KR20210016390A - Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 BCMA 결합 분자, BCMA 결합 분자를 포함하는 접합체, 및 BCMA 결합 분자 및 접합체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 세포 표면 BCMA를 발현하는 암을 치료하기 위해 BCMA 결합 분자를 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 추가로 BCMA 결합 분자를 발현하도록 조작된 재조합 숙주 세포 및 BCMA 결합 분자가 발현되는 조건 하에 숙주 세포를 배양하여 BCMA 결합 분자를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

BCMA에 대한 결합 분자 및 이의 용도
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 그 전체 내용이 그 전체가 본원에 참고로 포함된, 2018년 6월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/679,611호 및 2018년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 제62/684,046의 우선권 이익을 주장한다.
2. 서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자로 제출되고, 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 서열 목록을 함유한다. 2019년 5월 10일에 생성된 ASCII 복사본은 NOV-003WO_SL로 명명되고 크기는 400,375 바이트이다.
3. 참조로서의 포함
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은 각각의 개개 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 모든 목적을 위해 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 나타내는 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원에 포함된 참고문헌 중 하나 이상의 교시내용과 본 발명 사이에 임의의 불일치가 있는 경우에, 본 명세서의 교시내용이 의도된다.
4. 배경
BCMA는 B 세포 계통의 세포에서 발현된 종양 괴사 패밀리 수용체(TNFR: tumor necrosis family receptor) 구성원이다. BCMA 발현은 혈장 세포, 형질아세포 및 활성화된 B 세포 및 기억 B 세포의 소집단을 포함하는, 장기간 생존한 혈장 세포 운명을 추정하는 말단 분화된 B 세포에 대해 가장 높다. BCMA는 장기 체액성 면역을 유지시키기 위해 형질 세포의 생존을 매개하는 데에 관여한다. BCMA의 발현은 다수의 암, 자가면역 장애 및 감염성 질환과 연결된다. BCMA 발현이 증가된 암은 일부 혈액학적 암, 예컨대 다발성 골수종, 호지킨 및 비호지킨 림프종, 다양한 백혈병 및 교아세포종을 포함한다.
BCMA 항체-약물 접합체, 예컨대 GSK2857916(GlaxoSmithkline) 및 BMCA 및 CD3을 표적화하는 이중특이적 BCMA 결합 분자, 예컨대 PF06863135(Pfizer), EM 901(EngMab), JNJ-64007957(Janssen) 및 AMG 420(Amgen)을 포함하는 다양한 BCMA 결합 분자는 임상 개발 중에 있다. 문헌[Cho et al., 2018, Front Immunol. 9:1821]; WO 2016/0166629호를 참조한다.
CD3 이중특이적 분자를 포함하는 임의의 항체 기반 약물의 1차 안전성 우려 중 하나는 사이토카인 방출 증후군("CRS")과 같은 삶을 위협하는 부작용을 유도하는 이의 가능성이다. 문헌[Shimabukuro-Vornhagen, A. et al., 2018, J. Immunother Cancer. 6:56]을 참조한다.
따라서, BCMA에 결합하고, 높은 효율을 여전히 보유하면서 개선된 안전성 프로필(예를 들어, 사이토카인 방출의 감소)을 갖는 폴리펩타이드, 예를 들어 항체 및 다중특이적 결합 분자에 대한 충족되지 않은 의학 필요성이 있다.
5. 요약
본 발명은 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 BCMA 결합 분자, 예를 들어 항체, 이의 항원 결합 단편, 및 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 다중특이적 분자를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 BCMA 항원 결합 도메인("ABD")을 포함하는 단일특이적 BCMA 결합 분자(예를 들어, 항체 및 이의 항원 결합 단편)를 제공한다. 단일특이적일 수 있는 예시적인 BCMA 결합 분자는 하기 부문 7.2 및 구체적 구현예 1 내지 142에 기재되어 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 BCMA에 특이적으로 결합하는 제1 ABD("ABD1" 또는 "BCMA ABD") 및 제2 항원에 특이적으로 결합하는 제2 ABD("ABD2"), 예를 들어 인간 CD3 또는 TCR 복합체의 다른 성분(때때로 본원에서 "TCR ABD"라 칭함)을 포함하는 다중특이적 결합 분자("MBM")(예를 들어, 이중특이적 결합 분자("BBM"))를 제공한다. 용어 ABD1, ABD2, BCMA ABD 및 TCR ABD는 단지 편리함을 위해 사용되며, BBM의 임의의 특정 입체형태를 전달하는 것으로 의도되지 않는다. 일부 구현예에서, TCR ABD는 CD3에 결합한다(본 명세서에서 "CD3 ABD" 등을 지칭함). 따라서, ABD2 및 TCR ABD에 관한 개시내용은 또한 CD3 ABD에 적용 가능하다. 이러한 다중특이적 분자는 CD3+ 효과기 T 세포를 BCMA+ 부위로 지시하여, CD3+ 효과기 T 세포가 BCMA+ 세포 및 종양을 공격하고 용해시키도록 사용될 수 있다. 예시적인 MBM의 특징은 하기 부문 7.2 내지 7.6 및 구체적 구현예 143 내지 716에 기재되어 있다.
ABD는 면역글로불린 기반 또는 면역글로불린 비기반일 수 있고, MBM은 면역글로불린 기반 ABD 또는 면역글로불린 기반 ABD 및 면역글로불린 비기반 ABD의 임의의 조합을 포함할 수 있다. BCMA 결합 분자에 사용될 수 있는 면역글로불린 기반 ABD는 하기 부문 7.2 및 7.3.1 및 구체적 구현예 147 내지 329에 기재되어 있다. MBM에 사용될 수 있는 면역글로불린 비기반 ABD는 하기 부문 7.3.2 및 구체적 구현예 330 내지 331에 기재되어 있다. BCMA에 결합하는 예시적인 ABD의 추가의 특징은 하기 부문 7.2 및 구체적 구현예 147 내지 155에 기재되어 있다. TCR 복합체의 성분에 결합하는 예시적인 ABD의 추가의 특징은 하기 부문 7.3 및 구체적 구현예 156 내지 331에 기재되어 있다.
BCMA 결합 분자(또는 이의 일부)의 ABD는 서로에 대해, 예를 들어 짧은 펩타이드 링커에 의해 또는 Fc 도메인에 의해 연결될 수 있다. BCMA 결합 분자를 형성하기 위해 ABD 및 이의 부분을 연결하기 위한 방법 및 성분은 하기 부문 7.4 및 구체적 구현예 332 내지 620에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 MBM은 BBM이다. BBM은 적어도 2개의 ABD를 갖지만(즉, BBM은 적어도 2가), 또한 2개 초과의 ABD를 가질 수 있다. 예를 들어, BBM은 3개의 ABD(즉, 3가임) 또는 4개의 ABD(즉, 4가임)를 가질 수 있되, 단 BBM은 BCMA에 결합할 수 있는 적어도 하나의 ABD 및 BCMA 이외의 표적 항원에 결합할 수 있는 적어도 하나의 ABD를 갖는다. 예시적인 2가, 3가 및 4가 BBM 입체형태는 도 1에 도시되어 있고, 하기 부문 7.5 및 구체적 구현예 621 내지 681에 기재되어 있다.
본 발명은 BCMA 결합 분자를 암호화하는 핵산(단일 핵산 또는 복수의 핵산) 및 재조합 숙주 세포 및 핵산 및 BCMA 결합 분자를 발현하도록 조작된 세포주를 추가로 제공한다. 예시적인 핵산, 숙주 세포 및 세포주는 하기 부문 7.7 및 구체적 구현예 1051 내지 1057에 기재되어 있다.
본 발명은 연장된 생체내 반감기를 갖는 BCMA 결합 분자를 추가로 제공한다. 이러한 BCMA 결합 분자의 예는 하기 부문 7.8 및 구체적 구현예 836 내지 845에 기재되어 있다.
본 발명은 BCMA 결합 분자를 포함하는 약물 접합체를 추가로 제공한다. ABD의 일부가 비면역글로불린 도메인일 수 있지만, 이러한 접합체는 본원에서 편리함을 위해 "항체-약물 접합체" 또는 "ADC"로서 지칭된다. ADC의 예는 하기 부문 7.9 및 구체적 구현예 851 내지 889에 기재되어 있다.
본 발명은 BCMA 결합 분자 및 폴리펩타이드, 마커, 진단학적 또는 검출 가능한 제제, 또는 고체 지지체를 포함하는 접합체를 추가로 제공한다. 이러한 접합체의 예는 하기 7.10 및 7.11 부문 및 구체적 구현예 846 내지 850 및 890 내지 891에 기재되어 있다.
BCMA 결합 분자 및 ADC를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 약제학적 조성물의 예는 하기 부문 7.12 및 구체적 구현예 892에 기재되어 있다.
예를 들어, BCMA가 발현된 증식성 병태(예를 들어, 암)를 치료하기 위한, 자가면역 장애를 치료하기 위한 그리고 BCMA의 발현과 연관된 다른 질환 및 병태를 치료하기 위한 BCMA 결합 분자, ADC 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 본원에 추가로 제공된다. 예시적인 방법은 하기 부문 7.13 및 구체적 구현예 893 내지 971 및 1012 내지 1050에 기재되어 있다.
본 발명은 다른 제제 및 치료제와 조합하여 BCMA 결합 분자, ADC 및 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 추가로 제공한다. 예시적인 제제, 치료제 및 병용 치료의 방법은 하기 부문 7.14 및 구체적 구현예 972 내지 1011에 기재되어 있다.
6. 도면의 간단한 설명
도 1a 내지 도 1ag: 예시적인 BBM 입체형태. 도 1a는 도 1b 내지 도 1ag에 도시된 예시적인 BBM 입체형태의 성분을 예시한다. 각각의 사슬의 상이한 도메인을 연결하는 모든 영역이 예시되어 있지 않다(예를 들어, scFv의 VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커, Fc 도메인의 CH2 및 CH3 도메인을 연결하는 힌지 등은 생략된다). 도 1b 내지 도 1f는 2가 BBM을 예시하고; 도 1g 내지 도 1z는 3가 BBM을 예시하고; 도 1aa 내지 도 1ag는 4가 BBM을 예시한다.
도 2a 내지 도 2i: BCMA-반응성 클론을 갖는 단일클론성 파지 ELISA(실시예 1). 도 2a: PI-26; 도 2b: PI-28; 도 2c: PI-61; 도 2d: PIII-79; 도 2e: PIII-78; 도 2f: PIV-24; 도 2g: PII-55; 도 2h: PII-45; 도 2i: PI-45.
도 3a 내지 도 3i: 개별 효모 클론의 표면으로의 가용성 BCMA의 적정(실시예 2). 도 3a: 클론 H2/L2-18; 도 3b: 클론 H2/L2-2; 도 3c: 클론 H2/L2-68; 도 3d: 클론 H2/L2-80; 도 3e: 클론 H2/L2-83; 도 3f: 클론 H2/L2-88; 도 3g: 클론 H2/L2-47; 도 3h: 클론 H2/L2-36; 도 3i: 클론 H2/L2-34.
도 4: 모 PI-61(서열 번호 113) 및 선택된 클론 H2/L2-22(서열 번호 114), H2/L2-88(서열 번호 115), H2/L2-36(서열 번호 115), H2/L2-34(서열 번호 116), H2/L2-68(서열 번호 117), H2/L2-18(서열 번호 118), H2/L2-47(서열 번호 115), H2/L2-20(서열 번호 112), H2/L2-80(서열 번호 112) 및 H2/L2-83(서열 번호 115)의 CDR-H2 서열.
도 5: 모 PI-61(서열 번호 103) 및 선택된 클론 H2/L2-22(서열 번호 104), H2/L2-88(서열 번호 105), H2/L2-36(서열 번호 105), H2/L2-34(서열 번호 106), H2/L2-68(서열 번호 107), H2/L2-18(서열 번호 106), H2/L2-47(서열 번호 106), H2/L2-20(서열 번호 102), H2/L2-80(서열 번호 108) 및 H2/L2-83(서열 번호 105)의 CDR-L2 서열.
도 6: 실시예 3의 이중특이적 항체의 이종이합체성 이중특이적 항체 형식.
도 7: 모 PI-61(서열 번호 113) 및 선택된 클론 H3-1(서열 번호 119), H3-2(서열 번호 120), H3-3(서열 번호 121), H3-4(서열 번호 119), H3-5(서열 번호 122), H3-6(서열 번호 119), H3-7(서열 번호 112), H3-8(서열 번호 119), H3-9(서열 번호 119), H3-10(서열 번호 120), H3-11(서열 번호 123), H3-12(서열 번호 124), H3-13(서열 번호 119), H3-14(서열 번호 119) 및 H3-15(서열 번호 125)의 CDR-H2 서열.
도 8: 모 PI-61(서열 번호 155) 및 H3-1(서열 번호 157), H3-2(서열 번호 157), H3-3(서열 번호 157), H3-4(서열 번호 156), H3-5(서열 번호 157), H3-6(서열 번호 157), H3-7(서열 번호 157), H3-8(서열 번호 157), H3-9(서열 번호 157), H3-10(서열 번호 157), H3-11(서열 번호 157), H3-12(서열 번호 157), H3-13(서열 번호 156), H3-14(서열 번호 161) 및 H3-15(서열 번호 156)의 선택된 클론의 CDR-L2 서열.
도 9: 모 PI-61(서열 번호 49) 및 H3-1(서열 번호 127), H3-2(서열 번호 128), H3-3(서열 번호 127), H3-4(서열 번호 127), H3-5(서열 번호 129), H3-6(서열 번호 127), H3-7(서열 번호 130), H3-8(서열 번호 127), H3-9(서열 번호 127), H3-10(서열 번호 131), H3-11(서열 번호 132), H3-12(서열 번호 133), H3-13(서열 번호 127), H3-14(서열 번호 127) 및 H3-15(서열 번호 134)의 선택된 클론의 CDR-H3 서열.
도 10: 재조합 전장 hBCMA 및 시아노BCMA에 대한 결합을 시험하기 위한 실시예 4에서 생성된 클론의 ELISA 스크리닝.
도 11a 내지 도 11s: hBCMA에 대한 선택된 인간 항-BCMA 항체의 결합을 보여주는 생물층 간섭법(BLI: biolayer Interferometry) 도표(실시예 4). 도 11a: R1F2; 도 11b: PALF01; 도 11c: PALF03; 도 11d: PALF04; 도 11e: PALF05; 도 11f: PALF06; 도 11g: PALF07; 도 11h: PALF08; 도 11i: PALF09; 도 11j: PALF11; 도 11k: PALF12; 도 11l: PALF13; 도 11m: PALF14; 도 11n: PALF15; 도 11o: PALF16; 도 11p: PALF17; 도 11q: PALF18; 도 11r: PALF19; 도 11s: PALF20.
도 12a 내지 도 12s: 시아노BCMA에 대한 선택된 인간 항-BCMA 항체의 결합을 보여주는 생물층 간섭법(BLI) 도표(실시예 4). 도 12a: R1F2; 도 12b: PALF01; 도 12c: PALF03; 도 12d: PALF04; 도 12e: PALF05; 도 12f: PALF06; 도 12g: PALF07; 도 12h: PALF08; 도 12i: PALF09; 도 12j: PALF11; 도 12k: PALF12; 도 12l: PALF13; 도 12m: PALF14; 도 12n: PALF15; 도 12o: PALF16; 도 12p: PALF17; 도 12q: PALF18; 도 12r: PALF19; 도 12s: PALF20에 기재되어 있다.
도 13a 내지 도 13d: KMS11Luc 동소 종양 모델의 인간 PBMC 입양 전달 적응에서의 2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB1(도 13a 및 도 13b) 및 AB2(도 13c 및 도 13d)의 항종양 활성(실시예 6). 회색 원: 0.03 mg/kg 용량; 회색 삼각형: 0.3 mg/kg 용량; 회색 마름모꼴: 3.0 mg/kg 용량; 흑색 원: 종양 단독; 흑색 정사각형: 비치료된 대조군. *p < 0.05, 듀넷 다중 비교 시험.
도 14a 내지 도 14d: KMS11Luc 동소 종양 모델의 인간 PBMC 입양 전달 적응에서의 2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB1(도 14a 및 도 14b) 또는 AB2(도 14c 및 도 14d)에 의한 치료 후의 체중 변화(실시예 6). 회색 원: 0.03 mg/kg 용량; 회색 삼각형: 0.3 mg/kg 용량; 회색 마름모꼴: 3.0 mg/kg 용량; 흑색 원: 종양 단독; 흑색 정사각형: 비치료된 대조군.
도 15a 내지 도 15f: KMS11Luc 동소 종양 모델의 인간 PBMC 입양 전달 적응에서의 2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB1(도 15a 및 도 15b), AB2(도 15c 및 도 15d) 및 AB3(도 15e 및 도 15f)의 항종양 활성(실시예 7). 회색 원: 0.03 mg/kg 용량; 회색 삼각형: 0.3 mg/kg 용량; 회색 마름모꼴: 3.0 mg/kg 용량; 흑색 원: 종양 단독; 흑색 정사각형: 비치료된 대조군. *p < 0.05, 듀넷 다중 비교 시험.
도 16a 내지 도 16f: KMS11Luc 동소 종양 모델의 인간 PBMC 입양 전달 적응에서의 2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB1(도 16a 및 도 16b), AB2(도 16c 및 도 16d) 및 AB3(도 16e 및 도 16f)에 의한 치료 후의 체중 변화(실시예 7). 회색 원: 0.03 mg/kg 용량; 회색 삼각형: 0.3 mg/kg 용량; 회색 마름모꼴: 3.0 mg/kg 용량; 흑색 원: 종양 단독; 흑색 정사각형: 비치료된 대조군.
도 17: 유세포분석법에 의해 평가된 다발성 골수종 세포주에서의 BCMA의 세포 표면 발현(실시예 8). 델타 평균 형광 강도(MFI)는 비염색된 세포의 MFI를 항-BCMA-BV421 염색된 세포의 것에 공제하여 결정되었다.
도 18: 팽창된 T 세포를 사용한 BCMA+ MM 세포주에 대한 BCMA-CD3 이중특이적 항체-유도된 RTCC에 대한 EC50 결과(실시예 8).
도 19a 내지 도 19b: 새로 단리된 T 세포를 사용한 BCMA+ MM 세포주 MM1S(도 19a) 및 MC116(도 19b)에 대한 BCMA-CD3 항체 매개된 RTCC(실시예 8).
도 20a 내지 도 20b: BCMA-CD3 이중특이적 항체에 의해 유도된 사이토카인 분비(실시예 9). 도 20a: IFN-γ; 도 20b: TNF-α.
도 21a 내지 도 21b: BCMA+ MM 세포주 MM1S(도 21a) 및 MC116(도 21b)의 존재 하의 BCMA-CD3 이중특이적 항체 매개된 T 세포 증식(실시예 9).
도 22a 내지 도 22b: 감마 세크레타아제 억제제 LY411575 및 PF03084014로 치료된 KMS11 세포로부터의 가용성 BCMA(sBCMA) 농도(도 22a) 및 막 결합된 (mBCMA) 발현(도 22b)의 시간 과정(실시예 10). 비치료된 세포에 대한 데이터는 빈 원으로 나타나고, LY415575로 치료된 세포에 대한 데이터는 채워진 정사각형으로 나타나고, PF03084014로 치료된 세포에 대한 데이터는 채워진 마름모꼴로 나타난다.
도 23a 내지 도 23b: 시간 과정 전 22시간 동안 감마 세크레타아제 억제제 LY411575로 전치료된 KMS11 세포로부터의 sBCMA 농도(도 23a) 및 mBCMA 발현(도 23b)의 시간 과정(실시예 10). 비치료된 세포에 대한 데이터는 빈 원으로 나타나고, LY415575로 치료된 세포에 대한 데이터는 채워진 정사각형으로 나타난다.
도 24a 내지 도 24c: 2가 AB3 및 감마 세크레타아제 억제제 LY411575(도 24a), PR03084014(도 24b) 및 BMS0708163(도 24c)의 조합의 RTCC 검정 결과(실시예 11). 2가 AB3의 농도(nM)는 X축으로 나타난다.
도 25a 내지 도 25c: BCMA 국재화(도 25a), NOTCH 신호달(도 25b) 및 2가 AB3 효력(도 25c)에 대한 GSI의 효과를 보여주는 검정의 결과(실시예 12).
도 26: 유세포분석법에 의해 평가된 PFZ03084014에 의한 치료 후에 KMS11 이종이식 모델에서의 mBCMA 수준(실시예 13).
도 27: ELISA에 의해 평가된 PFZ03084014에 의한 치료 후에 KMS11 이종이식 모델에서의 sBCMA 수준(실시예 13).
도 28a 내지 도 28c: gH(대조군), 2가 AB3 및 h2B4_C29의 존재 하의 KMS11 세포 및 T 세포(1:3 비율)의 48시간 동시배양 후 세포 배양 상청액에서의 사이토카인 수준(실시예 14). 도 28a: IFN-γ 수준; 도 28b: IL-2 수준; 도 28c: TNF-α 수준.
7. 상세한 설명
7.1. 정의
본원에 사용되는 바와 같이, 다음의 용어는 다음의 의미를 갖는 것으로 의도된다:
ADCC : 본원에 사용된 바와 같이 "ADCC" 또는 "항체 의존적 세포 매개 세포독성"은, FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고 후속하여 표적 세포의 용해를 야기하는, 세포 매개 반응을 의미한다. ADCC는 FcγRIIIa에 대한 결합과 상관되며, FcγRIIIa에 대한 결합 증가는 ADCC 활성 증가를 일으킨다.
ADCP : 본원에 사용된 바와 같이 "ADCP" 또는 항체 의존적 세포 매개 식세포작용은, FcγR을 발현하는 비특이적 식세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고 후속하여 표적 세포의 식세포작용을 야기하는, 세포 매개 반응을 의미한다.
추가의 제제 : 편리함을 위해, 본 발명의 항원 결합 분자와 조합하여 사용되는 제제는 본원에서 "추가의" 제제로서 지칭된다.
항체 : 본원에 사용된 바와 같이 용어 "항체"는 비공유적으로, 가역적으로 그리고 특이적으로 항원에 결합할 수 있는 면역글로불린 패밀리의 폴리펩타이드(또는 폴리펩타이드의 세트)를 지칭한다. 예를 들어, IgG 유형의 천연 유래 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 사합체이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(본원에서 CL로 약칭됨)으로 구성된다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역들로 더 세분될 수 있으며, 이들 사이에 프레임워크 영역(framework region: FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역들이 배치된다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예컨대 효과기 세포) 및 고전적 보체 시스템의 첫 번째 성분(Clq)을 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다. "항체"라는 용어는 단일클론성 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 낙타화된 항체, 키메라 항체, 이중특이성 또는 다중특이성 항체 및 항이디오타입(항-Id) 항체(예를 들어, 본 발명의 항체에 대한 항-Id 항체를 포함)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 항체는 임의의 아이소타입/부류(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY) 또는 하위부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)를 가질 수 있다.
경쇄 및 중쇄 둘 다는 구조적 상동성 및 기능적 상동성의 영역으로 나뉜다. 용어 "불변" 및 "가변"은 기능적으로 사용된다. 이 점과 관련하여, 경쇄(VL) 및 중쇄(VH) 부분의 가변 도메인이 항원 인식 및 특이성을 결정한다는 점이 인정될 것이다. 역으로, 경쇄의 불변 도메인(CL) 및 중쇄의 불변 도메인(CH1, CH2 또는 CH3)은 분비, 태반경유 이동성, Fc 수용체 결합, 보체 결합 등과 같은 중요한 생물학적 특성을 부여한다. 관례상, 불변 영역 도메인의 넘버링은 불변 영역 도메인이 항체의 항원 결합 부위 또는 아미노 말단으로부터 멀어지면서 증가한다. 야생형 항체에서, N 말단은 가변 영역이고, C 말단은 불변 영역이며; CH3 및 CL 도메인은 실제로 각각 중쇄 및 경쇄의 카복시 말단을 포함한다.
항체 단편 : 본원에 사용된 바와 같이 용어 항체의 "항체 단편"은 항체의 하나 이상의 부분을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이들 부분은 항체의 접촉 도메인(들)의 부분이다. 일부 다른 구현예에서, 이들 부분(들)은 비공유적으로, 가역적으로 그리고 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항원 결합 단편이며, 때때로 본원에서 "항원 결합 단편", "이의 항원 결합 단편", "항원 결합 부분" 등으로서 지칭된다. 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 단일 사슬 Fv(scFv), Fab 단편; 힌지 영역에서 디설파이드 브리지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(문헌[Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]); 및 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 따라서, 용어 "항체 단편"은 항체의 단백질 분해 단편(예를 들어, Fab 및 F(ab)2 단편)과 항체의 하나 이상의 부분(예를 들어, scFv)을 포함하는 조작된 단백질 둘 다를 포함한다.
항체 단편은 또한 단일 도메인 항체, 맥시바디(maxibody), 미니바디(minibody), 인트라바디, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), v-NAR 및 비스-scFv에 혼입될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hollinger and Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23: 1126-1136] 참조) 항체 단편은 폴리펩타이드, 예컨대 피브로넥틴 III형(Fn3)에 기초한 스캐폴드 내로 그라프트될 수 있다(피브로넥틴 폴리펩타이드 모노바디를 기술한 미국 특허 제6,703,19호 참조).
항체 단편은 상보성 경쇄 폴리펩타이드(예를 들어, VL-VC-VL-VC)와 함께, 항원 결합 영역(문헌[Zapata et al., 1995, Protein Eng. 8:1057-1062]; 및 미국 특허 제5,641,870호)의 쌍을 형성하는 탠덤(tandem) Fv 분절(예를 들어, VH-CH1-VH-CH1)의 쌍을 포함하는 단일 사슬 분자에 혼입될 수 있다.
항체 넘버링 시스템 : 본 명세서에서, 항체 도메인에서 넘버링된 아미노산 잔기에 대한 언급은 달리 기술되지 않는 한, EU 넘버링 시스템에 기반한다(예를 들어, 표 1C 내지 표 1N에서). 이 시스템은 본래 문헌[Edelman et al., 1969, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 63:78-85]에 의해 고안되었고 문헌[Kabat et al., 1991, in Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA]에 자세히 기재되어 있다.
항원 결합 도메인 : 용어 "항원 결합 도메인" 또는 "ABD"는 비공유적으로, 가역적으로 그리고 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 갖는 항원 결합 분자의 부분을 지칭한다. 예시적인 ABD는 비공유적으로, 가역적으로 그리고 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 보유하는 면역글로불린 기반 스캐폴드와 면역글로불린 비기반 스캐폴드 둘 다의 항원 결합 단편 및 일부를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "항원 결합 도메인"은 비공유적으로, 가역적으로 그리고 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편을 포함한다.
항원 결합 도메인 사슬 또는 ABD 사슬 : 개별 ABD는 (예를 들어, scFv의 경우에) 하나의 폴리펩타이드 사슬로서 존재하거나 (예를 들어, Fab의 경우에) 하나 초과의 폴리펩타이드 사슬의 회합을 통해 형성될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "ABD 사슬"은 단일 폴리펩타이드 사슬 상에 존재하는 ABD의 모두 또는 일부를 지칭한다. 용어 "ABD 사슬"의 사용은 단지 편리함 및 설명적 목적을 위한 것으로 의도되며, 특정 입체형태 또는 제조 방법을 함축하지 않는다.
항원 결합 단편 : 용어 항체의 "항원 결합 단편"은 비공유적으로, 가역적으로 그리고 특이적으로 항원에 결합하는 능력을 보유하는 항체의 부분을 지칭한다.
항원 결합 분자 : 용어 "항원 결합 분자"는 하나 이상의 항원 결합 도메인, 예를 들어 항체를 포함하는 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자는 하나 이상의 폴리펩타이드 사슬, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 이상의 폴리펩타이드 사슬을 포함할 수 있다. 항원 결합 분자에서의 폴리펩타이드 사슬은 직접적으로 또는 간접적으로 서로 회합될 수 있다(예를 들어 제1 폴리펩타이드 사슬은 제2 폴리펩타이드 사슬과 회합될 수 있고, 결국 제3 폴리펩타이드 사슬과 회합될 수 있어서 항원 결합 분자를 형성할 수 있고, 여기서 제1 폴리펩타이드 사슬 및 제2 폴리펩타이드 사슬은 서로 직접적으로 회합되고, 제2 폴리펩타이드 사슬 및 제3 폴리펩타이드 사슬은 서로 직접적으로 회합되고, 제1 폴리펩타이드 사슬 및 제3 폴리펩타이드 사슬은 제2 폴리펩타이드 사슬을 통해 서로 간접적으로 회합된다).
회합된 : 항원 결합 분자 내의 도메인 또는 영역의 맥락 내의 용어 "회합된"은 2개 이상의 폴리펩타이드 사슬 및/또는 단일 폴리펩타이드 사슬의 2개 이상의 부분 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 특히, 용어 "연관된"은 기능성 항원 결합 도메인을 생성하기 위해 둘 이상의 폴리펩타이드(또는 단일 폴리펩타이드의 부분)가 예를 들어 분자 상호작용을 통해 비공유적으로 및/또는 하나 이상의 디설파이드 브리지 또는 화학적 가교결합을 통해 공유적으로 서로 회합되는 것을 의미한다. 항원 결합 분자에 존재할 수 있는 회합의 예는 Fc 도메인에서 Fc 영역 사이의 회합, Fab 또는 Fv에서 VH와 VL 영역 사이의 회합 및 Fab에서 CH1과 CL 사이의 회합을 포함한다(그러나, 이들로 제한되지는 않는다).
B 세포: 본원에 사용된 바와 같이 용어 "B 세포"는 림프구 하위유형의 백혈구의 유형인 B 세포 계통의 세포를 지칭한다. B 세포의 예는 형질아세포, 혈장 세포, 림프형질세포양 세포, 기억 B 세포, 소포성 B 세포, 변연부 B 세포, B-1 세포, B-2 세포 및 조절 B 세포를 포함한다.
B 세포 악성종양: 본원에 사용된 바와 같이 B 세포 악성종양은 B 세포의 비제어된 증식을 지칭한다. B 세포 악성종양의 예는 비호지킨 림프종(NHL), 호지킨 림프종, 백혈병 및 골수종을 포함한다. 예를 들어, B 세포 악성종양은 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소형 림프구성 림프종(SLL), 소포성 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL), 변연부 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발텐스트롬마크로글로불린혈증), 모발 세포 백혈병, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 가슴세로칸 대형 B 세포 림프종, 종격동 회색 부위 림프종(MGZL), 비장 변연부 B 세포 림프종, MALT의 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종 및 원발성 삼출성 림프종 및 형질세포성 수지상 세포 신생물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
BCMA : 본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "BCMA"는 B 세포 성숙 항원을 지칭한다. (TNFRSF17, BCM 또는 CD269로도 알려져 있는) BCMA는 종양 괴사 수용체(TNFR) 패밀리의 구성원이고, 최종 분화 B 세포, 예를 들어 기억 B 세포 및 형질 세포 상에서 우세하게 발현된다. 이의 리간드는 B 세포 활성화 인자(BAFF: B-cell activating factor) 및 증식 유도 리간드(APRIL: proliferation-inducing ligand)를 포함한다. 단백질 BCMA는 유전자 TNFRSF17에 의해 암호화된다. 예시적인 BCMA는 접근 번호 Q02223 하에 Uniprot 데이터베이스에서 이용 가능하다.
결합 서열 : 표 1(이의 하위부분을 포함)과 관련하여, 용어 "결합 서열"은 그 표에 기재된 CDR의 전체 세트, VH-VL 쌍, 또는 scFv를 갖는 ABD를 의미한다.
이중특이성 결합 분자 : 용어 "이중특이적 결합 분자" 또는 "BBM"은 2개의 항원에 특이적으로 결합하고, 2개 이상의 ABD를 포함하는 분자를 지칭한다. 본 발명의 BBM은 BCMA에 특이적인 적어도 하나의 항원 결합 도메인 및 상이한 항원에 특이적인 적어도 하나의 항원 결합 도메인, 예를 들어 TCR 복합체의 성분을 포함한다. 대표적인 BBM은 도 1b 내지 도 1ag에 예시되어 있다. BBM은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 심지어 더 많은 폴리펩타이드 사슬을 포함할 수 있다.
2가 : 항원 결합 분자와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "2가"는 2개의 ABD를 갖는 항원 결합 분자를 지칭한다. 도메인은 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, 2가 항원 결합 분자는 단일특이성 또는 이중특이성일 수 있다. 2가 BBM은 BCMA에 특이적으로 결합하는 ABD 및 다른 항원에 결합하는 다른 ABD, 예를 들어 TCR 복합체의 성분을 포함한다.
암 : 용어 "암"은 비정상 세포의 제어되지 않은(종종 급속한) 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암 세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예는 본원에 기재되어 있고, 백혈병, 다발성 골수종, 무증상성 골수종, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종, 예를 들어 임의의 상기 유형의 임의의 BCMA-양성 암을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "암성 B 세포"는 비제어된 증식을 겪거나 겪은 B 세포를 지칭한다.
CD3 : 용어 "CD3" 또는 "분화 클러스터 3"은 T 세포 수용체의 분화 클러스터 3 동시수용체를 지칭한다. CD3은 세포독성 T 세포(예를 들어, CD8+ 미경험 T 세포) 및 T 헬퍼 세포(예를 들어, CD4+ 미경험 T 세포) 둘 다의 활성화를 돕고, 4개의 구별되는 사슬로 이루어진다: 하나의 CD3γ 사슬(예를 들어, Genbank 수탁 번호 NM_000073 및 MP_000064(인간)), 하나의 CD3δ 사슬(예를 들어, Genbank 수탁 번호 NM_000732, NM_001040651, NP_00732 및 NP_001035741(인간)) 및 2개의 CD3ε 사슬(예를 들어, Genbank 수탁 번호 NM_000733 및 NP_00724(인간)). CD3의 사슬은 단일 세포외 면역글로불린 도메인을 함유하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 고도로 관련된 세포 표면 단백질이다. CD3 분자는 T 세포 수용체(TCR) 및 ζ-사슬과 회합하여 T 세포 수용체(TCR) 복합체를 형성하는데, 이는 T 림프구에서 활성화 신호를 생성하는 작용을 한다.
명확히 달리 표시되지 않는 한, 본 출원에서의 CD3의 언급은 CD3 동시수용체, CD3 동시수용체 복합체, 또는 CD3 동시수용체 복합체의 임의의 폴리펩타이드 사슬을 지칭할 수 있다.
키메라 항체 : 용어 "키메라 항체"(또는 이의 항원 결합 단편)는 (a) 항원 결합 부위(가변 영역)가 상이한 또는 변경된 부류, 효과기 기능 및/또는 종의 불변 영역, 또는 키메라 항체에 새로운 특성을 부여하는 전적으로 상이한 분자, 예를 들어 효소, 독소, 호르몬, 성장 인자, 약물 등에 연결되도록 불변 영역 또는 이의 일부가 변경되거나 대체되거나 또는 교환되거나; (b) 가변 영역 또는 이의 일부가 상이한 또는 변경된 항원 특이성을 갖는 가변 영역으로 변경되거나 대체되거나 또는 교환된, 항체 분자(또는 이의 항원 결합 단편)이다. 예를 들어, 마우스 항체는 이의 불변 영역을 인간 면역글로불린으로부터의 불변 영역으로 대체함으로써 변형될 수 있다. 인간 불변 영역으로 대체됨으로써, 키메라 항체는 항원을 인식하는 한편, 본래의 마우스 항체에 비해 인간에서 감소된 항원성을 가지면서 이의 특이성을 보유할 수 있다.
상보성 결정 영역 : 본원에 사용된 바와 같이 용어 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 예를 들어, 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(예를 들어 CDR-H1, CDR-H2, 및 CDR-H3)이 존재하고 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3)이 존재한다. 주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("Kabat” 넘버링 체계), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("쵸티아" 넘버링 체계), 또는 이의 조합, 및 ImMunoGenTics (IMGT) 넘버링(Lefranc, M.-P., The Immunologist, 7, 132-136 (1999); Lefranc, M.-P. et al., Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003) ("IMGT" 넘버링 체계)]에 의해 기재된 것들을 포함하는 다수의 잘 알려진 체계 중 임의의 것을 이용하여 결정될 수 있다. 주어진 CDR 영역(예를 들어, HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 또는 LC CDR3)에 대한 조합된 카밧 및 쵸티아 넘버링 체계에 있어서, 일부 구현예에서, CDR은 쵸티아 CDR의 일부로서 정의된 아미노산 잔기와 함께, 카밧 CDR의 일부로서 정의된 아미노산 잔기에 상응한다. 본원에 사용된 바와 같이 "쵸티아" 번호 체계에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로 지칭된다.
예를 들어, 카밧 하에, 중쇄 가변 도메인(VH)에서의 CDR 아미노산 잔기는 31-35번(CDR-H1)(예를 들어, 35번 위치 후의 인트론(들)), 50-65번(CDR-H2) 및 95-102번(CDR-H3)으로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL)에서의 CDR 아미노산 잔기는 24-34번(CDR-L1)(예를 들어, 27번 위치 후의 인트론(들)), 50-56번(CDR-L2) 및 89-97번(CDR-L3)으로 넘버링된다. 다른 예로서, 쵸티아 하에, VH에서의 CDR 아미노산은 26-32번(CDR-H1)(예를 들어, 31번 위치 후의 삽입(들)), 52-56번(CDR-H2) 및 95-102번(CDR-H3)로 넘버링되고; VL에서의 아미노산 잔기는 26-32번(CDR-L1)(예를 들어, 30번 위치 후의 삽입(들)), 50-52번(CDR-L2) 및 91-96번(CDR-L3)으로 넘버링된다. 카밧과 쵸티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 예를 들어 인간 VH에서의 아미노산 잔기 26-35번(CDR-H1), 50-65번(CDR-H2) 및 95-102번(CDR-H3) 및 인간 VL에서의 아미노산 잔기 24-34번(CDR-L1), 50-56번(CDR-L2) 및 89-97번(CDR-L3)을 포함하거나 이들로 이루어진다. IMGT 하에 VH에서의 CDR 아미노산 잔기는 대략 26-35번(CDR1), 51-57번(CDR2) 및 93-102번(CDR3)로 넘버링되고, VL에서의 CDR 아미노산 잔기는 대략 27-32번(CDR1), 50-52번(CDR2) 및 89-97번(CDR3)("카밧"에 따른 넘버링)으로 넘버링된다. IMGT 하에, 항체의 CDR 영역은 IMGT/DomainGap Align 프로그램을 사용하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 특별히 나타내지 않는 한, 항체 분자는 하나 이상의 카밧 CDR 및/또는 쵸티아 CDR의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
병행하여 : 용어 "병행하여"는 정확히 동일한 시간의 치료제(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)의 투여로 제한되지 않으며, 오히려 항원 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물이, 이 분자가 다르게 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 추가의 치료(들)와 함께 작용할 수 있게 연속적으로 그리고 시간 간격 내에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다.
보존적 서열 변형 : 용어 "보존적 서열 변형"은 BCMA 결합 분자 또는 이의 성분(예를 들어, ABD 또는 Fc 영역)의 결합 특징에 유의미하게 영향을 미치지 않거나 변경시키지 않는 아미노산 변형을 지칭한다. 이러한 보존적 변형은 아미노산 치환, 부가 및 결실을 포함한다. 변형은 표준 기법, 예컨대 부위 지정 돌연변이유발 및 PCR 매개 돌연변이유발에 의해 BBM으로 도입될 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기가 유사 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당해 분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 하전되지 않은 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타 분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 따라서, BBM 내의 하나 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측쇄 패밀리로부터의 다른 아미노산 잔기로 대체될 수 있고, 변경된 BBM은 예를 들어 표적 분자에 대한 결합 및/또는 효과적인 이종이합체화 및/또는 효과기 기능에 대해 시험될 수 있다.
디아바디 : 본원에 사용된 바와 같이 용어 "디아바디"는 전형적으로 scFv 사슬의 짝짓기에 의해 형성되는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 작은 항체 단편을 지칭한다. 각각의 scFv는 동일한 폴리펩타이드 사슬에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다(VH-VL, 여기서 VH는 VL에 대해 N 말단 또는 C 말단임). 동일한 폴리펩타이드 사슬 상의 VH 및 VL이 짝을 이루고 항원 결합 도메인을 형성하는 것을 가능하게 하는 링커에 의해 VH 및 VL이 분리되는 전형적인 scFv와 달리, 디아바디는 전형적으로 동일한 사슬 상에서 VH와 VL 사이의 짝짓기를 가능하게 하기에는 너무 짧은 링커를 포함하여, VH 및 VL 도메인이 다른 사슬의 상보성 도메인과 짝을 이루고 2개의 항원 결합 부위를 생성하게 한다. 디아바디는, 예를 들어, EP 404,097호; WO 93/11161호; 및 문헌[Hollinger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448]에 더 상세하게 기재되어 있다.
dsFv : 용어 "dsFv"는 디설파이드-안정화된 Fv 단편을 지칭한다. dsFv에서, VH 및 VL은 도메인간 디설파이드 결합에 의해 연결된다. 이러한 분자를 생성하기 위해, VH 및 VL의 프레임워크 영역에서 하나의 아미노산은 각각 시스테인으로 돌연변이되고, 결국 안정한 사슬간 디설파이드 결합을 형성한다. 전형적으로, VH에서의 44번 위치 및 VL에서의 100번 위치는 시스테인으로 돌연변이된다. 문헌[Brinkmann, 2010, Antibody Engineering 181-189, DOI:10.1007/978-3-642-01147-4_14]을 참조한다. dsFv로서 공지된 것은 dsFv(VH 및 VL가 사슬간 디설파이드 결합에 의해 연결되지만 링커 펩타이드에 의해서는 연결되지 않는 분자) 또는 scdsFv(VH 및 VL이 링커뿐만 아니라 사슬간 디설파이드 결합에 의해 연결되는 분자)를 둘 다 포함한다.
에피토프 : 에피토프 또는 항원 결정부위는 본원에 기재된 바와 같이 항체 또는 항원 결합 모이어티에 의해 인식되는 항원의 부분이다. 에피토프는 선형 또는 입체형태적일 수 있다.
효과기 기능 : 용어 "효과기 기능"은 보통 효과기 분자의 결합에 의해 매개되는, 항원 결합 도메인 이외의 항체 도메인을 통해 결합에 의해 매개되는 항체 분자의 활성을 지칭한다. 효과기 기능은 예를 들어 항체에 대한 보체의 C1 성분의 결합에 의해 매개되는 보체 매개 효과기 기능을 포함한다. 보체의 활성화는 옵소닌 작용(opsonization) 및 세포 병원균의 용해에서 중요하다. 보체의 활성화는 또한 염증 반응을 자극하며, 또한 자가면역 과민증에 연루될 수 있다. 효과기 기능은 또한 Fc 수용체(FcR)에 대한 항체의 불변 도메인의 결합 시 촉발될 수 있는 Fc 수용체(FcR) 매개 효과기 기능을 포함한다. 세포 표면 상에서 Fc 수용체에 대한 항체의 결합은 항체-코팅 입자의 탐식(engulfment) 및 파괴, 면역 복합체, ADCC, ADCP의 클리어런스(clearance), 염증 매개체의 방출, 태반 전달 및 면역글로불린 생성의 제어를 포함하는 다수의 중요하고 다양한 생물학적 반응을 촉발시킨다. 항체의 효과기 기능은 효과기 분자, 예컨대 Fc 수용체 또는 보체 성분에 대한 항체의 친화도를 변경, 예를 들어 향상 또는 감소시킴으로써 변경될 수 있다. 결합 친화도는 일반적으로 효과기 분자 결합 부위를 변형시킴으로써 변할 것이고, 이 경우에 관심 부위를 위치시키고, 적합한 방법으로 그 부위의 적어도 일부를 변형시키는 데 적절하다. 또한 효과기 분자에 대한 항체 상의 결합 부위의 변경이 전반적인 결합 친화도를 유의하게 변경시킬 필요는 없지만, 비생산적 결합에서와 같이 비효과적인 효과기 메커니즘을 제공하는 상호작용의 기하학적 구조를 변경시킬 수도 있다는 것이 생각된다. 추가로 효과기 기능은 또한 효과기 분자 결합에 직접 연루되지는 않지만, 효과기 기능의 성능에 달리 연루되는 부위를 변형시킴으로써 변경될 수 있을 것으로 예상된다.
Fab : 본원에 사용된 바와 같이 "Fab" 또는 "Fab 영역"은 VH, CH1, VL, 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 영역을 의미한다. 이 용어는 단리된 이 영역, 또는 항원 결합 분자의 맥락에서 이 영역을 지칭할 수 있다.
Fab 도메인은 VL 도메인에 부착된 CL 도메인과 VH 도메인에 부착된 CH1 도메인의 회합에 의해 형성된다. Fv 영역을 구성하도록 VH 도메인은 VL 도메인과 쌍을 이루고, 추가로 결합 모듈을 안정화시키도록 CH1 도메인은 CL 도메인과 쌍을 이룬다. 2개의 불변 도메인 사이의 디설파이드 결합은 Fab 도메인을 추가로 안정화시킬 수 있다.
Fab 영역은 면역글로불린 분자의 단백질 분해 절단에 의해(예를 들어, 효소, 예컨대 파파인을 이용하여) 또는 재조합 발현을 통해 생성될 수 있다. 자연적 면역글로불린 분자에서, Fab는 2개의 상이한 폴리펩타이드 사슬의 회합에 의해 형성된다(예를 들어, 하나의 사슬에서의 VH-CH1은 다른 사슬에서의 VL-CL과 회합한다). 단일 사슬 Fab가 또한 본원에서 고려되지만, Fab 영역은 전형적으로 2개의 폴리펩타이드 사슬 상에 전형적으로 재조합으로 발현된다.
Fc 영역 : 본원에 사용된 바와 같이 용어 "Fc 영역" 또는 "Fc 사슬"은 IgG 분자의 CH2-CH3 도메인을 포함하고, 일부 경우에 힌지를 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 인간 IgG1에 대한 EU 넘버링에서, CH2-CH3 도메인은 231번 내지 447번 아미노산을 포함하고, 힌지는 216번 내지 230번이다. 따라서, "Fc 영역"의 정의는 231번 내지 447번 아미노산(CH2-CH3) 또는 216번 내지 447번 아미노산(힌지-CH2-CH3) 둘 다, 또는 이의 단편을 포함한다. 이 맥락에서 "Fc 단편"은 N 말단 및 C 말단 중 어느 하나 또는 둘 다로부터 더 적은 아미노산을 함유할 수 있지만, 일반적으로 크기(예를 들어, 비변성 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피)에 기초하여 표준 방법을 이용하여 검출될 수 있는 것처럼 다른 Fc 영역과 이합체를 형성하는 능력을 여전히 보유한다. 인간 IgG Fc 영역은 본 발명에 특히 사용되고, 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터의 Fc 영역일 수 있다.
Fc 도메인 : 용어 "Fc 도메인"은 한쌍의 회합된 Fc 영역을 지칭한다. 2개의 중쇄 Fc 영역은 이합체화되어 Fc 도메인을 생성한다. Fc 도메인 내의 2개의 Fc 영역은 서로 동일하거나(이러한 Fc 도메인은 본원에서 "Fc 동종이합체"라 칭함), 상이(이러한 Fc 도메인은 본원에서 "Fc 헤테로이합체"라 칭해짐)할 수 있다.
Fv : 용어 "Fv", "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 단단한 비공유 회합의 항체 단편의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 영역(VH-VL 이합체)을 지칭한다. 이런 입체형태에서 각각의 가변 도메인의 3개의 CDR이 상호작용하여 표적 결합 부위를 한정한다. 종종, 6개의 CDR은 항원 결합 분자에 대한 표적 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 일부 예에서, 심지어 단일 가변 도메인(또는 표적에 특이적인 3개의 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)은 표적을 인식하거나 결합하는 능력을 가질 수 있다. 자연적 면역글로불린 분자에서, Fv의 VH 및 VL은 별개의 폴리펩타이드 사슬에 있지만, 단일 사슬 Fv(scFv)로서 조작될 수 있다. 상기 용어는 또한 추가의 안정성에 대한 디설파이드 결합의 도입에 의해 조작된 Fv를 포함한다.
본원에서의 VH-VL 이합체에 대한 언급은 임의의 특정 입체형태를 부여하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, scFv에서, VH는 VL에 N 말단 또는 C 말단일 수 있다(VH 및 VL은 전형적으로 본원에 기술된 바와 같이 링커에 의해 연결됨).
절반 항체 : 용어 "절반 항체"는 적어도 하나의 ABD 또는 ABD 사슬을 포함하고, 예를 들어 디설파이드 브리지 또는 분자 상호작용(예를 들어, Fc 이종이합체 사이의 노브-인-홀(knob-in-hole) 상호작용)을 통해 ABD 또는 ABD 사슬을 포함하는 다른 분자와 회합할 수 있는 분자를 지칭한다. 절반 항체는 하나의 폴리펩타이드 사슬 또는 하나 초과의 폴리펩타이드 사슬(예를 들어, Fab의 2개의 폴리펩타이드 사슬)로 구성될 수 있다. 일 구현예에서, 절반-항체는 Fc 영역을 포함한다.
절반 항체의 예는 항체의 중쇄 및 경쇄(예를 들어, IgG 항체)를 포함하는 분자이다. 절반 항체의 다른 예는 VL 도메인 및 CL 도메인을 포함하는 제1 폴리펩타이드, 및 VH 도메인, CH1 도메인, 힌지 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는 분자이고, 여기서 VL 및 VH 도메인은 ABD를 형성한다. 절반 항체의 또 다른 예는 scFv 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드이다.
절반 항체는 하나 초과의 ABD, 예를 들어, (N 말단에서 C 말단의 순서로) scFv 도메인, CH2 도메인, CH3 도메인 및 다른 scFv 도메인을 포함하는 절반-항체를 포함할 수 있다.
절반 항체는 다른 절반 항체에서 다른 ABD 사슬과 결합할 때 완전한 ABD를 형성하는 ABD 사슬을 포함할 수 있다.
따라서, BBM은 하나, 보다 전형적으로는 둘, 또는 심지어 둘 초과의 절반 항체를 포함할 수 있고, 절반 항체는 하나 이상의 ABD 또는 ABD 사슬을 포함할 수 있다.
일부 BBM에서, 제1 절반 항체는 제2 절반 항체와 결합, 예를 들어 이종이합체화될 것이다. 다른 BBM에서, 제1 절반 항체는 예를 들어 디설파이드 브리지 또는 화학 가교결합을 통해 제2 절반 항체에 공유결합될 것이다. 또 다른 BBM에서, 제1 절반 항체는 공유 부착과 비공유 상호작용 둘 다, 예를 들어 디설파이드 브리지 및 노브-인-홀 상호작용을 통해 제2 절반 항체와 회합할 것이다.
용어 "절반 항체"는 단지 설명적 목적을 위한 것으로 의도되며, 특정 입체형태 또는 제조 방법을 함축하지 않는다. "제1” 절반 항체, "제2" 절반 항체, "좌측" 절반 항체, "우측" 절반 항체 등으로서 절반 항체의 설명은 단지 편리함 및 설명적 목적을 위한 것이다.
홀 : 노브-인투-홀의 맥락에서, "홀"은 예를 들어 Fc 이종이합체를 안정화시키고 이로써 Fc 동종이합체 형성에 비해 Fc 이종이합체 형성을 선호하도록, 제1 Fc 사슬의 계면으로부터 우묵하고 이에 따라 제2 Fc 사슬의 인접한 상호작용 표면에서 대상 "노브"에 배치 가능한 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다.
숙주 세포 또는 재조합 숙주 세포 : 용어 "숙주 세포" 또는 "재조합 숙주 세포"는 예를 들어 이종성 핵산의 도입을 통해 유전자 조작된 세포를 지칭한다. 이러한 용어는 특정 해당 세포뿐만 아니라 이러한 세포의 자손까지 지칭하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 다음 세대에서 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 소정의 변형이 발생할 수 있기 때문에, 이러한 자손이 사실상 모체 세포와 동일할 수는 없지만, 본원에 사용된 바와 같은 "숙주 세포"라는 용어의 범위 내에 여전히 포함된다. 숙주 세포는 이종성 핵산을 예를 들어 염색체외 이종성 발현 벡터 상에서 일시적으로 또는 예를 들어 숙주 세포 게놈 내로 이종성 핵산의 통합을 통해 안정하게 운반할 수 있다. 항원 결합 분자를 발현시키는 목적을 위해, 숙주 세포는 포유류 유래 또는 포유류 유사 특징의 세포주, 예컨대 원숭이 신장 세포(COS, 예를 들어, COS-1, COS-7), HEK293, 새끼 햄스터 신장(BHK, 예를 들어, BHK21), 중국 햄스터 난소(CHO), NSO, PerC6, BSC-1, 인간 간세포 암종 세포(예를 들어, Hep G2), SP2/0, HeLa, 마딘-다비(Madin-Darby) 소 신장 (MDBK), 골수종 및 림프종 세포, 또는 이의 유도체 및/또는 조작된 변이체일 수 있다. 조작된 변이체는 예를 들어 글리칸 프로파일 변형된 및/또는 부위 특이적 통합 부위 유도체를 포함한다.
인간 : 비인간(예를 들어, 쥣과) 항체의 "인간화된" 형태라는 용어는 비인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 보통, 인간화된 항체는 인간 면역글로불린(수용자 항체)으로, 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화도 및 능력을 갖는 비인간 종(공여자 항체), 예를 들어 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기로 교체된 것이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 대응하는 비인간 잔기로 대체된다. 게다가, 인간화된 항체는 수용자 항체에서 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 개선하기 위해 만들어진다. 일반적으로, 인간화된 항체는 적어도 하나, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인의 실질적으로 전체를 포함할 것이고, 여기서 초가변 루프의 모두 또는 실질적으로 모두는 비인간 면역글로불린의 초가변 루프에 대응하고, FR 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 인간 면역글로불린 서열의 초가변 루프이다. 인간화된 항체는 선택적으로 또한 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 적어도 일부, 전형적으로는 인간 면역글로불린의 불변 영역을 포함할 것이다. 인간화된 항체는 전형적으로 비인간된 항체에 비해 인간에게 덜 면역원성이고, 이에 따라 소정의 상황에서 치료 이익을 제공한다. 인간화된 항체는 알려진 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Hwang et al., 2005, Methods 36:35; Queen et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:10029-10033; Jones et al., 1986, Nature 321:522-25, 1986; Riechmann et al., 1988, Nature 332:323-27; Verhoeyen et al.,1988, Science 239:1534-36; Orlandi et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:3833-3837]; 미국 특허 제5,225,539호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,761호; 제5,693,762호; 및 제6,180,370호; 및 WO 90/07861호를 참조한다. 또한 검토 논문 및 이들 내에 인용된 참고문헌을 참조한다: Presta, 1992, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596; Vaswani and Hamilton, 1998, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115; Harris, 1995, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038; Hurle and Gross, 1994, Curr. Op. Biotech. 5:428-433.
인간 항체 : 본원에 사용된 바와 같이 용어 "인간 항체"는 프레임워크 영역과 CDR 영역 둘 다가 인간 유래의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 게다가, 항체가 불변 영역을 함유하면, 불변 영역 또한, 이러한 인간 서열, 예를 들어 인간 생식선 서열 또는 인간 생식선 서열의 돌연변이된 형태 또는 예를 들어 문헌[Knappik et al., 2000, J Mol Biol 296, 57-86]에 기재된 바와 같은 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 공통 프레임워크 서열을 함유하는 항체로부터 유래된다. 면역글로불린 가변 도메인, 예를 들어 CDR의 구조 및 위치는 잘 공지된 넘버링 체계, 예를 들어 카밧 넘버링 체계, 쵸티아 넘버링 체계, 또는 카밧 및 쵸티아의 임의의 조합을 이용하여 정의될 수 있다(예를 들어, 문헌[Lazikani et al., 1997, J. Mol. Bio. 273:927 948; Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services; Chothia et al., 1987, J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342:877-883] 참조).
인간 항체는 인간 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이, 또는 안정성 또는 제조의 촉진을 위한 보존적 치환)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같이 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유류 종의 생식선으로부터 유래되는 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열로 이식된 항체는 포함하지 않고자 한다.
조합하여 : 본원에 사용된 바와 같이 "조합하여" 투여된다는 것은 장애가 있는 대상체가 고통을 겪는 동안 두 가지 이상의 상이한 치료가 대상체에게 전달되는 것, 예를 들어 대상체가 장애가 있는 것으로 진단된 후 및 장애가 치유되거나 제거되거나 다른 이유로 치료가 중단되기 전에 두 가지 이상의 치료가 전달됨을 의미한다.
노브 : 노브-인투-홀의 맥락에서, "노브"는 예를 들어 Fc 헤테로이합체를 안정화시키고, 이로써 Fc 동종이합체 형성에 비해 Fc 이종이합체 형성을 선호하도록 제1 Fc 사슬의 계면으로부터 돌출하고 따라서 제2 Fc 사슬과 계면에서 대상 "홀"에 배치 가능한 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 지칭한다.
노브 및 홀(또는 노브-인투-홀) : Fc 이종이합체화에 대한 하나의 기전은 일반적으로 "노브 및 홀" 또는 "노브-인-홀", 또는 "노브-인투-홀"로 당해 분야에서 지칭된다. 이들 용어는 예를 들어 문헌[Ridgway et al., 1996, Protein Engineering 9(7):617; Atwell et al., 1997, J. Mol. Biol. 270:26]; 및 미국 특허 제8,216,805호에 기재된 바대로 Fc 동종이합체에 비해 Fc 이종이합체의 형성을 선호하도록 입체 영향을 생성하는 아미노산 돌연변이를 지칭한다. 노브-인-홀 돌연변이는 예를 들어 부문 7.4.1.6에 기재된 바와 같이 이종이합체화를 개선하도록 다른 전략과 조합될 수 있다.
단일클론 항체 : 본원에 사용된 바와 같이 용어 "단일클론 항체"는 동일한 유전자 공급원으로부터 유래된 항체, 항체 단편, 분자(BBM을 포함) 등을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭한다.
1가 : 항원 결합 분자와 관련하여 본원에 사용된 바와 같이 용어 "1가"는 단일 항원 결합 도메인을 갖는 항원 결합 분자를 지칭한다.
다중특이적 결합 분자 : 용어 "다중특이적 결합 분자" 또는 "MBM"은 적어도 2개의 항원에 특이적으로 결합하고, 2개 이상의 ABD를 포함하는 항원 결합 분자를 지칭한다. ABD는 각각 독립적으로 항체 단편(예를 들어, scFv, Fab, 나노바디), 리간드 또는 비항체 유래 결합제(예를 들어, 피브로넥틴, 파이노머(Fynomer), DARPin)일 수 있다.
돌연변이 또는 변형 : 폴리펩타이드의 1차 아미노산 서열의 맥락에서, 용어 "변형" 및 "돌연변이"는 기준 폴리펩타이드에 대한 폴리펩타이드 서열에서 아미노산 치환, 삽입, 및/또는 결실을 지칭한다. 추가적으로, 용어 "변형"은 예를 들어 (예를 들어, 약물 또는 폴리에틸렌 글리콜 모이어티의) 화학 접합 또는 번역 후 변형(예를 들어, 글리코실화)에 의한 아미노산 잔기의 변경을 추가로 포함한다.
핵산 : 용어 "핵산"은 본원에 사용된 바와 같이 용어 "폴리뉴클레오타이드"와 상호호환적으로 사용되고, 단일 가닥 또는 이중 가닥 형태의 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 및 이의 중합체를 지칭한다. 이러한 용어는 합성, 자연 발생적 및 비자연 발생적이고, 기준 핵산과 결합 성질이 유사하며, 기준 뉴클레오타이드와 유사한 방식으로 대사되는, 알려진 뉴클레오타이드 유사체 또는 변형된 골격 잔기 또는 연결을 함유하는 핵산을 포함한다. 이러한 유사체의 예는 제한 없이 포스포로티오에이트, 포스포르아미데이트, 메틸 포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오타이드 및 펩타이드-핵산(PNA)을 포함한다.
다르게 표시하지 않는 한, 특정 핵산 서열은 또한 이의 보존적으로 변형된 변이체(예컨대 축퇴 코돈 치환) 및 상보적 서열뿐만 아니라 명백하게 표시된 서열을 함축적으로 포함한다. 구체적으로는, 이하에 상술하는 바와 같이, 축중성 코돈 치환은 1개 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 제3 위치가 혼합-염기 및/또는 데옥시이노신 잔기로 치환되는 서열을 생성함으로써 달성될 수 있다(Batzer et al., (1991) Nucleic Acid Res. 19:5081; Ohtsuka et al., (1985) J. Biol. Chem. 260:2605-2608; and Rossolini et al., (1994) Mol. Cell. Probes 8:91-98).
작동 가능하게 연결 : 용어 "작동 가능하게 연결된"은 2개 이상의 펩타이드 또는 폴리펩타이드 도메인 또는 핵산(예를 들어, DNA) 분절 사이의 기능적 관계를 지칭한다. 융합 단백질 또는 다른 폴리펩타이드와 관련하여, 용어 "작동 가능하게 연결된"은 기능성 폴리펩타이드를 생성하기 위해 2개 이상의 아미노산 분절이 연결되는 것을 의미한다. 예를 들어, 항원 결합 분자와 관련하여, 별개의 ABM(또는 ABM의 사슬)은 펩타이드 링커 서열을 통해 작동적으로 연결될 수 있다. 융합 단백질을 암호화하는 핵산, 예컨대 항원 결합 분자의 폴리펩타이드 사슬과 관련하여, "작동 가능하게 연결된"은 두 핵산에 의해 암호화된 아미노산 서열이 틀 내에 남아있도록 두 핵산이 결합되는 것을 의미한다. 전사 조절과 관련하여, 상기 용어는 전사된 서열에 대한 전사 조절 서열의 기능적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 프로모터 또는 인핸서 서열이 적절한 숙주 세포 또는 기타 발현 시스템에서의 암호화 서열의 전사를 자극하거나 조절할 경우, 이 서열이 암호화 서열에 작동 가능하게 연결된다.
폴리펩타이드 및 단백질 : 용어 "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 본원에서 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 상호호환적으로 사용된다. 이 용어는 자연 발생 아미노산 중합체 및 자연 비발생 아미노산 중합체뿐만 아니라 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산의 인공적인 화학적 모방체인 아미노산 중합체를 포함한다. 추가로, 상기 용어는 예를 들어 하나 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 당화, 페길화(PEGylation), 원순열(circular permutation), 고리화, 다른 분자에 대한 링커, 단백질 또는 단백질 도메인에 대한 융합, 및 펩타이드 태그 또는 표지의 첨가에 의해 유도체화된 아미노산 중합체를 포함한다.
인식하다 : 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "인식하다"는 에피토프를 발견하고 이와 상호작용하는(예를 들어, 결합하는) ABD를 지칭한다.
서열 동일성 : 2개의 유사한 서열(예를 들어, 항체 가변 도메인) 사이의 서열 동일성은 예컨대 문헌[Smith, T.F. & Waterman, M.S. (1981) "Comparison Of Biosequences," Adv. Appl. Math. 2:482]의 알고리즘[국소 상동성 알고리즘]; 문헌[Needleman, S.B. & Wunsch, CD. (1970) "A General Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins," J. Mol. Biol.48:443]의 알고리즘[상동성 정렬 알고리즘]; 문헌[Pearson, W.R. & Lipman, D.J. (1988) "Improved Tools For Biological Sequence Comparison," Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444]의 알고리즘[유사성 방법의 검색]; 또는 문헌[Altschul, S.F. et al, (1990) "Basic Local Alignment Search Tool," J. Mol. Biol. 215:403-10]의 알고리즘, "BLAST" 알고리즘에 의해 측정될 수 있고, blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi를 참조한다. 임의의 상기 언급된 알고리즘을 이용할 때, (윈도우 길이, 갭 패널티 등에 대한) 디폴트 매개변수를 이용한다. 일 구현예에서, 서열 동일성은 디폴트 매개변수를 이용하여 BLAST 알고리즘을 이용하여 수행된다.
선택적으로, 동일성은 적어도 약 50개의 뉴클레오타이드(또는 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 경우에, 적어도 약 10개의 아미노산) 길이의 영역에 걸쳐, 또는 일부 경우에 100개 내지 500개 또는 1000개 이상의 뉴클레오타이드(또는 20개, 50개, 200개 이상의 아미노산) 길이의 영역에 걸쳐 결정된다. 일부 구현예에서, 동일성은 항체의 한정된 도메인, 예를 들어 VH 또는 VL에 대해 결정된다. 달리 기술되지 않는 한, 2개의 서열 사이의 서열 동일성은 2개의 서열 중 더 짧은 것의 전체 길이에 대해 결정된다.
단일 사슬 Fab 또는 scFab : 용어 "단일 사슬 Fab" 및 "scFab"는 VH 및 VL이 서로 회합되고, CH1 및 CL이 서로 회합되도록 항체 중쇄 가변 도메인(VH), 항체 불변 도메인 1(CH1), 항체 경쇄 가변 도메인(VL), 항체 경쇄 불변 도메인(CL) 및 링커를 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 일부 구현예에서, 항체 도메인 및 링커는 N 말단에서 C 말단 방향햐에서 하기 순서 중 하나를 갖는다: a) VH-CH1-링커-VL-CL, b) VL-CL-링커-VH-CH1, c) VH-CL-링커-VL-CH1 또는 d) VL-CH1-링커-VH-CL. 링커는 적어도 30개의 아미노산, 예를 들어 32개 내지 50개의 아미노산의 폴리펩타이드일 수 있다. 단일 사슬 Fab는 CL 도메인과 CH1 도메인 사이의 자연 디설파이드 결합을 통해 안정화된다.
동시 또는 공존 전달 : 일부 구현예에서, 한 가지의 치료의 전달은 두 번째의 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있는 중이어서, 투여 기간이 중복된다. 이것은 때때로 본원에서 "동시" 또는 "병행 전달"로 지칭된다. 어느 하나의 경우의 일부 구현예에서, 치료는 조합 투여로 인해 더욱 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더욱 효과적이거나(예를 들어, 더 적은 제2 치료로 동등한 효과가 나타나거나), 제2 치료는 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에 투여된 경우에 확인되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 비슷한 상황이 제1 치료로 확인된다. 일부 구현예에서, 전달은 증상의 감소 또는 장애와 관련된 다른 매개변수가 다른 것의 부재 하에 전달된 하나의 치료에 의해 관찰되는 것보다 더 크도록 하는 것이다. 상기 2가지의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능하도록 하는 것일 수 있다.
단일 사슬 Fv 또는 scFv : 본원에서 "단일 사슬 Fv" 또는 "scFv"에 의해 scFv 또는 scFv 도메인을 형성하기 위해 본원에 기재된 바대로 일반적으로 ABD 링커를 사용하여 가변 경쇄 도메인에 공유 부착된 가변 중쇄 도메인을 의미한다. scFv 도메인은 N 말단에서 C 말단의 배향 중 어느 하나(VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH)에 있을 수 있다. scFv의 검토를 위해, 문헌[
Figure pct00001
in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (1994) Springer-Verlag, New York, pp. 269-315] 참조.
특이적으로 (또는 선택적으로) 결합한다 : 항원 또는 에피토프에 "특이적으로(또는 선택적으로) 결합한다"라는 용어는 단백질 및 다른 생물학의 이질적 집단에서 동족 항원 또는 에피토프의 존재를 결정하는 결합 반응을 지칭한다. 본 발명의 ABD의 항원 결합 분자는 전형적으로 해리 속도 상수(KD)(koff/kon)가 5x10-2M 미만, 10-2M 미만, 5x10-3M 미만, 10-3M 미만, 5x10-4M 미만, 10-4M 미만, 5x10-5M 미만, 10-5M 미만, 5x10-6M 미만, 10-6M 미만, 5x10-7M 미만, 10-7M 미만, 5x10-8M 미만, 10-8M 미만, 5x10-9M 미만, 또는 10-9M 미만이고, 비특이적 항원(예를 들어, HSA)에 대한 결합에 대한 친화도보다 적어도 2배(및 보다 일반적으로 적어도 20배, 적어도 50배 또는 적어도 100배) 초과인 친화도로 표적 항원에 결합한다. 결합 친화도는 Biacore, SPR 또는 BLI 검정을 이용하여 측정될 수 있다.
"특이적으로 결합한다"라는 용어는 종간 반응성을 제외하지 않는다. 예를 들어, 하나의 종으로부터의 항원에 "특이적으로 결합하는" 항원 결합 모듈(예를 들어, 항체의 항원 결합 단편)은 또한 하나 이상의 다른 종에서 해당 항원에 "특이적으로 결합할 수 있다". 따라서, 이러한 종간 반응성은 그 자체가 "특이적" 결합제로서 항원 결합 모듈의 부류를 변경시키지 않는다. 소정의 구현예에서, 인간 항원에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 하나 이상의 비인간 포유류 종, 예를 들어, 영장류 종(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis), 마카카 물라타(Macaca mulatta) 및 마카카 네메스트리나(Macaca nemestrina) 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 또는 설치류 종, 예를 들어, 무스 무스쿨러스(Mus musculus)와의 종간 반응성을 가진다. 다른 구현예에서, 항원 결합 도메인은 종간 반응성을 갖지 않는다.
대상체 : 용어 "대상체"는 인간 및 비인간 동물을 포함한다. 비인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물 및 비포유동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류 및 파충류를 포함한다. 언급된 경우를 제외하고, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 설명에서 상호 교환적으로 사용된다.
VH 도메인의 탠덤 : 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "VH 도메인(또는 VH)의 탠덤"은 항체의 매우 다수의 동일한 VH 도메인으로 이루어진 VH 도메인의 스트링(string)을 지칭한다. 탠덤 말단에서 마지막을 제외하고 VH 도메인 각각은 링커에 의해 또는 링커 없이 다른 VH 도메인의 N 말단에 연결된 이의 C 말단을 가진다. 탠덤은 적어도 2개의 VH 도메인을 가지고, 일부 구현예에서 BBM은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 VH 도메인을 가진다. VH의 탠덤은 단일 폴리펩타이드 사슬로서 만들어질 수 있게 하는 링커(예를 들어, 부문 7.4.3에 기재된 바와 같음)로 또는 링커 없이 재조합 방법을 이용하여 목적하는 순서로 각각의 VH 도메인의 암호화 핵산을 결합함으로써 생성될 수 있다. 탠덤에서 제1 VH 도메인의 N 말단은 탠덤의 N 말단으로서 정해지는 한편, 탠덤에서 마지막 VH 도메인의 C 말단은 탠덤의 C 말단으로서 정해진다.
VL 도메인의 탠덤 : 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "VL 도메인(또는 VL)의 탠덤"은 항체의 다수의 동일한 VL 도메인으로 이루어진 VL 도메인의 스트링을 지칭한다. 탠덤 말단에서 마지막 하나를 제외하고 VL 도메인 각각은 링커에 의해 또는 링커 없이 다른 VL의 N 말단에 연결된 이의 C 말단을 가진다. 탠덤은 적어도 2개의 VL 도메인을 가지고, 일부 구현예에서 BBM은 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 VL 도메인을 가진다. VL의 탠덤은 단일 폴리펩타이드 사슬로서 만들어질 수 있게 하는 링커(예를 들어, 부문 7.4.3에 기재된 바와 같음)로 또는 링커 없이 재조합 방법을 이용하여 목적하는 순서로 각각의 VL 도메인의 암호화 핵산을 결합함으로써 생성될 수 있다. 탠덤에서 제1 VL 도메인의 N 말단은 탠덤의 N 말단으로서 정해지는 한편, 탠덤에서 마지막 VL 도메인의 C 말단은 탠덤의 C-말단으로서 정해진다.
표적 항원 : 본원에 사용되는 바와 같이 "표적 항원"은 항원 결합 도메인이 비공유로, 가역적으로 그리고 특이적으로 결합한 분자를 지칭한다.
4가 : 항원 결합 분자(예를 들어, BBM)와 관련하여 본원에 사용되는 바와 같이 "4가"라는 용어는 4개의 ABD를 갖는 항원 결합 분자를 지칭한다. BBM인 본 발명의 항원 결합 분자는 이중특이적이고, BCMA 및 제2 항원, 예를 들면 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합한다. 소정의 구현예에서, 4가 BBM은 일반적으로 각각 BCMA에 특이적으로 결합하는 2개의 ABD 및 각각 제2 항원, 예를 들어 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합하는 2개의 ABD를 갖지만, 3개의 ABD가 1개의 항원(예를 들어, BCMA)에 특이적으로 결합하고, 1개의 ABD가 상이한 항원(예를 들어, TCR 복합체의 성분)에 특이적으로 결합하는 다른 입체형태가 고려된다. 4가 구성의 예는 도 1aa 내지 도 1ag에 개략적으로 도시되어 있다.
치료학적 유효량 : "치료학적 유효량"은 요망되는 치료 결과를 달성하는 데 필요한 투약량에서 그리고 그런 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
치료하다, 치료, 치료하는 : 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 장애, 예를 들어 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속 기간의 감소 또는 개선, 또는 하나 이상의 항원 결합 분자의 투여로부터 초래된 증식성 장애의 하나 이상의 증상(예를 들어, 하나 이상의 식별가능한 증상)의 개선을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아닌, 증식성 장애, 예컨대 종양의 성장의 적어도 하나의 측정가능한 신체적 매개변수의 개선을 지칭한다. 다른 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화에 의해 신체적으로, 또는 예를 들어 신체적 매개변수의 안정화에 의해 생리적으로, 또는 둘 다에 의한 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 실시 형태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 계수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
종양 : 용어 "종양"은 본원에서 용어 "암"과 상호 호환적으로 사용되며, 예를 들어 용어 둘 다는 고체 및 액체, 예를 들어, 미만성 또는 순환성 종양을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성 및 악성 암 및 종양을 포함한다.
3가 : 항원 결합 분자(예를 들어, BBM)와 관련하여 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "3가"는 3개의 ABD를 갖는 항원 결합 분자를 지칭한다. BBM인 본 발명의 항원 결합 분자는 이중특이적이고, BCMA 및 제2 항원, 예를 들면 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 결합한다. 따라서, 3가 BBM은 항원에 결합하는 2개의 ABD(예를 들어, BCMA) 및 상이한 항원에 결합하는 1개의 ABD(예를 들어, TCR 복합체의 성분)를 갖는다. 3가 입체형태의 예는 도 1g 내지 도 1a에 개략적으로 나타난다.
가변 영역 : 본원에 사용되는 바와 같이 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 각각 카파, 람다, 및 중쇄 면역글로불린 유전자좌를 구성하는 V.카파, V.람파, 및/또는 VH 유전자 중 어느 것에 의해 실질적으로 암호화되는 하나 이상의 Ig 도메인을 포함하고, 항원 특이성을 부여하는 CDR을 함유하는 면역글로불린의 영역을 의미한다. "가변 중쇄 도메인"은 "가변 경쇄 도메인"과 쌍을 지어 항원 결합 도메인("ABD")을 형성할 수 있다. 또한, 각각의 가변 도메인은 아미노 말단에서 카복시 말단으로 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4의 순서로 배열된 3개의 초가변 영역("상보성 결정 영역," "CDR")(가변 중쇄 도메인에 대해 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 및 가변 경쇄 도메인에 대해 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3) 및 4개의 프레임워크(FR) 영역을 포함한다.
벡터 : 용어 "벡터"는 폴리뉴클레오타이드 분자가 연결된 다른 폴리뉴클레오타이드를 수송할 수 있는 폴리뉴클레오타이드 분자를 지칭하고자 한다. 하나의 유형의 벡터가 "플라스미드"이며, 이는 추가의 DNA 분절이 결찰될 수 있는 원형의 이중 가닥 DNA 루프를 지칭한다. 다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 여기서 추가의 DNA 분절은 바이러스 게놈에 결찰될 수 있다. 소정의 벡터는 이들 벡터(예를 들어, 박테리아 복제 기원을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜(episomal) 포유류 벡터)가 도입된 숙주 세포 내에서 자율 복제할 수 있다. 다른 벡터(예를 들어, 비에피솜 포유류 벡터)는 숙주 세포 내에 도입 시 숙주 세포의 게놈 내로 통합될 수 있고, 이로써 숙주 게놈과 함께 복제된다. 게다가, 소정의 벡터는 이들 벡터가 작동 가능하게 연결된 유전자의 발현을 지시할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히, "발현 벡터")로 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기법에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드 형태로 존재한다. 본 명세서에서, "플라스미드" 및 "벡터"는, 플라스미드가 가장 보편적으로 사용되는 형태의 벡터이므로, 상호호환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 동등한 기능의 역할을 하는 이러한 다른 형태의 발현 벡터, 예컨대 바이러스 벡터(예컨대, 복제 결함성 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 연관 바이러스)를 포함하고자 한다.
VH : 용어 "VH"는 Fv, scFv, dsFv 또는 Fab의 중쇄를 포함하는 항체의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 지칭한다.
VL : 용어 "VL"은 Fv, scFv, dsFv 또는 Fab의 경쇄를 포함하는 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 지칭한다.
VH-VL 또는 VH-VL 쌍 : VH-VL 쌍에 대해, 동일한 폴리펩타이드 사슬 상에서 또는 상이한 폴리펩타이드 사슬 상에서, 용어 "VH-VL" 및 "VH-VL 쌍"은 편리함을 위해 사용되며, 문맥에서 달리 표시되지 않는 한, 임의의 특정 배향을 전하는 것으로 본다. 따라서, "VH-VL" 또는 "VH-VL 쌍"을 포함하는 scFv는 임의의 배향에서 VH 및 VL 도메인, 예를 들어 VL에 대해 N-말단에 VH 또는 VH에 대해 N-말단에 VL을 가질 수 있다.
BCMA 결합 분자
일 양태에서, 본 발명은 인간 BCMA에 결합하는 단일특이적 및 다중특이적 분자를 포함하는 BCMA 결합 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 단일특이적 결합 분자이다. 예를 들어, 단일특이적 결합 분자는 항체 또는 이의 항원 결합 단편(예를 들어, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2 또는 단일 도메인 항체(SDAB)일 수 있다. 다른 구현예에서, BCMA 결합 분자는 다중특이적(예를 들어, 이중특이적) BCMA 결합 분자(예를 들어, 이중특이적 항체)이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 키메라 또는 인간화된 단일클론 항체이다. 키메라 및/또는 인간화된 항체는 비인간 대상체에서 생성되거나 비인간 항체 유전자의 발현으로부터 유래된 항체에 대한 인간 환자에 의한 면역 반응을 최소화하도록 조작될 수 있다. 키메라 항체는 비인간 동물 항체 가변 영역 및 인간 항체 불변 영역을 포함한다. 이러한 항체는 원래의 단일클론 항체의 에피토르 결합 특이성을 보유하지만, 인간에게 투여될 때 덜 면역원성이고, 따라서 환자에 의해 아마도 더 관용성일 수 있다. 예를 들어, 마우스 항체(예를 들어, 마우스 단일클론 항체)의 경쇄(들)의 가변 영역의 하나 또는 모두(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개) 및/또는 가변 영역 중쇄(들)의 하나 또는 모두(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)는 각각 인간 불변 영역, 예컨대, 제한 없이 IgG1 인간 불변 영역에 연결될 수 있다. 키메라 단일클론 항체는 공지된 재조합 DNA 기법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 비인간 항체 분자의 불변 영역을 암호화하는 유전자는 인간 불변 영역을 암호화하는 유전자로 치환될 수 있다(Robinson 등의 PCT 특허 공보 PCT/US86/02269호; Akira 등의 유럽 특허 출원 184,187호; 또는 문헌[Taniguchi, M., European Patent Application 171,496] 참조). 또한, 키메라 항체를 생성하기 위해 이용될 수 있는 다른 적합한 기법은 예를 들어 미국 특허 제4,816,567호; 제4,978,775호; 제4,975,369호; 및 제4,816,397호에 기재되어 있다.
본 발명의 키메라 또는 인간화된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 쥣과 단일클론 항체의 서열을 기초로 하여 제조될 수 있다. 중쇄 및 경쇄 면역글로불린을 암호화하는 DNA는 관심 쥣과 하이브리도마로부터 수득되고, 표준 분자 생물학 기법을 이용하여 비쥣과(예를 들어, 인간) 면역글로불린 서열을 함유하도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 키메라 항체를 생성하기 위해, 쥣과 가변 영역은 알려진 방법을 이용하여 인간 불변 영역에 연결될 수 있다(예를 들어, Cabilly 등의 미국 특허 제4,816,567호 참조). 인간화된 항체를 생성하기 위해, 쥣과 CDR 영역은 알려진 방법을 이용하여 인간 프레임워크 내로 삽입될 수 있다. 예를 들어, Winter의 미국 특허 제5,225,539호 및 Queen 등의 미국 특허 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제5,693,762호 및 제6180370호를 참조한다.
인간화 항체는 CDR-그래프팅(예를 들어, 유럽 특허 239,400호; 국제 공개 91/09967호; 및 미국 특허 제5,225,539호, 제5,530,101호 및 제5,585,089호), 베니어링 또는 리서페이싱(예를 들어, 유럽 특허 EP 592,106호 및 EP 519,596호; 문헌[Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering, 7(6):805-814; 및 Roguska et al., 1994, PNAS, 91:969-973] 참조), 사슬 셔플링(예를 들어, 미국 특허 제5,565,332호 참조), 및 예를 들어 미국 특허 출원 공보 US2005/0042664호, 미국 특허 출원 공보 US2005/0048617호, 미국 특허 6,407,213호, 미국 특허 제5,766,886호, 국제 공개 9317105호, 문헌[Tan et al., J. Immunol., 169:1119-25 (2002), Caldas et al., Protein Eng., 13(5):353-60 (2000), Morea et al., Methods, 20(3):267-79 (2000), Baca et al., J. Biol. Chem., 272(16):10678-84 (1997), Roguska et al., Protein Eng., 9(10):895-904 (1996), Couto et al., Cancer Res., 55 (23 Supp):5973s-5977s (1995), Couto et al., Cancer Res., 55(8):1717-22 (1995), Sandhu J S, Gene, 150(2):409-10 (1994), 및 Pedersen et al., J. Mol. Biol., 235(3):959-73 (1994)]에 개시된 기법을 포함하는 다양한 공지된 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 종종, 프레임워크 영역 내의 프레임워크 잔기는 항원 결합을 변경하기 위해, 예를 들어 개선하기 위해 CDR 공여자 항체로부터의 상응하는 잔기로 치환된다. 이 프레임워크 치환, 예를 들어 보존적 치환은 잘 공지된 방법에 의해, 예를 들어 항원 결합에 중요한 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 CDR과 프레임워크 잔기의 상호작용의 모델링 및 특정한 위치에서 비통상적인 프레임워크 잔기를 확인하기 위한 서열 비교에 의해 확인된다. (예를 들어, Queen 등의 미국 특허 제5,585,089호; 및 문헌[Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323]을 참조한다).
본원에 제공된 바와 같이, 인간화 항체 또는 항체 단편은 비인간 면역글로불린 분자로부터의 하나 이상의 CDR 및 프레임워크 영역을 포함할 수 있으며, 여기서 프레임워크를 구성하는 아미노산 잔기는 완전히 또는 대부분 인간 생식세포 계열로부터 유래된다. 항체 또는 항체 단편의 인간화를 위한 다수의 기법은 잘 알려져 있고, 설치류 CDR 또는 CDR 서열로 인간 항체의 상응하는 서열을 치환함으로써, 즉 CDR-그래프팅(EP 239,400호; PCT 공개 WO 91/09967호; 및 미국 특허 제4,816,567호; 제6,331,415호; 제5,225,539호; 제5,530,101호; 제5,585,089호; 제6,548,640호)에 의해 본질적으로 윈터(Winter)와 그의 동료들의 방법에 따라 수행될 수 있다(문헌[Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science, 239:1534-1536 (1988)]). 이러한 인간화 항체 및 항체 단편에서, 무손상 인간 가변 도메인보다 실질적으로 더 작은 것이 비인간 종으로부터의 상응하는 서열에 의해 치환되었다. 인간화 항체는 종종 일부 CDR 잔기 및 아마도 일부 프레임워크(FR) 잔기가 설치류 항체의 유사한 부위로부터의 잔기에 의해 치환된 인간 항체이다. 항체 및 항체 단편의 인간화는 또한 베니어링 또는 재표면화(유럽 특허 제592,106호; 유럽 특허 제519,596호; 문헌[Padlan, 1991, Molecular Immunology, 28(4/5):489-498; Studnicka et al., Protein Engineering, 7(6):805-814 (1994); 및 Roguska et al., PNAS, 91:969-973 (1994)]) 또는 사슬 셔플링(미국 특허 제5,565,332호)에 의해 달성될 수 있다.
인간화 항체의 제조에 사용될 인간 경쇄 가변 도메인 및 인간 중쇄 가변 도메인 둘 다의 선택은 항원성을 감소시키기 위한 것이다. 소위 "최적-피트" 방법에 따라, 설치류 항체의 가변 도메인의 서열은 공지된 인간 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 그런 다음, 설치류의 서열과 가장 가까운 인간 서열이 인간화 항체를 위한 인간 프레임워크(FR)로서 수용된다(문헌[Sims et al., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia et al., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)]). 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정한 하위그룹의 모든 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 특정한 프레임워크를 사용한다. 동일한 프레임워크가 몇몇의 상이한 인간화 항체에 대해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997); Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol., 151:2623 (1993)] 참조). 일부 구현예에서, 중쇄 가변 영역의 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 4개의 프레임워크 영역은 VH4_4-59 생식선 서열로부터 유래된다. 일 구현예에서, 프레임워크 영역은 예를 들어 상응하는 쥣과 서열에서의 아미노산으로부터의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 변형, 예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 경쇄 가변 영역의 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 4개의 프레임워크 영역은 VK3_1.25 생식선 서열로부터 유래된다. 일 구현예에서, 프레임워크 영역은 예를 들어 상응하는 쥣과 서열에서의 아미노산으로부터의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 변형, 예를 들어 치환, 예를 들어 보존적 치환을 포함할 수 있다.
소정의 구현예에서, BCMA 결합 분자는 특정 생식선 중쇄 면역글로불린으로부터의 중쇄 가변 영역 및/또는 특정 생식선 경쇄 면역글로불린 유전자로부터의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 예를 들어, 이러한 항체는 특정 생식선 서열"의 산물"이거나 "이로부터 유래된" 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 인간 항체를 포함하거나 이들로 이루어질 수 있다. 인간 생식선 면역글로불린 서열"의 산물"이거나 "이로부터 유래된" 인간 항체는, 이러한 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 생식선 면역글로불린의 아미노산 서열과 비교하고, (본원에 개략된 방법을 이용하여) 서열에서 인간 항체의 서열에 최근접(즉, 가장 큰 동일성 %)인 인간 생식선 면역글로불린 서열을 선별함으로써 그와 같이 식별될 수 있다. 특정 인간 생식선 면역글로불린 서열"의 산물"이거나 "이로부터 유래된" 인간 항체는, 예를 들어 자연 발생적 체세포 돌연변이, 또는 부위 특이적 돌연변이의 의도적 도입으로 인해, 생식선 서열과 비교하여 아미노산 차이를 함유할 수 있다. 그러나, 인간화 항체는 전형적으로 인간 생식선 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 90% 동일하고, 다른 종의 생식선 면역글로불린 아미노산 서열(예를 들어, 쥣과 생식선 서열)과 비교할 때 항체를 인간 서열로부터 유래된 것으로 확인시키는 아미노산 잔기를 함유한다. 소정의 경우에, 인간화 항체는 생식선 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%, 또는 심지어 적어도 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일할 수 있다. 전형적으로 특정 인간 생식선 서열로부터 유래된 인간화 항체는 인간 생식선 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 10개 이하 내지 20개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다(본원에서의 임의의 왜곡, pI 및 절제 변이체의 도입 전임; 즉, 변이체의 수는 본 발명의 변이체의 도입 전에 일반적으로 적음). 소정의 경우에, 인간화 항체는 생식선 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 5개 이하, 또는 심지어 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하, 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 수 있다(다시 한번, 본원에서의 임의의 왜곡, pI 및 절제 변이체의 도입 전임; 즉, 변이체의 수는 본 발명의 변이체의 도입 전에 일반적으로 적음).
일 구현예에서, 모 항체는 친화도 성숙되었다. 예를 들어 USSN 11/004,590호에 기술된 바와 같이, 구조 기반 방법이 인간화 및 친화성 성숙에 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서 문헌[Wu et al., 1999, J. Mol. Biol. 294:151-162; Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272(16):10678-10684; Rosok et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(37): 22611-22618; Rader et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915; Krauss et al., 2003, Protein Engineering 16(10):753-759]에 기재된 방법을 포함하는 선택 기반 방법은 항체 가변 영역을 인간화하고/하거나 친화도 성숙시키기 위해 이용된다. 비제한적인 예로서 USSN 09/810,510호; 문헌[Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125; De Pascalis et al., 2002, J. Immunol. 169:3076-3084]에 기재된 방법을 포함하는 다른 인간화 방법은 CDR의 오직 일부의 그래프팅을 수반할 수 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 Fab인 ABD를 포함한다. Fab 도메인은 효소, 예컨대 파파인을 이용하여, 또는 재조합 발현을 통해 면역글로불린 분자의 단백질 분해 절단에 의해 생성될 수 있다. Fab 도메인은 전형적으로 VL 도메인에 부착된 CL 도메인과 쌍을 이루는 VH 도메인에 부착된 CH1 도메인을 포함한다. 야생형 면역글로불린에서, Fv 영역을 구성하도록 VH 도메인은 VL 도메인과 쌍을 이루고, 추가로 결합 모듈을 안정화시키도록 CH1 도메인은 CL 도메인과 쌍을 이룬다. 2개의 불변 도메인 사이의 디설파이드 결합은 Fab 도메인을 추가로 안정화시킬 수 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 scFab인 ABD를 포함한다. 일 구현예에서, scFab 단편에서의 항체 도메인 및 링커는 N 말단에서 C 말단 방향으로 a) VH-CH1-링커-VL-CL, 또는 b) VL-CL-링커-VH-CH1의 순서 중 하나를 갖는다. 일부 경우에, VL-CL-링커-VH-CH1을 사용한다.
다른 구현예에서, scFab 단편에서의 항체 도메인 및 링커는 N 말단에서 C 말단 방향으로 a) VH-CL-링커-VL-CH1 또는 b) VL-CH1-링커-VH-CL의 순서 중 하나를 갖는다.
선택적으로 scFab 단편에서, CL-도메인과 CH1 도메인 사이의 자연 디설파이드 결합에 추가적으로, 또한 항체 중쇄 가변 도메인(VH) 및 항체 경쇄 가변 도메인(VL)은 하기 위치 사이에 디설파이드 결합의 도입에 의해 안정화된 디설파이드이다: i) 중쇄 가변 도메인 44번 위치와 경쇄 가변 도메인 100번 위치, ii) 중쇄 가변 도메인 105번 위치와 경쇄 가변 도메인 43번 위치, 또는 iii) 중쇄 가변 도메인 101번 위치와 경쇄 가변 도메인 100번 위치(카밧의 EU 지수에 따른 넘버링).
scFab 단편의 이러한 추가의 디설파이드 안정화는 단일 사슬 Fab 단편의 가변 도메인 VH와 VL 사이의 디설파이드 결합의 도입에 의해 달성된다. 단일 사슬 Fv에 대한 안정화를 위한 비자연 디설파이드 브리지를 도입하는 기법은 예를 들어 WO 94/029350호, 문헌[Rajagopal et al., 1997, Prot. Engin. 10:1453-59; Kobayashi et al., 1998, Nuclear Medicine & Biology, 25:387-393; and Schmidt, et al., 1999, Oncogene 18:1711-1721]에 기재되어 있다. 일 구현예에서, scFab 단편의 가변 도메인 사이의 선택적 디설파이드 결합은 중쇄 가변 도메인 44번 위치와 경쇄 가변 도메인 100번 위치 사이에 있다. 일 구현예에서, scFab 단편의 가변 도메인 사이의 선택적 디설파이드 결합은 중쇄 가변 도메인 105번 위치와 경쇄 가변 도메인 43번 위치(카밧의 EU 지표에 따라 넘버링) 사이에 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 scFv인 ABD를 포함한다. 단일 사슬 Fv 항체 단편은 단일 폴리펩타이드 사슬에서 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하고, 단일 사슬 폴리펩타이드로서 발현될 수 있으며, 이것이 유래된 무손상 항체의 특이성을 보유한다. 일반적으로, scFv 폴리펩타이드는 VH와 VL 도메인 사이에 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함하는데, 이는 scFv가 표적 결합을 위한 목적하는 구조를 형성하는 것을 가능하게 한다. scFV의 VH 및 VL 사슬을 연결하는 데 적합한 링커의 예는 부문 7.4.3에서 확인되는 ABD 링커, 예를 들어 L1 내지 L58로 지정된 임의의 링커이다.
달리 기술되지 않는 한, 본원에 사용되는 바와 같이 scFv는 예를 들어 폴리펩타이드의 N 말단 및 C 말단과 관련하여, VL 및 VH 가변 영역을 임의의 순서로 가질 수 있고, scFv는 VL-링커-VH를 포함할 수 있거나 VH-링커-VL을 포함할 수 있다.
scFv-암호화 핵산을 생성하기 위해, VH 및 VL 서열이 인접한 단일 사슬 단백질로서 발현될 수 있도록, VH 및 VL-암호화 DNA 단편은 링커를 암호화하는 예를 들어, 부문 7.4.3에 기재된 임의의 링커(예컨대, 아미노산 서열(Gly4~Ser)3(서열 번호 1))를 암호화하는 다른 단편에 작동 가능하게 연결되며, VL 및 VH 영역은 가요성 링커에 의해 결합된다(예를 들어, 문헌[Bird et al., 1988, Science 242:423-426; Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., 1990, Nature 348:552-554] 참조).
BCMA 결합 분자는 또한 Fv, dsFv, (Fab')2, 단일 도메인 항체 (SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타 VHH 도메인(나노바디로도 불림)인 ABD를 포함할 수 있다.
BCMA 결합 분자는 BCMA에 대해 충분한 친화도를 나타내는 단일 VH 또는 VL 도메인으로 이루어진 단일 도메인 항체를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 단일 도메인 항체는 낙타 VHH 도메인이다(예를 들어, 문헌[Riechmann, 1999, Journal of Immunological Methods 231:25-38; WO 94/04678] 참조).
표 1A-1 내지 표 1P(총체적으로 "표 1")는 BCMA 결합 분자에 포함될 수 있는 예시적인 BCMA 결합 서열의 서열을 기재한다.
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표 1A-1 내지 표 1B-2는 실시예에 기재된 예시적인 BCMA 결합 분자의 CDR 서열로부터 유래된 CDR 공통 서열을 기재한다. CDR 공통 서열은 예시적인 BCMA 결합 분자의 카밧 CDR 서열, 예시적인 BCMA 결합 분자의 쵸티아 CDR 서열, 예시적인 BCMA 결합 분자의 IMGT CDR 서열, 예시적인 BCMA 결합 분자의 카밧 및 쵸티아 CDR 서열의 조합, 예시적인 BCMA 결합 분자의 카밧 및 IMGT CDR 서열의 조합, 및 예시적인 BCMA 결합 분자의 쵸티아 및 IMGT CDR 서열의 조합에 기초한 서열을 포함한다. 실시예에 기재된 예시적인 BCMA 결합 분자의 특정 CDR 서열은 표 1C1 내지 표 1N-2에 기재된다. 예시적인 VL 및 VH 서열은 각각 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된다. 예시적인 scFv 서열은 표 1P에 기재된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 또는 표 1B-1에 기재된 CDR 공통 서열 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 표 1A-1 또는 표 1B-1에 기재된 경쇄 CDR로부터 선택된 1개, 2개, 3개 이상의 경쇄 CDR을 포함하는(또는 대안적으로 이것으로 이루어진) BCMA 결합 분자를 제공한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-2 또는 표 1B-2에 기재된 중쇄 CDR 중 어느 하나의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 표 1A-2 또는 표 1B-2에 기재된 중쇄 CDR로부터 선택된 1개, 2개, 3개 이상의 중쇄 CDR을 포함하는(또는 대안적으로 이것으로 이루어진) BCMA 결합 분자를 제공한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C4의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C5의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C6의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C7의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C8의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C9의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C10의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C11의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-1 및 표 1A-2에 기재된 C12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C16의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C17의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C19의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C21의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C22의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C23의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C24의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C25의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C26의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C27의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1B-1 및 표 1B-2에 기재된 C28의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1, 표 1D-1, 표 1E-1, 표 1F-1, 표 1G-1, 표 1H-1, 표 1I-1, 표 1J-1, 표 1K-1(a), 표 1K-1(b), 표 1L-1, 표 1M-1, 표 1N-1(a) 또는 표 1N-1(b)에 기재된 어느 하나의 CDR의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 표 1C-1, 표 1D-1, 표 1E-1, 표 1F-1, 표 1G-1, 표 1H-1, 표 1I-1, 표 1J-1, 표 1K-1(a), 표 1K-1(b), 표 1L-1, 표 1M-1, 표 1N-1(a) 및 표 1N-1(b)에 기재된 경쇄 CDR로부터 선택된 1개, 2개, 3개 이상의 경쇄 CDR을 포함하는(또는 대안적으로 이것으로 이루어진) BCMA 결합 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-2, 표 1D-2, 표 1E-2, 표 1F-2, 표 1G-2, 표 1H-2, 표 1I-2, 표 1J-2, 표 1K-2, 표 1L-2, 표 1M-2 또는 표 1N-2에 기재된 어느 하나의 중쇄 CDR의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 CDR을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 표 1C-2, 표 1D-2, 표 1E-2, 표 1F-2, 표 1G-2, 표 1H-2, 표 1I-2, 표 1J-2, 표 1K-2, 표 1L-2, 표 1M-2 및 표 1N-2에 기재된 중쇄 CDR로부터 선택된 1개, 2개, 3개 이상의 중쇄 CDR을 포함하는(또는 대안적으로 이것으로 이루어진) BCMA 결합 분자를 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1에 기재된 임의의 VL 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. 다른 BCMA 결합 분자는 돌연변이되었으나, 표 1O-1에 기재된 서열에 표시된 VL 도메인과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 VL 도메인 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-2에 기재된 임의의 VH 도메인의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인을 포함한다. 다른 BCMA 결합 분자는 돌연변이되었으나, 표 1O-2에 기재된 서열에 표시된 VH 도메인과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 VH 도메인 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있다.
다른 BCMA 결합 분자는 표 1에 기재된 CDR 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 CDR 영역 동일성을 갖는 아미노산을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 BCMA 결합 분자는 표 1에 기재된 CDR 서열과 비교할 때 CDR 영역에 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 아미노산이 돌연변이된 돌연변이 아미노산 서열을 포함한다.
다른 BCMA 결합 분자는 표 1에 기재된 VH 및/또는 VL 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 동일성을 갖는 아미노산을 포함하는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 아미노산이 실질적으로 동일한 치료 활성을 보유하면서 표 1에 기재된 서열에 도시된 VH 및/또는 VL 도메인과 비교할 때 돌연변이된 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
VH 및 VL 서열(아미노산 서열 및 아미노산 서열을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열)은 다른 BCMA 결합 분자를 생성하도록 "혼합되고 일치"될 수 있다. 이러한 "혼합되고 일치된" BCMA 결합 분자는 알려진 결합 검정(예를 들어, 실시예에 기재된 검정인 ELISA)을 이용하여 시험될 수 있다. 사슬이 혼합되고 일치되는 경우, 특정 VH/VL 쌍짓기로부터의 VH 서열은 구조적으로 유사한 VH 서열로 대체되어야 한다. 특정 VH/VL 쌍짓기로부터의 VL 서열은 구조적으로 유사한 VL 서열로 대체되어야 한다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 표 1-O2에 기재된 VH 서열 중 어느 하나로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 표 1-O1에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 갖는 BCMA 결합 분자를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 표 1에 기재된 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는 BCMA 결합 분자를 제공한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 AB1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 AB1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 AB1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 AB1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 AB1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 AB1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 AB2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 AB2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 AB2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 AB2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 AB2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 AB2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 R1F2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 R1F2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 R1F2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 R1F2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 R1F2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 R1F2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF03의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF03의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF03의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF03의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF03의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF03의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF04의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF04의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF04의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF04의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF04의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF04의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF05의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF05의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF05의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF05의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF05의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF05의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF06의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF06의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF06의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF06의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF06의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF06의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF07의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF07의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF07의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF07의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF07의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF07의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF08의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF08의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF08의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF08의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF08의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF08의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF09의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF09의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF09의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF09의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF09의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF09의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF16의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF16의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF16의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF16의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF16의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF16의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF17의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF17의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF17의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF17의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF17의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF17의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF19의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF19의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF19의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF19의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF19의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF19의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1C-1 및 표 1C-2에 기재된 PALF20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1D-1 및 표 1D-2에 기재된 PALF20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1E-1 및 표 1E-2에 기재된 PALF20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1F-1 및 표 1F-2에 기재된 PALF20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1G-1 및 표 1G-2에 기재된 PALF20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 PALF20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 AB3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 AB3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 AB3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 AB3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 AB3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 AB3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 PI-61의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 PI-61의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 PI-61의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 PI-61의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 PI-61의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 PI-61의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-22의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-22의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-22의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-22의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-22의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-22의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-88의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-88의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-88의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-88의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-88의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-88의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-36의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-36의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-36의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-36의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-36의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-36의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-34의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-34의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-34의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-34의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-34의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-34의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-68의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-68의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-68의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-68의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-68의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-68의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-18의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-47의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-47의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-47의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-47의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-47의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-47의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-20의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-80의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-80의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-80의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-80의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-80의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-80의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H2/L2-83의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H2/L2-83의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H2/L2-83의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H2/L2-83의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H2/L2-83의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H2/L2-83의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-1의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-2의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-3의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-4의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-4의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-4의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-4의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-4의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-4의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-5의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-5의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-5의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-5의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-5의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-5의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-6의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-6의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-6의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-6의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-6의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-6의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-7의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-7의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-7의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-7의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-7의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-7의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-8의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-8의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-8의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-8의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-8의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-8의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-9의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-9의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-9의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-9의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-9의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-9의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-10의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-10의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-10의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-10의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-10의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-10의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-11의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-11의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-11의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-11의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-11의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-11의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-12의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-13의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-14의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1I-1 및 표 1I-2에 기재된 H3-15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1J-1 및 표 1J-2에 기재된 H3-15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1K-1 및 표 1K-2에 기재된 H3-15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1L-1 및 표 1L-2에 기재된 H3-15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1M-1 및 표 1M-2에 기재된 H3-15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 H3-15의 CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB1의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB2의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 R1F2의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF03의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF04의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF05의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF06의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF07의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF08의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF09의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF12의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF13의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF14의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF15의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF16의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF17의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF18의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF19의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PALF20의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다.일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB3의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 PI-61의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-1의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-2의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-3의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-4의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-5의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-6의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-7의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-8의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-9의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-10의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-11의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-12의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-13의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-14의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 H3-15의 경쇄 가변 서열 및/또는 중쇄 가변 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-88의 scFv 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-36의 scFv 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-34의 scFv 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-68의 scFv 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-18의 scFv 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-47의 scFv 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-20의 scFv 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-80의 scFv 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1P에 기재된 H2/L2-83의 scFv 서열을 포함한다.
각각의 BCMA 결합 분자가 BCMA에 결합하고, 항원 결합 특이성이 주로 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 영역에 의해 제공됨을 고려하여, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열은 "혼합되고 일치"될 수 있다. 이러한 "혼합되고 일치된" BCMA 결합 분자는 알려진 결합 검정 및 실시예에 기재된 검정(예를 들어, ELISA)을 이용해 시험될 수 있다. VH CDR 서열이 혼합되고 일치되는 경우, 특정 VH 서열로부터의 CDR-H1, CDR-H2, 및/또는 CDR-H3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체되어야 한다. 마찬가지로, VL CDR 서열이 혼합되고 일치되는 경우, 특정 VL 서열로부터의 CDR-L1, CDR-L2, 및/또는 CDR-L3 서열은 구조적으로 유사한 CDR 서열(들)로 대체되어야 한다. 본 발명의 단일클론 항체 또는 다른 BCMA 결합 분자에 대해 하나 이상의 VH 및/또는 VL CDR 영역 서열을 본원에 기재된 CDR 서열로부터의 구조적으로 유사한 서열로 치환함으로써 새로운 VH 및 VL 서열이 생성될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1O-1에 기재된 VL 서열로부터 선택된 VL 서열 및 표 1O-2에 기재된 VH 서열로부터 선택된 VH 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 1A-2, 표 1B-2, 표 1C-2, 표 1D-2, 표 1E-2, 표 1F-2, 표 1G-2, 표 1H-2, 표 1I-2, 표 1J-2, 표 1K-2, 표 1L-2, 표 1M-2 및 표 1N-2에 기재된 CDR-H1 서열로부터 선택된 CDR-H1 서열; 표 1A-2, 표 1B-2, 표 1C-2, 표 1D-2, 표 1E-2, 표 1F-2, 표 1G-2, 표 1H-2, 표 1I-2, 표 1J-2, 표 1K-2, 표 1L-2, 표 1M-2 및 표 1N-2에 기재된 CDR-H2 서열로부터 선택된 CDR-H2 서열; 표 1A-2, 표 1B-2, 표 1C-2, 표 1D-2, 표 1E-2, 표 1F-2, 표 1G-2, 표 1H-2, 표 1I-2, 표 1J-2, 표 1K-2, 표 1L-2, 표 1M-2 및 표 1N-2에 기재된 CDR-H3 서열로부터 선택된 CDR-H3 서열; 표 1A-1, 표 1B-1, 표 1C-1, 표 1D-1, 표 1E-1, 표 1F-1, 표 1G-1, 표 1H-1, 표 1I-1, 표 1J-1, 표 1K-1(a), 표 1K-1(b), 표 1L-1, 표 1M-1, 표 1N-1(a) 및 표 1N-1(b)에 기재된 CDR-L1 서열로부터 선택된 CDR-L1 서열; 표 1A-1, 표 1B-1, 표 1C-1, 표 1D-1, 표 1E-1, 표 1F-1, 표 1G-1, 표 1H-1, 표 1I-1, 표 1J-1, 표 1K-1(a), 표 1K-1(b), 표 1L-1, 표 1M-1, 표 1N-1(a) 및 표 1N-1(b)에 기재된 CDR-L2 서열로부터 선택된 CDR-L2 서열; 및 표 1A-1, 표 1B-1, 표 1C-1, 표 1D-1, 표 1E-1, 표 1F-1, 표 1G-1, 표 1H-1, 표 1I-1, 표 1J-1, 표 1K-1(a), 표 1K-1(b), 표 1L-1, 표 1M-1, 표 1N-1(a) 및 표 1N-1(b)에 기재된 CDR-L3 서열로부터 선택된 CDR-L3 서열을 포함한다.
BCMA 결합 분자는 이종성 단백질 또는 폴리펩타이드(또는 예를 들어 적어도 10개, 적어도 20개, 적어도 30개, 적어도 40개, 적어도 50개, 적어도 60개, 적어도 70개, 적어도 80개, 적어도 90개 또는 적어도 100개의 아미노산의 폴리펩타이드에 대한 이의 단편)에 융합되거나 화학적으로 접합(공유 접합 및 비공유 접합 둘 다를 포함)될 수 있다. 예를 들어, BCMA 결합 분자는 검출 가능한 단백질, 예를 들어 효소 또는 형광 단백질, 예컨대 부문 7.10에 기재된 것에 직접적으로 또는 간접적으로 융합될 수 있다. 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 항체 또는 항체 단편에 융합하거나 접합하기 위한 방법은 알려져 있고, 단백질 또는 폴리펩타이드를 본 발명의 BCMA 결합 분자에 융합하거나 접합하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,336,603호, 제5,622,929호, 제5,359,046호, 제5,349,053호, 제5,447,851호 및 제5,112,946호; 유럽 특허 EP 307,434호 및 EP 367,166호; 국제 공개 WO 96/04388호 및 WO 91/06570호; 문헌[Ashkenazi et al., (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10535-10539; Zheng et al., (1995) J. Immunol. 154:5590-5600; 및 Vil et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:11337- 11341]을 참조한다.
추가의 BCMA 결합 분자는 유전자-셔플링, 모티프-셔플링, 엑손-셔플링 및/또는 코돈-셔플링(통합해서 "DNA 셔플링"으로 지칭됨)을 통해 생성될 수 있다. DNA 셔플링은 본 발명의 분자 또는 이의 단편(예를 들어, 더 높은 친화도 및 더 낮은 해리 속도를 갖는 분자 또는 이의 단편)의 활성을 변경하도록 이용될 수 있다. 일반적으로, 미국 특허 제5,605,793호, 제5,811,238호, 제5,830,721호, 제5,834,252호 및 제5,837,458호; 문헌[Patten et al., (1997) Curr. Opinion Biotechnol. 8:724-33; Harayama, (1998) Trends Biotechnol. 16(2):76-82; Hansson et al., (1999) J. Mol. Biol. 287:265-76; 및 Lorenzo and Blasco, (1998) Biotechniques 24(2):308- 313]을 참조한다. 본원에 기재된 BCMA 결합 분자 또는 이의 단편은 재조합 전에 오류-유발 PCR, 무작위 뉴클레오타이드 삽입 또는 다른 방법에 의해 무작위 돌연변이유발로 처리됨으로써 변경될 수 있다. 본원에 기재된 BCMA 결합 분자의 단편을 암호화하는 폴리펩타이드는 하나 이상의 이종성 분자의 하나 이상의 성분, 모티프, 섹션, 파트, 도메인, 단편 등과 재조합될 수 있다.
더욱이, BCMA 결합 분자는 정제를 용이하게 하기 위해 마커 서열, 예컨대 펩타이드에 융합될 수 있다. 일부 구현예에서, 마커 아미노산 서열은 많은 것들이 상업적으로 이용 가능한 다른 것들 중에서 헥사-히스티딘 펩타이드(서열 번호 603), 예컨대 pQE 벡터에 제공된 태그(QIAGEN, Inc., 캘리포니아주 91311 채츠워스 9259 이튼 애비뉴)이다. 문헌[Gentz et al., (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:821-824]에 기재된 것처럼, 예를 들어 헥사-히스티딘(서열 번호 603)은 융합 단백질의 편리한 정제를 제공한다. 정제에 유용한 다른 펩타이드 태그는, 인플루엔자 혈구응집소 단백질로부터 유래된 에피토프에 상응하는 혈구응집소("HA"; hemagglutinin) 태그(문헌[Wilson et al., (1984) Cell 37:767]) 및 "플래그(flag)" 태그를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
7.3. 다중특이적 결합 분자의 항원 결합 도메인
전형적으로, MBM의 하나 이상의 ABD는 부문 7.2에 기재된 바와 같이 면역글로불린 기반 항원 결합 도메인, 예를 들어 항체 단편 또는 유도체의 서열을 포함한다. 이들 항체 단편 및 유도체는 전형적으로 항체의 CDR을 포함하고, 더 큰 단편 및 이의 유도체, 예를 들어 Fab, scFab, Fv 및 scFv를 포함할 수 있다.
7.3.1. 면역글로불린 기반 ABD
7.3.1.1. Fab
소정의 양태에서, MBM은 예를 들어 부문 7.2에 기재된 것과 같은 Fab 도메인인 하나 이상의 ABD를 포함한다.
본 발명의 MBM에 대해, 동일한 ABD에 속하는 Fab 도메인의 정확한 회합을 가능하게 하고 상이한 ABD에 속하는 Fab 도메인의 비정상적 짝짓기를 최소화하기 위해 Fab 이종이합체화 전략을 이용하는 것이 유리하다. 예를 들어, 하기 표 2에 기재된 Fab 이종이합체화 전략이 사용될 수 있다:
Figure pct00067
따라서, 특정 구현예에서, Fab의 2개의 폴리펩타이드 사이의 정확한 결합은 예를 들어, WO 2009/080251에 기재된 바와 같이 VL 및 VH 도메인을 서로에 대해 교환함으로써 또는 CH1 및 CL 도메인을 교환함으로써 촉진된다.
정확한 Fab 짝짓기는 또한 CH1 도메인에서 하나 이상의 아미노산 변형 및 Fab의 CL 도메인에서의 하나 이상의 아미노산 변형 및/또는 VH 도메인에서의 하나 이상의 아미노산 변형 및 VL 도메인에서의 하나 이상의 아미노산 변형을 도입함으로써 촉진될 수 있다. Fab 성분이 다른 Fab의 성분보다는 서로 우선적으로 쌍을 이루도록, 변형된 아미노산은 전형적으로 VH:VL 및 CH1:CL 계면의 부분이다.
일 구현예에서, 하나 이상의 아미노산 변형은 잔기의 카밧 넘버링에 의해 표시되는 바와 같은 가변(VH, VL) 및 불변(CH1, CL) 도메인의 보존된 프레임워크 잔기로 제한된다. 문헌[Almagro, 2008, Frontiers In Bioscience 13:1619-1633]은 카밧, 쵸티아 및 IMGT 넘버링 체계에 기반하여 프레임워크 잔기의 정의를 제공한다.
일 구현예에서, VH 및 CH1 및/또는 VL 및 CL 도메인에 도입된 변형은 서로에 대해 상보성이다. 중쇄 및 경쇄 계면에서 상보성은 입체 및 소수성 접촉, 정전기적/전하 상호작용 또는 다양한 상호작용의 임의의 조합에 기반하여 달성될 수 있다. 단백질 표면 사이의 상보성은 자물쇠와 열쇠 끼어맞춤, 노브 인투 홀(knob into hole), 돌출부와 구멍, 공여자와 수용자 등의 용어로 문헌에서 광범위하게 기재되어 있으며, 이들 모두는 두 상호작용면 사이의 구조적 및 화학적 일치의 성질을 암시한다.
일 구현예에서, 하나 이상의 도입된 변형은 Fab 성분 계면을 가로지르는 새로운 수소 결합을 도입한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 도입된 변형은 Fab 성분 계면을 가로지르는 새로운 염 브리지를 도입한다. 예시적인 치환은 WO 2014/150973호 및 WO 2014/082179호에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, Fab 도메인은 CH1 도메인에서 192E 치환 및 CL 도메인에서 114A 및 137K 치환을 포함하며, 이들은 CH1과 CL 도메인 사이에 염-브리지를 도입한다(문헌[Golay et al., 2016, J Immunol 196:3199-211] 참조).
일부 구현예에서, Fab 도메인은 CH1 도메인에서 143Q 및 188V 치환 및 CL 도메인에서 113T 및 176V 치환을 포함하며, 이는 CH1과 CL 도메인 간 접촉의 소수성 및 극성 영역을 교환하는 작용을 한다(문헌[Golay et al., 2016, J Immunol 196:3199-211] 참조).
일부 구현예에서, Fab 도메인은 Fab 도메인의 정확한 조립을 촉진시키는 직교성 Fab를 도입하기 위해 VH, CH1, VL, CL 도메인의 일부 또는 모두에서 변형을 포함할 수 있다(Lewis et al., 2014 Nature Biotechnology 32:191-198). 일 구현예에서, 39K, 62E 변형은 VH 도메인에 도입되며, H172A, F174G 변형은 CH1 도메인에 도입되고, 1R, 38D, (36F) 변형은 VL 도메인에 도입되며, L135Y, S176W 변형은 CL 도메인에 도입된다. 다른 구현예에서, 39Y 변형은 VH 도메인에 도입되고, 38R 변형은 VL 도메인에 도입된다.
Fab 도메인은 또한 천연 CH1:CL 디설파이드 결합을 조작된 디설파이드 결합으로 대체하여, Fab 성분 짝짓기 효율을 증가시키도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 조작된 디설파이드 결합은 CH1 도메인에서 126C 및 CL 도메인에서 121C를 도입함으로써 도입될 수 있다(문헌[Mazor et al., 2015, MAbs 7:377-89] 참조).
Fab 도메인은 또한 CH1 도메인 및 CL 도메인을 정확한 조립을 촉진시키는 대안의 도메인으로 대체함으로써 변형될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Wu et al., 2015, MAbs 7:364-76]은 CH1 도메인을 α T 세포 수용체의 불변 도메인으로 치환하는 것 및 CL 도메인을 T 세포 수용체의 β 도메인으로 치환하는 것, 및 VL 도메인에서 38D 변형 및 VH 도메인에서 39K 변형을 도입함으로써 VL과 VH 도메인 사이에서 추가의 전하 상호작용과 이들 도메인 대체를 짝짓는 것을 기재한다.
MBM은 예를 들어 부문 7.2에 기재된 것처럼 단일 사슬 Fab 단편인 하나 이상의 ABD를 포함할 수 있다.
7.3.1.2. scFv
소정의 양태에서, MBM은 예를 들어 부문 7.2에 기재된 것처럼 scFv인 하나 이상의 ABD를 포함한다.
7.3.1.3. 다른 면역글로불린 기반 ABD
MBM은 또한 Fab 또는 scFv, 예를 들어 Fv, dsFv, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타 VHH 도메인(나노바디로도 불림) 이외의 면역글로불린 형식을 갖는 ABD를 포함할 수 있다.
ABD는 표적에 대해 충분한 친화도를 나타내는 단일 VH 또는 VL 도메인으로 구성된 단일 도메인 항체일 수 있다. 일 구현예에서, 단일 도메인 항체는 낙타 VHH 도메인이다(예를 들어, 문헌[Riechmann, 1999, Journal of Immunological Methods 231:25-38]; WO 94/04678호 참조).
7.3.2. 면역글로불린 비기반 ABD
소정의 구현예에서, MBM은 비항체 스캐폴드 단백질(설계된 안키린 반복 단백질(designed ankyrin repeat protein: DARPin), 아비머(Avimer)(결합활성 다량체에 대한 단축형), 안티칼린(Anticalin)/리포칼린(Lipocalin), 센트린(Centyrin), 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 아드넥신(Adnexin), 아필린(Affilin), 아피틴(Affitin)(논피틴(Nonfitin)으로도 알려짐),노틴( Knottin), 프로넥틴(Pronectin), 버사바디(Versabody), 듀오칼린(Duocalin) 및 파이노머을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음), 리간드, 수용체, 사이토카인 또는 케모카인으로부터 유래된 하나 이상의 ABD를 포함한다.
MBM에서 사용될 수 있는 비면역글로불린 스캐폴드는 문헌[Mintz and Crea, 2013, Bioprocess International 11(2):40-48]의 표 3 및 표 4; 문헌[Vazquez-Lombardi et al., 2015, Drug Discovery Today 20(10):1271-83]의 도 1, 표 1 및 도 I에서; 문헌[Skrlec et al., 2015, Trends in Biotechnology 33(7):408-18]의 표 1 및 박스 2에 열거된 것을 포함한다. 문헌[Mintz and Crea, 2013, Bioprocess International 11(2):40-48]의 표 3 및 표 4; 문헌[Vazquez-Lombardi et al., 2015, Drug Discovery Today 20(10):1271-83]의 도 1, 표 1 및 도 I; 문헌[Skrlec et al., 2015, Trends in Biotechnology 33(7):408-18]의 표 1 및 박스 2의 내용(총체적으로, "스캐폴드 개시내용")은 본원에 참고로 포함된다. 특정 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아넥신에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아비머에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 애피바디에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 안티칼린에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 DARPin에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 쿠니츠(Kunitz) 도메인에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 노틴에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 프로넥틴에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 나노피틴에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아필린에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아드넥틴에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 ABD에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 애드히론에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 애피머에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 알파바디에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아르마딜로 반복 단백질(Armadillo Repeat Protein)에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아트리머/테트라넥틴에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 오바디(Obody)/OB-폴드(OB-fold)에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 센티린에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 레페바디에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 안티칼린에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 아트리머에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 이환식 펩타이드에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 시스-노트에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다. 또 다른 구현예에서, 스캐폴드 개시내용은 이들이 Fn3 스캐폴드(아드넥틴, 센트리린, 프로넥틴 및 Tn3을 포함)에 대해 개시하는 것에 대한 참고로 포함된다.
일 구현예에서, ABD는 설계된 안키린 반복 단백질("DARPin")일 수 있다. DARPin은 전형적으로 고도로 특이적이고 고친화도 표적 단백질 결합을 나타내는 항체 모방체 단백질이다. 이들은 전형적으로 유전자 조작되며, 천연 안키린 단백질로부터 유래되고, 이들 단백질의 적어도 3개, 보통 4 또는 5개의 반복 모티프로 이루어진다. 이들의 분자량은 4-반복 또는 5-반복 DARPin 각각에 대해 약 14 또는 18 kDa(킬로달톤)이다. DARPin의 예는 예를 들어 미국 특허 제7,417,130호에서 찾을 수 있다. DARPin 결합 모듈 및 면역글로불린 기반 결합 모듈을 포함하는 다중특이성 결합 분자는 예를 들어 미국 특허 공개 2015/0030596 A1호에 개시되어 있다.
다른 구현예에서, ABD는 애피바디일 수 있다. 애피바디는 잘 공지되어 있으며, 스타필로코커스(staphylococcal) 단백질 A의 IgG 결합 도메인 중 하나로부터 유래된 58개의 아미노산 잔기 단백질 도메인에 기반한 친화도 단백질을 지칭한다.
다른 구현예에서, ABD는 안티칼린일 수 있다. 안티칼린은 잘 공지되어 있고, 다른 항체 모방체 기술을 지칭하며, 여기서 결합 특이성은 리포칼린으로부터 유래된다. 안티칼린은 또한 듀오칼린(Duocalin)으로 불리는 이중 표적화 단백질로서 형식화될 수 있다.
다른 구현예에서, ABD는 버사바디(Versabody)일 수 있다. 버사바디는 잘 공지되어 있고, 다른 항체 모방체 기술을 지칭한다. 이들은 3 내지 5 kDa의 작은 단백질이며 15% 초과가 시스테인인데, 이는 높은 디설파이드 밀도의 스캐폴드를 형성하여, 전형적인 단백질의 소수성 코어를 대체한다.
다른 비면역글로불린 ABD는 "A" 도메인 올리고머(아비머로도 알려짐)(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 2005/0164301호, 2005/0048512호 및 2004/017576호), Fn3 기반 단백질 스캐폴드(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 2003/0170753호), VASP 폴리펩타이드, 조류 췌장 폴리펩타이드(aPP), 테트라넥틴(CTLD3에 기반한), 아필리린(γB-크리스탈린/유비퀴틴에 기반함), 노틴, SH3 도메인, PDZ 도메인, 텐다미스탯(Tendamistat), 네오카지노스타틴(Neocarzinostatin), 단백질 A 도메인, 리포칼린, 트랜스페린 및 쿠니츠 도메인을 포함한다. 일 양태에서, MBM의 작제에서 유용한 ABD는 WO 2011/130324호에 예시된 바와 같은 피브로넥틴 기반 스캐폴드를 포함한다.
게다가, 특정 양태에서, ABD는 수용체의 리간드 결합 도메인 또는 리간드의 수용체 결합 도메인을 포함한다.
7.3.3. TCR ABD
MBM은 BCMA에 특이적으로 결합하는 ABD 및 상이한 항원에 특이적인 적어도 하나의 ABD, 예를 들어 TCR 복합체의 성분을 함유한다. TCR은 비변이체 CD3 사슬 분자와의 복합체의 부분으로서 발현되는 고도로 가변적인 알파(α) 및 베타(β) 사슬로 정상적으로 이루어진 디설파이드-연결 막-고정 이종이합체 단백질이다. 이 수용체를 발현시키는 T 세포는 α:β(또는 αβ) T 세포로 지칭되지만, 소수의 T 세포는 γδ T 세포로 지칭되는, 가변 감마(γ) 및 델타(δ) 사슬에 의해 형성되는 교번의 수용체를 발현시킨다.
일 구현예에서, MBM은 CD3에 특이적으로 결합하는 ABD를 함유한다.
7.3.3.1. CD3 ABD
MBM은 CD3에 특이적으로 결합하는 ABD를 함유할 수 있다. 용어 "CD3"은 T 세포 수용체의 3개의 공동-수용체의 분화 클러스터(또는 공동-수용체 복합체 또는 공동-수용체 복합체의 폴리펩타이드 사슬)를 지칭한다. 인간 CD3의 폴리펩타이드 사슬의 아미노산 서열은 NCBI 수탁번호 P04234, P07766 및 P09693으로 제공된다. CD3 단백질은 또한 변이체를 포함할 수 있다. CD3 단백질은 또한 단편을 포함할 수 있다. CD3 단백질은 또한 CD3 아미노산 서열의 번역 후 변형을 포함한다. 번역 후 변형은 N- 및 O-연결된 글리코실화를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, MBM은 항-CD3 항체(예를 들어, 미국 특허 제2016/0355600호, WO 2014/110601호 및 WO 2014/145806호) 또는 이의 항원 결합 도메인인 ABD를 포함할 수 있다. MBM에서 사용될 수 있는 예시적인 항-CD3 VH, VL 및 scFV 서열은 표 3A에서 제공된다.
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카밧 넘버링 체계(Kabat et al, 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), 쵸티아 넘버링 체계(Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol 273:927-948), 및 카밧 및 쵸티아 넘버링의 조합에 의해 정의되는 바와 같은 다수의 CD3 결합제에 대한 CDR 서열은 각각 표 3B 내지 표 3D에 제공된다.
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일부 구현예에서, MBM은 카밧 넘버링에 의해 정해진 바와 같은 CD3-1 내지 CD3-127 중 어느 하나의 CDR을 포함하는 CD3 ABD를 포함할 수 있다(예를 들어, 표 3B에 기재된 바와 같음). 다른 구현예에서, MBM은 쵸티아 넘버링에 의해 정해진 바와 같은 CD3-1 내지 CD3-127 중 어느 하나의 CDR을 포함하는 CD3 ABD을 포함할 수 있다(예를 들어, 표 3C에 기재된 바와 같음). 또 다른 구현예에서, MBM은 카밧와 쵸티아 넘버링의 조합에 의해 정해진 바와 같은 CD3-1 내지 CD3-127 중 어느 하나의 CDR을 포함하는 CD3 ABD를 포함할 수 있다(예를 들어, 표 3D에 기재된 바와 같음).
일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-1의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-2의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-3의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-4의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-5의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-6의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-7의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-8의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-9의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-10의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-11의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-12의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-13의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-14의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-15의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-16의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-17의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-18의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-19의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-20의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-21의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-22의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-23의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-24의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-25의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-26의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-27의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-28의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-29의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-30의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-31의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-32의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-33의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-34의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-35의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-36의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-37의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-38의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-39의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-40의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-41의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-42의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-43의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-44의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-45의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-46의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-47의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-48의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-49의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-50의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-51의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-52의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-53의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-54의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-55의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-56의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-57의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-58의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-59의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-60의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-61의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-62의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-63의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-64의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-65의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-66의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-67의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-68의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-69의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-70의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-71의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-72의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-73의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-74의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-75의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-76의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-77의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-78의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-79의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-80의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-81의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-82의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-83의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-84의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-85의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-86의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-87의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-88의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-89의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-90의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-91의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-92의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-93의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-94의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-95의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-96의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-97의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-98의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-99의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-100의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-101의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-102의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-103의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-104의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-105의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-106의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-107의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-108의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-109의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-110의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-111의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-112의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-113의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-114의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-115의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-116의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-117의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-118의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-119의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-120의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-121의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-122의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-123의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-124의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-125의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-126의 CDR 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, CD3 ABD는 CD3-127의 CDR 서열을 포함한다.
MBM은 CD3-1 내지 CD3-127 중 어느 하나의 완전한 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-1의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-1의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-2의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-3의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-4의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-5의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-6의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-7의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-8의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-9의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-10의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-11의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-12의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-13의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-14의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-15의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-16의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-17의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-18의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-19의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-20의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-21의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-22의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-23의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-24의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-25의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-26의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다. 일부 구현예에서, MBM은 CD3-27의 VH 서열 및 VL 서열을 포함하는 CD3 ABD를 포함한다.
표 3B 내지 표 3D에 기재된 CDR 세트(즉, 각각의 CD3-1 내지 CD3-127에 대한 6개의 CDR의 세트) 이외에, 본 발명은 변이체 CDR 세트를 제공한다. 일 구현예에서, 6개의 CDR의 세트는 CD3 ABD가 비아코어, 표면 플라스몬 공명(SPR) 및/또는 BLI(생물층 간섭법, 예를 들어 옥테트(Octet) 검정) 검정 중 적어도 하나에 의해 측정되는 것처럼 여전히 표적 항원에 결합할 수 있는 한, 표 3B 내지 표 3D에 기재된 CDR 세트로부터의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산 변화를 가질 수 있다.
CD3에 ABD를 형성하는 표 3A에 개시된 가변 중쇄 및 경쇄 도메인 이외에, 본 발명은 변이체 VH 및 VL 도메인을 제공한다. 일 구현예에서, 변이체 VH 및 VL 도메인은 각각, ABD가 비아코어, 표면 플라스몬 공명(SPR) 및/또는 BLI(생물층 간섭법, 예를 들어, 옥테트 검정) 검정 중 적어도 하나에 의해 측정되는 것처럼 여전히 표적 항원에 결합할 수 있는 한, 표 3A에 기재된 VH 및 VL 도메인으로부터 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 아미노산을 가질 수 있다. 다른 구현예에서, 변이체 VH 및 VL은 ABD가 비아코어, 표면 플라스몬 공명(SPR) 및/또는 BLI(생물층 간섭법, 예를 들어 옥테트 검정) 검정 중 적어도 하나에 의해 측정되는 것처럼 여전히 표적 항원에 결합할 수 있는 한, 표 3A에 개시된 각각의 VH 또는 VL과 적어도 90%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다.
일부 구현예에서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 비면역글로불린 기반이고, 대신에 비항체 스캐폴드 단백질, 예를 들어 7.3.2 부분에 기재된 비항체 스캐폴드 단백질 중 하나로부터 유래된다. 일 구현예에서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 WO 2017/013136호에 기재된 아필린-144160을 포함한다. 아필린-144160은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
MQIFVKTLTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQWLWFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLKLWLVDKAAMQIFVYTRTGKTITLEVEPSDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIWAGKQLEDGRTLSDYNIALESGLHLVLRLRAA (서열 번호 415)
7.3.3.2. TCR-α/β ABD
MBM은 TCR-α 사슬, TCR-β 사슬 또는 TCR-αβ 이합체에 특이적으로 결합하는 MBM을 함유할 수 있다. 예시적인 항-TCR-α/β 항체는 알려져 있다(예를 들어, US 2012/0034221호; 문헌[Borst et al., 1990, Hum Immunol. 29(3):175-88](항체 BMA031을 기재) 참조). 항체 BMA031의 VH, VL 및 카밧 CDR 서열은 표 4에 제공된다.
Figure pct00094
일 구현예에서, TCR ABD는 항체 BMA031의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, TCR ABD는 항체 BMA031의 VH 서열 및 VL 서열을 포함할 수 있다.
7.3.3.3. TCR-γ/δ ABD
MBM은 TCR- γ 사슬, TCR- δ 사슬 또는 TCR- γδ 이합체에 특이적으로 결합하는 ABD를 함유할 수 있다. 예시적인 항-TCR-γ/δ 항체는 알려져 있다(예를 들어, 수탁 번호 HB 9578로서 ATCC에 기탁된 하이브리도마에 의해 제조된 δTCS1을 기재하는 미국 특허 제5,980,892호 참조).
7.4. 커넥터
BCMA 결합 분자가 일부 예에서 예를 들어 링커 없이 융합 단백질로서 서로에 대해 직접적으로 연결되는 ABD 또는 ABD 사슬(예를 들어, Fab의 VH-CH1 또는 VL-CL 성분)의 쌍을 포함할 수 있다는 것이 상정된다. 예를 들어, BCMA 결합 분자는 개별 ABD 또는 ABD 사슬을 연결하는 커넥터 모이어티를 포함한다. 커넥터 모이어티의 사용은 예를 들어 BCMA 결합 분자 내에서 ABD의 가요성을 증가시키고 그에 따라 입체 장애를 감소시킴으로써 표적 결합을 개선시킬 수 있다. ABD 또는 ABD 사슬은 예를 들어 Fc 도메인(결합된 Fc 영역의 쌍을 나타내는 각각의 Fc 도메인) 및/또는 ABD 링커를 통해 서로에 대해 연결될 수 있다. Fc 도메인의 사용은 전형적으로 최적의 항원 결합을 위한 ABD 또는 ABD 사슬의 커넥터로서 힌지 영역의 사용을 필요로 할 것이다. 따라서, 용어 "커넥터"는 Fc 영역, Fc 도메인 및 힌지 영역을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
커넥터는 예를 들어 BCMA 결합 분자의 생물학적 반감기를 증가시키거나 감소시키도록 선택되거나 변형될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 반감기를 감소시키기 위해, 단편을 포함하는 BCMA 결합 분자가 천연 Fc-힌지 도메인 SpA 결합에 비해 손상된 스타필로코실 단백질 A(SpA) 결합을 갖도록 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc-힌지 단편의 CH2-CH3 도메인 인터페이스 영역으로 도입될 수 있다. 이 접근법은 Ward 등의 미국 특허 제6,165,745호에 더 상세히 기술되어 있다. 대안적으로, BCMA 결합 분자는 이의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형될 수 있다. 예를 들어, Ward의 미국 특허 제6,277,375호에 기재된 바와 같은 T252L, T254S, T256F의 돌연변이 중 하나 이상이 도입될 수 있다. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, BCMA 결합 분자는 Presta 등의 미국 특허 제5,869,046호 및 제6,121,022호에 기재된 바와 같이 IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프들로부터 취한 구제 수용체(salvage receptor) 결합 에피토프를 함유하도록 CH1 또는 CL 영역 내에서 변경될 수 있다.
Fc 도메인(2개의 Fc 영역의 쌍에 의해 형성됨), 힌지 영역 및 ABD 링커의 예는 각각 부문 7.4.1, 7.4.2 및 7.4.3에 기재되어 있다.
7.4.1. Fc 도메인
BCMA 결합 분자는 임의의 적합한 종으로부터 유래된 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 인간 Fc 도메인으로부터 유래된다.
Fc 도메인은 IgA(하위부류 IgA1 및 IgA2를 포함), IgD, IgE, IgG(하위부류 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함) 및 IgM을 포함하는, 항체의 임의의 적합한 부류로부터 유래될 수 있다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 유래된다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 IgG1로부터 유래된다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 IgG4로부터 유래된다.
자연적 항체에서, Fc 영역은 전형적으로 동일하지만, 다중특이성 결합 분자, 예를 들어 본 발명의 MBM를 생성할 목적을 위해, Fc 영역은 유리하게는 이하의 부문 7.4.1.5에 기재하는 바와 같이 이종이합체화를 가능하게 하도록 상이할 수 있다.
전형적으로 각각의 Fc 영역은 2 또는 3개의 중쇄 불변 도메인을 포함하거나 이들로 이루어진다.
자연적 항체에서, IgA, IgD 및 IgG의 Fc 영역은 2개의 중쇄 불변 도메인(CH2 및 CH3)으로 구성되고, IgE 및 IgM의 영역은 3개의 중쇄 불변 도메인(CH2, CH3 및 CH4)으로 구성된다. 이들은 이합체화되어 Fc 도메인을 생성한다.
본 발명에서, Fc 영역은 항체의 하나 이상의 상이한 부류, 예를 들어 1개, 2개 또는 3개의 상이한 부류로부터의 중쇄 불변 도메인을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, Fc 영역은 IgG1로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, Fc 영역은 IgG2로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, Fc 영역은 IgG3으로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, Fc 영역은 IgG4로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, Fc 영역은 IgM으로부터의 CH4 도메인을 포함한다. IgM CH4 도메인은 전형적으로 CH3 도메인의 C 말단에 위치된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 IgG로부터 유래된 CH2 및 CH3 도메인 및 IgM으로부터의 CH4 도메인을 포함한다.
본 발명의 BCMA 결합 분자에 대한 Fc 영역을 생성하는 데 사용하기 위한 중쇄 불변 도메인은 상기 기재한 천연 유래 불변 도메인의 변이체를 포함할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 이러한 변이체는 야생형 불변 도메인에 비해 하나 이상의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 Fc 영역은 야생형 불변 도메인으로부터의 서열과 다른 적어도 하나의 불변 도메인을 포함한다. 변이체 불변 도메인은 야생형 불변 도메인보다 더 길거나 더 짧을 수 있다는 것이 인식될 것이다. 예를 들어, 변이체 불변 도메인은 야생형 불변 도메인과 적어도 60% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 70% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 75% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 80% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 85% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 90% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 95% 동일하거나 유사하다. 다른 예에서, 변이체 불변 도메인은 적어도 99% 동일하거나 유사하다. 예시적인 Fc 변이체는 하기의 부문 7.4.1.1 내지 7.4.1.5에 기재되어 있다.
IgM 및 IgA는 공통 H2L2 항체 단위의 공유 다량체로서 인간에서 자연적으로 생긴다. IgM은 J-쇄에 혼입될 때 5량체로서 생기거나, J-사슬이 결여될 때 육합체로서 생긴다. IgA는 단량체 및 이합체 형태로서 생긴다. IgM 및 IgA의 중쇄는 꼬리조각(tailpiece)으로서 알려진 C 말단 불변 도메인에 대한 18개의 아미노산 연장부를 가진다. 꼬리조각은 중합체 내 중쇄 사이에 디설파이드 결합을 형성하는 시스테인 잔기를 포함하고, 중합에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 꼬리조각은 또한 글리코실화 부위를 함유한다. 소정의 구현예에서, 본 발명의 BCMA 결합 분자는 꼬리조각을 포함하지 않는다.
본 발명의 BCMA 결합 분자로 혼입된 Fc 도메인은 단백질의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합, 및/또는 항원 의존적 세포 독성을 변경하는 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 나아가, 다시 BCMA 결합 분자의 하나 이상의 기능적 특성을 변경하기 위하여, BCMA 결합 분자를 화학적으로 변형할 수 있거나(예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티는 BCMA 결합 분자에 부착될 수 있음), 이의 글리코실화가 변경되도록 변형할 수 있다.
항체 분자의 효과기 기능은 예를 들어 항체에 대한 보체의 C1 성분의 결합에 의해 매개되는 보체 매개 효과기 기능을 포함한다. 보체의 활성화는 옵소닌 작용(opsonization) 및 병원균의 직접 용해에서 중요하다. 또한, 이것은 보체 활성화의 부위에 식세포를 동원하고 활성화함으로써 염증성 반응을 자극한다. 효과기 기능은 Fc 수용체(FcR)에 대한 항체의 불변 도메인의 결합 시 촉발될 수 있는 Fc 수용체(FcR) 매개 효과기 기능을 포함한다. 효과기 세포 표면 상의 Fc 수용체의 항원-항체 복합체 매개 가교결합은 항체-코팅 입자의 탐식(engulfment) 및 파괴, 면역 복합체의 클리어런스(clearance), 살해 세포에 의한 항체-코팅 표적 세포의 용해(항체 의존적 세포 매개 세포독성, 또는 ADCC로 불림), 염증 매개체의 방출, 태반 전달 및 면역글로불린 생성의 제어를 포함하는 다수의 중요하고 다양한 생물학적 반응을 촉발시킨다.
Fc 영역은 이펙터 기능을 변경시키기 위해 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 변경될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산은 Fc 영역이 효과기 리간드에 대한 결합 능력을 보유하도록 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는 예를 들어, Fc 수용체 또는 보체의 C1 구성성분일 수 있다. 이 접근법은 Winter 등의 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호에 더 상세히 기술되어 있다. 변형된 Fc 영역은 또한 C1q 결합을 변경하고/하거나, 보체 의존적 세포독성(CDC)을 감소시키거나 폐지할 수 있다. 이 접근법은 Idusogie 등의 미국 특허 제6,194,551호에 기술되어 있다. 변형된 Fc 영역은 또한 보체를 고정하는 Fc 영역의 능력을 변경할 수 있다. 이 접근법은 예를 들어 Bodmer 등의 PCT 공개 WO 94/29351호에 기술되어 있다. 동종이형 아미노산 잔기는 IgG1, IgG2 및 IgG3 하위종류의 중쇄의 불변 영역뿐만 아니라 문헌[Jefferis et al., 2009, MAbs, 1:332-338]에 기재된 바와 같은 카파 이소형의 경쇄의 불변 영역을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
Fc 영역은 또한 예를 들어 항체 의존적 세포 독성(ADCC) 및/또는 항체 의존적 세포 식세포작용(ADCP)을 매개하도록 BCMA 결합 분자의 능력을 감소시키거나 제거하도록 효과기 기능을 "침묵화"하도록 변형될 수 있다. 이는 예를 들어 Fc 영역에서 돌연변이를 도입하여 달성될 수 있다. 이러한 돌연변이는 당해 분야에 기재되어 있다: LALA 및 N297A(Strohl, 2009, Curr. Opin. Biotechnol. 20(6):685-691); 및 D265A(Baudino et al., 2008, J. Immunol. 181: 6664-69; 상기 Strohl의 문헌). 침묵 Fc IgG1 항체의 예는 IgG1 Fc 아미노산 서열에서 L234A 및 L235A 돌연변이를 포함하는 소위 LALA 돌연변이체를 포함한다. 침묵 IgG1 항체의 또 다른 예는 D265A 돌연변이를 포함한다. 다른 침묵 IgG1 항체는 IgG1 Fc 아미노산 서열에서 D265A 및 P329A 돌연변이를 포함하는 소위 DAPA 돌연변이체를 포함한다. 다른 침묵 IgG1 항체는 탈글리코실화(aglycosylated)/비 글리코실화 항체를 야기하는 N297A 돌연변이를 포함한다.
Fc 영역은 예를 들어 활성화 Fcγ 수용체에 대한 BCMA 결합 분자의 친화도를 증가시키거나 억제 Fcγ 수용체에 대한 BCMA 결합 분자의 친화도를 감소시키기 위해 하나 이상의 아미노산 잔기를 변형시켜 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 및/또는 항체 의존적 세포 식세포작용(ADCP)을 매개하는 Fc 영역을 함유하는 BCMA 결합 분자의 능력을 증가시키도록 변형될 수 있다. 인간 활성화 Fcγ 수용체는 FcγRIa, FcγRIIa, FcγRIIIa 및 FcγRIIIb를 포함하고, 인간 억제 Fcγ 수용체는 FcγRIIb를 포함한다. 이 접근법은 Presta의 PCT 공개 WO 00/42072호에 기재되어 있다. 또한, FcγRl, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 인간 IgG1의 결합 부위는 맵핑되어 있으며, 결합이 개선된 변이체는 기술되어 있다(문헌[Shields et al., J. Biol. Chem. 276:6591-6604, 2001] 참조). 증가된 ADCC/ADCP 기능과 같은 단클론 항체의 Fc-매개 이펙터 기능의 최적화는 기술되어 있다(문헌[Strohl, 2009, Current Opinion in Biotechnology 20:685-691] 참조). ADCC/ADCP 기능을 향상시킬 수 있는 돌연변이는 G236A, S239D, F243L, P247I, D280H, K290S, R292P, S298A, S298D, S298V, Y300L, V305I, A330L, I332E, E333A, K334A, A339D, A339Q, A339T 및 P396L(모든 위치는 EU 넘버링에 의함)로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함한다.
Fc 영역은 또한 예를 들어 FcαRI와 같은 모 BCMA 결합 분자를 통상적으로 인식하지 못하는 활성화 수용체에 대한 BCMA 결합 분자의 친화도를 증가시키기 위해 하나 이상의 아미노산을 변형시켜 ADCC 및/또는 ADCP를 매개하는 BCMA 결합 분자의 능력을 증가시키도록 변형될 수 있다. 이 접근법은 예를 들어 문헌[Borrok et al., 2015, mAbs. 7(4):743-751]에 기술되어 있다.
따라서, 소정의 양태에서, 본 발명의 BCMA 결합 분자는 비제한적인 예로서 Fc-수용체, 예컨대 FcRn 또는 백혈구 수용체에 대한 결합(예를 들어, 상기 또는 부문 7.4.1.1에 기재된 바와 같음), 보체에 대한 결합(예를 들어, 상기 또는 부문 7.4.1.2에 기재된 바와 같음), 변형된 디설파이드 결합 구조(예를 들어, 상기 또는 부문 7.4.1.3에 기재된 바와 같음), 또는 변경된 글리코실화 패턴(예를 들어, 상기 또는 부문 7.4.1.4에 기재된 바와 같음)과 같은 변경된 효과기 기능을 갖는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. Fc 도메인은 또한 예를 들어 동일한 Fc 영역에 대해 비동일 Fc 영역의 우선적인 짝짓기인 이종이합체화를 가능하게 함으로써, 비대칭 BCMA 결합 분자의 제조 가능성을 개선시키는 변형을 포함하도록 변경될 수 있다. 이종이합체화는 서열이 상이한 Fc 영역을 함유하는 Fc 도메인에 의해 상이한 ABD가 서로 연결되는 BCMA 결합 분자의 생성을 가능하게 한다. 이종이합체화 전략의 예는 부문 7.4.1.5(및 이의 하위부문)에 예시되어 있다.
부문 7.4.1.1 내지 7.4.1.5에 기재된 임의의 변형은 원하는 기능적 특성을 달성하기 위한 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있고/있거나 BCMA 결합 분자의 특성을 변경시키는 다른 변형과 조합될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
7.4.1.1. 변경된 FcR 결합을 갖는 Fc 도메인
BCMA 결합 분자의 Fc 도메인은 대응하는 천연 면역글로불린에 비해 하나 이상의 Fc-수용체(FcR)에 대한 변경된 결합을 나타낼 수 있다. 임의의 특정 Fc-수용체에 대한 결합은 증가되거나 감소될 수 있다. 일 구현예에서, Fc 도메인은 Fc-수용체 결합 프로파일을 변경시키는 하나 이상의 변형을 포함한다.
인간 세포는 FcαR, FcεR, FcγR, FcRn 및 글리칸 수용체로부터 선택되는 다수의 막 결합 FcR을 발현할 수 있다. 일부 세포는 또한 가용성(엑토도메인) FcR을 발현할 수 있다(문헌[Fridman et al., 1993, J Leukocyte Biology 54: 504-512] 참조). FcγR은 IgG 결합의 친화도(고/저) 및 생물학적 효과(활성화/저해)에 따라 추가로 나눌 수 있다. 인간 FcγRI는 유일한 '고친화도' 수용체인 것으로 광범위하게 간주되지만, 나머지는 모두 중간 내지 낮은 것으로 여겨진다. FcγRIIb는 세포내 ITIM 모티프에 의해 '저해' 기능성을 갖는 유일한 수용체이지만, 나머지는 모두 ITAM 모티프 또는 공통 FcγR--γ 사슬과의 짝짓기에 의해 '활성화'로서 고려된다. FcγRIIIb는 또한 활성이더라도, GPI 앵커를 통해 세포와 결합한다는 점에서 독특하다. 전체로서, 인간은 6개의 "표준" FcγR을 발현한다: FcγRI, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIc, FcγRIIIa 및 FcγRIIIb. 이들 서열 이외에, 이들 패밀리에 걸쳐 퍼진 매우 다수의 서열 또는 동종이인자형 변이체가 있다. 이들 중 일부는 중요한 기능성 결과를 갖는 것을 발견하였고, 따라서 때때로 이들 자신의 수용체 하위유형인 것으로 간주된다. 예는 FcγRIIaH134R, FcγRIIbI190T, FcγRIIIaF158V, FcγRIIIbNA1, FcγRIIIbNA2 및 FcγRIIISH를 포함한다. 각각의 수용체 서열은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 IgG의 4가지 하위부류에 대해 상이한 친화도를 갖는 것으로 나타났다(Bruhns, 1993, Blood 113:3716-3725). 다른 종은 다소 상이한 수 및 기능성의 FcγR을 가지며, 마우스 시스템은 지금까지 가장 잘 연구 중에 있고 4가지의 FcγR, 즉, FcγRI FcγRIIb FcγRIII FcγRIV를 포함한다(Bruhns, 2012, Blood 119:5640-5649). 세포 상의 인간 FcγRI는 정상적으로는, IgG1/IgG3/IgG4에 대한 이의 친화도(약 10-8 M) 및 혈청 중에서 이들 IgG의 농도(약 10 mg/mL) 때문에 정상 혈청 조건에서 단량체 IgG에 의해 '점유될' 것으로 간주된다. 따라서, 세포 표면 상에서 FcγRI를 보유하는 세포는 결합된 다중특이성 IgG를 통해 대리로 이들의 항원 환경의 "선별" 또는 "샘플링"을 할 수 있는 것으로 간주된다. (약 10-5 내지 10-7 M의 범위에서) IgG 하위부류에 대해 더 낮은 친화도를 갖는 다른 수용체는 "비점유"된 것으로 간주된다. 따라서 저친화도 수용체는 본래 항체 연루 면역 복합체의 검출 및 이 복합체에 의한 활성화에 민감하다. 항체 면역 복합체에서 증가된 Fc 밀도는 저친화도 FcγR에 대한 결합활성의 증가된 기능적 친화도를 초래한다. 이는 다수의 방법을 이용하여 시험관내에서 입증되었다(Shields et al., 2001, J Biol Chem 276(9):6591-6604; Lux et al., 2013, J Immunol 190:4315-4323). 이는 또한 인간에서 ITP를 치료하기 위한 항-RhD의 사용에서 주된 작용 방식 중 하나가 되는 것으로 연루되었다(Crow, 2008, Transfusion Medicine Reviews 22:103-116).
다수의 세포 유형은 다중 유형의 FcγR 및 FcγR을 보유하는 세포에 대한 IgG를 발현시키거나 항체 면역 복합체의 결합은 생물학적 상황에 따라서 다수의 그리고 복잡한 결과를 가질 수 있다. 더 단순하게는, 세포는 활성, 저해 또는 혼합 신호를 수신할 수 있다. 이는 식세포작용(예를 들어, 대식세포 및 호중구), 항원 가공(예를 들어, 수지상 세포), 감소된 IgG 생산(예를 들어, B 세포) 또는 탈과립(예를 들어, 호중구, 비만세포)과 같은 사건을 초래할 수 있다. FcγRIIb로부터의 억제 신호는 활성 신호보다 우세할 수 있다는 것을 뒷받침하는 데이터가 있다(Proulx, 2010, Clinical Immunology 135:422-429).
하나 이상의 FcγR 수용체에 대한 결합을 변경하기 위해 이루어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 치환이 존재한다. 증가된 결합뿐만 아니라 감소된 결합을 가져오는 치환이 유용할 수 있다. 예를 들어, FcγRIIIa에 대한 증가된 결합은 일반적으로 증가된 ADCC(항체 의존성 세포 매개 세포독성; FcγR을 발현하는 비특이적 세포독성 세포가 표적 세포 상의 결합된 항체를 인식하고 후속하여 표적 세포의 용해를 야기하는, 세포 매개 반응)를 가져오는 것으로 알려져 있다. 유사하게, FcγRIIb(억제성 수용체)에 대한 감소된 결합은 일부의 상황에서 또한 유익할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 아미노산 치환은 US 2006/0024298호(특히 도 41), US 2006/0121032호, US 2006/0235208호 및 US 2007/0148170호에 기재된 것을 포함한다. 사용되는 특정 변이체는 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 243A, 243L, 264A, 264V 및 299T를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
FcRn은 성인 및 아동의 혈청에서 IgG의 긴 반감기를 유지하는 데 중요한 역할을 가진다. 수용체는 IgG 분자를 분해로부터 보호하고, 이어서, 혈액에서 pH 7.4보다 더 높게 방출하는 산성화된 소포(pH<6.5)에서 IgG에 결합한다.
FcRn은 백혈구 Fc 수용체와는 다르며, 대신에, MHC 클래스 I 분자와 구조적 유사성을 가진다. 3개의 세포외 도메인을 포함하는 막 결합 사슬에 비공유적으로 부착되는 β2-마이크로글로불린 쇄로 구성되는 이종이합체가 있다. β2-마이크로글로불린과 함께 탄수화물 사슬을 포함하는 이들 도메인 중 하나는 Fc의 CH2와 CH3 도메인 사이의 부위와 상호작용한다. 상호작용은 pH<6.5에서 양으로 하전되는 IgG 상의 히스티딘 잔기에 대해 생성된 염 브리지를 포함한다. 더 높은 pH에서, His 잔기는 이들의 양전하를 상실하고, FcRn-IgG 상호작용은 약화되며, IgG는 해리된다.
일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 인간 FcRn에 결합하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, Fc 도메인은 310번 위치 및 일부 경우에 또한 435번 위치에서 히스티딘 잔기를 포함하는 (예를 들어, 1개 또는 2개의) Fc 영역을 가진다. 이들 히스티딘 잔기는 인간 FcRn 결합에 중요하다. 일 구현예에서, 310 및 435번 위치에서 히스티딘 잔기는 천연 잔기이며, 즉, 310 및 435번 위치는 변형되지 않는다. 대안적으로, 이들 히스티딘 잔기 중 하나 또는 둘 다는 변형의 결과로서 존재할 수 있다.
BCMA 결합 분자는 FcRn에 대한 Fc 결합을 변경시키는 하나 이상의 Fc 영역을 포함할 수 있다. 변경된 결합은 증가된 결합 또는 감소된 결합일 수 있다.
일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 대응하는 천연 면역글로불린보다 더 큰 친화도 및 결합활성으로 FcRn에 결합하도록 적어도 하나의(선택적으로는 둘 다) Fc 영역이 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
FcRn 수용체에 대한 결합을 증가시키고 혈청 반감기를 증가시키는 비제한적인 예로서 434S, 434A, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L 및 259I/308F/428L을 포함하는 Fc 치환은 US 2009/0163699호에 기재되어 있다.
일 구현예에서, Fc 영역은 250번 위치에서 트레오닌 잔기를 글루타민 잔기로 치환(T250Q)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 252번 위치에서 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로 치환(M252Y)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 254번 위치에서 세린 잔기를 트레오닌 잔기로 치환(S254T)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 256번 위치에서 트레오닌 잔기를 글루탐산 잔기로 치환(T256E)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 307번 위치에서 트레오닌 잔기를 알라닌 잔기로 치환(T307A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 307번 위치에서 트레오닌 잔기를 프롤린 잔기로 치환(T307P)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 시스테인 잔기로 치환(V308C)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(V308F)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 프롤린 잔기로 치환(V308P)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 311번 위치에서 글루타민 잔기를 알라닌 잔기로 치환(Q311A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 311번 위치에서 글루타민 잔기를 아르기닌 잔기로 치환(Q311R)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 428번 위치에서 메티오닌 잔기를 류신 잔기로 치환(M428L)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 433번 위치에서 히스티딘 잔기를 리신 잔기로 치환(H433K)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 434번 위치에서 아스파라긴 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(N434F)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 434번 위치에서 아스파라긴 잔기를 티로신 잔기로 치환(N434Y)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 252번 위치에서 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로, 254번 위치에서 세린 잔기를 트레오닌 잔기로, 256번 위치에서 트레오닌 잔기를 글루탐산 잔기로 치환(M252Y/S254T/T256E)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 프롤린 잔기로, 434번 위치에서 아스파라긴 잔기를 티로신 잔기로 치환(V308P/N434Y)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 252번 위치에서 메티오닌 잔기를 티로신 잔기로, 254번 위치에서 세린 잔기를 트레오닌 잔기로, 256번 위치에서 트레오닌 잔기를 글루탐산 잔기로, 433번 위치에서 히스티딘 잔기를 리신 잔기로, 434번 위치에서 아스파라긴 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F)함으로써 변형된다.
상기 열거된 임의의 변형은 FcRn 결합을 변경시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
일 구현예에서, Fc 도메인이 대응하는 천연 면역글로불린보다 더 낮은 친화도 및 결합활성으로 FcRn에 결합하도록, BCMA 결합 분자는 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다가 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, Fc 영역은 310번 위치 및/또는 435번 위치에서 히스티딘 이외의 임의의 아미노산 잔기를 포함한다.
BCMA 결합 분자는 Fc 영역의 하나 또는 둘 다가 FcγRIIb에 대한 결합을 증가시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. FcγRIIb는 인간에서의 유일한 억제 수용체이며, B 세포 상에서 발견되는 유일한 Fc 수용체이다.
일 구현예에서, Fc 영역은 238번 위치에서 프롤린 잔기를 아스파르트산 잔기로 치환(P238D)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 258번 위치에서 글루탐산 잔기를 알라닌 잔기로 치환(E258A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 267번 위치에서 세린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(S267A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 267번 위치에서 세린 잔기를 글루탐산 잔기로 치환(S267E)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 328번 위치에서 류신 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(L328F)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 258번 위치에서 글루탐산 잔기를 알라닌 잔기로, 267번 위치에서 세린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(E258A/S267A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 267번 위치에서 세린 잔기를 글루탐산 잔기로, 328번 위치에서 류신 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(S267E/L328F)함으로써 변형된다.
상기 열거된 임의의 변형은 FcγRIIb 결합을 증가시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
일 구현예에서, FcγR에 대한 감소된 결합을 나타내는 Fc 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자가 제공된다.
일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다가 FcγR에 대한 Fc 결합을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
Fc 도메인은 IgG1로부터 유래될 수 있다.
일 구현예에서, Fc 영역은 234번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L234A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 235번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L235A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 236번 위치에서 글리신 잔기를 아르기닌 잔기로 치환(G236R)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 297번 위치에서 아스파라긴 잔기를 알라닌 잔기로(N297A) 또는 글루타민 잔기로(N297Q) 치환함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 298번 위치에서 세린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(S298A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 328번 위치에서 류신 잔기를 아르기닌 잔기로 치환(L328R)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 234번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로, 235번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L234A/L235A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 234번 위치에서 페닐알라닌 잔기를 알라닌 잔기로, 235번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(F234A/L235A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 236번 위치에서 글리신 잔기를 아르기닌 잔기로, 328번 위치에서 류신 잔기를 아르기닌 잔기로 치환(G236R/L328R)함으로써 변형된다.
상기 열거된 임의의 변형은 FcγR 결합을 감소시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다가 FcγRII에 대한 Fc의 결합에 영향을 미치는 일 없이 FcγRIIIa에 대한 Fc 결합을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, Fc 영역은 239번 위치에서 세린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(S239A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 269번 위치에서 글루탐산 잔기를 알라닌 잔기로 치환(E269A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 293번 위치에서 글루탐산 잔기를 알라닌 잔기로 치환(E293A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 296번 위치에서 티로신 잔기를 페닐알라닌 잔기로 치환(Y296F)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 303번 위치에서 발린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(V303A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 327번 위치에서 알라닌 잔기를 글리신 잔기로 치환(A327G)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 338번 위치에서 리신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(K338A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 376번 위치에서 아스파르트산 잔기를 알라닌 잔기로 치환(D376A)함으로써 변형된다.
상기 열거된 임의의 변형은 FcγRIIIa 결합을 감소시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
FcR 결합이 감소한 Fc 영역 변이체는 "FcγR 절제 변이체", "FcγR 침묵 변이체" 또는 "Fc 넉아웃(FcKO 또는 KO)" 변이체라 칭해질 수 있다. 일부 치료학적 적용의 경우, 추가의 작용 메커니즘을 회피하기 위해 Fcγ 수용체(예를 들어, FcγR1, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa) 중 하나 이상 또는 모두에 대한 Fc 도메인의 정상 결합을 감소 또는 제거하는 것이 바람직하다. 즉, 예를 들어, 많은 구현예에서, 특히 CD3과 1가로 결합하는 BBM의 사용 시, ADCC 활성을 제거 또는 유의하게 감소시키기 위해 FcγRIIIa 결합을 절제하는 것이 일반적으로 바람직하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 BCMA 결합 분자의 Fc 영역 중 적어도 하나는 하나 이상의 Fcγ 수용체 절제 변이체를 포함한다. 일부 구현예에서, Fc 영역의 둘 다는 하나 이상의 Fcγ 수용체 절제 변이체를 포함한다. 이러한 절제 변이체는 표 5에 도시되어 있고, 각각은 독립적으로 그리고 선택적으로 포함되거나 제외될 수 있으며, 절제 변이체를 사용하는 일부 양태는 G236R/L328R, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K, E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G, E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G 및 E233P/L234V/L235A/G236del("del"은 결실을 함축하고, 예를 들어 G236del은 236번 위치에서 글리신의 결실을 지칭함)로 구성된 군으로부터 선택된다. 본원에 언급된 절제 변이체는 FcγR 결합을 절제하지만 일반적으로 FcRn 결합은 절제하지 않음을 주목해야 한다.
Figure pct00095
일부 구현예에서, 본 발명의 다중특이적 BCMA 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 영역 및/또는 제2 Fc 영역은 E233P, L234V, L235A, G236del 및 S267K의 돌연변이를 포함할 수 있다.
인간 IgG1의 Fc 도메인은 Fcγ 수용체에 가장 높은 결합을 갖고, 이에 따라 이종이합체성 항체의 골격에서의 불변 도메인(또는 Fc 도메인)이 IgG1일 때 절제 변이체가 사용될 수 있다.
IgG1 배경에서의 절제 변이체에 대안적으로 또는 이것 이외에, 297번 위치에서의 글리코실화에서의 돌연변이, 예를 들어 알라닌 잔기(N297A) 또는 글루타민 잔기(N297Q)에 의한 297번 위치에서의 아스파라긴 잔기의 치환은 예를 들어 FcγRIIIa에 대한 결합을 유의미하게 절제할 수 있다. 인간 IgG2 및 IgG4는 Fcγ 수용체에 대한 자연적으로 감소된 결합을 갖고, 이에 따라 이 골격은 절제 변이체와 함께 또는 이것 없이 사용될 수 있다.
7.4.1.2. 변경된 보체 결합을 갖는 Fc 도메인
BCMA 결합 분자는 Fc 영역의 하나 또는 둘 다가 보체에 대한 Fc 결합을 변경시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 변경된 보체 결합은 증가된 결합 또는 감소된 결합일 수 있다.
일 구현예에서, Fc 영역은 C1q에 대한 결합을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함한다. 고전적 보체 경로의 개시는 항원 결합된 IgG 및 IgM의 CH2 도메인에 대한 육합체 C1q 단백질의 결합에 의해 시작된다.
일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다가 C1q에 대한 Fc 결합을 감소시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함한다.
일 구현예에서, Fc 영역은 234번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L234A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 235번 위치에서 류신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(L235A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 235번 위치에서 류신 잔기를 글루탐산 잔기로 치환(L235E)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 237번 위치에서 글리신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(G237A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 322번 위치에서 리신 잔기를 알라닌 잔기로 치환(K322A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 331번 위치에서 프롤린 잔기를 알라닌 잔기로 치환(P331A)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 331번 위치에서 프롤린 잔기를 세린 잔기로 치환(P331S)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 IgG4로부터 유래되는 Fc 도메인을 포함한다. IgG4는 IgG1보다 자연적으로 더 낮은 보체 활성화 프로파일을 갖지만, 또한 FcγR의 결합보다 더 약한 결합을 가진다. 따라서, 일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 IgG4 Fc 도메인을 포함하고, 또한 FcγR 결합을 증가시키는 하나 이상의 변형을 포함한다.
상기 열거된 임의의 변형은 C1q 결합을 감소시키도록 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
7.4.1.3. 변경된 디설파이드 구조를 갖는 Fc 도메인
BCMA 결합 분자는 시스테인 잔기를 생성하고/하거나 제거하기 위한 하나 이상의 변형을 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 시스테인 잔기는 폴리펩타이드 단량체의 개별 쌍 사이에 디설파이드 브리지를 형성함으로써, Fc-기반 다중특이성 결합 분자의 자발적 조립에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 시스테인 잔기의 수 및/또는 위치를 변경시킴으로써, 개선된 치료학적 특성을 갖는 단백질을 생성하기 위해 BCMA 결합 분자의 구조를 변형시킬 수 있다.
본 발명의 BCMA 결합 분자는 Fc 영역 중 하나 또는 둘 다, 예를 들어 Fc 영역 둘 다가 309번 위치에서 시스테인 잔기를 포함하는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 309번 위치에서 시스테인 잔기는 변형에 의해 생성되며, 예를 들어, IgG1로부터 유래된 Fc 도메인에 대해, 309번 위치에서 류신 잔기는 시스테인 잔기로 치환(L309C)되고, IgG2로부터 유래된 Fc 도메인에 대해, 309번 위치에서 발린 잔기는 시스테인 잔기로 치환(V309C)된다.
일 구현예에서, Fc 영역은 308번 위치에서 발린 잔기를 시스테인 잔기로 치환(V308C)함으로써 변형된다.
일 구현예에서, 힌지 영역에서 422개의 디설파이드 결합은 코어 힌지 서열 CPPC(서열 번호 422)를 SPPS(서열번호 423)로 돌연변이시킴으로써 제어된다.
7.4.1.4. 변경된 글리코실화를 갖는 Fc 도메인
소정의 양태에서, 대응하는 면역글로불린보다 소수의 글리코실화 부위를 포함하는 제조 가능성이 개선된 BCMA 결합 분자가 제공된다. 이들 단백질은 덜 복잡한 번역후 글리코실화 패턴을 가지며, 따라서 제조가 더 단순하고 비용이 덜 든다.
일 구현예에서, CH2 도메인 내 글리코실화 부위는 297번 위치에서 아스파라긴 잔기를 알라닌 잔기로(N297A) 또는 글루타민 잔기로(N297Q) 치환함으로써 제거된다. 개선된 제조 가능성 이외에, 이들 아글리코실 돌연변이체는 또한 본 명세서에서 상기 기재한 바와 같은 FcγR 결합을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 변경된 유형의 글리코실화를 갖는 BCMA 결합 분자, 예컨대 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 하이포푸코실화(hypofucosylated) 항체 또는 증가된 이등분면(bisecting) GlcNac 구조를 갖는 항체가 제조될 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 증명되었다. 이러한 탄수화물 변형은 예를 들어, 변경된 글리코실화 조직을 갖는 숙주 세포에서 BCMA 결합 분자를 발현시킴으로써 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 조직을 갖는 세포는 당해 분야에 기재되어 있고, BCMA 결합 분자를 발현시켜 이로써 변경된 글리코실화를 갖는 BCMA 결합 분자를 생성하는 숙주 세포로서 사용될 수 있다. 예를 들어, Hang 등의 EP 1,176,195호는 세포주에서 발현된 항체가 하이포푸코실화를 나타내도록, 푸코실 트랜스퍼라제를 암호화하는 FUT8 유전자가 기능적으로 파괴된 세포주를 기재하고 있다. Presta의 PCT 공개 WO 03/035835호는 푸코스를 Asn(297)-연결 탄수화물에 부착시키는 능력이 감소되어 해당 숙주세포에서 발현된 항체의 하이포푸코실화를 또한 초래하는 변이 CHO 세포주, Lecl3 세포를 기재하고 있다(또한 문헌[Shields et al., 2002, J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). Umana 등의 PCT 공개 WO 99/54342호는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제(예를 들어, 베타(1,4)-N 아세틸글루코사민일트랜스퍼라제 III(GnTIII))를 발현하도록 조작되어, 조작된 세포주에서 발현된 항체가 항체의 ADCC 활성을 증가시키는 증가된 이등분 GlcNac 구조를 나타내는 세포주를 기재하고 있다(또한 문헌[Umana et al., Nat. Biotech. 17:176-180, 1999] 참조).
7.4.1.5. Fc 이종이합체화
다수의 다중특이성 분자 형식은, 천연 면역글로불린과 달리, 동일하지 않은 항원 결합 도메인(또는 이의 부분, 예를 들어 Fab의 VH 또는 VH-CH1)에 작동 가능하게 연결된 두 Fc 영역 사이의 이합체화를 수반한다. Fc 도메인을 형성하는 2개의 Fc 영역의 부적절한 이종이합체화는 항상 목적하는 다중특이성 분자 수율을 증가시키는 데 장애가 되었고, 정제에 대한 문제를 나타낸다. 당해 분야에서 이용 가능한 다양한 접근법은 예를 들어 EP 1870459A1호; 미국 특허 제5,582,996호, 미국 특허 제5,731,168호, 미국 특허 제5,910,573호, 미국 특허 제5,932,448호, 미국 특허 제6,833,441호, 미국 특허 제7,183,076호; 미국 특허 출원 공보 2006204493A1호; 및 PCT 공보 WO2009/089004A1호에 개시된 바대로 BCMA 결합 분자(및 특히 본 발명의 MBM)에 존재하는 Fc 영역의 이합체화를 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 Fc 이종이합체를 포함하는 BCMA 결합 분자를 제공한다. 이종이합체화 전략은 상이한 ABD에 작동 가능하게 연결된 Fc 영역(또는 이의 일부, 예를 들어, Fab의 VH 또는 VH-CH1)의 이합체화를 향상시키기 위해, 동일한 ABD 또는 이의 부분에 작동 가능하게 연결된 Fc 영역의 이합체화를 감소시키기 위해 사용된다. 전형적으로, Fc 이종이합체에서 각각의 Fc 영역은 항체의 CH3 도메인을 포함한다. CH3 도메인은 앞서 언급한 부문에서 기재한 바와 같이, 임의의 아이소타입, 부류 또는 하위부류의, 일부 경우에 IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 부류의 항체의 불변 영역으로부터 유래된다.
전형적으로, BCMA 결합 분자는 CH3 도메인 이외에 다른 항체 단편, 예컨대, CH1 도메인, CH2 도메인, 힌지 도메인, VH 도메인(들), VL 도메인(들), CDR(들) 및/또는 본원에 기재된 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 2개의 이종-폴리펩타이드는 이중특이성 또는 다중특이성 분자를 형성하는 2개의 중쇄이다. CH3 도메인에서 2개의 상이한 중쇄의 이종이합체화는 목적하는 항체 또는 항체-유사 분자를 일으키지만, 동일한 중쇄의 동형이합체화는 목적하는 항체 또는 분자의 수율을 감소시킬 것이다. 예시적인 구현예에서, 2개 이상의 이종-폴리펩타이드 사슬은 CH3 도메인을 포함하고 본 발명의 상기 기재한 임의의 다중특이성 분자의 분자를 형성하를 2개의 사슬을 포함한다. 일 구현예에서, CH3 도메인을 포함하는 2개의 이종-폴리펩타이드 사슬은 비변형 사슬에 비해 폴리펩타이드의 이종이합체성 회합을 선호하는 변형을 포함한다. 변형 전략의 다양한 예는 하기 표 6 및 부문 7.4.1.5.1 내지 7.4.1.5.7에 제공된다.
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
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Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
7.4.1.5.1. 입체 변이체
BCMA 결합 분자는 Fc 도메인의 불변 도메인의 하나 이상에 대한, 예를 들어, CH3 도메인에 대한 하나 이상의, 예를 들어, 복수의 변형을 포함할 수 있다. 일 예에서, 본 발명의 BCMA 결합 분자는 각각 항체의 중쇄 불변 도메인, 예컨대, CH2 또는 CH3 도메인을 포함하는 2개의 폴리펩타이드를 포함한다. 일 예에서, BCMA 결합 분자의 2개의 중쇄 불변 도메인, 예컨대, CH2 또는 CH3 도메인은 2개의 사슬 사이에 이종이합체 결합을 가능하게 하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 변형은 2개의 중쇄의 CH2 도메인 상에 배치된다. 일 양태에서, 하나 이상의 변형은 BCMA 결합 분자의 적어도 2개의 폴리펩타이드의 CH3 도메인 상에 배치된다.
Fc 이종이합체화에 대한 하나의 기전은 일반적으로 "노브 및 홀" 또는 "노브-인-홀" 또는 "노브-인투-홀"로 당해 분야에서 지칭된다. 이들 용어는 예를 들어 문헌[Ridgway et al., 1996, Protein Engineering 9(7):617; Atwell et al., 1997, J. Mol. Biol. 270:26]; 미국 특허 제8,216,805호에 기재된 바대로 Fc 동종이합체에 비해 Fc 이종이합체의 형성을 선호하도록 입체 영향을 생성하는 아미노산 돌연변이를 지칭한다. 노브-인-홀 돌연변이는 이종이합체화를 개선하도록 다른 전략과 조합될 수 있다.
일 양태에서, 중쇄 불변 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자의 제1 폴리펩타이드에 대한 하나 이상의 변형은 "노브"를 생성할 수 있고, BCMA 결합 분자의 제2 폴리펩타이드에 대한 하나 이상의 변형은 "홀"을 생성하여, 중쇄 불변 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자의 폴리펩타이드의 이종이합체화가 "노브"와 "홀"을 연결되게 한다(예컨대, 상호 작용하게 한다, 예컨대, 제2 폴리펩타이드의 CH2 도메인과 상호 작용하는 제1 폴리펩타이드의 CH2 도메인, 또는 제2 폴리펩타이드의 CH3 도메인과 상호 작용하는 제1 폴리펩타이드의 CH3 도메인). 노브는 중쇄 불변 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자의 제1 폴리펩타이드의 경계면으로부터 돌출되고, 따라서 중쇄 불변 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자의 제2 폴리펩타이드의 경계면에 보상 "홀"에 위치될 수 있어, 이종다량체를 안정화시켜 예를 들어, 동종다량체 형성보다는 이종다량체 형성에 더 유리하다. 노브는 본래의 경계면에 존재할 수 있거나 합성에 의해(예컨대, 경계면을 암호화하는 핵산을 변경함으로써) 도입될 수 있다. 노브 형성을 위한 이입(import) 잔기는 일반적으로 천연 유래적인 아미노산 잔기이며, 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 및 트립토판(W)으로부터 선택될 수 있다. 일부 경우에, 트립토판 및 티로신이 선택된다. 일 구현예에서, 돌기 형성을 위한 본래의 잔기는 작은 측쇄 부피, 예컨대 알라닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글리신, 세린, 트레오닌 또는 발린을 갖는다.
"홀"은 중쇄 불변 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자의 제2 폴리펩타이드의 경계면으로부터 오목하게 들어간 적어도 하나의 아미노산 측쇄를 포함하며, 따라서 중쇄 불변 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자의 제1 폴리펩타이드의 인접한 경계면 상의 상응하는 노브를 수용한다. 홀은 본래의 경계면에 존재할 수 있거나 합성에 의해(예컨대, 경계면을 암호화하는 핵산을 변경함으로써) 도입될 수 있다. 홀 형성을 위한 이입 잔기는 보통 천연 유래적인 아미노산 잔기이며, 일부 경우에 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T) 및 발린(V)으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 아미노산 잔기는 세린, 알라닌 또는 트레오닌이다. 다른 구현예에서, 홀 형성을 위한 본래의 잔기는 큰 측쇄 부피, 예컨대 티로신, 아르기닌, 페닐알라닌 또는 트립토판을 갖는다.
일 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 "노브" 또는 "홀"(상기 정의된 바와 같음)을 생성하기 위해 366번, 405번 또는 407번 잔기에서 변형되고, 제1 CH3 도메인과 이종이합체화하는 제2 CH3 도메인은 제1 CH3 도메인의 "노브" 또는 "홀"에 상보성인 "홀" 또는 "노브"를 생성하기 위해 366번 잔기가 제1 CH3 도메인에서 변형되면 407번 잔기에서, 405번 잔기가 제1 CH3 도메인에서 변형되면 394번 잔기에서, 또는 407번 잔기가 제1 CH3 도메인에서 변형되면 366번 잔기에서 변형된다.
다른 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 366번 잔기에서 변형되고, 제1 CH3 도메인과 이종이합체화하는 제2 CH3 도메인은 366번, 368번 및/또는 407번 잔기에서 변형되어, 제1 CH3 도메인의 "노브" 또는 "홀"에 상보성인 "홀" 또는 "노브"를 생성한다. 일 구현예에서, 제1 CH3 도메인에 대한 변형은 366번 위치에서 티로신(Y) 잔기를 도입한다. 일 구현예에서, 제1 CH3에 대한 변형은 T366Y이다. 일 구현예에서, 제1 CH3 도메인에 대한 변형은 366번 위치에서 트립토판(W) 잔기를 도입한다. 일 구현예에서, 제1 CH3에 대한 변형은 T366W이다. 일부 구현예에서, 366번 위치에서 변형된(예를 들어, 366번 위치에 도입된 티로신(Y) 또는 트립토판(W)을 갖고, 예를 들어, 변형 T366Y 또는 T366W를 포함함) 제1 CH3 도메인과 이종이합체화하는 제2 CH3 도메인에 대한 변형은 366번 위치에서의 변형, 368 위치에서의 변형 및 407 위치에서의 변형을 포함한다. 일 구현예에서, 366번 위치에서의 변형은 세린(S) 잔기를 도입하고, 368번 위치에서의 변형은 알라닌(A)을 도입하고, 407범 위치에서의 변형은 발린(V)을 도입한다. 일 구현예에서, 돌연변이는 T366S, L368A 및 Y407V를 포함한다. 일 구현예에서, 다중특이성 분자의 제1 CH3 도메인은 변형 T366Y를 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이종이합체화되는 제2 CH3 도메인은 변형 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 또는 그 반대를 포함한다. 일 구현예에서, 다중특이성 분자의 제1 CH3 도메인은 변형 T366W를 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이종이합체화되는 제2 CH3 도메인은 변형 T366S, L368A 및 Y407V를 포함하고, 또는 그 반대를 포함한다.
추가의 입체 또는 "왜곡"(예컨대, 노브 인 홀) 변형은 PCT 공개 WO2014/145806호(예를 들어, WO2014/145806호의 도 3, 도 4 및 도 12), PCT 공보 WO2014/110601호, 및 PCT 공보 WO 2016/086186호, WO 2016/086189호, WO 2016/086196호 및 WO 2016/182751호에 기재되어 있다. KIH 변이체의 예는 S364K 및 E357Q 변형을 포함하는 제2 불변 사슬과 짝지어진, L368D 및 K370S 돌연변이를 포함하는 제1 불변 사슬을 포함한다.
본 발명의 BCMA 결합 분자에 사용하기에 적합한 추가의 노브-인-홀 변형은 예를 들어 WO1996/027011호 및 문헌[Merchant et al., 1998, Nat. Biotechnol., 16:677-681]에 추가로 기재되어 있다.
추가의 구현예에서, CH3 도메인은 시스테인 잔기의 쌍을 도입하도록 추가로 변형될 수 있다. 이론에 구속되지는 않지만, 디설파이드 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기 쌍의 도입은 짝지어진 CH3 도메인을 포함하는 이종이합체화된 BCMA 결합 분자에 안정성을 제공하는 것으로 여겨진다. 일부 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 354번 위치에서 시스테인을 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이종이합체화하는 제2 CH3 도메인은 349번 위치에서 시스테인을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 354번 위치에서 시스테인(예를 들어, 변형 S354C를 포함) 및 366번 위치에서 티로신(Y)(예를 들어, 변형 T366Y를 포함)을 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이종이합체화되는 제2 CH3 도메인은 349번 위치에서 시스테인(예를 들어, 변형 Y349C를 포함), 366번 위치에서 세린(예를 들어, 변형 T366S를 포함), 368번 위치에서 알라닌(예를 들어, 변형 L368A를 포함함) 및 407번 위치에서 발린(예를 들어, 변형 Y407V를 포함)을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 CH3 도메인은 354번 위치에서 시스테인(예를 들어, 변형 S354C를 포함) 및 366번 위치에서 트립토판(W)(예를 들어, 변형 T366W를 포함)을 포함하고, 제1 CH3 도메인과 이종이합체화되는 제2 CH3 도메인은 349번 위치에서 시스테인(예를 들어, 변형 Y349C를 포함), 366번 위치에서 세린(예를 들어, 변형 T366S를 포함), 368번 위치에서 알라닌(예를 들어, 변형 L368A를 포함함) 및 407번 위치에서 발린(예를 들어, 변형 Y407V를 포함)을 포함한다.
이종이합체의 생성에 사용되는 추가의 메커니즘은 문헌[Gunasekaran et al., 2010, J. Biol. Chem. 285(25):19637]에 기술된 바와 같이 때때로 "정전기적 스티어링"으로 지칭된다. 이는 때때로 본 명세서에서 "전하 쌍"으로 지칭된다. 이러한 구현예에서, 형성을 이종이합체화쪽으로 왜곡하는 데 정전기가 사용된다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 이는 또한 pI에 그리고 이에 따라 정제에 영향을 미칠 수 있으며, 이에 따라 일부의 경우 또한 pI 변이체로 간주될 수 있다. 그러나, 이것이 이종이합체화를 강제하기 위해 생성되었고 정제 도구로 사용되지 않았기 때문에, 이것은 "입체 변이체"로 분류된다. 이것은 D221R/P228R/K409R과 쌍을 형성한 D221E/P228E/L368E 및 C220R/E224R/P228R/K409R과 쌍을 형성한 C220E/P228E/368E을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
추가의 변이체는 선택적으로 그리고 독립적으로 임의의 양의 다른 변이체, 예컨대 본원에 설명된 pI 변이체 또는 US 제2012/0149876호의 도 37에 도시된 다른 입체 변이체와 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 설명된 입체 변이체는 선택적으로 그리고 독립적으로 임의의 pI 변이체(또는 다른 변이체, 예를 들어 Fc 변이체, FcRn 변이체)와 함께 하나 또는 둘 모두의 Fc 영역에 혼입될 수 있고, 독립적으로 그리고 선택적으로 본 발명의 BCMA 결합 분자에 포함되거나 이로부터 제외될 수 있다.
적합한 왜곡 변이체의 목록이 표 7에서 발견되며, 많은 구현예에서 특히 유용한 일부 쌍을 보여준다. 비제한적인 예로서 S364K/E357Q : L368D/K370S; L368D/K370S : S364K; L368E/K370S : S364K; T411T/E360E/Q362E : D401K; L368D/K370S : S364K/E357L; 및 K370S : S364K/E357Q를 포함하는 세트의 쌍이 많은 구현예에 특히 사용된다. 명명법과 관련하여, 쌍 "S364K/E357Q : L368D/K370S"은 Fc 영역 중 하나는 이중 변이체 세트 S364K/E357Q를 갖고 다른 하나는 이중 변이체 세트 L368D/K370S를 가짐을 의미한다.
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 영역은 L368D 및 K370S의 돌연변이를 포함하고, 제2 Fc 영역은 S364K 및 E357Q의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 영역은 S364K 및 E357Q의 돌연변이를 포함하고, 제2 Fc 영역은 L368D 및 K370S의 돌연변이를 포함한다.
7.4.1.5.2. 대안적인 노브 및 홀: IgG 이종이합체화
짝지은 CH3 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자의 폴리펩타이드 사슬의 이종이합체화는 IgG1 항체 부류로부터 유래된 CH3 도메인에서 하나 이상의 변형을 도입함으로써 증가될 수 있다. 일 구현예에서, 변형은 제2 CH3 도메인에서 F405L 변형과 짝지은 하나의 CH3 도메인에 대한 K409R 변형을 포함한다. 추가의 변형은 또한 또는 대안적으로 366, 368, 370, 399, 405, 407 및 409번 위치에 있을 수 있다. 일부 경우에, 이러한 변경을 포함하는 폴리펩타이드의 이종이합체화는 25 내지 37℃, 예컨대, 25℃ 또는 37℃에서 1 내지 10, 예컨대 1.5 내지 5, 예컨대 5시간 동안, 환원 조건, 예컨대, 10 내지 100 mM 2-MEA(예컨대, 25, 50, 또는 100 mM 2-MEA) 하에서 달성된다.
본원에 기재된 아미노산 대체는 잘 공지되어 있는 기법을 이용하여 CH3 도메인에 도입될 수 있다(예를 들어, 문헌[McPherson, ed., 1991, Directed Mutagenesis: a Practical Approach; Adelman et al., 1983, DNA, 2:183] 참조).
IgG 이종이합체화 전략은 예를 들어 WO2008/119353호, WO2011/131746호 및 WO2013/060867호에 추가로 기재되어 있다.
본 부문에 기재된 임의의 구현예에서, CH3 도메인은 부문 7.4.1.3에 기재된 바와 같은 시스테인 잔기의 쌍을 도입하도록 추가로 변형될 수 있다.
7.4.1.5.3. pI(등전점) 변이체
일반적으로, 당업자에게 이해되는 것처럼, 단백질의 pI를 증가시키는 것(염기성 변화) 및 단백질의 pI를 감소시키는 것(산성 변화)의 pI 변이체의 2개의 일반 범주가 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 이러한 변이체의 모든 조합이 수행될 수 있다: 하나의 Fc 영역은 야생형, 또는 야생형과 유의하게 상이한 pI를 나타내지 않는 변이체일 수 있고, 다른 하나는 더 염기성 또는 더 산성일 수 있다. 대안적으로, 하나는 더 염기성으로 그리고 하나는 더 산성으로 각각의 Fc 영역이 변화된다.
pI 변이체의 예시적인 조합은 표 8에 기재되어 있다. 본원에 설명된 바와 같이 그리고 표 8에 도시된 바와 같이, 이러한 변화는 IgG1과 관련하여 기재되어 있지만, 모든 아이소타입뿐만 아니라 아이소타입 하이브리드도 이러한 방식으로 변경될 수 있다. 중쇄 불변 도메인이 IgG2-4로부터 유래되는 경우, 또한 R133E 및 R133Q가 사용될 수 있다.
Figure pct00111
일 구현예에서, 예를 들어 도 1c, 도 1g, 도 1h, 도 1o, 도 1p 및 도 1q 형식의 경우, pI 변이체의 바람직한 조합은 208D/295E/384D/418E/421D 변이체(인간 IgG1과 비교한 경우 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D)를 포함하는 하나의 Fc 영역(음성 Fab 측) 및 (부문 7.4.3에 기재된) L36과 같은 양으로 하전된 scFv 링커를 포함하는 제2 Fc 영역(양성 scFv 측)을 가진다. 그러나, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 제1 Fc 영역은 208번 위치를 포함하는 CH1 도메인을 포함한다. 따라서, CH1 도메인을 포함하지 않는 작제물에 있어서(예를 들어, 도 1d, 도 1e 또는 도 1f에 도시된 것과 같은 예를 들어 이중 scFv 형식 또는 "하나의 아암"의 형식에서 도메인 중 하나로서 CH1 도메인을 사용하지 않는 항체의 경우), 예시적인 음성 pI 변이체 Fc 세트는 295E/384D/418E/421D 변이체(인간 IgG1와 비교한 경우 Q295E/N384D/Q418E/N421D)를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 Fc 영역은 표 B로부터의 치환의 세트를 갖고, 제2 Fc 영역은 하전된 링커(예를 들어, 부문 7.4.3에 기재된 것으로부터 선택됨)에 연결된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 BCMA 결합 분자는 제1 Fc 영역 및 제2 Fc 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 Fc 영역은 N208D, Q295E, N384D, Q418E, 및 N421D의 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 Fc 영역은 N208D, Q295E, N384D, Q418E, 및 N421D의 돌연변이를 포함한다.
7.4.1.5.4. 동위원소 변이체
또한, 본 발명의 많은 구현예는 하나의 IgG 아이소타입으로부터 또 다른 아이소타입으로 특정 위치에서 pI 아미노산의 "유입"에 의존하여, 변이체로 도입되는 원하지 않는 면역원성의 가능성을 감소 또는 제거한다. 이의 다수가 미국 공개 특허 제2014/0370013호의 도 21에 도시되어 있다. 즉, IgG1은 강한 이펙터 기능을 포함하는 다양한 이유로 치료학적 항체에 대한 공통적인 아이소타입이다. 그러나, IgG1의 불변 영역은 IgG2보다 높은 pI를 갖는다(8.10 대 7.31). 특정 위치에 있는 IgG2 잔기를 IgG1 골격에 도입시킴으로써, 생성된 Fc 영역의 pI가 하강(또는 증가)하고, 추가로 더 긴 혈청 반감기를 나타낸다. 예를 들어, IgG1은 137번 위치에 글라이신을 갖고(pI 5.97), IgG2는 글루탐산을 가지며(pI 3.22), 글루탐산을 유입시키면 생성된 단백질의 pI에 영향을 미칠 것이다. 아래에 기술된 바와 같이, 변이체 항체의 pI에 유의미하게 영향을 미치기 위해 일반적으로 다수의 아미노산 치환이 요구된다. 그러나, IgG2 분자의 변화로도 증가된 혈청 반감기를 허용한다는 것을 아래에 논의된 바와 같이 주목해야 한다.
다른 구현예에서, 아래에 추가로 기술된 바와 같이, 생성된 단백질의 전체 전하 상태를 감소시키거나(예를 들어, 더 높은 pI 아미노산을 더 낮은 pI 아미노산으로 변화시킴으로써) 안정성을 위해 구조 내의 수용을 가능하게 하기 위해 비아이소타입성(non-isotypic) 아미노산 변화가 이루어진다.
또한, 2개의 절반 항체를 포함하는 BCMA 결합 분자의 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 둘 다를 pI 조작함으로써, 각각의 절반 항체의 유의미한 변화를 볼 수 있다. 2개의 절반 항체의 pI가 적어도 0.5만큼 차이가 나면 이온 교환 크로마토그래피 또는 등전 집속, 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의한 분리를 가능하게 할 수 있다.
7.4.1.5.5. pI 계산
Fc 영역 및 ABD 또는 ABD 사슬을 함유하는 절반 항체의 pI는 변이체 중쇄 불변 도메인의 pI 및 변이체 중쇄 불변 도메인 및 ABD 또는 ABD 사슬을 포함하는 총 절반 항체의 pI에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, pI의 변화는 미국 공개 특허 제2014/0370013호의 도 19의 챠트를 사용하여 변이체 중쇄 불변 도메인에 기반하여 계산된다. 본원에 논의된 바와 같이, 어느 절반 항체를 조작할 것인지는 일반적으로 절반 항체의 고유 pI에 의해 결정된다. 대안적으로, 각각의 절반 항체의 pI가 비교될 수 있다.
7.4.1.5.6. 더 양호한 FcRn 생체내 결합을 또한 부여하는 pI 변이체
pI 변이체가 Fc 영역의 pI를 감소시키는 경우, 이것은 생체내 혈청 보유를 개선시키는 부가적인 이점을 가질 수 있다.
엔도솜에서의 pH 6에서의 FcRn에 대한 결합이 Fc를 봉쇄하므로, pI 변이체 Fc 영역은 생체내 항원 결합 분자에 더 긴 반감기를 제공하는 것으로 생각된다(Ghetie and Ward, 1997, Immunol Today. 18(12): 592-598). 이후, 엔도솜 구획은 Fc를 세포 표면으로 재순환시킨다. 구획이 세포외 공간으로 개방되면, 약 7.4의 더 높은 pH가 다시 혈액으로 Fc 방출을 유도한다. 마우스의 경우, 달 아쿠아(Dall' Acqua) 등은 pH 6 및 pH 7.4에서 증가된 FcRn 결합을 갖는 Fc 돌연변이체가 실제로 감소된 혈청 농도 및 야생형 Fc와 동일한 반감기를 가졌음을 제시하였다(문헌[Dall' Acqua et al,. 2002, J. Immunol. 169:5171-5180]). pH 7.4에서 FcRn에 대한 Fc의 증가된 친화성은 다시 혈액으로 Fc가 방출되지 않게 하는 것으로 생각된다. 따라서, Fc의 생체내 반감기를 증가시키는 Fc 돌연변이는 더 낮은 pH에서 FcRn 결합을 이상적으로 증가시키는 한편 더 높은 pH에서 Fc의 방출을 여전히 가능하게 할 것이다. 아미노산 히스티딘은 6.0 내지 7.4의 pH 범위에서 이의 전하 상태를 변화시킨다. 따라서, Fc/FcRn 복합체의 중요한 위치에서 His 잔기를 발견하는 것은 놀라운 일이 아니다.
더 낮은 등전점을 갖는 가변 영역을 갖는 항체가 또한 더 긴 혈청 반감기를 가질 수 있다고 제안되었다(문헌[Igawa et al., 2010, PEDS. 23(5): 385-392]). 그러나, 이의 메커니즘은 여전히 불충분하게 이해된다. 더욱이, 가변 영역은 항체마다 상이하다. 감소된 pI 및 연장된 반감기를 갖는 불변 영역 변이체는 본원에 기술된 바와 같이 BCMA 결합 분자의 약동학적 특성을 개선시키는 보다 모듈식의 접근법을 제공할 것이다.
7.4.1.5.7. 극성 브리지
Fc 도메인을 포함하는 BCMA 결합 분자의 폴리펩타이드 사슬의 이종이합체화는 "극성-브리지" 원리를 기반으로 한 변형을 도입함으로써 증가되는데, 극성-브리지 원리는 이종이합체 입체형태에서 유사한(또는 상보성의) 물리적 특성의 잔기와 상호 작용하는 한편, 동형이합체 입체형태에서 상이한 물리적 특성의 잔기와 상호 작용하도록 2개의 폴리펩타이드 사슬의 결합 경계면에 잔기를 만드는 것이다. 특히, 이들 변형은 이종이합체 형성에서, 극성 잔기는 극성 잔기와 상호 작용하는 한편, 소수성 잔기는 소수성 잔기와 상호 작용하도록 설계된다. 이와 대조적으로, 동형이합체 형성에서, 잔기는 극성 잔기가 소수성 잔기와 상호 작용하도록 변형된다. 이종이합체 입체형태에서 유리한 상호 작용과 동형이합체 입체형태에서 불리한 상호 작용은 함께 작용하여, Fc 영역이 동형이합체를 형성하기보다는 이종이합체를 형성할 가능성이 더 있다.
예시적인 구현예에서, 상기 변형은 CH3 도메인의 잔기 364, 368, 399, 405, 409 및 411의 하나 이상의 위치에서 생성된다.
일 구현예에서에서, S364L, T366V, L368Q, N399K, F405S, K409F 및 R411K로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형이 2개의 CH3 도메인 중 하나에 도입된다. Y407F, K409Q 및 T411N으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형은 제2 CH3 도메인에 도입될 수 있다.
다른 구현예에서, S364L, T366V, L368Q, D399K, F405S, K409F 및 T411K로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형은 하나의 CH3 도메인에 도입되는 한편, Y407F, K409Q 및 T411D로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 변형은 제2 CH3 도메인에 도입된다.
예시적인 일 구현예에서, 하나의 CH3 도메인의 366번 위치의 본래의 잔기 트레오닌은 발린으로 대체되는 한편, 다른 CH3 도메인의 407번 위치의 본래의 잔기 티로신은 페닐알라닌으로 대체된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 하나의 CH3 도메인의 364번 위치의 본래의 잔기 세린은 류신으로 교체되는 한편, 동일한 CH3 도메인의 368번 위치의 본래의 잔기 류신은 글루타민으로 교체된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 하나의 CH3 도메인의 405번 위치의 본래의 잔기 페닐알라닌은 세린으로 교체되고, 이 CH3 도메인의 409번 위치의 본래의 잔기 리신은 페닐알라닌으로 대체되는 한편, 다른 CH3 도메인의 409번 위치의 본래의 잔기 리신은 글루타민으로 대체된다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 하나의 CH3 도메인의 399번 위치의 본래의 잔기 아스파르트산은 리신으로 교체되고, 동일한 CH3 도메인의 411번 위치의 본래의 잔기 트레오닌은 리신으로 교체되는 한편, 다른 CH3 도메인의 411번 위치의 본래의 잔기 트레오닌은 아스파르트산으로 교체된다.
본원에 기재된 아미노산 대체는 잘 공지되어 있는 기법을 이용하여 CH3 도메인에 도입될 수 있다(예를 들어, 문헌[McPherson, ed., 1991, Directed Mutagenesis: a Practical Approach; Adelman et al., 1983, DNA, 2:183] 참조). 극성 브리지 전략은 예를 들어 WO2006/106905호, WO2009/089004호 및 문헌[K. Gunasekaran, et al. (2010) JBC, 285:19637-19646]에 기재되어 있다.
추가의 극성 브리지 변형은 예를 들어 PCT 공보 WO2014/145806호(예를 들어, WO2014/145806호의 도 6), PCT 공보 WO2014/110601호 및 PCT 공보 WO 2016/086186호, WO 2016/086189호, WO 2016/086196호 및 WO 2016/182751호에 기재되어 있다. 극성 브리지 변이체의 예는 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D 돌연변이를 포함하는 불변 사슬을 포함한다.
본원에 기재된 임의의 구현예에서, CH3 도메인은 부문 7.4.1.3에 기재된 바와 같은 시스테인 잔기의 쌍을 도입하도록 추가로 변형될 수 있다.
이종이합체화를 증진하기 위한 추가 전략은 예를 들어 WO2016/105450호, WO2016/086186호, WO2016/086189호, WO2016/086196호, WO2016/141378호 및 WO2014/145806호 및 WO2014/110601호에 기재되어 있다. 임의의 전략은 본원에 기재된 BCMA 결합 분자에 사용될 수 있다.
7.4.1.6. 이종이합체화 변이체 및 다른 Fc 변이체의 조합
당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 언급된 모든 이종이합체화 변이체(왜곡 변이체 및/또는 pI 변이체를 포함함)는 Fc 도메인의 Fc 영역이 이의 이합체화하는 능력을 보유하는 한 임의의 방식으로 선택적으로 그리고 독립적으로 조합될 수 있다. 또한, 이러한 모든 변이체는 이종이합체화 형식 중 어느 것으로 조합될 수 있다.
pI 변이체의 경우, 특히 사용되는 구현예는 표 8에 도시되어 있지만, 정제를 용이하게 하기 위해 Fc 이종이합체에서의 2개의 Fc 영역 사이의 pI 차이를 변경하는 기본 규칙에 따라 다른 조합이 생성될 수 있다.
또한, 왜곡 및 pI인 이종이합체화 변이체 중 임의의 것이 또한 본원에 일반적으로 설명된 바와 같이 독립적으로 그리고 선택적으로 Fc 절제 변이체, Fc 변이체, FcRn 변이체와 조합될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 사용되는 왜곡 및 pI 변이체의 특정 조합은 (그 형식이 scFv 도메인을 포함할 때) 하나의 Fc 영역이 Q295E/N384D/Q418E/N481D를 포함하고 다른 하나가 양으로 하전된 scFv 링커인 T366S/L368A/Y407V : T366W(선택적으로 브리징 디설파이드, T366S/L368A/Y407V/Y349C : T366W/S354C를 포함)이다. 당업자에 의해 이해되는 것처럼, "노브-인-홀" 변이체는 pI를 변경하지 않고, 이에 따라 Fc 헤테로이합체에서 Fc 영역 중 어느 하나에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에서 사용되는 제1 및 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 S364K/E357Q : L368D/K370S를 포함하고, 여기서 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 절제 변이체 치환 233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 pI 변이체 치환 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_등전자성_A)를 포함한다.
7.4.2. 힌지 영역
BCMA 결합 분자는 또한 예를 들어 Fc 영역에 항원 결합 도메인을 연결하는 힌지 영역을 포함할 수 있다. 힌지 영역은 천연 또는 변형된 힌지 영역일 수 있다. 힌지 영역은 전형적으로 Fc 영역의 N 말단에서 발견된다.
천연 힌지 영역은 천연 유래 항체에서 Fab와 Fc 도메인 사이에서 정상적으로 발견되는 힌지 영역이다. 변형된 힌지 영역은 천연 힌지 영역과 길이 및/또는 조성이 다른 임의의 힌지이다. 이러한 힌지는 다른 종, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 토끼, 상어, 돼지, 햄스터, 낙타, 라마 또는 염소 힌지 영역으로부터의 힌지 영역을 포함할 수 있다. 다른 변형된 힌지 영역은 Fc 영역으로부터의 상이한 부류 또는 하위부류의 항체로부터 유래된 완전한 힌지 영역을 포함할 수 있다. 대안적으로, 변형된 힌지 영역은 반복부에서의 각각의 단위가 천연 힌지 영역으로부터 유래된 천연 힌지 또는 반복 단위의 부분을 포함할 수 있다. 추가의 대안에서, 천연 힌지 영역은 하나 이상의 시스테인 또는 다른 잔기를 중성 잔기, 예컨대 세린 또는 알라닌으로 전환시킴으로써, 또는 적합하게 위치된 잔기를 시스테인 잔기로 전환시킴으로써 변경될 수 있다. 이러한 수단에 의해 힌지 영역 내 시스테인 잔기의 수는 증가되거나 감소될 수 있다. 이 접근법은 Bodmer 등에 의한 미국 특허 제5,677,425호에 더 기술되어 있다. 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수의 변경은 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 어셈블리를 용이하게 하거나 BCMA 결합 분자의 안정성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 다른 변형된 힌지 영역은 완전히 합성일 수 있고, 목적하는 특성, 예컨대 길이, 시스테인 조성 및 가요성을 갖도록 설계될 수 있다.
다수의 변형된 힌지 영역은 예를 들어 미국 특허 제5,677,425호, WO9915549호, WO2005003170호, WO2005003169호, WO2005003170호, WO9825971호 및 WO2005003171호에 기재되어 있다.
적합한 힌지 서열의 예는 표 9에 나타낸다.
Figure pct00112
일 구현예에서, Fc 영역은 이의 N 말단에서 무손상 힌지를 가진다.
일 구현예에서, Fc 영역 및 힌지 영역은 IgG4로부터 유래되고, 힌지 영역은 변형된 서열 CPPC(서열번호 422)를 포함한다. 인간 IgG4의 코어 힌지 영역은 서열 CPPC(서열번호 422)를 함유하는 IgG1에 비해 서열 CPSC(서열번호 432)를 함유한다. IgG4 서열에 존재하는 세린 잔기는 이 영역에서 증가된 가요성을 야기하며, 따라서 분자의 비율은 사슬간 디설파이드를 형성하는 IgG 분자 내 다른 중쇄에 대한 브리지보다는 동일한 단백질 사슬 내의 디설파이드 결합(사슬내 디설파이드)을 형성한다. (Angel et al., 1993, Mol lmmunol 30(1):105-108). IgG1과 동일한 코어 서열을 제공하기 위해 세린 잔기를 프롤린으로 바꾸는 것은 IgG4 힌지 영역 내 사슬간 디설파이드의 완전한 형성을 가능하게 하며, 따라서 정제된 생성물에서 이질성을 감소시킨다. 이 변경된 아이소타입은 IgG4P로 지칭된다.
7.4.3. ABD 링커
특정 양태에서, 본 발명은 BCMA 결합 분자를 제공하고, 여기서 ABD의 2개 이상의 성분(예를 들어, scFv의 VH 및 VL), 2개 이상의 ABD, 또는 ABD 및 비-ABD 도메인(예를 들어, 이합체화 도메인, 예컨대 Fc 영역)은 펩타이드 링커에 의해 서로 연결된다. 이러한 링커는 예를 들어 부문 7.9.2에 기재된 바와 같이 BCMA 결합 분자에 약물을 부착시키기 위해 사용되는 ADC 링커와 대조적으로 본원에서 "ABD 링커"로 지칭된다.
펩타이드 링커는 2개의 아미노산 내지 60개 이상의 아미노산의 범위일 수 있고, 특정 양태에서, 펩타이드 링커는 3개의 아미노산 내지 50개의 아미노산, 4개 내지 30개의 아미노산, 5개 내지 25개의 아미노산, 10개 내지 25개의 아미노산 또는 12 내지 20개의 아미노산의 범위이다. 특정 구현예에서, 펩타이드 링커는 길이가 2개의 아미노산, 3개의 아미노산, 4개의 아미노산, 5개의 아미노산, 6개의 아미노산, 7개의 아미노산, 8개의 아미노산, 9개의 아미노산, 10개의 아미노산, 11개의 아미노산, 12개의 아미노산, 13개의 아미노산, 14개의 아미노산, 15개의 아미노산, 16개의 아미노산, 17개의 아미노산, 18개의 아미노산, 19개의 아미노산, 20개의 아미노산, 21개의 아미노산, 22개의 아미노산, 23개의 아미노산, 24개의 아미노산, 25개의 아미노산, 26개의 아미노산, 27개의 아미노산, 28개의 아미노산, 29개의 아미노산, 30개의 아미노산, 31개의 아미노산, 32개의 아미노산, 33개의 아미노산, 34개의 아미노산, 35개의 아미노산, 36개의 아미노산, 37개의 아미노산, 38개의 아미노산, 39개의 아미노산, 40개의 아미노산, 41개의 아미노산, 42개의 아미노산, 43개의 아미노산, 44개의 아미노산, 45개의 아미노산, 46개의 아미노산, 47개의 아미노산, 48개의 아미노산, 49개의 아미노산 또는 50개의 아미노산이다.
하전되고/되거나 가용성인 링커가 사용될 수 있다.
BCMA 결합 분자에서 사용될 수 있는 가요성 ABD 링커의 예는 문헌[Chen et al., 2013, Adv Drug Deliv Rev. 65(10):1357-1369 및 Klein et al., 2014, Protein Engineering, Design & Selection 27(10):325-330]에 의해 개시된 것을 포함한다. 특히 유용한 가요성 링커는 (GGGGS)n(또한 (G4S)n으로 지칭됨)(서열번호 445)이다. 일부 구현예에서, n은 1 내지 10의 임의의 수, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10, 또는 앞서 언급한 숫자 중 임의의 둘에 의해 결합되는 임의의 범위, 예를 들어 1 내지 5, 2 내지 5, 3 내지 6, 2 내지 4, 1 내지 4 등이다.
본 발명의 BCMA 결합 분자에서 사용하기 위한 적합한 ABD 링커의 다른 예를 이하의 표 10에 나타낸다:
Figure pct00113
Figure pct00114
다양한 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 ABD 링커를 포함하는 BCMA 결합 분자를 제공한다. ABD 링커 각각은 상기 표 10으로부터 선택적으로 선택되는 길이가 2개의 아미노산 내지 60개의 아미노산, 예를 들어 4개 내지 30개의 아미노산, 5개 내지 25개의 아미노산, 10개 내지 25개의 아미노산 또는 12개 내지 20개의 아미노산의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, BCMA 결합 분자는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 ABD 링커를 포함한다. ABD 링커는 BCMA 결합 분자의 1개, 2개, 3개, 4개 또는 심지어 더 많은 폴리펩타이드 사슬일 수 있다.
7.5. 이중특이적 결합 분자 입체형태
예시적인 BBM 입체형태는 도 1에 나타낸다. 1a는 도 1b 내지 도 1ag에 도시된 BBM 입체형태의 성분을 나타낸다. scFv, Fab, scFab, 비면역글로불린 기반 ABD 및 Fc 도메인은 각각 부문 7.2 및 7.3에서 이들 성분에 대해 기재된 특징을 가질 수 있다. 도 1에 나타낸 BBM 입체형태 성분은 부문 7.4에 기재된 임의의 수단에 의해(예를 들어, 직접 결합, ABD 링커, 디설파이드 결합, 노브-인-홀 상호작용으로 변형된 Fc 도메인 등에 의해) 서로 결합될 수 있다. 도 1에 나타낸 다양한 성분의 배향 및 결합은 단지 예시적이며, 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 다른 배향 및 결합이 적합할 수 있다(예를 들어, 부문 7.2 및 7.3에 기재된 바와 같음).
BBM은 도 1에 나타낸 입체형태로 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 다른 입체형태는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, WO 2014/145806호; WO 2017/124002호; 문헌[Liu et al., 2017, Front Immunol. 8:38; Brinkmann & Kontermann, 2017, mAbs 9:2, 182-212; US 2016/0355600; Klein et al., 2016, MAbs 8(6):1010-20]; 및 미국 특허 제2017/0145116호를 참조한다.
7.5.1. 예시적인 2가 BBM
BBM은 2가일 수 있고, 즉 이것은 2개의 항원 결합 도메인을 갖고, 이들 중 하나 또는 둘은 BCMA (ABD1)에 결합하고, 이들 중 하나는 제2 표적 항원(ABD2), 예를 들어 TCR 복합체의 성분에 결합한다.
예시적인 2가 BBM 입체형태는 도 1b 내지 도 1f에 도시되어 있다.
도 1b 내지 도 1d에 도시된 바와 같이, BBM은 2개의 절반 항체를 포함하는데, 하나는 하나의 ABD를 포함하고, 다른 하나는 하나의 ABD를 포함하며, 2개의 절반은 Fc 도메인을 통해 짝지어진다.
도 1b의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1c의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1d의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1e 내지 도 1f에 도시된 바와 같이, 2가 BBM은 Fc 도메인의 하나의 Fc 영역에 부착된 2개의 ABD를 포함할 수 있다.
도 1e의 구현예에서, BBM은 Fab, scFv 및 Fc 도메인을 포함하고, 여기서 scFv는 Fab와 Fc 도메인 사이에 위치한다.
도 1f의 구현예에서, ("1-아암 scFv-mAb" 입체형태) BBM은 Fab, scFv 및 Fc 도메인을 포함하고, 여기서 Fab는 scFv와 Fc 도메인 사이에 위치한다.
도 1b 내지 도 1f에 도시된 입체형태에서, 각각의 X 및 Y는 ABD1 또는 ABD2 중 어느 하나를 나타내며, 단 BBM은 하나의 ABD1 및 하나의 ABD2를 포함한다. 따라서, 본 발명은 도 1b 내지 도 1f 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 2가 BBM을 제공하고, 여기서 X는 ABD1이고, Y는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이 입체형태는 "B1"로 지정됨). 본 발명은 또한 도 1b 내지 도 1f 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 2가 BBM을 제공하고, 여기서 X는 ABD2이고, Y는 ABD1이다(편리함을 위해 ABD의 이 입체형태는 "B2"로 지정됨).
7.5.2. 예시적인 3가 BBM
BBM은 3가일 수 있고, 즉 이것은 3개의 항원 결합 도메인을 갖고, 이들 중 1개 또는 2개는 BCMA (ABD1)에 결합하고, 이들 중 1개 또는 2개는 제2 표적 항원(ABD2), 예를 들어 TCR 복합체의 성분에 결합한다.
예시적인 3가 BBM 입체형태는 도 1g 내지 도 1z에 도시되어 있다.
도 1g-도 1n, 도 1q-도 1w, 도 1y-도 1z에 도시된 바와 같이, BBM은 2개의 절반 항체를 포함하는데, 하나는 2개의 ABD를 포함하고, 다른 하나는 1개의 ABD를 포함하며, 2개의 절반은 Fc 도메인을 통해 짝지어진다.
도 1d의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1h의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1I의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 2개의 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1j의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 2개의 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1k의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 2개의 scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1l의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1m의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1n의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 디아바디-유형 결합 도메인 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1q의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1r의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1s의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, Fc 영역 및 제2 scFv를 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1t의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv, Fc 영역 및 Fab를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1u의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 2개의 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 비면역글로불린 기반 ABD 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1v의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 비면역글로불린 기반 ABD 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1w의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, 비면역글로불린 기반 ABD 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1y의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1z의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFab를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
대안적으로, 도 1o 및 도 1p에 도시된 바와 같이, 3가 BBM은 2개의 절반 항체를 포함할 수 있으며, 각각은 하나의 완전한 ABD(도 1o 및 도 1p에서의 Fab) 및 다른 ABD의 일부(하나는 VH, 다른 하나는 VL)를 포함한다. 2개의 절반 항체는 Fc 도메인을 통해 짝지어지며, 여기서 VH와 VL은 회합하여 완전한 항원 결합 Fv 도메인을 형성한다.
BBM은 도 1X에 나타낸 바와 같은 단일 사슬일 수 있다. 도 1x의 BBM은 링커를 통해 연결되는 3개의 scFv 도메인을 포함한다.
도 1b 내지 도 1z에 도시된 입체형태에서, 각각의 X, Y 및 A는 ABD1 또는 ABD2 중 어느 하나를 나타내며, 단 BBM은 적어도 ABD1 및 적어도 하나의 ABD2를 포함한다. 따라서, 3가 MBM은 1개 또는 2개의 ABD1 및 1개 또는 2개의 ABD2를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 3가 BBM은 2개의 ABD1 및 1개의 ABD2를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 3가 BBM은 1개의 ABD1 및 2개의 ABD2를 포함한다.
따라서, 본 발명은 도 1g 내지 도 1z 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 BBM을 제공하고, 여기서 X는 ABD1이고, Y는 ABD1이고, A는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "T1"로 지정됨).
본 발명은 도 1g 내지 도 1z 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 X는 ABD1이고, Y는 ABD2이고, A는 ABD1이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "T2"로 지정됨).
본 발명은 도 1g 내지 도 1z 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 X는 ABD2이고, Y는 ABD1이고, A는 ABD1이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "T3"으로 지정됨).
본 발명은 도 1g 내지 도 1z 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 X는 ABD1이고, Y는 ABD2이고, A는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "T4"로 지정됨).
본 발명은 도 1g 내지 도 1z 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 X는 ABD2이고, Y는 ABD1이고, A는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "T5"로 지정됨).
본 발명은 도 1g 내지 도 1z 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 3가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 X는 ABD2이고, Y는 ABD2이고, A는 ABD1이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "T6"으로 지정됨).
7.5.3. 예시적인 4가 BBM
BBM은 4가일 수 있고, 즉 이것은 4개의 항원 결합 도메인을 갖고, 이들 중 1개, 2개 또는 3개는 BCMA (ABD1)에 결합하고, 이들 중 1개, 2개 또는 3개는 제2 표적 항원(ABD2), 예를 들어 TCR 복합체의 성분에 결합한다.
예시적인 4가 BBM 입체형태는 도 1aa 내지 도 1ag에 나타낸다.
도 1aa 내지 도 1ag에 도시하는 바와 같이, 4가 BBM은 2개의 절반 항체를 포함할 수 있으며, 각각은 2개의 완전한 ABD를 포함하고, 2개의 절반은 Fc 도메인을 통해 짝지어진다.
도 1aa의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1ab의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1ac의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv, Fab 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, Fab 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1ad의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 제2 Fab를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 제2 Fab를 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1ae의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 scFv, 제2 scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, 제2 scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1af의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 Fab, scFv 및 Fc 영역을 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1ag의 구현예에서, 제1(또는 좌측) 절반 항체는 Fab, Fc 영역 및 scFv를 포함하고, 제2(또는 우측) 절반 항체는 scFv, Fc 영역 및 Fab를 포함한다. 제1 절반 항체 및 제2 절반 항체는 Fc 도메인을 형성하는 Fc 영역을 통해 회합된다.
도 1aa 내지 도 1ag에 도시된 입체형태에서, 각각의 X, Y, A 및 B는 ABD1 또는 ABD2를 나타내지만, 반드시 그 순서가 아니고, 단 BBM은 적어도 1개의 ABD1 및 적어도 1개의 ABD2를 포함한다. 따라서, 4가 ABD는 1개, 2개 또는 3개의 ABD1 및 1개, 2개 또는 3개의 ABD2를 포함할 것이다. 일부 구현예에서, 4가 BBM은 3개의 ABD1 및 1개의 ABD2를 포함한다. 다른 구현예에서, 4가 BBM은 2개의 ABD1 2개의 ABD2를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 4가 BBM은 1개의 ABD1 및 3개의 ABD2를 포함한다.
따라서, 본 발명은 도 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 4가 BBM을 제공하고, 여기서 X는 ABD1이고, 각각의 Y, A, 및 B는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 1"로 지정됨).
본 발명은 도 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 Y는 ABD1이고, 각각의 X, A 및 B는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 2"로 지정됨).
본 발명은 도 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 A는 ABD1이고, 각각의 X, Y 및 B는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 3"으로 지정됨).
본 발명은 도 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 B는 ABD1이고, 각각의 X, Y 및 A는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 4"로 지정됨).
본 발명은 도 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 X 및 Y는 둘 다 ABD1이고, A 및 B의 둘 다는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 5"로 지정됨).
본 발명은 도 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 X 및 A는 둘 다 ABD1이고, Y 및 B의 둘 다는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 6"으로 지정됨).
본 발명은 도 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 나타낸 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 X 및 B는 둘 다 ABD1이고, Y 및 A의 둘 다는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 7"로 지정됨).
본 발명은 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 Y 및 A는 둘 다 ABD1이고, X 및 B의 둘 다는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 8"로 지정됨).
본 발명은 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 Y 및 B는 둘 다 ABD1이고, X 및 A의 둘 다는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 9"로 지정됨).
본 발명은 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 A 및 B는 둘 다 ABD1이고, X 및 Y의 둘 다는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 10"으로 지정됨).
본 발명은 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 각각의 X, Y 및 A는 ABD1이고, B는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 11"로 지정됨).
본 발명은 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 각각의 X, Y 및 B는 ABD1이고, A는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 12"로 지정됨).
본 발명은 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 각각의 X, A 및 B는 ABD1이고, Y는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 13"으로 지정됨).
본 발명은 1aa 내지 도 1ag 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 4가 BBM을 추가로 제공하고, 여기서 각각의 Y, A 및 B는 ABD1이고, X는 ABD2이다(편리함을 위해 ABD의 이런 입체형태는 "Tv 14"로 지정됨).
7.6. 예시적인 BBM
본 발명의 BBM은 BCMA에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 ABD 및 제2 표적 항원, 예컨대 CD3에 결합하는 적어도 하나의 ABD를 포함한다. 예시적인 항-BCMA x 항-CD3 BBM은 표 11A 내지 표 11F에 기재되어 있다.
BBM은 예를 들어 표 11A 내지 표 11F에 기재된 예시적인 BBM의 CDR 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, BBM은 표 11A 내지 표 11F에 기재된 예시적인 BBM의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
7.7. 핵산 및 숙주 세포
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 BCMA 결합 분자를 암호화하는 핵산(즉, 폴리뉴클레오타이드)을 제공한다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 단일 핵산에 의해 암호화된다. 다른 구현예에서, BCMA 결합 분자는 복수의(예를 들어, 2개, 3개, 4개 이상의) 핵산에 의해 암호화된다.
단일 핵산은 단일 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 BCMA 결합 분자, 2개 이상의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 BCMA 결합 분자, 또는 2개 초과의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 BCMA 결합 분자의 부분을 암호화할 수 있다(예를 들어, 단일 핵산은 3개, 4개 이상의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 BCMA 결합 분자의 2개의 폴리펩타이드 사슬, 또는 4개 이상의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 BCMA 결합 분자의 3개의 폴리펩타이드 사슬을 암호화할 수 있다). 발현의 별개의 제어를 위해, 2개 이상의 폴리펩타이드 사슬을 암호화하는 오픈 리딩 프레임은 별개의 전사 조절 요소(예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서)의 제어 하에 있을 수 있다. 2개 이상의 폴리펩타이드를 암호화하는 오픈 리딩 프레임은 또한 동일한 전사 조절 요소에 의해 제어될 수 있고, 내부 리보솜 유입 부위(internal ribosome entry site: IRES) 서열에 의해 분리되어, 별개의 폴리펩타이드로의 번역을 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 2개 이상의 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 BCMA 결합 분자는 2개 이상의 핵산에 의해 암호화된다. BCMA 결합 분자를 암호화하는 핵산의 수는 (예를 들어, 1개 초과의 폴리펩타이드 사슬이 단일 핵산에 의해 암호화될 때) BCMA 결합 분자에서 폴리펩타이드 사슬의 수와 동일하거나 더 적을 수 있다.
핵산은 DNA 또는 RNA(예를 들어, mRNA)일 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 제공한다. 핵산은 본원에서 이하에 보다 상세하게 기재하는 바와 같이, 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별도의 벡터에 존재할 수 있다.
7.7.1. 벡터
본 발명은 본원에 기재된 BCMA 결합 분자 또는 BCMA 결합 분자 성분을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터를 제공한다. 일 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 면역글로불린 기반 ABD를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 Fc 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 일 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 재조합 면역글로불린 비기반 ABD를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함한다. 벡터는 (예를 들어, 다중 성분 또는 하위성분이 단일 폴리펩타이드 사슬로서 암호화될 때) 1개 이상의 ABD, 1개 이상의 Fc 도메인, 1개 이상의 면역글로불린 비기반 ABD, 또는 임의의 이들의 조합을 암호화할 수 있다. 하나의 구현예에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체(YAC)를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
여러 벡터 시스템을 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나의 종류의 벡터는 동물 바이러스, 예컨대 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 배큘로바이러스, 레트로바이러스(라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래되는 DNA 요소를 이용한다. 또 다른 종류의 벡터는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래되는 RNA 요소를 이용한다.
추가로, 이의 염색체 내로 DNA가 안정적으로 통합된 세포는 전달감염된 숙주 세포의 선택을 허용하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는 예를 들어 영양요구 숙주에 양성자성, 살생물제 내성(예컨대 항생제), 또는 중금속, 예컨대 구리에 대한 내성 등을 제공할 수 있다. 선별 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접 결합되거나 공동형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가의 요소는 또한 mRNA의 최적 합성을 위해 필요할 수 있다. 이들 요소는 스플라이스 신호뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종료 신호를 포함할 수 있다.
일단 작제물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조되면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 전달감염되거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해, 다양한 기법, 예를 들어, 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 전달감염, 유전자 총, 지질 기반 전달감염 또는 다른 통상적인 기법이 이용될 수 있다. 얻어진 형질감염 세포를 배양시키고, 발현된 폴리펩타이드를 회수하기 위한 방법 및 조건은 당업자에게 공지되어 있고, 본 설명에 기반하여 사용되는 특정 발현 벡터 및 포유류 숙주 세포에 따라, 변화되거나 최적화될 수 있다.
7.7.2. 세포
본 발명은 또한 본 발명의 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일 구현예에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 하나 이상의 핵산을 포함하도록 유전자 조작된다.
일 구현예에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전자 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 이러한 서열과 양립 가능한 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 뉴클레오타이드 서열을 나타낸다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론이 있거나 인트론이 없는 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현에 영향을 미치는 데 필요하거나 도움이 되는 추가의 인자, 예컨대 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재되는 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
7.8. 연장된 생체내 반감기를 갖는 BCMA 결합 분자
본 발명의 BCMA 결합 분자는 생체내 연장된 반감기를 갖도록 변형될 수 있다.
본 발명의 BCMA 결합 분자의 반감기를 연장하기 위해 다수의 전략들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), reCODE PEG, 항체 스캐폴드, 폴리시알산(PSA), 하이드록시에틸 전분(HES), 알부민-결합 리간드 및 탄수화물 차폐물에 대한 화학적 연결에 의해; 혈청 단백질, 예컨대 알부민, IgG, FcRn 및 트랜스페린에 대한 단백질 결합에 대한 유전적 융합에 의해; 혈청 단백질을 결합하는 다른 결합 모이어티, 예컨대 나노바디, Fab, DARPin, 아비머, 아피바디 및 안티칼린에 대한 커플링(유전적으로 또는 화학적으로)에 의해; rPEG, 알부민, 알부민의 도메인, 알부민 결합 단백질 및 Fc에 대한 유전적 융합에 의해; 또는 나노담체, 지연 방출 제제 또는 의료 장치 내로의 혼입에 의해.
생체내 BCMA 결합 분자의 혈청 순환을 연장하기 위해, 불활성 중합체 분자, 예컨대 고분자량 PEG가, BCMA 결합 분자를 포함하는 폴리펩타이드의 N- 또는 C-말단에 대한 PEG의 부위-특이적 접합을 통해, 또는 라이신 잔기 상에 존재하는 엡실론-아미노기를 통해, 다기능성 링커와 함께 또는 없이 BCMA 결합 분자에 부착될 수 있다. BCMA 결합 분자를 페길화하기 위하여, 그 분자는 전형적으로, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기가 BCMA 결합 분자에 부착되는 조건 하에, PEG, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응할 수 있다. 페길화는 반응성 PEG 분자(또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응에 의해 수행될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은, 다른 단백질을 유도체화하는 데 사용되었던 임의의 하나의 형태의 PEG, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하고자 한다. 일 구현예에서, 페길화되는 BCMA 결합 분자는 비글리코실화 항체이다. 생물학적 활성의 최소 손실을 초래하는 선형 또는 분지형 중합체 유도체화가 사용될 것이다. 접합도는, 항체에 대한 PEG 분자의 적당한 접합을 보장하기 위해 SDS-PAGE 및 질량 분석에 의해 밀접하게 모니터링될 수 있다. 미반응된 PEG는 크기 배제 또는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 항체-PEG 접합체로부터 분리될 수 있다. PEG 유도체화된 항체는 당업자에게 잘 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 본원에 기재된 면역검정에 의해, 결합 활성뿐만 아니라 생체내 효능에 대해 시험될 수 있다. 단백질의 페길화 방법은 공지되어 있고, 본 발명의 BCMA 결합 분자에 적용될 수 있다. 예를 들어, Nishimura 등의 EP 0154316호 및 Ishikawa 등의 EP 0401384호 참조한다.
다른 변형된 페길화 기술은, 화학적으로 명시된 측쇄를 tRNA 합성효소 및 tRNA를 포함하는 재구성된 시스템을 통해 생합성 단백질 내로 혼입하는 화학적으로 직교 방향의 조작 기술(ReCODE PEG)을 재구성하는 것을 포함한다. 이러한 기술은 이. 콜라이, 효모 및 포유류 세포 내의 생합성 단백질 내로 30개 초과의 새로운 아미노산이 혼입되게 한다. tRNA는 앰버 코돈이 위치하는 임의의 장소에 규범적인(normative) 아미노산을 혼입하여, 앰버를 정지 코돈으로부터, 화학적으로 명시된 아미노산의 혼입을 신호화하는 것으로 전환시킨다.
재조합 페길화 기술(rPEG)이 또한 혈청 반감기 연장에 사용될 수 있다. 이러한 기술은 300개 내지 600개의 아미노산의 비구조화된 단백질 꼬리를 기존의 약제학적 단백질에 유전적으로 융합시키는 것을 수반한다. 이러한 비구조화된 단백질 사슬의 겉보기 분자량이 이의 실제 분자량보다 약 15배 더 높기 때문에, 단백질의 혈청 반감기가 크게 증가된다. 화학적 접합 및 재정제(repurification)를 필요로 하는 전통적인 퍼길화와 대조적으로, 제조 과정은 크게 간략화되고, 생성물은 균질하다.
폴리시알화는 치료학적 펩타이드 및 단백질의 활성 수명을 연장하고 안정성을 향상시키기 위해 천연 중합체 폴리시알산(PSA)을 사용하는 또 다른 기술이다. PSA는 시알산 중합체(당)이다. 폴리시알산은 단백질 및 치료학적 펩타이드 약물 운반에 사용되는 경우, 접합에 보호적 미세환경을 제공한다. PSA는 순환에서 치료학적 단백질의 활성 수명을 증가시키고, 이러한 단백질이 면역계에 의해 인지되는 것을 방지한다. PSA 중합체는 인체 내에서 천연적으로 발견된다. 이러한 PSA는 이들의 벽을 PSA로 코팅하기 위해 수백만년에 걸쳐 진화한 소정의 박테리아에 의해 채택되었다. 그 후에, 이들 천연적으로 폴리시알화된 박테리아는 분자 모방 덕분에, 신체의 방어 시스템을 포장(foil)할 수 있었다. 자연의 궁극적인 잠행(stealth) 기술인 PSA는 이러한 박테리아로부터 대량으로 및 예정된 물리적 특징을 갖고, 쉽게 제조될 수 있다. 박테리아 PSA는 단백질에 커플링된 경우에조차, 이러한 박테리아 PSA가 인체 내의 PSA와 화학적으로 동일하기 때문에 완전히 비면역원성이다.
다른 기술은 BCMA 결합 분자에 연결된 하이드록시에틸 전분("HES") 유도체의 사용을 포함한다. HES는 왁스질의(waxy) 옥수수 전분으로부터 유래된 변형된 천연 중합체이고, 신체의 효소에 의해 대사될 수 있다. HES 용액은 통상, 부족 혈액 용적을 치환하고 혈액의 유동학적 특성을 향상시키기 위해 투여된다. BCMA 결합 분자의 허실화(hesylation)는 분자의 안정성을 증가시킴으로써, 뿐만 아니라 신장 청소율을 감소시킴으로써 순환 반감기를 연장시킬 수 있고, 증가된 생물학적 활성을 초래한다. 상이한 매개변수들, 예컨대 HES의 분자량을 다르게 함으로써, 광범위한 HES BCMA 결합 분자 접합체들이 맞춤화될 수 있다.
생체내 증가된 반감기를 갖는 BCMA 결합 분자는 또한 하나 이상의 아미노산 변형(즉, 치환, 삽입 또는 결실)을 IgG 불변 도메인 또는 이의 FcRn 결합 단편(예를 들어, Fc 또는 힌지 Fc 도메인 단편) 내로 도입하여 발생될 수 있다. 예를 들어, 국제 공개 WO 98/23289호; 국제 공개 WO 97/34631호; 및 미국 특허 제6,277,375를 참조한다.
게다가, BCMA 결합 분자는 분자가 생체내 더 안정하거나 생체내 더 긴 반감기를 갖도록 알부민, 알부민의 도메인, 알부민-결합 단백질, 또는 알부민-결합 항체 또는 이의 항체 단편에 접합될 수 있다. 이 기술은 잘 공지되어 있으며, 예를 들어, 국제 공개 WO 93/15199호, WO 93/15200호 및 WO 01/77137호; 및 유럽 특허 EP 413,622호를 참조한다.
본 발명의 BCMA 결합 분자는 또한 하나 이상의 인간 혈청 알부민(HSA) 폴리펩타이드, 또는 이의 부분에 융합될 수 있다. 다양한 단백질에 대한 캐리어로서의 알부민 융합 단백질의 성분으로서의 알부민의 용도는 WO 93/15199호, WO 93/15200호 및 EP 413 622호에 제시되어 있다. 폴리펩타이드에 대한 융합에 대한 HSA의 N 말단 단편의 용도가 또한 제안되었다(EP 399 666호). 따라서, 알부민에 대한 그 분자를 유전적으로 또는 화학적으로 융합하거나 접합함으로써, 안정화시키거나 유통기한을 연장하고/하거나, 용액 중에, 시험관내 및/또는 생체내 연장된 기간 동안 그 분자의 활성을 보유할 수 있다. HSA 융합체에 관한 추가의 방법은 예를 들어 WO 2001077137호 및 WO 200306007호에서 발견될 수 있다. 일 구현예에서, 융합 단백질의 발현은 포유류 세포주, 예를 들어 CHO 세포주에서 수행된다.
본 발명의 BCMA 결합 분자는 또한 알부민, 예를 들어 인간 혈청 알부민(HSA)에 결합하는 항체 또는 이의 항체 단편에 융합될 수 있다. 알부민-결합 항체 또는 이의 항체 단편은 Fab, scFv, Fv, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체, 날타 VHH 도메인, VH 또는 VL 도메인 또는 전장 단일클론 항체(mAb)일 수 있다.
본 발명의 BCMA 결합 분자는 또한 이의 반감기를 연장시키도록 지방산에 융합될 수 있다. 생체분자에 연결하기에 적합한 지방산은 당해 분야에, 예를 들어 WO2015/200078호, WO2015/19178호1, US2013/0040884호에 기재되어 있다. 적합한 반감기 연장 지방산은 각각 적어도 하나의 카복실산(예를 들어 1, 2, 3 또는 4 CO2H)으로 치환되고 선택적으로 하이드록실기로 추가로 치환된 C6-70알킬, C6-70알케닐 또는 C6-70알키닐 사슬로 정의된 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기재된 BCMA 결합 분자는 하기 화학식 A1, A2 또는 A3 중 어느 것을 갖는 지방산, 또는 이의 아미드, 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 연결될 수 있다:
Figure pct00121
R1은 CO2H 또는 H이고;
R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 H, OH, CO2H, -CH=CH2 또는 -C=CH이고;
Ak는 분지된 C6-C30 알킬렌이고;
n, m 및 p는 서로 독립적으로 6 내지 30의 정수이다.
일부 구현예에서, 지방산은 화학식 A1, 예를 들어 화학식 A1의 지방산을 갖고, 여기서 n 및 m은 독립적으로 8 내지 20, 예를 들어 10 내지 16이다. 다른 구현예에서, 지방산 모이어티는 화학식 A1을 갖고, 여기서 R2 및 R3 중 적어도 하나는 CO2H이다.
일부 구현예에서, 지방산은 하기 식으로부터 선택된다:
Figure pct00122
Figure pct00123
상기 식에서, Ak3, Ak4, Ak5, Ak6 및 Ak7은 독립적으로 (C8-20)알킬렌이고, R5 및 R6은 독립적으로 (C8-20)알킬이다.
일부 구현예에서, 지방산은 하기 식으로부터 선택된다:
Figure pct00124
Figure pct00125
일부 구현예에서, 지방산은 하기 식으로부터 선택된다:
Figure pct00126
Figure pct00127
일부 구현예에서, 지방산은 화학식 A2 또는 A3을 갖는다. 특정 구현예에서, 접합체는 p가 8 내지 20인 화학식 A2의 지방산 모이어티, 또는 Ak가 C8-20알킬렌인 화학식 A3의 지방산 모이어티를 포함한다.
7.9. 항체-약물 접합체
본 발명의 BCMA 결합 분자는 예를 들어 링커를 통해 약물 모이어티에 접합될 수 있다. 이러한 접합체는 ABD 중 하나 이상이 비면역글로불린 스캐폴드, 예를 들어 하나 이상의 면역글로불린 비기반 ABD, 예컨대 아필린-144160을 포함하는 TCR ABD를 포함하는 MBM에 기초한다는 사실에도 불구하고 편의를 위해 본원에서 항체-약물 접합체(또는 "ADC")라 칭해진다.
특정 양태에서, 약물 모이어티는 세포독성 또는 세포증식억제 활성을 발휘한다. 일 구현예에서, 약물 모이어티는 메이탄시노이드, 키네신-유사 단백질 KIF11 억제제, V-ATPase(공포성(vacuolar)-H형+ -ATPase) 억제제, 전세포자멸사제, Bcl2(B 세포 림프종 2) 억제제, MCL1(골수성 세포 백혈병 1) 억제제, HSP90(열 충격 단백질 90) 억제제, IAP(세포자멸사의 억제제) 억제제, mTOR(라파마이신의 메커니즘 표적) 억제제, 미세소관 안정제, 미세소관 탈안정제, 아우리스타틴, 돌라스타틴, MetAP (메티오닌 아미노펩티다아제), CRM1(염색체 유지 1) 억제제, DPPIV(디펩티딜 펩티다아제 IV) 억제제, 프로테아좀 억제제, 미토콘드리아에서 포스포릴 전달 반응의 억제제, 단백질 합성 억제제, 키나제 억제제, CDK2(사이클린-의존적 키나제 2) 억제제, CDK9(사이클린-의존적 키나제 9) 억제제, 키네신 억제제, HDAC(히스톤 데아세틸라제) 억제제, DNA 손상제, DNA 알킬화제, DNA 삽입제, DNA 소홈 결합제(minor groove binder), RNA 중합효소 억제제, 국소이성질화효소 억제제, 또는 DHFR(이수소엽산 환원효소) 억제제로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 약물 모이어티는 방사성 금속 이온, 예컨대 알파-이미터, 예컨대 213Bi, 또는 비제한적으로 131In, 131LU, 131Y, 131Ho, 131Sm을 포함하는 방사성금속 이온을 폴리펩타이드에 접합시키는 데 유용한 거대환식 킬레이터이다. 일 구현예에서, 대환식 킬레이터는 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA)이다.
일 구현예에서, 링커는 절단 가능한 링커, 비절단성 링커, 친수성 링커, 전하전(procharged) 링커 또는 디카복실산 기반 링커로부터 선택된다.
일부 구현예에서, ADC는 하기 구조식 I에 따른 화합물 또는 이의 염이다:
[D-L-XY]n-Ab
상기 식에서, 각각의 "D"는 서로 독립적으로 세포독성 및/또는 세포증식억제제("약물")을 나타내고; 각각의 "L"은 서로 독립적으로 링커를 나타내며; "Ab"는 본원에 기재된 BCMA 결합 분자를 나타내고; 각각의 "XY"는 링커 상의 작용기 Rx와 항체 상의 "상보성" 작용기 Ry 사이에 형성된 결합을 나타내며, n은 ADC와 연결된 약물의 수 또는 약물-대-항체비(drug-to-antibody ratio: DAR)를 나타낸다.
ADC를 포함할 수 있는 다양한 항체(Ab)의 일부 구현예는 상기 기재한 BCMA 결합 분자의 다양한 구현예를 포함한다.
구조식 I의 ADC 및/또는 염의 일부 일부 구현예에서, 각각의 D는 동일하고/하거나 각각의 L은 동일하다.
본 발명의 ADC뿐만아니라 ADC와 연관된 세포독성제 및/또는 세포증식억제제의 수를 포함할 수 있는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제(D) 및 링커(L)의 일부 구현예를 이하에 더 상세하게 기재한다.
7.9.1. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제
세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 세포 및 특히 암 및/또는 종양 세포의 성장 및/또는 복제 및/또는 사멸을 저해하는 것으로 알려진 임의의 제제일 수 있다. 세포독성 및/또는 세포증식억제 특성을 갖는 수많은 제제는 문헌에 공지되어 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제 부류의 비제한적 예는 예로서 제한없이 방사성핵종, 알킬화제, 국소이성질화효소 I 억제제, 국소이성질화효소 II 억제제, DNA 삽입제(예를 들어, 홈 결합제, 예컨대 소홈 결합제), RNA/DNA 대사길항제, 세포주기 조절제, 키나제 억제제, 단백질 합성 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 미토콘드리아 억제제 및 항유사분열제를 포함한다.
소정의 이들 다양한 부류 내의 제제의 구체적 비제한적 예를 이하에 제공한다.
알킬화제: 아살리(asaley)((L-류신, N-[N-아세틸-4-[비스-(2-클로로에틸)아미노]-DL-페닐알라닐]-, 에틸에스테르; NSC 167780; CAS 등록 번호 3577897)); AZQ((1,4-사이클로헥사디엔-1,4-디카밤산, 2,5-비스(1-아지리딘일)-3,6-디옥소-, 디에틸 에스테르; NSC 182986; CAS 등록번호 57998682)); BCNU ((N,N'-비스(2-클로로에틸)-N-니트로소우레아; NSC 409962; CAS 등록번호 154938)); 부설판(1,4-부탄디올 디메탄설포네이트; NSC 750; CAS 등록번호 55981); (카르복시프탈라토)백금(NSC 27164; CAS 등록번호 65296813); CBDCA((시스-(1,1-사이클로부탄디카르복시라토)디아민백금(II)); NSC 241240; CAS 등록번호 41575944)); CCNU((N-(2-클로로에틸)-N'-사이클로헥실-N-니트로소우레아; NSC 79037; CAS 등록번호 13010474)); CHIP(이프로플라틴; NSC 256927); 클로람부실(NSC 3088; CAS 등록번호 305033); 클로로조토신((2-[[[(2-클로로에틸) 니트로소아미노]카보닐]아미노]-2-데옥시-D-글루코피라노스; NSC 178248; CAS 등록번호 54749905)); 시스-백금(시스플라틴; NSC 119875; CAS 등록번호 15663271); 클로메손(NSC 338947; CAS 등록번호 88343720); 시아노몰폴리노독소루비신(NCS 357704; CAS 등록번호 88254073); 사이클로디손(NSC 348948; CAS 등록번호 99591738); 디안히드로갈락티톨(5,6-디에폭시둘시톨; NSC 132313; CAS 등록번호 23261203); 플루오로도판((5-[(2-클로로에틸)-(2-플루오로에틸)아미노]-6-메틸-우라실; NSC 73754; CAS 등록번호 834913); 헵설팜(NSC 329680; CAS 등록번호 96892578); 하이칸톤(NSC 142982; CAS 등록번호 23255938); 멜팔란(NSC 8806; CAS 등록번호 3223072); 메틸 CCNU((1-(2-클로로에틸)-3-(트랜스-4-메틸사이클로헥산)-1-니트로소우레아; NSC 95441; 13909096); 미토마이신 C(NSC 26980; CAS 등록번호 50077); 미토졸라미드(NSC 353451; CAS 등록번호 85622953); 질소 머스터드((비스(2-클로로에틸)메틸아민 히드로클로라이드; NSC 762; CAS 등록번호 55867); PCNU((1-(2-클로로에틸)-3-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1-니트로소우레아; NSC 95466; CAS 등록번호 13909029)); 피페라진 알킬레이터((1-(2-클로로에틸)-4-(3-클로로프로필)-피페라진 디히드로클로라이드; NSC 344007)); 피페라진디온(NSC 135758; CAS 등록번호 41109802); 피포브로만 ((N,N-비스(3-브로모프로피온일) 피페라진; NSC 25154; CAS 등록번호 54911)); 포르피로마이신(N-메틸미토마이신 C; NSC 56410; CAS 등록번호 801525); 스피로하이단토인 머스터드(NSC 172112; CAS 등록번호 56605164); 테록시론(트리글리시딜이소시아누레이트; NSC 296934; CAS 등록번호 2451629); 테트라플라틴(NSC 363812; CAS 등록번호 62816982); 티오-테파(N,N',N''-트리-1,2-에탄디일티오 포스포르아미드; NSC 6396; CAS 등록번호 52244); 트리에틸렌멜라민(NSC 9706; CAS 등록번호 51183); 우라실 질소 머스터드(데스메틸도판; NSC 34462; CAS 등록번호 66751); 요시(Yoshi)-864 ((비스(3-메실옥시 프로필)아민 히드로클로라이드; NSC 102627; CAS 등록번호 3458228).
토포아이소머라제 I 억제제: 캄토테신(NSC 94600; CAS 등록번호 7689-03-4; 다양한 캄토테신 유도체 및 유사체(예를 들어, NSC 100880, NSC 603071, NSC 107124, NSC 643833, NSC 629971, NSC 295500, NSC 249910, NSC 606985, NSC 74028, NSC 176323, NSC 295501, NSC 606172, NSC 606173, NSC 610458, NSC 618939, NSC 610457, NSC 610459, NSC 606499, NSC 610456, NSC 364830 및 NSC 606497); 몰폴린이속소루비신(NSC 354646; CAS 등록번호 89196043); SN-38(NSC 673596; CAS 등록번호 86639-52-3).
토포이소머라제 II 억제제: 독소루비신 (NSC 123127; CAS 등록번호 25316409); 아모나피드(벤즈이소퀴놀린디온; NSC 308847; CAS 등록번호 69408817); m-AMSA((4'-(9-아크리딘일아미노)-3'-메톡시메탄설폰아닐리드; NSC 249992; CAS 등록번호 51264143)); 안트라피라졸 유도체((NSC 355644); 에토포시드(VP-16; NSC 141540; CAS 등록번호 33419420); 피라졸로아크리딘 ((피라졸로[3,4,5-kl]아크리딘-2(6H)-프로판아민, 9-메톡시-N, N-디메틸-5-니트로-, 모노메탄설포네이트; NSC 366140; CAS 등록번호 99009219); 비스안트렌 히드로클로라이드(NSC 337766; CAS 등록번호 71439684); 다우노루비신(NSC 821151; CAS 등록번호 23541506); 데옥시독소루비신(NSC 267469; CAS 등록번호 63950061); 미톡산트론(NSC 301739; CAS 등록번호 70476823); 메노가릴(NSC 269148; CAS 등록번호 71628961); N,N-디벤질 다우노마이신(NSC 268242; CAS 등록번호 70878512); 옥산트라졸(NSC 349174; CAS 등록번호 105118125); 루비다존(NSC 164011; CAS 등록번호 36508711); 테니포시드(VM-26; NSC 122819; CAS 등록번호 29767202).
DNA 삽입제: 안트라마이신(CAS 등록번호 4803274); 키카마이신 A(CAS 등록번호 89675376); 토메이마이신(CAS 등록번호 35050556); DC-81(CAS 등록번호 81307246); 시비로마이신(CAS 등록번호 12684332); 피롤로벤조디아제핀 유도체(CAS 등록번호 945490095); SGD-1882((S)-2-(4-아미노페닐)-7-메톡시-8-(3-4(S)-7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-- 5-옥소-5,11a-디히드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-8-일)옥시)프로폭시)-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5(11aH)-온); SG2000(SJG-136; (11aS,11a'S)-8,8'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(7-메톡시-2-메틸렌-2,3- -디하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-5(11aH)-온); NSC 694501; CAS 등록번호 232931576).
RNA/DNA 대사길항제: L-알라노신(NSC 153353; CAS 등록번호 59163416); 5-아자사이티딘(NSC 102816; CAS 등록번호 320672); 5-플루오로우라실(NSC 19893; CAS 등록번호 51218); 아시비신(NSC 163501; CAS 등록번호 42228922); 아미노프테린 유도체 N-[2-클로로-5-[[(2,4-디아미노-5-메틸-6-퀴나졸린일)메틸]아미노]벤조일- ]L-아스파르트산(NSC 132483); 아미노프테린 유도체 N-[4-[[(2,4-디아미노-5-에틸-6-퀴나졸린일)메틸]아미노]벤조일]L-아스파르트산(NSC 184692); 아미노프테린 유도체 N-[2-클로로-4-[[(2,4-디아미노-6-프테리딘일)메틸]아미노]벤조일]L-아스파르트산 일수화물(NSC 134033); 안티포((Nα -(4-아미노-4-데옥시프테로일)-N7-헤미프탈로일-L-오르니틴; NSC 623017)); 베이커(Baker)의 가용성 안티폴(NSC 139105; CAS 등록번호 41191042); 디클로르알릴 로손((2-(3,3-디클로로알릴)-3-히드록시-1,4-나프토퀴논; NSC 126771; CAS 등록번호 36417160); 브레퀴나르(NSC 368390; CAS 등록번호 96201886); 프토라푸르((프로드럭; 5-플루오로-1-(테트라히드로-2-퓨릴)-우라실; NSC 148958; CAS 등록번호 37076689); 5,6-디하이드로-5-아자사이티딘(NSC 264880; CAS 등록번호 62402317); 메토트렉세이트(NSC 740; CAS 등록번호 59052); 메토트렉세이트 유도체(N-[[4-[[(2,4-디아미노-6-프테리딘일)메틸]메틸아미노]-1-나프탈렌일]카보닐]L-글루탐산; NSC 174121); PALA((N-(포스포노아세틸)-L-아스파르테이트; NSC 224131; CAS 등록번호 603425565); 피라조퓨린(NSC 143095; CAS 등록번호 30868305); 트리메트렉세이트(NSC 352122; CAS 등록번호 82952645).
DNA 대사길항제: 3-HP(NSC 95678; CAS 등록번호 3814797); 2'-데옥시-5-플루오로우리딘(NSC 27640; CAS 등록번호 50919); 5-HP(NSC 107392; CAS 등록번호 19494894); α-TGDR(α-2'-데옥시-6-티오구아노신; NSC 71851 CAS 등록번호 2133815); 아프히디콜린 글리시네이트(NSC 303812; CAS 등록번호 92802822); ara C(사이토신 아라비노시드; NSC 63878; CAS 등록번호 69749); 5-aza-2'-데옥시사이티딘(NSC 127716; CAS 등록번호 2353335); β-TGDR(β-2'-데옥시-6-티오구아노신; NSC 71261; CAS 등록번호 789617); 사이클로사이티딘(NSC 145668; CAS 등록번호 10212256); 구아나졸(NSC 1895; CAS 등록번호 1455772); 히드록시우레아(NSC 32065; CAS 등록번호 127071); 이노신 글리코디알데히드(NSC 118994; CAS 등록번호 23590990); 막베신 II (NSC 330500; CAS 등록번호 73341738); 피라졸로이미다졸(NSC 51143; CAS 등록번호 6714290); 티오구아닌(NSC 752; CAS 등록번호 154427); 티오퓨린(NSC 755; CAS 등록번호 50442).
세포 주기 조절제: 실리비닌(CAS 등록번호 22888-70-6); 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG; CAS 등록번호 989515); 프로시아니딘 유도체(예를 들어, 프로시아니딘 A1[CAS 등록번호 103883030], 프로시아니딘 B1[CAS 등록번호 20315257], 프로시아니딘 B4[CAS 등록번호 29106512], 아레카탄닌 B1 [CAS 등록번호 79763283]); 이소플라본 (예를 들어, 게니스테인[4',5,7-트리히드록시이소플라본; CAS 등록번호 446720], 다이드제인[4',7-디하이드록시이소플라본, CAS 등록번호 486668]; 인돌-3-카비놀(CAS 등록번호 700061); 쿠에르세틴(NSC 9219; CAS 등록번호 117395); 에스트라무스틴(NSC 89201; CAS 등록번호 2998574); 노코다졸(CAS 등록번호 31430189); 포도필로톡신(CAS 등록번호 518285); 비노렐빈 타르트레이트(NSC 608210; CAS 등록번호 125317397); 크립토피신(NSC 667642; CAS 등록번호 124689652).
키나제 억제제: 아파티닙(CAS 등록번호 850140726); 악시티닙(CAS 등록번호 319460850); ARRY-438162 (비니메티닙)(CAS 등록번호 606143899); 보수티닙(CAS 등록번호 380843754); 카보잔티닙(CAS 등록번호 1140909483); 세리티닙(CAS 등록번호 1032900256); 크리조티닙(CAS 등록번호 877399525); 다브라페닙(CAS 등록번호 1195765457); 다사티닙(NSC 732517; CAS 등록번호 302962498); 에를로티닙(NSC 718781; CAS 등록번호 183319699); 에베롤리무스(NSC 733504; CAS 등록번호 159351696); 포스타마티닙(NSC 745942; CAS 등록번호 901119355); 게피티닙(NSC 715055; CAS 등록번호 184475352); 이브루티닙(CAS 등록번호 936563961); 이마티닙(NSC 716051; CAS 등록번호 220127571); 라파티닙(CAS 등록번호 388082788); 렌바티닙(CAS 등록번호 857890392); 무브리티닙(CAS 366017096); 닐로티닙(CAS 등록번호 923288953); 닌테다닙(CAS 등록번호 656247175); 팔보시클립(CAS 등록번호 571190302); 파조파닙(NSC 737754; CAS 등록번호 635702646); 페갑타닙(CAS 등록번호 222716861); 포나티닙(CAS 등록번호 1114544318); 라파마이신 (NSC 226080; CAS 등록번호 53123889); 레고라페닙(CAS 등록번호 755037037); AP 23573(리다포롤리무스)(CAS 등록번호 572924540); INCB018424(룩솔리티닙)(CAS 등록번호 1092939177); ARRY-142886(셀루메티닙)(NSC 741078; CAS 등록번호 606143-52-6); 시롤리무스(NSC 226080; CAS 등록번호 53123889); 소라페닙(NSC 724772; CAS 등록번호 475207591); 수니티닙(NSC 736511; CAS 등록번호 341031547); 토파시티닙(CAS 등록번호 477600752); 템시롤리무스(NSC 683864; CAS 등록번호 163635043); 트라메티닙(CAS 등록번호 871700173); 반데타닙(CAS 등록번호 443913733); 베무라페닙(CAS 등록번호 918504651); SU6656(CAS 등록번호 330161870); CEP-701(레사우르티닙)(CAS 등록번호 111358884); XL019(CAS 등록번호 945755566); PD-325901(CAS 등록번호 391210109); PD-98059(CAS 등록번호 167869218); ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제, 예를 들어 PI-103(CAS 등록번호 371935749), PP242(CAS 등록번호 1092351671), PP30 (CAS 등록번호 1092788094), Torin 1(CAS 등록번호 1222998368), LY294002(CAS 등록번호 154447366), XL-147(CAS 등록번호 934526893), CAL-120(CAS 등록번호 870281348), ETP-45658(CAS 등록번호 1198357797), PX 866(CAS 등록번호 502632668), GDC-0941(CAS 등록번호 957054307), BGT226(CAS 등록번호 1245537681), BEZ235(CAS 등록번호 915019657), XL-765(CAS 등록번호 934493762).
단백질 합성 억제제: 아크리플라빈(CAS 등록번호 65589700); 아미카신(NSC 177001; CAS 등록번호 39831555); 아르베카신(CAS 등록번호 51025855); 아스트로미신(CAS 등록번호 55779061); 아지트로마이신(NSC 643732; CAS 등록번호 83905015); 베카나마이신(CAS 등록번호 4696768); 클로르테트라사이클린(NSC 13252; CAS 등록번호 64722); 클라리트로마이신(NSC 643733; CAS 등록번호 81103119); 클린다마이신(CAS 등록번호 18323449); 클로모사이클린(CAS 등록번호 1181540); 사이클로헥시미드(CAS 등록번호 66819); 닥티노마이신(NSC 3053; CAS 등록번호 50760); 달포프리스틴(CAS 등록번호 112362502); 데메클로사이클린(CAS 등록번호 127333); 디베카신(CAS 등록번호 34493986); 디하이드로스트렙토마이신(CAS 등록번호 128461); 디리트로마이신(CAS 등록번호 62013041); 독시사이클린(CAS 등록번호 17086281); 에메틴(NSC 33669; CAS 등록번호 483181); 에리트로마이신(NSC 55929; CAS 등록번호 114078); 플루리트로마이신(CAS 등록번호 83664208); 프라마이세틴(네오마이신 B; CAS 등록번호 119040); 겐타마이신(NSC 82261; CAS 등록번호 1403663); 글리실사이클린, 예컨대 티게사이클린(CAS 등록번호 220620097); 하이그로마이신 B(CAS 등록번호 31282049); 이세파마이신(CAS 등록번호 67814760); 조사마이신(NSC 122223; CAS 등록번호 16846245); 카나마이신(CAS 등록번호 8063078); 케톨라이드, 예컨대 텔리트로마이신(CAS 등록번호 191114484), 세트로마이신(CAS 등록번호 205110481) 및 솔리트로 마이신(CAS 등록번호 760981837); 린코마이신(CAS 등록번호 154212); 리메사이클린(CAS 등록번호 992212); 메클로사이클린(NSC 78502; CAS 등록번호 2013583); 메타사이클린(론도마이신; NSC 356463; CAS 등록번호 914001); 미데카마이신(CAS 등록번호 35457808); 미노사이클린(NSC 141993; CAS 등록번호 10118908); 미오카마이신(CAS 등록번호 55881077); 네오마이신(CAS 등록번호 119040); 네틸마이신(CAS 등록번호 56391561); 올레안도마이신(CAS 등록번호 3922905); 옥사졸리디논, 예컨대 에페레졸리드(CAS 등록번호 165800044), 리네졸리드(CAS 등록번호 165800033), 포시졸리드(CAS 등록번호 252260029), 라데졸리드(CAS 등록번호 869884786), 란베졸리드(CAS 등록번호 392659380), 수테졸리드(CAS 등록번호 168828588), 테디졸리드(CAS 등록번호 856867555); 옥시테트라사이클린(NSC 9169; CAS 등록번호 2058460); 파로모마이신(CAS 등록번호 7542372); 페니메피사이클린(CAS 등록번호 4599604); 펩티딜 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들어, 클로람페니콜(NSC 3069; CAS 등록번호 56757) 및 유도체, 예컨대아지담페니콜(CAS 등록번호 13838089), 플로르페니콜(CAS 등록번호 73231342) 및 티암페니콜(CAS 등록번호 15318453), 및 플레우로무틸린, 예컨대 레타파물린(CAS 등록번호 224452668), 티아물린(CAS 등록번호 55297955), 발네물린(CAS 등록번호 101312929); 피를리마이신(CAS 등록번호 79548735); 퓨로마이신(NSC 3055; CAS 등록번호 53792); 퀴누프리스틴(CAS 등록번호 120138503); 리보스타마이신(CAS 등록번호 53797356); 로키타마이신(CAS 등록번호 74014510); 롤리테트라사이클린(CAS 등록번호 751973); 록시트로마이신(CAS 등록번호 80214831); 시소마이신(CAS 등록번호 32385118); 스펙티노마이신(CAS 등록번호 1695778); 스피라마이신(CAS 등록번호 8025818); 스트렙토그라미닌, 예컨대 프리스티나마이신(CAS 등록번호 270076603), 퀴뉴프리스틴/달포프리스틴(CAS 등록번호 126602899), 및 비르기니아마이신(CAS 등록번호 11006761); 스트렙토마이신(CAS 등록번호 57921); 테트라사이클린(NSC 108579; CAS 등록번호 60548); 토브라마이신 (CAS 등록번호 32986564); 트롤안도마이신(CAS 등록번호 2751099); 틸로신(CAS 등록번호 1401690); 베르다마이신(CAS 등록번호 49863481).
히스톤 데아세틸라제 억제제: 아벡시노스탯(CAS 등록번호 783355602); 벨리노스탯(NSC 726630; CAS 등록번호 414864009); 키다미드(CAS 등록번호 743420022); 엔티노스탯(CAS 등록번호 209783802); 기비노스탯(CAS 등록번호 732302997); 모세티노스탯(CAS 등록번호 726169739); 파노비노스탯(CAS 등록번호 404950807); 퀴시노스탯(CAS 등록번호 875320299); 레스미노스탯(CAS 등록번호 864814880); 로미뎁신(CAS 등록번호 128517077); 설포라판(CAS 등록번호 4478937); 티오유레이도부티로니트릴(케베트린(Kevetrin)(상표명); CAS 등록번호 6659890); 발프론산(NSC 93819; CAS 등록번호 99661); 보리노스탯(NSC 701852; CAS 등록번호 149647789); ACY-1215(로실리노스탯; CAS 등록번호 1316214524); CUDC-101(CAS 등록번호 1012054599); CHR-2845(테피노스탯; CAS 등록번호 914382608); CHR-3996(CAS 등록번호 1235859138); 4SC-202(CAS 등록번호 910462430); CG200745 (CAS 등록번호 936221339); SB939(프라시노스탯; CAS 등록번호 929016966).
미토콘드리아 억제제: 판크라티스타틴(NSC 349156; CAS 등록번호 96281311); 로다민-123(CAS 등록번호 63669709); 에델포신(NSC 324368; CAS 등록번호 70641519); d-알파-토코페론 석시네이트(NSC 173849; CAS 등록번호 4345033); 화합물 11β(CAS 등록번호 865070377); 아스피린(NSC 406186; CAS 등록번호 50782); 엘립티신(CAS 등록번호 519233); 베르베린(CAS 등록번호 633658); 세룰레닌(CAS 등록번호 17397896); GX015-070(오바토클락스(Obatoclax)(등록상표); 1H-인돌, 2-(2-((3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸렌)-3-메톡시-2H-피롤-5-일)-; NSC 729280; CAS 등록번호 803712676); 세라스트론(트리프테린; CAS 등록번호 34157830); 메트포민(NSC 91485; CAS 등록번호 1115704); 브릴리언트 그린(Brilliant green)(NSC 5011; CAS 등록번호 633034); ME-344(CAS 등록번호 1374524556).
항유사분열제: 알로콜히신(NSC 406042); 아우리스타틴, 예컨대 MMAE(모노메틸 아우리스타틴 E; CAS 등록번호 474645-27-7) 및 MMAF(모노메틸 아우리스타틴 F; CAS 등록번호 745017-94-1; 할리콘드린 B(NSC 609395); 콜히신(NSC 757; CAS 등록번호 64868); 콜히신 유도체 (N-벤조일-데아세틸 벤즈아미드; NSC 33410; CAS 등록번호 63989753); 돌라스타틴 10(NSC 376128; CAS 등록 번호 110417-88-4); 메이탄신(NSC 153858; CAS 등록번호 35846-53-8); 로족신(NSC 332598; CAS 등록번호 90996546); 탁솔(NSC 125973; CAS 등록번호 33069624); 탁솔 유도체((2'-N-[3-(디메틸아미노)프로필]글루타라메이트 탁솔; NSC 608832); 티오콜히신(3-데메틸티오콜히신; NSC 361792); 트리틸 시스테인(NSC 49842; CAS 등록번호 2799077); 빈블라스틴 설페이트(NSC 49842; CAS 등록번호 143679); 빈크리스틴 설페이트(NSC 67574; CAS 등록번호 2068782).
BCMA 결합 분자에 대한 부착 부위를 포함하거나 포함하도록 변형될 수 있는 이들 제제 중 어느 것은 본원에 개시된 ADC에 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 항유사분열제이다.
다른 구현예에서, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 아우리스타틴, 예를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E("MMAE:) 또는 모노메틸 아우리스타틴 F("MMAF")이다.
7.9.2. ADC 링커
본 발명의 ADC에서, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 ADC 링커에 의해 BCMA 결합 분자에 연결된다. ADC의 BCMA 결합 분자에 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 연결하는 ADC 링커는 짧거나, 길거나, 소수성, 친수성, 가요성 또는 강성일 수 있거나, 또는 링커가 상이한 특성을 갖는 분절을 포함할 수 있도록 상기 언급한 특성 중 하나 이상을 각각 독립적으로 갖는 분절로 구성될 수 있다. 링커는 BCMA 결합 분자 상의 단일 부위에 하나 초과의 제제를 공유적으로 연결하도록 다가일 수 있거나, 또는 BCMA 결합 분자 상의 단일 부위에 단일 제제를 공유적으로 연결하도록 1가일 수 있다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, ADC 링커는 하나의 위치에서 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대해 공유 결합 및 다른 하나의 위치에서 BCMA 결합 분자에 대해 공유 결합을 형성함으로써 BCMA 결합 분자에 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 연결한다. 공유 결합은 ADC 링커 상의 작용기와 제제 및 BCMA 결합 분자 상의 작용기 간의 반응에 의해 형성된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 표현 "ADC 링커"는 (i) ADC 링커를 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 공유결합시킬 수 있는 작용기 및 ADC 링커를 BCMA 결합 분자에 공유결합시킬 수 있는 작용기를 포함하는 ADC 링커의 비접합 형태; (ii) ADC 링커를 BCMA 결합 분자에 공유 결합시킬 수 있는 작용기를 포함하고 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 공유 결합되는, 또는 그 반대인 ADC 링커의 부분적 접합 형태; 및 (iii) 세포독성제 및/또는 세포증식억제제와 BCMA 결합 분자 둘 다에 공유적으로 연결되는 ADC 링커의 완전 접합 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 ADC 링커와 ADC뿐만 아니라 BCMA 결합 분자에 링커-제제를 접합시키기 위해 사용되는 신톤(synthon)의 일부 구현예에서, ADC 링커 상의 작용기를 포함하는 모이어티 및 ADC 링커와 BCMA 결합 분자 사이에 형성된 공유 결합은 각각 Rx 및 XY로서 구체적으로 예시된다.
ADC 링커는 세포 외부의 조건에 대해 화학적으로 안정할 수 있지만 필요하지는 않으며, 세포 내부를 절단하고/하거나, 파괴시키고/시키거나 달리 특이적으로 분해하도록 설계될 수 있다. 대안적으로, 세포 내부를 특이적으로 절단하거나 분해하도록 설계되지 않은 ADC 링커가 사용될 수 있다. 안정 대 불안정 ADC 링커의 선택은 세포독성제 및/또는 세포증식억제제의 독성에 좌우될 수 있다. 정상 세포에 독성인 제제에 대해, 안정한 링커가 사용될 수 있다. 세포외 환경에 대한 ADC 링커의 화학적 안정성은 덜 중요하므로, 선택적이거나 표적화되고 정상 세포에 대해 더 낮은 독성을 갖는 제제가 이용될 수 있다. ADC와 관련하여 BCMA 결합 분자에 대한 약물을 연결하는 데 유용한 다양한 ADC 링커는 공지되어 있다. 이들 ADC 링커뿐만 아니라 다른 ADC 링커 중 어느 것은 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 ADC의 BCMA 결합 분자에 연결하는 데 사용될 수 있다.
많은 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 단일 BCMA 결합 분자에 연결하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 다가 ADC 링커는 예를 들어 WO 2009/073445호; WO 2010/068795호; WO 2010/138719호; WO 2011/120053호; WO 2011/171020호; WO 2013/096901호; WO 2014/008375호; WO 2014/093379호; WO 2014/093394호; WO 2014/093640호에 기재되어 있다. 예를 들어, 머사나(Mersana) 등에 의해 개발된 플렉시머(Fleximer) 링커 기술은 고-DAR ADC가 양호한 물리화학적 특성을 갖는 것을 가능하게 하는 가능성을 가진다. 이하에 나타내는 바와 같이, 머사나 기술은 에스테르 결합의 서열을 통해 가용성 폴리-아세탈 골격에 약물 분자를 혼입시키는 것에 기반한다. 방법론은 고도로-부하된 ADC(최대 20까지의 DAR)를 제공하는 한편 양호한 물리화학적 특성을 유지한다.
수지상 유형 링커의 추가의 예는 US 2006/116422호; US 2005/271615호; 문헌[de Groot et al., 2003, Angew. Chem. Int. Ed. 42:4490-4494; Amir et al., 2003, Angew. Chem. Int. Ed. 42:4494-4499; Shamis et al., 2004, J. Am. Chem. Soc. 126:1726-1731; Sun et al., 2002, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215; Sun et al., 2003, Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768; King et al., 2002, Tetrahedron Letters 43:1987-1990]에서 발견될 수 있다.
사용될 수 있는 예시적인 1가 ADC 링커는 예를 들어 문헌[Nolting, 2013, Antibody-Drug Conjugates, Methods in Molecular Biology 1045:71-100; Kitson et al., 2013, CROs-MOs--Chemica-ggi--Chemistry Today 31(4):30-38; Ducry et al., 2010, Bioconjugate Chem. 21:5-13; Zhao et al., 2011, J. Med. Chem. 54:3606-3623]; 미국 특허 제7,223,837호, 미국 특허 제8,568,728호, 미국 특허 제8,535,678호; 및 WO2004010957호에 기재되어 있다.
예로서 제한없이, ADC에 포함될 수 있는 절단 가능한 및 절단 불가능한 ADC 링커는 이하에 기재된다.
7.9.2.1. 절단 가능한 ADC 링커
소정의 구현예에서, 선택되는 ADC 링커는 생체내 절단 가능하다. 절단 가능한 ADC 링커는 화학적으로 또는 효소적으로 불안정하거나 분해성인 링커를 포함할 수 있다. 절단 가능한 ADC 링커는 일반적으로 약물을 유리시키는 세포 내부의 과정, 예컨대 세포질 내 환원, 리소좀 내 산성 조건에 대한 노출 또는 특이적 프로테아제 또는 세포 내에 다른 효소에 의한 절단에 따른다. 절단 가능한 ADC 링커는 일반적으로 화학적으로 또는 효소로 절단 가능한 하나 이상의 화학적 결합을 혼입하는 한편, ADC 링커의 나머지는 비절단성이다. 소정의 구현예에서, ADC 링커는 화학적으로 불안정한 기, 예컨대 히드라존 및/또는 디설파이드기를 포함한다. 화학적으로 불안정한 기를 포함하는 링커는 혈장과 일부 세포질 구획 사이의 분화 특성을 이용한다. ADC 링커를 함유하는 히드라존에 대한 약물 방출을 용이하게 하는 세포내 조건은 엔도솜 및 라이소좀의 산성 환경인 반면, ADC 링커를 함유하는 디설파이드는, 높은 티올 농도, 예를 들어 글루타티온을 함유하는 사이토졸에서 환원된다. 소정의 구현예에서, 화학적으로 불안정한 기를 포함하는 ADC 링커의 혈장 안정성은 화학적으로 불안정한 기 근처의 치환기를 이용하여 입체 장애를 도입함으로써 증가될 수 있다.
산-불안정 기, 예컨대 히드라존은 혈액의 중성 pH 환경(pH 7.3 내지 7.5)에서 전신 순환 동안 온전하게 남아있으며, 일단 ADC가 세포의 약간 산성의 엔도솜(pH 5.0 내지 6.5) 및 리소좀(pH 4.5 내지 5.0) 구획 내로 내재화된다면, 약물의 가수분해 및 방출을 겪는다. 이런 pH 의존적 방출 메커니즘은 약물의 비특이적 방출과 연관되었다. ADC 링커의 히드라존 기의 안정성을 증가시키기 위해, ADC 링커는 화학적 변형, 예를 들어 치환에 의해 변화되어, 순환에서 손실이 최소화된 리소좀에서의 더 효율적인 방출을 달성하는 조율을 가능하게 할 수 있다.
히드라존 함유 ADC 링커는 추가의 절단 부위, 예컨대 추가의 산-불안정 절단 부위 및/또는 효소적으로 불안정한 절단 부위를 함유할 수 있다. 예시적인 히드라존 함유 ADC 링커를 포함하는 ADC는 다음의 구조를 포함한다:
[화학식 Ig]
Figure pct00128
[화학식 Ih]
Figure pct00129
[화학식 Ii]
Figure pct00130
상기 식에서, D 및 Ab는 각각 세포독성제 및/또는 세포증식억제제(약물) 및 Ab를 나타내고, n은 BCMA 결합 분자에 연결된 약물-ADC 링커의 수를 나타낸다. 소정의 ADC 링커, 예컨대 링커(Ig)에서, ADC 링커는 2개의 절단 가능한 기(디설파이드 및 하이드라존 모이어티)를 포함한다. 이러한 ADC 링커에 대해, 비변형 유리 약물의 효과적인 방출은 산성 pH 또는 디설파이드 환원과 산성 pH를 필요로 한다. 링커, 예컨대 (Ih) 및 (Ii)는 단일 하이드라존 절단 부위에 의해 효과적인 것으로 나타났다.
전신 순환 동안 온전하게 남아있고 가수분해를 겪으며, ADC가 산성 세포 구획 내로 내재화될 때 약물을 방출하는 추가의 ADC 링커는 탄산염을 포함한다. 이러한 ADC 링커는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제가 산소를 통해 공유적으로 부착될 수 있는 경우에 유용할 수 있다.
ADC 링커에 포함될 수 있는 다른 산 불안정 기는 시스-아코니틸 함유 ADC 링커를 포함한다. 시스-아코니틸 화학은 산성 조건 하에 아미드 가수분해를 가속시키도록 아미드 결합에 병치된 카복실산을 이용한다.
절단 가능한 ADC 링커는 또한 디설파이드기를 포함할 수 있다. 디설파이드는 생리학적 pH에서 열역학적으로 안정하고, 세포 내부의 내재화 시 약물을 방출하도록 설계되되, 사이토졸은 세포외 환경에 비해 유의하게 더 환원성인 환경을 제공한다. 디설파이드 함유 ADC 링커가 순환에서 합리적으로 안정하여, 사이토졸 내 약물을 선택적으로 방출시키도록, 디설파이드 결합의 절단은 일반적으로 세포질 티올 보조인자, 예컨대 (환원된) 글루타티온(GSH)의 존재를 필요로 한다. 세포내 효소 단백질 디설파이드 이성화효소, 또는 디설파이드 결합을 절단할 수 있는 유사한 효소는 또한 세포 내부의 디설파이드 결합의 우선적인 절단에 기여할 수 있다. GSH는 대략 5가지의 종양 세포에서의 순환에서 가장 흔한 저분자량 티올인 GSH 또는 시스테인의 유의하게 더 낮은 농도에 비교하여 0.5 내지 10 mM의 농도 범위로 세포에 존재하는 것으로 보고되며, 불규칙적 혈류는 저산소증 상태를 야기하여, 환원 효소의 향상된 활성을 초래하고, 그에 따라 더 높은 글루타티온 농도를 초래한다. 소정의 구현예에서, 디설파이드 함유 ADC 링커의 생체내 안정성은 ADC 링커의 화학적 변형, 예를 들어 디설파이드 결합에 인접한 입체장애의 사용에 의해 향상될 수 있다.
예시적인 디설파이드 함유 ADC 링커를 포함하는 ADC는 다음의 구조를 포함한다:
[화학식 Ij]
Figure pct00131
[화학식 Ik]
Figure pct00132
[화학식 Il]
Figure pct00133
상기 식에서, D 및 Ab는 각각 약물 및 BCMA 결합 분자를 나타내고, n은 BCMA 결합 분자에 연결된 약물-ADC 링커의 수를 나타내며, R은 각각의 경우에, 예를 들어, 수소 또는 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 소정의 구현예에서, 디설파이드 결합에 인접한 입체 장애의 증가는 ADC 링커의 안정성을 증가시킨다. 하나 이상의 R 기가 저급 알킬, 예컨대 메틸로부터 선택될 때, 구조, 예컨대 (Ij) 및 (Il)은 증가된 생체내 안정성을 나타낸다.
사용될 수 있는 절단 가능한 ADC 링커의 다른 예는 효소에 의해 특이적으로 절단되는 ADC 링커이다. 이러한 ADC 링커는 전형적으로 펩타이드-기반이거나 효소에 대한 기질로서 작용하는 펩타이드 영역을 포함한다. 펩타이드 기반 ADC 링커는 화학적으로 불안정한 ADC 링커보다 혈장 및 세포외 환경에서 더 안정하게 되는 경향이 있다. 펩타이드 결합은 일반적으로 양호한 혈청 안정성을 갖는데, 리소좀 단백질분해 효소가 내인성 억제제 및 리소좀에 비해 바람직하지 않게 높은 혈액 pH 값에 의해 혈액에서 매우 낮은 활성을 갖기 때문이다. BCMA 결합 분자로부터 약물의 방출은 리소좀 프로테아제, 예를 들어, 카텝신 및 플라스민의 작용때문에 특이적으로 일어난다. 이들 프로테아제는 특정 종양 세포에서 상승된 수준으로 존재할 수 있다.
예시적인 구현예에서, 절단 가능한 펩타이드는 테트라펩타이드, 예컨대 Gly-Phe-Leu- Gly(서열번호 512), Ala-Leu-Ala-Leu(서열번호 513) 또는 디펩타이드, 예컨대 Val-Cit, Val-Ala, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Val-(D)Asp, Phe-Lys, Ile-Val, Asp-Val, His-Val, NorVal-(D)Asp, Ala-(D)Asp 5, Met-Lys, Asn-Lys, Ile-Pro, Me3Lys-Pro, PhenylGly-(D)Lys, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, Pro-(D)Lys, Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, AM Met-(D)Lys, Asn-(D)Lys, AW Met-(D)Lys 및 Asn-(D)Lys으로부터 선택된다. 소정의 구현예에서, 디펩타이드는 더 긴 펩타이드의 소수성 때문에 더 긴 폴리펩타이드에 대해 선택될 수 있다.
독소루비신, 미토마이신, 캄프토테신, 피롤로벤조디아제핀, 탈리소마이신 및 아우리스타틴/아우리스타틴 패밀리 구성원과 같은 약물을 BCMA 결합 분자에 연결하기에 유용한 다양한 디펩타이드계 절단 가능한 ADC 링커는 기재되어 있다(문헌[Dubowchik et al., 1998, J. Org. Chem. 67:1866-1872; Dubowchik et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(21):3341-3346; Walker et al., 2002, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:217-219; Walker et al., 2004, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:4323-4327; Sutherland et al., 2013, Blood 122: 1455-1463; 및 Francisco et al., 2003, Blood 102:1458-1465] 참조). 이들 디펩타이드 ADC 링커, 또는 이들 디펩타이드 ADC 링커의 변형 형태는 모두 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 디펩타이드 ADC 링커는 ADC에서 발견되는 것, 예컨대, 시애틀 제네틱스 브렌툭시맙벤도틴(Seattle Genetics' Brentuximab Vendotin) SGN-35(아드세트리스(Adcetris)™), 시애틀 제네틱스 SGN-75(항-CD-70, Val-Cit-모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 시애틀 제네틱스 SGN-CD33A(항-CD-33, Val-Ala-(SGD-1882)), 셀텍스 쎄라퓨틱스 글렘바투무맙(Celldex Therapeutics glembatumumab)(CDX-011)(항-NMB, Val-Cit-모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 및 사이토겐(Cytogen) PSMA-ADC (PSMA-ADC-1301)(항-PSMA, Val-Cit-MMAE)를 포함한다.
효소로 절단 가능한 ADC 링커는 효소의 절단으로부터 약물을 공간적으로 분리시키기 위해 자기-희생(self-immolative) 스페이서를 포함할 수 있다. 펩타이드 ADC 링커에 대한 약물의 직접 부착은 약물의 아미노산 부가물의 단백질 분해 방출을 초래하여, 이의 활성을 손상시킬 수 있다. 자기-희생 스페이서의 사용은 아미드 결합 가수분해시 완전히 활성인, 화학적 비변형 약물의 제거를 가능하게 한다.
하나의 자기-희생 스페이서는 아미드 결합을 형성하는 아미노 기를 통해 펩타이드에 연결된 2작용성 파라-아미노벤질 알코올 기인 반면, 아민 함유 약물은 카르밤산염 작용기를 통해 ADC 링커(PABC)의 벤질 히드록실기에 부착될 수 있다. 얻어진 프로드럭은 프로테아제-매개 절단 시 활성화되어, 비변형 약물, 이산화탄소 및 ADC 링커기의 나머지를 방출하는 1,6-제거 반응을 야기한다. 다음의 반응식은 p-아미도벤질 에터의 단편화 및 약물의 방출을 도시한다:
Figure pct00134
상기 식에서, X-D는 비변형 약물을 나타낸다.
이런 자기-희생기의 복소환식 변이체가 또한 기재되었다. 예를 들어 미국 특허 제7,989,434호를 참조한다.
일부 구현예에서, 효소로 절단 가능한 ADC 링커는 β-글루쿠론산계 ADC 링커이다. 약물의 손쉬운 방출은 리소좀 효소 β-글루쿠로니다제에 의한 β-글루쿠로니드 글리코시드 결합의 절단을 통해 실현될 수 있다. 이 효소는 리소좀 내에 풍부하게 존재하고, 일부 종양 유형에서 과발현되지만, 세포 밖의 효소 활성은 낮다. β-글루쿠론산계 ADC 링커는 β-글루쿠로니드의 친수성 성질로 인해 응집을 겪는 ADC의 경향을 피하도록 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, β-글루쿠론산계 ADC 링커는 소수성 약물에 연결된 ADC에 대한 ADC 링커로서 사용될 수 있다. 다음의 반응식은 β-글루쿠론산계 ADC 링커를 함유하는 ADC로부터의 약물 방출을 도시한다:
Figure pct00135
약물, 예컨대 아우리스타틴, 캄프토테신 및 독소루비신 유사체, CBI 소홈 결합제 및 심베린을 BCMA 결합 분자에 연결하기에 유용한 다양한 절단 가능한 β-글루쿠론산계 ADC 링커가 기재되어 있다(문헌[Nolting, Chapter 5 "Linker Technology in Antibody-Drug Conjugates," In: Antibody-Drug Conjugates: Methods in Molecular Biology, vol. 1045, pp. 71-100, Laurent Ducry (Ed.), Springer Science & Business Medica, LLC, 2013; Jeffrey et al., 2006, Bioconjug. Chem. 17:831-840; Jeffrey et al., 2007, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:2278-2280; 및 Jiang et al., 2005, J. Am. Chem. Soc. 127:11254-11255] 참조). 이들 β-글루쿠론산계 ADC 링커는 모두 본 발명의 ADC에서 사용될 수 있다.
추가로, 페놀기를 함유하는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 페놀 산소를 통해 ADC 링커에 공유결합될 수 있다. WO 2007/089149호에 기재된 하나의 이러한 ADC 링커는 디아미노-에탄 "스페이스링크(SpaceLink)"가 전통적인 "PABO"-기반 자기-희생기와 함께 사용되어 페놀을 전달하는 방법에 좌우된다. ADC 링커의 절단은 이하에 개략적으로 도시하며, 여기서 D는 페놀성 히드록실기를 갖는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 나타낸다.
Figure pct00136
절단 가능한 ADC 링커는 절단 불가능한 부분 또는 분절을 포함할 수 있고/있거나 절단 가능한 분절 또는 부분은 다른 절단 불가능한 ADC 링커에 절단 가능성을 제공하기 위해 이에 포함될 수 있다. 단지 예로서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 관련된 중합체는 중합체 골격에서 절단 가능한 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 중합체 ADC 링커는 하나 이상의 절단 가능한 기, 예컨대 디설파이드, 히드라존 또는 디펩타이드를 포함할 수 있다.
ADC 링커에 포함될 수 있는 다른 분해성 결합은 PEG 카르복실산 또는 활성화된 PEG 카르복실산과 생물학적으로 활성인 제제 상의 알코올 기와의 반응에 의해 형성되는 에스테르 결합을 포함하되, 이러한 에스테르 기는 일반적으로 생물학적 활성제를 방출하는 생리적 조건 하에 가수분해된다. 가수분해에 의해 분해 가능한 결합은 탄산염 결합; 아민과 알데히드의 반응으로부터 초래된 이민 결합; 알코올과 인산염 기를 반응시킴으로써 형성된 인산염 에스테르 결합; 알데히드와 알코올의 반응 생성물인 아세탈 결합; 포름산염과 알코올의 반응 생성물인 오르토에스테르 결합; 및 비제한적인 예로서 중합체의 말단에서의 포스포르아미다이트 기, 및 올리고뉴클레오타이드의 5' 히드록실기에 의해 형성되는 올리고뉴클레오타이드 결합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
소정의 구현예에서, ADC 링커는 효소로 절단 가능한 펩타이드 모이어티, 예를 들어, 구조식 IVa 또는 구조식 IVb를 포함하는 ADC 링커 또는 이의 염을 포함한다:
[화학식 IVa]
Figure pct00137
[화학식 IVb]
Figure pct00138
상기 식에서, 펩타이드는 리소좀 효소에 의해 절단 가능한 펩타이드(도시된 C→N 및 카르복시 및 아미노 "말단"을 나타내지 않음)를 나타내고; T는 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위 또는 알킬렌 사슬을 포함하는 중합체, 또는 이들의 조합을 나타내고; Ra는 수소, 아릴, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되고; p는 0 내지 5 범위의 정수이고; q는 0 또는 1이고; x는 0 또는 1이고; y는 0 또는 1이고;
Figure pct00139
는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대한 ADC 링커의 부착지점을 나타내고; *는 ADC 링커의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
소정의 구현예에서, 펩타이드는 트리펩타이드 또는 디펩타이드로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 디펩티드는 Val-Cit; Cit-Val; Ala-Ala; Ala-Cit; Cit-Ala; Asn-Cit; Cit-Asn; Cit-Cit; Val-Glu; Glu-Val; Ser-Cit; Cit-Ser; Lys-Cit; Cit-Lys; Asp-Cit; Cit-Asp; Ala-Val; Val-Ala; Phe-Lys; Val-Lys; Ala-Lys; Phe-Cit; Leu-Cit; Ile-Cit; Phe-Arg; 및 Trp-Cit로부터 선택된다. 소정의 구현예에서, 디펩타이드는 Cit-Val; 및 Ala-Val로부터 선택된다.
ADC에 포함될 수 있는 구조식 IVa에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적인 구현예는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 BCMA 결합 분자에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
[화학식 IVa.1]
Figure pct00140
[화학식 IVa.2]
Figure pct00141
[화학식 IVa.3]
Figure pct00142
[화학식 IVa.4]
Figure pct00143
[화학식 IVa.5]
Figure pct00144
[화학식 IVa.6]
Figure pct00145
[화학식 IVa.7]
Figure pct00146
.
ADC에 포함될 수 있는 구조식 IVb에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적인 구현예는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 BCMA 결합 분자에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
[화학식 IVb.1]
Figure pct00147
[화학식 IVb.2]
Figure pct00148
[화학식 IVb.3]
Figure pct00149
[화학식 IVb.4]
Figure pct00150
[화학식 IVb.5]
Figure pct00151
[화학식 IVb.6]
Figure pct00152
[화학식 IVb.7]
Figure pct00153
[화학식 IVb.8]
Figure pct00154
[화학식 IVb.9]
Figure pct00155
[화학식 IVb.10]
Figure pct00156
[화학식 IVb.11]
Figure pct00157
[화학식 IVb.12]
Figure pct00158
[화학식 IVb.13]
Figure pct00159
[화학식 IVb.14]
Figure pct00160
[화학식 IVb.15]
Figure pct00161
[화학식 IVb.16]
Figure pct00162
[화학식 IVb.17]
Figure pct00163
[화학식 IVb.18]
Figure pct00164
[화학식 IVb.19]
Figure pct00165
.
소정의 구현예에서, ADC 링커는 효소로 절단 가능한 펩타이드 모이어티, 예를 들어, 구조식 IVc 또는 구조식 IVd를 포함하는 ADC 링커 또는 이의 염을 포함한다:
[화학식 IVc]
Figure pct00166
[화학식 IVd]
Figure pct00167
상기 식에서, 펩타이드는 리소좀 효소로 절단 가능한 펩타이드(도시된 C→N 및 카르복시 및 아미노 "말단"을 나타내지 않음)를 나타내고; T는 하나 이상의 에틸렌 글리콜 단위 또는 알킬렌 사슬을 포함하는 중합체, 또는 이들의 조합을 나타내고; Ra는 수소, 아릴, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되고; p는 0 내지 5 범위의 정수이고; q는 0 또는 1이고; x는 0 또는 1이고; y는 0 또는 1이고;
Figure pct00168
x
Figure pct00169
는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대한 ADC 링커의 부착지점을 나타내고; *는 ADC 링커의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
본 발명의 ADC에 포함될 수 있는 구조식 IVc에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적인 구현예는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 TBM에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
[화학식 IVc.1]
Figure pct00170
[화학식 IVc.2]
Figure pct00171
[화학식 IVc.3]
Figure pct00172
[화학식 IVc.4]
Figure pct00173
[화학식 IVc.5]
Figure pct00174
[화학식 IVc.6]
Figure pct00175
[화학식 IVc.7]
Figure pct00176
.
본 발명의 ADC에 포함될 수 있는 구조식 IVd에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적 구현예는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 TBM에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
[화학식 IVd.1]
Figure pct00177
[화학식 IVd.2]
Figure pct00178
[화학식 IVd.3]
Figure pct00179
[화학식 IVd.4]
Figure pct00180
[화학식 IVd.5]
Figure pct00181
[화학식 IVd.6]
Figure pct00182
[화학식 IVd.7]
Figure pct00183
[화학식 IVd.8]
Figure pct00184
[화학식 IVd.9]
Figure pct00185
[화학식 IVd.10]
Figure pct00186
[화학식 IVd.11]
Figure pct00187
[화학식 IVd.12]
Figure pct00188
[화학식 IVd.13]
Figure pct00189
[화학식 IVd.14]
Figure pct00190
[화학식 IVd.15]
Figure pct00191
[화학식 IVd.16]
Figure pct00192
[화학식 IVd.17]
Figure pct00193
.
소정의 구현예에서, 구조식 IVa, 구조식 IVb, 구조식 IVc 또는 구조식 IVd를 포함하는 ADC 링커는 산성 매질에 대한 노출에 의해 절단 가능한 탄산염 모이어티를 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, ADC 링커는 산소를 통해 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 부착된다.
7.9.2.2. 절단 불가능한 링커
절단 가능한 ADC 링커가 소정의 이점을 제공할 수 있지만, ADC를 포함하는 ADC 링커는 절단 가능할 필요가 없다. 절단 불가능한 ADC 링커에 대해, 약물의 방출은 혈장과 일부 세포질 구획 사이의 차별적 특성에 좌우되지 않는다. 약물의 방출은 항원-매개 내포작용 및 리소좀 구획에 대한 전달을 통한 ADC의 내재화 후에 일어나는 것으로 상정되며, BCMA 결합 분자는 세포내 단백질분해를 통해 아미노산 수준으로 분해된다. 이 과정은 약물, ADC 링커 및 ADC 링커가 공유 부착되는 아미노산 잔기에 의해 형성되는 약물 유도체를 방출한다. 절단 불가능한 ADC 링커를 갖는 접합체로부터의 아미노산 약물 대사물질은 더 친수성이며, 일반적으로 덜 막 투과성인데, 이는 절단 가능한 ADC 링커와의 접합체에 비해 방관자 효과와 비특이적 독성을 덜 야기한다. 일반적으로, 절단 불가능한 ADC 링커를 갖는 ADC는 절단 가능한 ADC 링커를 갖는 ADC보다 순환에서 더 큰 안정성을 가진다. 절단 불가능한 ADC 링커는 알킬렌 사슬일 수 있거나, 예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 중합체, 아미드 중합체에 기반하여, 특성이 중합체일 수 있거나, 알킬렌 사슬, 폴리알킬렌 글리콜 및/또는 아미드 중합체의 분절을 포함할 수 있다.
약물을 BCMA 결합 분자에 연결하는 데 사용되는 다양한 절단 불가능한 ADC 링커가 기재되어 있다. 문헌[Jeffrey et al., 2006, Bioconjug. Chem. 17; 831-840; Jeffrey et al., 2007, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17:2278-2280; 및 Jiang et al., 2005, J. Am. Chem. Soc. 127:11254-11255]을 참조한다. 이들 ADC 링커 모두 본 발명의 ADC에 포함될 수 있다.
소정의 구현예에서, ADC 링커는 생체내에서 비절단성, 예를 들어, 구조식 VIa, 구조식 VIb, 구조식 VIc 또는 구조식 VId에 따른 ADC 링커, 또는 이의 염이다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 BCMA 결합 분자에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함한다):
[화학식 VIa]
Figure pct00194
[화학식 VIb]
Figure pct00195
[화학식 VIc]
Figure pct00196
[화학식 VId]
Figure pct00197
상기 식에서, Ra는 수소, 알킬, 설포네이트 및 메틸 설포네이트로부터 선택되고; Rx는 ADC 링커를 BCMA 결합 분자에 공유적으로 연결할 수 있는 작용기를 포함하는 모이어티이고;
Figure pct00198
는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대한 ADC 링커의 부착지점을 나타낸다.
ADC에 포함될 수 있는 구조식 VIa 내지 구조식 VId에 따른 ADC 링커의 구체적인 예시적인 구현예는 이하에 도시하는 ADC 링커를 포함한다(도시한 바와 같이, ADC 링커는 ADC 링커를 BCMA 결합 분자에 공유 결합하는 데 적합한 기를 포함하고,
Figure pct00199
는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제에 대한 부착지점을 나타낸다):
[화학식 VIa]
Figure pct00200
[화학식 VIa.1]
Figure pct00201
[화학식 VIc.1]
Figure pct00202
[화학식 VIc.2]
Figure pct00203
[화학식 VId.1]
Figure pct00204
[화학식 VId.2]
Figure pct00205
[화학식 VIc.3]
Figure pct00206
.
7.9.2.3. 링커를 BCMA 결합 분자에 부착하기 위해 사용된 기
ADC를 수득하기 위해 ADC 링커-약물 신톤을 BCMA 결합 분자에 부착하는 데 다양한 기가 사용될 수 있다. 부착 기는 천연에서 친전자성이고, 말레이미드기, 활성화된 디설파이드, 활성 에스테르, 예컨대 NHS 에스테르에스테르 및 HOBt 에스테르, 할로포르메이트, 산 할로겐화물, 알킬 및 벤질 할로겐화물, 예컨대 할로아세트아미드를 포함한다. 이하에 논의하는 바와 같이, 또한 본 발명에 따라 사용될 수 있는 "자기-안정화" 말레이미드 및 "브리징 디설파이드"와 관련된 최근에 생긴 기술이 있다. 사용되는 특정 기는 부분적으로 BCMA 결합 분자에 대한 부착 부위에 좌우될 것이다.
개선된 안정성을 갖는 ADC 종을 제공하기 위해 BCMA 결합 분자 접합 조건 하에 자발적으로 가수분해하는 "자기-안정화" 말레이미드기의 일례는 이하의 반응식에 도시한다. 미국 특허 제20130309256 A1호; 또한 문헌[yon et al., Nature Biotech published online, doi:10.1038/nbt.2968]을 참조한다.
Figure pct00207
Figure pct00208
폴리테릭스(Polytherics)는 천연 힌지 디설파이드 결합의 환원으로부터 유래된 설프히드릴기의 쌍을 브리징하는 방법을 개시하였다. 문헌[Badescu et al., 2014, Bioconjugate Chem. 25:1124-1136]을 참조한다. 반응을 이하의 반응식에 도시한다. 이 방법의 이점은 IgG(설프히드릴의 4개 쌍을 제공)의 완전한 환원에 의해 풍부한 DAR4 ADC를 합성한 다음 4 당량의 알킬화제와 반응하는 능력이다. “브리지된 디설파이드"를 함유하는 ADC는 증가된 안정성을 갖는다.
Figure pct00209
유사하게, 이하에 도시하는 바와 같이, 설프히드릴기의 쌍을 브리징할 수 있는 말레이미드 유도체(1, 이하)가 개발되었다. WO2013/085925호를 참조한다.
Figure pct00210
7.9.2.4. ADC 링커 선택 고려사항
당업자에 의해 알려진 바와 같이, 특정 ADC에 대해 선택된 ADC 링커는 비제한적인 예로서 BCMA 결합 분자의 부착 지점(예를 들어, lys, cys 또는 다른 아미노산 잔기), 약물특이분자단의 구조적 제약 및 약물의 친유성을 포함하는 다양한 인자에 의해 영향받을 수 있다. ADC에 대해 선택된 특이적 ADC 링커는 특정 BCMA 결합 분자/약물 조합에 대해 이들 상이한 인자의 균형을 맞추는 것을 추구하여야 한다. ADC에서의 ADC 링커의 선택에 의해 영향을 받는 인자의 검토를 위해, 문헌[Nolting, Chapter 5 "Linker Technology in Antibody-Drug Conjugates," In: Antibody-Drug Conjugates: Methods in Molecular Biology, vol. 1045, pp. 71-100, Laurent Ducry (Ed.), Springer Science & Business Medica, LLC, 2013]을 참조한다.
예를 들어, ADC는 항원-양성 종양 세포 근처에 존재하는 방관자 항원-음성 세포의 사멸을 달성하는 것이 관찰되었다. ADC에 의한 방관자 세포 사멸 메커니즘은 ADC의 세포내 가공 동안 형성된 대사 생성물이 어떤 역할을 할 수 있다는 것을 나타냈다. 항원-양성 세포에서 ADC의 메커니즘에 의해 생성된 중성 세포독성 대사물질은 방관자 세포 사멸에서 어떤 역할을 하는 것으로 나타난 반면, 하전된 대사물질은 막을 가로질러 배지 내로 확산하는 것을 방지할 수 있고, 따라서 방관자 사멸에 영향을 미칠 수 없다. 소정의 구현예에서, ADC 링커는 ADC의 세포 대사물질에 의해 야기되는 방관자 사멸 효과를 약화시키도록 선택되었다. 소정의 구현예에서, ADC 링커는 방관자 사멸 효과를 증가시키도록 선택된다.
ADC 링커의 특성은 사용 및/또는 저장 조건 하에 ADC의 응집에 영향을 미칠 수 있다. 전형적으로, 문헌에서 보고되는 ADC는 항체 분자당 3개 내지 4개 이하의 약물 분자를 함유한다(예를 들어, 문헌[Chari, 2008, Acc Chem Res 41:98-107] 참조). 특히, 약물과 ADC 링커가 소수성이라면, ADC의 응집에 때문에, 더 높은 약물-대-항체 비("DAR")를 얻는 시도는 종종 실패하였다(King et al., 2002, J Med Chem 45:4336-4343; Hollander et al., 2008, Bioconjugate Chem 19:358-361; Burke et al., 2009 Bioconjugate Chem 20:1242-1250). 다수의 예에서, 3 내지 4보다 더 높은 DAR은 증가된 효능의 수단으로서 유리할 수 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제가 천연에서 소수성인 경우에, 특히 3개 내지 4개 초과의 DARS가 요망되는 경우에, ADC 응집을 감소시키는 수단으로서 상대적으로 친수성인 ADC링커를 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 소정의 구현예에서, ADC 링커는 저장 및/또는 사용 동안 ADC의 응집을 감소시키는 화학적 모이어티를 혼입시킨다. ADC 링커는 극성 또는 친수성 기, 예컨대 하전된 기 또는 ADC의 응집을 감소시키기 위해 생리적 pH 하에서 하전되는 기를 혼입시킬 수 있다. 예를 들어, ADC 링커는 생리적 pH에서, 예를 들어 카복산염, 또는 프로토네이트, 예를 들어 아민을 탈양성자화시키는 염 또는 기와 같은 하전된 기를 혼입시킬 수 있다.
수많은 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 BCMA 결합 분자에 연결하기 위해 사용될 수 있는 20만큼 높은 DAR을 생성하는 것으로 보고된 예시적인 다가 ADC 링커는 WO 2009/073445호; WO 2010/068795호; WO 2010/138719호; WO 2011/120053호; WO 2011/171020호; WO 2013/096901호; WO 2014/008375호; WO 2014/093379호; WO 2014/093394호; WO 2014/093640호에 기재되어 있다.
특정 구현예에서, 저장 또는 사용 동안 ADC의 응집은 크기-배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 결정되는 바와 같이 10% 미만이다. 특정 구현예에서, 저장 또는 사용 동안 ADC의 응집은 크기-배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 결정하여 10% 미만, 예컨대 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.1% 미만, 또는 심지어 더 낮다.
7.9.3. ADC의 제조 방법
ADC는 잘 공지된 화학을 이용하여 합성될 수 있다. 선택된 화학은 특히 세포독성제 및/또는 세포증식억제제(들)의 동일성, ADC 링커 및 ADC 링커를 BCMA 결합 분자에 부착하기 위해 사용되는 기에 좌우될 것이다. 일반적으로, 화학식 I에 따른 ADC는 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 I]
D-L-Rx+Ab-Ry→[D-L-XY]n-Ab
상기 식에서, D, L, Ab, XY 및 n은 이전에 정의한 바와 같고, Rx 및 Ry는 상기 논의한 바와 같이 서로 공유 결합을 형성할 수 있는 상보성 기를 나타낸다.
Rx 및 Ry 기의 동일성은 신톤 D-L- Rx를 BCMA 결합 분자에 연결하기 위해 사용되는 화학에 좌우될 것이다. 일반적으로, 사용되는 화학은 BCMA 결합 분자의 완전성, 예를 들어 이의 표적에 결합하는 능력을 변경시켜서는 안 된다. 일부 경우에, 접합 항체의 결합 특성은 비접합된 BCMA 결합 분자의 특성과 밀접하게 유사할 것이다. 분자를 생물학적 분자에, 특히 면역글로불린에 접합시키기 위한 다양한 화학 및 기술은 잘 공지되어 있으며, 면역글로불린의 성분은 전형적으로 본 발명의 BCMA 결합 분자의 빌딩 블록이다. 예를 들어, 문헌[Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy," in: Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. Eds., Alan R. Liss, Inc., 1985; Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery," in: Controlled Drug Delivery, Robinson et al. Eds., Marcel Dekker, Inc., 2nd Ed. 1987; Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review," in: Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al., Eds., 1985; "Analysis, Results, and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy," in: Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al., Eds., Academic Press, 1985; Thorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58]; PCT 공보 WO 89/12624호을 참조한다. 이들 화학 중 어느 것은 신톤을 BCMA 결합 분자에 연결하는 데 사용될 수 있다.
다수의 작용기 Rx, 및 접근 가능한 리신 잔기에 신톤을 연결하는 데 유용한 화학은 공지되어 있으며, 예로서, 제한 없이, NHS-에스테르 및 이소티오시아네이트를 포함한다.
다수의 작용기 Rx, 및 접근 가능한 시스테인의 유리 설프히드릴 기에 신톤을 연결하는 데 유용한 화학은 공지되어 있으며, 예로서, 제한 없이, 할로아세틸 및 말레이미드를 포함한다.
그러나, 접합 화학은 이용 가능한 측쇄 기로 제한되지는 않는다. 측쇄, 예컨대 아민은 적절한 소분자를 아민에 연결함으로써 다른 유용한 기, 예컨대 히드록실로 전환될 수 있다. 이 전략은 BCMA 결합 분자의 접근 가능한 아미노산 잔기의 측쇄에 다기능성 소분자를 접합시킴으로써 항체 상에서 이용 가능한 연결 부위 수를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 이어서, 신톤을 이들 "전환된" 작용기를 공유적으로 연결하는 데 적합한 작용기 Rx는 신톤에 포함된다.
BCMA 결합 분자는 또한 접합을 위해 아미노산 잔기를 포함하도록 조작될 수 있다. ADC의 상황에서 약물을 접합하기에 유용한 비유전적으로 암호화된 아미노산 잔기를 포함시키기 위해 BBM을 조작하기 위한 접근법은 신톤을 비암호화된 아미노산에 연결하기에 유용한 화학물질 및 작용기처럼 문헌[Axup et al., 2012, Proc Natl Acad Sci USA. 109(40):16101-16106]에 의해 기재되어 있다.
전형적으로, 신톤은 예를 들어 접근 가능한 리신 잔기의 1차 아미노기 또는 접근 가능한 시스테인 잔기의 설프히드릴 기를 포함하는, BCMA 결합 분자의 아미노산 잔기의 측쇄에 연결된다. 유리 설프히드릴기는 쇄간 디설파이드 결합을 환원시킴으로써 얻을 수 있다.
Ry가 설프히드릴기인 결합에 대해(예를 들어, Rx가 말레이미드일 때), BCMA 결합 분자는 일반적으로 시스테인 잔기 사이의 디설파이드 브리지 사이의 사슬간 디설파이드 브리지를 파괴하도록 처음에 완전히 또는 부분적으로 환원된다.
디설파이드 브리지에 참여하지 않는 시스테인 잔기는 하나 이상의 코돈의 변형에의해 BCMA 결합 분자로 조작될 수 있다. 이들 짝지어지지 않은 시스테인을 환원시키는 것은 접합에 적합한 설프히드릴기를 생성시킨다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 약물 모이어티에 대한 접합을 위한 부위로서 하나 이상의 시스테인 잔기를 도입하도록 조작된다(문헌[Junutula, et al, 2008, Nat Biotechnol, 26:925-932] 참조).
시스테인 치환을 위한 부위는 안정하고 균일한 접합체를 제공하도록 불변 영역에서 선택될 수 있다. BCMA 결합 분자는 예를 들어 2개 이상의 시스테인 치환을 가질 수 있고, 이들 치환은 본 설명에 기술된 바와 같은 다른 변형 및 접합 방법과 조합하여 사용될 수 있다. 시스테인을 항체의 특정 위치에 삽입하는 방법은 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Lyons et al., 1990, Protein Eng., 3:703-708], WO 2011/005481호, WO2014/124316호, WO 2015/138615호 참조). 소정의 구현예에서, BCMA 결합 분자는 중쇄의 117번, 119번, 121번, 124번, 139번, 152번, 153번, 155번, 157번, 164번, 169번, 171번, 174번, 189번, 205번, 207번, 246번, 258번, 269번, 274번, 286번, 288번, 290번, 292번, 293번, 320번, 322번, 326번, 333번, 334번, 335번, 337번, 344번, 355번, 360번, 375번, 382번, 390번, 392번, 398번, 400번 및 422번 위치로부터 선택된 불변 영역 상에서 1개 이상의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하고, 여기서 이 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된 것이다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 경쇄의 107번, 108번, 109번, 114번, 129번, 142번, 143번, 145번, 152번, 154번, 156번, 159번, 161번, 165번, 168번, 169번, 170번, 182번, 183번, 197번, 199번 및 203번 위치로부터 선택되는 불변 영역에 1개 이상의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하고, 여기서 이 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된 것이고, 경쇄는 인간 카파 경쇄이다. 소정의 구현예에서, BCMA 결합 분자는 불변 영역에 2개 이상의 아미노산의 시스테인으로의 치환의 조합을 포함하고, 여기서 조합은 중쇄의 375번 위치, 중쇄의 152번 위치, 중쇄의 360번 위치, 또는 경쇄의 107번 위치에서의 치환을 포함하고, 여기서 이 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된 것이다. 소정의 구현예에서, BCMA 결합 분자는 불변 영역에 1개의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하고, 여기서 치환은 중쇄의 375번 위치, 중쇄의 152번 위치, 중쇄의 360번 위치, 경쇄의 107번 위치, 경쇄의 165번 위치 또는 경쇄의 159번 위치이고, 이 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된 것이고, 경쇄는 카파 사슬이다.
특정 구현예에서, BCMA 결합 분자는 불변 영역에 2개의 아미노산의 시스테인으로의 치환의 조합을 포함하고, 여기서 BCMA 결합 분자는 중쇄의 152번 및 375번 위치에서 시스테인을 포함하고, 이 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된다.
다른 특정 구현예에서, BCMA 결합 분자는 중쇄의 360번 위치에 1개의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하고, 여기서 이 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된다.
다른 특정 구현예에서, BCMA 결합 분자는 경쇄의 107번 위치에 1개의 아미노산의 시스테인으로의 치환을 포함하고, 여기서 이 위치는 EU 시스템에 따라 넘버링된 것이고, 경쇄는 카파 사슬이다.
조작된 시스테인을 혼입시키기 위한 다른 위치는 예로서 제한 없이, 인간 IgG1 중쇄 상의 위치 S112C, S113C, A114C, S115C, A176C, 5180C, S252C, V286C, V292C, S357C, A359C, S398C, S428C(카밧 넘버링) 및 인간 Ig 카파 경쇄 상의 위치 V110C, S114C, S121C, S127C, S168C, V205C(카밧 넘버링)를 포함할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제7,521,541호, 미국 특허 제7,855,275호 및 미국 특허 제8,455,622호 참조).
본원에 개시된 ADC에 유용한 BCMA 결합 분자는 천연 서열의 적어도 하나의 아미노산 대신에 Pcl, 피롤리신, 펩타이드 태그(예컨대, S6, A1 및 ybbR 태그), 및 비천연 아미노산을 포함하는 하나 이상의 (시스테인 이외의) 다른 반응성 아미노산 을 도입하여, 약물 모이어티에 대한 접합에 BCMA 결합 분자 상의 반응성 부위를 제공하도록 추가적으로 또는 대안적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, BCMA 결합 분자는 약물에 대한 접합에 대한 부위로서 Pcl 또는 피롤리신(W. Ou et al., 2011, PNAS, 108(26):10437-10442; WO2014124258) 또는 비천연 아미노산(Axup, et al., 2012, PNAS, 109:16101-16106; 검토를 위해, 문헌[C.C. Liu and P.G. Schultz, 2010, Annu Rev Biochem 79:413-444; Kim, et al., 2013, Curr Opin Chem Biol. 17:412-419] 참조)을 혼입하도록 변형될 수 있다. 유사하게, 효소 접합 방법을 위한 펩타이드 태그는 BCMA 결합 분자로 도입될 수 있다(문헌[Strop et al. 2013, Chem Biol. 20(2):161-7; Rabuka, 2010, Curr Opin Chem Biol. 14(6):790-6; Rabuka, et al., 2012, Nat Protoc. 7(6):1052-67] 참조). 하나의 다른 예는 조효소 A 유사체의 접합을 위한 4'-포스포판테테이닐 트랜스퍼라제(PPTase)의 사용이다(WO2013184514호). 이러한 변형된 또는 조작된 MBM은 알려진 방법에 따라 페이로드 또는 링커-페이로드 조합과 접합될 수 있다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 일부 BCMA 결합 분자가 하나의 연결된 제제, 일부는 둘, 일부는 셋(일부는 없음)을 함유하는 경우에, ADC의 수집이 천연에서 이질적일 수 있도록, BCMA 결합 분자에 연결된 제제(예를 들어, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제)의 수는 변할 수 있다. 이질성의 정도는, 특히, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 연결하기 위해 사용되는 화학에 좌우될 것이다. 예를 들어, BCMA 결합 분자가 부착을 위해 설프히드릴기를 수득하도록 환원되는 경우에, 분자당 0개, 2개, 4개, 6개 또는 8개의 연결된 제제를 갖는 BCMA 결합 분자의 이질적 혼합물이 종종 생성된다. 더구나, 부착 화합물의 몰 비를 제한함으로써, 분자당 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 연결된 제제를 갖는 BCMA 결합 분자가 종종 생성된다. 따라서, 문맥에 따라서, 언급된 약물 BCMA 결합 분자 비(DTR)는 BCMA 결합 분자의 수집을 위한 평균일 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, "DTR4"는 특정 DTR 피크를 단리시키는 정제를 실시하지 않은 ADC 제제를 지칭할 수 있고, BCMA 결합 분자당 부착된 상이한 수의 세포증식억제제 및/또는 세포독성제(예를 들어, BCMA 결합 분자당 0개, 2개, 4개, 6개, 8개의 제제)를 갖지만, 평균 약물-대-BCMA 결합 분자 비가 4인, ADC 분자의 이질적 혼합물을 포함할 수 있다. 유사하게, 일부 구현예에서, "DTR2"는 평균 약물-대-BCMA 결합 분자 비가 2인 이질적 ADC 제제를 지칭한다.
풍부한 제제가 요망될 때, 정해진 수의 연결된 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 갖는 BCMA 결합 분자는 예를 들어 칼럼 크로마토그래피, 예를 들어, 소수성 상호작용 크로마토그래피를 통해, 이질적 혼합물의 정제를 통해 얻을 수 있다.
순도는 다양한 방법에 의해 평가될 수 있다. 구체적인 예로서, ADC 제제는 HPLC 또는 다른 크로마토그래피 및 얻어진 피크 곡선하 면적을 분석함으로써 평가되는 순도를 통해 분석될 수 있다.
7.10. 검출 가능한 제제에 접합된 BCMA 결합 분자
본 발명의 BCMA 결합 분자는 진단학적 또는 검출 가능한 제제에 접합될 수 있다. 이러한 분자는 임상 시험 절차의 일부로서 질병 또는 장애의 발병, 발달, 진행 및/또는 중증도를 모니터링하거나 전망(prognose)하는 데, 예컨대 특정 치료의 효능을 결정하는 데 유용할 수 있다. 이러한 진단 및 검출은 BCMA 결합 분자를 비제한적인 예로서 다양한 효소, 예컨대, 비제한적인 예로서 겨자무 과산화효소, 알칼리 포스파타제, 베타-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제; 보결분자단, 예컨대, 비제한적인 예로서 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴; 형광 재료, 예컨대 비제한적인 예로서 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리쓰린; 발광 재료, 예컨대, 비제한적인 예로서 루미놀; 생물발광 재료, 예컨대 비제한적인 예로서 루시퍼라제, 루시페린 및 에쿠오린; 방사성 재료, 예컨대, 비제한적인 예로서 요오드(131I, 125I, 123I 및 121I,), 탄소(14C), 황(35S), 삼중수소(3H), 인듐(115In, 113In, 112In 및 111In,), 테크네튬(99Tc), 탈륨(201Ti), 갈륨(68Ga, 67Ga), 팔라듐(103Pd), 몰리브덴(99Mo), 제논(133Xe), 불소(18F), 153Sm, 177Lu, 159Gd, 149Pm, 140La, 175Yb, 166Ho, 90Y, 47Sc, 186Re, 188Re, 142 Pr, 105Rh, 97Ru, 68Ge, 57Co, 65Zn, 85Sr, 32P, 153Gd, 169Yb, 51Cr, 54Mn, 75Se, 113Sn, 및 117Tin; 및 다양한 양전자 방출 단층촬영을 이용한 양전자 방출 금속 및 비방사성 상자성 금속 이온을 포함하는 가능한 물질에 커플링하여 달성될 수 있다.
7.11. 고체 지지체에 부착된 BCMA 결합 분자
BCMA 결합 분자는 또한 표적 항원(들)의 면역검정 또는 정제에 특히 유용한 고체 지지체에 부착될 수 있다. 이러한 고체 지지체는 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
7.12. 약제학적 조성물
본 발명의 BCMA 결합 분자(뿐만 아니라 이들의 접합체; 본 발명에서 BCMA 결합 분자에 대한 언급은 또한, 달리 표시되지 않는 한, BCMA 결합 분자를 포함하는 접합체를 지칭함)는 BCMA 결합 분자를 포함하고, 예를 들어 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 BCMA 결합 분자를 포함하는 약제학적 또는 멸균 조성물을 제조하기 위해, BCMA 결합 분자 제제는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합될 수 있다.
예를 들어, BCMA 결합 분자의 제제는 BCMA 결합 분자를 예를 들어 동결건조 분말, 슬러리, 수성 용액, 로션 또는 현탁액의 형태의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Hardman et al., 2001, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, N.Y.; Gennaro, 2000, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, N.Y.; Avis, et al. (eds.),1993, Pharmaceutical Dosage Forms: General Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.), 1990, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.), 1990, Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie, 2000, Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y.] 참조).
BCMA 결합 분자에 대한 투여 요법의 선택은 BCMA 결합 분자의 혈청 또는 조직 전환율, 증상의 수준, BCMA 결합 분자의 면역원성, 및 표적 세포의 접근성을 포함한 여러 인자에 따라 다르다. 소정의 구현예에서, 투여 요법은 허용 가능한 부작용 수준에 맞게 환자에게 전달되는 BCMA 결합 분자의 양을 최대화한다. 따라서, 전달되는 BCMA 결합 분자의 양은 부분적으로 특정 BCMA 결합 분자 및 치료 중인 병태의 중증도에 따라 다르다. 항체 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는 데 있어서 지침을 이용할 수 있다(예를 들어, 문헌[Wawrzynczak, 1996, Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.), 1991, Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, N.Y.; Bach (ed.), 1993, Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, N.Y.; Baert et al., 2003, New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al., 1999, New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al., 2001, New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al., 2000, New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al., 2003, New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al., 2000, New Engl. J. Med. 343:1594-1602)] 참조).
적절한 용량의 결정은 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 당해 분야에 알려지거나 의심되는, 또는 치료에 영향을 미칠 것으로 예상되는 파라미터 또는 인자를 이용해 임상의에 의해 이루어진다. 일반적으로, 투여량은 최적 용량보다 다소 적은 양으로 시작하여, 이후 임의의 부정적 부작용에 대해 원하는 또는 최적의 효과가 달성될 때까지 조금씩 증가된다. 중요한 진단 조치는 예를 들어 염증의 증상 또는 생성된 염증성 사이토카인의 수준의 조치를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 내 BCMA 결합 분자의 실제 투여량 수준은, 환자에게 독성이 없으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 BCMA 결합 분자의 양이 되도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정 BCMA 결합 분자의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용 중인 특정 BCMA 결합 분자의 배설률, 치료의 기간, 사용되는 특정 BCMA 결합 분자와 조합된 다른 제제(예를 들어, 활성제, 예컨대 치료학적 약물 또는 화합물 및/또는 담체로서 사용되는 비활성 물질), 치료 중인 대상체의 연령, 성별, 체중, 병태, 일반적 건강상태 및 이전의 의학적 병력, 및 의학 분야에 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 약물동태학적 인자에 따라 달라질 것이다.
BCMA 결합 분자를 포함하는 조성물은 지속 주입에 의해, 또는, 예를 들어, 1일, 1주 또는 1주당 1 내지 7회 간격의 용량에 의해 제공될 수 있다. 투약은 정맥내로, 피하로, 국소적으로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 근육내로, 뇌내로 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 구체적인 용량 프로토콜은 바람직하지 않은 심각한 부작용을 피하는 최대 용량 또는 용량 빈도를 포함하는 것이다.
특정 대상체에 대한 유효량은 치료되는 병태, 대상체의 전체 건강, 방법 경로 및 투여 용량 및 부작용의 중증도와 같은 인자에 따라 변할 수 있다(예를 들어, 문헌[Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, Fla.; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK] 참고).
투여 경로는 예를 들어 국소 또는 피부 도포, 정맥내, 복강내, 뇌내, 근육내, 안내, 동맥내, 뇌척수내, 병변내에 의한 주사 또는 주입, 또는 지효성 방출 시스템 또는 이식에 의한 것일 수 있다(예를 들어, 문헌[Sidman et al., 1983, Biopolymers 22:547-556; Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15:167-277; Langer, 1982, Chem. Tech. 12:98-105; Epstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688-3692; Hwang et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030-4034]; 미국 특허 제6,350,466호 및 제6,316,024호 참조). 필요한 경우, 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위해 조성물은 또한 가용화제 및 국소 마취제, 예를 들어 리도카인을 포함할 수 있다. 또한, 예를 들어 흡입기 또는 분무기, 및 에어로졸화제 함유 제형의 사용에 의해 폐 투여가 이용될 수도 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,019,968호, 제5,985,320호, 제5,985,309호, 제5,934,272호, 제5,874,064호, 제5,855,913호, 제5,290,540호 및 제4,880,078호; 및 PCT 공보 WO 92/19244호, WO 97/32572호, WO 97/44013호, WO 98/31346호 및 WO 99/66903호를 참조한다.
본 발명의 조성물은 다양한 알려진 방법의 하나 이상을 이용하는 하나 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. BCMA 결합 분자에 대한 선택된 투여 경로는, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 진피내, 복막내, 피하, 척추 또는 다른 일반적 투여 경로를 포함한다. 일반적 투여는 보통 주사에 의한, 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 나타낼 수 있고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 낭하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 비일반적 경로, 예컨대 국소, 상피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어, 비강내, 경구, 질내, 직장내, 설하 또는 국소를 통해 투여될 수 있다. 일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 주입에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, BCMA 결합 분자는 피하로 투여된다.
BCMA 결합 분자가 제어 방출 또는 지효성 방출 시스템에서 투여되면, 펌프는 제어 방출 또는 지효성 방출을 달성하도록 사용될 수 있다(상기 Langer 문헌; 문헌[Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:20; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574] 참조). 중합체 재료는 본 발명의 치료제의 제어 방출 또는 지효성 방출에 의해 달성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; see also Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105)]; 미국 특허 제5,679,377호, 미국 특허 제5,916,597호, 미국 특허 제5,912,015호, 미국 특허 제5,989,463호, 미국 특허 제5,128,326호; PCT 공보 WO 99/15154호; 및 PCT 공보 WO 99/20253호 참조). 지효성 방출 제형에서 사용되는 중합체의 예는 폴리(2-히드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG), 폴리언하이드라이드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA), 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 및 폴리오르토에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 지효성 방출 제형에서 사용되는 중합체는 비활성이고, 다공성 불순물 없으며, 저장에 대해 안정하고, 무균이고 생분해성이다. 제어 방출 또는 지효성 방출 시스템은 예방학적 또는 치료학적 표적 근처에 위치될 수 있고, 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조).
제어 방출 시스템은 Langer에 의한 검토에서 논의된다(1990, Science 249:1527-1533). 당업자에게 공지된 임의의 기법은 본 발명의 하나 이상의 BCMA 결합 분자를 포함하는 지효성 방출 제형을 생성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,526,938호, PCT 공보 WO 91/05548호, PCT 공보 WO 96/20698호, 문헌[Ning et al., 1996, Radiotherapy & Oncology 39:179-189, Song et al., 1995, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397, Cleek et al., 1997, Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854, and Lam et al., 1997, Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760]을 참조한다.
BCMA 결합 분자가 국소로 투여된다면, 이들은 연고, 크림, 경피 패치, 로션, 겔, 샴푸, 스프레이, 에어로졸, 용액, 에멀션의 형태 또는 당업계에 잘 공지된 다른 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 19th ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (1995)]을 참조한다. 분무 가능하지 않은 국소 투약 형태에 대해, 국소 도포에 적합하고, 일부 예에서, 물보다 더 큰 역학적 점도를 갖는 담체 또는 1종 이상의 부형제를 포함하는 반고체 또는 고체 형태에 대한 점성이 전형적으로 사용된다. 적합한 제형은, 원한다면, 멸균되거나, 다양한 특성, 예를 들어, 삼투압에 영향을 미치는 보조제(예를 들어, 보존제, 안정제, 습윤제, 완충제 또는 염)와 혼합되는 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 분말, 도찰제, 살브 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다른 적합한 국소 투약 형태는 분무 가능한 에어로졸 제제를 포함하되, 활성 성분은, 일부 예에서, 고체 또는 비활성 담체와 조합하여, 가압 휘발물(예를 들어, 기체 추진제, 예컨대 프레온)과의 혼합물로 또는 스퀴즈 보틀(squeeze bottle)로 패키징된다. 보습제 또는 습윤제는 또한 원한다면, 약제학적 조성물 및 투약 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 잘 알려져 있다.
BCMA 결합 분자를 포함하는 조성물이 비강내로 투여된다면, BCMA 결합 분자는 에어로졸 형태, 스프레이, 미스트로 또는 점적의 형태로 제형화될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 사용을 위한 예방학적 또는 치료학적 제제는 적절한 추진제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)의 사용과 함께 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제공 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투약 단위는 정량을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 구성)는 BCMA 결합 분자와 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 BCMA 결합 분자는 하기 부문 7.14에 기재된 바와 같은 병용 치료 요법으로 투여될 수 있다.
소정의 구현예에서, BCMA 결합 분자는 생체내 적절한 분포를 보장하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈액 뇌 장벽(blood-brain barrier: BBB)은 매우 고도로 친수성인 화합물을 제외한다. 본 발명의 치료학적 화합물이 (원한다면) BBB를 가로지르는 것을 보장하기 위해, 이들은 예를 들어 리포좀에서 제형화될 수 있다. 리포솜을 제조하는 방법에 대해, 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 및 제5,399,331호를 참조한다. 리포솜은 특정 세포 또는 기관에 선택적으로 수송되어, 표적화된 약물 전달을 향상시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[Ranade, 1989, J. Clin. Pharmacol. 29:685] 참조). 예시적인 표적화 모이어티는 엽산 또는 비오틴(예를 들어, 미국 특허 Low 등의 제5,416,016호 참조); 만노사이드(Umezawa et al., 1988, Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 항체(Bloeman et al., 1995, FEBS Lett. 357:140; Owais et al., 1995, Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); 계면활성제 단백질 A 수용체(Briscoe et al., 1995, Am. J. Physiol. 1233:134); p 120(Schreier et al., 1994, J. Biol. Chem. 269:9090)을 포함하고; 또한 문헌[Keinanen and Laukkanen, 1994, FEBS Lett. 346:123; Killion and Fidler, 1994, Immunomethods 4:273]을 참조한다.
예를 들어, 하기 부문 7.14에 기재된 바와 같이, 병용 치료에서 사용될 때, BCMA 결합 분자 및 1종 이상의 추가의 제제는 동일한 약제학적 조성물에서 대상체에게 투여될 수 있다. 대안적으로, BCMA 결합 분자와 병용 치료의 추가의 제제(들)은 별개의 약제학적 조성물로 대상체에게 병행적으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 치료 방법은 "동반 진단" 검사를 운반하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 이에 의해 BCMA 결합 분자에 의한 치료에 대한 후보인 대상체로부터의 샘플은 BCMA의 발현에 대해 검사된다. 동반진단 검사는 BCMA 결합 분자에 의한 치료의 개시 전에 그리고/또는 BCMA 결합 분자 치료에 대해 대상체의 지속되는 적합성을 모니터링하기 위해 BCMA 결합 분자에 의한 치료 요법 동안 수행될 수 있다. 동반 진단에서 사용된 제제는 BCMA 결합 분자 그 자체, 또는 다른 진단제, 예를 들어 BCMA RNA를 검출하기 위한 BCMA 또는 핵산 프로브에 대한 표지된 단일특이성 항체일 수 있다. 동반 진단 분석에서 시험될 수 있는 샘플은 BCMA 결합 분자에 의해 표적화되는 세포가 존재할 수 있는 임의의 샘플, 예를 들어, 종양(예를 들어, 고형 종양) 생검, 림프, 대변, 소변, 혈액 또는 순환 종양 세포를 함유할 수 있는 임의의 다른 체액일 수 있다.
7.13. 치료학적 적응증
본 발명의 BCMA 결합 분자는 BCMA 발현과 연관된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, BCMA 결합 분자는 BCMA의 상승된 발현과 연관된 질환을 위한 치료를 겪은 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 여기서 BCMA의 상승된 수준에 대한 치료를 겪은 대상체는 BCMA의 상승된 수준과 연관된 질환을 나타낸다.
일 양태에서, 본 발명은 종양 세포의 성장이 억제되도록 종양 세포를 BCMA 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, BCMA-발현 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 BCMA 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 면역손상된 개체에서 생긴 질환을 치료하고/하거나 예방하는 방법을 제공한다. 특히, BCMA 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, BCMA의 발현과 연관된 질환, 장애 및 병태를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
소정의 양태에서, BCMA 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, BCMA의 발현과 연관된 질환, 장애 및 병태를 발생시킬 위험에 있는 환자를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
따라서, 본 발명은 BCMA의 발현과 연관된 질환, 장애 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 BCMA 결합 분자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 BCMA-발현 세포과 연관된 질환(예를 들어, BCMA를 발현하는 혈액학적 암 또는 비정형 암)을 예방하고/하거나, 치료하고/하거나, 관리하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 BCMA 결합 분자를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다. BCMA-발현 세포와 연관된 장애의 비제한적인 예는 바이러스 또는 진균 감염, 및 점막 면역과 관련된 장애를 포함한다.
7.13.1. 암 및 암 관련 질환 및 장애
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 암이 대상체에서 치료되도록 BCMA 결합 분자를 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. BCMA-표적화제에 의해 치료 가능한 암의 예는 BCMA의 발현과 연관된 암이다.
일 양태에서, 본 발명은 종양의 일부가 BCMA에 대하여 음성이며, 종양의 일부가 BCMA에 대하여 양성인 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 BCMA 결합 분자를 사용하여 BCMA가 정상 세포 및 암 세포 둘 다에서 발현되지만, 정상 세포에서 더 낮은 수준으로 발현되는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 방법은 BCMA 결합 분자가 BCMA를 발현하는 암 세포에 결합하게 하여 이를 사멸시키지만, 예를 들어 본원에 기재된 검정에 의해 결정된 바대로 BCMA를 발현하는 정상 세포의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5% 미만을 사멸시키는 친화도로 결합하는 BCMA 결합 분자를 선택하는 단계를 추가로 포함한다. 예를 들어, Cr51 CTL에 기초한 유세포분석벅과 같은 사멸 검정을 이용할 수 있다. 일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 BCMA에 대해 10-4 M 내지 10-8 M, 예를 들어 10-5 M 내지 10-7 M, 예를 들어 10-6 M 또는 10-7 M의 결합 친화도 KD를 갖는 항원 결합 도메인을 갖는다.
일 양태에서, BCMA 결합 분자를 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환, 예컨대 암 또는 악성종양 또는 전암성 병태, 예컨대 척수형성부전증, 골수형성이상 증후군 또는 전백혈병을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일 양태에서, 암은 혈액학적 암이다. 혈액학적 암 병태는 혈액, 골수 및 림프계에 영향을 미치는 암의 유형, 예컨대 백혈병 및 악성 림프증식성 병증이다. 일 양태에서, 혈액학적 암은 백혈병이다. BCMA와 연관된 질환 또는 장애의 예는 다발성 골수종(MM으로도 공지됨)이다(문헌[Claudio et al., Blood. 2002, 100(6):2175-86; and Novak et al., Blood. 2004, 103(2):689-94] 참조). 혈장 세포 골수종 또는 칼러병(Kahler's disease)으로도 공지된 다발성 골수종은 골수에서 비정상 또는 악성 혈장 B 세포의 축적을 특징으로 하는 암이다. 흔히, 암 세포는 인접한 골에 침입하여 골격 구조를 파괴하고 골 통증 및 골절을 야기한다. 대부분의 경우의 골수종은 또한 악성 혈장 세포의 클론성 증식에 의해 과도하게 생성된 비정상 면역글로불린인 파라단백질(M 단백질 또는 골수종 단백질로도 공지됨)의 생성을 특징으로 한다. 30 g/ℓ 초과의 혈액 혈청 파라단백질 수준은 국제 골수종 워킹 그룹(IMWG: International Myeloma Working Group)의 진단 기준(문헌[Kyle et al. (2009), Leukemia. 23:3-9] 참조] 참조)에 따라 다발성 골수종을 진단한다. 다발성 골수종의 다른 증상 또는 징후는 신장 기능의 감소 또는 신부전, 골 병변, 빈혈, 고칼슘혈증 및 신경학적 증상을 포함한다.
본원에 기재된 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 다른 혈장 세포 증식성 장애는 무증상성 골수종(무증상 다발성 골수종 또는 무통성 골수종), 의미 불명의 단일클론성 감마글로불린병증(MGUS), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질세포종(예를 들어, 혈장 세포 이혼화증, 고립 골수종, 고립 형질세포종, 수질외 형질세포종 및 다발성 형질세포종), 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증 및 POEMS 증후군(크로우-푸카세 증후군, 다카츠키병 및 PEP 증후군으로도 공지됨)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
BCMA와 연관된 질환 또는 장애의 다른 예는 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종이다(문헌[Chiu et al., Blood. 2007, 109(2):729-39; He et al., J Immunol. 2004, 172(5):3268-79] 참조).
호지킨병으로도 공지된 호지킨 림프종(HL)은 백혈구 또는 림프구로부터 기원한 림프계의 암이다. 림프종을 포함하는 비정상 세포는 리드-스테르베르그 세포(Reed-Sternberg cell)라 칭한다. 호지킨 림프종에서, 암은 하나의 림프절 그룹으로부터 다른 것으로 퍼진다. 호지킨 림프종은 리드-스테르베르그 세포 형태 및 리드-스테르베르그(림프절 생검을 통해 결정된 바와 같음) 주위의 세포 조성에 기초한 4가지의 병원성 하위종류로 하위분류될 수 있다: 결절성 경화성 HL, 혼합-세포질 하위유형, 림프구-농후 또는 림프구성 우세, 림프구 고갈. 일부 호지킨 림프종은 또한 결절성 림프구 주요 호지킨 림프종일 수 있거나, 상세불명일 수 있다. 호지킨 림프종의 증상 및 징후는 목, 겨드랑이 또는 사타구니에서의 림프절에서의 무통증 종창, 열, 식은땀, 체중 감소, 피로, 소양감 또는 복통을 포함한다.
비호지킨 림프종(NHL)은 호지킨 림프종 이외의 림프종의 임의의 종류를 포함하는 혈액 암의 다양한 그룹을 포함한다. 비호지킨 림프종의 하위유형은 세포 형태, 염색체 비정상 및 표면 마커에 의해 주로 분류된다. NHL 하위종류(또는 NHL-연관 암)는 B 세포 림프종, 예컨대, 비제한적인 예로서 버킷 림프종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL)(예를 들어, 혈관내 대형 B 세포 림프종 및 원발성 종격동 B 세포 림프종), 소포성 림프종(예를 들어, 소포성 중심 림프종, 소포성 소형 절단 세포), 모발 세포 백혈병, 고등급 B 세포 림프종(버킷 유사), 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 외투 세포 림프종, 변연부 B 세포 림프종(예를 들어, 림프절외 변연부 B 세포 림프종 또는 점막 연관 림프구 조직(MALT) 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종 및 비장 변연부 B 세포 림프종), 형질세포종/골수종, 전구체 B 림프아구성 백혈병/림프종(PB-LBL/L), 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 눈내 림프종, 소형 림프구성 림프종(SLL); 및 T 세포 림프종, 예컨대, 비제한적인 예로서 역형성 대세포 림프종(ALCL), 성인 T 세포 림프종/백혈병(예를 들어, 무증상, 만성, 급성 및 림프종성), 혈관중심성 림프종, 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종(예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군 등), 림프절외 자연 살해자/T 세포 림프종(비강-유형), 장병변 T 세포 림프종, 거대 과립 림프구 백혈병, 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L), T 세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병(T-CLL/PLL) 및 상세불명 말초 T 세포 림프종을 포함한다. 호지킨 림프종의 증상 및 징후는 목, 겨드랑이 또는 사타구니에서의 림프절에서의 무통증 종창, 열, 식은땀, 체중 감소, 피로, 소양감, 복통, 기침 또는 흉통을 포함한다.
BCMA 발현은 또한 림프형질세포성 림프종(LPL)으로도 공지된 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)과 연관된다. (문헌[Elsawa et al., Blood. 2006, 107(7):2882-8] 참조). 발덴스트롬 마크로글로불린혈증은 다발성 골수종과 관련된다고 이전에 생각되었지만, 비호지킨 림프종의 하위종류로서 보다 최근에 분류되었다. WM은 빈혈을 발생시키는 비제어된 B 세포 림프구 증식 및 혈액을 두껍게 하고 과다점도 증후군을 발생시키는 과도한 양의 파라단백질 또는 면역글로불린 M(IgM)의 생성을 특징으로 한다. WM의 다른 증상 또는 징후는 열, 식은땀, 피로, 빈혈, 체중 감소, 임파선염 또는 비장종대, 흐린 시력, 어지럼증, 코피, 출혈성 치은, 드문 멍, 신장 장애 또는 신부전, 아밀로이드증 또는 말초 신경병증을 포함한다.
BCMA 발현과 연관된 질환 또는 장애의 다른 예는 뇌암이다. 구체적으로, BCMA의 발현은 성상세포종 또는 교모세포종과 연관된다(문헌[Deshayes et al, Oncogene. 2004, 23(17):3005-12, Pelekanou et al., PLoS One. 2013, 8(12):e83250] 참조. 성상세포종은 뇌에서의 신경교 세포의 유형인 성상교세포로부터 생긴 종양이다. 교모세포종(다형성 교모세포종 또는 GBM으로도 공지됨)은 가장 악성인 형태의 성상세포종이고, 가장 진행된 뇌암 병기(IV 병기)로 생각된다. 거대 세포 교모세포종 및 신경아교육종의 교모세포종의 2가지의 변형이 있다. 다른 성상세포종은 연소성 모양세포성 성상세포종(JPA: juvenile pilocytic astrocytoma), 세동성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종(PXA: pleomorphic xantroastrocytoma), 배아형성장애 신경상피 종양(DNET: desembryoplastic neuroepithelial tumor) 및 역형성 성상세포종(AA: anaplastic astrocytoma)을 포함한다.
교모세포종 또는 성상세포종과 연관된 증상 또는 징후는 뇌압 증가, 두통, 발작, 기억 상실, 행동 변화, 신체 어느 부위에서의 이동 또는 감각 상실, 언어 기능장애, 인지 장애, 시각 장애, 구역, 구토 및 팔 또는 다리의 약함을 포함한다.
종양의 수술 제거(또는 절제)는 정상의 둘러싼 뇌에 손상 없이 또는 최소 손상으로 가능한 많은 신경교종의 제거를 위한 표준 치료이다. 방사선 치료 및/또는 화학요법은 임의의 남은 암 세포 또는 위성 병변으로부터 재발성 질환을 억제하고 느리게 하도록 수술 후 대개 사용된다. 방사선 치료는 전뇌 방사선치료(종래의 외부 빔 방사선), 표적화 3차원 컨포멀 방사선치료 및 표적화된 방사성 핵종을 포함한다. 교모세포종을 치료하기 위해 흔히 사용된 화학치료제는 테모졸로마이드, 게피티닙 또는 에를로티닙 및 시스플라틴을 포함한다. 혈관신생 억제제, 예컨대 베바시주맙(Avastin®)은 또한 화학요법 및/또는 방사선치료와 조합되어 흔히 사용된다.
지지 치료는 또한 흔히 신경학적 증상을 경감시키고 신경학적 기능을 개선하기 위해 사용되고, 본원에 기재된 임의의 암 치료제의 조합으로 투여된다. 1차 지지 제제는 항경련제 및 코티코스테로이드를 포함한다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 교모세포종 또는 성상세포종을 치료하기 위해 임의의 표준 또는 지지 치료와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 암을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일 양태에서, 암은 비제한적인 예로서 백혈병 또는 림프종을 포함하는 혈액학적 암이다. 일 양태에서, 비제한적으로, 예컨대 B 세포 급성 림프구 백혈병("BALL"), T 세포 급성 림프구 백혈병("TALL"), 급성 림프구 백혈병("ALL")을 포함하는 급성 백혈병; 비제한적으로, 예컨대 만성 골수 백혈병(CML), 만성 림프성 백혈병(CLL)을 포함하는 하나 이상의 만성 백혈병; 비제한적으로, 예컨대 B 세포 전림프구 백혈병, 모구 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대형 B 세포 림프종, 소포성 림프종, 털 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-소포성 림프종, 악성 림프증식성 질환, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변역부 림프종, 다발성 골수종, 골수형성이상 및 골수형성이상 증후군, 비호지킨 림프종, 형질모세포 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하는 추가의 혈액암 또는 혈액 질환, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산(또는 형성이상)으로 통합되는 혈액 질환의 다양한 집단인 "전백혈병" 등을 비제한적으로 포함하는 암 및 악성 종양을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. BCMA 발현과 관련된 추가의 질환은 예를 들어 비정형 및/또는 비전형 암, 악성종양, 전암성 병태 또는 BCMA를 발현하는 증식성 질병을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 비제한적인 예로서 형질 세포 증식성 장애, 예를 들어 무증상 골수종(증상이 없는 다발성 골수종 또는 무통성 골수종), 의미 불명의 단일클론성 감마글로불린병증(MGUS), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질세포종(예를 들어, 형질 세포 이혼화증, 고립 골수종, 고립 형질세포종, 수질외 형질세포종, 및 다발성 형질세포종), 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증 및 POEMS 증후군(크로우-푸카세 증후군, 다카츠키병 및 PEP 증후군으로도 알려져 있음)을 포함하는 질병을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 비제한적인 예로서 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 전립선암(예를 들어, 거세 저항 또는 치료-저항 전립선암 또는 전이성 전립선암), 췌장암 또는 폐암을 포함하는 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 증식을 억제하거나 BCMA-발현 세포 집단을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 BMCA-발현 세포를 포함하는 세포 집단을 BCMA 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 구체적인 양태에서, 본 발명은 증식을 억제하거나 BCMA를 발현하는 암 세포의 집단을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 BCMA-발현 암 세포 집단을 BCMA 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 증식을 억제하거나 BCMA를 발현하는 암 세포의 집단을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 BMCA-발현 암 세포 집단을 BCMA 결합 분자와 접촉시키는 단계를 포함한다. 소정의 양태에서, 본 발명은 음성 대조군에 비해 골수성 백혈병 또는 BCMA 발현 세포와 연관된 다른 암을 갖는 대상체 또는 그에 대한 동물 모델에서 세포 및/또는 암 세포의 수량, 수, 양 또는 백분율을 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 감소시킨다. 일 양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 BCMA 결합 분자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, BCMA-발현 세포와 연관된 암의 재발을 예방하는 방법을 제공한다.
7.13.2. 비암 관련 질환 및 장애
BCMA 발현과 연관된 비암 관련 질환 및 장애는 또한 본원에 개시된 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있다. BCMA 발현과 연관된 비암 관련 질환 및 장애의 예는 바이러스 감염; 예를 들어 HIV, 진균 감염, 예를 들어 C. 네오포르만스; 및 자가면역 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 BCMA 결합 분자에 의해 치료될 수 있는 자가면역 장애는 전신 홍반 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스성 관절염(RA), 연소성 특발성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 피부근육병, I형 진성 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 애디슨병, 셀리악병, 점막 면역과 관련된 장애, 과극성 장 질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염), 악성 빈혈, 심상성 천포창, 백반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 거대 세포 동맥염, 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS)(예를 들어, 재발-완화형 MS(RRMS)), 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 수포성 유사천포창, 궤양성 대장염, 갈랑 바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 항인지질 증후군, 기면증, 사르코이드증, 및 베게너 육아종증을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 전신 홍반 루푸스(SLE)를 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 쇼그렌 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 피부경화증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 류마티스성 관절염(RA)을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 연소성 특발성 관절염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 이식편 대 숙주 질환을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 피부근육병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 I형 진성 당뇨병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 하시모토 갑상선염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 그레이브병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 애디슨병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 셀리악병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 크론병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 악성 빈혈을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 심상성 천포창을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 백반증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 자가면역 용혈성 빈혈을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 특발성 혈소판감소성 자반병을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 거대 세포 동맥염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 중증 근무력증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, MS는 재발-완화형 MS(RRMS)이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 사구체신염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 굿패스쳐 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 수포성 유사천포창을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 궤양성 대장염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 갈랑 바레 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 항인지질 증후군을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 기면증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 사르코이드증을 치료하기 위해 사용된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 베게너 육아종증을 치료하기 위해 사용된다.
7.14. 병용 치료
본 발명의 BCMA 결합 분자는 다른 알려진 제제 및 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, BCMA 결합 분자는 수술, 화학요법, 항체, 방사선, 펩타이드 백신, 스테로이드, 사이톡신, 프로테아솜 억제제, 면역조절 약물(예를 들어, IMiD), BH3 모방체, 사이토카인 치료제, 줄기 세포 이식 또는 임의의 이들의 조합과 조합되어 치료 요법에서 사용될 수 있다.
편리함을 위해, BCMA 결합 분자와 병용하여 사용되는 제제는 본원에서 "추가의" 제제로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같이 "조합하여" 투여된다는 것은 장애가 있는 대상체가 고통을 겪는 동안 두 가지 이상의 상이한 치료가 대상체에게 전달되는 것, 예를 들어 대상체가 장애가 있는 것으로 진단된 후 및 장애가 치유되거나 제거되거나 다른 이유로 치료가 중단되기 전에 두 가지 이상의 치료가 전달됨을 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 제2 전달이 시작될 때 여전히 일어나고 있는 중이어서, 투여 면에서 중첩이 존재한다. 이것은 때때로 본 명세서에서 "동시" 또는 "병행 전달"로 지칭된다. 용어 "병행하여"는 정확히 동일한 시간의 치료(예를 들어, BCMA 결합 분자 및 추가의 제제)의 투여로 제한되지는 않으며, 오히려 BCMA 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물이 연속적으로, 그리고 BCMA 결합 분자가 다르게 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 추가의 치료(들)와 함께 작용할 수 있는 시간 간격 내에 투여된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 치료는 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 대상체에 투여될 수 있지만; 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 원하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다.
BCMA 결합 분자 및 1종 이상의 추가의 제제는 동시에, 동일한 또는 별개의 조성물로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여의 경우, BCMA 결합 분자가 먼저 투여될 수 있고 추가 작용제가 두 번째로 투여될 수 있거나, 또는 투여의 순서가 바뀔 수 있다.
BCMA 결합 분자 및 추가의 제제(들)은 임의의 적절한 형태로 그리고 임의의 적합한 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 경로는 동일하다. 다른 구현예에서, 투여 경로는 상이하다.
다른 구현예에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 이전에 종료된다.
어느 하나의 경우의 일부 구현예에서, 치료는 병용 투여로 인해 더욱 효과적이다. 예를 들어, 제2 치료가 더욱 효과적이거나(예를 들어, 더 적은 제2 치료로 동등한 효과가 나타나거나), 제2 치료는 제2 치료가 제1 치료의 부재 하에 투여된 경우에 확인되는 것보다 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 비슷한 상황이 제1 치료로 확인된다. 일부 구현예에서, 전달은 증상의 감소, 또는 장애와 관련된 다른 매개변수가 다른 것의 부재 하에 전달된 하나의 치료에 의해 관찰되는 것보다 더 크도록 하는 것이다. 상기 2가지의 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 상가적인 것보다 클 수 있다. 전달은 전달된 제1 치료의 효과가 제2 치료가 전달될 때 여전히 검출 가능하도록 하는 것일 수 있다.
BCMA 결합 분자 및/또는 추가의 제제는 활성 장애의 기간 동안, 또는 관해 또는 덜 활성인 질환의 기간 동안에 투여될 수 있다. BCMA 결합 분자는 추가의 제제(들)에 의한 치료 전에, 추가의 제제(들)에 의한 치료와 병향하여, 추가의 제제(들)에 의한 치료 후에, 또는 장애의 관해 동안 투여될 수 있다.
병용 투여될 때, BCMA 결합 분자 및/또는 추가의 제제(들)은 개개로, 예를 들어, 단일요법으로서 사용되는 각각의 제제의 양 또는 투약량보다 더 높거나, 더 낮거나 또는 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 병용 치료의 추가의 제제(들)은 대상체에게 동시에 투여될 수 있다. 용어 "병행하여"는 정확히 동일한 시간의 치료(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)의 투여로 제한되지 않으며, 오히려 BCMA 결합 분자를 포함하는 약제학적 조성물이 연속적으로, 그리고 이것이 다르게 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공하도록 추가의 치료(들)와 함께 작용할 수 있는 시간 간격 내에 투여된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 각각의 치료는 동시에 또는 상이한 시점에 임의의 순서로 순차적으로 대상체에 투여될 수 있지만; 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 원하는 치료 효과 또는 예방 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여되어야 한다. 각각의 치료는 임의의 적절한 형태로, 임의의 적합한 경로에 의해 개별적으로 대상에게 투여될 수 있다.
BCMA 결합 분자 및 추가의 제제(들)은 동일 또는 상이한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
BCMA 결합 분자 및 추가의 제제(들)은 주기적으로 투여될 수 있다. 주기적 치료는 일정 기간 동안 제1 치료(예를 들어, 제1 예방제 또는 치료제)의 투여, 다음에 일정 기간 동안 제2 치료(예를 들어, 제2 예방제 또는 치료제)의 투여, 선택적으로, 이어서, 일정 기간 동안 제3 치료(예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여 등, 및 치료 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키기 위한 그리고/또는 치료의 효능을 개선시키기 위한, 이 순차적 투여의 반복, 즉, 치료 중 하나에 대한 내성 발생을 감소시키기 위한 순환을 수반한다.
소정의 예에서, 하나 이상의 추가의 제제는 다른 항암제, 항알레르기제, 메스꺼움-억제제(또는 제토제), 진통제, 동결보존제 및 이들의 조합이다.
일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 항암제(예를 들어, 화학치료제)와 조합되어 사용될 수 있다. 예시적인 화학치료제는 안트라사이클린(예를 들어, 독소루비신(예를 들어, 리포좀 독소루비신)), 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈), 알킬화제(예를 들어, 사이클로포스파미드, 데카바진, 멜팔란, 이포스파미드, 테모졸로마이드), 면역 세포 항체(예를 들어, 알렘투주맙, 겜투주맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 다라투무맙, 엘로투주맙), 대사길항물질 (예를 들어, 엽산 길항제, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 아데노신 데아미나아제 억제제(예를 들어, 플루다라빈)), mTOR 억제제, TNFR 글루코코티코이드 유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 작용제, 프로테아좀 억제제(예를 들어, 아클라시노마이신 A, 글리오톡신 또는 보르테조밉), 면역조절제, 예컨대 탈리도마이드 또는 탈리도마이드 유도체(예를 들어, 레날리도마이드)를 포함한다.
병용 치료에서의 사용을 위해 고려되는 일반적인 화학치료제는 아나스트로졸(아리미덱스(Arimidex)®), 비칼루타미드(카소덱스(Casodex)®), 블레오마이신 설페이트(블레녹산(Blenoxane)®), 부설판(마일러란(Myleran)®), 부설판 주사제(부설펙스(Busulfex)®), 카페시타빈(젤로다(Xeloda)®), N4-펜톡시카르보닐-5-데옥시-5-플루오로시티딘, 카르보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)®), 카르무스틴(BiCNU®), 클로람부실(류케란(Leukeran)®), 시스플라틴(플라티놀(Platinol)®), 클라드리빈(류스타틴(Leustatin)®), 시클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan)® 또는 네오사르(Neosar)®), 사이타라빈, 사이토신 아라비노시드(사이토사르-U(Cytosar-U)®), 사이타라빈 리포솜 주사제(데포사이트(DepoCyt)®), 다카르바진(DTIC-Dome®), 닥티노마이신(악티노마이신 D(Actinomycin D), 코스메간(Cosmegan)), 다우노루비신 하이드로클로라이드(세루비딘(Cerubidine)®), 다우노루비신 시트레이트 리포솜 주사제(다우녹솜(DaunoXome)®), 덱사메타손, 도세탁셀(탁소텔(Taxotere)®), 독소루비신 히드로클로라이드(아드리아마이신(Adriamycin)®, 루벡스(Rubex)®), 에토포시드(베페시드(Vepesid)®), 플루다라빈 포스페이트(플루다라(Fludara)®), 5-플루오로우라실(아드루실(Adrucil)®, 에푸덱스(Efudex)®), 플루타미드(유렉신(Eulexin)®), 테자시티빈, 젬시타빈(디플루오로데옥시시티딘), 히드록시우레아(하이드레아(Hydrea)®), 아이다루비신(이다마이신(Idamycin)®), 이포스파미드(IFEX®), 이리노테칸(캄토사르(Camptosar)®), L-아스파라기나아제(ELSPAR®), 류코보린 칼슘, 멜팔란(알케란(Alkeran)®), 6-머캅토퓨린(퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트(폴렉스(Folex)®), 미톡산트론(노반트론(Novantrone)®), 마일로타그, 파클리탁셀(탁솔(Taxol)®), 피닉스(이트륨(Yttrium)90/MX-DTPA), 펜토스타틴, 카르무스틴 임플란트가 있는 폴리페프로산 20(글리아델(Gliadel)®), 타목시펜 시트레이트(놀바덱스(Nolvadex)®), 테니포시드(부몬(Vumon)®), 6-티오구아닌, 티오테파, 티라파자민(티라존(Tirazone)®), 주사용 토포테칸 하이드로클로라이드(하이캄프틴(Hycamptin)®), 빈블라스틴(벨반(Velban)®), 빈크리스틴(온코빈(Oncovin)®), 및 비노렐빈(나벨빈(Navelbine)®)을 포함한다.
본 발명의 BCMA 결합 분자와 조합하기 위한 특히 관심있는 항암제는 안트라사이클린; 알킬화제; 대사길항물질; 칼슘 의존성 포스파타제 칼시뉴린 또는 p70S6 키나제 FK506을 억제하거나 p70S6 키나제를 억제하는 약물; mTOR 억제제; 면역조절제; 안트라사이클린; 빈카 알칼로이드; 프로테아좀 억제제; GITR 작용제(예를 들어, GWN323); 단백질 티로신 포스파타제 억제제; CDK4 키나제 억제제; BTK 억제제; MKN 키나제 억제제; DGK 키나제 억제제; 암살상 바이러스; BH3 모방체; 및 사이토카인 치료제를 포함한다.
예시적인 알킬화제는 비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠): 우라실 머스타드(아미노우라실 머스타드(Aminouracil Mustard)®, 클로르에타미나실(Chlorethaminacil)®, 데메틸도판(Demethyldopan)®, 데스메틸도판(Desmethyldopan)®, 하에만타민(Haemanthamine)®, 노르도판(Nordopan)®, 우라실 질소 머스터드®, 우라실로스트(Uracillost)®, 우라실모스타자(Uracilmostaza)®, 우라무스틴(Uramustin)®, 우라무스틴(Uramustine)®), 클로르메틴(머스타르겐(Mustargen)®), 사이클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 클라펜(Clafen)®, 엔독산(Endoxan)®, 프로사이톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)TM), 이포스파미드(미톡사나(Mitoxana)®), 멜팔란(알케란(Alkeran)®), 클로람부실(류케란(Leukeran)®), 피포브로만(아메델(Amedel)®, 베르사이트(Vercyte)®), 트리에틸렌멜라민(헤멜(Hemel)®, 헥살렌(Hexalen)®, 헥사스탯(Hexastat)®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 테모졸로미드(테모다르(Temodar)®), 티오테파(티오플렉스(Thioplex)®), 부설판(부실벡스(Busilvex)®, 마일러란(Myleran)®), 카르무스틴(BiCNU®), 로무스틴(CeeNU®), 스트렙토조신(자노사르(Zanosar)®), 및 다카르바진(DTIC-Dome®)을 포함한다. 추가의 예시적인 알킬화제는 제한 없이 옥살리플라틴(엘록사틴(Eloxatin)®); 테모졸로미드(테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)®); 닥티노마이신(악티노마이신-D로도 알려짐, 코스메겐(Cosmegen)®); 멜팔란(L-PAM, L-사르콜리신 및 페닐알라닌 머스타드로도 알려짐, 알케란(Alkeran)®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, 헥살렌(Hexalen)®); 카르무스틴(BiCNU®); 벤다무스틴(트레안다(Treanda)®); 부설판(부설펙스(Busulfex)® 및 마일러란(Myleran)®); 카르보플라틴(파라플라틴(Paraplatin)®); 로무스틴(CCNU로도 알려짐, CeeNU®); 시스플라틴(CDDP로도 알려짐, 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀(Platinol)®-AQ); 클로람부실(류커란(Leukeran)®); 시클로포스파미드(사이톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)®); 다카르바진(DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복사미드로도 알려짐, DTIC-Dome®); 알트레타민(헥사메틸멜라민(HMM)으로도 알려짐, 헥살렌(Hexalen)®); 이포스파미드(Ifex®); 프레드누무스틴; 프로카르바진(마툴란(Matulane)®); 메클로레타민(질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드로도 알려짐, 머스타르겐(Mustargen)®); 스트렙토조신(조노사르(Zanosar)®); 티오테파(티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로도 알려짐, 티오플렉스(Thioplex)®); 시클로포스파미드(엔독산(Endoxan)®, 사이톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 프로사이톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)®); 및 벤다무스틴 HCl(트레안다(Treanda)®)을 포함한다.
예시적인 mTOR 억제제는, 예를 들어, 템시롤리무스; 리다포롤리무스(이전에 데페롤리무스로서 알려짐, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디하이드록시-19,30-디메톡시-15,17,21,23, 29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리사이클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2-메톡시사이클로헥실 디메틸포스피네이트, 또한 AP23573 및 MK8669로도 알려져 있으며 PCT 공개 WO 03/064383호에 기재되어 있음); 에베롤리무스(아피니토르(Afinitor)® 또는 RAD001); 라파마이신(AY22989, 시롤리무스(Sirolimus)®); 시마피모드(CAS 164301-51-3); 엠시롤리무스, (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸몰폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2-메톡시페닐)메탄올(AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)사이클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리딘일)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(PF04691502, CAS 1013101-36-4); 및 N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)몰폴리늄-4-일]메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파틸L-세린-(서열 번호 514), 분자내염(SF1126, CAS 936487-67-1) 및 XL765를 포함한다.
예시적인 면역조절자는 예를 들어 아푸투주맙(로슈(Roche)®로부터 입수 가능함); 페그필그라스팀(뉴라스타(Neulasta)®); 레날리도미드(CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®); IMID(예컨대, 탈리도미드(Thalomid®), 레날리도미드, 포말리도미드 및 에프레밀라스트), 악티미드(CC4047); 및 IRX-2(인터류킨 1, 인터류킨 2, 및 인터페론 γ를 포함한 인간 사이토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, IRX Therapeutics로부터 입수 가능함)을 포함한다.
예시적인 안트라사이클린은 예를 들어 독소루비신(Adriamycin® 및 Rubex®); 블레오마이신(lenoxane®); 다우노루비신(다우노루비신 하이드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드, Cerubidine®); 다우노루비신 리포좀(다우노루비신 시트레이트 리포좀, DaunoXome®); 미톡산트론(DHAD, Novantrone®); 에피루비신(Ellence™); 이다루비신(Idamycin®, Idamycin PFS®); 미토마이신 C(Mutamycin®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신을 포함한다.
예시적인 빈카 알칼로이드는 예를 들어 비노렐빈 타르트레이트(Navelbine®), 빈크리스틴(Oncovin®), 및 빈데신(Eldisine®)); 빈블라스틴(빈블라스틴 설페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, Alkaban-AQ® 및 Velban®으로도 공지됨); 및 비노렐빈(Navelbine®)을 포함한다.
예시적인 프로테오솜 억제제는 보르테조밉(벨카드(Velcade)®); 카르필조밉(PX-171-007, (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉(NPI-0052); 익사조밉 시트레이트(MLN-9708); 델란조밉(CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드(ONX-0912)를 포함한다.
예시적인 BH3 모방체는 베네토클락스, ABT-737 (4-{4-[(4'-클로로-2-바이페닐릴)메틸]-1-피페라지닐}-N-[(4-{[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-(페닐설파닐)-2-부타닐]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드 및 나비토클락스(이전에 ABT-263)를 포함한다.
예시적인 사이토카인 치료제는 인터류킨 2(IL-2) 및 인터페론-알파(IFN-알파)를 포함한다.
소정의 양태에서, 상이한 화학치료제의 "칵테일"이 추가의 제제(들)로서 투여된다.
일 양태에서, 본 발명은 BCMA의 발현과 연관된 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 (i) BCMA 결합 분자, 및 (ii) 감마 세크레타아제 억제제(GSI)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 BCMA의 발현과 연관된 질환에 대한 치료를 받는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량의 (i) BCMA 결합 분자, 및 (ii) GSI를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, BCMA 결합 분자 및 GSI는 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 GSI의 투여 전에 투여된다. 일 구현예에서, GSI는 BCMA 결합 분자의 투여 전에 투여된다. 일 구현예에서, BCMA 결합 분자 및 GSI는 동시에 투여된다.
일 구현예에서, GSI는 BCMA 결합 분자의 투여 전 투여되고(예를 들어, GSI는 BCMA 결합 분자의 투여 전 1일에, 2일에, 3일에, 4일에 또는 5일에 투여됨), 선택적으로 여기서 GSI의 투여 후 그리고 BCMA 결합 분자의 투여 전, 대상체는 세포 표면 BCMA 발현 수준의 증가 및/또는 가용성 BCMA 수준의 감소를 나타낸다.
일부 구현예에서, GSI는 감마 세크레타아제, 예를 들어 본원에 개시된 소분자 GSI의 발현 및/또는 기능을 감소시키는 소분자이다. 일 구현예에서, GSI는 LY-450139, PF-5212362, BMS-708163, MK-0752, ELN-318463, BMS-299897, LY-411575, DAPT, AL-101(BMS-906024로도 공지됨), AL-102(BMS-986115로도 공지됨), PF-3084014, RO4929097 및 LY3039478로부터 선택된다. 일 구현예에서, GSI는 PF-5212362, ELN-318463, BMS-906024 및 LY3039478로부터 선택된다. 예시적인 GSI는 문헌[Takebe et al., Pharmacol Ther. 2014 Feb;141(2):140-9; and Ran et al., EMBO Mol Med. 2017 Jul;9(7):950-966]에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, TAA는 AL-101이다. 일부 구현예에서, TAA는 AL-102이다.
일부 구현예에서, Mk-0752는 도세탁셀과 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, Mk-0752는 젬시타빈과 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, BMS-906024는 화학치료제와 조합되어 투여된다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00211
상기 식에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각의 R1, R2 및 R4는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐,-ORA, -SRA, -C(O)ORA, -C(O)N(RA)(RB), -N(RA)(RB) 또는 -C(NRC)N(RA)(RB)로 치환되고; 각각의 R3a, R3b, R5a 및 R5b는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6의 독립적인 경우의 할로겐, -OH, -ORA, -SRA, -C(O)ORA, -C(O)N(RA)(RB), -N(RA)(RB) 또는 -C(NRC)N(RA)(RB)로 치환되고; R6은 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐, -OH 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고; 각각의 RA, RB 및 RC는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐, -OH 또는 C1-C6 알콕시로 치환된다.
일부 구현예에서, 고리 A는 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 일부 구현예에서, R1은 -CH3이다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 및 R4는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, R3a는 -CH3이고, R3b는 수소이다. 일부 구현예에서, R5a는 수소이고, R5b는 -CH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R6은 수소이다.
추가의 구현예에서, GSI는 미국 특허 제7,468,365호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 LY-450139, 즉 세마가세스타트, (S)-2-하이드록시-3-메틸-N-((S)-1-(((S)-3-메틸-2-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[d]아제핀-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)부탄아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, GSI는
Figure pct00212
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 II]
Figure pct00213
상기 식에서, 고리 B는 아릴 또는 헤테로아릴이고; L은 결합, C1-C6 알킬렌, -S(O)2-, -C(O)-, -N(RE)(O)C- 또는 -OC(O)-이고; 각각의 R7은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 경우의 할로겐, -ORD, -SRD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)(RE), -N(RD)(RE) 또는 -C(NRF)N(RD)(RE)로 독립적으로 치환되고; R8은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐,-ORD, -SRD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)(RE), -N(RD)(RE) 또는 -C(NRF)N(RD)(RE)로 치환되고; 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐,-ORD, -SRD, -C(O)ORD, -C(O)N(RD)(RE), -N(RD)(RE) 또는 -C(NRI)N(RG)(RH)로 치환되고; 각각의 RD, RE 및 RF는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고; n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 구현예에서, 고리 B는 헤테로아릴(예를 들어, 티오푸라닐)이다. 일부 구현예에서, L은 -S(O)2이다. 일부 구현예에서, R7은 클로로이고, n은 1이다. 일부 구현예에서, R8은 -CH2OH이다. 일부 구현예에서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 -CF3이다.
추가의 구현예에서, GSI는 미국 특허 제7,687,666호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 PF-5212362, 즉 베가세스타트, GSI-953 또는 (R)-5-클로로-N-(4,4,4-트리플루오로-1-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)부탄-2-일)티오펜-2-설폰아미드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, GSI는
Figure pct00214
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 III]
Figure pct00215
상기 식에서, 각각의 고리 C 및 D는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고;
각각의 R11, R12 및 R14는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -S(O)RG-, -S(O)2RG-, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐, -ORG, -SRG, -C(O)ORG, -C(O)N(RG)(RH), -N(RG)(RH) 또는 -C(NRI)N(RG)(RH)로 치환되고; 각각의 R13a 및 R13b는 수소, 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐, -ORG, -SRG, -C(O)ORG, -C(O)N(RG)(RH), -N(RG)(RH) 또는 -C(NRI)N(RG)(RH)로 치환되고; 각각의 R15 및 R16은 독립적으로 할로겐, -OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐, -ORG, -SRG, -C(O)ORG, -C(O)N(RG)(RH), -N(RG)(RH) 또는 -C(NRI)N(RG)(RH)로 치환되고; 각각의 RG, RH 및 RI는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서 각각의 C1-C6 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬은 0개 내지 6개의 독립적인 경우의 할로겐, -OH, 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고; 각각의 m, n 및 p는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
일부 구현예에서, 고리 C는 아릴(예를 들어, 페닐)이다. 일부 구현예에서, 고리 D는 헤테로아릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸)이다. 일부 구현예에서, R15는 플루오로이고, n은 1이다. 일부 구현예에서, p는 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, R14는 -S(O)2RG이고, RG는 클로로페닐이다. 일부 구현예에서, R13a는 -CH2CH2CF3이고, R13b는 수소이다. 일부 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소이다.
추가의 구현예에서, GSI는 미국 특허 제8,084,477호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 BMS-708163, 즉 아바가세스타트 또는 (R)-2-((4-클로로-N-(2-플루오로-4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)페닐)설폰아미도)-5,5,5-트리플루오로펜탄아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, GSI는
Figure pct00216
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, 감마 세크레타아제 억제제는 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IV]
Figure pct00217
상기 식에서, R17은
a.
Figure pct00218
,
b.
Figure pct00219
,
c.
Figure pct00220
, 및
d.
Figure pct00221
로부터 선택되고,
R18은 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-O-저급 알킬, -(CH2)n-S-저급 알킬, -(CH2) n-CN, -(CR'R") n-CF3, -(CR'R")n-CHF2, -(CR'R") n-CH2F, -(CH2)n, -C(O)O-저급 알킬, -(CH2)n-할로겐이거나, 페닐, 할로겐 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 -(CH2) n-사이클로알킬이고; R',R"는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 하이드록시이고; R19, R20은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐 또는 할로겐이고; R21은 수소, 저급 알킬, -(CH2)n-CF3 또는 -(CH2)n-사이클로알킬이고; R22는 수소 또는 할로겐이고; R23은 수소 또는 저급 알킬이고; R24는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 수소, 저급 알킬, 저급 알키닐, -(CH2)n-CF3, -(CH2)n-사이클로알킬 또는 -(CH2)n-페닐n-페닐이고; R25는 할로겐 및 -C(O)O-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 수소, 저급 알킬, -C(O)H, -C(O)-저급 알킬, -C(O)-CF3, -C(O)-CH2F, -C(O)-CHF2, -C(O)-사이클로알킬, -C(O)-(CH2)n -O-저급 알킬, -C(O)O-(CH2)n-사이클로알킬, -C(O)-페닐이거나, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-CF3, -(CH2)n-사이클로알킬이거나, 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 -(CH2)n-페닐이고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 구현예에서, R17은 5,7-디하이드로-6H-디벤조[b,d]아제핀-6-오닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 R19 및 R20은 독립적으로 -CH3이다. 일부 구현예에서, R18은 CH2CF2CF3이다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 제7,160,875호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 RO4929097, 즉 (S)-2,2-디메틸-N1-(6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)-N3-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)말론아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, GSI는
Figure pct00222
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00223
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 V]
Figure pct00224
상기 식에서,
q는 0 또는 1이고; Z는 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OR2a, -N(R2a)2, -CO2R2a, -COR2a, -CON(R2a)2 및 C1-4 알킬로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기를 보유하는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -CF3, -OR2a, -N(R2a)2, -CO2R2a, -OCOR2a, -COR2a, -CON(R2a)2, -OCON(R2a)2, -CONR2a(OR2a), -CON(R2a)N(R2a)2, -CONHC(=NOH)R2a, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 페닐 또는 헤테로아릴을 나타내고; R27은 H, C1-4 알킬 또는 OH를 나타내고; R26은 H 또는 C1-4 알킬을 나타내고; 단 m이 1일 때, R26 및 R27은 둘 다 C1-4 알킬을 나타내지 않고; Ar1은 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 중 어느 것은, 할로겐, CN, NO2, CF3, OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 치환기를 선택적으로 보유하는, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH, -OCF3, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기를 보유하고; Ar2는 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 이들 중 어느 하나는, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 치환기를 선택적으로 보유하는, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH, -OCF3, C1-4 알콕시 또는 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기를 보유하고; R2a는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3 _6사이클로알킬, C1-6 알킬, C2-6 알케닐을 나타내고, 이들 중 어느 것은 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OR2b, -CO2R2b, -N(R2b)2, -CON(R2b)2, Ar 및 COAr로부터 선택된 치환기를 선택적으로 보유하거나; R2a는 Ar을 나타내거나; 2개의 R2a는 이들이 상호 부착된 질소 원자와 함께 =O, =S, 할로겐, C1-4 알킬, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카보닐, CO2H, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 카바모일, Ar 및 COAr로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 치환기를 보유하는 N-헤테로사이클릴기를 완성할 수 있고; R2b는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬C1-6 알킬, C2-6 알케닐을 나타내고, 이들 중 어느 것은 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카보닐, -CO2H, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 카바모일, Ar 및 COAr로부터 선택된 치환기를 선택적으로 보유하거나; R2b는 Ar을 나타내거나; 2개의 R2b 기는 이들이 상호 부착된 질소 원자와 함께 =O, =S, 할로겐, C1-4 알킬, -CN, -NO2, CF3, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카보닐, -CO2H, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 카바모일, Ar 및 COAr로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 4개의 치환기를 보유하는 N-헤테로사이클릴기를 완성할 수 있고; Ar은 할로겐, C1-4 알킬, -CN, -NO2, -CF3, -OH, C1-4 알콕시, C1-4 알콕시카보닐, 아미노, C1-4 알킬아미노, 디(C1-4 알킬)아미노, 카바모일, C1-4 알킬카바모일 및 디(C1-4 알킬)카바모일로부터 선택된 0개 내지 3개의 치환기를 보유하는 페닐 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
일부 구현예에서, q는 1이다. 일부 구현예에서, Z는 CO2H이다. 일부 구현예에서, 각각의 R27 및 R26은 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, Ar1은 클로로페닐이다. 일부 구현예에서, Ar2는 디플루오로페닐이다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 제6,984,663호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 MK-0752, 즉 3-((1S,4R)-4-((4-클로로페닐)설포닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)사이클로헥실)프로판산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00225
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 VI]
Figure pct00226
상기 식에서, A'는 부재하거나,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
및 -S(O)2-로부터 선택되고;
Z는 -CH2, -CH(OH), -CH(C1-C6 알킬), -CH(C1-C6 알콕시), -CH(NR33R34), -CH(CH2(OH)), -CH(CH(C1-C4 알킬)(OH)) 및 -CH(C(C1-C4 알킬)(C1-C4 알킬)(OH)), 예를 들어 -CH(C(CH3)(CH3)(OH)) 또는 -CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))로부터 선택되고; R27은 C1-C20 알킬, C2-C20 알케닐, C2-C20 알키닐, C1-C20 알콕시, C2-C20 알케녹시, C1-C20 하이드록시알킬, C3-C8 사이클로알킬, 벤조(C3-C8 사이클로알킬), 벤조(C3-C8 헤테로사이클로알킬), C4-C8 사이클로알케닐, (C5-C11)바이- 또는 트리사이클로알킬, 벤조(C5-C11)바이- 또는 트리사이클로알킬, C7-C11트리사이클로알케닐, (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5원 내지 14원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 및 알케녹시의 각각의 수소 원자는 할로로 선택적으로 독립적으로 대체되고, 사이클로알킬, 벤조(C3-C8 사이클로알킬), 사이클로알케닐, (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5-14원) 헤테로아릴은 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C10 알콕시, C1-C10 하이드록시알킬, 할로, 예를 들어 불소, -OH, -CN, - NR33R34, -C(=O)NR33R34, -C(=O)R35, C3-C8 사이클로알킬 및 (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고; R28은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 사이클로알킬 및 C5-C8 사이클로알케닐로부터 선택되고, R28은 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 할로 및 -Oh로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되거나; R27 및 R28은 존재할 때 A' 기 및 R28이 부착된 질소 원자와 함께, 또는 R27 및 R28은 A'가 부재할 때 R27 및 R28이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 4원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고; R29는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C5-C6 사이클로알케닐 및 (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알킬은 C1-C4알콕시, 할로, -OH-S(C1-C4)알킬 및 (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 선택적으로 독립적으로 치환되고; R30은 수소, C1-C6 알킬 또는 할로이거나; R29 및 R30은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 테트라하이드로푸라닐 및 퍼하이드로-2H-피란으로부터 선택된 모이어티를 선택적으로 형성할 수 있고, 여기서 R29 및 R30에 의해 형성된 모이어티는 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, 할로, -OH, -CN 및 알릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R31은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알킬렌, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알케닐 및 C6-C10 아릴, (5원 내지 10원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R31의 알킬, 알킬렌 및 알콕시는 각각 할로 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, R31의 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 및 헤테로아릴은 각각 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C4 알콕시, 할로 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고; R32는 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C1-C20 하이드록시알킬, C3-C12 사이클로알킬, C4-C12 사이클로알케닐, (C5-C20) 바이- 또는 트리사이클로알킬, (C7-C20)바이- 또는 트리사이클로알케닐, (3원 내지 12원) 헤테로사이클로알킬, (7원 내지 20원) 헤테로바이사이클로알킬 또는 헤테로트리사이클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5원 내지 15원) 헤테로아릴로부터 선택되고, R32는 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, -OH, -CN, -NO2, -NR33R34, -C(=O)NR33R34, -C(=O)R35, -C(=O)OR35, -S(O)nNR33R34, -S(O)nR35, C3-C12 사이클로알킬, 1개 내지 3개의 OH 또는 할로기로 선택적으로 치환된 (4원 내지 12원) 헤테로사이클로알킬, (4원 내지 12원) 헤테로사이클로알콕시, C6-C14 아릴, (5원 내지 15원) 헤테로아릴, C6-C12 아릴옥시 및 (5원 내지 15원) 헤테로아릴옥시로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되거나; R33 및 R34는 이들이 각각 부착된 탄소 및 질소 원자와 함께 선택적으로 (5원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬 고리, (5원 내지 8원) 헤테로사이클로알케닐 고리 또는 (6원 내지 10원) 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로아릴 고리는 각각 할로, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C6 알콕시, C1-C6 하이드록시알킬, -OH, -(CH2)0-10NR33R34, -(CH2)0-10C(=O)NR33R34, -S(O)2NR33R34 및 C3-C12 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고; R33 및 R34는 수소, C1-C10 알킬(여기서, C1-C10 알킬의 각각의 수소 원자는 할로 원자, 예를 들어 불소 원자로 선택적으로 독립적으로 대체됨), C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C1-C6 알콕시(여기서, C1-C6 알콕시의 각각의 수소 원자는 할로 원자로 선택적으로 독립적으로 대체됨), C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시, -C(=O)R11, -S(O)nR11, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, (C5-C11)바이- 또는 트리사이클로알킬, (C7-C11)바이- 또는 트리사이클로알케닐, (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬, C6-C14 아릴 및 (5원 내지 14원) 헤테로아릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 및 알콕시는 할로 및 -OH로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 선택적으로 독립적으로 치환되고, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 바이- 또는 트리사이클로알킬, 바이- 또는 트리사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, -OH, 1개 내지 6개의 할로 원자로 선택적으로 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알케녹시, C2-C6 알키녹시 및 C1-C6 하이드록시알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 선택적으로 독립적으로 치환되거나; NR33R34는 (4원 내지 7원) 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클로알킬은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 추가의 이종원자를 선택적으로 포함하고, 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 3개의 이중 결합을 선택적으로 함유하고, 헤테로사이클로알킬은 1개 내지 6개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C2-C6 알카녹시, C2-C6 알키녹시, C1-C6 하이드록시알킬, C2-C6하이드록시알케닐, C2-C6하이드록시알키닐, 할로, -OH, -CN, -NO2, -C(=O)R35, -C(=O)OR35, -S(O)nR35 및 -S(O)nNR33R34로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고; R35는 수소, C1-C8 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C4-C8 사이클로알케닐, (C5-C11)바이- 또는 트리사이클로알킬, -(C7-C11)바이- 또는 트리사이클로알케닐, (3원 내지 8원) 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 (5-14원) 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 R35의 알킬은 -OH, -CN 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 독립적으로 치환되고, 알킬의 각각의 수소 원자는 할로 원자, 예를 들어 불소 원자로 선택적으로 독립적으로 대체되고, R35의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 1개 내지 3개의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1-C8 알킬, -OH, -CN 및 C3-C8사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 각각 선택적으로 독립적으로 치환되고; n은 각각의 경우에 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 제7,795,447호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 PF-3084014, 즉 니로가세스타트 또는 (S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00231
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 VII]
Figure pct00232
상기 식에서, k는 1, 2 또는 3이고; R36은 아릴 C1-C8 알킬, 아릴 C2-C6 알케닐 또는 아릴알키닐이고, 여기서 아릴기는 0개 내지 5개의 경우의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알콕시, 아릴알콕시, 아릴옥시, C1-C6 알콕시카보닐, -OCH2CH2O-, -OCH2O-, -C(O)NR43R44, -NHR', -NR'R'', -N(R16)C(O)R17, 헤테로사이클로알킬, 페닐, 아릴 C1-C6 알카노일, 페닐알콕시, 페닐옥시, CN, -SO2-아릴, -S(O)nR25, -(C1-C4 알킬)-S(O)xR25, -(C1-C4 알킬)-SO2-아릴, OH, C1-C6 티오알콕시, C2-C6 알케닐, -OSO2-아릴 또는 CO2H로 치환되고, 각각의 헤테로아릴은 0개 내지 3개의 경우의 C1-C6 알킬, 헤테로아릴(0개 내지 2개의 경우의 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 CN으로 치환됨), C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 페닐(0개 내지 5개의 경우의 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN, 또는 C1-C6 티오알콕시로 치환됨)로 독립적으로 치환되고,
각각의 헤테로사이클로알킬 및 아릴은 0개 내지 2개의 경우의 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시알킬 또는 CN, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 알콕시 C1-C4 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 할로겐, 또는 페닐(0개 내지 5개의 경우의 할로겐, OH, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN, 또는 C1-C6 티오알콕시로 치환됨)로 독립적으로 치환되고; R16은 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R17은 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, OH, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴(C1-C6)알콕시, -NR18R19, 사이클로알킬 또는 아릴알킬이고, 여기서 각각의 환식 부분은 0개 내지 5개의 경우의 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, CN, NH2, NH(알킬), N(알킬) (알킬), CO2H 또는 C1-C6 알콕시카보닐로 독립적으로 치환되고; R18 및 R19는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬이고, 여기서 각각의 환식 부분은 0개 내지 3개의 경우의 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실, CF3 또는 OCF3으로 치환되고; 각각의 R'는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 아릴(C1-C4)알킬, C1-C6 알카노일, C3-C8 사이클로알킬, 아릴(C1-C6)알카노일, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴(C1-C4)알킬, -SO2-알킬, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(C1-C6)알카노일 또는 헤테로아릴(C1-C6)알카노일이고, 여기서 알킬 및 알카노일기의 알킬 부분은 할로겐 또는 C1-C6 알콕시로 선택적으로 치환되고, 아릴 및 헤테로아릴기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시로 선택적으로 치환되고; 각각의 R''는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬기는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
R36은 환식 부분이 0개 내지 5개의 경우의 할로겐으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, OH, 알콕시카보닐 또는 C1-C6 알콕시이거나; R36은 C1-C14 알킬, C2-C16 알케닐 또는 C2-C8 알키닐이고, 이들의 각각은 0개 내지 5개의 경우의 OH, 할로겐, C1-C6 알콕시, 아릴, 아릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -CO2(C1-C6 알킬), -NR'R'', C1-C6 티오알콕시, -NHS(O)xR25, -N(C1-C6 알킬)-S(O)nR25, -S(O)xR25, -C(O)NR43R44, -N(R16)C(O)NR16R17 또는 -N(R16)C(O)R17로 치환되고; 여기서 상기 아릴기는 0개 내지 3개의 경우의 OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 또는 할로겐으로 치환되고; R43 및 R44는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴알카노일, 알케닐, 사이클로알킬, 알키닐, 사이클로알케닐, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 인돌릴이고, 여기서 각각의 알킬은 0개 내지 3개의 경우의 NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬) (C1-C6 알킬), OH, C1-C6 티오알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CN, 할로겐, 또는 OH 또는 페닐로 선택적으로 치환된 알콕시로 치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기는 0개 내지 3개의 경우의 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, OH, 할로겐, 티오알콕시, 페닐 또는 헤테로아릴로 치환되거나; R43, R44 및 이들이 부착된 질소는 3개 내지 7개의 고리원을 함유하는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 R43 및 R44의 환식 부분, 또는 R43, R44, 및 이들이 부착된 질소로부터 형성된 헤테로사이클릭 고리는 0개 내지 3개의 경우의 알킬, 알콕시, 할로, OH, 티오알콕시, NH2, NH(C1-C6 알킬), N(C1-C6 알킬) (C1-C6 알킬), CF3, OCF3, 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, -(C1-C4 알킬)-N(H 또는 C1-C4 알킬)-페닐, C1-C4 하이드록시알킬, 아릴알콕시, 아릴알킬, 아릴알카노일, C(O)NH2, C(O)NH(C1-C6 알킬), C(O)N(C1-C6 알킬) (C1-C6 알킬), 헤테로사이클로알킬알킬, C1-C6 알콕시카보닐, C2-C6 알카노일, 헤테로아릴 또는 -SO2(C1-C6 알킬)로 치환되고; x는 0, 1 또는 2이고; R25는 C1-C6 알킬, OH, NR26R27이고; R26 및 R27은 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 페닐(C1-C4 알킬), 아릴 또는 헤테로아릴이거나; R26, R27 및 이들이 부착된 질소는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하거나;
R36은 환식 부분이 0개 내지 5개의 경우의 할로겐으로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, -SO2-아릴, -S(O)xR25, (C1-C4 알킬)-S(O)xR25, CN, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, -NR'R'', -C(O)NR'R'', 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 아릴기는 0개 내지 4개의 경우의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시 또는 CN으로 치환되고; 상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬기는 0개 내지 3개의 경우의 할로겐, CF3, (C1-C4)알킬, C1-C6 티오알콕시, OH, C1-C4 하이드록시알킬 또는 C1-C4 알콕시로 치환되거나;
R36은 환식 부분이 0개 내지 3개의 경우의 할로겐으로 치환된 헤테로사이클로알킬(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로아릴, -SO2-아릴, -S(O)xR25, (C1-C4 알킬)-S(O)xR25, CN, C1-C6 티오알콕시, C1-C6 알콕시카보닐, -NR'R'', -C(O)NR'R'', 헤테로사이클로알킬이고;
R37은 수소, C1-C6 알킬 또는 페닐(C1-C4)알킬이고; R38은 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, CN이고; R39는 수소, 할로겐, -CO2-(C1-C6 알킬)로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, CN, 아릴옥시, 이소시아네이토, -SO2(C1-C6 알킬), -NHR', -NR'R'', C1-C6 알카노일, 헤테로아릴, 아릴이거나;
R38 및 R39 및 이들이 부착된 탄소는 0개 내지 3개의 경우의 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐 또는 C1-C4 알카노일로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 알카노일기는 0개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되고; R40은 수소, -SO2NR'R'', 할로겐이거나; R39 및 R40 및 이들이 부착된 탄소는 벤조 고리를 형성하거나; R39 및 R40 및 이들이 부착된 탄소는 1-옥사-2,3-di아자사이클로펜틸 고리를 형성하고;
R40 및 R41는 독립적으로 수소 또는 F이거나; R40, R41 및 이들이 부착된 탄소는 1,2,5-옥사디아졸릴 고리를 형성하거나; R40, R41, 및 이들이 부착된 탄소는 나프틸 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R36은 4-브로모벤질이다. 일부 구현예에서, R37은 수소이다. 일부 구현예에서, k는 2이다. 일부 구현예에서, 각각의 R38, R40, R41 및 R42는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, R39는 클로로이다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 제7,939,657호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 ELN-318463, 즉 HY-50882 또는 (R)-N-(4-브로모벤질)-4-클로로-N-(2-옥소아제판-3-일)벤젠설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00233
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 VIII]
Figure pct00234
상기 식에서, R1은 -CH2CF3 또는 -CH2CH2CF3이고; R2는 -CH2CF3, -CH2CH2CF3 또는 -CH2CH2CH2CF3이고; R3은 수소 또는 -CH3이고; 각각의 Ra는 독립적으로 F, CI, -CN, -OCH3, 및/또는 -NHCH2CH2OCH3이고; z는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, R1은 -CH2CH2CF3CH2CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R2는 -CH2CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R3은 -CH3이다. 일부 구현예에서, z는 0이다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 제8,629,136호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 BMS-906024, 즉 (2R,3S)-N-[(3S)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]-2,3-비스(3,3,3-트리플루오로프로필)숙신아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, GSI는
Figure pct00235
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 제8,629,136호에 기재된 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는 LY3039478, 즉 크레니가세스타트 또는 4,4,4-트리플루오로-N-((R)-1-(((S)-5-(2-하이드록시에틸)-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-벤조[d]피리도[2,3-b]아제핀-7-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)부탄아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00236
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 BMS-299897, 즉 2-[(1R)-1-[[(4-클로로페닐)설포닐](2,5-디플루오로페닐)아미노]에틸-5-플루오로벤젠부탄산, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00237
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 LY-411575, 즉 LSN-411575, (S)-2-((S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-하이드록시아세트아미도)-N-((S)-5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)프로판아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00238
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 DAPT, 즉 N-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-L-알라닐-2-페닐]글리신-1,1-디메틸에틸 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00239
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 하기 화학식의 화합물이다:
[화학식 VIII-a]
Figure pct00240
[화학식 VIII-b]
Figure pct00241
[화학식 VIII-c]
Figure pct00242
[화학식 VIII-d]
Figure pct00243
상기 식에서, z1은 0, 1 또는 2이고; X1은 C(R3) 또는 N이고; R1은 수소, 할로겐, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OR1A, -NR1AR1B, -COOR1A, -C(O)NR1AR1B, -NO2, -SR1A, -S(O)n1OR1A, -S(O)n1NR1AR1B, -NHNR1AR1B, -ONR1AR1B, -NHC(O)NHNR1AR1B, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R2는 수소, 할로겐, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OR2A, -NR2AR2B, -COOR2A, -C(O)NR2AR2B, -NO2, -SR2A, -S(O)n2R2A, -S(O)n2OR2A, -S(O)n2NR2AR2B, -NHNR2AR2B, -ONR2AR2B, -NHC(O)NHNR2AR2B, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R3은 수소, 할로겐, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OR3A, -NR3AR3B, -COOR3A, -C(O)NR3AR3B, -NO2, -SR3A, -S(O)n3R3A, -S(O)n3OR3A, -S(O)n3ONR3AR3B, -NHNR3AR3B, -ONR3AR3B, -NHC(O)NHNR3AR3B, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R4는 수소, 할로겐, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OR4A, -NR4AR4B, -COOR4A, -C(O)NR4AR4B, -NO2, -SR4A, -S(O)n4R4A, -S(O)n4OR4A, -S(O)n4NR4AR4B, -NHNR4AR4B, -ONR4AR4B, -NHC(O)NHNR4AR4B, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; R5는 수소, 할로겐, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OR5A, -NR5AR5B, -COOR5A, -C(O)NR5AR5B, -NO2, -SR5A, -S(O)n5R5A, -S(O)n5OR5A, -S(O)n5NR5AR5B, -NHNR5AR5B, -ONR5AR5B, -NHC(O)NHNR5AR5B, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 R4 및 R5는 선택적으로 함께 연결되어 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고; R6은 -CF3, 치환된 또는 비치환된 사이클로프로필, 또는 치환된 또는 비치환된 사이클로부틸이고; R7은 독립적으로 수소, 할로겐, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OR7A, -NR7AR7B, -COOR7A, -C(O)NR7AR7B, -NO2, -SR7A, -S(O)n7R7A, -S(O)n7OR7A, -S(O)n7NR7AR7B, -NHNR7AR7B, -ONR7AR7B, -NHC(O)NHNR7AR7B, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고;R1A, R1B, R2A, R2B, R3A, R3B, R4A, R4B, R5A, R5B, R7A 및 R7B는 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고; n1, n2, n3, n4, n5 및 n7은 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, 화학식 VIII-a, 화학식 VIII-b, 화학식 VIII-c 또는 화학식 VIII-d의 GSI는 국제 특허 공보 WO 2014/165263호에(예를 들어, 구현예 P1-P12에서) 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 화학식 VIII-a, 화학식 VIII-b, 화학식 VIII-c 또는 화학식 VIII-d의 GSI는
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
,
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 IX의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 IX]
Figure pct00248
상기 식에서, A는 N, O, S, S(O)2, P(O)R1 및 N-S(O)2-R1로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 7원 스피로사이클릭 고리이고, 여기서 스피로사이클릭 고리는 C1-3알킬 및 =O로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되고; R1은 할로로 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 각각의 L1은 1) 할로로 선택적으로 치환된 C1-3알킬, 및 2) 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 L2는 1) 할로로 선택적으로 치환된 C1-3알킬, 및 2) 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 3이다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 US-2015-307533호에(예를 들어 페이지 13-16에서의 표에서) 기재된 화합물이다. 일부 구현예에서, 화학식 IX의 GSI는
Figure pct00249
Figure pct00250
, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 X의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 X]
Figure pct00251
상기 식에서, R1은 하이드록시 또는 플루오로이고; R2는 C1-C4 알킬이고; R3은 수소 또는 페닐이고; R4는 수소, 페닐 또는 C1-C4 알킬이고; R5는 수소 또는 페닐이고; 단 R3, R4 및 R5 중 하나는 수소가 아니고, 다른 2개는 수소이다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 제8,188,069호에서의 화합물이다. 일 구현예에서, GSI는
Figure pct00252
, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 XI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 XI]
Figure pct00253
상기 식에서, R1은 1) 수소, 2) 1개 내지 5개의 할로겐 또는 페닐(여기서, 페닐은 1개 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 3) 1개 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 1개 내지 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐, 또는 4) 1개 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 1개 내지 5개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 (C4-C6)사이클로알킬이고; R2는 1) 수소, 2) 1개 내지 5개의 할로겐 또는 페닐(여기서, 페닐은 1개 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬, 또는 3) 1개 내지 3개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 페닐이고; R3은 (C1-C6)알킬, -OH 또는 할로겐이고;
X는 -NR4-, -O-, -S- 또는 -SO2-이고; R4는 수소 또는 (C1-C3)알킬이고;
p는 1 내지 3이고; m은 0 또는 1이고; n은 0 내지 3이고; Ar2-Ar1은
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 제9,096,582호에(예를 들어, 페이지 13-17에서의 표에서) 기재된 화합물이다. 일부 구현예에서, GSI는
Figure pct00257
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 XII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 XII]
Figure pct00258
상기 식에서, R1, R2, R3, R8, R9, R10 및 W는 독립적으로 선택되고; W는 -S(O)- 및 -S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1은 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬-, 융합된 벤조사이클로알킬 (즉, 벤조융합사이클로알킬), 융합된 벤조헤테로사이클로알킬 (즉, 벤조융합헤테로사이클로알킬), 융합된 헤테로아릴사이클로알킬(즉, 헤테로아릴융합사이클로알킬), 융합된 헤테로아릴헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로아릴융합-헤테로사이클로알킬), 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐- 및 헤테로사이클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐-, 사이클로알킬알킬-, 융합된 벤조사이클로알킬, 융합된 벤조헤테로사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴사이클로알킬, 융합된 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐 및 헤테로사이클로알킬-R1기는 1개 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 기로 선택적으로 치환되고;R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐-, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐- 및 헤테로사이클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬-, 사이클로알케닐-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐- 및 헤테로사이클로알킬- R1 기는 1개 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 기로 선택적으로 치환되거나; R2 및 R3은 이것이 결합된 원자에 따라 함께 결합되어 (a) 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로사이클로알킬 고리는 W 이외에 및 W에 인접한 N 이외에 -O-, -S(O)-, -S(O)2 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 다른 이종원자를 선택적으로 포함함), 및 (b) 5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐 고리(헤테로사이클로알케닐 고리는 W 이외에 및 W에 인접한 N 이외에 -O-, -S(O)-, -S(O)2 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 다른 이종원자를 선택적으로 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하고; 여기서 고리는 1개 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 기로 선택적으로 치환되거나; R2 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어, 그리고 R1 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어 융합된 고리 모이어티를 형성하고:
Figure pct00259
, 여기서 고리 A는 (a) 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬 고리(헤테로사이클로알킬 고리는 W 이외에 및 W에 인접한 N 이외에 -O-, -NR14-, -S(O)-, -S(O)2 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 다른 이종원자를 선택적으로 포함함), 및 (b) 5원 내지 6원 헤테로사이클로알케닐 고리(헤테로사이클로알케닐 고리는 W 이외에 및 W에 인접한 N 이외에 -O-, -NR14-, -S(O)-, -S(O)2 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 다른 이종원자를 선택적으로 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고, 여기서 융합된 고리 모이어티는 1개 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 기로 선택적으로 치환되거나; R1 및 R3은 이들이 결합된 원자와 함께 결합되어 융합된 벤조헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 융합된 고리는 1개 내지 5개의 독립적으로 선택된 R21 기로 선택적으로 치환되거나, R8은 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐- 및 헤테로사이클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐- 및 헤테로사이클로알킬-은 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 기로 선택적으로 치환되고; R9는 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐- 및 헤테로사이클로알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R9 알킬-, 알케닐- 및 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 사이클로알킬 알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로사이클로알킬- 및 헤테로사이클로알킬-은 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 기로 선택적으로 치환되고;
R10은 결합, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 아릴-, 아릴알킬-, 알킬아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴알킬-, 헤테로사이클릴-, 헤테로사이클레닐-, 헤테로사이클로알킬-, 헤테로사이클로알케닐-,
Figure pct00260
Figure pct00261
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 O, -N(R14)- 또는 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 모이어티는 1개 내지 3개의 독립적으로 선택된 R21 기로 선택적으로 치환되고; R14는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클로알케닐-, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -ON, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(＝NOR15)R16 및 -P(O)(OR15)(OR16)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R15, R16 및 R17은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴헤테로사이클릴, (R18)n-알킬, (R18)n-사이클로알킬, (R18)n-사이클로알킬알킬, (R18)n-헤테로사이클릴, (R18)n-헤테로사이클릴알킬, (R18)n-아릴, (R18)n-아릴알킬, (R18)n-헤테로아릴 및 (R18)n-헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 R18은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, -NO2, 할로, 헤테로아릴, HO-알콕시알킬, -CF3, -CN, 알킬-CN, -C(O)R19, -C(O)OH, -C(O)OR19, -C(O)NHR20, -C(O)NH2, -C(O)NH2-C(O)N(알킬)2, -C(O)N(알킬)(아릴), -C(O)N(알킬)(헤테로아릴), -SR19, -S(O)2R20, -S(O)NH2, -S(O)NH(알킬), -S(O)N(알킬)(알킬), -S(O)NH(아릴), -S(O)2NH2, -S(O)2NHR19, -S(O)2NH(헤테로사이클릴), -S(O)2N(알킬)2, -S(O)2N(알킬)(아릴), -OCF3, -OH, -OR20, -O-헤테로사이클릴, -O-사이클로알킬알킬, -O-헤테로사이클릴알킬, -NH2, -NHR20, -N(알킬)2, -N(아릴알킬)2, -N(아릴알킬)-(헤테로아릴알킬), -NHC(O)R20, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH(알킬), -NHC(O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)C(O)NH(알킬), -N(알킬)C(O)N(알킬)(알킬), -NHS(O)2R20, -NHS(O)2NH(알킬), -NHS(O)2N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(O)2NH(알킬) 및 -N(알킬)S(O)2N(알킬)(알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 인접한 탄소에서의 2개의 R18 모이어티는 함께 연결되어
Figure pct00262
,
Figure pct00263
또는
Figure pct00264
을 형성할 수 있고; R19는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R20은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 할로, -ON, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R16)(R16), -CH(R15)(R16), -S(O)2N(R16)(R16), -C(＝NOR16)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -OH2-R15; -CH2N(R15)(R16), -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -S(O)R15, ＝NOR15, -N3, -NO2 및 -S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬 R21 기는 1개 내지 5개의 독립적으로 선택된 R22 기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R22 기는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, -CF3, -CN, -OR15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -알킬-C(O)OR15, C(O)N(R15)(R16), -SR15, -S(O)N(R15)(R16), -S(O)2N(R15)(R16), -C(＝NOR15)R16, -P(O)(OR15)(OR16), -N(R15)(R16), -알킬-N(R15)(R16), -N(R15)C(O)R16, -CH2-N(R15)C(O)R16, -N(R15)S(O)R16, -N(R15)S(O)2R16, -CH2-N(R15)S(O)2R16, -N(R15)S(O)2N(R16)(R17), -N(R15)S(O)N(R16)(R17), -N(R15)C(O)N(R16)(R17), -CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17); -N(R15)C(O)OR16, -CH2-N(R15)C(O)OR16, -N3, ＝NOR15, -NO2, -S(O)R15 및 -S(O)2R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 US-2011-0257163호에(예를 들어, 단락 [0506] 내지 [0553]에서) 기재된 화합물이다. 일부 구현예에서, 화학식 XII의 GSI는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 일부 구현예에서, 화학식 XII의 GSI는
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 XIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 XIII]
Figure pct00271
상기 식에서, A-고리는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 각각의 고리는 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, 하이드록시알킬, CN, 페녹시, -S(O)0-2-(C1-C6 알킬), -NR10R11, C1-C6 알카노일, C0-C3알킬CO2R', 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아르알킬 또는 -SO2NR10R11에 의해 치환 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; R1 및 R2는 결합되어 [3.3.1] 또는 [3.2.1] 고리계를 형성하고, 여기서 고리계에서의 탄소 중 0개 또는 1개는 -O-, -S(O)x- 또는 -NR15- 기로 선택적으로 대체되고; [3.3.1] 또는 [3.2.1] 고리계는 독립적으로 옥소, 할로겐, C1-C6 알킬, -O(C1-C2 알킬)O-, -S(C1-C2 알킬)S-, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알키닐, 하이드록시, 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시, 할로알콕시, -C(O)OR13, -(C1-C4 알킬)-C(O)OR16, -CONR10R11, -OC(O)NR10R11, -NR'C(O)OR'', -NR'S(O)2R'', -OS(O)2R', -NR'COR'', CN, ＝N-NR12 또는 ＝N-O-R13인 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 선택적으로 치환되고; x는 0, 1 또는 2이고; 각각의 경우에 R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 알킬은 아릴로 선택적으로 치환되고, 아릴은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1개 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되거나;
R10 및 R11은 함께 추가의 이종원자, 예컨대 N, O 또는 S를 선택적으로 포함하는 3원 내지 8원 고리를 형성할 수 있고; R12는 수소, C1-C6 알킬 또는 -SO2-아릴이고, 여기서 아릴은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1개 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고; R13은 수소, 또는 아릴, 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 아릴은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1개 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고;
R15는 수소, 아릴, 헤테로아릴, -SO2R', -C(O)R', -C(O)OR' 또는 아릴, 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 아릴기는 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, CN 또는 NO2인 1개 내지 5개의 기로 선택적으로 치환되고; R' 및 R''는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 할로알킬, C2-C6 알케닐 또는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, -C(O)OR', C1-C6 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록실, CN, 페녹시, -SO2-(C1-C6 알킬), -NR10R11, C1-C6 알카노일, 피리딜, 페닐, NO2 또는 -SO2NR10R11인 1개 내지 5개의 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, 화학식 XIII의 GSI는 미국 특허 US-2011-178199호에(예를 들어, 문단 [0798] 내지 [0799] 및 표 1 내지 표 4에서) 기재되어 있다. 일부 구현예에서, 화학식 XIII의 GSI는 브리지된 n-이환식 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 XIII의 GSI는
Figure pct00272
Figure pct00273
, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 화학식 XIV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
[화학식 XIV]
Figure pct00274
상기 식에서, R은 (1) -피리디닐, (2) -피라졸리닐, (3) -1,2,4-옥사디아졸릴, (4) -(C1-C2)알킬-피리디닐, (5) -(C1-C2)알킬-피라졸리닐 및 (6) -(C1-C2)알킬-1,2,4-옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 피리디닐, 피라졸리닐 및 -1,2,4-옥사디아졸릴은 비치환되거나 1개의 L1 기로 치환되고; R1은 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)-OH-치환된 (C1-C4)알킬, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C4)알콕시-OH, -(C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시 및 -S(O)2(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; Ar은 1개 또는 2개의 L2 기로 선택적으로 치환된 페닐, 및 1개 또는 2개의 L2 기로 선택적으로 치환된 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 -OCH3, -NH2, ＝O 및 (C1-C5)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; L2는 할로겐, (C1-C6)알킬, -CN, -CF3, -O-(C1-C6)알킬, -O-(할로(C1-C6)알킬), -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -OH-치환된(C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, -OH-치환된 (C1-C4)알콕시, -(C1-C4)알콕시(C1-C4)알콕시 및 -S(O)2(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 미국 특허 9,226,927호에 기재된 화합물(예를 들어, 화합물 4, 8a, 8b, 11, 14, 25a, 25b, 25c, 25d, 25e, 25f, 25g, 25h, 27a 또는 27b)이다. 일부 구현예에서, 화학식 XIV의 GSI는 브리지된 n-이환식 설폰아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 XIV의 GSI는
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, GSI는 감마 세크레타아제의 발현 및/또는 기능을 감소시키는 항체 분자이다. 일부 구현예에서, GSI는 감마 세크레타아제의 아단위를 표적화하는 항체 분자이다. 일부 구현예에서, GSI는 항프레셀린 항체 분자, 항니카스트린 항체 분자, 항-APH-1 항체 분자 또는 항-PEN-2 항체 분자로부터 선택된다.
감마 세크레타아제의 아단위를 표적화하는 예시적인 항체 분자(예를 들어, 프레셀린, 니카스트린, APH-1 또는 PEN-2 등)는 US 제8,394,376호, US 제8,637,274호 및 US 제5,942,400호에 기재되어 있다.
일 양태에서, 본 발명은 유효량의 (i) BCMA 결합 분자, 및 (ii) 감마 세크레타아제 조절제(예를 들어, GSI)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, B 세포 병태 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. BCMA 결합 분자 및 감마 세크레타아제 조절제의 조합에 의해 치료될 수 있는 예시적인 B 세포 병태 또는 장애는 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 비호지킨 림프종, 형질세포종, 호지킨 림프종, 소포성 림프종, 소형 비절단 세포 림프종, 풍토성 버킷 림프종, 산발성 버킷 림프종, 변연부 림프종, 림프절외 점막 연관 림프구 조직 림프종, 림프절 단구양 B 세포 림프종, 비장 림프종, 외투 세포 림프종, 대세포 림프종, 미만성 혼합 세포 림프종, 면역모세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종, 폐 B 세포 혈관중심성 림프종, 소형 림프구성 림프종, 불확실한 악성 가능성의 B 세포 증식, 림프종모양 육아종증, 이식후 림프증식성 장애, 면역조절 장애, 류마티스성 관절염, 중증 근무력증, 특발성 혈소판감소성 자반병, 항인지질 증후군, 샤가스병, 그레이브병, 베게너 육아종증, 결절성 다발동맥염, 쇼그렌 증후군, 심상성 천포창, 피부경화증, 다발성 경화증, 항인지질 증후군, ANCA 연관 혈관염, 굿패스쳐 질환, 가와사키 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 급성 진행성 사구체신염, 중쇄병, 원발성 또는 면역세포 연관 아밀로이드증 및 의미불명의 단세포군 감마글로불린병증을 포함한다.
일부 구현예에서, 감마 세크레타아제 조절제는 WO 2017/019496호에 기재된 감마 세크레타아제 조절제이다. 일부 구현예에서, 감마 세크레타아제 조절제는 γ-세크레타아제 억제제 I(GSI I) Z-Leu-Leu-노르류신; γ-세크레타아제 억제제 II(GSI II); γ- 세크레타아제 억제제 III(GSI III), N-벤질옥시카보닐-Leu- 류시날, N-(2-나프토일)-Val- 페닐알라니날; γ-세크레타아제 억제제 IV(GSI IV); γ-세크레타아제 억제제 V(GSI V), N-벤질옥시카보닐-Leu-페닐알라니날; γ-세크레타아제 억제제 VI(GSI VI), 1-(S)-엔도-N-(1,3,3)-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-플루오로페닐 설폰아미드; γ-세크레타아제 억제제 VII(GSI VII), 멘틸옥시카보닐-LL-CHO; γ-세크레타아제 억제제 IX(GSI IX), (DAPT), N-[N-(3,5-디플루오로펜아세틸-L-알라닐)]-S-페닐글리신 t-부틸 에스테르; γ-세크레타아제 억제제 X(GSI X), {1S-벤질-4R-[1-(1S-카바모일-2- 펜에틸카바모일)-1S-3-메틸부틸카바모일]-2R- 하이드록시-5-페닐펜틸}카밤산 tert-부틸 에스테르; γ- 세크레타아제 억제제 XI(GSI XI), 7-아미노-4-클로로-3-메톡시이소쿠마린; γ-세크레타아제 억제제 XII (GSI XII), Z-Ile-Leu-CHO; γ-세크레타아제 억제제 XIII(GSI XIII), Z-Tyr-Ile-Leu- CHO; γ-세크레타아제 억제제 XIV(GSI XIV), Z-Cys(t-Bu)-Ile-Leu-CHO; γ-세크레타아제 억제제 XVI(GSI XVI), N-[N-3,5-디플루오로펜아세틸]-L-알라닐-S-페닐글리신 메틸 에스테르; γ- 세크레타아제 억제제 XVII(GSI XVII); γ-세크레타아제 억제제 XIX (GSI XIX), 벤조[e][l,4]디아제핀-3-일)-부티르아미드; γ-세크레타아제 억제제 XX(GSI XX), (S,S)-2-[2-(3,5- 디플루오로페닐)아세틸아미노]-N-(5-메틸-6-옥소-6,7-디하이드로-5H-디벤조[b,d]아제핀-7-일)프로피온아미드; γ-세크레타아제 억제제 XXI(GSI XXI), (S,S)-2-[2-(3,5-디플루오로페닐)-아세틸아미노]-N-(l-메틸-2- 옥소-5-페닐-2-,3-디하이드로-lH-벤조[e][l,4]디아제핀-3-일)-프로피온아미드; 감마40 세크레타아제 억제제 I, N-트랜스-3,5-디메톡시신나모일-Ile-류시날; 감마40 세크레타아제 억제제 II, N-tert-부틸옥시카보닐-Gly-Val-발리날; 이소발레릴-V V-Sta-A-Sta-OCH3; MK-0752(Merck); MRK-003 (Merck); 세마가세스타트/LY450139(Eli Lilly); RO4929097; PF-03084014; BMS-708163; MPC-7869(γ-세크레타아제 개질제), YO-01027(디벤즈아제핀); LY411575(Eli Lilly and Co.); L-685458(Sigma-Aldrich); BMS-289948(4-클로로-N-(2,5-디플루오로페닐)-N-((lR)-{4-플루오로-2-[3-(lH-이미다졸-l-일)프로필]페닐}에틸)벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드); 또는 BMS-299897(4-[2-((lR)-l-{[(4-클로로페닐)설포닐]-2,5-디플루오로아닐리노}에틸)-5-플루오로페닐부탄산)(Bristol Myers Squibb)이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 화합물의 탈로마이드 정류의 구성원과 조합되어 사용될 수 있다. 탈리도마이드 종류의 화합물의 구성원은 레날리도마이드(CC-5013), 포말리도마이드(CC-4047 또는 ACTIMID), 탈리도마이드, 및 이의 염 및 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 탈리도마이드 종류의 화합물의 1개, 2개, 3개 이상의 구성원의 혼합물과 조합되어 사용된다. 탈리도마이드 유사체 및 탈리도마이드 유사체의 면역조절 특성은 문헌[Bodera and Stankiewicz, Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2011 Sep;5(3):192-6]에 기재되어 있다. 탈로마이드 유사체 및 E3 유비퀴틴의 구조 복합체는 문헌[Gandhi et al., Br J Haematol. 2014 Mar;164(6):811-21]에 기재되어 있다. 탈로마이드 유사체에 의한 E3 유비퀴틴 리가제의 조절은 문헌[Fischer et al., Nature. 2014 Aug 7;512(7512):49-53]에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 탈로마이드 종류의 화합물의 구성원은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 호변이성질체를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00279
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고;
R1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 하나 이상의 R4에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; R2a 및 R2b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 카보닐기 또는 티오카보닐기를 형성하고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 시아노, -C(O)RA, -C(O)ORB, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, -S(O)xRE, -S(O)xN(RC)(RD) 또는 -N(RC)S(O)xRE이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬은 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 R6에 의해 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -C(O)RA, -C(O)ORB, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, -S(O)xRE, -S(O)xN(RC)(RD), 또는 -N(RC)S(O)xRE, 카보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 R7에 의해 치환되고;
각각의 RA, RB, RC, RD 및 RE는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 옥소, 시아노, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 R8에 의해 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD) 또는 -N(RC)C(O)RA이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬, 시아노, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD) 또는 -N(RC)C(O)RA이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 O이다.
일부 구현예에서, R1은 헤테로시클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 6원의 헤테로사이클릴 또는 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, R1은 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-2,6-디오닐)이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보닐기를 형성한다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 헤테로알킬, -N(RC)(RD) 또는 -N(RC)C(O)RA이다. 일부 구현예에서, R3은 C1-C6 헤테로알킬(예를 들어, CH2NHC(O)CH2-페닐-t-부틸), -N(RC)(RD)(예를 들어, NH2) 또는 -N(RC)C(O)RA(예를 들어, NHC(O)CH3)이다.
일 구현예에서, X는 O이다. 일 구현예에서, R1은 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리딘-2,6-디오닐)이다. 일 구현예에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소이다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, R3은 -N(RC)(RD)(예를 들어, -NH2)이다. 일 구현예에서, 화합물은 레날리도마이드, 예를 들어, 3-(4-아미노-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물은 예를 들어 하기 화학식에 따른 레날리도마이드이다:
Figure pct00280
.
일 구현예에서, X는 O이다. 일 구현예에서, R1은 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐-2,6-디오닐)이다. 일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보닐기를 형성한다. 일 구현예에서, n은 1이다. 일 구현예에서, R3은 -N(RC)(RD)(예를 들어, -NH2)이다. 일 구현예에서, 화합물은 포말리도마이드, 예를 들어 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물은 예를 들어 하기 화학식에 따른 포말리도마이드이다:
Figure pct00281
.
일 구현예에서, X는 O이다. 일 구현예에서, R1은 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐-2,6-디오닐)이다. 일 구현예에서, R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보닐기를 형성한다. 일 실시 형태에서, n은 0이다. 일 구현예에서, 화합물은 탈리도마이드, 예를 들어 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 생성물은 예를 들어 하기 화학식에 따른 탈리도마이드이다:
Figure pct00282
.
일 구현예에서, X는 O이다. 일 구현예에서, R1은 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리딘-2,6-디오닐)이다. 일 구현예에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소이다. 일 실시 형태에서, n은 1이다. 일 구현예에서, R3은 C1-C6 헤테로알킬(예를 들어, CH2NHC(O)CH2-페닐-t-부틸)이다. 일 구현예에서, 화합물은 2-(4-(tert-부틸)페닐)-N-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)메틸)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일 구현예에서, 화합물은 하기 화학식에 도시된 바와 같은 구조를 갖는다:
Figure pct00283
.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I-a의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 수화물 또는 호변이성질체이다:
[화학식 I-a]
Figure pct00284
상기 식에서,
고리 A는 카보사이클릴, 헤테로사이클릴 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 하나 이상의 R4로 선택적으로 치환되고;
M은 부재, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 C1-C6 헤테로알킬이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R4에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보닐기 또는 티오카보닐기를 형성하고;
R3a는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 시아노, -C(O)RA, -C(O)ORB, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, -S(O)xRE, -S(O)xN(RC)(RD) 또는 -N(RC)S(O)xRE이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R6에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 시아노, -C(O)RA, -C(O)ORB, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, -S(O)xRE, -S(O)xN(RC)(RD) 또는 -N (RC)S(O)xRE이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐 및 헤테로알킬은 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 R6에 의해 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 헤테로알킬, 할로, 시아노, 옥소, -C(O)RA, -C(O)ORB, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, S(O)xRE, -S(O)xN(RC)(RD), -N (RC)S(O)xRE, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 R7에 의해 치환되고;
각각의 RA, RB, RC, RD 및 RE는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-C6 알킬, 옥소, 시아노, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD), -N(RC)C(O)RA, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 독립적으로 그리고 선택적으로 하나 이상의 R8에 의해 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 할로, 옥소, 시아노, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD) 또는 -N(RC)C(O)RA이고;
각각의 R8은 독립적으로 C1-C6 알킬, 시아노, -ORB, -N(RC)(RD), -C(O)N(RC)(RD) 또는 -N(RC)C(O)RA이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
o는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, X는 O이다.
일부 구현예에서, M은 부재하다.
일부 구현예에서, 고리 A는 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 헤테로사이클릴 예를 들어 6원 헤테로사이클릴 또는 5원 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 질소-함유 헤테로사이클릴이다. 일부 구현예에서, 고리 A는 피페리디닐(예를 들어, 피페리딘-2,6-디오닐)이다.
일부 구현예에서, M은 부재하고, 고리 A는 헤테로사이클릴(예를 들어, 피페리디닐, 예를 들어 피페리딘-2,6-디오닐)이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2a 및 R2b는 독립적으로 수소이다. 일부 구현예에서, R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보닐기를 형성한다.
일부 구현예에서, R3a는 수소, -N(RC)(RD) 또는 -N(RC)C(O)RA이다. 일부 구현예에서, R3a는 수소이다. 일부 구현예에서, R3a는 -N(RC)(RD)(예를 들어, -NH2)이다. 일부 구현예에서, R3a는 -N(RC)C(O)RA(예를 들어, NHC(O)CH3)이다.
일부 구현예에서, R3은 C1-C6 헤테로알킬(예를 들어, CH2NHC(O)CH2-페닐-t-부틸)이다. 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다.
화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함하거나, 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물은 단일 키랄 중심을 포함하고, 입체이성질체, 예를 들어, R 입체이성질체 및 S 입체이성질체의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 혼합물은 R 입체이성질체 대 S 입체이성질체의 비, 예를 들어, 약 1:1 비의 R 입체이성질체 대 S 입체이성질체(즉, 라세미 혼합물)를 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 약 51:49, 약 52: 48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1의 R 입체이성질체 대 S 입체이성질체의 비를 포함한다. 일부 구현예에서, 혼합물은 약 51:49, 약 52: 48, 약 53:47, 약 54:46, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5, 또는 약 99:1의 S 입체이성질체 대 R 입체이성질체의 비를 포함한다. 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 I 또는 화학식 I-a의 단일 입체이성질체, 예를 들어, 단일 R 입체이성질체 또는 단일 S 입체이성질체이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 키나제 억제제와 조합되어 투여된다. 일 구현예에서, 키나제 억제제는 PI3-키나제 억제제, 예를 들어 CLR457, BGT226 또는 BYL719이다. 일 구현예에서, 키나아제 억제제는 CDK4 억제제, 예를 들어 본원에 기술된 CDK4 억제제, 예를 들어 CDK4/6 억제제, 예를 들어 6-아세틸-8-사이클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, 하이드로클로라이드(팔보시클립 또는 PD0332991로도 지칭됨) 등이다. 일 구현예에서, 키나아제 억제제는 BTK 억제제, 예를 들어 본원에 기술된 BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙 등이다. 일 구현예에서, 키나아제 억제제는 mTOR 억제제, 예를 들어 본원에 기술된 mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 라파마이신 유사체, OSI-027 등이다. mTOR 억제제는 예를 들어 mTORC1 억제제 및/또는 mTORC2 억제제, 예를 들어 본원에 기술된 mTORC1 억제제 및/또는 mTORC2 억제제일 수 있다. 일 구현예에서, 키나아제 억제제는 MNK 억제제, 예를 들어 본원에 기술된 MNK 억제제, 예를 들어 4-아미노-5-(4-플루오로아닐리노)-피라졸로[3,4-d] 피리미딘 등이다. MNK 억제제는 예를 들어 MNK1a, MNK1b, MNK2a 및/또는 MNK2b 억제제일 수 있다. 일 구현예에서, 키나아제 억제제는 본원에 기술된 이중 PI3K/mTOR 억제제, 예를 들어 PF-04695102 등이다. 일 구현예에서, 키나제 억제제는 DGK 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 DGK 억제제, 예컨대 DGKinh1(D5919) 또는 DGKinh2(D5794)이다.
일 구현예에서, 키나아제 억제제는 이브루티닙(PCI-32765); GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 및 LFM-A13으로부터 선택된 BTK 억제제이다. 일 구현예에서, BTK 억제제는 인터류킨-2-유도성 키나아제(ITK)의 키나아제 활성을 감소시키지 않거나 억제하지 않고, GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 및 LFM-A13으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 키나아제 억제제는 BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙(PCI-32765)이다. 일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 BTK 억제제(예를 들어, 이브루티닙)와 조합되어 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, BCMA 결합 분자는 대상체(예를 들어, CLL, 외투 세포 림프종(MCL) 또는 소형 림프구성 림프종(SLL)을 갖는 대상체에게) 이브루티닙(PCI-32765라고도 칭함)과 조합되어 투여된다. 예를 들어 대상체는 짧은 아암의 염색체 17에서 결실(del(17p), 예를 들어 백혈병 세포에서)을 가질 수 있다. 다른 예에서, 대상체는 del(17p)을 갖지 않는다. 일부 구현예에서, 대상체는 재발성 CLL 또는 SLL을 갖고, 예를 들어 대상체는 이전에 암 치료를 투여받은 바 있다(예를 들어 이전에 1종, 2종, 3종 또는 4종의 선행 암 치료를 투여받은 바 있음). 일부 구현예에서, 대상체는 불응성 CLL 또는 SLL을 갖는다. 다른 구현예에서, 대상체는 여포성 림프종, 예를 들어 재발성 또는 불응성 여포성 림프종을 갖는다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 약 300 내지 600 ㎎/일(예를 들어, 약 300 내지 350, 350 내지 400, 400 내지 450, 450 내지 500, 500 내지 550 또는 550 내지 600 ㎎/일, 예를 들어 약 420 ㎎/일 또는 약 560 ㎎/일)의 투여량으로 예를 들어 경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 약 250 ㎎, 300 ㎎, 350 ㎎, 400 ㎎, 420 ㎎, 440 ㎎, 460 ㎎, 480 ㎎, 500 ㎎, 520 ㎎, 540 ㎎, 560 ㎎, 580 ㎎, 600 ㎎(예를 들어 250 ㎎, 420 ㎎ 또는 560 ㎎)의 용량으로 일정 기간 동안 예를 들어 매일 21일 사이클 동안 또는 매일 28일 사이클 동안 투여된다. 일 구현예에서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 이상의 사이클의 이브루티닙이 투여된다. 일부 구현예에서, 이브루티닙은 리툭시맙과 조합되어 투여된다. 예를 들어, 문헌[Burger et al. (2013) Ibrutinib In Combination With Rituximab (iR) Is Well Tolerated and Induces a High Rate Of Durable Remissions In Patients With High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): New, Updated Results Of a Phase II Trial In 40 Patients, Abstract 675 presented at 55th ASH Annual Meeting and Exposition, New Orleans, LA 7-10 Dec]을 참조한다. 이론에 얽매이지는 않지만, 이브루티닙의 첨가는 T 세포 증식 반응을 향상시키고, T 세포를 T-헬퍼-2(Th2)에서 T-헬퍼-1(Th1) 표현형으로 이동시킬 수 있는 것으로 생각된다. Th1 및 Th2는 헬퍼 T 세포의 표현형이고, Th1 대 Th2는 상이한 면역 반응 경로를 지시한다. Th1 표현형은 예를 들어 세포, 예컨대 세포내 병원체/바이러스 또는 암성 세포를 사멸시키거나 자가면역 반응을 영속시키는 전염증 반응과 관련된다. Th2 표현형은 호산구 축적 및 소염 반응과 관련된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757호에 개시된 화합물이다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제, 예를 들어 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(di메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공보 WO 2013/184757호에 개시된 화합물은 예를 들어 일마다 150 내지 250 mg의 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제, 예를 들어 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(di메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40) 또는 PCT 공보 WO 2013/184757호에 개시된 화합물은 약 150, 200, 또는 250 mg, 또는 약 150 내지 200 또는 200 내지 250 mg의 용량으로 투여된다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757호에 개시된 화합물은 공유, 비가역적 티로신 키나제 억제제이다. 소정의 구현예에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공보 번호 WO 2013/184757호에 개시된 화합물은 활성화 EGFR 돌연변이(L858R, ex19del)를 억제한다. 다른 구현예에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드(화합물 A40), 또는 PCT 공보 WO 2013/184757호에 개시된 화합물은 야생형(wt) EGFR을 억제하지 않거나 실질적으로 억제하지 않는다. 화합물 A40은 EGFR 돌연변이체 NSCLC 환자에서 효능을 나타냈다. 일부 구현예에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(di메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공보 WO 2013/184757호에 개시된 화합물은 또한 키나제의 TEC 패밀리에서 하나 이상의 키나제를 억제한다. Tec 패밀리 키나제는 예를 들어 ITK, BMX, TEC, RLK 및 BTK를 포함하고, T 세포 수용체의 증식 및 케모카인 수용체 신호전달에서 중추적이다(Schwartzberg et al. (2005) Nat. Rev. Immunol. p. 284-95). 예를 들어, 화합물 A40은 1.3 nM의 생물학적 IC50으로 ITK를 억제할 수 있다. ITK는 Th2 세포의 생존에 중요한 효소이고, 이의 억제는 Th2 세포와 Th1 세포 사이의 균형을 이동시킨다.
일부 구현예에서, EGFR 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, 또는 RO5083945 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 아데노신 A2A 수용체(A2AR) 길항제와 조합되어 투여된다. 예시적인 A2AR 길항제는 예를 들어 PBF509(Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444(Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071(AstraZeneca/Heptares), 비파데난트(Redox/Juno), GBV-2034(Globavir), AB928(Arcus Biosciences), 테오필린(Theophylline), 이스트라데필린(Istradefylline)(Kyowa Hakko Kogyo), 토자데난트(Tozadenant)/SYN-115(Acorda), KW-6356(Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206(Leadiant Biosciences), 프렐라데난트(Preladenant)/SCH 420814(Merck/Schering) 및 NIR178(Novartis)를 포함한다.
소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 PBF509이다. PBF509 및 다른 A2AR 길항제는 US 제8,796,284호 및 WO 2017/025918호에 개시되어 있다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민이다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00285
.
소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 CPI444/V81444이다. CPI-444 및 다른 A2AR 길항제는 WO 2009/156737호에 개시되어 있다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민, 또는 이의 라세미체이다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라하이드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00286
.
소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 AZD4635/HTL-1071이다. A2AR 길항제는 WO 2011/095625호에 개시되어 있다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민이다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00287
.
소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 ST-4206(Leadiant Biosciences)이다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 US 제9,133,197호에 기재된 A2AR 길항제이다. 소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00288
.
소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 US8114845호, US9029393호, US20170015758호 또는 US20160129108호에 기재된 A2AR 길항제이다.
소정의 구현예에서, A2AR 길항제는 이스트라데필린(CAS 등록 번호: 155270-99-8)이다. 이스트라데필린은 KW-6002 또는 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디하이드로-1H-퓨린-2,6-디온으로도 알려져 있다. 이스트라데필린은 예를 들어 문헌[LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302)에 개시되어 있다.
소정의 구현예에서, A2aR 길항제는 토자데난트(Biotie)이다. 토자데난트는 SYN115 또는 4-하이드록시-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복사미드로도 알려져 있다. 토자데난트는 A2a 수용체에서 내인성 아데노신의 효과를 차단하여, D2 수용체에서 도파민의 효과 증강 및 mGluR5 수용체에서 글루타메이트의 효과 억제를 일으킨다. 일부 구현예에서, A2aR 길항제는 프렐라데난트(CAS 등록 번호: 377727-87-2)이다. 프렐라데난트는 SCH 420814 또는 2-(2-푸라닐)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-피페라지닐]에틸]7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다. 프렐라데난트는 아데노신 A2A 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제로 작용하는 약물로 개발되었다.
소정의 구현예에서, A2aR 길항제는 비파데난(vipadenan)이다. 비파데난은 BIIB014, V2006, 또는 3-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-7-(푸란-2-일)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민으로도 알려져 있다.
다른 예시적인 A2aR 길항제는 예컨대 ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 또는 ZM-241,385를 포함한다.
일부 구현예에서, A2aR 길항제는 A2aR 경로 길항제(예를 들어, CD-73 억제제, 예컨대 항-CD73 항체)이고, MEDI9447이다. MEDI9447은 CD73에 특이적인 단일클론 항체이다. CD73에 의한 아데노신의 세포외 생산의 표적화는 아데노신의 면역억제 효과를 감소시킬 수 있다. MEDI9447은 다양한 활성, 예컨대 CD73 엑토뉴클레오티다제 활성의 억제, AMP-매개 림프구 억제의 구제 및 동계 종양 성장의 억제를 갖는 것으로 보고되었다. MEDI9447은 종양 미세환경 내의 골수 및 림프 침윤 백혈구 집단 둘 다에서 변화를 유도할 수 있다. 이들 변화는 예컨대 CD8 효과기 세포 및 활성화된 대식구의 증가뿐만 아니라 골수-유래 억제인자 세포(MDSC) 및 조절 T 림프구의 비율 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 CAR-발현 세포 치료제, 예컨대 CD19 CAR-발현 세포 치료제와 조합되어 투여된다.
일 구현예에서, CD19 CAR의 항원 결합 도메인은 문헌[Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997)]에 기재된 FMC63 scFv 단편과 동일하거나 유사한 결합 특이성을 갖는다. 일 구현예에서, CD19 CAR의 항원 결합 도메인은 문헌[Nicholson et al. Mol. Immun. 34 (16-17): 1157-1165 (1997)]에 기재된 scFv 단편을 포함한다.
일부 구현예에서, CD19 CAR은 WO2014/153270호의 표 3에 따른 항원 결합 도메인(예를 들어, 인간화 항원 결합 도메인)을 포함한다. 또한, WO2014/153270호는 다양한 CAR 작제물의 결합 및 효능의 검정 방법을 기술한다.
일 양태에서, 모체 쥣과 scFv 서열은 PCT 공개 WO2012/079000호에 제공된 CAR19 작제물이다. 일 구현예에서, 항-CD19 결합 도메인은 WO2012/079000호에 기재된 scFv이다.
일 구현예에서, CAR 분자는 PCT 공보 WO2012/079000호에서 서열 번호 12로 제공된 바와 같은 융합 폴리펩타이드를 포함하고, 이는 인간 CD19에 특이적으로 결합하는 쥣과 기원의 scFv 단편을 제공한다.
일 구현예에서, CD19 CAR은 PCT 공개 WO2012/079000호에 서열 번호 12로 제공된 아미노산 서열을 포함한다.
일 구현예에서, CD19 CAR은 USAN 명칭 TISAGENLECLEUCEL-T를 갖는다. 구현예들에서, CTL019는 EF-1 알파 프로모터의 제어 하에 CTL019 트랜스유전자를 함유하는 자가-불활성화, 복제 결핍 렌티바이러스(LV) 벡터로의 형질도입을 통한 안정한 삽입에 의해 매개되는, T 세포의 유전자 변형에 의해 제조된다. CTL019는 전이유전자 양성 T 세포%에 기반한 대상체에게 전달된 전이유전자 양성 및 음성 T 세포의 혼합물일 수 있다.
다른 구현예에서, CD19 CAR은 WO2014/153270호의 표 3에 따른 항원 결합 도메인(예를 들어, 인간화 항원 결합 도메인)을 포함한다.
쥣과 CD19 항체의 인간화는 마우스-특이적 잔기가 CART19 치료, 즉 CAR19 작제물로 형질도입된 T 세포로의 치료를 제공받은 환자에서 인간-항-마우스 항원(HAMA) 반응을 유도할 수 있는 임상 환경에 바람직하다. 인간화 CD19 CAR 서열의 생성, 특징화, 및 효능은 국제 출원 WO2014/153270호, 예컨대 실시예 1 내지 5(p. 115159)에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, CD19 CAR 작제물은 PCT 공보 WO 2012/079000호에 기재되어 있다.
인간화 항-CD19 scFv 도메인을 함유하는 CD19 CAR 작제물은 PCT 공개 WO 2014/153270호에 기재되어 있다.
당해 분야에서의 임의의 알려진 CD19 CAR, 예를 들어 임의의 알려진 CD19 CAR의 CD19 항원 결합 도메인은 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, LG-740; CD19 CAR은 미국 특허 제8,399,645호; 미국 특허 7,446,190호; 문헌[Xu et al., Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruz et al., Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjens et al., Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderfer et al., Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderfer et al., Blood 122 (25):4129-39(2013); 및 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (May 15-18, Salt Lake City) 2013, Abst 10]에 기재되어 있다.
예시적인 CD19 CAR은 본원에 기재된 CD19 CAR 또는 문헌[Xu et al. Blood 123.24(2014):3750-9; Kochenderfer et al. Blood 122.25(2013):4129-39, Cruz et al. Blood 122.17(2013):2965-73]에 기재된 항-CD19 CAR, NCT00586391, NCT01087294, NCT02456350, NCT00840853, NCT02659943, NCT02650999, NCT02640209, NCT01747486, NCT02546739, NCT02656147, NCT02772198, NCT00709033, NCT02081937, NCT00924326, NCT02735083, NCT02794246, NCT02746952, NCT01593696, NCT02134262, NCT01853631, NCT02443831, NCT02277522, NCT02348216, NCT02614066, NCT02030834, NCT02624258, NCT02625480, NCT02030847, NCT02644655, NCT02349698, NCT02813837, NCT02050347, NCT01683279, NCT02529813, NCT02537977, NCT02799550, NCT02672501, NCT02819583, NCT02028455, NCT01840566, NCT01318317, NCT01864889, NCT02706405, NCT01475058, NCT01430390, NCT02146924, NCT02051257, NCT02431988, NCT01815749, NCT02153580, NCT01865617, NCT02208362, NCT02685670, NCT02535364, NCT02631044, NCT02728882, NCT02735291, NCT01860937, NCT02822326, NCT02737085, NCT02465983, NCT02132624, NCT02782351, NCT01493453, NCT02652910, NCT02247609, NCT01029366, NCT01626495, NCT02721407, NCT01044069, NCT00422383, NCT01680991, NCT02794961 또는 NCT02456207을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 CD20 억제제와 조합되어 투여된다.
일 구현예에서, CD20 억제제는 항-CD20 항체 또는 이의 단편이다. 일 구현예에서, 항체는 단일특이적 항체이고 또 다른 구현예에서 항체는 이중특이적 항체이다. 일 구현예에서, CD20 억제제는 키메라 마우스/인간 단일클론 항체, 예를 들어 리툭시맙이다. 일 구현예에서, CD20 억제제는 인간 단일클론 항체, 예컨대 오파투무맙이다. 일 구현예에서, CD20 억제제는 인간화 항체 예컨대 오크렐리주맙, 벨투주맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙 또는 PRO131921(Genentech)이다. 일 구현예에서, CD20 억제제는 항-CD20 항체의 일부를 포함하는 융합 단백질, 예컨대 TRU-015(Trubion Pharmaceuticals)이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 CD22 CAR-발현 세포 치료제(예를 들어, 인간 CD22에 결합하는 CAR을 발현하는 세포)와 조합되어 투여된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 CD22 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, CD22 억제제는 소분자 또는 항-CD22 항체 분자이다. 일부 구현예에서, 항체는 제2 제제, 예컨대 화학치료제에 선택적으로 접합된 단일특이적 항체이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 항체는 항-CD22 단일클론 항체-MMAE 접합체(예를 들어, DCDT2980S)이다. 일 구현예에서, 항체는 항-CD22 항체의 scFv, 예를 들어 항체 RFB4의 scFv이다. 이러한 scFv는 슈도모나스 외독소-A(예를 들어 BL22)의 전부 또는 이의 단편에 융합될 수 있다. 일 구현예에서, 항체는 인간화 항-CD22 단일클론 항체(예를 들어, 에프라투주맙)이다. 일 구현예에서, 항체 또는 이의 단편은 항-CD22 항체의 Fv 부분을 포함하고, 이는 선택적으로 슈도모나스 외독소-A의 전부 또는 이의 단편(예를 들어, 이의 38 KDa 단편)에 공유 융합된다(예를 들어, 목세투모맙 파수도톡스). 일 구현예에서, 항-CD22 항체는 선택적으로 독소에 접합된 항-CD19/CD22 이중특이적 항체이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 항-CD22 항체는 임의로 디프테리아 독소(DT)의 전부 또는 일부, 예를 들어 디프테리아 독소(DT)의 처음 389개의 아미노산, DT 390, 예를 들어 리간드-지시된 독소, 예컨대 DT2219ARL에 연결된 항-CD19/CD22 이중특이적 부분(예를 들어, 인간 CD19 및 CD22를 인식하는 2개의 scFv 리간드)을 포함한다. 다른 구현예에서, 이중특이적 부분(예를 들어, 항-CD19/항-CD22)은 독소, 예컨대 탈글리코실화된 리신 A 사슬(예를 들어, 콤보톡스(Combotox))에 연결된다.
일부 구현예에서, CD22 억제제는 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 이중특이적 항체 분자, 예를 들어 CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체 분자이다. CD20 및 CD3에 결합하는 예시적인 이중특이적 항체 분자는 WO2016086189호 및 WO2016182751호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, CD20 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체 분자는 WO2016086189호의 도 74, 서열 번호 323, 324 및 325에 개시된 바와 같은 XENP13676이다.
일부 구현예에서, CD22 CAR-발현 세포 치료제는 WO2016/164731호에 따른 항원 결합 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 FCRL2 또는 FCRL5 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, FCRL2 또는 FCRL5 억제제는 항-FCRL2 항체 분자, 예를 들어 이중특이적 항체 분자, 예를 들어 FCRL2 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체이다. 일부 구현예에서, FCRL2 또는 FCRL5 억제제는 항-FCRL5 항체 분자, 예를 들어 이중특이적 항체 분자, 예를 들어 FCRL5 및 CD3에 결합하는 이중특이적 항체이다. 일부 구현예에서, FCRL2 또는 FCRL5 억제제는 FCRL2 CAR-발현 세포 치료제이다. 일부 구현예에서, FCRL2 또는 FCRL5 억제제는 FCRL5 CAR-발현 세포 치료제이다.
예시적인 항-FCRL5 항체 분자는 US20150098900호, US20160368985호, WO2017096120호에 개시되어 있다(예를 들어, WO2017096120호에 개시된 항체 ET200-001, ET200-002, ET200-003, ET200-006, ET200-007, ET200-008, ET200-009, ET200-010, ET200-011, ET200-012, ET200-013, ET200-014, ET200-015, ET200-016, ET200-017, ET200-018, ET200-019, ET200-020, ET200-021, ET200-022, ET200-023, ET200-024, ET200-025, ET200-026, ET200-027, ET200-028, ET200-029, ET200-030, ET200-031, ET200-032, ET200-033, ET200-034, ET200-035, ET200-037, ET200-038, ET200-039, ET200-040, ET200-041, ET200-042, ET200-043, ET200-044, ET200-045, ET200-069, ET200-078, ET200-079, ET200-081, ET200-097, ET200-098, ET200-099, ET200-100, ET200-101, ET200-102, ET200-103, ET200-104, ET200-105, ET200-106, ET200-107, ET200-108, ET200-109, ET200-110, ET200-111, ET200-112, ET200-113, ET200-114, ET200-115, ET200-116, ET200-117, ET200-118, ET200-119, ET200-120, ET200-121, ET200-122, ET200-123, ET200-125, ET200-005 및 ET200-124).
예시적인 FCRL5 CAR 분자는 WO2016090337호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 IL15/IL-15Ra 복합체와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985(Novartis), ATL-803(Altor) 또는 CYP0150(Cytune)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 인간 IL-15Ra의 가용성 형태와 복합체화된 인간 IL-15를 포함한다. 상기 복합체는 IL-15Ra의 가용성 형태에 공유 결합 또는 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 인간 IL-15는 IL-15Ra의 가용성 형태에 비공유 결합된다. 특정 구현예에서, 상기 조성물의 인간 Il-15는 WO 2014/066527호에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하고, 인간 IL-15Ra의 가용성 형태는 WO 2014/066527호에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기재된 분자는 WO 2007/084342호에 기재된 벡터, 숙주 세포 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질(IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)인 ALT-803이다. ALT-803은 WO 2008/143794호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 스시(sushi) 도메인에 융합된 IL-15(CYP0150, Cytune)를 포함한다. IL-15Ra의 스시 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩타이드 이후의 첫 번째 시스테인 잔기에서 시작하여 신호 펩타이드 이후의 네 번째 시스테인에서 종결되는 도메인을 지칭한다. IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는 WO 2007/04606호 및 WO 2012/175222호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 PD-1 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PDR001(Novartis), 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte) 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 US 제2015/0210769호에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 OPDIVO®로도 알려진 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb)이다. 니볼루맙(클론 5C4) 및 다른 항-PD-1 항체는 US 제8,008,449호 및 WO 2006/121168호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 니볼루맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475, 또는 KEYTRUDA®로도 알려져 있는 펨브롤리주맙(Merck & Co)이다. 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌[Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509호 및 WO2009/114335호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 펨브롤리주맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 CT-011로도 알려진 피딜리주맙(CureTech)이다. 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌[Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18], US 제7,695,715호, US 제7,332,582호 및 US 제8,686,119호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 피딜리주맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 AMP-514로도 알려진 MEDI0680(Medimmune)이다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 US 제9,205,148호 및 WO 2012/145493호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810(Regeneron)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591(Pfizer)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108(Beigene)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR01210 또는 SHR-1210으로도 알려진 INCSHR1210(Incyte)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 ANB011로도 알려진 TSR-042(Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가의 공지된 항-PD-1 항체는 예를 들어 WO 2015/112800호, WO 2016/092419호, WO 2015/085847호, WO 2014/179664호, WO 2014/194302호, WO 2014/209804호, WO 2015/200119호, US 8,735,553호, US 7,488,802호, US 8,927,697호, US 8,993,731호 및 US 9,102,727호에 기재된 것을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, PD-1 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일 구현예에서, PD-1 억제제는 예를 들어 US 제8,907,053호에 기재된 바와 같이 PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩타이드이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 면역접착소(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접착소)이다. 일 구현예에서, PD-1 억제제는 예를 들어 WO 2010/027827호 및 WO 2011/066342호에 개시된 AMP-224(B7-DCIg(Amplimmune)이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 PD-L1 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 FAZ053(Novartis), 아테졸리주맙(Genentech/Roche), 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer), 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca), 또는 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)로부터 선택된다.
일 구현예에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 일 구현예에서, PD-L1 억제제는 US 제2016/0108123호에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 TECENTRIQ™로도 알려진 아테졸리주맙(Genentech/Roche)이다. 아테졸리주맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 제8,217,149호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 아테졸리주맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MSB0010718C로도 알려져 있는 아벨루맙(Merck Serono 및 Pfizer)이다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 WO 2013/079174호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 아벨루맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MEDI4736으로도 알려진 두르발루맙(MedImmune/AstraZeneca)이다. 더발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 제8,779,108호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 더발루맙의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 MDX-1105 또는 12A4로도 알려진 BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 제7,943,743호 및 WO 2015/081158호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-PD-L1 항체 분자는 BMS-936559의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-PD-L1 항체는 예를 들어 WO 2015/181342호, WO 2014/100079호, WO 2016/000619호, WO 2014/022758호, WO 2014/055897호, WO 2015/061668호, WO 2013/079174호, WO 2012/145493호, WO 2015/112805호, WO 2015/109124호, WO 2015/195163호, US 8,168,179호, US 8,552,154호, US 8,460,927호 및 US 9,175,082호에 기재된 것을 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 LAG-3 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, LAG-3 억제제는 LAG525(Novartis), BMS-986016(Bristol-Myers Squibb) 또는 TSR-033(Tesaro)으로부터 선택된다.
일 구현예에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, LAG-3 억제제는 US 제2015/0259420호에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS986016으로도 알려진 BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)이다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2015/116539호 및 US 제9,505,839호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS-986016의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033(Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781(GSK and Prima BioMed)이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2008/132601호 및 US 제9,244,059호에 개시되어 있다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항-LAG-3 항체 분자는 GSK2831781의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-LAG-3 항체는 예를 들어 WO 2008/132601호, WO 2010/019570호, WO 2014/140180호, WO 2015/116539호, WO 2015/200119호, WO 2016/028672호, US 9,244,059호, US 9,505,839호에 기재된 것을 포함한다.
일 구현예에서, 항-LAG-3 억제제는 예를 들어 WO 2009/044273호에 개시된 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 IMP321(Prima BioMed)이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 TIM-3 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, TIM-3 억제제는 MGB453(Novartis) 또는 TSR-022(Tesaro)로부터 선택된다.
일 구현예에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 일 구현예에서, TIM-3 억제제는 US 제2015/0218274호에 개시된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자이다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022(AnaptysBio/Tesaro)이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열(또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열 중 하나 이상을 포함한다. APE5137, APE5121 및 다른 항-TIM-3 항체는 WO 2016/161270호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 일 구현예에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 하나 이상의 CDR 서열(또는 종합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 알려진 항-TIM-3 항체는 예를 들어 WO 2016/111947호, WO 2016/071448호, WO 2016/144803호, US 8,552,156호, US 8,841,418호 및 US 9,163,087호에 기재된 것을 포함한다.
일 구현예에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 하나와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나, TIM-3 상의 동일한 에피토프에 결합하는 항체이다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 전환 성장 인자 베타(TGF-β) 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙(CAS 등록 번호: 948564-73-6)이다. 프레솔리무맙은 GC1008로도 알려져 있다. 프레솔리무맙은 TGF-베타 이소형 1, 2 및 3에 결합하고 이를 억제하는 인간 단일클론 항체이다. 프레솔리무맙은 예를 들어 WO 2006/086469호, US 제8,383,780호 및 US 제8,591,901호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. XOMA 089는 XPA.42.089로도 알려져 있다. XOMA 089는 TGF-베타 1 및 2 리간드에 결합하고 이를 중화하는 완전 인간 단일클론 항체이고, PCT 공보 WO 2012/167143호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 항-CD73 항체 분자와 조합되어 투여된다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 완전 항체 분자 또는 이의 항원 결합 단편이다. 소정의 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 CD73 단백질에 결합하고, CD73, 예를 들어 인간 CD73의 활성을 감소, 예를 들어 억제하거나 길항시킨다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2016/075099호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 WO2016/075099호에 개시된 MEDI 9447이다. MEDI 9447의 대안적인 명칭은 클론 10.3 또는 73combo3을 포함한다. MEDI 9447은 CD73의 활성을 억제, 예를 들어 길항시키는 IgG1 항체이다. MEDI 9447 및 다른 항-CD73 항체 분자는 또한 WO2016/075176호 및 US2016/0129108호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 MEDI 9477의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2016/081748호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 WO2016/081748호에 개시된 11F11이다. 11F11은 CD73의 활성을 억제, 예를 들어 길항시키는 IgG2 항체이다. CD73.4 및 CD73.10과 같은 11F11로부터 유래된 항체; 11F11-1 및 11F11-2와 같은 11F11의 클론; 및 다른 항-CD73 항체 분자는 WO2016/081748호 및 US 9,605,080호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 11F11-1 또는 11F11-2의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 US 9,605,080호에 개시된 항-CD73 항체이다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 US 9,605,080호에 개시된 CD73.4이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 CD73.4의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 US 9,605,080호에 개시된 CD73.10이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 CD73.10의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2009/0203538호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 WO2009/0203538호에 개시된 067-213이다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 067-213의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 US 제9,090,697호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 예를 들어 US 제9,090,697호에 개시된 TY/23이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 TY/23의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2016/055609호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2016/055609호에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2016/146818호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2016/146818호에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2004/079013호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2004/079013호에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2012/125850호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2012/125850호에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2015/004400호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2015/004400호에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2007/146968호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 WO2007146968호에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 US2007/0042392호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 US2007/0042392호에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 US2009/0138977호에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 US2009/0138977호에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 문헌[Flocke et al., Eur J Cell Biol. 1992 Jun;58(1):62-70]에 개시된 항-CD73 항체이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 문헌[Flocke et al., Eur J Cell Biol. 1992 Jun;58(1):62-70]에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 문헌[Stagg et al., PNAS. 2010 Jan 107(4): 1547-1552]에 개시된 항-CD73 항체이다. 일부 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 Stagg 등의 문헌에 개시된 바와 같은 TY/23 또는 TY11.8이다. 일 구현예에서, 항-CD73 항체 분자는 Stagg 등의 문헌에 개시된 항-CD73 항체의 중쇄 가변 도메인, 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다를 포함한다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 인터류킨-17(IL-17) 억제제와 조합되어 투여된다.
일부 구현예에서, IL-17 억제제는 세쿠키누맙(CAS 등록 번호: 875356-43-7(중쇄) 및 875356-44-8(경쇄))이다. 세쿠키누맙은 AIN457 및 COSENTYX®로도 알려져 있다. 세쿠키누맙은 IL-17A에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 단일클론 IgG1/κ 항체이다. 이것은 재조합 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주에서 발현된다. 세쿠키누맙은 예컨대 WO 2006/013107호, US 7,807,155호, US 8,119,131호, US 8,617,552호 및 EP 1776142호에 기재되어 있다.
다른 구현예에서, IL-17 억제제는 CJM112이다. CJM112는 XAB4로도 알려져 있다. CJM112는 IL-17A를 표적화하는 완전 인간 단일클론 항체(예를 들어, IgG1/κ 아이소타입의 것)이다. CJM112는 예를 들어 WO 2014/122613호에 개시되어 있다.
CJM112는 인간, 시아노몰거스, 마우스 및 래트 IL-17A에 결합하고, 시험관내 및 생체내 이 사이토카인의 생물활성을 중화시킬 수 있다. IL-17 패밀리의 구성원은 IL-17A는 많은 면역 매개 반응, 예컨대 건선 및 암에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타난 주요 전염증성 사이토카인이다(문헌[Witowski et al. (2004) Cell Mol. Life Sci. p. 567-79; Miossec and Kolls (2012) Nat. Rev. Drug Discov. p. 763-76]).
일부 구현예에서, IL-17 억제제는 익세키주맙(CAS 등록 번호: 1143503-69-8)이다. 익세키주맙은 LY2439821로도 알려져 있다. 익세키주맙은 IL-17A를 표적화하는 인간화된 IgG4 단일클론 항체이다. 익세키주맙은 예컨대 WO 2007/070750호, US 제7,838,638호 및 US 제8,110,191호에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, IL-17 억제제는 브로달루맙(CAS 등록 번호: 1174395-19-7)이다. 브로달루맙은 AMG 827 또는 Am-14로도 알려져 있다. 브로달루맙은 인터류킨-17 수용체 A(IL-17RA)에 결합하고, 활성화 수용체로부터 Il-17을 방지한다. 브로달루맙은 예를 들어 WO 2008/054603호, US 7,767,206호, US 7,786,284호, US 7,833,527호, US 7,939,070호, US 8,435,518호, US 8,545,842호, US 8,790,648호 및 US 9,073,999호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 인터류킨-1 베타(IL-1β) 억제제와 조합되어 투여된다.
다른 구현예에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다. 카나키누맙은 ACZ885 또는 ILARIS®로도 알려져 있다. 카나키누맙은 인간 Il-1β의 생물활성을 중화시키는 인간 단일클론 IgG1/κ 항체이다. 카나키누맙은 예컨대 WO 2002/16436호, US 제7,446,175호 및 EP 1313769호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 CD32B 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 구현예에서, CD32B 억제제는 항-CD32B 항체 분자이다. 예시적인 항-CD32B 항체 분자는 US8187593호, US8778339호, US8802089호, US20060073142호, US20170198040호 및 US20130251706호에 개시되어 있다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표 A에 기재된 화합물의 하나와 조합되어 투여된다.
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일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 CAR-T 치료제, NIZ985, GITR 효능제, 예컨대 GWN323, PTK787, MBG453, mAb12425, CLR457, BGT226, BYL719, AMN107, ABL001, IDH305/LQS305, LJM716, MCS110, WNT974/LGK974, BLZ945, NIR178, QBM076, MBG453, CGS-20267, LHS534, LKG960, LDM099/SHP099, TNO155, LCL161, MAP855/LQN716, RAD001, LEJ511, LDK378, LOU064, LSZ102, LEQ506, RAF265/CHIR265, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라, 릴로나셉트, CGS-20267, PSC833, GGP-57148B, CGM097, HDM201, LBH589, PKC412, LHC165, MAK683, INC280, INC424, LJE704, LAG525 및 NIS793 중 하나 이상과 조합되어 투여된다.
일부 구현예에서, BCMA 결합 분자는 표준 치료와 조합되어 투여된다.
다발성 골수종 및 연관된 질환에 대한 표준 치료는 화학요법, 줄기 세포 이식(자가유래 또는 동종이계), 방사선 치료 및 다른 약물 치료법을 포함한다. 흔히 사용된 항골수종 약물은 알킬화제(예를 들어, 벤다무스틴, 사이클로포스파미드 및 멜팔란), 프로테아솜 억제제(예를 들어, 보르테조밉), 코티코스테로이드(예를 들어, 덱사메타손 및 프레드니손) 및 면역조절제(예를 들어, 탈로마이드 및 레날리도미드 또는 Revlimid®), 또는 임의의 이들의 조합을 포함한다. 비스포네이트 약물은 또한 골 손실을 방지하는 표준 항-MM 치료와 조합되어 흔히 투여된다. 65세 내지 70세 이상의 환자는 줄기 세포 이식의 후보가 아닐 것이다. 일부 경우에, 이중-자가유래 줄기 세포 이식은 제1 이식에 의한 준최적 반응을 갖는 60세 미만의 환자에 대한 옵션이다. 본 발명의 조성물 및 방법은 다발성 골수종에 대한 현재 처방된 치료 중 어느 하나와 조합되어 투여될 수 있다.
호지킨 림프종은 방사선 치료, 화학요법 또는 조혈 줄기 세포 이식으로 흔히 치료된다. 비호지킨 림프종에 대한 가장 흔한 치료는 4가지의 상이한 화학치료제(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레니솔론) 및 리툭시맙(Rituxan®)으로 이루어진 R-CHOP이다. NHL을 치료하기 위해 흔히 사용된 다른 치료법은 다른 화학치료제, 방사선 치료, 줄기 세포 이식(자가유래 또는 동종이계 골수 이식), 또는 생물학적 치료법, 예컨대 면역치료를 포함한다. 생물학적 치료제의 다른 예는 리툭시맙(Rituxan®), 토시투모맙(Bexxar®), 에프라투주맙(LymphoCide®) 및 알렘투주맙(MabCampath®)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물 및 방법은 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종에 대한 현재 처방된 치료 중 어느 하나와 조합되어 투여될 수 있다.
WM에 대한 표준 치료는 구체적으로 리툭시맙(Rituxan®)에 의한 화학요법으로 이루어진다. 다른 화학치료 약물, 예컨대 클로르암부실(Leukeran®), 사이클로포스파미드(Neosar®), 플루다라빈(Fludara®), 클라드리빈(Leustatin®), 빈크리스틴, 및/또는 탈로마이드는 조합되어 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손은 또한 화학요법과 조합되어 투여될 수 있다. 혈장분리교환술 또는 혈장 교환은 혈액으로부터 파라단백질을 제거함으로써 일부 증상을 완화하도록 환자의 치료에 걸쳐 흔히 사용된다. 일부 경우에, 줄기 세포 이식은 일부 환자에 대한 옵션이다.
BCMA 및 CD3에 이중특이적인 BCMA 결합 분자는 BCMA 및 CD3에 이중특이적인 BCMA 결합 분자의 투여와 연관된 부효과를 감소시키거나 완화하는 제제와 조합되어 투여될 수 있다. 이중특이적 BCMA 결합 분자의 투여와 연관된 부작용은 사이토카인 방출증후군("CRS") 및 대식세포 활성화 증후군(MAS)으로도 불리는 혈구포식성 림프조직구증식증(HLH)을 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. CRS의 증상은 고열, 구역, 일시적 저혈압, 저산소증 등을 포함한다. CRS는 임상적 구성성 징후 및 증상, 예컨대 열, 피로, 식욕부진, 근육통, 관절통, 구역, 구토 및 두통을 포함할 수 있다. CRS는 임상적 피부 징후 및 증상, 예컨대 발진을 포함할 수 있다. CRS는 임상적 위장 징후 및 증상, 예컨대 구역, 구토 및 설사를 포함할 수 있다. CRS는 임상적 호흡 징후 및 증상, 예컨대 빈호흡 및 저산소혈증을 포함할 수 있다. CRS는 임상적 심혈관 징후 및 증상, 예컨대 빈맥, 넓어진 맥압, 저혈압, 심박출량 증가(조기) 및 잠재적으로 감소된 심박출량(후기)을 포함할 수 있다. CRS는 임상적 응고 징후 및 증상, 예컨대, 상승된 d-이합체, 출혈이 존재하거나, 존재하지 않는 저섬유소원혈증을 포함할 수 있다. CRS는 임상적 신장 징후 및 증상, 예컨대 질소혈증을 포함할 수 있다. CRS는 임상적 간 징후 및 증상, 예컨대 트랜스아미니티스(transaminitis) 및 고빌리루빈혈증(hyperbilirubinemia)을 포함할 수 있다. CRS는 임상적 신경 징후 및 증상, 예컨대 두통, 정신 상태 변화, 혼동, 섬망, 단어 찾기 어려움 또는 프랭크 실어증(frank aphasia), 환각, 진전, 겨냥이상, 보행 변경 및 발작을 포함할 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 BCMA 및 CD3에 이중특이적인 BCMA 결합 분자를 대상체에게 투여하는 단계 및 BCMA 및 CD3에 이중특이적인 BCMA 결합 분자에 의한 치료로부터 생긴 상승된 수준의 가용성 인자를 관리하기 위해 하나 이상의 제제를 추가로 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 대상체에서 상승되는 가용성 인자는 IFN-γ, TNFα, IL-2 및 IL-6 중 하나 이상이다. 일 실시 형태에서, 대상체에서 상승되는 인자는 IL-1, GM-CSF, IL-10, IL-8, IL-5 및 프랙탈킨(fraktalkine) 중 하나 이상이다. 따라서, 이러한 부작용을 치료하기 위해 투여되는 제제는 이들 가용성 인자 중 하나 이상을 중화시키는 제제일 수 있다. 일 구현예에서, 이들 가용성 형태 중 하나 이상을 중화시키는 제제는 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 이러한 작용제의 예는 스테로이드(예를 들어 코르티코스테로이드), TNFα의 억제제, IL-1R의 억제제 및 IL-6의 억제제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. TNFα 억제제의 예는 항-TNFα 항체 분자, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골 및 골리무맙이다. TNFα 억제제의 다른 예는 융합 단백질, 예컨대 에타너셉트(etanercept)이다. TNFα의 소분자 억제제는 잔틴 유도체(예를 들어 펜톡시필린) 및 부프로피온을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. IL-6 억제제의 예는 항-IL-6 항체 분자, 예컨대 토실리주맙(toc), 사릴루맙(sarilumab), 엘실리모맙(elsilimomab), CNTO 328, ALD518/BMS-945429, CNTO 136, CPSI-2364, CDP6038, VX30, ARGX-109, FE301 및 FM101이다. 일 구현예에서, 항-IL-6 항체 분자는 토실리주맙이다. IL-1R 기반 억제제의 예는 아나킨라(anakinra)가 있다.
일부 구현예에서, 대상체에게 다른 것들 중에서 예를 들어 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손과 같은 코르티코스테로이드가 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체는 CRS 위험을 완화하기 위해 BCMA 및 CD3에 이중특이적인 BCMA 결합 분자의 투여 전에 베나드릴(Benadryl) 및 타이레놀(Tylenol)과 조합되어 코티코스테로이드, 예를 들어 메틸프레드니솔론, 하이드로코티손이 투여된다.
일부 구현예에서, 대상체에게 예를 들어 노르에피네프린, 도파민, 페닐에프린, 에피네프린, 바소프레신과 같은 혈관수축제 또는 임의의 이들의 조합이 투여된다.
일 구현예에서, 대상체에게 해열제가 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 대상체에게 진통제가 투여될 수 있다.
그러나, 일부 경우에, 이중특이적 항체를 포함하는 항체 기반 치료법이 엄청난 사이토카인 방출을 유도하여 CRS를 관리할 수 있는 제제에 의한 동시투여 또는 치료에도 CRS를 초래할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 일부 경우에, CRS는 너무 중증이어서 삶을 위협하고/하거나 사망을 야기할 수 있다. 문헌[Shimabukuro-Vornhagen, A. et al., 2018, J. Immunother Cancer. 6:56]을 참조한다. 따라서, 사이토카인 방출을 덜 유도하지만, 동시에 이의 효능을 보유하고/하거나 개선하는 항체 기반 치료법을 개발할 필요성이 있다.
8. 실시예
8.1. 실시예 1: 파지 디스플레이를 사용한 항-BCMA 항체의 단리
8.1.1. 개관
BCMA는 혈장 세포, 및 다른 B 세포 악성종양, 특히 다발성 골수종에서 발현된 세포 표면 수용체이다. 효과적인 의약품 개발을 위해, 비임상적인 약물동태학적 및 독성학적 연구의 목적을 위해 모델 비인간 영장류 종, 예컨대 시아노몰거스 마카크에서 인간 항원 및 상응하는 항원 둘 다와 상호-반응성인 항체를 갖는 것이 고도로 바람직하다.
8.1.2. 재료 및 방법
8.1.2.1. 패닝
인간 및 시아노몰거스 BCMA 둘 다와 상호-반응성인 항체를 발견하기 위해, 인간 항체 단편을 함유하는 미경험 파지 라이브러리는 표준 절차를 사용하여 재조합 인간 및 시아노몰거스 BCMA 항원에 대해 패닝되었다. 간단히, Fc-태그화된 인간 BCMA(카탈로그 BC7-H5254호) 및 시아노몰거스 BCMA(카탈로그 BCA-C5253호) 단백질은 ACRO Biosystems(델라웨어주 뉴어크)로부터 구입되고, 인하우스에서 비오티닐화되었다.
1회차의 패닝에서, 미경험 파지 풀은 재현탁되고, 스트렙타비딘 Dynabeads(카탈로그 M-280호, Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 왈탐)에 포획된 비오티닐화 인간 Fc(카탈로그 009-060-008호, Jackson ImmunoResearch, 필라델피아주 웨스트 그로브)로 3회 고갈시켰다. 이후, 파지 풀은 2개로 분할되고, 5배 초과의 비비오티닐화 인간 Fc(카탈로그 009-000-008호, Jackson ImmunoResearch, 필라델피아주 웨스트 그로브)의 존재 하에 Dynabeads에 포획된 40 ㎍의 비오티닐화 인간 또는 시아노 BCMA-Fc에 대해 패닝되었다. 포획된 파지는 60분 동안 항온처리되고, 세척 완충액(PBS + 2% 젖 + 1% BSA + 0.05% Tween 20)으로 10회 세척하고, 200 ㎕의 용리 완충액 (Pierce IgG 용리 완충액, 카탈로그 21004호, Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 왈탐)에 의한 처리에 의해 비드로부터 용리되었다. 이후, 용리된 파지는 20 ㎕의 중화 완충액(1M Tris pH 9, 카탈로그 T1090호, Teknova, 캘리포니아주 홀리스터)에 의한 처리에 의해 중화되었다. 용리 및 중화 단계는 1회 반복되고, 용리물은 합해지고, 2YT 배지(카탈로그 Y0167호, Teknova, 캘리포니아주 홀리스터)에서 배양된 10 mL의 ER2738 세포(카탈로그 60522호, Lucigen, 위스콘신주 미들턴)를 감염시키도록 사용되었다. 별개의 배양물은 인간 또는 시아노 BCMA에 대해 스크리닝된 파지 풀에 대해 유지되었다. 감염된 ER2738 세포는 37℃에서 30분 동안 항온처리된 후, 100 ㎍/mL의 카르베실린(카탈로그 C2112호, Teknova, 캘리포니아주 홀리스터)을 함유하는 25 mL의 2YT 완충액에 첨가되었다. 이후, 과량의 M13K07 헬퍼 파지(카탈로그 N0315S호, New England Biolabs, 메사추세츠주 입스위치)는 배지에 첨가되고, 생성된 배양물은 37℃에서 밤새 성장되었다. 배양 상청액은 원심분리에 의해 수확되고, 경사여과되고, 증폭된 파지는 PEG/NaCl(PEG 6000/2.5M NaCl, 카탈로그 P4168호, Teknova, 캘리포니아주 홀리스터)에 의해 침전시키고, 원심분리하고 PBS에 재현탁시켜 상청액으로부터 회수되었다.
2회차의 패닝에서, 각각의 1회차의 유출 풀로부터의 대략 1x1013개의 파지는 더 낮은 농도의 포획된 항원(Dynabeads에 포획된 비오티닐화 인간 또는 시아노 BCMA-Fc의 15 ㎍)을 사용하여 대안적인 항원에 대해 패닝되었다(1회차에서의 인간 BCMA에 대해 패닝된 파지는 2회차에서의 시아노 BCMA에 대해 패닝하도록 사용되고, 그 반대임). 남은 프로토콜은 Fc 고갈 단계를 포함하는 1회차의 패닝에 따른 것과 일치하였다.
3회차의 패닝에서, 패닝의 풀 둘 다로부터의 유출된 파지는 조합되고, Sera-Mag SpeedBead Neutravidin(카탈로그 7815-2104-011150호, Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 왈탐)에 포획된 1 ㎍의 인간 BCMA-His-APP-Avi(표 12)에 대해 패닝되었다.남은 프로토콜은 Fc 고갈 단계, 및 비표지된 Sera-Mag SpeedBead Neutravidin 비드에 의한 추가의 고갈 단계를 포함하는 1회차 및 2회차의 패닝에 따른 것과 일치하였다.
4회차의 패닝에서, 3회차로부터 유출된 파지는 Protein A Dynabeads(카탈로그 10001D호, Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 왈탐)에 포획된 1 ㎍의 시아노 BCMA-Fc(카탈로그 90103-C02H-50호, Sino Biological, 중국 차이나)에 패닝되었다. 남은 프로토콜은 Fc 고갈 단계 및 비표지된 단백질 A Dynabead에 의한 추가의 고갈 단계를 포함하는 1회차, 2회차 및 3회차의 패닝에 따른 것과 일치하였다.
8.1.2.2. 서열 농후화 및 파지 ELISA 기반 스크리닝
대략 400개의 단일 파지 콜로니는 4회차의 패닝 유출물로부터 선별하고, M13 역프라이머를 사용하여 서열분석되었다. 상위 5개의 농후화된 클론 및 적은 단일항 클론(PI-26, PI-28, PI-61, PIII-78, PIII-79, PIV-24, PI-45, PII-45, PII-55)은 파지 ELISA에 대한 파지로서 증폭되고 구제되도록 선택되었다. 단일항 클론은 3회차의 패닝 후 농후화된 이중항(가장 높은 정도의 농후화) 및 4회차의 패닝 후 단일항에 기초하여 선택되었다.
3개의 스트렙타비딘 코팅된 NUNC 투명-편평-바닥 96웰 플레이트(카탈로그 436014호, Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 왈탐)는 각각 dPBS 중의 1 ㎍/mL에서 인하우스 비오티닐화 Fc-태그화 인간 BCMA(cat# BC7-H5254, ACRO Biosystems, 델라웨어주 뉴어크), 인간 BCMA-His-APP-Avi 및 비오티닐화 인간 IgG1 Fc(카탈로그 009-060-008호, Jackson Immunoresearch, 펜실베니아주 웨스트 그로브)로 코팅하였다. NUNC Maxisorp 투명-편평-바닥 96웰 플레이트(카탈로그 442404호, Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 왈탐)는 dPBS 중의 1 ㎍/mL에서 Fc-태그화 시아노몰거스 BCMA(카탈로그 BCA-C5253호, ACRO Biosystems, 델라웨어주 뉴어크)로 코팅되었다. 플레이트는 2℃ 내지 8℃에서 밤새 항온처리되었다.
항원 코팅된 플레이트는 PBS, Tween20을 갖는 BioTek 플레이트 세척기(EL406, BioTek, 버몬트주 위누스키)에서 세척되고, 2시간 동안 300 ㎕/웰의 차단 완충제(dPBS, 5% BSA, 0.05% 폴리소르베이트 20, 0.01% d-비오틴)로 차단되었다. 플레이트는 다시 세척하고, 100 ㎕/웰의 적정된 파지 샘플은 첨가되고, 실온에서 2시간 동안 항온처리되었다. 플레이트는 파지 샘플 항온처리 후 세척되고, 50 ㎕/웰의 1:5000 희석된 HRP 접합된 항-M13 검출 항체(카탈로그 27-9421-01호, GE, 뉴저지주 피츠카타웨이)는 실온에서 30분 동안 항온처리되었다. 플레이트는 세척되고, ELISA는 100 ㎕/웰의 1-성분 퍼옥시다아제 기질(카탈로그 50-77-04호, SeraCare, 매사추세츠주 밀포드)을 분배하고 50 ㎕/웰의 1 N HCl로 반응을 켄칭함으로써 전개되었다. 450 nm 흡광도는 EnVision 플레이트 판독기(2105-0010, Perkin Elmer, 매사추세츠주 왈탐)에서 판독되었다.
8.1.3. 결과
각각의 단일클론 파지 적정에 대한 ELISA 데이터는 도 2에 도시되어 있다. 모든 5개의 농후화 클론은 Fc-태그화 또는 His-APP-Avi-태그화 형식에서 인간 BCMA에 대한 강건한 결합을 보여주었다. 클론 PI-26 및 PI-61은 Fc-태그화 시아노 BCMA와 Fc-태그화 인간 BCMA 사이의 필적하는 수준의 결합을 보여주었다. 클론 PI-28 및 PIII-79는 Fc-태그화 시아노 BCMA, 및 인간 BCMA에 대한 결합을 보여주지만, 시아노 BCMA에 대한 결합에 대한 신호는 인간 BCMA 전에 하향 적정되어, 더 낮은 결합 친화도를 제시한다. 클론 PIII-78은 Fc-태그화 시아노 BCMA, 및 Fc 태그 단독에 대한 결합의 잔류 수준을 나타내어, 시아노에 대한 비특이적 결합 및 최소 교차-반응성의 정도를 제시한다. 모든 네가지의 단일항 클론은 클론 PII-55 및 PII-45에 대한 친화도 및 클론 PI-45 및 PIV-24에 대한 신호 진폭의 면에서 Fc-태그화 인간 BCMA에 대한 강한 결합, 그러나 Fc-태그화 시아노 BCMA에 대한 더 약한 결합을 나타냈다. 비특이적 Fc 결합은 모든 네가지에 대해 최소였다. 인간 및 시아노 BCMA에 대한 이의 필적하는 결합으로 인해, 오직 클론 PIII-78은 이 스크린으로부터 제거되고, PI-26, PI-61, PI-28, PIII-79, PI-45, PII-45, PII-55, PIV-24의 남은 8개의 클론은 잠재적인 선두 후보로서 확인되고, 이중특이적 항체로 전환되었다.
Figure pct00306
8.2. 실시예 2: 효모 디스플레이를 사용한 PI-61의 친화도 성숙
8.2.1. 개관
실시예 1에 기재된 것처럼, PI-61 항체는 표면 플라즈몬 공명에 의해 결정된 것처럼 인간 BCMA(KD 약 34 nM)와 비교하여 시아노몰거스 BCMA(KD 약 240 nM)에 대해 더 낮은 친화도를 가졌다. 의약품 개발을 위해, 인간 및 시아노몰거스 항원 둘 다에 대한 동등한 친화도, 및 더 높은 전체 결합 친화도를 갖는 것이 바람직할 것이다. 친화도를 개선하기 위해, 3개의 변이체 라이브러리는 4개의 CDR 영역에서 돌연변이를 특징화하여 합성되고, 효모의 표면에 디스플레이되고, 인간 및 시아노몰거스 BCMA에 대한 더 높은 결합 친화도로 PI-61의 변이체를 단리시키도록 스크리닝되었다.
8.2.2. 라이브러리 1 작제 및 스크리닝: CDR H2/CDR L2 변이체
(표 13에 기재된) PI-61의 CDR H2 및 CDR L2 영역은 의약품 개발에 바람직하지 않는 인간 생식선으로부터의 가변성의 영역 및 추정상 아스파르트산 이성질체화 부위(DG)를 함유하므로 돌연변이유발에 선택되었다. DNA 라이브러리는 CDR H2의 57-64번 위치(SYDGSN, (서열 번호 141))(IMGT 넘버링) 및 CDR L2의 56-57번 위치(DV) 및 68-69번 위치(PS)에서의 돌연변이로 설계되었다.
생성될 제1 라이브러리는 CDR L2이었다. L2 라이브러리로 변형된 PI-61 scFv에 상응하는 합성 DNA는 pYUNBC4 효모 발현 벡터로부터의 벡터 DNA와 조합되고, 최종 라이브러리의 상동성 재조합 및 어셈블리가 가능하게 하도록 Gal1 프로모터의 제어 하에 Aga1 단백질을 과발현하는 효모 균주로 전기천공되었다.
1회차의 스크리닝을 위해, L2 효모 라이브러리는 400 mL의 SD-ura 브로스(Clontech, 캘리포니아주 마운틴 뷰)에서 20℃에서 3일 동안 성장되고, 이후 5000 x g에서 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화되었다. 상청액은 제거되고, 효모 펠릿은 1% 라피노스 및 2% 갈락토스(Clontech, 캘리포니아주 마운틴 뷰)를 갖는 400 mL의 SD-ura 브로스에 재현탁되고, 20℃에서 22시간 동안 성장되어 발현이 유도되었다. 배양물은 펠릿화되고, 상청액은 제거되고, 펠릿은 PBSM(PBS(Invitrogen)와 1% BSA(소 혈청 알부민) 및 2 mM EDTA)으로 1회 세척되고, 이후 15 mL의 PBSM에 재현탁되었다. L2 라이브러리는 37℃에서 10분 동안 열 처리되고, 4℃까지 냉각되고, 이후 15분 동안 스트렙타비딘 및 항-비오틴 자기 비드(Miltenyi)로 고갈되고, 비드는 MACS LS 칼럼(Miltenyi)을 사용하여 제거되고 세척되었다. 이후, 효모 라이브러리는 10 nM 비오티닐화 인간 BCMA(표 12에 기재된 서열)를 함유하는 35 mL의 PBSM에 재현탁되고, 실온에서 1시간 동안 항온처리되었다. 효모는 펠릿화되고, PBSM으로 2회 세척되고, 10 mL의 PBSM과 100 ㎕의 스트렙타비딘 자기 비드에 재현탁되고, 4℃에서 5분 동안 항온처리되고, 펠릿화되고, 15 mL의 PBSM에 재현탁되고, MACS LS 칼럼에서 분리되었다. 포획된 세포는 PBSM으로 세척되고, 용리되고, 2% 글루코스를 갖는 10 mL의 SD-ura 브로스에 첨가되고, 밤새 진탕되면서 30℃에서 성장되었다.
1회차의 선택으로부터 유출된 L2 라이브러리는 H2 라이브러리의 작제를 위한 주형으로서 사용되었다. VH 도메인에서 CDR H2 다양성이 증가된 합성 DNA는 L2 라이브러리 유출로부터의 벡터 DNA와 조합되고, 효모로 전기천공되었다. CDR L2 및 CDR H2에서의 다양성을 조합하는 이 생성된 라이브러리는 이하 라이브러리 L2/H2라 칭해질 것이다.
2회차의 스크리닝에 대해, L2/H2 라이브러리는 배양되고, 발현은 1회차의 스크리닝에 대해 기재된 바대로 유도되고, 스트렙타비딘 및 항비오틴 자기 비드에 대해 유사하게 고갈되었다. L2/H2 라이브러리는 34℃에서 10분 동안 열 처리되고, 4℃까지 냉각되고, PBSM에 재현탁되고, 실온에서 1시간 동안 25 nM 비오티닐화 인간 BCMA와 항온처리되었다. 효모는 펠릿화되고, PBSM으로 2회 세척되고, 10 mL의 PBSM과 200 ㎕의 스트렙타비딘 자기 비드에 재현탁되고, 4℃에서 5분 동안 항온처리되고, 펠릿화되고, 15 mL의 PBSM에 재현탁되고, MACS LS 칼럼에서 분리되었다. 포획된 세포는 PBSM으로 세척되고, 용리되고, 1% 라피노스, 2% 갈락토스를 갖는 50 mL의 SD-ura 브로스에 첨가되고, 23℃에서 24시간 동안 항온처리되었다.
3회차의 스크리닝을 위해, 2회차의 유출로부터의 효모는 펠릿화되고, 세척되고, PBSM에 재현탁되고, 실온에서 1시간 동안 1 nM 시아노 BCMA-APP-Avi(표 13)와 항온처리되었다. 효모는 펠릿화되고, PBSM으로 2회 세척되고, 5 mL의 PBSM과 50 ㎕의 스트렙타비딘 자기 비드에 재현탁되고, 4℃에서 5분 동안 항온처리되고, 펠릿화되고, 15 mL의 PBSM에 재현탁되고, MACS LS 칼럼에서 분리되었다. 포획된 세포는 PBSM으로 세척하고, 용리되고, 2% 글루코스를 갖는 200 mL의 SD-ura 브로스에 첨가되고, 18℃에서 3일 동안 성장되었다.
4회차의 스크리닝을 위해, 3회차 유출로부터의 효모는 펠릿화되고, 세척되고, 1% 라피노스, 2% 갈락토스를 갖는 200 mL의 SD-ura 브로스에 재현탁되고, 발현을 유도하도록 20℃에서 22시간 동안 항온처리되었다. 2개의 2.5 mL의 샘플은 생성된 배양물로부터 취해지고, 펠릿화되고, PBSM에 재현탁되고, 각각 250 pM의 비오티닐화 인간 BCMA와 항온처리되었다. 제1 샘플은 실온에서 45분 동안 인간 BCMA와 항온처리되고, 펠릿화되고, PBSF로 2회 세척되고, 이후 1 mL의 PBSF(0.1% BSA를 갖는 PBS)에 재현탁되었다. 제2 샘플은 실온에서 45분 동안 인간 BCMA와 항온처리되었다. 샘플 둘 다는 펠릿화되고, PBSF로 2회 세척되고, 200 ㎕의 PBSF + 1:30 희석의 토끼 항-cMyc-FITC(Abcam) + 1:100 희석의 뉴트라비딘-딜라이트(neutravidin-dylight) 633(Invitrogen)에 재현탁되었다. 샘플은 4℃에서 30분 동안 항온처리되고, 펠릿화되고, PBSF로 2회 세척되고, 3 mL의 PBSF에 재현탁되고, 40 um 필터를 통해 여과되고, 이후 FACS Aria 세포 분류기(Becton Dickinson Biosciences, 캘리포니아주 샌 호세)에서 유세포분석법을 이용하여 분류되었다. 대략 5x105개의 효모는 단리되고, 2% 글루코스를 갖는 4 mL의 SD-ura 브로스에 재현탁되고, 30℃에서 밤새 성장되었다.
5회차의 스크리닝을 위해, 4회차의 유출로부터 생긴 밤샘 배양물은 SD-ura 브로스에서 20 mL까지 희석되었다. 10 mL는 취해지고, 펠릿화되고, 1% 라피노스, 2% 갈락토스를 갖는 20 mL의 SD-ura 브로스에 재현탁되고, 발현을 유도하도록 20℃에서 22시간 동안 항온처리되었다. 다음날, 이후 생성된 라이브러리는 40℃에서 10분 동안 열 처리되고, 4℃까지 냉각되고, PBSM에 재현탁되고, 2개의 샘플로 분할되고, 상기 기재된 바와 같은 4회차의 스크리닝 후에 100 pM 비오티닐화 시아노 BCMA와 항온처리되었다. 그러나, 닭 항-cMyc-FITC(Abcam) 및 스트렙타비딘-딜라이트 633(Invitrogen)은 세포 분류 전에 효모를 표지하는 데 사용되었다. 다시, 고강도의 염색을 보여주는 효모는 게이팅되고 분류되었다. 대략 1.5x105개의 효모는 단리되고, 2% 글루코스를 갖는 4 mL의 SD-ura 브로스에 재현탁되고, 30℃에서 밤새 성장되었다.
6회차의 스크리닝을 위해, 5회차의 유출로부터 생성된 밤샘 배양물은 2% 글루코스를 갖는 100 mL의 SD-ura 브로스를 접종하도록 사용되고, 30℃에서 6시간 동안 성장되었다. 이후, 배양물은 취해지고, 펠릿화되고, 1% 라피노스, 2% 갈락토스를 갖는 50 mL의 SD-ura 브로스에 재현탁되고, 발현을 유도하도록 20℃에서 20시간 동안 항온처리되었다. 이후, 배양물은 펠릿화되고, PBSM으로 2회 세척되고, 2.5 nM의 비오티닐화 인간 BCMA를 갖는 10 mL의 PBSM으로 재현탁되고, 2분 동안 혼합되고, 펠릿화되고, PBSM으로 2회 세척되고, 이후 100 nM의 비표지된 인간 BCMA를 갖는 1 mL의 PBSM에 재현탁되고, 2시간 동안 항온처리되었다. 이후, 샘플은 펠릿화되고, 100 ㎕의 PBSF + 1:30 희석의 염소 항-cMyc-FITC(Abcam) + 1:100 희석의 뉴로트라비딘-딜라이트 633(Invitrogen)에서 재현탁되고, 25분 동안 항온처리되었다. 이후, 샘플은 펠릿화되고, PBSF로 2회 세척되고, 1 mL의 PBSF에 재현탁되고, FACS Aria 세포 분류기에서 분류되었다. 대략 1.6x105개의 효모는 단리되고, 2% 글루코스를 갖는 3 mL의 SD-ura 브로스에 재현탁되고, 30℃에서 밤새 성장되었다.
생성된 풀은 SD -URA 2% 글루코스에 희석되고, 잘 이격된 콜로니를 얻기 위해 CM -URA 글루코스 한천 플레이트(Teknova)에서 플레이팅되었다. 한천 플레이트는 30℃에서 3일 동안 성장되고, 이후 384 콜로니는 500 ㎕/웰의 SD-URA 1% 라피노스, 2% 갈락토스를 함유하는 4 x 96웰 딥웰 플레이트로 선별되었다. 이 플레이트는 발현을 유도하도록 2일 동안 진탕되면서 20℃에서 항온처리되었다.
각각의 샘플 플레이트는 유세포분석법 분석을 위해 3개의 시험 플레이트를 생성하도록 사용되었다. 각각의 샘플 웰로부터의 대략 100,000개의 효모 세포는 20 nM, 900 pM, 또는 0의 비오티닐화 시아노 BCMA를 함유하거나 3개의 96웰 시험 플레이트의 각각에 대해 상응하는 웰로 옮겨졌다. 표지는 2차 시약으로서 PBSF 중의 1:200 각각 스트렙타비딘-딜라이트 633(Invitrogen) 및 뉴트라비딘-딜라이트 633(Invitrogen)을 사용함을 제외하고 임의의 항-cMyc 항체를 제외하고 본질적으로 분류에 대해 상기에서와 같다. 시험 플레이트는 Cytoflex 유세포분석기(Beckman Coulter, 캘리포니아주 브레아)에서 분석되었다.
900 pM BCMA에서의 배경보다 높은 중앙치 형광 대 20 nM에서의 배경보다 높은 중앙치 형광의 비로 순위화된 상위 94개 목표물은 원래의 한천 플레이트로부터 새로운 CM-URA 글루코스 한천 플레이트(Teknova)에 패치되고, 30℃에서 2일 동안 성장되었다. 94개 목표물의 scFv 부분은 콜로니 PCR에 의해 증폭되고, HT ExoSap-IT(Thermo Fisher Scientific, 매사추세츠주 왈탐)를 사용하여 정제되고, 생어 서열분석을 위해 Genewiz(뉴저지주 사우스 플레인필드)로 처리되었다.
임의의 바람직하지 않은 돌연변이(추가의 시스테인, 추정상 번역 후 변형 부위 등)(표 13에 기재된 서열)를 함유하지 않는 상위 9개의 클론은 scFv로부터 CD3 이중특이적 형식으로의 전환에 대해 선택되었다. 이 클론은 BCMA에 가장 높은 친화도 결합제이어야 하고, 이는 이중특이적 항체로서 제제화될 때 더 강력한 분자를 생성시켜야 한다. 도 3은 개별 효모 클론의 표면으로의 가용성 BCMA의 적정을 보여준다. 각각의 클론에 대한 MFI 값은 표 14에 기재되어 있다.
Figure pct00307
Figure pct00308
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
Figure pct00312
도 4는 모 PI-61과 선택된 클론 사이의 CDRH2 차이를 하이라이트 표시한다. 모 서열에서의 아스파르테이트로서 가능성 있는 아스파르테이트 이성질체화 부위의 부분을 형성한 59번 위치(IMGT 넘버링)가 관심 있다. 이는 확인된 서열에서 대부분 아르기닌 또는 트레오닌으로 돌연변이되었다.
도 5는 모 PI-61과 확인된 클론 사이의 CDRL2의 추가의 돌연변이를 보여준다. 56번 위치(IMGT 넘버링)는 여러 서열에서 아스파르테이트로부터 글루타메이트로 돌연변이되었다. 대부분의 서열은 61번 위치에서 프롤린에서 류신으로의 돌연변이를 가졌다. 추가로, 62번 위치는 대부분의 확인된 서열에서 세린에서 아르기닌 또는 트립토판으로 돌연변이되었다.
모든 6회차에 대한 스크리닝 조건은 표 15에 요약되어 있다.
Figure pct00313
8.2.3. 라이브러리 2 작제 및 스크리닝: CDR H3.1 변이체
PI-61의 CDR H3의 N 말단 절반은 인간 생식선으로부터 가변성의 영역을 함유하므로 돌연변이유발에 선택되었고, CDR H3 영역은 항원과 접촉하기에 전형적으로 중요하다. DNA 라이브러리(이하 H3.1이라 칭함)는 CDR-H3의 107-112.2번 위치(SGYALHD(서열 번호 530))(IMGT 넘버링)에서의 돌연변이로 설계되었다. 라이브러리 1로부터의 유출물은 모든 확인된 서열이 모 PI-61 CDRH2에 존재하는 가능성 있는 아스파르테이트 이성질체화 부위를 제거하기 위한 돌연변이를 갖도록 보장하기 위해 이 라이브러리의 생성을 위한 유입으로서 사용되었다.
H2/L2 유출 scFv DNA는 증폭되고, H3.1 라이브러리로 변형되고, pYUNBC4 효모 발현 벡터로부터 벡터 DNA와 조합되고, 최종 라이브러리의 상동성 재조합 및 어셈블리가 가능하게 하도록 효모로 전기천공되었다.
라이브러리 2의 스크리닝은 라이브러리 1에 의한 스크리닝과 실질적으로 유사하게 수행되었다(상기 참조). 분류 절차 및 2차 시약은 회차의 수 및 회차 사이의 항원 교대의 순서를 제외하고는 본질적으로 동일하였다. 사용된 항원 농도, 회합 시간 및 해리 시간이 또한 다르고, 표 16에 기재되어 있다.
Figure pct00314
8.2.4. 라이브러리 3 작제 및 스크리닝: CDR H3.2 변이체
PI-61의 CDR H3의 C 말단 절반은 또한 인간 생식선으로부터 가변성의 영역을 함유하므로 돌연변이유발에 선택되었고, CDR H3 영역은 항원과 접촉하기에 전형적으로 중요하다. DNA 라이브러리(이하 H3.2라 칭함)는 CDR H3의 112.1-117번 위치(DYYGLDV (서열 번호 531))(IMGT 넘버링)에서의 돌연변이로 설계되었다. 라이브러리 1로부터의 유출물은 모든 확인된 서열이 모 PI-61 CDRH2에 존재하는 가능한 아스파르테이트 이성질체화 부위를 제거하기 위한 돌연변이를 갖도록 보장하기 위해 이 라이브러리의 생성을 위한 유입으로서 사용되었다.
H2/L2 유출 scFv DNA는 증폭되고, H3.2 라이브러리로 변형되고, pYUNBC4 효모 발현 벡터로부터 벡터 DNA와 조합되고, 최종 라이브러리의 상동성 재조합 및 어셈블리가 가능하게 하도록 효모로 전기천공되었다.
라이브러리 3의 스크리닝은 라이브러리 1에 의한 스크리닝과 실질적으로 유사하게 수행되었다(상기 참조). 분류 절차 및 2차 시약은 회차의 수 및 회차 사이의 항원 교대의 순서를 제외하고는 본질적으로 동일하였다. 사용된 항원 농도, 회합 시간 및 해리 시간이 또한 다르고, 표 17에 기재되어 있다.
Figure pct00315
8.3. 실시예 3: 활성화 검정을 이용한 친화도 성숙된 라이브러리의 스크리닝
8.3.1. 개관
친화도 성숙된 항-BCMA 풀은 실시예 2에서 확인되었지만, 이 항체는 scFv로서 효모 표면에 디스플레이되었다. 이 항체 서열의 하나의 치료학적 분야는 BCMA-발현 종양 세포에 대해 T 세포 독성을 재지향시키는 이중특이적 항체로서일 것이다. 이중특이적 항체로서 이 항체 서열의 유용성을 평가하기 위해, 가변 도메인 서열은 이종이합체성 이중특이적 항체 형식(도 6)으로 클로닝되고, HEK 293 세포에서 발현되고, 종양 세포에서 BCMA에 결합하는 능력 및 Jurkat NFAT 루시퍼라제(JNL) 리포터 검정을 이용하여 표적 의존적 방식으로 T 세포를 활성화하는 능력에 대해 시험되었다.
8.3.2. CD3 동시형질주입 및 발현
실시예 2의 H3.1 및 H3.2 라이브러리 풀은 Fab 형식으로 전환되고, 이종이합체성 Fc에 의해 바이시스트론성 IgG 벡터로 서브클로닝되었다(도 6). 이종이합체성 Fc에 융합된 항-CD3 scFv를 함유하는 유사한 벡터와 함께 동시형질주입될 때, 이 클론의 발현은 제1 중쇄에서 항-BCMA Fab 및 제2 중쇄에서 항-CD3 scFv를 갖는 이종이합체성 이중특이적 항체를 생성시킨다(도 6). 1 ㎍/mL의 총 DNA에서의 2개의 벡터의 1:1 혼합물은 3 ㎍/mL의 PEI(40K linear, Polysciences, 펜실베니아주 워싱턴)와 혼합되고, Expi293 세포(Invitrogen)에 첨가되고, 이중특이적 항체를 생성하기 위해 진탕되면서 37℃/8% 이산화탄소에서 5일 동안 성장되었다. 발현 후, 세포는 원심분리에 의해 펠릿화되고, 이후 순화 배지는 0.45 ㎛ 여과에 의해 청징되었다. 이 청징된 순화 배지는 JNL 활성화 검정에 직접 사용되었다.
8.3.3. JNL 활성화 검정
사용된 표적 세포는 시아노몰거스 BCMA 작제물을 발현하는 조작된 300-19 세포주(Tufts University, 매사추세츠주 보스턴)였다. 이들은 RPMI 중의 JNL 리포터 세포(Invitrogen) + 10% 소 태아 혈청(VWR Seradigm, 펜실베니아주 다르너) + 2 mM L-글루타민과 예비혼합되고, 384웰 백색 조직 배양 플레이트의 모든 웰에 첨가되었다. 각각의 96웰 샘플 플레이트에 대해 하나의 384웰 시험 플레이트가 준비되었다. 시험 항체를 함유하는 순화 배지는 RPMI에 희석되고, 각각의 샘플은 1:10, 1:100, 1:1000 및 1:10000의 최종 희석에서 상응하는 세포-함유 시험 플레이트에서 4개의 웰에 첨가되었다. 시험 플레이트는 NFAT 유발 루시퍼라제 발현이 발생하도록 37℃/5% 이산화탄소에서 5시간 동안 항온처리되었다. 시험 플레이트는 실온까지 평형화되고, 이후 One-Glo(Promega, 위스콘신주 매디슨)는 1:1 희석으로 각각의 웰에 첨가되었다. 플레이트는 실온에서 10분 동안 항온처리되고, 이후 Luminescence 700 필터를 사용하여 Envision 플레이트 판독기(Perkin Elmer)에서 판독되었다. 평균 항체 농도가 사용되고, 데이터는 각각의 샘플에 대해 근사 EC50 값을 얻기 위해 GraphPad Prism 및 식 Y = 바닥 + (상부-바닥)/(1+10^((LogEC50-X)))을 이용하여 적합화되었다. 근사 EC50에 의해 순위화된 상위 94 클론은 서열분석되고, 원치 않는 CDR 서열(시스테인, 추정상 변형 부위 등)을 버린 후, 72 클론은 재시험에 선택되었다. 제2 검정은 각각의 클론이 인간 및 시아노몰거스 BCMA 과발현 세포주 둘 다에 대해 별개로 시험된다는 것을 제외하고는 제1 검정과 유사하였다. 추가로, 각각의 샘플 항체에 대해, 4000 pM의 최고 근사 농도 및 1.83 pM의 최저로 8점 3배 희석 시리즈가 사용되었다. 이 데이터는 동일한 식으로 다시 적합화되고, 인간 및 시아노몰거스 BCMA 둘 다에 의해 고효력 활성화를 나타낸 상위 클론(표 18)은 규모확장 및 추가의 시험에 선택되었다. 클론에 대한 VH 및 VL 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 표 19에 기재되어 있다.
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인간 및 시아노몰거스 BCMA 둘 다에 대해 JNL 활성화 검정에서 500 pM 이하의 EC50 값을 갖는 이 확인된 클론은 초기에 확인된 클론, PI-61에 비해 주목할 만한 개선을 나타낸다. 이 모 클론은 인간 BCMA에 대한 34 nM 및 시아노몰거스 BCMA에 대한 240 nM의 근사 친화도를 가졌다.
도 7은 확인된 및 모 클론의 CDR H2 영역을 보여준다. 특히 중요하게는, CDRH2의 59 및 62번 위치(IMGT 넘버링)에서의 고확률의 아스파르테이트-글리신 이성질체화 부위는 여러 아미노산 부위, 가장 흔히 아스파르테이트-아스파르테이트에 의해 대체되었다. 추가로, 63번 위치는 대부분의 성숙된 목표물에서 세린에서 알라닌으로 돌연변이되었다.
도 8은 확인된 클론 및 모 클론의 CDR L2 영역을 보여준다. 모든 확인된 클론은 56번 위치에서의 아스파르테이트에서 글루타메이트로의 돌연변이 및 61번 위치에서의 프롤린에서 류신으로의 돌연변이를 보여준다. 추가로, 62번 위치에서의 세린에서 아르기닌으로의 돌연변이는 대부분의 클론에 존재하였다.
도 9는 확인된 클론 및 모 클론의 CDR H3 영역을 보여준다. 110번 위치에서의 알라닌에서 글루타메이트, 111c번 위치에서의 아스파르테이트에서 글루타민 및 113번 내지 115번 위치에서의 리신-프롤린-발린에서 티로신-글리신-류신으로 돌연변이된 것을 포함하는, 여러 돌연변이는 개선된 클론에서 농후화되었다.
8.4. 실시예 4: 파지 디스플레이를 사용한 항-BCMA 항체의 단리
8.4.1. 모 클론 R1F2의 생성
패닝은 스트렙타비딘 비드를 비오티닐화 BCMA 단백질(인간 BCMA 및 시아노 BCMA(Ag))로 코팅하여 수행되었다. Ag-코팅된 비드는 0.05% Tween 20(PBST)을 갖는 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척되고, 2% 소 혈청 알부민(BSA)으로 차단되었다. 파지 라이브러리는 2% BSA로 차단되고, 스트렙타비딘에 결합하는 파지를 제거하도록 블랭크 스트렙타비딘 비드에 예비흡착되었다. 차단되고 예비흡착된 파지 라이브러리는 Ag 코팅된 비드에 첨가되고, 혼합되면서 실온에서 1시간 동안 항온처리되었다. 비특이적으로 결합된 파지는 수회 세척 단계에 의해 세척되었다. 특이적으로 결합된 파지는 글리신 pH 2를 첨가하여 스트렙타비딘 비드로부터 용리되었다. 용리물은 파지 감염을 위해 이. 콜라이 TG1 배양물로 옮겨졌다. 37℃에서 45분 동안 항온처리 후에, 배양물은 원심분리되고; 박테리아 펠릿은 새로운 배지에 재현탁되고, 암피실린을 갖는 한천 플레이트에서 플레이팅되고, 37℃에서 밤새 항온처리되었다. 각각의 풀로부터의 콜로니를 플레이트로부터 긁어내고, 이것은 글리세롤 스톡을 만들도록 사용되거나 파지 구제, 파지의 다중클론성 증폭 및 파지 침전에 직접 사용되었다.
표면에서 Fab 단편을 제시하는 새로운 파지 입자는 각각의 선택 회차에 대해 생성되었다. 각각의 파지 준비를 위해, 12 mL의 2x Yt/암피실린/글루코스 배지는 (이전 문단에 기재된 바대로) 상응하는 라이브러리 또는 이의 글리세롤 스톡으로부터 박테리아로 접종되어서 OD600이 0.1 내지 0.2이 되었다. 0.45 내지 0.55의 Od600에 도달될 때까지 배양물은 120 rpm에서 37℃에서 60분 내지 90분 동안 진탕되었다. 이후, 헬퍼 파지는 박테리아 배양물에 20의 다중 감염도로 첨가된 후에, 진탕 없이 37℃에서 30분 동안 및 이후 160 rpm에서 진탕되면서 37℃에서 30분 동안 항온처리되었다. 박테리아는 스핀 다운되고, 상청액을 함유하는 헬퍼 파지를 버렸다. 파지 감염된 박테리아는 20 mL의 2x YT/Amp/Kan/IPTG 배지에 재현탁되고, 120 rpm에서 진탕되면서 25℃에서 항온처리되었다. 다음날, 밤샘 배양물로부터의 박테리아는 펠릿화되고, Fab-제시 파지를 함유하는 상청액은 수집되었다. 예비 냉각된 PEG/NaCl의 총 부피의 1/5를 파지-함유 상청액에 첨가하여 파지 침전이 수행되었다. 침전하는 파지의 구름이 보여질 때까지 샘플은 얼음에서 적어도 30분 동안 항온처리되었다. 침전된 파지는 스핀 다운되고, PBS에 재현탁되었다. 정제된 파지는 후속 회차의 패닝에 사용되었다.
마지막 회차의 패닝 풀은 박테리아 발현 벡터로 서브클로닝되고, 생성된 배양물은 단일 콜로니 선별에 대해 한천 플레이트에서 플레이팅되었다. 단일 클론은 2개의 미량정량 플레이트(이중), 마스터 플레이트 및 딸 플레이트의 웰에 한천 플레이트로부터 선별되었다. 마스터 플레이트 웰은 암피실린 및 저글루코스를 함유하는 2xYT로 예비 충전되었다. 글리세롤은 성장 시 이 플레이트에 첨가되고, 이것은 -80℃에서 저장되었다. 딸 플레이트는 유도 배지(암피실린 및 IPTG를 함유하는 2xYT)에 의해 예비 충전되었다. 플레이트는 30℃에서 항온처리되고, Fab 발현을 위해 밤새 진탕되었다. 다음날 발현 배양물은 라이소자임 완충액의 첨가에 의해 용리되었다.
효소 연결 면역흡착 검정(ELISA)은 재조합 전장 BCMA Ag에 대한 (미정제 박테리아 용해물에서) Fab의 결합을 시험하도록 사용되었다. 비오티닐화 Ag는 뉴트라비딘 코팅된 플레이트를 통해 포획되었다. 플레이트는 PBST로 세척되고, 2% BSA로 차단되었다. 박테리아 용해물(Fab 함유)은 플레이트에 첨가되고, 항온처리 및 비특이적 결합을 제거하기 위한 세척 후, 결합된 Fab는 항-Fab-HRP(겨자무 과산화효소)로 검출되었다. 항온처리 및 수회 세척 후, 기질은 첨가되고, 색상 전개는 0.5N HCl을 첨가하여 중단되었다. 신호(흡광도)는 450 nm에서 측정되었다.
항원에 대한 Fab의 친화도는, 프레임워크 영역이 영향을 받지 않는 상태에서, 예비-구축 CDR 성숙 카세트 라이브러리를 도입하는 반복적 CDR 최적화 접근법에 의해 증가될 수 있다. 성숙 라이브러리의 클로닝은 모 Fab 단편을 암호화하는 벡터에서 수행되었다. CDR-L3의 2개의 상이한 길이를 나타내는 경쇄 CDR3(CDR-L3)에 대한 2 라이브러리, 및 하나의 중쇄 CDR-H2 라이브러리인 3개의 라이브러리가 클론 R1F2에 제조되었다. 상응하는 CDR은 제한 분해에 의해 모 클론으로부터 제거되고, 모 클론의 배경을 감소시키기 위해 무관한 서열과 스와핑되었다. 제2 단계에서, 무관한 서열은 제거되고, 결찰 반응에 의해 원하는 다양화된 CDR을 함유하는 DNA 단편의 레퍼토리에 의해 대체되었다. 결찰 혼합물은 라이브러리 증폭에 대해 박테리아 세포(TG1F`)로 전기천공되었다.
성숙된 라이브러리의 패닝은 세척 단계 동안 증가된 엄격도로 상기 기재된 바대로 수행되었다. 모 프로필로부터 개선된 클론의 프로필을 구별하기 위해 낮은 항원 농도를 이용하여 상기 기재된 바대로 ELISA에 의해 스크리닝이 수행되었다(도 10). 선택된 클론은 압축 플레이트에 재배열되고, 유일함을 결정하기 위해 그리고 추적관찰 검정을 위해 서열분석되었디.
8.4.2. 성숙된 인간 항-BCMA 항체의 규명
생물층 간섭법(BLI)은 BCMA 단백질에 대한 고유한 클론의 친화도를 결정하도록 이용되었다. 스트렙타비딘 팁(ForteBio)은 비오티닐화 항원으로 코팅되고, 박테리아 용해물-함유 Fab는 결합 완충액에 희석되고, 항원 코팅된 팁은 결합/회합 측정(On-Rate)을 위해 용해물에 침지되었다. 이후, 선단은 분해를 모니터링하도록 침지되었다(분해 속도). 겉보기 KD에 대한 계산은 Fortebio의 독점적 분석 소프트웨어를 이용하여 수행되었다. 모 R1F2에 비해 개선된 친화도를 갖는 많은 클론이 확인되었고(도 11 및 도 12; 표 20), 후속하여 생성 및 기능적 검정을 위해 이중특이적 형식으로 서브클로닝되었다.
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8.5. 실시예 5: 항-BCMA x 항-CD3 이중특이적 결합 분자의 생성 및 규명
항체 PALF01 및 PALF11(실시예 4) 및 H2/L2-20(실시예 2)은 항-BCMA x 항-CD3 이중특이적 형식으로 전환되었고, 생성된 이중특이적 항체는 각각 AB1, AB2 및 AB3이라 칭해진다.
8.5.1. 재료 및 방법
8.5.1.1. AB3을 생성하기 위한 H2/L2-20 후보의 생식선화
후속하는 규명을 위한 모든 후보 클론 서열은 프레임워크가 인간 항체 레퍼토리에 나타난 천연 프레임워크에 가깝도록 보장하도록 가장 가까운 인간 생식선으로 배정되었다. 실시예 4로부터의 클론은 CDR 밖에서 인간 생식선 서열과 100% 동일하고, 1차 아미노산 서열로의 추가의 변화 없이 따라서 생성되었다. 클론 H2/L2-20은 가변 경쇄 영역 및 가변 중쇄 영역 둘 다에서 CDR 밖에서 돌연변이를 갖고, 이것은 최종 작제물의 유전자 합성의 일부로서 최종 AB3 서열을 생성하도록 가장 가까운 인간 생식선으로의 잔기로 돌연변이되었다.
8.5.1.2. 노브-인투-홀 형식에서의 항-BCMA x 항-CD3 IgG1 이중특이적 항체의 생성
유전자 합성은 ATUM(미국 캘리포니아주 뉴어크)에 의해 수행되었다. 항-BCMA 중쇄는 이종이합체화를 용이하게 하도록 홀에 대한 돌연변이, 및 N297A 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 대한 가변 도메인의 융합체로서 합성되었다. 경쇄 플라스미드는 상기 기재된 바대로 합성되었다. 항-CD3 아암은 이종이합체화를 용이하게 하도록 홀에 대한 돌연변이, 및 N297A 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 융합된 단일 사슬 단편 가변으로 생성되었다. 이중특이적 항체는 HEK293 세포에서 일시적으로 동시발현되었다. 간단히, 형질주입은 형질주입 시약으로서 PEI Max를 사용하여 수행되었다. 소규모(5 ℓ 미만) 형질주입에 대해, 세포는 5% CO2에서 습윤 항온처리기(85%)에서 오비탈 진탕기(115 rpm)에서 진탕 플레이크에서 성장되었다. 항-BCMA 경쇄 및 중쇄 플라스미드는 1의 DNA : 3의 PEI의 최종 비율에서 2:2:3 비율로 PEI와 함께 항-CD3 플라스미드와 조합되었다. 1 mg/L의 플라스미드 배양물은 50만개의 세포/mL 혈청 배지에서 형질주입에 사용되었다. 5일의 발현 후에, 항체는 원심분리 및 여과를 통해 배치의 청징에 의해 수집되었다. 정제는 항-CH1 친화도 배치 크로마토그래피(CaptureSelect IgG-CH1 Affinity Matrix, Thermo-Fisher Scientific, 미국 매사추세츠주 왈탐) 또는 단백질 A 친화도 배치 크로마토그래피(MabSelect®SuRe, GE Healthcare Life Sciences, 스웨덴 웁살라)를 통해 수행되었다. 수지는 매 100 mL 상청액에 대해 1 mL의 수지에 첨가되고, 4시간 이하 동안 배치 결합이 허용되었다. 1회성 칼럼은 상청액이 로딩되어 중력을 통해 배수되고 20 CV의 PBS로 세척되었다. 항체는 20 CV의 20 mM 시트르산염, 125 mM NaCl, 50 mM 수크로스, pH 3.2로 용리되었다. 용리된 IgG 단백질은 1 M 시트르산나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조정되었다. 항체가 응집체를 함유하면, 분취용 크기 배제 크로마토그래피는 최종 연마 단계로서 Hi Load 16/60 Superdex 200 등급 칼럼(GE Healthcare Life Sciences, 스웨덴 웁살라)을 사용하여 수행되었다.
8.5.1.3. 항-BCMA-항-CD3 2가 및 3가 결합 분자의 생성
도 1c에 도시된 형식에서의 2가 결합 분자 및 도 1h에 도시된 형식에서의 3가 결합 분자가 제조되었다.
위에 기술된 바와 같이 유전자 합성이 수행되었다. 항-BCMA 중쇄는 이종이합체화를 용이하게 하는 돌연변이 L368D/K370S, 및 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 대한 가변 도메인의 융합체로서 합성되었다. 경쇄 플라스미드는 상기 기재된 바대로 합성되었다. 2가 BBM에 대한 항-CD3 아암은 이종이합체화를 용이하게 하는 돌연변이 S364K/E357Q, 및 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 융합된 단일 사슬 단편 가변으로 생성되었다. 3가 BBM에 대한 항-CD3 아암은 이종이합체화를 용이하게 하는 돌연변이 S364K/E357Q, 및 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K 침묵화 돌연변이를 함유하는 불변 hIgG1 도메인에 융합된 단일 사슬 단편 가변 CD3에 대한 항-BCMA 중쇄 Fab 융합으로 생성되었다. BBM은 HEK293 세포에서 일시적으로 동시발현되었다. 간단히, 형질주입은 형질주입 시약으로서 PEI Max를 사용하여 수행되었다. 소규모(5 ℓ 미만) 형질주입을 위해, 세포는 5% CO2에서 습윤 항온처리기(85%)에서 오비탈 진탕기(115 rpm)에 진탕 플레이크에서 성장되었다. 항-BCMA 경쇄 및 중쇄 플라스미드는 1 DNA: 3 PEI의 최종 비율에서 PEI와 함께 항-CD3 플라스미드와 조합되었다. 1 mg/L의 플라스미드 배양물은 50만개의 세포/mL 혈청 배지에서 형질주입에 사용되었다. 5일의 발현 후에, BBM은 원심분리 및 여과를 통해 배지의 청징에 의해 수확되었다. 정제는 항-CH1 친화도 배치 크로마토그래피(CaptureSelect IgG-CH1 Affinity Matrix, Thermo-Fisher Scientific, 미국 매사추세츠주 왈탐) 또는 단백질 A 친화도 배치 크로마토그래피(MabSelect®SuRe, GE Healthcare Life Sciences, 스웨덴 웁살라)를 통해 수행되었다. 수지는 매 100 mL 상청액에 대해 1 mL의 수지에 첨가되고, 4시간 이하 동안 배치 결합이 허용되었다. 1회성 칼럼은 상청액이 로딩되어 중력을 통해 배수되고 20 CV의 PBS로 세척되었다. BBM은 20 CV의 20 mM 시트르산염, 125 mM NaCl, 50 mM 수크로스, pH 3.2로 용리되었다. 용리된 IgG 단백질은 1 M 시트르산나트륨을 사용하여 pH 5.5로 조정되었다. BBM이 응집체를 함유하면, 분취용 크기 배제 크로마토그래피는 최종 연마 단계로서 Hi Load 16/60 Superdex 200 등급 칼럼(GE Healthcare Life Sciences, 스웨덴 웁살라)을 사용하여 수행되었다. 동종이합체를 함유하는 샘플은 분취용 양이온 교환 크로마토그래피를 통해 정제되었다.
8.5.1.4. BCMA x CD3 BBM 서열
실시예 5에서 제조된 작제물에 대한 아미노산 및 DNA 서열은 표 21에 기재되어 있다.
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8.5.1.5. 용액 평형 적정에 의한 친화도 결정
용액 평형 적정(SET: solution equilibrium titration)은 이중특이적 BCMA 결합 분자에 대해 겉보기 KD를 생성하도록 수행되었다. 이 형식에서, 재조합 인간 및 재조합 시아노몰거스 원숭이 BCMA는 복잡 농도가 이상적으로 KD 아래이도록 낮은 농도에서 MSD 플레이트에 코팅되었다. 이중특이성이 고정되고, 낮은 농도(1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM)에서 시험되고, 각각의 농도는 용액 중에 적정된 BCMA와 예비항온처리되었다. 이 복합체는 밤새 예비항온처리되었다. 이후, 이 혼합물은 유리 이중특이성을 포획하도록 더 짧은 항온처리 동안 플레이트에 첨가되었다. 유리 이중특이성이 더 많이 검출되면서, 상호작용이 더 약하고, 따라서 친화도가 더 약하다. 간단히, 항원은 25 ㎕의 PBS 중에 0.2-0.3 ㎍/mL에서 표준 결합 MSD 플레이트(Meso-Scale Discovery, 384웰: MSD 카탈로그 L21XA호, 96웰: MSD 카탈로그 L15XA호)에 코팅되고, 4℃에서 밤새 항온처리되었다.
이중특이적 항체는 고정된 농도(예를 들어, 10 pM)로 항온처리 완충액(PBS와 2% BSA(Sigma 카탈로그 A4503호) 및 1% Tween20 및 1% Triton-X(Sigma 카탈로그 234729gh))에 희석되고, 항온처리 완충액에서 항원의 연속 희석액으로 첨가되었다. 샘플은 실온에서 밤새 항온처리에 의해 평형에 도달하게 되었다.
플레이트는 세척 완충액(PBS와 0.05% Tween20)에 3x 세척되고, 실온에서 2시간 동안 100 ㎕의 항온처리 완충액으로 차단하였다. 이후, 플레이트는 세척 완충액 중에 3x 세척되었다. 이중특이적 항체(고정된 농도) 및 항원(적정)을 함유하는 샘플은 플레이트(25 ㎕)에 첨가되고, 실온에서 15분 동안 항온처리되었다. 이후, 플레이트는 세척 완충액 중에 3x 세척되었다. 이후, 25 ㎕의 검출 항체(항-인간 (염소) 설포-TAG, 항온처리 완충액 중의 1:1000, MSD 카탈로그 R32AJ-1호)는 첨가되고, 실온에서 30분 동안 항온처리되었다. 이후, 플레이트는 세척 완충액에 3x 세척되고, 50 ㎕의 1x MSD Read buffer T는 (계면활성제, MSD 카탈로그 R92TC-1호와) 첨가되었다. 이후, 플레이트는 MSD Spector Imager 6000에서 판독되었다.
데이터는 GraphPad Prism software v4를 이용하여 분석되고, 배경(Fab를 함유하지 않는 웰의 평균)은 각각의 값으로부터 공제되었다. X축 값(용액 중의 항원의 농도)은 log10x로 변환되었다.
KD 값(KD)은 하기 모델로부터 적합화되었다:
Y = (상부-((상부/(2×Fab))×((((10^x)+Fab)+KD)-((((((10^x)+Fab)+KD)×(((10^x)+Fab)+KD)) -((4×(10^x))×Fab))^0.5))))
상부 = 항원 농도에서의 신호 = 0
x = 용액 중의 BCMA의 농도
Fab = 적용된 1가 분석물질의 농도(Fab)
8.5.2. 결과
시험된 각각의 BCMA 결합 아암에 대한 겉보기 친화도는 표 22에 기재되어 있다.
Figure pct00377
8.6. 실시예 6: NSG 마우스에서의 KMS11-Luc 다발성 골수종 동소 종양 모델의 입양 전달 적응에서의 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB1 및 AB2의 항종양 활성
8.6.1. 재료 및 방법
2가 및 3가 BCMA-CD3 AB1 및 AB2의 항종양 활성은 NSG 마우스에서의 KMS11-Luc 다발성 골수종 동소 종양 모델의 입양 전달 적응에서 시험되었다.
0일에, KMS11-Luc 세포는 수확되고, 10x106개의 세포/mL의 농도에서 행크 균형 염 용액(HBSS)에 현탁되었다. 약 6주령(Jackson Laboratories, Me)에서의 암컷 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ 마우스(NSG 마우스)는 측면 꼬리 정맥에서 정맥내로(IV) (100 ㎕의 부피에서) 1x106개의 KMS11-Luc 세포가 주사되었다.
종양 접종 후 7일에, 각각의 마우스는 측면 꼬리 정맥에서 IV 주사를 통해 (100 ㎕의 부피에서) 10X106개의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 입양 전달(AdT)을 받았다. PBMC는 인간 류코팍(leukopak)으로 이전에 단리되고, 동결되고, 사용까지 기상 액체 질소 탱크에서 Cryostor10 매질에 저장되었다. AdT 바로 전에, PBMC는 해동되고, 행크 균형 염 용액(HBSS) 중에 100X106개의 세포/ml의 농도로 현탁되었다.
종양 부담(TB)이 생물발광을 통해 측정된 약 1.0 x 107 광자/초(p/s)의 평균에 도달할 때, 마우스(n=5/그룹)는 0.03 mg/kg, 0.3 mg/kg 또는 3.0 mg/kg의 용량 수준에서 2가 BCMA-CD3 AB1, 3가 BCMA-CD3 AB1, 2가 BCMA-CD3 AB2 또는 3가 BCMA-CD3 Ab2의 단일 IV 투여로 치료되었다. 각각의 항체의 항종양 활성은 종양 이식물 및 AdT를 받았지만 치료를 받지 않은 비치료된 대조군 그룹(종양 + AdT)과 비교되었다. 종양 단독 그룹은 비치료된 대조군으로 관찰된 동종이계 반응을 측정하도록 포함되었다. 모든 치료는 개별 마우스 체중에 따라 10 mL/kg에서 투여되었다. 항종양 활성은 비치료된 대조군에서의 변화에 대한 종양 부담의 변화 퍼센트(%ΔT/ΔC) 또는 회귀 %에 의해 결정되었다.
종양 부담 및 체중은 매주 2회 기록되었다. 종양 부담은 생물발광 영상화 시스템(IVIS200, Perkin Elmer)을 사용하여 p/s에서 생물발광 신호 강도에 의해 측정되었다. 항종양 활성은 하기 식: ΔTB ≥ 0이면 100 X ΔTB 치료, 시간 /ΔTB 대조군 그룹, 시간; 또는 회귀 백분율: ΔTV < 0이면 (-1 X (100 X (TB 최종-TB 초기/TB 초기)을 이용하여 대조군에 대한 종양 부담의 변화 퍼센트(%ΔT/ΔC)에 의해 결정되었고, TB초기는 치료 초기의 일자에 종양 부담이다(%ΔT/ΔC 값 <42%는 항종양 활성을 갖는 것으로 생각됨). 체중 변화 퍼센트는 하기 식을 이용하여 결정되었다: 100 X ((BW 시간 - BW 초기)/BW 초기). 듀넷 다중 비교 시험에 의해 1방향 ANOVA를 사용한 통계 분석은 Graphpad Prism Software, 7.03 버전을 이용하여 수행되었다.
KMS11-Luc 이식 후 36일에, 비치료된 대조군 그룹으로부터의 모든 동물은 종양 부담으로 인해 안락사되었다.
8.6.2. 결과
8.6.2.1. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB1의 항종양 활성
0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg에서의 2가 BCMA-CD3 AB1에 의한 항체 치료는 각각 57.8% 및 85.3%의 유의미한 종양 회귀를 생성시켰다. 0.03 mg/kg에서의 2가 BCMA-CD3 AB1에 의한 항체 치료는 유의미한 항종양 활성(67.4% ΔT/ΔC 값)을 나타내지 않았다. 3가 BCMA-CD3 AB1에 의한 항체 치료는 0.3 mg/kg(2.4% ΔT/ΔC) 및 3.0 mg/kg(73.6% 회귀)에 유의미한 항종양 반응을 생성시켰다. 0.03 mg/kg에서의 3가 BCMA-CD3 AB1에 의한 항체 치료는 이 모델에서 활성이 아니었다(표 23, 도 13).
Figure pct00378
2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB1에 의한 항체 연관 체중 감소가 없었다. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB1의 치료에 의한 체중 변화는 필시 이식편 대 숙주 질환(GvHD)의 발생으로 인한 것이었다. 체중 감소는 질환 부담 및 GvHD의 발생 둘 다에 대한 종점 매개변수이다. PBMC 주사 후 35-42일(종양 이식 후 28-35일)에, 동물은 GvHD에 기인한 체중 감소를 나타내기 시작하였다. 높은 종양 부담을 갖는 동물은 또한 질환-부담 연관 체중 감소를 나타냈다. 연구 과정에 걸쳐, 체중은 종양 이식의 날짜에 취한 상대 초기 측정치를 증가시켰다(표 23, 도 14). 그러나, 연구 종료 시, 피크 이득에 비해 관찰된 체중 감소는 GvHD 및 질환-부담 유도된 체중 감소를 나타낸다. 이 연구는 최소 동종이계 반응을 가졌다(도 13).
8.6.2.2. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB2의 항종양 활성
2가 BCMA-CD3 AB2에 의한 항체 치료는 유의미한 항종양 활성을 생성시켰다. 0.03 mg/kg에서의 2가 BCMA-CD3 AB2는 0.9%의 %ΔT/ΔC 값을 생성시키고, 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg는 각각 90.7% 및 91.7% 회귀를 달성하였다. 3가 BCMA-CD3 AB2에 의한 치료는 각각 0.03 mg/kg 및 0.3 mg/kg 용량 수준에 대해 2.4% 및 5.7%의 %ΔT/ΔC 값으로 유의미한 항종양 반응을 생성시켰다. 3.0 mg/kg에서의 3가 BCMA-CD3 AB2는 96.8% 회귀를 달성하였다(표 24, 도 13).
Figure pct00379
2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB2에 의한 항체 연관 체중 감소가 없었다. GvHD의 발생으로 인한 체중 감소는 연구의 종료에 의해 이 작제물에 대해 관찰되지 않았다(표 24, 도 14). 이 연구는 최소 동종이계 반응을 가졌다(도 13).
8.7. 실시예 7: NSG 마우스에서의 KMS11-Luc 다발성 골수종 동소 종양 모델의 입양 전달 적응에서의 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB1, AB2 및 AB3의 항종양 활성
8.7.1. 재료 및 방법
실시예 7에 사용된 재료 및 방법은 KMS11-Luc 이식 후 38일에 비치료된 대조군 그룹으로부터의 모든 동물이 종양 부담으로 인해 안락사되고, 남은 동물이 40일에 안락사됨을 제외하고는 실시예 6에 사용된 것에 상응한다.
8.7.2. 결과
8.7.2.1. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB1의 항종양 활성
2가 BCMA-CD3 AB1에 의한 항체 치료는 유의미한 항종양 활성을 생성시켰다. 0.03 mg/kg에서의 2가 BCMA-CD3 AB1은 24.7%의 %ΔT/ΔC를 생성시켰다. 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg에서의 2가 BCMA-CD3 AB1은 각각 50.7% 및 22.7%의 회귀를 발생시켰다. 3가 BCMA-CD3 AB1 치료는 0.03 mg/kg(2.6% %ΔT/ΔC), 0.3 mg/kg(64.2% 회귀) 및 3.0 mg/kg(89.5% 회귀)에서 유의미한 항종양 반응을 발생시켰다(표 25, 도 15).
Figure pct00380
2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB1에 의한 항체 연관 체중 감소가 없었다. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB1의 치료에 의한 체중 변화는 필시 GvHD의 발생으로 인한 것이다. 체중 감소는 질환 부담 및 GvHD의 발생 둘 다에 대한 종점 매개변수이다. PBMC 주사 후 35-42일(종양 이식 후 28-35일)에, 동물은 GvHD에 기인한 체중 감소를 나타내기 시작하였다. 높은 종양 부담을 갖는 동물은 또한 질환-부담 연관 체중 감소를 나타냈다. 연구 과정에 걸쳐, 체중은 종양 이식의 날짜에 취한 상대 초기 측정치를 증가시켰다(표 25, 도 16). 그러나, 연구 종료 시, 피크 이득에 비해 관찰된 체중 감소는 GvHD 및 질환-부담 유도된 체중 감소를 나타냈다(표 25, 도 16).
8.7.2.2. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB2의 항종양 활성
0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg에서의 2가 BCMA-CD3 AB2 항체 치료는 유의미한 항종양 활성을 생성시켜, 각각 0.03 mg/kg 및 0.3 mg/kg에서 33.3% 및 0.4%의 %ΔT/ΔC 값을 달성하였다. 3.0 mg/kg에서의 2가 BCMA-CD3 AB2는 96% 회귀를 달성하였다. 3가 BCMA-CD3 AB2는 모든 치료에 의해 유의미한 항종양 반응을 발생시키고, 0.0 3mg/kg 용량에 대해 66.1%, 0.3 mg/kg 용량에 대해 80.8% 및 3.0 mg/kg 용량에 대해 69.3%의 회귀를 발생시켰다(표 26, 도 15).
Figure pct00381
2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB2에 의한 항체 연관 체중 감소가 없었다. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB2의 치료에 의한 체중 변화는 필시 GvHD의 발생으로 인한 것이다. 체중 감소는 질환 부담 및 GvHD의 발생 둘 다에 대한 종점 매개변수이다. PBMC 주사 후 35-42일(종양 이식 후 28-35일)에, 동물은 GvHD에 기인한 체중 감소를 나타내기 시작하였다. 높은 종양 부담을 갖는 동물은 또한 질환-부담 연관 체중 감소를 나타냈다. 연구 과정에 걸쳐, 체중은 종양 이식의 날짜에 취한 상대 초기 측정치를 증가시킨다(표 26, 도 16).그러나, 연구 종료 시, 피크 이득에 비해 관찰된 체중 감소는 GvHD 및 질환-부담 유도된 체중 감소를 나타낸다(표 26, 도 16).
8.7.2.3. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB3의 항종양 활성
2가 BCMA-CD3 AB3은 각각 0.03 mg/kg, 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg에서의 87.6%, 91.3% 및 85.2%의 % 회귀로 유의미한 항종양 활성을 발생시켰다. 3가 BCMA-CD3 AB3에 의한 치료는 유의미한 항종양 반응을 발생시켰다. 0.03 mg/kg에서의 3가 BCMA-CD3 AB3은 29.0%의 %ΔT/ΔC 값을 생성시키고, 0.3 mg/kg 및 3.0 mg/kg는 각각 85.4% 및 90.4% 회귀를 생성시켰다. (표 27, 도 15).
Figure pct00382
2가 또는 3가 BCMA-CD3 AB3에 의한 항체 연관 체중 감소가 없었다. 2가 및 3가 BCMA-CD3 AB3의 치료에 의한 체중 변화는 필시 GvHD의 발생으로 인한 것이다. 체중 감소는 질환 부담 및 GvHD의 발생 둘 다에 대한 종점 매개변수이다. PBMC 주사 후 35-42일(종양 이식 후 28-35일)에, 동물은 GvHD에 기인한 체중 감소를 나타내기 시작하였다. 높은 종양 부담을 갖는 동물은 또한 질환-부담 연관 체중 감소를 나타냈다. 연구 과정에 걸쳐, 체중은 종양 이식의 날짜에 취한 상대 초기 측정치를 증가시킨다(표 27, 도 16). 그러나, 연구 종료 시, 피크 이득에 비해 관찰된 체중 감소는 GvHD 및 질환-부담 유도된 체중 감소를 나타낸다(표 27, 도 16).
8.8. 실시예 8: 시험관내 T 세포에 의한 BCMAxCD3 이중특이적 항체 매개 BCMA + MM 세포 용해
8.8.1. 개관
인간 T 세포에 의해 다발성 골수종(MM) 세포주 용해를 매개하기 위한 2가 및 3가 형식의 BCMA x CD3 이중특이적 항체 AB1, AB2 및 AB3의 효력은 재지향된 T 세포 독성(RTCC) 검정에서 측정되었다. 5개의 MM 세포주((NCI-H929, MM1S, MOLP8, U266B1, MC116) 및 BCMA-음성 대조군 세포주(NALM6)는 표적 세포로서 사용되었다.
8.8.2. 재료 및 방법
루시퍼라제를 항시적으로 발현시키도록 BCMA+ MM 계통(NCI-H929, MM1S, MOLP8, U266B1, MC116), 및 BCMA- 대조군 세포주(NALM6)는 렌티바이러스 입자(GenTarget Inc, 카탈로그 LVP435호)를 이용하여 형질도입되었다. BCMA의 세포 표면 발현은 BV421 표지화 항-BCMA Ab를 사용하여 유세포분석법에 의해 결정되었다(클론 19F2, Biolegend 357520, 데이터는 BD LSRFortessa에서 획득되고, FlowJo, v10을 이용하여 분석되었다).
건강한 인간 공여자의 말초 혈액으로부터 인간 T 세포가 단리되었다. 처음에, Ficoll-Paque PLUS(GE Healthcare 17-1440-02호) 밀도 구배를 이용하여 공여자 혈액으로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)가 분별화되었다. 이후, 제조사의 추천 프로토콜(Miltenyi 130-096-535호)에 따라 음성 선택하여 PBMC로부터 T 세포가 단리되었다. 일부 실험에서, 새로 단리된 T 세포는 3:1 또는 6:1의 효과기:표적 (E:T) 세포 비율에서 RTCC 검정에서 직접 효과기 세포로서 사용되었다. 다른 연구에서, 단리된 T 세포는 9일 동안 Human T-Activator CD3/CD28 Dynabeads(Gibco 11132D호)를 사용하여 추가로 팽창되고, 이후 자기 탈비드화되고, 액체 질소 중에 생존가능 동결 분액으로서 저장되었다. 팽창된 T 세포는 RTCC 검정에서 효과기 T 세포로서 사용되고, 여기서 이것은 동결 분액으로부터 해동되고 계수되고, 3:1의 효과기:표적 (E:T) 세포 비율에서 바로 사용되었다.
새로운 T 세포를 사용한 RTCC 검정을 위해, 표적 세포는 T 세포 배지(TCM)에서 Costar 96웰 플레이트(Corning 3904)에서 75,000 또는 150,000개의 세포/웰 효과기 세포(새로 단리된 T 세포)와 함께 25,000개의 세포/웰로 플레이팅되었다. 팽창된 T 세포를 사용한 RTCC 검정을 위해, 표적 세포는 TCM에서 384웰 플레이트(Costar 3765)에서 22,500개의 세포/웰 효과기 세포(팽창된 T 세포)와 함께 7,500 세포/웰로 플레이팅되었다. TCM은 10% FBS, 2 mM L-글루타민, 0.1 mM 비필수 아미노산, 1 mM 피루브산나트륨, 10 mM HEPES, 0.055 mM 2-머캅토메탄올(각각 Gibco 22400089, 16140, 25030-081, 11140-050, 11360-070, 15630-080, 21985-023)의 첨가에 의해 기반한 RPMI/1640이다. 이중특이적 항체는 연속 희석으로 개별적으로 희석되고 웰에 첨가되었다. 검정은 48시간(새로운 T 세포) 또는 20시간(팽창된 T 세포) 동안 37℃/5% CO2에서 항온처리된 후, 제조사의 프로토콜 후에 표적 세포 생존능력(BrightGlo, Promega E2650호)을 나타내도록 루시퍼라제 활성이 측정되었다. 오직 T 세포 또는 항체가 없는 표적 세포는 100% 루시퍼라제 활성(100% 생존능력)에 대한 대조군으로서 작용하였다. 데이터는 Spotfire를 이용하여 분석되었고, 여기서 EC50 값은 로지스틱 회귀 곡선 적합화를 사용하여 계산되었다.
8.8.3. 결과
NCI-H929는 높은 수준의 BCMA를 발현하고, MM1S, MOLP8 및 U266B1은 중간 수준의 BCMA 발현을 갖는 반면, MC116은 낮은 수준의 세포 표면 BCMA를 나타냈다(도 17). 대조군 세포주 NALM6은 검출 가능한 BCMA 발현을 나타내지 않았다. 시험된 모든 2가 및 3가 항체는 BCMA+ 다발성 골수종(MM) 세포 및 팽창된 T 세포에 의해 매개된 강력한 RTCC 활성에 선택적이었다(도 18). 모든 2가 항체 중에서, RTCC 활성은 항-BCMA 친화도와 상관된다. 중간 친화도 항-BCMA 결합제를 위해, BCMA-CD3 AB2, 3가 AB2는 BCMAhigh MM 세포가 아니라 BCMAmed 및 BCMAlow MM 세포에 대한 2가 AB2보다 우수한 활성을 나타냈다. 높은 또는 낮은 친화도 항-BCMA 결합제에 대해, BCMA-CD3 AB3 및 AB1, 3가 형식은 시험된 대부분의 세포주 중에서 2가 형식에 비해 명확한 이점을 나타내지 않았다. 유사하게, 새로 단리된 T 세포가 효과기 세포로서 사용될 때 BCMA-CD3 항체는 BCMA+ MM 세포주에서 RTCC를 매개하였고(도 19a 및 도 19b), 이는 T 세포의 시험관내 전활성화가 필요하지 않다는 것을 나타낸다.
8.9. 실시예 9: BCMAxCD3 이중특이적 항체는 BCMA + MM 세포의 존재 하에 T 세포 활성화를 유도하였다
8.9.1. 개관
일부 MM 환자는 낮은 T 세포 계수치 및 높은 종양 부담을 가지고, MM 세포가 T 세포 독성을 억제하는 관문 분자를 발현한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, T 세포 활성화 및 증식은 이중특이적 Ab 투여의 바람직한 결과이다. T 세포 활성화의 정도는 표적 세포의 존재 하에 이중특이적 항체 AB1, AB2 및 AB3에 의해 매개된 T 세포 증식 및 사이토카인 분비를 측정함으로써 결정되었다.
8.9.2. 재료 및 방법
8.9.2.1. 사이토카인 분비
사이토카인은 48시간에 새로운 T 세포를 사용하여 RTCC 검정의 상청액으로부터 측정되었다. 96웰 플레이트는 5분 동안 500xg에서 원심분리되고, 상청액은 수확되고, 사이토카인 정량화는 제조사 프로토콜에 따라 V-Plex Pro-inflammatory Panel I (인간) Kit(MesoScale Discovery, 카탈로그 K15049D-4호)를 사용하여 수행되었다.
8.9.2.2. T 세포 증식
MM1S 및 MC116 표적 세포는 검정의 일자에 조사되고, T 세포 배지(TCM)에서 Costar 96웰 플레이트(Corning, 카탈로그 3904호)에서 60,000개의 세포의 밀도로 플레이팅되었다. T 세포는 실시예 8에 기재된 바대로 건강한 공여자 혈액으로부터 새로 단리되었다. 단리된 T 세포는 제조사의 프로토콜에 따라 2.5 μM Cell Trace Violet로 표지되고, 이후 1:1의 E:T 비율에서 표적 세포와 동시배양되었다. 0.005 pM 내지 10,000 pm의 범위의 BCMA-CD3 항체의 희석 시리즈는 세포에 첨가되고, 플레이트는 96시간 동안 5% CO2, 37℃ 항온처리기에서 항온처리되었다. 이후, 세포는 수확되고, 제조사 지시에 따라 인간 TruStain FcX(Fc 블록)[Biolegend, 카탈로그 422302호]로 처리되고, 이후 4℃에서 30분 동안 항온처리에 의해 Fixable Viability Dye eFlour 780(ThermoFisher Scientific, 카탈로그 65-0865-14호)으로 염색되었다. 이후, 세포는 세척되고, 4℃에서 30분 동안 항온처리에 의해 PerCP-Cy5.5 접합된 항-인간 CD3 mAb(Biolegend, 카탈로그 317336호)로 염색되었다. 이후, 샘플은 BD LSR Fortessa에서 실행되고, CD3 염색 및 세포 Trace Violet 염료의 희석에 기초하여 % 증식된 CD3+ T 세포를 결정하도록 FlowJo를 이용하여 분석되었다.
8.9.3. 결과
모든 2가 및 3가 BCMA-CD3 항체는 BCMA+ MM1S 또는 MC116 세포와의 동시배양 후 T 세포로부터 IFNγ 및 TNFα 사이토카인 분비를 유도할 수 있다(도 20a 내지 도 20b). 분비된 사이토카인의 수준은 이중특이적 항체의 친화도와 상관되었다. 3가 항체가 상응하는 2가 항체보다 더 낮은 TNFα 분비를 유도함은 언급할 가치가 있다. 비표적화 RSV-CD3 항체는 음성 대조군으로서 사용되고, 최소 사이토카인 분비는 시험된 가장 높은 농도에서를 제외하고 검출되었다. 데이터는 BCMA-CD3 항체에 의해 매개된 바대로 T 세포의 오직 표적 특이적 관여 및 활성화가 강건한 사이토카인 분비를 유도한다는 것을 나타낸다.
모든 6개의 BCMA-CD3 항체는 BCMA+ MM 세포주의 존재 하에 용량 의존적 방식으로 T 세포 증식을 촉진하였다(도 21). 음성 대조군 RSV-CD3 Ab는 오직 높은 농도(> 1 μM)에서 T 세포 증식을 자극하여서, BCMA- 및 CD3-결합 아암의 동시 관여가 RTCC 활성 및 사이토카인 분비와 일치하게 T 세포 증식의 강력한 유도에 필요하다는 것을 나타낸다. 2가 형식에 대해 T 세포 증식의 효력은 항체의 친화도와 상관되었다. 더욱이, BCMAlow MC116 세포가 BCMAmed MM1S 세포보다 덜 효과적인 T 세포 증식을 유도하면서 증식의 정도는 세포 표면 BCMA의 밀도에 의존할 수 있다.
8.10. 실시예 10: 감마 세크레타아제 억제제에 의한 치료에 대한 다발성 골수종 세포주 KMS11의 반응의 시간 과정
8.10.1. 개관
GSI에 의한 MM 세포의 치료는 순환 가용성 인자로서 BCMA의 분비를 억제하여서, 세포 표면에 BCMA가 축적되었다. GSI 활성의 역학을 결정하기 위해, KMS11 세포는 GSI로 치료되었다. 샘플은 sBCMA(분비된 BCMA) 및 mBCMA(막 BCMA)를 측정하도록 42시간 과정에 걸쳐 수집되었다. 얼마나 빨리 세포가 GSI 치료에 반응하는지를 결정하기 위해 그리고 GSI 치료의 효과가 약물의 전치료 및 제거 후에 얼마나 길게 지속하는지를 결정하기 위해 연구가 수행되었다.
8.10.2. 재료 및 방법
8.10.2.1. KMS11 세포의 GSI 치료
KMS11 세포는 웰당 20% FBS(Gibco 11875-085호, Seradigm 1500-500호)가 보충된 4 mL의 RPMI1640에서 4 x 106개의 세포/웰에서 6웰 플레이트에서 배양되었다. GSI 스톡 용액은 10 mM에서 DMSO에서 준비되고, 각각 LY411575(Sigma SML0506호)에 대해 2 nM 또는 PF03084014(Selleckchem S8018호)에 대해 200 nM의 최종 농도로 세포에 첨가되었다. 세포는 37℃/5% CO2에서 항온처리되고, 샘플은 0시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간 및 42시간에 수집되었다. 하기 개략된 것처럼 ELISA 및 유세포분석법에 의해 BCMA 발현에 대해 수집된 샘플이 평가되었다.
KMS11 세포가 오직 LY411575로 밤새(22시간) 치료됨을 제외하고는 전치료 연구는 상기처럼 수행되었다. 세포는 성장 배지의 3 부피로 2회 세척되고, 원래의 4 mL 부피까지 GSI 가 없는 새로운 성장 배지로 재플레이팅되었다. 세포는 37℃/5% CO2에서 항온처리되고, 샘플은 0시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간, 18시간, 24시간, 30시간 및 42시간에 수집되었다. 0시간은 밤샘 치료 및 세척 후 시작 시점이다.
8.10.2.2. 유세포분석법에 의한 시험관내 BCMA 막 발현의 분석
각각의 수집된 샘플에 대해, 세포는 원심분리에 의해 펠릿화되었다. 상청액을 새로운 플레이트로 옮기고, 이것은 ELISA에 의해 차후 분석을 위해 -20℃에서 동결되었다. 세포 펠릿은 BSA(Miltenyi 130-091-222호, 130-091-376호)를 함유하는 50 ㎕의 MACS 완충액에 재현탁되고, 4℃에서 30분 동안 항-BCMA-PE(Biolegend 357504호, 3:50 희석)로 염색되었다. 세포는 세척되고, 10% 중성 완충 포르말린(VWR 16004-126호)에서 20분 동안 고정되고, 모든 시점이 수집될 때까지 4℃에서 저장되었다. 모든 시점으로부터의 샘플은 BD LSR Fortessa 장치에서 유세포분석법에 의해 함께 분석되었다. FlowJo v10 소프트웨어는 분석에 사용되었다. GSI 치료된 웰에 대한 PE(BCMA)의 평균 형광 강도(MFI)의 비율을 비치료된 KMS11 웰에 대해 MFI로 나눴다. 이 비율은 GSI의 농도에 대해 Tibco Spotfire 또는 Graphpad Prism에서 작도되었다.
BCMA의 수용체 밀도가 제공되는 경우, KMS11 세포에 대한 항-BCMA 항체 결합 능력(ABC)은 판매자 공급된 프로토콜 후에 Quantum Simply Cellular 비드(Bangs Laboratories 815호)를 사용하여 결정되었다. ABC는 세포마다 수용체의 분량의 추정치이다.
8.10.2.3. ELISA에 의한 분비된 BCMA 수준의 측정
다양한 시점에 수집되고 동결된 상청액에서의 sBCMA 수준은 판매자 공급된 프로토콜(R&D Systems DY193호)에 따라 ELISA에서 결정되었다. 간단히, 재조합 인간 BCMA-Fc 단백질은 키트에 포함되고, 표준 곡선을 생성하도록 사용되었다. 수집된 샘플은 평가되고, sBCMA 농도는 표준 곡선으로부터 외삽되었다. 표준 곡선으로서 키트에 사용된 BCMA-Fc 융합 단백질(32,554.6 Da)과 내인성으로 분비된 BCMA 세포외 도메인의 질량(5,899.3 Da) 사이의 분자 몰 차이에 대해 보정하도록 키트에 의해 결정된 것처럼 정량화된 값을 5.5로 나눴다. 결과는 GSI의 농도에 대해 Tibco Spotfire 또는 Graphpad Prism에서 작도되었다.
8.10.3. 결과
KMS11 세포로부터의 sBCMA 농도는 LY411575 또는 PF03084014(도 22a 흑색 선)에 의해 치료될 때 시간에 걸쳐 증가를 나타내지 않지만, sBCMA의 정상 증가는 비치료된 세포(도 22a, 회색 선)로부터 시간에 걸쳐 관찰되었다. mBCMA 수준은 LY411575 또는 PF03084014(도 22b, 흑색 선)로 치료된 KMS11 세포에 대해 시간에 걸쳐 증가하지만, 비치료된 KMS11 세포에 대해 일정하게 있었다.
결과는 6시간에서 거의 최대 효과로 1시간만큼 적게 관찰된 막 BCMA에서의 증가로 GSI가 빠르게 작용한다는 것을 보여주었다. GSI는 계속해서 분비된 BCMA를 억제하고, 세포 배양에서 30시간 초과 동안 막 BCMA 수준을 향상시켰다.
GSI 전치료 및 효과 제거(워시아웃) 후 KMS11 세포로부터의 sBCMA 농도는 시간에 걸쳐 매우 느린 증가로 낮게 머물지만, 비치료된 세포는 sBCMA의 훨씬 더 빠른 축적을 나타냈다(도 23a). 비치료된 세포에서의 mBCMA 수준은 시간에 걸쳐 일정하게 있었다(도 23b). 이와 반대로, GSI 치료된 KMS11 세포에서의 mBCMA 밀도는 4시간에 최대 수준에 도달하고, 감소하기 전 30시간 시점까지 비치료된 세포보다 약 12배 더 높은 수준에서 지속되었다(도 23b).
데이터는 밤샘 치료에 의해 sBCMA 및 mBCMA에 대한 GSI의 효과는 약물의 효과 제거(워시아웃) 후 30시간 이하 동안 지속될 수 있다는 것을 나타낸다.
8.11. 실시예 11: GSI와 조합된 2가 AB3의 활성
8.11.1. 개관
재지향된 T 세포 독성(RTCC) 검정은 GSI와 조합되어 투약될 때 2가 AB3 활성의 향상을 연구하도록 수행되었다. 검정은 8x8 행렬 방식으로 2가 AB3 및 3개의 상이한 GSI의 다양한 용량 범위 조합으로 수행되었다.
8.11.2. 재료 및 방법
8.11.2.1. 건강한 인간 T 세포 단리 및 팽창
건강한 인간 공여자의 말초 혈액으로부터 인간 T 세포가 단리되었다. 처음에, Ficoll-Paque PLUS(GE Healthcare 17-1440-02호) 밀도 구배를 이용하여 공여자 혈액으로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)가 분별화되었다. 이후, 제조사의 추천 프로토콜(Miltenyi 130-096-535호)에 따라 음성 선택하여 PBMC로부터 T 세포가 단리되었다. 단리된 T 세포는 9일 동안 Human T-Activator CD3/CD28 Dynabeads(Gibco 11132D호)를 사용하여 추가로 팽창되고, 이후 자기 탈비드화되고, 액체 질소 중에 생존가능 동결 분액으로서 저장되었다. 팽창된 T 세포는 RTCC 검정에서 효과기 T 세포로서 사용되고, 여기서 이것은 동결 분액으로부터 해동되고 계수되고, 3:1의 효과기:표적 (E:T) 세포 비율에서 바로 사용되었다.
8.11.2.2. RTCC 검정
표적 MM 세포주 KMS11은 루시퍼라제를 항시적으로 발현하도록 형질도입되고, 이 루시퍼라제는 세포 생존능력/생존을 측정하도록 사용되었다. KMS11 세포는 펠릿화되고, 존재할 수 있는 분비된 BCMA의 임의의 기본 수준을 제거하도록 플레이팅 바로 전에 새로운 배지에 재현탁되었다. 25 ㎕의 TCM 중의 2,500 KMS11-luc 표적 세포는 384웰 플레이트의 웰에 첨가되었다. 50 nL의 연속 희석된 2가 AB3 및 GSI 용액(LY411575, PR03084014 및 BMS0708163)은 검정 플레이트의 상응하는 웰에 음향으로 분배되었다. 상기 기재된 바대로 7,500개의 팽창된 T 세포는 20 ㎕의 TCM 중에 검정 플레이트의 상응하는 웰에 첨가되었다. 검정은 37℃/5% CO2에서 20시간 동안 항온처리된 후, 제조사의 프로토콜 후에 표적 세포 생존능력(BrightGlo, Promega E2650호)을 나타내도록 루시퍼라제 활성이 측정되었다. 오직 T 세포 또는 항체가 없는 표적 세포(KMS11)는 대조군으로서 작용하고, 100% 루시퍼라제 활성(100% 생존능력)을 나타낸다. 데이터는 Spotfire를 이용하여 작도되고 분석되었고, 여기서 EC50 값은 S자형, 4-매개변수 비선형 회귀 곡선 적합화를 사용하여 계산되었다.
8.11.3. 결과
2가 AB3은 RTCC 검정에서 KMS11 세포사 용량 의존적 효과를 보여주었다. GSI 농도가 2가 AB3의 존재 하에 증가하면서, 반응 곡선은 왼쪽으로 이동하고, LY411575(도 24a), PF03084014(도 24b) 및 BMS0708163(도 24c)의 3의 GSI의 각각의 조합으로 발생했다.
7.8 pM 이하에서의 LY411575는 2가 AB3 활성에 효과를 갖지 않고, 31.2 pM에서 작은 효과를 갖고, 125 pM 이상의 농도에서 2가 AB3 효력에 대한 유의미한 향상을 가졌다. 유사하게, PF03084014는 3 nM에서의 보통의 향상 및 12 nM 이상에서의 유의미한 향상을 보여주었다. BMS-708163에 대해, 보통의 향상은 8 nM에서 관찰되고, 유의미한 향상은 31 nM 이상에서 관찰되었다. GSI 조합에 의한 2가 AB3의 효력에서의 최대 향상은 10배 내지 15배(도 3c에서의 EC50 값)였다. 이 결과는 2가 AB3의 RTCC 효력이 GSI와 조합되어 투약될 때 상승적으로 향상된다는 것을 나타냈다.
8.12. 실시예 12: BCMA 분비 억제, Notch 신호전달 억제 및 2가 AB3과의 상승작용에 대한 GSI 유효 용량 범위
8.12.1. 개관
동일한 GSI 농도는 GSI의 유효 용량 범위를 오버레이하고 비교하기 위해 상이한 검정에 사용되었다. KMS11 세포의 sBCMA 및 mBCMA에 대한 GSI의 효과는 2가 AB3과 조합되어 사용된 동일한 농도와 일치하도록 재측정되었다. NOTCH 억제에 대한 GSI의 유효 용량 범위를 결정하기 위해, HPB-ALL 세포는 GSI로 치료되고, NOTCH 표적 전사체의 mRNA는 평가되었다. 2가 AB3의 RTCC EC50 값에 대한 GSI 효과(도 24)는 유효 용량 범위를 오버레이하고 비교하기 위해 GSI의 농도에 대해 작도되었다.
8.12.2. 재료 및 방법
8.12.2.1. KMS11 세포의 GSI 치료
KMS11 세포는 20% FBS(Gibco 11875-085호, Seradigm 1500-500호)가 보충된 RPMI1640에서 GSI의 12점, 5배 연속 희석을 포함한 100 ㎕의 최종 부피에서 웰당 50,000개의 세포에서 96웰 플레이트에서 배양되었다. 희석 전에 LY411575(Sigma SML0506호)의 출발 농도는 1 μM이었다. 희석 전에 PF03084014(Selleckchem S8018호) 및 BMS-708163(Selleckchem S1262호)의 출발 농도는 10 μM이었다. 세포는 37℃/5% CO2에서 20시간 동안 항온처리되었다. 세포는 펠릿화되고, 상청액은 분비된 BCMA 수준의 ELISA 결정을 위해 수집되고, 세포 펠릿은 실시예 10에 기재된 방법에 따라 BCMA 막 발현 수준의 유세포분석법 평가를 위해 염색되었다. 결과는 Tibco Spotfire에서 작도되었다.
8.12.2.2. NOTCH 신호 억제 검정
T 세포 백혈병 세포주 HBP-ALL(DSMZ ACC483호)는 배양되고, KMS11 세포에 대해 상기 기재된 바와 동일한 방식으로 GSI로 치료되었다. 세포는 37℃/5% CO2에서 29시간 동안 항온처리되고, 펠릿화되고, 완충액 RLT(Qiagen)로 용해되었다. RNA는 판매자 공급된 프로토콜 후에 RNeasy 미니(Qiagen 74106호)를 사용하여 정제되었다. 판매자 공급된 프로토콜(ABI 4322171호) 후에 cDNA를 합성하도록 생성된 RNA가 사용되었다. 각각 주형 정규화를 위해 인간 사이클로필린 A 내인성 대조군(ABI 4326316RE)과 다중화된 하류 Notch 표적 유전자 HES1 및 DTX1(ABI Hs_0017878.m1호, Hs_01114113.m1호)의 전사체 수준은 판매자 공급된 프로토콜에 따라 TaqMan 유니버셜 PCR 마스터 믹스(ABI 4304437)를 사용하여 ABI7900 장치에서 qPCR에 의해 평가되었다. 생성된 역치 사이클(CT) 값은 비치료된 대조군과 비교하여 각각의 유전자의 상대 발현을 결정하도록 사용되었다. 각각의 웰에 대해, 내인성 대조군의 CT는 표적 유전자의 CT(Delta CT, △CT)로부터 공제되었다. 이후, 비치료된 대조군 웰의 델타 CT는 치료된 웰의 델타 CT(DeltaDelta CT, △△CT)로부터 공제되었다. PCR의 대수 증폭을 보정하기 위해, 발현 수준에 대한 각각의 사이클에 의한 생성물의 배가는 2-△△CT로서 표현된다. 비치료된 웰은 1의 상대 발현을 갖고; 치료 시 발현 감소는 1 미만의 상대 발현 수준을 가질 것이다. 상대 발현 수준은 Tibco Spotfire에서 작도되었다.
8.12.2.3. RTCC EC50 값
실시예 11로부터 2가 AB3 및 GSI 조합으로부터의 데이터(도 24)는 Spotfire를 이용하여 작도되고 분석되었고, 여기서 EC50 값은 S자형, 4-매개변수 비선형 회귀 곡선 적합화를 사용하여 계산되었다.
8.12.3. 결과
동일한 용량 범위에 걸쳐 sBCMA 및 mBCMA(KMS11 세포)에 대한 GSI, Notch 신호전달(HBP-ALL 세포) 및 2가 AB3(KMS11 세포)의 RTCC 활성의 용량 반응 곡선이 정렬되었다. GSI 치료는 sBCMA를 억제하고, 용량 의존 방식으로 KMS11 세포에 대한 mBCMA 발현을 증가시켰다(도 25a). 2가 AB3의 RTCC 활성을 향상시키는 GSI의 최소 농도는 BCMA의 분비를 감소시키는데 필요한 것보다 약간 더 높았다. 예상된 것처럼, 2가 AB3에 의한 가장 높은 상승작용은 sBCMA 및 mBCMA에 대한 최대 효과가 관찰된 동일한 농도에서 달성되었다(도 25a; 도 25c). 동일한 유효량 범위(파선에 의해 그려짐) 내에 Notch 신호전달 억제가 농도 의존 범위에서 관찰되었다(도 25b).
8.13. 실시예 13: KMS11 이종이식 모델에서의 GSI 치료에 대한 생체내 반응
8.13.1. 개관
이론에 의해 구속됨이 없이, BCMA 결합 분자(예를 들어, BBM)와 조합되어 투여된 GSI가 가용성 BCMA의 양을 감소시키고 BCMA 결합 분자에 대한 결합에 이용 가능한 막 결합된 BCMA의 양을 증가시킴으로써 BCMA 발현과 연관된 질환 및 장애를 치료하는 데 있어서 BCMA 결합 분자의 유효성을 증가시킬 것이라고 믿어진다. KMS11 이종이식 모델에서 생체내 sBCMA 및 mBCMA에 대한 GSI의 효과를 평가하도록 연구가 수행되었다.
8.13.2. 재료 및 방법
8.13.2.1. 생체내 GSI 치료
0일에, KMS11-Luc 세포는 수확되고, 25x106개의 세포/mL의 농도에서 행크 균형 염 용액(HBSS) 및 50% 마트리겔 용액에 현탁되었다. 약 6주령의 암컷 NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ 마우스(NSG 마우스)(Jackson Laboratories, 미국 메인주)는 200 ㎕의 세포 현탁액으로 피하로(SQ) 이식되어 오른쪽 옆구리에서 5x106개의 KMS11-Luc 세포 Sq가 전달되었다. 종양 접종 후 7일에, 각각의 마우스는 측면 꼬리 정맥에서 IV 주사를 통해 100 ㎕에서 10X106개의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 입양 전달(AdT)을 받았다. PBMC는 인간 류코팍(leukopak)으로 이전에 단리되고, 동결되고, 사용까지 기상 액체 질소 탱크에서 Cryostor10 매질에 저장되었다. AdT 바로 전에, PBMC는 해동되고, 행크 균형 염 용액(HBSS) 중에 100X106개의 세포/mL의 농도로 현탁되었다. 종양 부담(TB)이 평균 약 400 mm3에 도달할 때(15일), 동물은 무작위화되고, 5일 동안 150 mg/kg의 비히클 또는 10 mL/kg BID에서 투약된 PF03084014를 받았다. 마지막 용량 후 1시간, 7시간, 24시간 및 48시간에, 동물의 코호트(n=3)는 안락사되고, 막 BCMA (종양 PD) 및 분비된/가용성 BCMA (혈청)의 수준을 평가하도록 종양 및 혈청은 추출되었다.
종양 부담 및 체중은 매주 2회 기록되었다. 종양 부담은 캘리퍼 측정에 의해 측정되고, WinWedge에서 기록되었다. 체중은 WinWedge에서 포착되고 기록되었다.
8.13.2.2. 유세포분석법에 의한 막 BCMA의 평가
절제된 종양으로부터 단일 세포 현탁액을 얻기 위해, 조직을 가위로 갈을 다음, GentleMAX(Miltenyi)를 사용하여 LiberaseTM 연구 등급의 콜라게나제(Roche) 및 DNase l 재조합효소(Roche)를 사용하여 RPMI(Gibco, Life Technologies)을 함유하는 해리 완충액에서 기계적 균질화가 수행되었다. 수조 또는 비드 욕에서 37℃에서 5분 배양된 후, 균질물은 10%의 FBS로 켄칭되고, 70 μM 체(352350, Falcon)에서 여과되었다. 단일 세포 현탁액의 농도는 Vi-세포(Beckman Coulter)에서 측정되고, 세포는 1200 rpm에서 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화되었다. 상청액을 버리고, 세포 펠릿은 400 ㎕의 RPMI(Gibco, Life Technologies)에 재현탁되었다. 종양 세포는 500,000 내지 2,000,000/웰의 세포 밀도로 100 ㎕/웰의 부피로 플레이팅되었다.
세포 표면 염색을 위해, 생/사 염색은 DPBS 중의 플레이팅된 샘플에 첨가되고, 30분 동안 항온처리되었다. 생/사 염색 후에, 세포는 30분 동안 마우스 Fc 블록(BD Biosciences)의 포화 농도와 항온처리된 후에, 표 28에서 유세포분석법 패널에 의해 형광색소 접합된 항체와 30분 항온처리되었다.
Figure pct00383
차단 및 염색 과정 동안, 세포는 얼음에서 유지되고, 광으로부터 차폐되었다. 표면 염색 후, 세포는 4% PFA에 고정되고, 200 ㎕의 2% FBS + PBS에 재현탁되었다. 모든 샘플은 연구 완료 시 유세포분석법에 의해 함께 분석되었다. 데이터 획득은 LSR-II 유세포분석기(BD biosciences)에서 수행되었다. 기계 성능은 DIVA(BD Biosciences)에서 Cytometer Setup 프로그램을 이용하여 매일 검증되었다.
Treestar의 FLOWJO v10.0.7 소프트웨어를 사용하여 분석이 수행되었다. 각각의 분석을 위해, 형태학적 매개변수의 조합을 이용하여 살아 있는 백혈구를 확인하고(모든 세포: SSC-A 대 FSC-A, 단일 세포: SSC-H 대 SSC-W), eFluor780(BD Biosciences)을 사용하여 죽은 세포 배제를 확인하기 위해 관심 집단이 게이팅되었다. 마우스 CD45-특이적 표지는 마우스 혈액 세포를 배제하도록 사용되고, 인간 HLA-특이적 표지는 인간 세포를 단리하고 확인하도록 사용되고, 이어서 인간 BCMA-특이적 표지된 항체는 종양 세포에 대한 BCMA의 막 수준을 확인하기 위해 사용되었다. 각각의 시점에 치료된 샘플 대 비치료된 샘플에 대한 BCMA 발현은 평균 형광 강도(MFI)로 보고되었다.
8.13.2.3. ELISA에 의한 분비된 BCMA 수준의 측정
혈청에서의 분비된 BCMA 수준은 실시예 10에 기재된 바대로 ELISA에 의해 측정되었다.
8.13.3. 결과
평균 형광 강도(MFI)로 측정된 막 BCMA 수준은 도 26에 도시되어 있다. 평균 데이터와 SEM으로 표시된 분비된 BCMA 수준은 도 27에 도시되어 있다. 비히클 대조군에 비해 PFZ03084014 치료 후에 mBCMA가 10배 증가하였다. 이 증가는 7시간 시점에 걸쳐 지속되었다. 마지막 용량 후 24시간 이상까지, mBCMA 수준은 비히클 대조군에 관찰된 것과 유사한 수준까지 다시 떨어졌다. sBCMA의 수준은 PFZ03084014의 마지막 용량 후 24시간 이하 동안 제거되었다. 마지막 용량 후 24시간 내지 48시간에, sBCMA의 수준은 후속하여 증가하여서, 비히클 치료된 동물에 관찰된 것과 필적하는 수준으로 돌아갔다. 이 생체내 연구의 결과는 GSI 치료가 mBCMA 수준을 증가시키고 sBCMA 수준을 감소시키는 것으로 발견되면서 BCMA의 발현과 연관된 질환 및 장애를 치료하기 위해 BCMA 결합 분자와 조합된 GSI의 사용을 지지한다.
8.14. 실시예 14: 다른 BCMA-CD3 이중특이적 분자와 비교된 2가 AB3
h2B4_C29는 다발성 골수종의 치료를 위한 개발에서의 BCMA-CD3 이중특이적 항체이다(WO2016/0166629호 참조). KMS11 및 PBMC/T 세포 동시배양 연구로부터의 2가 AB3 및 h2B4_C29에 의한 예비 데이터는 2가 AB3이 h2B4_C29보다 더 낮은 수준의 사이토카인 유도를 매개한다는 것을 나타내고(도 28), 이는 AB3으로 치료된 환자가 h2B4_C29로 치료된 환자와 비교하여 사이토카인 방출 증후군의 위험이 감소할 수 있다는 것을 제시한다. 예비 데이터는 또한 KMS11 세포의 존재 하에 h2B4_C29에 의해 활성화된 T 세포가 2가 AB3에 의해 활성화된 T 세포보다 더 많은 TCR 하향조절을 매개한다는 것을 나타내고(데이터 비기재), 이는 2가 AB3이 h2B4_C29보다 더 지속적인 항암 활성을 나타낼 수 있다는 것을 제시한다.
KMS11 이종이식 모델에서, 일부 예비 데이터는 2가 AB3 및 h2B4_C29가 EngMab 및 Janssen으로부터의 BCMA-CD3 이중특이적 분자와 비교하여 더 높은 항종양 활성을 갖는다는 것을 제시한다(데이터 비기재).
9. 구체적인 구현예, 참고문헌의 인용
다양한 구체적 구현예가 예시되고 기재되었지만, 본 발명(들)의 정신과 범주로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변화가 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 이하에 제시되는 넘버링된 구현예에 의해 예시된다.
1. 인간 BCMA에 특이적으로 결합하고, 표 1A-1, 표 1B-1, 표 1C-1, 표 1D-1, 표 1E-1, 표 1F-1, 표 1G-1, 표 1H-1, 표 1I-1, 표 1J-1, 표 1K-1(a), 표 1K-1(b), 표 1L-1, 표 1M-1, 표 1N-1(a) 또는 표 1N-1(b)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1A-2, 표 1B-2, 표 1C-2, 표 1D-2, 표 1E-2, 표 1F-2, 표 1G-2, 표 1H-2, 표 1I-2, 표 1J-2, 표 1K-2, 표 1K-2, 표 1L-2, 표 1M-2, 표 1N-2 또는 표 1N-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 각각 포함하는, BCMA 결합 분자.
2. 인간 BCMA에 특이적으로 결합하고, 표 1A-1, 표 1B-1, 표 1C-1, 표 1D-1, 표 1E-1, 표 1F-1, 표 1G-1, 표 1H-1, 표 1I-1, 표 1J-1, 표 1K-1(a), 표 1L-1, 표 1M-1 또는 표 1N-1(a)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열, 및 표 1A-2, 표 1B-2, 표 1C-2, 표 1D-2, 표 1E-2, 표 1F-2, 표 1G-2, 표 1H-2, 표 1I-2, 표 1J-2, 표 1K-2, 표 1L-2, 표 1M-2 또는 표 1N-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 각각 포함하는, BCMA 결합 분자.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1A-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1A-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
4. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1B-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1B-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
5. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1C-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1C-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
6. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1D-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1D-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
7. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1E-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1E-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
8. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1F-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1F-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
9. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1G-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1G-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
10. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1H-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1H-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
11. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1I-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1I-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
12. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1J-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1J-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
13. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, K-1(a)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1K-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
14. 구현예 1에 있어서, 표 1K-1(b)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1K-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
15. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1L-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1L-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
16. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1M-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1M-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
17. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1N-1(a)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1N-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
18. 구현예 1에 있어서, 표 1N-1(b)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1N-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
19. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C1의 것인, BCMA 결합 분자.
20. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C2의 것인, BCMA 결합 분자.
21. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C3의 것인, BCMA 결합 분자.
22. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C4의 것인, BCMA 결합 분자.
23. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C5의 것인, BCMA 결합 분자.
24. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C6의 것인, BCMA 결합 분자.
25. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C7의 것인, BCMA 결합 분자.
26. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C8의 것인, BCMA 결합 분자.
27. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C9의 것인, BCMA 결합 분자.
28. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C10의 것인, BCMA 결합 분자.
29. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C11의 것인, BCMA 결합 분자.
30. 구현예 3에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C12의 것인, BCMA 결합 분자.
31. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C13의 것인, BCMA 결합 분자.
32. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C14의 것인, BCMA 결합 분자.
33. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C15의 것인, BCMA 결합 분자.
34. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C16의 것인, BCMA 결합 분자.
35. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C17의 것인, BCMA 결합 분자.
36. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C18의 것인, BCMA 결합 분자.
37. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C19의 것인, BCMA 결합 분자.
38. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C20의 것인, BCMA 결합 분자.
39. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C21의 것인, BCMA 결합 분자.
40. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C22의 것인, BCMA 결합 분자.
41. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C23의 것인, BCMA 결합 분자.
42. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C24의 것인, BCMA 결합 분자.
43. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C25의 것인, BCMA 결합 분자.
44. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C26의 것인, BCMA 결합 분자.
45. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C27의 것인, BCMA 결합 분자.
46. 구현예 4에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 C28의 것인, BCMA 결합 분자.
47. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 AB1의 것인, BCMA 결합 분자.
48. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 AB2의 것인, BCMA 결합 분자.
49. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 R1F2의 것인, BCMA 결합 분자.
50. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF03의 것인, BCMA 결합 분자.
51. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF04의 것인, BCMA 결합 분자.
52. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF05의 것인, BCMA 결합 분자.
53. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF06의 것인, BCMA 결합 분자.
54. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF07의 것인, BCMA 결합 분자.
55. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF08의 것인, BCMA 결합 분자.
56. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF09의 것인, BCMA 결합 분자.
57. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF12의 것인, BCMA 결합 분자.
58. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF13의 것인, BCMA 결합 분자.
59. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF14의 것인, BCMA 결합 분자.
60. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF15의 것인, BCMA 결합 분자.
61. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF16의 것인, BCMA 결합 분자.
62. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF17의 것인, BCMA 결합 분자.
63. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF18의 것인, BCMA 결합 분자.
64. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF19의 것인, BCMA 결합 분자.
65. 구현예 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PALF20의 것인, BCMA 결합 분자.
66. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 AB3의 것인, BCMA 결합 분자.
67. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 PI-61의 것인, BCMA 결합 분자.
68. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-22의 것인, BCMA 결합 분자.
69. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-88의 것인, BCMA 결합 분자.
70. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-36의 것인, BCMA 결합 분자.
71. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-34의 것인, BCMA 결합 분자.
72. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-68의 것인, BCMA 결합 분자.
73. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-18의 것인, BCMA 결합 분자.
74. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-47의 것인, BCMA 결합 분자.
75. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-20의 것인, BCMA 결합 분자.
76. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-80의 것인, BCMA 결합 분자.
77. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H2/L2-83의 것인, BCMA 결합 분자.
78. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-1의 것인, BCMA 결합 분자.
79. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-2의 것인, BCMA 결합 분자.
80. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-3의 것인, BCMA 결합 분자.
81. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-4의 것인, BCMA 결합 분자.
82. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-5의 것인, BCMA 결합 분자.
83. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-6의 것인, BCMA 결합 분자.
84. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-7의 것인, BCMA 결합 분자.
85. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-8의 것인, BCMA 결합 분자.
86. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-9의 것인, BCMA 결합 분자.
87. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-10의 것인, BCMA 결합 분자.
88. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-11의 것인, BCMA 결합 분자.
89. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-12의 것인, BCMA 결합 분자.
90. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-13의 것인, BCMA 결합 분자.
91. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-14의 것인, BCMA 결합 분자.
92. 구현예 11 내지 18 중 어느 하나에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 H3-15의 것인, BCMA 결합 분자.
93. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 표 1O-1에 기재된 경쇄 가변 서열 및 표 1O-2에 기재된 상응하는 중쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
94. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 AB1의 것인, BCMA 결합 분자.
95. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 AB2의 것인, BCMA 결합 분자.
96. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 AB3의 것인, BCMA 결합 분자.
97. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 R1F2의 것인, BCMA 결합 분자.
98. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF03의 것인, BCMA 결합 분자.
99. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF04의 것인, BCMA 결합 분자.
100. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF05의 것인, BCMA 결합 분자.
101. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF06의 것인, BCMA 결합 분자.
102. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF07의 것인, BCMA 결합 분자.
103. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF08의 것인, BCMA 결합 분자.
104. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF09의 것인, BCMA 결합 분자.
105. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF12의 것인, BCMA 결합 분자.
106. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF13의 것인, BCMA 결합 분자.
107. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF14의 것인, BCMA 결합 분자.
108. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF15의 것인, BCMA 결합 분자.
109. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF16의 것인, BCMA 결합 분자.
110. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF17의 것인, BCMA 결합 분자.
111. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF18의 것인, BCMA 결합 분자.
112. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF19의 것인, BCMA 결합 분자.
113. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PALF20의 것인, BCMA 결합 분자.
114. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 PI-61의 것인, BCMA 결합 분자.
115. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-88의 것인, BCMA 결합 분자.
116. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-36의 것인, BCMA 결합 분자.
117. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-34의 것인, BCMA 결합 분자.
118. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-68의 것인, BCMA 결합 분자.
119. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-18의 것인, BCMA 결합 분자.
120. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-47의 것인, BCMA 결합 분자.
121. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-20의 것인, BCMA 결합 분자.
122. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-80의 것인, BCMA 결합 분자.
123. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H2/L2-83의 것인, BCMA 결합 분자.
124. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-1의 것인, BCMA 결합 분자.
125. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-2의 것인, BCMA 결합 분자.
126. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-3의 것인, BCMA 결합 분자.
127. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-4의 것인, BCMA 결합 분자.
128. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-5의 것인, BCMA 결합 분자.
129. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-6의 것인, BCMA 결합 분자.
130. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-7의 것인, BCMA 결합 분자.
131. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-8의 것인, BCMA 결합 분자.
132. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-9의 것인, BCMA 결합 분자.
133. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-10의 것인, BCMA 결합 분자.
134. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-11의 것인, BCMA 결합 분자.
135. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-12의 것인, BCMA 결합 분자.
136. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-13의 것인, BCMA 결합 분자.
137. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-14의 것인, BCMA 결합 분자.
138. 구현예 93에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 H3-15의 것인, BCMA 결합 분자.
139. 구현예 1 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2 또는 단일 도메인 항체(SDAB)를 포함하는, BCMA 결합 분자.
140. 구현예 139에 있어서, 항체 또는 항체 단편을 포함하는, BCMA 결합 분자.
141. 구현예 139에 있어서, scFv를 포함하는, BCMA 결합 분자.
142. 구현예 141에 있어서, scFv는 표 1P에 기재된 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
143. 구현예 1 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 다중특이적 결합 분자인, BCMA 결합 분자.
144. 구현예 143에 있어서, 이중특이적 결합 분자(BBM)인, BCMA 결합 분자.
145. 구현예 144에 있어서, BBM은
(a) BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인 1(ABD1); 및
(b) 인간 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 성분에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인 2(ABD2)를 포함하는, BCMA 결합 분자.
146. 구현예 145에 있어서, ABD1은 ABD2가 인간 TCR 복합체의 성분에 결합되는 것과 동시에 BCMA에 결합할 수 있는, BCMA 결합 분자.
147. 구현예 145항 또는 구현예 146에 있어서, ABD1은 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2 또는 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타 VHH 도메인을 포함하는, BCMA 결합 분자.
148. 구현예 147에 있어서, ABD1은 scFv인, BCMA 결합 분자.
149. 구현예 147에 있어서, ABD1은 Fab인, BCMA 결합 분자.
150. 구현예 147에 있어서, Fab는 Fab 이종이합체인, BCMA 결합 분자.
151. 구현예 147에 있어서, ABD1은 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 도메인인, BCMA 결합 분자.
152. 구현예 145 내지 151 중 어느 하나에 있어서, 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2 또는 단일 도메인 항체(SDAB)를 포함하는, BCMA 결합 분자.
153. 구현예 152에 있어서, ABD2는 scFv인, BCMA 결합 분자.
154. 구현예 152에 있어서, ABD2는 Fab인, BCMA 결합 분자.
155. 구현예 154에 있어서, Fab는 Fab 이종이합체인, BCMA 결합 분자.
156. 구현예 145 내지 155 중 어느 하나에 있어서, TCR 복합체의 성분은 CD3인, BCMA 결합 분자.
157. 구현예 156에 있어서, ABD2는 항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 도메인인, BCMA 결합 분자.
158. 구현예 157에 있어서, ABD2는 CD3-1 내지 CD3-127 중 어느 하나의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
159. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-1의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
160. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-2의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
161. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-3의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
162. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-4의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
163. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-5의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
164. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-6의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
165. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-7의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
166. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-8의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
167. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-9의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
168. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-10의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
169. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-11의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
170. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-12의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
171. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-13의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
172. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-14의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
173. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-15의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
174. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-16의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
175. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-17의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
176. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-18의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
177. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-19의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
178. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-20의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
179. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-21의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
180. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-22의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
181. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-23의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
182. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-24의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
183. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-25의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
184. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-26의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
185. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-27의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
186. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-28의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
187. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-29의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
188. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-30의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
189. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-31의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
190. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-32의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
191. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-33의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
192. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-34의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
193. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-35의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
194. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-36의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
195. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-37의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
196. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-38의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
197. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-39의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
198. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-40의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
199. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-41의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
200. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-42의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
201. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-43의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
202. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-44의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
203. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-45의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
204. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-46의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
205. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-47의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
206. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-48의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
207. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-49의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
208. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-50의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
209. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-51의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
210. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-52의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
211. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-53의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
212. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-54의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
213. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-55의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
214. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-56의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
215. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-57의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
216. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-58의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
217. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-59의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
218. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-60의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
219. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-61의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
220. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-62의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
221. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-63의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
222. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-64의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
223. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-65의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
224. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-66의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
225. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-67의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
226. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-68의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
227. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-69의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
228. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-70의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
229. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-71의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
230. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-72의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
231. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-73의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
232. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-74의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
233. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-75의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
234. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-76의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
235. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-77의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
236. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-78의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
237. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-79의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
238. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-80의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
239. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-81의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
240. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-82의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
241. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-83의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
242. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-84의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
243. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-85의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
244. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-86의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
245. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-87의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
246. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-88의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
247. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-89의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
248. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-90의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
249. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-91의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
250. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-92의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
251. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-93의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
252. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-94의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
253. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-95의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
254. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-96의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
255. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-97의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
256. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-98의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
257. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-99의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
258. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-100의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
259. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-101의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
260. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-102의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
261. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-103의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
262. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-104의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
263. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-105의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
264. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-106의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
265. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-107의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
266. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-108의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
267. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-109의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
268. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-110의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
269. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-111의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
270. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-112의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
271. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-113의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
272. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-114의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
273. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-115의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
274. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-116의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
275. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-117의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
276. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-118의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
277. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-119의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
278. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-120의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
279. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-121의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
280. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-122의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
281. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-123의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
282. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-124의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
283. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-125의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
284. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-126의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
285. 구현예 158에 있어서, ABD2는 CD3-127의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
286. 구현예 159 내지 285 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 3B에 제시된 카밧 넘버링에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
287. 구현예 159 내지 178 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 3C에 제시된 쵸티아 넘버링에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
288. 구현예 159 내지 178 중 어느 하나에 있어서, CDR은 표 3D에 제시된 카밧 및 쵸티아 넘버링의 조합에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
289. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-1의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
290. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-2의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
291. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-3의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
292. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-4의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
293. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-5의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
294. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-6의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
295. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-7의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
296. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-8의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
297. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-9의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
298. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-10의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
299. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-11의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
300. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-12의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
301. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-13의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
302. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-14의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
303. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-15의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
304. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-16의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
305. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-17의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
306. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-18의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
307. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-19의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
308. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-20의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
309. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-21의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
310. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-22의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
311. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-23의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
312. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-24의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
313. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-25의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
314. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-26의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
315. 구현예 157에 있어서, ABD2는 표 3A에 기재된 CD3-27의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
316. 구현예 145 내지 155 중 어느 하나에 있어서, TCR 복합체의 성분은 TCR-α, TCR-β 또는 TCR-α/β 이합체인, BCMA 결합 분자.
317. 구현예 316에 있어서, ABD2는 항체 또는 이의 항원 결합 도메인인, BCMA 결합 분자.
318. 구현예 317에 있어서, ABD2는 BMA031의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
319. 구현예 318에 있어서, CDR 서열은 카밧 넘버링에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
320. 구현예 318에 있어서, CDR 서열은 쵸티아 넘버링에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
321. 구현예 318에 있어서, CDR 서열은 카밧 및 쵸티아 넘버링의 조합에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
322. 구현예 318에 있어서, ABD2는 BMA031의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
323. 구현예 145 내지 155 중 어느 하나에 있어서, TCR 복합체의 성분은 TCR-γ, TCR-δ 또는 TCR-γ/δ 이합체인, BCMA 결합 분자.
324. 구현예 323에 있어서, ABD2는 항체 또는 이의 항원 결합 도메인인, BCMA 결합 분자.
325. 구현예 324에 있어서, ABD2는 δTCS1의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
326. 구현예 325에 있어서, CDR 서열은 카밧 넘버링에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
327. 구현예 325에 있어서, CDR 서열은 쵸티아 넘버링에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
328. 구현예 325에 있어서, CDR 서열은 카밧 및 쵸티아 넘버링의 조합에 의해 정해지는, BCMA 결합 분자.
329. 구현예 325에 있어서, ABD2는 δTCS1의 중쇄 및 경쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
330. 구현예 145 내지 151 중 어느 하나에 있어서, ABD2는 비면역글로불린 스캐폴드 기반 ABD인, BCMA 결합 분자.
331. 구현예 330에 있어서, ABD2는 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 아드넥신(Adnexin), 아피바디(Affibody), 다르핀(DARPin), 아비머(Avimer), 안티칼린(Anticalin), 리포칼린(Lipocalin), 센트린(Centyrin), 버사바디(Versabody), 노틴(Knottin), 아드넥틴(Adnectin), 프로넥틴(Pronectin), 아피틴(Affitin)/나노피틴(Nanofitin), 아필린(Affilin), 아트리머(Atrimer)/테트라넥틴(Tetranectin), 이환식 펩타이드, 시스-노트(cys-knot), Fn3 스캐폴드, 오바디(Obody), Tn3, 아피머(Affimer), BD, 아드히론(Adhiron), 듀오칼린(Duocalin), 알파바디(Alphabody), 아르마딜로 반복 단백질(Armadillo Repeat Protein), 레페바디(Repebody) 또는 파이노머(Fynomer)인, BCMA 결합 분자.
332. 구현예 145 내지 331 중 어느 하나에 있어서, Fc 이종이합체를 함께 형성하는 제1 변이체 Fc 영역 및 제2 변이체 Fc 영역을 포함하는, BCMA 결합 분자.
333. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 S364K/E357Q : L368D/K370S를 포함하는, BCMA 결합 분자.
334. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 L368D/K370S : S364를 포함하는, BCMA 결합 분자.
335. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 L368E/K370S : S364K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
336. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 T411T/E360E/Q362E : D401K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
337. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 L368D 370S : S364 /E357L을 포함하는, BCMA 결합 분자.
338. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 370S : S364K/E357Q를 포함하는, BCMA 결합 분자.
339. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 WO 2014/110601의 도 4에 기재된 입체 변이체 중 어느 하나의 아미노산 치환(표 6에 재현됨)을 포함하는, BCMA 결합 분자.
340. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 WO 2014/110601호의 도 5에 기재된 변이체 중 어느 하나의 아미노산 치환(표 6에 재현됨)을 포함하는, BCMA 결합 분자.
341. 구현예 332에 있어서, 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 WO 2014/110601호의 도 6에 기재된 변이체 중 어느 하나의 아미노산 치환(표 6에 재현됨)을 포함하는, BCMA 결합 분자.
342. 구현예 332 내지 341 중 어느 하나에 있어서, 제1 변이체 Fc 영역은 ABD1에 작동적으로 연결되고, 제2 변이체 Fc 영역은 ABD2에 작동적으로 연결된, BCMA 결합 분자.
343. 구현예 332 내지 341 중 어느 하나에 있어서, 제1 변이체 Fc 영역은 ABD2에 작동적으로 연결되고, 제2 변이체 Fc 영역은 ABD1에 작동적으로 연결된, BCMA 결합 분자.
344. 구현예 332 내지 343 중 어느 하나에 있어서, Fc 영역 중 적어도 하나는 절제 변이체 변형을 포함하는, BCMA 결합 분자.
345. 구현예 342에 있어서, 절제 변이체 변형은 표 5로부터 선택된, BCMA 결합 분자.
346. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 G236R을 포함하는, BCMA 결합 분자.
347. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 S239G을 포함하는, BCMA 결합 분자.
348. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 S239K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
349. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 S239Q를 포함하는, BCMA 결합 분자.
350. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 S239R을 포함하는, BCMA 결합 분자.
351. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 V266D를 포함하는, BCMA 결합 분자.
352. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 S267K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
353. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 S267R을 포함하는, BCMA 결합 분자.
354. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 H268K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
355. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 E269R을 포함하는, BCMA 결합 분자.
356. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 299R을 포함하는, BCMA 결합 분자.
357. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 299K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
358. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 K322A를 포함하는, BCMA 결합 분자.
359. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 A327G를 포함하는, BCMA 결합 분자.
360. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 A327L을 포함하는, BCMA 결합 분자.
361. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 A327N을 포함하는, BCMA 결합 분자.
362. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 A327Q를 포함하는, BCMA 결합 분자.
363. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 L328E를 포함하는, BCMA 결합 분자.
364. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 L328R을 포함하는, BCMA 결합 분자.
365. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 P329A를 포함하는, BCMA 결합 분자.
366. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 P329H를 포함하는, BCMA 결합 분자.
367. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 P329K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
368. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 A330L을 포함하는, BCMA 결합 분자.
369. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 A330S/P331S를 포함하는, BCMA 결합 분자.
370. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 I332K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
371. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 I332R을 포함하는, BCMA 결합 분자.
372. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 V266D/A327Q를 포함하는, BCMA 결합 분자.
373. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 V266D/P329K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
374. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 G236R/L328R를 포함하는, BCMA 결합 분자.
375. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 E233P/L234V/L235A/G236del/S239K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
376. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
377. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G를 포함하는, BCMA 결합 분자.
378. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G를 포함하는, BCMA 결합 분자.
379. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 E233P/L234V/L235A/G236del을 포함하는, BCMA 결합 분자.
380. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 S239K/S267K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
381. 구현예 345에 있어서, 절제 변이체 변형은 267K/P329K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
382. 구현예 344 내지 381 중 어느 하나에 있어서, 절제 변이체 변형을 포함하는 Fc 영역은 ABD1에 작동적으로 연결된, BCMA 결합 분자.
383. 구현예 344 내지 381 중 어느 하나에 있어서, 절제 변이체 변형을 포함하는 Fc 영역은 ABD2에 작동적으로 연결된, BCMA 결합 분자.
384. 구현예 344 내지 381 중 어느 하나에 있어서, Fc 영역 둘 다는 절제 변이체 변형을 포함하는, BCMA 결합 분자.
385. 구현예 332 내지 384 중 어느 하나에 있어서, Fc 영역 중 적어도 하나는 pI 변이체 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
386. 구현예 342에 있어서, pI 변이체 치환은 표 8로부터 선택된, BCMA 결합 분자.
387. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_ISO(-)에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
388. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_(-)_등전자성_A에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
389. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_(-)_등전자성_B에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
390. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 Pl_ISO(+RR)에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
391. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_ISO(+)에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
392. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_A에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
393. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_B에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
394. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_E269Q/E272Q에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
395. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_E269Q/E283Q에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
396. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_E2720/E283Q에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
397. 구현예 386에 있어서, pI 변이체 치환은 pl_(+)_등전자성_E269Q에 존재하는 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
398. 구현예 385 내지 397 중 어느 하나에 있어서, AB1에 작동적으로 연결된 Fc 영역은 pI 변이체 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
399. 구현예 385 내지 398 중 어느 하나에 있어서, AB1에 작동적으로 연결된 Fc 영역은 pI 변이체 치환을 포함하는, BCMA 결합 분자.
400. 구현예 332 내지 399 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 434A, 434S, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 4361 또는 V/434S, 436V/428L, 252Y, 252Y/254T/256E, 259I/308F/428L, 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 236R, 328R, 236R/328R, 236N/267E, 243L, 298A 및 299T로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
401. 구현예 332 내지 399 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 434A, 434S 또는 434V로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
402. 구현예 401에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 428L을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
403. 구현예 401 내지 402 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 308F를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
404. 구현예 401 내지 403 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 259I를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
405. 구현예 401 내지 404 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 436I를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
406. 구현예 401 내지 405 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 252Y를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
407. 구현예 401 내지 406 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 254T를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
408. 구현예 401 내지 407 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 256E를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
409. 구현예 401 내지 408 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 239D 또는 239E를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
410. 구현예 401 내지 409 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 332E 또는 332D를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
411. 구현예 401 내지 410 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 267D 또는 267E를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
412. 구현예 401 내지 411 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 330L을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
413. 구현예 401 내지 412 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 236R 또는 236N을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
414. 구현예 401 내지 413 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 328R을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
415. 구현예 401 내지 414 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 243L을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
416. 구현예 401 내지 415 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 298A을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
417. 구현예 401 내지 416 중 어느 하나에 있어서, 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 299T를 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환을 추가로 포함하는, BCMA 결합 분자.
418. 구현예 332에 있어서,
(a) 제1 및 제2 변이체 Fc 영역은 아미노산 치환 S364K/E357Q : L368D/K370S를 포함하고;
(b) 제1 및/또는 제2 변이체 Fc 영역은 절제 변이체 변형 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하고,
(c) 제1 및/또는 제2 변이체 Fc 영역은 pI 변이체 치환 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_등전자성_A)를 포함하는, BCMA 결합 분자.
419. 구현예 418에 있어서, 제1 변이체 Fc 영역은 ABD1에 작동적으로 연결되고, 제2 변이체 Fc 영역은 ABD2에 작동적으로 연결된, BCMA 결합 분자.
420. 구현예 418에 있어서, 제1 변이체 Fc 영역은 ABD2에 작동적으로 연결되고, 제2 변이체 Fc 영역은 ABD1에 작동적으로 연결된, BCMA 결합 분자.
421. 구현예 418 내지 420 중 어느 하나에 있어서, 제1 변이체 Fc 영역은 절제 변이체 변형 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
422. 구현예 418 내지 421 중 어느 하나에 있어서, 제2 변이체 Fc 영역은 절제 변이체 변형 E233P/L234V/L235A/G236del/S267K를 포함하는, BCMA 결합 분자.
423. 구현예 418 내지 422 중 어느 하나에 있어서, 제1 변이체 Fc 영역은 pI 변이체 치환 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D (pl_(-)_등전자성_A)를 포함하는, BCMA 결합 분자.
424. 구현예 418 내지 423 중 어느 하나에 있어서, 제2 변이체 Fc 영역은 pI 변이체 치환 N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_등전자성_A)를 포함하는, BCMA 결합 분자.
425. 구현예 145 내지 331 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인을 포함하는, BCMA 결합 분자.
426. 구현예 425에 있어서, Fc 도메인은 Fc 이종이합체인, BCMA 결합 분자.
427. 구현예 426에 있어서, Fc 이종이합체는 표 6에 기재된 Fc 변형의 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
428. 구현예 426에 있어서, Fc 이종이합체는 노브-인-홀("KIH") 변형을 포함하는, BCMA 결합 분자.
429. 구현예 428에 있어서, KIH 변형은 부문 7.4.1.5.1 또는 표 6에 기재된 KIH 변형 중 어느 것인, BCMA 결합 분자.
430. 구현예 428에 있어서, KIH 변형은 부문 7.4.1.5.2 또는 표 6에 기재된 대안적인 KIH 변형 중 어느 것인, BCMA 결합 분자.
431. 구현예 426 내지 430 중 어느 하나에 있어서, 극성 브리지 변형을 포함하는, BCMA 결합 분자.
432. 구현예 431에 있어서, 극성 브리지 변형은 부문 7.4.1.5.7 또는 표 6에 기재된 극성 브리지 변형 중 어느 것인, BCMA 결합 분자.
433. 구현예 426 내지 432 중 어느 하나에 있어서, Fc 1 내지 Fc 150으로 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
434. 구현예 433에 있어서, Fc 1 내지 Fc 5로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
435. 구현예 433에 있어서, Fc 6 내지 Fc 10으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
436. 구현예 433에 있어서, Fc 11 내지 Fc 15로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
437. 구현예 433에 있어서, Fc 16 내지 Fc 20으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
438. 구현예 433에 있어서, Fc 21 내지 Fc 25로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
439. 구현예 433에 있어서, Fc 26 내지 Fc 30으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
440. 구현예 433에 있어서, Fc 31 내지 Fc 35로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
441. 구현예 433에 있어서, Fc 36 내지 Fc 40으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
442. 구현예 433에 있어서, Fc 41 내지 Fc 45로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
443. 구현예 433에 있어서, Fc 46 내지 Fc 50으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
444. 구현예 433에 있어서, Fc 51 내지 Fc 55로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
445. 구현예 433에 있어서, Fc 56 내지 Fc 60으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
446. 구현예 433에 있어서, Fc 61 내지 Fc 65로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
447. 구현예 433에 있어서, Fc 66 내지 Fc 70으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
448. 구현예 433에 있어서, Fc 71 내지 Fc 75로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
449. 구현예 433에 있어서, Fc 76 내지 Fc 80으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
450. 구현예 433에 있어서, Fc 81 내지 Fc 85로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
451. 구현예 433에 있어서, Fc 86 내지 Fc 90으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
452. 구현예 433에 있어서, Fc 91 내지 Fc 95로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
453. 구현예 433에 있어서, Fc 96 내지 Fc 100으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
454. 구현예 433에 있어서, Fc 101 내지 Fc 105로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
455. 구현예 433에 있어서, Fc 106 내지 Fc 110으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
456. 구현예 433에 있어서, Fc 111 내지 Fc 115로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
457. 구현예 433에 있어서, Fc 116 내지 Fc 120으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
458. 구현예 433에 있어서, Fc 121 내지 Fc 125로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
459. 구현예 433에 있어서, Fc 126 내지 Fc 130으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
460. 구현예 433에 있어서, Fc 131 내지 Fc 135로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
461. 구현예 433에 있어서, Fc 136 내지 Fc 140으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
462. 구현예 433에 있어서, Fc 141 내지 Fc 145로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
463. 구현예 433에 있어서, Fc 146 내지 Fc 150으로서 지정된 Fc 변형 중 적어도 하나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
464. 구현예 425 내지 463 중 어느 하나에 있어서, Fc 도메인은 변경된 효과기 기능을 갖는, BCMA 결합 분자.
465. 구현예 464에 있어서, Fc 도메인은 하나 이상의 Fc 수용체에 대한 변경된 결합을 갖는, BCMA 결합 분자.
466. 구현예 465에 있어서, 하나 이상의 Fc 수용체는 FcRN을 포함하는, BCMA 결합 분자.
467. 구현예 465 또는 구현예 466에 있어서, 하나 이상의 Fc 수용체는 백혈구 수용체를 포함하는, BCMA 결합 분자.
468. 구현예 425 내지 467 중 어느 하나에 있어서, Fc는 변형된 디설파이드 결합 구조를 갖는, BCMA 결합 분자.
469. 구현예 425 내지 468 중 어느 하나에 있어서, Fc는 변경된 글리코실화 패턴을 갖는, BCMA 결합 분자.
470. 구현예 425 내지 469 중 어느 하나에 있어서, Fc는 힌지 영역을 포함하는, BCMA 결합 분자.
471. 구현예 470에 있어서, 힌지 영역은 부문 7.4.2에 기재된 힌지 영역 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
472. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H1로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
473. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H2로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
474. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H3으로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
475. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H4로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
476. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H5로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
477. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H6으로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
478. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H7로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
479. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H8로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
480. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H9으로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
481. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H10으로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
482. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H11로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
483. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H12로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
484. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H13으로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
485. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H14로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
486. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H15로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
487. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H16으로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
488. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H17로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
489. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H18로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
490. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H19로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
491. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H20으로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
492. 구현예 471에 있어서, 힌지 영역은 H21로 지정된 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
493. 구현예 1 내지 492 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 scFv 도메인을 포함하는, BCMA 결합 분자.
494. 구현예 493에 있어서, 적어도 하나의 scFv는 VH 및 VL 도메인을 연결시키는 링커를 포함하는, BCMA 결합 분자.
495. 구현예 494에 있어서, 링커는 5개 내지 25개 길이의 아미노산인, BCMA 결합 분자.
496. 구현예 495에 있어서, 링커는 12개 내지 20개 길이의 아미노산인, BCMA 결합 분자.
497. 구현예 494 내지 496 중 어느 하나에 있어서, 링커는 하전된 링커 및/또는 가요성 링커인, BCMA 결합 분자.
498. 구현예 494 내지 497 중 어느 하나에 있어서, 링커는 링커 L1 내지 L54 중 어느 하나로부터 선택되는, BCMA 결합 분자.
499. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L1로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
500. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L2로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
501. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L3으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
502. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L4로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
503. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L5로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
504. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L6으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
505. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L7로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
506. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L8로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
507. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L9로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
508. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L10으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
509. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L11로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
510. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L12로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
511. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L13으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
512. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L14로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
513. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L15로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
514. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L16으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
515. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L17로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
516. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L18로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
517. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L19로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
518. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L20으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
519. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L21로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
520. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L22로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
521. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L23으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
522. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L24로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
523. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L25로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
524. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L26으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
525. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L27로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
526. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L28로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
527. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L29로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
528. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L30으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
529. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L31로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
530. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L32로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
531. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L33으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
532. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L34로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
533. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L35로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
534. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L36으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
535. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L37로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
536. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L38로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
537. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L39로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
538. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L40으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
539. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L41로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
540. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L42로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
541. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L43으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
542. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L44로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
543. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L45로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
544. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L46으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
545. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L47로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
546. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L48로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
547. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L49로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
548. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L50으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
549. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L51로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
550. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L52로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
551. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L53으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
552. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L54로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
553. 구현예 1 내지 552 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인을 포함하는, BCMA 결합 분자.
554. 구현예 553에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 표 2에 기재된 Fab 이종이합체화 변형 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
555. 구현예 554에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F1로서 지정된 Fab 이종이합체화 변형 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
556. 구현예 554에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F2로서 지정된 Fab 이종이합체화 변형 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
557. 구현예 554에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F3으로서 지정된 Fab 이종이합체화 변형 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
558. 구현예 554에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F4로서 지정된 Fab 이종이합체화 변형 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
559. 구현예 554에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F5로서 지정된 Fab 이종이합체화 변형 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
560. 구현예 554에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F6으로서 지정된 Fab 이종이합체화 변형 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
561. 구현예 554에 있어서, 적어도 하나의 Fab 도메인은 F7로서 지정된 Fab 이종이합체화 변형 중 어느 것을 포함하는, BCMA 결합 분자.
562. 구현예 145 내지 561 중 어느 하나에 있어서, 링커를 통해 서로 연결된 적어도 2개의 ABD, ABD와 ABD 사슬 또는 2개의 ABD 사슬을 포함하는 이중특이적 결합 분자인, BCMA 결합 분자.
563. 구현예 562에 있어서, 링커는 5개 내지 25개 길이의 아미노산인, BCMA 결합 분자.
564. 구현예 563에 있어서, 링커는 12개 내지 20개 길이의 아미노산인, BCMA 결합 분자.
565. 구현예 562 내지 564 중 어느 하나에 있어서, 링커는 하전된 링커 및/또는 가요성 링커인, BCMA 결합 분자.
566. 구현예 562 내지 565 중 어느 하나에 있어서, 링커는 링커 L1 내지 L54 중 어느 하나로부터 선택되는, BCMA 결합 분자.
567. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L1로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
568. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L2로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
569. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L3으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
570. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L4로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
571. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L5로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
572. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L6으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
573. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L7로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
574. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L8로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
575. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L9로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
576. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L10으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
577. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L11로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
578. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L12로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
579. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L13으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
580. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L14로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
581. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L15로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
582. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L16으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
583. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L17로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
584. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L18로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
585. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L19로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
586. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L20으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
587. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L21로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
588. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L22로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
589. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L23으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
590. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L24로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
591. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L25로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
592. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L26으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
593. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L27로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
594. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L28로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
595. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L29로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
596. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L30으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
597. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L31로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
598. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L32로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
599. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L33으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
600. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L34로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
601. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L35로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
602. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L36으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
603. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L37로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
604. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L38로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
605. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L39로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
606. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L40으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
607. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L41로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
608. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L42로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
609. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L43으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
610. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L44로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
611. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L45로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
612. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L46으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
613. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L47로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
614. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L48로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
615. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L49로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
616. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L50으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
617. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L51로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
618. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L52로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
619. 구현예 498에 있어서, 링커 영역은 L53으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
620. 구현예 566에 있어서, 링커 영역은 L54로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
621. 구현예 145 내지 620 중 어느 하나에 있어서, 2가 BCMA 결합 분자인, BCMA 결합 분자.
622. 구현예 621에 있어서, 2가 BCMA 결합 분자는 도 1b 내지 도 1f에 도시된 입체형태 중 어느 하나를 갖는, BCMA 결합 분자.
623. 구현예 622에 있어서, 2가 BCMA 결합 분자는 도 1b에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
624. 구현예 622에 있어서, 2가 BCMA 결합 분자는 도 1c에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
625. 구현예 622에 있어서, 2가 BCMA 결합 분자는 도 1d에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
626. 구현예 622에 있어서, 2가 BCMA 결합 분자는 도 1e에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
627. 구현예 622에 있어서, 2가 BCMA 결합 분자는 도 1f에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
628. 구현예 622 내지 627 중 어느 하나에 있어서, ABD는 B1로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
629. 구현예 622 내지 627 중 어느 하나에 있어서, ABD는 B2로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
630. 구현예 145 내지 620 중 어느 하나에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자인, BCMA 결합 분자.
631. 구현예 630에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1g 내지 도 1z에 도시된 입체형태 중 어느 하나를 갖는, BCMA 결합 분자.
632. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1g에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
633. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1h에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
634. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1i에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
635. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1j에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
636. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1k에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
637. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1l에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
638. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1m에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
639. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1n에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
640. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1o에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
641. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1p에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
642. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1q에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
643. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1r에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
644. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1s에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
645. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1t에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
646. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1u에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
647. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1v에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
648. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1w에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
649. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1x에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
650. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1y에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
651. 구현예 631에 있어서, 3가 BCMA 결합 분자는 도 1z에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
652. 실시형태 631 내지 651 중 어느 하나에 있어서, ABD는 T1로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
653. 실시형태 631 내지 651 중 어느 하나에 있어서, ABD는 T2로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
654. 구현예 631 내지 651 중 어느 하나에 있어서, ABD는 T3으로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
655. 실시형태 631 내지 651 중 어느 하나에 있어서, ABD는 T4로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
656. 실시형태 631 내지 651 중 어느 하나에 있어서, ABD는 T5로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
657. 실시형태 631 내지 651 중 어느 하나에 있어서, ABD는 T6으로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
658. 구현예 145 내지 620 중 어느 하나에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자인, BCMA 결합 분자.
659. 구현예 658에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자는 도 1aa 내지 도 1ag에 도시된 입체형태 중 어느 하나를 갖는, BCMA 결합 분자.
660. 구현예 659에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자는 도 1aa에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
661. 구현예 659에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자는 도 1ab에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
662. 구현예 659에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자는 도 1ac에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
663. 구현예 659에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자는 도 1ad에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
664. 구현예 659에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자는 도 1ae에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
665. 구현예 659에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자는 도 1af에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
666. 구현예 659에 있어서, 4가 BCMA 결합 분자는 도 1ag에 도시된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
667. 구현예 659 내지 666 중 어느 하나에 있어서, ABD는 Tv 1 내지 Tv 24로 지정된 입체형태 중 어느 것을 갖는, BCMA 결합 분자.
668. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 1로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
669. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 2로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
670. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 3으로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
671. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 4로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
672. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 5로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
673. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 6으로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
674. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 7로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
675. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 8로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
676. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 9로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
677. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 10으로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
678. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 11로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
679. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 12로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
680. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 13으로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
681. 구현예 667에 있어서, ABD는 Tv 14로 지정된 입체형태를 갖는, BCMA 결합 분자.
682. 구현예 1 내지 681 중 어느 하나에 있어서, 교차-종 반응성을 갖는, BCMA 결합 분자.
683. 구현예 682에 있어서, BCMA 결합 분자는 하나 이상의 비인간 포유류 종에서 BCMA에 특이적으로 추가로 결합하는, BCMA 결합 분자.
684. 구현예 683에 있어서, 하나 이상의 비인간 포유류 종은 하나 이상의 비인간 영장류 종을 포함하는, BCMA 결합 분자.
685. 구현예 684에 있어서, 하나 이상의 비인간 영장류 종은 마카카 파스시쿨라리스를 포함하는, BCMA 결합 분자.
686. 구현예 684 또는 구현예 685에 있어서, 하나 이상의 비인간 영장류 종은 마카카 물라타를 포함하는, BCMA 결합 분자.
687. 구현예 684 내지 686 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 비인간 영장류 종은 마카카 네메스트리나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
688. 구현예 682 내지 687 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 비인간 포유류 종은 무스 무스쿨루스를 포함하는, BCMA 결합 분자.
689. 구현예 1 내지 681 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 교차-종 반응성을 갖지 않는, BCMA 결합 분자.
690. 구현예 145 내지 681 중 어느 하나에 있어서, BBM이고, ABD1 및/또는 ABD2는 교차-종 반응성을 갖는, BCMA 결합 분자.
691. 구현예 690에 있어서, ABD1은 하나 이상의 비인간 포유류 종에서 BCMA에 특이적으로 추가로 결합하는, BCMA 결합 분자.
692. 구현예 690 또는 구현예 691에 있어서, ABD2는 하나 이상의 비인간 포유류 종에서 TCR 복합체의 성분에 특이적으로 추가로 결합하는, BCMA 결합 분자.
693. 구현예 690 내지 692 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 비인간 포유류 종은 하나 이상의 비인간 영장류 종을 포함하는, BCMA 결합 분자.
694. 구현예 693에 있어서, 하나 이상의 비인간 영장류 종은 마카카 파스시쿨라리스를 포함하는, BCMA 결합 분자.
695. 구현예 693 또는 구현예 694에 있어서, 하나 이상의 비인간 영장류 종은 마카카 물라타를 포함하는, BCMA 결합 분자.
696. 구현예 693 내지 695 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 비인간 영장류 종은 마카카 네메스트리나를 포함하는, BCMA 결합 분자.
697. 구현예 692 내지 696 중 어느 하나에 있어서, 하나 이상의 비인간 포유류 종은 무스 무스쿨루스를 포함하는, BCMA 결합 분자.
698. 구현예 145 내지 681 중 어느 하나에 있어서, BBM이고, ABD1 및 ABD2는 교차-종 반응성을 갖지 않는, BCMA 결합 분자.
699. BCMA 결합 분자로서,
(a) 제1 폴리펩타이드이되,
(i) 제1 Fc 영역을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인;
(ii) scFv 가변 경 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중 도메인을 포함하는 scFv로서 힌지에 의해 제1 Fc 영역의 N 말단에 공유 부착된 scFv를 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
(b) 제2 폴리펩타이드이되,
(i) 중쇄 가변 도메인;
(ii) 제2 Fc 영역을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 제2 폴리펩타이드; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하고;
여기서,
A. 제1 및 제2 Fc 영역은 Fc 도메인을 형성하고;
B. 제1 및 제2 Fc 영역은 S364K/E357Q : L368D/ 370S를 포함하는 아미노산 치환의 세트를 갖고, 예를 들어 제1 Fc 영역은 S364K/E357Q 치환을 포함하고, 제2 Fc 영역은 L368D/ 370S 치환을 포함하고;
C. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고, 예를 들어 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고;
D. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고, 예를 들어 제1 Fc 영역이 아닌 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고;
E. 제2 폴리펩타이드의 중쇄 가변 도메인 및 제3 폴리펩타이드의 경쇄 가변 도메인은 표 1C-1 및 표 1C-2, 표 1D-1 및 표 1D-2, 표 1E-1 및 표 1E-2, 표 1F-1 및 표 1F-2, 표 1G-1 및 표 1G-2, 또는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 AB1의 CDR 서열을 포함하고;
F. scFv는 인간 CD3에 결합하는, BCMA 결합 분자.
700. 구현예 699에 있어서, 제3 폴리펩타이드의 경쇄 가변 도메인 및 제2 폴리펩타이드의 중쇄 도메인은 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB1의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
701. BCMA 결합 분자로서,
(a) 제1 폴리펩타이드이되,
(i) 제1 Fc 영역을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인;
(ii) scFv 가변 경 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중 도메인을 포함하는 scFv로서 힌지에 의해 제1 Fc 영역의 N 말단에 공유 부착된 scFv를 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
(b) 제2 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩타이드이되,
(i) 중쇄 가변 도메인;
(ii) 제2 Fc 영역을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 제2 폴리펩타이드; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하고;
여기서,
A. 제1 및 제2 Fc 영역은 Fc 도메인을 형성하고;
B. 제1 및 제2 Fc 영역은 S364K/E357Q : L368D/ 370S를 포함하는 아미노산 치환의 세트를 갖고, 예를 들어 제1 Fc 영역은 S364K/E357Q 치환을 포함하고, 제2 Fc 영역은 L368D/ 370S 치환을 포함하고;
C. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고, 예를 들어 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고;
D. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고, 예를 들어 제1 Fc 영역이 아닌 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고;
E. 제2 폴리펩타이드의 중쇄 가변 도메인 및 제3 폴리펩타이드의 경쇄 가변 도메인은 표 1C-1 및 표 1C-2, 표 1D-1 및 표 1D-2, 표 1E-1 및 표 1E-2, 표 1F-1 및 표 1F-2, 표 1G-1 및 표 1G-2, 또는 표 1H-1 및 표 1H-2에 기재된 AB2의 CDR 서열을 포함하고;
F. scFv는 인간 CD3에 결합하는, BCMA 결합 분자.
702. 구현예 701에 있어서, 제3 폴리펩타이드의 경쇄 가변 도메인 및 제2 폴리펩타이드의 중쇄 도메인은 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB2의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
703. BCMA 결합 분자로서,
(a) 제1 폴리펩타이드이되,
(i) 제1 Fc 영역을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인;
(ii) scFv 가변 경 도메인, scFv 링커 및 scFv 가변 중 도메인을 포함하는 scFv로서 힌지에 의해 제1 Fc 영역의 N 말단에 공유 부착된 scFv를 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
(b) 제2 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩타이드이되,
(i) 중쇄 가변 도메인;
(ii) 제2 Fc 영역을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 제2 폴리펩타이드; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하고;
여기서,
A. 제1 및 제2 Fc 영역은 Fc 도메인을 형성하고;
B. 제1 및 제2 Fc 영역은 S364K/E357Q : L368D/ 370S를 포함하는 아미노산 치환의 세트를 갖고, 예를 들어 제1 Fc 영역은 S364K/E357Q 치환을 포함하고, 제2 Fc 영역은 L368D/ 370S 치환을 포함하고;
C. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고, 예를 들어 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고;
D. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E, 및 N421D를 포함하고, 예를 들어 제1 Fc 영역이 아닌 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고;
E. 제2 폴리펩타이드의 중쇄 가변 도메인 및 제3 폴리펩타이드의 경쇄 가변 도메인은 표 1I-1 및 표 1I-2, 표 1J-1 및 표 1J-2, 표 1K-1(a) 및 표 1K-2, 표 1K-1(b) 및 표 1K-2, 표 1L-1 및 표 1L-2, 표 1M-1 및 표 1M-2, 또는 표 1N-1 및 표 1N-2에 기재된 AB3의 CDR 서열을 포함하고;
F. scFv는 인간 CD3에 결합하는, BCMA 결합 분자.
704. 구현예 703에 있어서, 제3 폴리펩타이드의 경쇄 가변 도메인 및 제2 폴리펩타이드의 중쇄 도메인은 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB3의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
705. 구현예 699 내지 704 중 어느 하나에 있어서, scFv 가변 경 도메인 및 scFv 가변 중 도메인은 표 3A에 기재된 CD3-23의 가변 경 도메인 및 가변 중 도메인을 포함하는, BCMA 결합 분자.
706. 구현예 699 내지 705 중 어느 하나에 있어서, scFv 링커의 아미노산 서열은 표 10에 기재된 아미노산 서열로부터 선택되는, BCMA 결합 분자.
707. 구현예 706에 있어서, scFv 링커는 L36으로 지정된 링커의 아미노산 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
708. BCMA 결합 분자로서,
(a) 제1 폴리펩타이드이되,
(i) 제1 Fc 영역을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인;
(ii) 표 3A에서 CD3-23으로 지정된 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv로서 힌지에 의해 제1 Fc 영역의 N 말단에 공유 부착된 scFv를 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
(b) 제2 폴리펩타이드이되,
(i) 중쇄 가변 도메인;
(ii) 제2 Fc 영역을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 제2 폴리펩타이드; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하고;
여기서,
A. 제1 및 제2 Fc 영역은 Fc 도메인을 형성하고;
B. 제1 및 제2 Fc 영역은 S364K/E357Q : L368D/ 370S를 포함하는 아미노산 치환의 세트를 갖고, 예를 들어 제1 Fc 영역은 S364K/E357Q 치환을 포함하고, 제2 Fc 영역은 L368D/ 370S 치환을 포함하고;
C. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고, 예를 들어 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고;
D. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E, 및 N421D를 포함하고, 예를 들어 제1 Fc 영역이 아닌 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고;
E. 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인은 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB1의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
709. BCMA 결합 분자로서,
(a) 제1 폴리펩타이드이되,
(i) 제1 Fc 영역을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인;
(ii) 표 3A에서 CD3-23으로 지정된 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv로서 힌지에 의해 제1 Fc 영역의 N 말단에 공유 부착된 scFv를 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
(b) 제2 폴리펩타이드이되,
(i) 중쇄 가변 도메인;
(ii) 제2 Fc 영역을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 제2 폴리펩타이드; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하고;
여기서,
A. 제1 및 제2 Fc 영역은 Fc 도메인을 형성하고;
B. 제1 및 제2 Fc 영역은 S364K/E357Q : L368D/ 370S를 포함하는 아미노산 치환의 세트를 갖고, 예를 들어 제1 Fc 영역은 S364K/E357Q 치환을 포함하고, 제2 Fc 영역은 L368D/ 370S 치환을 포함하고;
C. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고, 예를 들어 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고;
D. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E, 및 N421D를 포함하고, 예를 들어 제1 Fc 영역이 아닌 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고;
E. 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인은 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB2의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
710. BCMA 결합 분자로서,
(a) 제1 폴리펩타이드이되,
(i) 제1 Fc 영역을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인;
(ii) 표 3A에서 CD3-23으로 지정된 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv로서 힌지에 의해 제1 Fc 영역의 N 말단에 공유 부착된 scFv를 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
(b) 제2 폴리펩타이드이되,
(i) 중쇄 가변 도메인;
(ii) 제2 Fc 영역을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 제2 폴리펩타이드; 및
(c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하고;
여기서,
A. 제1 및 제2 Fc 영역은 Fc 도메인을 형성하고;
B. 제1 및 제2 Fc 영역은 S364K/E357Q : L368D/ 370S를 포함하는 아미노산 치환의 세트를 갖고, 예를 들어 제1 Fc 영역은 S364K/E357Q 치환을 포함하고, 제2 Fc 영역은 L368D/ 370S 치환을 포함하고;
C. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고, 예를 들어 제1 및 제2 Fc 영역 둘 다는 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del, S267K를 포함하고;
D. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E, 및 N421D를 포함하고, 예를 들어 제1 Fc 영역이 아닌 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고;
E. 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인은 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB3의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
711. 표 11A에 기재된 2가 AB1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진, BCMA 결합 분자.
712. 표 11B에 기재된 3가 AB1의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진, BCMA 결합 분자.
713. 표 11C에 기재된 2가 AB2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진, BCMA 결합 분자.
714. 표 11D에 기재된 3가 AB2의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진, BCMA 결합 분자.
715. 표 11E에 기재된 2가 AB3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진, BCMA 결합 분자.
716. 표 11F에 기재된 3가 AB3의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 포함하거나 이것으로 이루어진, BCMA 결합 분자.
717. 구현예 1 내지 716 중 어느 하나에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, BCMA 결합 분자.
718. 구현예 1 내지 716 중 어느 하나에 있어서, BCMA의 발현과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, BCMA 결합 분자.
719. 구현예 718에 있어서, 질환 또는 장애는 암을 포함하는, BCMA 결합 분자.
720. 구현예 719에 있어서, 암은 B 세포 악성종양을 포함하는, BCMA 결합 분자.
721. 구현예 720에 있어서, B 세포 악성종양은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인, BCMA 결합 분자.
722. 구현예 719에 있어서, 암은 호지킨 림프종인, BCMA 결합 분자.
723. 구현예 722에 있어서, 호지킨 림프종은 결절성 경화성 호지킨 림프종인, BCMA 결합 분자.
724. 구현예 722에 있어서, 호지킨 림프종은 혼합 세포질 하위유형 호지킨 림프종인, BCMA 결합 분자.
725. 구현예 722에 있어서, 호지킨 림프종은 림프구 농후 또는 림프구성 우세 호지킨 림프종인, BCMA 결합 분자.
726. 구현예 722에 있어서, 호지킨 림프종은 림프구 고갈 호지킨 림프종인, BCMA 결합 분자.
727. 구현예 719에 있어서, 암은 비호지킨 림프종인, BCMA 결합 분자.
728. 구현예 727에 있어서, 비호지킨 림프종은 B 세포 림프종 또는 T 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
729. 구현예 727에 있어서, 비호지킨 림프종은 B 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
730. 구현예 727에 있어서, 비호지킨 림프종은 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소형 림프구성 림프종(SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발텐스트롬마크로글로불린혈증), 모발 세포 백혈병, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 가슴세로칸 대형 B 세포 림프종, 종격동 회색 부위 림프종(MGZL), 비장 변연부 B 세포 림프종, MALT의 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종 또는 원발성 삼출성 림프종인, BCMA 결합 분자.
731. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL)인, BCMA 결합 분자.
732. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 소포성 림프종인, BCMA 결합 분자.
733. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소형 림프구성 림프종(SLL)인, BCMA 결합 분자.
734. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 외투 세포 림프종(MCL)인, BCMA 결합 분자.
735. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 변연부 림프종인, BCMA 결합 분자.
736. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 버킷 림프종인, BCMA 결합 분자.
737. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 림프형질세포성 림프종(발텐스트롬마크로글로불린혈증)인, BCMA 결합 분자.
738. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 모발 세포 백혈병인, BCMA 결합 분자.
739. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종인, BCMA 결합 분자.
740. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 원발성 가슴세로칸 대형 B 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
741. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 종격동 회색 부위 림프종(MGZL)인, BCMA 결합 분자.
742. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 비장 변연부 B 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
743. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 MALT의 림프절외 변연부 B 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
744. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 림프절 변연부 B 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
745. 구현예 730에 있어서, 비호지킨 림프종은 원발성 삼출성 림프종인, BCMA 결합 분자.
746. 구현예 727에 있어서, 비호지킨 림프종은 T 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
747. 구현예 746에 있어서, 비호지킨 림프종은 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 성인 T 세포 림프종/백혈병, 혈관중심성 림프종, 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 림프절외 자연 살해자/T 세포 림프종, 장병변 T 세포 림프종, 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L) 또는 상세불명 말초 T 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
748. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 역형성 대세포 림프종(ALCL)인, BCMA 결합 분자.
749. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 성인 T 세포 림프종/백혈병인, BCMA 결합 분자.
750. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 혈관중심성 림프종인, BCMA 결합 분자.
751. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 혈관면역모세포 T 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
752. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 피부 T 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
753. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 림프절외 자연 살해자/T 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
754. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 장병변 T 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
755. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L)인, BCMA 결합 분자.
756. 구현예 747에 있어서, 비호지킨 림프종은 상세불명 말초 T 세포 림프종인, BCMA 결합 분자.
757. 구현예 719에 있어서, 암은 다발성 골수종인, BCMA 결합 분자.
758. 구현예 719에 있어서, 암은 형질세포성 수지상 세포 신생물인, BCMA 결합 분자.
759. 구현예 719에 있어서, 암은 백혈병을 포함하는, BCMA 결합 분자.
760. 구현예 759에 있어서, 백혈병은 B 세포 급성 림프구 백혈병("BALL"), T 세포 급성 림프구 백혈병("TALL"), 급성 림프구 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 모발 세포 백혈병, 형질세포종/골수종, 전구체 B 림프아구성 백혈병/림프종 (PB-LBL/L), 거대 과립 림프구 백혈병, 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L), T 세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병(T-CLL/PLL)인, BCMA 결합 분자.
761. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 B 세포 급성 림프구 백혈병("BALL")인, BCMA 결합 분자.
762. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 T 세포 급성 림프구 백혈병("TALL")인, BCMA 결합 분자.
763. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 급성 림프구 백혈병(ALL)인, BCMA 결합 분자.
764. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML)인, BCMA 결합 분자.
765. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL)인, BCMA 결합 분자.
766. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL)인, BCMA 결합 분자.
767. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL)인, BCMA 결합 분자.
768. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 모발 세포 백혈병인, BCMA 결합 분자.
769. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 형질세포종/골수종인, BCMA 결합 분자.
770. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 전구체 B 림프아구성 백혈병/림프종(PB-LBL/L)인, BCMA 결합 분자.
771. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 거대 과립 림프구 백혈병인, BCMA 결합 분자.
772. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L)인, BCMA 결합 분자.
773. 구현예 760에 있어서, 백혈병은 T 세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병(T-CLL/PLL)인 BCMA 결합 분자.
774. 구현예 719에 있어서, 암은 뇌암인, BCMA 결합 분자.
775. 구현예 774에 있어서, 뇌암은 성상세포종 또는 교모세포종인 BCMA 결합 분자.
776. 구현예 775에 있어서, 뇌암은 성상세포종인, BCMA 결합 분자.
777. 구현예 775에 있어서, 뇌암은 교모세포종인, BCMA 결합 분자.
778. 구현예 719에 있어서, 암은 전립선암인, BCMA 결합 분자.
779. 구현예 778에 있어서, 전립선암은 거세 저항 전립선암인, BCMA 결합 분자.
780. 구현예 778에 있어서, 전립선암은 치료 내성 전립선암인, BCMA 결합 분자.
781. 구현예 778에 있어서, 전립선암은 전이성 전립선암인, BCMA 결합 분자.
782. 구현예 719에 있어서, 암은 췌장암인, BCMA 결합 분자.
783. 구현예 719에 있어서, 암은 폐암인, BCMA 결합 분자.
784. 구현예 718에 있어서, 질환 또는 장애는 혈장 세포 신생물을 포함하는, BCMA 결합 분자.
785. 구현예 784에 있어서, 혈장 세포 신생물은 무증상 다발성 골수종(SMM) 또는 의미 불명의 단일클론성 감마글로불린병증(MGUS)을 포함하는, BCMA 결합 분자.
786. 구현예 785에 있어서, 혈장 세포 신생물은 무증상 다발성 골수종(SMM)을 포함하는, BCMA 결합 분자.
787. 구현예 785에 있어서, 혈장 세포 신생물은 의미 불명의 단일클론성 감마글로불린병증(MGUS)을 포함하는, BCMA 결합 분자.
788. 구현예 718에 있어서, 질환 또는 장애는 형질세포종을 포함하는, BCMA 결합 분자.
789. 구현예 788에 있어서, 형질세포종은 혈장 세포 이혼화증, 고립 골수종, 고립 형질세포종, 수질외 형질세포종 또는 다발성 형질세포종인, BCMA 결합 분자.
790. 구현예 788에 있어서, 형질세포종은 혈장 세포 이혼화증인, BCMA 결합 분자.
791. 구현예 788에 있어서, 형질세포종은 고립 골수종인, BCMA 결합 분자.
792. 구현예 788에 있어서, 형질세포종은 고립 형질세포종인, BCMA 결합 분자.
793. 구현예 788에 있어서, 형질세포종은 수질외 형질세포종인, BCMA 결합 분자.
794. 구현예 788에 있어서, 형질세포종은 다발성 형질세포종인, BCMA 결합 분자.
795. 구현예 718에 있어서, 질환 또는 장애는 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증을 포함하는, BCMA 결합 분자.
796. 구현예 718에 있어서, 질환 또는 장애는 POEMS 증후군을 포함하는, BCMA 결합 분자.
797. 구현예 718에 있어서, 질환 또는 장애는 감염인, BCMA 결합 분자.
798. 구현예 797에 있어서, 감염은 바이러스 감염인, BCMA 결합 분자.
799. 구현예 798에 있어서, 바이러스 감염은 HIV 감염인, BCMA 결합 분자.
800. 구현예 797에 있어서, 감염은 진균 감염인, BCMA 결합 분자.
801. 구현예 800에 있어서, 진균 감염은 C. 네오포르만스 감염인, BCMA 결합 분자.
802. 구현예 718에 있어서, 질환 또는 장애는 자가면역 장애인, BCMA 결합 분자.
803. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 전신 홍반 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스성 관절염(RA), 연소성 특발성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 피부근육병, I형 진성 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 애디슨병, 셀리악병, 크론병, 악성 빈혈, 심상성 천포창, 백반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 거대 세포 동맥염, 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS)(예를 들어, 재발-완화형 MS(RRMS)), 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 수포성 유사천포창, 궤양성 대장염, 갈랑 바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 항인지질 증후군, 기면증, 사르코이드증 또는 베게너 육아종증인, BCMA 결합 분자.
804. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 전신 홍반 루푸스(SLE)인, BCMA 결합 분자.
805. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 쇼그렌 증후군인, BCMA 결합 분자.
806. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 피부경화증인, BCMA 결합 분자.
807. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 류마티스성 관절염(RA)인, BCMA 결합 분자.
808. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 연소성 특발성 관절염인, BCMA 결합 분자.
809. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 이식편 대 숙주 질환인, BCMA 결합 분자.
810. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 피부근육병인, BCMA 결합 분자.
811. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 I형 진성 당뇨병인, BCMA 결합 분자.
812. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 하시모토 갑상선염인, BCMA 결합 분자.
813. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 그레이브병인, BCMA 결합 분자.
814. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 애디슨병인, BCMA 결합 분자.
815. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 셀리악병인, BCMA 결합 분자.
816. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 크론병인, BCMA 결합 분자.
817. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 악성 빈혈인, BCMA 결합 분자.
818. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 심상성 천포창인, BCMA 결합 분자.
819. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 백반증인, BCMA 결합 분자.
820. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 자가면역 용혈성 빈혈인, BCMA 결합 분자.
821. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 특발성 혈소판감소성 자반병인, BCMA 결합 분자.
822. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 거대 세포 동맥염인, BCMA 결합 분자.
823. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 중증 근무력증인, BCMA 결합 분자.
824. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증(MS)인, BCMA 결합 분자.
825. 구현예 802에 있어서, MS는 재발-완화형 MS(RRMS)인, BCMA 결합 분자.
826. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 사구체신염인, BCMA 결합 분자.
827. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 굿패스쳐 증후군인, BCMA 결합 분자.
828. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 수포성 유사천포창인, BCMA 결합 분자.
829. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 궤양성 대장염인, BCMA 결합 분자.
830. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 갈랑 바레 증후군인, BCMA 결합 분자.
831. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증인, BCMA 결합 분자.
832. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 항인지질 증후군인, BCMA 결합 분자.
833. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 기면증인, BCMA 결합 분자.
834. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 사르코이드증인, BCMA 결합 분자.
835. 구현예 802에 있어서, 자가면역 장애는 베게너 육아종증인, BCMA 결합 분자.
836. 구현예 1 내지 716 중 어느 하나의 BCMA 결합 분자 및 BCMA 결합 분자의 생체내 반감기를 연장시키는 모이어티를 포함하는 접합체.
837. 구현예 836에 있어서, 모이어티는 부문 7.8에 기재된 임의의 모이어티인, 접합체.
838. 구현예 836 또는 구현예 837에 있어서, 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리펩타이드, 탄수화물, 지방산, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는, 접합체.
839. 구현예 838에 있어서, 모이어티는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는, 접합체.
840. 구현예 838에 있어서, 모이어티는 폴리펩타이드를 포함하는, 접합체.
841. 구현예 840에 있어서, 폴리펩타이드는 알부민, 선택적으로 인간 혈청 알부민을 포함하는, 접합체.
842. 구현예 838에 있어서, 모이어티는 탄수화물을 포함하는, 접합체.
843. 구현예 842에 있어서, 탄수화물은 폴리시알산을 포함하는, 접합체.
844. 구현예 842에 있어서, 탄수화물은 하이드록시에틸 전분(HES) 유도체를 포함하는, 접합체.
845. 구현예 838에 있어서, 모이어티는 지방산을 포함하는, 접합체.
846. 구현예 1 내지 716 중 어느 하나의 BCMA 결합 분자, 또는 구현예 836 내지 845 중 어느 하나의 접합체, 및 진단학적 또는 검출 가능한 제제를 포함하는, 접합체.
847. 구현예 846에 있어서, 진단학적 또는 검출 가능한 제제는 부문 7.10에 기재된 임의의 제제인, 접합체.
848. 구현예 846 또는 구현예 847에 있어서, 진단학적 또는 검출 가능한 제제는 효소를 포함하는, 접합체.
849. 구현예 846 또는 구현예 847에 있어서, 진단학적 또는 검출 가능한 제제는 형광 염료를 포함하는, 접합체.
850. 구현예 846 또는 구현예 847에 있어서, 진단학적 또는 검출 가능한 제제는 방사성 핵종을 포함하는, 접합체.
851. 구현예 1 내지 716 중 어느 하나의 BCMA 결합 분자 또는 구현예 836 내지 850 중 어느 하나의 접합체, 및 제제, 선택적으로 치료제, 진단제, 마스킹 모이어티, 절단 가능한 모이어티, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 접합체.
852. 구현예 851에 있어서, 상기 제제는 세포독성제 또는 세포증식억제제인, 접합체.
853. 구현예 852에 있어서, 상기 제제는 부문 7.9에 기재된 제제 중 어느 하나인, 접합체.
854. 구현예 852 또는 853에 있어서, 상기 제제는 부문 7.9.1에 기재된 제제 중 어느 하나인, 접합체.
855. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 방사성핵종에 접합된, 접합체.
856. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 알킬화제에 접합된, 접합체.
857. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 선택적으로 국소이성질화효소 I 억제제 또는 국소이성질화효소 II 억제제인 국소이성질화효소 억제제에 접합된, 접합체.
858. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 DNA 손상제에 접합된, 접합체.
859. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 DNA 삽입제, 선택적으로 홈 결합제, 예컨대 소홈 결합제에 접합된, 접합체.
860. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 RNA/DNA 대사길항물질에 접합된, 접합체.
861. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 키나제 억제제에 접합된, 접합체.
862. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 단백질 합성 억제제에 접합된, 접합체.
863. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제에 접합된, 접합체.
864. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 선택적으로 미토콘드리아에서 포스포릴 이전 반응의 억제제인 미토콘드리아 억제제에 접합된, 접합체.
865. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 항유사분열제에 접합된, 접합체.
866. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 메이탄시노이드에 접합된, 접합체.
867. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 키네신 억제제에 접합된, 접합체.
868. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 키네신-유사 단백질 KIF11 억제제에 접합된, 접합체.
869. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 V-ATPase(공포성-H형+ -ATPase) 억제제에 접합된, 접합체.
870. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 전세포자멸사제에 접합된, 접합체.
871. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 Bcl2(B 세포 림프종 2) 억제제에 접합된, 접합체.
872. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 MCL1(골수성 세포 백혈병 1) 억제제에 접합된, 접합체.
873. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 HSP90(열 충격 단백질 90) 억제제에 접합된, 접합체.
874. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 IAP(세포자멸사의 억제제) 억제제에 접합된, 접합체.
875. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 mTOR(라파마이신의 메커니즘 표적) 억제제에 접합된, 접합체.
876. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 미세소관 안정제에 접합된, 접합체.
877. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 미세소관 탈안정제에 접합된, 접합체.
878. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 아우리스타틴에 접합된, 접합체.
879. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 돌라스타틴에 접합된, 접합체.
880. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 MetAP(메티오닌 아미노펩티다아제)에 접합된, 접합체.
881. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 CRM1(염색체 유지 1) 억제제에 접합된, 접합체.
882. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 DPPIV(디펩티딜 펩티다아제 IV) 억제제에 접합된, 접합체.
883. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 프로테아좀 억제제에 접합된, 접합체.
884. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 단백질 합성 억제제에 접합된, 접합체.
885. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 CDK2(사이클린-의존적 키나제 2) 억제제에 접합된, 접합체.
886. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 CDK9(사이클린-의존적 키나제 9) 억제제에 접합된, 접합체.
887. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 RNA 중합효소 억제제에 접합된, 접합체.
888. 구현예 851 내지 854 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 DHFR(이수소엽산 환원효소) 억제제에 접합된, 접합체.
889. 구현예 851 내지 888 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 선택적으로 절단 가능한 링커 또는 절단 불가능한 링커, 예를 들어, 부문 7.9.2에 기재된 링커인 링커로 BCMA 결합 분자에 부착되는, 접합체.
890. 구현예 1 내지 716 중 어느 하나의 BCMA 결합 분자, 또는 구현예 836 내지 889 중 어느 하나의 접합체, 및 고체 지지체를 포함하는, 접합체.
891. 구현예 890에 있어서, 고체 지지체는 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리프로필렌, 또는 임의의 이들의 조합을 포함하는, 접합체.
892. 구현예 1 내지 716 중 어느 하나의 BCMA 결합 분자 또는 구현예 836 내지 889 중 어느 하나의 접합체 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
893. BCMA의 발현과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 유효량의 구현예 1 내지 716 중 어느 하나의 BCMA 결합 분자, 구현예 836 내지 889 중 어느 하나의 접합체, 또는 구현예 892의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
894. 구현예 893에 있어서, 질환 또는 장애는 암을 포함하는, 방법.
895. 구현예 894에 있어서, 암은 B 세포 악성종양을 포함하는, 방법.
896. 구현예 895에 있어서, B 세포 악성종양은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.
897. 구현예 894에 있어서, 암은 호지킨 림프종인, 방법.
898. 구현예 897에 있어서, 호지킨 림프종은 결절성 경화성 호지킨 림프종인, 방법.
899. 구현예 897에 있어서, 호지킨 림프종은 혼합 세포질 하위유형 호지킨 림프종인, 방법.
900. 구현예 897에 있어서, 호지킨 림프종은 림프구 농후 또는 림프구성 우세 호지킨 림프종인, 방법.
901. 구현예 897에 있어서, 호지킨 림프종은 림프구 고갈 호지킨 림프종인, 방법.
902. 구현예 894에 있어서, 암은 비호지킨 림프종인, 방법.
903. 구현예 902에 있어서, 비호지킨 림프종은 B 세포 림프종 또는 T 세포 림프종인, 방법.
904. 구현예 903에 있어서, 비호지킨 림프종은 B 세포 림프종인, 방법.
905. 구현예 904에 있어서, 비호지킨 림프종은 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL), 소포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소형 림프구성 림프종(SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발텐스트롬마크로글로불린혈증), 모발 세포 백혈병, 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종, 원발성 가슴세로칸 대형 B 세포 림프종, 종격동 회색 부위 림프종(MGZL), 비장 변연부 B 세포 림프종, MALT의 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종 또는 원발성 삼출성 림프종인, 방법.
906. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 미만성 대형 B 세포 림프종(DLBCL)인, 방법.
907. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 소포성 림프종인, 방법.
908. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소형 림프구성 림프종(SLL)인, 방법.
909. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 외투 세포 림프종(MCL)인, 방법.
910. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 변연부 림프종인, 방법.
911. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 버킷 림프종인, 방법.
912. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 림프형질세포성 림프종(발텐스트롬마크로글로불린혈증)인, 방법.
913. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 모발 세포 백혈병인, 방법.
914. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 원발성 중추 신경계(CNS) 림프종인, 방법.
915. 구현예 905에 있어서, 여기서 비호지킨 림프종은 원발성 가슴세로칸 대형 B 세포 림프종인, 방법.
916. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 종격동 회색 부위 림프종(MGZL)인, 방법.
917. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 비장 변연부 B 세포 림프종인, 방법.
918. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 MALT의 림프절외 변연부 B 세포 림프종인, 방법.
919. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 림프절 변연부 B 세포 림프종인, 방법.
920. 구현예 905에 있어서, 비호지킨 림프종은 원발성 삼출성 림프종인, 방법.
921. 구현예 903에 있어서, 비호지킨 림프종은 T 세포 림프종인, 방법.
922. 구현예 921에 있어서, 비호지킨 림프종은 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 성인 T 세포 림프종/백혈병, 혈관중심성 림프종, 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 림프절외 자연 살해자/T 세포 림프종, 장병변 T 세포 림프종, 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L) 또는 상세불명 말초 T 세포 림프종인, 방법.
923. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 역형성 대세포 림프종(ALCL)인, 방법.
924. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 성인 T 세포 림프종/백혈병인, 방법.
925. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 혈관중심성 림프종인, 방법.
926. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 혈관면역모세포 T 세포 림프종인, 방법.
927. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 피부 T 세포 림프종인, 방법.
928. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 림프절외 자연 살해자/T 세포 림프종인, 방법.
929. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 장병변 T 세포 림프종인, 방법.
930. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L)인, 방법.
931. 구현예 922에 있어서, 비호지킨 림프종은 상세불명 말초 T 세포 림프종인, 방법.
932. 구현예 894에 있어서, 암은 다발성 골수종인, 방법.
933. 구현예 894에 있어서, 암은 형질세포성 수지상 세포 신생물인, 방법.
934. 구현예 894에 있어서, 암은 백혈병을 포함하는, 방법.
935. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 B 세포 급성 림프구 백혈병("BALL"), T 세포 급성 림프구 백혈병("TALL"), 급성 림프구 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL), B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL), 모발 세포 백혈병, 형질세포종/골수종, 전구체 B 림프아구성 백혈병/림프종 (PB-LBL/L), 거대 과립 림프구 백혈병, 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L), T 세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병(T-CLL/PLL)인, 방법.
936. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 B 세포 급성 림프구 백혈병("BALL")인, 방법.
937. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 T 세포 급성 림프구 백혈병("TALL")인, 방법.
938. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 급성 림프구 백혈병(ALL)인, 방법.
939. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 만성 골수성 백혈병(CML)인, 방법.
940. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL)인, 방법.
941. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 B 세포 만성 림프구성 백혈병(B-CLL)인, 방법.
942. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 B 세포 전림프구성 백혈병(B-PLL)인, 방법.
943. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 모발 세포 백혈병인, 방법.
944. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 형질세포종/골수종인, 방법.
945. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 전구체 B 림프아구성 백혈병/림프종(PB-LBL/L)인, 방법.
946. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 거대 과립 림프구 백혈병인, 방법.
947. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 전구체 T 림프아구성 림프종/백혈병(T-LBL/L)인, 방법.
948. 구현예 934에 있어서, 백혈병은 T 세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병(T-CLL/PLL)인, 방법.
949. 구현예 894에 있어서, 암은 뇌암인, 방법.
950. 구현예 949에 있어서, 뇌암은 성상세포종 또는 교모세포종인, 방법.
951. 구현예 950에 있어서, 뇌암은 성상세포종인, 방법.
952. 구현예 950에 있어서, 뇌암은 교모세포종인, 방법.
953. 구현예 894에 있어서, 암은 전립선암인, 방법.
954. 구현예 953에 있어서, 전립선암은 거세 저항 전립선암인, 방법.
955. 구현예 953에 있어서, 전립선암은 치료 내성 전립선암인, 방법.
956. 구현예 953에 있어서, 전립선암은 전이성 전립선암인, 방법.
957. 구현예 894에 있어서, 암은 췌장암인, 방법.
958. 구현예 894에 있어서, 암은 폐암인, 방법.
959. 구현예 893에 있어서, 질환 또는 장애는 혈장 세포 신생물을 포함하는, 방법.
960. 구현예 959에 있어서, 혈장 세포 신생물은 무증상 다발성 골수종(SMM) 또는 의미 불명의 단일클론성 감마글로불린병증(MGUS)을 포함하는, 방법.
961. 구현예 960에 있어서, 혈장 세포 신생물은 무증상 다발성 골수종(SMM)을 포함하는, 방법.
962. 구현예 960에 있어서, 혈장 세포 신생물은 의미 불명의 단일클론성 감마글로불린병증(MGUS)을 포함하는, 방법.
963. 구현예 893에 있어서, 질환 또는 장애는 형질세포종을 포함하는, 방법.
964. 구현예 963에 있어서, 형질세포종은 혈장 세포 이혼화증, 고립 골수종, 고립 형질세포종, 수질외 형질세포종 또는 다발성 형질세포종인, 방법.
965. 구현예 963에 있어서, 형질세포종은 혈장 세포 이혼화증인, 방법.
966. 구현예 963에 있어서, 형질세포종은 고립 골수종인, 방법.
967. 구현예 963에 있어서, 형질세포종은 고립 형질세포종인, 방법.
968. 구현예 963에 있어서, 형질세포종은 수질외 형질세포종인, 방법.
969. 구현예 963에 있어서, 형질세포종은 다발성 형질세포종인, 방법.
970. 구현예 893에 있어서, 질환 또는 장애는 전신 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증을 포함하는, 방법.
971. 구현예 893에 있어서, 질환 또는 장애는 POEMS 증후군을 포함하는, 방법.
972. 구현예 893 내지 971 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 적어도 하나의 추가의 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
973. 구현예 972에 있어서, 추가의 제제는 화학치료제인, 방법.
974. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 안트라사이클린인, 방법.
975. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 빈카 알칼로이드인, 방법.
976. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 알킬화제인, 방법.
977. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 면역 세포 항체인, 방법.
978. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 대사길항물질인, 방법.
979. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 아데노신 데아미나아제 억제제인, 방법.
980. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 mTOR 억제제인, 방법.
981. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 TNFR 글루코코르티코이드 유도 TNFR 관련 단백질(GITR) 작용제인, 방법.
982. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 프로테아좀 억제제인, 방법.
983. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 BH3 모방체인, 방법.
984. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 사이토카인인, 방법.
985. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 암 세포로부터의 BCMA의 분비를 방지하거나 느리게 하는, 방법.
986. 구현예 985에 있어서, 추가의 제제는 ADAM10 억제제 및/또는 ADAM 17 억제제를 포함하는, 방법.
987. 구현예 985에 있어서, 추가의 제제는 포스포리파제 억제제를 포함하는, 방법.
988. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 감마 세크레타아제 억제제(GSI)인, 방법.
989. 구현예 988에 있어서, GSI는 BMS-986115인, 방법.
990. 구현예 988에 있어서, GSI는 BMS-906024인, 방법.
991. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 면역조절제인, 방법.
992. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 탈리도마이드 유도체인, 방법.
993. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 EGFR 억제제인, 방법.
994. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 아데노신 A2A 수용체 길항제인, 방법.
995. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 CD20 억제제인, 방법.
996. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 CD22 억제제인, 방법.
997. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 FCRL2 억제제인, 방법.
998. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 FCRL5 억제제인, 방법.
999. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 IL-15/IL15-Ra 복합체인, 방법.
1000. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 PD-1 억제제인, 방법.
1001. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 PD-L1 억제제인, 방법.
1002. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 LAG-3 억제제인, 방법.
1003. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 TIM-3 억제제인, 방법.
1004. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 TGF-β 억제제인, 방법.
1005. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 CD73 억제제인, 방법.
1006. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 IL-17 억제제인, 방법.
1007. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 CD32B 억제제인, 방법.
1008. 구현예 972 또는 구현예 973에 있어서, 추가의 제제는 표 A에 기재된 것으로부터 선택된 제제인, 방법.
1009. 구현예 972에 있어서, 추가의 제제는 BCMA 및 CD3에 이중특이적인 BCMA 결합 분자의 투여와 연관된 부작용을 감소시키거나 완화하는 제제인, 방법.
1010. 구현예 1009에 있어서, 추가의 제제는 스테로이드(예를 들어, 코티코스테로이드), TNFα의 억제제(예를 들어, 항-TNFα 항체 분자, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골 또는 골리무맙, 융합 단백질, 예컨대 에타너셉트, TNFα의 소분자 억제제, 예컨대 잔틴 유도체(예를 들어, 펜톡시필린) 또는 부프로피온), IL-6 억제제(예를 들어, IL-6 항체 분자, 예컨대 토실리주맙(toc), 사릴루맙, 엘실리모맙, CNTO 328, ALD518/BMS-945429, CNTO 136, CPSI-2364, CDP6038, VX30, ARGX-109, FE301 또는 FM101), IL-1R 기반 억제제, 예컨대 베나드릴 및 틸레놀과 조합된 아나킨라, 코티코스테로이드(예를 들어, 메틸프레드니솔론 또는 하이드로코티손), 혈관수축제(예를 들어, 노르에피네프린, 도파민, 페닐에프린, 에피네프린, 바소프레신, 또는 임의의 이들의 조합), 해열제 또는 진통제를 포함하는, 방법.
1011. 구현예 972 내지 1010 중 어느 하나에 있어서, 추가의 제제는 항체가 아닌, 방법.
1012. 구현예 893에 있어서, 질환 또는 장애는 감염인, 방법.
1013. 구현예 1012에 있어서, 감염은 바이러스 감염인, 방법.
1014. 구현예 1013에 있어서, 바이러스 감염은 HIV 감염인, 방법.
1015. 구현예 1012에 있어서, 감염은 진균 감염인, 방법.
1016. 구현예 1015에 있어서, 진균 감염은 C. 네오포르만스 감염인, 방법.
1017. 구현예 893에 있어서, 질환 또는 장애는 자가면역 장애인, 방법.
1018. 구현예 1017에 있어서, 자가면역 장애는 전신 홍반 루푸스(SLE), 쇼그렌 증후군, 피부경화증, 류마티스성 관절염(RA), 연소성 특발성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 피부근육병, I형 진성 당뇨병, 하시모토 갑상선염, 그레이브병, 애디슨병, 셀리악병, 크론병, 악성 빈혈, 심상성 천포창, 백반증, 자가면역 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판감소성 자반병, 거대 세포 동맥염, 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS)(예를 들어, 재발-완화형 MS(RRMS)), 사구체신염, 굿패스쳐 증후군, 수포성 유사천포창, 궤양성 대장염, 갈랑 바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 항인지질 증후군, 기면증, 사르코이드증 또는 베게너 육아종증인, 방법.
1019. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 전신 홍반 루푸스(SLE)인, 방법.
1020. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 쇼그렌 증후군인, 방법.
1021. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 피부경화증인, 방법.
1022. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 류마티스성 관절염(RA)인, 방법.
1023. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 연소성 특발성 관절염인, 방법.
1024. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 이식편 대 숙주 질환인, 방법.
1025. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 피부근육병인, 방법.
1026. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 I형 진성 당뇨병인, 방법.
1027. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 하시모토 갑상선염인, 방법.
1028. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 그레이브병인, 방법.
1029. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 애디슨병인, 방법.
1030. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 셀리악병인, 방법.
1031. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 크론병인, 방법.
1032. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 악성 빈혈인, 방법.
1033. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 심상성 천포창인, 방법.
1034. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 백반증인, 방법.
1035. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 자가면역 용혈성 빈혈인, 방법.
1036. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 특발성 혈소판감소성 자반병인, 방법.
1037. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 거대 세포 동맥염인, 방법.
1038. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 중증 근무력증인, 방법.
1039. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 다발성 경화증(MS)인, 방법.
1040. 구현예 1039에 있어서, MS는 재발-완화형 MS(RRMS)인, 방법.
1041. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 사구체신염인, 방법.
1042. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 굿패스쳐 증후군인, 방법.
1043. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 수포성 유사천포창인, 방법.
1044. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 궤양성 대장염인, 방법.
1045. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 갈랑 바레 증후군인, 방법.
1046. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증인, 방법.
1047. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 항인지질 증후군인, 방법.
1048. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 기면증인, 방법.
1049. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 사르코이드증인, 방법.
1050. 구현예 1018에 있어서, 자가면역 장애는 베게너 육아종증인, 방법.
1051. 제1항 내지 제716항 중 어느 한 항의 BCMA 결합 분자를 암호화하는 핵산 또는 복수의 핵산.
1052. 구현예 1051에 있어서, DNA인, 핵산 또는 복수의 핵산.
1053. 구현예 1051에 있어서, mRNA인, 핵산 또는 복수의 핵산.
1054. 구현예 1 내지 716 중 어느 하나의 BCMA 결합 분자를 발현하도록 조작된 세포.
1055. 하나 이상의 프로모터의 제어 하에 구현예 1 내지 716 중 어느 하나의 BCMA 결합 분자 또는 구현예 717 내지 889 중 어느 하나의 접합체를 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터로 형질감염된 세포.
1056. 구현예 1054 또는 구현예 1055에 있어서, BCMA 결합 분자의 발현은 유도성 프로모터의 제어 하에 있는, 세포.
1057. 구현예 1054 내지 1056 중 어느 하나에 있어서, BCMA 결합 분자는 분비 가능한 형태로 생성되는, 세포.
1058. BCMA 결합 분자를 제조하는 방법으로서,
(a) BCMA 결합 분자가 발현되는 조건 하에 구현예 1054 내지 1057 중 어느 하나의 세포를 배양하는 단계; 및
(b) 세포 배양물로부터 BCMA 결합 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> BINDING MOLECULES AGAINST BCMA AND USES THEREOF <130> NOV-003WO <140> <141> <150> 62/684,046 <151> 2018-06-12 <150> 62/679,611 <151> 2018-06-01 <160> 603 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 3 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 3 Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 4 Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 1 5 <210> 5 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553 <211> 333 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 553 cagtccgctc tgacccaacc ggcttccgtg agcggaagcc ccggacagtc cattactatc 60 agctgtaccg gcacctcctc cgacgtcggt ggatacaact acgtgtcctg gtatcagcag 120 catcctggaa aggctccaaa gctcatgatc tacgaggtgt cgaacagact gcgcggtgtg 180 tccaatcgct tttcgggctc caagttcgga aacacggcct cactgactat ctcgggactg 240 caggccgaag atgaagccga ctactactgc tcctcctaca cctcgtcctc cgctctgtac 300 gtgttcgggt ccggcaccaa agtcactgtg ctg 333 <210> 554 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 554 gaggtgcagc tgctggagag cgggggtgga ctggtgcagc cgggaggttc cctccggttg 60 tcatgtgccg catccggctt tactttctct tcctacgcca tgtcgtgggt cagacaggcc 120 ccgggaaagg gacttgagtg ggtgtcggcc atctccggtt ccgggggatc cacctactac 180 gcggactccg tgaagggccg cttcactatt tcacgggaca acagcaagaa caccctgtac 240 ctccaaatga 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gacattcaga tgactcagtc cccgtcctcc ttgtccgcct ccgtgggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcatcgca gagcatctct tcatacctga actggtatca gcagaagccc 120 ggaaaggccc ctaagctgct gatctacgcg gccagcagcc ttcagtccgg cgtgccatca 180 aggttcagcg gatcgggttc gggcaccgat tttactctga ccattagctc cctgcaaccc 240 gaggacttcg ctacctacta ctgtcagcag tcctactcct ccccgctgac cttcggacaa 300 gggaccaaag tcgaaatcaa gcgtacggtg gccgctccca gcgtgttcat cttccccccc 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc agcgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgggagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagagcgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcataag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 559 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 559 Arg Ser Lys Ala Asn Asn Tyr Ala 1 5 <210> 560 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 569 gaagtgcagc ttgtggagtc cgggggagga ttggtccaac ccggtggctc gctgaggctg 60 agttgcgccg cttcggggtt taccttcagc acctacgcta tgaactgggt cagacaggcg 120 cctggaaagg gtttggagtg ggtcggacgc atccggtcca aggccaacaa ctacgcgact 180 tactatgccg actccgtcaa gggacggttc accatctccc gggacgacag caagaacacc 240 ctgtacctcc aaatgaactc ccttcgggcc gaagataccg ccgtgtacta ctgcgtgaga 300 cacggcaact tcggcgactc ctacgtgtcc tggtttgcct actggggcca gggtactctc 360 gtgaccgtgt catcaggaaa gccaggctcg gggaagcctg gctccggaaa gcctgggagc 420 ggaaagccgg gatcgcaggc tgtggtcacc caggaaccct ccctgactgt gtccccggga 480 ggaaccgtga cactgacttg tggcagctcc accggagccg tgaccacctc caactacgcc 540 aactgggtgc agcaaaagcc aggaaagtcc cctagggggc tgatcggtgg cacgaacaag 600 cgggcacctg gagtgcctgc ccgattctcg ggtagcctgc tggggggaaa agccgccctg 660 accatttcgg gcgctcagcc agaggacgaa gccgactatt actgcgcact ctggtactcc 720 aaccactggg tgttcggtgg aggcaccaag ctgaccgtgc tggagccaaa gtcaagcgac 780 aaaactcaca cttgccctcc 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polynucleotide" <400> 573 gacattcaga tgacccagtc cccgagctcc ctgtcggctt ccgtgggcga cagagtgacg 60 attacttgcc gcgcgtccca aagcatctcc tcctacctga actggtacca gcagaagccg 120 ggaaaggccc caaagctgtt gatctacgcc gcctcatcgc tccaatctgg agtgccttcc 180 cggttttcgg ggtcgggcag cgggactgat ttcaccctga ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatttcg ccacctacta ctgccagcag tcctattcct cacccctgac tttcggacaa 300 ggcaccaagg tcgagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 360 tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 420 cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 480 gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 540 ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 600 ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gt 642 <210> 574 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 574 gaggtgcagc tcgtcgaatc cggtggaggg ctggtgcaac cggggggctc 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source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 576 gaggtgcagc tcgtcgaatc cggtggaggg ctggtgcaac cggggggctc gcttaggctt 60 agctgcgctg cgtcagggtt caccttctca acttacgcga tgaattgggt cagacaggca 120 cccggaaagg gactggaatg ggtcggaaga atcagatcga aggccaacaa ctacgccact 180 tactacgccg actccgtgaa gggaaggttc actatctcgc gggacgactc caagaacact 240 ctgtatctcc aaatgaactc actccgggcc gaggatactg cggtgtacta ttgcgtgcgg 300 catggaaact tcggggacag ctacgtcagc tggttcgcct actggggcca aggcactctc 360 gtcaccgtgt catccgggaa gccgggttcc ggaaagcctg gatcgggcaa accgggatcg 420 ggaaaacccg gaagccaggc cgtcgtgacc caggaaccga gcctgaccgt gtcccccggc 480 ggtaccgtga ccttgacttg cggttcctcc actggagccg tgactacctc gaactacgcc 540 aactgggtgc agcagaagcc gggaaagtcg cctcgcggac tgatcggtgg aactaacaaa 600 cgcgccccgg gcgtgccagc cagattcagc ggtagcctgc tcggcggaaa ggccgcgctg 660 accatctccg gggcccagcc cgaggatgag gccgactatt actgcgctct gtggtactcc 720 aaccactggg tgtttggcgg gggcactaag ctgactgtgc tg 762 <210> 577 <211> 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cagtcggcgc tgactcagcc cgcatccgtg agcggttcac cgggacagag catcaccatt 60 tcctgcaccg gaacctcaag cgacgtgggc ggctacaact acgtgtcctg gtatcagcag 120 cacccgggaa aggccccaaa gctcatgatc tacgacgtgt ccaatagact gcggggagtg 180 tccaaccggt tctcgggaag caaatccggc aacactgctt ccctgaccat cagcggactc 240 caggccgaag atgaggccga ctactactgc tcatcctaca cgtcctcttc ggcgctttac 300 gtgttcgggt cggggaccaa ggtcaccgtc ctg 333 <210> 595 <211> 651 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 595 cagtcggcgc tgactcagcc cgcatccgtg agcggttcac cgggacagag catcaccatt 60 tcctgcaccg gaacctcaag cgacgtgggc ggctacaact acgtgtcctg gtatcagcag 120 cacccgggaa aggccccaaa gctcatgatc tacgacgtgt ccaatagact gcggggagtg 180 tccaaccggt tctcgggaag caaatccggc aacactgctt ccctgaccat cagcggactc 240 caggccgaag atgaggccga ctactactgc tcatcctaca cgtcctcttc ggcgctttac 300 gtgttcgggt cggggaccaa ggtcaccgtc ctgggccaac ctaaggcggc gccctcagtg 360 accctgttcc ctccgtcgtc 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Synthetic polynucleotide" <400> 602 caagtgcagc ttgtggagtc gggaggggga gtggtgcagc ctggtcgctc actgaggctg 60 agctgtgctg cctccggctt taccgtgtcc tcctacggaa tgcattgggt cagacaggca 120 ccgggaaaag gcctggaatg ggtggccgtc atcagctaca ccggctccaa caagtactac 180 gccgactcag tgaaggggcg gttcactatt agccgcgata actcgaagaa taccctgtat 240 ctgcaaatga actctttgcg ggccgaagat accgccgtgt actactgcgg aggctccggt 300 tacgcgctcc acgacgacta ctacggactg gacgtgtggg gacaggggac tctcgtgacc 360 gtgtcgtccg ctagcaccaa gggaccgagc gtgttcccgc tggcgccgag cagcaaatcg 420 acttctgggg gaaccgcagc cctgggttgc ctggtcaagg actacttccc ggaaccagtc 480 actgtgtcct ggaacagcgg tgccctcacc tcgggcgtgc acaccttccc ggccgtgctg 540 cagtctagcg gactctactc gctctcctcc gtggtcaccg tgccctcctc atcactggga 600 acccagacat acatttgcaa cgtgaaccac aagccgtcca acaccaaggt cgacaagaaa 660 gtggagccta agtcctgtgg tggcggaggc tccggcggag gaggatcgga ggtgcagctc 720 gtcgaatccg gtggagggct ggtgcaaccg gggggctcgc ttaggcttag ctgcgctgcg 780 tcagggttca ccttctcaac ttacgcgatg aattgggtca gacaggcacc 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Claims (57)

  1. BCMA 결합 분자로서, 인간 BCMA에 특이적으로 결합하고, 표 1A-1, 표 1B-1, 표 1C-1, 표 1D-1, 표 1E-1, 표 1F-1, 표 1G-1, 표 1H-1, 표 1I-1, 표 1J-1, 표 1K-1(a), 표 1K-1(b), 표 1L-1, 표 1M-1, 표 1N-1(a) 또는 표 1N-1(b)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1A-2, 표 1B-2, 표 1C-2, 표 1D-2, 표 1E-2, 표 1F-2, 표 1G-2, 표 1H-2, 표 1I-2, 표 1J-2, 표 1K-2, 표 1K-2, 표 1L-2, 표 1M-2, 표 1N-2 또는 표 1N-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 각각 포함하는, BCMA 결합 분자.
  2. 제1항에 있어서, 표 1A-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1A-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  3. 제1항에 있어서, 표 1B-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1B-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  4. 제1항에 있어서, 표 1C-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1C-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  5. 제1항에 있어서, 표 1D-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1D-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  6. 제1항에 있어서, 표 1E-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1E-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  7. 제1항에 있어서, 표 1F-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1F-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  8. 제1항에 있어서, 표 1G-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1G-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  9. 제1항에 있어서, 표 1H-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1H-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  10. 제1항에 있어서, 표 1I-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1I-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  11. 제1항에 있어서, 표 1J-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1J-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  12. 제1항에 있어서, 표 1K-1(a) 또는 표 1K-1(b)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1K-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  13. 제1항에 있어서, 표 1L-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1L-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  14. 제1항에 있어서, 표 1M-1에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1M-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  15. 구현예 1에 있어서, 표 1N-1(a) 또는 표 1N-1(b)에 기재된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3 서열 및 표 1N-2에 기재된 상응하는 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  16. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 AB1의 것인, BCMA 결합 분자.
  17. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 AB2의 것인, BCMA 결합 분자.
  18. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3 서열은 AB3의 것인, BCMA 결합 분자.
  19. 제1항에 있어서, 표 1O-1에 기재된 경쇄 가변 서열 및 표 1O-2에 기재된 상응하는 중쇄 가변 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  20. 제19항에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 AB1의 것인, BCMA 결합 분자.
  21. 제19항에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 AB2의 것인, BCMA 결합 분자.
  22. 제19항에 있어서, 경쇄 가변 서열 및 상응하는 중쇄 가변 서열은 AB3의 것인, BCMA 결합 분자.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2 또는 단일 도메인 항체(SDAB: single domain antibody)를 포함하는, BCMA 결합 분자.
  24. 제23항에 있어서, 항체 또는 항체 단편을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  25. 제23항에 있어서, scFv를 포함하는, BCMA 결합 분자.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 다중특이적 결합 분자인, BCMA 결합 분자.
  27. 제26항에 있어서, 이중특이적 결합 분자(BBM)인, BCMA 결합 분자.
  28. 제27항에 있어서, BBM은
    (a) BCMA에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인 1(ABD1); 및
    (b) 인간 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 성분에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인 2(ABD2)를 포함하는, BCMA 결합 분자.
  29. 제28항에 있어서, ABD1은 ABD2가 인간 TCR 복합체의 성분에 결합되는 것과 동시에 BCMA에 결합할 수 있는, BCMA 결합 분자.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, ABD1은 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타 VHH 도메인을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  31. 제30항에 있어서, ABD1은 scFv인, BCMA 결합 분자.
  32. 제30항에 있어서, ABD1은 Fab인, BCMA 결합 분자.
  33. 제30항에 있어서, ABD1은 항-BCMA 항체 또는 이의 항원 결합 도메인인, BCMA 결합 분자.
  34. 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, ABD2는 항체, 항체 단편, scFv, dsFv, Fv, Fab, scFab, (Fab')2, 단일 도메인 항체(SDAB), VH 또는 VL 도메인, 또는 낙타 VHH 도메인을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  35. 제34항에 있어서, ABD2는 scFv인, BCMA 결합 분자.
  36. 제34항에 있어서, ABD2는 Fab인, BCMA 결합 분자.
  37. 제28항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, TCR 복합체의 성분은 CD3인, BCMA 결합 분자.
  38. 제37항에 있어서, ABD2는 항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 도메인인, BCMA 결합 분자.
  39. 제38항에 있어서, ABD2는 CD3-1 내지 CD3-127 중 어느 하나의 CDR 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  40. 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 2가인, BCMA 결합 분자.
  41. 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 3가인, BCMA 결합 분자.
  42. 제27항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 4가인, BCMA 결합 분자.
  43. BCMA 결합 분자로서,
    (a) 제1 폴리펩타이드이되,
    (i) 제1 Fc 영역을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인;
    (ii) 표 3A에서 CD3-23으로 지정된 scFv의 아미노산 서열을 포함하는 scFv로서 힌지에 의해 제1 Fc 영역의 N 말단에 공유 부착된 scFv를 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
    (b) 제2 폴리펩타이드이되,
    (i) 중쇄 가변 도메인;
    (ii) 제2 Fc 영역을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인을 포함하는, 제2 폴리펩타이드; 및
    (c) 경쇄 불변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하고;
    여기서,
    A. 제1 및 제2 Fc 영역은 Fc 도메인을 형성하고;
    B. 제1 및 제2 Fc 영역은 S364K/E357Q : L368D/ 370S를 포함하는 아미노산 치환의 세트를 갖고;
    C. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 변형 E223P, L234V, L235A, G236del 및 S267K를 포함하고;
    D. 제1 및/또는 제2 Fc 영역은 아미노산 치환 N208D, Q295E, N384D, Q418E 및 N421D를 포함하고;
    E. 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인은 표 1O-1 및 표 1O-2에 기재된 AB1, AB2 또는 AB3의 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하는, BCMA 결합 분자.
  44. BCMA 결합 분자로서,
    (a) 아미노산 서열이 서열 번호 509의 아미노산 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드;
    (b) 아미노산 서열이 서열 번호 510의 아미노산 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드; 및
    (c) 아미노산 서열이 서열 번호 504의 아미노산 서열을 포함하는 제3 폴리펩타이드를 포함하는, BCMA 결합 분자.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, BCMA 결합 분자.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, BCMA의 발현과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, BCMA 결합 분자.
  47. 접합체로서, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 BCMA 결합 분자 및 제제를 포함하는 접합체.
  48. 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 BCMA 결합 분자 또는 제47항의 접합체 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. BCMA의 발현과 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 BCMA 결합 분자, 제47항의 접합체 또는 제48항의 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 질환 또는 장애는 혈장 세포 신생물을 포함하는, 방법.
  51. 제49항에 있어서, 질환 또는 장애는 세포 표면 BCMA를 발현하는 B 세포 악성종양을 포함하는, 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 적어도 하나의 추가의 제제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  53. 제49항에 있어서, 질환 또는 장애는 자가면역 장애를 포함하는, 방법.
  54. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 BCM 결합 분자를 암호화하는 핵산 또는 복수의 핵산.
  55. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 BCMA 결합 분자를 발현하도록 조작된 세포.
  56. 하나 이상의 프로모터의 제어 하에 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항의 BCMA 결합 분자 또는 제47항의 접합체를 암호화하는 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 하나 이상의 발현 벡터로 형질감염된 세포.
  57. BCMA 결합 분자를 제조하는 방법으로서,
    (a) BCMA 결합 분자가 발현되는 조건 하에 제55항 또는 제56항의 세포를 배양하는 단계; 및
    (b) 세포 배양물로부터 BCMA 결합 분자를 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
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