JP2015503635A - フマギリン誘導体ｐｈｆ複合体の医薬品配合物 - Google Patents

フマギリン誘導体ｐｈｆ複合体の医薬品配合物 Download PDF

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Abstract

本明細書に記載の本発明は、ポリマー分子またはその塩を含む混合物であって、混合物中のポリマー分子が共有結合したサブユニットＬ、Ｋ、およびＭを含み、混合物中のポリマー分子の平均分子量が約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、サブユニットＭのモル％が、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９０．５〜約９６モル％であり、サブユニットＫのモル％が、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、サブユニットＬのモル％が、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％である混合物を提供する。【選択図】図１

Description

本願にわたり各種刊行物が参照されている。これらの文書の開示は、本発明が関連する技術分野の状態をより完全に説明するために、参照によりその全体が本願に援用される。
フマギリンは、抗菌および抗原虫薬として使用されている公知の天然化合物である。その物理化学的性質および生成方法は公知である（米国特許第２，８０３，５８６号、およびＰｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９６２）４８：７３３−７３５）。また、フマギリンおよびフマギリン類似体の特定の種類は、抗血管形成活性を示すことも報告されている。しかし、このような阻害剤（例えば、ＴＮＰ−４７０）の使用は、それらの迅速な代謝の低下、一定しない血中レベル、および用量制限による中枢神経系（ＣＮＳ）の副作用により制限され得る。さらに、これらの分子は、治療剤として望ましくないものにさせる物理的および化学的特性、例えば、低い水溶性、非常に短い半減期値および許容できない神経毒性副作用を有する。
フマギリン誘導体をポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）（ＰＨＦ）に結合させることにより、上記の問題を解消するかまたは著しく減少させつつ、フマギリン誘導体の生物学的活性を維持することができる。Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）Ｍｅｒｓａｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．（マサチューセッツ州ケンブリッジ）などのＰＨＦ分子については、米国特許第５，８１１，５１０号、同第５，８６３，９９０号、同第５，９５８，３９８号および米国特許出願公開第２００９／０１４８３９６号に記載されている。
ＰＨＦは、低ｐＨで分解することが知られているアセタールを含む（Ｐａｐｉｓｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ（２００５）６：２６５９−７０）。さらに、フマギリン誘導体は、例えば、高ｐＨで加水分解する傾向があるエステル結合およびアミド結合などの１つ以上の不安定な結合によりＰＨＦに付着されている。したがって、異なるフマギリン誘導体−ＰＨＦ複合体は、個々に塩基性ｐＨおよび酸性ｐＨで不安定化され得る成分を有する。これらの特徴は、複合体によって異なるが、取り扱い、特に、特定のフマギリン誘導体ＰＨＦ複合体の水溶液の取り扱いを困難にさせる場合が多い。
本明細書において、安定な配合物のための特定のニーズを有するフマギリン誘導体ＰＨＦ複合体を開示する。さらに、開示されるフマギリン誘導体−ＰＨＦ複合体は、注射用滅菌水（米国薬局方）、または注入用の塩化ナトリウム注射液（米国薬局方）で再構成する必要がある注射用凍結乾燥粉末を形成する能力に関して特定の問題およびニーズを有する。したがって、病院または診療所の薬局で準備時間を最小にするために、迅速に溶解することができるフマギリン誘導体−ＰＨＦ複合体の特定の配合物のニーズも存在する。
本明細書に記載の本発明は、ポリマー分子またはその塩を含む混合物であって、その混合物中のポリマー分子が以下のように表される共有結合したサブユニットＬ、ＫおよびＭを含む混合物を提供し、
Figure 2015503635
式中、ｑ＝０または１であり、
ポリマー分子中に、ｑが０であるサブユニットとｑが１であるサブユニットとが交互に現れるように、ｑが１であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが０であるサブユニットであり、ｑが０であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが１であるサブユニットであり、
混合物中のポリマー分子の平均分子量は、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
サブユニットＭのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９０．５〜約９６モル％であり、
サブユニットＫのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
サブユニットＬのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％である。
また、本発明は、ポリマー分子またはその塩を含む混合物であって、混合物中のポリマー分子が、カルボキシル基を介してグルタル酸および以下の式の化合物Ｄに共有結合しているポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）骨格を含む混合物も提供し、
Figure 2015503635
式中、混合物中のポリマー分子の平均分子量は、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
ポリマー分子混合物に共有結合しているグルタル酸のモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
ポリマー分子混合物に共有結合している化合物Ｄのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％である。
また、本発明は、混合物中のポリマー分子が以下のように表される共有結合したサブユニットＬ、ＫおよびＭを含む混合物を生成するためのプロセスも提供し、
Figure 2015503635
式中、ｑ＝０または１であり、
ポリマー分子中に、ｑが０であるサブユニットとｑが１であるサブユニットとが交互に現れるように、ｑが１であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが０であるサブユニットであり、ｑが０であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが１であるサブユニットであり、
混合物中のポリマー分子の平均分子量は、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
サブユニットＭのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９０．５〜約９６モル％であり、
サブユニットＫのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
サブユニットＬのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％であり、
上記プロセスは、
ａ）ＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物中のサブユニットの総量に対して、サブユニットＫが少なくとも３モル％であるＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物を取得する工程と、
ｂ）化合物ＢとＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物とを反応させることによって、ポリマー分子を含む混合物を生成する工程と、
を含む。
また、本発明は、癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量で、本発明の実施形態のいずれか１つの混合物または本発明の実施形態のいずれかの医薬配合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。
また、本発明は、癌の治療における本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物の使用も提供する。
また、本発明は、癌の治療のための医薬の製造における本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物の使用も提供する。
また、本発明は、血管新生疾患を治療するのに有効な量で、本発明の実施形態のいずれか１つの混合物または本発明の実施形態のいずれかの医薬配合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、血管新生疾患を治療する方法も提供する。
また、本発明は、血管新生疾患の治療における本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物の使用も提供する。
また、本発明は、血管新生疾患の治療のための医薬の製造における本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物の使用も提供する。
また、本発明は、対象に以下の式
Figure 2015503635
の化合物Ｄを送達する方法であって、本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物を対象に投与することを含む方法も提供する。
高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）による異なる添加量の化合物Ｄ複合体のトレースを示すグラフである。異なる添加量の化合物Ｄを有する組成物ＣバッチをＨＰＳＥＣにより分析した。化合物Ｄの添加量が低いと単一ピークが生じ、化合物Ｂの添加量が多い試料については２つのピークが観察された。
フマギリン誘導体ＰＨＦ複合体の新規医薬配合物について本明細書に記載する。
本明細書に記載の本発明は、ポリマー分子またはその塩を含む混合物であって、その混合物中のポリマー分子が以下のように表される共有結合したサブユニットＬ、ＫおよびＭを含む混合物を提供し、
Figure 2015503635
式中、ｑ＝０または１であり、
ポリマー分子中に、ｑが０であるサブユニットとｑが１であるサブユニットとが交互に現れるように、ｑが１であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが０であるサブユニットであり、ｑが０であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが１であるサブユニットであり、
混合物中のポリマー分子の平均分子量は、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
サブユニットＭのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９０．５〜約９６モル％であり、
サブユニットＫのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
サブユニットＬのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＭのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９１．５〜約９６モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＭのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９３．５〜約９５モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＫのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約３．０〜約６．０モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＫのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約４．９モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＬのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２％〜約２．２％、約１．４％〜約２．２％、約１．６％〜約２．２％、約１．４％〜約２．１％、約１．５％〜約２．０％、約１．６％〜約２．０％、約１．７％〜約１．９％、または約１．７５％、もしくは約１．８０％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＬのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して約１．６〜約２．２モル％である。また、本発明は、ポリマー分子またはその塩を含む混合物であって、混合物中のポリマー分子が、グルタル酸および以下の式の化合物Ｄに共有結合しているポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）骨格を含む混合物も提供し、
Figure 2015503635
式中、混合物中のポリマー分子の平均分子量は、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
ポリマー分子混合物に共有結合しているグルタル酸のモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
ポリマー分子混合物に共有結合している化合物Ｄのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％である。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物に共有結合したグルタル酸のモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約３．０〜約６．０モル％である。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物に共有結合したグルタル酸のモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約４．９モル％である。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物に共有結合した化合物Ｄのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２％〜約２．２％、約１．４％〜約２．２％、約１．６％〜約２．２％、約１．４％〜約２．１％、約１．５％〜約２．０％、約１．６％〜約２．０％、約１．７％〜約１．９％、または約１．７５％、もしくは約１．８０％である。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物に共有結合した化合物Ｄのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．６〜約２．２モル％である。
一以上の実施形態において、混合物中のポリマー分子の平均分子量は約７０ｋＤａである。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物の分子量ピークは１００ｋＤａ未満である。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物の分子量分布は単一のピークを有する。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物の分子量ピークは７０ｋＤａ未満である。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物の分子量ピークは、約４０ｋＤａ〜約６０ｋＤａである。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物の分子量分布のＤ１０は５０ｋＤａ以下である。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物の分子量分布のＤ５０は、２００ｋＤａ以下である。
一以上の実施形態において、ポリマー分子混合物の分子量分布のＤ９０は、３００ｋＤａ以下である。
一以上の実施形態において、混合物はさらに１以上の不純物を含み、その１以上の不純物は５重量％未満の量で存在する。
一以上の実施形態において、不純物は、約１重量％〜約５重量％の量で存在する。
一以上の実施形態において、塩は薬学的に許容される塩である。
また、本発明は、本発明の実施形態のいずれかの混合物を含む医薬配合物も提供する。
一以上の実施形態において、この医薬配合物はさらに１種類以上の緩衝液を含む。
一以上の実施形態において、この１種類以上の緩衝液は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、乳酸、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、ギ酸、グリシン、重炭酸塩、酒石酸、トリス−グリシン、トリス−ＮａＣｌ、トリス−ＥＤＴＡ、トリス−ホウ酸−ＥＤＴＡ、ＴＡＥ−緩衝液、トリス緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、およびＰＢＳからなる群から選択される。
一以上の実施形態において、選択される緩衝液は、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸である。
一以上の実施形態において、この配合物は、約５〜約６のｐＨに緩衝される。
一以上の実施形態において、この配合物は、約ｐＨ５．５に緩衝される。
一以上の実施形態において、この医薬配合物はさらに１種類以上の安定化剤を含む。
一以上の実施形態において、１種類以上の安定化剤は、マンニトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン、スクロース、ラクトース、フルクトース、ラフィノース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコース、キシリトール、およびラクチトールからなる群から選択される。
一以上の実施形態において、安定化剤はマンニトールである。
一以上の実施形態において、マンニトールは、約３５重量％〜約５０重量％の量で医薬配合物中に存在する。
一以上の実施形態において、マンニトールは、約４２重量％の量で医薬配合物中に存在する。
一以上の実施形態において、この医薬配合物はさらに、１種類以上の界面活性剤を含む。
一以上の実施形態において、１種類以上の界面活性剤は、ポリソルベート８０、ポロキサマー４０７、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８、ソルトールＨＳ１５、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム、硫酸エーテル、硫酸化油、セトリミドＢＰ、塩化ベンザルコニウム、レシチン、セトマクロゴール（ｃｅｔｒｏｍａｃｒｏｇｅｌ）１０００ＢＰＣ、および式ＲＣＯＯＸ（式中、Ｒ＝Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキル基であり、Ｘ＝ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムである）のアルカリ金属石鹸からなる群から選択される。
一以上の実施形態において、この配合物は、安定な水溶液である。
一以上の実施形態において、この配合物は、安定な凍結乾燥配合物である。
一以上の実施形態において、この凍結乾燥配合物は、約８．４重量％のクエン酸ナトリウムを含有する。
一以上の実施形態において、この凍結乾燥配合物は、約１．２重量％のクエン酸を含有する。
一以上の実施形態において、この凍結乾燥配合物は、約４重量％以下の水を含有する。
一以上の実施形態において、この凍結乾燥配合物は、再構成剤で再構成した後の静脈内投与に適する。
一以上の実施形態において、この再構成剤は、０．９％塩化ナトリウム注射液（米国薬局方）である。
一以上の実施形態において、この再構成剤は、注射用滅菌水（米国薬局方）である。
一以上の実施形態において、この医薬配合物はさらに、１種類以上の保存剤を含む。
一以上の実施形態において、この１種類以上の保存剤は、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムからなる群から選択される。
また、本発明は、混合物中のポリマー分子が以下のように表される共有結合したサブユニットＬ、ＫおよびＭを含む混合物を生成するためのプロセスも提供し、
Figure 2015503635
式中、ｑ＝０または１であり、
ポリマー分子中に、ｑが０であるサブユニットとｑが１であるサブユニットとが交互に現れるように、ｑが１であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが０であるサブユニットであり、ｑが０であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが１であるサブユニットであり、
混合物中のポリマー分子の平均分子量は、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
サブユニットＭのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９０．５〜約９６モル％であり、
サブユニットＫのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
サブユニットＬのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％であり、
プロセスは、
ａ）ＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物中のサブユニットの総量に対して、サブユニットＫが少なくとも３モル％であるＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物を取得する工程と、
ｂ）化合物ＢとＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物とを反応させることによって、ポリマー分子を含む混合物を生成する工程と、
を含む。
一以上の実施形態において、サブユニットＭのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９１．５〜約９６モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＭのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約９３．５〜約９５モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＫのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約３．０〜約６．０モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＫのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約４．９モル％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＬのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２％〜約２．２％、約１．４％〜約２．２％、約１．６％〜約２．２％、約１．４％〜約２．１％、約１．５％〜約２．０％、約１．６％〜約２．０％、約１．７％〜約１．９％、または約１．７５％、もしくは約１．８０％である。
一以上の実施形態において、サブユニットＬのモル％は、混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．６〜約２．２モル％である。
一以上の実施形態において、ステップａ）で、ＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物は、ＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物中のサブユニットの総量に対して約４モル％〜約６モル％のサブユニットＫを有する。
一以上の実施形態において、ステップａ）で、ＰＨＦ−ＧＡ中のサブユニットＫのモル％は、約３％〜約９．５％、約４％〜約８％、約５％〜約６．５％、または約５．６％、もしくは約６．９％である。一以上の実施形態において、このプロセスはさらに、ステップｂ）において、反応のｐＨを約ｐＨ４〜約ｐＨ６で維持することを含む。
一以上の実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ５．５で維持される。
一以上の実施形態において、このプロセスはさらに、フィルターを用いるダイアフィルトレーションにより生成物を精製することを含む。
一以上の実施形態において、このフィルターは、公称１０ｋＤａのＭＷＣＯを有する。
また、本発明は、癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量で、本発明実施形態のいずれか１つの混合物、または本発明の実施形態のいずれかの医薬配合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。
また、本発明は、癌の治療における本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物の使用も提供する。
また、本発明は、癌の治療のための医薬の製造における本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物の使用も提供する。
一以上の実施形態において、癌は、肛門癌、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部癌、肝臓癌、精巣癌、頸部癌、肉腫、血管腫、食道癌、眼癌、喉頭癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、中皮腫、皮膚癌、骨髄腫、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌、咽喉癌、膀胱癌、乳房癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌または胃癌である。
本発明はまた、血管新生疾患を治療する方法であって、血管新生疾患を治療するのに有効な量で、本発明の実施形態のいずれか１つの混合物、または本発明の実施形態のいずれかの医薬配合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法も提供する。
また、本発明は、血管新生疾患の治療における本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物の使用も提供する。
また、本発明は、血管新生疾患の治療のための医薬の製造における本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物の使用も提供する。
また、本発明は、対象に以下の式の化合物Ｄを送達する方法であって、本発明の一以上の実施形態の混合物または医薬配合物を対象に投与することを含む方法も提供し、
Figure 2015503635
米国特許出願公開第２００９／０１４８３９６号は、生体適合性を有し、生分解性のフマギリン類似体複合体について説明しており、同文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
上記実施形態では、本明細書に開示される各実施形態は、他の開示された実施形態のそれぞれに適用可能であると企図される。したがって、本明細書に記載の種々の要素の全ての組み合わせは本発明の範囲内である。
定義
本明細書で使用する場合、特に明記しない限り、以下の用語のそれぞれは、以下に示す定義を有する。
「対象」は、例えば、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚、虫および単細胞生物を含む、任意の発達段階のヒトならびに非ヒト動物であってもよいが、これらに限定されるものではない。細胞培養物および生きた組織試料は、複数の動物であると考えられる。好ましくは、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物またはヒトクローンであってもよい。用語「対象」は動物を包含する。
用語「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性塩および水不溶性塩、ならびに薬学的に許容されるアニオンの塩および薬学的に許容されるカチオンの塩が挙げられる。薬学的に許容されるアニオンの塩としては、酢酸塩、アムソン酸塩（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、エインボネート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩（ｓｕｌｆｏｓａｌｉｃｕｌａｔｅ）、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容されるカチオンの塩としては、アンモニウム塩、アルガニン（ａｒｇａｎｉｎｅ）、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エポラミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、１Ｈ−イミダゾール、ヒスチジン、ヒドラバミン、リジン、モルホリンエタノール、Ｎ−メチルグルカミン、メグルミン、ピペラジン、プロカイン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トロラミンおよびトロメタミンの塩が挙げられる。医薬カチオンの他の塩としては、Ｚｎ＋２、Ｆｅ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ａｌ＋３、Ｌｉ＋およびＫ＋の塩を含むが、これらに限定されない金属塩が挙げられる。
本明細書で使用する薬剤の「投与」は、当業者に周知の種々の方法または送達系のいずれかを用いて実施することができる。投与は、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソームにより、吸入により、膣内、眼内、局所送達により、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、脳室内、心室内、腫瘍内、脳実質または柔組織内に行うことができる。
本明細書で使用する「投与する」としては、別の治療剤と同時に、または別の治療剤の投与前後に同時投与することが挙げられる。治療剤としては、抗癌剤、抗血管新生剤、または抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する「ＰＨＦ−ＧＡ」は、混合物中のポリマー分子が、カルボキシル基を介してグルタル酸に共有結合したポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）骨格を含むポリマー分子またはその薬学的に許容される塩を含む混合物を意味する。
いくつかの日常的に使用される医薬担体を用いる以下の送達系を用いてもよいが、これは、本発明による組成物を投与するために想定可能な多くの系の代表にすぎない。
注射可能な薬物送達系としては、溶液、懸濁液、ゲル、ミクロスフェア、ナノスフェア／ナノ粒子およびポリマー注射剤が含まれ、溶解度を変える薬剤（例えば、エタノール、プロピレングリコールおよびショ糖）ならびにポリマー（例えば、ＰＶＰ、ポリカプリラクトンおよびＰＬＧＡ）などの賦形剤を挙げることができる。
他の注射化能な薬物送達系としては、溶液、懸濁液およびゲルが挙げられる。経口送達系としては、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。これらとしては、結合剤および増量剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、イソマルト、ポリオール（例えば、マンニトールおよびソルビトール、デンプン、リン酸二カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびタルク）、着色剤ならびに香味剤などの賦形剤を挙げることができる。
埋め込み可能な系としては、ロッドおよびディスクが含まれ、ポリビニルピロリドン、ＰＬＧＡおよびポリカプリラクトンなどの賦形剤を挙げることができる。
経口送達系としては、錠剤およびカプセル剤が挙げられる。これらとしては、結合剤および増量剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、イソマルト、ポリオール（例えば、マンニトールおよびソルビトール）、デンプン、リン酸二カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、クロスポビドン、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリルおよびタルク）、着色剤ならびに香味剤などの賦形剤を挙げることができる。
経粘膜送達系としては、パッチ、錠剤、座薬、ペッサリー、ゲルおよびクリームが含まれ、可溶化剤および促進剤（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸）、アニオン性およびイオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびＳＤＳ）ならびに他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、ならびにヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸などの親水性ポリマー）などの賦形剤を挙げることができる。
経皮送達系としては、例えば、水性および非水性ゲル、クリーム、多重エマルジョン、マイクロエマルジョン、リポソーム、軟膏、水性および非水性溶液、ローション、エアロゾル、炭化水素基剤および粉末が含まれ、可溶化剤、アニオン性およびイオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびＳＤＳ）、浸透促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびアミノ酸）、ならびに親水性ポリマー（例えば、ポリカルボフィルおよびポリビニルピロリドン）などの賦形剤を挙げることができる。一実施形態において、薬学的に許容される担体は、リポソームまたは経皮促進剤である。
再構成可能な送達系用の溶液、懸濁液および粉末としては、懸濁剤（例えば、ガム、ザンタン（ｚａｎｔｈａｎｓ）、セルロースおよび糖）、保湿剤（例えば、ソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤が含まれる（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スパン（Ｓｐａｎ）、Ｔｗｅｅｎ、およびセチルピリジン）、防腐剤および酸化防止剤（例えば、パラベン、ビタミンＥおよびＣ、ならびにアスコルビン酸）、固化防止剤、コーティング剤、ならびにキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などのビヒクルが挙げられる。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」は、（毒性、刺激、およびアレルギー反応などの）過度の有害な副作用がなく、適切な利益／リスク比に相応するヒトおよび／または動物での使用に適する担体または賦形剤を表す。薬学的に許容される担体は、対象に本発明の化合物を送達するための薬学的に許容される溶媒、懸濁剤またはビヒクルで有り得る。
本明細書で使用する、ミリグラムで測定される薬剤の「量」または「用量」は、医薬配合物の形態に関わらず、医薬配合物中に存在する薬剤のミリグラムを表す。
本明細書で使用する用語「治療有効量」または「有効量」は、本発明の方法で使用される場合に、（毒性、刺激、またはアレルギー反応などの）過度の有害な副作用がなく、適切な利益／リスク比に相応する所望の治療反応を得るのに十分である成分の量を表す。特定の有効量は、治療される特定の病状、患者の身体的状態、治療される哺乳類の種類、治療期間、（もしあれば）併用療法の性質、および使用される特定の配合物ならびに化合物またはその誘導体の構造などの要因によって変化する。
本明細書で使用する用語「血管新生疾患」としては、異常なもしくは望ましくない疾患、障害、または病状、例えば、刺激もしくは抑制された血管形成（血管新生）によって特徴づけられるか、または引き起こされる疾患、障害、または病状が挙げられる。異常なまたは望ましくない血管新生は、直接、特定の疾患を引き起こすか、または既存の病態を悪化させ得る。血管新生疾患の例としては、進行性増殖がこれらの腫瘍細胞による血管新生の連続的な誘導に依存する癌、例えば、癌腫および肉腫；小児疾患、例えば、血管線維腫、および血友病関節；血管腫、および動脈硬化巣内の毛細血管増殖などの血管疾患；手術と関連する障害、例えば、肥厚性瘢痕、創傷肉芽形成および血管癒着；関節内の新しい血管が関節軟骨を破壊し得るリウマチ、免疫および変形性関節症などの自己免疫疾患；ならびに強皮症および眼障害、例えば糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植片拒絶反応、水晶体後線維増殖、血管新生緑内障、ルベオーシス、黄斑変性症による網膜新生血管、低酸素症、感染症または外科的介入と関連する眼の中の血管新生、眼の腫瘍およびトラコーマ、ならびに新生血管形成が失明につながる可能性がある眼の他の異常血管新生疾患；皮膚に影響を与える障害、例えば、乾癬および化膿性肉芽腫、脂質生成が新血管新生に関連し、活性化した脂肪細胞が脂肪量拡大中に血管新生を刺激することができる複数の血管新生促進因子を産生する肥満；子宮内膜症病変が新しい血管の成長に支持されており、子宮内膜症を有する患者の子宮内膜が内皮細胞増殖の増強を示す子宮内膜症が挙げられる。
血管新生性疾患という用語には、腸管癒着症、クローン病、アテローム性動脈硬化症、強皮症、および肥厚性瘢痕、すなわち、ケロイドを含むがこれらに限定されない内皮細胞の過剰または異常な刺激によって特徴付けられる疾患、猫ひっかき病（Ｒｏｃｈｅｌｅ ｎｉｎａｌｉａ ｑｕｉｎｔｏｓａ）および潰瘍（ヘリコバクター・ピロリ）などの病理学的結果として血管新生を有する疾患も含まれる。さらに、本発明の血管新生阻害剤化合物は、（血管形成に依存する排卵および胎盤の確立を阻害する能力による）避妊薬として有用であり、また、手術前に対象に投与することによって出血を減少させるために使用され得る。
本明細書で使用する本発明のポリマーの混合物の分子量分布は、以下の本明細書の方法に記載のように、公知の分子量標準物質に対してアッセイされる場合の試料の全てのポリマー分子の見かけの分子量として定義される。重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、分子量ピーク（Ｍｐ）、Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０は、試料の分子量分布を説明するために使用される全ての値である。
本明細書で使用するＤ１０、Ｄ５０およびＤ９０はそれぞれ、以下の本明細書の方法に記載のように、シグナル対保持時間によって説明される分子量分布の１０番目、５０番目および９０番目の百分位数に相当する分子量として定義される。したがって、所定の複合体混合物のバッチでは、複合体混合物の総質量の１０％がＤ１０以下の分子量を有し、総質量の５０％がＤ５０以下の分子量を有し、総質量の９０％がＤ９０以下の分子量を有する。
用語「ＰＨＦ」は、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）を表す。ＰＨＦは、とりわけ、米国特許第５，８１１，５１０号（参照により本明細書に援用される）の第２カラム６５行目から第８カラム５５行目のポリアセタール類および第１０カラム４５行目から第１１カラム１４行目のポリアセタール類の合成についての説明の記載のように完全に酸化され、その後還元されたデキストランに由来し得る。
ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）ポリマーは、以下の式（Ｉ）の非修飾モノマーアセタール単位を含み、
Figure 2015503635
式中、ｎは、混合物のポリマー分子中に存在する式（Ｉ）のサブユニットの数である。
ＰＨＦポリマーはまた、以下の式ＩＩのサブユニットを含むと説明することもでき、
Figure 2015503635
式中、ｐは、混合物のポリマー分子中に存在する式（ＩＩ）のサブユニットのモル分率であり、
ｑ＝０または１であり、
ポリマー分子中に、ｑが０であるサブユニットとｑが１であるサブユニットとが交互に現れるように、ｑが１であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが０であるサブユニットであり、ｑが０であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが１であるサブユニットであり、以下に示すような式Ｉのポリマー配列が与えられる。
Figure 2015503635
したがって、本発明の一以上の実施形態において、混合物中のポリマー分子は、一連の連続して結合したサブユニットを含み、それぞれ順次結合したサブユニットのｑの値は０であり、その後、１、０、１、０…と続き、グリセロールおよびグリコールアルデヒドの交互共重合体が得られる。
一以上の実施形態において、非修飾ＰＨＦの平均分子量は、約０．５〜約２５０ｋＤａである。好ましい実施形態において、分子量は約１〜約２００ｋＤａ（例えば、約５〜約１５０ｋＤａ、約１０〜約１２５ｋＤａ、約２０〜約１００ｋＤａ、約４９〜約７７ｋＤａ、または約５６ｋＤａ、もしくは約７０ｋＤａ）である。
一実施形態において、修飾ポリマー骨格は、以下の式（ＩＩＩ）のサブユニットを含み、
Figure 2015503635
式中、Ｘは、ポリマー骨格の水酸基に対する任意の置換基を示し、各サブユニットにおいて、Ｘは、独立して、非置換（Ｘ＝Ｈ）、または独立して１個以上の置換基からなる群から選択され、ｐは、混合物のポリマー分子中に存在する式（ＩＩＩ）のサブユニットのモル分率である。
非修飾（Ｘ＝Ｈ）のサブユニットのモル分率ｐは、生体適合性、溶解性を促進し、半減期を増大させるために利用可能なモル分率である。モル分率は、ポリマー分子混合物中のサブユニットの総数に基づいている。モル分率ｐは、生体適合性、溶解性、安定性、または特定の半減期を提供するのに必要な非修飾モノマーサブユニットの最小分率であってもよく、またはいくぶんか大きな分率であり得る。細胞毒性の最も望ましい程度は、実質的にゼロ、すなわち、修飾ポリマーは、対象に対して実質的に不活性である。しかし、当業者によって理解されるように、ある程度の細胞傷害性は、治療される疾患または症状の重症度、治療の有効性、免疫反応の種類および程度、ならびに考慮事項などに依存して許容され得る。
本明細書の特定の実施形態において、各サブユニットＸは、独立して、構造ｍ、ｋおよびｌから選択され、
Figure 2015503635
式中、ｍの存在は、ポリマー側鎖上の非置換の結合部位を表し、ｋの存在は、ポリマー側鎖へのグルタル酸の結合を表し、ｌの存在は、ポリマー側鎖への示される化合物の結合を表す。この実施形態のポリマーは、それぞれＸ＝ｍ、Ｘ＝ｋおよびＸ＝ｌを表すサブユニットＭ、ＫおよびＬからなるものとして表すことができる。本発明において、Ｍ、Ｋ、およびＬの各々が、組成物Ｃとして知られるポリマー分子混合物中に特定のモル％比で存在する場合、ｑ＝０または１であり、ポリマー分子中に、ｑが０であるサブユニットとｑが１であるサブユニットとが交互に現れるように、ｑが１であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが０であるサブユニットであり、ｑが０であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが１であるサブユニットであり、その結果、ポリマー分子の連続的な骨格は形成する原子が、実施例１に示すようなデキストランの連続的な骨格を形成する対応する原子と同じ立体構造中にある。
一以上の実施形態において、混合物中のポリマー分子は、一連の連続して結合したサブユニットを含み、それぞれ順次結合したサブユニットのｑの値は０であり、その後、１、０、１、０…と続く。
一以上の実施形態において、ポリマー分子の骨格内に存在するキラル中心は、ポリマー分子が調製される対応するデキストラン原子中に存在する立体構造を保持する。
すなわち、混合物のポリマー分子は、一連の連続して結合したサブユニットを含み、各サブユニットについて、サブユニットの骨格内の酸素原子に結合している隣接サブユニットは、隣接サブユニットの骨格内の炭素原子に結合しており、サブユニットの骨格内の炭素原子に結合している隣接サブユニットは、隣接サブユニットの骨格内の酸素原子に結合している。
Figure 2015503635
組成物Ｃは、混合物中のポリマー分子が、エステル結合およびアミド結合により、かつグルタル酸リンカーによってＰＨＦに結合した化合物Ｂであるフマギリン誘導体の新規ポリマープロドラッグを含むポリマー分子混合物である。組成物Ｃは、ＰＨＦがデキストランから誘導され、グルタル酸リンカーがＰＨＦに結合し、フマギリン誘導体がグルタル酸リンカーに結合する多段階プロセスで合成することができる。
組成物Ｃの合成
Figure 2015503635
化合物Ｂは、ＰＨＦ骨格上のグルタル酸リンカーに結合している。さらに、化合物Ｂに結合していないグルタル酸結合残基は、生成物の物理的特性に影響を与える。
デキストランは、ＰＨＦの骨格内に保持されている各デキストランモノマーからの２つを含む複数のキラル中心を有する。したがって、本発明の一以上の実施形態において、ポリマー分子の骨格内に存在するキラル中心は、ポリマー分子が調製される対応するデキストラン原子中に存在する立体構造を保持する。このような実施形態において、デキストランＣ５およびデキストランＣ１のａ配置のキラリティーが保持される。
デキストランはまた、ＰＨＦ骨格によって保持される方向性を有し、ＰＨＦ−ＧＡと組成物Ｃのサブユニットのそれぞれについては示したとおりである。したがって、本発明の一以上の実施形態において、混合物のポリマー分子は、一連の連続して結合したサブユニットを含み、各サブユニットについては、サブユニットの骨格内の酸素原子に結合している隣接サブユニットが、隣接サブユニットの骨格内の炭素原子に結合しており、サブユニットの骨格内の炭素原子に結合している隣接サブユニットが、隣接サブユニットの骨格内の酸素原子に結合している。
デキストラン中のモノマーは、Ｃ６に対応する一端に炭素原子を、かつＣ１に結合した他端に酸素原子を含有する。したがって、本発明の一以上の実施形態において、ＰＨＦ分子は、（Ｃ５およびＣ６に対応する骨格炭素原子を含有する）一末端にｑ＝１のモノマーを有し、（Ｃ１に対応する骨格炭素原子を含有する）他の末端にｑ＝０であるモノマーを有する。
一以上の実施形態において、本発明のＰＨＦ−ＧＡにおけるグルタル酸の量は、約７重量％〜約１６重量％のグルタル酸、約８重量％〜約１４重量％のグルタル酸、約９重量％〜約１３重量％のグルタル酸、または約１０．１重量％のグルタル酸、もしくは約１２．２重量％のグルタル酸である。
一以上の実施形態において、ＰＨＦ−ＧＡにおけるサブユニットＫのモル％は、約３％〜約９．５％、約４％〜約８％、または約５％〜約６．５％、または約５．６％もしくは約６．９％である。
化合物ＢがＰＨＦ−ＧＡに結合する反応のｐＨは、所望の物理的特性を有する生成物を得るための重要なパラメータである。したがって、本発明に許容される一以上の実施形態において、化合物Ｂは、約４．０〜約６．０、約４．２〜約５．８、約４．２〜約５．５、または約５．５のｐＨでＰＨＦ−ＧＡと反応する。
主な遊離生成物である化合物Ｄは、生理的ｐＨ下および／またはＰＨＦとグルタル酸との間のエステル結合の酵素加水分解により、インビボで組成物Ｃのポリマー骨格から徐々に放出される。化合物Ｄはまた、組成物Ｃの生物学的に活性のある成分でもある。化合物ＤをＰＨＦに結合させることにより、そのインビボ抗血管新生と抗腫瘍活性の両方が増強される。さらに、複合体組成物Ｃは、組成物Ｃのポリマー骨格からの化合物Ｄの徐放により、より優れた薬物動態を示した。
Figure 2015503635
組成物Ｃ中の化合物Ｄの量は、組成物Ｃの有用性に重要な役割を果たしている。その量が特定の範囲を下回ると、治療効果を有するのに十分な化合物Ｄ（主な生物学的に活性のある放出生成物）を送達するために、大過剰の組成物Ｃを必要とする。例えば、１重量％の化合物Ｄを有する組成物Ｃの配合物は、１ｇの化合物Ｄを投与するために、１００ｇの組成物Ｃの投与が必要となる。１０重量％の化合物Ｄを有する組成物Ｃの配合物から同じ１ｇの化合物Ｄを投与するためには、わずか１０ｇの組成物Ｃが必要となる。したがって、より高レベルの化合物Ｄを添加すると、大量の化合物Ｄを送達することができ、医薬配合物に都合がよいことが期待され得る。しかし、驚くべきことに、添加量が特定の範囲を上回る場合には、水溶解度、粘度、粒径、凝集および分子量などの重要な物理的特性は悪影響を与えることが判明した。
一以上の実施形態において、化合物Ｄ中の組成物Ｃは、約９重量％〜約１４重量％、約１０重量％〜約１４重量％、約１０．５重量％〜約１４重量％、約１１重量％〜約１４重量％、約１１．２５重量％〜約１３重量％、約１１．５重量％〜約１２．５重量％、または約１１．８重量％、もしくは約１１．９重量％である。
一以上の実施形態において、組成物Ｃ中のサブユニットのサブユニットＬのモル％は、約１．２％〜約２．２％、約１．４％〜約２．２％、約１．６％〜約２．２％、約１．４％〜約２．１％、約１．５％〜約２．０％、約１．６％〜約２．０％、約１．７％〜約１．９％、または約１．７５％、もしくは約１．８０％である。
ＰＨＦの骨格は、低ｐＨで加水分解する傾向があるアセタールを含有する。対照的に、フマギロールは、高ｐＨで加水分解する傾向があるＰＨＦに、エステル結合およびアミド結合により付着されている。したがって、組成物Ｃは、低ｐＨおよび高ｐＨの両方で個々に不安定化される成分を有する。さらに、組成物Ｃは、水性溶液中または凍結乾燥粉末として配合物化しないで放置すると、高分子量種を形成する傾向がある。したがって、組成物Ｃは、合成の完了直後に配合物化される。配合物成分は、緩衝成分および安定化剤を含むことができる。
組成物Ｃの水溶液は、従来の緩衝液を用いて所望のｐＨに緩衝される。溶液との使用に適する緩衝液の非限定的な例としては、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、ホウ酸、ホウ砂、塩酸、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、ギ酸、グリシン、炭酸水素塩、酒石酸、トリス−グリシン、トリス−ＮａＣｌ、トリス−エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、トリス−ホウ酸−ＥＤＴＡ、トリス−アセテート−ＥＤＴＡ（「ＴＡＥ」）緩衝液およびトリス緩衝生理食塩水、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（「ＨＥＰＥＳ」）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（「ＭＯＰＳ」）、ピペラジン−１，４−ビス（２−エタンスルホン酸）（「ＰＩＰＥＳ」）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（「ＭＥＳ」）、およびリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）の１つ以上を含む。
一実施形態において、組成物Ｃの水溶液を、ｐＨ５．５のクエン酸ナトリウムとクエン酸との緩衝液で緩衝する。一実施形態において、組成物Ｃの配合物は、約８．４重量％のクエン酸ナトリウムおよび１．２重量％のクエン酸を含有する。
配合物との使用に適する安定化剤の非限定的な例としては、マンニトール、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、スクロース、ラクトース、グルコース、キシリトール、マルトース、フルクトース、ラフィノース、ガラクトース、トレハロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびラクチトールが挙げられる。
いくつかの実施形態において、組成物Ｃの水溶液は、追加の成分を含んでもよい。
一以上の実施形態において、組成物Ｃの水溶液は、通常、医薬配合物に見られる可溶性または不溶性の添加剤を含有してもよい。水溶液との使用で有用な添加剤の非限定的な例としては、界面活性剤、抗湿潤剤（ａｎｔｉ−ｈｕｍｉｄｉｔａｎｔ）、抗酸化剤、増粘剤、塩、および防腐剤などの薬学的に許容される賦形剤が挙げられる。
一以上の実施形態において、水溶液は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ソルビタンエステル、ＰＥＧステアレート、ポロキサマー４０７、ソルトールＨＳ １５、ポロキサマー１８８、Ｔｗｅｅｎ８０、ラウリル硫酸ナトリウム、エーテル硫酸塩、硫酸化油、セトリミドＢＰ、塩化ベンザルコニウム、レシチン、セトマクロゴール１０００ＢＰＣ、式ＲＣＯＯＸ（式中、Ｒ＝Ｃ１０〜Ｃ２０のアルキル基、Ｘ＝ナトリウム、カリウム、またはアンモニウム）のアルカリ金属石鹸を含むが、これに限定されない界面活性剤または界面活性剤の混合物を含んでもよい。
一以上の実施形態において、水溶液は、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムを含むが、これらに限定されない防腐剤または防腐剤の混合物を含んでもよい。
一以上の実施形態において、組成物Ｃの水溶液は無菌である。濾過は、水溶液での使用に有用な滅菌方法の非限定的な例である。いくつかの実施形態において、水性溶液は、０．１ミクロンおよび／または０．２ミクロンフィルターを通して濾過することにより滅菌される。
医薬組成物は、輸送のために凍結乾燥され、使用直前に再構成される場合が多い。しかし、場合によっては、組成物Ｃは、高分子量種を形成することが観察された。本発明は、高分子量種を形成させないか、または少なくとも最小限にするサブユニットの正確な比率で組成物Ｃを提供する。さらに、いくつかの実施形態において、凍結乾燥配合物は、凍結乾燥配合物の再構成を可能にする安定化剤を含有する。凍結乾燥配合物との使用に適する安定化剤の非限定的な例としては、マンニトール、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、スクロース、ラクトース、グルコース、キシリトール、マルトース、フルクトース、ラフィノース、ガラクトース、トレハロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびラクチトールが挙げられる。
一実施形態において、凍結乾燥配合物は、３５〜５０重量％のマンニトールを含有する。別の実施形態において、凍結乾燥配合物は、約４２重量％のマンニトールを含有する。
いくつかの実施形態において、凍結乾燥配合物は、約４重量％未満の水を含有する。したがって、いくつかの実施形態において、凍結乾燥配合物のｐＨは約５．０〜約６．０である。他の実施形態において、凍結乾燥配合物のｐＨは約５．５である。凍結乾燥配合物のｐＨは、緩衝液の使用によって調節される。配合物との使用に適する緩衝液の非限定的な例としては、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、ホウ酸、ホウ砂、塩酸、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、ギ酸、グリシン、炭酸水素塩、酒石酸、トリス−グリシン、トリス−ＮａＣｌ、ＥＤＴＡ、ＴＡＥ緩衝液、トリス緩衝食塩水、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、およびＰＢＳのうちの１つ以上が挙げられる。いくつかの実施形態において、凍結乾燥配合物は、約８．４重量％のクエン酸ナトリウムおよび１．２重量％のクエン酸を含有する。緩衝液は、凍結乾燥前の組成物Ｃの水溶液と凍結乾燥した乾燥配合物の両方にｐＨ安定性をもたらすように選択することができる。
凍結乾燥配合物は、再構成後の静脈内投与に適する。再構成に適する薬剤としては、注射用滅菌水（米国薬局方）および０．９％の塩化ナトリウム注射液（米国薬局方）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、規定数に関する「約」は、規定値の＋２％〜−２％の範囲を包含する。したがって、一例として、約１００ｍｇ／ｋｇは、９８〜１０２ｍｇ／ｋｇの範囲を含み、したがって、９８、９９、１００、１０１および１０２ｍｇ／ｋｇも含む。したがって、一実施形態において、約１００ｍｇ／ｋｇは１００ｍｇ／ｋｇを含む。
パラメータの範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数、それらの十分の一、およびそれらの百分の一も、本発明が提供することが理解される。例えば、「０．２〜５ｍｇ／ｋｇ」は、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２１ｍｇ／ｋｇ、０．２２ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇなど、最高で０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３１ｍｇ／ｋｇ、０．３２ｍｇ／ｋｇ、０．３３ｍｇ／ｋｇなど、最高で０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇなど、最高で５．０ｍｇ／ｋｇの開示である。
本明細書に記載の種々の要素の全ての組み合わせは本発明の範囲内である。
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによってよりよく理解されるであろうが、詳述される特定の実験がその後に続く特許請求の範囲でより完全に記載されるので、本発明の単なる例示であることを当業者なら容易に理解するであろう。
方法
非結合グルタル酸の量
組成物Ｃ中の非結合グルタル酸の量を、ＵＶ検出を備える逆相ＨＰＬＣを用いて決定した。ＵＶ検出器は、２０３ｎｍに設定した。試料中の非結合グルタル酸のレベルを、グルタル酸標準物質に対するピーク面積比較によって定量した。
ＰＨＦ−ＧＡ中のグルタル酸添加の決定
ＰＨＦ−ＧＡに添加（共有結合）されたグルタル酸（ＧＡ）の量を、ポリマー骨格からのグルタル酸の定量的加水分解、その後、逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって確認した。２０３ｎｍでのＵＶ吸光度を測定し、ＧＡ標準物質を計算に用いた。以下の関数に従って、加水分解した試料中のＧＡの量を、ＰＨＦ−ＧＡ中に存在する非結合のグルタル酸の量について補正する。
ＧＡ添加量＝加水分解後に測定されるＧＡの重量−加水分解前に測定されるＧＡの重量
ＰＨＦ−ＧＡ中のＧＡの重量％を、以下の関数に従って計算する。
ＧＡの重量％＝１００×結合ＧＡの濃度／ＰＨＦ−ＧＡの濃度
式中、ＰＨＦ−ＧＡの所望の濃度は、既知量の凍結乾燥ＰＨＦ−ＧＡを溶解させ、所望の濃度に達するまで量を調整することによって得られる。
ＧＡのモル％を以下の関数によって決定する：
ＧＡのモル％＝１００×（ＧＡの重量％／ＧＡの分子量）／（２×（（１００−ＧＡの重量％）＋（ＧＡの重量％／ＧＡの分子量）×Ｈ２Ｏの分子量）／ＰＨＦの分子量）
式中、ＰＨＦの分子量は、式Ｉ＝１３４．１３ｇ／モル、ＧＡの分子量＝１３２．１１ｇ／モル、Ｈ２Ｏの分子量＝１８．０２ｇ／モルによるＰＨＦのモノマーの分子量である。
ＧＡのモル％は、ＰＨＦ−ＧＡ中のサブユニットＫのモル％と等しい。
ＰＨＦ−ＧＡに共有結合したグルタル酸の量を以下の実施例１の段階３後に測定する。ＰＨＦ−ＧＡ中のサブユニットＫは、以下の実施例５における化合物Ｂの結合に利用可能な部位を表し、それ故に、組成物Ｃ中の結合した化合物Ｂの量と化合物Ｂに結合していないＧＡの量の両方に影響を与える。
（ＲＰ−ＨＰＬＣ）による組成物Ｃ中の化合物Ｄ関連不純物の決定
組成物Ｃ中の遊離化合物Ｄおよび他の不純物を、組成物Ｃおよび化合物Ｄ標準物質の試料を注入することによりＲＰ−ＨＰＬＣで測定した。分析物は、カラム内でのそれらの保持によって分離し、２４７ｎｍでのＵＶ吸光度による曲線下の総面積について測定した。試料中の遊離化合物Ｄおよび他の不純物のレベルは、既知の化合物Ｄ標準物質のピーク面積に対する個々のピーク面積の比較により定量した。検出限界は０．０５％未満であった。
化合物Ｄ同等物の測定のためのＵＶアッセイ
組成物Ｃ中の化合物Ｄの添加量を、バックグラウンド補正を５００ｎｍに設定して、２４７ｎｍでの光学密度を測定することによって決定した。化合物Ｄの総量は、吸光係数および希釈係数を用いて計算することによって決定し、結合した化合物Ｄの量は、上述の方法を用いて組成物Ｃで観察された任意の遊離化合物Ｄの不純物について補正することにより決定した。その後、化合物Ｄの重量％を、以下の式に従って、溶液中の組成物Ｃ複合体の総濃度に対して計算した。
化合物Ｄの重量％＝（ＯＤ２４７−５００×分子量×ＤＦ）／（ε２４７×Ｃ組成物Ｃ）×１００
式中、ＯＤ２４７−５００＝ＯＤ２４７−ＯＤ５００は、５００ｎｍでバックグラウンド補正した２４７ｎｍでの吸収であり、
ε２４７は、λ＝２４７ｎｍについての化合物Ｄの吸光係数であり、１５０００［Ｌ／ｍｏｌ．ｃｍ］であり、
分子量は、化合物Ｄの分子量＝５４４．６４ｇ／モルであり、
Ｃ組成物Ｃは、組成物Ｃの濃度（ｍｇ／ｍＬ）であり、
ＤＦ＝試料の希釈係数である。
組成物Ｃの濃度を、屈折率検出器を用いたサイズ排除クロマトグラフィー法により測定し、組成物Ｃ標準物質中の組成物Ｃのピーク面積と試料中の組成物Ｃ複合体のピーク面積とを比較することに基づく。
化合物Ｂの重量％を、以下の関数によって決定する：
化合物Ｂの重量％＝化合物Ｄの重量％×化合物Ｂの分子量／化合物Ｄの分子量
式中、化合物Ｂの分子量は４３０．５４ｇ／モルであり、化合物Ｄの分子量は５４４．６４ｇ／モルである。
化合物Ｄのモル％を、以下の関数によって決定する：
化合物Ｄのモル％＝１００×（化合物Ｂの重量％／化合物Ｂの分子量）／（２×（（１００−化合物Ｂの重量％）＋（化合物Ｂの重量％／化合物Ｂの分子量）×水の分子量／ＰＨＦ−ＧＡの分子量）
式中、ＰＨＦ−ＧＡの分子量は、以下の式によって計算されるＰＨＦ−ＧＡのサブユニットの平均分子量である：
ＰＨＦ−ＧＡの分子量＝（（２×ＧＡのモル％×（ＰＨＦの分子量＋グルタル酸の分子量―水の分子量））＋（（１００−２×ＧＡのモル％）×ＰＨＦの分子量）／１００
式中、ＰＨＦの分子量は、式ＩによるＰＨＦのモノマーの分子量である。
一以上の実施形態において、組成物ＣのサブユニットのサブユニットＫは、化合物Ｂに結合していないＰＨＦ−ＧＡのサブユニットのサブユニットＫを表す。組成物Ｃ中のサブユニットＫのモル％は、以下の式によってＰＨＦ−ＧＡ中のサブユニットＫのモル％および組成物Ｃ中のサブユニットＬのモル％に直接依存する。
組成物Ｃ中のサブユニットＫのモル％＝ＰＨＦ−ＧＡ中のサブユニットＫのモル％−組成物Ｃ中のサブユニットＬのモル％
Figure 2015503635
分子量分布（分子量、Ｄ９０、Ｄ５０、Ｄ１０）
組成物Ｃ複合体、ＰＨＦおよびＰＨＦ−ＧＡの分子量分布を、ＲＩ検出を備える高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）により測定した。分離は、溶離液としてｐＨ＝７．４で、５０ｍＭのリン酸、０．９％ＮａＣｌを用いて、ＧＥヘルスケア社のスーパーロース６カラムで行った。デキストラン標準物質（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、既知の分子量対保持時間の検量線を作成した。分子量分布（重量平均分子量（「Ｍｗ」）、Ｄ９０、Ｄ５０、Ｄ１０）は、多糖標準物質の曲線に基づいて計算した。
粒径
組成物Ｃ複合体の粒径を、Ｗｙａｔｔ社のｍｉｎｉＤａｗｎ Ｔｒｅｏｓ光散乱検出器およびＯｐｔｉｌａｂ ＲＩ検出器を備えるＨＰＳＥＣを用いて測定した。
粘度
粘性組成物Ｃ複合体を、センサとしてＤ＝６０ｍｍ、１°、ｔｉｔａｎｉｕｍ ｃｏｎｅを備えるＨＡＡＫＥ ＲｏｔｏＶｉｓｃｏ １粘度計で測定した。粘度は、曲線の比較的平坦な部分の平均値であり、その際、粘度は剪断速度と無関係である。
浸透圧
水性組成物Ｃの浸透圧を、蒸気圧浸透圧計（Ｖａｐｏｒ社）により測定した。
実施例１：ＰＨＦ−ＧＡの生産
段階１：デキストランの酸化
デキストランを、水性過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）中で完全に酸化し、各グルコース残基の３位の炭素が切除された重合体のポリアルデヒドを得る。析出した無機塩を除去するために、酸化デキストランを最初に真空濾過し、次いで、カットオフ分子量（ＭＷＣＯ）が公称１０ｋＤａであるフィルターを用いてダイアフィルトレーションにより脱塩する。
段階２：ＰＨＦの合成
その後、精製したポリアルデヒドを、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）水溶液を用いて完全に還元し、グリコールアルデヒドおよびグリセロールの交互共重合体であり、略称「ＰＨＦ」であるポリ［ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール］を得る。ＰＨＦを、ＭＷＣＯが公称１０ｋＤａであるフィルターを用いてダイアフィルトレーションにより精製する。精製したＰＨＦを、０．２ミクロンのフィルターを通してろ過し、固体まで凍結乾燥して、２〜８℃で保存する。
段階３：ＰＨＦ−ＧＡの合成
ＰＨＦの遊離ヒドロキシルを、ピリジンとジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の混合物中のグルタル酸無水物を用いてグルタル化し、ＰＨＦ−ＧＡを得る。次いで、ＰＨＦ−ＧＡを、ＭＷＣＯが公称１０ｋＤａであるフィルターを用いてダイアフィルトレーションにより精製する。ＧＡ添加量を、反応に使用されるＰＨＦおよびグルタル酸無水物の量によって調節し、上述のように確認する。
Figure 2015503635
実施例２：フマギリンのフマギロールへの加水分解
フマギロールを、加水分解によりフマギリンから単一ステップで調製する。フマギリンジシクロヘキシルアンモニウム塩を、二相混合物としてエーテルの存在下で、０．２ＮのＮａＯＨ溶液で加水分解する。エーテル層を分離し、１０％クエン酸で洗浄した後、真空蒸発させ、赤褐色の油状物としてフマギロール得る。
Figure 2015503635
実施例３：化合物Ａの調製
その後、フマギロールを、ジクロロメタン中のトリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンを使用して、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート誘導体の化合物Ａに変換する。不純物を、カラムクロマトグラフィーを用いて除去する。
実施例４：化合物Ｂの調製
精製した化合物Ａを、ジクロロメタン中のｐ−アミノベンジルアミンと反応させ、化合物Ｂを得る。次いで、化合物Ｂをカラムクロマトグラフィーにより精製する。
Figure 2015503635
実施例５：組成物Ｃの調製
ＤＭＦ中の化合物Ｂの溶液を、約１０％のＤＭＡを含有するＰＨＦ−ＧＡ水溶液に添加し、得られた混合物を１０℃未満まで冷却する。エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）を、ＰＨＦ−ＧＡのカルボン酸基を活性化するために１０〜１５分かけて添加する。添加中および反応の過程全体を通して、必要に応じて、重炭酸ナトリウムまたはモノ硫酸ナトリウム塩のいずれかを添加することによって、ｐＨを約４．０〜約６．０に維持する。混合物を室温で２．５〜２０時間攪拌する。これにより、組成物Ｃの水溶液が得られる。組成物Ｃの水溶液を０．２μΜの膜を通して濾過し、次いで、ＭＷＣＯが公称１０ｋＤａのフィルターを用いてダイアフィルトレーションにより精製する。満足できる濃度に達するまで、精製された組成物Ｃを繰り返しダイアフィルトレーションに供する。測定された量の水溶液を凍結乾燥し、残渣を秤量することによって濃度を計算する。結合している化合物Ｄの量を、ＵＶアッセイにより決定する。ポリマーに結合した化合物Ｄの目標量は、約１０．５重量％〜約１７重量％である。
Figure 2015503635
実施例６：組成物Ｃの種々の調製物における化合物Ｄの添加レベルの選択
実施例５に記載したように、化合物ＢをＰＨＦ−ＧＡに結合した。実施例１の段階３に記載のように、ＧＡ結合のレベルを変えてＰＨＦ−ＧＡの複数のバッチを調製し、実施例５に記載したように、組成物Ｃをそれぞれから調製した。実施例５の合成における化合物Ｂの量も変化させ、化合物Ｄ添加量が異なる複合体を得た。
Figure 2015503635
実施例７：組成物Ｃのバッチの物理的性質
選択した組成物Ｃのバッチの物理的性質を、方法の欄に記載のように測定した。
Figure 2015503635
組成物Ｃの好ましいバッチは、溶液が濁らなかった。
Figure 2015503635
Figure 2015503635
組成物Ｃの好ましいバッチの大部分の画分の粒径は、１０ｎｍ未満であった。
Figure 2015503635
組成物Ｃのバッチを、高速サイズ排除クロマトグラフィーにより分析した。化合物Ｄの添加量が低いと単一ピークが得られるが、化合物Ｄの添加量が多い試料については２つのピークが観察された。結果を図１に示す。バッチＢ、Ｃ、ＥおよびＦは、単一ピークの所望の物理的特性を示した。バッチＢおよびＥは、比較的高い添加量の化合物Ｄの追加の所望の特性を有する（バッチＣおよびＦよりも約３倍高い）。
異なる量の化合物Ｄを添加した複合体の濃度
溶液中の組成物Ｃバッチの分子量ピーク値を、約３ｍｇ／ｍｌおよび約６０ｍｇ／ｍｌで測定した。組成物Ｃの好ましいバッチは、濃度に依存しない見かけの分子量を示した。
Figure 2015503635
好ましい化合物Ｄの添加量：１．２〜２．２モル％
所望の化合物Ｄの添加量：１．６〜２．０モル％
実施例８：水溶液中の組成物ＣのｐＨ依存性の安定性
ＰＨＦの骨格は、低ｐＨで加水分解する傾向があるアセタールを含有する。対照的に、フマギロールは、高ｐＨで加水分解する傾向があるＰＨＦに、エステル結合およびアミド結合により付着されている。したがって、組成物Ｃは、低ｐＨおよび高ｐＨの両方で不安定化することが見出された。
観察された見かけの分子量（Ｍｗ）および分子量分布（Ｄ９０、Ｄ５０、Ｄ１０）の結果に基づき、ポリマー骨格は、ｐＨ５．５±０．２およびｐＨ６．５±０．２で最も安定であった。しかし、ｐＨ６．５±０．２において、かなりの量の化合物Ｄが、０日目（０．２６％対０．０１％）と比較して、６日目にポリマー骨格から放出された。したがって、約５．５のｐＨを、配合物に適切な範囲として選定した。
Figure 2015503635

好ましいｐＨ範囲：５〜６
所望のｐＨ：５．５
実施例９：組成物Ｃの配合物
次の実施例において、クエン酸緩衝液を、組成物Ｃの安定性を改善するように選択し、マンニトールの安定化剤を、組成物Ｃの高分子量種の形成という既知の問題を解消するように選択した。
水性組成物Ｃ複合体を、以下の表に記載される安定化された水溶液を得るために、クエン酸ナトリウム二水和物／クエン酸一水和物緩衝液、マンニトール、および注射用の水で配合物化した。マンニトールを、組成物Ｃの高分子量種の形成を防止するために、かつ凍結乾燥した組成物Ｃの再構成を容易にするために安定化剤として用いる。
Figure 2015503635
マンニトールの好ましい量は、３５〜５０重量％である。
マンニトールの所望の量は、おおよそ４２重量％である。
その後、配合物化した組成物Ｃ溶液を、０．１ミクロンまたは０．２ミクロンで濾過し、滅菌ポリカーボネートカーボイに包装して、２℃〜８℃または−２０℃で保存した。
組成物Ｃの水性配合物の安定性を、２〜８℃および−２０℃で測定した。
Figure 2015503635
組成物Ｃの見かけの分子量は、２〜８℃で保存した場合に、経時的に増加することが観察された。凍結乾燥した生成物を、この問題に対する解決策として選択した。
実施例１０：組成物Ｃ配合物の凍結乾燥
次の実施例において、実施例８の水溶液を凍結乾燥するために選択した。約１５ｍＬの上記の実施例８の水溶液を各バイアル（３０ｍＬ）に入れ、次いで、凍結乾燥ケーキを生成するために、以下の凍結乾燥サイクルにより凍結乾燥した。凍結乾燥サイクルが完了した後、このバイアルを（純粋な）窒素で９５％の雰囲気まで満たした。
４重量％以下の水を含有する凍結乾燥配合物を、最大１０ヶ月間、２〜８℃で保存し、安定性を評価するために、物理的性質を測定した。
Figure 2015503635
凍結乾燥した組成物Ｃは、長期保存に対して安定であることが示された。したがって、４重量％以下の水を含有する凍結乾燥組成物Ｃを、組成物Ｃを含有する組成物として選択した。
実施例１１：凍結乾燥した組成物Ｃ配合物の再構成
次の実施例は、選択した組成物Ｃの配合物が、凍結乾燥組成物Ｃについて観察される不可逆的な凝集形成の問題を解消できることを示す。注射用滅菌水（米国薬局方）および０．９％塩化ナトリウム（米国薬局方）を、静脈内投与に適する注射用配合物調製のための再構成剤として選択した。
滅菌水での再構成
２０ｍＬのバイアル中で、約６７５ｍｇの組成物Ｃを含有する凍結乾燥配合物を約１５ｍＬの注射用滅菌水（米国薬局方）で再構成し、浸透圧が２８５ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの等張溶液を得た。
塩化ナトリウム溶液での再構成
３０ｍＬのバイアル中で、約２２２ｍｇの組成物Ｃを含有する凍結乾燥配合物を約１５ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液（米国薬局方）で再構成し、浸透圧が３６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの等張溶液を得た。

Claims (57)

  1. ポリマー分子またはその塩を含む混合物であって、前記混合物中のポリマー分子が以下のように表される共有結合したサブユニットＬ、ＫおよびＭを含み、
    Figure 2015503635
     式中、ｑ＝０または１であり、
    ポリマー分子中に、ｑが０であるサブユニットとｑが１であるサブユニットとが交互に現れるように、ｑが１であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが０であるサブユニットであり、ｑが０であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが１であるサブユニットであり、
    前記混合物中のポリマー分子の平均分子量が、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
    サブユニットＭのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約９１．５〜約９６モル％であり、
    サブユニットＫのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
    サブユニットＬのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％である、混合物。
  2. サブユニットＭのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約９３．５〜約９５モル％である、請求項１に記載の混合物。
  3. サブユニットＫのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約３．０〜約６．０モル％である、請求項１または２に記載の混合物。
  4. サブユニットＫのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約４．９モル％である、請求項３に記載の混合物。
  5. サブユニットＬのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．６〜約２．２モル％である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の混合物。
  6. ポリマー分子またはその塩を含む混合物であって、前記混合物中のポリマー分子が、カルボキシル基を介してグルタル酸および以下の式の化合物Ｄに共有結合しているポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）骨格を含み、
    Figure 2015503635
     式中、前記混合物中のポリマー分子の平均分子量が、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
    前記ポリマー分子混合物に共有結合しているグルタル酸のモル％が、混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
    前記ポリマー分子混合物に共有結合している化合物Ｄのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％である、混合物。
  7. 前記ポリマー分子混合物に共有結合しているグルタル酸のモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約３．０〜約６．０モル％である、請求項６に記載の混合物。
  8. 前記ポリマー分子混合物に共有結合しているグルタル酸のモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約４．９モル％である、請求項７に記載の混合物。
  9. 前記ポリマー分子混合物に共有結合している化合物Ｄのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．６〜約２．２モル％である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の混合物。
  10. 前記混合物中のポリマー分子の平均分子量が約７０ｋＤａである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の混合物。
  11. 分子量ピークが１００ｋＤａ未満である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の混合物。
  12. 前記ポリマー分子混合物の分子量分布が単一ピークを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の混合物。
  13. 前記分子量ピークが７０ｋＤａ未満である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の混合物。
  14. 前記分子量ピークが約４０ｋＤａ〜約６０ｋＤａである、請求項１３に記載の混合物。
  15. 前記ポリマー分子混合物の分子量分布のＤ１０が５０ｋＤａ以下である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の混合物。
  16. 前記ポリマー分子混合物の分子量分布のＤ５０が２００ｋＤａ以下である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の混合物。
  17. 前記ポリマー分子混合物の分子量分布のＤ９０が３００ｋＤａ以下である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の混合物。
  18. さらに、５重量％未満の量で存在する１以上の不純物を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の混合物。
  19. 前記不純物が約１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１８に記載の混合物。
  20. 前記塩が薬学的に許容される塩である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の混合物。
  21. 請求項１〜２０に記載の混合物を含む医薬配合物。
  22. さらに１種類以上の緩衝液を含む、請求項２１に記載の医薬配合物。
  23. 前記１種類以上の緩衝液が、クエン酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、乳酸、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素二ナトリウム、酢酸、ギ酸、グリシン、重炭酸塩、酒石酸、トリス−グリシン、トリス−ＮａＣｌ、トリス−ＥＤＴＡ、トリス−ホウ酸−ＥＤＴＡ、ＴＡＥ−緩衝液、トリス緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、およびＰＢＳからなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬配合物。
  24. 前記選択される緩衝液が、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸である、請求項２３に記載の医薬配合物。
  25. 前記配合物が約５〜約６のｐＨに緩衝される、請求項２１〜２４のいずれかに記載の医薬配合物。
  26. 前記配合物が約ｐＨ５．５に緩衝される、請求項２５に記載の医薬配合物。
  27. さらに、１種類以上の安定化剤を含む、請求項２１〜２６のいずれかに記載の医薬配合物。
  28. 前記１種類以上の安定化剤が、マンニトール、ソルビトール、マルトース、トレハロース、ポリビニルピロリドン、スクロース、ラクトース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコース、キシリトール、およびラクチトールからなる群から選択される、請求項２７に記載の医薬配合物。
  29. 前記安定化剤がマンニトールである、請求項２８に記載の医薬配合物。
  30. マンニトールが、約３５重量％〜約５０重量％の量で医薬配合物中に存在する、請求項２９に記載の医薬配合物。
  31. マンニトールが約４２重量％の量で医薬配合物中に存在する、請求項３０に記載の医薬配合物。
  32. さらに、１種類以上の界面活性剤を含む、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の医薬配合物。
  33. 前記１種類以上の界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポロキサマー４０７、ポリソルベート２０、ポロキサマー１８８、ソルトールＨＳ１５、およびＴｗｅｅｎ８０からなる群から選択される、請求項３２に記載の医薬配合物。
  34. 前記配合物が安定な水溶液である、請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の医薬配合物。
  35. 前記配合物が安定な凍結乾燥配合物である、請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の医薬配合物。
  36. 前記凍結乾燥配合物が、約８．４重量％のクエン酸ナトリウムを含有する、請求項３５に記載の医薬配合物。
  37. 前記配合物が、約１．２重量％のクエン酸を含有する、請求項３５または３６に記載の医薬配合物。
  38. 前記配合物が、約４重量％以下の水を含有する、請求項３５〜３７のいずれかに記載の医薬配合物。
  39. 前記配合物が、再構成剤で再構成した後の静脈内投与に適する、請求項３５〜３８のいずれかに記載の医薬配合物。
  40. 前記再構成剤が、０．９％塩化ナトリウム注射液（米国薬局方）である、請求項３９に記載の医薬配合物。
  41. 前記再構成剤が注射用滅菌水（米国薬局方）である、請求項３９に記載の医薬配合物。
  42. さらに、１種類以上の保存剤を含む、請求項２１〜４１のいずれか一項に記載の医薬配合物。
  43. 前記１種類以上の保存剤が、ベンジルアルコール、安息香酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸ナトリウムおよびソルビン酸カリウムからなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬配合物。
  44. 混合物中のポリマー分子が以下のように表される共有結合したサブユニットＬ、ＫおよびＭを含む前記混合物を生成するためのプロセスであって、
    Figure 2015503635
     式中、ｑ＝０または１であり、
    ポリマー分子中に、ｑが０であるサブユニットとｑが１であるサブユニットとが交互に現れるように、ｑが１であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが０であるサブユニットであり、ｑが０であるサブユニットに結合している全てのサブユニットは、ｑが１であるサブユニットであり、
    前記混合物中のポリマー分子の平均分子量が、約５０ｋＤａ〜約２００ｋＤａであり、
    サブユニットＭのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約９１．５〜約９６モル％であり、
    サブユニットＫのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約２．８〜約７．３モル％であり、
    サブユニットＬのモル％が、前記混合物中のサブユニットの総量に対して、約１．２〜約２．２モル％であり、
    前記プロセスが、
    ａ）ＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物中のサブユニットの総量に対して、サブユニットＫが少なくとも３モル％であるＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物を取得する工程と、
    ｂ）化合物ＢとＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物とを反応させることによって、ポリマー分子を含む混合物を生成する工程と、
    を含む。
  45. ステップａ）において、ＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物が、ＰＨＦ−ＧＡ分子の混合物中のサブユニットの総量に対して約４モル％〜約６モル％のサブユニットＫを有する、請求項４４に記載のプロセス。
  46. ステップｂ）において、さらに、前記反応のｐＨを約ｐＨ４〜約ｐＨ６に維持することを含む、請求項４４または４５に記載のプロセス。
  47. 前記ｐＨが約ｐＨ５．５に維持される、請求項４６に記載のプロセス。
  48. さらに、フィルターを用いるダイアフィルトレーションにより生成物を精製することを含む、請求項４４〜４７のいずれかに記載のプロセス。
  49. 前記フィルターが公称１０ｋＤａのＭＷＣＯを有する、請求項４８に記載のプロセス。
  50. 癌を治療する方法であって、癌を治療するのに有効な量で、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の混合物、または請求項２１〜４３のいずれかに記載の医薬配合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  51. 癌の治療における請求項１〜２１のいずれか一項に記載の混合物、または請求項２１〜４３のいずれかに記載の医薬配合物の使用。
  52. 癌の治療のための医薬の製造における請求項１〜２０のいずれか一項に記載の混合物、または請求項２１〜４３のいずれかに記載の医薬配合物の使用。
  53. 前記癌が、肛門癌、星状細胞腫、白血病、リンパ腫、頭頸部癌、肝臓癌、精巣癌、頸部癌、肉腫、血管腫、食道癌、眼癌、喉頭癌、口腔癌（ｍｏｕｔｈ ｃａｎｃｅｒ）、中皮腫、皮膚癌、骨髄腫、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、直腸癌、咽喉癌、膀胱癌、乳房癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌または胃癌である、請求項５０に記載の方法、または請求項５１もしくは５２に記載の使用。
  54. 血管新生疾患を治療する方法であって、血管新生疾患を治療するのに有効な量で、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の混合物、または請求項２１〜４３のいずれかに記載の医薬配合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
  55. 血管新生疾患の治療における請求項１〜２０のいずれか一項に記載の混合物、または請求項２１〜４３のいずれかに記載の医薬配合物の使用。
  56. 血管新生疾患の治療のための医薬の製造における請求項１〜２０のいずれか一項に記載の混合物、または請求項２１〜４３のいずれかに記載の医薬配合物の使用。
  57. 対象に以下の式
    Figure 2015503635
     の化合物Ｄを送達する方法であって、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の混合物、または請求項２１〜４３のいずれかに記載の医薬配合物を前記対象に投与することを含む方法。
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