TWI412370B

TWI412370B - 用於治療耳疾病及症狀的耳配方

Info

Publication number: TWI412370B
Application number: TW098113275A
Authority: TW
Inventors: Jay Lichter; Benedikt Vollrath; Andrew M Trammel; Sergio G Duron; Fabrice Piu; Luis A Dellamary; Qiang Ye; Carl Lebel; Jeffrey P Harris; Michael C Scaife
Original assignee: Otonomy Inc; Univ California
Priority date: 2008-04-21
Filing date: 2009-04-21
Publication date: 2013-10-21
Also published as: CL2009000956A1; UY31779A; PE20091836A1; TW201004633A; AR071388A1

Description

用於治療耳疾病及症狀的耳配方

本申請案主張於2008年4月21日於美國專利臨時申請案第61/046,543號之優先權，其等全文併入本案參考。

本發明揭露用於促進藥傳遞至外耳、中耳及/或內耳的配方，包括耳蝸與前庭迷徑；較佳為具有少量或無藥之系統釋放。

本發明揭露之耳配方與治療方法具有多種可以克服習知技術描述的配方與治療方法之先前未認知的限制的優點。

無菌性

內耳環境為一獨立環境。內淋巴及周邊淋巴為靜態液體且與循環系統不相鄰接觸。血液-迷徑-屏障(BLB)，其包括一血液-內淋巴屏障及血液-周邊淋巴屏障，由介於迷徑空間內的特殊上皮細胞間(亦即，前庭與耳蝸空間)之緊密接合組成。BLB的存在限制活化劑(例如，免疫調變子、耳壓調變子、抗菌劑)的傳送至獨立的內耳微環境。耳毛細胞為浸在內淋巴或周邊淋巴液體且鉀離子的耳蝸循環對毛細胞功能為重要的。當內耳感染時，白血球及/或免疫球蛋白(例如回應一微生物的感染)回流入內淋巴及/或周邊淋巴且內耳液體之專屬離子性組成物因白血球及/或免疫球蛋白回流失控。在特定例子中，內耳液體之離子性組成物改變導致聽力喪失、平衡喪失及/或耳結構的骨質溶解。在特定例子中，即使微量的熱原及/或微生物可啟動在內耳微環境之感染及相關的生理。

因為內耳易於感染，耳配方需要的無菌性等級在習知技術中至今常未被認知。本發明提供之耳配方，其以嚴厲無菌性要求滅菌化且適宜投藥至中耳及/或內耳。在某些實施例中，本說明書描述之耳可相容組成物實質無熱原及/或微生物。

與內耳環境相容

本說明書描述具有離子性平衡的耳部配方，其可與周邊淋巴及/或內淋巴相容且未造成在耳蝸勢能中的任何改變。在特定的實施例中，可調整本發明配方之容積滲透濃度/滲透壓，例如，藉由使用適當的鹽濃度(例如，鈉鹽濃度)或使用可造成此配方與內淋巴-可相容及/或周邊淋巴-可相容的張力劑(亦即與內淋巴及/或周邊淋巴等張)。在某些例子中，本說明書描述之內淋巴-可相容及/或周邊淋巴-可相容配方造成內耳環境的最小干擾且當投藥時引起哺乳動物(例如，人類)不適症(例如，暈眩)最小化。再者，此配方包含可生物降解及/或可分散之聚合物，及/或其他除此之外的內耳環境無-毒性。在某些實施例中，本說明書描述之配方無保存劑且對聽覺結構的最小干擾(例如，pH或容積滲透濃度改變、刺激)。在某些實施例中，本說明書描述之配方包含對耳結構無-刺激及/或無-毒性之抗氧化劑。

劑量頻率

目前對於耳配方之照顧標準需要在數天(例如，達至二週)中滴劑或注射(例如耳內注射)的多重投藥，包括每天接受多次的注射的日程表。在某些實施例中，本說明書描述之耳配方為控制釋出的配方，且在以目前照護標準相較為減少劑量頻率的給藥。在特定例子中，當耳配方經由耳內注射投藥時，減少的投藥頻率避免患者在進行治療中耳及/或內耳疾病、失調或症狀時因多重耳內注射引發的不適。在特定例子中，降低耳內注射投藥的頻率減少對耳鼓膜的永久性傷害之風險(例如，穿孔)。本說明書描述之配方提供在內耳環境中活化劑釋放之恒定、持續、延長、延緩或脈動速率且因此避免任何在耳部失調治療中藥曝露的變異性。

治療指數

本說明書描述之耳配方投藥至耳道，或耳的前庭。例如，進出前庭及耳蝸器官將經由中耳，其包括內耳圓窗膜、卵形窗/鐙骨面板、環狀韌帶及通過耳軟骨囊/顳骨。本說明書描述之配方的耳部投藥避免活化劑之系統投藥的毒性(例如，肝毒性、心臟毒性、腸胃道副作用、腎毒性)。在某些例子中，耳的局部投藥允許活化劑在無活化劑之系統累積下達到標目器官(例如，內耳)。在某些例子中，耳的局部投藥對於一具有劑量限制之系統毒性的活化劑提供一高治療指數。

預防排液至耳咽管

在某些例子中，液態配方的缺點為其傾向滴入耳咽管且造成此配方由內耳快速清除。在特定實施例中，本發明提供之耳配方包含在體温為凝膠的聚合物且在與標的聽覺表面(例如，內耳圓窗)接觸時仍保持一段延長時間。在某些實施例中，此配方更包含黏膜黏附劑，其容許此配方黏合至耳部黏膜表面。在某些例子中，本說明書描述之耳配方避免活化劑經耳咽管排液或滲漏而減少治療利益。

特定實施例的描述

據此，在某些實施例中，本發明提供一用於治療耳部疾病或症狀的藥學配方，其調配以提供一治療有效量的免疫調變劑遍及內耳圓窗膜至耳蝸，此配方包含：介於約0.2 wt%至約6 wt%間的免疫調變劑、或其之藥學可接受前驅藥或鹽；介於約16 wt%至約21 wt%間之具有化學式為E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；滅菌水，適量緩衝以提供周邊淋巴-合宜介於約6.0至約7.6間之pH；耳壓調變劑之實質低降解；其中，該藥學配方具有一周邊淋巴-合宜介於約250及320 mOsm/L間之容積滲透濃度，每g配方為微生物劑少於約50菌落形成單位(cfu)，及每mL配方為少於約0.5內毒素單位(EU)。

在某些實施例中，本發明提供一用於治療耳部疾病或症狀的藥學配方，其調配以提供一治療有效量的免疫調變劑遍及內耳圓窗膜至耳蝸，此配方包含：介於約0.1 wt%至約70 wt%間之免疫調變劑、或其之藥學可接受前驅藥或鹽；介於約16 wt%至約21 wt%間之具有通式E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；滅菌水，其為適量緩衝以提供周邊淋巴-合宜之pH介於約6.0與約7.6間；耳壓調變劑之實質低降解；其中該藥學配方具有一周邊淋巴-合宜之容積滲透濃度介於約250與320 mOsm/L間，每克配方少於約50菌落形成單位(cfu)之微生物劑，且每ml配方少於約0.5內毒素單位(EU)。

在某些實施例中，此免疫調變劑由此配方釋放至少3天期間。在某些實施例中，此藥學配方為耳-可接受熱可逆凝膠。在某些實施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物為可生物降解的。在某些實施例中，此配方更包含一黏膜黏附劑。在某些實施例中，此配方更包含一穿透增進劑。在某些實施例中，此配方更包含一增稠劑。在某些實施例中，此配方更包含一染料。

在又一實施例中，本發明提供之配方更包含一藥傳遞裝置，其係選自針及注射器、泵、微注射裝置、芯、一原處形成海綿物質或其等之組合。

在某些本文所述配方之實施例中，免疫調變劑或其之藥學可接受鹽已限制為無系統釋放、無系統毒性、無不良PK特性或其等之組合。在某些實施例中，免疫調變劑為自由鹼、鹽、前驅藥、或其等之組合之形式投藥。在某些實施例中，免疫調變劑包含多粒子。在某些實施例中，免疫調變劑包含微米化粒子。

在某些實施例中，此免疫調變劑為一抗-TNF劑、一活化去磷酸根酶(calcineurin)抑制子、一IKK抑制子、一間白素抑制子、一TNF-轉化酶(TACE)抑制子、或一類鐸(toll-like)受體抑制子。

在某些實施例中，此配方更包含一免疫調變劑或其之藥學可接受鹽做為一立即釋放劑。

在某些實施例中，本文所述之配方更包含一額外治療劑。在某些實施例中，此額外治療劑為一Na/K ATPase調變子、一化療劑、一膠原蛋白、一γ-球蛋白、一干擾素、一抗微生物劑、一抗生素、一局部作用麻醉劑、一血小板活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制子、抗暈眩劑、血管加壓素拮抗劑、一抗病毒劑、一抗催吐劑或其等之組合。

在某些實施例中，此組成物之pH為介於約6.0至約7.6間。在某些實施例中，具有通式E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物與一增稠劑的比例為由約40：1至約10：1。在某些實施例中，增稠劑為羧基甲基纖維素。

在某些實施例中，耳部疾病或症狀為梅尼爾氏症疾病、突生之感音神經性聽力喪失、噪音引起之聽力喪失、老化-有關聽力喪失、自體免疫耳疾病或耳鳴。

本發明亦提供治療一耳部疾病或症狀的方法，其包含投藥予一需要耳內組成物的個體，該組成物包含介於約0.2 wt%至約6 wt%間之免疫調變劑、或其之藥學可接受前驅藥或鹽；介於約16 wt%至約21 wt%間之具有通式E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；滅菌水，其為適量緩衝以提供周邊淋巴-合宜之pH介於約6.0與約7.6間；耳壓調變劑之實質低降解；其中該藥學配方具有一周邊淋巴-合宜之容積滲透濃度介於約250與320 mOsm/L間，每克配方少於約50菌落形成單位(cfu)之微生物劑，且每ml配方少於約0.5內毒素單位(EU)。

在此方法的某些實施例中，此免疫調變劑為一抗-TNF劑、一活化去磷酸根酶(calcineurin)抑制子、一IKK抑制子、一間白素抑制子、一TNF-轉化酶(TACE)抑制子、或一類鐸受體抑制子。在此方法的某些實施例中，免疫調變劑由組成物釋放至少3天期間。在此方法的某些實施例中，此組成物投藥遍及內耳圓窗。在此方法的某些實施例中，耳部疾病或症狀為梅尼爾氏症、突生之感音神經性聽力喪失、噪音引起之聽力喪失、老化-有關聽力喪失、自體免疫耳疾病或耳鳴。

在某些實施例中，本發明亦提供一用於治療耳部疾病或症狀的藥學配方，其調配以提供一治療有效量的耳壓調變劑遍及內耳圓窗膜至耳蝸，此配方包含：介於約0.2 wt%至約60 wt%間之耳壓調變劑、或其之藥學可接受前驅藥或鹽介；介於約16 wt%至約21 wt%間之具有化學式為E106P70E106的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；滅菌水，其為適量緩衝以提供周邊淋巴-合宜之pH介於約6.0與約7.6間；耳壓調變劑之實質低降解；其中，該藥學配方具有一周邊淋巴-合宜介於約250及320 mOsm/L間之容積滲透濃度，每g配方為微生物劑少於約50菌落形成單位(cfu)，及每mL配方為少於約0.5內毒素單位(EU)。

在某些實施例中，本發明亦提供一用於治療耳部疾病或症狀的藥學配方，其調配以提供一治療有效量的耳壓調變劑遍及內耳圓窗膜至耳蝸，此配方包含：介於約0.1 wt%至約70 wt%間之免疫調變劑、或其之藥學可接受前驅藥或鹽；介於約16 wt%至約21 wt%間之具有通式E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；滅菌水，其為適量緩衝以提供周邊淋巴-合宜之pH介於約6.0與約7.6間；耳壓調變劑之實質低降解；其中該藥學配方具有一周邊淋巴-合宜之容積滲透濃度介於約250與320 mOsm/L間，每克配方少於約50菌落形成單位(cfu)之微生物劑，且每ml配方少於約0.5內毒素單位(EU)。

在某些實施例中，此耳壓調變劑由此配方釋放至少3天期間。在某些實施例中，此藥學配方為耳-可接受熱可逆凝膠。在某些實施例中，聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物為可生物降解的。在某些實施例中，此配方更包含一內耳圓窗膜黏膜黏附劑。在某些實施例中，此配方更包含一內耳圓窗膜穿透增進劑。在某些實施例中，此配方更包含增稠劑。在某些實施例中，此配方更包含一染料。

在某些實施例中，耳壓調變劑或其之藥學可接受鹽已限制為無系統釋放、無系統毒性、無不良PK特性或其等之組合。在某些實施例中，耳壓調變劑以自由鹼、鹽、前驅藥、或其等之組合之形式投藥。在某些實施例中，耳壓調變劑包含多粒子。在某些實施例中，耳壓調變劑包含微米化粒子。

在某些實施例中，此耳壓調變劑為一水通道蛋白調變子、一動情激素有關之受體β調變子、間隙接合蛋白質調變子、NMDA受體調變子、滲透性利尿劑、一黃體激素受體調變子、一前列腺素調變子、或一血管加壓素受體調變子。

在某些實施例中，本文所述之配方更包含一耳壓調變劑或其之藥學可接受鹽做為一立即釋放劑。

在某些實施例中，耳部疾病或症狀為梅尼爾氏症、突生之感音神經性聽力喪失、噪音引起之聽力喪失、老化-有關聽力喪失、自體免疫耳疾病或耳鳴。

本發明亦提供一治療耳部疾病或症狀的方法，其包含投藥予一需要耳內組成物的個體，該組成物包含介於約0.2 wt%至約6 wt%間之耳壓調變劑、或其之藥學可接受前驅藥或鹽；介於約16 wt%至約21 wt%間之具有通式E106 P70 E106之聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物；滅菌水，其為適量緩衝以提供周邊淋巴-合宜之pH介於約6.0與約7.6間；耳壓調變劑之實質低降解；其中該藥學配方具有一周邊淋巴-合宜之容積滲透濃度介於約250與320 mOsm/L間，每克配方少於約50菌落形成單位(cfu)之微生物劑，且每ml配方少於約0.5內毒素單位(EU)。

在某些實施例中，該耳壓調變劑為一水通道蛋白調變子、一動情激素有關之受體β調變子、間隙接合蛋白質調變子、NMDA受體調變子、滲透性利尿劑、一黃體激素受體調變子、一前列腺素調變子、或一血管加壓素受體調變子。

在此方法的某些實施例中，免疫調變劑由組成物釋放至少3天期間。在此方法的某些實施例中，此組成物投藥遍及內耳圓窗。

在此方法的某些實施例中，耳部疾病或症狀為梅尼爾氏症、突生之感音神經性聽力喪失、噪音引起之聽力喪失、老化-有關聽力喪失、自體免疫耳疾病或耳鳴。

本文所述之方法及組成物的其他目的、特徵及優點可由下列詳細描述而顯見。然而，應瞭解此詳細描述及特定實施例，雖然為特定之實施例但亦僅為例示說明之用。

圖式簡要說明

本發明之新穎特徵為說明於後附之申請專利範中。本發明之特徵及優點的較佳瞭解可參考下列說明例示說明之實施例的詳細描述與配合附圖而瞭解，該等實施例為利用本發明之技術思想，其中圖式為：

第1圖為說明無-持續釋放配方與持續釋放配方的比較。

第2圖為說明濃度在Blanos提純之CMC水溶液黏性上的效果。

第3圖為說明濃度在美多秀(Methocel)水溶液黏性上的效果。

在某些例子中，活化劑的系統投藥在影響內耳結構之疾病的治療上為無效的。例如，耳蝸管及耳蝸為獨立於循環系統外，此限制活化劑系統傳遞至在內耳中的標的位置。在某些例子中，系統藥之投藥在藥濃度上產生潛在的不均等，在血漿中具較高的循環量而在標的內耳器官結構中具較低的。在特定例子中，需要大量的藥以克服此不通性以傳送充分、治療有效量的藥至聽覺結構。在某些例子中，系統藥之投藥亦增加第二系統累積及後續之不良副作用的可能性。

目前，有效的內耳疾病治療在伴隨副作用風險下進行。例如，可用之方法需要藥的多重日劑量(例如，耳內注射或灌注)。在特定例子中，多日之耳內注射造成患者不適且無-屈從。在特定例子中，活化劑經耳部滴液給藥至耳道或經耳內注射傳遞至內耳受阻於血液-迷徑-屏障(BLB)、卵形窗膜及/或內耳圓窗膜存在的生物屏障。在某些例子中，活化劑經耳部滴液或耳內注射傳遞至內耳造成內耳結構的滲透不平衡、引起因微生物或內毒素存在的感染或其他免疫失調、或造成永久的結構傷害(例如鼓膜孔)、造成聽力喪失及其相似者。

類固醇臨床研究如去氫皮質醇或糖皮質激素已說明類固醇長時間曝露至耳蝸之周邊淋巴的優點；此已顯示當討論中的類固醇在多重狀況中提供時可在瞬間聽力喪失中提供改良的臨床效益。

美國專利申請案第2006/0063802與2005/0214338號揭露用於內耳局部投藥之含芳基環烷基胺NMDA拮抗劑的組成物。其未揭露組成物之控制釋放配方、容積滲透濃度或pH要求、或無菌性要求。WO 2007/038949揭露在治療內耳失調之包含芳基環烷基胺NMDA拮抗劑的組成物。未教示此配方的發熱性、無菌性要求、黏性量及/或控制釋放特性。

Fernandez等人之Biomaterials ，26：3311-3318(2005)描述用於治療內耳疾病如梅尼爾氏症氏疾病的含去氫皮質醇之組成物。Fernandez等人並未揭露描述之組成物的容積滲透濃度，發熱性、pH、或無菌性量。Paulson等人之The Laryngoscope ，118：706(2008)描述持續釋放組成物，其包含用於尤其是內耳疾病治療如梅尼爾氏症疾病的糖皮質激素。再者，Paulson等人並未揭露描述之組成物的容積滲透濃度、發熱性、pH、或無菌性要求。

C.Gang等人之.，J.Sichuan Univ. 37：456-459(2006)描述糖皮質激素磷酸鈉(DSP)的製備。在Gang等人中描述的配方包含保存劑與黏合劑且在可能造成DSP破壞的條件下滅菌。其並未揭露描述之組成物的容積滲透濃度、發熱性、pH、或無菌性要求。

Feng等人之Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi 42：443-6(June 2007)及Feng等人之Zhonghua Yi Xue Za Zhi 87：2289-91(August 2007)描述20%與25%泊洛沙姆407(poloxamer 407)溶液為對耳部結構無-毒性。在所描述的溶液中無活化劑，且並未揭露描述之溶液的容積滲透濃度、發熱性、pH、或無菌性要求。J.Daijie等人之J .Clin.Otorhinolaryngol Head Neck Surg (China)22(7)(April 2008)，P.Yikun等人之J.Clin.Otorhinolaryngol Head Neck Surg (China)22(10)(May 2008)，及S.Wandong等人之J.Clin.Otorhinolaryngol Head Neck Surg (China)22(19)(October 2008)描述耳內溶液注射。然而，Daijie等人、Yikun等人及Wandong等人之並未揭露任何耳部配方為基於聚合物，或任何為持續性釋放配方之耳部配方。其並未揭露有關描述之組成物的容積滲透濃度、發熱性、pH、或無菌性要求。

治療劑的耳內注射為在鼓膜後注入治療劑至中耳及/或內耳的技術。儘管此技術早期的成功(Schuknecht，Laryngoscope(1956)66，859-870)，其仍留有一些挑戰。例如，需求接近內耳圓窗膜、藥吸收至內耳的位置。

然而，耳內注射產生數個在目前可得之治療體系未認知的問題，如改變容積滲透濃度及周邊淋巴與內淋巴的pH，及導入直接或間接破壞內耳結構的病原體與內毒素。在此技術領域可能無法認知此些問題之理由之一為無認可的耳內組成物：內耳提供獨特的配方挑戰。因此，開發用於身體其他部份之組成物與耳內組成物具有較少或無關連性。

在習知技術中未教示有關適宜人類投藥之耳部配方的要求(例如，無菌性量、pH、容積滲透濃度)。介於在動物物種之耳間具有很大的解剖學差異。動物物種間於聽覺結構的差異之結果為內耳疾病的動物模型通常不可信賴，因為測試治療之工具未發展至醫療認可。

本發明提供之耳部配方為滿足pH，容積滲透濃度、離子性平衡、無菌性、內毒素及/或熱原量的嚴厲原則。本文所述之耳組成物與內耳微環境(例如，周邊淋巴)為可相容且為合宜人類投藥。在某些實施例中，本文所述之配方包括投藥組成物的染料及助劑顯像以排除在耳內醫療的臨床前及/或臨生成期間期間需要之侵入性程序(例如，周邊淋巴的去除)。

據此，在特定實施例中，本發明提供控制釋放耳-可接受配方及組成物，其局部治療耳標的結構且提供延長之耳部活化劑曝露至標的耳結構。在特定實施例中，本文所述之耳配方為聚合物系配方為設計用於可與聽覺結構及/或內淋巴與周邊淋巴相容之嚴厲容積滲透濃度及pH範圍。在某些實施例中，本文所述之配方為控制釋放配方，其提供至少3天期間的延長釋放並符合嚴厲無菌性要求。在某些例子中，本文所述之耳部組成物當與基本0.5 EU/mL之可接受內毒素量相比含有較低的內毒素量(例如<0.5EU/mL)。在某些例子中，本文所述之耳部配方在每克此配方含有低量之菌落形成單位(例如，<50 CFU)。在某些例子中，本文所述之耳部配方為實質無熱原及/或微生物。在某些例子中，調配本文所述之耳部配方以保存內淋巴及/或周邊淋巴的離子性平衡。耳部配方對於無菌性與內耳液體之相容性的嚴厲要求在尚未提及。

因為本發明之滅菌控制釋放耳部配方，本文所述之耳部配方提出優於目前可得醫療上之優點，該配方可與耳結構相容(例如，周邊淋巴)且長期投藥至需要的人類上為安全的。在某些例子中，藉由提供一緩慢延長的活化劑釋放，本文所述之耳部配方預防當內耳投藥時一最初的爆發釋放；亦即，此配方避免造成內淋巴或周邊淋巴之pH的戲劇性改變並接著減少當投藥時在平衡及/或聽力之衝擊。

在某些例子中，本文所述組成物之局部投藥避免因活化劑之系統投藥產生之潛在不良副作用。在某些例子中，局部施用本文所述之耳-可接受配方與組成物為可與耳結構相容，且直接投藥至所預期的耳結構，例如耳蝸區域，或投藥至一與耳結構區域直接相通的結構；在耳蝸區域的例子中，例如，包括但未限制於內耳圓窗膜、脊孔洞耳蝸或卵形窗膜。

在特定例子中，本文所述之控制釋放配方的優點為由此配方之藥的釋放恒定速率且提供一耳部活化劑曝露至罹患耳部失調的個體或患者之內耳的恒定延長源，降低或除去任何其他治療方法(例如，耳部滴液及/或多重耳內注射)伴隨的變異性。

本文所述之藥配方提供延長之活性成份釋放至中及/或內耳，其包括耳蝸及前庭迷徑。一更進一步的選擇包括一立即或快速釋放組份與一控制釋放組份組合。

特定定義

在本文中使用之“耳-可接受”一詞為有關一配方、組成物或成份，其包括對治療個體不具有持續有害效果於中耳及內耳。在本文中使用之“耳-藥學可接受”為指一物質，如一載劑或稀釋劑，其不會取消化合物對中耳及內耳的生物活性或性質，且為相對或減少中耳及內耳的毒性，亦即，此物質投藥至一個體並未造成不期待的效用或以一有害的方式與組成物中含有的任何組份交互作用。

在本文中使用藉由一特定化合物或藥學組成物之投藥以改善或減輕特定耳部疾病的症候群、失調或症狀係意指歸因於或伴隨化合物或組成物投藥而達到之嚴重性的降低、延遲症狀開始、緩慢病程的發展或縮短期間，其不論永久或暫時、持續或瞬間。

在本文中使用之“免疫調變劑”或“免疫調變子”或“免疫調變子劑”或“免疫-調變劑”等詞為同義字。

使用之“抗TNF劑”或“抗腫瘤壞死因子劑”或“TNF調變子”或“TNF調變劑”或“TNF-α調變子”或“抗TNFα劑”等詞為同義字。“抗TNF劑”一詞與其同義字通常意指抵消TNF-α之生物效應或前-TNF-α刺激之生物效應的劑，其包括結合至及拮抗分子標的的劑；此處，腫瘤壞死因子α或(TNF-α)、抑制TNF-α之釋放的劑、或因前-TNF-α刺激干擾TNF-α基因表現的劑。且亦包括藉由TNF-α活化作用的一般路徑調節標以間接拮抗TNF-α生物活性之劑、包括但未限制於以TNF-α活化作用的路徑之上游為標的、包括但未限制於增加TNF-α表現、活性或功能的劑。

在本文中使用之，“耳壓調變劑”或“耳壓調變子”等詞為同義字且並未限定其有效性程度。離子通道調變子亦包括調變液體體內恒定蛋白質之表現或後轉錄處理之化合物，其包括血管加壓素與動情激素-有關受體β蛋白質。此外，此外，血管加壓素受體或動情激素-有關受體體內恒定調變子包括影響在血管加壓素受體或動情激素-有關受體β之控制下血管加壓素受體或動情激素-有關受體體內恒定發訊號或下游功能的化合物，如水洞功能。血管加壓素受體或動情激素-有關受體β調變劑包括增加及/或減少的血管加壓素受體或動情激素-有關受體β功能之化合物，其包括拮抗劑、抑制子、促效劑、部份促效劑及其相似者。

“耳神經元及/或毛細胞調變子”及“耳感覺細胞調變劑”為同義字。其包括促進耳之神經元及/或毛細胞的生長及/或再生之試劑，及破壞耳之神經元及/或毛細胞的試劑。

在本文中使用之“抗菌劑”一詞為指抑制微生物生長、繁殖或複製，或殺死微生物的化合物。合宜之“抗菌劑”為抗細菌劑(有效對抗細菌)、抗病毒劑(有效對抗病毒)、抗真菌劑(有效對抗真菌)、抗原蟲劑(有效對抗原蟲)、及/或抗寄生蟲劑以抗任何微寄生物類。“抗菌劑”可藉由任何合宜之機制作用以抗微生物，包括為毒性或細胞生長抑制。

“抗微生物小分子”一詞為指抗微生物化合物，其為相對低分子量，例如分子量少於1,000，其有效的用於治療耳部失調，特別是由致病微生物造成的耳部失調，且合宜用於本發明之配方。合宜之“抗微生物小分子”包括抗細菌、抗病毒、抗真菌、抗原蟲、及/或抗寄生小分子。

“自由基調變子”及“自由基調變劑”為同義字。其意指調變由自由基造成的產生及/或破壞之劑，特別是反應氧物種。

在本文中使用之，“離子通道調變劑”、“離子通道調變子”或“離子通道調變子”等詞為同義字且並未限定其有效性程度。離子通道調變子亦包括調變液體體內恒定蛋白質之表現或後轉錄處理之化合物，其包括血管加壓素動情激素-有關受體體內恒定蛋白質。此外，血管加壓素受體或動情激素-有關受體體內恒定調變子包括影響在血管加壓素受體或動情激素-有關受體β之控制下血管加壓素受體或動情激素-有關受體體內恒定發訊號或下游功能的化合物，如水洞功能。血管加壓素受體或動情激素-有關受體β調變劑包手舌增加及/或降低血管加壓素受體或動情激素-有關受體β功能之化合物，其包括拮抗劑、抑制子、促效劑、部份促效劑及其相似者。

在本文中使用之，“耳劑”或“耳部結構調變劑”或“耳部治療劑”或“耳部活化劑”或“活化劑”等詞為指可有效用於治療耳部失調的化合物，例如中耳炎、耳硬化症、耳之自體免疫疾病與耳癌，且合宜用於本文所述之配方。一“耳劑”或“耳部結構調變劑”或“耳部治療劑”或“耳部活化劑”或“活化劑”包括但未限制為做為耳部結構調節標的之一促效劑、部份促效劑、拮抗劑、部份拮抗劑、逆促效劑、一競爭性拮抗劑、一中性拮抗劑、一正位阻拮抗劑、一異位拮抗劑或一正異位調變子的化合物，或其等之組合。

“平衡失調”為指失調、疾病或症狀，其造成一個體感覺不穩定，或有一移動的感覺。在此定義中包括眩暈、暈眩、失衡及昏厥。歸類為平衡失調之疾病包括但未限制為雷氏(Ramsay Hunt’s)症候群、梅尼爾氏症疾病、交通器暈眩症(mal de debarquement)、良性陣發性姿勢性眩暈症及迷徑炎。

“CNS調變子”及“CNS調變劑”為同義字。其等意指一降低、去除、部份壓抑、完全壓抑、改善、拮抗、激動、刺激或增加CNS活性之劑。例如，其可增加的GABA活性，例如藉由增加GABA受體的敏感性，或其可改變神經元中的去極化。

“局部麻醉”意指造成可逆的感覺喪失及/或慢性疼痛喪失之物質。通常，此些物質為藉由降低可激發膜(例如，神經元)的去極性及再現性作用。局部麻醉的非限制範包括利多卡因(lidocaine)、胺苯甲酸乙酯、必洛卡因(prilocaine)及四卡因(tetracaine)。

“GABA_A 受體調變子”、“GABA受體調變子”、“GABA_A 受體調變子”及“GABA受體調變子”為同義字。其等意指可調變GABA神經傳導質之活性的物質，例如，藉由增加GABA受體對GABA的敏感性。

在本文中使用之“細胞毒性劑”一詞為指細胞毒性(亦即，對一細胞的毒性)有效用於治療耳部失調的化合物，例如耳自體免疫疾病及耳癌，且為適用於本發明之配方。

“細胞毒性小分子”為指有相對低分子量的細胞毒性化合物，例如，分子量少於1,000，或少於600-700，或介於300-700間，其有效用於耳部失調治療，例如，耳自體免疫疾病及耳癌，與適宜用於本發明揭露之配方。合宜之“細胞毒性小分子”包括胺甲葉酸、環磷醯胺(cyclophosph醯胺)及沙利多邁(thalidomide)、以及代謝物、鹽、多形體、前驅藥、同類物及胺甲葉酸衍生物、環磷醯胺及沙利多邁。在特定實施例中，較佳細胞毒性小分子為細胞毒性劑的藥學活性代謝物。例如，在環磷醯胺例子中，較佳之代謝物為環磷醯胺的藥學活性代謝物，其包括但未限制於4-羥基環磷醯胺、醛磷醯胺、磷醯胺氮芥(phosphorimide mustard)、及其等之組合。

“抗氧化劑”為耳-藥學可接受抗氧化劑，且包括，例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏二亞硫酸鈉及維生素E。在特定實施例中，抗氧化劑促進需要的化學安定性。抗氧化劑亦用於反作用特定治療劑之耳毒性效用，其包括與本文所述之耳劑組合使用的劑。

“內耳”意指內耳，包括耳蝸及前庭迷徑，與連接的耳蝸與中耳的內耳圓窗。

“內耳生物可用性”或“中耳生物可用性”為意指本發明揭露之化合物的投藥劑量分別在研究之動物或人類的內耳或中耳內成為可用之百分比。

“中耳”意指中耳，其包括鼓室、聽骨及卵形窗，其連通中耳與內耳。

“血液血漿濃度”為指本發明提供之化合物在一患者的血漿之血漿組份中的濃度。

“內耳生物可用性”為意指本發明揭露之化合物的投藥劑量在研究之動物或人類的內耳中成為可用之百分比。

在本文中使用之有關配方、組成物或成份的“耳-可接受穿透增進劑”一詞為指減少屏障抗性的性質。

“載劑物質”為賦形劑，其可與耳劑、中耳，內耳及耳-可接受藥學配方之釋放曲線性質相容。此載劑物質包括，例如結合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、溶解劑、安定劑、潤滑劑、濕潤劑、稀釋劑及其相似者。“耳-藥學可相容載劑物質”包括但未限制為阿拉伯膠、明膠、膠質二氧化矽、鈣甘油磷酸鹽、乳酸鈣、麥芽糊精、甘油、矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、膽固醇，膽固醇酯、乾酪素鈉、大豆卵磷脂、牛膽酸、磷脂膽鹼、氯化鈉、三磷酸鹽鈣、二磷酸鉀、纖維素及纖維素共軛物、糖硬脂酸醯乳酸納、鹿角藻膠、單甘油酯、二甘油酯、預膠化澱粉及其相似者。

“稀釋劑”一詞為指在耳劑傳遞前用於稀釋之化學化合物且其與中耳及/或內耳相容。

“分散劑”、及/或“黏性調變劑”及/或“增稠劑”為經由液體介質控制耳劑之擴散與均勻性的物質。擴散促進劑/分散劑的例示包括但未限制為親水性聚合物、電解質、Tween60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；商業已知為Plasdone)、及醣-系分散劑，例如羥基丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥基丙基甲基纖維素(例如，HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸、羥基丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)、非結晶纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯吡咯啶酮/乙烯乙酸酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物及環氧乙烷與甲醛(亦已知為四丁酚醛)、泊洛沙姆(例如，Pluronics F68、F88及F108，其為環氧乙烯與環氧丙烯的嵌段共聚物)；及Poloxamines(例如Tetronic 908，亦已知為Poloxamine 908，其為由環氧丙烷與環氧乙烷依續加至乙烯二胺衍生的四官功能嵌段共聚物(美國紐澤西洲帕斯巴尼市BASF公司))、聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮/乙烯醋酸鹽共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如具有分子量為約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至約5400的聚乙二醇)、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、樹膠(例如，黃蓍膠及阿拉伯膠)、胍膠、三仙膠(包括三仙膠樹膠)、糖、纖維素(例如鈉羧基甲基纖維素、甲基纖維素、鈉羧基甲基纖維素)、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧化山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙氧化山梨醇酐單月桂酸酯、普維酮、卡波姆(carbomers)、聚乙烯醇(PVA)、藻酸酯、聚葡萄胺糖及其等之組合。增塑劑如纖維素或三乙基纖維素亦可用於做為分散劑。可選擇之用於本文所述耳劑的脂質體分散液與自體乳化分散液之分散劑為二肉蔻醯基磷脂膽鹼、來自蛋的天然磷脂膽鹼、來自蛋的天然磷脂甘油、膽固醇及異丙基肉豆蔻酯。

“藥吸收作用”或“吸收作用”為指耳劑由投藥局部位置移動的過程，例示說明之用為由內耳圓窗膜及通過屏障(內耳圓窗膜，如後文描述)至內耳或內耳結構。在本文中使用之“共-投藥”一詞或其相似者意指涵蓋耳劑投藥予一患者，且欲包括耳劑以相同或不同的投藥路徑或在相同或不同時間的治療體制。

在本文中使用之“有效量”或“治療有效量”一詞為指一足量耳劑的投藥，其預期減緩一或一以上被治療疾病或症狀之症狀群。例如，本發明揭露之耳劑的投藥結果為降低及/或緩和AIED的症狀、症候群或病源。例如，一用於治療用的“有效量”為耳劑的量，其需要包括本文揭露之配方提供降低或改善疾病症候群而無不當之不良副作用。“治療有效量”一詞包括，例如預防有效量。一本文所述之耳劑組成物的“有效量”為可有效達到預期之藥學效果或治療改進且無不當之不良副作用。在某些實施例中，應瞭解“一有效量”或“一治療有效量”由個體彼此間不同，此歸因於投藥之化合物的代謝、年紀、重量、個體之一般症狀、被治療的症狀、被治療症狀的嚴重性、醫師的判斷。亦應瞭解基於藥物動力學及藥效學考量，在一延長-釋放劑量形式中的“一有效量”可不同於在即刻-釋放劑量形式中的“一有效量”。

“增進(enhance)”或“增進(enhancing)”一詞意指耳劑之預期效用的潛能或作用時間的增加或延長，或任何不良症狀學的降低。例如，參考增進本文揭露之耳劑的效用，“增進”一詞意指增加或延長的本文揭露之耳劑合併使用的其他治療劑之效用能力，此不論是在潛能或作用時間上。在本文中使用之“增進-有效量”意指耳劑或其他治療劑的量，其通於在一預期系統中增進其他治療劑或耳劑的效用。當用於一患者時，此使用的有效量為依的嚴重性及病程、失調或症狀、先前的治療、患者的健康狀態及對藥的回應，及治療醫師的判斷而定。

“穿透增進劑”一詞為荀一減少屏障抗性的劑(例如，內耳圓窗膜、BLB或其相似者屏障的抗性)。

“抑制”一詞包括防止、減慢或逆轉症狀的發展，例如AIED或需要治療之患者的症狀進展。

“套件”及“製造物件”等詞為以同義字使用。

“調變”一詞包括與標的之交互作用，例如與本文揭露之TNF-α劑、TNF-α的活性、或其他直接或間接改變TNF-α活性之標的，其包括例如抑制TNF-α的活性或限制TNF-α的活性。

“藥效學”意指在中耳及/或內耳內於預期位置測定觀察到之相對藥濃度的生物回應之因子。

“藥物動力學”意指在中耳及/或內耳內於預期位置測定藥之適當濃度的達到及維持之因子。

在預防應用中，含有本發明之耳劑的組成物投藥予易於遭受或其他在一特定疾病、失調或症狀風險的患者，例如AIED，或給予遭受AIED相關疾病的患者，包括僅做為範例的有僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格連氏(Sjgren’s)症候群、柯剛氏(Cogan’s)症、潰瘍性大腸炎、華格納氏肉芽病(Wegener’s granulomatosis)、發炎腸道疾病、風濕性關節炎、皮硬化症及貝賽特氏病(Behcet’s disease)。此量定義為一“預防有效量或劑量”。在此使用中，精準的量亦依患者的健康狀態、重量、及其相似者而定。

一“前驅藥”為指在活體內轉化為母藥的耳劑。在特定實施例中，一前驅藥藉由至少一步驟或過程酶化代謝至化合物的生物、藥學或治療活性形式。為了製造一前驅藥，改質一藥學活性化合物以使活性化合物將依在活體內投藥而再產生。在一實施例中，前驅藥的設計為改變代謝安定性或藥的傳送特性、遮蔽副作用或毒性、或改變藥的其他特性或性質。在某些實施例中，本發明提供之化合物衍生成合宜之前驅藥。

“溶解劑”為指耳-可接受化合物如三乙醯甘油、三乙基檸檬酸酯、乙基油酸酯、乙基辛酸酯、月桂基硫酸鈉、辛丁酯磺酸鈉，維化命E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮，聚乙烯吡咯啶酮、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基環糊精、乙醇、n-丁醇、異丙醇、膽固醇、膽鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃乙二醇醚、Transcutol、丙二醇及二甲基異山梨醇酯及其相似者。

“安定劑”為指可與中耳及/或內耳環境相容之化合物如任何抗氧化劑、緩衝液、酸、保存劑及其相似者。安定劑包括但未限制為可為下列任一之劑：(1)改良賦形劑與容器或一傳遞系統之相容性，包括注射器或一玻璃瓶，(2)改良組成物之組份的安定性，或(3)改良配方安定性。

在本文中使用之“穩定態”係當投至中耳及/或內耳的藥量等於在給藥的間隔期間消去的藥量，以導致在標的結構內為一平線或恒定量的藥曝露。

在本文中使用之“個體”一詞為用以指一動物，較佳為一哺乳動物，包括人類或非-人類。患者及個體等詞可交換使用。

“界面活性劑”為指耳-可接受化合物，如月桂基硫酸鈉、多庫脂鈉(sodium docusate)、Tween 60或80、三乙醯甘油、維化命E TPGS、磷脂質、卵磷脂、磷脂膽鹼(c8-c18)、磷脂乙醇胺(c8-c18)、磷脂甘油(c8-c18)、山梨醇酐單油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯、聚山梨醇酯、Polaxomers、膽鹽、甘油基單硬脂酸酯、環氧乙烷與環氧丙烷共聚物，例如Pluronic(BASF)，及其相似者。部份其他界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油及蔬菜油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40。在某些實施例中，包括界面活性劑以增進物理安定性或用於其他用的。

在本文中使用之“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”等詞包括減輕、減弱或改善一疾病或症狀，例如AIED、症候群、防止額外症候群，改善或預防症候群、抑制疾病或症狀之潛在的代謝原因例如制止疾病或症狀的進展、緩釋疾病或症狀、疾病或症狀退化、緩和由疾病或症狀造成的症狀、或預防及/或治療的控制或停止疾病或症狀之症候群。

耳的解剖

耳做為偵測聲音感受器官及維持身體位置平衡的器官。耳大致可分為三部份：外耳、中耳及內耳(或內耳)。如上圖顯示，外耳為器官的外部份且由耳翼(耳廓)、耳道(外耳道)及鼓膜面向外的部份，亦已知為鼓膜。此取翼，為外耳的多肉部份且可見於頭二側，收集聲波並將其導向耳道。因此，外耳功能部份為收集及導向聲波至鼓膜及中耳。

中耳為在鼓膜之後的空氣充填之腔室，稱之為鼓室。鼓膜，亦已知為鼓膜，為一由由耳分隔外耳的薄膜。中耳位於顳骨內，且包括位於此三耳骨(聽骨)的空間內：鎚骨、砧骨及鐙骨。聽骨經由微小韌帶接合在一起，其形成橫越鼓室空間的橋接。鎚骨，其一端接至鼓膜，在其前端連接至砧骨，其依序接至鐙骨。鐙骨接合至卵形窗，二窗之一位於鼓室內。一纖維組織層，已知為環狀韌帶接接鐙骨至卵形窗。由外耳的聲波先造成鼓膜振動。此振動傳送經耳蝸經過聽骨及卵形窗，其轉換在內耳中的液體。因此，配置的聽骨提供一鼓膜與在液體充填內耳之卵形窗間的機械連接，其中聲音轉形且傳導至內耳以進一步處理。聽骨、鼓膜或卵形窗的硬化、僵化或移動喪失將導致聽力喪失，例如耳硬化症、或鐙骨硬化。

鼓室亦經由耳咽管連接至喉部。耳咽管提供介於外部空氣及中耳腔穴間相等之壓力之能力。內耳圓窗為內耳的一部份但亦可在鼓室內接近，該內耳圓窗開口至內耳之耳蝸。內耳圓窗由一膜覆蓋，其由三層組成：一外或黏膜層、一中間或纖維層及一內膜，其直接與耳蝸液體相通。因此，內耳圓窗經由內膜直接與內耳相通。

卵形及內耳圓窗內的移動為為互相連接，亦即當鐙骨由鼓膜傳送移動至卵形窗以向內移動抵住內耳液體，內耳圓窗對應向外推出並遠離耳蝸液體。內耳圓窗的移動允許在耳蝸中的液體移動，其實質依序導致耳蝸內毛細胞的移動，允許聽力訊號轉換。內耳圓窗的僵化或移動導致聽力喪失，因為耳蝸液體缺少移動的能力。目前的研討會已聚焦於植入機械轉換器於內耳圓窗上，其繞道正常傳導路徑通過卵形窗並提供放大輸入至耳蝸室。

聽覺訊號傳導發生於內耳。液體-充填內耳(內耳)由二主要組份組成：耳蝸及前庭器官。

耳蝸為內耳中有關聽力的部份。耳蝸為一似錐形管結構，其螺圈為一似蝸牛形狀組件。耳蝸內部分為三區域，其進一步由前庭膜與腦底膜位置界定。在前庭膜上的部份為前庭階，其由卵形窗延伸至耳蝸頂並含有周邊淋巴液體，其為一低鉀但高鈉含量的水性液體。腦底膜定義一鼓階區域，其由耳蝸頂部延伸至內耳圓窗且亦含有周邊淋巴。此腦底膜含有數千個硬纖維，其由內耳圓窗至耳蝸頂部在長度逐漸延伸。當以聲音活化時，底部膜的纖維振動。在前庭階與鼓階間為耳蝸導管，其如一密閉囊結束於耳蝸頂部。耳蝸導管含有內淋巴液體，其相似腦脊的液體且為鉀量高。

聽力感覺器官-科氏螺旋聽器位於腦底膜且向上延伸入耳蝸導管。科氏螺旋聽器含有毛細胞，其具有似毛髮突出物由自由表面延伸，且與一凝膠化表面接觸，其稱為覆膜。雖然毛細胞不具有軸索，其由形成前庭耳蝸神經(腦神經VIII)耳蝸枝的感覺神經纖維包圍。

如討論，卵形窗亦已知為與鐙骨相通的橢圓窗以傳達由鼓膜振動的聲音。傳送至卵形窗的振動藉由周邊淋巴及前庭階/鼓階增加在液體充填耳蝸內的壓力，其依序引起在內耳圓窗上的膜在回應上的擴展。此一致之卵形窗的向內壓制/內耳圓窗的向外擴張允許在耳蝸內的液體移動而未改變內耳蝸壓力。然而，當振動在前庭階徑行經周邊淋巴，其在前庭膜產生對應的共振。此些對應的共振行經耳蝸管的內淋巴，且傳送至腦底膜。當腦底膜振盪、或向上及向下移動，科氏螺旋聽器沿其移動。在科氏螺旋聽器的毛細胞受體接著抵住覆腹移動，造成在覆膜中的機械變形。此機械變形啟動神經脈衝，其行經前庭耳蝸神經至中央神經系統，機械傳送接收到聲波為訊號，此訊號接著由中央神經系統處理。

內耳內部位於骨或骨迷徑內，其為一位於顱骨之顳骨內之複雜交錯系列。前庭器官為平衡器官且由三半規管及前庭組成。此三半規管彼此配置，故可藉由液體的移動偵測頭在沿三正交平面移動及後續由半規管的感覺器的訊號處理，其稱為聽脊。聽脊含有毛細胞與支持細胞，且由一稱為頂帽的半穹形明膠物質覆蓋。此毛細胞的毛包埋於頂帽。此半規管偵測動態平衡、旋轉或角度移動平衡。

當頭快速轉動，半規管與頭移動，但位於膜狀半規管人的內淋巴液體仍保持穩定。內淋巴液體推抵頂帽、其傾向一側。當頂帽傾斜，其彎折在聽脊之毛細胞上的毛，其起動一感覺脈衝。因為每一半規為位於不同半面，每一半規管的對應聽脊不同的回應至頭的相同移動。此產生一的脈衝的鑲嵌，其傳送至在前庭耳蝸神經之前庭支上的中央神經系統。中央神經系統詮釋此些訊息並啟動適當的回以維持平衡。中央神經系統的重要性者為小腦，其媒介平衡的感覺及平衡。

前庭為內耳的中央部份且含有帶有毛細胞的機械受體，其確定靜態平衡，或頭相對重力的位置。靜態平衡於當頭不移動或在一直線移動時扮演一角色。此在前庭內的膜迷徑區分為二似囊-結構，橢圓囊及球囊。每一結構依序含有一稱為黃斑的小結構，其回應靜態平衡的維持。此黃斑由包埋在膠狀物質(相似於頂帽)之感覺毛細胞組成，該膠狀物物質覆蓋黃斑。碳酸鈣粒子，稱為聽骨，包埋於膠狀層的表面。

當頭在正上位置時，此毛細胞沿黃斑伸直。當頭歪斜時，此膠狀物質及聽骨對應的歪斜，在黃斑上的毛細胞部份毛彎折。此彎折作用啟動一訊號脈衝至中央神經系統，其前庭耳蝸神經的前庭支行進，其接著轉達機動脈衝至一適當肌肉以維持平衡。

此藥配方將先置於中耳或內耳，包括耳蝸與前庭迷徑：一選擇為使用一注射器/針或泵且橫越鼓膜(耳膜)注入配方。對於耳蝸及前庭迷徑傳遞，一選擇為傳送活性成份經內耳圓窗膜或甚至直接藉由微注射注入內耳，亦已知為耳蝸微灌注。

動物模型及人類臨床實驗

目前無驗證過之用於人類給藥的耳內治療。在某些例子中，缺少內耳疾病的合宜動物模型已阻礙人類使用之耳內治療的發展。

在某些例子中，使用內耳疾病之動物模型以測試本文所述配方之效用並不能精準的用於此配方於人類使用之有效性的預測。用於內耳疾病的嚙齒類動物模型(例如，天竺鼠的內耳疾病模型)並不順應人類異型生長規模，因為嚙齒類在中耳及內耳組織之解剖學差異。天竺鼠的中耳(或鼓泡)為一含有全部耳蝸的腔室；耳蝸為經底回固定於鼓泡，其頂帽位於腔室。相反的，人類耳蝸為包埋於顳骨且進入人類耳蝸僅能經由內耳圓窗。在某些例子中，由藥物動力學觀點，在天竺鼠的研究為過度填充鼓泡及/或注入配方朝向鼓泡的前半，或更通常達離內耳圓窗窩，此將導致高周邊淋巴曝露因為藥經由耳蝸頂帽擴散。此狀況不可能發生於人類，因為人類耳蝸為包埋於顳骨，故此進入耳蝸僅為在及/或經由內耳圓窗或上皮/卵形窗。此外，在天竺鼠中的小骨鏈為相鄰於內耳圓窗。在某些例子中，在天竺鼠耳中小骨鏈相鄰於內耳圓窗的位置不利影響以天竺鼠實驗的ABR底限。相反地，人類耳為解剖學上不同於嚙齒類的耳；此小骨鏈及/或鐙骨為解剖學上遠離於內耳圓窗。在特定例子中，一耳配方注入人類耳的耳內並不與鐙骨接觸且未負面影響ABR底限。因此，在特定例子中，此內耳疾病的動物模型之可靠度在人類臨床實驗的有效性預測上為受限於人類耳及動物耳的解剖學差異。

在某些例子中，用於內耳疾病之天竺鼠動物模型利用一經鑽孔至耳泡的注射，亦即，圍繞耳蝸骨的腔。在某些例子中，此耳泡程序造成局部發炎反應且在耳泡腔內快速累積液體，為持續數天的症狀。在某些例子中，注射耳泡可見明顯的液體量堆積於耳泡腔中(約總泡穴體積的1/3-1/2)快速侵蝕任何注入的耳配方，主要經由稀釋此配方並逆轉一配方(例如，凝膠配方)為液體而自耳咽管排放。例如，一含有泊洛沙姆的凝膠配方將不能形成濃度低於12-14%的凝膠，且濃度少於15%的濃度將於高於37℃下凝結。在某些例子中，天竺鼠模型在用於測試投藥至人類的耳配方之有效性為有限的，此係因天竺鼠的耳泡腔快速清除凝膠。例如，在某些例子中，17%PluronicF-127凝膠注射在天竺鼠耳泡中於二內清除。

在某些例子中，用於內耳疾病的天竺鼠動物模型利用鼓膜注射。在特定例子中，在天竺鼠，一耳內注射於評估的任何時間點未附隨液體累積(多至10天)。在某些例子中，本文所述之耳配方經由耳內路徑的注射(例如一凝膠配方)允許在達至少5天中天竺鼠內耳的配方(例如，凝膠)為可偵測量。

在某些例子中，利用耳內注射的動物模型(例如，用於內耳疾病的天竺鼠模型)受限於經內耳路徑注射的體積。在天竺鼠中，內耳圓窗區及膜在後上四分之一處位於鼓膜的相對。在特定例子中，約50 ml可注入250-350g天竺鼠的此四分之一處中。在某些例子中，一較大體積(達70 ml)可注入後下四分之一處；然而大部份的凝膠朝向內耳圓窗移動。在某些例子中較大體積(100-120mcl)為注入前四分之一處，但此作動充填泡腔且促進藥傳送通過耳蝸頂部(因為在囓齒類中耳蝸的骨結構薄性)。在特定動物模型中，任一此些四分之一處較大體積的注射導致鼓膜穿孔且在外耳道有凝膠存在。在某些例子中，注入體積在聽力臨界值上具一衝擊性(以ABR測定)。例如，在天竺鼠耳中，高至50 ml之耳內注射體積不會產生在聽力臨界值的任何變動；但90至120 ml體積在1天內產生ABR臨界值變化。在某些例子中，介於人類與動物耳間的解剖學差異與實驗結果的變異性使動物測試數據用於後續的人類臨床實驗提供一低的預測值。再者，用於內耳疾病之動物模型的侵入性程序並不能用於臨床設定。

耳部配方之可視性

本發明提供含有一染料(例如，一台酚藍染料、伊凡氏藍料)或其他微量化合物的耳部配方。在某些例子中，本文所述之耳部配方中加入耳-可相容染料可助於任何投藥配方在耳中的可視性(例如，囓齒類耳及/或一人類耳)。在特定實施例中，一含有染料或其他微量化合物的耳部組成物可免除目前用於動物模型以在內淋巴及/或周邊淋巴監視藥濃度的侵入性程序需求。

在某些例子中，耳內注射需要專業人員且此配方需要傳送至耳的特定位置以使傳送的藥劑效用最大化。在特定例子中，一本文所述任何配方之可視技術允許觀察劑量位置(例如，內耳圓窗)，故藥劑可用於適當位置。在某些例子中，一含有染料的配方允許在此配方投藥至耳時可視此配方(例如，人類耳)，確保此藥劑被傳送至所欲的位置，且避免任何因配方不正確的放置之併發症。包含一染料以幫助凝膠施用時的可視性，且可目視觀察投藥後之凝膠而無任何的干擾的能力呈現目前可得之在動物模型及/或人類試驗中測試耳內治療的一大進步。在某些實施例中，可與本文所述之耳部組成物相容的染料包括伊凡氏藍(例如，耳部配方總重量的0.5%)、甲基藍(例如，耳部配方總重量的1%)、Isosulfan藍(例如，耳部配方總重量的1%)、台酚藍(例如，耳部配方總重量的0.15%)、及/或綠靛花青(例如，25mg/vial)。亦期待與本文所述之任何耳部使用的其他一般的染料例如FD&C紅40、FD&C紅3、FD&C黃5、FD&C黃6、FD&C藍1、FD&C藍2、FD&C綠3、螢光染料(例如，螢光異硫氰酸酯、若丹明、琥珀醯酯、DyLight Fluors)及/或可與無侵入影像技術如MRI、CAT掃瞄、PET掃瞄或其相似者使用的染料(例如，釓-系MRI染料、碘-系染料、鋇系染料或其相似者)。其他可與本文所述之任何配方相容的染料為列示於Sigma-Aldrich型錄中有關染料部份(其併入本文做為參考)。在某些實施例中，本文所述之耳部配方的染料濃度為少於本文所述之任何配方的總重量及/或體積之2%，少於1.5%，少於1%，少於0.5%，少於0.25%，少於0.1%，或少於100 ppm。

在此包含一染料的耳-可相容配方之特定實施例中，此包含染料之控制釋放耳部配方在耳內的可視能力可符合長期需求之適用於人類使用之可用於耳內耳部組成物開發的測試方法。在此包含一染料的耳-可相容配方之特定實施例中，此包含染料之控制釋放耳部配方在耳內的可視能力允許在人類臨床試驗中的本文所述之任何耳部配方測試。

耳疾病

本文所述之配方合宜用於治療及/或預防伴隨中耳及內耳，包括耳蝸的疾病或症狀，包括暈眩、耳鳴、聽力喪失、耳硬化症、平衡失調、及梅尼爾氏病(內淋巴積水)。

本文所述之配方減少、恢復及/或改善耳部失調的症候群(例如，內耳失調)，其包括但未限制為聽力喪失、眼球震顫、暈眩、耳鳴、發炎、腫脹、感染and充血。此些失調可具有很多原因如感染、外傷、發炎、腫瘤及對藥或其他化學劑之不良回應。

梅尼爾氏症氏疾病

梅尼爾氏症為一自發性症狀，特徵在於暈眩、噁心及噁吐的突然發作，其可維持3至24小時，且可能漸漸消失。漸進聽力喪失、耳鳴及耳內的壓力感覺經由疾病的時間而發生。梅尼爾氏症的病因可能與內耳液體體內恒定失衡有關，包括內耳液體產生的增加或內耳液體分解的降低。

梅尼爾氏症併發的症狀之原因可能是內耳液體體內恒定失衡，包括內耳液體產生的增加或內耳液體分解的降低。

雖然梅尼爾氏症的病因未知，特定的證據建議此病的病毒病原學。尤其，患有梅尼爾氏症的患者的顳骨組織病理學分析顯示病毒神經節。且，在患有梅尼爾氏症的患者的神經節中已觀察到病毒DNA高於健康患者。Oliveira等人之ORL (2008)70 ：42-51。基於此些研究，進行抗病毒劑更普洛韋(Ganciclovir)之耳內注射的測試研究，導致患有梅尼爾氏症的患者之改良。Guyot等人之ORL (2008)70 ：21-27。據此，本文揭露之包含抗病毒劑控制釋放配方，例如甘西芬(ganciclvir)、環西芬(cyclovir)、方姆芬(famovir)及凡甘西芬(valgancyclovir)，投藥予耳部以局部治療梅尼爾氏症。

目前血管加壓素(VP)-媒介水通道蛋白2(AQP2)系統在內耳中的研究建議VP在誘發內淋巴產的角色，因此增加在前庭與耳蝸結構中的壓力。(Takeda等人之Hearing Res .(2006)218：89-97)。發現在內淋巴積水(梅尼爾氏症)病例中VP量被正向調節，且已發現在天竺鼠中的VP慢性投藥可誘發內淋巴積水。以VP拮抗劑治療，包括注入OPC-31260(V₂ -R之競爭性拮抗劑)至鼓階使得梅尼爾氏症的顯著減輕。(Takeda等人之Hearing Res .(2003)182：9-18)。其他VP拮抗劑包括WAY-140288、CL-385004、脫伐普坦、康林凡坦(conivaptan)、SR 121463A及VPA985。(Sanghi等人之Eur.Heart J .(2005)26：538-543；Palm等人之Nephrol.Dial Transplant (1999)14：2559-2562)。

其他研究建議動情激素-有關受體β/NR3B2(ERR/Nr3b2)在調節內淋巴產生的角色，且因此及於在前庭/耳蝸器官中壓力。(Chen等人之Dev .細胞(2007)13：325-337)。在失去知覺的鼠中研究說明Nr3b2基因的蛋白質產物在調節內淋巴液體的生產。Nr3b2表現為分別位於耳蝸與前庭器官之內淋巴-分泌紋邊緣細胞及前庭黑細胞。再者，Nr3b2基因有條件的失去知覺導致失聰及內淋巴液體體積減少。以拮抗劑治療ERR/Nr3b2有助於減少內淋巴體積，且因此改變在內耳結構的壓力。

其他治療為助於處理立即症狀及預防再發生。已主張低鈉飲食、避免咖啡因、酒及烟。暫時緩和暈眩侵襲的藥劑包括抗組織胺(包括美利嗪(安提弗特(Antivert)、那尼(Bonine)、決胺(Dramamine)、決米納(Driminate))及其他抗組織胺)與中央神經系統劑，包括巴比妥酸及/或苯并二氮雜，包括樂耐平或二氮平。其他可用於舒緩症狀的藥範例包括毒菌胺拮抗劑，包括莨菪胺。噁心及噁吐可藉由含有精神抑制劑的栓劑緩和，包括芬噻劑普氯苯噻胼(卡平嗪(Compazine)、布卡坦(Buccastem)、司坦堤(Stemetil)及酚堤(Phenotil))。

可使用外科手術以緩和梅尼爾氏症症狀，包括破壞前庭功能以緩和暈眩症候群。此些手術目的在於減輕在內耳的液體壓力及/或破壞內耳平衡功能。一內淋巴引流手術，其緩和液體壓力，係在內耳中進行以緩和前庭功能異常症狀。亦可使用前庭神經繞道，其可控制暈眩同時保留聽力。

其他破壞前庭功能以治療嚴重梅尼爾氏症的方法為耳內施用破壞前庭系統的感覺毛細胞功能之藥劑，因而除去內耳平衡功能。在過程中可使用不同的抗菌劑，包括胺基糖苷如紫菌素與鏈黴素。此藥劑經鼓膜使用小針、具芯或不具芯的通氣管，或外科導管注入。使用不同劑量體系於抗菌劑投藥，包括一低劑量方法，其中較低劑在一長時間(例如隔一個月注射)投藥，及在一較短時間框架給予較多劑的方法(例如，每週)。雖然基本上高劑量方法較為有效，其風除較高，因其可能造成聽力喪失。

據此，本文揭露之配方可用於抗菌劑的投藥，例如紫菌素及鏈黴素，以使前庭器官失效而治療梅尼爾氏症。本文揭露之配方可用於在鼓膜內穩定釋放活化劑，藉此避免需要多次注射或插入通氣管。再者，藉由保存活化劑局部施用於前庭系統中，本文揭露之配方亦可用於給予較高劑量的抗菌劑以達一較低的聽力喪失風險。

梅尼爾氏症候群

梅尼爾氏症候群，其呈現與梅尼爾氏症的相似症狀，其係因其他疾病病程造成的第二困擾，如因梅毒感染的甲狀腺疾病或內耳發炎。因此，梅尼爾氏症候群為內淋巴正常產生或再吸收作用受干擾之病程之第二作用，包括內分液異常、電解質失衡、自體免疫功能障礙、藥製劑、感染(例如寄生感染)或高脂質症。受梅尼爾氏症候群折磨患者的治療為相似於梅尼爾氏症。

感音神經聽力喪失

感音神經聽力喪失為聽力喪失的一種，其源自於前庭耳蝸神經(亦已知為腦神經VIII)，或內耳(先天及後天)感覺細胞缺陷。內耳的主要缺陷為耳部毛細胞缺陷。

耳蝸發育不全、染色體缺陷及先天膽硬脂瘤為造成感音神經聽力喪失的先天缺陷範例。非限制的範例，發炎疾病(例如化膿性迷徑炎、腦膜炎、腮腺炎、麻疹、病毒梅毒及自體免疫失調)、梅尼爾氏症、曝至耳毒性藥(例如胺基糖苷、環利尿劑、抗代謝物、水楊酸鹽及二氯二銨鉑)、生理創傷、老年性失聰，及聽覺創傷(長時間曝於超過90 Db的聲音)可造成後天感音神經聽力喪失。

若造成感音神經聽力喪失的缺陷為在聽覺路徑的缺陷，感音神經聽力喪失稱為中央聽力喪失。若造成感音神經聽力喪失的缺陷為在聽覺路徑的缺陷，感音神經聽力喪失稱為皮質失聰。

在某些例子中，感音神經聽力喪失在當內耳組份或附隨神經組份受影響且其可能包含一神經，亦即當在腦部的聽覺神經或聽覺神經通道受影響，或感覺組份時發生。感覺聽力喪失為遺傳性，或其可能由藉由聽覺創傷(亦即非常大聲的噪音)、一病毒感染、藥-誘發或梅尼爾氏症而引起。神經聽力喪失可因腦腫瘤、感染、或多種腦及神經失調，如中風引起。有些遺傳性疾病，如Refsum氏疾病(分支脂肪酸的缺陷堆積)，亦可造成影響聽力喪失的神經失調。聽覺神經受脫髓鞘疾病破壞，例如自發性發炎脫髓鞘疾病(包括多發性硬化)、橫貫性脊髓炎、Devic氏疾病、漸進進行性多處腦白質病、格巴二氏(Guillain-Barre)症候群、慢性發炎脫髓鞘聚神經病變及抗MAG周邊神經病變。

瞬間失聰、或感音神經聽力喪失發生率為在每5000人約1人中發生，且由病毒或細菌感染引起，例如腮腺炎、麻疹、感冒、水痘、巨細胞病毒、梅毒或傳染單核白血球增多症，或內耳器官的生理傷害。在某些病例中，未能辨識原因。耳鳴及暈眩可能伴隨瞬間失聰，其逐漸消退。口服皮質類固醇常用於處方以治療感音神經聽力喪失。在某些病例中，需要手術治療。其他治療包括AM-101及AM-111，在治療內耳耳鳴及急性感音神經聽力喪失發展出的化合物。(瑞士巴塞耳市Auris Medical AG公司)。

噪音引起聽力喪失

噪音引起之聽力喪失(NIHL)係當持續一長時間曝於太大聲或大聲而引起。聽力喪失可能因延長曝露至大聲噪音而引起，如大聲音樂、重型儀器或機具、飛機或槍聲。長或重複或脈衝曝露至一85 db或高於85 db的聲意而造成聽力喪失。NIHL造成對毛細胞及/或聽覺神經的傷害。此毛細胞為小感覺細胞，其可轉化聲音能量至一電訊號而行經至腦。脈衝聲音可造成立即的聽力永久喪失。此種聽力喪失伴隨耳鳴-鈴聲、唧唧響，或轟鳴於耳中-其可能隨時間消退。聽力喪失及耳鳴可能為一耳或二耳，且耳鳴在生命期間可能持續恒定或偶而出現。通常診斷出對聽力喪失的永久傷害。持續曝露於大聲噪音亦傷害毛細胞結構，導致聽力喪失及耳鳴，雖然此病程比脈衝噪音較緩慢發生。

在某些實施例中，一耳保護劑可恢復、降低或改善NIHL。治療或預防NIHL之耳保護劑包括但未限制為D-甲硫胺酸、L-甲硫胺酸、乙硫胺酸、羥基甲硫胺酸、甲硫胺醇、胺磷汀、美斯納(mesna)(鈉2-磺醯基乙烷磺酸酯)、D-及L-甲硫胺酸的混合物、諾甲硫胺酸(nor甲硫胺酸)、均甲硫胺酸、S-腺苷基-L-甲硫胺酸)、二乙基二硫胺甲酸鹽、依色林(ebselen)(2-苯基-1,2-苯異色林拿唑-3(2H)-酮(2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one))、硫代硫酸鈉、AM-111(一細胞可滲透JNK抑制子(Laboratoires Auris SAS))、白葉酸、白葉酸鈣、得瑞唑烷(dexrazoxane)，或其等之組合。

雖然目前無法治療噪音-誘發的聽力喪失，已實驗性發展數種治療，包括以治療以胰島素-生長因子1(IGF-1)及抗氧化劑治療，包括以α類脂酸治療。(Lee等人之Otol.Neurotol. (2007)28：976-981)。

耳鳴

耳鳴定義為在無任何外部刺激下感知到的聲音。其可能在一耳或二耳持續或偶而發生，且主要描述為鈴聲。其通常用於其他疾病的診斷症狀。有二種型式的耳鳴：客觀及主觀。前者在身體內產生可被任何聽到的聲音。後著為僅有受影響的人才聽的到。研究估計有起過5千萬美國人遭受某些型式耳鳴。在此5千萬人中，約1千2百萬人承受嚴重耳鳴。

在特定例子中，耳鳴源自於耳部結構的受損(例如靜纖毛)，至少一分子受體功能異常、及/或至少一神經通道的功能異常。在特定例子中，耳鳴源自於由NMDA受體不正常活性造成的激發毒性。在特定例子中，耳鳴源自於α9及/或α10乙醯基膽鹼受體之功能異常。在特定例子中，耳鳴源自於前庭耳蝸神經。在特定實施例中，在神經傳導質再吸收的減低(例如在細胞外神經傳遞物質的增加)治療及/或改善改善耳鳴症狀。在特定實施例中，NK1受體之拮抗作用治療及/或改善耳鳴症狀。在特定實施例中，在神經傳導質再吸收的減低及NK1受體之拮抗作用治療及/或改善改善耳鳴症狀。

數種治療用於耳鳴。利多卡因，以IV投藥，減少或去除約60-80%患者的耳鳴噪音。選擇性神經傳導質再吸收抑制子，如諾三替林、噻啉、及哌洛辛汀，亦可有效投藥以對抗耳鳴。苯并二氮雜亦可處方用於治療耳鳴。

自體免疫內耳疾病

自體免疫內耳疾病(AIED)為感音神經聽力喪失之少數可逆原因之一。其為二較少出現在成人與孩重二者的失調，其通常為內耳的聽及前庭功能雙側障礙。AIED源可能為自體抗體及/或免疫細胞攻擊內耳結構，但伴隨其他自體免疫症狀。在許多例子中，AIED發生但無系統自體免疫症狀，但高達三分之一患者亦遭受系統自體免疫疾病，如發炎腸道疾病、風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格連氏症候群、柯剛氏疾病、潰瘍性大腸炎、華格納氏肉芽病(Wegener’s granulomatosis)及硬皮病。貝賽特氏疾病，多重系統疾病亦常具有聽，亦常見有聽前庭問題。已有部份證據顯示食物有關過敏為耳蝸及前庭自體免疫性的病因，但目前在疾病病原學上未對其重要性的認同。已發展出一AIED的分類表(Harris與Keithley著， (2002)Autoimmune inner ear disease，inOtorhinolaryngology Head and Neck Surgery. 91，18-32)。

免疫系統通常在保護免於入侵病原體如細菌及病毒上扮演重要角色然而，在AIED中，免疫系統本身開始破壞專屬的內耳組織。其良好的結構使內耳完全夠嵌裝局部免疫反應至外來抗原。(Harris，Otolaryngol.Head Neck Surg. (1983)91，18-32)。當外來抗原進入內耳，其首先由位於內淋巴囊內及周圍的免疫細胞處理。一旦外來抗原由此些免疫細胞處理，此些細胞分泌不同的調變內耳免疫回應的細胞激素。One result of this此細胞激素釋放的一結果為促進發炎細胞回流，其經由系統循環加入。此些系統發炎細胞經由耳蝸螺旋血管及其輔助系統移出以進耳蝸並開始參予抗原的吸收且如同在身體其他部份發生的去調節作用(Harris，Acta Otolaryngol .(1990)110，357-365)。間白素1(IL-1)在調變內生(非特定)免疫回應佔重要角色且為靜止T輔助細胞及B-細胞的已知活化子。T輔助細胞係由IL-1活化以產生IL-2。IL-2分泌作用導致全能性T-細胞分化為輔助細胞、細胞毒性及壓抑細胞T-細胞之次型。IL-2在B淋巴細胞的活化作用中亦幫助T輔助細胞且可能在內耳免疫回應的免疫調節扮演一樞軸角色。已證實在IL-2於抗原侵入後6小時後的早期階段已在內耳周邊淋巴中出現且在抗原侵入18小時後達到高峰。IL-2周邊淋巴量接著逸散，且在抗原入侵120時後不再存在於周邊淋巴內(Gloddek，Acta Otolaryngol .(1989)108，68-75)。

IL-1β及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)二者可能在免疫回應的起始及放大作用上扮演一關鍵角色。IL-1β在創傷存在下於一非特定回由螺旋韌帶之纖維細胞表現，如手術創傷或聽力創傷。THF-α在抗原存在下由浸潤系統細胞或由在內淋巴囊內含有的滯留細胞表現。在動物模型中，THF-α以繼承特定)免疫回應的部份釋放。當抗原注入鼠的內耳時，表現IL-1β及TNF-α二者及一且發生一激烈的免疫回應。然而，當抗原經由腦脊髓液體帶入內耳而無內耳創傷時，僅表現TNF-α且免疫回應最小(Satoh著J.Assoc.Res.Otolaryngol. (2003)，4，139-147)。重要地，單離的耳蝸創傷亦導致最小的免疫回應。此些結果建議免疫回應的非特定及特定的組份在內耳中作用協調以達一最大的回應。

據此，若耳蝸創傷且注入抗原(或在自體免疫疾病的例子中，患者具有免疫細胞直接對抗內耳抗原)，可同時活化非特定及特定免疫回應。此導致的IL-1β以及THF-α一致的產生，其造成一造成實質損壞內耳之放大量的發炎。後續在動物模型上的實驗證實在免疫-媒介破壞的一重要步驟需要在特定繼承免疫回應前由非特定內免疫回應決定內耳可造成足夠的發炎以致引起破壞(Hashimoto，Audio1.Neurootol. (2005)，10，35-43)。因此，負向調節或阻斷特定免疫回應的劑，且特別是TNF-α效用，當特定及非特定免疫回應為同時活化時可預防過量的免疫回應(Satoh著，Laryngoscope (2002)，112，1627-1634)。

因此，自體免疫耳疾病治療抗TNF劑組成。使用恩博(etanercept，ENBREL)，一抗TNF藥的試驗為新興做為用於自體免疫內耳疾病治療的有前途藥劑。(Rahmen等人著之Otol.Neurol. (2001)22：619-624；Wang等人著之Otology & Neurotology (2003)24：52-57)。此外，亦可使用抗TNF劑因弗辛伯(infliximab，REMICADE)及阿達林木柏(adalimumab，HUMIRA)於自體免疫內耳失調治療。試驗平台包括抗TNF劑注射以每週二次基礎注射。

此外，已使用類固醇，例如普賴松或立克樂已在某些試用上成功。化療劑，例如環磷醯胺、硫唑嘌呤或胺甲葉酸以長時間基礎使用以治療自體免疫內耳失調。(Sismanis等人著之Laryngoscope (1994)104：932-934；Sismanis等人之Otolaryngol (1997)116：146-152；Harris等人著之JAMA (2003)290：1875-1883)。血漿清除法已在某些試用上成功。(Luetje等人著之Am.J.Otol. (1997)18：572-576)。口服膠原蛋白治療(Kim等人著之Ann.Otol.Rhinol.Larynogol. (2001)110：646-654)，γ球蛋白灌注或其他免疫調變藥(例如β-干擾素、δ干擾素或克帕松)可用於治療自體免疫內耳失調。

特定的證據顯示病毒感染為一在啟動造成AIED之發炎回應的因子。不同自體免疫症狀可由不同的DNA及RNA病毒感染誘發或增進。急性或持續病毒感染亦在動物模型誘發或促進自體免疫疾病。相似的抗原決定因素亦可在病毒寄主組份上觀察到。Oldstone著之M.B.A.J.Autoimmun. (1989)2(suppl )：187-194。再者，血清學測試證實在至少一診斷出全身自體免疫失調的患者上之病毒感染，其通常伴隨AIED(柯剛氏症候群)。Garca-Berrocal等人之O.R.L. (2008)70 ：16-20。

據此，在某些實施例中，本文揭露之控制釋放抗菌劑組成物及配方可用於治療AIED。尤其，在特定實施例中，本文揭露之含抗病毒劑配方投藥以治療AIED。在其他實施例中，本文揭露之配方投藥以治療AIED可與其他用於治療相同症狀或症狀之症候群的相同藥學劑一起使用，該藥劑包括類固醇、細胞毒性劑、膠原蛋白、γ球蛋白灌注、或其他免疫調變藥。類固醇包括，例如普賴松(prednisone)或立克樂(decadron)。用於治療AIED的細胞毒性劑包括例如胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁。可選擇使用血漿清除法程序。以口服膠原蛋白、γ球蛋白灌注或其他免疫調變藥(例如β-干擾素、α-干擾素或克帕松(copaxone))的治療亦可選擇使用與本文揭露之抗菌劑配方組合。可選擇額外藥劑與本文揭露之控制釋放配方組合一起投藥，或經由其他模式的投藥，例如口服、注射、局部、鼻用或經由任何其他合宜之方式。可選擇額外藥學劑的共同投藥或在不同時間點的投藥。

聽覺神經腫瘤

聽覺神經腫瘤，包括聽神經瘤、聽神經纖維瘤、前庭許旺氏細胞瘤(schwannoma)及第八神經腫瘤，其為原生於許旺(Schwann)細胞的腫瘤，細胞包覆一神經。聽覺神經腫瘤佔顱骨內發生之腫瘤所有的大約7-8%，且通常在患者中伴隨神經纖維瘤的診斷。依腫瘤的位置，部份症狀包括聽力喪失、耳鳴、眩暈及平衡喪失。其他較嚴重症狀為當腫瘤變的較大而生成，其可能壓迫顏面或三叉神經神經，其可能影響腦與嘴、眼、顎間的連接。較小腫瘤可藉由微手術去除，或立體定位放射手術技術包括分次或立體定位放射手術。惡性神經鞘瘤以化療劑治療，包括長春新鹼(vincristine)、對阿黴素(driamycin)、環磷醯胺及咪唑羧醯胺。

良性陣發性姿勢性眩暈症

良性陣發性姿勢性眩暈症係由自由流動的碳酸鈣晶體(聽骨)由橢圓囊至半規管之移動而引起，大部份通常為後半規管。頭移動導致聽骨的移動造成不正常內淋巴位移及暈眩的結果感覺。暈眩的期間通常持續約一分鐘且很少伴有其他其他聽覺症候群。

耳癌

雖然病因為未知，耳癌通常為長時間且未處理之耳炎，至少在某些例子中推論在慢性發炎與癌生成間的關聯。耳內的腫瘤可為良性或惡性，且其可存在於外耳、中耳或內耳。耳癌症狀包括耳漏、耳痛、聽力喪失、顏面麻痺、耳鳴及暈眩。治療選擇為有限的且包括手術、放射線治療、化學治療及其等之組合。且，使手額外的藥劑以治療伴隨癌的病症或症狀，在顏面麻痺時包括皮質類固醇及當耳炎發生時包括抗菌劑。

已使用傳統細胞毒性劑的系統投藥以治療耳癌，包括環磷醯胺(CHOP化療)與放射治療及胺甲葉酸組合的系統投藥，Merkus，P.等人之J.Otorhinolaryngol.Relat.Spec. (2000)62：274-7，胺甲葉酸經外頸動脈注入，Mahindrakar，N.H.著之J.Laryngol.Otol. (1965)79：921-5。然而，需要活化劑之系統投藥的治療遭受前述討論的缺點。亦即，需要相對高劑以獲得在耳內必要的治療劑量，其造成不期待、不良的副作用增加。據此，本文揭露之組成物與配方的細胞毒性劑的局部投藥造成以一較低有效劑量以治療耳癌，並減少副作用伴隨發生及/或嚴重性。例如，胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁等用於治療耳癌之細胞毒性劑的系統投藥之基本副作用包括貧血、嗜中性球減少症、瘀傷、噁心、皮膚炎、肝炎、肺纖維化、致畸胎性、周邊神經病變、疲倦、便祕、深靜脈血栓、肺水腫、肺萎縮、吸入性肺炎、低血壓、骨髓抑制、腹瀉、皮膚及指甲變黑、秃髮、髮色及組織改變、精神萎靡，血性膀胱炎、惡性腫瘤，嘴痛、及降低免疫力。

在特定實施例中，此細胞毒性劑為胺甲葉酸(RHEUMATREX，Ametho胺喋呤)環磷醯胺(環磷醯胺)，與沙利多邁(THALIDOMID)。所有化合物可用於治療癌，包括耳癌。再者，所有化合物具有抗發炎性質且可用於本文揭露之配方與組成物以用於治療耳發炎失調，包括AIED。

雖然目前使用胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁的系統投藥以治療或研究用於治療耳部失調，如發炎耳部失調，包括AIED、梅尼爾氏症、及貝賽特氏疾病以及耳癌，細胞毒性劑並不是不會引起潛在的嚴重不良副作用。再者，證明有效的細胞毒性劑但因為安全考量尚未核可亦嘗試用於本文揭露的實施例中。預期局部施用細胞毒劑至標的之耳部結構以治療自體免疫及/或發炎失調以及耳癌，此將造成減少或去除在系統治療遭受之不良副作用。再者，本文預期之細胞毒性劑之局部治療亦減少有效治療標的失調之所需劑量，例如因為增加在內耳/或中耳內的活化劑佇留、在內耳存在之生物血液屏障，或未經充分的系統性進入至中耳。

在某些實施例中，用於本文揭露之組成物、配方及方法的細胞毒性劑為細胞毒性劑之代謝物、鹽、多形體、前驅藥、同類物、及衍生物，細胞毒性劑包括胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁。較佳者為保留母化合物之至少部份細胞毒性及抗發炎性質的細胞毒性劑之代謝物、鹽、多形體、前驅藥、同類物、及衍生物，細胞毒性劑例如胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁。在特定實施例中，用於本文揭露之組成物及配方同類物的沙利多邁為來那度胺(lenalidomide，REVLIMID)及CC-4047(ACTIMID)。

環磷醯胺為在系統性投藥在活體內進行的代謝的前驅藥。氧化之代謝物4-羥基環磷醯胺與醛磷醯胺平衡存在，且此二化合物做為活化劑磷醯胺氮芥的傳送形式及降解副產物丙烯醛。因此，在某些實施例中，較佳的可併入本文揭露之配方與組成物環磷醯胺代謝物為4-羥基環磷醯胺、醛磷醯胺、磷醯胺氮芥、及其等之組合。

其他用於本文揭露之組成物、配方及方法的細胞毒性劑，特別是用於治療耳癌者，為任何傳統化療劑包括阿列啶羧醯胺(acridine carboxamide)、放線菌黴素、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基凝膠達納黴素(danamycin)、胺喋呤、胺沙克林(amsacrine)、蒽環素(anthracycline)、抗腫瘤、抗新增生素、5-氮雜西叮(5-azacytidine cytidine)、硫唑嘌呤、BL22、班達馬叮(bendamustine)、比林卡達(biricodar)、博來黴素、博提左米(bortezomib)、普萊沙汀(bryostatin)、二甲磺酸丁酯、卡林估林(calyculin)、喜樹鹼、卡佩西賓(capecitabine)、卡鉑普來錠、氯芥苯丁酸、二氯二銨鉑、克林賓(cladribine)、克發拉賓(clofarabine)、阿拉伯糖基胞嘧啶、達卡巴辛(dacarbazine)、達沙汀林(dasatinib)、道紅鏈絲菌素、德西塔賓(decitabine)、二氯乙酸、迪西科里德(discodermolide)、德西塔色(docetaxel)、亞德里亞黴素、依畢魯比辛、依普西酮(pothilone)、依林布林(eribulin)、依斯拉汀(estramustine)、依妥普賽、衣克斯坎(exatecan)、衣克斯林(exisulind)、鐵如吉諾(ferruginol)、弗斯尿核苷(floxuridine)、弗路達賓(fludarabine)、氟嘧啶二酮、弗絲發醇(fosfestrol)、弗堤木汀(fotemustine)、吉西塔賓(gemcitabine)羥基脲、IT-101、艾達魯比辛(idarubicin)、依弗醯胺、衣米喹木(imiquimod)、衣諾堤卡(irinotecan)、艾若富凡(irofulven)、衣薩比酮(ixabepilone)、蘭林奎達(laniquidar)、拉帕提尼(lapatinib)、來那度胺、羅莫泰(lomustine)、魯若提卡(lurtotecan)、馬弗醯胺、馬索普科(masoprocol)、美氯硫胺、氮芥苯丙胺酸、硫酸嘌呤、絲裂黴素、美脫坦(mitotane)、邁杜蒽酮、尼拉賓(nelarabine)、寧若堤(nilotinib)、歐林美森(oblimersen)、歐沙里汀(oxaliplatin)、PAC-1、紫衫醇、比美提西(pemetrexed)、平脫斯汀(pentostatin)、比波普門(pipobroman)、比山酮(pixantrone)、普力卡黴素(plicamycin)、普洛卡巴(procarbazine)、蛋白酶體抑制子(例如，波堤索米(bortezomib))、拉提瑞西(raltitrexed)、瑞貝卡黴素(rebeccamycin)、魯比堤卡(rubitecan)、SN-38、沙林諾醯胺A、沙拉珀汀(satraplatin)、鏈佐黴素、司旺索林(swainsonine)、塔林奎達(tariquidar)、紫衫烷、堤格富-脲嘧啶(tegafur-uracil)、天莫卓米(temozolomide)、天脫內酯(testolactone)、硫TEPA、堤歐胍林(tioguanine)、脫普提卡(topotecan)、特拉貝西汀(trabectedin)、視網酸、四硝酸三鉑、三(2-氯乙基)胺、特歐雜西賓(troxacitabine)、脲嘧啶芥素、凡魯比辛(valrubicin)、長春花鹼、長春新鹼、凡諾里賓(vinorelbine)、佛林諾特(vorinostat)及卓素奎達(zosuquider)。

膽硬脂瘤

膽硬脂瘤為一通常在中耳發現的超增生囊腫。膽硬脂瘤分類為先天或後天。後天膽硬脂瘤源自於鼓膜收縮(主要)及/或在鼓膜中的淚水(次要)。

最常見的主要膽硬脂瘤源自於鬆弛組織收縮入上鼓室。當鬆弛組織持續收縮，上鼓室的側壁緩慢磨損。此產生在上鼓室的側壁的缺陷，該上鼓室緩慢擴張。一較不常見的主要後天膽硬脂瘤源自於鼓膜後四分之一收縮入後中耳。當鼓膜收縮，鱗狀上皮包覆鐙骨並收縮入鼓竇。第二膽硬脂瘤係由於鼓膜外傷(例如中耳炎孔；創傷；或手術引起的外傷)。

生長膽硬脂瘤的併發症包括傷至蝕骨細胞，且在某些病例中，薄骨層的惡化將耳頂部由腦分離。對蝕骨細胞的損壞源自因膽硬脂瘤的膨脹而壓力持續施用至骨。此外，在膽硬脂瘤上皮中多重細胞激素(例如TNF-α、TGF-β1、TGF-β2、Il-1及IL-6)的存在導致周邊骨頭的更一步破壞。

膽硬脂瘤患者通常存在耳痛、聽力喪失、黏液化膿排放、及/或眩暈。身體檢查可確定膽硬脂瘤的發生。在身體檢查時辨識的症候群包括對小骨的損害，及以黏液膿及粒化組織充填的管道。

目前對於膽硬脂瘤無有效的醫療。因膽硬脂瘤無血液供應，其不能以系統抗生素治療。抗生素的局部投藥通常不能治療膽硬脂瘤。

藥物引起的內耳損害

由藥的投藥造成的損害，包括特定抗生素、利尿劑(例如埃西克林酸(ethacrynic acid)及弗西邁(furosemide))、阿斯匹靈、似阿斯匹靈物質(例如水楊酸鹽)及奎寧。內耳器官的退化可因損傷的腎功能而加速，損傷的腎功能導致影響藥及其代謝物的減少清除。藥可影響聽力及平衡，但不可能影響聽力至一較大範圍。

例如，新黴素，康黴素，丁胺卡那黴素在聽力比在平衡上具較大的效用。抗生素紫黴素、紫菌素及泰百黴素同時影響聽力與平衡。鏈黴素，另一常見投藥的抗生素，其引起除暈眩外的聽力喪失，且可能造成Dandy氏症候群，其黑暗中行走困難且在每一步引發環境移動的感覺。阿斯匹靈，當以高劑量服用時，可能導致暫時性聽力喪失與耳鳴，其係在無外部聲音時感知聲音的症狀。相似地，奎寧，埃西克林酸及弗西邁可導致暫時或永久聽力喪失。

激發毒性

激發毒性為指因麩胺酸及/或相似物質的神經元及/或耳部毛細胞死亡或受損。

麩胺酸在中央神經系統中為最大量的激動性神經傳導質。當刺激時，前神經結神經元釋放麩胺酸。其流經神經結，結合至位於後神經結的神經元上的受體並活化此些神經元。麩胺酸受體包括NMDA、AMPA及紅藻酸受體。麩胺酸傳送子進行由神經結移出細胞外麩胺酸工作。特定事件(例如局部缺血或中風)可損害傳送子。此導致過量麩胺酸累積於神經結。在神經結中的過量麩胺酸導致麩胺酸受體的過-活化作用。

AMPA受體受體藉由與麩胺酸及AMPA的結合活化。AMPA受體之特定異種形式的活化作用導致位於神經元之血漿膜中的離子通道開啟。當離子通道打開，Na⁺ 及Ca²⁺ 離子流入神經元，且K⁺ 離子流出神經元。

NMDA受體藉由與麩胺酸及NMDA的結合活化。NMDA受體的活化作用導致位於神經元之血漿膜中的離子通道開啟。然而，此些通道可由Mg²⁺ 離子阻斷。AMPA受體的活化作用導致Mg²⁺ 離子由離子通道排出至神經結。當離子通道打開，且Mg²⁺ 離子排空離子通道，Na⁺ 及Ca²⁺ 離子流入神經元，且K⁺ 離子流出神經元。

當NMDA受體與AMPA受體因過量配位子的結合而過活化時，發生激發毒性，例如，異常量的麩胺酸。此些受體的過-活化作用造成在其控制下的離子通道開啟。此允許不正常高量的Ca²⁺ 及Na⁺ 進入神經元。此些進入神經元Ca²⁺ 及Na⁺ 量的回流造成神經元更常啟動，此導致在細胞中快速累積自由基與發炎化合物。此自由基實際破壞粒腺體，耗盡細胞能量的貯存。再者，過量的Ca²⁺ 及Na⁺ 離子活化過量的酶，包括但未限制於磷脂酶、核酸內切酶及蛋白酶。此些酶的過活化作用造成感覺神經元之細胞骨架、血漿膜、粒腺體、及DNA受損。

內淋巴積水

內淋巴積水為指在內耳的內淋巴系統內之液壓增加。內淋巴與周邊淋巴由一含有多種神經的薄膜分開。在壓力中的波動加壓於容納的膜與神經。若壓力夠大，在膜內可能形成阻斷。此造成液體混合，其可導致去極性阻斷及瞬間功能喪失。前庭神經啟動速率的改變通常造成暈眩。再者，科氏螺旋聽器亦受到影響。腦底膜及內耳與外耳毛細胞的失高可導致聽力喪失及/或耳鳴。

病因包括化謝障礙、賀爾蒙失衡、自體免疫疾病及病毒、細菌、或真菌感染。症候群包括聽力喪失、暈眩、耳鳴、及耳脹感。亦可能存在眼球震顫。治療包括苯并二氮雜、利尿劑(以降低液壓)、皮質類固醇、及/或抗細菌、抗病毒、或抗真菌劑的系統投藥。

遺傳性失調

遺傳性失調，包括Scheibe、Mondini-Michelle、Waardenburg’s、Michel、Alexander’s等耳變形、器官過距、Jervell-Lange Nielson、Refsum氏與Usher氏症候群可見於大約20%具有感音神經聽力喪失患者。先天耳失能源於膜迷徑、骨迷徑或二者的發展缺陷。隨同深聽力喪失與前庭功能異常，遺傳性變形亦可能伴隨其他功能異常，包括再發性腦膜炎發生、腦脊髓液體(CSF)滲漏以及周邊淋巴瘻管。遺傳性失調患者需要慢性感染的治療。

中耳發炎失調

中耳炎(OM)，其範例包括急性中耳炎(AOM)，溢流中耳炎(OME)與慢性中耳炎，其症狀影響成人及孩童。OM感受性為多重因子及複合性，包括環境、微生物及寄主因子。細菌感染佔OM病例的較大百分比，超過40%的病例源自於肺炎鏈球菌的感染。然而，病毒原因以及其他微生物劑亦可能造成OM症狀。

不論起因劑，在遭受OM個體之排放液介質中已觀察到細胞激素產生的增加，包括間白素與TNF。IL-1β、IL-6及TNF-α為急性-相細胞激素，其可促進在病毒與細菌感染後的急性發炎回應。基因研究支持此細胞激素與OM間的連結，其藉由說明具AOM且後續需要放置之通氣管的小兒科患者之TNF-α SNP(單-核苷酸多形體)的發生及增加的OM感受性的關聯性說明。(Patel等人之Pediatrics (2006)118：2273-2279)。在由肺炎球菌接種誘發之OM動物模型中，發現在OM早期發展時TNF-α與間白素量增加，在接種72小時後TNF-α量穩定增加。再者，較高TNF-α量已伴隨多次通氣管放置的病史，此顯示TNF-α在慢性OM病例的角色。最後，TNF-α與間白素的直接注射已顯示在天竺鼠模型中誘發中耳炎。此些研究支持細胞激素可能在中耳內扮演OM維持的原因。

因為OM可由病毒、細菌或二者引起，其通常難以辨識正確原因且因此給予最適當的治療。中耳OM的治療選項包括以抗生素治療，如胺羥基苄青黴素、克拉維酸(clavulanate acid)、曲美普林-美坐磺胺(trimethoprim-sulfamethoxazole)、頭孢辛、克拉黴素及亞茲索黴素與其他頭孢菌素，巨環內酯、盤尼西林或磺酸醯胺。亦可使用手術介入，包括耳膜切開術，一手術以經鼓膜插入通氣管並至患者中耳以排放液體及平衡外耳與中耳間。亦可給予退熱劑及止痛藥處方，包括胺苯甲酸乙酯、異丁苯丙酸與乙醯胺酚，以治療附隨的發燒或痛效用。在實驗性脂聚醣(LPS)-誘發OM的動物模型以TNF-α抑制子預-治療顯示可壓抑OM的生成，此建議在OM或OME治療的角色。此外，此症狀治療包括使用TNF-α抑制子與其他發炎回應調節子的結合，包括血小板活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制子及組織胺拮抗劑。

如前述討論，胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁皆為細胞毒性小分子劑，其用於系統投藥以治療AIED。因此，此化合物可用於本文揭露之用於中耳發炎失調治療的組成物與配方，包括OM，藉由具有一直接抗發炎效用，特別是受TNF活性干擾。在其他實施例中，保留母細胞毒性劑之治療中耳發炎失調能力的胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁之代謝物、鹽、多形體、前驅藥、同類物、及衍生物，包括OM，其可用於本文揭露之用於中耳發炎失調治療的配方，包括OM。在特定實施例中，用於併入本文揭露之組成物及配方的環磷醯胺之較佳代謝物包括4-羥基環磷醯胺、醛磷醯胺、磷醯胺氮芥、或其等之組合。

此外，其他耳部失調具有發炎回應態樣或無關於自體免疫症狀，包括梅尼爾氏症及非瞬間聽力喪失或噪音引起的聽力喪失。此些失調亦明白可受利於本文揭露之細胞毒性劑配方，且因此屬於本發明實例之範疇。

外耳發炎失調

外耳炎(OE)，亦稱為游泳耳症，為一外耳的發炎及/或感染。OE通常由在外的細菌引起，其造成感染接著損傷耳道的皮膚。引起OE的主要細菌病原體為綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa) 及金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) ，但此症狀亦伴隨許多格蘭氏陽性及陰性細菌之其他菌株的存在。OE有時亦由在外耳的真菌感染引起，包括白色念珠菌(Candida albicans) 及麴菌(Aspergillus) 。OE的症狀包括耳痛、腫脹及耳漏。若症狀進展顯著，OE可能因為腫脹及discharge造成暫時傳導聽力喪失。

OE治療涉及由耳道除去惡性病原體及減少發炎，其通常伴隨給予抗菌劑的組合，例如抗細菌及抗真菌劑，與抗發炎劑例如，類固醇。基本用於治療OE的抗細菌劑包括胺基糖苷(例如，新黴素、健他黴素、及泰百黴素)、多黏菌素(例如，多黏菌素B)、氟諾酮(例如，歐弗洒欣及塞普沙辛)、頭孢菌素(例如，頭孢辛、西拉克(ceflacor)、西普茲(cefprozil)、羅拉卡倍芙、西汎迪(cefindir)、西比辛(cefindir)、西普荳辛普西泰(cefpodoxime proxetil)、西比丁坦(cefibuen)、及頭孢曲松鈉)、盤尼西林(例如，胺羥基苄青黴素、胺羥基苄青黴素-克拉維酸及盤抗尼西林酶之盤尼西林)，及其等之組合。基本用於治療OE的抗真菌劑包括克氯黴唑、乙汞硫柳酸鈉、M-甲苯酚醋酸鹽、妥奈泰、適撲諾、及其等之組合。乙酸亦單獨或與其他劑組合投藥予耳以治療細菌與真菌感染。通常使用耳滴劑做為活化劑投藥的載劑。在耳腫脹已實質進展且耳滴劑不能顯著穿透至耳道之病例中，可插入一芯至耳道以促進治療溶液的穿透。在擴散軟組織腫脹至臉及頸部的病例中，亦可給予口服抗生素。當OE的疼痛特別嚴重以致影響正常生活時，例如睡眠，可給予疼痛緩和劑如局部止痛藥或口服麻醉劑直至根本的發炎及感染減緩。

尤其，某些型式的局部耳滴劑，如含有新黴素的耳滴劑可安全且有效的用於耳道，但刺激其至甚至對中耳產生耳毒性，提醒此局部製劑不可使用除非已知鼓膜為完整的。利用本文揭露之配方以治療OE可容許使用潛在對中耳傷害的活化劑，即使當鼓膜為不完整。詳言之，本文揭露之控制釋放配方可一改良的貯留時間局部用於外耳，因此除去活化劑將由耳道滲漏入中耳的問題。再者，當使用耳毒性劑，如新黴素時，可加入耳保護劑。

以本文揭露之組成物治療嚴重OE，特別是高黏性及/或黏膜黏附劑配方，其亦可避免耳芯的延長使用。尤其，本文揭露之組成物因調配技術在耳道具有增加貯留時間，因此除去裝置的需要而維持在外耳的存在。此配方可以一針或一耳滴器施用至外耳，及活化劑可維持在發炎位置而無耳芯的幫助。

在某些實施例中，以本文揭露之抗微生物配方治療OE包含顆粒性鼓膜炎的治療，一種特定型式的OE，其特徵為鼓膜緊張部的慢性發炎。外耳上皮及鼓膜下的纖維層由增生的粒化組織取代。此主要症狀為不潔味道耳漏。多種細菌及真菌引起此症狀，包括變形桿菌(Proteus) 及假單孢菌( Pseudomonas)菌種。據此，本文揭露之含有抗細菌或抗真菌劑的抗菌劑配方可用於治療顆粒性鼓膜炎。

在某些實施例中，以本文揭露之抗微生物配方治療OE涵括治療慢性狹窄性外耳炎。慢性狹窄性外耳炎之特徵為重複感染，基本上由細菌或真菌引起。主要症狀為耳道搔癢、耳漏及慢性腫脹。本文揭露之含有抗細菌或抗真菌劑的抗菌劑配方可用於治療慢性狹窄性外耳炎。

在某些實施例中，以本文揭露之抗微生物配方治療OE涵括治療惡性或壞死外耳炎，一有關顳骨及相鄰骨的感染。惡性外耳炎基本上為一外耳炎併發症。其主要發生在受損的免疫系統，特別是具有糖尿病年長者。惡性外耳炎通常由細菌綠膿桿菌引起。治療基本上涉及當可能時的免疫壓抑的修正，與抗細菌治療及疼痛緩和劑組合。因此，本文揭露之抗菌劑配方可於治療惡性或壞死外耳炎。

中耳炎(OM)，其範例包括急性中耳炎(AOM)，溢流中耳炎(OME)、分泌中耳炎與慢性中耳炎，其症狀影響成人及孩童。OM感受性為多重因子及複合性，包括環境、微生物及寄主因子。細菌感染佔病例的較大比例，多於40%病例為因為肺炎鏈球菌感染。然而，病毒以及其他微生物亦會有OM症狀。

因為OM可由病毒、細菌或二者引起，其通常難以辨識正確的病因且因此給予最適當的治療。OM的治療選擇包括抗生素，如盤尼西林(例如，胺羥基苄青黴素與胺羥基苄青黴素-克拉維酸酯)、克拉維酸、曲美普林-磺胺甲異噁唑、頭孢菌素(例如、頭孢辛、西拉克，西普茲，羅拉卡倍芙，西汎迪、西比辛、西普荳辛普西泰、西比丁坦、及頭孢曲松鈉)、巨環內酯及氮雜內酯(例如紅黴素、克拉黴素及亞茲索黴素)、磺醯胺、及其等之組合。亦可施用外科手術，包括耳膜切開術，一手術以插入通氣管經鼓膜並進入患者中耳以排除液體及平衡介於外耳與中耳間的壓力。亦可給予退熱劑與止痛藥以治療伴隨的發燒及疼痛作用，包括胺苯甲酸乙酯、異丁苯丙酸及乙醯胺酚。

不論起因劑，在遭受OM個體之排放液介質中已觀察到細胞激素產生的增加，包括間白素與TNF。IL-1β、IL-6及TNF-α為急性-相細胞激素，其促進在病毒與細菌感染後的急性發炎回應。再者，較高TNF-α量已伴隨多次通氣管放置的病史，此顯示TNF-α在慢性OM病例的角色。最後，直接注射TNF-α與間白素已顯示在天竺鼠模型誘發中耳發炎。此些研究支持細胞激素可能在中耳內扮演OM維持的原因。因此，OM治療包括抗菌劑與抗發炎劑共同使用以消除病原體及治療發炎症狀。此治療包括類固醇、TNF-α抑制子、血小板活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制子、組織胺拮抗劑及其等之組合與本文揭露之抗微生物配方的共同使用。

乳突炎為乳突過程的感染，其為在耳後顳骨的部份。其基本由未治療的急性中耳炎引起。乳突炎急性或慢性。症狀包括痛、腫脹及在乳突區域柔軟度以及耳痛、紅斑與耳漏。乳突炎基本上為因中耳至乳突氣房的細菌分布而發生，其發炎造成對骨結構的損傷。最常見的細菌病原體為肺炎鏈球、化膿鏈球菌、金黃色葡萄球菌及格蘭氏陰性梭形桿菌。據此，本文揭露之含有對抗細菌的抗細菌劑的抗菌劑配方可有效用於治療乳突炎，包括急性乳突炎及慢性乳突炎。

大泡性鼓膜炎為鼓膜感染，其由多種細菌與病毒引起，其包括Mycoplasma 細菌。此感染導致鼓膜及周邊的通道發炎，且造成鼓膜上泡的形成。大泡性鼓膜炎的主要症狀為痛，其經由給予止痛藥而緩和。本文揭露之含抗細菌與抗病毒劑之抗微生物配方可用於治療大泡性鼓膜炎。

耳咽管炎(Eustachian tubal catarrh)、或耳咽管炎(Eustachian salpingitis)由耳咽管發炎及腫脹造成，導致黏膜炎堆積。據此，本文揭露之抗微生物配方可用於耳咽管耳咽管炎。

迷徑炎，例如，內耳迷徑炎，為內耳的發炎，其有關至少一包容前庭系統的迷徑。主要症狀為暈眩，但此病症的特徵亦為聽力喪失、耳鳴及眼球震顫。迷徑炎可能為急性，持續1至6週且會伴隨嚴重的暈眩與噁吐，或慢性，具有持續數個用至數年的症狀。迷徑炎基本上由病毒或細菌感染引起。據此，本文揭露之含抗細菌與抗病毒劑之抗微生物配方可用於治療迷徑炎。

顏面神經神經炎為一種神經炎，一種周邊神經系統發炎影響顏面神經。此症狀的主要徵候為震顫及灼熱感覺，且在受影響的神經有刺痛感。在嚴重的病例中，有無感覺、感覺喪失、及附近肌肉麻痺。此症狀基本上是由帶狀疱疹或單純疱疹病毒感染引起，但亦可能伴隨細菌感染，例如麻風。據此，本文揭露之含有抗細菌與抗病毒劑的抗微生物配方抗可用於治療顏面神經神經炎。

在某些實施例中，本文揭露之抗微生物配方亦可用於治療顳骨放射線骨壞死。

運動病

運動病，亦已知為動暈症，為一介於視覺知的移動與前庭系統移動之感覺間的不連接之症狀。眩暈、疲倦及噁心為運動病最常見的症狀候群。待免暈錠、抗凝血拮抗劑及美利嗪皆為系統治療運動病。此外，苯并二氮雜及抗組織胺在治療運動病具有證實的功效。

迷徑炎

迷徑炎為耳迷徑發炎，其包含內耳前庭系統。原因包括細菌、病毒及真菌感染。其亦由頭部受傷或過敏造成。迷徑炎症候群包括難以維持平衡、眩暈、暈眩、耳鳴及聽力喪失。恢復可能需要一至六週；然而，慢性症候群存在數年。

迷徑炎有數種治療方法。普氯苯噻胼通常用於抗催吐的投藥。血清素-再吸收抑制子已顯示在內耳中刺激新神經生長。此外，若由一細菌感染造成則以抗生素投藥治療，且若症狀由一病毒感染引起，則以皮質類固醇與抗病毒劑治療。

上岸症(Mal de Debarquement)

上岸症為一症狀，其通常在一持續移動事件發生，例如巡航、坐車、或搭飛機。其特徵在於持續感受到移動、難以維持平衡、疲倦及知能障礙。症候群可亦包括眩暈、頭痛、聽覺過敏、及/或耳鳴。症候群通常維持超過一個月。治療包括苯并二氮雜、利尿劑、鈉通道阻礙子及三環抗憂鬱劑。

微血管壓迫症候群

微血管壓迫症候群(MCS)，亦稱為"血管壓迫"或"神經血管性壓迫”，為一特徵為暈眩及耳鳴的失調。其由血管刺激腦神經VII造成。在具MCS之個體中發現的其他症候群包括但未限制為嚴重移動失耐及似"快速旋轉"神經痛。MCS以胺甲醯氮呯、TRILEPTAL、及巴克樂芬。其亦可以開刀治療。

其他微生物感染造成之耳蝸前庭失調

已知其他微生物感染可造成耳蝸前庭失調，包括聽力喪失。此感染包括德國麻疹、巨細胞病毒、單核白血球增多症、水痘帶狀疱疹(水痘)、肺炎、伯氏菌(Borrelia )(萊姆病，Lyme disease)，及特定的真菌感染。據此，本文揭露之控制釋放抗菌劑配方亦可用於耳內的此些感染之局部治療。

由自由基引起的耳部失調

自由基為高度反應性原子、分子、或離子，其之反應來自於存在未成對的電子。反應性氧物種(“ROS”)形成分子氧的一順序還原作用的結果。有關的反應性氧物種(“ROS”)範例包括但未限制為超氧化物、過氧化氫及羥基。ROS為ATP產生之副產物而天然產生。ROS亦源自於二氯二銨鉑與胺基糖苷的使用。再者，由聲音創傷造成對多靜纖毛的應力導致耳部毛細胞產生ROS。

ROS可藉由損害核DNA及粒腺體DNA而直接損害細胞。損害前者可導致損傷聽覺細胞功能及/或細胞死亡之變異。損害後者通常減少能量產生及增加ROS產生，二者可導致損害細胞功能或細胞死亡。再者，ROS亦可藉由氧化含有脂質的多去飽和脂肪酸、氧化含有蛋白質的胺基酸、及氧化酶活性必要的共因子而破壞或殺死細胞。抗氧化劑可藉由防止形成或在ROS可破壞細胞前去除改善因ROS引起的破壞。

由ROS造成粒腺體的損害通常可見於聽力喪失，特別是因為老化的聽力喪失。ATP的喪失有關在內耳中神經功能的喪失。其亦導致在內耳內的生理改變。再者，損害粒腺體的通常造成內耳細胞的細胞退化速率及細胞死亡。蝸管細胞為最多的代謝活性，因需要大量能量要求以維持在內耳的液體離子性平衡。因此，蝸管細胞因為粒腺體之破壞而最常被破壞或殺死。

耳硬化症

耳硬化症為中耳中骨頭的不正常生長，其預防在耳內的結構之轉換振動，其造成聽力喪失。耳硬化症通常影響小骨，特別是鐙骨，其位於卵形窗之耳蝸入口。不正常的骨生長固定鐙骨於卵形窗，防止聲波行經耳蝸。耳硬化症可能造成感音神經聽力喪失，亦即破壞神經纖維或聽力毛細胞，或傳導聽力喪失。

耳硬化症的治療可包括手術以移除固定的鐙骨，稱為鐙骨切除。亦可使用氯化物治療，其不能恢復聽力喪失但可緩慢硬化的發展。

耳毒性

耳毒性有關由毒性引起的聽力喪失。聽力喪失歸因於對耳部毛細胞、耳蝸、及/或腦神經VII的創傷。已知多重藥為耳毒性。通常耳毒性為劑量依賴性。其為永久或當藥停止時可逆轉的。

已知耳毒性藥包括但未限制為胺基糖苷屬之抗生素(例如紫菌素及丁胺卡那黴素)、部份巨環內酯族抗生素(例如紅黴素)、部份醣胜肽屬抗生素(例如萬古黴素)、水楊酸、菸酸、某些化療劑(例如放線菌黴素、博來黴素、二氯二銨鉑、卡鉑普來錠及長春新鹼)及某些環利尿劑族藥(例如弗西邁)。

二氯二銨鉑與胺基糖苷屬之抗生素誘發反應性氧物種(“ROS”)的產生。ROS可直接藉由破壞DNA、多胜肽、及/或脂質而破壞細胞。抗氧化劑藉由在ROS破壞細胞前防止其之形成或去除自由基而防止ROS的破壞。二氯二銨鉑及胺基糖苷屬之抗生素亦被認為藉由結合內耳蝸管之黑色素而破壞耳。

水楊酸歸類為耳毒性，因為其抑制多胜肽馬達蛋白(prestin)的功能。馬達蛋白藉由控制氯化物與碳酸鹽在外耳耳部毛細胞之血漿膜之交換而調節外耳耳部毛細胞移動。其僅見於外耳耳部毛細胞，非內耳部毛細胞。據此，本發明揭露使用控制釋放耳-組成物，其包含抗氧化劑以防止、改善或減輕化療之耳毒性效果，其包括但未限制於二氯二銨鉑治療、胺基糖苷或水楊酸投藥，或其他耳毒性劑。

姿勢性暈眩

姿勢性暈眩，亦稱為姿勢暈眩(positional vertigo)，其特徵在於瞬間激烈的暈眩，其係由特定的頭部姿勢啟動。此症狀由受損的半規管造成，其因內耳的物理傷害、中耳炎、耳部手術或內耳動脈阻塞而造成。

患者因姿勢性暈眩開始的暈眩通常個體壓在一耳上或頭向後斜方向往上看時發生。暈眩常伴有眼球震顫。姿勢性暈眩的嚴重病例中，前庭神經嚴重影印半規管。暈眩治療通常相同於梅尼爾氏症，且可包括美利嗪、樂耐平、普氯苯噻胼或莨菪胺。若噁吐嚴重時，亦可靜脈注射液體及電解質。

老年失聰(老化有關聽力喪失)

老年失聰(或老年性失聰或老化有關聽力喪失(ARHL))為漸進雙邊的聽力喪失，其由老化造成。大部份的聽力喪失在較高頻(亦即頻率高於15或16 Hz)發生，使其難以聽到女性聲音(當相對於男性聲音)，且一不能分辨高頻音(如"s"及"th")差異之能力。其難分辨背景。此失調通常藉由聽力助器的植入及/或預防ROS堆積的藥學劑之投藥而治療。

由內耳、中耳、及/或VII神經的生理改變而造成的失調。在內耳的改變導致老年失聰包括耳部毛細胞及/或靜纖毛喪失之上皮萎縮、神經細胞萎縮、蝸管萎縮及腦底膜的增厚/硬化。可能造成老年失聰的另外改變包括在鼓膜及在小骨的缺陷累積。

導致老年失聰的改變可能因為在DNA突變及在粒腺體DNA突變的累積發生；然而，此些改變因曝露於高分貝噪音、曝露於耳毒性劑、感染、及/或血液流至耳的減少產生。後者係歸因於動脈粥狀硬化、糖尿病、高血壓及抽煙。

老年失聰或老化-有關聽力喪失，因正常老化的一部份發生，且因為在內耳中的科氏螺旋聽器(Corti器官)受體細胞退化而發生。其他原因亦可構成在前庭耳蝸神經中數種神經纖維的減少，以及耳蝸中腦底膜喪失彈性。目前未知因為老年失聰或過度噪音造成的永久聽力受損之治療，雖然已建議治療體制，包括以抗氧化劑如α類脂酸的治療。(Seidman等人著之Am.J.Otol .(2000)21：161-167)。

雷氏症候群(帶狀疱疹感染)

雷氏症候群由聽覺神經之帶狀疱疹感染而引起。此感染可造成嚴重的耳痛、聽力喪失、暈眩，以及在由神經經過的外耳上、耳道、與顏面或頸部的皮膚上起疱神經。若顏面神經腫脹壓迫，顏面肌肉亦可能麻痺。聽力喪失為暫時或永久，及暈眩症候群通常維持數天至數週。

雷氏症候群的治療包括抗病毒劑的投藥，包括阿塞維爾(acyclovir)。其他抗病毒劑包括泛昔若維(famciclovir)及凡阿塞維爾(valacyclovir)。亦可使用抗病毒與皮質類固醇組合治療以改善帶狀疱疹感染。亦可給予止痛藥或麻醉劑以緩和疼痛、及丹祈屏(diazempam)或其他中央神經系統劑以壓抑暈眩。可使用辣椒晶素、利多卡因貼片及神經阻斷劑。在壓迫的神經上亦可進行手術以緩和顏面麻痺。

反覆性前庭病變

反覆性前庭病變為一症狀，其中該個體經歷嚴重暈眩多個時期。暈眩時期可維持數分鐘或數小時。不同於梅尼爾氏症，其不會併發聽力喪失。在某些例子中，其可能生成為梅尼爾氏或良性陣發性姿勢性眩暈症暈眩。治療為相似於梅尼爾氏症的治療。

梅毒感染

梅毒感染可能導致先天胎兒前聽力喪失，在美國每100,000人大影響約11.2人，以及在成人的瞬間聽力喪失。梅毒為一種性病，係由梅毒立克次體(spirochete Treponema pallidum)引起，在其第二及第三期因膜性迷徑可能導致聽覺與前庭失調，且第二期包括腦膜炎。

後天及先天性梅毒皆可造成耳部失調。由造成的耳蝸前庭失調症候群通常相似於其他耳部失調，如AIED與梅尼爾氏症，且包括耳鳴、失聰、暈眩、心神不安、喉痛、頭痛、及皮膚疹子。梅毒感染可導致先天胎兒期聽力喪失，在美國每100,000人大影響約11.2人，以及在成人的瞬間聽力喪失。

以類固醇及抗生素的治療，包括盤尼西林(例如benzathine penicillin G(BICILLIN LA)，為可有效根除螺旋原蟲。然而，密螺旋體可殘留在耳蝸及前庭內淋巴，即使在身體中的其他位置已消除。據此，長期以盤尼西林治療可保證達到完全消除內淋巴液體的螺旋原蟲。

耳梅毒(梅毒呈現耳部症候群)治療基本上包括類固醇(例如，普林體松)與抗細菌劑(例如，盤尼西林G(BICILLIN LA)、penicillin G procaine、去氧羥四環黴素、四環黴素、頭孢曲松鈉、亞茲索黴素)的組合。此治療可有效根除螺旋原蟲。然而，密螺旋體可殘留在耳蝸及前庭內淋巴，即使在身體中的其他位置已消除。據此，長期以盤尼西林治療可保證達到完全消除內淋巴液體的螺旋原蟲。且，在梅毒嚴重或後期，一促尿酸藥如彼若喜錠(probenecid)與抗細菌劑一起投藥以增進效用。

顳骨骨折

顳骨含有耳道、中耳及內耳的一部份，其因撞擊顱骨或其他傷害而造成骨折。由耳或斑點瘀傷的出血為顳骨骨折的症狀，且可進行電腦斷層(CT)掃描以確定診斷。顳骨骨折可能穿破耳鼓，造成顏面麻痺及感音神經聽力喪失。

偵檢顳骨骨折的治療包括一抗生素療法以預防腦膜炎或腦組織感染。此外，進行手術以緩和任何因腫脹或感染在顏面神經上的後續壓力。

顳顎關節疾病

某些證據顯示於顳顎關節疾病(TMD)與內耳失調間關係。解剖學研究說明三叉神經的可能關係，其中血管系統的三叉神經分佈已顯示控制耳蝸及前庭迷徑功能。(Vass等人之Neuroscience (1998)84：559-567)。此外，經腦底及前下小腦動脈突出至耳蝸的三叉加塞氏(Gasser)神經節之眼纖維對代謝壓力之迅速血管擴張回應之血管張力中扮演一重要角色，例如強烈噪音。內耳疾病及症候群，如瞬間聽力喪失、暈眩及耳鳴，可能源自耳蝸血液流減少，此歸因於在三叉神經節中異常活性的存在，例如偏頭痛或源自由TMD引起的慢性或深度疼痛的激動性效果。

相似地，其他研究者已發現三叉神經節亦神經分佈於腹側耳蝸核及上橄欖核複合物，其可能干擾聽道erfere with authditory pathways leading to the聽覺皮質，在TMD病例中該處發生來自眼及下頜三叉周邊神經分佈的恒定周遭細胞體訊號。(Shore等人之J.Comp.Neurology (2000)10：271-285)。此些體感覺及聽覺系統經中央神經系統的交互作用可解釋在耳、鼻或喉嚨中無出現疾病的耳部症候群。

據此，在TMD的有力肌肉收縮可誘出在神經與聽覺與平衡功能的調節。例如，聽覺及前庭調變作用可因為高張力及肌肉痙攣的結果而發生，其依序刺激藉由肌肉瘀積而影響內耳功能的神經及血管。Relief of the affected受影響之神經或肌肉收縮的減緩可用於緩和聽覺或前庭症候群。藥劑，包括巴比妥酸或二氮平，可因此緩和TMD患者之聽覺或前庭功能異常。

聽石功能異常

聽石為在前庭迷徑中發現的二聽骨之一。其回應沿水平面的重力及線性加速。聽石功能異常係由聽石受損所引起的失調。其特徵通常在於個體傾斜或失衡。

暈眩

暈眩為指在當人體安定時有旋轉搖晃的感覺。有二種型式暈眩。主觀暈眩為身體移動的感覺。客觀暈眩為感受周圍在移動。其通常伴隨噁心、噁吐、及難以維持平衡。

雖然不希望受限於任何理論，其假設暈眩為因在內淋巴中過量累積液體而造成。此液體失衡造成內耳細胞上的壓力，其導致移動感覺。最常見暈眩的良性陣發性姿勢性眩暈症、或BPPV。其亦可能由頭部外傷或瞬間血壓改變引起。其為數個疾病的診斷症狀，包括上半規管裂隙症候群。

前庭神經元炎

前庭神經元炎或前庭神經病變為周邊前庭系統急性、持續功能異常。理論上，前庭神經元炎由前庭器官之一或二者的傳入神經元輸入被中斷所引起的。此中斷來源包括病毒感染、與前庭神經及/或迷徑急性局部缺血。前庭神經元炎特徵在於突然暈眩發作，其可能為暈眩單一發作或連續發作，或一在數週減輕的持續症狀。症候群基本上包括噁心、噁吐及先前的上呼吸道感染，雖然通常無聽覺症候群。暈眩的先發作通常為嚴重的，導致眼球震顫，一症狀特徵為眼睛朝受影響側不自主顫動。不常發生聽力喪失。

在某些例子中，前庭神經元炎由前庭神經發炎引起，該神經連接內耳至腦，且可能由病毒感染引起。前庭神經元炎的疹斷通常涉及使用眼震電圖進行眼球震顫測試，其為一電子記錄眼睛移動的方法。亦進行核磁共振影像以測定暈眩症候群是否有其他原因引起。

庭神經元炎的治療基本上採用減輕病症症狀，主要為暈眩，直至症狀自己消失。暈眩的治療通常相同於梅尼爾氏症且可包括美利嗪(meclizine)、樂耐平、普氯苯噻胼、或莨菪胺。若噁吐嚴重，亦可靜脈注射液體電解質。若相當早期偵測出狀，亦可使用皮質類固醇，如普林體松(prednisilone)。

本文揭露之含有抗病毒劑的組成物可用於治療前庭神經元炎。再者，此組成物與其他劑一起投藥基本上可用於病症症狀，其他劑包括抗膽素激導性，抗組織胺、苯并二氮雜、或類固醇。暈眩的治療通常相同於梅尼爾氏症且可包括美利嗪(meclizine)、樂耐平、普氯苯噻胼、或莨菪胺。若噁吐嚴重，亦可靜脈注射液體電解質。

當診斷前庭神經元炎的最重要的發現為不自主、單向、水平眼球震顫。其通常伴隨噁心、噁吐及暈眩。其通常無聽力喪失或其他聽覺症狀。

有數種前庭神經元炎的治療方法。H1-受體拮抗劑，如待免暈錠、雙苯羥基胺、美利嗪及普敏泰錠，經由抗膽素激導性效用減輕前庭刺激及壓抑迷徑功能。苯并二氮雜，如二氮平及樂耐平，因其等在GABA_A 受體上的作用亦用於抑制前庭回應。亦可給予抗膽素激導性，例如莨菪胺。其作用為藉由壓抑在前庭小腦通道間的傳導。最後，給予皮質類固醇(亦即普賴松)以改善前庭神經及相關器官的發炎。

局部耳部投藥的優點

為了克服系統傳遞的毒性及伴隨的副作用，本發明揭露的方法及組成物用於局部傳遞治療劑至中耳及/或內耳結構。例如，進入前庭及耳蝸器官可能經過包括內耳圓窗膜、卵形窗/鐙骨面板、環狀韌帶的中耳進行且經過耳軟骨囊/顳骨。

此外，中耳及/或內耳的局部治療亦提供使用先前不欲使用的治療劑，包括具有不良PK曲線、不良吸收、低系統釋放及/或毒性問題的劑。因為耳劑配方及組成物之局部標的，以及在內耳中存在的生物血液屏障，因先前特有毒性或不具效益的耳部活化劑引起之不良作用的風險可降低，(例如免疫調變子劑，如抗TNF劑)。據此，本文所述之實施例範疇中亦期待使用因為因為不良作用或不具效益的耳劑而被醫師拒絕使用的活化劑及/或劑。

藉由特定標的於中耳或內耳結構，可避免因系統治療的不良副作用。再者，藉由提供控制釋放耳劑配方(例如，免疫調變劑或耳壓調變子配方)或治療耳部失調的組成物，提供耳劑的恒定、可變及/或延長源予遭受耳部失調之個體或或患者，以減少或除去治療的變異性。據此，本文揭露之一實施例為提供一配方，其可使釋放治療有效劑量

的至少一治療劑在變化或恒定速率以確保至少一劑的持續釋放。在某些實施例中，本文揭露之耳活化劑以一立即釋放配方或組成物投藥。在其他實施例中，耳活化劑以一控制釋放配方投藥，其係持續或脈衝或二者變化的釋放。在再另一實施例中，此活化劑配方以立即釋放及控制釋放配方投藥，其係持續或脈衝或二者變化的釋放。此釋放可選擇地依環境或生理症狀而定，例如，外部離子性環境(參閱，例如Oros釋放系統，Johnson & Johnson)。

本文揭露之一實施例中亦包括使用額外中耳及/或內耳劑的與本發明揭露之耳劑配方與組成物組合。當使用時，此劑助於治療因為自體免疫失調的聽力或平衡喪失或功能異常，症狀包括暈眩、耳鳴、聽力喪失、平衡失調、感染、發炎回應或其等之組合。據此，改善或減少暈眩、耳鳴、聽力喪失、平衡失調、感染、發炎回應或其等之組合作用的劑亦可與本文所述之耳劑組合，該劑包括類固醇、抗催吐劑、局部麻醉劑、皮質類固醇、化療劑，包括環磷醯胺，硫唑嘌呤(azathiaprine)或胺甲葉酸；以膠原蛋白、γ球蛋白、干擾素、克帕松、中央神經系統劑、抗生素、血小板-活化因子拮抗劑、一氧化氮合成酶抑制子及其等之組合的治療。

此外，此耳-可相容藥學組成物或配方在此亦包括載劑、佐劑如保存劑、安定劑、濕化劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓鹽，及/或緩衝液。此載劑、佐劑及其他賦形劑可與中耳及/或內耳環境相容。據此，特別意欲者為缺少耳毒性或最少耳毒性的載劑、佐劑及賦形劑以允許有效的治療耳部失調，在此處欲使在標的區域或區的副作用最小。為了預防耳毒性，本文揭露之耳部藥學組成物或配方可選擇地標靶於中耳及/或內耳的區分區域，包括但未限制於鼓室、前庭骨及膜迷徑、耳蝸骨及膜迷徑與其他在內耳中的解剖或生理結構。

治療

本發明提供之耳部組成物適宜治療本文所述之任何耳部症狀、疾病或失調(例如，中耳及/或內耳失調)，其包含本文所述之耳配方投藥至一需要的個體或患者。本文所述之配方適宜治療本文所述之任何疾病。在某些例子中，此治療為慢性重現疾病的長期治療。在某些例子中，此治療為本文所述之耳部配方的預防投藥以用於治療本文所述之任何耳部疾病或失調。在某些例子中，預防投藥至易於具有一疾病的個體或具有一耳部疾病或失調遺傳病因的個體以避免疾病的再發生。在某些例子中，治療為預防支持性醫療。在某些例子中，預防支持性醫療避免疾病的再發生。

在某些例子中，因為本文所述之配方的耳部相容性與改良的無菌性，本文所述之配方於長期投藥為安全的。本文所述之耳組成物具有非常低的耳毒性且在至少一週、二週、三週或一個月期間提供穩定的治療劑持續釋放。

本發明提供一控制釋放組成物及配方以治療及/或預防與耳有關的疾病，耳包括耳蝸、中耳及內耳，疾病包括自體免疫內耳失調(AIED)、梅尼爾氏症(內淋巴積水)、噪音引起聽力喪失(NIHL)、感音神經聽力喪失(SNL)、耳鳴、耳硬化症、平衡失調、暈眩及其相似者。

數種耳疾病或失調的病原學由包括噪音引起聽力喪失及老化-有關聽力喪失之漸進聽力喪失症狀、眩暈、噁心、眼球震顫、暈眩、耳鳴、發炎、腫脹、感染及/或充血組成。此些失調可能具有許多原因，如感染、曝露於噪音、外傷、發炎、腫瘤及/或對藥或其他化學劑的不良回應。聽力及/或平衡損傷的數種病因係歸因於發炎及/或自體免疫失調及/或細胞激素-媒介之發炎回應。

本發明提供一控制釋放組成物及配方以治療中耳發炎或感染，包括中耳炎。可取得數種治療產品以治療AIED，包括抗TNF劑；然而，經口服、靜脈或肌肉注射途徑的系統途徑為目前用於傳送此些治療劑。

本發明提供一控制釋放組成物及配方以治療內耳之液體體內恒定失調，包括梅尼爾氏症、內淋巴積水、噪音引起聽力喪失及老化-有關聽力喪失之漸進聽力喪失症狀、眩暈、暈眩、耳鳴及相似症狀。

在某些實施例中，本發明提供之組成物為CNS調變組成物與配方以治療耳鳴、噪音引起聽力喪失及老化-有關聽力喪失之漸進聽力喪失症狀、及平衡失調。平衡失調包括良性陣發性姿勢性眩暈症、眩暈、內淋巴積水、運動病、迷徑炎、交通器暈眩症、梅尼爾氏症、梅尼爾氏病、鼓膜炎、中耳炎、雷氏症候群、反覆性前庭病變、耳鳴、暈眩、微血管壓迫症候群、腺囊功能異常及前庭神經元炎。數種治療產品可取得用於治療平衡失調，其包括GABA_A 受體調變子及局部麻醉。

在某些實施例中，本發明提供之組成物為用於治療耳之自體免疫疾病的細胞毒性劑組成物及配方，包括自體免疫內耳疾病(AIED)。本發明亦提供用於治療中耳失調之控制釋放細胞毒性劑組成物，包括中耳炎。本文揭露之組成物亦可用於治療癌，特別是耳癌。少數的醫藥產品可用於治療AIED，包括特定細胞毒性劑。尤其，已測試細胞毒性劑胺甲葉酸與環磷醯胺且其可用於系統治療AIED。且，沙利多邁，雖然目前投藥用於治療AIED，其亦可用於治療貝賽特氏疾病，其通常伴隨AIED發生。

在某些實施例中，本發明提供之組成物包含耳感覺細胞調變子以治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低。更提供控制釋放耳感覺細胞調變劑組成物及配方以治療耳毒性、激發毒性、感音神經聽力喪失、梅尼爾氏症/症候群、內淋巴積水、迷徑炎、雷氏症候群、前庭神經元炎與微血管壓迫症候群。

在某些實施例中，本發明提供之組成物為抗菌劑組成物與配方以治療耳部失調，其包括外耳炎、中耳炎、雷氏症候群，耳梅毒、AIED、梅尼爾氏症及前庭神經元炎。

在某些實施例中，本發明提供之組成物預防、緩和、恢復或改善因自由基及/或粒腺體功能異之耳神經元及/或毛細胞的退化。

本發明亦提供控制釋放離子通道調變組成物與配方以治療內耳之液體體內恒定失調，其包括梅尼爾氏症、內淋巴積水、噪音引起聽力喪失及老化-有關聽力喪失之漸進聽力喪失症狀、眩暈、暈眩、耳鳴及相似症狀。經口服、靜脈或肌肉注射途徑的系統途徑為目前用於傳送離子通道調變治療劑。

治療劑

儘管可用於本文所述之配方之任何治療劑，本文所述之耳部組成物具有耳-可接受之pH與容積滲透濃度。本文所述之任何耳部組成物符合本文所述之嚴厲無菌性要求且與內淋巴及/或周邊淋巴相容。可本文揭露之配方與使用的藥劑包括改善或減輕耳部失調之劑，包括內耳失調及其附隨的症候群，其包括但未限制為聽力喪失、眼球震顫、暈眩、耳鳴、發炎、腫脹、感染及充血。耳部失調可具有許多原因，如感染、外傷、發炎、腫瘤及/或對藥或其他化學劑的不良回應，其係回應本文述及之藥學劑。如熟於此技人士所知的可用於改善或消除耳部失調者；據此，不是本文揭露之劑但可用於改善或消除耳部失調為明白的包括且欲包括於本發明實施例之範疇中。在某些實施例中，本文揭露之保留母抗菌劑之治療耳部失調能力之耳劑的藥學活性代謝物、鹽、多形體、前驅藥、同類物、與衍生物可用於此配方中。

活性成份或耳部治療劑包括但未限制為抗發炎劑、抗氧化劑、神經保護劑、麩胺酸調變子、TNF-α調變子、間白素1β調變子、視黃醛(retinaldehyde)調變子、切口調變子、γ-分泌酶調變子、沙利多邁、離子及/或液體(例如，水)體內恒定調變子、血管加壓素抑制子、血管加壓素-媒介AQP2(水通道蛋白2)系統抑制子、內-耳轉錄調節網絡的轉錄調節子(包括例如，動情激素-有關受體β的轉錄調節子)、內耳毛細胞生長因子包括BDNF(由腦衍生及NF-3)、及其他治療調變性。藥劑明白地包括一耳部標的之促效劑、一耳部標的之部份促效劑、一耳部標的之拮抗劑、一耳部標的之部份拮抗劑、一耳部標的之逆促效劑、一耳部標的之競爭性拮抗劑、一耳部標的之中性拮抗劑、一耳部標的之正位阻拮抗劑、一異位拮抗劑、一耳部標的之正異位調變子、或等之組合。

此外，因為此配方的設計為使活性成份為有限或無系統釋放，亦可選擇使用產生系統毒性(例如，肝毒性)或具有PK特性(例如短生命期)。因此，先前在系統施用期間顯示為毒性、有害或無效的藥劑例如經毒性代謝物在肝作用後形成、對特定器官、組織或系統的藥毒性、需高量才可得效能、不能經由系統途徑釋放或不良PK特性，其等亦可用於某些實施例中。本文揭露之配方意欲直接標的在需要治療的耳部結構；例如，一實施例為欲直接施用本文揭露之耳壓調變配方至內耳圓窗膜或內耳之脊耳蝸窩，允許直接進入及治療內耳、或內耳組份。在其他實施例中，本文揭露之耳壓調變配方直接施用至卵形窗。在又另一實施例中，直接進入可藉由直接微注射入內耳而達到，例如經由耳蝸微灌注。此實施例亦可選擇地包含一藥傳遞裝置，其中該藥傳遞裝置經由針與注射器、泵、微注射裝置、一原位形成的海綿狀物質或其等之任何組合傳遞耳壓調變配方。

在再另一實施例中，本文所述之任何耳劑配方為標的至中耳through piercing of the intra鼓膜並施用耳劑配方直接至感染之中耳結構，包括鼓室壁或聽骨。By doing so，本文揭露之耳活化劑配方are confined to the targeted中耳結構，and will not be lost，例如，through擴散或leakage through the耳咽管或pierced鼓膜。在某些實施例中，本文揭露之耳-可相容配方are delivered to the耳externa in任何合宜之manner，包括by cotton swab，注射或耳滴劑。Also，在其他實施例中，本文所述之耳部配方are targeted to specific regions of the耳externa經由使用針與注射器、泵、微注射裝置、一原位形成的海綿狀物質或其等之任何組合。例如，在治療外耳炎的病例中，本文揭露之抗菌劑配方直接傳送至耳道並在該處佇留，因而減少活化劑由標的耳結構因排出或滲漏而損失。

在某些實施例中，先前被拒絕使用的劑，例如，一抗菌劑，亦可用本發明中，因為本發明的標的特性可越過系統效用，包括毒性及有害的副作用。僅為例示之用者，奧那西普(onercept)，一先前因為毒性及安全性問題被拒絕使用的抗TNF劑，其在本文揭露之某些實施例中可做為抗TNF劑。且在本文所述之實施例範疇中，所欲者為藥劑例如具有劑量限制毒性之劑，其與目前已核准此藥劑的劑量相比為較高投藥劑量。

某些藥劑，不論是單獨或組合使用為耳毒性。例如，某些化療劑，包括放線菌黴素、博來黴素、二氯二銨鉑、卡鉑普來錠及長春新鹼；及抗生素，包括紅黴素、紫菌素、鏈黴素、二氫鏈黴素、泰百黴素、耐特黴素、丁胺卡那黴素、新黴素、康黴素、依堤歐黴素(etiomycin)、萬古黴素、美左林定唑(metronidizole)、卡布歐黴素(capreomycin)，其為中等至非常毒性，且可能差別的影響前庭與耳蝸結構。然而，在某些實施例中，耳毒性藥例如二氯二銨鉑，與一抗氧化劑的組合為保護及減輕藥的耳毒性效用。再者，局部施用潛在的耳毒性藥可減輕耳毒性效果，該耳毒性效果可能藉由使用較低劑量經由系統施用以維持效用或在一較短時間內使用一標的量時發生。據此，選擇標的耳部失調的治療療程之熟於此技術人士將認知到避免或組合一耳毒性化合物，或改變治療療程的量以避免或減輕耳毒性效用。

在特定例子中，藥學賦形劑、稀釋劑或載劑為潛在耳毒性。例如，氯化苯二甲烴銨，一普遍保存劑為耳毒性且因此若導入前庭或耳蝸結構，則有潛在傷害。在調配控制釋放耳部配方，建議避免或組合適當的藥學賦形劑、稀釋劑或載劑以減輕或除去此配方的潛在耳毒性組份，或減少此賦形劑、稀釋劑或載劑的量。在某些例子中，本文揭露之藥劑、賦形劑、稀釋劑、載劑、或配方與組成物耳毒性可使用一可接受的動物模型確定。參閱，例如 ，Maritini，A.等人之Ann.N.Y.Acad.Sci. (1999)884：85-98。可選擇地，一控制釋放耳部配方包括耳保護劑，如抗氧化劑、α類脂酸、鈣、弗司弗黴素或鐵螯合劑，以抵消潛在耳毒性作用，其可能因使用特定治療劑或賦形劑、稀釋劑或載劑而引起。

其他可與本文揭露之實施例使用以減輕內壓的劑，不論單獨或與其他內耳劑組合，其包括抗凋亡劑，如硫胱胺酸蛋白酶、JNK抑制子(僅為例示之用如CEP/KT-7515、AS601245、SPC9766及SP600125)、抗氧化劑、NSAIDs、神經保護劑、麩胺酸調變子、間白素1調變子、間白素-1拮抗劑如腫瘤壞死因子-α轉換酶(TACE)及硫胱胺酸蛋白酶、視黃醛、切口調變子、γ-分泌酶調變子、沙利多邁、沙利多邁、拉坦普特(latanoprost，Xalatan)及其等之組合。

免疫調變劑 抗TNF劑

意欲與本文揭露之配方使用的劑為減少或改善因自體免疫疾病及/或發炎失調的症狀或影響，包括AIED或OM。據此，某些實施例併入使用阻斷TNF-α效用的劑，包括抗TNF劑。僅為例示之用，抗TNF劑包括蛋白質-系治療，如恩博(ENBREL)、因弗辛伯(infliximab，REMICADE)、阿達林木柏(HUMIRA)及格林姆伯(golimumab，CNTO 148)，及小分子治療，如TACE抑制子、IKK抑制子或活化去磷酸根酶抑制子或其等之組合。

因弗辛伯及阿達林木柏為抗TNF單株抗體，且恩博為一融合蛋白質，其特別設計用於結合至TNF蛋白質。其等目前皆核准用於治療風濕性關節炎。格林姆伯，其目前在風濕性關節炎、皮癬性關節炎及僵直性脊椎炎第3相的臨床實驗，其為完全-人類化之抗TNF-αIgG1單株抗體，其標的於且中性化TNF-α之可溶及膜-結合形式。其他TNF之拮抗劑，僅為例示之用者包括TNF受體(聚乙二醇修飾(pegylated)之可溶TNF受體第1型；Amgen)；TNF結合因子(奧那西普；Serono)；TNF抗體(美國專利申請案第2005/0123541號；美國專利申請案第2004/0185047號)；抗p55 TNF受體之單域抗體(美國專利申請案第2008/00088713號)；可溶TNF受體(美國專利申請案第2007/0249538號)；結合至TNF之融合聚胜肽(美國專利申請案第2007/0128177號)；及黃素酮衍生物(美國專利申請案第2006/0105967號)，其等之揭露皆併入本案參考。奧那西普的使用在2005年停止，其為一可溶TNF p55受體。三個相-III之臨床實驗提出之患者診斷具致命敗血症。接著進行風險-利益分析，故導致臨床實驗停止。如前文討論，本文特定之實施例為期待抗TNF劑的使用，該劑在先前顯示具限制或無系統釋放、系統毒性、不良PK特性及其等之組合。

雖然恩博、因弗辛伯及阿達林木柏為目前核准用於風濕性關節炎的系統性治療，此些抗TNF劑並不是沒有不良副作用。預期局部施用抗TNF劑至標的之耳部結構以治療自體免疫及/或發炎失調此將造成減少或去除在系統治療遭受之不良副作用。再者，本文預期之抗TNF劑之局部治療亦減少有效治療標的失調之所需劑量局部，例如因為在內耳存在之生物血液屏障或缺少充足系統進入中耳。

恩博為一二元融合蛋白質，其由人類75千道耳吞(p75)腫瘤壞死因子受體(TNFR)之細胞外配位子-結合部份連結至人類IgG1部份之Fc部份所組成。恩博的Fc組份含有C_H 2區域，C_H 3區域及折點，但不是IgG1的C_H 1區域。恩博為一由組成934胺基酸的重組體蛋白質，具有外觀分子量為約150千道耳吞。恩博特定結合至腫瘤壞死因子(TNF)，且藉由抑制TNF與細胞表面TNF受體的交互作用而作用。已提出恩博系統投藥的嚴重副作用，包括嚴重感染及致死性敗血症。觀察到恩博在靜脈投藥之其他副作用包括結核收縮；中央神經系統失調的啟動或惡化，包括精神狀態改變、橫向脊髓炎、視神經炎、多重硬化症及癲癇導致永久失能；不良血液事件，包括泛血球減少、致死性的再生不全性貧血、惡血質、持續發燒、瘀傷、出血及蒼白、嗜中性球減少症及蜂窠組織炎。恩博的治療亦可能造成自體抗體的形成，其可進展為似狼瘡症候群，以及惡性失調的生成。再者，超過三分之一以恩博系統治療的患者經歷注射位置反應，其包括輕度至中度紅斑及/或癢、痛及/或腫脹。已觀察到注射位置出血及瘀傷。恩博系統投藥之其他副作用包括頭痛、噁心、鼻炎、眩暈、咽喉炎、咳嗽、無力感、腹部痛、疹子、周邊水腫、呼吸失調、消化不良、竇炎、噁吐、嘴潰瘍、秃髮及肺炎。同時的副作用包括心臟衰竭、心肌梗塞、心肌局部缺血、高血壓、低血壓、深靜脈血栓、血栓靜脈炎、膽囊炎、胰臟炎、腸胃道出血、黏液囊炎、多發性肌炎、腦局部缺血、抑鬱症、呼吸困難、肺栓塞、及風濕性關節炎患者之膜性腎絲球病變。水痘感染、胃腸炎、抑鬱/個性失調、皮膚潰瘍、食道炎/胃炎、A屬鏈球菌敗血性休克、第I型糖尿病、及軟組織與手術後傷口感染亦可見於青少年類風濕性關節炎患者。

因弗辛伯為一嵌合人類-鼠IgG1κ單株抗體，其具適當分子量149千道耳吞。因弗辛伯以一特定結合常數10¹⁰ M^-1 結合至TNFα。因弗辛伯由重組體細胞株在持續灌注培養而產生。因弗辛伯係藉由抑制TNF結合至細胞表面受體的作用而中和TNFα結合活性。已提出與因弗辛伯使用以系統灌注或注射而造成嚴重的副作用，其包括致命敗血症及嚴重感染。在組織漿菌症的病例，亦可觀察到李氏菌症、肺囊蟲病及結核。當與因弗辛伯治療時，發生過敏反應，包括蕁麻疹、呼吸困難及低血壓。灌注反應包括心肺反應(主要為胸痛、低血壓、高血壓或呼吸困難)、搔癢及組合反應。其他過敏反應症候群包括發燒，疹子、頭痛、喉嚨痛、肌痛、多發性關節疼痛、手及顏面水腫及/或吞嚥困難、重度過敏、痙攣、紅斑性疹子、喉頭/咽部水腫及嚴重支氣管痙攣。神經不良反應包括視神經炎、癲癇及中央神經系統脫髓鞘失調的新啟動或惡化及/或放射線證據，包括多發性硬化。亦觀察到自體抗體的形成，包括治療後的似狼瘡症候群。其他嚴重的不良反應包括惡化類風濕關節炎、類風濕結節、腹瀉、無力感、胸痛、膈疝氧、泛血球減少、脾組織壞死、脾腫大、昏厥、腦低氧症、痙孿變化、眩暈、腦病變、輕偏癱、椎管狹窄、上位運動神經元侵蝕斑、耵聹過多症、眼內炎及其他同時發生的副作用。

阿達林木柏為特定於人類TNF之重組體人類IgG1單株抗體。阿達林木柏使用噬菌體呈現技術產生，其導致具有由重及輕鏈可變區域衍生的人類抗體及人類IgG1：κ恒定區域之抗體，且由分子量具有大約148千道耳吞的1330胺基酸組成。阿達林木柏專一結合至TNF-α且阻斷其與p55及p75 TNF細胞表面受體交互作用。阿達林木柏不結合或不活化淋巴毒素(TNF-β)。已提出源自以靜脈投藥或注射阿達林木柏的嚴重的系統投藥副作用包括致命敗血症及嚴重感染，包括上呼吸感染、支氣管炎、尿道感染、肺炎、敗血性關節炎、輔基及手術後感染、丹毒蜂窩組織炎、憩室炎、腎盂腎炎、結核病、及組織漿菌屬、麴菌及奴卡菌引起的侵入性伺機感染。其他嚴重副作用反應為神經反應，包括神智混亂、多發性硬化、感覺異常、硬腦膜下血腫及震顫，及惡性生成，包括淋巴瘤生成。亦觀察到自體抗體的形成，包括治療後的似狼瘡症候群。最常見的不良反應為注射位置反應，20%的患者生成紅斑及/或癢、出血、痛及/或腫脹。阿達林木柏系統投藥之不良副作用包括臨床耀斑反應、疹子及肺炎。其他不良副作用包括竇炎、感冒症候群、噁心、腹部痛、高膽固醇血症、高脂質血症、血尿、升高的鹼性磷酸酶量、背痛、高血壓，以及較不常見嚴重副作用，包括痛、骨盆痛胸痛、心律不整、心房震顫，心臟血管失調、鬱血性心衰竭、冠狀動脈失調、心搏停止、血壓過高性腦病、心肌衰弱梗塞、心悸、心包溢流、心囊炎、昏厥、心跳過速、血管失調、及其他失調。

活化去磷酸根酶抑制子

活化去磷酸根酶抑制子為一組結構分析的小分子免疫調變子，其經由活化去磷酸根酶功能的抑制作用運作。活化去磷酸根酶為鈣-活化蛋白質磷酸酶，其催化細胞質NFAT的去磷酸化作用。當去磷酸化作用時，NFAT移動至核並形成一調節複合物，其有關細胞激素的轉錄，如TNF-α、IL-2、IL-3及IL-4。活化去磷酸根酶功能的抑制作用阻斷去磷酸化作用反應及後續的細胞激素轉錄。已瞭解一活化去磷酸根酶抑制作用之特有態樣為需要環孢靈、他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus)以形成一具有用於抑制子性質的免疫親和性複合物(Schreiber等人之，免疫1。Today(1992)，13：136-42；Liu等人之，細胞(1991)，66：807-15)。對於環孢靈，免疫親和性為環親和性；他克莫司及吡美莫司結合至FK506-結合蛋白質(FKBP)。

環孢靈為一11-殘基環胜肽，如真菌Beauveria nivea 的代謝物產生且具有化學名[[(E)-(2S,3R,4R)-3-羥基-4-甲基-2-(甲基胺基)-6-辛醯基]-L-2-胺基丁醯基-N-甲基甘胺醯基-N-甲基-L-白胺醯基-L-纈胺醯基-N-甲基-L-白胺醯基-L-丙胺醯基-D-丙胺醯基-N-甲基-L-白胺醯基-N-甲基-L-白胺醯基-N-甲基-L-纈胺醯基。其提供於數種配方中以用於系統或局部投藥。Sandimmune提供在三種不同配方之環孢靈：軟明膠囊，一用於注射之口服溶液或一配方。Sandimmune已指出預防在腎、肝或心臟移殖的器官排斥。Neoral及Gengra提供環孢靈於二配方：軟明膠囊及口服溶液。其已指出預防在腎、肝或心臟移殖的器官排斥，以用於治療具有嚴重發展中、風濕性關節炎患者，或治療嚴重牛皮癬。與Sandimmune、Neoral及提供環孢靈的增加生物可用性。Restasis在眼乳化液配方中提供環孢靈。其指出用於具有因眼發炎伴隨之乾性角膜結膜炎的降低淚液產生之患者以增加淚液生產。

他克莫司，亦已知為FK-506或富士黴素，為由鏈黴菌(Streptomyces tsukubaensis) 產生之23-元巨環內酯天然產物且具有化學名為[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,2626a-十六氫-5,19-二羥基-3-[2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,l0,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-環氧基-3H-啶並[2,1-39c][1,4]氧雜氧雜環三十三烷-1,7,20,21(4H,23H)-四酮單水合物。其提供適用於系統或局部投藥的配方。對於系統投藥，Progra配方提供一口服膠囊或一注射用的滅菌溶液。Progra指示用於預防肝、腎或心臟移植之器官排斥。對於部投藥，Protopic配方指示用於治療中度至重度異位性皮膚炎。

吡美莫司為一半-合成他克莫司之同類物且具有一化學名為(1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R)-12-[(1E)-2-{(1R,3R,4S)-4-氯-3-甲氧基環己基}-1-甲基乙烯]-17-乙基-1,14-二羥基-23,25-二甲氧基-13,19,21,27-四甲基-11,28-二氧雜-4氮雜-三環[22.3.1.04.9]二十八烷-18-烯-2,3,10,16-四酮。其提供於一適於局部施用之配方且指示用於治療輕度至中度異位性皮膚炎。

研究顯示他克莫司及吡美莫司並不壓抑Langerhans細胞或皮膚連結組織，且因此不會造成皮膚萎縮，不同於皮質類固醇(Stuetz等人著之Int.Arch.Allergy免疫1.(2006)，141：199-212；Queille-Roussel等人著之Br.J.Dermatol.(2001)，144：507-13)。因為活化去磷酸根酶的重要性，活化去磷酸根酶抑制子的系統投藥導致明顯的副作用。系統副作用為有關治療之劑量、曝露量及時間。延長增加的血液量導致高血壓、腎毒性、精神異常失調、高血脂症、及深免疫抑制。他克莫司或吡美莫司之局部應用已顯示提供若有也為非常少的系統曝露，他克莫司在局部應用後具有提出為少於0.5%生物可用性。

在一實施例中，此耳-可接受控制釋放免調變配方包含一活化去磷酸根酶抑制子。在另些其他實施例中，此耳-可接受控制釋放免調變配方包含環孢靈。在另些其他實施例中，此耳-可接受控制釋放免調變配方包含他克莫司。在另些其他實施例中，此耳-可接受控制釋放免調變配方包含吡美莫司。在另些其他實施例中，此耳-可接受控制釋放免調變配方包含包含一當系統投藥時誘發毒性的活化去磷酸根酶抑制子。

可選擇地用於與免疫調變-α劑組合以治療自體免疫及/或發炎失調的其他藥學劑包括其他可用於自體免疫與發炎失調的劑，包括皮質類固醇、局部麻醉劑、化療劑包括環磷醯胺、硫唑嘌呤或胺甲葉酸；膠原蛋白、γ球蛋白、擾素、克帕松或其等之組合的治療。據此，在本發明之實施例範圍中亦期待使用其他藥學劑與本文揭露之用於治療自體免疫耳部失調的免疫調變組成物與配方組合。此外，其他藥學劑可選擇地用於治療AIED或其他自體免疫失調之附隨症候群，包括噁吐、眩暈及全身倦怠。

IKK抑制子

TNF-α的轉錄為依賴轉錄因子NF-κB。在未刺激之細胞，NF-B在細胞質中為與NF-κB蛋白質抑制子的蛋白質複合物的一部份，亦已知為IκB。NF-κB的活化作用為依賴IκB之磷酸化作用-誘發泛素化作用。一旦聚泛素化，IκB經26S蛋白酶體進行一快速降解且自由NF-B移動至核以活化前-發炎基因轉錄。釋放NF-κB的磷酸化作用係由IκB激酶(IKK)複合物媒介，其由IKK激酶組成。已發現二IKK酶，通常稱為IKK-α及IKK-β(Woronicz等人之Science(1997)，278：866；Zandi等人之Cell(1997)，91：243)或IKK-1與IKK-2(Mercurio等人之Science(1997)，278：860)。二種型式的IKK可以為同二聚體與如IKK-α/IKK-β雜二聚體。IκB激酶複合物的另一組份為一調節蛋白質，已知為IKK-γ或NEMO(NF-κB-必要調變子)(Rothwarf等人之Nature(1998)，395：297)。NEMO並不含有催化區域，且因此其呈現不具有直接激酶活性且其可能做為調節功能。既有的數據建議IKK在細胞的優勢型式為IKK-α/IKK-β雜二聚物伴隨NEMO二聚物或三聚物(Rothwarf等人之Nature(1998)395：297)。生化與分子生物實驗已辨識IKK-α與IKK-β為最可能的NF-α-誘發IκB磷酸化作用與降解作用之調變子，其導致NF-κB活化作用及發炎涉及過程之基因族正向調節作用(Woronicz等人之Science(1997)；Karin，Oncogene(1999)18：6867；Karin之J.Biol.Chem.(1999)274：27339)。

已辨識出許多IKK-β抑制子。已廣泛研究SPC-839。其以62 nM之IC₅₀ 抑制IKK-βw且在鼠關節炎模型以30 mg/kg減少掌水腫。卡波林(Carboline)PS-1145以150 nM之IC₅₀ 抑制IKK複合物且在LPS-誘導鼠中降低TNF-α產生。異位抑制子BMS-345541以0.3 μM之IC₅₀ 抑制IKK-β。在鼠膠原蛋白-誘發關節炎模型，其以30mg/kg劑量顯著減少疾病的嚴重性。已公開IKK抑制子的科學回顧(Karin等人之 Nature Reviews藥Discovery(2004)，3，17-26)，其併入本案做為參考。

在一實施例中，此耳-可接受控制釋放免疫調變配方包含一IKK抑制子。在又一實施例中，此耳-可接受控制釋放免疫調變配方包含一IKK-β抑制子。在另些其他實施例，此耳-可接受控制釋放免疫調變配方包含一IKK抑制子，其當系統投藥時誘發毒性。在又一實施例中，此耳-可接受控制釋放免疫調變配方包含一IKK抑制子，其不能口服吸收。在又一實施例中，此耳-可接受控制釋放免疫調變配方包含一IKK抑制子，其係選自SPC-839、PS-1145、BMS-345541、或SC-514。在又一實施例中，此耳-可接受控制釋放免疫調變配方包含一IKK抑制子選自揭露於下列專利公開案的化合物：WO199901441、WO2001068648、WO2002060386、WO2002030353、WO2003029242、WO2003010163、WO2001058890、WO2002044153、WO2002024679、WO2002046171、WO2003076447、WO2001030774、WO2001000610、WO2003024936、WO2003024935、WO2002041843、WO200230423、WO2002094265、WO2002094322、WO2005113544及WO2006076318，其等之揭露皆併入本案參考。

間白素抑制子

間白素為一組細胞激素。在特定例子中，其係由具有遭遇病原體的白血球分泌之信號分子。在特定例子中，間白素的分泌活化並加入額外的白血球至感染位置。在特定例子中，額外白血球至感染位置的加入導致發炎(因為增加含有淋巴的白血球)。IL-1α、IL-1β、IL-2及IL-8在中耳溢出物發現。在特定例子中，IL-1α及IL-1β亦發現於膽硬脂瘤的上皮。

Il-1間白素之一族，其包含IL-1α及IL-1β。IL-1由巨噬細胞、B細胞、單細胞、及樹狀細胞(DC)完成。其結合至受體IL1R1/CD121a及IL1R2/CD121b。IL-1至其受體的結合造成在細胞-表面黏合因子的增加。此可使用白血球移動至感染位置。

IL-2由TH-1細胞完成且結合至受體CD25/IL2Ra、CD122IL2Rb及CD132/IL2Rg。Il-2分泌作用係受抗原至TH-1細胞的結合刺激。IL-2至一受體的結合刺激生長及記憶T細胞的分化。

IL-8由巨噬細胞、淋巴細胞、上皮細胞及內皮細胞完成。其結合至CXCR1/IL8Ra與CXCR2/IL8Ra/CD128。IL-8的分泌啟始白血球趨化至感染位置。

在某些實施例中，一需要的個體為給予前-發炎間白素的抑制子。在某些實施例中，前-發炎間白素為IL-1α、IL-1β、IL-2、或IL-8。在某些實施例中，前-發炎間白素抑制子為WS-4(一抗IL-8的抗體)；[Ser IL-8]₇₂ ；或[Ala IL-8]₇₇ (參閱美國專利第5,451,399號，其中有關此些胜肽的揭露併入本案參考)；IL-1RA；SB 265610(N-(2-溴苯基)-N'-(7-氰基-1H-苯并三唑-4-基)脲)；SB 225002(N-(2-溴苯基)-N'-(2-羥基-4-硝基苯基)脲)；SB203580(4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞磺醯基苯基)-5-(4-吡啶基)1H-咪唑)；SB272844(GlaxoSmithKline)；SB517785(GlaxoSmithKline)；SB656933(GlaxoSmithKline)；Sch527123(2-羥基-N,N-二甲基-3-{2-[[(R)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙基]胺基]-3,4-二氧代-環丁-1-烯基胺基}-苯甲醯胺)；PD98059(2-(2-胺基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)；立培辛(reparixin)；N-[4-氯-2-羥基-3-(六氫吡-1-磺醯基1)苯基]-N'-(2-氯-3-氟苯基)脲p-甲苯磺酸酯(參閱 WO/2007/150016，其有關此化合物的揭露併入本案做為參考)；思凡立泰(sivelestat)；bG31P(CXCL8((3-74))K11R/G31P)；巴思辛莫(basiliximab)；環孢子菌素A；SDZ RAD(40-O-(2-羥基乙基)-雷帕黴素)；FR235222(Astellas Pharma)；達克立莫(daclizumab)；安那金拉(anakinra)；AF12198(Ac-Phe-Glu-Trp-Thr-Pro-Gly-Trp-Tyr-Gln-L-三亞甲亞胺-2-羰基-Tyr-Ala-Leu-Pro-Leu-NIH2)；或其等之組合。

血小板活化因子拮抗劑

血小板活化因子拮抗劑預期與本文揭露之免疫調變配方共同使用。血小板活化因子拮抗劑包括僅為例示之用的海風酮(kadsurenone)、吩馬堤G(phomactin G)、人蔘皂苷、阿帕泛(apafant)(4-(2-氯苯基)-9-甲基-2[3(4-嗎啉基)-3-丙醇-1-yl[6H-噻吩基[3.2-f[[1.2.4]三唑]4,3-1]]1.4]二氮呯)、A-85783、BN-52063、BN-52021、BN-50730(四氫-4,7,8,1-甲基-1-(氯-1-苯基)-6-(甲氧基-4-苯基-胺甲醯基)-9-啶並[4',3'-4,5]-噻吩基-[3,2-f]三唑-1,2,4[4,3-a]二氮呯-1,4)、BN 50739、SM-12502、RP-55778、Ro 24-4736、SR27417A、CV-6209、WEB 2086、WEB 2170、14-去氧雄茸交酯、CL 184005、CV-3988、TCV-309、PMS-601、TCV-309及其等之組合。

TNF- α轉化酶(TACE)抑制子

TNF-α為最初在細胞表面上表現的26 kDa、233-胺基酸、膜-結合先驅物蛋白質。基體金屬蛋白脢TNF-α轉化酶之膜-結合TNF-α的分解蛋白分裂在Ala-76與Val-77間發生且導致17 kDa突變TNF-α，其以一可溶三聚物存在。分解蛋白分裂的抑制作用可提供抗發炎治療一可替代方式使用蛋白質-系醫療。然而，一潛在的複雜性為TACE被認為涉及在除TNF-α外的其他蛋白質之處理。例如，在相II的臨床實驗，在肝中的毒性效用指出為TACE抑制作用之結果。(Car等人之Society of Toxicology，46^th Annual Meeting，Charlotte，North Carolina，March 25-29，2007)。機制-系毒性的假說為TACE亦作用於其他膜結合蛋白質，如TNFRI及TNFRII。

雖然在口服投藥後之毒性為系統投藥的問題，局部傳遞至作用位置可克服此一問題。抑制子GW3333具有一40 nM之TACE IC₅₀ 及0.97 μM之IC₅₀ 以在LPS-誘發人類PBMC細胞中抑制TNF-α產生(Conway等人之J.Pharmacol.Exp.Ther.(2001)，298：900)。硝基精胺酸類似物A具有一4 nM之IC₅₀ TACE IC₅₀ 與0.034 μM之IC₅₀ 以在LPS-誘發單Mac-6細胞中抑制TNF-α產生(Musso等人之Bioorg.Med.Chem.Lett.(2001)，11：2147)，但缺少口服活性。已公開TNF-α轉化酶抑制子之科學回顧(Skotnicki等人之 Annual Reports in Medicinal Chemistry(2003)，38，153-162)，該文獻內容併入本案做為參考。

據此，在一實施例中，此耳-可接受控制釋放抗TNF配方包含一TACE抑制子。在另些其他實施例，此耳-可接受控制釋放抗TNF配方包含一TACE抑制子，其當系統投藥時誘發毒性。在額外實施例中，此耳-可接受控制釋放抗TNF配方包含一TACE抑制子，其不能口服吸收。在另些其他實施例，此耳-可接受控制釋放抗TNF配方包含一TACE抑制子，其係選自硝基精按酸同類物A、GW3333、TMI-1、BMS-561392、DPC-3333、TMI-2、BMS-566394、TMI-005、阿帕塔基德(apratastat)、GW4459、W-3646、IK-682、GI-5402、GI-245402、BB-2983、DPC-A38088、DPH-067517、R-618、或CH-138。

類鐸受體抑制子

類鐸受體(TLR)為至少12圖樣識別細胞-表面與細胞間受體的一族。此族以存在二區域定義：一富含白胺酸重複的配位子-結合區域，及一短Toll/Il-1受體區域；後者控制下游-信號級聯的啟動。在特定例子中，受體由在病原體上發現的結構恒定分子(亦即“圖案”)結合而活化。每一受體辨識及結合至在病原體中發現的特定恒定分子(例如TLR2-脂胜肽；TLR3-病毒dsRNA；TLR4-LPS；TLR5-鞭毛蛋白；TLR9-CpG DNA)。在特定例子中，TLR至一病原體的結合啟動TLR信號級聯，其最終導向不同細胞激素、趨化激素及抗原-特定與無-特定免疫回應的活化作用。在特定例子中，TLR2及/或TLR4的表現當曝於無法分型流行性感冒嗜血桿菌(流行性感冒嗜血桿菌，NTHi)時為正向調控。NTHi感染為中耳炎的常見病因。

類鐸受體屬於單跨膜非催化受體屬，其認知由破壞微生衍生的結構恒定分子在內免疫系統扮演一重要角色。類鐸受體因此認知在病原體廣泛分享的分子，但可由寄主分子區別。此些受體與間白素-1受體形成形成一超科，且具有共同的類鐸受體區域。類鐸受體促效劑，如CQ-07001，其可刺激類鐸受體3功能，啟動抗發炎及組織再生活性。因此，類鐸受體調變子暗示可用於內耳失調包括AIED，與中耳疾病包括中耳炎。在某些實施例中，類鐸受體調變子包括類鐸受體拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑。其他類鐸受體調變子包括但未限制為聚肌苷酸-聚胞苷酸[聚(I：C)]，聚AU，其他核苷酸分子，包括dsRNA促效劑(如AMPLIGEN，Hemispherx公司，Rockville MD；及POLYADENUR，Ipsen公司)，且亦預期屬於本文揭露之實施例的範疇。

在某些實施例中，TLR抑制子為ST2抗體；sST2-Fc(功能性鼠可溶ST2-人類IgG1 Fc融合蛋白質；參閱Biochemical and Biophysical Research Communications，29 December 2006，vol.351，no.4，940-946，其中有關sST2-Fc的揭露併入本案做為參考)；CRX-526(Corixa)；脂質IV_A ；RSLA(Rhodobacter sphaeroides 脂質A)；E5531((6-O-{2-去氧基-6-O-甲基-4-O-磷醯-3-O-[(R)-3-Z-十二烯-5-醯基氧基decl]-2-[3-氧代-十四烷醯基胺基]-β-O-磷醯-α-D-葡萄喃糖四鈉鹽)；E5564(α-D-葡萄喃糖，3-O-癸基-2-去氧基-6-O-[2-去氧基-3-O-[(3R)-3-甲氧基癸基]-6-O-甲基-2-[[(11Z)-1-氧代-11-十八烯基]胺基]-4-O-磷醯-β-D-葡萄喃糖苷基]-2-[(1,3-二氧代-十四烷基)胺基]-1-(二氫磷酸鹽)，四鈉鹽)；化合物4a(去甲氧基黃素-L-纈胺醯基吡咯啶；參閱 PNAS，June 24，2003，vol.100，no.13，7971-7976，其中有關化合物4a的揭露併入本案做為參考)；CPG 52364(Coley Pharmaceutical Group)；LY294002(2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)；PD98059(2-(2-胺基-3-甲氧基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮)；氯化奎寧；及免疫調節寡核苷酸(有關IROs的揭露參閱美國專利申請案第2008/0089883號)。

自體-免疫劑

意欲與本文揭露之配方使用之劑以減少或改善自體免疫疾病之病症或效用的劑，包括自體免疫內耳疾病(AIED)。據此，某些實施例可併入使用阻斷TNF-α效用的劑，包括但未限制於抗TNF劑。僅為例示之用的部份抗TNF劑包括恩博(ENBREL)、因弗辛伯(REMICADE)及阿達林木柏(HUMIRA)，或其等之組合。治療自體免疫失調之其他藥學劑包括化治療劑，包括環磷醯胺、硫唑嘌呤或胺甲葉酸；以膠原蛋白、γ球蛋白、干擾素、克帕松、或其等之組合治療。

IL-1調變子

間白素-1(IL-1)為一基因多效性細胞激素，其在局部調變以及系統發炎、免疫調節及造血作用扮演一重要角色。IL-1β，一IL-1族之一員，已暗示於血管生成步驟中，包括腫瘤血管生成。此外，IL-1已顯示在巨噬細胞、纖維母細胞、滑膜細胞及軟骨細胞中刺激發炎類廿烷酸的合成，且相信並助於白血球活化作用與關節炎模式中的組織破壞。因此，以IL-1活性干擾為一發展用於慢性發炎病的疾病改善治療之方法，如AIED及中耳炎。在某些實施例中，IL-1調變子包括IL-1拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑。在某些實施例中，IL-1調變子包括但未限制為特定辨識IL-1次單元或其受體之抗體、蛋白質、胜肽、核酸及小分子治療。在某些實施例中，ILL-1調變子為IL-1拮抗劑，其包括例如AF 12198、IL-1天然拮抗劑、結合至IL-1分子之不活性受體片段、及阻斷IL-1細胞激素蛋白質表現之反意義分子或因子。在某些實施例中，IL-1拮抗劑為IL-1抗體包括如例示之用的anakinra(Kinaret)及ACZ885(Canakinumab)。在某些實施例中，IL-1調變子為調變影響IL-1釋放及/或表現之細胞激素及/或生長因子的抗體，包括例示之用的倫比佐伯(ranibizumab)、特費巴伯(tefibazumab)及比菲辛伯(bevacizumab)。在某些實施例中，IL-1調變子為為接至IL-1的IL-1阱，此在其結合細胞表面受體前中和IL-1但包括但未限制為林洛西特(rilonocept，Arcalyst)。

RNAi

在某些實施例中，在期待標的之抑制作用或抑低調節(例如基因碼編至少一活化去磷酸根酶、IKKs、TACEs、TLRs、或細胞激素)，利用RNA干擾。在某些實施例中，抑制或負向調控標的之劑為一siRNA分子。在特定例子中，siRNA分子藉由RNA干擾(RNAi)抑制一標的轉譯。在某些實施例中，產生具有互補於標的之序列的雙股RNA(dsRNA)分子(例如藉由PCR)。在某些實施例中，產生具有互補於標的之序列的20-25 bp siRNA分子。在某些實施例中，20-25 bp siRNA分子在每一股的3’端具有2-5 bp突出，與5’磷酸基端基及一3’-羥基端基。在某些實施例中，20-25 bp siRNA分子具有鈍端。用於產生RNA序列的技術可參閱Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版(Sambrook等人著，1989)與Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第三版(Sambrook與Russel著，2001)，本文一起指稱為“Sambrook”)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人編輯，1987，包括至2001年的增補版)；電流Protocols in Nucleic Acid Chemistry(John Wiley & Sons，Inc.，New York，2000)，其等入本案做為參考。

在某些實施例中，dsRNA或siRNA分子併入控制-釋放耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、光射線輻射可固化凝膠、溶劑-釋放凝膠、乾凝膠、塗劑、發泡體，原位形成的海綿狀物質、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入內耳中。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒、光射線輻射可固化凝膠、溶劑-釋放凝膠、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠注入內耳圓窗膜。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、光射線輻射可固化凝膠、溶劑-釋放凝膠、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入耳蝸、科氏螺旋聽器、前庭迷徑、或其等之組合。

在特定例子中，在dsRNA或siRNA分子投藥後，在投藥位置的細胞(例如耳蝸、科氏螺旋聽器、前庭迷徑之細胞)以dsRNA或siRNA分子轉形。在特定例子中接著轉形後，dsRNA分子切成多個約20-25 bp片段以產生siRNA分子。在特定例子中，具有約2bp的片段懸伸每一股的3’端。

在特定例子中，一siRNA分子藉由RNA-誘發消音複合物(RISC)分為二股(引導股及反引導股)。在特定例子中，引導股併入RISC的催化部份(亦即Argonaute)。在特定例子中，引導股結合至互補標的mRNA序列。在特定例子中，RISC裂斷標的mRNA。在特定例子中，標的基因的表現為負向調控。

在某些實施例中，一互補於標的之序列接合至一載體。在某些實施例中，此序列置於二促進子間。在某些實施例中，此促進子為定向於相對方向。在某些實施例中，此載體與一細胞接觸。在特定例子中，一細胞以載體轉型。在特定例子中在轉型後，產生序列的正意義及反意義股。在特定例子中，正意義及反意義股雜交以形成dsRNA分子，其切斷為siRNA分子。在特定例子中，此股雜交以形成一siRNA分子。在某些實施例中，此載體為一細胞質體(例如pSUPER；Psuper.neo；pSUPER.neo+gfp)。

在某些實施例中，此載體載體併入一控制-釋放耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入內耳中。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入耳蝸、科氏螺旋聽器(Corti器官)、前庭迷徑、或其等之組合。

耳壓調變子 水通道蛋白

意欲與本文揭露之配方使用的劑為治療耳失調、及/或調變耳細胞及結構。在特定例子中，一水通道蛋白有關液體體內恒定。在特定例子中，AQP2 mRNA以血管加壓素處理之鼠中增加至高於在對照動物中觀察到的量。在特定例子中，水通道蛋白-1在耳蝸及內淋巴囊表現。在特定例子中，水通道蛋白-1在螺旋韌帶、科氏螺旋聽器、鼓階及內淋巴囊表現。水通道蛋白-3在蝸管、螺旋韌帶、科氏螺旋聽器、耳蝸神經結及內淋巴囊中表現。在特定例子中，水通道蛋白2(AQP2)Mrna在具內淋巴積水的個體中高於正常量。

據此，某些實施例併入使用調變一水通道蛋白之劑。在某些實施例中，水通道蛋白為水通道蛋白1、水通道蛋白2及/或水通道蛋白3。在某些實施例中，調變水通道蛋白之劑(例如水通道蛋白1，水通道蛋白2或水通道蛋白3)為一水通道蛋白拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑。在某些實施例中，水通道蛋白拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑包括但未限制為物質P；RU-486四乙基銨(TEA)；一抗水通道蛋白抗體；一血管加壓素及/或一血管加壓素受體拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑；或其等之組合。

動情激素-有關受體 β調變子

動情激素-有關受體β(ERR-β；亦已知為Nr3b2)，一孤兒受體，為特定表現在於內耳之內淋巴-產生細胞及控制內耳之內淋巴-產生細胞的生成：在壺腹及橢圓囊中耳蝸及前庭黑細胞之紋邊緣細胞。(Chen等人之Dev.Cell. (2007)13：325-337)。Nr3b2表現已分別局限於耳蝸與前庭器官的內淋巴-分泌之紋邊緣細胞與前庭黑細胞。在失去知覺的鼠中研究顯示在此些動物中的紋邊緣細胞不能表現多離子通道與報導基因，其建議在內淋巴產生上皮的生成及/或功能的角色。再者，Nr3b2基因有條件的失去知覺導致失聰及內淋巴液體體積減少。

其他研究建議動情激素-有關受體β/NR3B2(ERR/Nr3b2)在調節內淋巴產生的角色，且因此及於在前庭/耳蝸器官中壓力。以拮抗劑治療ERR/Nr3b2有助於減少內淋巴體積，且因此改變在內耳結構的壓力。據此，劑which拮抗ERR/Nr3b2表現，蛋白質產生或蛋白質功能的劑為意欲與本文揭露之配方共同使用。

間隙接合蛋白質

意欲與本文揭露之配方使用的劑為治療耳失調，及/或調變耳細胞與結構的劑。間隙接合為細胞間的連接。在特定例子中，一間隙接合連接二細胞之細胞質。在特定例子中，一間隙接合促進介於細胞間的小分子(例如IP3)與離子的通道。在特定例子中，間隙接合由連接蛋白形成(例如6連接蛋白形成一連膜蛋白質及二膜蛋白質形成一間隙接合)。有多個連接蛋白(例如Cx23、Cx25、Cx26、Cx29、Cx30、Cx30.2、Cx30.3、Cx31、Cx31.1、Cx31.9、Cx32，Cx33、Cx36、Cx37、Cx39、Cx40、Cx40.1、Cx43、Cx45、Cx46、Cx47、Cx50、Cx59及Cx62)。在特定例子中，Cx26及Cx43為表現於螺旋緣、螺旋韌帶、蝸管、科氏螺旋聽器細胞。在特定例子中，無-症狀失聰伴隨基因(例如GJB2)碼編連接蛋白(例如Cx26)的突變。在特定例子中，感音神經聽力喪失伴隨基因碼編連接蛋白的突變。在特定例子中，Cx26及Cx43的表現在膽硬脂瘤中為正向調節。在特定例子中，Cx26的表現在音能創傷後為正向調節。在特定例子中，間隙接合促進內淋巴中的K⁺ 離子移動。

據此，本文揭露之某些實施例併入調變間隙接合蛋白質之劑的使用在某些實施例中，間隙接合蛋白質為一連接蛋白。在某些實施例中，調變一連接蛋白的劑為連接蛋白促效劑、部份促效劑、及/或連接蛋白的正異位調變子。在某些實施例中，促效劑、部份促效劑、及/或正異位調變子包括但未限制為葉黃素色素；羅提卡肽(rotigaptide)；腺嘌呤核苷；皮質促激素-釋出荷爾蒙；或其等之組合。

血管加壓素及血管加壓素受體

血管加壓素(VP)為一在循環及水衡定狀態扮演一重要部份的荷爾蒙。此荷爾蒙由主要位於特定下視丘核-視上核與室旁核之神經分泌細胞合成。此些神經元具有軸突，其止於釋放血管加壓素的後腦垂體(神經垂體)神經葉。此三血管加壓素受體亞型(VP1a、VP1b及VP2)皆屬於G-蛋白質耦合受體族且具有不同組織分布。VP1a受體主要位於血管平滑肌、肝細胞及血小板。VP1b受體見於前垂體。VP2受體為位於腎的集尿管及調節在頂端細胞表面的水通道蛋白-2通道之呈現。VP2亞型的調變作用提供在尿體積及電解質量的可觀察到之改變以决定抗利尿的藥理學的效用。

血管加壓素藉由控制尿體積及組成份以調節系統滲透壓。血管加壓素依血漿張力(非常敏感刺激)的增加或在血漿體積(較不敏感刺激)減少之回應而分泌。血管加壓素主要在腎的集尿管結合至VP受體以調節尿體積。VP受體亦存在於囓齒類內耳，且亦表現水通道蛋白-2(AQP2)，其為一VP媒介水通道蛋白質(Kitano等人之Neuroreport(1997)，8：2289-92)。內耳液體之水體內恒定亦確定係使用VP-AQP2系統(Takeda等人之Hear Res(2000)，140：1-6；Takeda等人之Hear Res.(2003)，182：9-18)調節。一目前的研究著眼於藉由免疫組織化學VP2及AQP2在人類內淋巴囊的表現，且注意到VP2及AQP2為位於內淋巴囊的上皮層但不在包圍的連接組織中(Taguchi等人之Laryngoscope(2007)，117：695-698)。在天竺鼠之血管加壓素的系統投藥研究顯示的內淋巴積水生成(Takeda等人之Hear Res(2000)，140：1-6)。此外，水通道蛋白-5無知覺鼠，雖然為健康，但為失聰(Beitz等人之Cellular and Molecular Neurobiology(2003)23(3)：315-29)。此建議以一相似的方式傳送水及溶質至腎的傳送在內淋巴囊的液體體內恒定扮演一重要角色。已辨識一突變人類VP2受體蛋白質(D136A)且特徵為構成活性(Morin等人之FEBS Letters(1998)441(3)：470-5)。此VP2受體之荷爾蒙-依賴活化作用在症狀病原學如梅尼爾氏症扮演重要的角色。

意欲與本文揭露之配方使用的劑為治療耳失調及/或調變耳細胞(例如，耳感覺細胞)與結構的劑。在特定例子中，VP涉及液體體內恒定。在特定例子中，VP涉及內淋巴及/或周邊淋巴體內恒定。在特定例子中，在內淋巴體積的增加將增加前庭及耳蝸結構的壓力。在特定例子中，VP血漿量在內淋巴積水及/或梅尼爾氏症中高於正常量。

血管加壓素受體調變子

血管加壓素受體調變子可基於有關血管加壓素胜肽之荷爾蒙的效能而分化。一血管加壓素受體充足促效劑為一天然胜肽之模擬物。一血管加壓素受體拮抗劑阻斷天然胜肽的效能。一部份促效劑可做為天然胜肽之模擬物且誘發部份回應，或在天然胜肽的增量存在下，一部份促效劑與天然胜肽在受體佔用下競爭並提供一相對僅有天然胜肽存在之效能上的降低。對一具有組成活性之血管加壓素受體，一逆促效劑做為恢復受體之活性。

據此，某些實施例併入調變血管加壓素及/或血管加壓素受體之劑的使用。在某些實施例中，此調變血管加壓素及/或血管加壓素受體之劑為一血管加壓素及/或血管加壓素受體拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑。在某些實施例中，血管加壓素及/或血管加壓素受體拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑但未限制為抗血管加壓素抗體；一抗血管加壓素受體抗體；鋰；OPC-31260((±)-5-二甲基胺基-1-(4-[2-甲基苯甲基胺基]苯甲基)-2,3,4,5-四氫-1H-苯氮平(benzazepin)氫氯酸)；WAY-140288(N-[4-[3-(二甲基胺基甲基)-10,11-二氫-5H-吡咯[2,1-c][1,4]苯并二氮雜卓-10-基羰基]-2-甲氧基苯基]二苯基-2-羧醯胺)；CL-385004(5-氟-2-甲基-N-[5-(5H-吡咯[2,1-c][1,4]苯并二氮雜-10(11H)-基羰基)-2-吡啶基]苯甲醯胺)；瑞可凡坦(relcovaptan)、希伐普坦(lixivaptan，VPA-985)；脫伐普坦(tolvaptan)；康林凡坦；SR 121463A(1-(4-(N-第三-丁基胺甲醯基)-2-甲氧基苯磺醯基1)-5-乙氧基-3-螺-(4-(2-嗎啉基乙氧基)環己烷)吲哚基-2-酮反丁烯二酸酯)；SR-49059((2S)-1-[[(2R，3S)-5-氯-3-(2-氯苯基)-1-[(3,4-二甲氧基苯基)磺醯基1]-2,3-二氫-3-羥基-1H-吲哚基-2-基]羰基]-2-吡咯啶羧醯胺)，利希伐普坦(VPA 985)；AC-94544(ACADIA Pharmaceuticals公司)；AC-88324(ACADIA Pharmaceuticals公司)；AC-110484(ACADIA Pharmaceuticals公司)；或其等之組合。

目前的研究已建議血管加壓素藉由調節內淋巴產生而調節內耳壓力之角色，藉此媒介在前庭及耳蝸結構中存在的壓力。(Takeda等人之Hearing Res. (2006)218：89-97)。以血管加壓素拮抗劑治療，包括OPC-31260，造成梅尼爾氏症之明顯減少。據此，血管加壓素拮抗劑意欲與本文揭露之配方共同使用。血管加壓素拮抗劑之範例包括但未限制為OPC-31260、WAY-140288、CL-385004、脫伐普坦、康林凡坦、SR 121463A、VPA 985、凡林(valium，二氮平)、苯并二氮雜及其等之組合。血管加壓素拮抗劑之測試可包括測試及計算在天竺鼠動物模型治療的水腫減少。參閱，例如 Chi等人之“The quantification of endolymphatic hydrops in an experimental animal model with guinea pigs”,J.Oto-Rhino-Larynol. (2004)66：56-61。

VP2受體之促效劑為已知，包括OPC-51803及相關的同類物(Kondo等人之J.Med.Chem.(2000)43：4388；Nakamura等人之Br.J.Pharmacol.(2000)129(8)：1700；Nakamure等人之.J.Pharmacol.Exp.Ther.(2000)295(3)：1005)及WAY-VNA-932(Caggiano，Drugs Gut(2002)27(3)：248)。VP2受體之拮抗劑包括利希伐普坦、脫伐普坦、康林凡坦、SR-121463及OPC-31260(Martin等人之J.Am.Soc.Nephrol.(1999)10(10)：2165；Gross等人之Exp.Physiol.(2000)85：Spec No 253S；Wong等人之Gastroent April 2000，vol 118，4 Suppl.2，Part 1)；Norman等人之Drugs Gut.(2000)，25(11)：1121；Inoue等人之Clin.Pharm.Therap.(1998)63(5)：561)。在抗結構活化之D136A突變VP2受體中，SR-1211463及OPC-31260做為一逆促效劑(桑色素等人之FEBS Letters(1998)441(3)：470-75)。

NMDA受體調變子

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，及用於治療或改善聽力失調如耳鳴之劑。據此，某些實施例併入調變NMDA受體之劑的使用。

在特定例子中，藉由麩胺酸之過量結合，NMDA麩胺酸受體的過活化作用導致在其控制下離子通道的過度開啟。在特定例子中，此導致不正常量的Ca²⁺ 及Na⁺ 進入神經元。在特定例子中，Ca²⁺ 及Na⁺ 回流至神經元活化多種酶，其包括但未限制於磷脂酶、核酸內切酶及蛋白酶。在特定例子中，此些酶的過活化作用導致耳鳴、及/或損傷神經元的細胞骨架、血漿膜、粒腺體及DNA。在特定例子中，NMDA受體調變子奈拉墨烷(neramexane)處理，及/或改善耳鳴症狀。

在某些實施例中，此調變NMDA受體之劑為一NMDA受體拮抗劑。在某些實施例中，此調變NMDA受體之劑為一NMDA受體拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑。在某些實施例中，此調變NMDA受體之劑包括但未限制為1-胺基金剛烷、美沙芬、右羥嗎喃、依波甘(ibogaine)、酮胺、一氧化氮、苯環己哌啶、利魯唑、泰利他明、美敏泰(memantine)、奈拉墨烷、地左環平、阿堤卡納(aptiganel)、瑞馬辛邁(remacimide)、7-氯犬尿喹酸酯、DCKA(5,7-二氯犬尿喹酸)、犬尿喹酸、1-胺基環丙烷羧酸(ACPC)、AP7(2-胺基-7-磷醯庚酸)、APV(R-2-胺基-5-磷醯戊酸酯)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)；(+)-(1S,2S)-1-(4-羥基-苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶)-1-丙醇；(1S,2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶)-1-丙醇；(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基-)-二氫苯并哌喃-4,7-二醇；(1R*,2R*)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙醇-1-基-甲磺醯酯；及/或其等之組合。

ENaC受體調變子

上皮鈉通道(ENaC，鈉通道非-神經元1(SCNN1)或阿米洛利敏性鈉通道(ASSC))為一膜-結合離子-通道，其為可Li⁺ -離子、質子及Na⁺ -離子可通透。此ENaC為位於極化上皮細胞的頂膜且有關運轉上皮Na⁺ -離子運送。Na⁺ /K+-ATPase亦有關Na⁺ 傳送及離子體內恒定。

ENaC在藉由Na⁺ -離子的再吸收以在血液、上皮膜及超上皮液體之Na+-及K+-離子體內恒定上扮演一角色。ENaC活性調變子調變耳壓且包括為範例之無機類皮質素醛固酮、三胺蠂素及阿米洛利。

滲透性利尿劑

意欲與本文揭露之組成物使用的劑為調節耳壓的劑。據此，某些實施例包含滲透性利尿劑。一滲透性利尿劑為一介於二空間間產一滲透性梯度的物質。在特定例子中，一滲透性利尿劑在內淋巴及周邊淋巴空間間產生滲透性梯度。在特定例子中，在內淋巴及周邊淋巴空間間產生滲透性梯度將於內淋巴空間上生成一脫水作用。在特定例子中，脫水內淋巴空間減少耳壓。

據此，在本文揭露之組成物與配方之某些實施例中，耳壓調變子為一滲透性利尿劑。在某些實施例中，滲透性利尿劑為丁四醇、甘露醇、葡萄糖、異山梨醇酯、甘油；脲；或其等之組合。

在某些例子中，意欲與本文揭露之耳壓調變配方使用的劑為利尿劑。一利尿劑為促進排尿速率的藥。此利尿劑包括三胺蠂素、阿米洛利、苯氟噻(bendroflumethiazide)、氫氯利尿素、弗西邁、托斯邁(torsemide)、布米他奈、乙醯唑胺、朵唑醯胺(dorzolamide)及其等之組合。

黃體激素受體

意欲與本文揭露之配方使用者為耳部治療劑，其治療耳失調(例如，發炎)，及/或調變耳細胞及結構。黃體激素為一類固醇荷爾蒙。在特定例子中，黃體激素為黃體激素受體的配位子。在特定例子中，黃體激素於腦中發現。在特定例子中，黃體激素影響突觸功能。在特定例子中，黃體激素伴隨部份或完全的聽力喪失。在特定例子中，服用黃體激素及動情激素的女性比只單獨服用動情激素的女性遭受更大的聽力喪失(例如約10%至約30%)。

據此，某些實施例併入調變黃體激素及/或黃體激素受體之劑的使用。在某些實施例中，調變黃體激素及/或黃體激素受體之劑為一黃體激素及/或黃體激素受體拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑。在其他實施例中，調變黃體激素及/或黃體激素受體之劑但未限制為RU-486((11b,17b)-11-[4-(二甲基胺基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙烯基)-雌甾-4,9-二烯-3-酮)；CDB-2914(17α-乙醯氧基-11β-[4-N,N-二甲基胺基苯基]-19-炔雌(norpregna)-4,9-二烯-3,20-二酮)；CDB-4124(17α-乙醯氧基-21-甲氧基-11β-[4-N，N-二甲基胺基苯基]-19-炔雌-4,9-二烯-3,20-二酮)；CDB-4453(17α-乙醯氧基-21-甲氧基-11β-[4-N-甲基胺基苯基]-19-炔雌-4,9-二烯-3,20-二酮)；RTI 3021-022(Research Triangle Institute)；ZK230211(11-(4-乙醯基苯基)-17-羥基-17-(1,1,2,2,2-五氟乙基)雌甾-4,9-二烯-3-酮)；ORG 31710(11-(4-二甲基胺基苯基)-6-甲基-4',5'-二氫(雌甾-4,9-二烯-17,2'-(3H)-呋喃基)-3-酮)；ORG 33628(Organon)；奧那司酮(onapristone)(ZK 98299)；阿索比尼(asoprisnil)；烏利比妥(ulipristal)；一抗黃體激素抗體；一抗黃體激素受體抗體；或其等之組合。

前列腺素

前列腺素為一脂肪-酸衍生化合物族的成員且依亞型參予不同的功能，包括血管平滑肌的縊縮或膨脹、血小板的凝集或去凝集、脊柱神經元對痛的增感性、眼內壓力的增加或降低、發炎媒介的調節、鈣移動的調變、內分泌調節的控制及賀爾蒙調節的控制。前列腺素具有類泌素及自迴分泌功能，且為二十碳酸化合物的亞屬。

前列腺素同類物，如拉坦普特、特弗普特(travoprost)、烏諾普酮(unoprostone)、明普斯汀F2α(minprostin F2α)及比普斯特(bimtoprost)，已顯示在青光眼患者中藉由增進葡萄膜鞏膜通路減少眼內壓力，可能係經由血管膨脹機制，此外可在小樑組織上作用。在感音神經聽力喪失動物模型中，曝露至噪音誘發在耳蝸中產生8-異前列腺素F2α，附隨血管收縮及減少血液流。以SQ29548治療，一特定之8-異前列腺素F2α拮抗劑，預防在耳蝸血液流及血管電導中此些噪音-誘發的改變。再者，前列腺素同類物JB004/A改善聽力，及/或治療遭受梅尼爾氏症患者之耳鳴與暈眩症狀。前列腺素F2α功能的抑制作用亦降低受梅尼爾氏症患者之耳鳴，以及改善聽力及暈眩。最後，前列腺素已暗示用於伴隨中耳炎的慢性發炎。

據此，本文揭露之一實施例為前列腺素調變子的使用，其包括拉坦普特、特弗普特、烏諾普酮、明普斯汀F2α、比普斯特、SQ29548及JB004/A(Synphora AB)以改善或降低內耳與中耳失調，包括梅尼爾氏症、耳鳴、暈眩、聽力喪失及中耳炎。

RNAi

在某些實施例中，在期待一標的之抑制作用或抑低調節(例如基因ERR，與Nr3b2)處，利用RNA干擾。在某些實施例中，抑制或負向調控標的之劑為一siRNA分子。在特定例子中，siRNA分子為如本文所述。

細胞毒性劑

在某些例子中，免疫調變子及/或耳壓調變子為用於治療發炎耳部失調。

任何用於治療耳部失調的細胞毒性劑，例如耳發炎疾病或耳癌，其適宜用於本文揭露之配方與方法。在特定實施例中，此細胞毒性劑為一抗代謝物、一抗抗葉酸劑、一烷基化劑、一DNA嵌入劑、一抗TNF劑、一抗抗血管新生劑、一抗發炎劑及/或一免疫調變子劑。在某些實施例中，此細胞毒性劑為一蛋白質、胜肽、抗體、DNA、一碳氫化合物、一無機分子、或一有機分子。在特定實施例中，此細胞毒性劑為細胞毒性小分子。基本上，細胞毒性小分子為相對低分子量，例如少於1,000，或少於600-700，或分子量介於300-700間。在某些實施例中，細胞毒性小分子亦具有抗發炎性質。

在特定實施例中，細胞毒性劑為胺甲葉酸(RHEUMATREX、胺喋呤)、環磷醯胺(環磷醯胺)，及沙利多邁(THALIDOMID)。所有此些化合物可用以治療癌，包括耳癌。再者，所有此些化合物具有抗發炎性質且可用於本文揭露之配方與組成物以治療耳發炎失調，包括AIED。

雖然目前使用胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁的系統投藥以治療或研究用於治療耳部失調，如發炎耳部失調包括AIED、梅尼爾氏症、及貝賽特氏疾病以及耳癌，細胞毒性劑並不是不會引起潛在的嚴重不良副作用。再者，證明有效的細胞毒性劑但因為安全考量尚未核可亦嘗試用於本文揭露的實施例中。預期局部施用細胞毒劑至標的之耳部結構以治療自體免疫及/或發炎失調以及耳癌，將造成減少或去除在系統治療遭受之不良副作用。再者，本文預期之細胞毒性劑之局部治療亦減少有效治療標的失調之所需劑量，例如因為增加在內耳/或中耳內的活化劑佇留、在內耳存在之生物血液屏障，或未經充分的系統性進入至中耳

在某些實施例中，用於本文揭露之組成物、配方及方法的細胞毒性劑為細胞毒性劑之代謝物、鹽、多形體、前驅藥、同類物、及衍生物，細胞毒性劑包括胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁。特別佳者為細胞毒性劑之代謝物、鹽、多形體、前驅藥、同類物、及衍生物，細胞毒性劑包括胺甲葉酸、環磷醯胺及沙利多邁，其保留至少母的部份細胞毒性與抗發炎性質。在特定實施例中，本文揭露之配方及組成物的沙利多邁同類物為利來那度胺(REVLIMID)及CC-4047(ACTIMID)。

環磷醯胺為一在當系統投藥時在活體內進行代謝作用的前驅藥。氧化之代謝物4-羥基環磷醯胺與醛磷醯胺平衡存在，且此二化合物做為活化劑磷醯胺氮芥及降解副產物丙烯醛的傳送形式。因此，在某些實施例中，併入本文揭露之配方與組成物的環磷醯胺代謝物較佳為4-羥基環磷醯胺、醛磷醯胺、磷醯胺氮芥及其等之組合。

用於本文揭露之組成物、配方及方法的其他細胞毒性劑，特別是用於耳癌治療者為任何傳統化療劑，包括阿列啶羧醯胺(acridine carboxamide)、放線菌黴素、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基凝膠達納黴素(danamycin)、胺喋呤、胺沙克林(amsacrine)、蒽環素(anthracycline)、抗腫瘤、抗新增生素、5-氮雜西叮(5-azacytidine cytidine)、硫唑嘌呤、BL22、班達馬叮(bendamustine)、比林卡達(biricodar)、博來黴素、博提左米(bortezomib)、普萊沙汀(bryostatin)、二甲磺酸丁酯、卡林估林(calyculin)、喜樹鹼、卡佩西賓(capecitabine)、卡鉑普來錠、氯芥苯丁酸、二氯二銨鉑、克林賓(cladribine)、克發拉賓(clofarabine)、阿拉伯糖基胞嘧啶、達卡巴辛(dacarbazine)、達沙汀林(dasatinib)、道紅鏈絲菌素、德西塔賓(decitabine)、二氯乙酸、迪西科里德(discodermolide)、德西塔色(docetaxel)、亞德里亞黴素、依畢魯比辛、依普西酮(pothilone)、依林布林(eribulin)、依斯拉汀(estramustine)、依妥普賽、衣克斯坎(exatecan、衣克斯林(exisulind)、鐵如吉諾(ferruginol)、弗斯尿核苷(floxuridine)、弗路達賓(fludarabine)、氟嘧啶二酮、弗絲發醇(fosfestrol)、弗堤木汀(fotemustine)、吉西塔賓(gemcitabine)羥基脲、IT-101、衣達魯辛(idarubicin)、依弗醯胺、衣米喹木(imiquimod)、衣諾堤卡(irinotecan)、艾若富凡(irofulven)、衣薩比酮(ixabepilone)、蘭林奎達(laniquidar)、拉帕提尼(lapatinib)、來那度胺、羅莫泰(lomustine)、魯若提卡(lurtotecan)、馬弗醯胺、馬索普科(masoprocol)、美氯硫胺、氮芥苯丙胺酸、硫酸嘌呤、絲裂黴素、美脫坦(mitotane)、邁杜蒽酮、尼拉賓(nelarabine)、寧若堤(nilotinib)、歐林美森(oblimersen)、歐沙里汀(oxaliplatin)、PAC-1、紫衫醇、比美提西(pemetrexed)、平脫斯汀(pentostatin)、比波普門(pipobroman)、比山酮(pixantrone)、普力卡黴素(plicamycin)、普洛卡巴(procarbazine)、蛋白酶體抑制子(例如，波堤索米(bortezomib))、拉提瑞西(raltitrexed)、瑞貝卡黴素(rebeccamycin)、魯比堤卡(rubitecan)、SN-38、沙林諾醯胺A、沙拉珀汀(satraplatin)、鏈佐黴素、司旺索林(swainsonine)、塔林奎達(tariquidar)、紫衫烷、堤格富-脲嘧啶(tegafur-uracil)、天莫卓米(temozolomide)、天脫內酯(testolactone)、硫TEPA、堤歐胍林(tioguanine)、脫普提卡(topotecan)、特拉貝西汀(trabectedin)、視網酸、四硝酸三鉑、三(2-氯乙基)胺、特歐雜西賓(troxacitabine)、脲嘧啶芥素、凡魯比辛(valrubicin)、長春花鹼、長春新鹼、凡諾里賓(vinorelbine)、佛林諾特(vorinostat)及卓素奎達(zosuquidar)。

耳感覺細胞調變子

在某些例子中，免疫調變子及/或耳壓調變子為調變神經元及/或耳感覺細胞功能。意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑以促進的耳神經元及/或毛細胞的生長，及用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入使用促進神經元與耳部毛細胞生存、及/或神經元與耳部毛細胞生長的劑。在某些實施例中，促進神經元與耳部毛細胞生存的劑為生長因子。在某些實施例中，此生長因子調變子為生長因子調變子拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑。

胺磷汀( Amifostine)

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，及用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入使用救援由二氯二銨鉑-誘發耳毒性的神經元與耳部毛細胞之劑。

胺磷汀(亦已知為WR-2721，或ETHYOL)為一細胞保護劑。在特定例子中，其預防或改善由二氯二銨鉑造成對神經元與耳部毛細胞的損害。在特定例子中，需要為或高於40 mg/kg的劑量以保護對抗或改善二氯二銨鉑的耳毒性效用。

抗細胞閱黏合分子-1抗體

意欲與本文揭露之配方使用者為抗細胞間黏合分子(ICAM)之抗體。在某些例子中，ICAM阻斷因曝至噪音伴隨之反應性氧物種的串聯。在某些例子中，調變曝至噪音伴隨之反應性氧物種的串聯以改善或降低耳神經元及/或毛細胞之退化。據此，某些實施例併入使用ICAMs抗體之劑(例如，抗ICAM-1 Ab、抗ICAM-2 Ab或其相似者)。

Atoh/Math1之調變作用

意欲與本文揭露之配方使用的劑為促進的神經元及/或耳部毛細胞的生長及再生之劑。Atoh1為結合至E-box的轉錄因子。在特定例子中，在前庭與聽覺系統之毛細胞生成期間呈現。在特定例子中，失去知覺的具Atoh1老鼠並非生成出耳部毛細胞。在特定例子中，腺病毒表現Atoh1刺激以耳毒性抗生素治療之天竺鼠的耳部毛細胞之生長及/或再生。據此，某些實施例併入Atoh1基因的調節作用。

在某些實施例中，一個體給予投藥一工程化帶有人類Atoh1基因的載體(“Atoh1載體”)。產生Atoh1載體之技術揭露參閱美國專利申請案公開第2004/02475750號，其併入本案做為參考。在某些實施例中，Atoh1載體為一反轉錄病毒。在某些實施例中，Atoh1載體不是反轉錄病毒(例如其為一腺病毒；一慢病毒；或一聚合傳遞系統如METAFECTENE、SUPERFECT、EFFECTENE、或MIRUS TRANSIT)。

在某些實施例中，Atoh1載體併入一控制-釋放耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入內耳中。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入耳蝸、科氏螺旋聽器(Corti器官)、前庭迷徑、或其等之組合。

在特定例子中，在Atoh1載體投藥後，Atoh1載體在投藥位置感染細胞(例如耳蝸、科氏螺旋聽器及/或前庭迷徑細胞)。在特定例子中，Atoh1之序列併入個體基因型(例如當Atoh1載體為一反轉錄病毒)。在特定例子中，治療需要週期再投藥(例如當Atoh1載體不為一反轉錄病毒)。在某些實施例中，此治療為年度再投藥。在某些實施例中，此治療為半年度再投藥。在某些實施例中，當個體的聽力喪失為中度(亦即個體不能持久聽到頻率少於少於41 db至55 dB頻率)至重度(亦即個體不能持久聽到頻率少於90 dB)時，再投藥治療。

在某些實施例中，一個體給予Atoh1聚胜肽投藥。在某些實施例中，Atoh1聚胜肽併入控制-釋放耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入內耳中。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入耳蝸、科氏螺旋聽器(Corti器官)、前庭迷徑、或其等之組合。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠置於與內耳圓窗膜接觸。

在某些實施例中，一個體給予投藥一調變Atoh1基因之表現或Atoh1聚胜肽活性的藥學可接受劑。在某些實施例中，Atoh1基因之表現或Atoh1聚胜肽活性為正向調控。在某些實施例中，Atoh1基因之表現或Atoh1聚胜肽活性為負向調控。

在特定例子中，已辨識促效或拮抗Atoh1的化合物(例如使用一高速藥物篩選)。在某些實施例中，設計一構想以使用報告基因位於E-box序列的下游。在某些實施例中，此報告基因為螢光素酶、CAT、GFP、β-內醯胺酶或β-半乳糖苷酶。在特定例子中，Atoh1聚胜肽結合至E-box序列及啟動報告基因的轉錄及表現。在特定例子中，Atoh1促效劑幫助或促進Atoh1結合至E-box序列，因此增加報告基因相對預定基線表現量的轉錄與表現。在特定例子中，Atoh1拮抗劑阻斷Atoh1結合至E-box，因此降低報告基因相對預定基線表現量的轉錄與表現。

BRN-3調變子

意欲與本文揭露之配方使用的劑為促進的神經元及/或耳部毛細胞的生長及再生之劑。BRN-3為轉錄因子的組，其包括但未限制為BRN-3a、BRN-3b及BRN-3c。在特定例子中，其在分裂期後之毛細胞表現。在特定例子中，具BRN-3c的失去知覺的老鼠之毛細胞不能生成靜纖毛及/或遭受細胞死亡。在特定例子中，BRN3基因調節在內耳感覺細胞中的內耳支持細胞之分化。據此，某些實施例併入BRN3基因及/或聚胜肽的調節。

在某些實施例中，一個體給予投藥一工程化帶有人類BRN-3基因的載體(“BRN3載體”)。在某些實施例中，BRN3載體為一反轉錄病毒。在某些實施例中，BRN3載體不是反轉錄病毒(例如其為一腺病毒；一慢病毒；或一聚合傳遞系統如METAFECTENE、SUPERFECT、EFFECTENE、或MIRUS TRANSIT)。

在某些實施例中，此個體在曝露至耳毒性劑(例如一胺基糖苷或二氯二銨鉑)或足以足以誘發聽覺創傷的聲音之前、之間或之後給予BRN3載體投藥。

在某些實施例中，此BRN3載體併入一控制-釋放耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入內耳中。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入耳蝸、科氏螺旋聽器(Corti器官)、前庭迷徑、或其等之組合。

在特定例子中，在BRN3載體投藥後，BRN3載體在投藥位置感染細胞(例如耳蝸、科氏螺旋聽器及/或前庭迷徑細胞)。在特定例子中，BRN3序列併入個體基因型(例如當BRN3載體為一反轉錄病毒)。在特定例子中，治療需要週期再投藥(例如當BRN3載體不為一反轉錄病毒)。

在某些實施例中，一個體給予BRN3投藥。在某些實施例中，BRN3聚胜肽併入控制-釋放耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入內耳中。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠注射入耳蝸、科氏螺旋聽器(Corti器官)、前庭迷徑、或其等之組合。在某些實施例中，耳-可接受微球體或微粒子、氫凝膠、脂質球、或熱可逆凝膠。在某些實施例中，耳-可接受微球體、氫凝膠、脂質球、塗劑、發泡體、原位形成的海綿狀物質、奈米膠囊或奈米球體或熱可逆凝膠置於與內耳圓窗膜接觸。

在某些實施例中，一個體給予投藥一調變BRN3基因之表現或BRN3聚胜肽活性的藥學可接受劑。在某些實施例中，BRN3基因之表現或BRN3聚胜肽活性為正向調控。在某些實施例中，BRN3基因之表現或BRN3聚胜肽活性為負向調控。

在某些實施例中，已辨識促效或拮抗BRN3的化合物(例如使用一高速藥物篩選)。在某些實施例中，設計一構想以使用報告基因位於BRN3結合位置的下游。在某些實施例中，BRN3結合位置具有序列ATGAATTAAT(SBNR3)。在某些實施例中，此報告基因為螢光素酶、CAT、GFP、β-內醯胺酶或β-半乳糖苷酶。在特定例子中，BRN3聚胜肽結合至SBNR3序列及啟動報告基因的轉錄及表現。在特定例子中，BRN3促效劑幫助或促進BRN3結合至SBNR3序列，因此增加報告基因相對預定基線表現量的轉錄與表現。在特定例子中，BRN3拮抗劑阻斷BRN3結合至SBNR3，因此降低報告基因相對預定基線表現量的轉錄與表現。

胺甲酸酯

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，及用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。在特定例子中，胺甲酸鹽化合物保護神經元及耳部毛細胞免於麩胺酸-誘發激發毒性。據此，某些實施例併入胺甲酸鹽化合物使用。在某些實施例中，此胺甲酸鹽化合物為2-苯基-1,2-乙烷二醇單胺基甲酸酯及二胺甲酸酯、其之衍生物及/或其等之組合。

動情激素受體

在某些實施例中，此促進耳部毛細胞生存的劑為動情激素受體促效劑。在某些實施例中，此動情激素受體促效劑為部份促效劑或逆促效劑。

在特定例子中，動情激素受體β(ERβ)為在外耳毛細胞、內毛細胞、耳蝸神經結神經元、或其等之組合中表現。在特定實施例中，ERα及/或ERβ之促效作用改善因聽覺創傷的聽力喪失。在特定實施例中，ERα及/或ERβ促效作用增加及/或正向調控神經營養因子基因的表現及/或神經營養因子聚胜肽(例如BDNF)的活性。在特定實施例中，ERα及/或ERβ拮抗作用增加聽覺創傷的聽力喪失。在特定實施例中，ERα及/或ERβ拮抗作用負向調控神經營養因子基因的表現及/或神經營養因子聚胜肽(例如BDNF)的活性。

在某些實施例中，ERα促效劑為PPT(4,4',4"-(4-丙基-[1H]-pyrazole-1,3,5-三基)三酚)；SKF-82958(6-氯-7,8-二羥基-3-烯丙基-1-苯基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯並氮雜平)；動情激素；動情二醇；動情二醇衍生物，包括但未限制於17-β動情二醇、雌酮、動情三醇、合成動情激素組成物或其等之組合。在某些實施例中，此ERβ促效劑為ERβ-131、植物性動情激素、MK 101(bioNovo)；VG-1010(bioNovo)；DPN(二芳基propiolitrile)；ERB-041；WAY-202196；WAY-214156；大豆異黃酮；動情激素；動情二醇；動情二醇衍生物，包括但未限制於17-β動情二醇、雌酮、動情三醇、合成動情激素組成物或其等之組合。其他ERβ促效劑包括選自苯并吡喃及三唑-四氫茀酮，揭露於美國專利第7,279,499號及Parker等人之Bioorg.& Med.Chem.Ltrs.16：4652-4656(2006)，其等皆併入本案做為參考。在某些實施例中，一神經營養因子在與動情激素受體β(ERβ)促效劑之前、之後或同時給藥。在某些實施例中，此神經營養因子為BDNF、CNTF、GDNF、神經營養素-3、神經營養素-4及/或其等之組合。

脂肪酸

意欲與本文揭露之配方使用的劑為緩和、預防、恢復或改善耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入脂肪酸使用。在特定例子中，包圍聽覺神經元及前庭耳蝸神經的膜包含脂肪酸。在特定例子中，在ω-3脂肪酸的不足導致聽覺刺激降低的回應。在特定例子中，母體α-次亞麻油酸(ALA)不足將導致後代聽力不足。在某些實施例中，脂肪酸包括但非限制於ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、或其等之組合。在某些實施例中，ω-3脂肪酸為α-次亞麻油酸、亞麻油酸、二十碳三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸(Nisinic acid)、或其等之組合。在某些實施例中，ω-3脂肪酸為α-次亞麻油酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、或等之組合。在某些實施例中，ω-6脂肪酸為十八碳二烯酸、γ-次亞麻油酸，二十碳二烯酸、雙同-γ-次亞麻油酸，花生四烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、十八碳三烯酸或其等之組合。

γ-分泌酶抑制子

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，及用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入抑制Notch1信號的劑之使用。Notch1為一轉移膜聚胜肽，其參予細胞生。在某些實施例中，抑制Notch1信號的劑為γ-分泌酶抑制子。在特定例子中，Notch1藉由γ-分泌酶抑制子的抑制作用，接著以耳毒性劑治療導致耳部毛細胞的產生。在某些實施例中，γ-分泌酶抑制子為LY450139(羥基戊醯基單苯并己內醯胺)、L685458(1S-苯甲基-4R[1-[1-S-胺甲醯基-2-苯乙基胺甲醯基)-1S-3-甲基丁基胺甲醯基]-2R-羥基-5-苯基戊基}胺甲酸第三-丁基酯)；LY411575(N² -[(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羥基乙醯基]-N¹ [(7S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯并[bid]阿茲平-7基]-L-丙胺酸醯胺)((N² -[(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羥乙烷醯基]-N¹ [(7S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氫-5H-二苯並[bid]氮雜卓-7-基]-L-丙胺酸醯胺))、MK-0752(Merck)、塔仁弗畢(tarenflurbil)、及/或BMS-299897(2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺醯基](2,5-二氟苯基)胺基]乙基]-5-氟苯丙酸)。

麩胺酸-受體調變子

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，及用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入為調變麩胺酸受體的劑使用。在某些實施例中，麩胺酸受體為AMPA受體、NMDA受體、及/或第II或III族mGlu受體。

在某些實施例中，調變AMPA受體的劑為一AMPA受體拮抗劑。在某些實施例中，拮抗AMPA受體的劑為CNQX(6-氰基-7-硝基噁-2,3-二酮)；NBQX(2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基-苯并[f]噁-2,3-二酮)；DNQX(6,7-二硝基噁-2,3-二酮)；犬尿喹酸；2,3-二羥基-6-硝基-7-胺磺醯基苯并-[f]噁；或其等之組合。

在某些實施例中，調變NMDA受體的劑為NMDA受體拮抗劑。在某些實施例中，拮抗NMDA受體的劑為1-胺基金剛烷、美沙芬、右羥嗎喃，依波蓋因(ibogaine)、酮胺、一氧化氮、苯環己哌啶、利魯唑(riluzole)、泰利他明(tiletamine)、美門泰(memantine)、地左環平(dizocilpine)、阿替根那(aptiganel)、瑞嗎亞醯胺(remacimide)、7-氯科烏瑞那(7-chlorokynurenate)、DCKA(5,，7-二氯犬尿喹酸)、犬尿喹酸、1-胺基環丙烷羧酸(ACPC)、AP7(2-胺基-7-磷醯庚酸)、APV(R-2-胺基-5-磷醯戊酸酯)、CPPene(3-[(R)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙-2-烯基-1-膦酸)；(+)-(1S,2S)-1-(4-羥基-苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶)-1-丙醇；(1S,2S)-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羥基-4-苯基哌啶)-1-丙醇；(3R,4S)-3-(4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-基-)-二氫苯并哌喃-4,7-二醇；(1R*,2R*)-1-(4-羥基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟-苯基)-4-羥基哌啶-1-基)-丙-1-醇-甲磺醯酯；及/或其等之組合。

在特定例子中，藉由麩胺酸之過量結合，AMPA與NMDA麩胺酸受體的過活化作用導致在其控制下離子通道的過度開啟。在特定例子中，此造成Ca²⁺ 與Na⁺ 進入神經元的不正常高量。在特定例子中，Ca²⁺ 及Na⁺ 回流至神經元活化多種酶，其包括但未限制於磷脂酶、核酸內切酶及蛋白酶。在特定例子中，此些酶的過活化作用導致細胞骨架、血漿膜、粒腺體及神經元的DNA受損。再者，在特定例子中，多種前-凋亡基因及抗凋亡基因的轉錄由Ca²⁺ 量控制。

此mGlu受體，其不同於AMPA及NMDA受體，並未直接控制一離子通道。然而，在特定例子中，其藉由生化串聯的活化作用間接控制離子通道的開啟。mGlu受體分為三個組。在特定例子中，第二II族及第III族成員藉由預防或減少cAMP的形成而降低或抑制後神經鏈勢能。在特定例子中，此造成在神經傳導質釋放的減少，特別是麩胺酸。GRM7為碼編mGlu7受體的基因，一第III族受體。在特定例子中，mGlu7之促效作用的造成麩胺酸之神經結濃度的降低。此改善麩胺酸的激發毒性。

在某些實施例中，麩胺酸受體為第II族mGlu受體。在某些實施例中，調變第II族mGlu受體之劑為一第II族mGlu受體促效劑。在某些實施例中，第II族mGlu受體促效劑為LY389795((-)-2-硫雜-4-胺基雙環-己烷-4,6-二羧基酯)；LY379268((-)-2-氧雜-4-胺基雙環-己烷-4,6-二羧基酯)；LY354740((+)-2-胺基雙環-己烷-2,6-二羧酯)；DCG-IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基環丙基)甘胺酸)；2R,R-APDC(2R,4R-4-胺基吡咯啶-2,4-二羧酯)、(S)-3C4HPG((S)-3-羧基-4-羥基苯基甘胺酸)；(S)-4C3HPG((S)-4-羧基-3-羥基苯基甘胺酸)；L-CCG-I((2S,1'S,2'S)-2-(羧基環丙基)甘胺酸)；及/或其等之組合。

在某些實施例中，mGlu受體為一第III族mGlu受體。在某些實施例中，第III族mGlu受體為mGlu7。在某些實施例中，調變第III族mGlu受體的劑為一第III族mGlu受體促效劑。在某些實施例中，第III族mGlu受體促效劑為ACPT-I((1S,3R,4S)-1-胺基環戊烷-1,3,4-三羧酸)；L-AP4(L-(+)-2-胺基-4-磷醯丁酸)；(S)-3,4-DCPG((S)-3,4-二羧基苯基甘胺酸)；(RS)-3,4-DCPG((RS)-3,4-二羧基苯基甘胺酸)；(RS)-4-磷醯苯基甘胺酸((RS)PPG)；AMN082(N，N-雙(二苯基甲基)-1,2-乙烷二胺二氫氯酸)；DCG-IV((2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-二羧基環丙基)甘胺酸)；及/或其等之組合。在某些實施例中，mGlu受體為mGlu7。在某些實施例中，mGlu7之促效劑為AMN082。在某些實施例中，mGlu受體調變子為3,5-二甲基吡咯-2,4-二羧酸2-丙基酯4-(1,2,2-三甲基-丙基)酯(3,5-二甲基PPP)；3,3'-二氟苯甲醛嗪(DFB)、3,3'-二甲氧基苯甲醛嗪(DMeOB)、3,3'-二氯苯甲醛嗪(DCB)及其他mGluR₅ 異位調變子揭露於Mol.Pharmacol.2003，64，731-740；(E)-6-甲基-2-(苯基二氮烯基)吡啶-3-醇(SIB 1757)；(E)-2-甲基-6-苯乙烯基吡啶(SIB 1893)；2-甲基-6-(苯基乙炔)吡啶(MPEP)，2-甲基-4-((6-甲基吡啶-2-基)乙炔)噻唑(MTEP)；7-(羥基亞胺基)環丙基[b]苯並吡喃-1α-羧酯乙基酯(CPCCOEt)、N-環己基-3-甲基苯并[d]噻唑[3,2-a]咪唑-2-羧醯胺(YM-298198)、二環[3.3.3.1]正壬酸噁-2-羧醯胺(NPS 2390)；6-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺(LY 456239)；mGluR1拮抗劑揭露於WO2004/058754及WO2005/009987；2-(4-(2,3-二氫-1H-茚-2-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基硫)乙醇；3-(5-(吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基)苯并腈、2-(2-甲氧基-4-(4-(吡啶-2-基)噁唑-2-基)苯基)乙腈；2-(4-(苯并[d]噁唑-2-基)-2-甲氧基苯基)乙腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基)苯基)咪唑[2,1-b]噻唑；(S)-(4-氟苯基)(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮(ADX47273)及/或其等之組合。

在某些實施例中，一麩胺酸受體調變子為一心智刺激劑。意欲與本文揭露之配方使用者為心智刺激劑，其藉由活化麩胺酸受體調變神經元訊號。在某些例子中，心智刺激劑治療或改善聽力喪失(例如，NIHL)或耳鳴。據此，某些實施例併入心智刺激劑的使用以治療NIHL或耳鳴，其包括但未限制比拉西坦(piracetam)、歐西拉西坦(Oxiracetam)、安尼拉西坦(Aniracetam)、普米拉西坦(Pramiracetam)、苯基比拉西坦(Carphedon)、衣堤拉西坦(Etiracetam)、列佛堤拉西坦(Levetiracetam)、奈比拉西坦(Nefiracetam)、尼可拉西坦(Nicoracetam)、羅治拉西坦(Rolziracetam)、尼普拉西坦(Nebracetam)、發索拉西坦(Fasoracetam)、卡魯拉西坦(Coluracetam)、迪米拉西坦(Dimiracetam)、普林拉西坦(Brivaracetam)、西拉西坦(Seletracetam)及/或羅里普。

生長因子

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，其促進的耳神經元及/或毛細胞的生存及/或生長，且用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入使用促進神經元與耳部毛細胞生存、及/或神經元與耳部毛細胞生長的劑。在某些實施例中，促進神經元與耳部毛細胞生存的劑為生長因子。在某些實施例中，此生長因子為一神經營養因子。在特定例子中，神經營養因子為預防細胞免於最初細胞死亡、修復受損神經元及耳部毛細胞、及/或誘發前身細胞分化之生長因子。在某些實施例中，此神經營養因子為腦-衍生神經營養因子(BDNF)、睫狀神經營養因子(CNTF)，神經膠質細胞系衍生之神經營養因子(GDNF)、神經營養素-3、神經營養素-4、及/或其等之組合。在某些實施例中，此生長因子為纖維母細胞生長因子(FGF)、似胰島素生長因子(IGF)、一表皮生長因子(EGF)、血小板-衍生生長因子(PGF)及/或其等之促效劑。在某些實施例中，此生長因子為一纖維母細胞生長因子(FGF)受體的促效劑，似胰島素生長因子(IGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體、及/或血小板-衍生生長因子。在某些實施例中，此生長因子為肝細胞生長因子。

在某些實施例中，此生長因子為一表皮生長因子(EGF)。在某些實施例中，EGF為HRG(heregulin)。在特定例子中，HRG刺激聽石感覺上皮的增殖。在特定例子中，HRG-結合受體可見於前庭及聽覺感覺上皮。

在某些實施例中，此生長因子為一似胰島素生長因子(IGF)。在某些實施例中，IGF為IGF-1。在某些實施例中，IGF-1為馬卡色明(mecasermin)。在特定例子中，IGF-1減少曝於胺基糖苷引起的傷害。在特定例子中，IGF-1刺激耳蝸神經節細胞之分化及突變。

在某些實施例中，FGF受體促效劑為FGF-2。某些實施例中，IGF受體促效劑為IGF-1。FGF及IGF受體二者皆發現於含有橢圓囊上皮的細胞。

在某些實施例中，此生長因子為肝細胞生長因子(HGF)。在某些例子中，HGF保護耳蝸毛細胞免於噪音引起的傷害且減少曝於噪音造成的ABR閾值位移。

亦意欲與本文揭露之配方使用者為生長因子，其包括紅血球生成素(EPO)、顆粒性白血球-菌落刺激因子(G-CSF)、顆粒性白血球-巨噬細胞菌落刺激因子(GM-CSF)、生長分化因子-9(GDF9)、似胰島素生長因子(IGF)、肌肉倍增基因(GDF-8)、血小板-衍生生長因子(PDGF)、血小板生成素(TPO)、轉殖生長因子α(TGF-α)、轉殖生長因子β(TGF-β)、血管內皮生長因子(VEGF)或其等之組合。

神經營養因子

在某些實施例中，生長因子為神經營養素。在特定例子中，神經營養因子為生長因子，其保護細胞免於起始細胞死亡、修復受損之神經元及耳部毛細胞、及/或誘發前身細胞的分化。在某些實施例中，神經營養因子為大腦衍生神經營養因子(BDNF)、睫狀神經營養因子(CNTF)，神經膠質衍生神經營養因子(GDNF)、神經營養素-3、神經營養素-4及/或其等之組合。

在某些實施例中，此神經營養因子為BDNF。在特定例子中，BDNF為一神經營養因子，其藉由修復受損細胞、抑制ROS的產生、及抑制細胞死亡的誘發作用而促進既有神經元(例如耳蝸神經結神經元)及耳部之毛細胞的生存。在特定實施例中，其亦促進神經與耳部毛細胞前身的分化。再者，在特定實施例中，其保護腦神經VII免於退化。在某些實施例中，BDNF與纖維母細胞生長因子一起投藥。

在某些實施例中，此神經營養因子為神經營養素-3。在特定實施例中，神經營養素-3促進既有神經元及耳部毛細胞的生存，並促進神經與耳部毛細胞前身的分化。再者，在特定實施例中，其保護VII神經免於退化。

在某些實施例中，神經再生素為CNTF。在特定實施例中，CNTF促進神經傳導質之合成與神經炎生長。在某些實施例中，CNTF在投藥時可與BDNF一起使用。

在某些實施例中，神經再生素為GDNF。在特定實施例中，GDNF表現藉由以耳毒性劑處理而增加。再者，在特定實施例中，在創傷後，以外生的GDNF處理細胞比未處理之細胞具有較高的存活率。

免疫系統細胞

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，及用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入參予耳部毛細胞及神經元修復的細胞之使用。在某些實施例中，參予耳部毛細胞及神經元修復的細胞為巨噬細胞、微膠細胞、及/或微膠細胞。在特定例子中，巨噬細胞及微膠細胞在因耳毒性劑治療而受損之耳部中濃度增加。在特定例子中，似微膠細胞細胞除去科氏螺旋聽器的排放物且接著以耳毒性抗生素新黴素治療後參予毛細胞的修復。

耳毒性劑

意欲與本文揭露之配方使用的劑為破壞神經元及/或耳部毛細胞之劑。據此，某些實施例併入使用對耳神經元及/或耳部毛細胞致命性傷害及/或誘發細胞死亡的劑。在某些實施例中，此對耳神經元及/或耳部毛細胞致命性傷害及/或誘發細胞死亡的劑為胺基糖苷抗生素(例如紫菌素及丁胺卡那黴素)、巨環內酯抗生素(例如紅黴素)、醣胜肽抗生素(例如萬古黴素)、環利尿劑(例如弗西邁)水楊酸及菸酸。

網膜芽細胞瘤蛋白質調變作用

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，其促進耳神經元及/或毛細胞的生長，且用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。更意欲使用的劑為破壞神經元及/或耳部毛細胞之劑。據此，某些實施例併入使用調變視網膜母細胞瘤蛋白質(pRB)的劑。Prb為凹穴蛋白質族之一員。其由RB1基因碼編。在特定例子中，其藉由結合至並去活化轉錄因子之E2f族以抑制由G1至S相的轉移。在特定例子中，其亦調節分化作用與毛細胞的生存。在特定例子中，pRB無知覺鼠說明毛細胞的增加增殖。

在某些實施例中，此調變至少一pRB為的劑為pRB促效劑。在某些實施例中，此調變至少一pRB為的劑為pRB拮抗劑。在特定例子中，已辨識促效或拮抗pRB之化合物(例如使用高通量篩)。在某些實施例中，設計一構思以使一報告基因位於E2F結合序列下游。在某些實施例中，此結合序列為TTTCGCGC。在某些實施例中，此報告基因為螢光素酶、CAT、GFP、β-內醯胺酶或β-半乳糖苷酶。在特定例子中，E2f結合至造成報告基因之轉錄及表現的序列。在特定例子中，pRB促效劑造成pRB結合至E2f的增加。在特定例子中，pRB與E2f結合的增加導致在報告基因之轉錄與表現的降低。在特定例子中，pRB拮抗劑造成pRB結合至E2f的減少。在特定例子中，pRB與E2f結合的降低導致在報告基因之轉錄與表現的增加。

在某些實施例中，調變pRB之劑為一siRNA分子。在特定例子中，siRNA分子如本文所述。

水楊酸

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，及用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入使用水楊酸。在特定例子中，當在治療前給予胺基糖苷，其保護耳部毛細胞及耳蝸神經結神經元免於胺基糖苷耳毒性。

鈉通道阻礙子

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，及用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。在特定例子中，激發毒性造成Na⁺ 通道的過度開啟。在特定例子中，此導致過量Na⁺ 離子進入神經元。在特定例子中，Na⁺ 過度回流至神經元引起神經元更常發射。在特定例子中，此增加的發射產生一自由基與發炎化合物的快速堆積。在特定例子中，自由基破瓌粒腺體，耗乏細胞的能量。再者，在特定例子中，過量Na⁺ 離子活化過量的酶，酶包括但未限制於磷脂酶、核酸內切酶及蛋白酶。在特定例子中，此些酶的過活化作用導致細胞骨架、血漿膜、粒腺體及神經元的DNA受損。據此，某些實施例併入使用拮抗Na⁺ 通道開啟的劑。在某些實施例中，鈉通道阻礙子為如本文所述。

幹細胞及/或分化耳感覺細胞

預期與本文所述之配方使用者為細胞移植，其補充及/或取代先前存在的耳之神經元及/或毛細胞。在某些實施例中，此劑為一幹細胞。在某些實施例中，此劑為部份或完全分化之耳感覺細胞。在某些實施例中，此分化耳感覺細胞衍生自人捐贈者。在某些實施例中，此分化之耳感覺細胞衍生自幹細胞，其之分化作用在人工(例如實驗室)條件下誘發。

幹細胞為具有能加以分化為多重細胞型式的細胞。分化全能的幹細胞可分化為胚胎細胞或超胚胎細胞。分化多能的細胞可分化為任何內胚層、中胚層或外胚層之細胞。多勢細胞可分化為接近相關的細胞(亦即造血幹細胞)。單勢細胞可分化為僅單一型式細胞，但如同其他幹細胞具有自我再生的特徵。在某些實施例中，幹細胞為分化全能的、分化多能的、多勢細胞、或單勢細胞。再者，幹細胞可進行有絲分裂而無本身的分化(亦即自我再生)。

胚胎幹(ES)細胞為胚細胞或早期胚胎的內細胞質體的殘留子葉組織衍生之幹細胞。ES細胞為分化多能的。在某些實施例中，幹細胞為一ES細胞。成人幹細胞(亦已知為體質細胞或生殖細胞系)為由已生成器官單離出之細胞，其中該細胞具有自我再生的能力，及分化為多重細胞型式的能力。成人幹細胞為分化多能的(例如，幹細胞發現於臍帶血液)，多勢細胞或單勢細胞。在某些實施例中，幹細胞為成人幹細胞。

在某些實施例中，一幹細胞及/或一分化耳感覺細胞與一分化作用刺激劑組合投藥。在某些實施例中，分化作用刺激劑為一生長因子。在某些實施例中，生長因子為神經營養素(例如神經生長因子(NGF)、腦-衍生之神經營養因子(BDNF)、神經營養素-3(NT-3)、神經營養素-4(NT-4)、或新穎神經營養素-1(NNT1)。在某些實施例中，生長因子為FGF、EGF、IGF、PGF或其等之組合。

在某些實施例中，一幹細胞及/或一分化耳感覺細胞投藥予需要的個體做為一控制釋放劑。在某些實施例中，一幹細胞及/或一分化耳感覺細胞投藥予需要的個體做為一立即釋放劑(例如在一細胞懸浮液)，其與一控制釋放耳感覺細胞調變劑組合。在某些實施例中，一控制釋放耳感覺細胞調變劑為一含有一Atoh1或BRN3基因、一siRNA序列標的RB1、一生長因子或其等之組合的載體。

在某些實施例中，一幹細胞及/或一分化耳感覺細胞投投藥至耳蝸或前庭迷徑。在某些實施例中，一幹細胞及/或一分化之耳感覺細胞經由耳內注射、及/或後耳殼切口投藥。在某些實施例中，一幹細胞及/或一分化之耳感覺細胞與科氏螺旋聽器、前庭耳蝸神經及/或聽脊接觸。

甲狀腺荷爾蒙受體調變作用

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，其促進的耳神經元及/或毛細胞的生存及/或生長，且用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入使用促進調變甲狀腺荷爾蒙(TH)受體的劑。TH受體為一核激素受體族。此族包括但未限於TRα1及TRβ。在特定例子中，TRβ無知覺鼠說明一對聽覺刺激法的降低回應，及在毛細胞中K⁺ 電流的降低。

在某些實施例中，調變至少一TH受體的劑為至少一TH受體的促效劑。在某些實施例中，至少一TH受體的促效劑為T₃ (3,5,3’-三碘-L-甲狀腺素)；KB-141(3,5-二氯-4-(4-羥基-3-異丙基苯氧基)苯基乙酸)；GC-1(3,5-二甲基-4-(4'-羥基-3'-異丙基苯甲基)-苯氧基乙酸)；GC-24(3,5-二甲基-4-(4'-羥基-3'-苯甲基)苯甲基苯氧基乙酸)；索伯堤羅(sobetirome，QRX-431)；4-OH-PCB106(4-OH-2’,3,3’,4’,5’-五氯二苯基)；MB07811((2R,4S)-4-(3-氯苯基)-2-[(3,5-二甲基-4-(4-羥基-3-異丙基苯甲基)苯氧基)甲基]-2-氧橋對-[1,3,2]-二氧雜膦酸酯)；MB07344(3,5-二甲基-4-(4-羥基-3-異丙基苯甲基)苯氧基)甲基膦酸)；及其等之組合。在特定例子中，選擇KB-141；GC-1；索伯堤羅；及GC-24用於TRβ。

TRPV調變作用

意欲與本文揭露之配方使用的劑為調變耳神經元及/或毛細胞退化之劑，其促進的耳神經元及/或毛細胞的生存及/或生長，且用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入使用調變TRPV受體的劑。TRPV(瞬時感受器電位辣椒素受體通道)受體在其他離子中為可通透鈣之非選擇性離子通道的一族。在此族中有6成員：TRPV1-6。在特定例子中，在康黴素以治療後，TRPV1為正向調節。此外，在特定例子中，TRPV4受體的拮抗作用為使鼠易受聽力創傷。再者，在特定例子中，番椒晶素，TRPV1之促效劑，預防在缺血反應後的高動作性。

在某些實施例中，調變至少一TRPV受體的劑為至少一TRPV受體的促效劑。在某些實施例中，至少一TRPV受體的促效劑為番椒晶素、紅辣椒素、或其等之組合。在某些實施例中，TRPV調變包括揭露於下列美國專利申請案中的TRPV調變子：美國專利申請案第2005/0277643、2005/0215572、2006/0194801、2006/0205773、2006/0194801、2008/0175794、2008/0153857、2008/0085901、20080015183、2006/0030618、2005/0277646、2005/0277631、2005/0272931、2005/0227986、2005/0153984、2006/0270682、2006/0211741、2006/0205980、及2006/0100490號、及/或其等之組合。

感覺毛細胞恢復劑

在某些例子中，免疫調變子及/或耳壓調變子調變神經元及/或耳感覺細胞的功能。可助於恢復感覺毛細胞存在或作用的治療劑亦期待用於本發明中。此些治療劑助於患者的聽力喪失治療，包括感音神經聽力喪失、老年失聰及由過度噪音的聽力喪失。目前的研究已說明在噪音-誘發聽力喪失患者之聽覺功能恢復使用似胰島素-生長因子1(IGF-1)。(Lee等人著之Otol.Neurotol. (2007)28：976-981)。據此，IGF-1劑、IGF-1促效劑或可正向調節IGF-1表現、生成或作用之劑可選擇地包括於本文所述之配方中。

腺嘌呤核苷調變子

腺嘌呤核苷包含經β-N9-苷鍵接至核呋喃糖的腺嘌呤。在特定例子中，腺嘌呤核苷為一抑制子神經傳導質。在特定例子中，其作用如四GPCRs-腺嘌呤核苷受體A1、腺嘌呤核苷受體A_2A 、腺嘌呤核苷受體A_2B 、及腺嘌呤核苷受體A₃ 的配位子。在特定例子中，腺嘌呤核苷結合至腺嘌呤核苷受體造成(部份或全部)抗發炎效果。在特定例子中，腺嘌呤核苷結合至腺嘌呤核苷受體造成(部份或全部)血管腫脹。在特定例子中，其回應細胞受損(例如，低氧症及局部缺血)而產生。例如，在耳中的去極性及窒息誘發腺嘌呤核苷釋放至周邊淋巴，在該處產生保護效用。

據此，在某些實施例中，腺苷(adenosine)調變子為用於治療耳蝸及前庭失調。在某些實施例中，腺嘌呤核苷調變子為ATL313(4-(3-(6-胺基-9-(5-環丙基胺甲醯基-3,4-二羥基四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基)丙-2-炔基)哌啶-1-羧酸甲基酯)；GW328267X((2R,3R,4S,5R)-2-{6-胺基-2-[(1-苯甲基-2-羥基乙基)胺基]-9H-嘌呤9-基}-5-(2-乙基-2H-四zol-5-基)四氫呋喃-3,4-二醇)；CGS 21680氫氯酸(4-[2-[[6-胺基-9-(N-乙基-b-D-核呋喃尤戎醯胺苷(ribofuranuronamidosyl))-9H-嘌呤-2-基]胺基]乙基]苯丙酸氫氯酸)；CV1808(2-苯基胺基腺嘌呤核苷)；p-二TC-APEC(2-[4-[2-[2-[(4-異硫氰基苯基)硫羰基胺基]乙基胺基羰基]乙基]苯乙基胺基]-5'-N-乙基甲醯胺腺嘌呤核苷)；SDZ WAG994(N-環己基-2'-O-甲基腺嘌呤核苷)；CVT-3146(雷卡啶素(regadenoson)；1-(9-(3,4-二羥基-5-(羥基甲基)氧雜環戊-2-基-6-胺基嘌呤-2-基)吡唑-4-基)-N-甲基羧醯胺)；ATL-146e(4-{3-[6-胺基-9-(5-乙基胺甲醯基-3,4-二羥基-四氫呋喃-2-基)-9H-嘌呤-2-基]-丙-2-炔基}-環己烷羧酸甲基酯)；5'-n-乙基-羧醯胺腺嘌呤核苷；提卡旦森(tecadenoson)；CVT-510(N-(3(R)-四氫呋喃yl)-6-胺基嘌呤核糖苷)；CCPA(2-氯-N6-環戊基腺嘌呤核苷)；CPA(N6-環戊基腺嘌呤核苷)；GR 79236(N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]腺嘌呤核苷)；2'-MeCCPA；PD81723((2-胺基-4,5-二甲基-3-噻吩基)-[3-(三氟甲基)苯基]甲烷酮)；PSB 36(1-丁基-8-(六氫-2,5-甲酸環戊二烯-3a(1H)-基)-3,7-二氫-3-(3-羥基丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮)；立貝納爾；CHA(N6-環己基腺嘌呤核苷)；GW493838(GSK)；(-)-N6-(2-苯基異丙基)腺嘌呤核苷；GW684067((2R,3R,4S,5R)-5-乙炔-2-[6-四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-9H-嘌呤-9-基]四氫呋喃-3,4-二醇)；CVT-3619(2-(6-((2-羥基環戊基)胺基)嘌呤-9-基)-5-((2-氟苯基硫)甲基)氧雜環戊-3,4-二醇)；2-Cl-IB-MECA(CF102；2-氯-N⁶ -(3-碘苯甲基)-5'-N-甲基胺甲醯基腺嘌呤核苷)；HEMADO；IB-MECA(CF101；N ⁶ -(3-碘苯甲基)-5'-N -甲基胺甲醯基腺嘌呤核苷)；CP-532903(N⁶ -(2,5-二氯苯甲基)-3'-胺基腺嘌呤核苷-5'-N-甲基羧醯胺)；CF502(Can-Fite BioPharma)；LJ-529(2-氯-N(6)-(3-碘苯甲基)-5'-N-甲基胺甲醯基-4'-硫腺嘌呤核苷)；BAA(8-丁基胺基腺嘌呤核苷)；6-胺基-2-氯嘌呤核苷；2-氯腺嘌呤核苷；NECA(5'-N-乙基羧醯胺腺嘌呤核苷)；APNEA(N6-2-(4-胺基苯基)乙基腺嘌呤核苷)；或其等之組合。

Atoh 1調變子

一額外感覺毛細胞恢復劑為有關Atoh1 (atonal；ATOH)的產生之調變子，Neurod1 及Neurog1 基因。Atoh1 屬於基本Helix-Loop-Helix(bHLH)基因的一族，其有關超越門與系的細胞命運，基本上在增殖前驅體中表現。在哺乳動物中，至少三bHLH轉錄因子為感覺神經元生成的必要者，包括耳毛細胞及感覺神經元：Atoh1、Neurod1 及Neurog1 。尤其是Atoh1 為用於毛細胞分化的基本，且在分裂期後之毛細胞的分化因子扮演一重要角色。研究劑顯示Atoh1 的表現與Bdnf 的組合形成上皮源的未分化細胞之輸入及輸出的神經分佈。

以ATOH蛋白質治療支持Atoh1 在感覺毛細胞生長的角色，其誘發在耳蝸結構的新感覺毛細胞的形成，及修復聽力及平衡功能。使用以Atoh1 基因插入的載體之基因治療進一步支持ATOH在促進及維持感覺毛細胞功能中的角色。據此，本發明揭露之一實施例為使用ATOH蛋白質或Atoh1 表現的操作以誘發感覺毛細胞在聽力與平衡失調的發展。

在額外實施例中，一神經營養生長因子經本文所述之配方以刺激內耳毛細胞神經營養生長因子投藥至內耳。對耳蝸神經結神經元造成的損害不僅除去神經活性，且除去一般由毛細胞供應的神經營養素支援，少了神經營養素將造成經細胞凋零的細胞死亡。

在一實施例中，此神經營養生長因子包括但未限制為腦-衍生之神經營養因子、神經營養素-3、神經膠質-衍生神經營養因子、神經營養素-4/5、神經生長因子，氯苯基硫代-cAMP(cptcAMP；一滲透cAMP類似物)、睫狀衍生之神經營養因子(CNTF)或其等之組合。在另一實施例中，此感覺細胞恢復劑為一腦-衍生之神經營養(BDNF)。在又另一實施例中，此神經營養生長因子為神經營養素-3(NT-3)。在另一實施例中，此神經營養生長因子為神經膠質-衍生神經營養因子(GDNF)。在某些實施例中，神經營養生長因子為一胜肽或蛋白質。在其他實施例中，此神經營養生長因子刺激或增進耳蝸神經結神經元生存。

ERR/NR3B2拮抗劑

研究亦已建議非病原受體動情激素有關受體β/Nr3b2在調節內淋巴產生的角色，因而可能在內淋巴液體調節耳蝸及前庭壓力扮演一角色。(Chen等人，Dev.Cells. (2007)13：325-337)。據此，拮抗ERR/Nr3b2表現、蛋白質產生或蛋白質功能的劑亦預期可用於本文揭露之配方。

KCNQ調變子

KCNQ調變子亦預期屬於本文揭露之實施例範疇。來自鉀通道的KCNQ蛋白質，其在預防鉀於毛細胞中堆積扮演一角色。鉀濃度在內淋巴中高，造成內耳蝸液體一高的正勢能，其接著提供鉀進入毛細胞之較大的驅動力。KCNQ功能與外耳毛細胞(OHC)生存有關；KCNQ抑制作用改變鉀體內恒定，其實際造成OHC退化。據此，以KCNQ調變子治療內耳，在某些例子中活化子亦預期屬於本文揭露之實施例範疇為可用於維持在前庭與耳蝸結構中的感覺毛細胞功能。

P2X調變子

P2X通道功能調變子亦預期屬於本文揭露之實施例範疇，其用於例如在內耳失調，如耳蝸發炎及噪音-誘發聽力喪失。其受腺嘌呤核苷三磷酸鹽閘控的P2X通道存在於廣分布的組織中，且被認為在周邊及中央神經元傳遞、平滑股收縮及發炎上扮演一角色。嘌呤核苷酸被認為在耳蝸疾病中扮演一角色，其中ATP因為P2X受體活化作用藉由細胞死亡與壞死扮演一細胞毒性角色。例如，周邊淋巴空間以ATP的慢性灌注造成在鼓階的纖維組織及新骨生成之增生。再者，曝露至噪音及低氧症造成在內淋巴及周邊淋巴分隔的ATP濃度顯著增加，其表示一細胞受損之適切回應。

據此，一實施例為使用P2X調變子於治療耳蝸前庭失調，其包括聽力及平衡失調。P2X通道之拮抗劑與促效劑包括BzATP、TNP-ATP、α,β-meATP、A-317491、PPADS、NF279、米蘇拉明(meSuramin)、反應性藍II、RO-1、金剛烷醯胺、RO-3及4,5-二芳基咪唑咻。

CNS調變劑

在某些例子中，免疫調變子及/或耳壓調變子調變中央神經系統活性。

抗膽素激導性

意與本發明揭露之配方使用者為經由中央神經系統(CNS)活性的局部調變作用改善耳部失調之劑，耳部失調包括前庭失調及/或耳鳴。據此，某些實施例併入抑制在CNS之神經傳導質乙醯基膽鹼的釋放之劑的使用。抗膽素激導性劑為在周邊及中央神經系統中阻斷乙醯基膽鹼的物質。藉由壓在前庭小腦路徑傳導以治療平衡失調，因此增加移動耐受度。

在某些實施例中，抗膽素激導性為糖吡咯酯(glycopyrrolate)、升阿托品、莨菪胺或阿托品。在某些實施例中，抗膽素激導性為糖吡咯酯。在某些實施例中，抗膽素激導性為升阿托品。在某些實施例中，抗膽素激導性為莨菪胺。在某些實施例中，抗膽素激導性為阿托品。

抗組織胺

意與本發明揭露之配方使用者為經由中央神經系統(CNS)活性的局部調變作用改善耳部失調之劑，耳部失調包括前庭失調及/或耳鳴。據此，某些實施例併入阻斷在CNS之神經傳導質作用之劑的使用。組織胺為一在CNS之神經傳導質。據此，某些實施例併入調變組織胺受體(例如H₁ 受體、H₂ 受體及/或H₃ 受體)之劑的使用。在某些實施例中，抗組織胺如本文所述者。

鈣通道阻礙子

意與本發明揭露之配方使用者為經由中央神經系統(CNS)活性的局部調變作用改善耳部失調之劑，耳部失調包括前庭失調及/或耳鳴。據此，某些實施例併入阻斷或拮抗Ca+通道之劑的使用。鈣通道為藉由整合膜蛋白質在神經元血漿膜(尤其是細胞)中形成的通道。此些通道經細胞的血漿膜傳導Ca⁺ 。在經元中，Ca²⁺ 的流動部份為回應神經元中產生及傳播之作動勢能。其亦可能回應特定神經傳導質的釋放。

在某些實施例中，鈣通道拮抗劑為抗凝血拮抗劑，氟苯桂浸或腦妥。在某些實施例中，鈣通道拮抗劑為抗凝血拮抗劑。在某些實施例中，鈣通道拮抗劑為氟苯桂浸。在某些實施例中，鈣通道拮抗劑為腦妥。其他鈣通道阻礙子包括汎泊密、硫氮嗪酮、ω-芋螺毒素、GVIA、安洛待平、費洛待平(felodipine)、萊希待平(lacidipine)、咪貝弗拉地(mibefradil)、NPPB(5-硝基-2-(3-苯基丙基胺基)苯甲酸)、氟苯桂浸及/或其等之組合

GABA受體調變子

意與本發明揭露之配方使用者為經由中央神經系統(CNS)活性的局部調變作用改善耳部失調之劑，耳部失調包括前庭失調及/或耳鳴。據此，某些實施例併入調變在CNS之GABA受體作用之劑的使用。GABA或γ-胺基丁酸為在CNS之抑制神經傳導質。其在前及後神經結神經元過程之抑制神經結作用。GABA結合至其受體(GABA_A 受體、GABA_B 受體及GABA_C 受體)導致離子通道開啟，且Cl^- 流入至細胞及/或K⁺ 流出神經元。此結果為神經元的超極化。據此，某些實施例併入增加或減少GABA受體敏感性、或藉由擬GABA活化GABA受體之劑的使用。

苯并二氮雜屬治療劑為GABA_A 受體的促效劑。當一苯并二氮雜結合至GABA_A 受體，其誘發一構形改變，此增加GABA對其受體的親和性。增加GABA結合的結果為增加神經元打開Cl^- 通道的頻率。此造成神經膜的高度極化。在某些實施例中，此苯并二氮雜為選自下列組成的組群中：三氮二氮平、溴嗎平、布洛堤南(brotizolam)、氯二氮平、可羅平、可拉則平(clorazepate)、二氮平、衣斯卓南(estazolam)、氟耐妥眠、氟路洛、羅拉唑喃(loprazolam)、樂耐平、羅門他平(lormetazepam)、衣達佐喃(idazolam)、寧美他平(nimetazepam)、寧左雜平(nimetazepam)、歐沙氮平、普拉氮平(prazepam)、羥二氮平、三唑平或其等之組合。在某些實施例中，此苯并二氮雜為可羅平、二氮平、樂耐平、或其等之組合。在某些實施例中，苯并二氮雜為二氮平。

在某些實施例中，GABA受體調變子為環利尿劑。在某些實施例中，環利尿劑為弗西邁、布米他奈或埃西克林酸。在某些實施例中，環利尿劑為弗西邁。在某些實施例中，環利尿劑為布米他奈。在某些實施例中，環利尿劑為埃西克林酸。弗西邁，例如，結合至GABA_A 受體並可逆拮抗α6、β2及γ2受體之GABA-引起之電流。僅為例示說明之用的範例，有用的環利尿劑包括但未限制為弗西邁、布米他奈及埃西克林酸。

在某些實施例中，GABA受體調變子為GABA同類物。GABA同類物為擬GABA。因此，當其結合至GABA受體時，此受體作動如GABA結合至該受體，故受體被活化。在某些實施例中，GABA類似物為卡巴平堤(gabapentin)、普卡巴林(pregabalin)、姆西醇(muscimol)、或巴克樂芬。在某些實施例中，GABA類似物為卡巴平堤。在某些實施例中，GABA類似物為普卡巴林。在某些實施例中，GABA類似物為姆西醇。在某些實施例中，GABA類似物為巴克樂芬。巴克樂芬為GABA同類物，其結合並活化GABA_B 受體。姆西醇亦為GABA同類物。其促效GABA_A 受體。

神經傳導質再吸收抑制子

意與本發明揭露之配方使用者為經由中央神經系統(CNS)活性的局部調變作用改善耳部失調之劑，耳部失調包括前庭失調及/或耳鳴。據此，某些實施例併入在CNS之抑制神經傳導質再吸收之劑的使用。在某些實施例中，神經傳導質再吸收調變子為神經傳導質再吸收標的之拮抗劑、部份促效劑、逆促效劑、中性或競爭性拮抗劑、異位拮抗劑、及/或正位拮抗劑。神經傳導質再吸收抑制子抑制神經傳導質再吸收至CNS之前神經結細胞。此增加可得之神經傳導質濃度以CNS刺激後神經節細胞。

在某些實施例中，神經傳導質再吸收抑制子為三環抗壓抑劑。三環抗壓抑劑藉由經前神經結細胞抑制神經傳導質正腎腺上素及血清素再吸收而作用。此增加可得之血清素及/或正腎腺上素量以結合至後神經結受體。在某些實施例中，三環抗壓抑劑為二苯環庚丙胺、諾三替林(nortriptyline)或三米普胺(trimipramine)。在某些實施例中，三環抗壓抑劑為二苯環庚丙胺。在某些實施例中，三環抗壓抑劑為諾三替林。在某些實施例中，三環抗壓抑劑為三米普胺。

在某些實施例中，神經傳導質再吸收抑制子為一選擇血清素再吸收抑制子。藉由抑制血清素再吸收至前神經結細胞，SSRIs增加血清素之細胞外量。此增加可得之血清素量以結合至後神經結受體。SSRIs為假設刺激內耳中的新神經生長。在某些實施例中，神經傳導質再吸收抑制子為氟洛色丁、哌洛辛汀(paroxetine)、或噻啉(噻啉)。在某些實施例中，神經傳導質再吸收抑制子為氟洛色丁。在某些實施例中，神經傳導質再吸收抑制子為哌洛辛汀。在某些實施例中，神經傳導質再吸收抑制子為噻啉。

意與本發明揭露之配方使用者為經由中央神經系統(CNS)活性的局部調變作用改善耳部失調之劑，耳部失調包括前庭失調及/或耳鳴。據此，某些實施例某些實施例併入促效神經激酶受體之劑的使用。有至少三神經激酶受體：NK1、NK2及NK3。在特定實施例中，結合神經激酶受體之配位子(例如一急色激素胜肽、物質P、神經激酶A、及神經激酶B)誘發磷脂C的活化作用。磷脂酶C的活化作用產生環己六醇三磷酸鹽。在某些實施例中，神經激酶受體為NK1受體、NK2受體、NK3受體或其等之組合。在某些實施例中，神經激酶受體為NK1受體。在某些實施例中，NK1受體之拮抗劑為費堤比旦(vestipitant)。

在某些實施例中，SSRI抑制子與一神經激酶受體拮抗劑結合投藥。在某些實施例中，SSRI為哌洛辛汀而神經激酶受體為NK1。在某些實施例中，NK1受體拮抗劑為費堤比旦。在特定實施例中，哌洛辛汀與費堤比旦的共投藥治療及/或耳鳴症狀。

局部麻醉劑

意與本發明揭露之配方使用者為經由中央神經系統(CNS)活性的局部調變作用改善耳部失調之劑，耳部失調包括前庭失調及/或耳鳴。據此，某些實施例併入降低神經元之去極性與再現性的速率之劑的使用，例如在細胞膜中阻斷Na⁺ 通道。

在某些實施例中，CNS調變子為一局部麻醉。在某些實施例中，此局部麻醉劑為選自下列組成之組群中：胺苯甲酸乙酯、卡替卡因(carticaine)、辛左卡因(cinchocaine)、環美西卡因(cyclomethycaine)、利多卡因、必洛卡因、普洛西卡因(propxycaine)、普派卡因、四卡因、脫卡奈得(tocainide)及三甲卡因(trimecaine)。在某些實施例中，局部麻醉劑為利多卡因。在某些實施例中，局部麻醉劑為脫卡奈得。

鈉通道阻礙子

意欲與本文揭露之配方共同使用者為改善耳部失調之劑，包括前庭失調及/或耳鳴，其經由局部調變中央神經系統(CNS)活性。據此，某些實施例併入使用阻斷或拮抗Na+通道劑之劑。鈉通道為藉由整合膜蛋白質在神經元血漿膜(尤其是細胞)中形成的通道。此些通道經細胞的血漿膜傳導Na⁺ 。在神經元中，Na⁺ 的流動部份為回應神經元中產生及傳播之作動勢能。

在某些實施例中，鈉通道阻礙子為胺甲醯氮呯、奧卡醯呯、苯泰因(phenytein)、丙戊酸、或丙戊酸鈉。在某些實施例中，鈉通道阻礙子為胺甲醯氮呯。在某些實施例中，鈉通道阻礙子為奧卡醯呯。在某些實施例中，鈉通道阻礙子為苯泰因。在某些實施例中，鈉通道阻礙子為丙戊酸。在某些實施例中，鈉通道阻礙子為丙戊酸鈉。

在某些實施例中，Na⁺ 通道阻礙子為長春乙酯(vinpocetine)((3a,16a)-象牙仔欖樹寧鹼(Eburnamenine)-14-羧酸乙基酯)；西帕曲近(sipatrigine)(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2,3,5-三氯苯基)-嘧啶-4-胺)；阿米洛利(3,5-二胺基-N-(胺基亞胺基甲基)-6-氯哌嗪羧醯胺氫氯酸)；胺甲醯氮呯(5H-二苯并[b,f]氮呯-5-羧醯胺)；TTX(八氫-12-(羥基甲基)-2-亞胺基-5,9：7,10a-二甲酸-10aH-[1,3]二氧代西諾(dioxocino)[6,5-d]嘧啶-4,7,10,11,12-五醇)；RS100642(1-(2,6-二甲基-苯氧基)-2-乙基胺基丙烷氫氯酸)；墨西律定((1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-胺基丙烷氫氯酸))；QX-314(N-(2,6-二甲基苯基胺甲醯基甲基)三乙基溴化銨)；雙苯內醯脲(5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮)；拉莫三吉(lamotrigine)(6-(2,3-二氯苯基)-1,2,3-三嗪-3,5-二胺)；4030W92(2,4-二胺基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶)；BW1003C87(5-(2,3,5-三氯苯基)嘧啶-2,4-1.1乙烷磺酸酯)；QX-222(2-[(2,6-二甲基苯基)胺基]-N，N，N-三甲基-2-氧代乙寧明(ethaniminium)氯)；安泊西醇(ambroxol)(反-4-[[(2-胺基-3,5-二溴苯基)甲基]胺基]環己醇氫氯酸)；R56865(N-[1-(4-(4-氟苯氧基)丁基]-4-哌啶yl-N-甲基-2-苯并-噻唑胺)；盧伯唑(lubeluzole)；阿馬啉(ajmaline)((17R,21α)-ajmalan(阿馬)-17,21-二醇)；普魯上醯胺(4-阿莫(amno)-N-(2-二乙基胺基乙基)苯甲醯胺氫氯酸)；氟卡奈；利魯唑；或其等之組合。

在某些實施例中，藉由例如阻斷細胞膜之Na⁺ 通道劑以降低神經元去極性與再現性速率之劑包括局部麻醉。在某些實施例中，局部麻醉劑為選自下列組成之組群中：胺苯甲酸乙酯、卡替卡因、辛左卡因、環美西卡因、利多卡因、必洛卡因、普洛西卡因、普派卡因、四卡因、脫卡奈得、及三甲卡因。在某些實施例中，局部麻醉劑利多卡因。在某些實施例中，局部麻醉為脫卡奈得。

甲狀腺促激素-釋出荷爾蒙

意與本發明揭露之配方使用者為經由中央神經系統(CNS)活性的局部調變作用改善耳部失調之劑，耳部失調包括前庭失調及/或耳鳴。據此，某些實施例併入調變神經傳導質併入。甲狀腺促激素-釋出荷爾蒙為一神經傳導質，其抑制神經元之麩胺酸-誘發激發作用。在某些實施例中，CNS調變子為甲狀腺促激素-釋出荷爾蒙。

抗菌劑

任何可用於治療耳部失調之抗菌劑，例如耳發炎疾病或耳癌，為合宜用於本文揭露之配方及方法。在某些實施例中，抗菌劑為抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原生動物劑、及/或抗寄生蟲劑。抗菌劑包括作做為抑制或消除微生物包括細菌、真菌、病毒、原生動物、及/或寄生蟲的劑。使用特定的抗菌劑以對抗特定之微生物。據此，一有經驗之醫療人員可依辨識出之微生物或呈現的病症使用相關或有效的抗菌劑。

在某些實施例中，抗菌劑為蛋白質、胜肽、抗體、DNA、醣、無機分子或有機分子。在特定實施例中，抗菌劑為抗微生物小分子。基本上，抗微生物小分子為相對低分子量，例如分子量少於1,000，或少於600-700，或介於300-700間。

抗細菌劑包括丁胺卡那黴素、紫菌素、康黴素、新黴素、耐特黴素、鏈黴素、泰百黴素、巴龍黴素、凝膠達那黴素，除莠黴素、羅拉卡倍芙、厄他培南、多利培南、亞胺培南，亞胺培南、美羅培南、頭孢卓西、頭孢坐林、頭孢洛林(cefalotin)、頭孢氨苄、頭孢可若、頭孢孟多、頭孢西丁、去普集(defprozil)、頭孢福辛、希復欣敏、頭孢地尼、頭孢妥侖、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢泊肟、頭孢他汀、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松鈉、頭孢吡肟、替考拉寧、萬古黴素、亞茲索黴素、克拉黴素、地紅黴素、紅黴素、羅紅黴素，桃黴素、替利黴素、觀黴素、氮烯內醯胺、胺羥芐青黴素、胺苄青黴素、阿洛西林、卡本西林、氯噻青黴素、二氯噻青黴素、氟氯噻青黴素、美洛西林、美地西林(meticillin)、乙氧萘青黴素、扼噻青黴素、盤尼西林、必倍西林、三卡西林(ticarcillan)、枯草菌素、柯利黴素、多黏菌素B、塞普沙辛、伊諾沙星、加替沙星、洛弗沙星(levofloxacin)、洛美沙星、莫西沙星、諾弗洒欣、歐弗洒欣、特洛弗沙星(trovfloxacin)、磺胺米隆、普脫西(prontosil)、磺乙醯胺、磺胺甲二唑、硫芬依米啶(sulfanimilimde)、硫沙拉嗪(sulfsalazine)、硫西雜唑(sulfsioxazole)、曲美普林(trimethoprim)、地美環素(demeclocycline)、去氧羥四環黴素、美諾四環素、四環黴素、歐四環黴素(oxtetracycline)、砷凡納明、氯黴素、氯林絲菌素、林可黴素、乙二胺二丁醇、弗司弗黴素、梭鏈孢酸、富來頓、異菸酸肼、雷奈佐利、硝基甲嘧唑乙醇、莫螢菌素、硝基呋喃妥因、平板黴素、吡嗪甲醯胺、奎奴普丁/達福普汀、立汎黴素、AL-15469A(Alcon Research)、AL-38905(Alcon Research)及其等之組合。

抗病毒劑包括阿環比(acyclovir)、芬西洛比(famciclovir)及法接克洛比(valacyclovir)。其他抗病毒劑包括阿巴卡比(abacavir)、阿西洛比(acyclovir)、阿弗比(adfovir)、金剛烷胺、安普納比(amprenavir)、阿比多(arbidol)、阿他納比(atazanavir)、阿堤拉(artipla)、普孚啶(brivudine)、西多弗比(cidofovir)、可畢比(combivir)、依多竹汀(edoxudine)、衣法比倫(efavirenz)、衣特西塔賓(emtricitabine)、印孚比泰(enfuvirtide)、因堤卡比(entecavir)、風比森(fomvirsen)、弗森普納比(fosamprenavir)、弗卡內(foscarnet)、弗司弗納(fosfonet)、更普洛韋、卡達西(gardasil)、衣巴西他賓(ibacitabine)、以莫若比(imunovir)、衣度基核苷(idoxuridine)、碘去氧尿甘(imiquimod)、印定納比(indinavir)、肌核苷、核酸銜接酶抑制子、干擾素包括干擾素第III型、干擾素第II型、干擾素第I型、蘭弗定、洛比納比(lopinavir)、洛菲來德、MK-0518、馬拉比可(maraviroc)、莫洛西定(moroxydine)、奈芬納比(nelfinavir)、奈比拉平(nevirapine)、奈雜比(nexavir)、核苷同類物、歐色坦比(oseltamivir)、平西洛比(penciclovir)、佩拉比(peramivir)、普力可納利(pleconaril)、鬼臼毒素、蛋白酶抑制子、恢復反轉錄酶抑制子立貝納爾、林馬達定(rimantadine)、林脫納比(ritonavir)、沙奎納比(saquinavir)、司塔富汀(stavudine)、天諾弗比(tenofovir)、天諾弗比迪西(tenofovir disoproxil)、提普拉比(tipranavir)、三弗尿核苷、三自比(trizivir)、洛馬達汀(tromantadine)、洛凡達(truvada)、凡更普洛韋、比克比洛(vicriviroc)、比達拉賓(vidarabine)、比拉米啶(viramidine)、雜西他賓(zalcitabine)、雜南米比(zanamivir)、自度弗汀(zidovudine)及其等之組合。

抗真菌劑包括胺洛芬(amrolfｉne)、優天納芬(utenaftne)、萘替芬、特賓芬(terbinafine)、富賽脫辛(flucytosine)、富可納唑(fluconazole)、適撲諾、克康那唑、波賽可唑(posaconazole)、拉富可納(ravuconazole)、富林可唑(voriconazole)克氯黴唑、衣可那唑、咪可納唑、肟可納唑、硫可納唑、特可納唑、堤可納唑(tioconazole)、林可黴素Z(nikkomycin Z)、卡波富吉(caspofungin)、米卡富吉(micaｆungin)、安寧杜吉(anidulafungin)、雙性黴素B、脂質體納他汀(liposomal nystastin)、比馬林辛(pimaricin)、灰黃黴素、乙醇胺環吡洛、鹵普吉(haloprogin)、妥奈泰、十一烷基酯，氯碘羥喹啉及其等之組合。

抗寄生蟲劑包括三亞蟎、阿莫可納(amoscanate)、艾維美丁、卡巴得、二乙基卡巴嗪(diethylcarbamizine)、待美嘧唑、待美納辛(diminazene)、艾弗美堤(ivermectin)、馬洛費林塞(macrofilaricide)、馬拉松、美坦本(mitaban)、歐雜寧奎(oxamniquine)、百滅寧、帕芝奎、普提帕莫(prantel pamoate)、沙拉美汀(selamectin)、司堤枯鈉(sodium stibogluconate)、涕必靈、及其等之組合。

在某些實施例中，前述討論之抗菌劑的保留母抗菌劑之治療耳的耳部失調能力之藥學活性代謝物、鹽、多形體、前驅藥、同類物及衍生物亦可用於本文揭露之配方。

自由基調變子

在某些例子中，免疫調變子及/或耳壓調變子緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化。

抗氧化劑

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用預防及/或改善由自由基引起的損壞之劑。在某些實施例中，此預防及/或改善由自由基引起的損壞之劑為抗氧化劑。

如本文揭露者，抗氧化劑亦可用於做為保護劑以經反應性氧物種的預防作用、毒性的中和作用或細胞死亡通道的阻塞以抗耳毒性劑。白藜蘆醇(3,5,4’-三羥基二苯乙烯)，為一抗氧化劑代表範例，其經由多種路徑產生其作用，包括MnSOD的抑制作用，其抑制自由基鏈反應，以減少H₂ O₂ 的過氧化物而降低在細胞中的過氧化物量。再者，白藜蘆醇已暗示可預防神經元細胞功能異常及細胞死亡。其他抗氧化劑包括但未限制為維化命E(維生素E)、維化命C(抗壞血酸)、麩胺硫、類脂酸、α類脂酸、尿酸、胡蘿蔔烷、優必喹醇(ubiquinol)、抑黑素、參雙鍵生殖酚、氧化硒、類黃酮、聚酚、蕃茄紅素、黃體素、木脂素、輔酶Q10、水楊酸鹽，或其等之組合。

在特定實施例中，硝酮與抗氧化劑協同作用。在特定實施例中，硝酮捕獲自由基。在某些實施例中，一硝酮(例如α-苯基-第三-丁基硝(PBN)，歐普林醇(allpurinol))與抗氧化劑共同投藥。在特定實施例中，一硝酮與抗氧化劑共同投藥以治療急性噪音-誘發聽力喪失。

在某些實施例中，抗氧化劑為N-乙醯基硫胱胺酸；維化命E(維生素E及參雙鍵生殖酚)；維化命C；維化命A；黃體素；氧化硒麩胺基硫；抑黑素；聚酚；類胡蘿蔔素(例如蕃茄紅素、胡蘿蔔烷)；輔酶Q-10；依色林(2-苯基-1,2-苯異色林拿唑-3(2H)-酮(亦稱為PZ51或DR3305)；L-甲硫胺酸；奧基硝酮(例如stilbazulenyl nitrone)；L-(+)-麥角組統胺基硫((S)-a-羧基-2,3-二氫-N,N,N-三甲基-2-硫氧-1H-咪唑4-乙烷銨內鹽)；咖啡酸苯基酯(CAPE)；二甲基硫脲；二甲基亞碸；二硫芬酮鈉(disufenton sodium)(NXY-059；二鈉4-[(Z)-(第三-丁基-氧橋對氮雜尼莫二烯)甲基]苯-1,3-二磺酸酯)(disodium 4-[(Z)-(tert-butyl-oxidoazaniumylidene)methyl]benzene-1,3-disulfonate))；平脫西林(pentoxifylline)；MCI-186(3-甲基-1-苯基-2-吡唑林-5-酮)；安普洛醇(Ambroxol)(反-4-(2-胺基-3,5-二溴苯甲基胺基)環己烷-HCl；U-83836E((-)-2-((4-(2,6-二-1-咯啶基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基)甲基)-3,4-二氫-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇．2HCl)；MITOQ(美脫奎酮甲磺醯酯(mitoquinone mesylate)，Antipodean Pharmaceuticals)；衣定比酮(Idebenone)(2-(10-羥基癸基)-5,6-二甲氧基-3-甲基-環己-2,5-二烯-1,4-二酮)；(+)-氰二酮-3；或其等之組合。

麩胺酸-受體調變子

意與本發明揭露之配方使用者為調變自由基產生及/或抑制對粒腺體破壞之劑。據此，某些實施例併入使用調變麩胺酸受體之劑。在某些實施例中，麩胺酸受體為AMPA受體、NMDA受體、及/或一第II族或III mGlu受體。在某些實施例中，一麩胺酸受體調變子為如本文所述之。

鐵螯合劑

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用預防及/或改善由自由基引起的損壞之劑。在某些實施例中，此預防及/或改善由自由基引起的損壞之劑為鐵螯合劑。此鐵螯合劑，甲磺酸去鐵胺(deferox amine)可預防當以新黴素共同投藥時，以新黴素治療造成的耳毒性損壞耳。

在某些實施例中，此鐵螯合劑為袪鐵胺(desferrioxamine，DFO)；羥基苯甲基乙烯二胺；羥基化碳六十-1、吡咯啶二硫胺甲酸鹽；袪鐵醛(desferal)；Vk-28(5-[4-(2-羥基乙基)六氫吡-1-基甲基]-喹啉-8-醇)；氯碘羥喹啉；海膽色蛋白；PIH(吡哆醛異吡啶羰基腙)；袪鐵氧(deferasirox)；HBED(N,N'-雙(2-羥基苯甲基)亞乙基二胺-N,N'-二乙酸)；SIH(柳酸醛異吡啶羰基腙)；袪鐵哌哢(deferiprone)；L1(1,2-二甲基-3-羥基-4-吡酮)；麴酸(5-羥基-2-羥基甲基-4-哌哢)；袪鐵氧胺；2,3-二羥基苯甲酸酯；或其等之組合。

粒腺體調變子

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變粒腺體活性之劑。在某些實施例中，調變粒腺體活性之劑為乙醯基肉鹼；類脂酸；或其等之組合。

一氧化氮合成酶調變子

意與本發明揭露之配方使用者為用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。一氧化氮(NO)為神經傳導質。其由由多重一氧化氮合成酶(NOS)自精胺酸與氧合成。其亦由無機硝酸鹽的還原作用衍生。在特定例子中，其引起血管舒張作用；因此，增加血液。在特定例子中，其增加耳蝸血液流。在特定例子中，NO破壞血管壁。在特定例子中，NO改善耳蝸中血管蛋白質滲漏。在特定例子中，NO增加毛細胞敏感性。在特定例子中，NO與超氧化化物反應以形成自由基過氧亞硝酸根。據此，某些實施例併入使用調變一氧化氮及/或一氧化氮合成酶(NOS)的劑。

在某些實施例中，調變NO及/或NOS的劑為NO或NOS拮抗劑。在某些實施例中，NO或NOS拮抗劑為胺基胍；1-胺基-2-羥基胍p -甲苯硫酸鹽；GED(胍基乙基二硫化物)；溴麥角隱亭甲磺醯酯；糖皮質激素；SDMA(對稱N^G ,N^G -二甲基-L-精胺酸)；ADMA(不對稱N^G ,N^G -二甲基-L-精胺酸)；L-NMMA(N^G -單甲基-L-精胺酸)；L-NMEA(N^G -單乙基-L-精胺酸)；D-MMA(N^G -單甲基-D-精胺酸)；L-NIL(N⁶ -(1-亞胺基乙基)-L-離胺酸氫氯酸)；L-NNA(N^G -硝基-L-精胺酸)；L-NPA(N^G -丙基-L-精胺酸)；L-NAME(N^G -硝基-L-精胺酸甲基酯二氫氯酸)；L-VNIO(N5-(1-亞胺基-3-丁烯基)-1-鳥胺酸)；二亞苯基碘鎓氯；2-乙基-2-硫尿；易寧優(haloperidol)；L-NIO(L-N⁵ -(1-亞胺基乙基)鳥胺酸)；MEG(甲基艾克定)；SMT(S-甲基異硫脲硫酸酯)；SMTC(S-甲基-L-硫瓜胺酸)；7-Ni(7-硝基吲唑)；nNOS抑制子I((4S)-N-(4-胺基-5[胺基乙基]胺基戊基)-N’-硝基胍)；1,3-PBITU(S,S’-1,3-亞苯基-雙(1,2-乙烷二基)-雙-異硫脲)；L-硫瓜胺酸；TRIM(1-(2-三氟甲基苯基)咪唑)；MTR-105(S-乙基異硫脲二乙基磷酸酯)；BBS-1；BBS-2；ONO-1714((1S,5S,6R,7R)-7氯-3-胺基-5甲基-2氮雜雙環[4.1.0]庚烷氫氯酸)；GW273629(3-[[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]磺醯]-L-丙胺酸)；GW274150((S)-2-胺基-(1-亞胺基乙基胺基)-5-硫庚酸)；PPA250(3-(2,4-二氟苯基)-6-{2-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯氧基]乙氧基}-2-苯基吡啶)；AR-R17477([N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)胺基)乙基)苯基)-2-硫苯羧脒二氫氯酸)；AR-R18512(N(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-7基)-2-硫羧亞醯胺醯胺)；螺喹唑酮；1400W(N-[[3-(胺基甲基)苯基]甲基]-乙醯胺醯胺二氫氯酸)；或其等之組合。

在某些實施例中，調變NO及/或NOS的劑為NO及/或NOS促效劑或NO予體。在某些實施例中，NO及/或NOS促效劑、或NO予體為S-NC(S-亞硝基硫胱胺酸)；NTG(硝基甘油)；SNP(硝普鈉)；薩斯卡金(thapsigargin)；血管內皮生長因子(VEGF)；緩激肽；ATP；神經胺醇-1-磷酸鹽；動情激素；血管生成素(angiopoietin)；乙醯基膽鹼；SIN-1(3-嗎福林雪梨酮亞胺)；GEA3162(1,2,3,4-氧雜三唑鎓,5-胺基-3-(3,4-二氯苯基)-,氯化物)；GEA3175(3-(3-氯-2-甲基苯基)-5-[[4-甲基苯基)磺醯基]胺基]-)氫氧化物)；GEA5024(1,2,3,4-氧雜三唑鎓，5-胺基-3-(30氯-2-甲基-苯基)氯化物)；GEA 5538(1,2,3,4-氧雜三唑鎓，3-(3-氯-2-甲基苯基)-5-[[[氰基甲基胺基]羰基]胺基]-氫氧化物內鹽)；SNAP(S-亞硝基-N-乙醯基青黴素胺)；莫斯明(molsidomine)；CNO-4(1-[(4',5'-雙(羧基甲氧基)-2'-硝基苯基)甲氧基]-2-氧代-3,3-二乙基-1-三氮烯二鉀鹽)；CNO-5([1-(4'，5'-雙(羧基甲氧基)-2'-硝基苯基)甲氧基]-2-氧代-3,3-二乙基-1-三氮烯二乙醯氧甲基酯)；DEA/NO、IPA/NO、SPER/NO、SULFI/NO、OXI/NO、DETA/NO；或其等之組合。

乙醯化酶( sirtuin)調變子

乙醯化酶(或Sir2蛋白質)包含組蛋白去乙醯基酶(HDACs)第III類。雖然等區分為蛋白質去乙醯基酶，部份亦作用為單-ADP-核酸轉移酶。每一乙醯化酶蛋白質具有250胺基酸之同質核心序列。此序列在超過多種間為高度恒定的。再者，為了催化蛋白質去乙醯基化作用，每一乙醯化酶需要NAD⁺ 為共因子。此族有7個成員：Sirt1、Sirt2、Sirt3、Sirt4、Sirt5、Sirt6及Sirt7。Sirt1及Sirt3為蛋白質去乙醯基酶。Sirt2為有關間接分裂。

Sirt1促效作用產生多種優點，其先前已在進行限制熱量攝入的個體上確認。此些優點包括但未限制為減少葡萄糖量及改良胰島素敏性、增加粒腺體活性，且降低肥胖症(因PPAR-γ之Sirt1媒介阻遏)。葡萄糖量及脂肪性的降低有益於老年失聰的改善，因糖尿病及動脈硬化為老年失聰的生成及進展的二因子。

Sirt1可藉由去乙醯基化前-凋亡基因p53及Ku-70預防細胞死亡。Sirt1之額外基基包括但未限制為轉錄因子NFκB、Fox01、Fox03a、Fox04、Fox05；轉錄抑制子Hic1；及Pgc-1α，其在其他細胞功能中調節適應性生熱作用、葡萄糖代謝作用及三甘油酯代謝作用。Sirt3促效作用引起細胞呼吸作用增加及反應性氧物種(ROS)生成的減少。

由乙醯化酶的催化去乙醯基作甪為依賴NAD⁺ (菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸)。當結合至一乙醯基化蛋白質，乙醯化酶藉由打斷介於菸鹼醯胺與ADP-核糖核酸間的氫化NAD⁺ 苷鍵。此乙醯基化蛋白質的乙醯基轉移至ADP-核糖核酸。在菸鹼醯胺反應完成，釋放出去乙醯基化蛋白質及2’-O-乙醯基-ADP-核糖核酸。

多種化合物調變乙醯化酶催化蛋白質的去乙醯基化作用。特定多元酚的投藥如但未限制於二苯乙烯、查酮、黃素酮、異黃素酮、黃烷酮、花青素、兒茶酸，造成去乙醯作用反應之的K_m 降低。再者，當自由菸鹼醯胺拮抗去乙醯作用反應時，抑制菸鹼醯胺結合至乙醯化酶之化合物將激化乙醯化酶活性。

乙醯化酶促效劑白藜蘆醇(resveratrol，反 -3,5,4’-三羥基二苯乙烯)投藥減少細胞死亡。其亦增加麩胺酸吸收且因此改善激發毒性。再者，白藜蘆醇的投藥導致反應性氧物種(ROS)的較低量且因此改善由局部缺血造成的損害、激發毒性、由二氯二銨鉑與胺基糖苷造成的耳毒性、聽覺創傷及老年失聰。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為二苯乙烯。在某些實施例中，此二苯乙烯為反 -二苯乙烯、順 -二苯乙烯、白藜蘆醇、比杉特醇、土大黃苷(rhapontin)、去氧土大黃苷(deoxyrhapontin)、必叮(butein)、或其等之組合。

在某些實施例中，此二苯乙烯為白藜蘆醇。在某些實施例中，二苯乙烯為白藜蘆醇之同類物。在某些實施例中，白藜蘆醇的同類物為SRT-501(RM-1821)。白藜蘆醇的更多同類物參閱美國專利申請案公開第2006/0276393號，其全文併入本案做為參考。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為查酮。在某些實施例中，查酮為明日葉(chalcon)；異甘草素(isoliquirtigen)；必叮；4,2’,4’-三羥基查酮；3,4,2’,4’,6’-五羥基查酮；或其等之組合。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為一黃素酮。在某些實施例中，此黃素酮為黃素酮、桑色素、四羥黃酮；葉黃酮；五羥黃酮；山茶酚；芹菜素；棉黃素；楊梅皮黃素；6-羥基芹菜素；5-羥基黃素酮；5,7,3’,4’,5’-五羥基黃素酮；3,7,3’,4’,5’-五羥基黃素酮；3,6,3’,4’-四羥基黃素酮；7,3’,4’,5’-四羥基黃素酮；3,6,2’,4’-四羥基黃素酮；7,4’-二羥基黃素酮；7,8,3’,4’-四羥基黃素酮；3,6,2’,3’-四羥基黃素酮；4’-羥基黃素酮；5-羥基黃素酮；5,4’-二羥基黃素酮；5,7-二羥基黃素酮；或其等之組合。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為一異黃素酮。在某些實施例中，異黃素酮為大豆黃酮、大豆異黃酮或其等之組合。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為一黃烷酮。在某些實施例中，黃烷酮為柚皮素；黃烷酮；3,5,7,3’,4’-五羥基黃烷酮；或其等之組合。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為一花青素。在某些實施例中，此花青素為氯化天竺葵素、氯化菊化素、氯化飛燕草素、或其等之組合。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為一兒茶酸。在某些實施例中，此兒茶酸為(-)-表兒茶酸(羥基位置：3,5,7,3' ,4' )；(-)-兒茶酸(羥基位置：3,5,7,3' ,4' )；(-)-加洛兒茶酸(羥基位置：3,5,7,3' ,4' ,5' )(+)-兒茶酸(羥基位置：3,5,7,3' ,4' )；(+)-表兒茶酸(羥基位置：3,5,7,3' ,4' )；或其等之組合。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為一聯嘧啶胺醇、ZM 336372(3-(二甲基胺基)-N-[3-[(4-羥基苯甲基)-胺基]-4-甲基苯基]苯甲醯胺)、喜樹鹼、考邁斯托醇(coumestrol)、降二氫癒創木酸(nordihydroguaiaretic acid)、馬栗樹皮素(esculetin)、SRT-1720(Sirtris)、SRT-1460(Sirtris)、SRT-2183(Sirtris)、或其等之組合。

意與本發明揭露之配方使用者為緩和、預防、恢復或改善因自由基或粒腺體功能異常的耳神經元及/或毛細胞之退化的劑。據此，某些實施例併入使用至少一調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑。在某些實施例中，此調變催化去乙醯基作用反應的乙醯化酶之劑為一菸鹼醯胺結合拮抗劑。在某些實施例中，此菸鹼醯胺結合拮抗劑為異菸鹼醯胺或異菸鹼醯胺的同類物。在某些實施例中，異菸鹼醯胺的同類物為β-1' -5-甲基-菸鹼醯胺-2' -去氧核糖；β-D-1' -5-甲基-菸鹼醯胺-2' -去氧核糖呋葡萄喃糖苷；β-1' -4,5-二甲基-菸鹼醯胺-2' -去氧核糖；或β-D-1' -4,5-二甲基-菸鹼醯胺-2' -去氧核糖呋喃糖苷。異菸鹼醯胺的額外同類物參閱美國專利第5,985,848；6,066,722；6,228,847；6,492,347；6,803,455號；及美國專利申請案公開第2001/0019823；2002/0061898；2002/0132783；2003/0149261；2003/0229033；2003/0096830；2004/0053944；2004/0110772；及2004/0181063，其等全文併入本案做為參考。

離子通道調變子 鉀離子通道調變子

意與本發明揭露之配方使用者為用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入使用調變鉀離子濃度的劑。在某些實施例中，此調變鉀離子濃度的劑為鉀離子通道之促效劑或拮抗劑。鉀離子通道為調節鉀離子流入及流出細胞的通道。在耳蝸中，經感覺細胞的傳導電流由鉀離子攜帶且依賴在內淋巴的高濃度濃度鉀離子。碼編鉀通道蛋白質的基因突變導致後天及先天聽力喪失。

鉀通道的KCNQ族為延遲矯正在耳蝸中發現之電壓通道鉀通道族。KCNQ1次單元在前庭暗細胞及蝸管的邊緣細胞形成鉀通道。此些通道調節在內淋巴的鉀量。KCNQ4次單位形成通道毛細胞。具基因碼編KCNQ次單元的失去知覺的老鼠在出生後四週開始呈現在生長期間的聽力喪失。

在某些實施例中，調變一鉀通道的劑為一鉀通道促效劑(例如一鉀通道開啟劑)。在某些實施例中，一鉀通道促效劑為尼可拉定(nicorandil)；敏諾西迪(minoxidil)、雷弗馬克啉(levcromakalim)；拉馬克啉(lemakalim)；克馬克啉(cromakalim)；L-735,334(14-羥基CAF-603油酸酯)；雷地格吡(Retigabine)；氟吡叮(flupirtine)；BMS-204352(3S)-(+)-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1,3-二氫-3-氟-6-(三氟甲基)-2H-indole-2-酮)；DMP-543(10,10-雙((2-氟-4-吡啶基)甲基)-9(10H)-anthracenone)；或其等之組合。

在某些實施例中，調變鉀通道的劑為一鉀通道拮抗劑(例如一鉀通道阻礙子)。在某些實施例中，鉀通道拮抗劑為林諾比定(linopirdine)；XE991(10,10-雙(4-啶基甲基)-9(10H)-蔥酮)；4-AP(4-胺基吡啶)；3,4-DAP(3,4-二胺基吡啶)；E-4031(4’-[[1-[2-(6-甲基-2-啶基)乙基]-4-哌啶yl]羰基]-甲烷磺醯苯胺)；DIDS(4,4'-二異硫氰基二苯乙烯-2,2'-二磺酸)；Way 123,398(N-甲基-N-(2-(甲基(1-甲基-1H-苯駢咪唑-2-基)胺基)乙基)-4-((甲基磺醯基1)胺基)苯磺醯胺胺HCl)；CGS-12066A(7-三氟甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪yl)吡咯-[1,2-a]噁)；多非利特(dofetilide)；索脫醇(sotalol)；蜂毒明胺；胺碘酮(amiodarone)；阿齊利特(azimilide)；一乙基二甲胺酸；可洛菲林(clofilium)；泰的沙米(tedisamil)；衣布提林(ibutilide)；沙美提林(sematilide)；尼菲卡蘭(nifekalant)；他姆洛辛(tamulustoxin)及其等之組合。

普林(Purigenic)受體調變子

意欲與本文揭露之配方共同使用者為調變離子通道之劑。據此，某些實施例併入使用調變離子濃度之劑。在某些實施例中，調變離子濃度之劑為促效劑或普林(Purigenic)受體的拮抗劑。

Purigenic受體為一血漿膜-結合受體族。此族包括P2X、P2Y及P1受體。P2X受體包含離子通道。當ATP結合至受體時，此通道開啟。P2Y受體包含G-耦合蛋白質受體。此些受體的配位子為ATP、ADP、UTP、UDP、UDP-葡萄糖。P1受體包含G-耦合蛋白質受體。此些受體的配位子為腺嘌呤核苷。普林(Purigenic)受體調節耳內的離子體內恒定。例如，對於正常聽覺傳導，內淋巴需要高鉀(K⁺ )、低鈉(Na⁺ )及低鈣(Ca²⁺ )離子量。

在某些實施例中，普林(purigenic)受體促效劑為ATP；ADP；UTP；UDP；UDP-葡萄糖；腺嘌呤核苷；2-MeSATP；2-MeSADP；αβmeATP；dATPαS；ATPγS；Bz-ATP；MRS2703(具有以1-(3,4-二甲基氧基苯基)乙-1-基磷酯)嵌段的β-磷酸基之2-MeSADP)；鈕福索(denufosol)四鈉；MRS2365([[(1R,2R,3S,4R,5S)-4-[6-胺基-2-(甲基硫)-9H-嘌呤-9-基]-2,3-二羥基雙環[3.1.0]己-1-基]甲基]二磷酸單酯三鈉鹽)；MRS 2690(二磷酸1-a-D-葡萄喃糖苷基酯2-[(4'-甲基硫)尿核苷-5"-基]酯二鈉鹽)；PSB 0474(3-(2-氧代-2-苯基乙基)-尿核苷e-5'-二磷酸二鈉鹽)；或其等之組合。

在某些實施例中，普林(Purigenic)受體之拮抗劑為A-317491((5-([(3-苯氧基苯甲基)[(1S)-1,2,3,4-四氫-1-萘基]胺基]羰基)-1,2,4-苯三羧酸))；RO-3(Roche)；蘇拉明(蘇拉明)；PPADS(吡哆醛磷酸鹽-6-偶氮苯基-2’,4’-二磺酸)；PPNDS(吡哆醛-5'-磷酸鹽-6-(2'-萘基偶氮-6'-硝基-4',8'-二磺酸基)四鈉鹽)；DIDS；吡哆醛-5-磷酸鹽；5-(3-溴苯基)-1,3-二氫-2H-苯并呋喃-[3,2-e]-1,4-二氮雜卓-2-酮；斯巴克隆藍(Cibacron Blue)；巴斯連藍(basilen)；害獲滅(ivermectin)；A-438079(3-[[5-(2,3-二氯苯基)-1H-四唑-1-基]甲基]吡嘧氫氯酸)；A-740003((N-(1-{[(氰基亞胺基)(5-喹啉基胺基)甲基]胺基}-2,2-二甲基丙基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醯胺)；NF449(4,4’,4”,4'''-(羰基雙(亞胺基-5,1,3-苯三基雙(羰基亞胺基)))四-苯-1,3-二磺酸)；NF110(對-4,4’,4”,4'''-(羰基雙(亞胺基-5,1,3-苯三基雙羰基亞胺基)))四-苯磺酸)；MRS 2179(2'-去氧-N6-甲基腺嘌呤核苷3',5'-雙磷酸鹽四鈉鹽)；MRS 2211(2-[(2-氯-5-硝基苯基)偶氮]-5-羥基-6-甲基-3-[(磷醯氧基)甲基]-4-吡啶羧醛二鈉鹽)；MRS 2279((1R,2S,4S,5S)-4-[2-氯-6-(甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(磷醯氧基)雙環[3.1.0]己烷-1-甲醇二氫磷酸鹽酯二銨鹽)；MRS 2500四鈉鹽((1R,2S,4S,5S)-4-[2-碘-6-(甲基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-(磷醯氧基)雙環[3.1.0]己烷-1-甲醇二氫磷酸鹽酯四銨鹽)；NF157(8,8'-[羰基雙[亞胺基-3,1-亞苯基羰基亞胺基(4-氟-3,1-亞苯基)羰基亞胺基]]雙-1,3,5-萘三磺酸六鈉鹽)；TNP-ATP；四甲基哌嗪；Ip₅ I；βγ-羧基亞甲基ATP；βγ-氯磷亞甲基ATP；KN-62(4-[(2S)-2-[(5-異喹啉基磺醯基1)甲基胺基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪yl)丙基]苯基異喹啉磺酸酯)；NF023(8,8'-[羰基雙(亞胺基-3,1-亞苯基羰基亞胺基)]雙-1,3,5-萘-三磺酸六鈉鹽)；NF279(8,8'-[羰基雙(亞胺基-4,1-亞苯基羰基亞胺基-4,1-亞苯基羰基亞胺基)]雙-1,3,5-萘三磺酸六鈉鹽)；史賓洛芬(Spinorphin)；或其等之組合。

RNAi

在某些實施例中，在標的需要抑制作用或負向調控(例如基因碼編一鉀通道的組份，基因碼編一普林(Purigenic)受體)時，可選擇利用一RNA干擾。在某些實施例中，此抑制或負向調控標的的劑為一siRNA分子。在特定例子中，此siRNA分子為如本文所述者。

組合醫療

在特定實施例中，任何耳部活化劑(例如，一免疫調變子或一耳壓調變子)可與一或一以上之本文所述的任何其他耳部活化劑組合投藥。在某些實施例中，一耳劑與一抗催吐劑組合投藥(例如，當因平衡失調伴隨的噁心)。在某些實施例中，一耳劑與一或一以上取保護劑組合投藥(例如，當細胞毒性劑的投藥伴隨耳毒性)。在特定實施例中，一耳劑與例如抗催吐劑、抗菌劑、一氧化氮合成酶抑制子、抗氧化劑、神經傳導質再吸收抑制子、耳保護劑、體內恒定調變子(例如，離子/液體(例如，水)體內恒定調變子)或其相似者組合投藥。

抗催吐劑/中央神經系統劑

抗催吐劑為可選擇的與本文揭露之任何耳部配方共同使用。抗催吐劑包括抗組織胺及中央神經劑，包括精神抑制劑，包括精神抑制劑、巴比妥酸、苯并二氮雜及硫二苯胺。其他抗催吐劑包括血清素受體拮抗劑，其包括朵拉司瓊(dolasetron)、格拉司瓊(granisetron)、安坦息吐(ondansetron)、脫比色瓊(tropisetron)、帕龍司瓊(palonosetron)，及其等之組合；多巴胺拮抗劑包括多佩林同(domperidone)、普林同(properidol)、哈泊度(haloperidol)、氯丙嗪、普敏泰錠、普氯苯噻胼及其等之組合；大麻(cannabinoids)包括絕納並醇(dronabinol)、那密濃(nabilone)、沙堤菲(sativex)、及其等之組合；抗膽素激導性，包括莨菪胺；及類固醇，包括糖皮質激素；三甲氧苯醯胺(trimethobenzamide)、異丙酚(emetrol)、姆西醇，及其等之組合。

可選擇地，中央神經系統劑及巴比妥酸可用於治療自體免疫耳部失調附隨的噁心及噁吐症狀。當使用時，選用一適當之巴比妥酸及/或中央神經系統劑以緩和或改善特定症狀而無可能副作用，包括耳毒性。再者，如前文討論，藥標的至內耳的內耳圓窗膜減少此些藥由系統投藥的可能副作用及毒性。巴比妥酸，其為中央神經系統壓抑劑，包括二丙烯基巴比妥、阿芬諾(alphenal)、異戊巴比妥(amobarbital)、阿普洛比妥、巴比沙隆(barnexaclone)、巴比妥(barbital)、普洛巴妥(brallobarbital)、仲丁比妥、布他比妥、丁溴比妥、丁巴比妥、科伐洛(corvalol)、科替巴比妥(crotylbarbital)、環巴比妥、賽洛普(cyclopal)，乙沙洛巴比妥(ethallobarbital)、弗巴甲酸酯(febarbamate)、仲庚巴比妥、己妥(hexethal)、己巴比妥鹽、甲阿比妥(metharbital)、甲氧阿比妥(methohexital)、甲基苯巴比妥、納可巴比妥(narcobarbital)、尼爾巴比妥(nealbarbital)、戊巴比妥、苯巴比妥、乙苯嘧啶二酮、普洛巴比妥(probarbital)、丙溴比妥、普洛希巴比妥(proxibarbital)、林普索(reposal)、司可巴比妥、司美妥(sigmodal)、硫戊醛鈉(Sodium pental)、塔丁醛(talbutal)、噻巴比妥(thialbarbital)、硫阿米妥、硫巴比妥、硫仲丁比妥、吐那(tuinal)、凡洛芬(valofane)、芬巴比妥(vinbarbital)、乙烯比妥及其等之組合。

其他可與本文揭露之耳部配方共同使用的中央神經系統劑包括苯并二氮雜或芬噻硫二苯胺。有用的苯并二氮雜包括但未限制為二氮平、樂耐平、歐沙氮平、普拉氮平、三氮二氮平、溴西泮、氯二氮平、氯硝西泮、可拉則平氯拉酸、布洛堤南、衣斯卓南、氟耐妥眠、氟路洛、羅拉唑喃、羅門他平、美衣達佐喃、寧美他平、寧左雜平、特南雜平、三唑平、及其等之組合。芬噻的範例包括普氯苯噻胼、氯丙嗪、丙嗪、三氟氯丙嗪、萊弗氯丙嗪、甲氧三甲氯丙嗪、美佐林嗪(mesoridazine)、司洛達嗪(thiroridazine)、弗苯嗪(fluphenazine)、羥哌氯丙嗪、弗苯堤醇(flupentixol)、三氟哌嗪(trifluoperazine)、及其等之組合。

抗組織胺或組織胺拮抗劑做為抑制組織胺的釋放或作用。標的為H1受體之抗組織胺可用於緩和或減少AIED、其他自體免疫失調以抗發炎失調附隨的噁心及噁吐症狀。據此，某些實施例併入此調變組織胺受體(例如H₁ 受體、H₂ 受體、及/或H₃ 受體)的劑使用。

此抗組織胺包括但未限制為美利嗪，雙苯羥基胺、樂雷塔定(loratadine)及奎提阿平(quetiapine)。其他抗組織胺包括美比拉胺(mepyramine)、哌洛森(piperoxan)、安塔洛林、卡比諾沙明、杜亞拉明(doxylamine)、可利汀、待免暈錠(dimenhydrinate)、苯米胺(pheniramine)、氯苯胺(chlorphenamine)、胺氯菲安明、右旋氯菲安明、溴菲安明、屈普利汀、環嗪(cyclizine)、氯環淨、羥基嗪、普敏泰錠、歐林明嗪(alimemazine)、三美哌嗪(trimeprazine)、塞浦希他啶、阿撒他丁、可多替芬、歐脫邁(oxatomide)及其等之組合。

在某些實施例中，H₁ 受體拮抗劑為美利嗪氫氯酸。在某些實施例中，H₁ 受體拮抗劑為普敏泰錠氫氯酸。在某些實施例中，H₁ 受體拮抗劑為待免暈錠。在某些實施例中，H₁ 受體拮抗劑為雙苯羥基胺。在某些實施例中，H₁ 受體拮抗劑為抗凝血拮抗劑(cinnarizine)。在某些實施例中，H₁ 受體拮抗劑為雙羥萘酸羥嗪。

標的為H₃ 受體之抗組織胺包括但未限制為β纖維素二氫氯酸。

抗菌劑

抗菌劑亦意與本發明揭露之此配方使用。在某些實施例中，抗菌劑為如本文所述之。

皮質類固醇

意欲與本文所述之任何耳部配方(例如，本文所述之耳壓調變配方、免疫調變子配方)使用者為皮質類固醇劑，其減少或改善自體免疫疾病及/或發炎失調造成的症狀或作用，包括AIED。此自體免疫回應為耳部失調如梅尼爾氏症之一因子。在某些實施例中，皮質類固醇調變耳神經元及/或毛細胞退化，and用於治療或改善由在內耳中破壞、阻變、失效、損壞、脆性或失去纖毛造成之聽力喪失或降低之劑。據此，某些實施例併入此劑的使用以保護耳部毛細胞以免於耳毒性。在某些實施例中，保護耳部毛細胞以免於耳毒性之劑為皮質類固醇。此類固醇包括去氫皮質醇、糖皮質激素、糖皮質激素磷酸鹽、貝可皮質醇、21-乙醯氧孕烯醇酮、安氯皮質醇、阿結斯酮(algestone)、阿西諾耐((amcinonide)、貝可皮質醇(beclomethasone)、貝皮質醇、亞丁皮質醇、氯普賴松、氯貝皮質醇、可洛貝他松、可洛脫酮(clocortolone)、克普醇(cloprednol)、皮質酮、皮質酮、可堤凡醇(cortivazol)、得拉雜克(deflazacort)、德松耐(desonide)、德松西酮(desoximetasone)、二氟拉松酯、二氟脫酮(diflucortolone)、二氟普納(difluprednate)、依諾酮(enoxolone)、佛阿柯特(fluazacort)、氟克耐(flucloronide)、氟皮質醇(flumethasone)、氟尼索里(flunisolide)、丙酮氟洛皮質醇(fluocinolone acetonide)、氟洛奈皮質醇(fluocinonide)、丁基氟洛柯汀(fluocortin butyl)、氟柯脫酮(fluocortolone)、氟美拉酮、氟特酮乙酸鹽(fluperolone acetate)、氟比耐定乙酸鹽(fluprednidene acetate)、氟去氫皮質醇、氟喃諾定(flurandrenolide)、丙酸氟替皮質醇、氟馬柯醛(formocortal)、海辛諾耐熱(halcinonide)、鹵貝松丙酸鹽(halobetasol propionate)、鹵美他松(halometasone)、鹵普酮乙酸酯(halopredone acetate)、氫柯他美(hydrocortamate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、洛特醇乙他普鹽(loteprednol etabonate)、馬斯普酮(mazipredone)、羥孕酮(medrysone)、美普賴松、甲基去氫皮質醇、暟膚美得(mometasone furoate)、派拉美沙松(paramethasone)、普寧卡貝(prednicarbate)、去氫皮質醇、去氫皮質醇25-二乙基胺基-乙酸鹽、去氫皮質醇磷酸鈉、普賴松、普列寧弗(prednival)、普耐力定(prednylidene)、林馬索酮(rimexolone)、堤索卡多(tixocortol)、特安皮質醇、丙酮特安皮質醇、班納特安皮質醇(triamcinolone benetonide)、六丙酮特安皮質醇及其等之組合。在特定例子中，丙酮特安皮質醇及糖皮質激素保護耳部毛細胞免於天然產生之毒性4-羥基-2,3-壬烷(HNE)造成的損害耳毒性，該HNE為在內耳中回應氧化應力而產生。

耳保護劑

在某些實施例中，本文所述之任何耳部配方(例如本文所述之耳感覺細胞調變劑配方)更包含耳保護劑，其降低、抑制或改善劑之耳毒性如本文所述之化療劑及/或抗生素，或降低、抑制或改善其他環境因子的影響，包括過度噪音及其相似者。耳保護劑之範例包括但未限制於硫醇及/或硫醇衍生物及/或藥學可接受鹽，或其等之衍生物(例如前驅藥)(例如，D-甲硫胺酸、L-甲硫胺酸、乙硫胺酸、羥基甲硫胺酸、甲硫胺醇、胺磷汀、美斯納(鈉2-磺醯基乙烷磺酸酯)、D-及L-甲硫胺酸的混合物、諾甲硫胺酸、同甲硫胺酸、S-腺苷基-L-甲硫胺酸)、二乙基三硫胺甲酸鹽、依色林(2-苯基-1,2-苯異色林拿唑-3(2H)-酮)、硫代硫酸鈉、AM-111(一細胞可通透JNK抑制子，(Laboratoires耳SAS))、白葉酸菊白葉酸、白葉酸鈣留可佛林鈣、得瑞唑烷、比拉西坦、歐西拉西坦、安尼拉西坦、普米拉西坦、苯基比拉西坦、衣堤拉西坦、列佛堤拉西坦、奈比拉西坦、尼可拉西坦、羅治拉西坦、尼普拉西坦、發索拉西坦、卡魯拉西坦、迪米拉西坦、普林拉西坦、西拉西坦及/或羅里普或其等之組合。耳保護劑允許化療劑及/或抗生素投藥在高於最大毒性劑量的劑量；否則化療劑及/或抗生素可因為耳毒性而在一更低劑量下投藥。當耳保護劑可選擇的投藥時，亦允許改善、降低或除去造成聽力喪失及伴隨效用之環境因子效用，伴隨效用包括但未限制於噪音-引起的聽力喪失及耳鳴。

本文所述之任何配方中的耳保護劑的量與關係為一耳毒性化療劑(例如二氯二銨鉑)及/或一耳毒性抗生素(例如紫菌素)的莫耳：莫耳基準，其範圍為由約5：1至約200：1，由約5：1至約100：1，或由約5：1至約20：1。本文所述之任何配方中的耳保護劑的量與關係為一耳毒性化療劑(例如二氯二銨鉑)及/或一耳毒性抗生素(例如紫菌素)以一莫耳基準為約50：1，約20：1或約10：1。本文所述之任何耳感覺細胞調變劑配方包含由約10 mg/ml至約50 mg/ml，由約20 mg/ml至約30 mg/ml，或由約25 mg/ml之耳保護劑。

化療劑

化療劑亦預期與本文所述之配方使用。化療劑做用為殺死癌細胞或微生物，且可包括以癌或惡性細胞為標靶的抗腫瘤劑。某些化療劑，不論是單獨或組合使用，亦具有耳毒性。例如，二氯二銨鉑為一已知的耳蝸毒性劑。然而，二氯二銨鉑與抗氧化劑組合使用為保護並減輕化療劑的耳毒性效果。再者，細胞毒性藥的局部施用可減輕耳毒性效果，該耳毒性效果可能藉由使用較低劑量經由系統施用以維持效用或在一較短時間內使用一標的量時發生。據此，一選擇腫瘤生長的治療療程之熟於此技術人士將認知到避免或組合一耳毒性化合物，或改變治療療程的量以避免或減輕耳毒性效用。

用於與本文所述之配方組合的化療劑包括但未限制為例如對阿黴素、咪唑羧醯胺、環磷醯胺、mechloreth胺甲氮芥、氯芥苯丁酸、氮芥苯丙胺酸、道紅鏈絲菌素，亞德里亞黴素、依畢魯比辛、艾達魯比辛(idarubicin)、美脫山酮(mitoxanthrone)、凡魯比辛、紫衫醇、剋癌易、依妥普賽、坦尼坡賽、塔弗普西得(tafluposide)、氮雜西叮、硫唑嘌呤、截瘤達(capecitabine)、阿拉伯糖基胞嘧啶，多希弗尿核苷(doxifluridine)、氟嘧啶二酮、吉西塔賓、硫酸嘌呤、胺甲葉酸(tioguanine)、博來黴素、卡鉑普來錠、二氯二銨鉑、歐沙里汀、全-反視黃酸、長春花鹼、長春新鹼、芬得辛(vindesine)、凡諾里賓、及其等之組合。

體內平衡調變子

體內平衡調變子亦預期可用於本文所述之配方。體內平衡調變子包括離子及液體(例如水)體內平衡調變子。在某些例子中，體內平衡調變子包括本文所述之Na/K-ATPase調變子、ENaC調變子、血管加壓素受體調變子、利尿劑或其相似者。

Na/K ATPase調變子

Na/K-ATPase調變子亦預期可用於本文所述之配方。耳蝸體內恒定為依內淋巴的電解質組成物而定，其經由ATPase的Na⁺ 與K⁺ 活性交換而調節。Na/K-ATPase調變子之範例包括但未限制為腦妥(nimodipine)(一鈉-鉀腺嘌呤核苷三磷酸酶刺激子)、烏巴甘(ouabain)、及弗西邁。

下表(表1 )為可用於本文所述配方之活化劑的例示。

可用於本文所述配方之活化劑(包括此些活化劑藥學之可接受鹽)

裝置

本發明亦揭露本文所述之藥學配方的傳遞裝置，或可替代的用於本文所述之耳配方功能的測量或監測。例如，在一實施例中使用泵、滲透性裝置或其他機械傳送藥學配方的裝置於本文所述之藥學配方的傳遞。藥傳遞單元可選擇使用貯存裝置，且其與藥傳遞單元一起位於耳結構內部或耳結構外部。

其他實施例意欲使用機械或影像裝置以監視或評估聽力、平衡或其他耳失調。例如，在此實施例範疇中特別意指核磁共振攝影(MRI)裝置，其中MRI裝置(例如，3 Tesla MRI裝置)可評估梅尼爾氏症疾病病程及以本文所述之藥學配方進行後續的治療。參閱，Carfrae等人著之Laryngoscope 118：501-505(March 2008)。預期全身掃瞄器或可替代之腦部掃瞄器，以及可選擇在MRI掃瞄器使用較高解析度(用於人類之7 Tesla、8 Tesla、9.5 Tesla或11 Tesla)。

滅菌作用的一般方法

本發明提供耳部組成物以改善或減輕本文所述之耳部失調。本發明更提供包含該耳部組成物投藥的方法。在某些實施例中，組成物為滅菌的。在本文揭示的實施例中揭露的藥學組成物滅菌作用之裝置與方法為用於人類。此目的為提供一安全的藥學產品，相對無引起感染的微生物。美國食物暨藥品管理局提供公開之規範手冊“Guidance for Industry：Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”，可見於：http//www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm，其全文併入本案做為參考。對於內耳治療之藥學產品安全性並無特定的規範。

在本文中使用之滅菌作用意指破壞或除去存在於產品或包裝之微生物的方法。可使用任何可取得之合宜物件及組成物之滅菌方法。可利用的微生物不活作用之方法包括但未限制為過熱、致死化學品、或γ輻射的應用。在某些實施例中，製備耳部治療配方的方法包含將配方進行一選自熱滅菌作用、化學滅菌作用、輻射滅菌作用或過濾滅菌作用的滅菌方法。使用的方法主要依被滅菌的裝置或組成物之性質而定。滅菌作用的許多方法之詳細描述可見於Remington：The Science and Practice of Pharmacy published by Lippincott之第40章，Williams & Wilkins，該內容併入本案此一主題做為參考。

加熱的滅菌作用

許多方法可用於藉由極熱應用的滅菌作用。一方法為藉由使用飽和蒸氣高壓釜。在此方法中，在至少121℃温度飽和蒸氣允許與被滅菌的物件接觸。在物件被滅菌的例子中，熱直接傳送至微生物，或藉由加熱被滅菌之水溶液的容積而間接至微生物。此方法廣泛的使用，因為其在滅菌製程中允許使用彈性、安全及經濟考量。

乾熱滅菌作用為一在增温用於殺死微生物及進行去熱原作用。此製程包括在一適於加熱HEPA-過濾之無微生物空氣達至少130-180℃温度以用於滅菌作用及達至少230-250℃温度以用於去熱原作用的裝置中進行。重建濃縮或粉末配方之水亦藉由高壓釜滅菌。

化學滅菌作用

化學滅菌方法為一用於產品不能承受熱滅菌作用之極端條件之可替代方法。在此方法中，使用具有殺菌性質之多種氣體或蒸氣如環氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧做為抗凋亡劑。環氧乙烷之殺菌活性，例如，來自其能做為一反應性烷基化劑。因此，滅菌作用需要環氧乙烷蒸氣以直接與被滅菌的產品接觸。

輻射滅菌作用

輻射滅菌作用之一優點為滅菌許多形式產物的能力，且無熱降解或其他破壞。使用的一般輻射為β輻射或可替代之來自⁶⁰ Co源的γ輻射。γ輻射的穿透能力允許用於許多產品型式之滅菌作用，包括溶液、組成物及異質混合物。輻射之殺菌效用來自於γ輻射與生物巨分子之交互作用。此交互作用產生帶電物種及自由基。後續的化學反應，如重組及交聯作用，導致此些生物巨分子的正常功能喪失。本文所述之配方亦可選擇使用β輻射滅菌。

過濾

過濾滅菌作用為一用於由溶液除去但不會破壞微生物的方法。使用膜濾網以過濾對熱敏性溶液。此濾網為一具有孔大小範圍在0.1至0.22 μm間之混合纖維酯(MCE)、聚氟化亞乙烯(PVF；亦已知為PVDF)、或聚四氟乙烯(PTFE)的薄、強、均質聚合物。可使用不同過濾以可選擇地過濾不同特性溶液。例如，PVF及PTFE膜已知為適用於過濾有機溶劑，同時水溶液以PVF或MCE膜過濾。可取得用於不同規模的濾網裝置範圍由接在注射器上的單點使用之可抛棄式濾網至用於製造工廠使用的商業規模。此膜濾網可以高壓釜或化學滅菌作用滅菌。膜過濾系統的有效性係依下列標準平台進行(Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids，Vol 4，No.3.Washington，D.C.：Health Industry Manufacturers Association，1981)且涉及以已知量(約10⁷ /cm² )之不尋常小微生物挑戰膜濾網，如以Brevundimonas diminuta(ATCC 19146)。

藥學組成物可選擇地藉由通過膜濾網而滅菌。含有奈米粒子之配方(美國專利第6,139,870號)或多層氣孔(Richard等人，International Journal of Pharmaceutics(2006)，312(1-2)：144-50)適於藉由經0.22 μm濾網過濾`而未破壞其組織結構的滅菌作用。

在某些實施例中，本發明揭露之方法包含藉由過濾滅菌作用以滅菌此配方(或其之組份)。耳-可接受耳部治療劑配方的另一實施例包含一粒子，其中該粒子配方為適宜過濾滅菌作用。在又一實施例中，該粒子配方包含之粒子少於300 nm大小之粒子，少於200 nm大小之粒子，少於100 nm之粒子。耳-可接受耳部治療劑配方的另一實施例包含一粒子，其中該粒子之無菌性可藉由先驅物質之組份溶液的滅菌過濾而保證。耳-可接受配方的另一實施例包含一粒子配方，其中該粒子之無菌性可藉由低温滅菌過濾保證。在又一實施例中，該低温滅菌過濾在介於0與30℃間温度進行，或介於0與20℃間，或介於0與10℃間，或介於10與20℃間，或介於20與30℃間。在另些其他實施例為一製備耳-可接受粒子配方的方法，其包含：在低温經由一滅菌濾網過濾含有粒子配方的水溶液；凍乾該滅菌溶液；及在投藥前以滅菌水重建粒子配方。

在特定實施例中，過濾及/或充填步驟在低於本文所述之配方的凝膠温度(T凝膠)約5℃下進行，該凝膠配方具有低於理論值100 cP之黏性以允許使用一蠕動泵在一合理時間過濾。

在另些其他實施例中，耳-可接受耳部治療劑配方包含一奈米粒子配方，其中該奈米粒子配方為適宜過濾滅菌作用。在又一實施例中，奈米粒子配方包含奈米粒子大小為少於300 nm，大小少於200 nm，或大小少於100 nm。在另些其他實施例，耳-可接受配方包含一微球體配方，其中該微球體的無菌性可藉由先驅物質之有機溶液及水溶液的滅菌過濾而保證。在另些其他實施例，耳-可接受配方包含一熱可逆凝膠配方，其中該凝膠配方的無菌性可藉由低温滅菌過濾保證。在又一實施例中，該低温滅菌過濾在介於0與30℃間温度進行，或介於0與20℃間，或介於0與10℃間，或介於10與20℃間，或介於20與30℃間。在另些其他實施例為一製備耳-可接受熱可逆凝膠配方的方法，其包含：在低温經由一滅菌濾網過濾含有熱可逆凝膠組份的水溶液；凍乾該滅菌溶液；及在投藥前以滅菌水重建熱可逆凝膠配方。

在特定實施例中，活性成份溶解於合宜之載劑(例如一緩衝液)並分別的滅菌(例如藉由熱處理、過濾、γ輻射)；其餘的賦形劑(例如，存在耳配方的液體凝膠組份)以一合宜方法在一分別的步驟中滅菌(例如賦形劑的冷卻混合物之過濾及/或輻射)；此二分別滅菌的溶液接著無菌混合以提供一最終耳配方。

在某些例子中，滅菌作用(例如，熱處理(例如，在一高壓釜中)、γ輻射、過濾)之傳統使用的方法導致此配方中聚合物組份(例如，熱固化、膠化或黏膜黏附劑聚合物組份)及/或活化劑的不可逆降解作用。在某些例子中，若此配方包含在過濾期間膠化的搖變減黏性聚合物，則藉由膜過濾(例如，0.2 μM膜)之耳配方的滅菌作用為不可能。

據此，本發明提供用於耳配方滅菌的方法，其預防聚合物組份(例如，熱固化及/或膠化及/或黏膜黏附劑聚合物組份)及/或活化劑在滅菌作用期間的降解。在某些實施例中，活化劑(例如，本文所述之任何治療耳劑)的降解可藉由在此配方中緩衝液組份的特定範圍pH之使用與膠化劑的特定比例範圍使用而減少或去除。在某些實施例中，適當膠化劑及/或熱固性聚合物的選擇可允許本文所述之配方藉由過濾的滅菌作用。在某些實施例中，適當熱固性聚合物及適當共聚物(例如，一膠化劑)使用與此配方之特定pH範圍組合容許本文所述配方之高温滅菌作用且實質無治療劑或聚合物賦形劑的降解。在特定例子中，本發明提供之滅菌方法為將此配方經高壓釜進行終滅菌作用而在滅菌步驟期間無活化劑及/或賦形劑及/或聚合物組份的任何喪失且產生實質無微生物及/或熱原。

微生物

本發明提供用於改善或減輕本文所述之耳部失調的耳-可接受組成物。更提供包含該耳部組成物的投藥方法。在某些實施例中，該組成物實質無微生物。可接受無菌性量為基於定義之治療可接受耳部組成物的施用標準，其其包括但未限制於美國藥典第1111章。例如，可接受無菌性量包括每克配方10菌落形成單位(cfu)，每克配方50 cfu，每克配方100 cfu，每克配方500 cfu或每克配方1000 cfu。此外，可接受無菌性量包括排除特定不利的微生物劑。例示之特定不悅微生物劑包括但未限制為大腸桿菌(Escherichia coli，E.coli)、沙門氏菌(Salmonella sp.)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa)及/或其他特定微生物劑。

耳-可接受耳部療劑配方的無菌性可由美國藥典第<61>、<62>及<71>的程序確定。無菌性品質控制保證、品質保證及有效方法的一要件為無菌性測試的方法。無菌性測試的僅用於例示之範例為以二方法進行。第一為直接培育，其中被測試的組成物試樣加至培養基中並培育達21天的時間。生長培養基的濁度顯示污染。此方法的缺點包括大量物質之小試樣大小降低敏感度且係基於目視法檢測微生物的生長。一可替代方法為膜過濾無菌性測試。在此方法中，產品的一體積通過一小膜濾網紙。此濾網紙接著置於培養基中以促進微生物的生長。此方法當取樣全部質量產品時具有較大敏感性的優點。可選擇使用商業可得的Millipore Steritest無菌性測試系統以用於膜過濾無菌性測試的測定。對於乳霜或軟膏的過濾測試，使用Steritest過濾系統編號TLHVSL210。對於乳化液或黏性產品的過濾測試，使用Steritest過濾系統編號TLAREM210或TDAREM210。對於預充填注射器的過濾測試，使用Steritest過濾系統編號TTHASY210。對於懸浮於氣霧劑或發泡體物質的過濾測試，使用Steritest過濾系統編號TTHVA210。對於在安瓿或小瓶之可溶粉末的過濾測試，使用Steritest過濾系統編號TTHADA210或TTHADV210。

用於大腸桿菌(E.coli)及沙門氏菌(Salmonella)的測試包括使用乳糖培養液在30-35℃培育24-72小時，包括培育於MacConkey及/或EMB洋菜中18-24小時，及/或使用Rappaport培養基。檢測P.aeruginosa的測試包括使用NAC洋菜。美國藥典(USP)第62章更進一步舉出對於特定不愉悅之微生物的測試步驟。

在特定實施例中，本文所述之任何控制釋放配方具有每克配方少於約60菌落形成單位(CFU)，少於約50菌落形成單位，少於約40菌落形成單位，或少於約30菌落形成單位之微生物劑。在特定實施例中，調配之本文所述的耳部配方為與內淋巴及/或周邊淋巴等張。

內毒素

本發明提供耳部組成物以改善或減輕本文所述之耳部失調。更提供包含該耳部組成物投藥的方法。在某些實施例中，該組成物實質無內毒素。一滅菌製程之一額外態樣為除去源自殺死微生物的副產物(後文稱為“產物”)。去熱原的方法由試樣中除去熱原。熱原為內毒素或外毒素，其將誘發一免疫回應。內毒素之一範例為在格蘭氏陰性細菌的細胞壁發現之脂聚醣(LPS)分子。當滅菌製程如高壓釜或以環氧乙烷處理以殺死細菌，LPS殘餘物誘發前發炎免疫回應，如敗血性休克。因為內毒素的分子大小非常廣，內毒素的存在以“內毒素單位”(EU)表示。一EU相當於100皮克之E.coli LPS。人類可生成一如體重之5 EU/kg少的回應。此無菌性以此技中已認知的任何單位表示。在特定實施例中，本文所述之耳部組成物當與傳統的可接受內毒素量(例如，5 EU/kg體重)相比含較低內毒素量(例如<4 EU/kg體重)。在某些實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約5 EU/kg體重。在其他實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約4 EU/kg體重。在額外實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約3 EU/kg體重。在某些實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約5 EU/kg之配方。在其他實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約4 EU/kg之配方。在額外實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約3 EU/kg之配方。在某些實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約5 EU/kg之產品。在其他實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約1 EU/kg之產品。在額外實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約0.2 EU/kg之產品。

在特定實施例中，本文所述之耳部組成物含有與傳統可接受內毒素量(例如，0.5 EU/mL之配方)相比含有較低的內毒素量(例如<0.5 EU/mL之配方)。在某些實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約0.5 EU/mL之配方。在其他實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約0.4 EU/mL之配方。在額外實施例中，此耳-可接受耳部治療劑配方具有少於約0.2 EU/mL之配方。

做為範例說明，熱原檢測藉由數種方法進行。無菌性的合宜測試包括述於美國藥典(USP)第71章無菌性測試(第23版，1995)的測試。兔熱原測試及美洲鱟試驗法(Limulus amebocyte lysate test)為特定述於美國藥典(USP)第71及151章(USP23/NF 18，Biological Tests，The United States Pharmacopeial Convention，Rockville，MD，1995)。可替代之熱原檢測已基於單細胞活化作用-細胞激素檢測發展。已發展出用於品質控制應用之合宜均勻細胞系且已證明其檢測在試樣中發熱性的能力，該試樣已通過兔熱原測試及美洲鱟試驗法(Taktak等人之J.Pharm.Pharmacol.(1990)，43：578-82)。在又一實施例中，耳-可接受耳部治療劑配方為獨立去熱原。在又一實施例中，製造耳-可接受耳部治療劑配方的方法包含測試此配方的發熱性。在特定實施例中，本文所述之配方實質無熱原。

pH及容積滲透濃度

在內淋巴的主要存在的陽離子為鉀。此外，內淋巴具有高濃度之正價胺基酸。在周邊淋巴的主要存在的陽離子為鈉。在特定例子中，內淋巴及周邊淋巴的離子性組成物調節毛細胞的電化學脈衝。在特定例子中，內淋巴或周邊淋巴之離子性平衡的任何改變造成聽力喪失，此歸因於沿耳部毛細胞的化學脈衝之傳導改變。在某些實施例中，本文揭露之組成物未干擾周邊淋巴的離子性平衡性。在某些實施例中，本文揭露之組成物具有相同或實質相同於周邊淋巴之離子性平衡。在某些實施例中，本文揭露之組成物未干擾內淋巴的離子性平衡。在某些實施例中，本文揭露之組成物具有相同或實質相同於內淋巴的離子性平衡。在某些實施例中，調配本文所述之耳部配方以提供離子性平衡，其與內耳液體(亦即，內淋巴及/或周邊淋巴)相容。。

內淋巴及周邊淋巴具有的Ph接近血液之生理pH。內淋巴具有約7.2-7.9的pH範圍；周邊淋巴具有約7.2-7.4的pH範圍。相鄰內淋巴之原位pH為約7.4而遠離內淋巴之pH為約7.9。

在某些實施例中，本文所述組成物之pH調整(例如，使用一緩衝液)至一內淋巴-可相容之約7.0至8.0的pH範圍，及較佳之7.2至7.9的pH範圍。在某些實施例中，本文所述組成物之pH調整(例如，使用一緩衝液)至一內淋巴-可相容之約7.0至7.6的pH範圍，及較佳之7.2至7.4的pH範圍。

在某些實施例中，有用之配方亦包括一或一以上的pH節劑或緩衝液。合宜之pH調節劑或緩衝液包括但未限制為乙酸鹽、碳酸氫鹽、氯化銨、檸檬酸鹽、磷酸鹽、其之藥學可接受鹽與其之組合或混合物。

在一實施例中，當利用至少一緩衝液於本發明的配方時，其與例如，一藥學可接受載劑組合且在最終配方存在量例如，在約0.1%至約20%、由約0.5%至約10%範式間。在本發明之特定實施例中，包括在中凝膠配方的緩衝液之量為可使凝膠配方之pH不會干擾身體的天然緩衝系統。在某些實施例中，由約5 mM至約200 mM濃度緩衝液存在於凝膠配方。在特定實施例中，存在約20 mM至約100 mM濃度的緩衝液。在其他實施例中，緩衝液濃度為可使此配方之pH介於3至9間，介於5至9間，或可替代的介於6至7間。在其他實施例中，凝膠配方之pH約7。在一實施例中，一緩衝液如乙酸鹽或檸檬酸鹽為微酸pH。在一實施例中，此緩衝液為一具有pH為約4.5至約6.5的乙酸鈉緩衝液。在另些其他實施例，此緩衝液為一具有pH為約5.5至約6.0的乙酸鈉緩衝液。在又一實施例中，此緩衝液為一具有pH為約6.0至約6.5的乙酸鈉緩衝液。在一實施例中，此緩衝液為一具有pH為約5.0至約8.0的檸檬酸鈉緩衝液。在另些其他實施例，此緩衝液為一具有pH為約5.5至約7.0的檸檬酸鈉緩衝液。在一實施例中，此緩衝液為一具有pH為約6.0至約6.5的檸檬酸鈉緩衝液。

在某些實施例中，此緩衝液濃度為使此配方的pH介於6至9間，介於6至8間，介於6至7.6間，介於7至8間。在其他實施例中，凝膠配方的pH為約6.0，約6.5，約7或約7.5。在一實施例中，緩衝液為如略鹼性pH之三(羥基甲基)胺基甲烷、鹽、碳酸鹽或磷酸鹽。在一實施例中，緩衝液為一具有pH為約7.5至約8.5之碳酸氫鈉緩衝液。在另些其他實施例，緩衝液為一具有pH為約7.0至約8.0之碳酸氫鈉緩衝液。在又一實施例中，緩衝液為一具有pH為約6.5至約7.0之碳酸氫鈉緩衝液。在一實施例中，緩衝液為一具有pH為約6.0至約9.0之磷酸二鈉緩衝液。在另些其他實施例，緩衝液為一具有pH為約7.0至約8.5之磷酸二鈉緩衝液。在一實施例中，緩衝液為一具有pH為約7.5至約8.0之磷酸二鈉緩衝液。

在一實施例中，亦使用稀釋劑安定化合物，因為其可提供更安定的環境。在此技中利用溶解於緩衝溶液之鹽(其可提供pH控制或維持)為稀釋劑，其包括但未限制於一磷酸鹽緩衝液之生理食鹽水溶液

在一特定實施例中，本文所述之組成物的pH介於約6.0與約7.6間，介於7與約7.8間，介於約7.0與約7.6間，介於約7.2與約7.6間，或介於約7.2與約7.4間。在特定實施例中本文所述之組成物的pH約6.0，約6.5，約7.0，約7.1，約7.2，約7.3，約7.4，約7.5，或約7.6。在某些實施例中，本文所述之組成物的pH設計為與標的耳部結構(例如，內淋巴、周邊淋巴或其相似者)相容。

在某些實施例中，本文所述之任何凝膠配方具有一pH，其允許凝膠配方的滅菌作用(例如，藉由過濾或無菌混合或熱處理及/或高壓釜(例如，終止滅菌作用))而未降解含有凝膠的耳劑聚合物。為了在滅菌作用期間減少耳劑及/或凝膠聚合物的水解及/或降解，設計緩衝液pH在滅菌作用期間維持此配方之pH在7-8範圍間。

在特定實施例中，本文所述之任何凝膠配方具有一pH，其允許凝膠配方的最終滅菌作用(例如，藉由熱處理及/或高壓釜)而未降解含有凝膠的耳劑聚合物。例如，為了在滅菌作用期間減少耳劑及/或凝膠聚合物的水解及/或降解，設計緩衝液pH在增温時維持此配方之pH在7-8範圍間。依在此配方中使用的耳劑使用任何合宜之緩衝液。在某些例子中，因為當温度增加大約-0.03/℃時TRIS的pK_a 降低，當温度增加大約0.003/℃時PBS之pK_a 增加度，在250℉(121℃)高壓釜導致在TRIS緩衝液中顯著的pH向下移動(亦即更酸化)，因此在PBS緩衝液中一相對較少pH向上的移動，因此更增加耳劑在TRIS比在PBS中更增加的水解及/或降解。耳劑的降解藉由使用本文所述的適當之緩衝液與聚合物添加劑的組合而減少(例如P407，CMC)。

在某些實施例中，介於約6.0與約7.6間，介於約7與約7.8間，介於約7.0與約7.6間，介於約7.2與7.6間，介於約7.2與約7.4間的pH為適宜用於本發明描述之配方的滅菌作用(例如藉由過濾或無菌混合或熱處理及/或高温加壓滅菌(例如，終滅菌作用))。在特定的實施例中，為約6.0、約6.5、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、或約7.6之配方pH為適宜用於本發明描述之任何組成物之滅菌作用(例如藉由過濾或無菌混合或熱處理及/或高温加壓滅菌(例如，終滅菌作用))。

在某些實施例中，本發明描述之配方具有介於約3與約9間，或介於約4與8間，或介於約5與8間，或介於約6與約7間，或介於約6.5與約7間，或介於約5.5與約7.5間，或介於約7.1與約7.7間的pH，並具有一活性藥學成份的濃度為介於約0.1 mM與約100 mM間。在某些實施例中，本發明描述之配方具有介於約5與8間，或介於約6與約7間，或介於約6.5與約7間，或介於約5.5與約7.5間，或介於約7.1與約7.7間的pH，並具有一活性藥學成份的濃度為介於約1 mM與約100 mM間。在某些實施例中，本發明描述之配方具有介於約5與8間，或介於約6與約7間，或介於約6.5與約7間，或介於約5.5與約7.5間，或介於約7.1與約7.7間的pH，並具有一活性藥學成份的濃度為介於約50 mM與約80 mM間。在某些實施例中，活性藥學成份的濃度為介於約10 mM與約100 mM間。在其他實施例中，活性藥學成份的濃度為介於約20 mM與約80 mM間。在額外的實施例中，活性藥學成份的濃度為介於約10 mM與約50 mM間。

在某些實施例中，配方具有一如本文所述之pH，並包括一增稠劑(亦即一黏度增進劑)，其非限制例示如本文所之纖維素系增稠劑。在某些例子中，第二聚合物(例如，增稠劑)的加入及本發明所述之配方的pH允許本發明所述之配方的滅菌作用而無造成在耳部配方中耳劑及/或聚合物組份的實質降解。在某些實施例中，在一具有如本文所述之pH的配方中熱可逆泊洛沙姆對增稠劑的比例為約40：1、約35：1、約30：1、約25：1、約20：1、約15：1或約10：1。例如，在特定實施例中，本文所述之持續及/或延長釋放配方包含一以約40：1、約35：1、約30：1、約25：1、約20：1、約15：1或約10：1比例之泊洛沙姆407(pluronic F127)及羧基甲基纖維素(CMC)組合。在某些實施例中，在任何本文所述之配方中的熱可逆聚合物的量為配方之總重的約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、或約5%。在某些實施例中，在任何本文所述之配方中的熱可逆聚合物的量為配方之總重的約約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%或約25%。在某些實施例中，在任何本文所述之配方中的增稠劑(例如，凝膠劑)的量為配方之總重的約1%、5%、約10%或約15%。在某些實施例中，在任何本文所述之配方中的增稠劑(例如，凝膠劑)的量為配方之總重的約0.5%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約3.5%、約4%、約4.5%、或約5%。

在某些實施例中，本文所述之藥學相對於在任何下列週期間為安定的配方：至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約5週、至少約6週、至少約7週、至少約8週、至少約1個個月、至少約2個個月、至少約3個個月、至少約4個個月、至少約5個個月、或至少約6個個月。在其他實施例中，本文所述之配方相對於在至少約1週期間為安定的。且，本文所述之配方相對於在至少約1個個月間為安定的。

張力劑

通常，內淋巴具有比周邊淋巴為較高的滲透壓。例如，內淋巴具有約304 mOsm/kg H₂ O之滲透壓，同時周邊淋巴具有約294 mOsm/kg H₂ O的滲透壓。在某些實施例中，調配本文所述之耳組成物以提供一容積滲透濃度為約250至約320 mM(約250至約320 mOsm/kg H₂ O滲透壓)；且較佳為約270至約320 mM(約270至約320 mOsm/kg H₂ O滲透壓)。在特定實施例中，本發明配方之容積滲透濃度/滲透壓的調整，例如藉由使用適當的鹽濃度(例如，鉀鹽濃度)或使用產生與張力劑，其使此配方內淋巴-可相容及/或周邊淋巴-可相容(亦即與內淋巴及/或周邊淋巴等張)。在某些例子中，本文所述之內淋巴-可相容/或周邊淋巴-可相容配方造成對內耳環境的最小障礙且造成哺乳動物當投藥時的最小不適性(例如，暈眩及/或噁心)。

在某些實施例中，本文所述之任何配方與周邊淋巴等張。藉由提供添加一張力劑而提供等張配方。合宜之張力劑包括但未限制為任何藥學可接受糖、鹽或任何其等之組合或混合物，如但未限制於葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨糖醇、氯化鈉及其他電解質。

有用之耳組成物包括至少一鹽，其需要量可將組成物的滲透壓引至一可接受範圍。此鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯化物、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽，硫酸鹽，硫代硫酸鹽或亞硫酸氫鹽陰離子；合宜之鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫化碳酸鈉、硫酸氫鈉及硫酸銨。

在又一實施例中，張力劑存在的量為提供一耳部配方之最後滲透壓為約100 mOsm/kg至約500 mOsm/kg，由約200 mOsm/kg至約400 mOsm/kg，由約250 mOsm/kg至約350 mOsm/kg或由約280 mOsm/kg至約320 mOsm/kg。在某些實施例中，本文所述之配方具有約100 mOsm/L至約500 mOsm/L，約200 mOsm/L至約400 mOsm/L，約250 mOsm/L至約350 mOsm/L，或約280 mOsm/L至約320 mOsm/L的容積滲透濃度。在某些實施例中，任何本文所述之配方的容積滲透濃度設計為與標的之耳部結構(例如，內淋巴、周邊淋巴或其相似者)等張。

在某些實施例中，本文所述之配方具有如本文所述之的pH及容積滲透濃度，與具有介於約1 μM與約10 μM間，介於約1 mM與約100 mM間，介於間約0.1 mM與約100 mM，介於約0.1 mM與約100 nM之活性藥學成份濃度。在某些實施例中，本文所述之配方具有如本文所述之的pH及容積滲透濃度，且具有一活性藥學成份濃度為配方重量之介於約0.2-約20%間，介於約0.2-約10%間，介於約0.2-約7.5%間，介於約0.2-5%間，介於約0.2-約3%間，介於約0.1-約2%間的活性成份。在某些實施例中，本文所述之配方具有如本文所述之的pH及容積滲透濃度，且具有一活性藥學成份濃度為配方體積之0.1-約70 mg/mL間，介於約1 mg-約70 mg/mL間，介於約1 mg-約50 mg/mL間，介於約1 mg/mL與約20 mg/mL間，介於約1 mg/mL至約10 mg/mL間，介於約1 mg/mL至約5 mg/mL間，或介於約0.5 mg/mL至約5 mg/mL間之活化劑。

粒子大小

使用降低大小以增加表面積及/或調變配方溶解性質。亦用以維持本文所述之任何配方的一致平均粒子大小分佈(PSD)(例如，微米大小粒子，奈米-大小粒子或其相似者)。在某些例子中，本文所述之任何配方包含多重粒子，亦即，複數個粒子大小(例如，微米粒子，奈米-大小粒子，無-大小粒子)；亦即，此配方為多重粒子配方。在某些實施例中，本文所述之任何配方包含一或一以上之多重粒子(例如，微米)治療劑。微米作用為減少固體物質之粒子的平均直徑的方法。微米粒子為由直徑約微米-大小至直徑約皮米-大小。在某些實施例中，耳劑的多重粒子(例如，微米粒子)使用允許本文所述之任何配方之耳劑相對於不含多重粒子(例如，無-微米)耳劑的配方為延長及/或持續釋放。在某些例子中，含有多重粒子(例如微米)耳劑的配方由適於27G針之1mL注射器注入而無任何堵塞或結塊。

在某些例子中，本文所述之任何配方的任何粒子為一塗覆粒子(例如，一塗覆的微米粒子)及/或一微球體及/或一脂質體粒子。粒子大小降低技術包括之例示為研磨、磨粉(例如，空氣磨耗研磨機(噴霧研磨機)、球磨)、膠粒凝聚、高壓均質作用、噴霧乾燥及/或超臨界值液體結晶。在某些例子中，粒子大小化係藉由機械衝擊(例如，藉由鎚碎機、球磨機及/或梢研磨機)完成。在某些例子中，粒子尺寸大小經液態能量(例如，藉由螺旋噴霧研磨機、迴圈噴霧研磨機、及/或流體化床噴霧研磨機)。在某些實施例中，本文所述之配方包含結晶粒子。在某些實施例中，本文所述之配方包含非晶形粒子。在某些實施例中，本文所述之配方包含治療劑粒子，其中該治療劑為一自由鹼、或治療劑之前驅藥或鹽、或其等之任何組合。

在某些例子中，使用耳劑與耳的劑鹽組合以依本文所述之製程製備脈衝釋放耳劑配方。在某些配方中，一微米化耳劑(及/或其之鹽或前驅藥)與塗覆之粒子(例如奈米粒子、脂質球、微球體)的組合為使用本文所述之任何製程製備脈衝釋放耳劑配方。或者，一脈衝釋放曲線可藉由在環糊精、界面活性劑(例如，泊洛沙姆(407、338、188)、Tween(80、60、20、81)、PEG-氫化篦蔴油、共溶劑如N-甲基-2-吡咯啶酮或其相似者幫助下溶解高達20%的傳送劑量之耳劑(例如，微米耳劑、或自由鹼或其等之鹽或前驅藥；多粒子耳劑、或自由鹼或其等之鹽或前驅藥)而獲得，且使用本文所述之任何製程製備脈衝釋放配方。

控制釋放耳部配方

在特定實施例中，本文所述之任何控制釋放耳部配方增加耳劑的曝露且與不是控制釋放耳部配方的配方相比可增加耳部液體(例如，內淋巴及/或周邊淋巴)之曲線下面積(Area Under the Curve，(AUC))約30%，約40%，約50%，約60%，約70%，約80%或約90%。在特定實施例中，本文所述之任何控制釋放耳部配方增加耳劑的曝露且與不是控制釋放耳部配方的配方相比可減少耳部液體(例如，內淋巴及/或周邊淋巴)之C_max 約40%，約30%，約20%，或約10%。在特定實施例中，本文所述之任何控制釋放耳部配方與不是控制釋放耳部配方的配方相比可改變(例如減少)C_max 與C_min 比例。在特定實施例中，C_max 與C_min 比例為10：1，9：1，8：1，7：1，6：1，5：1，4：1，3：1，2：1或1：1。在特定實施例中，本文所述之任何控制釋放耳部配方增加耳劑的曝露且與不是控制釋放耳部配方的配方相比可增加耳劑濃度高於C_min 約30%，約40%，約50%，約60%，約70%，約80%或約90%之時間長度。在特定例子中，本文所述之控制釋放配方延遲時間至C_max 。在特定例子中，藥的控制穩定釋放延長藥停留高於C_min 濃度的時間。在某些實施例中，本文所述之耳組成物延長藥在內耳的佇留時間。在特定例子中，一旦藥曝露(例如，在內淋巴或周邊淋巴中之濃度)達到穩定態，藥在內淋巴或周邊淋巴中之濃度維持在或約治療劑量達一延長的時間(例如，1天，2天，3天，4天，5天，6天，或1週)。

本文所述之耳部配方傳送一活化劑至外耳、中耳及/或內耳，其包括耳蝸及前庭迷徑。本文所述之耳組成物局部的耳部傳遞允許控制釋放活化劑至耳結構並克服系統投藥所產生的缺點(例如，在內淋巴或周邊淋巴之藥的低生物可用性，在中耳及/或內耳中藥濃度的變化性)。

控制-釋放選擇包括凝膠配方、脂質球、環糊精、可生物降解的聚合物、可分散聚合物、乳化液、微球體或微粒子、氫凝膠(例如，自體組成氫凝膠，其呈現搖變減黏性質，其亦可做為一吸收；包括例子有其中穿透增進劑為一含有烷基-糖苷及/或醣烷基酯的界面活性劑)，其他黏性介質、塗劑、發泡體、原位發泡海綿性物質、乾凝膠、光化輻射可固化凝膠、脂質球、溶劑釋放凝膠、奈米囊或奈米球體，及其等之組合；其他選擇或組份包括黏膜黏附劑、穿透增進劑、生物黏合劑、抗氧化劑、界面活性劑、緩衝劑、稀釋劑、鹽及保存劑。至黏性考量潛在限制注射器/針傳遞系統的使用之範疇，熱可逆凝膠或後-投藥黏性-增進選擇亦為可想見的，以及可替代傳遞系統，其包括泵、微注射裝置及其相似者。

在本文所述之耳-可接受耳壓調變配方的一實施例中，耳壓調變子以一凝膠配方提供，本文亦稱之為“耳可接受凝膠配方”、“內耳-可接受凝膠配方”、“耳凝膠配方”或其等之變化。凝膠配方的所有組份必需與內耳相容。再者，此凝膠配方提供耳壓調變子的控制釋放至內耳中的預期位置；在某些實施例中，此凝膠配方亦具有一立即或快速釋放組份以傳遞耳壓調變子至預期的標的位置。

在某些實施例中提供一耳配方，其包含熱可逆凝膠聚合物及/或氫凝膠。在某些例子中，此配方在室温或低於室温下為液體但在體温為凝膠。在某些例子中，冷配方的耳內注射(例如，温度<20℃的配方)造成內耳環境中的戲劇性改變且引起在進行內耳失調治療的個體之暈眩。較佳為，本文所述之配方設計為液體，其在或接近室温給藥且在當給藥予個體或患者時不會造成暈眩或其他不適。

在某些實施例中，此配方為雙模態配方且包含立即釋放組份與一延長釋放組份。在某些例子中，雙模態配方允許由凝膠聚合物以恒定速率釋放一立即釋放組份(多粒子劑(例如，微米化活化劑))及以恒定速率釋放一延長釋放組份(例如，一膠囊活化劑，其做為一活化劑延長釋放的貯室)。在其他實施例中，本文所述之耳部組成物以一控制釋放配方給藥，釋放為以持續或以脈衝方式，或二者之變化。在再另一實施例中，活化劑配方以立即釋放或控制釋放配方給藥，釋放為以持續或以脈衝方式，或二者之變化。在特定實施例中，此配方包含穿透增進劑，其允許活化劑穿過卵形窗或耳之內耳圓窗傳遞。

在某些實施例中，此耳凝膠配方為生物可降解的。在其他實施例中，耳凝膠配方包括一黏膜黏附劑賦形劑以允許黏附至內耳圓窗的外黏膜。在又另一實施例中，此耳凝膠配方包括一穿透增進劑賦形劑；在又一實施例中，此耳凝膠配方含有一黏性增進劑。在其他實施例中，此耳藥學配方提供一耳-可接受微球體或微粒子；在再另一實施例中，此耳藥學配方提供一耳-可接受脂質球，在又另一實施例中，此耳藥學配方提供一耳-可接受塗劑、發泡體或乾凝膠。在其他實施例中，此耳藥學配方提供一耳-可接受原位形成海綿狀物質。再一實施例中，耳藥學配方包括一熱可逆凝膠或光射線輻射可固化凝膠，故當在室或低於室温下製備凝膠時，此配方為一液體，但當凝膠施用入或至內耳及/或中耳標的位置時，包括鼓室、內耳圓窗膜或脊窗耳蝸，此耳-藥學配方強化或硬化為似凝膠物質。某些實施例包括使用黏膜黏附劑與熱可逆凝膠之組合於本文所述之任何耳部配方中。

本文揭露之配方可替代地在至少一活化劑及/或賦形劑之外，涵括一耳保護劑，其包括但未限制於如抗氧化劑、α類脂酸、鈣、弗司弗黴素或鐵螯合劑，以抵消由使用特定治療劑或賦形劑、稀釋劑或載劑產生的潛在耳毒性作用。

本文揭露之實施例的一態樣為提供控制釋放耳壓調變耳-可接受組成物或配方以用於治療液體體內恒定失調。本文揭露之組成物及/或配方的控制釋放態樣為經由不同的藥劑賦予，其包括但未限制於賦形劑、用於內耳或其他耳部結構為可接受的劑或物質。此賦形劑、劑或物質的範例包括耳-可接受聚合物、耳-可接受黏性增進劑、耳-可接受凝膠、耳-可接受微球體、耳-可接受氫凝膠、耳-可接受脂質球、耳-可接受奈米囊或奈米球體、耳-可接受熱可逆凝膠、或其等之組合。

因此，本發明提供之藥學組成物包括至少一耳治療劑與耳-可接受稀釋劑、賦形劑、及/或載劑。在某些實施例中，此藥學組成物包括其他製劑或藥劑、載劑、佐劑如保存劑、安定劑、濕化劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓鹽，及/或緩衝液。在其他實施例中，此藥學組成物亦含有其他治療物質。

耳-可接受凝膠配方

凝膠，有時稱為凍膠，其已由多種方式定義。例如，美國藥典定義凝膠為一半固體系統，其係由小無機粒子或較大有機分子由一液體內穿透組成的懸浮液。凝膠可更由單相或二-相系統組成。一單相凝膠經由一液體均勻分散的有機巨分子，在此方式於分散之巨分子及液體間無明顯界線存在。單相凝膠通常由合成巨分子(例如，卡波姆)或由天然樹膠(例如，黃蓍膠)製備。在某些實施例中，單相凝膠通常為水性，但亦可使用醇及油製成。二-相凝膠由小分散粒子網絡形成。

凝膠亦可區分為疏水性或親水性。疏水性凝膠的基質通常由一含聚乙二醇或脂肪油液體石腊與膠質氧化矽、或鋁或鋅皂膠化組成。相反地，疏水性凝膠的基質通常由水、甘油、或丙二醇與合宜之凝膠劑(例如，黃蓍膠、澱粉、纖維素衍生物、羧基乙烯聚合物、及/或矽酸鋁鎂)凝膠而組成。在特定實施例中，此凝膠配方的流變為假塑性、塑性、搖變減黏性或膨脹性。

熱可逆凝膠

聚氧丙烯與聚氧乙烯組成的聚合物已知當無入一水溶液中時可形成熱可逆凝膠。此些聚合物在接近體温時具有由液態改變為凝膠態的能力，因此允許可用於局部配方。此液態至凝膠態之相轉換為依在溶液中聚合物濃度與成份的而定。

“Regel^TM ”為巨Med公司的商標，其指定一具有可逆熱凝膠性質的低分子量、可生物降解的嵌段共聚物族，如美國專利第6,004,573、6,117,949、6,201,072及6,287,588號。亦包括揭露於審查中之美國專利申請案第09/906,041、09/559,799及10/919,603號的可生物降解的聚合物藥載劑。此可生物降解的藥載劑包含ABA-型或BAB-型三嵌段共聚物或其等之混合物，其中A-嵌段為相對疏水性且包含可生物降解的聚酯或聚(正酯)，且B-嵌段為相對親水性且包含聚乙二醇(PEG)，該共聚物具有疏水性含量為介於50.1與83 wt%間且親水性含量為介於17與49.9 wt%間，且總嵌段共聚物分子量為介於2000與8000道耳吞間。此藥載劑在低於正常哺乳動物體温的温度呈現水溶解性且進行可逆熱凝膠作用以接著在相等於生理上哺乳動物體温的凝膠温度下以凝膠存在。可生物降解的、疏水性A聚合物嵌段包含一聚酯或聚(正酯)，其中該聚酯由選自下列組群的單體合成且具有介於約600 and 3000道耳吞間的平均分子量：D,L-乳糖苷、D-乳糖苷、L-乳糖苷、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙內酯、羥乙酸、ε-己內酯、ε-羥基己酸、γ-丁內酯、γ-羥基丁酸、δ-戊內酯、δ-羥基戊酸、羥基丁酸、羥丁二酸、及其等之共聚物。親水性B-嵌段部份較佳為具有平均分子量為介於約500與2200道耳吞間之聚乙二醇(PEG)。

額外的可生物降解的熱塑性聚酯包括Atrigel^TM (由Atrix Laboratories公司提供)及/或揭露於，例如美國專利第5,324,519；4,938763；5,702,716；5,744,153；及5,990,194號中者；其中揭露之合宜可生物降解的熱塑性聚酯為一熱塑性聚合物。合宜之可生物降解的熱塑性聚酯範例包括聚乳糖苷、聚乙內酯、聚己內酯、其等之共聚物、其等之四聚合物及任何其等之組合。在此些實施例中，合宜之可生物降解的熱塑性聚酯為聚乳糖苷、聚乙內酯、其等之共聚物、其等之四聚合物或其等之組合。在一實施例中，此可生物降解的熱塑性聚酯為具有一羧基端基之50/50聚(DL-乳糖苷-共-乙內酯)；且存在量為組成物之約30 wt%至約40 wt%；且具有平均分子量為約23,000至約45,000。或者，在另些其他實施例，此可生物降解的熱塑性聚酯為不具有一羧基端基之75/25聚(DL-乳糖苷-共-乙內酯)；且存在量為組成物之約40 wt%至約50 wt%；且具有平均分子量為約15,000至約24,000。在又一或替代實施例，該聚(DL-乳糖苷-共-乙內酯)的端基依聚合方法為羥基、羧基、或酯。乳酸或羥乙酸的聚縮合作用提供一具有羥基與羧基的聚合物。環乳糖苷或乙內酯單體與水、乳酸、或羥乙酸的環開聚合作用提供具有相同端基的聚合物。然而，環單體與單官能之醇如甲醇、乙醇或1-十二烷醇的環開作用提供一具有一羥基與酯端基的聚合物。環單體與二醇如1,6-己烷二醇或聚乙二醇的環開聚合作用提供一僅具有羥基端基的聚合物。

額外的實施例包括泊洛沙姆熱可逆共聚物。泊洛沙姆407(PF-127)為一由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物組成的非離子性界面活性劑。其他一般使用泊洛沙姆包括188(F-68級)、237(F-87級)、338(F-108級)。泊洛沙姆水溶液在酸、鹼及金屬離子存在下安定。PF-127為一商業可得的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，其通式E106 P70 E106，具有一平均莫耳質量為13,000。其含有大約70%環氧乙烯，其為親水性來源。其為一系列泊洛沙姆ABA嵌段共聚物之一，其之成員具有如下顯示的化學式。

P-F127為特別有關，因為共聚物的濃縮溶液(>20% w/w)由低黏性透明溶液在加熱至體温下轉形為固態凝膠。因此，此現象建議當置於與身體接觸，此凝膠製劑將形成一半固體結構及一控制釋放貯器。再者，PF-127具有良好溶解能力、低毒性且因此視為一良好的藥傳遞系統介質。

在一可替代實施例中，此熱凝膠為一PEG-PGLA-PEG三嵌段共聚物(Jeong etal，Nature(1997)，388：860-2；Jeong etal,J.Control.Release(2000),63：155-63；Jeong etal,Adv.Drug Delivery Rev.(2002)，54：37-51)。此聚合物在約5% w/w至約40% w/w濃度呈現膠溶體-凝膠性質。依所需要的性質，在PGLA共聚物中乳糖苷/乙內酯莫耳比例可在約1：1至約20：1範圍間。此生成共聚物在水中可溶且在室温形成無流動性液體，但形成一在體温的氫凝膠。一商業可得的PEG-PGLA-PEG三嵌段共聚物為由Boehringer Ingelheim製造的RESOMER RGP t50106。此物質由50：50聚(DL-乳糖苷-共-乙內酯)PGLA共聚物及10% w/w PEG組成且具有約6000之分子量。

在某些實施例中，在本文所述之控制釋放配方利用膠化劑及一熱可逆凝膠的合宜組合。用於製備凝膠配方的合宜膠化劑包括但未限制為纖維素、纖維素衍生物、纖維素醚(例如，羧基甲基纖維素、乙基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、甲基纖維素)、胍膠、三仙膠樹膠、刺槐豆膠、藻酸酯(例如，藻酸)、矽酸鹽、澱粉、黃蓍膠、羧基乙烯聚合物、鹿角藻膠、石臘、凡士林及其等之任何組合或混合物。在某些其他實施例中，利用羥基丙基甲基纖維素(Methocel)為膠化劑。在特定實施例中，亦利用本文所述之增稠劑(亦即，黏性增進劑)為本文所述之凝膠配方的膠化劑。

在非限制的範例中，合宜之熱可逆凝膠與增稠劑的組合包括泊洛沙姆熱可逆共聚物與本文所述之纖維素系增稠劑組合。在某些例子中，第二聚合物(例如，一增稠劑)的加入引入一擴散屏障並減少的耳劑釋放速率。一適當的增稠劑(例如，一纖維素系聚合物如，CMC聚合物)為基於第二聚合物(例如，CMC)的2%溶液之黏性選擇；選出之第二聚合物(例如，CMC)提供具有黏性少於15,000 Cp之2%聚合物溶液。在特定的配方中，選擇之第二聚合物(例如，CMC)提供具有黏性由約4,000 cP至約10,000 cP之2%聚合物溶液。在某些實施例中，熱可逆泊洛沙姆與膠化劑的比例為約50：1，約40：1，約35：1，約30：1，約25：1，約20：1，約15：1或約10：1。例如，在特定實施例中，本文所述之控制釋放配方包含泊洛沙姆407(pluronic F127)與羧基甲基纖維素(CMC)在約50：1，40：1，約35：1，約30：1，約25：1，約20：1，約15：1或約10：1之比例的組合。

氫凝膠

聚葡萄胺糖甘油磷酸鹽(CGP)為一用於形成氫凝膠的可生物降解基體。CGP已顯示為適宜用於糖皮質激素之局部傳遞至內耳，當50%活化劑在24小時後釋放，接著在5天的周邊淋巴藥量線性下降。在某些實施例中，CGP可用於做為可生物降解的黏性增進劑或凝膠劑以由本文揭露之配方控制釋放活化劑。在特定實施例中，當CGP使用做為黏性增進劑或凝膠劑，此組成物更包含脂質球。加入脂質球可進一步控制由本文揭露配方之活化劑釋放，不論其為疏水性或親水性抗微生物小分子。

在某些實施例中，依特定的實施例其他凝膠配方亦視為有用的，且本身視為屬於本發明技術思想的範疇。例如，其他目前商業可得之甘油-系凝膠、甘油-衍生化合物、共軛或交聯凝膠、基體、氫凝膠及聚合物，以及明膠及其等之衍生物、藻酸酯、及藻酸酯-系凝膠、且甚至天然及合成氫凝膠與氫凝膠-衍生化合物皆可預期用於本文所述之配方。在某些實施例中，凝膠包括但未限制為藻酸酯氫凝膠SAF-凝膠(美國紐澤西州普林斯頓市之ConvaTec公司)、Duoderm Hydroactive Gel(ConvaTec)、Nu-Gel(美國德州阿靈頓市Johnson & Johnson Medical)；Carrasyn(V)Acemannan氫凝膠(美國德州爾凡市Carrington Laboratories公司)；甘油凝膠Elta氫凝膠(美國德州達拉斯市Swiss-American Products公司)及K-Y滅菌(Johnson & Johnson)。在一實施例中，一滅菌的藻酸鈉溶液與一滅菌的耳-可相容鈣鹽、治療劑及聚醣溶液混合。當混合時，一凝膠在一預期的時間量形成具有預期之黏性。在又一實施例中，可生物降解的生物相容凝膠亦代表存在於本文所述及揭露之配方的化合物。在某些實施例中，加入一硬化劑(例如，戊二醛、甲醛)至可生物降解的氫凝膠凝膠。意欲用於本文所述之配方者為可生物降解的氫凝膠，其範例為包含實施例，0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100 Mm之戊二醛(例如，一含有10 mM戊二醛的明膠凝膠及/或甘油凝膠及/或聚葡萄胺糖氫凝膠)。在又一實施例中，可生物降解的生物相容凝膠亦代表存在於本文所述及揭露之耳-可接受配方的化合物。例如，表1之配方及其特性。

在某些發展用於哺乳動物投藥及或用於人類投藥之組成物配方的配方中，凝膠包含實質所有組成物重量。在其他實施例中，此凝膠包含組成物之如約98 wt%或約99 wt%多。在又一實施例中，當需要一實質無-液體，或實質黏性配方時，此為想要的。在又一實施例中，當需要稍較低黏性或稍較高液體配方時，此配方的生物相容凝膠部份包含至少約50 wt%，至少約60 wt%，至少約70 wt%，或甚至至少約80 wt%或90 wt%之化合物。當然，所有在此範圍的中間質的整數為視為屬於本發明揭露之範疇，且在某些實施例中，甚至調配更液態(且因此較不黏性)的凝膠組成物，如此混合物之凝膠或基體組份包含不超過組成物之約50 wt%，不超過約40 wt%，不大於約30 wt%，或甚至含有不超過約15 wt%或約20 wt%。

若需要，此凝膠除了緩衝劑外，可含有保存劑、共溶劑、懸浮劑、黏性增進劑、離子性-強度及滲透壓調節劑與其他賦形劑。合宜之可用於藥傳遞載劑的水可溶保存劑為亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸鹽、氯化苯二甲烴銨、氯化丁醇、乙汞硫柳酸鈉、對羥基苯甲酸酯、苯甲基醇、苯基乙醇及其他者。此些劑通常的存在量為約0.001 wt%至約5 wt%且較佳為約0.01 wt%至約2 wt%。

合宜之水可溶緩衝劑為鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、水楊酸鹽及其相似者，如鈉磷酸鹽，檸檬酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽及三木甲胺(TRIS)。此些劑的存在量為足以維持系統之pH在7.4±0.2且較佳為7.4。故此，緩衝劑可如總組成物之重量計的5%般多。

可使用共溶劑以促進藥溶解性，然而，某些藥為不可溶。此些通常於合宜之懸浮或黏性增進劑幫助下懸浮於聚合物載劑中。

因為熱可逆凝膠的聚合物系統在降低温度溶解的更完全，溶解的較佳為加入需要量的聚合物至使用的水量。通常在藉由振盪濕潤聚合物後，此混合物封蓋並置入一冷室中或一約0-10℃恒温容器以溶解聚合物。此混合物可攪拌或振盪以使得聚合物更快速溶解。活性藥學成份及不同添加劑如緩衝液、鹽、及保存劑可依序加入並溶解。在某些實施例中，若藥學活性物質為不可溶，其為懸浮態。藉由加入適當緩衝劑的以調變pH。

在特定實施例中，此熱可逆凝膠聚合物系統的設計為保持液體達約15-25℃，約18-22℃，或約20℃温度。在某些例子中，本文所述之配方在條件足以維持製造空間的温度為低於25℃下製造，以保持聚合物溶液温度為約25℃，約23℃，約21℃，或約19℃。在特定例子中，本文所述之配方在條件足以維持製造空間的温度為19℃下製造。在某些例子中，聚合物溶液温度為維持在或低於約19℃達製造起始的3小時，而不需要冰凍/冷卻容器。在某些例子中，溶液温度藉由使用聚合物溶液之夾套容器維持在或低於約19℃達製造起始的3小時。

耳-可接受光射線輻射可固化凝膠

在其他實施例中，此凝膠為一光射線輻射可固化凝膠，故接著投藥至或接近標的耳結構時，使用光射線(或光，包括UV光、可見光或紅外線光)輻射形成預期的凝膠性質。僅為例示之說明，使用光纖以提供光射線輻射，以形成預期的凝膠性質。在某些實施例中，光纖及凝膠投藥裝置形成一單一單元。在其他實施例中，光纖及凝膠投藥裝置為分別提供。

耳-可接受溶劑釋放凝膠

在某些實施例中，此凝膠為一溶劑釋放凝膠，故在投藥至或接近標的耳結構時形成預期的凝膠性質，亦即，此在注入凝膠配方的溶劑擴散出凝膠，形成一具有預期凝膠性質的凝膠。例如，一包含蔗糖醋酸異丁酸酯、一藥學可接受溶劑、至少一添加劑及耳治療劑的配方投藥至或接近內耳圓窗膜：溶劑由注入凝膠配方擴散出以提供具有預期凝膠性質的貯室。例如，當溶劑由注入凝膠配方快速擴散出時，使用水可溶溶劑提供高黏性貯室。另一方面，使用疏水性溶劑(例如，一苯甲基苯甲酸酯)提供一較不黏的貯室。一耳-可接受溶劑釋放凝膠配方的實施例為DURECT公司出售的ABER^TM 傳遞系統。

下列為潛在控制釋放賦形劑的範例：

內耳黏膜黏附劑賦形劑

藉由併入黏膜黏附劑卡波姆如卡波莫934P，至組成物，黏膜黏附劑特性亦可賦予本文揭露之凝膠或其他內耳配方，包括熱可逆凝膠，(Majithiya等人之AAPS PharmSciTech(2006)，7(3)，p.E1；EP0551626)。

‘黏膜黏合劑’一詞為泛指用於可黏合至生物膜的黏蛋白層之物質。做為一黏膜黏附劑聚合物，此聚合物應具有某些一般物化特徵如主要為具有數個氫鍵形成基的陰離子性親水性，合宜之表面性質以濕潤黏液/黏膜組織表面及足夠的彈性以穿透黏膜網絡。在某些實施例中，本文所述之黏膜黏附劑配方黏附至內耳圓窗及/或卵形窗及/或任何內耳結構。

黏膜黏附劑劑包括但未限制於至少一可溶聚乙烯吡咯啶酮聚合物(PVP)；一水-可膨脹但水-不可溶、纖維、交聯羧基-官能聚合物；一交聯聚(丙烯酸)(例如卡波莫947P)；一卡波姆均聚物；一卡波姆共聚物；一親水性聚醣樹膠、麥芽糊精、一交聯褐藻酸樹膠凝膠、水-可可散聚羧酯乙烯聚合物、至少二選自二氧化鈦、二氧化矽、及黏土或其等之混合物的特定組份。黏膜黏附劑與黏性增加賦形劑組合使用，或單獨使用以增加組成物與黏膜層的交互作用。在一非限制實施例中，黏膜黏附劑為麥芽糊精及/或藻酸酯樹膠。熟於是項技術人士可知賦予組成物的黏膜黏附劑特性應在一足以傳遞有效量之組成物至例如內耳圓窗黏膜，且其量為可塗覆黏膜，並接著可傳遞組成物至受影響的區域，包括如例示說明的內耳之前庭及/或耳蝸結構。熟於是項技術人士可決定本文所述之組成物的黏膜黏附劑特性，且可因此決定適當的使用量。一決定足夠黏膜黏附性之方法可包括監控組成物與黏膜層的交互作用改變，包括但未限制於量測在沒有或存在該賦形劑時此組成物停留或維持時間。

已揭露之黏膜黏附劑，例如於美國專利第6,638,521、6,562,363、6,509,028、6,348,502、6,319,513、6,306,789、5,814,330及4,900,552號，其等比併入本案做為參考。

在一非限制實施例中，此黏膜黏附劑為麥芽糊精。麥芽糊精為一水解由玉米、馬鈴薯、小麥或其他植物衍生之澱粉所製造的碳水化合物。麥芽糊精可單獨使用或與其他黏膜黏附劑一起使用以賦予本文揭露之組成物的黏膜黏附劑特性。在一實施例中，麥芽糊精與卡波莫聚合物的組合使用可增加本文揭露之組成物的黏膜黏附劑。

在一非限制實施例中，一黏膜黏附劑可為例如，至少二選自二氧化鈦、二氧化矽、及黏土的特定組份，其中該組成物在投藥前未與任何液體進一步稀釋且若有，則二氧化矽的存在量為組成物之約3 wt%至約15 wt%。若存有二氧化矽，則係選自由下列組成的組群：發煙二氧化矽、沉澱二氧化矽、凝聚二氧化矽、凝膠二氧化矽及其等之混合物。若存有黏土，其則為高嶺土礦物、蛇紋石礦物、綠土、白雲母石或其等之混合物。例如，黏土可為合成鋰皂石、膨土、鋰膨潤石、皂石、微晶高嶺石或其等之混合物。

安定劑

在一實施例中，安定劑為選自例如脂肪酸、脂肪醇、醇、長鏈脂肪酸酯、長鏈醚、脂肪酸之親水性衍生物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烴、疏水性聚合物、吸濕性聚合物及其等之組合。在某些實施例中，亦使用安定劑醯胺同類物。在又一實施例中，選用之安定劑改變此配方的疏水性(例如，油酸、腊)，或改良此配方之多種組份的混合(例如，乙醇)，控制配方中的濕度量(例如，PVP或聚乙烯吡咯啶酮)，控制相的移動(熔點高於室温的物質如長鏈脂肪酸、醇、酯、醚、醯胺等、或其等之混合物；腊)，及/或改良具有封囊物質之配方的可相容性(例如，油酸、腊)。在另些其他實施例中，使用某些安定劑做為溶劑/共-溶劑(例如乙醇)。在又一實施例中，安定劑的存在量為足以抑制活性藥學成份的降解。此安定劑的例示包括但未限制為：(a)約0.5%至約2% w/v甘油，(b)約0.1%至約1% w/v胺基甲硫醇丁酸，(c)約0.1%至約2%w/v單硫甘油，(d)約1 mM至約10 mM EDTA，(e)約0.01%至約2%w/v抗壞血酸，(f)0.003%至約0.02%w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20，(h)精胺酸，(i)肝素，(j)聚葡糖硫酸鹽，(k)環糊精，(l)聚戊糖聚硫酸鹽及其他類肝素，(m)二價陽離子如鎂及鋅；或(n)其等之組合。

額外有用的耳-可接受配方包括至少一抗凝聚添加劑藉由減少蛋白質凝聚以促進耳部配方的安定性。抗凝聚添加劑的選用係依曝露之耳劑，例如抗TNF抗的條件性質而定。例如，進行攪拌及熱應力的特定配方比進行冷凍乾燥及重組的配方需要不同的抗凝聚添加劑。有用的抗凝聚添加劑包括僅為例示之用的脲、氯化胍、簡單胺基酸如甘胺酸或精胺酸、糖、聚醇、聚山梨醇酯、聚合物如聚乙二醇及聚葡糖、烷基醣、如烷基糖苷、與界面活性劑。

其他有用的包括包括至少一抗氧化劑以促進需要的化學安定性。合宜之抗氧化劑包括，僅為例示之用的抗壞血酸與偏二亞硫酸鈉。在一實施例中，抗氧化劑為選自金屬螯合劑、含硫醇化合物及其他通用的安定劑。

另外其他有用的組成物包括至少一界面活性劑以促進物理安定性或用於其他目的。合宜之非離子性界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及蔬菜油，例如聚氧乙烯(60)氫化篦蔴油；及聚氧乙烯烷基醚與烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚10、辛基酚聚醚40。

在某些實施例中，本文所述之藥學配方在下列任何之期間於化合物降解上為安定的：至少約1天，至少約2天，至少約3天，至少約4天，至少約5天，至少約6天，至少約1週，至少約2週，至少約3週，至少約4週，至少約5週，至少約6週，至少約7週，至少約8週，至少約1個月，至少約2個月，至少約3個月，至少約4個月，至少約5個月，至少約6個月。在其他實施例中，本文所述之配方在至少約1週之期間於化合物降解上為安定的。且，本文所述之配方在至少約1個月之期間於化合物降解上為安定的。在其他實施例中，一額外界面活性劑(共-界面活性劑)及/或緩衝劑與至少一前文述所述之藥學可接受載劑組合使用，故界面活性劑及/或緩衝劑維持產品於一安定性的合適pH。合宜之共-界面活性劑包括但未限制為：(a)天然及合成親脂劑，例如磷脂質、膽固醇及膽固醇脂肪酸酯與其等的衍生物；(b)非離子性界面活性劑，其包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯、山梨醇酐脂肪酸酯(Spans)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯(Tween 80)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯(Tween 20)及其他Tweens、山梨醇酐酯、甘油酯例如，Myrj及甘油三乙酸酯(三乙醯甘油)、聚乙二醇、十六烷醇、十六基脂酸基醇、硬脂酸基醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、波洛胺(poloxamine)、聚氧乙烯篦蔴油衍生物(例如，克莫弗RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、克莫弗EL)及其他克莫弗、磺琥珀酸酯、硫酸烷酯(SLS)；PEG甘油基脂肪酸酯如PEG-8甘油基辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-4甘油基辛酸酯/癸酸酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32甘油基月桂酸酯(gelucire 444/14)、PEG-6甘油基單油酸酯(Labrafil M 1944 CS)、PEG-6甘油基亞麻油酸酯(Labrafil M 2125 CS)；丙二醇單-及二-脂肪酸酯如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；Brij700、抗壞血酸基-6-棕櫚酸酯、硬脂酸基胺、月桂基硫酸鈉、聚氧亞乙基甘油三衣希油酸(triiricinoleate)及其等之任何組合或混合物；(c)陰離子性界面活性劑包括但未限制為羧基甲基纖維素鈣、羧基甲基纖維素鈉、磺琥珀酸鈉、二辛基酯、藻酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸酯、月桂基硫酸鈉、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸鉀、膽鹽及其等之任何組合或混合物；及d)陽離子界面活性劑如四級銨化合物、氯化苯二甲烴銨、十六基三甲基溴化銨及月桂基二甲基苯甲基-氯化銨。

在又一實施例中，當至少一共-界面活性劑用於本發明之配方時，其與例如，藥學可接受載劑組合且於最後的配方中存在量，例如在由約0.1%至約20%，由約0.5%至約10%範圍間。在一實施例中，此界面活性劑具有HLB值為0至20。在額外實施例中，此界面活性劑具有HLB值為0至3，4至6，7至9，8至18，13至15，10至18。

保存劑

在某些實施例中，本文所述之耳控制釋放配方為無保存劑。在某些實施例中，本文所述之組成物包含一保存劑。可用於本文所述組成物之合宜的耳-可接受保存劑包括但未限制為苯甲酸、硼酸、p-羥基苯甲酯、苯甲基醇、低級烷基醇(例如，乙醇、丁醇或其相似者)、四級化合物、安定之二氧化氯、有機汞，如馬芬(merfen)及硫柳汞、前述之混合物及其相似者。可用於本文所述組成物之合宜的保存劑為無耳毒性。在某些實施例中，本文所述之配方不包括為耳毒性之保存劑。在某些實施例中，本文所述之配方不包括氯化苯二甲烴銨或氯化苯銨松寧(benzethonium chloride)。

在特定實施例中，任何本文所述之控制釋放配方具有的內毒素量為少於0.5 EU/kg，少於0.4 EU/kg或少於0.3 EU/kg。在特定實施例中，任何本文所述之控制釋放配方每克配方具有少於約60菌落形成單位(CFU)，具有少於約50菌落形成單位，具有少於約40菌落形成單位，具有少於約30菌落形成單位之微生物劑。在特定實施例中，任何本文所述之控制釋放配方為實質無熱原。

在某些其他實施例，本文所述之耳組成物可替代地或者含有保存劑以防止微生物生長。用於本文所述之增稠配方的合宜保存劑包括但未限制為苯甲酸、硼酸、p-羥基苯甲酯、酚、氯化酚化合物、苯甲基醇、低級烷基醇(例如，乙醇、丁醇或其相似者)、四級化合物、四級銨化合物如氯化苯二甲烴銨、十六基三甲基銨溴與十六基吡啶氯、安定之二氧化氯、有機汞，如馬芬及硫柳汞、前述之混合物及其相似者。

在又一實施例中，僅為例示之用，本文所述之配方中的保存劑為一抗菌劑。在一實施例中，此配方包括一保存劑如僅為例示之用的甲基對羥基苯甲酸酯。在另些其他實施例中，甲基對羥基苯甲酸酯的濃度為約0.05%至約1.0%，約0.1%至約0.2%。在又一實施例中，凝膠藉由混合水、甲基對羥基苯甲酸酯、羥基乙基纖維素及檸檬酸鈉而製備。在又一實施例中，凝膠藉由混合水、甲基對羥基苯甲酸酯、羥基乙基纖維素及乙酸鈉而製備。在又一實施例中，混合物在高壓釜中於120℃滅菌約20分鐘，且在與適當量之本文揭露之活性藥學成份混合前測試pH、甲基對羥基苯甲酸酯濃度及黏性。

載劑

用於本文所述配方之合宜載劑包括但未限制為任何藥學可接受溶劑。例如，合宜之溶劑包括聚烷二醇，如但未限制於聚乙二醇(PEG)及任何其等之組合或混合物。在其他實施例中，此鹼為藥學可接受界面活性劑與溶劑的組合。

在某些實施例中，其他賦形劑包括硬脂酸基反丁烯二酸鈉、二乙醇胺十六基硫酸酯、異硬脂酸酯、聚乙氧化篦蔴油、氯化苯二甲烴銨、壬基氧-10(nonoxyl-10)、辛基酚聚醚9、月桂基硫酸鈉、山梨醇酐酯(山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐月桂酸酯、山梨醇酐油酸酯、山梨醇酐棕櫚酸酯、山梨醇酐硬脂酸酯、山梨醇酐二油酸酯、山梨醇酐倍半-異硬脂酸酯、山梨醇酐倍半硬脂酸酯、山梨醇酐三異硬脂酸酯)、卵磷脂、磷脂質、磷脂膽鹼(c8-c18)、磷脂乙醇胺(c8-c18)、磷脂甘油(c8-c18)、其等之藥學可接受鹽與其等之組合或混合物。

在又一實施例中，此載劑為聚乙二醇。聚乙二醇可由許多具有不同分子量的等級取得。例如，聚乙二醇可以PEG 200；PEG 300；PEG 400；PEG 540(blend)；PEG 600；PEG 900；PEG 1000；PEG 1450；PEG 1540；PEG 2000；PEG 3000；PEG 3350；PEG 4000；PEG 4600及PEG 8000取得。為了本發明之揭露目的，所有等級的聚乙二醇為預期可用於本文所述之配方。在某些實施例中，可用於製備本文所述之配方的聚乙二醇為PEG 300。

在其他實施例中，此載劑為聚山梨醇酯。聚山梨醇酯為山梨醇酐酯的非離子性界面活性劑。可用於本發明揭露之聚山梨醇酯包括但未限制為聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(Tween 80)及其等之組合或混合物。在又一實施例中，聚山梨醇酯80用於做為藥學可接受載劑。

在一實施例中，用於製備含有至少一活性藥學成份的藥學傳遞載劑之水-可溶甘油-系增稠配方含有至少約0.1%之水-可溶甘油化合物或更多。在某些實施例中，活性藥學成份的百分比在藥學配方之總重量或總體積的介於約1%與約95%間，介於約5%與約80%間，介於約10%與約60%間或更多變化。在某些實施例中，在每一治療有效配方的化合物量之製備方式為可使化合物的任何特定劑量達到合宜的劑量。在本文考慮的因子如溶解性、生物可用性、生物半衰期、投藥路徑、產品保存期及其他藥學考量且此藥學配方的製備亦於本文呈現。

懸浮劑

一實施例為在藥學可接受增稠配方的活性藥學成份，其中此配方更包含至少一懸浮劑。

在一實施例中，藥學可接受增進黏性配方包含至少一細胞毒性劑，其中此配方更包含至少一懸浮劑，其中此懸浮劑幫助賦予此配方之控制釋出特性。在某些實施例中，懸浮劑亦做為增加耳-可接受細胞毒性劑配方與組成物的黏性。

懸浮劑的包括僅為例示之用的化合物如聚乙烯吡咯啶酮，例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25、或聚乙烯吡咯啶酮K30、乙烯吡咯啶酮/乙烯乙酸酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如具有分子量為約300至約6000、或約3350至約4000、或約7000至約5400之聚乙二醇；鈉羧基甲基纖維素；甲基纖維素；羥基丙基甲基纖維素；羥基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯；聚山梨醇酯-80；羥基乙基纖維素；藻酸鈉；樹膠，例如，黃蓍膠及阿拉伯膠、胍膠、三仙膠類，包括三仙膠；糖；纖維素，例如，鈉羧基甲基纖維素；甲基纖維素；鈉羧基甲基纖維素；羥基丙基甲基纖維素；羥基乙基纖維素；聚山梨醇酯-80；藻酸鈉，聚乙氧化山梨醇酐單月桂酸酯，聚乙氧化山梨醇酐單月桂酸酯，普維酮及其相似者。在某些實施例中，有用的水性懸浮液亦含有一或一以上的聚合物為懸浮劑。有用的聚合物包括水-可溶聚合物如纖維聚合物，例如羥基丙基甲基纖維素，及水-不可溶聚合物如含交聯羧基聚合物。

在一實施例中，本發明提供在羥基乙基纖維素凝膠中含有治療有效量之活性藥學成份的組成物。羥基乙基纖維素(HEC)以一乾粉取得，其可在水或水性緩衝溶液中重建以取得預期的黏性(通常為約200 cps至約30,000 cps，相當於約0.2至約10% HEC)。在一實施例中，HEC濃度為介於約1%與約15%間，約1%與約2%間，或約1.5%與約2%間。

在某些實施例中，此配方包括賦形劑、其他醫藥或藥學劑、載劑、佐劑，如保存劑、安定劑、濕化劑或乳化劑、溶液促進劑及鹽。在某些實施例中，賦形劑、載劑、佐劑可用於形成一藥學可接受增稠配方。在某些實施例中，增稠配方包含一安定劑。在另一實施例中，此配方包含一溶解劑。在又一實施例中，此配方包含一抗發泡劑。在又另一實施例中，此配方包含一抗氧化劑。在又另一實施例中，此配方包含一分散劑。在一實施例中，此配方包含一界面活性劑。在又另一實施例中，此配方包含一濕潤劑。

黏性增進劑

一實施例為一增稠配方，其包含至少一活性藥學成份及一黏性劑。且，本文所述為控制釋出之配方，其包含一耳壓調變劑及一黏性增進劑。合宜之黏性-增進劑包括僅為例示之用的膠化劑及懸浮劑。在一實施例中，此增進黏性配方並不包括一藥學可接受緩衝液。在其他實施例中，此增進黏性配方包括一藥學可接受緩衝液。若需要，可選擇地使用氯化鈉或其他張力劑以調整張力。

本文所述之配方包含一活性藥學成份及一增稠劑。合宜之增稠劑包括僅為例示之用的膠化劑及懸浮劑。在一實施例中，此增稠配方並不包括一藥學可接受緩衝液。在其他實施例中，此增進配方包括一藥學可接受緩衝液。

僅為例示之用，耳-可接受黏性劑包括羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP：普維酮)、羧基甲基纖維素、聚乙烯醇、軟骨素硫酸鈉、玻尿酸鈉。其他可用於本文所述之藥學組成物的黏性劑包括但未限制為阿拉伯膠(gum arabic)、洋菜、矽酸鋁鎂、藻酸鈉、硬脂酸鈉、墨角藻、膨土、卡波姆(卡波姆)、鹿角藻膠、卡波莫(carbopol)、三仙膠、纖維素，微結晶纖維素(MCC)、角豆素、杉藻膠、葡萄糖、富塞蘭藻膠、明膠、印度膠、胍膠、膨潤土(hectorite)、乳糖、蔗糖，麥芽糊精、甘露醇、山梨糖醇、蜂蜜、玉米澱粉、小麥澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、梧桐膠、黃樹膠、聚乙二醇(例如PEG 200-4500)、黃蓍膠、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基乙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、聚(羥基乙基胺基甲酸酯)、氧基聚明膠、果膠、聚明膠、普維酮、丙烯碳酸酯、甲基乙烯醚/順丁烯二酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲氧基乙基胺基甲酸酯)、聚(甲氧基乙氧基乙基胺基甲酸酯)、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素(HPMC)，鈉羧基甲基-纖維素(CMC)、二氧化矽、Splenda(葡萄糖，麥芽糊精及蔗糖素)或其等之組合。在特定實施例中，此黏性-增進賦形劑為甲基纖維素(MC)與CMC的組合。在另些其他實施例，此黏性-增進劑與羧基甲基化聚葡萄胺糖、或幾丁質及藻酸酯組合。本文揭露之幾丁質與藻酸酯及CNS調變子的組合做為一控制釋放配方，限制CNS調變子由此配方擴散。再者，羧基甲基化聚葡萄胺糖與藻酸酯的組合可選擇地用於幫助增加本文所述之任何活化劑對內耳圓窗膜的穿透性。

在一實施例中，此藥學可接受增稠配方包含至少一膠化劑。在一實施例中，此藥學可接受增稠配方包含至少一活性藥學成份，其中此化合物在每克膠化劑中使用約0.005 mg至約5 mg的濃度。另一實施例為活性藥學成份在每克膠化劑中使用約1 mg至約5 mg的濃度。另一實施例為活性藥學成份在每克膠化劑中使用約0.005 mg至約0.55 mg的濃度。另一實施例為活性藥學成份在每克膠化劑中使用約0.5 mg至約0.5 mg的濃度。另一實施例為活性藥學成份在每克膠化劑中使用約0.5 mg至約5 mg的濃度。另一實施例為活性藥學成份在每克膠化劑中使用約0.1 mg至約5 mg的濃度。

某些實施例為一增稠配方，其包含約0.1 Mm至約100 mM的活性藥學成份、一藥學可接受黏性劑、及用於注射的水，黏性劑在水的濃度為足以提供增稠配方之最終呈現黏性係約100至約1,000,000 cP。在特定實施例中，凝膠黏性在約100至約500,000 cP範圍間，約100至約1,000 cP範圍間，約500至約1,500 cP範圍間，約1000至約3,000 cP範圍間，約2000至8,000 cP範圍間，約4,000至約10,000 cP範圍間，約10,000至約50,000 cP範圍間。在又一實施例中，此耳凝膠配方含有一黏性增進劑，其足以提供黏性為介於約500至1,000,000 cP間，介於約750至1,000,000 cP間；介於約1000至40,000 cP間；介於約2000至35,000 cP間；介於約3,000至30,000 cP間；介於約4000至25,000 cP間；介於約5,000至20,000 cP間；或介於約6,000至15,000 cP間。

在其他實施例中，當預期一更黏的介質時，此生物相容凝膠包含活性藥學成份重量之至少約35%，至少約45%，至少約55%，至少約65%，至少約70%，至少約75%，或更至少約80%等。在高濃縮試樣中，此生物相容增稠配方包含活性藥學成份重量之至少約65%，至少約75%，至少約85%，至少約90%或至少約95%或更多。

在某些實施例中，設計本文所述之任何配方的黏性為提供一耳部可相容凝膠的最佳釋出速率。在某些特定的實施例中，一至少700 cP的配方黏性(例如，在20℃，亦即，在低於Tgel 2度，於0.6 s^-1 剪速測量)實質降低耳劑由凝膠的釋出速率，亦即，實質增加耳劑的平均溶解時間(MDT)。在特定實施例中，耳劑由本文所述之配方的釋出速率藉中併入第二聚合物而調變。在特定實施例中，水可溶聚合物(例如，纖維素系聚合物(例如，鈉羧基甲基纖維素)，或泊洛沙姆或其相似者)以第二聚合物併入以調節耳劑由本文所述之配方的釋出速率及/或平均溶解時間。在某些例子中，藉由使手第2及3圖顯示之一般可取得水可溶聚合物的圖選擇聚合物的濃度及等級。

在某些例子中，聚合物的組合(例如一泊洛沙姆與一纖維素系聚合物)提供一大於僅含單一聚合物(例如，泊洛沙姆)的配方之黏性的黏性。在特定實施例中，泊洛沙姆與一纖維素系聚合物(例如，鈉羧基甲基纖維素)的組合提供一黏性高於500 cP、高於300 cP或高於100 cP的組成物。

在一實施例中，本文所述之增稠配方在室温不為液體。在其他實施例中，本文所述之增稠配方在室温為液體。在某些實施例中，本文所述之凝膠配方的黏性藉由本文所述之任何方式測量。例如，在某些實施例中，使用一LVDV-II+CP Cone板黏度計與Cone心軸CPE-40計算本文所述之凝膠配方的黏性。在其他實施例中，使用一Brookfield(心軸及杯)黏度計計算本文所述之凝膠配方的黏性。在某些實施例中，本文所指的黏性範圍為在室温測量。在其他實施例中，本文所指的黏性範圍為在體温測量。在特定實施例中，此增稠配方的特性在於介於室温與體温間之相轉換。在某些實施例中，此相轉換在在低於體温1℃發生，低於體温2℃發生，低於體温3℃發生，低於體温4℃發生，低於體温6℃發生，低於體温8℃發生，低於體温10℃發生。

在某些實施例中，凝膠配方設計以液體在或約室温注射。在某些例子中，冷配方的耳內注射(例如，配方具有<20℃温度)引起暈眩。在某些實施例中，凝膠配方以在温度約15℃至約25℃、約18℃至約22℃，或約20℃以液體注射。

在某些例子中，耳-可接受凝膠配方不需要使用增稠劑。此凝膠配方併入至少一藥學可接受緩衝液。在一態樣為一含有活性藥學成份及藥學可接受緩衝液的凝膠配方。在另些其他實施例中，藥學可接受賦形劑或載劑為膠化劑。

耳-可接受穿透增進劑

在另些其他實施例中，此配方更包含至少一穿透增進劑。穿透至生物膜可藉由穿透增進劑的存在而增進。穿透增進劑為化學實體，其可促進共投藥物質傳送通過生物膜。穿透增進劑可依化學結構而區分。界面活性劑，離子性及非-離子性二者，如月桂基硫酸鈉、月桂酸鈉、聚氧乙烯-20-十六基醚、Laureth-9、十二烷基硫酸、二辛基磺基琥珀酸鈉、聚氧乙烯-9-月桂基醚(PLE)、Tween 80、壬基苯氧基聚乙烯(NP-POE)、聚山梨醇酯及其相似者可做為穿透增進劑。膽鹽(如甘膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、牛磺二氫梭鏈孢酸鈉、甘二氫梭鏈孢酸鈉及其相似者)，脂肪酸及衍生物(如油酸、辛酸、單-及二-甘油酯、月桂酸、醯基膽鹼、辛酸、醯基肉鹼、辛酸鈉及其相似者)、螯合劑(如EDTA、檸檬酸、水楊酸鹽及其相似者)、亞碸(如二甲基亞碸(DMSO)，癸基甲基亞碸及其相似者)、及醇(如乙醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、丙烷二醇及其相似者)且做為穿透增進劑。此外，似胜肽-穿透增進劑為揭露於美國專利第7,151,191、6,221,367及5,714,167號，該等專利在本文發明中併入參考，胜肽-穿透增進劑欲為一額外的實施例。此些穿透增進劑為胺基-酸及胜肽衍生物且可藉由被動細胞間擴散以使藥吸收作用而未影響膜的整體性或的細胞間緊密接。在某些實施例中，一穿透增進劑為玻尿酸。

在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一界面活性劑。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷及/或一醣烷基酯的界面活性劑。在本文中使用之，一“烷基-糖苷”意指一含有連接至疏水性烷基之任何親水性醣(例如葡萄糖、果糖、蔗糖、或麥芽糖)的化合物。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中該烷基-糖苷包含一連接至疏水性烷基(例如，一含有約6至約25碳原子的烷基)的糖，其係藉由一醯胺連接、一胺連接、一胺甲酸鹽連接、一醚連接、一硫醚連接、一酯連接、一硫酯連接、一苷連接、一硫苷連接、及/或一醯基尿素連接。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一界面活性劑，其包含己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-及十八烷基α-或β-D-麥芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、及十八烷基-α-或β-D-葡萄糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-及十八烷基α-或β-D-麥芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、及十八烷基α-或β-D-蔗糖苷；己基-、庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-及十四烷基-β-D-硫麥芽糖苷；庚基-或辛基-1-硫-α-或β-D-葡萄喃糖苷；烷基硫蔗糖；烷基麥芽糖三苷；蔗糖β-胺基-烷基醚之長鏈脂族碳酸醯胺；巴糖或異麥芽胺(isomaltamine)衍生物由一醯胺連接至一烷基鏈及異麥芽胺衍生物由尿素連接至一烷基鏈；蔗糖β-胺基-烷基醚的長鏈脂族碳酸醯基尿素及蔗糖β-胺基-烷基醚之長鏈脂族碳酸醯胺。在某些實施例中，耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中該烷基糖苷為麥芽糖、蔗糖、葡萄糖或其等之組合以一苷連接至一具9至16碳原子的烷基鏈(例如壬基-、癸基-、十二烷基-及十四烷基蔗糖苷；壬基-、癸基-、十二烷基-及十四烷基葡萄糖苷；及壬基-、癸基-、十二烷基-及十四烷基麥芽糖苷)。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中該烷基糖苷為十二烷基麥芽糖苷、十三烷基麥芽糖苷及十四烷基麥芽糖苷。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中該烷基糖苷為十四烷基-β-D-麥芽糖苷。此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中該烷基糖苷為一具有至少一葡萄糖的雙醣。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一界面活性劑，其包含一α-D-葡萄喃糖苷基-β-喃糖苷、n-十二烷基-4-O-α-D-葡萄喃糖苷基-β-喃糖苷、及/或n-十四烷基-4-O-α-D-葡萄喃糖苷基-β-喃糖苷。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中該烷基糖苷在純水或水溶液或中具有一臨界膠束濃度(CMC)為少於約1mM。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中在烷基-糖苷中的氧原子由一硫原子取代。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中該烷基糖苷為β變旋異構物。在某些實施例中，此耳可接受穿透增進劑為一含有烷基-糖苷的界面活性劑，其中該烷基糖苷包含90%，91%，92%，93%，94%，95%，96%，97%，98%，99%，99.1%，99.5%，或99.9% β變旋異構物。

在特定例子中，此穿透增進劑為一玻糖酸酶。在特定例子中，一玻糖酸酶為一人類或牛玻糖酸酶。在某些例子中，一玻糖酸酶為一人類玻糖酸酶(例如，在人精子中發現的玻糖酸酶，PH20(Halozyme)，Hyelenex(Baxter International公司))。在某些例子中，一玻糖酸酶為一牛玻糖酸酶(例如，牛睪丸玻糖酸酶，Amphadase(Amphastar Pharmaceuticals)、Hydase(PrimaPharm，Inc)。在某些例子中，一玻糖酸酶為一綿羊玻糖酸酶、Vitrase(ISTA Pharmaceuticals)。在特定例子中，本文所述之玻糖酸酶為一重組體玻糖酸酶。在某些例子中，本文所述之玻糖酸酶為一人類重組體玻糖酸酶。在某些例子中，本文所述之玻糖酸酶為一聚乙二醇修飾之玻糖酸酶(例如，PEGPH20(Halozyme))。

發泡體及塗劑

在某些實施例中，本文所述之耳治療劑為分散於一耳-可接受塗劑。在本文中使用之塗劑(亦已知為膜形成子)為含有一溶劑、單體或聚合物、一活化劑的溶液，且可選擇地至少一藥學-可接受賦形劑。在施用至組織後，此溶劑蒸發留下一含有單體或聚合物及活化劑的薄層。此塗料保護活化劑及維持其於施用位置之固定態。此減少損失的活化劑量且對應增加傳送至個體的量。藉由非限的範例，塗劑包括膠綿(例如Flexible collodions，USP)，及含有醣矽氧烷共聚物及交聯劑的溶液。膠綿為含有焦木素(硝基纖維素)的乙基醚/乙醇溶液。在施用後，乙基醚/乙醇溶液蒸發留下一焦木素薄層。在含有醣矽氧烷共聚物之溶液中，在溶劑蒸發起始醣矽氧烷共聚物的交聯後，醣矽氧烷共聚物在形成塗層。有關塗劑的其他揭露，參閱Remington：The Science and Practice of Pharmacy ，其全文併入本案做為參考。本文預期使用的塗劑為廣泛的，只要其不會干擾耳的壓力波傳播。再者，此塗劑以一液體(亦即溶液、懸浮液、或乳化液)、一半固體(亦即凝膠、發泡體、糊、或凍膠)或一噴霧劑施用。

在某些實施例中，本文所述之耳治療劑為分散如一控制-釋放發泡體。可用於本文所述之組成物之合宜可發泡載劑的範例包括但未限制為藻酸酯及其衍生物、羧基甲基纖維素及其衍生物、膠原蛋白、多醣包括例如，聚葡糖、聚葡糖衍生物、果膠、澱粉、改質澱粉如具有額外羧基及/或羧醯胺基及/或具有親水性側鏈的澱粉、纖維素及其衍生物、洋菜及其衍生物如以聚丙烯醯胺安定的洋菜、聚環氧乙烷、二醇胺基甲酸酯、明膠、樹膠如黃樹膠、胍膠、刺梧桐膠、結冷膠、阿拉伯膠、黃蓍膠及刺槐豆膠膠，或其等之組合。前述載劑鹽亦為合宜的，例如藻酸鈉。此配方可選擇的更包含一發泡劑，其促進發泡體的形成，其包括一界面活性劑或外部推進劑。合宜之發泡劑的範例包括溴化十六基三甲銨，卵磷脂、皂、矽酮及其相似者。商業可得之界面活性劑如Tween亦為合宜。

耳-可接受原位形成發泡海綿狀物質

本文所述之實施例範疇中亦期待使用一海綿狀物質，其在內耳或中耳中原位形成。在某些實施例中，海綿狀物質由玻尿酸或其衍生物形成。此海綿狀物質以一預期的耳治療劑浸漬且置於中耳內，故可提供中耳內的耳治療劑之控制釋放，或與內耳圓窗膜接觸以提供內耳內的耳治療劑之控制釋放。在某些實施例中，此海綿狀物質為可生物降解的。

環糊精配方

在一特定實施例中，此配方亦可替代地包含一環糊精。此環糊精為含有6、7、或8葡萄喃糖單位環狀寡醣，分別稱為α-環糊精、β-環糊精、或γ-環糊精。環糊精已發現在藥學配方中特別有用。環糊精具有親水性外層，其增進水-可溶性，及疏水性內層以形成一腔。在一水性環境中，其他分子疏水性部份通常進入環糊精的疏水性穴以形成內涵物化合物。此外，環糊精亦能夠以其他型式與不在疏水性穴內的分子未鍵結交互作用。環糊精之每一葡萄喃糖單元具有三自由羥基或在α-環糊精上18羥基、在β-環糊精上21羥基，及在γ-環糊精上24羥基。至少一此些羥基可與多個試劑之一反應以形成環糊精衍生物的一較大物種。某些更一般環糊精的衍生物為羥基丙基醚、磺酸鹽及磺烷基醚。下列顯示為β-環糊精與羥基丙基β-環糊精(HPβCD)的結構。

在藥學組成物中使用環糊精為此技已知的，因環糊精與環糊精衍生物通常用以改良藥的溶解性。內涵性化合物有關許多促進溶解度的例子；然而，其他環糊精與不可溶化合物間的交互作用亦可改良溶解性。羥基丙基-β-環糊精(HPβCD)為商業可得之無熱原產品。其為一已可溶解於水的防濕白色粉末。HPβCD為熱安定且在中性pH不會降解。因此，環糊精改良組成物或配方中的治療劑溶解性。據此，在某些實施例中，包括環糊精以增進耳-可接受耳劑在本文所述之配方中的溶解性。在其他實施例中，環糊精劑做為本文所述之配方的控制釋放賦形劑。

可使用的較佳之環糊精衍生物包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥基乙基β-環糊精、羥基丙基γ-環糊精、硫酸化β環糊精、硫酸化α-環糊精、硫丁醚β-環糊精。

用於本文所述之組成物及方法的環糊精濃度可依物化性質、藥物動力學性質、副作用或不良狀況、配方考量、或伴隨治療活化劑或其等之鹽或前驅藥的其他因子而變化。組成物中的其他賦形劑性質亦重要。因此，本文所述之組成物及方法的環糊精濃度或量可以變化。

在特定實施例中，若需要，此配方更包含一合宜之黏性劑做為一分散劑，如羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纖維素、聚乙烯醇、鈉軟骨素硫酸酯、鈉玻尿酸等為。可選擇的使用一非離子性界面活性劑如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、四丁酚醛、克莫弗(Cremophor)、HCO40等。在特定實施例中，此製備可選擇地含有一合宜之緩衝系統，如磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、TRIS等，且在本發明之配方中亦可使用pH調節劑如氫氧化鈉及氯化氫。若需要，亦可使用氯化鈉或其他張力劑以調整滲性。

耳可接受微球體及奈米球體

本發明揭露之耳劑及/或其他藥劑可選擇地併入控制釋放粒子、脂質複合物、脂質球、奈米粒子、微球體、奈米囊或其他可增進或促進耳劑之局部傳遞的劑中。在某些實施例中，使用一單一增稠配方，其中存在至少一活性藥學成份，雖然在其他實施例中可使用一包含至少二增稠配方之混合物的藥學配方，其中存在至少一活性藥學成份。在某些實施例中，亦可使用膠溶體、凝膠及/或生物相容基質的組合以提供此增稠配方的預期特性。在特定實施例中，此增稠配方組成物係藉由至少一劑交聯以改變或改良組成物性質。

微球體已描述於下列文獻中，其等併入本案做為參考：Luzzi，L.A.著，J.Pharm.Psy.59：1367(1970)；美國專利第4,530,840號；Lewis，D.H.著，"Controlled Release of Bioactive Agents from乳糖苷s/乙內酯聚mers"於Biodegradable聚mers as Drug Delivery Systems中，Chasin，M.及Langer，R.編，Marcel Decker(1990)；美國專利第4,675,189著；Beck等人著，"聚(lactic acid)and聚(lactic acid-co-glycolic acid)Contraceptive Delivery Systems"於Long Acting Steroid Contraception中，Mishell，D.R.編，Raven Press(1983)；美國專利第4,758,435號；美國專利第3,773,919號；美國專利第4,474,572號；G.Johns等人之“Broad Applicability of a Continuous Formation Process”，Drug Delivery Technology vol.4(Jan./Feb.2004)，此些文獻全文皆併入本案參考。以微球體調配之蛋白質治療的範例包括：美國專利第6,458,387號；美國專利第6,268,053號；美國專利第6,090,925號；美國專利第5,981,719號；及美國專利第5,578,709號，此些專利全文皆併入本案參考。

微球體通常具有一球形，雖然不規則形微粒子為可能的。微球體大小不同，範圍在次微米至1000微米直徑間。較佳地，期待次微米至250微米直徑的微球體，其允許以標準針頭注射投藥。因此，此微球體可藉由任何可生產具有可用於注射組成物的可接受大小範圍之微球體的方法製備。注射可以用於液體組成物投藥之標準針頭達成。

聚合物基體物質之合宜範例包括聚(羥乙酸)、聚-d,1-乳酸、聚-1-乳酸、前述者的共聚物、聚(脂族羧酸)、共多元草酸酯(copolyoxalates)、聚乳酸-己內酯、聚對二氧烯己酮(polydioxonene)、聚(正碳酸酯)、聚(縮醛)、聚(乳酸-己內酯)、聚正酯、聚(羥乙酸-己內酯)、聚對二氧烯己酮、聚酐、聚磷嗪(polyphosphazines)，與天然聚合物包括蛋白素、乾酪素及某些臘如甘油單-及二硬脂酸酯，及其相似者。多種商業可取得之聚(乳酸交酯-共-苷醇酸)物質(PLGA)可用於本發明揭露之方法。例如，聚(d,1-乳酸交酯-共-羥乙酸)為可由Boehringer-Ingelheim公司以RESOMER RG 503H取得之商品。此產品具有一50%乳酸交酯及50%苷醇酸莫之耳百分比組成物。此些共聚物可以一廣範圍的分子量及乳酸對羥乙酸比例取得。一可使用的較佳聚合物為聚(d,1-乳酸交酯-共-甘醇酸)。乳酸交酯對甘醇酸的莫耳比例較佳為使此共聚物在由約95：5至約50：50範圍間。在其他實施例中，PLGA共聚物與聚乙二醇(PEG)為本文揭露之配方的合宜聚合物基體。例如，PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物為可用於凝膠形成之生物降解的基體，其提供生成之凝膠的高機械安定性。使用PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物凝膠的機構安定性在活體中已維持至少一個月。在某些實施例中，可使用PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物控制具有不同物理性質之細胞毒性劑的釋放速率。尤其，在某些實施例中，親水性細胞毒性劑更快速的釋放，例如在24小時後大約50%的藥釋放，剩餘的於大約5天釋放，因此疏水性劑更緩慢的釋放，例如在8週後大約80%。

此聚合物基體物質的分子量有某種程度的重要。分子量應足夠高，故形成令人滿意的聚合物塗層，亦即，聚合物應為一良好膜形成子。通常，一合意的分子量在5,000至500,000道耳吞範圍間。聚合物之分子量由分子量影響聚合物的生物降解速率觀點而言亦為重要的。對於藥釋放的擴散機制，此聚合物應保留完整性直至藥由微粒子釋放並接著降解。此藥可亦當聚合物賦形劑生物腐蝕時，由微粒子釋放。藉由聚合物物質的適當選擇，一微球體配方的完成可使生成的微球體呈現擴散釋放及生物降解釋放性質。此可用於提多相釋放模式。

已知多重方法可將化合物包覆至微球體中。在此些方法中，此活性藥學成份通常使用攪拌器、攪動器或其他動態混合技術分散或乳化在含有形成壁物質的溶劑中。溶劑接著由微球體中去除，此後可得微球體產物。

在一實施例中，控制釋放配方藉由併入耳劑及/或其他藥學劑至乙烯-乙烯醋酸鹽共聚物基體而完成。(參閱美國專利第6,083,534號，此專利全文併入本案參考)。在另些其他實施例，耳劑併入聚(乳酸-羥乙酸)或聚-L-乳酸微球體。在又一實施例中，此耳劑包封入藻酸酯微球體。(參閱美國專利第6,036,978號，此專利全文併入本案參考)。生物相容胺基甲酸酯-系聚合物以囊化此耳劑或組成物係可選擇地用於本文揭露之配方及方法。一廣範圍的胺基甲酸酯-系聚合物系統為商業可得的，如由Evonik公司出售的EUDRAGIT聚合物。此胺基甲酸酯聚合物之一有用態樣為此配方性質可藉由併入不同共-聚合物而改變。例如，聚(丙烯酸-共-甲基胺基甲酸酯)微粒子呈現增進之黏膜黏合性質，因在聚(丙烯酸)中的羧酸基與黏蛋白形成氫鍵(Park等人之Pharm.Res.(1987)4(6)：457-464)。介於丙烯酸與甲基胺基甲酸酯單體間的比例變化可做為調變共-聚合物的性質。胺基甲酸酯-系微粒子亦已用於蛋白質治療配方(Naha等人著，Journal of Microencapsulation 04 February，2008(線上刊物))。在一實施例中，本文所述之增進黏性耳-可接受配方包含耳劑微球體，其中該微球體由胺基甲酸酯聚合物或共聚物形成。在又一實施例中本文所述之增進黏性耳-可接受配方包含耳劑微球體，其中該微球體為黏膜黏附劑。其他控制釋放系統，包括聚合物物質或基體併入或沉積於含有劑的固體或中空球體，亦明白預期屬於本文揭露之的實施例範疇。使用本文揭露之教示本、實施例及技術思想而決定可取得之控制釋放系統的型式但無明顯損失耳劑活性。

一藥學製造的傳統微封囊方法之範例見於美國專利第3,737,337號，此專利全文併入本案參考。被封囊或包埋的物質使用傳統混合器溶解或分散於聚合物(相A)的有機溶液中，包括(在分散液製造中)振動器及高速攪拌器等。在溶液或在懸浮液中含有核心物質相(A)之分散於水相(B)中進行，再次使用傳統混合器，如高速混合器、振動混合器、或其至噴嘴，在此例子中微球體的粒子大小將不僅由相(A)的濃度決定，且由乳化物或微球體大小決定之。以傳統的活性藥學成份微封囊之技術，當含有活化劑及聚合物的溶劑藉由攪拌、攪動、振動或其他動力混技術乳化或分散於一不互溶溶液中時，通常在一相對長時間形成微球體。

傳統用於微球體建構的方法亦可見於美國專利第4,389,330號及美國專利第4,530,840號，此些專利全文皆併入本案參考。期待的劑溶解或分散於一適當溶劑。在含有劑的介質中加入聚合物基體物質，其量為相對活性成份以得一預期載入活化劑的產物。可選擇地，微球體產物的所有成份可一起摻合至溶劑介質中。合宜之用於劑與聚合物基體物質的溶劑包括有機溶劑如丙酮、鹵化烴如氯仿、二氯甲烷及其相似者、芳香族烴化合物、鹵化芳香族烴化合物、環醚、醇、乙酸乙酯及其相似者。

在某些實施例中，此控制-釋放耳-可接受微球體與控制-釋放耳-可接受增加的-黏性配方組合，其包括一凝膠。

一適宜用於與本文揭露之耳-可接受治療劑的控制-釋放耳-可接受微球體的範例包括CHRONIJECT^TM 、PLGA-系控制釋放可注射藥傳遞系統。Chroniject微球體可用於疏水性與親水性耳治療劑，其可獲得釋放期在如短至1週至長達1年的範圍間。微球體的釋放曲線可藉由改質聚合物及/或製造條件達成，亦可達到耳治療劑的最初釋放或突然出現。製造方法為適於無菌條件，允許製造產物的直接醫療使用。Chroniject的製造方法可見於美國專利第5,945,126；6,270,802及6,3361,798號，此些專利全文皆併入本案參考。

在溶劑中的成份混合物為在一連續相處理介質中乳化；連續相處理介質為使含指示成份之微粒分散液在一連續相介質中形成。自然地，此連續相處理介質與有機溶劑必需不互溶，且最一般為水，雖然可使用非性介質如二甲苯及甲苯與合成油及天然油。通常，加入一界面活性劑至連續相處理介質以預防微粒子形成凝結並控制在乳化液中溶劑微粒子的大小。一較佳界面活性劑-分散液介質組合為一於水的1至10 wt%聚乙烯醇混合物。此分散液藉由機械攪動混合物質而形成。一乳化液亦可藉由加入小滴的活化劑-壁形成物質溶液至連續相處理介質而形成。在形成乳化液期間的温度並不特別重要，但可影響在連續相中微球體大小及品質與藥的溶解性。預期在連續相中具有儘可能少的劑。再者，依使用的溶劑與連續相處理介質，温度必需不能太低，否則溶劑與處理介質將固化或處理介質對於實際目的將變的太黏，或温度不能太高而致處理介質蒸發，或處體處理介質將不能維持。再者，介質的温度不能太高以致併入微球體的特定劑之安定性將有不良影響。據此，分散作用可依選用的藥與賦形劑在維持操作條件安定之任何温度進行，其較佳温度為約30℃至60℃。

形成之分散液為一安定乳化液且由此分散液，有機溶劑不互混溶液體可選擇地在溶劑移除方法的第一步驟部份移除。此溶劑可易於藉由一般技術如加熱、減壓的應用或二者之組合而移除。用於由微粒子蒸發溶劑的温度並不重要，但不可高至降解用於一製備一特定微粒子的劑，亦不可高至以一快速率蒸發溶劑溶劑以造成壁形成物質的缺陷。通常，在第一溶劑移除步驟5至75%的溶劑移除。

在第一階段後，在溶劑不互混溶的液體介質中的分散微粒子藉由任何傳統分離方式由液體介質單離出。因此，例如，此液體可由微球體傾析或可過濾微球體懸浮液。又，若需要可使用分離技術的不同組合。

在微球體由連續相處理介質中單離出之後，在微球體中的剩餘溶劑由萃取去除。在此步驟中，微球體可懸浮於用於步驟1的相同連續相處理介質中，其具有或不具有界面活性劑，或在一其他液體中。萃取介質由微球體除去溶劑但並未溶解微球體。在萃取期間，萃取介質與溶解的溶劑可選擇地去除且以新鮮的萃取介質取代。此最佳以一連續性完成。相似地，一特定方法的萃取介質替代之速率為可變的，其易於由方法進行的時間而決定且因此在速率上不需要預定一精準的限制。在主要的溶劑已由微球體去除，微球體藉由曝至空氣或藉由其他傳統乾燥技術如真空乾燥、在乾燥箱中乾燥或其相似者以乾燥之。此方法在囊封藥劑非常有效因為可得達80 wt%，較佳為達60 wt%的載量。

或者，含有活性藥學劑的控制釋放微球體可經由使用靜態混合器而製備。靜態或不動的混合器由導管或管組成，其容納數種靜態混合劑。靜態混合器在相對短的導管及相對短時間提供均質的混合。以靜態混合器，液體移經混合器，而不是混合器的元件，如葉片經液體移動。

可使用一靜態混合器以產生乳化液。當使用一靜態混合器以形成一乳化液時，數種因素決定乳化液粒子大小，包括被混合之不同溶液或相的密度及黏性、相的體積比例、相間的界面張力、靜態混合器參數(導管直徑；混合元件的長度；混合元件的數目)、及經過靜態混合器的線性速度。温度為可變的，因為其影響密度、黏性及界面張力。控制變數為線性速度、剪力速率、及靜態混合器之每單位長度的壓力降。

為了產生含有活性藥學劑的微球體，組合一有機相及水相。有機相及水相為大部份或實質不互溶的，以水相構成乳化液的連續相。有機相包括一活性藥學劑以及壁形成聚合物或聚合物基體物質。此有機相可藉由溶解活性藥學劑於有機或其他合宜之溶劑、或藉由形成一含有活化劑的分散液或一乳化液而製備。泵入有機相及水相，故二相同時流經靜態混合器，藉此形成一包含具有活性藥學劑之微球體的乳化液，該活性藥學劑囊封於聚合物基體物質中。有機相及水相泵入靜態混合器至一驟冷液體之較大體積以萃取或除去有機溶劑。當沖洗微球體或在驟冷液體中攪拌時，由微球體除去有機溶劑。在微球體在驟冷液體中沖洗時，經由一篩網分離並乾燥。

使用靜態混合器製備微球體的方法可選擇地使用多種囊化活化劑進行。此方法並未限制於前述討論的溶劑萃取技術，但可使用其他囊化技術。例如，亦可使用一相分離囊化技術的方法。如此做，製備一含有懸浮或分散於聚合物溶液之活性藥學劑的有機相。無-溶劑之第二相為無用於聚合物及活化劑的溶劑。一較佳無-溶劑第二相為矽酮油。有機相及無-溶劑相為泵入靜態混合器至一無-溶劑驟冷液體，如庚烷。此半固態粒子驟冷以完全硬化並沖洗。微囊化的方法亦可包括噴霧乾燥、溶劑蒸發、蒸發及萃取的組合與熔融擠壓。

在另些其他實施例，微囊化方法有關一使用單一溶劑的靜態混合器。此方法述於美國專利申請案第08/338,805號，其全文併入本案做為參考。一可替代方法有關使用具共溶劑的靜態混合器。在此製備含有可生物降解聚合物結合劑及一活性藥學劑、至少二實質無-毒性溶劑的摻合物、無鹵化烴之可生物降解的微球體之方法可用於溶解試劑及聚合物。此含有溶解之試劑與聚合物的溶劑摻合物為分散於一水溶液中以形成小滴。生成之乳化液接加至一水性萃取介質，其較佳為含有摻合物之溶劑的至少一者，因此當形成含有藥學活化劑的可生物降解之微球體時，控制每一溶劑萃取速率。此方法的優點為需要較少的萃取介質，因為一溶劑在水中的溶解性實質無關於另一者，且溶劑的選擇性增加，特別是以特別難以萃取的溶劑。

奈米粒子為大小係約100 nm或更少的物質結構。在藥學配方中奈米粒子的一使用為懸浮液的形成，因為粒子表面與溶劑的交互作用強度足以克服密度的不同。奈米粒子懸浮液可滅菌，因為奈米粒子小至足以進行滅菌過濾(美國專利第6,139,870號)。奈米粒子包含至少一乳化於界面活性劑、磷脂質或脂肪酸的溶液或水性分散液的疏水性、水-不可溶及水-不可分散聚合物或共聚物。此活性藥學成份與聚合物或共聚物引入至奈米粒子。

脂質奈米囊做為控制釋放結構，因為適於穿透內耳圓窗膜及到達內耳標的，其亦預期於本發明中使用。參閱 Zou等人之J.Biomed.Materials Res. ，線上公開(2008年4月28日)。脂質奈米囊藉由乳化1.028 g癸酸及辛酸三甘油酯(LABRAFAC WL 1349；平均分子量512)、0.075 g大豆卵磷脂(類脂S75-3；69%磷脂膽鹼及其他磷脂質)、0.846 g界面活性劑(SOLUTOL HS15)、聚乙二醇660羥基硬脂酸酯與自由聚乙二醇660的混合物；0.089 g NaCl與2.962 g水而形成。此混合物在室温攪拌以獲得一油乳化液於水中。在磁性攪拌下以4℃/min速率漸進加熱，一透明乳液的短變色在接近70℃時發生，且在85℃得一反向相(在油中的水滴油)。接著於85℃與60℃間以4℃/min速率施用冷却及加熱三循環，且以温度接近0℃之冷水快速稀釋以產生一奈米囊的懸浮液。為囊化內耳活化劑，此劑在以冷水稀釋前加入。

藥劑可藉由內耳活化劑的微胞水溶液覆浸90分鐘以插入脂質奈米囊。此懸浮液每15分鐘旋渦攪動，並接著在冰浴中驟冷1分鐘。

合宜之界面活性劑的範例為膽酸或牛膽酸鹽。牛膽酸為膽酸與牛膽鹼形成的共軛物，其為完全可代謝的磺酸界面活性劑。一牛膽酸的同類物，牛去氧熊膽酸(TUDCA)，為一天然產生的膽汁酸且為牛膽鹼與去氧熊膽酸(UDCA)的共軛物。其他天然產生的陰離子性(例如，半乳糖腦苷脂硫酸鹽)、中性(例如，乳糖神經酰胺)或兩性離子界面活性劑(例如，鞘髓磷酯、磷脂膽鹼、棕櫚醯肉鹼)亦可用於製備奈米粒子。

磷脂質的範例為可選自天然、合成或半-合成磷脂質；卵磷脂(磷脂膽鹼)例如，純化蛋或大豆卵磷脂(卵磷脂E100、卵磷脂E80、及磷脂質例如磷脂質90)、磷脂乙醇胺、磷脂絲胺酸、磷脂環己六醇、磷脂甘油、二棕櫚醯基磷脂膽鹼、棕櫚醯基甘油磷脂膽鹼、二肉蔻醯基磷脂膽鹼、二硬脂醯基磷脂膽鹼及磷脂酸或其等之混合物為特適用的。

脂肪酸的範例為選自月桂酸、十四酸、十六酸、硬脂酸、異硬脂酸、二十酸、二十二酸、油酸、十四烯酸、十六烯酸、十八碳二烯酸、α-十八碳二烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸及其相似者。

合宜之界面活性劑較佳為選自已知有機及無機藥學賦形劑。此賦形劑包括不同聚合物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。較佳的表面改質劑包括非離子性與離子性界面活性劑。至少二表面改質劑可組合使用。

界面活性劑的代表性範例包括十六基吡啶氯、明膠、乾酪素、卵磷脂(phosphatides)、聚葡糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、氯化苯二甲烴銨、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、十六基脂酸基醇，聚西托醇(cetomacrogol)乳化臘、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯篦蔴油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠質二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧基甲基纖維素鈣、羥基丙基纖維素(HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、具環氧乙烷與甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物(亦已知為四丁酚醛、超離子導體及氚核)、泊洛沙姆、波洛沙明(poloxamnines)、一帶電荷磷脂質如二肉蔻醯基磷脂醯甘油、二辛基磺基水楊酸鹽(DOSS)；Tetronic 1508、磺基水楊酸鈉之二烷基酯、Duponol P、Tritons X-200、Crodestas F-110、p-異壬基苯氧基聚-(去水甘油)、Crodestas SL-40.RTM.(Croda公司)；及SA9OHCO，其為C₁₈ H₃₇ CH₂ (CON(CH₃ )-CH₂ (CHOH)₄ (CH₂ OH)₂ (Eastman Kodak公司)；癸醯基-N-甲基葡醯胺；n-癸基β-D-葡萄喃糖苷；n-癸基β-D-麥芽吡喃苷；n-十二烷基β-D-葡萄喃糖苷；n-十二烷基β-D-麥芽糖苷；庚醯基-N-甲基葡醯胺；n-庚基-β-D-葡萄喃糖苷；n-庚基β-D-硫葡萄糖苷；n-己基β-D-葡萄喃糖苷；壬醯基-N-甲基葡醯胺；n-壬基β-D-葡萄喃糖苷；辛醯基-N-甲基葡萄醯胺；n-辛基-β-D-葡萄喃糖苷；辛基β-D-硫葡萄喃糖苷；及其相似者。

大部份此些界面活性劑為已知的藥學賦形劑且已詳述於Handbook of Pharmaceutical Excipients，其由American Pharmaceutical Association與The Pharmaceutical Society of Great Britain(The Pharmaceutical Press,1986)共同出版，其併入本文做為參考。

疏水性、水-不可溶及水-不可分散之聚合物或共聚物為選自生物相容且可生物降解的聚合物，例如乳酸或羥乙酸聚合物及其之共聚物、或聚乳酸/聚環乙烷(或聚環丙烷)共聚物較佳為具有分子量介於1000至200000間、聚羥基丁酸聚合物、聚含有12碳原子之脂肪酸的聚乳酮或聚酐。

在一實施例中，此奈米粒子合宜用於疏水性活性成份。可使用的活性成份為選自用於人類的主要種類藥劑或動物藥。在某些實施例中，活性成份為選自用於化粧品或農產品工業或運動用藥的原則或選自自診斷劑。例如，在藥學工業有利的活性成份以無限制方式選用於抗風濕性、無-類固醇抗發炎(例如，NSAIDs)、止痛藥、抗咳嗽及精神異常劑、類固醇、巴比妥酸、抗微生物、抗過敏、抗氣喘、抗抽筋、抗分沁心臟血管劑、腦血管擴張劑、腦及肝保護劑、腸胃道治療劑、抗癌或抗病毒劑、維化命、終止妊娠劑、疫苗等。

藉由磷脂質的水性分散液或溶液與油酸鹽水性分散液或溶液中加入含有活性成份與疏水性、水-不可溶及水-不可分散聚合物或共聚物不互溶有機相的溶劑蒸發技術而得的奈米粒子。此混合物為預乳化並接著進行均質作用與有機溶劑蒸發以獲得一非常小大小之奈米粒子的懸浮液。

可使用多種方法以製造奈米粒子。此些方法包括揮發方法，如自由噴射分子束、電射揮發、火花腐蝕、電爆炸及化學氣相沉積；有關機械磨耗之物理方法(例如，"珍珠研磨"技術，Elan Nanosystems公司)，超臨界CO2及界面沉積作用及接著溶劑置換法。在一實施例中，使用溶劑置換法。由此方法產生的奈米粒子大小對於有機溶劑中的聚合物濃度、混合速率、及此方法使用的界面活性劑敏感。連續流動混合器可提供必要的紊流以確定小粒子的大小。One type of可用於製備奈米粒子之連續流動混合器的一型式已描述於Hansen等人之J Phys Chem 92，2189-96，1988。在其他實施例中，使用超音波裝置、流經均質器或超臨界CO2裝置製備奈米粒子。

若合宜之奈米粒子均質性並未在直接合成上獲得，則可使用大小排斥-層析產生高度均質之含藥粒子，其在分量中不涉及其他組份。大小排斥-層析(SEC)技術，如凝膠-過濾層析，可用於由無藥分離粒子-結合藥或選擇一合宜之大小範圍的含藥-奈米粒子。不同SEC媒介，如Superdex 200、Superose 6、Sephacryl 1000為可商業取得且易於由熟於是項技術人士使用以分離混合物之系列大小的分量。此外，奈米粒子可藉由離心、膜過濾及使用其他分子篩裝置、交聯凝膠/物質及膜純化。

亦可使用脂質球或脂質粒子以囊化耳劑配方或組成物。温和分散於水性介質的磷脂質形成多層囊，其具有分離脂質層的圈圍住水性媒介區域。此些多層囊泡的超音波、或旋渦攪動導致單層囊泡的形成，一般為具約10-1000 nm大小的脂質球。此些脂質球具有如藥載劑般的優點。其為生物惰性、可生物降解的、無-毒性及無-抗原。脂質球可在不同大小形成且在具有不同的組成物與表面性質。此外，其能夠圈圍住多種小分子藥且在脂質球破裂的位置釋放藥。

用於本發明之合宜磷脂質為例如磷脂膽鹼、乙醇胺及絲胺酸、抱合髓磷脂、心磷脂、縮醛磷脂、磷脂酸及腦苷脂，特別是可用與匹洛卡(piroxicam)溶於無-毒性、藥學可接受有機溶劑者。較佳之磷脂質為例如，磷脂膽鹼、磷脂乙醇胺、磷脂絲胺酸、磷脂環己六醇、脫磷脂膽鹼、磷脂甘油及其相似者，及其等之混合物，尤其是卵磷脂，例如大豆卵磷脂。用於本發明配方之磷脂質量可在約10至約30%，較佳為由約15至約25%範圍間且尤其是約20%。

可有利的使用親脂添加劑以選擇性改質脂質球的特性。此添加劑的範例包括，例如硬脂酸基胺、磷脂酸、維生素E、膽固醇、膽固醇半水楊酸鹽及綿羊油萃取物。使用的親脂添加劑量範圍由0.5至8%，較佳為由1.5至4%且特別是約2%。通常，親脂添加劑的量對磷脂質的量之比例範圍由約1：8至約1：12且特別是約1：10。使用該磷脂質、親脂添加劑及活性成份匹洛卡與一無-毒性、藥學可接受有機溶劑系統，其可溶解該成份。該溶劑系統不僅必需完全溶解活性藥學成份，且亦必需允許安定單一雙層脂質球的配方。此溶劑系統包含二甲基異山梨醇酯與四甘醇(四氫呋喃乙二醇醚、四氫呋喃醇聚乙二醇醚)，其量為約8至約30%。在該溶劑系統中，二甲基異山梨醇酯與四甘醇量的比例為在由約2：1至約1：3範圍間，尤其由約1：1至約1：2.5範圍間且較佳為約1：2範圍間。因此，四甘醇在最終組成物中的量可在5至20%間變化，尤其由5至15%間且較佳為大約10%。因此，二甲基異山梨醇酯在最終組成物中的量可在3至10%間變化，尤其由3至7%間且較佳為大約5%。

在後文中使用之"有機組份"一詞為指含有該磷脂質、親脂添加劑及有機溶劑的混合物。

活性藥學成份溶解於有機組份中。其優點為使用微米化之活性成份以促進其溶解。活性成份在最終配方中的量為在0.1至5.0%範圍間。此外，其他成份如抗氧化劑為加至有機組份中。範例包括維生素E、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、抗壞血酸基棕櫚酸酯、抗壞血酸基油酸酯及其相似者。

本發明配方之水性組份主要包含水且可含有不同的添加劑如電解質、緩衝系統、保存劑及其相似者。合宜之電解質包括金屬鹽，尤其是鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如，氯化鈣、氯化鈉、氯化鉀，較佳為氯化鈉。電解質濃度可在一廣範圍變化且依在最終配方中的每一成份之性質與濃度而定，並應足以安定脂質體膜。在本發明組成物中，氯化鈉的量可在0.05至0.2%範圍間。緩衝液系統包含適當量之一酸及一鹼的混合物，該酸如磷酸、琥珀酸、或較佳為檸檬酸，且鹼特別為氫氧化鈉。該緩衝系統應維持此配方之PH在3至9範圍間，可替代地為在6至8範圍間或介於5至7範圍間。可用於本發明組成物以預防因微生物降解的保存劑可包含苯甲酸、甲基對羥基苯甲酸酯及丙基對羥基苯甲酸酯。

脂質體配方之製備可選擇的藉由(a)在容器中加熱磷脂質及有機溶劑系統至約60-80℃，溶解活性成份，接著加入任何額外的調配劑，並攪拌混合物直至達到完全溶解；(b)在一第二容器中加熱水性溶液至90-95℃並在其中溶解保存劑，允許混合物冷卻並接著加入剩餘的輔助調配劑及剩餘的水，並攪拌混合物直至達到完全溶解；因此製備該水性組份；(c)將有機相直接傳送至水性組份中，同時以一高性能混合裝置均質化此組成，尤其一高剪力混合器；及(d)加入增稠劑至生成之混合物，同時更進一步均質化。較佳地，此水性組份置於一合宜容器中，該容器可附有一均化器且均質作用藉由在有機組份注入期間產生大渦流而達成。可使用任何可於混合物上產生高剪力的混合裝置或均質器。通常，使用之混合器的速度由約1,500至20,000 rpm，尤其由約3,000至約6,000 rpm。用於方法步驟(d)的合宜增稠劑例如三仙膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或其等之混合物，尤以纖維素衍生物為佳。增稠劑的量依其他成份的性質與濃度而定且通常在由約0.5至1.5%範圍間，且特別是大約1.5%。為了預防在製備脂質體配方期間使用之物質的降解，其有利的以惰性氣體如氮氣或氬氣泵入所有的溶液，且在惰性氛圍下進行所有步驟。藉由前述方法製備的脂質球通常大部分的活性成份結合至脂質雙層上且不需要由未囊包的物質上分離脂質球。

耳 -可接受脂質配方

在某些實施例中，此藥傳遞配方為脂質-系配方。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方為脂質乳化液(例如，微乳化液及油-於-水乳化液)、一脂質泡(例如，脂質球、脂質體、微胞及傳遞體)或其等之組合。在某些實施例中，此藥傳遞配方為脂質泡，其中該脂質泡為一脂質球。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方為一磷脂質-系配方。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方為一磷脂質-系配方，其中該天然或合成磷脂質為磷脂乙醇胺、磷脂絲胺酸、磷脂環己六醇、磷脂甘油、磷脂酸、溶血磷脂質、蛋或大豆磷脂質、或其等之組合。磷脂質為可選擇的鹽化或去鹽化、氫化或部份氫化、天然、合成、或半合成。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方為一磷脂質-系配方(例如，氫化或非氫化磷脂質、卵磷脂、磷脂膽鹼(C8-C18)、磷脂乙醇胺(C8-C18)、磷脂甘油(C8-C18))，其中磷脂質為磷脂質90H(1,2-二醯基-SN-甘油-3-磷脂膽鹼)、卵磷脂質P123、類脂E80；磷脂質80H、80G、90H及100H，或其等之組合。

在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含一水-可溶保存劑(亦即，預防微生物實質生長或倍增的組份)。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含一水-可溶保存劑，其中該保存劑為苯銨松寧鹽(例如，氯化苯銨松寧)、苯甲酸、及/或一苯二甲烴銨鹽(例如，氯化苯二甲烴銨)。在本文中使用之，水可溶意指組份在水中具有溶解性由約100 μg/ml(0.01%)至約0.01 mg/mL(0.1%)。

在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含一脂質可溶抗氧化劑。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含維化命E。

在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含少於約2% w/w，少於約1.5%，少於約1.0%，少於約0.5%，或少於約0.25%之黏性增進劑。

在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方在沒有任何甲基-纖維素或其他黏性增進劑存於58℃具有黏性為至少約10,000厘泊，至少約20,000厘泊，至少約30,000厘泊，至少約40,000泊，至少約50,000厘泊，至少約60,000厘泊，或至少約70,000厘泊。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含油醇以增進轉移膜穿透。

在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含一穿透增進劑(例如，一低分子量醇(例如，乙醇、油醇)、烷基甲醇亞碸、N-甲基-2-吡咯啶酮、脂肪胺(例如，油胺)、脂肪酸(例如，油酸、棕櫚油酸、十八碳二烯酸，肉豆蔻酸)、葡萄糖酸(如藉由氧化在C-1之醛基為羧基而由葡萄糖衍生的己酸)及其衍生物如葡萄糖內酯(特別是葡萄糖酸-D-內酯、一由葡萄糖氧化產生的螯合劑、倧及丙二醇，單獨或組合)。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含一穿透增進劑，其中該穿透增進劑為丙二醇，不論是單獨或與其他增進劑以高至1：1比例組合，如油酸或乙醇。在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含一穿透增進劑，其中該穿透增進劑為葡萄糖內酯(例如，葡萄糖酸-D-內酯)，不論是單獨或與其他增進劑以高至1：1比例組合，如丙二醇。

在某些實施例中，脂質-系藥傳遞配方包含約25% v/v或更少的任何至少一化學穿透增進劑，尤佳為由約2%至15% v/v，雖然萃取配方依賦形劑、保存劑、水、pH調變子、及包含其內的相似者之存在及存在量而變化。

在某些實施例中，本文之載入耳壓調變子的製備脂質球與黏性、黏膜黏合劑或吸收穿透增進劑温和的混合。例如，載入脂質球的耳壓調變子與聚葡萄胺糖-甘油磷酸鹽組成物混合，允許組成物在大約37℃內部體温原位凝膠化。脂質球大小可選擇的增加或減少以調變控制釋放粒子的釋放動力。額外的態樣，釋放動能藉由改變如前述之脂質球的脂質組成物而改變。

本文所述之配方可以任何合宜的型式投藥。非限制的範例為此配方以耳部滴液、耳內注射、發泡體或耳部塗劑投藥。此配方以套管及/或注射、滴液分配器、噴入耳道、或一塗劑經棉花沾浸桿投藥。

控制釋放動力

每一藥傳遞技術的目的為在正確時間傳遞適當量的藥至作用位置以獲得醫療利益。通常，控制釋放藥配方賦予在身體內有關釋放位置與釋放時間以控制藥釋放。如本文討論，控制釋放可為任何釋放，而非僅有立即釋放。在某些例子中，控制釋放為延遲釋放、延長釋放、持續釋放及/或脈衝釋放(例如，延長釋放與立即釋放的組合)或其等之組合。藉由控制釋放可提供許多優點。第一，藥學劑之控制釋放允許較少給藥頻率且因使重複治療最少化。第二，控制釋放治療造成更有效的藥利用且較少的化合物殘留。第三，控制釋放藉由在疾病位置放置傳遞裝置或配方以提供局部藥傳遞的可能性。再者，控制釋放可經由單一劑量單元提供投藥及釋放至少二不同藥，每一者具有一獨特的釋放曲線，或在不同速率或不同期間釋放相同的藥。

在本文所述配方之一特定實施例為在疾病位置提供一治療有效量的至少一活性藥學成份而無系統曝露。在本文所述配方之又一實施例為在疾病位置提供一治療有效量的至少一活性藥學成份而無可測得的系統曝露。

設計的配方為用以提供在一預期時間之藥傳遞，包括高達數週。故此，此患者將不需要藥之重複投藥，或最少、較少及非常少的藥投藥頻率。

傳送至內耳的藥一般為經由口服以系統投藥至。然而，用於內耳病理位置的系統投藥增加的副作用之系統毒性的可能性且產生一無成效的藥分布，其在血清中發現高藥量但在內耳發現為相對較低藥量。

在一實施例中，本文揭露之配方額外提供一由此配方的耳劑立即釋放，或在1分鐘內，或在5分鐘內，或在10分鐘內，或在15分鐘內，或在30分鐘內，或在60分鐘內或在90分鐘內。在其他實施例中，一治療有效量之至少一耳劑由此配方立即釋放，或在1分鐘內，或在5分鐘內，或在10分鐘內，或在15分鐘內，或在30分鐘內，或在60分鐘內或在90分鐘內。在特定實施例中，此配方包含一提供立即釋放至少一耳劑的耳-藥學可接受凝膠配方。此配方的額外實施例亦可包括一促進本文揭露配方之黏性的劑。

一立即或快速釋放選擇包括使用不同黏性-增進聚合物、多-組份凝膠及奈米球體(或次-微米球體)。此外，微球體可選擇地以一立即-釋放組份及一控制-釋放組份塗層。

在特定實施例中，此配方包含一凝膠配方以提供至少一活性藥學成份的立即釋放。此配方的額外實施例亦包括一增稠劑，其增稠本文揭露配方。在其他實施例中，此增稠劑包含一脂質體配方以提供至少一活性藥學成份的立即釋放。在其他實施例中，此配方包含一含環糊精配方以提供至少一活性藥學成份的立即釋放。在額外實施例中，此配方包含一微球體配方以提供至少一活性藥學成份的立即釋放。在額外實施例中，此配方包含一奈米粒子配方以提供至少一活性藥學成份的立即釋放。

在其他或另外的實施例中，此配方提供至少一耳劑的控制釋放配方。在特定實施例中，由配方擴散至少一耳劑在一超過5分鐘，或15分鐘，或30分鐘，或1小時，或4小時，或6小時，或12小時，或18小時，或1天，或2天，或3天，或4天，或5天，或6天，或7天，或10天，或12天，或14天，或18天，或21天，或25天，或30天，或45天，或2個月或3個月或4個月或5個月或6個月或9個月或1年在一超過。在其他實施例中，由配方釋放至少一耳劑的治療有效量在一超過5分鐘，或15分鐘，或30分鐘，或1小時，或4小時，或6小時，或12小時，或18小時，或1天，或2天，或3天，或4天，或5天，或6天，或7天，或10天，或12天，或14天，或18天，或21天，或25天，或30天，或45天，或2個月或3個月或4個月或5個月或6個月或9個月或1年在一超過。

在其他實施例中，此配方提供一耳劑之立即釋放及一延長釋放的配方。在又另一實施例中，此配方含有0.25：1比例，或一0.5：1比例，或一1：1比例，或一1：2比例，或一1：3比例，或一1：4比例，或一1：5比例，或一1：7比例，或一1：10比例，或一1：15比例，或一1：20比例之立即釋放及延長釋放的配方。在又一實施例中，此配方提供第一耳劑之立即釋放及第二耳劑或其他治療劑的延長釋放。在又另一實施例中，此配方提供至少一耳劑之立即釋放及一延長釋放的配方，與至少一治療劑。在某些實施例中，此配方提供一0.25：1比例，或一0.5：1比例，或一1：1比例，或一1：2比例，或一1：3比例，或一1：4比例，或一1：5比例，或一1：7比例，或一1：10比例，或一1：15比例，或一1：20比例之第一耳劑與第二治療劑之分別立即釋放與延長釋放配方。

在又一實施例中，此配方於疾病位置提供一治療有效量的至少一耳劑且實質上無系統曝露。在又一實施例中，此配方在疾病位置提供一治療有效量的至少一耳劑而無可測得的系統曝露。在其他實施例中，在疾病位置提供一治療有效量的至少一耳劑而具少量或無可測得的系統曝露。

在某些例子中，當傳統耳部配方(例如，於緩衝液的DSP)投藥(例如，耳內注射)時，個體周邊淋巴的藥濃度將急速上升(在約1-2小時C_max )且接著逐漸變細(第1圖)至低於C_min 。在某些例子中，本文所述之耳部配方的投藥降低C_max 至C_min 比例並基於C_min (第1圖)以一延長PK曲線提供較大在曲線下面積(AUC)。在特定例子中，本文所述之控制釋放配方延長時間達C_max 。在特定例子中，藥的控制穩定釋放延長藥濃度高於最小醫療濃度(亦即，C_min )之時間。在某些例子中，本文所述之配方提供之耳劑的控制釋放允許耳劑在大於C_min 的濃度釋放至少3天，4天，5天，6天，7天，10天，14天，3週或1個月的期間。在某些實施例中，本文所述之耳組成物延長藥在內耳貯留時間。在特定例子中，一旦藥曝露(例如，在周邊淋巴的濃度)達一穩定態，藥在周邊淋巴的濃度維持於或約治療劑量一延長的時間時間(例如，1天，2天，3天，4天，5天，6天，或1週)。在某些實施例中，本文所述之耳部配方增加藥在耳結構中的生物可用性及/或穩定態量(例如，在內耳及/或內淋巴及/或周邊淋巴)。

在某些例子中，當投藥本文所述之控制釋放耳配方(例如，一含有抗發炎劑(例如，一抗TNF劑)之配方)時，相對於至少一耳部受體之結合常數(例如，類皮質素受體、NMDA受體、麩胺酸受體或其相似者，或其等之任何組合)之藥濃度為有關於決定生物意義之PK曲線或治療效果所需要的最小活化劑濃度。在某些例子中，當投藥本文所述之控制釋放耳配方，相對於二受體之結合常數之藥濃度，如僅為例示之用的範例為礦物質類皮質素受體(MR)及葡萄糖類皮質素受體(GR)，其係有關於決定C_min 或生物最有意義之PK曲線。在某些例子中，例如，一藥先飽和一第一受體(例如GR)，接著飽和第二受體(例如，MR)，即使當第一受體飽和但第二受體尚未飽和時，其仍具有醫療利益。在某些例子中，飽和第二受體的藥濃度為約相同於C_min 。例如，在某些此例子中，當藥濃度降至低於第二受體飽和量及/或C_min ，給予再一劑量(第1圖 )。

耳部組成物或配方的立即釋放、延遲釋放及/或延長釋放之組合可與本文揭露之其他藥學劑、以及賦形劑、稀釋劑、安定劑、張力劑及其他組份組合。故此，依使用的耳劑，預期的稠度及或黏性、或選擇的傳遞模式，可依本文揭露之實施例的另一態樣與立即釋放，延遲釋放及/或延長釋放結合。

在特定實施例中，本文所述之耳部配方的藥物動力學係藉由注入此配方於或接近測試動物(範例包天竺鼠或粟鼠)的內耳圓窗膜而測定。在一量測時間(例如在長達1週期間於6小時、12小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、及7天測試配方的藥物動力學)，此動物安樂死並移出內耳以測試耳劑的存在。如需要，測定耳劑在其他器官的量。此外，耳劑的系統量由測試動物中取出血液試樣而測定。為了測定此配方是否妨礙聽力，測試動物聽力可選擇的測試。

可替代地，提供一內耳(如由測試動物取出)及測量移動的耳劑。如另一可替代者，提供一內耳圓窗膜的活體外模型及測量移動的耳劑。

耳部投藥模式

本發明提供耳部組成物的治療模以改善或減輕本文所述之耳部失調。傳遞至內耳的藥以口服、靜脈或皮下肌肉系統投藥。然而，用於內耳病理位置的系統投藥增加的副作用之系統毒性的可能性且產生一無成效的藥分布，其在血清中發現高藥量但在內耳發現為相對較低藥量。

本發明提供的方法包含該耳組成物經由耳內注射在或接近內耳圓窗膜的投藥。在某些實施例中，本文揭露之組成物耳後切口切開及外科操作進入或接近內耳圓窗或耳蝸窩區域以投藥至或接近內耳圓窗或耳蝸窩。或者，本文揭露之組成物以注射器及針施用，其中針插入鼓膜並引導至內耳圓窗或耳蝸窩的區域。在某些實施例中，本文揭露之組成物接著在內耳圓窗或耳蝸窩上或附近沉積以用於局部治療。在其他實施例中，本文揭露之組成物以微導管植入患者施用，且在又一實施例中，本文揭露之組成物經泵裝置在或接近內耳圓窗膜上投藥。在又一實施例中本文揭露之組成物經微注射裝置在或接近內耳圓窗膜上投藥。在又另一實施例中，本文揭露之組成物施用至鼓室。在某些實施例中，本文揭露之組成物用於鼓膜。在再另一實施例中，本文揭露之組成物施用至或入耳道內。本文所述之配方與及投藥模式亦可應用至內耳空間的直接裝設或灌流方法。因此，本文所述之配方亦可用於外科手術中，非限制範例包括封閉開口、迷徑切開術、耳乳突鑿開術、鐙骨足板切除術、內淋巴球囊切開術或其相似者。

耳內注射

在某些實施例中，可使用外科顯微鏡以觀看鼓膜。在某些實施例中，鼓膜以任何合宜方法麻醉(例如，使用酚、利多卡因、木卡因)。在某些實施例中，麻醉鼓膜的前上及後下區域。

在某些實施例中，在鼓膜上穿孔以排放鼓膜後的任何氣體。在某些實施例中，在鼓膜之前上區域形成穿孔以排放鼓膜後的任何氣體。在某些實施例中，此穿孔以針(例如，25號針頭)完成。在某些實施例中，此穿孔以雷射(例如，一CO₂ 雷射)完成。在一實施例中，此傳遞系統為一注射器及針裝置，其可刺穿鼓膜並直接進入內耳圓窗或耳蝸窩。

在一實施例中，此針為一用於凝膠配方立即傳遞的皮下注射針。此皮下注射針為單一使用針或一可抛棄針。在某些實施例中，一注射器為用於傳遞含本文揭露之組成物的藥學可接受凝膠-系耳劑，其中該注射器具有一壓配合(Luer)或轉上(Luer-lock)配件。在一實施例中，此注射器為一皮下注射器。在另些其他實施例，此注射器由塑膠或玻璃製成。在又一中，此皮下注射器為一單一使用注射器。在又一實施例中，此玻璃注射器能進行滅菌作用。在另一實施例中，滅菌作用在高壓釜進行。在另些其他實施例，此注射器包含一筒狀注射器體，其中貯存使用前的凝膠配方。在其他實施例中，此注射器包含一筒狀注射器體，其中貯存使用前的本文揭露之藥學可接受耳部凝膠-系組成物，其適宜與一合宜之藥學可接受緩衝液混合。在其他實施例中，此注射器可含有其他賦形劑、安定劑、懸浮劑、稀釋劑或其等之組合以滅菌，或則可安定貯存包含在其中的耳劑或其他藥學化合物。

在某些實施例中，此注射器包含一筒狀注射器體，其中該注射器體隔間，且每一隔間可貯存耳-可接受耳部凝膠配方的至少一組份。在又一實施例中，此具有隔間之注射器體的注射器在注射入中耳或內耳前允許混合組份。在其他實施例中，此傳遞系統包含多個注射器，多個注射器的每一注射器含有凝膠配方的至少一組份，故每一組份在注射前預混合或在接著注射後混合。在又一實施例中，本文揭露之注射器含有至少一貯器，其中至少一貯器包含一耳劑、或一藥學可接受緩衝液、或一黏性增進劑，如一膠化劑或其等之組合。可選擇使用商業可得之注射裝置可以其最簡單形式的已可使用塑膠注射器，其具有注射器筒、具針的針總成件、具柱塞桿的柱塞、及握持緣，以進行耳內注射。

在某些實施例中，一針穿孔鼓膜的後下區。在某些實施例中，此針寬於18號針頭。在另些其他實施例，針頭由18號針至30號針。在又一實施例中，此針為25號針頭。依本文揭露之組成物的稠度或黏性，注射器或皮下注射針的針頭號依此變化。在某些實施例中，本文所述之配方為液體且當投藥時可以窄針頭或套管(例如，22號針頭、25號針頭，或套管)，以使對鼓膜的損害最小。在某些實施例中，本文所述之配方凝膠當與聽覺表面及/或在體温；在耳劑作用時，患者不需要倒向一側。本文所述之配方以對患者最少的不適下投藥。

在某些實施例中，使用耳內鏡(例如，直徑約1.7 mm)檢視內耳圓窗膜。在某些實施例中，可去除內耳圓窗膜的任何阻塞物(例如，一假性內耳圓窗膜、一脂肪柱、纖維組織)。

在某些實施例中，本文揭露之組成物注入內耳圓窗膜。在某些實施例中，0.4至0.5 cc的本文揭露之組成物注入內耳圓窗膜。

在某些實施例中，鼓膜穿孔可待自然癒合。在某些實施例中，由一具經驗醫師進行紙貼片鼓膜整形術。在某些實施例中，由一具經驗醫師進行一鼓室成型術。在某些實施例中，患者建議要避免接觸水。在某些實施例中，利用一浸漬凡士林的棉花球以屏障水與其他環境劑。

其他傳遞路徑

在某些實施例中，本文揭露之組成物投藥至內耳。在某些實施例中，本文揭露之組成物經鐙骨面板的切開以投藥至內耳。在某些實施例中，本文揭露之組成物經封閉開口以投藥至耳蝸。在某些實施例中，本文揭露之組成物投藥至前庭器官(例如，半規管或前庭)。

在某些實施例中，本文揭露之組成物經由注射器與針施用。在其他實施例中，本文揭露之組成物經由微導管植入患者施用。在某些實施例中，本文揭露之組成物經一泵裝置施用。在又一實施例中，本文揭露之組成物經由一微注射裝置施用。在某些實施例中，本文揭露之組成物經由一補缺術，一耳蝸植入物、一恒定灌注泵、或一芯投藥。

在某些實施例中，此傳遞裝置為一設計用於將治療劑投藥至中耳及/或內耳的裝置。僅為例示說明之用：GYRUS Medical GmbH提供微-耳內視鏡以用於觀測及藥傳遞至內耳圓窗室；Arenberg在美國專利第5,421,818；5,474,529；及5,476,446號描述一醫療用治療裝置以傳遞液體至內耳結構，其等皆併入本案做為參考。美國專利申請案第08/874,208號描述一外科手術方法，其植入一傳送導管傳送以傳送治療劑至內耳，其揭露併入本案做為參考。美國專利申請案公開第2007/0167918號進一步揭露用於耳內液體取樣及醫療應用的組合耳部吸引器及醫藥分配器，其揭露併入本案做為參考。

劑量

含有本文所述之化合物的組成物用於預防及/或醫療治療給藥。在醫療應用中，組成物投藥予已患有疾病、症狀或失調的患者，其量為足以治癒或或至少部份制止疾病、失調或症狀的病症。在此些使用的有效量將依疾病、失調或症狀的嚴重性及病程、先前的治療、患者的健康狀態及對藥的回應，與有經驗的醫療人員判斷而決定。

對應此量的特定劑的量將依因子如特定化合物、疾病症狀及嚴重性而變化，但雖然如此，可依病例有關的特定狀況以熟於此技人士已知的方式常規的決定，包括例如特定劑的投藥、投藥路徑、治療的症狀，及治療的個體或主體。然而，通常，用於治療成人的治療劑量基本上在每投藥0.02-50 mg範圍間，較佳為每投藥1-15 mg範圍間。預期的劑量可合宜的以單一劑量或分開劑量同時(或在一短時間)或間隔的投藥。

投藥頻率

在患者症狀並未改進的例子中，依醫生自行判斷，化合物投藥可以長期方式給藥，亦即一延長時間，包括在患者生命期間以改善、或者控制或限制患者之疾病或症狀的症候群。

在患者症狀確實改進的例子中，依醫生自行判斷，化合物投藥可以持續方式給藥；或者，給藥劑量可暫時降低或暫時停止一特定長度的時間(亦即，一“藥假期”)。藥假期的長度可在2天至1年間變化，包括僅為例示之用的範例為2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天及365天。在藥假期減少的劑量由10%-100%，包括僅為例示之用的範例為10%、15%、20%、25%、30%、35%，40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%，及100%。

一旦已產生患者症狀的改進，若需要給予一維持劑量。接著，依症候群作用可減少投藥的劑量或頻率，或二者至一維持改善的疾病、失調或症狀。然而，患者在一長時間依症狀的任何再現性可能需要間隔的治療。

在某些實施例中，最初投藥為一特定配方而後續投藥為不同的配方或活性藥學成份。

套件及其他製造物件

本發明亦提供一預防、治療或改善哺乳動物的疾病或失調之症候群的套件。此套件通常包含至少一本文揭露之藥學可接受凝膠-系組成物，及使用此套件的器具。本發明亦預期此配方至少一者用於治療、減少、降低及改善哺乳動物如人類的疾病、功能異常、或失調之症候群的醫療製劑的製造，該哺乳動物如人類具有、其懷疑有或在發展為內耳失調的風險。

在某些實施例中，本文揭露之套件包含一可穿透鼓膜及/或一內耳圓窗的針。在某些實施例中，本文揭露之套件更包含一具穿透增進劑的氫凝膠(例如，一烷基糖苷及/或一醣烷基酯)。

在某些實施例中，套件包括一載劑、包裝、或容器，其隔間以容納至少一容器如小瓶、管及其相似者，每一容器包括一分離元件以用於本文所述之方法。合宜之容器包括例如，瓶、小瓶、注射器及測試管。在其他實施例中，此容器由多種物質如玻璃或塑膠形成。

本發明提供之製造物件包含包裝物質。用於包裝本發明藥學產品的包裝物質。參閱，例如美國專利第5,323,907、5,052,558及5,033,252號。藥學包裝物質的範例包括但未限制為套蓋、瓶、管、吸入器、泵、袋、藥瓶、容器、注射器、瓶、及任何適宜選擇之配方及投藥與治療的傾向模式之包裝物質。本發明提供之化合物與組成物的廣陣列配方為預期做為任何疾病、失調、或症狀之多種治療，其優點在於藉由治療劑的長效釋放投藥至內耳。

在某些實施例中，一套件基本上包括一或一以上額外容器，其每一者具有由商業及使用者觀點為用於本文所述配方的不同物質(如試劑，可選擇為濃縮型式及/或裝置)。此物質的非限制性範例包括但未限制於緩衝液、稀釋劑、濾器、針、注射器、載劑、包裝、容器、小瓶及/或管標籤標明含量及/或使用指示、及具有使用指示的包裝插入。基本上包括一組說明指示。

在又一實施例中，一標籤為在容器上或附隨之。在又一實施例中，當形成標籤的字母、數字或其他特性為附著、模製或刻在容器本身時，標籤在容器上；當標籤為存在一收容器或夾持容器的載具時，該標籤附隨於容器，例如一包裝插入物。在其他實施例中，標籤為用以指示說明內容為用於特定醫療應用。在又一實施例中，一標籤亦指示說明內容物的使用，如在本文所述之方法中。

在特定實施例中，藥學組成物在一包裝或分配器中製備，其包含至少一單位劑量形式的本發明提供之化合物。在另些其他實施例中，包含例如含有金屬或塑膠箔，如發泡發裝。在又一實施例中，此包裝或分配器附有投藥的指示。在又一實施例中，此包裝或分配器亦附有一附隨容器的通知書，其形式為說明政府機關有關藥之製造、使用或銷售的規定，該通知書為呈現該人類或動物用藥已由相關核准。在另些其他實施例，此通知書，例如，為美國食品及藥品管理局對於處方藥核准的標籤或核准產品的說明書。在又一實施例中，亦製備含有本發明提供之化合物與一可相容藥學載劑中調配的組成物，置於合宜的容器，並標示說明症狀之治療的標籤。

實施例 實施例1-熱可逆凝膠抗TNF配方的製備

阿達林木柏以40 mg/0.8 ml預充填玻璃注射器提供，其含有大約4.93 mg氯化鈉、0.69 mg磷酸單鈉二水合物、1.22 mg磷酸二鈉二水合物、0.24 mg檸檬酸鈉、1.04 mg檸檬酸單水合物、0.6 mg甘露醇、0.8 mg聚山梨醇酯80及水。所有混合容器為矽化或以其他處理以預防阿達林木柏黏合至容器壁。

一10-g含有1.0%阿達林木柏之凝膠配方批料藉由懸浮1.80 g泊洛沙姆407(BASF公司)於5.00 g TRIS HCl緩衝液(0.1 M)中製備且此組份在4℃下攪拌過液以確定完全溶解。加入羥基丙基甲基纖維素(100.0 mg)、甲基對羥基苯甲酸酯(10 mg)額外的TRIS HCl緩衝液(0.1 M)(2.89 g)並允許進一步攪拌直至觀察到完任溶解。加入阿達林木柏(100 mg)並混合以維持活性。此混合物維持低於室温直至使用。

實施例2-10

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡之熱可逆凝膠配方使用相似於實施例1製程的製程製備。在另些實施例中，含有微米化VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡之熱可逆凝膠配方使用相似於實施例1製程的製程製備。

實施例11-黏膜黏附劑、熱可逆凝膠活化去磷酸根酶抑制子配方的製備

含有1.0%抗TNF劑的10-g批式之黏膜黏附劑、凝膠配方藉由懸浮20.0 mg卡波莫934P及1.80 g泊洛沙姆407(BASF公司)於5.00 g TRIS HCl緩衝液(0.1 M)中製備且此些組份在4℃攪拌下過夜以確定完全溶解。加入羥基丙基甲基纖維素(100.0 mg)、甲基對羥基苯甲酸酯(10 mg)及額外的TRIS HCl緩衝液(0.1 M)(2.87 g)並再攪拌以允許直至觀察到完全溶解。加入他克莫司(100 g)並混合同時維持活性。此混合物維持低於室温直至使用。

實施例12-18

含有二氮平、AMN082、D-甲硫胺酸、更普洛韋、SRT-501、新黴素、KCNQ調變子XE-991之黏膜黏附劑熱可逆凝膠配方使用依相似於實施例11程序的程序製備。在另些實施例中，含有微米化二氮平，AMN082、D-甲硫胺酸、更普洛韋、SRT-501、新黴素、KCNQ調變子XE-991之黏膜黏附劑熱可逆凝膠配方使用依相似於實施例11程序的程序製備。

實施例19-黏膜黏附劑-系TACE抑制子配方的製備

藉由温和混合BMS-561392與一有機溶劑以先製備乳霜-型配方。藉由在加温至60℃混合石臘油、三羥基硬脂酸酯及十六基二甲基矽酮共多元醇以製備第二系統。當冷卻至室温，此脂質系統與水相混合30分鐘。

實施例20-25

黏膜黏附劑-系配方利多卡因。HCl、胺甲葉酸、苄星盤尼西林G、比杉特醇(piceatannol)、環磷醯胺及CNQX依相似於實施例19的製程製備。

實施例26-一黏膜黏附劑、熱可逆凝膠IKK抑制子配方之製備

卡波莫934P及泊洛沙姆407(BASF公司)先懸浮於TRIS HCl緩衝液(0.1 M)中且此些組份在4℃攪拌下過夜以確定完全溶解。加入甲基對羥基苯甲酸酯並再攪拌以允許直至觀察到完全溶解。混合入BMS-345541同時維持活性活性。此混合物維持低於室温直至使用。

實施例27-28

含有胺甲葉酸、類脂酸的黏膜黏附劑熱可逆凝膠配方依相似於實施例26的程序製備。

本文所述之藥學組成物的黏性測定在室温與37℃進行且使用於20 rpm的Brookfield(心軸及杯)黏度計完成。

實施例29-一增進黏性、黏膜黏附劑控制釋放抗TNF配方的製備

聚(乳酸-羥乙酸)(PLGA)微球體，其含有抗TNF結合蛋白質，係藉由使用雙乳化液之改質溶劑蒸發法而製備。(參閱美國專利第6,083,354號，其全文併入本案做為參考；Cohen等人之Pharm.Res. (1991)8：713-720)。簡言之，抗TNF結合蛋白質(TBPI)溶液或TBPI粉末及牛血清血蛋白(TBPI溶液)加入至在雙蒸餾水中的BSA粉末；冷凍乾燥為粉末並過篩以得粒子大小由75 nm至250-425 nm範圍間，溶解於雙蒸餾水中。PLGA分離的溶解於二氯甲烷中。PLGA與TBPI的混合物以超音波探針(模型VC-250，Sonic & Materials公司)30秒以形成第一內乳化液(W1/0)。此乳化液接著在使用磁性棒的激烈混合下倒入至以二氯甲烷飽和的2 ml水合聚乙烯醇(PVA)中以形成第二乳化液((W1/0)W2)。生成之雙乳化液接著倒入至200 ml 0.1%PVA並在室温持續攪拌直至大部分的二氯甲烷蒸發，留下固體微球體。此微球體藉由離心(1000 g 10分鐘)收集，使用具有100 μm篩網分粒並冷凍乾燥(16小時，冷凍乾燥機，Lab Conco)至粉末。微球體混合入實施例19之增進黏性黏膜黏附劑配方。

實施例30-脂質體VP2拮抗劑形式的製備

加熱大豆卵磷脂、四甘醇及二甲基異山梨醇酯至約70-75℃。溶解利希伐普坦、膽固醇及丁基化羥基甲苯於加熱的混合物中。攪拌直至獲得完全的溶解。在分離的容器中加熱約三分之一的水至80-95℃並於加熱的水中溶解保存劑甲基對羥基苯甲酸酯與丙基對羥基苯甲酸酯同時攪拌。允許溶液冷卻至約25℃並接著加入磷酸氫二鈉、氯化鈉、氫氧化鈉及檸檬酸。加入剩餘的水並攪拌以得完全的溶液。藉由真空將有機混合物傳送至水性混合物，同時以一高剪力混合器均質化組合物直至得到一均質產物。藉由真空加入羥基丙基甲基纖維素至雙相混合物，同時以一混合器均質化。均質器為在大約3000 rpm操作的Silverson高剪力混合器。形成單一雙層脂質球。此白色脂凝膠乳霜己可使用。

實施例31-VP2拮抗劑奈米粒子配方的製備

750 mg(15 mg/ml理論值)由質量為30 Kd的聚(d,l-乳酸)與質量為2 kD的聚乙二醇(PLA-PEG)組成之二嵌段共聚物及250 mg(5 mg/ml理論值)脫伐普坦溶解於20 ml乙酸乙酯(溶液A)中。175 mg卵磷脂E80 及90 mg油酸鈉分散於50 ml之5% w/v葡萄糖溶液(溶液B)中。溶液A以Ultra-turrax攪拌器乳化於溶液B且預-乳化液接著導入至10℃的Microfluidizer 110 S.RTM.型均質器10分鐘。回收之乳化液體積約70 ml(70 g)。乙酸乙酯在減壓下使用旋轉蒸發器去除(100 mm Hg)至一懸浮液體積為約45 ml(45 g)。

KCNQ調變子氟吡叮之奈米粒子配方依相似於實施例31程序的程序製備。

實施例32-5%環糊精VP2拮抗劑配方的配方

在合宜之150 mL玻璃容器中加入脫伐普坦(5.0 g)、滅菌之2%磷酸二鈉十二水合物溶液(9.0 g)及羥基丙基-環糊精(50 g)。攪拌此生成的混合物直至形成一清澈溶液。在此溶液中加入滅菌之2%聚山梨醇酯80溶液(5 g)、滅菌之2%原料HPMC 2910(E4M)溶液(2.5 g)及5%滅菌之氯化鈉溶液(11 g)，並持續攪拌直至均質化。加入注射用的滅菌水至得到批料大小的95%。此溶液在室温攪拌30分鐘直至pH調整至7.2。最後，加入注射水以得最終100 g的批料大小。

實施例33-5%環糊精KCNQ調變子黏膜黏附劑熱可逆凝膠配方的製備

一5%氟吡叮之CD溶液依實施例32的製程製備並加至實施例11的黏膜黏附劑熱可逆凝膠配方。

實施例34-50%VP2拮抗劑95：5d,l-PLGA微球體配方的製備

在一Erlemeyer燒杯中於52℃溶解25 g 95：5 d,l-PLGA及25 g OPC-31260於196 g乙酸乙酯中。將此藥/聚合物溶液加至含有具9.7 g乙酸乙酯之550 g 5%水性聚乙烯醇的1000 ml玻璃夾套反應器中。反應器內容物以一頂部馬逹攪拌且温度藉由一循環浴維持於52℃。以光顯微鏡監視乳化液大小並當粒子大小發現為在期待的大小範圍(少於300微米)時停止攪拌，通常在約2分鐘後。降低攪拌的速度以避免滅菌乳化液的粒子大小更進一步降低。在攪拌全部4分鐘後，反應器內容物以壓力傳送至一12℃的40公升水中。在攪拌20分鐘後，單離硬化之微球體且此產物接著傳送至一12℃的20公升水中。在大約3小時後，傳送第二次沖洗至一由25、45、90、150及212微米開孔組成的篩網堆疊。在篩網上的產物以強量的冷水沖洗以分離不同大小的微球體。在篩網上乾燥過夜後，收集不同分量並在室温下真空持續乾燥。藉由簡單調整聚合物/藥比例以製備具其他藥量的配方。

實施例35

含有KCNQ調變子XE-991的微球體依相似於實施例34程序的程序製備。

實施例36-50%VP2拮抗劑65：35 d,l-PLGA微球體配方的製備

依實施例34方法製備微球體，除了利用不同可生物降解的聚合物基體。使用一65：35 d,l-PLGA聚合物取代在實施例34中的95：5聚合物。

實施例37-黏膜黏附劑、環糊精-系VP2拮抗劑配方的製備

藉由溶解利希伐普坦與丙二醇製備乳霜-型配方且此溶液加至HPβCD於水的懸浮液中。藉由加温至60℃混合石臘油、三羥基硬脂酸酯及十六基二甲基矽酮共多元醇以製備第二系統。當冷卻至室温，此脂質系統與水相在一均質器中混合30分鐘。

實施例38-含環糊精熱可逆凝膠2.5% VP2拮抗劑配方的製備

泊洛沙姆407(BASF公司)懸浮於TRIS HCl緩衝液(0.1 M)且and the組份且此些組份在4℃攪拌下過夜以確定完全溶解。加入實施例4的環糊精溶液與甲基對羥基苯甲酸酯並再攪拌以允許直至觀察到完全溶解。此混合物維持低於室温直至使用。

實施例39-含環糊精黏膜黏附劑、熱可逆凝膠VP2拮抗劑配方的製備

卡波莫934P及泊洛沙姆407(BASF公司)懸浮於TRIS HCl緩衝液(0.1 M)且此些組份在4℃攪拌下過夜以確定完全溶解。加入實施例32的環糊精溶液與甲基對羥基苯甲酸酯並再攪拌以允許直至觀察到完全溶解。此混合物維持低於室温直至使用。

實施例40

含有2.5% KCNQ調變子氟吡叮的含環糊精熱可逆凝膠配方使用依相似於實施例38程序的程序製備。

實施例41-凝膠VP2拮抗劑配方的製備

5 ml乙酸溶液滴定至pH為約4.0。加入聚葡萄胺糖以得pH約5.5。然後溶解SR-121463於聚葡萄胺糖溶液。此溶液以過濾滅菌。亦製備一5 ml甘油磷酸二鈉水溶液並滅菌。此二溶液混合並在37℃於2小時內形成預期的凝膠。

實施例42-49

含有費堤比旦、卡巴平堤、沙利多邁、胺甲醯氮呯、紫菌素、SRT-218及P2X調變子A-317491的凝膠配方使用依相似於實施例41程序的程序製備。

實施例50-凝膠/脂質球VP2拮抗劑配方的製備

此脂質球在VP2拮抗劑SR-121463存在下以逆相蒸發法製備，其中在三氯甲烷或三氯甲烷-甲乙醇(2：1，v/v)中的脂質藉由有機溶劑的蒸發沉積於管的一側。此脂質膜再溶解於二丁基醚且加入含有20 mM Hepes與144 mM NaCl之水相(pH 7.4 300 mOsm/kg)。此混合物進行超音波以得一均質乳化液，且接著在真空下除去有機溶劑。擠壓此製劑以得需要的脂質球大小並使用Sephadex G-50管柱(瑞典烏沙拉市Amersham Pharmacia Biotech公司)之大小-排斥層析除去自由的組份。

為製備聚葡萄胺糖-甘油磷酸鹽配方，5 ml乙酸溶液滴定至pH為約4.0。加入聚葡萄胺糖以得pH約5.5。此溶液以過濾滅菌。亦製備一5 ml甘油磷酸二鈉水溶液並滅菌。此二溶液混合並在37℃於2小時內形成預期的凝膠。此聚葡萄胺糖-甘油磷酸鹽溶液與脂質球在室温温和混合。

實施例51-KCNQ調變子奈米粒子配方的製備

一質量為30 kD之聚(d,l-乳酸)及質量為2 kD之聚乙二醇(PLA-PEG)與250 mg(5 mg/ml理論值)氟吡叮組成之750 mg(15 mg/ml理論值)之二嵌段共聚物溶解於20 ml乙酸乙酯(溶液A)中。175 mg卵磷脂E80及90 mg油酸鈉分散於50 ml之5% w/v葡萄糖溶液(溶液B)。溶液A以一Ultra-turrax攪拌器在溶液B乳化且該預-乳化液接著引入至10℃之Microfluidizer 110 S.RTM.均質器10分鐘。回收乳化液的體積為約70 ml(70 g)。使用一旋轉蒸餾器在減壓下除去乙酸乙酯(100 mm Hg)達一懸浮液體積為約45 ml(45 g)。

實施例52-黏膜黏附劑、熱可逆凝膠AL-15469A/AL-38905配方的製備

AL-15469A及AL-38905以固體供應。其在水中再水合至一最終莫耳濃度為10mM。

藉由先懸浮泊洛沙姆407(BASF公司)及卡波莫934P於TRIS HCl緩衝液(0.1 M)中製備一含有1.0% AL-15469A與1% AL-38905的10-g批料之黏膜黏附劑凝膠配方。泊洛沙姆407、卡波莫934P及TRIS在4℃攪動下混合過夜以確定完全溶解泊洛沙姆407及卡波莫934P於TRIS中。加入羥丙甲纖維素(hypomellose)、甲基對羥基苯甲酸酯及額外的TRIS HCl緩衝液(0.1 M)。攪拌此組成物直至觀察到溶解。加入AL-15469A及AL-38905溶液並混合組成物直至達到產生均質凝膠。此混合物維持低於室温直至使用。

實施例53-氫凝膠-系費堤比旦/巴洛斯汀(Paroxitene)配方的製備

費堤比旦及巴洛斯汀二者皆以固體供應。藉由温和混合費堤比旦與水直至溶解而製備一費堤比旦溶液。藉由温和混合巴洛斯汀與水直至溶解而製備一巴洛斯汀溶液。

接著，油基藉由混合石臘油、三羥基硬脂酸酯及十六基二甲基矽酮共多元醇於温度達60℃下製備。此油基冷卻至室温並加入費堤比旦與巴洛斯汀溶液。此二相混合直至形成均質、單相氫凝膠。

實施例54-脂質體JB004/A調變子形成的製備

加熱大豆卵磷脂、四甘醇及二甲基異山梨醇酯至約70-75℃。溶解JB004/A、膽固醇及丁基化羥基甲苯於加熱的混合物中。攪拌直至獲得完全的溶解。在分離的容器中加熱約三分之一的水至80-95℃並於加熱的水中溶解保存劑甲基對羥基苯甲酸酯與丙基對羥基苯甲酸酯同時攪拌。允許溶液冷卻至約25℃並接著加入磷酸氫二鈉、氯化鈉、氫氧化鈉及檸檬酸。加入剩餘的水並攪拌以得完全的溶液。藉由真空將有機混合物傳送至水性混合物，同時以一高剪力混合器均質化組合物直至得到一均質產物。藉由真空加入羥基丙基甲基纖維素至雙相混合物，同時以一混合器均質化。均質器為在大約3000 rpm操作的Silverson高剪力混合器。形成單一雙層脂質球。此白色脂凝膠乳霜己可使用。

實施例55-56

AMN082、KCNQ調變子雷地格吡之脂質體製備使用依相似於實施例54程序的程序製備。

實施例57-控制/立即釋放抗微生物配方

藉由加入足夠之PLA至100 ml二氯甲烷以產生3% wt/vol溶液而製備含有benzathine盤尼西林G之PLA(聚(L-乳糖苷))微球體。在混合下加入1.29 g benzathine盤尼西林G至溶液中。此溶液然後在攪拌下逐滴加入2L含有0.5% wt/vol聚(乙烯醇)之蒸餾水以產生一油/水乳化液。持續攪拌一足夠時間以容許二氯甲烷的蒸發及固態微球體的形成。過濾微球體，以蒸餾水沖洗並乾燥直至觀察到無重量損失。

此配方的立即釋放部份藉由在攪拌下於水/丙二醇/甘油溶劑系統中產生一2%甲基纖維素溶液而製備。加入Benzathine盤尼西林G至溶液中，同時持續攪拌以產生1% benzathine盤尼西林G低-黏性凝膠。接著將適當量含有benzathine盤尼西林G的微球體與低-黏性凝膠混合以產生控制/立即釋放benzathine盤尼西林G之組合的耳部配方。

實施例58-含有穿透增進劑之環孢靈熱可逆凝膠配方的製備

液體配方藉由混合微米化之環孢靈及玻糖酸酶PH20與緩衝液而製備以形成一第一溶液。在水中加温至60 C混合泊洛沙姆407、檸檬酸鈉及抗壞血酸鈉以製備第二系統。此第一溶液加至第二系統並充分混合。

實施例59-含有穿透增進劑之SB656933熱可逆凝膠配方的製備

液體配方藉由混合SB656933與十二烷基麥芽糖苷及緩衝液而製備以形成一第一溶液。在水中加温至60C混合泊洛沙姆407、羧基甲基纖維素、檸檬酸鈉及抗壞血酸鈉以製備第二系統。此第一溶液加至第二系統並充分混合。此溶液於120℃高壓中2小時。

實施例60-用於可視性之JB004/A熱可逆凝膠配方的製備

此液體配方藉由混合JB004/A及伊凡氏藍與一緩衝液以形成第一溶液而製備。一第二系統藉由混合泊洛沙姆407、羧基甲基纖維素、檸檬酸鈉及鈉抗壞血酸鹽於水中並加温至60℃而製備。此第一溶液加至第二系統並充分混合。溶液於120℃高壓釜中2小時。

實施例61 pH在高壓釜處理之於PBS緩衝液中17%泊洛沙姆407NF/2%耳劑的降解產物之效用

一17%泊洛沙姆407/2%耳劑原液係藉由溶解351.4 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、302.1 mg磷酸二鈉無水物(Fisher Scientific)、122.1 mg磷酸鈉無水物(Fisher Scientific)與一適當量耳劑於79.3 g滅菌過濾DI水而製備。此溶液在一冰凍水浴中冷卻並接著灑入17.05g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)至冷溶液中同時混合。混合物進一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。測定此溶液的pH。

17%泊洛沙姆407/2%耳劑於PBS中，pH 5.3。 取前述溶液的一部份(大約30mL)並加入1 M HCl以調整pH至5.3。

17%泊洛沙姆407/2%耳劑於PBS中，pH of 8.0。 取前述原液的一部份(大約30mL)並加入1 M NaOH以調整pH至8。

一PBS緩衝液(pH 7.3)藉由溶解805.5 mg氯化鈉(Fisher Scientific)，606 mg磷酸二鈉無水物(Fisher Scientific)、247 mg磷酸鈉無水物(Fisher Scientific)，接著以滅菌過濾DI水適量至200g而製備。

一pH 7.3之2%於PBS的耳劑溶液藉由溶解適當量的耳劑於PBS緩衝液中並以PBS緩衝液QS至10 g而製備。

1 mL試樣分別置於3 mL螺旋蓋玻璃小瓶中(以橡膠襯裡)並緊密密封。此小瓶置於Market Forge-Sterilmatic高壓釜(設定，緩慢液態)並在250℉滅菌15分鐘。在高壓釜作用後，此試樣靜置冷卻至室温接著置於冰箱中。當冷卻時此試樣藉由混合此小瓶而均質之。

觀察及記錄外觀(例如，脫色及/或沉澱)。HPLC分析使用附有Luna C18(2)3 μm、100、250x4.6 mm管柱之Agilent 1200使用30-80乙腈梯度(1-10min)(含有0.05%TFA水-乙腈混合物)進行，總試驗15分鐘。記錄高壓釜處理之試樣中的耳劑純度。

通常，此配方不具有任何大於2%之不純物(例如，耳劑的降解產物)2%且較佳為不大於1%。此外，此配方在貯存期間不應有沉澱或在製造貯存後有顏色上的變化。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依實施例61的製程製備並使用前述步驟測試以測定pH在高壓釜步驟期間的降解效用。

實施例62高壓釜處理在PBS緩衝液中17%泊洛沙姆407NF/2%耳劑的釋放曲線與黏性之效用。

實施例61之試樣(高壓釜處理及未經高壓釜處理)的一分量用於評估釋放曲線及黏性量測以評估加熱滅菌作用在凝膠性質上的衝擊。

在Snapwells(6.5 mm直徑之具有孔洞大小為0.4 μm的聚碳酸酯膜)中於37℃進行溶解。0.2 mL凝膠配方置於Snapwell中並靜置至硬化，接著0.5 mL緩衝液置於貯器中並使用Labline軌道震盪器於在70 rpm震盪。每小時取出試樣(取出0.1 mL並以温緩衝液取代)。使用硫氰酸鈷方法以624 nm UV分析試樣的泊洛沙姆濃度，參考一外部校正標準曲線。簡言之，20μL試樣與1980 μL之15mM硫氰酸鈷溶液混合並使用Evolution 160 UV/Vis光譜儀(Thermo Scientific)在625 nm測量吸收度。

釋放耳劑滿足Korsmeyer-Peppas等式

其中Q為耳劑在時間t 釋放的量，Q_α 為耳劑的總釋放量，k 為第n次順序的釋放常數，n 為一有關於溶解機制的無因次數且b為軸截距，其特徵在於最初突釋機制，其中n =1特指一侵蝕控制機制。平均溶解時間(MDT)為藥分子在釋放前於不同時間期間停留在基體內的總和，除以總分子數且由下式計算：

黏性測定使用一附有一水夾套温度控制單元(温度於15-34℃以1.6℃/min斜率增加)的Brookfield黏度計RVDV-II+P在0.08 rpm(剪力速率為0.31 s^-1 )旋轉之CPE-51心軸下進行。T凝膠定義為因膠溶體-凝膠轉換而產生的黏性增加之曲線反曲點。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依實施例61的製程製備並使用前述步驟測試以測定高壓釜在此配方之釋放曲線、T凝膠及黏性的效用。

實施例63加入第二聚合物於含有2%耳劑與17%泊洛沙姆407NF的配方在熱滅菌作用(高壓釜處理)後之降解產物與黏性的效用。

溶液A. 一pH 7.0之於PBS緩衝液中含有羧基甲基纖維素鈉(CMC)溶液藉由溶解178.35 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、300.5 mg磷酸二鈉無水物(Fisher Scientific)、126.6 mg磷酸鈉無水物(Fisher Scientific)於78.4 g滅菌過濾DI水而製備，接著灑入1 g Blanose 7M65 CMC(Hercules，黏性5450cP @ 2%)至緩衝液溶液並加熱以助於溶解，且此溶液接著冷卻下來。

一pH 7.0之2%於PBS的17%泊洛沙姆407NF/1% CMC/2%耳劑藉由在冷凍水浴中冷卻8.1g溶液並接著加入一適當量耳劑且接著混合而製得。1.74g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)灑入至冷溶液中同時混合。混合物進一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。

2 ml前述試樣置於3mL螺旋蓋玻璃小瓶中(以橡膠襯裡)並緊密密封。此小瓶置於Market Forge-Sterilmatic高壓釜(設定，緩慢液態)並在250℉滅菌25分鐘。在高壓釜作用後，此試樣靜置冷卻至室温接著置於冰箱中。此試樣藉由當小瓶冷卻時均質混合。

在高壓釜作用後可觀察到沉澱或脫色。HPLC分析使用附有Luna C18(2)3 μm、100、250x4.6 mm管柱之Agilent 1200使用30-80乙腈梯度(1-10min)(含有0.05%TFA水-乙腈混合物)進行，總試驗15分鐘。試樣藉由取用30μL試樣並溶解於1.5mL之1：1乙腈：水混合物而稀釋。記錄高壓釜處理之試樣中的耳劑純度。

黏性測定使用一附有一水夾套温度控制單元(温度於15-34℃以16℃/min斜率增加)的Brookfield黏度計RVDV-II+P在0.08 rpm(剪力速率為0.31 s^-1 )旋轉之CPE-51心軸下進行。T凝膠定義為因膠溶體-凝膠轉換而產生的黏性增加之曲線反曲點。

在Snapwells(6.5 mm直徑之具有孔洞大小為0.4 μm的聚碳酸酯膜)中於37℃進行無-高壓釜試樣的溶解，0.2 mL凝膠配方置於Snapwell中並靜置至硬化，接著0.5 mL緩衝液置於貯器中並使用Labline軌道震盪器於在70 rpm震盪。每小時取出試樣(取出0.1 mL並以温緩衝液取代)。以625 nm UV分析試樣的耳劑濃度，參考一外部校正標準曲線試樣。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依實施例61的製程製備，並使用前述步驟測試以測定加入第二聚合物於含有2%耳劑與17%泊洛沙姆407NF的配方在熱滅菌作用(高壓釜處理)後之降解產物與黏性的效用。

實施例64緩衝液型式於含有泊洛沙姆407NF的配方在熱滅菌作用(高壓釜處理)後之降解產物的效用。

一TRIS緩衝液藉由溶解377.8 mg氯化鈉(Fisher Scientific)及602.9 mg三丁醇酯(Tromethamine，Sigma Chemical公司)接著以滅菌過濾DI水適量至100g而，pH以1M HCl調整至7.4。

含有25%於TRIS緩衝液泊洛沙姆407溶液的原液：

稱重45 gTRIS緩衝液，在冷凍浴中冰凍，接著灑入15 g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)至緩衝液中同時混合。此混合物進一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。

以上述原液製備一系列配方。一通當量之耳劑(或其之鹽或前驅藥)及/或耳劑如微米化/塗層/脂質體粒子(或其之鹽或前驅藥)用於所有的實驗中。

於PBS緩衝液含有25%泊洛沙姆407溶液之原液(pH 7.3)：

使用實施例61的PBS緩衝液。溶解704 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、601.2 mg磷酸二鈉無水物(Fisher Scientific)、242.7 mg磷酸鈉無水物(Fisher Scientific)於140.4 g滅菌過濾DI水中。此溶液在一冰凍水浴中冷卻並接著灑入50g泊洛沙姆407NF(SPECTRUM CHEMICALS)至冷溶液中同時混合。混合物進一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。

以上述原液製備一系列配方。一適當量之耳劑(或其之鹽或前驅藥)及/或耳劑如微米化/塗層/脂質體粒子(或其之鹽或前驅藥)用於所有的實驗中。

表1及2列示使用前述實施例64的步驟製備的試樣。一適當量的耳劑加至每一試樣中以提供試樣中耳劑最終濃度為2%。

1 mL試樣試樣置於3mL螺旋蓋玻璃小瓶中(以橡膠襯裡)並緊密密封。此小瓶置於Market Forge-Sterilmatic高壓釜(設定，緩慢液態)並在250℉滅菌25分鐘。在高壓釜作用後，此試樣靜置冷卻至室温。此小瓶接著置於冰箱中，並在冷卻時均質混合試樣。

HPLC分析使用附有Luna C18(2)3μm、100、250x4.6 mm管柱之Agilent 1200使用30-80乙腈梯度(1-10min)(含有0.05%TFA水-乙腈混合物)進行，總試驗15分鐘。試樣藉由取用30μL試樣並溶解於1.5mL之1：1乙腈：水混合物而稀釋。記錄高壓釜處理之試樣中的耳劑純度。比較在TRIS與PBS緩衝液中的配方之安定性。

黏性測定使用一附有一水夾套温度控制單元(温度於15-34℃以1.6℃/min斜率增加)的Brookfield黏度計RVDV-II+P在0.08 rpm(剪力速率為0.31 s^-1 )旋轉之CPE-51心軸下進行。T凝膠定義為因膠溶體-凝膠轉換而產生的黏性增加之曲線反曲點。僅對在高壓釜處理後顯示為未改變的配方進行分析。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依實施例64的製程製備並使用前述步驟測試以測定加入第二聚合物在加熱滅菌作用(高壓釜作用)後於含有2%耳劑及17%泊洛沙姆407NF之配方之的降解產物與黏性上的作用。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依實施例61的製程製備，其進行高壓釜作用。含有微米耳劑的配方之安定性與對應溶液比較。

實施例65：脈衝釋放耳部配方

使用奈拉墨烷及奈拉墨烷氫氯酸(1：1比例)的組合依本文所述之的製程製備一脈衝釋放耳劑配方。20%之傳送劑量之奈拉墨烷於β環糊精幫助下溶解於實施例61之17%泊洛沙姆溶液。剩餘之80%耳劑接著加至混合物中且最終配方依本文所述之任何製程製備。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之脈衝釋放配方，依本文所述之實施例的製程製備並使用本文所述之步驟測試以測定脈衝釋放曲線。

實施例66 17%泊洛沙姆407/2%劑/78 ppm伊凡氏藍在PBS中的製備

伊凡氏藍(5.9 mg/mL)於PBS緩衝液中的原液藉由溶解5.9 mg伊凡氏藍(Sigma Chemical公司)與1 mL PBS緩衝液(來自實施例61)製備。

在此研究中使用一含有25%泊洛沙姆407溶液於得自實施例64之PBS緩衝液的原液。一適當量的耳劑加至實施例64原液以製備含有2%耳劑的配方(表3)。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依實施例66的製程製備並經由0.22 μm PVDF注射濾網(Millipore公司)滅菌過濾及高壓釜作用滅菌。

前述配方依本文所述之步驟給予劑量至天竺鼠中耳且在施用劑量及在給予劑量24小時後，辨識當接觸時配方之凝膠化能力及凝膠的位置。

實施例67：具可視染料及不具可視染料之泊洛沙姆407配方的最終滅菌作用

17%泊洛沙姆407/2%耳劑/於磷酸鹽緩衝液，pH 7.3：溶解709 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、742 mg磷酸二鈉無水物USP(Fisher Scientific)、251.1 mg磷酸鈉單水合物USP(Fisher Scientific)及一適當量之耳劑與158.1 g的滅菌過濾DI水。此溶液在冰水浴冷卻並接著噴灑34.13 g泊洛沙姆407NF(Spectrum chemicals)至冷卻的溶液並同時混合。此混合物進一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。

17%泊洛沙姆407/2%耳劑/59ppm伊凡氏藍於磷酸緩衝液中： 取2 mL17%泊洛沙姆407/2%耳劑/於磷酸鹽緩衝液溶液並加入2 mL之5.9 mg/mL伊凡氏藍(Sigma-Aldrich chemical公司)於PBS緩衝液的溶液。

25%泊洛沙姆407/2%耳劑/in磷酸鹽緩衝液： 溶劑330.5 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、334.5 mg磷酸二鈉無水物USP(Fisher Scientific)、125.9 mg磷酸鈉單水合物USP(Fisher Scientific)及一適當量的耳劑於70.5 g的滅菌過濾DI水。

此溶液在冰水浴冷卻並接著噴灑25.1g泊洛沙姆407NF(Spectrum chemicals)至冷卻的溶液並同時混合。此混合物進一步混合直至泊洛沙姆完全溶解。

25%泊洛沙姆407/2%耳劑/59ppm伊凡氏藍於磷酸緩衝液中： 取2 mL 25%泊洛沙姆407/2%耳劑/於磷酸鹽緩衝液溶液並加入2 mL之5.9 mg/mL伊凡氏藍(Sigma-Aldrich chemical公司)於PBS緩衝液的溶液。

2 ml配方置2 mL玻璃小瓶中(Wheaton血清玻璃小瓶)以13 mm Butylstr(kimble塞頭)密封並以13 mm鋁密封捲邊。此小瓶置於Market Forge-Sterilmatic高壓釜(設定，緩慢液態)並在250℉滅菌25分鐘。在高壓釜作用後，此試樣靜置冷卻至室温接著置於冰箱中。此小瓶置於冰箱中並當冷卻時混合以均質化試樣。在高壓釜作用後記錄試樣沉澱或脫色。

HPLC分析使用附有Luna C18(2)3 μm、100、250×4.6 mm管柱之Agilent 1200以30-95甲醇：醋酸酯緩衝液pH 4梯度(1-6min)進行，接著等強度11分鐘並進行總共22分鐘。試樣藉由取用30μL試樣並溶解於0.97mL水而稀釋。在下表中記錄主要的峰。使用此方法在高壓釜處理前純度經常為大於99%。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依實施例67的製程製備，其使用前述製程測試以測定此配方的安定性。

實施例68：在活體外釋放曲線的比較

在Snapwells(6.5 mm直徑之具有孔洞大小為0.4 μm的聚碳酸酯膜)中於37℃進行溶解，0.2 mL本文所述之凝膠配方置於Snapwell中並靜置至硬化，接著0.5 mL緩衝液置於貯器中並使用Labline軌道震盪器於在70 rpm震盪。每小時取出試樣(取出0.1 mL並以温緩衝液取代)。以UV在245nm分析試樣之耳劑濃度比較一外部檢量標準曲。Pluronic濃度使用硫氰酸鈷方法在624 nm分析。測定為%P407之函數的平均溶解時間(MDT)之相對等級序列。在此配方平均溶解時間(MDT)與P407濃度間的線性關係顯示此耳劑釋放係歸因於聚合物凝膠(泊洛沙姆)之侵蝕但未經擴散。一無-線性關係顯示耳劑釋放係經由擴散及/或聚合物凝膠降解的組合。

或者，試樣使用在Li Xin-Yu文獻[Acta Pharmaceutica Sinica 2008，43(2)：208-203]中描述的方法分析且測定為%P407之函數的平均溶解時間(MDT)之等級序列。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依本文所述之製程製備，其使用前述方測試以測定耳劑的釋放曲線。

實施例69：在活體外之凝膠化温度比較

運用凝膠化温度的目的，評估泊洛沙姆188與耳劑在凝膠化温度之效用與泊洛沙姆407配方之黏性。

使用實施例64之一於PBS緩衝液之25%泊洛沙姆407原液與PBS溶液。使用得自BASF的泊洛沙姆188NF。一適當量的耳劑加至如表4所述的溶液以提供耳劑之2%配方。

前述配方的平均溶解時間、黏性及凝膠温度使用本文所述之方法測定。

一適合所獲得之數據的等式且可用於估計F127/F68混合物(用於17-20%F127及0-10% F68)的凝膠化温度如下

T_凝膠 =-1.8(%F127)+1.3(%F68)+53

一適合所獲得之數據的等式且可用於估計基於F127/F68混合物(用於17-25%F127及0-10% F68)的凝膠化温度之平均溶解(hr)，使用於實施例67及69獲得之結果。

MDT=-0.2(T_凝膠 )+8

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方藉由添加適當量之耳劑至述於表4的溶液而製備。此配方的凝膠温度使用前述的方法測定。

實施例70：測定用於滅菌過濾的温度範圍

測定在低温的黏性以助於引導温度範圍，滅菌過濾需要在此範圍進行以減少阻塞的可能性。

黏性測定使用一附有一水夾套温度控制單元(温度於10-25℃以16℃/min斜率增加)的Brookfield黏度計RVDV-II+P在1、5及10 rpm(剪力速率為7.5、37.5及75 s^-1 )旋轉之CPE-40心軸下進行。

一17% Pluronic P407的T凝膠依耳劑增加的濃度函數測定。17% pluronic配方增加的T凝膠依下等式估算：

△T _凝膠 =0.93[%耳劑]

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依本文所述之製程製備，其使用前述方法測試以測定用於滅菌過濾的温度範圍。記錄加入增加量之耳劑在T凝膠的效用及此配方的表面黏性。

實施例71：製造條件的測定

製備8升批料之17% P407安慰劑以評估製造/過濾條件。安慰劑之製備係藉由將6.4升DI水置於3加侖SS壓力容器中，並在冰箱中靜置冷卻過夜。在次晨取出容器並加入(水温度5℃，RT 18℃)及48g氯化鈉、29.6 g磷酸二鈉無水物及10 g磷酸鈉單水合物並以頂部混合器(IKA RW20 @1720 rpm)溶解。半小時後，一旦緩衝液溶解(溶液温度8℃，RT 18℃)，1.36kg泊洛沙姆407 NF(Spectrum Chemicals)在15分鐘間隔緩慢灑入緩衝液溶液(溶液温度12℃，RT 18℃)，接著速度增加至2430 rpm。在又1小時混合，混合速度降低至1062 rpm(完全溶解)。

室温維持低於25℃以保持溶液的温度低於19℃。溶液温度維持低於19℃達最初製造的3小時，而不需要冰凍/冷卻容器。

在20 psi及14℃溶液評估具有17.3 cm² 表面積之三不同Sartoscale(Sartorius Stedim)濾網

1)Sartopore 2，0.2μm 5445307HS-FF(PES)，流速為16mL/min

2)Sartobran P，0.2μm 5235307HS-FF(纖維素酯)，流速為12mL/min

3)SartoPore 2 XLI，0.2μm 5445307IS-FF(PES)，流速為15mL/min

使用Sartopore 2濾網5441307H4-SS，在溶液温度使用具有表面積為0.015m² 之0.45、0.2 μm Sartopore 2 150滅菌囊(Sartorius Stedim)於16 psi壓力下進行過濾。測定流速在16 psi為大約100 mL/min，當温度維持於6.5-14℃範圍時，速率未改變。溶液的降低壓力及增加温度造成在流速的減低，因為溶液的黏性增加。在製程中監控溶液的脫色。

在過濾評估前檢測黏性、T凝膠及UV/Vis吸收度。Pluronic UV/Vis光譜藉由Evolution 160 UV/Vis(Thermo Scientific)獲得。在250-300 nm範圍之峰係來自存在於原物料(泊洛沙姆)的BHT安定劑。表7列出前述溶液在過濾之前及之後的物化性質。

前述製程可用於製造17%P407配方，及包括在周遭條件的温度分析。較佳地，一最大温度19℃在製造期間減少冷卻容器的成本。在某些例子中，使用一夾套容器以進一步控制的溶液温度以減輕製造的關切度。

實施例72在活體外由高壓釜處理之微米化試樣的耳劑釋放

17%泊洛沙姆407/1.5%耳劑於TRIS緩衝液中：250.8 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、及302.4 mg三丁醇酯(Sigma Chemical公司)溶解於39.3 g滅菌過濾DI水，pH以1M HCl調整至7.4。使用4.9 g前述溶液並懸浮一適當量的微米化耳劑並分散良好。2 mL之此配方傳送至一2 mL玻璃小瓶中(Wheaton血清玻璃小瓶)以13 mm丁基苯乙烯酯(kimble塞頭)密封並以13 mm鋁密封捲邊。此小瓶置於Market Forge-Sterilmatic高壓釜(設定，緩慢液態)並在250℉滅菌25分鐘。在高壓釜作用後，此試樣靜置冷卻至室温。此小瓶置於冰箱中並當冷卻時混合以均質化試樣。在高壓釜作用後記錄試樣沉澱或脫色。

在Snapwells(6.5 mm直徑之具有孔洞大小為0.4 μm的聚碳酸酯膜)中於37℃進行溶解，0.2 mL凝膠配方置於Snapwell中並靜置至硬化，接著0.5 mL緩衝液置於貯器中並使用Labline軌道震盪器於在70 rpm震盪。每小時取出試樣[取出0.1 mL並以含有2%PEG-40氫化蓖麻油(BASF)温PBS緩衝液取代enhance耳劑溶解性]。以624 nm UV分析試樣的耳劑濃度，參考一外部校正標準曲線。釋放速率與本文揭露之其他配方比較。計算每一試樣的MDT時間。

藉由測定使用Eppendorf離心機5424在試樣於15,000 rpm離心10分鐘後之上清液中的耳劑濃度以評估耳劑在17%泊洛沙姆系統中的溶解性。上清液中的耳劑濃度使用625 nm UV測定並且參考一外部校正標準曲線。

含有微米耳劑VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依所述本文的製程製備配方，其使用前述步驟測試以測定每一配方的耳劑釋放速率。

實施例73含有羧基甲基纖維素鈉之配方的釋放速率或MDT與黏性。

17%泊洛沙姆407/2%耳劑/1%CMC(Hercules Blanose7M)： 於PBS緩衝液中之羧基甲基纖維素鈉(CMC)溶液(pH 7.0)藉由溶解205.6 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、372.1 mg磷酸二鈉二水合物(Fisher Scientific)、106.2 mg磷酸鈉單水合物(Fisher Scientific)於78.1 g滅菌過濾DI水而製備。接著灑入1 g Blanose 7M CMC(Hercules，黏性533cP @ 2%)至緩衝液溶液並加熱以助於溶解，且此溶液接著冷卻，並灑入17.08 g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)至冷溶液中同時混合。製成一含有17%泊洛沙姆407NF/1%CMC/2%耳劑於PBS緩衝液的配方，加入/溶解一適當量的耳劑至9.8 g之上述溶液中，並混合直至耳劑完全溶解。

17%泊洛沙姆407/2%耳劑/0.5% CMC(Blanose 7M65)： 於PBS緩衝液之羧基甲基纖維素鈉(CMC)溶液(pH 7.2)藉由溶解257 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、375 mg磷酸二鈉二水合物(Fisher Scientific)、108 mg磷酸鈉單水合物(Fisher Scientific)於78.7g滅菌過濾DI水而製備。灑入0.502 g Blanose 7M65 CMC(Hercules，黏性of 5450cP @ 2%)至緩衝液溶液並加熱以助於溶解，且此溶液接著冷卻，並灑入17.06 g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)至冷溶液中同時混合。製成一含有17%泊洛沙姆407NF/1% CMC/2%耳劑於PBS緩衝液的溶液，加入/溶解一適當量的耳劑至9.8 g之上述溶液中，並混合直至耳劑完全溶解。

17%泊洛沙姆407/2%耳劑/0.5%CMC(Blanose 7H9)： 於PBS緩衝液中之羧基甲基纖維素鈉(CMC)溶液(pH 7.3)藉由溶解256.5 mg氯化鈉(Fisher Scientific)、374 mg磷酸二鈉二水合物(Fisher Scientific)、107 mg磷酸鈉單水合物(Fisher Scientific)於78.6 g滅菌過濾DI水而製備，接著灑入0.502 g Blanose 7H9 CMC(Hercules，黏性of 5600cP @ 1%)至緩衝液溶液並加熱以助於溶解，且此溶液接著冷卻，並灑入17.03 g泊洛沙姆407NF(Spectrum Chemicals)至冷溶液中同時混合。製成一含有17%泊洛沙姆407NF/1%CMC/2%耳劑於PBS緩衝液的溶液，加入/溶解一適當量的耳劑至9.8 g之上述溶液中，並混合直至耳劑完全溶解。

黏性測定使用一附有一水夾套温度控制單元(温度於10-34℃以1.6℃/min斜率增加)的Brookfield黏度計RVDV-II+P在0.08 rpm(剪力速率為0.31 s^-1 )旋轉之CPE-40心軸下進行。T凝膠定義為因膠溶體-凝膠轉換而產生的黏性增加之曲線反曲點。

在Snapwells(6.5 mm直徑之具有孔洞大小為0.4 μm的聚碳酸酯膜)中於37℃進行溶解，0.2 mL凝膠配方置於Snapwell中並靜置至硬化，接著0.5 mL緩衝液置於貯器中並使用Labline軌道震盪器於在70 rpm震盪。每小時取出試樣，取出0.1 mL並以温緩衝液取代。以UV在245nm分析試樣之耳劑濃度比較一外部檢量標準曲。與實施例63揭露之配方比較釋放速率，計算前述配方之每一者的MDT時間。

含有VP2拮抗劑利希伐普坦、二氮平、胺甲葉酸、胺羥基苄青黴素、AMN082、SRT-501、奈拉墨烷、JB004/A、KCNQ調變子雷地格吡及他克莫司之配方依前述所述的製程製備，其使用前述製程測試以測定此含有鈉羧基甲基纖維素配方於釋放速率及/或平均溶解時間與黏性間的關係。記錄任何介於平均溶解時間(MDT)與外觀黏性(於低於凝膠化温度2℃下測定)間的關係。

實施例74-增進黏性活化去磷酸根酶抑制子配方在內耳圓窗膜的施用

依實施例11製備配方並裝入一附有15號針之氣密式可抛棄式的5 ml矽化玻璃注射器。利多卡因局部施用至鼓膜、及一用於觀看中耳腔室的小切口。引導針尖至置於內耳圓窗膜上，且直接施用免疫調變子配方至圓窗膜上。

實施例75-89

實施例52之增進黏性AL-15469A/AL-38905配方，實施例4之細胞毒性劑胺甲葉酸配方，實施例之13AMN082配方，實施例46之抗微生物紫菌素配方，實施例16之SRT-501配方使用相似於實施例61程序的程序測試。

實施例90-在AIED動物模型中評估活化去磷酸根酶抑制子配方方法及物質 免疫回應的誘發

使用美國國家衛生院之重20至24 g的雌性白瑞士小鼠(Swiss鼠)(美國印第安納州印第安納波里市Harlan Sprague-Dawley公司)。匙孔血藍蛋白(Keyhole limpet hemocyanin，KLH；加拿大維尼斯市Pacific Biomarine Supply公司)懸浮於磷酸鹽-緩衝生理食鹽水((PBS)IpH 6.4)中，相對PBS無菌滲析並離心二次。沉澱物(附隨KLH)溶解於PBS並皮下注入動物背部(0.2 mg在Freund完全佐劑乳化)。動物給予一追加劑(0.2 mg KLH於Freund不完全佐劑)，並接著在10週後以0.1 mg KLH於5 μl PBS(pH 6.4)注入通過耳蝸囊的微孔。使用操作顯微鏡及滅菌技術接近耳蝸。完成一耳後切口並鑽一孔至氣泡以容許耳蝸底回、鐙骨動脈及內耳圓窗窩之岬角可視性。燒灼鐙骨動脈並去除，及鑽一25 μm孔通過耳蝸囊至的側底回的鼓階。KLH或PBS對照組為緩慢的使用耦接一塑膠管的Hamilton注射器注入一填充抗原或對照組之玻璃微滴定管。此孔在注射後以骨蠟密封，且除去過量的液體。每動物僅一耳蝸以KLH處理。

治療

KLH及對照組鼠分為二組(每組n=10)。含有他克莫司的實施例11之活化去磷酸根酶抑制子配方施用至一組動物的內耳圓窗膜。不含有他克莫司的對照配方施用至第二組。此活化去磷酸根酶抑制子及對照配方在最初施用後三天再施用。在7天治療後殺死此動物。

結果分析 電氣生理測試

以敲擊刺激法用於每一動物的每一耳在最初及在實驗步驟1週後測量聽覺腦幹回應底限(ABR)的聽力底限。動物置於單壁環境室(美國紐約州布良克士市Industrial Acoustics公司)於一加熱墊上。皮下電極(美國羅德島州西瓦沃克市Astro-Med公司Grass Instrument分公司)插入顱頂(作用電極)、乳突(參考電極)及後腿(接地線)。敲擊刺激(0.1毫秒)以電腦產生並傳送至附有一耳窺器的Beyer DT 48，200 Ohm放大器以置於外聽道。放大記錄的ABR並以一電池操作之預放大器數位化並輸入一Tucker-Davis Technologies ABR記錄系統，其提供刺激、記錄及平均作用的電腦控制(美國佛羅里達州甘尼佛爾市Tucker Davis Technology公司)。呈現為5-dB步階之相繼降低振幅刺激至動物，且記錄刺激-出現活性為平均(n=512)並顯示。底限定義為介不可視可偵測回應及清楚可辨回應間的刺激量。

組織化學分析

麻醉動物並經心內灌注肝素化温食鹽水死亡及接著大約40 ml過碘酸-離胺酸-三聚甲醛(4%三聚甲醛最終濃度)固定。右側顳骨立即移除並以緩衝之5%亞乙基二胺四-醋酸鹽(pH 7.2)脫鈣化14天(4℃)。在去鈣化作用後，顳骨接著浸漬於增加濃度(50%、75%、100%)之冰凍包埋劑(OCT)化合物(美國印第安那州伊哈特市Tissue-Tek，Miles公司)、快速冷凍(-70℃)，並平行骨軸冷凍切片(4 μm)。收集的切片以蘇木精及伊紅(H&E)染色及免疫組織化學分析。

在鼓階過濾的細胞量評量的發炎嚴重性，每一耳蝸給予一無偏估計量。分數0表示無發炎，而分數5表示所有的耳蝸回在發炎細胞過濾為嚴重的。

實施例91-92

含有恩博的黏膜黏附劑熱可逆凝膠配方依實施例26製備，實施例15之含有抗微生物更普洛韋的黏膜黏附劑熱可逆凝膠配方使用相似於實施例67程序的程序在AIED動物模型中評估。

實施例93-一活化去磷酸根酶抑制子配方在中耳炎動物模型的評估 中耳炎的誘發

使用重量400至600 g具有正常中耳且以耳視鏡及鼓室圖檢查之健康成粟鼠於此些研究。在接種前進行耳咽管障礙24小時以除止預防接種液由耳咽管流出。1 ml第3型S.pneumoniae 菌株以4-h-log相(含有大約40菌落形成單位(CFU))直接置於長尾栗鼠二中耳之低鼓膜泡上。對照組鼠以1 ml滅菌PBS培育。

治療

S.pneumoniae 培育及對照組鼠分為二組(每組n=10)。含有他克莫司的實施例2之活化去磷酸根酶抑制子配方施用至一組動物的鼓室壁。不含有他克莫司的對照配方施用至第二組。此抗TNF及對照配方在最初施用後三天再施用。在7天治療後殺死此動物。

結果分析

中耳液體(MEF)在鏈球菌接種後於1、2、6、12、24、48及72小時取樣。定量MEF培養基在羊血液洋菜上進行，定量底限設定於50 CFU/ml。發炎細胞以血球計計量，且分化細胞數Wright氏染色進行。

實施例94-95

實施例27之胺甲葉酸含黏膜黏附劑熱可逆凝膠配方與實施例5含有胺羥基苄青黴素之熱可逆凝膠配方依相似於實施例68的步驟在中耳炎動物模型中評估。

實施例96-使用TACE抑制子配方的AIED臨床實驗

選出10成人患者，其係因最初類固醇回應後接著當類固醇減量或完成類固醇治療時再次發生聽力喪失。實施例3之含有0.3 mg BMS-561392TACE之抑制子配方經由穿刺鼓膜投藥至每一患者的內耳圓窗膜。在最初給藥的7天後再次給予TACE抑制子配方，且在治療的2及3週再次給藥。

對每一患者進行由純音聽力測驗(250-8,000 Hz)及使用法文雙音節字表的語音測試組成的聽力評估。測試在施用TACE抑制子配方之前及在最初治療後1、2、3及4週進行。

實施例97-VP2拮抗劑配方在內淋巴積水動物模型之評估

下列步驟為用於測定在實施例2中製備的利希伐普坦熱可逆凝膠配方的功效。

物質及方法

使用35天大的Hartley天竺鼠，其具有正向隨音源轉向特性(positive Preyer’s reflex)且重量約300 g。5隻做為對照組(正常耳組)在無手術或無治療下餵食5週，而其他30隻做為實驗動物。所有實驗動物接受電燒灼內淋巴囊(Lee等人之Acta Otolaryngol.(1992)112：658-666；Takeda等人之Equilib.Res.(1993)9：139-143)。在手術後四週，此些動物分為無-灌注水腫耳、載劑-處理水腫耳及利希伐普坦-處理水腫耳三組，每組10動物。無-灌注水腫耳組未接受治療，除了電燒灼內淋巴囊。載劑-處理水腫耳及利希伐普坦-處理水腫耳組中，施用熱可逆凝膠配方至內耳圓窗膜。在組成物投藥1週後，殺死所用動物以評估內淋巴空間的改變。所有動物在整個實驗期間除了執行實驗步驟時外，其等皆未受干擾且自由在各自籠中行動。

在評估內淋巴空間的改變中，所有動物以生理食鹽水在腹部注射戊巴比妥的深度麻醉下以穿心灌注，並在10%福馬林中進固定。移出左顳骨並以10%福馬林溶液後固定10天或更久。接著，其等以5%三氯乙酸去鈣化12天且在級度乙醇系列脫水。其包埋於石臘及火棉膠中。此製備的塊以水平方向下6 μm切片。切片以蘇木精及伊紅染色並在光顯微鏡下觀察。依Takeda方法進行內淋巴空間的改變評估(Takeda等人之Hearing Res.(2003)182：9-18)。

實施例98

依實施例10製備之雷地格吡的KCNQ熱可逆凝膠配方使用相似於實施例72程序的程序在一內淋巴積水動物模型中測試

實施例99-利希伐普坦在梅尼爾氏症投藥的評估 研究目的

此研究的主要目的為評估利希伐普坦(100 mg)在人類個體改善梅尼爾氏症的安全性及功效。

方法 研究設計

此為一3相、多中心、雙盲、隨機、安慰劑-對照平行組研究以比較希伐普坦投藥(100 mg)與安慰劑有關內淋巴積水的治療。大約100個體在此研究中登記，且依贊助人準備的隨機順序以隨機(1：1)分為2治療組。每一組接受100 mg利希伐普坦+美利嗪或單使用美利嗪治療。

不能完成此研究的個體並不遞補。所有患者將在週內每日接受美利嗪治療。接受研究藥(利希伐普坦100 mg或配合的安慰劑)患者將凝膠配方直接投藥於個體之內耳圓窗膜8週。每一患者在美利嗪以及研究藥之每一治療前將接受前庭及聽力評估。

實施例100-費堤比旦/巴洛斯汀在耳鳴患者的臨床實驗 研究目的

此研究的主要目的為評估費堤比旦/巴洛斯汀與安慰劑在改善受折磨患者耳鳴症狀的安全性與效用。

研究設計

此為一3相、多中心、雙盲、隨機、安慰劑-對照、三組研究以比較費堤比旦/巴洛斯汀與安慰劑的耳鳴治療。大約100個體在此研究中登記，且依贊助人準備的隨機順序以隨機(1：1)分為3治療組。每一組接受一以熱可逆凝膠傳遞之280 mg巴洛斯汀/350 mg費堤比旦或控制釋放安慰劑配方傳遞。費堤比旦/巴洛斯汀釋放為控制釋放且進行14天。投藥途徑為耳內注射。

主要療效評估

視覺類比量表(VAS)以測量在投藥2小時後量測時感知之耳鳴響度的改變(或在任何其他時間點相對預-劑量基線)。

次要療效評估

VAS係測量耳鳴音頻、痛苦及焦慮。純音聽力測驗&精神性聽覺評估。睡眠及耳鳴問卷藥。的安全性、耐受性及藥物動力學。[時間框架：在投藥2小時後量測時的感知(或在任何其他時間點相對預-劑量基線)。

選用原則

患者若符合下列原則的任何之一者則選用：

．具有診斷耳鳴的男或女個體。

．具有3或4級THI嚴重層級之個體。

．個體願意限制酒精攝取。

．有生育可能但同意放棄性交或同意節育的婦女。

．無生育可能的婦女。

排除原則

選用的患者若符合下列原則的任何之一者則排除：

．具THI嚴重層級=5或少於或等於2之個體。

．個體具有病理級之焦慮或憂鬱。

．個體無聽力障礙且具有正常聽力。

．個體對利多卡因注入測試無反應或在預注入值顯示一較大變異。

．個體具任何嚴重醫療失調或症狀，其可阻礙費堤比旦或哌洛辛汀投藥。

．存在任何手術或醫療症狀，其可能干擾藥之PK。

．具肝失能或肝功功能異常病史之個體。

．具腎失能個體。

．具HIV、C型肝炎或B型肝炎陽性之個體。

．個體具不正常之實驗室、ECG或身體檢查判定。

．個體無甲狀腺。

．個體具肝、心臟、腎、神經、腦血管、代謝或肺疾病。

．個體有心肌梗塞。

．具癲癇失調病史之個體。

．具癌症病史之個體。

．具藥或其他過敏之個體。

．個體對藥使用為陽性及/或物質濫用或依賴病史。

．個體在特定時間框加服用精神異常藥或抗憂鬱劑。

．已知會干擾肝酶的藥劑或食物(例如葡萄柚或葡萄柚果汁)。

．個體具血清素(serotonergic)作用機制之非-精神異常用藥。

．個體目前已使用一研究用藥或最近參予一臨床實驗。

．個體呈現對NK1拮抗劑或SSRIs的不耐受性。

．女性具懷孕測試為陽性反應。

．欲懷孕女生或將在此研究之最後研究藥投藥後的4週內當父親的男性。

．個體，在前數個用已捐一單位的血或更多或欲在完成研究的一個月內捐血。

實施例101-耳鳴患者之奈拉墨烷的臨床實驗 研究目的

此研究的主要目的為評估比較奈拉墨烷與安慰劑對改善受折磨患者之耳鳴症狀的安全性與有效性。

研究設計

此為一3相、多中心、雙盲、隨機、安慰劑-對照、三組研究以比較奈拉墨烷與安慰劑的耳鳴治療。大約250個體在此研究中登記，且依贊助人準備的隨機順序以隨機(1：1)分為3治療組。每一組接受一以熱可逆凝膠傳遞之300 mg奈拉墨烷或控制釋放安慰劑配方傳遞。奈拉墨烷釋放為控制釋放且進行14天。投藥途徑為耳內注射。

主要療效評估

次要療效評估

包括原則

患者若符合下列原則的任何之一者則選用：

．具有持續、主觀、單或雙側耳鳴的男或女個體。

．個體願意限制酒精攝取。

．有生育可能但同意放棄性交或同意節育的婦女。

．無生育可能的婦女。

排除原則

選用的患者若符合下列原則的任何之一者則排除：

．間歇或脈動性耳鳴

．個體具有病理級之焦慮或憂鬱。

．個體無聽力障礙且具有正常聽力。

．個體具有病理級之焦慮或憂鬱。

．個體無聽力障礙且具有正常聽力。

．具肝失能或肝功功能異常病史之個體。

．具腎失能個體。

．具HIV、C型肝炎或B型肝炎陽性之個體。

．個體具不正常之實驗室、ECG或身體檢查判定。

．個體無甲狀腺。

．個體具肝、心臟、腎、神經、腦血管、代謝或肺疾病。

．個體有心肌梗塞。

．具癲癇失調病史之個體。

．具癌症病史之個體。

．具藥或其他過敏之個體。

．個體對藥使用為陽性及/或物質濫用或依賴病史。

．個體在特定時間框加服用精神異常藥或抗憂鬱劑。

．個體目前已使用一研究用藥或最近參予一臨床實驗。

．女性具懷孕測試為陽性反應。

實施例102-AL-15469A/AL-38905在急性外耳炎患者的臨床實驗 研究目的

此研究的主要目的為評估比較AL-15469A/AL-38905與安慰劑對改善受折磨患者之急性外耳炎症候群的安全性與有效性。

研究設計

此為一3相、多中心、雙盲、隨機、安慰劑-對照、三組研究以比較AL-15469A/AL-38905(100 mg及200 mg)與安慰劑的耳鳴治療。大約1500個體在此研究中登記，且依贊助人準備的隨機順序以隨機(1：1)分為3治療組。每一組接受100 mg控制釋放AL-15469A/AL-38905、200 mg控制釋放AL-15469A/AL-38905或控制釋放之安慰劑配方。

主要療效評估

臨床治療[時間框架：第3天及第12天]

次要療效評估：

微生物成功[時間框架：第12天]

包括原則：

患者年紀必需為至少6個月以上。再者，患者必需基於臨床觀察及假設的細菌源之AOE臨床診斷。此外，患者必需在至少一感染耳的第一天檢測柔軟度、紅斑及水腫的最少組合分數呈現4。

排除原則：

患者若符合下列原則的任何之一者則排除：

．AOE的治療前病症或症狀期多於4週。

．在受治療的耳有通氣管或穿孔鼓膜。患者有鼓膜穿孔史不能受理除非在受理前第一之訪談已確定目前無穿孔。

．臨床診斷具有通氣管、或惡性外耳炎的慢性化膿性中耳炎、急性中耳炎、急性耳漏患者。

．真菌或分枝桿菌源的確定或可能耳感染。

．在此研究開始6個月前的耳手術。外耳道的脂漏性皮膚炎或其他皮膚症狀。

．目前或之前的免疫抑制性失調(例如，HIV陽性)或目前免疫抑制性治療(例如，癌化療)或已知急性或慢性腎失調或活性肝炎病史。

．由研究員評估的糖尿病患者(控制或未控制)。

．任何系統疾病或失調、併發因子或結構性異常將影響此研究的導向結果[例如，裂顎(包括已修復)、唐氏症、及顱面重建]。

．任何目前已知或懷疑感染(非AOE)而需要系統抗微生物治療。

．使用違禁藥或任何列於平台的不當洗出之藥品。

．間歇性使用局部或口服之具有抗發炎效果的止痛藥(亦即，NSAID及阿斯匹靈產品)。在登記時為低劑量阿斯匹靈治療的患者(每天81 mg)可登記但在此研究期間仍持續低劑量阿斯匹靈。在此試驗時間允許使用乙醯按酚("Tylenol")。

實施例103-JB004/A在梅尼爾氏症患者之臨床實驗 研究目的

此研究的主要目的為評估比較JB004/A與安慰劑對改善梅尼爾氏症受折磨患者之耳鳴症狀的安全性與有效性。

研究設計

此為一3相、多中心、雙盲、隨機、安慰劑-對照、三組研究以比較JB004/A與安慰劑的耳鳴治療。大約250個體在此研究中登記，且依贊助人準備的隨機順序以隨機(1：1)分為3治療組。每一組接受一以熱可逆凝膠傳遞之300 mg JB004/A，或控制釋放之安慰劑配方。JB004/A釋放為控制釋放且進行14天。投藥途徑為耳內注射。

主要療效評估

視覺類比量表(VAS)以測量在投藥2小時後量測時感知之耳鳴響度的改變(或在任何其他時間點相對預-劑量基線)。或者，健康耳使用聽力測驗法以配合受感染的耳的耳鳴音調。

次要療效評估

包括原則

患者若符合下列原則的任何之一者則選用：

．具有診斷耳鳴的男或女個體。

．個體願意限制酒精攝取。

．有生育可能但同意放棄性交或同意節育的婦女。

．無生育可能的婦女。

排除原則

選用的患者若符合下列原則的任何之一者則排除：

．間歇或脈動性耳鳴

．個體具有病理級之焦慮或憂鬱。

．個體無聽力障礙且具有正常聽力。

．存在任何手術或醫療症狀，其可能干擾藥之PK。

．具肝失能或肝功功能異常病史之個體。

．具腎失能個體。

．具HIV、C型肝炎或B型肝炎陽性之個體。

．個體具不正常之實驗室、ECG或身體檢查判定。

．個體無甲狀腺。

．個體具肝、心臟、腎、神經、腦血管、代謝或肺疾病。

．個體有心肌梗塞。

．具癲癇失調病史之個體。

．具癌症病史之個體。

．具藥或其他過敏之個體。

．個體對藥使用為陽性及/或物質濫用或依賴病史。

．個體在特定時間框加服用精神異常藥或抗憂鬱劑。

．個體目前已使用一研究用藥或最近參予一臨床實驗。

．女性具懷孕測試為陽性反應。

實施例104-α類脂酸在早期啟動老化-有關聽力損傷DBA-鼠模型的評估

DBA鼠以實施例3之α-類脂酸配方直接投藥於內耳圓窗膜，在出生後2、4或8週開始。以敲擊刺激法用於每一動物的每一耳在最初及在實驗期間及之後以週為單位測量聽覺腦幹回應底限(ABR)的聽力底限。動物置於單壁環境室(美國紐約州布良克士市Industrial Acoustics公司)於一加熱墊上。皮下電極(美國羅德島州西瓦沃克市Astro-Med公司Grass Instrument分公司)插入顱頂(作用電極)、乳突(參考電極)及後腿(接地線)。敲擊刺激(0.1毫秒)以電腦產生並傳送至附有一耳窺器的Beyer DT 48，200 Ohm放大器以置於外聽道。放大記錄的ABR並以一電池操作之預放大器數位化並輸入一Tucker-Davis Technologies ABR記錄系統，其提供刺激、記錄及平均作用的電腦控制(美國佛羅里達州甘尼佛爾市Tucker Davis Technology公司)。呈現為5-dB步階之相繼降低振幅刺激至動物，且記錄刺激-出現活性為平均(n=512)並顯示。底限定義為介不可視可偵測回應及清楚可辨回應間的刺激量。

實施例105-二氮平在一內淋巴積水動物模型中的評估 方法及物質 內淋巴積水的誘發

使用美國國家衛生院之重20至24 g的雌性白瑞士小鼠(Swiss鼠)(美國印第安納州印第安納波里市Harlan Sprague-Dawley公司)。在耳蝸導管中注入人工內淋巴。

治療

內淋巴鼠及對照組鼠分為二組(在每一組中n=10)。實施例5之含有二氮平的CNS調變配方施用至一組動物的內耳圓窗膜。不含二氮平的對照組配方施用至第二組。CNS調變及對照組配方在最初施用後再施用三天。在7天治療後殺死動物。

結果分析 電氣生理測試

實施例106-二氮平用於治療耳鳴的臨床實驗

活性成份：二氮平

劑量：在10 μL熱可逆凝膠中傳遞10 ng。二氮平之釋放為控制釋放且進行30天。

投藥方式：耳內注射

治療時間：12週

方法

．單中心

．前瞻性

．隨機

．雙盲

．安慰劑-對照

．平行對照組

．適應性

包括原則

．介於間18至64歲男及女個體。

．個體經歷主觀耳鳴。

．耳鳴期間多於3個月。

．在4週內未治療耳鳴。

評估原則 ．效用(主要)

耳鳴問卷總分

．效用(次要)

聽力量測(模式、頻率、耳鳴響度、純音聽力測驗、語音測試)

生活品質問卷

安全性

治療組相對提前終止、治療-緊急不良事件、實驗室異常性及ECG異常發生率比較。

研究設計

個體分為三治療組。第一組為安全案例。第二為組意向治療(ITT)案例。第三組為有效效能(VfE)組。

對每一組，一半的個體給予二氮平且其餘給予安慰劑。

統計方法

主要的功效分析為基於在ITT試樣中耳鳴問卷的總分。統計分析為基於共變數(ANCOVA)與基線的分析，因為共變數與最後觀察持進值為獨立變值。因子為“治療”。測試回歸同值斜率。重複VfE試樣的分析。

亦經由前述模式分析聽力量測(模式、頻率、耳鳴響度、純音聽力測驗、語音測試)以及生活品質問卷。不當的模式不測試。探究P值且不因多重性調整。

實施例107-細胞毒性劑配方在耳癌動物模型中的評估

細胞毒性劑配方在耳癌動物模型中測試，如述於Arbeit，J.M.等人之Cancer Res .(1999)，59：3610-3620。同屬K14-HPV16基因轉殖鼠分為對照/未處理及測試/已測試鼠組以比較細胞毒性劑配方在耳癌進展上的投藥效用。實施例4之細胞毒性劑胺甲葉酸配方投藥至4週大的測試鼠組的耳部。藉由殺死8、16及32週大被處理的鼠以評估細胞毒性劑配方的化學預防效用，並與相同週數之對照組鼠比較數個在不同階段之腫瘤侵蝕斑及組織病理學與基因型標示(乳頭狀瘤症、皮膚發炎細胞浸潤、角膜皮膚角化不全等)。藉由將實施例4之細胞毒性劑配方投藥至28週大的K14-HPV16基因轉殖鼠以評估細胞毒性劑配方在已形成、晚期贅瘤的進展效果。鼠32週大時殺死，並與相同週數之對照組鼠比較數個侵蝕斑及組織病理學與基因型標示以評估細胞毒性劑配方效用。

實施例108-使用細胞毒性劑配方的AIED臨床實驗

選出10成人患者，其係因最初類固醇回應後接著當類固醇減量或完成類固醇治療時再次發生聽力喪失。實施例4之含有胺甲葉酸的細胞毒性劑配方投藥經由穿刺鼓膜投藥至每一患者的內耳圓窗膜。在最初給藥的7天後再次給予細胞毒性劑配方，且在治療的2及3週再次給藥。

對每一患者進行由純音聽力測驗(250-8,000 Hz)及使用法文雙音節字表的語音測試組成的聽力評估。測試在施用細胞毒性劑配方之前及在最初治療後1、2、3及4週進行測試。

實施例109-N-乙醯基硫胱胺酸(NAC)二氯二銨鉑-誘發耳毒性鼠模型的評估 方法及物質 耳毒性誘發

使用12隻重20至24 g的Harlan Sprague-Dawley鼠。測量在4-20mHz的基線聽覺腦幹回應(ABR)。此些鼠以二氯二銨鉑(體重之6mg/kg)。二氯二銨鉑藉由IV注入傳送至大動脈。

治療

對照組(n=10)在二氯二銨鉑給藥後給予生理食鹽水。實驗組(n=10)在二氯二銨鉑給藥後給予NAC(體重之400 mg/kg)。

結果分析 電氣生理測試

實施例110

L(+)-麥角組統胺基硫在二氯二銨鉑-誘發耳毒性鼠模型使用依相似於實施例84程序的程序測試。

實施例111-Evaluation of AMN082 on二氯二銨鉑-誘發耳毒性 研究目的

此研究的主要目的為評估AMN082(100 mg)與安慰劑在預防二氯二銨鉑-誘發耳毒性之安全性與有效性。

方法 研究設計

此為一3相、多中心、雙盲、隨機、安慰劑-對照、平行組研究以比較AMN082(100 mg)與安慰劑的二氯二銨鉑-誘發耳毒性治療。大約140個體在此研究中登記，且依贊助人準備的隨機順序以隨機(1：1)分為2治療組。每一組接受AMN082 100 mg或安慰劑。

未完成此研究的個體不取代。患者接受每週化療(劑量為7週之70 mg/m² 之二氯二銨鉑及每日輻射)。接著化療後，患者接受研究藥(AMN082 500 mg或配合之安慰劑)投藥，其以一凝膠配方直接用於個體的內耳圓窗膜上8週。

每一患者在以二氯二銨鉑的每治療一前接受聽力評估。在最後二氯二銨鉑劑量之2至4週後，每一患者接受聽力評估。治療前聽力記錄與治療後聽力記錄比較二氯二銨鉑-誘發的耳毒性等級。患者之後每4週接受聽力評估同時AMN082治療。

主要的包括原則

介於18至75歲間之接受二氯二銨鉑化療的男性或女性門診患者。患者預期接受至少三次的化療。若個體在此研究中懷孕，則立即退出且不再給予研究用藥。

排除原則

患者動過中耳手術。患者具有進展中的外耳或中耳疾病。患者先前純音平均>40 dB HL。

實施例112-抗菌劑配方在外耳炎動物模型中之評估

在20 Sprague-Dawley鼠中使用一塑膠滴管刺激耳道組織以誘發外耳炎。所有的老鼠在一天內生成OE。實施例17之含有新黴素之抗微生物配方使用針及注射器投藥至一半老鼠的耳部，同時其餘老鼠接受無新黴素的相同配方。觀察耳道組織有關此病症的發紅及腫脹。使用光顯微鏡分析老鼠之切片試樣。

實施例113-抗菌劑配方在耳梅毒治療的臨床實驗

患者為選自呈現耳蝸前庭功能異常及陽性梅毒血清症狀者。患者分為二組，一測試組接受實施例57配方之耳內投藥與皮下(IM)注射2.4百萬單位之benzathine盤尼西林G(建議用於梅毒治療)，及一對照組僅接受實施例57之耳部配方的載劑與微球體及IM注射2.4百萬單位之benzathine盤尼西林G。在活化劑投藥後，監視患者之聽力、耳鳴、暈眩及眼球震顫的改良。此試驗的主要結果為在6個月治療後訪視於耳蝸前庭功能的改善。實施例6配方與建議治療的患者之結果與僅接受的與建議治療的患者之結果比較以決定抗菌劑配方對於梅毒耳部症狀治療之局部傳遞的功效。

實施例114-KCNQ調變子在暈眩患者的臨床實驗 研究目的

此研究的主要目的為評估比較雷地格吡與安慰劑對改善受折磨患者之暈眩症狀的安全性與有效性。

方法 研究設計

此為一3相、多中心、雙盲、隨機、安慰劑-對照、三組研究以比較雷地格吡(100 mg及200 mg)與安慰劑的暈眩症治療。大約150個體在此研究中登記，且依贊助人準備的隨機順序以隨機(1：1)分為3治療組。每一組接受200 mg控制釋放雷地格吡、400 mg控制釋放雷地格吡或控制釋放安慰劑配方。

在1-週基線相，每一組的患者隨機為16週雙治療期(8-週治療接著8-週維持期)。主要功效為在治療後量測暈眩症，包括眩暈、平衡喪失及眼球震顫的頻率及強度的改變百分比以與基線比較。

雖然在本文已呈現及描述本發明之較佳實施例，此些提供的實施例僅為例示之用。本文所述之實施例的多種變化可選擇用於實施本發明。欲以後文之申請專利範圍界定本發明且涵括在該申請專利範圍之範疇中的方法與結構及其等效物。

第1圖為說明無-持續釋放配方與持續釋放配方的比較。

第2圖為說明濃度在Blanos提純之CMC水溶液黏性上的效果。

第3圖為說明濃度在美多秀(Methocel)水溶液黏性上的效果。

Claims

一種用於治療耳部疾病或症狀的藥學配方，其調配以於耳內提供一治療有效量的免疫調變劑，該配方包含：介於約0.1mg/mL至約70mg/mL間的多粒子免疫調變劑或其藥學可接受鹽；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；其中該藥學配方具有一介於約100及500 mOsm/L間之容積滲透濃度，及其中該藥學配方係投與至耳內，且於單次投與後於耳內持續釋放免疫調變劑維持一段至少5天之期間。
如申請專利範圍第1項之配方，其中該藥學配方為一耳-可接受熱可逆凝膠。
如申請專利範圍第1項之配方，其中該聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物為泊洛沙姆407(poloxamer 407)。
如申請專利範圍第1項之配方，其中該免疫調變劑為自由鹼、鹽或其等之組合之形式。
如申請專利範圍第1至4項中任一項之配方，其中該免疫調變劑包含微米化粒子。
如申請專利範圍第1項之配方，其中該免疫調變劑為一抗-TNF劑、一活化去磷酸根酶抑制子、一IKK抑制子、一間白素抑制子、一TNF-轉化酶(TACE)抑制子、或一類鐸受體抑制子。
如申請專利範圍第1項之配方，其中該免疫調變劑為一抗-TNF劑。
如申請專利範圍第1項之配方，其進一步包含一額外治療劑。
如申請專利範圍第8項之配方，其中該額外治療劑為Na/K ATPase調變子、化療劑、膠原蛋白、γ-球蛋白、干擾素、抗微生物劑、抗生素、局部作用麻醉劑、血小板活化因子拮抗劑、氧化氮合成酶抑制子、抗暈眩劑、血管加壓素拮抗劑、抗病毒劑、抗催吐劑或其等之組合。
如申請專利範圍第1項之配方，其中該耳部疾病或症狀為梅尼爾氏症疾病、突生之感音神經性聽力喪失、噪音引起之聽力喪失、老化-有關聽力喪失、自體免疫耳疾病或耳鳴。
一種如申請專利範圍第1項之配方之用途，其係用於製造治療耳部疾病或症狀的藥物。
如申請專利範圍第11項之用途，其中該藥物投藥至內耳圓窗膜或其近旁。
一種用於治療耳部疾病或症狀的藥學配方，其調配以於耳內提供一治療有效量的耳壓調變劑，該配方包含：介於約0.1mg/mL至約70mg/mL間之耳壓調變劑或其藥學可接受鹽；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；其中該藥學配方具有一介於約100及500 mOsm/L間之容積滲透濃度，及其中該藥學配方係投與至耳內，且於單次投與後於耳內持續釋放耳壓調變劑維持一段至少5天之期間。
如申請專利範圍第13項之配方，其中該藥學配方為耳-可接受熱可逆凝膠。
如申請專利範圍第13項之配方，其中該聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物為泊洛沙姆407(poloxamer 407)。
如申請專利範圍第13項之配方，其中該耳壓調變劑為自由鹼、鹽或其等之組合之形式。
如申請專利範圍第13至16項中任一項之配方，其中該耳壓調變劑包含微米粒子。
如申請專利範圍第13項之配方，其中該耳壓調變劑為一水通道蛋白調變子、一動情激素有關之受體β調變子、間隙接合蛋白質調變子、NMDA受體調變子、滲透性利尿劑、一黃體激素受體調變子、一前列腺素調變子、或一血管加壓素受體調變子。
如申請專利範圍第13項之配方，其中該耳壓調變劑為一NMDA受體調變子。
如申請專利範圍第13項之配方，其進一步包含一額外治療劑。
如申請專利範圍第20項之配方，其中該額外治療劑為Na/K ATPase調變子、化療劑、膠原蛋白、γ-球蛋白、干擾素、抗微生物劑、抗生素、局部作用麻醉劑、血小板活化因子拮抗劑、氧化氮合成酶抑制子、抗暈眩劑、血管加壓素拮抗劑、抗病毒劑、抗催吐劑或其等之組合。
如申請專利範圍第13項之配方，其中該耳部疾病或症狀為梅尼爾氏症、突生之感音神經性聽力喪失、噪音引起之聽力喪失、老化-有關聽力喪失、自體免疫耳疾病或耳鳴。
一種如請求項13之配方之用途，其係用於製造治療耳部疾病或症狀的藥物。
如申請專利範圍第23項之用途，其中該藥物投藥至內耳圓窗膜或其近旁。