US20180273483A1 (en) 2018-09-27
RU2707284C1 (ru) 2019-11-26
US10865188B2 (en) 2020-12-15
ZA201802576B (en) 2019-07-31
KR20180070694A (ko) 2018-06-26
EP3368515B1 (en) 2019-07-17
US10301266B2 (en) 2019-05-28
AU2016344138B2 (en) 2019-06-06
WO2017075264A8 (en) 2018-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11369607B2 (en) Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
CA2721927C (en) Auris formulations for treating otic diseases and conditions
US10865188B2 (en) Dibenzo azepine compounds and their use in the treatment of otic diseases and disorders
KR20190024983A (ko) 트리글리세라이드 귀 제제 및 이의 용도
Eshraghi et al. Preclinical and clinical otoprotective applications of cell-penetrating peptide D-JNKI-1 (AM-111)
CN113195707A (zh) 用于通过上调jag-1来生成毛细胞的组合物和方法
Nguyen et al. Intratympanic drug delivery systems to treat inner ear impairments
NZ750653B2 (en) Dibenzo azepine compounds and their use in the treatment of otic diseases and disorders
JP2015521194A (ja) 前庭毒性を処置するための方法
KR102653853B1 (ko) 약물　전달용 나노서스펜션 및 이의 용도
AU2018203651A1 (en) Auris formulations for treating otic diseases and conditions
WO2021127275A1 (en) Gsk-3 modulator otic formulations
US20210253689A1 (en) REGIMENS, COMPOSITIONS AND METHODS WITH CAPSAICIN AND TNF-alpha INHIBITOR
TWI412370B (zh) 用於治療耳疾病及症狀的耳配方
Shen et al. A Dual‐Drug Nanohybrid System Incorporating Nimodipine and Brain‐Derived Neurotrophic Factor Promotes Retinal Ganglion Cells Survival
Ni The Targeted Antioxidant, Catalase-SKL, Protects Against Cisplatin-induced Ototoxicity in HEI-OC1 Cells
KR20220032936A (ko) 진저론을 유효성분으로 포함하는 난청 예방 또는 치료용 조성물
CN115996715A (zh) 病毒性结膜炎的治疗
Yu Gene and Protein Expression Patterns in the Rat Inner Ear during Ototoxicity and Otoprotection

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant