KR20140121827A - 퓨마질린 유도체-phf 결합체의 약제학적 제형 - Google Patents

퓨마질린 유도체-phf 결합체의 약제학적 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20140121827A
KR20140121827A KR1020147020754A KR20147020754A KR20140121827A KR 20140121827 A KR20140121827 A KR 20140121827A KR 1020147020754 A KR1020147020754 A KR 1020147020754A KR 20147020754 A KR20147020754 A KR 20147020754A KR 20140121827 A KR20140121827 A KR 20140121827A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mixture
subunits
pharmaceutical formulation
subunit
cancer
Prior art date
Application number
KR1020147020754A
Other languages
English (en)
Inventor
로라 아쿨리안
구이 리우
티모시 비. 로윙거
데니스 맥길리커디
체리 스티븐슨
존 반 두저
마오 인
알렉산드르 유르코베츠스키이
Original Assignee
메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 메르사나 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20140121827A publication Critical patent/KR20140121827A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)

Abstract

본 명세서에 기술된 발명은 중합체 분자 또는 그의 염을 포함하는 혼합물을 제공하는 것으로, 상기 혼합물 중의 중합체 분자는 공유결합된 서브유닛 L, K, 및 M을 포함하고, 상기 혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량은 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이고, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율은 약 90.5 내지 약 96 몰%이고, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율은 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이고, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율은 약 1.2 내지 약 2.2 몰%이다.

Description

퓨마질린 유도체-PHF 결합체의 약제학적 제형{PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR FUMAGILLIN DERIVATIVE-PHF-CONJUGATES}
본 발명은 퓨마질린 유도체-PHF 결합체의 약제학적 제형에 관한 것이다.
이 출원 전반에 걸쳐서 다양한 간행물이 언급된다. 이들 문헌의 기재는 그 전체로서 본 발명이 속한 기술 분야의 상태를 더 완전히 기술하기 위하여 본 출원 내에 참조로서 이에 포함된다.
퓨마질린(Fumagillin)은 항균제 및 항원충제로 사용되어 온 공지의 천연 화합물이다. 이의 생리화학적 특성 및 생산 방법은 잘 알려져 있다(미국특허 제2,803,586호 및 Proc. Nat. Acad. Sci. USA (1962) 48: 733-735). 퓨마질린 및 특정 유형의 퓨마질린 유사체는 또한 항-혈관신생 활성을 나타내는 것으로 보고되었다. 그러나, 이러한 억제제(예, TNP-470)의 사용은 이들의 신속한 대사 분해, 불규칙한 혈중 수준, 및 용량-제한적 중추신경계(CNS) 부작용에 의해 제한적일 수 있다. 또한, 이들 분자는 이들을 치료학적으로 바람직하지 않게 하는 물리적 및 화학적 특성, 예를 들면 낮은 수 용해도, 매우 짧은 반감기 값, 및 용인되지 않는 신경독성 부작용을 갖는다.
이러한 문제점은 퓨마질린 유도체를 폴리(1-하이드록시메틸에틸렌 하이드록시메틸-포르말)(PHF)에 연결함으로써 이들의 생물학적 활성은 유지하면서 극복될 수 있거나 상당히 감소될 수 있다. 플렉시머(Fleximer®, Mersana Therapeutics, Inc., Cambridge, MA)와 같은 PHF 분자가 미국특허 제5,811,510호, 미국특허 제5,863,990호, 미국특허 제5,958,398호 및 미국특허공개 제US/2009/0148396 A1호에 기술되어 있다.
PHF는 낮은 pH에서 분해되는 것으로 알려진 아세탈을 포함한다(Papisov, et al., Biomacromolecules (2005) 6: 2659-70). 또한, 퓨마질린 유도체는, 예를 들면, 높은 pH에서 가수분해되는 경향이 있는 에스테르 및 아미드 연결과 같은, 하나 이상의 불안정한 결합을 통해 PHF에 부착된다. 따라서 다양한 퓨마질린 유도체-PHF 결합체는 염기성 pH 및 산성 pH에서 개별적으로 불안정화될 수 있는 성분들을 포함한다. 이러한 특성은 다양한 결합체에 대해 달라지지만, 종종 취급을 어렵게 하고, 특히 특정 퓨마질린 유도체-PHF 결합체의 수용액의 취급을 어렵게 한다.
본 명세서에는 안정한 제형이 특별히 요구되는 퓨마질린 유도체-PHF 결합체가 기술된다. 또한, 기술된 퓨마질린 유도체-PHF 결합체는 USP, 주사용 멸균수에 또는 USP, 주입용 염화나트륨 주사로 재구성되어야 하는 주사가능한 동결건조 분말을 형성하는 이들의 능력과 관련한 특별한 사안 및 요구를 갖는다. 따라서, 병원 또는 진료소 약국에서 조제 시간을 최소화하기 위해 신속하게 용해될 수 있는 퓨마질린 유도체-PHF 결합체의 특별한 제형이 요구된다.
본 명세서에 기술된 발명은 중합체 분자 또는 그의 염을 포함하는 혼합물을 제공하며, 상기 혼합물 중의 중합체 분자는 하기 화학식으로 표시되는 공유결합 서브유닛 L, K 및 M을 포함한다:
Figure pct00001
상기 식에서, q는 0 또는 1이며,
q가 1인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 0인 서브유닛이고, q가 0인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 1인 서브유닛이며, 그리하여 q가 0인 서브유닛과 q가 1인 서브유닛이 상기 중합체 분자 내에 교대로 생기고,
혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량은 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율이 약 91.5 내지 약 96 몰%이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율이 약 1.2 내지 약 2.2 몰%이다.
본 발명은 또한 중합체 분자 또는 그의 염을 포함하는 혼합물을 제공하며, 상기 혼합물 중의 중합체 분자는 카르복실기, 글루타르산 및 하기 화학식의 화합물 D를 통하여 공유결합을 갖는 폴리(1-하이드록시메틸에틸렌 하이드록시메틸-포르말) 골격을 포함한다:
Figure pct00002
여기에서 혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량이 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 글루타르산의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 화합물 D의 몰 백분율이 약 1.2 내지 약 2.2 몰%이다.
본 발명은 또한 중합체 분자를 포함하는 혼합물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 혼합물 중의 중합체 분자는 하기 화학식으로 표시되는 공유결합 서브유닛 L, K, 및 M을 포함하고:
Figure pct00003
상기 식에서, q는 0 또는 1이며,
q가 1인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 0인 서브유닛이고, q가 0인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 1인 서브유닛이며, 그리하여 q가 0인 서브유닛과 q가 1인 서브유닛이 상기 중합체 분자 내에 교대로 생기며,
혼합물 중의 상기 중합체 분자의 평균 분자량이 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율이 약 91.5 내지 약 96 몰%이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율이 약 1.2 내지 약 2.2 몰%이며,
상기 방법은,
a) PHF-GA 분자의 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 적어도 3 몰%를 갖는 PHF-GA 분자의 혼합물을 수득하고,
b) 화합물 B를 상기 PHF-GA 분자의 혼합물과 반응시킴으로써,
상기 중합체 분자를 포함하는 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 실시양태의 어느 하나에 따른 혼합물, 또는 본 발명의 실시양태의 어느 하나에 따른 약제학적 제형을 암을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료에 있어서 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 제형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 제형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 실시양태의 어느 하나에 따른 혼합물, 또는 본 발명의 실시양태의 어느 하나에 따른 약제학적 제형을 혈관신생 질환을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 혈관신생 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 혈관신생 질환의 치료에 있어서 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 혈관신생 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 제형을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 하기 화학식의 화합물 D를 개체에게 전달하는 방법을 제공한다:
Figure pct00004
본 명세서에는 퓨마질린 유도체-PHF 결합체의 신규한 약제학적 제형이 기술된다.
본 명세서에 기술된 발명은 중합체 분자 또는 그의 염을 포함하는 혼합물을 제공하는 것으로, 상기 혼합물 중의 중합체 분자는 하기 화학식으로 표시되는 공유결합 서브유닛 L, K, 및 M을 포함한다:
Figure pct00005
상기 식에서, q는 0 또는 1이며,
q가 1인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 0인 서브유닛이고, q가 0인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 1인 서브유닛이며, 그리하여 q가 0인 서브유닛과 q가 1인 서브유닛이 상기 중합체 분자 내에 교대로 생기고,
혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량은 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율이 약 91.5 내지 약 96 몰%이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이며,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율이 약 1.2 내지 약 2.2 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율은 약 91.5 내지 약 96 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율은 약 93.5 내지 약 95 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율은 약 3.0 내지 약 6.0 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율은 약 2.8 내지 약 4.9 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율은 약 1.2% 내지 약 2.2%, 약 1.4% 내지 약 2.2%, 약 1.6% 내지 약 2.2%, 약 1.4% 내지 약 2.1%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 1.6% 내지 약 2.0%, 또는 약 1.7% 내지 약 1.9%, 또는 약 1.75%, 또는 약 1.80%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율은 약 1.6 내지 약 2.2 몰%이다.
본 발명은 또한 중합체 분자 또는 그의 염을 포함하는 혼합물을 제공하는 것으로, 상기 혼합물 중의 중합체 분자는 카르복실기, 글루타르산 및 하기 화학식의 화합물 D를 통하여 공유결합을 갖는 폴리(1-하이드록시메틸에틸렌 하이드록시메틸-포르말) 골격을 포함한다:
Figure pct00006
상기에서, 혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량은 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이고,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 글루타르산의 몰 백분율은 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이고,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 화합물 D의 몰 백분율은 약 1.2 내지 약 2.2 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 글루타르산의 몰 백분율은 약 3.0 내지 약 6.0 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 글루타르산의 몰 백분율은 약 2.8 내지 약 4.9 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 화합물 D의 몰 백분율은 약 1.2% 내지 약 2.2%, 약 1.4% 내지 약 2.2%, 약 1.6% 내지 약 2.2%, 약 1.4% 내지 약 2.1%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 1.6% 내지 약 2.0%, 또는 약 1.7% 내지 약 1.9%, 또는 약 1.75%, 또는 약 1.80%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 화합물 D의 몰 백분율은 약 1.6 내지 약 2.2 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량은 약 70 kDa이다.
하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 혼합물의 피크 분자량은 1OO kDa 미만이다.
하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 혼합물의 분자량 분포는 단일 피크를 갖는다.
하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 혼합물의 피크 분자량은 70 kDa 미만이다.
하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 혼합물의 피크 분자량은 약 40 kDa 내지 약 60 kDa이다.
하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 혼합물의 분자량 분포의 D10은 50 kDa 또는 그 미만이다.
하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 혼합물의 분자량 분포의 D50은 200 kDa 또는 그 미만이다.
하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 혼합물의 분자량 분포의 D90은 300 kDa 또는 그 미만이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물은 하나 이상의 불순물을 추가로 포함하고, 하나 이상의 불순물은 중량 기준으로 5% 미만의 양으로 존재한다.
하나 이상의 실시양태에서, 불순물은 약 1 내지 약 5 중량%의 양으로 존재한다.
하나 이상의 실시양태에서, 염은 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 본 발명의 임의의 실시양태에 따른 혼합물을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 약제학적 제형은 하나 이상의 완충제를 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 하나 이상의 완충제는 시트르산 나트륨, 시트르산, 아스코르베이트, 숙시네이트, 락테이트, 붕산, 붕사, 인산수소이나트륨, 아세트산, 포름산, 글리신, 비카보네이트, 타타르산, 트리스-글리신, 트리스-NaCl, 트리스-EDTA, 트리스-보레이트-EDTA, TAE-완충제, 트리스-완충 식염수, HEPES, MOPS, PIPES, MES 및 PBS로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
하나 이상의 실시양태에서, 선택된 완충제는 시트르산 나트륨 및 시트르산이다.
하나 이상의 실시양태에서, 제형은 약 5 내지 약 6의 pH로 완충된다.
하나 이상의 실시양태에서, 제형은 약 pH 5.5로 완충된다.
하나 이상의 실시양태에서, 약제학적 제형은 하나 이상의 안정화제를 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 하나 이상의 안정화제는 만니톨, 소르비톨, 말토오스, 트레할로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 락토오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 글루코오스, 자일리톨, 및 락티톨로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
하나 이상의 실시양태에서, 안정화제는 만니톨이다.
하나 이상의 실시양태에서, 만니톨은 약제학적 제형 내에 약 35 내지 약 50 중량%로 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 하나 이상의 계면활성제는 폴리소르베이트 80, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188, 솔루톨 HS 15, 트윈 80, 소듐 라우릴 설페이트, 에테르 설페이트, 설페이트화 오일, 세트리마이드 BP, 벤잘코늄 클로라이드, 레시틴, 세트로마크로겔 1000 BPC, 및 화학식 RCOOX (여기서 R = C10-C20 알킬기, 및 X = 나트륨, 칼륨 또는 암모늄)의 알칼리 금속 비누로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
하나 이상의 실시양태에서, 제형은 안정한 수용액이다.
하나 이상의 실시양태에서, 제형은 안정한 동결건조 제형이다.
하나 이상의 실시양태에서, 동결건조 제형은 중량 기준으로 약 8.4%의 시트르산 나트륨을 함유한다.
하나 이상의 실시양태에서, 동결건조 제형은 중량 기준으로 약 1.2%의 시트르산을 함유한다.
하나 이상의 실시양태에서, 동결건조 제형은 중량 기준으로 약 4 중량% 또는 그 미만의 물을 함유한다.
하나 이상의 실시양태에서, 동결건조 제형은 재구성제(reconstitution agent)로 재구성한 후 정맥 내 투여에 적합하다.
하나 이상의 실시양태에서, 재구성제는 0.9% 염화 나트륨 주사, USP이다.
하나 이상의 실시양태에서, 재구성제는 주사용 멸균수, USP이다.
하나 이상의 실시양태에서, 약제학적 제형은 하나 이상의 보존제를 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 하나 이상의 보존제는 벤질 알코올, 벤조산 나트륨산, 질산나트륨, 이산화황, 소르빈산 나트륨, 및 소르빈산 칼륨으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 중합체 분자를 포함하는 혼합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기에서 혼합물 중의 중합체 분자는 하기와 같이 표시되는 공유결합된 서브유닛 L, K, 및 M을 포함한다:
Figure pct00007
상기 식에서, q는 0 또는 1이고,
q가 1인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 0인 서브유닛이고, q가 0인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 1인 서브유닛이며, 그리하여 q가 0인 서브유닛과 q가 1인 서브유닛이 상기 중합체 분자 내에 교대로 생기며,
혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량은 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이고,
혼합물 중의 서브유닛의 전체 양에 대비하여 서브유닛 M의 몰 백분율은 약 90.5 내지 약 96 몰%(mol%)이고,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율은 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이고,
혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율은 약 1.2 내지 약 2.2 몰%이고,
상기 방법은
a) PHF-GA 분자의 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 적어도 3 몰%를 갖는 PHF-GA 분자의 혼합물을 수득하고,
b) 화합물 B를 상기 PHF-GA 분자의 혼합물과 반응시킴으로써,
상기 중합체 분자를 포함하는 혼합물을 제조하는 것을 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율은 약 91.5 내지 약 96 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율은 약 93.5 내지 약 95 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율은 약 3.0 내지 약 6.0 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율은 약 2.8 내지 약 4.9 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율은 약 1.2% 내지 약 2.2%, 약 1.4% 내지 약 2.2%, 약 1.6% 내지 약 2.2%, 약 1.4% 내지 약 2.1%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 1.6% 내지 약 2.0%, 또는 약 1.7% 내지 약 1.9%, 또는 약 1.75%, 또는 약 1.80%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율은 약 1.6 내지 약 2.2 몰%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 a)에서 PHF-GA 분자의 혼합물은 PHF-GA 분자의 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 약 4 몰% 내지 6 몰%의 서브유닛 K를 갖는다.
하나 이상의 실시양태에서, 단계 a)에서 PHF-GA 내 서브유닛 K의 몰%는 약 3% 내지 약 9.5%, 약 4% 내지 약 8%, 또는 약 5% 내지 약 6.5%, 또는 약 5.6%, 또는 약 6.9%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 상기 방법은 단계 b)에서 반응의 pH를 약 pH 4 내지 약 pH 6으로 유지하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, pH는 약 pH 5.5로 유지된다.
하나 이상의 실시양태에서, 상기 방법은 필터를 이용한 투석여과(diafiltration)에 의해 산물을 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
하나 이상의 실시양태에서, 상기 필터는 10 kDa의 명목(nominal) MWCO를 갖는다.
본 발명은 또한 암을 치료하기에 유효한 양의 본 발명의 어느 하나의 실시양태에 따른 혼합물, 또는 본 발명의 어느 하나의 실시양태에 따른 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료에 있어서 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 제형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 제형의 용도를 제공한다.
하나 이상의 실시양태에서, 상기 암은 항문암, 별아세포종(astrocytoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 두경부암, 간암, 고환암, 자궁경부암, 육종(sarcoma), 혈관종(hemangioma), 식도암, 안암, 후두암, 구강암(mouth cancer), 중피종(mesothelioma), 피부암, 골수종, 경구암(oral cancer), 결장암, 인두암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 대장암, 췌장암, 신장암 또는 위암이다.
본 발명은 또한 혈관신생 질환(angiogenic disease)을 치료하기에 유효한 양의 본 발명의 어느 하나의 실시양태에 따른 혼합물, 또는 본 발명의 어느 하나의 실시양태에 따른 약제학적 제형을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 혈관신생 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 혈관신생 질환의 치료에 있어서 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 제형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 혈관신생 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 제형의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따른 혼합물 또는 약제학적 제형을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 화합물 D를 개체에 전달하는 방법을 제공한다:
Figure pct00008
미국 특허공개 US2009-0148396 A1은 생체에 적합한 생분해성의 퓨마질린 유사체 결합체를 기재하고 있으며, 그 전체는 참조로서 본 명세서에 포함된다.
전술한 실시양태에 대하여, 여기에 개시된 각각의 실시양태는 달리 개시된 실시양태의 각각에 적용되도록 고려된다. 따라서, 여기에 기재된 다양한 요소의 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 하기 용어들 각각은 아래 기재된 정의를 가질 것이다.
"개체"는, 이에 제한되지는 않으나, 모든 발달 단계의 비-인간 동물뿐만 아니라 인간일 수 있으며, 예를 들어, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 유충류 및 단일 세포를 포함한다. 세포 배양물 및 살아있는 조직 시료는 복수의 동물인 것으로 고려된다. 바람직하게, 비-인간 동물은 포유류(예컨대, 설치류, 마우스, 랫트, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 영장류, 또는 돼지)이다. 동물은 형질전환 동물 또는 인간 클론(clone)일 수 있다. 용어 "개체"는 동물을 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 예컨대, 수용성 및 불용성 염을 포함하고, 약제학적으로 허용가능한 음이온의 염 및 약제학적으로 허용가능한 양이온의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 음이온의 염에는 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라부라네이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥사플루오르포스페이트, 헥실레졸시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 아이소사이오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트,에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리칼락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리쿨레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 터클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발레레이트가 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 양이온의 염에는 암모늄, 아르기닌, 베네타민, 벤자타인, 베타인, 콜린, 디아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에폴아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 1H-이미디졸, 히스티딘, 히드라바민, 라이신, 모르폴린에탄올, N-메틸 글루카민, 메글루민, 피페라진, 프로카인, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트롤아민 및 트로메타민 염이 포함된다. 약제학적 양이온의 다른 염은, 이에 제한되지 않으나, Zn2 +, Fe2 +, Mg2 +, Ca2 +, AL3 +, Li+ 및 K+ 염을 포함하는 금속의 염을 포함한다.
본 명세서에 사용된, 제제의 "투여"는 당해 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 임의의 다양한 방법 또는 전달 시스템을 이용하여 수행될 수 있다. 상기 투여는, 예를 들어, 경구로, 비경구로, 복강 내로, 정맥 내로, 동맥 내로, 경피로, 설하로, 근육 내로, 직장으로, 협측으로(transbuccally), 비강 내로, 리포솜을 통해, 흡입으로, 질 내로, 안구 내로, 국소 전달을 통해, 피하로, 지방 내로, 관절 내로, 포막 내로, 뇌실 내로, 심실 내로, 종양 내로, 뇌실질 내로, 또는 유조직 내로 수행될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "투여"는 다른 치료제의 투여와 동시에, 전에 또는 후에 병용 투여되는 것을 포함하며; 상기 치료제는, 이에 제한되지 않으나, 항암제, 항-혈관신생제, 또는 항염증제를 포함한다. 본 명세서에 사용된 "PHF-GA"는 중합체 분자 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 혼합물로서, 상기 혼합물 중의 중합체 분자가 카르복실기를 통해 글루타르산에 공유결합된 폴리(1-하이드록시메틸에틸렌 하이드록시메틸-포르말) 골격을 포함하는, 혼합물을 의미한다.
통상적으로 사용되는 다수의 약제학적 담체를 이용하는 하기 전달 시스템들이 사용될 수 있으나, 이는 단지 본 발명에 따른 조성물을 투여하기 위해 고안되는 많은 가능한 시스템의 대표적인 예시일 뿐이다.
주사가능한 약물 전달 시스템은 용액, 현탁액, 겔, 마이크로스피어, 나노-스피어/나노-입자 및 고분자 주사가능 물질을 포함하며, 용해도-변경제(예컨대, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 수크로오스) 및 중합체(예컨대, PVP, 폴리카프릴락톤 및 PLGA's)와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
다른 주사가능한 약물 전달 시스템은 용액, 현탁액 및 겔을 포함한다. 경구 전달 시스템은 정제 및 캡슐제를 포함한다. 이들은 결합제 및 충전제(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피릴리돈, 코포비돈, 다른 셀룰로오스계 물질 및 녹말), 희석제(예컨대, 락토오스 및 다른 당, 이소말트, 폴리올(예컨대, 만니톨 및 소르비톨), 녹말, 다이칼슘 포스페이트 및 셀룰로오스계 물질), 붕해제(예컨대, 크로스포비돈, 녹말 중합체 및 셀룰로오스계 물질) 및 윤활제(예컨대, 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크), 색소 및 향료와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
삽입형 시스템은 막대 및 디스크를 포함하며, 폴리비닐 피롤리돈, PLGA 및 폴리카프리락톤과 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
경구 전달 시스템은 정제 및 캡슐제를 포함한다. 이들은 결합제 및 충전제(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피릴리돈, 코포비돈, 다른 셀룰로오스계 물질 및 녹말), 희석제(예컨대, 락토스 및 다른 당, 이소말트, 폴리올(예컨대, 만니톨 및 소르비톨), 녹말, 다이칼슘 포스페이트 및 셀룰로오스계 물질), 붕해제(예컨대, 크로스포비돈, 녹말 중합체 및 셀룰로오스계 물질) 및 윤활제(예컨대, 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크), 색소 및 향료와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
점막 흡수의 전달 시스템은 패치, 정제, 좌약, 페서리, 겔 및 크림을 포함하며, 가용화제 및 촉진제(예컨대, 프로필렌 글리콜, 담즙염 및 아미노산), 음이온 및 이온성 계면활성제(예컨대, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 SDS) 및 다른 부형제(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 지방산 에스테르 및 유도체, 및 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히알루론산과 같은 친수성 폴리머)와 같은 첨가제를 함유할 수 있다.
피부 전달 시스템은, 예를 들어, 수성 및 비수성 겔, 크림, 복합 에멀젼, 마이크로에멀젼, 리포솜, 연고, 수성 및 비수성 용액, 로션, 에어로졸, 탄화수소 베이스 및 파우더를 포함하며, 가용화제, 음이온 및 이온성 계면활성제(예컨대, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트 및 SDS), 침투 촉진제(예컨대, 지방산, 지방산 에스테르, 지방 알코올 및 아미노산) 및 친수성 폴리머(폴리카보필 및 폴리비닐피롤리돈)와 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 리포솜 또는 경피흡수 촉진제이다.
재구성가능한 전달 시스템을 위한 용액, 현탁액 및 분말은 현탁제(예컨대, 검, 잔탄, 셀룰로오스 유도체(cellulosic) 및 당), 보습제(예컨대, 소르비톨), 용해제(예컨대, 에탄올, 물, PEG 및 프로필렌 글리콜), 계면활성제(예컨대, 소듐 라우릴 설페이트, 스팬(Span), 트윈(Tween) 및 세틸 피리딘), 보존제 및 항산화제(예컨대, 파라벤, 비타민 E 및 C, 및 아스코르브산), 고결 방지제(anti-caking agent), 코팅제, 및 킬레이트화제(예컨대, EDTA)와 같은 비히클을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 타당한 이익/위험 비에 비례하는 과도한 부작용(예를 들면, 독성, 자극, 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 담체 또는 부형제를 지칭한다. 이는 개체에게 본 발명의 화합물을 전달하기 위한 약제학적으로 허용가능한 용매, 현탁제 또는 비히클일 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 밀리그램으로 측정된 제제의 "양" 또는 "용량"은 약 제품(drug product)의 형태에 상관없이, 약 제품 내에 존재하는 제제의 밀리그램을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료학적으로 유효한 양" 또는 "유효한 양"은 본 발명의 방식 내에서 사용되는 경우 타당한 이익/위험 비에 비례하는 과도한 부작용(예를 들면, 독성, 자극 또는 알레르기 반응)이 없이 원하는 치료 효과를 산출하기에 충분한 성분의 양을 지칭한다. 구체적인 유효한 양은 치료되는 특정 조건, 환자의 신체 상태, 치료되는 포유동물의 유형, 치료기간, 병용 요법의 종류(존재하는 경우), 및 사용된 구체적 제형 및 화합물의 구조 또는 이의 유도체와 같은 인자들에 의해 달라질 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "혈관신생 질환"은 이상(aberrant) 또는 원치 않는, 예컨대, 자극되거나 억제된 혈관의 형성(혈관신생)을 특징으로 하거나 이로 기인한 질환, 장애 또는 상태를 포함한다. 이상 또는 원치 않는 혈관신생은 특정 질환을 직접적으로 유발하거나 존재하는 병리학적 상태를 악화시킬 수 있다. 혈관신생 질환의 예에는 암, 예컨대, 진행성 성장이 이들 종양 세포에 의한 혈관신생의 지속적인 유도에 의존하는 경우의 암종 및 육종; 소아기 장애, 예컨대, 혈관섬유종, 및 혈우병성 관절증(hemophiliac joint); 혈관종, 및 죽상경화판 내의 모세혈관 증식과 같은 혈관 질환; 수술과 관련된 장애, 예컨대, 비후성 흉터, 상처 과립화(wound granulation) 및 혈관 유착; 관절 내의 신생 혈관이 관절 연골을 파괴할 수 있는 경우의 류마티스 관절염, 면역 및 퇴행성 관절염과 같은 자가면역 질환; 및 안구 공피 장애 및 안구 장애, 예컨대 당뇨 망막병증, 각막 이식 거부, 수정체뒤 섬유증식(retrolental fibroplasia), 신생혈관 녹내장, 피부홍조, 황반변성으로 인한 망막 혈관신생, 저산소증, 감염 또는 외과적 수술과 관련된 눈에서의 혈관신생, 안구 종양 및 트라코마(trachoma), 및 혈관신생이 실명을 초래할 수 있는 경우의 눈의 다른 비정상적 혈관신생 상태; 및 피부에 영향을 미치는 장애, 예컨대, 건선 및 화농육아종, 지방형성이 혈관신생과 관련되는 경우, 및 활성화된 비만세포가 지방량 확대 동안 혈관신생을 자극할 수 있는 다중 전-혈관신생 인자를 생성하는 경우의 비만; 및 자궁내막 병변이 신생 혈관에 의해 지지되는 경우, 및 자궁내막증을 갖는 환자의 자궁내막이 증진된 내피 세포 증식을 보이는 경우의 자궁 내막증이 포함된다.
용어 혈관신생 질환에는 장 유착, 크론병, 죽상동맥경화증, 공피증, 및 비후성 흉터, 즉, 켈로이드; 묘소병(cat scratch disease)(Rochele ninalia quintosa) 및 궤양(Helicobacter pylori)과 같은 병리학적 결과로서 혈관신생을 갖는 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 내피 세포의 과도하거나 비정상적인 자극을 특징으로 하는 질환이 또한 포함된다. 또한, 본 발명의 혈관신생 억제제 화합물은 (혈관신생 의존적인 배란 및 태반의 확립을 억제하기 위한 이의 능력으로 인해) 피임제로서 유용하며, 또한 수술 전에 개체에게 투여함으로써 출혈을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 본 발명의 중합체의 혼합물의 분자량 분포는 본 명세서 하기의 방법에서 기술된 바와 같은 공지의 분자량에 대해 분석하는 경우 시료의 모든 중합체 분자의 겉보기 분자량으로서 정의된다. 중량 평균 분자량(Mw), 수평균 분자량(Mn), 피크 분자량(Mp), D10, D50 및 D90은 모두 시료의 분자량 분포를 기술하기 위해 사용된 모든 값이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, D10, D50 및 D90은 본 명세서 하기의 방법에서 기술된 바와 같은 시그널 대 잔류 시간으로 기술된 분자량의 10th, 50th 및 90th 백분위수에 상응하는 분자량으로서 각각 정의된다. 따라서, 주어진 결합체 혼합물 배치에 대해 결합체 혼합물의 총 질량의 10%는 D10 또는 그 미만의 분자량을 가질 것이고, 총 질량의 50%는 D50 또는 그 미만의 분자량을 가질 것이며, 총 질량의 90%는 D90 또는 그 미만의 분자량을 가질 것이다.
용어 "PHF"는 폴리(1-하이드록시메틸에틸렌 하이드록시메틸-포르말)을 지칭한다. PHF는, 참조로서 본 명세서에 포함된 미국특허 제5,811,510호, 그중에서도 2번째 문단, 65행 내지 8번째 문단, 55행에서 폴리아세탈에 대한 그의 설명과, 10번째 문단, 45행 내지 11번째 문단, 14행에서 그의 합성에 대해 기술된 바와 같이, 덱스트란의 완전한 산화에 이은 환원으로부터 유래될 수 있다. .
폴리(1-하이드록시메틸에틸렌 하이드록시메틸 포르말) 중합체는 하기 화학식 (I)의 비변형된 단량체 아세탈 유닛을 포함한다:
Figure pct00009
상기 식에서, n은 혼합물의 중합체 분자 내에 존재하는 화학식 (I)의 서브유닛의 개수이다.
PHF 중합체는 또한 하기 화학식 (II)의 서브유닛을 포함하는 것으로서 기술될 수 있다:
Figure pct00010
상기 식에서, p는 혼합물의 중합체 분자 내에 존재하는 화학식 (II)의 서브유닛의 몰 분율이고, q = 0 또는 1이며, q가 1인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 0이고, q가 0인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 1이며, 그리하여 q가 0인 서브유닛과 q가 1인 서브유닛이 중합체 분자 내에 교대로 생기며, 이는 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 중합체 배열을 제공한다.
Figure pct00011

따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 중합체 분자는 일련의 연속하여 결합된 서브유닛을 포함하고, 각각의 연속적으로 결합된 서브유닛에 대한 q 값은 0, 이어서, 1, 이어서 0, 이어서 1, 이어서 0 등이며, 이는 글리세롤 및 글리콜 알데하이드의 교호 공중합체(alternating copolymer)를 생성한다.
하나 이상의 실시양태에서, 비변형된 PHF의 평균 분자량은 약 0.5 내지 약 250 kDa이다. 바람직한 실시양태에서 분자량은 약 1 내지 약 200 kDa(예컨대, 약 5 내지 약 150 kDa, 약 10 내지 약 125 kDa, 약 20 내지 약 100 kDa, 약 49 kDa 내지 약 77 kDa, 또는 약 56 kDa, 또는 약 70 kDa)이다.
하나의 실시양태에서, 변형된 중합체 골격은 하기 화학식 (III)의 서브유닛을 포함한다:
Figure pct00012
상기 식에서, X는 중합체 골격의 하이드록실기에 대한 선택적인 치환기를 표시하고, 각각의 서브유닛 내에서 X는 독립적으로 비치환되거나(X = H) 하나 이상의 치환기로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 p는 혼합물의 중합체 분자 내에 존재하는 화학식 (III)의 서브유닛의 몰 분율이다.
비변형된(X = H) 서브유닛의 몰 분율 p는 생체적합성, 용해도를 촉진하고 반감기를 증가시키는데 이용가능한 몰 분율이다. 몰 분율은 중합체 분자의 혼합물 내에 서브유닛의 총 개수를 기반으로 한다. 몰 분율 p는 생체적합성, 용해도, 안정성, 또는 특정 반감기를 제공하기 위해 필요한 비변형된 단량체 서브유닛의 최소 분율일 수 있거나, 약간 더 큰 분율일 수 있다. 가장 바람직한 세포독성의 정도는 실질적으로 0으로, 즉 변형된 중합체는 개체에게 실질적으로 불활성이다. 그러나, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 일정 정도의 세포독성은 치료되는 질환 또는 증상의 중증도, 치료의 효능, 면역 반응의 유형 및 정도, 및 다른 고려사항에 따라서 용인될 수 있다.
본 명세서의 구체적인 실시양태에서, 각각의 서브유닛 X에서, 하기 구조 m, k 및 l로부터 독립적으로 선택된다:
Figure pct00013
상기 식에서, m의 존재는 중합체 측쇄 상에 비치환된 결합 부위를 나타내고, k의 존재는 글루타르산의 중합체 측쇄에의 결합을 나타내며, l의 존재는 제시된 화합물의 중합체 측쇄에의 결합을 나타낸다. 본 실시양태의 중합체는 각각 X = m, X = k 및 X = l을 나타내는 서브유닛 M, K 및 L로 구성되는 것으로 표시될 수 있다. 본 발명에서, 각각의 M, K, 및 L은 특정 몰% 비율의 중합체 분자의 혼합물 내에 존재하고, q = 0 또는 1이며, q가 1인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 0인 서브유닛이고, q가 0인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 1이며, 그리하여 q가 0인 서브유닛과 q가 1인 서브유닛이 중합체 분자 내에 교대로 생기고, 중합체 분자의 연속 골격을 형성하는 원자가 조성물 C로 알려진, 실시예 1에서 나타낸 바와 같은 덱스트란의 연속 골격을 형성하는 상응하는 원자로서 동일한 형태 내에 있게 된다.
하나 이상의 실시양태에서, 혼합물 중의 중합체 분자는 일련의 연속하여 결합된 서브유닛을 포함하고, 각각의 연속적으로 결합된 서브유닛에 대한 q 값은 0, 이어서 1, 이어서 0, 이어서 1, 이어서 0 등이다.
하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 골격 내에 존재하는 키랄 중심은 상응하는 덱스트란 원자로부터 제조된 중합체 분자 내에 존재하는 형태를 보유한다.
다시 말하면, 혼합물의 중합체 분자는 일련의 연속하여 결합된 서브유닛을 포함하고, 각각의 서브유닛에 대해, 서브유닛의 골격 내의 산소 원자에 결합되는 인접한 서브유닛은 인접한 서브유닛의 골격 내의 탄소 원자에 결합되고, 서브유닛의 골격 내의 탄소 원자에 결합되는 인접한 서브유닛은 인접한 서브유닛의 골격 내의 산소 원자에 결합된다.
Figure pct00014
조성물 C
조성물 C는 중합체 분자의 혼합물이며, 여기서 혼합물 중의 중합체 분자는 에스테르 및 아미드 결합을 통해서 그리고 글루타르산 링커에 의해 PHF에 결합된 퓨마질린 유도체, 화합물 B의 신규한 중합체성 전구약물을 포함한다. 조성물 C는 PHF가 덱스트란으로부터 유래되고, 글루타르산 링커가 PHF에 결합되며, 퓨마질린 유도체가 글루타르산 링커에 결합되는 다단계 공정으로 합성될 수 있다.
Figure pct00015

화합물 B는 PHF 골격 상의 글루타르산 링커에 결합된다. 추가로, 화합물 B에 결합되지 않은 글루타르산 결합 잔기는 상기 생성물의 물리적 특성에 손상을 준다.
덱스트란은 PHF 골격에 포함되어 있는 각각의 덱스트란 중 2개를 포함하는 다중 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 중합체 분자의 골격에 존재하는 키랄 중심은 상기 중합체 분자가 제조되는 것으로서 이에 상응하는 덱스트란 원자에 존재하는 형태를 보유한다. 이러한 실시양태에서, 덱스트란 C5의 키랄성 및 덱스트란 C1의 a-배열은 유지될 것이다.
또한 덱스트란은 제시된 바와 같은 조성물 C 및 PHF-GA의 서브유닛 각각 및 PHF 골격에 의해 유지되는 방향성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, 상기 혼합물의 중합체 분자는 일련의 연속 결합 서브유닛을 포함하고, 여기서 각각의 서브유닛에 있어서, 상기 서브유닛 골격 내의 산소 원자에 결합되어 있는 인접 서브유닛은 상기 인접 서브유닛 골격 내의 탄소 원자에 결합하고, 상기 서브유닛 골격 내의 탄소 원자에 결합된 인접 서브유닛은 상기 인접 서브유닛 골격 내의 산소 원자에 결합한다.
덱스트란 내의 단량체는 C1에 결합된 한쪽 말단의 C6 및 산소 원자에 상응하는 다른 쪽 말단에서 탄소 원자를 포함한다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 실시양태에서, PHF 분자는 한쪽 말단(C5 및 C6에 상응하는 골격 탄소 원자 포함)에서 q=1인 단량체를 가질 것이고, 다른 쪽 말단(C1에 상응하는 골격 탄소 원자 포함)에서 q=0인 단량체를 가질 것이다.
하나 이상의 실시양태에서, 본 발명의 PHF-GA 내의 글루타르산 양은 약 7 중량% 내지 약 16 중량% 글루타르산, 약 8 중량% 내지 약 14 중량% 글루타르산, 약 9중량% 내지 약 13 중량% 글루타르산 또는 약 10.1 중량% 글루타르산 또는 약 12.2 중량% 글루타르산이다.
하나 이상의 실시양태에서, PHF-GA 내의 서브유닛 K의 몰 중량%는 약 3 중량% 내지 약 9.5 중량%, 약 4 중량% 내지 약 8 중량% 또는 약 5 중량% 내지 약 6.5 중량% 또는 약 5.6 중량% 또는 약 6.9 중량%이다.
화합물 B가 PHF-GA에 결합되는 반응의 pH는 바람직한 물리적 특성을 갖는 생성물을 얻기 위한 중요한 매개변수이다. 따라서, 본 발명에서 허용가능한 하나 이상의 실시양태에서, 화합물 B는 약 4.0 내지 약 6.0, 약 4.2 내지 약 5.8 또는 약 4.2 내지 약 5.5 또는 약 5.5의 pH에서 PHF-GA와 반응한다.
주된 방출 생성물인 화합물 D는 생리학적 pH 하의 생체 내에서 및/또는 PHF와 글루타르산 사이의 에스테르 결합의 효소적 가수분해에 의해서 조성물 C 중합체 골격으로부터 서서히 방출된다. 화합물 D는 또한 조성물 C의 생물학적 활성 성분이다. 화합물 D의 PHF와의 결합에 의해, 생체 내 항-혈관신생 및 항종양 활성이 모두 증진된다. 또한, 상기 결합 조성물 C는 조성물 C의 중합체 골격으로부터 화합물 D의 느린 방출로 인해, 월등한 약물 동력학을 나타낸다.
Figure pct00016

조성물 C 내의 화합물 D의 양은 조성물 C의 유용성에 있어서 중요한 역할을 한다. 만약 화합물 D의 양이 상기 특정 범위 이하라면, 치료학적 효과를 갖기에 충분한 화합물 D(주요한 생물학적 활성 방출 생성물)를 전달하기 위해 매우 많은 과량의 조성물 C가 필요하게 된다. 예를 들어, 1 중량%의 화합물 D를 포함하는 조성물 C를 제조하는 경우 1 g의 화합물 D를 투여하기 위해 100 g의 조성물 C를 투여해야 할 것이다. 10 중량%의 화합물 D를 포함하는 조성물 C의 조제물로부터 화합물 D의 동량의 1 g을 투여하기 위해서는, 단지 10 g의 조성물 C가 필요할 것이다. 따라서, 더 높은 수준의 화합물 D 부하는 더 많은 양의 화합물 D를 전달할 수 있고, 약제학적 제형에서 이점이 있을 것으로 기대되어 왔다. 그러나 놀랍게도, 상기 부하가 상기 특정 범위 이상인 경우, 수용성, 점도, 입자 크기, 응집 및 분자량과 같은 중요한 물리적 특성이 불리하게 손상된다는 것이 발견되었다.
하나 이상의 실시양태에서, 화합물 D는 조성물 C의 약 9 중량% 내지 약 14 중량%, 약 10 중량% 내지 약 14 중량%, 약 10.5 중량% 내지 약 14 중량%, 약 11 중량% 내지 약 14 중량%, 약 11.25 중량% 내지 약 13 중량% 또는 약 11.5 중량% 내지 약 12.5 중량% 또는 약 11.8 중량% 또는 약 11.9 중량%이다.
하나 이상의 실시양태에서, 조성물 C 내의 서브유닛 L 서브유닛의 몰 백분율은 약 1.2% 내지 약 2.2%, 약 1.4% 내지 약 2.2%, 약 1.6% 내지 약 2.2%, 약 1.4% 내지 약 2.1%, 약 1.5% 내지 약 2.0%, 약 1.6% 내지 약 2.0% 또는 약 1.7% 내지 약 1.9% 또는 약 1.75% 또는 약 1.80%이다.
PHF의 골격는 낮은 pH에서 가수분해되는 경향이 있는 아세탈을 포함한다. 반대로, 퓨마질롤은 높은 pH에서 가수분해되는 경향이 있는 에스테르 및 아미드 결합을 통해 PHF에 부착된다. 따라서 조성물 C는 낮은 pH 및 높은 pH 둘 다에서 각각 불안정하게 되는 성분을 갖는다. 또한, 조성물 C는 수용액 또는 동결건조 분말로 제형화되지 않는다면, 고분자량 종(species)을 형성하는 경향이 있다. 따라서, 합성 완료 시 즉시 제형화된다. 제형 성분은 완충 성분 및 안정화제를 포함할 수 있다.
조성물 C 수용액은 통상의 완충제를 사용하여 바람직한 pH로 완충된다. 상기 용액에서 사용하기에 적합한 완충제의 비제한적인 예시에는 하나 이상의 시트르산 나트륨, 아스코르베이트, 숙시네이트, 락테이트, 시트르산, 붕산, 붕사, 염산, 인산수소이나트륨, 아세트산, 포름산, 글리신, 비카보네이트, 타타르산, 트리스-글리신, 트리스-NaCl, 트리스-에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 트리스-보레이트-EDTA, 트리스-아세테이트-EDTA(TAE) 완충제 및 트리스-완충 식염수, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산(MOPS), 피페라진-1,4-비스(2-에탄설폰산)(PIPES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES) 및 인산염 완충 식염수(PBS)이 포함된다.
일 실시양태에서, 조성물 C 수용액은 pH 5.5의 시트르산 나트륨 및 시트르산의 완충제로 완충된다. 일 실시양태에서, 조성물 C 제형은 대략 8.4 중량%의 시스트산 나트륨 및 1.2 중량%의 시트르산을 포함한다.
상기 제형에 사용하기에 적합한 안정화제의 비제한적인 예시에는 만니톨, 소르비톨, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 자일리톨, 말토오스, 프럭토오스, 라피노오스, 갈락토오스, 트레할로오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 락티톨이 포함된다.
일부 실시양태에서, 조성물 C 수용액은 추가 성분을 포함할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 조성물 C 수용액은 약제학적 제형에서 일반적으로 발견되는 용해성 또는 불용성 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 수용액에 유용한 첨가제의 비제한적인 예시에는 계면활성제, 방습제, 항산화제, 증점제, 염 및 방부제와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제가 포함된다.
하나 이상의 실시양태에서, 상기 수용액은 이로 한정되는 것은 아니나, 폴리소르베이트 80, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188, 솔루톨 HS 15, 트윈 80, 소듐 라우릴 설페이트, 에테르 설페이트, 설페이트화 오일, 세트리마이드 BP, 벤잘코늄 클로라이드, 레시틴, 세트로마크로겔 1000 BPC, 및 화학식 RCOOX (여기서 R = C10-C20 알킬기, 및 X = 나트륨, 칼륨 또는 암모늄)의 알칼리 금속 비누를 포함하는 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물을 포함할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 상기 수용액은 이로 한정되는 것은 아니나, 벤질 알코올, 벤조산 나트륨산, 질산나트륨, 이산화황, 소르빈산 나트륨 및 소르빈산 칼륨를 포함하는 보존제 또는 보존제 혼합물을 포함할 수 있다.
하나 이상의 실시양태에서, 조성물 C 수용액은 멸균된다. 여과는 상기 수용액에서 유용한 멸균 방법의 비제한적인 예시이다. 일부 실시양태에서, 상기 수용액은 0.1 마이크론 및/ 또는 0.2 마이크론 필터를 통한 여과에 의해 멸균된다.
약제학적 조성물은 종종 운송을 위해 동결건조되고, 사용 전에 즉시 재구성(reconstitution)할 수 있다. 그러나, 조성물 C는 일부 경우 비가역적으로 고분자량 종을 형성하는 것으로 관찰되어 왔다. 본 명세서에서 본 발명은 상기 고분자량 종의 형성을 제거하거나 또는 적어도 최소화하는 서브유닛의 수정 비율을 갖는 조성물 C를 제공한다. 또한, 일부 실시양태에서, 상기 동결건조 제형은 상기 동결건조 제형이 재구성되도록 하는 안정화제를 포함한다. 상기 동결건조 제형에 사용하기에 적합한 안정화제의 비제한적인 예시에는 만니톨, 소르비톨, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 락토오스, 글루코오스, 자일리톨, 말토오스, 프럭토오스, 라피노오스, 갈락토오스, 트레할로스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 락티톨이 포함된다.
일 실시양태에서, 상기 동결건조 제형은 35 중량% 내지 50 중량%의 만니톨을 포함하고, 다른 실시양태에서, 상기 동결건조 제형은 약 42 중량%의 만니톨을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 동결건조 제형은 약 4 중량% 미만의 물을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서 상기 동결건조 제형은 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0의 pH를 갖는다. 다른 실시양태에서, 상기 동결건조 제형은 약 pH 5.5를 갖는다. 상기 동결건조 제형의 pH는 완충제를 사용하여 조절된다. 상기 제형에 사용하기에 적합한 완충제의 비제한적인 예시에는 시트르산 나트륨, 아스코르베이트, 숙시네이트, 락테이트, 시트르산, 붕산, 붕사, 염산, 인산수소이나트륨, 아세트산, 포름산, 글리신, 비카보네이트, 타타르산, 트리스-글리신, 트리스-NaCl, EDTA, TAE 완충제 및 트리스-완충 식염수, HEPES, MOPS, PIPES, MES 및 PBS이 포함된다. 일부 실시양태에서, 상기 동결건조 제형은 약 8.4 중량%의 시트르산 나트륨 및 1.2 중량%의 시트르산을 포함한다. 상기 완충제는 동결건조 전 조성물 C 수용액 및 동결건조 제형 모두에서 pH 안정성을 제공하기 위해 선택될 수 있다.
상기 동결건조 제형은 재구성 후 정맥 내 투여에 적합하다. 재구성에 적합한 제제는 이로 한정되는 것은 아니나, 주사용 멸균수, USP 및 0.9% 염화 나트륨 주사액, USP를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 제시된 숫자에 관하여 "약"은 제시된 값의 +2% 내지 -2%의 범위를 포함한다. 예를 들어, 약 100 mg/kg은 따라서 98-102 mg/kg 범위를 포함하고, 따라서 또한 98, 99, 100, 101 및 102 mg/kg을 포함한다. 따라서, 일 실시양태에서, 약 100 mg/kg은 100 mg/kg을 포함한다.
매개변수 범위가 제공되는 경우, 범위 내의 모든 정수, 그의 10분의 1 및 그의 100분의 1이 또한 본 발명에 의해 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "0.2-5 mg/kg"은 0.2 mg/kg, 0.21 mg/kg, 0.22 mg/kg, 0.23 mg/kg 등 0.3 mg/kg까지, 0.31 mg/kg, 0.32 mg/kg, 0.33 mg/kg 등 0.4 mg/kg까지, 0.5 mg/kg, 0.6 mg/kg 등 5.0 mg/kg까지를 기술하는 것이다.
본 명세서에서 기술되는 다양한 성분의 모든 조합물은 본 발명의 범위 내이다.
본 발명은 퓨마질린 유도체-PHF 결합체의 약제학적 제형을 제공한다.
도 1. 다양한 화합물 D 부하 결합체의 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (HPSEC) 추적. 다양한 화합물 D 부하를 갖는 조성물 C 배치들을 HPSEC로 분석하였다. 더 적은 화합물 D 부하는 단일 피크를 초래한 반면, 2개의 피크가 더 높은 화합물 B 부하 시료에서 관찰되었다.
본 발명은 하기에서 실험 상세를 참조로 더 잘 이해될 것이고, 당업자는 상술된 특정 실험이 하기 첨부되는 특허청구범위에서 더욱 충분히 기술되는 본 발명의 예일 뿐이라는 것을 용이하게 이해할 것이다.
방법
비결합 글루타르산의 양
조성물 C 내 비결합 글루타르산의 양은 UV 검출 포함 역상 HPLC를 사용하여 측정하였다. 상기 UV 검출기는 203 nm으로 설정하였다. 상기 시료 내 비결합 글루타르산의 수준은 글루타르산 표준물질에 대한 피크 영역 비교에 의해 정량화하였다.
PHF - GA 내의 글루타르산 부하의 측정
PHF-GA에 부하된 (공유 결합된) 글루타르산(GA)의 양은 역상 HPLC(RP-HPLC)에 따라 상기 중합체 골격으로부터 글루타르산의 정량적 가수분해에 의해 확인하였다. 203 nm에서 UV 흡수율을 측정하고, 계산을 위해 GA 표준물질을 사용하였다. 가수분해된 시료 내 GA의 양은 하기 함수에 따라 PHF-GA에 존재하는 비결합 글루타르산의 양으로 교정된다:
GA 부하 = 가수분해 후 측정한 GA 중량 - 가수분해 전 측정한 GA 중량.
PHF-GA 내 GA 중량%는 하기 함수에 따라 계산한다.
Figure pct00017
여기서, PHF-GA의 바람직한 농도는 공지된 양의 동결건조 PHF-GA를 용해시키고 바람직한 농도를 달성하도록 부피를 조절하여 수득된다.
GA 몰%는 하기 함수에 의해 측정한다:
Figure pct00018
여기서, Mw PHF는 식 I = 134.13 g/mol, Mw GA = 132.11 g/mol 및 Mw H2O = 18.02 g/mol에 따른 PHF 단량체의 몰 중량이다.
GA 몰%는 PHF-GA 중의 서브유닛 K의 몰%와 동일하다.
PHF-GA에 공유결합된 글루타르산의 양은 하기 실시예 1의 상 3에 따라 측정한다. PHF-GA 중의 서브유닛 K는 하기 실시예 5에서 화합물 B의 결합에 이용가능한 위치를 나타내고, 따라서 조성물 C에서 결합 화합물 B의 양 및 화합물 B에 결합하지 않은 GA의 양 모두에 영향을 미친다.
RP - HPLC 에 의한 조성물 C 중의 화합물 D-관련 불순물의 측정
조성물 C 및 화합물 D 표준물질의 시료를 주입함으로써 RP-HPLC를 통해 조성물 C 중의 유리 화합물 D 및 다른 불순물을 측정하였다. 분석물을 컬럼 내의 이들의 잔류 용액(retention)으로부터 분리하고, 247 nm에서의 UV 흡광도 곡선 아래의 전체 영역을 측정하였다. 시료 내 유리 화합물 D 및 다른 불순물의 수준을 공지의 화합물 D 표준물질의 피크 영역에 대한 개별적인 피크 영역을 비교하여 정량화하였다. 검출 한계는 <0.05%이었다.
화합물 D 등가물의 측정을 위한 UV 어세이
조성물 C 내에 부하된 화합물 D는 247 nm에서 광학 밀도를 측정하고 500 nm에서 설정한 배경 보정을 수행하여 측정하였다. 화합물 D의 총량은 흡광 계수 및 희석 인자를 사용하여 계산함으로써 측정하고 결합된(bound) 화합물 D의 양은 상기 기재된 방법을 사용하여 조성물 C 내에서 관찰된 임의의 유리 화합물 D 불순물에 대해 보정하여 측정하였다. 그 다음, 화합물 D의 중량%을 하기 식에 따라 용액 내 조성물 C 결합체(conjugate)의 전체 농도와 비교하여 계산하였다.
화합물 D의 중량% = (OD247 -500×Mw×DF)/(ε247×C조성물 C)×100
상기 식에서,
OD247 -500 = OD247 - OD500, 500 nm에서 배경으로 보정된 247 nm에서의 흡광도이며;
ε247은 λ=247 nm에 대한 화합물 D 흡광 계수, = 15000 [L/mol·cm]이고;
Mw는 화합물 D의 분자량 = 544.64 g/mol이고;
C조성물 C은 조성물 C의 농도, mg/ml이며;
DF = 시료 희석 인자(Sample Dilution Factor)이다.
조성물 C의 농도는 굴절율 검출기를 사용하는 크기-배제 크로마토그래피법을 통해, 조성물 C 표준물질에서의 조성물 C 피크 영역과 시료에서의 조성물 C 결합체 피크 영역 간의 비교에 기초하여 측정한다.
화합물 B의 중량%는 하기 함수로 결정한다:
Figure pct00019
;
상기 식에서, 화합물 B의 Mw = 430.54 g/mol이고 화합물 D의 Mw = 544.64 g/mol이다.
화합물 D의 몰%는 하기 함수로 결정한다:
Figure pct00020
,
상기 식에서, PHF-GA의 Mw는 하기 함수로 계산된 PHF-GA의 서브유닛의 평균 분자량이고:
Figure pct00021
;
상기 식에서, Mw PHF는 화학식 I에 따른 PHF 단량체의 분자량이다.
하나 이상의 실시양태에서, 조성물 C의 서브유닛 K는 화합물 B에 결합되지 않은 PHF-GA의 서브유닛 K를 나타낸다. 조성물 C 내 서브유닛 K의 몰%는 하기 식에 따라 PHF-GA 내 서브유닛 K의 몰% 및 조성물 C 내 서브유닛 L의 몰%에 직접적으로 의존한다:
조성물 C 내 서브유닛 K의 몰% = PHF-GA 내 서브유닛 K의 몰% - 조성물 C 내 서브유닛 L의 몰%.
조성물 C 내 몰% 비의 측정
Figure pct00022

분자량 분포( Mw , D 90 , D 50 , D 10 )
조성물 C 결합체, PHF 및 PHF-GA의 분자량 분포를 RI 검출을 이용하는 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HPSEC)로 측정하였다. 용리액으로서 50 mM pH=7.4 인산염 0.9% NaCl을 사용하여 GE Healthcare Superose 6 컬럼 상에서 분리를 수행하였다. 덱스트란 표준물질(American Polymer Standards Corporation)을 공지의 분자량 대 잔류 시간의 보정 곡선(calibration curve)을 확립하기 위하여 사용하였다. 분자량 분포(중량 평균 분자량 ("Mw"), D90, D50, D10)를 다당류 표준 곡선에 기초하여 계산하였다.
입자 크기
조성물 C 결합체의 입자 크기는 Wyatt miniDawn Treos 광산란 검출기 및 Optilab RI 검출기를 구비한 HPSEC를 사용하여 측정하였다.
점도
조성물 C 결합체의 점도는 센서로서 티타늄 콘(titanium cone)을 사용하여 D=60 mm, 1°로 HAAKE RotoVisco 1 점도계 상에서 측정하였다. 점도는, 점도가 전단율(shear rate)에 독립적인, 곡선의 비교적 편평한 부분의 평균값이다.
삼투압
조성물 C 수용액의 삼투압을 증기압 삼투압계(Vapor)로 측정하였다.
실시예 1: PHF - GA 의 제조
1 단계: 덱스트란의 산화
덱스트란을 소듐 페리오데이트(NaIO4) 수용액 중에서 완전히 산화시킴으로써 각각의 글루코스 잔기의 3번 위치의 탄소가 제거된 중합체성 폴리-알데하이드를 얻었다. 산화된 덱스트란을 먼저 침전된 무기염을 제거하기 위하여 진공 여과한 다음 10 kDa의 명목 MWCO를 갖는 필터를 사용하여 투석여과(diafiltration)하여 탈염시켰다.
단계 2: PHF 의 합성
그 다음 정제된 폴리-알데하이드를 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 수용액을 사용하여 완전히 환원시킴으로써, 'PHF'로 약칭되는, 글리콜알데하이드와 글리세롤의 교호 공중합체인 폴리[하이드록시메틸에틸렌 하이드록시메틸포르말]을 수득하였다. PHF는 10 kDa의 명목 MWCO를 갖는 필터를 사용하여 투석여과시켜 정제하였다. 정제된 PHF를 0.2 마이크론 필터를 통해 여과시키고, 고체로 동결건조시킨 후, 2-8℃에서 보관하였다.
단계 3: PHF - GA 의 합성
PHF의 유리 하이드록실을 피리딘 및 디메틸아세트아미드(DMA)의 혼합물 중의 무수 글루타르산을 사용하여 글루타르화시켜 PHF-GA를 얻었다. 그 다음 PHF-GA를 10 kDa의 명목 MWCO를 갖는 필터를 사용하여 투석여과시켜 정제하였다. GA 부하는 반응에 사용된 PHF 및 무수 글루타르산의 양으로 조절하며 상기 설명한 바와 같이 확인되었다.
Figure pct00023

실시예 2: 퓨마질린의 퓨마질롤로의 가수분해
퓨마질롤은 가수분해를 통해 퓨마질린으로부터 단일 단계로 제조하였다. 퓨마질린 디사이클로헥실암모늄염을 이상의 혼합물(biphasic mixture)로서 에테르 존재 하의 0.2 N NaOH 용액으로 가수분해시켰다. 에테르 층을 분리하고, 10% 시트르산으로 세척한 다음, 진공 증발시켜 적갈색 오일로서 퓨마질롤을 얻었다.
Figure pct00024

실시예 3: 화합물 A의 제조
이후, 퓨마질롤을 디클로로메탄 중의 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘을 사용하여 이의 p-니트로페닐클로로포르메이트 유도체인 화합물 A로 전환시켰다. 불순물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 제거하였다.
실시예 4: 화합물 B의 제조
정제된 화합물 A를 디클로로메탄 중의 p-아미노벤질아민과 반응시켜 화합물 B를 얻었다. 그 다음 화합물 B를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure pct00025

실시예 5: 조성물 C의 제조
DMF 중의 화합물 B의 용액을 약 10% DMA를 함유하는 PHF-GA의 수용액에 첨가하고, 상기 생성된 혼합물을 <10℃로 냉각시켰다. 에틸 디메틸아미노프로필 카보디이미드(EDC)를 10 내지 15분의 기간에 걸쳐 첨가하여 PHF-GA의 카르복실산 기를 활성화시켰다. 첨가 중 및 반응 과정 내내, 탄산수소나트륨 또는 황산 일나트륨염 중 어느 하나를 적절히 첨가하여 pH를 약 4.0 내지 약 6.0으로 유지하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2.5 내지 20시간 동안 교반하였다. 이를 통해 조성물 C의 수용액을 얻었다. 조성물 C의 수용액을 0.2 μM 막을 통해 여과한 다음 10 kDa의 명목 MWCO를 갖는 필터를 사용하여 투석여과시켜 정제하였다. 정제된 조성물 C를 만족스러운 농도를 달성할 때까지 반복적으로 투석여과시켰다. 수용액의 측정된 양을 동결건조시키고 잔여물을 칭량함으로써 농도를 계산하였다. 결합된 화합물 D의 양은 UV 어세이에 의해 측정하였다. 중합체에 결합된 화합물 D의 목표량(targeted amount)은 약 10.5 중량% 내지 17 중량%이었다.
Figure pct00026

실시예 6: 조성물 C의 다양한 제조에 대한 화합물 D 부하 수준의 선택
화합물 B를 실시예 5에 기재된 바와 같은 PHF-GA에 결합시켰다. PHF-GA의 다수개의 배치를 GA 결합의 수준을 변경시키면서 실시예 1의 단계 3에 기재된 바와 같이 제조하고, 조성물 C를 실시예 5에 기재된 바와 같이 각각으로부터 제조하였다. 또한, 실시예 5의 합성에 있어 화합물 B의 양을 달리하여 다양한 화합물 D 부하를 갖는 결합체를 얻었다.
Figure pct00027

실시예 7: 조성물 C 배치의 물리적 특성
선택된 조성물 C 배치의 물리적 특성을 방법 항목에 기재된 바와 같이 측정하였다.
다양한 화합물 D 부하 결합체의 용액 외관
Figure pct00028

조성물 C의 바람직한 배치는 용액 중 혼탁도를 나타내지 않았다.
다양한 화합물 B 부하 결합체의 점도
Figure pct00029

다양한 화합물 B 부하 결합체의 입자 크기
Figure pct00030

조성물 C의 바람직한 배치의 대부분의 입자 크기는 <10 nm이었다.
다양한 화합물 D 부하 결합체의 분자량 분포
Figure pct00031

조성물 C 배치를 고성능 크기 배제 크로마토그래피로 분석하였다. 더욱 낮은 화합물 D 부하에서 단일 피크가 관찰된 반면, 더욱 높은 화합물 D 부하 시료에 대하여는 2개의 피크가 관찰되었다. 결과를 도 1에 나타내었다. 배치 B, C, E 및 F는 단일 피크의 바람직한 물리적 특성을 나타내었다. 배치 C 및 F보다 대략 3배 더욱 높은, 배치 B 및 E는 비교적 높은 화합물 D 부하의 추가적인 바람직한 특성을 갖는다.
다양한 화합물 D 부하 결합체의 농도
피크 분자량 값을 ~ 3 mg/ml 및 ~ 60 mg/ml에서 용액 중의 조성물 C 배치에 대해 측정하였다. 조성물 C의 바람직한 배치는 농도 비의존적인 겉보기 분자량(apparent molecular weight)을 나타내었다.
Figure pct00032
바람직한(preferred) 화합물 D 부하: 1.2-2.2 몰%
요구되는(desired) 화합물 D 부하: 1.6-2.0 몰%.
실시예 8: 수용액에서 조성물 C의 pH 의존적 안정성
PHF의 골격은 낮은 pH에서 가수분해되는 경향이 있는 아세탈을 포함한다. 반면, 퓨마질롤은 높은 pH에서 가수분해되는 경향이 있는 에스테르 및 아미드 연결을 통해 PHF에 부착되었다. 따라서, 조성물 C는 낮은 pH 및 높은 pH 모두에서 불안정화될 수 있음을 확인하였다.
관찰된 겉보기 분자량(Mv) 및 분자량 분포(D90, D50, D10) 결과를 기준으로, 중합체 골격은 pH 5.5±0.2 및 6.5±0.2에서 가장 안정하였다. 그러나, pH 6.5±0.2에서는, 0일째에 비하여 6일째에 상당한 양의 화합물 D가 중합체 골격으로부터 방출되었다(0.26% vs. 0.01%). 따라서, 약 pH 5.5가 제형에 적합한 범위로 선택되었다.
Figure pct00033
Figure pct00034
바람직한 pH 범위: 5-6.
요구되는 pH : 5.5
실시예 9: 조성물 C의 제형
하기 실시예에서는 조성물 C 안정성을 향상시키기 위하여 시트레이트 완충액을 선택하였고, 조성물 C의 고분자량 종(species)의 형성이라는 공지된 문제점을 극복하기 위하여 만니톨 안정화제를 선택하였다.
수성 조성물 C 결합체를 하기 표에서 기재된 안정화된 수용액을 수득하기 위하여 시트르산 나트륨 이수화물(dihydrate)/시트르산 일수화물(monohydrate) 완충용액, 만니톨 및 주사용 물로 제형화하였다. 만니톨은 조성물 C의 고분자량 종의 형성을 방지하고, 동결건조된 조성물 C의 재구성을 촉진하기 위하여 안정화제로서 사용하였다.
Figure pct00035
바람직한 만니톨의 양은 35-50 중량%이다.
요구되는 만니톨의 양은 대략 42 중량%이다.
이후 제형화된 조성물 C 용액을 0.1 마이크론(micron) 또는 0.2 마이크론으로 여과하였고, 멸균된 폴리카보네이트 카보이(polycarbonate carboy)에 패키징하여 2℃ 내지 8℃, 또는 -20℃에서 보관하였다.
조성물 C의 수성 제형의 안정성을 2-8℃ 및 -20℃에서 측정하였다.
Figure pct00036

2-8℃에서 보관하였을 때 조성물 C의 겉보기 분자량은 시간의 경과에 따라 증가하는 것으로 관찰되었다. 이에 동결건조된 제품을 이러한 문제점에 대한 해결책으로 선택하였다.
실시예 10: 조성물 C 제형의 동결건조
하기 실시예에서는 동결건조를 위해 실시예 8의 수용액을 선택하였다. 상기 실시예 8의 수용액 약 15 ml을 각 바이알(30 ml)에 충진시키고, 그 후 동결건조 케이크(lyophilized cake)를 만들기 위하여 하기 동결건조 주기에 따라 동결건조시켰다. 동결건조 주기가 종결된 후, (순수) 질소 함유 95% 대기(atmosphere)에서 바이알을 정지시켰다.
≤4 중량%의 물을 함유하는 동결건조 제형을 2-8℃에서 최대 10개월 동안 저장하였고, 안정성을 평가하기 위해 물리적 특성을 측정하였다.
Figure pct00037

동결건조 조성물 C는 장기 저장에 안정적인 것으로 확인되었다. 따라서, ≤4 중량%의 물을 함유하는 동결건조 조성물 C를 조성물 C를 함유하는 조성물로 선택하였다.
실시예 11: 동결건조 조성물 C 제형의 재구성
하기 실시예에서는 조성물 C의 선택된 제형이 동결건조 조성물 C에서 관찰된 비가역적인 응결(agglomerization)을 성공적으로 극복하는지 여부를 확인하였다. 주사용 멸균수, USP 및 0.9% 염화나트륨 주사, USP를 정맥 내 투여에 적합한 주사가능한 제형의 제조를 위한 재구성제로 선택하였다.
멸균수에서의 재구성
20 ml 바이알 내에 약 675 mg의 조성물 C를 함유하는 동결건조 제형을 약 15 ml의 주사용 멸균수, USP로 재구성하였고, 그 결과 285 mOsmol/kg의 삼투압을 갖는 등장액을 제조하였다.
염화나트륨 용액에서의 재구성
30 ml 바이알 내에 약 222 mg의 조성물 C를 함유하는 동결건조 제형을 약 15 ml의 0.9% 염화나트륨 주사액으로 재구성하였고, 그 결과 360 mOsmol/kg의 삼투압을 갖는 등장액을 제조하였다.

Claims (57)

  1. 중합체 분자 또는 그의 염을 포함하는 혼합물이며,
    여기서 상기 혼합물 중의 중합체 분자가 하기 화학식으로 표시되는 공유결합 서브유닛 L, K 및 M을 포함하고,
    Figure pct00038

    상기 식에서, q는 0 또는 1이며,
    q가 1인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 0인 서브유닛이고, q가 0인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 1인 서브유닛이며, 그리하여 q가 0인 서브유닛과 q가 1인 서브유닛이 상기 중합체 분자 내에 교대로 생기고,
    상기 혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량은 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이고,
    상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율이 약 91.5 내지 약 96 몰%이고,
    상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이고,
    상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율이 약 1.2 내지 약 2.2 몰%인, 혼합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율이 약 93.5 내지 약 95 몰%인 것인, 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율이 약 3.0 내지 약 6.0 몰%인 것인, 혼합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 4.9 몰%인 것인, 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율이 약 1.6 내지 약 2.2 몰%인 것인, 혼합물.
  6. 중합체 분자 또는 그의 염을 포함하는 혼합물이며,
    여기서 상기 혼합물 중의 중합체 분자가 카르복실기, 글루타르산 및 하기 화학식의 화합물 D를 통하여 공유결합을 갖는 폴리(1-하이드록시메틸에틸렌 하이드록시메틸-포르말) 골격을 포함하고,
    Figure pct00039

    상기 혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량이 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이고,
    상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 글루타르산의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이고,
    상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 화합물 D의 몰 백분율이 약 1.2 내지 약 2.2 몰%인, 혼합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 글루타르산의 몰 백분율이 약 3.0 내지 약 6.0 몰%인 것인, 혼합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 글루타르산의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 4.9 몰%인 것인, 혼합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 중합체 분자의 혼합물에 공유 결합된 화합물 D의 몰 백분율이 약 1.6 내지 약 2.2 몰%인 것인, 혼합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중의 중합체 분자의 평균 분자량이 약 70 kDa인 것인, 혼합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 피크 분자량이 100 kDa 미만인 것인, 혼합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 분자의 혼합물의 분자량 분포가 단일 피크를 갖는 것인, 혼합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 피크 분자량이 70 kDa 미만인 것인, 혼합물.
  14. 제13항에 있어서, 피크 분자량이 약 40 kDa 내지 약 60 kDa인 것인, 혼합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 분자의 혼합물의 분자량 분포의 D10이 50 kDa 또는 그 미만인 것인, 혼합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 분자의 혼합물의 분자량 분포의 D50이 200 kDa 또는 그 미만인 것인, 혼합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 분자의 혼합물의 분자량 분포의 D90이 300 kDa 또는 그 미만인 것인, 혼합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 불순물을 추가로 포함하며, 상기 하나 이상의 불순물이 5 중량% 미만의 양으로 존재하는 것인, 혼합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 불순물이 약 1 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하는 것인, 혼합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염이 약제학적으로 허용 가능한 염인 것인, 혼합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 혼합물을 포함하는 약제학적 제형.
  22. 제21항에 있어서, 하나 이상의 완충제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  23. 제22항에 있어서, 상기 하나 이상의 완충제가 시트르산 나트륨, 시트르산, 아스코르베이트, 숙시네이트, 락테이트, 붕산, 붕사, 인산수소이나트륨, 아세트산, 포름산, 글리신, 비카보네이트, 타타르산, 트리스-글리신, 트리스-NaCl, 트리스-EDTA, 트리스-보레이트-EDTA, TAE-완충제, 트리스-완충 식염수, HEPES, MOPS, PIPES, MES 및 PBS로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  24. 제23항에 있어서, 상기 선택된 완충제가 시트르산 나트륨 및 시트르산인 것인, 약제학적 제형.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 pH 약 5 내지 약 6으로 완충되는 것인, 약제학적 제형.
  26. 제25항에 있어서, 상기 제형이 pH 약 5.5로 완충되는 것인, 약제학적 제형.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 안정화제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  28. 제27항에 있어서, 상기 하나 이상의 안정화제가 만니톨, 소르비톨, 말토오스, 트레할로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스, 락토오스, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 글루코오스, 자일리톨, 및 락티톨로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  29. 제28항에 있어서, 상기 안정화제가 만니톨인 것인, 약제학적 제형.
  30. 제29항에 있어서, 만니톨이 상기 약제학적 제형 중에 약 35 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
  31. 제30항에 있어서, 만니톨이 상기 약제학적 제형 중에 약 42 중량%의 양으로 존재하는 것인, 약제학적 제형.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 계면활성제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  33. 제32항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제가 폴리소르베이트 80, 폴록사머 407, 폴리소르베이트 20, 폴록사머 188, 솔루톨 HS 15, 및 트윈 80으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  34. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 안정한 수용액인 것인, 약제학적 제형.
  35. 제21항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 안정한 동결건조 제형인 것인, 약제학적 제형.
  36. 제35항에 있어서, 상기 동결건조 제형이 약 8.4 중량%의 시트르산 나트륨을 함유하는 것인, 약제학적 제형.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 제형이 약 1.2 중량%의 시트르산을 함유하는 것인, 약제학적 제형.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 약 4 중량% 또는 그 미만의 물을 함유하는 것인, 약제학적 제형.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 재구성제(reconstitution agent)로 재구성한 후 정맥 내 투여에 적합한 것인, 약제학적 제형.
  40. 제39항에 있어서, 상기 재구성제가 0.9% 염화 나트륨 주사, USP인 것인, 약제학적 제형.
  41. 제39항에 있어서, 상기 재구성제가 주사용 멸균수, USP인 것인, 약제학적 제형.
  42. 제21항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 보존제를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  43. 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 보존제가 벤질 알코올, 벤조산 나트륨 산, 질산나트륨, 이산화황, 소르빈산 나트륨, 및 소르빈산 칼륨으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 약제학적 제형.
  44. 중합체 분자를 포함하는 혼합물을 제조하는 방법이며,
    여기서 상기 혼합물 중의 중합체 분자가 하기 화학식으로 표시되는 공유결합 서브유닛 L, K 및 M을 포함하고,
    Figure pct00040

    상기 식에서, q는 0 또는 1이고,
    q가 1인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 0인 서브유닛이고, q가 0인 서브유닛에 결합되는 모든 서브유닛은 q가 1인 서브유닛이며, 그리하여 q가 0인 서브유닛과 q가 1인 서브유닛이 상기 중합체 분자 내에 교대로 생기며,
    상기 혼합물 중의 상기 중합체 분자의 평균 분자량이 약 50 kDa 내지 약 200 kDa이고,
    상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 M의 몰 백분율이 약 91.5 내지 약 96 몰%이고,
    상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 몰 백분율이 약 2.8 내지 약 7.3 몰%이고,
    상기 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 L의 몰 백분율이 약 1.2 내지 약 2.2 몰%이고,
    상기 방법이
    a) PHF-GA 분자의 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 서브유닛 K의 적어도 3 몰%를 갖는 PHF-GA 분자의 혼합물을 수득하고,
    b) 화합물 B를 상기 PHF-GA 분자의 혼합물과 반응시킴으로써,
    상기 중합체 분자를 포함하는 혼합물을 제조하는 것인, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 단계 a)에서 상기 PHF-GA 분자의 혼합물이 상기 PHF-GA 분자의 혼합물 중의 서브유닛의 총량에 대하여 약 4 몰% 내지 약 6 몰%의 서브유닛 K를 갖는 것인, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 단계 b)에서 상기 반응의 pH를 pH 약 4 내지 pH 약 6으로 유지하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 pH가 pH 약 5.5로 유지되는 것인, 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 필터를 이용하여 투석여과(diafiltration)에 의해 상기 생성물을 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 필터가 10 kDa의 명목 MWCO를 갖는 것인, 방법.
  50. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 혼합물 또는 제21항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약제학적 제형을 암을 치료하는데 유효한 양으로 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  51. 암의 치료에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 혼합물 또는 제21항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약제학적 제형의 용도.
  52. 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 혼합물 또는 제21항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약제학적 제형의 용도.
  53. 제50항, 또는 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 암이 항문암, 별아교세포종, 백혈병, 림프종, 두경부암, 간암, 고환암, 자궁경부암, 육종, 혈관종, 식도암, 안암, 후두암, 구강암(mouth cancer), 중피종, 피부암, 골수종, 경구암(oral cancer), 결장암, 인두암, 방광암, 유방암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 폐암, 결장암, 췌장암, 신장암 또는 위암인 것인, 용도 또는 방법.
  54. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 혼합물 또는 제21항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약제학적 제형을 혈관신생 질환을 치료하는데 유효한 양으로 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈관신생 질환을 치료하는 방법.
  55. 혈관신생 질환의 치료에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 혼합물 또는 제21항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약제학적 제형의 용도.
  56. 혈관신생 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 혼합물 또는 제21항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약제학적 제형의 용도.
  57. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 혼합물 또는 제21항 내지 제43항 중 어느 한 항의 약제학적 제형을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에게 하기 화학식의 화합물 D를 전달하는 방법.
    Figure pct00041
KR1020147020754A 2011-12-23 2012-12-21 퓨마질린 유도체-phf 결합체의 약제학적 제형 KR20140121827A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161580016P 2011-12-23 2011-12-23
US61/580,016 2011-12-23
US201261639654P 2012-04-27 2012-04-27
US61/639,654 2012-04-27
PCT/US2012/071477 WO2013096901A1 (en) 2011-12-23 2012-12-21 Pharmaceutical formulations for fumagillin derivative-phf conjugates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20140121827A true KR20140121827A (ko) 2014-10-16

Family

ID=48669583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147020754A KR20140121827A (ko) 2011-12-23 2012-12-21 퓨마질린 유도체-phf 결합체의 약제학적 제형

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20130189218A1 (ko)
EP (1) EP2794582A1 (ko)
JP (1) JP2015503635A (ko)
KR (1) KR20140121827A (ko)
CN (1) CN104024236A (ko)
IN (1) IN2014MN01488A (ko)
TW (1) TW201332574A (ko)
UY (1) UY34542A (ko)
WO (1) WO2013096901A1 (ko)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2697674T3 (es) 2011-11-01 2019-01-25 Bionomics Inc Procedimientos para bloquear el crecimiento de células madre cancerosas
US10011657B2 (en) 2014-10-31 2018-07-03 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-CS1 antibodies and antibody drug conjugates
MX2017007629A (es) 2014-12-09 2018-05-17 Abbvie Inc Compuestos inhibidores de bcl-xl que tienen una baja permeabilidad en las celulas y conjugados de anticuerpo-farmaco que los incluyen.
MX2017007641A (es) 2014-12-09 2017-10-02 Abbvie Inc Conjugados de anticuerpo-farmaco con inhibidores de bcl-xl permeables en las celulas.
EP3383909B1 (en) 2015-11-30 2020-06-17 AbbVie Inc. Anti-human lrrc15 antibody drug conjugates and methods for their use
US10195209B2 (en) 2015-11-30 2019-02-05 Abbvie Inc. Anti-huLRRC15 antibody drug conjugates and methods for their use
WO2017161414A1 (en) 2016-03-22 2017-09-28 Bionomics Limited Administration of an anti-lgr5 monoclonal antibody
LT3458102T (lt) 2016-05-17 2020-08-25 Abbvie Biotherapeutics Inc. Anti-cmet antikūnų vaisto konjugatai ir jų naudojimo būdai
AU2017273871B2 (en) 2016-06-03 2020-03-26 Novacyte Therapeutics Company.,LTD Polymer linkers and their uses
CA3027103A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
CA3027033A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
CN109562190A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗egfr抗体药物偶联物
JP2019522643A (ja) 2016-06-08 2019-08-15 アッヴィ・インコーポレイテッド 抗ｃｄ９８抗体及び抗体薬物コンジュゲート
EP3468596A2 (en) 2016-06-08 2019-04-17 AbbVie Inc. Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates
MX2018015286A (es) 2016-06-08 2019-08-12 Abbvie Inc Conjugados de anticuerpo anti-egfr y farmaco.
WO2017214233A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-egfr antibody drug conjugates
SG10201914119TA (en) 2016-06-08 2020-02-27 Abbvie Inc Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
US20200002421A1 (en) 2016-06-08 2020-01-02 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
KR20210016390A (ko) 2018-06-01 2021-02-15 노파르티스 아게 Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도
MX2020013734A (es) * 2018-07-03 2021-05-27 Fennec Pharmaceuticals Inc Formulaciones de tiosulfato de sodio anhidro.
CA3129901A1 (en) 2019-02-18 2020-08-27 Eli Lilly And Company Therapeutic antibody formulation
MX2021014164A (es) 2019-05-21 2022-01-04 Novartis Ag Moleculas de union a cd19 y usos de las mismas.
US20230071196A1 (en) 2019-05-21 2023-03-09 Novartis Ag Variant cd58 domains and uses thereof
AU2020327000A1 (en) 2019-08-08 2022-03-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Novel antigen binding molecule formats
AU2020379735A1 (en) 2019-11-05 2022-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. N-terminal SCFV multispecific binding molecules
WO2021142086A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
JP2023516080A (ja) 2020-03-06 2023-04-17 ジーオー セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗グリコｃｄ４４抗体およびその使用
WO2021195513A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Novartis Ag Bispecific combination therapy for treating proliferative diseases and autoimmune disorders
UY39610A (es) 2021-01-20 2022-08-31 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
WO2022187591A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cd44 antibodies and their uses
CA3228178A1 (en) 2021-08-05 2023-02-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-muc4 antibodies and their uses
CA3230934A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-cmet antibodies and their uses
CA3230933A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Go Therapeutics, Inc. Anti-glyco-lamp1 antibodies and their uses

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290807A (en) * 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
MX2010005857A (es) * 2007-11-28 2010-11-22 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de analogos de fumagillina biodegradables biocompatibles.
CN102448469A (zh) * 2009-05-28 2012-05-09 摩萨纳医疗有限公司 包括具有可变的释放速率的连接物的聚缩醛(酮)-药物共轭物

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014MN01488A (ko) 2015-04-17
EP2794582A1 (en) 2014-10-29
UY34542A (es) 2013-07-31
US20130189218A1 (en) 2013-07-25
JP2015503635A (ja) 2015-02-02
CN104024236A (zh) 2014-09-03
TW201332574A (zh) 2013-08-16
WO2013096901A8 (en) 2014-08-07
WO2013096901A1 (en) 2013-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20140121827A (ko) 퓨마질린 유도체-phf 결합체의 약제학적 제형
US20220265636A1 (en) Antimicrobial compositions
US8758780B2 (en) Subcutaneous paliperidone composition
US20130053405A1 (en) Carrier linked paliperidone prodrugs
JP5491485B2 (ja) 薬理活性物質と粘膜粘着性高分子とが共有結合されたコンジュゲートの経粘膜投与に使用するための経粘膜投与剤
US20120191039A1 (en) Carrier linked pramipexole prodrugs
IL277572B1 (en) IL-2 conjugates
WO2011012723A1 (en) Injectable sustained release compositions comprising a pramipexole prodrug
WO2021144249A1 (en) Hypoparathyroidism treatment
JP2015509528A (ja) ピロキシカムまたはその薬学的に許容される塩とヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩とを含む安定な液状の医薬組成物およびその製造方法
CA2443052A1 (en) Use of cationic dextran derivatives for protecting dose-limiting organs
EP4314035A1 (en) Use of long-acting growth hormone for treating inflammation-induced diseases
US20170368055A1 (en) Methods for treating infections
JP2008509141A (ja) 非経口製剤の組織刺激を軽減させる方法及び組成物

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid