TW202016136A - 針對ｂｃｍａ之結合分子及其用途 - Google Patents

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布萊恩 霍姆柏格
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綠 黃
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Abstract

本揭露提供了特異性結合人BCMA的BCMA結合分子、包含該BCMA結合分子的軛合物、和包含該BCMA結合分子和所述軛合物的藥物組成物。本揭露進一步提供了使用該BCMA結合分子治療表現細胞表面BCMA的癌症之方法。本揭露又進一步提供了被工程化以表現該BCMA結合分子的重組宿主細胞，以及在表現該BCMA結合分子的條件下藉由培養所述宿主細胞產生該BCMA結合分子之方法。

Description

針對BCMA之結合分子及其用途 1.相關申請的交叉引用
本申請要求於2018年6月1日提交的美國臨時申請案號62/679,611和於2018年6月12日提交的美國臨時申請案號62/684,046的優先權權益，這兩個申請的內容均藉由引用以其全文併入本文中。
2.序列表
本申請包含按ASCII格式以電子方式提交並特此藉由引用以其全文併入的序列表。所述ASCII副本創建於2019年5月10日，名稱為NOV-003WO_SL並且大小為400,375位元組。
3.藉由引用併入
本申請中引用的所有出版物、專利、專利申請和其他文獻出於所有目的藉由引用以其全文併入本文中，其程度如同每個單獨的出版物、專利、專利申請或其他文獻出於所有目的被單獨指出以藉由引用併入。在本文併入的一個或多個參考文獻和本揭露的教導之間存在任何不一致的情況下，預期的是本說明書的教導。
BCMA係在B細胞譜系的細胞上表現的腫瘤壞死家族受體(TNFR)成員。BCMA表現在具有長壽的漿細胞命運的終末分化的B細胞(包括漿細胞、漿母細胞和活化的B細胞和記憶B細胞的亞群)上是最高的。BCMA參與介導漿細胞的存活以維持長期體液免疫。BCMA的表現已與多種癌症、自身免疫性障礙和感染性疾病有關。BCMA表現增加的癌症包括一些血液學癌症，例如多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤、多種白血病和神經膠質母細胞瘤。
多種BCMA結合分子正處於臨床研發中，包括BCMA抗體-藥物軛合物(conjugate)，例如GSK2857916(葛蘭素史克公司(GlaxoSmithkline))和靶向BMCA和CD3的雙特異性BCMA結合分子，例如PF06863135(輝瑞公司(Pfizer))、EM 901(EngMab公司)、JNJ-64007957(楊森公司(Janssen))、和AMG 420(美商安進公司(Amgen))。參見Cho等人，2018,Front Immunol.[免疫學前沿]9：1821；WO 2016/0166629。
任何基於抗體的藥物(包括CD3雙特異性分子)的主要安全考慮之一係其誘導危及生命的副作用(例如，細胞介素釋放綜合症(「CRS」))的可能性。參見Shimabukuro-Vornhagen,A.等人，2018,J.Immunother Cancer.[癌症免疫治療雜誌]6：56。
因此，對於結合BCMA並且具有改善的安全性(例如，降低細胞介素釋放)，同時仍保持高功效的多肽(例如抗體和多特異性結合分子)存在未滿足的醫療需求。
本揭露提供了特異性結合至人BCMA的BCMA結合分子(例如，抗體、其抗原結合片段)、和特異性結合至人BCMA的多特異性分子。
在一個方面，本揭露提供了包含BCMA抗原結合結構域(「ABD」)的單特異性BCMA結合分子(例如，抗體及其抗原結合片段)。可能是單特異性的示例性BCMA結合分子描述於下文中的7.2節和具體實施方式1至具體實施方式142中。
在另一方面，本揭露提供了包含第一ABD(「ABD1」或「BCMAABD」)和第二ABD(「ABD2」)的多特異性結合分子(「MBM」)(例如，雙特異性結合分子(「BBM」))，該第一ABD特異性結合至人BCMA，該第二ABD特異性結合至第二抗原(有時在本文中被稱為「TCR ABD」)，例如，人CD3或TCR複合物的其他組分。所述術語ABD1、ABD2、BCMA ABD、和TCRABD僅僅為了方便起見使用並不旨在傳達BBM的任何特定構型。在一些實施方式中，TCRABD結合至CD3(本文中被稱為「CD3 ABD」等)。因此，涉及ABD2和TCR ABD的揭露也適用於CD3 ABD。此類多特異性分子可用於引導CD3+效應T細胞至BCMA+位點，從而允許CD3+效應T細胞攻擊並裂解BCMA+細胞和腫瘤。示例性MBM的特徵描述於下文中的7.2節至7.6節和具體實施方式143至具體實施方式716中。
ABD可以是基於免疫球蛋白或基於非免疫球蛋白的，並且MBM可包括基於免疫球蛋白的ABD或基於免疫球蛋白的ABD和基於非免疫球蛋白的ABD的任何組合。可用於BCMA結合分子的基於免疫球蛋白的ABD描述於下文 中的7.2節和7.3.1節和具體實施方式147至具體實施方式329中。可用於MBM的基於非免疫球蛋白的ABD描述於下文中的7.3.2節和具體實施方式330至具體實施方式331中。結合至BCMA的示例性ABD的其他特徵描述於下文中的7.2節和具體實施方式147至具體實施方式155中。結合至TCR複合物的組分的示例性ABD的其他特徵描述於下文中的7.3.3節和具體實施方式156至具體實施方式331中。
BCMA結合分子的ABD(或其部分)可相互連接，例如，藉由短肽接頭或藉由Fc結構域相互連接。用於連接ABD及其部分以形成BCMA結合分子的方法和組分描述於下文中的7.4節和具體實施方式332至具體實施方式620中。
在一些實施方式中，本揭露的MBM係BBM。BBM具有至少兩種ABD(即，BBM至少係二價的)，但是還可以具有多於兩種ABD。例如，BBM可具有三種ABD(即，係三價的)或四種ABD(即，係四價的)，其條件係該BBM具有至少一種可結合BCMA的ABD和至少一種可結合不同於BCMA的靶抗原的ABD。示例性二價、三價、和四價BBM構型示出於圖1中並描述於下文中的7.5節和具體實施方式621至具體實施方式681中。
本揭露進一步提供了編碼該BCMA結合分子的核酸(以單個核酸或多個核酸的形式)和工程化以表現核酸和BCMA結合分子的重組宿主細胞和細胞系。示例性核酸、宿主細胞、和細胞系描述於下文中的7.7節和具體實施方式1051至具體實施方式1057中。
本揭露進一步提供了具有延長的體內半衰期的BCMA結合分子。此類BCMA結合分子的實例描述於下文中的第7.8節和具體實施方式836-845中。
本揭露進一步提供了包含該BCMA結合分子的藥物軛合物。為了方便起見，此類軛合物在本文中被稱為「抗體-藥物軛合物」或「ADC」，儘管一些ABD可能是非免疫球蛋白結構域。ADC的實例描述於下文中的7.9節和具體實施方式851至具體實施方式889中。
本揭露進一步提供了包含該BCMA結合分子以及多肽、標記物、診斷劑或可檢測劑、或固體支持物的軛合物。此類軛合物的實例描述於下文中的7.10節和7.11節和具體實施方式846-850和具體實施方式890-891中。
還提供了包含該BCMA結合分子和ADC的藥物組成物。藥物組成物的實例描述於下文中的7.12節和具體實施方式892中。
本文進一步提供了使用該BCMA結合分子、所述ADC和該藥物組成物，例如用於治療增殖性病症(例如，癌症)(BCMA在其上表現)、用於治療自身免疫性障礙、和用於治療與BCMA表現相關的其他疾病和病症的方法。示例性方法描述於下文中的7.13節和具體實施方式893至具體實施方式971以及具體實施方式1012至具體實施方式1050中。
本揭露進一步提供了使用與其他的藥劑和療法組合的該BCMA結合分子、所述ADC、和該藥物組成物的方法。組合療法的示例性藥劑、療法、和方法描述於下文中的7.14節和具體實施方式972至具體實施方式1011中。
[圖1A-1AG]：示例性BBM構型。圖1A示出了圖1B-1AG中示出的示例性BBM構型的組分。並未示出連接每條鏈的不同結構域的全部區(例如，省略了連接scFv的VH結構域和VL結構域的接頭、連接Fc結構域的CH2結構域和 CH3結構域的鉸鏈等)。圖1B-1F示出了二價BBM；圖1G-1Z示出了三價BBM；圖1AA-1AG示出了四價BBM。
[圖2A-2I]：用BCMA反應性殖株進行單株噬菌體ELISA(實例1)。圖2A：PI-26；圖2B：PI-28；圖2C：PI-61；圖2D：PIII-79；圖2E：PIII-78；圖2F：PIV-24；圖2G：PII-55；圖2H：PII-45；圖2I：PI-45。
[圖3A-圖3I]：將可溶性BCMA滴定到單個酵母殖株的表面上(實例2)。圖3A：殖株H2/L2-18；圖3B：殖株H2/L2-2；圖3C：殖株H2/L2-68；圖3D：殖株H2/L2-80；圖3E：殖株H2/L2-83；圖3F：殖株H2/L2-88；圖3G：殖株H2/L2-47；圖3H：殖株H2/L2-36；圖3I：殖株H2/L2-34。
[圖4]：親本PI-61(SEQ ID NO：113)和所選的殖株H2/L2-22(SEQ ID NO：114)、H2/L2-88(SEQ ID NO：115)、H2/L2-36(SEQ ID NO：115)、H2/L2-34(SEQ ID NO：116)、H2/L2-68(SEQ ID NO：117)、H2/L2-18(SEQ ID NO：118)、H2/L2-47(SEQ ID NO：115)、H2/L2-20(SEQ ID NO：112)、H2/L2-80(SEQ ID NO：112)、和H2/L2-83(SEQ ID NO：115)的CDR-H2序列。
[圖5]：親本PI-61(SEQ ID NO：103)和所選的殖株H2/L2-22(SEQ ID NO：104)、H2/L2-88(SEQ ID NO：105)、H2/L2-36(SEQ ID NO：105)、H2/L2-34(SEQ ID NO：106)、H2/L2-68(SEQ ID NO：107)、H2/L2-18(SEQ ID NO：106)、H2/L2-47(SEQ ID NO：106)、H2/L2-20(SEQ ID NO：102)、H2/L2-80(SEQ ID NO：108)、和H2/L2-83(SEQ ID NO：105)的CDR-L2序列。
[圖6]：實例3的雙特異性抗體的異二聚體雙特異性抗體形式。
[圖7]：親本PI-61(SEQ ID NO：113)和所選的殖株H3-1(SEQ ID NO：119)、H3-2(SEQ ID NO：120)、H3-3(SEQ ID NO：121)、H3-4(SEQ ID NO：119)、H3-5(SEQ ID NO：122)、H3-6(SEQ ID NO：119)、H3-7(SEQ ID NO：112)、H3-8(SEQ ID NO：119)、H3-9(SEQ ID NO：119)、H3-10(SEQ ID NO：120)、H3-11(SEQ ID NO：123)、H3-12(SEQ ID NO：124)、H3-13(SEQ ID NO：119)、H3-14(SEQ ID NO：119)、和H3-15(SEQ ID NO：125)的CDR-H2序列。
[圖8]：親本PI-61(SEQ ID NO：155)和所選的殖株H3-1(SEQ ID NO：157)、H3-2(SEQ ID NO：157)、H3-3(SEQ ID NO：157)、H3-4(SEQ ID NO：156)、H3-5(SEQ ID NO：157)、H3-6(SEQ ID NO：157)、H3-7(SEQ ID NO：157)、H3-8(SEQ ID NO：157)、H3-9(SEQ ID NO：157)、H3-10(SEQ ID NO：157)、H3-11(SEQ ID NO：157)、H3-12(SEQ ID NO：157)、H3-13(SEQ ID NO：156)、H3-14(SEQ ID NO：161)、和H3-15(SEQ ID NO：156)的CDR-L2序列。
[圖9]：親本PI-61(SEQ ID NO：49)和所選的殖株H3-1(SEQ ID NO：127)、H3-2(SEQ ID NO：128)、H3-3(SEQ ID NO：127)、H3-4(SEQ ID NO：127)、H3-5(SEQ ID NO：129)、H3-6(SEQ ID NO：127)、H3-7(SEQ ID NO：130)、H3-8(SEQ ID NO：127)、H3-9(SEQ ID NO：127)、H3-10(SEQ ID NO：131)、H3-11(SEQ ID NO：132)、H3-12(SEQ ID NO：133)、H3-13(SEQ ID NO：127)、H3-14(SEQ ID NO：127)、和H3-15(SEQ ID NO：134)的CDR-H3序列。
[圖10]：對實例4中產生的殖株進行ELISA篩選以測試與重組全長hBCMA和食蟹猴BCMA的結合。
[圖11A-11S]：生物膜層干涉技術(BLI)圖示出所選的人抗BCMA抗體與hBCMA的結合(實例4)。圖11A：R1F2；圖11B：PALF01；圖11C：PALF03；圖11D：PALF04；圖11E：PALF05；圖11F：PALF06；圖11G：PALF07；圖11H：PALF08；圖11I：PALF09；圖11J：PALF11；圖11K：PALF12；圖11L：PALF13；圖11M：PALF14；圖11N：PALF15；圖11O：PALF16；圖11P：PALF17；圖11Q：PALF18；圖11R：PALF19；圖11S：PALF20。
[圖12A-12S]：生物膜層干涉技術(BLI)圖示出所選的人抗BCMA抗體與食蟹猴BCMA的結合(實例4)。圖12A：R1F2；圖12B：PALF01；圖12C：PALF03；圖12D：PALF04；圖12E：PALF05；圖12F：PALF06；圖12G：PALF07；圖12H：PALF08；圖12I：PALF09；圖12J：PALF11；圖12K：PALF12；圖12L：PALF13；圖12M：PALF14；圖12N：PALF15；圖12O：PALF16；圖12P：PALF17；圖12Q：PALF18；圖12R：PALF19；圖12S：PALF20。
[圖13A-13D]：二價或三價BCMA-CD3 AB1(圖13A和圖13B)和AB2(圖13C和圖13D)在KMS11Luc原位腫瘤模型的人PBMC過繼轉移適應中的抗腫瘤活性(實例6)。灰色圓圈：0.03mg/kg劑量；灰色三角形：0.3mg/kg劑量；灰色菱形：3.0mg/kg劑量；黑色圓圈：僅腫瘤；黑色方塊：未處理的對照。*p<0.05，鄧尼特多重比較測試(Dunnett's multiple comparison test)。
[圖14A-14D]：在KMS11Luc原位腫瘤模型的人PBMC過繼轉移適應中用二價或三價BCMA-CD3 AB1(圖14A和圖14B)或AB2(圖14C和圖14D)處理之後的體重變化(實例6)。灰色圓圈：0.03mg/kg劑量；灰色三角形：0.3mg/kg劑量；灰色菱形：3.0mg/kg劑量；黑色圓圈：僅腫瘤；黑色方塊：未處理的對照。
[圖15A-15F]：在KMS11Luc原位腫瘤模型的人PBMC過繼轉移適應中二價或三價BCMA-CD3 AB1(圖15A和圖15B)、AB2(圖15C和圖15D)、和AB3(圖15E和圖15F)的抗腫瘤活性(實例7)。灰色圓圈：0.03mg/kg劑量；灰色三角形：0.3mg/kg劑量；灰色菱形：3.0mg/kg劑量；黑色圓圈：僅腫瘤；黑色方塊：未處理的對照。*p<0.05，鄧尼特多重比較測試。
[圖16A-16F]：在KMS11Luc原位腫瘤模型的人PBMC過繼轉移適應中用二價或三價BCMA-CD3 AB1(圖16A和圖16B)、AB2(圖16C和圖16D)、和AB3(圖16E和圖16F)處理後的體重變化(實例7)。灰色圓圈：0.03mg/kg劑量；灰色三角形：0.3mg/kg劑量；灰色菱形：3.0mg/kg劑量；黑色圓圈：僅腫瘤；黑色方塊：未處理的對照。
[圖17]：藉由流動式細胞測量術評估的多發性骨髓瘤細胞系中的BCMA的細胞表面表現(實例8)。藉由用抗BCMA-BV421染色的細胞的MFI減去未染色的細胞的MFI來確定Δ平均螢光強度(MFI)。
[圖18]：使用擴展的T細胞在BCMA+MM細胞系上的BCMA-CD3雙特異性抗體誘導的RTCC的EC50結果(實例8)。
[圖19A-19B]：使用新鮮分離的T細胞在BCMA+MM細胞系MM1S(圖19A)和MC116(圖19B)上的BCMA-CD3抗體介導的RTCC(實例8)。
[圖20A-B]：BCMA-CD3雙特異性抗體誘導的細胞介素分泌(實例9)。圖20A：IFN-γ；圖20B：TNF-α。
[圖21A-21B]：在BCMA+MM細胞系MM1S(圖21A)和MC116(圖21B)存在下的BCMA-CD3雙特異性抗體介導的T細胞增殖(實例9)。
[圖22A-22B]：來自用γ分泌酶抑制劑LY411575和PF03084014處理的KMS11細胞的可溶性BCMA(sBCMA)濃度(圖22A)和膜結合(mBCMA)表現(圖22B)的時間進程(實例10)。未處理的細胞的數據用空心圓圈示出，用LY415575處理的細胞的數據用實心方塊示出，並且用PF03084014處理的細胞的數據用實心菱形示出。
[圖23A-23B]：來自在時間進程之前用γ分泌酶抑制劑LY411575預處理22小時的KMS11細胞的sBCMA濃度(圖23A)和mBCMA表現(圖23B)的時間進程(實例10)。未處理的細胞的數據用空心圓圈示出並且用LY415575處理的細胞的數據用實心方塊示出。
[圖24A-24C]：二價AB3和γ分泌酶抑制劑LY411575(圖24A)、PR03084014(圖24B)和BMS0708163(圖24C)的組合的RTCC測定結果(實例11)。二價AB3(nM)的濃度示出在X軸上。
[圖25A-C]：測定結果示出GSI對BCMA定位(圖25A)、NOTCH傳訊(圖25B)、和二價AB3效力(圖25C)的作用(實例12)。
[圖26]：藉由流動式細胞測量術評估的，用PFZ03084014處理後的KMS11異種移植物模型中的mBCMA水平(實例13)。
[圖27]：藉由ELISA評估的，用PFZ03084014處理後的KMS11異種移植物模型中的sBCMA水平(實例13)。
[圖28A-C]：在gH(對照)、二價AB3和h2B4_C29存在下，在KMS11細胞和T細胞(1：3比率)共培養48小時後，細胞培養物上清液中的細胞介素水平(實例14)。圖28A：IFN-γ水平；圖28B：IL-2水平；圖28C：TNF-α水平。
7.1.定義
如本文所用的，以下術語旨在具有以下含義：
ADCC：如本文所用的「ADCC」或「抗體依賴性細胞介導的細胞毒性」係指細胞介導的反應，其中表現FcγR的非特異性細胞毒性細胞識別靶細胞上的結合抗體並且隨後導致所述靶細胞的裂解。ADCC與結合至FcγRIIIa相關；結合至FcγRIIIa的提高導致ADCC活性的提高。
ADCP：如本文所用的「ADCP」或抗體依賴性細胞介導的吞噬作用係指細胞介導的反應，其中表現FcγR的非特異性吞噬細胞識別靶細胞上的結合抗體並且隨後導致所述靶細胞的吞噬作用。
另外的藥劑：為了方便起見，與本揭露的抗原結合分子組合使用的藥劑在本文中被稱為「另外的」藥劑。
抗體：如本文所用的術語「抗體」係指免疫球蛋白家族的多肽(或多肽的組)，該多肽(或多肽的組)能夠非共價、可逆地並且特異性地結合抗原。例如，天然存在的IgG類型的「抗體」係包含由二硫鍵相互連接的至少兩條重鏈(H)和兩條輕鏈(L)的四聚體。每條重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)和重鏈恒定區組成。重鏈恒定區由三個結構域(CH1、CH2和CH3)組成。每條輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)和輕鏈恒定區組成。該輕鏈恒定區由一個結構域(在本文縮寫為CL)組成。VH和VL區可進一步細分為高變區，稱為互補性決定區(CDR)，其間穿插有稱為框架區(FR)的較保守區。每個VH和VL由從胺基末端排到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互 作用的結合結構域。抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的多種細胞(例如，效應細胞)和經典補體系統的第一組分(Clq))的結合。所述術語「抗體」包括但不限於：單株抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝化(camelised)抗體、嵌合抗體、雙特異性或多特異性抗體和抗獨特型(抗Id)抗體(包括，例如，針對本揭露的抗體的抗Id抗體)。該等抗體可以屬於任何同種型/類型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)或亞類(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)。
將輕鏈和重鏈二者分成結構同源性區和功能同源性區。所述術語「恒定」和「可變」係在功能上使用。在這點上，應當理解輕鏈(VL)和重鏈(VH)部分的可變結構域均決定抗原識別和特異性。相反地，輕鏈(CL)和重鏈(CH1、CH2或CH3)的恒定結構域賦予重要生物學特性例如分泌、經胎盤移動性(transplacentalmobility)、Fc受體結合、補體結合等。按照慣例，恒定區結構域離抗體的抗原結合位點或者胺基末端越遠，它的編號越大。在野生型抗體中，可變區在N-末端並且恒定區在C-末端；CH3結構域和CL結構域實際上分別包含重鏈和輕鏈的羧基末端。
抗體片段：如本文所用的，所述術語抗體的「抗體片段」係指抗體的一個或多個部分。在一些實施方式中，該等部分係抗體的一個或多個接觸結構域的一部分。在一些其他的實施方式中，該等部分係抗原結合片段(其保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合抗原的能力)，有時在本文中被稱為「抗原結合片段」、「其抗原結合片段」、「抗原結合部分」等。結合片段的實例包括但不限於單鏈Fv(scFv)，Fab片段，由VL、VH、CL和CH1結構域組成的單價片段；F(ab)2片段，包含在鉸鏈區藉由二硫橋連接的兩個Fab片段的二價片段；由 VH和CH1結構域組成的Fd片段；由抗體的單臂的VL和VH結構域組成的Fv片段；由VH結構域組成的dAb片段(Ward等人，1989,Nature[自然]341：544-546)；以及分離的互補性決定區(CDR)。因此，所述術語「抗體片段」涵蓋抗體的蛋白水解片段(例如，Fab和F(ab)2片段)和包含抗體(例如，scFv)的一個或多個部分的工程化的蛋白質。
抗體片段還可以摻入到單結構域抗體、大型抗體(maxibody)、微型抗體(minibody)、胞內抗體、雙體抗體、三體抗體、四體抗體、v-NAR和bis-scFv中(參見，例如，Hollinger和Hudson,2005 Nature Biotechnology[自然生物技術]23：1126-1136)。可以將抗體片段移植到基於多肽例如III型纖維接合素(Fn3)的支架中(參見美國專利案號6,703,199，其描述了纖維接合素多肽單體)。
可以將抗體片段摻入包含一對串聯Fv片段(例如，VH-CH1-VH-CH1)的單鏈分子中，與互補的輕鏈多肽(例如，VL-VC-VL-VC)一起形成一對抗原結合區(Zapata等人，1995,Protein Eng.[蛋白工程]8：1057-1062；和美國專利案號5,641,870)。
抗體編號系統：在本說明書中，除非另外說明，對抗體結構域中編號的胺基酸殘基的參考基於EU編號系統(例如，在表1C-1N中)。該系統最初由Edelman等人，1969,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]63：78-85設計並且由Kabat等人，1991，於Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白序列]，美國國立衛生研究院美國衛生與人力資源服務部(US Department of Health and Human Services,NIH,USA)中做了詳細描述。
抗原結合結構域：所述術語「抗原結合結構域」或「ABD」係指抗原結合分子的部分，所述抗原結合分子具有非共價地、可逆地並且特異性地結 合至抗原的能力。示例性ABD包括抗原結合片段和基於免疫球蛋白的支架和基於非免疫球蛋白的支架的部分，所述支架保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合抗原的能力。如本文所用的，所述術語「抗原結合結構域」涵蓋了抗體片段，所述抗體片段保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合抗原的能力。
抗原結合結構域鏈或ABD鏈：單個ABD可作為一個多肽鏈存在(例如，在scFv的情況下)或藉由多於一個多肽鏈的締合形成(例如，在Fab的情況下)。如本文所用的，所述術語「ABD鏈」係指存在於單一多肽鏈上的ABD的全部或部分。所述術語「ABD鏈」的使用旨在為了方便起見並且僅出於描述的目的，並且不意味著特定構型或生產方法。
抗原結合片段：所述術語抗體的「抗原結合片段」係指抗體的部分，所述抗體保留了非共價地、可逆地並且特異性地結合至抗原的能力。
抗原結合分子：所述術語「抗原結合分子」係指包含一個或多個抗原結合結構域的分子，例如抗體。所述抗原結合分子可包含一個或多個多肽鏈，例如，一個、兩個、三個、四個或更多個多肽鏈。抗原結合分子中的該等多肽鏈可與彼此直接或間接締合(例如，第一多肽鏈可與第二多肽鏈締合，該第二多肽鏈反過來可與第三多肽鏈締合以形成抗原結合分子，其中該第一和第二多肽鏈直接與彼此締合，該第二和第三多肽鏈直接與彼此締合，並且該第一和第三多肽鏈藉由該第二多肽鏈間接與彼此締合)。
締合：在抗原結合分子中的結構域或區的上下文中，所述術語「締合」係指兩個或更多個多肽鏈和/或單一多肽鏈的兩個或更多個部分之間的功能性關係。特別地，所述術語「締合」意指兩個或更多個多肽(或單一多肽的部分)彼此締合，例如，藉由分子相互作用非共價締合和/或藉由一個或多個二硫橋或 化學交聯共價締合，從而產生功能性抗原結合結構域。抗原結合分子中可能存在的締合的實例包括(但不限於)Fc結構域中的Fc區之間的締合、Fab或Fv中的VH區和VL區之間的締合、以及Fab中的CH1和CL之間的締合。
B細胞：如本文所用的，所述術語「B細胞」係指B細胞譜系的細胞，所述細胞係淋巴細胞亞型的白細胞中的一個類型。B細胞的實例包括漿母細胞、漿細胞、淋巴漿細胞樣細胞、記憶B細胞、濾泡B細胞、邊緣區B細胞、B-1細胞、B-2細胞、和調節B細胞。
B細胞惡性腫瘤：如本文所用的，B細胞惡性腫瘤係指B細胞的不受控增殖。B細胞惡性腫瘤的實例包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病、和骨髓瘤。例如，B細胞惡性腫瘤可以是但不限於：多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤(MCL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、邊緣區淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤(瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia))、毛細胞白血病、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、縱隔灰區淋巴瘤(MGZL)、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、MALT的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、和原發性滲出性淋巴瘤、和漿細胞樣樹突狀細胞瘤。
BCMA：如本文所用的，所述術語「BCMA」係指B細胞成熟抗原。BCMA(也稱為TNFRSF17、BCM或CD269)係腫瘤壞死受體(TNFR)家族的成員，並且主要在終末分化的B細胞(例如記憶B細胞和漿細胞)上表現。其配位基包括B細胞活化因子(BAFF)和增殖誘導配位基(APRIL)。蛋白質BCMA由 基因TNFRSF17編碼。示例性BCMA序列可獲得於Uniprot數據庫，登錄號為Q02223。
結合序列：參考表1(包括其子部分)，所述術語「結合序列」意指具有一整組該表中所列出的CDR、VH-VL對、或scFv的ABD。
雙特異性結合分子：所述術語「雙特異性結合分子」或「BBM」係指特異性結合至兩個抗原並且包含兩個或更多個ABD的分子。本揭露的BBM包含至少一個對BCMA具有特異性的抗原結合結構域和至少一個對不同的抗原(例如TCR複合物的組分)具有特異性的抗原結合結構域。代表性BBM示出在圖1B-1AG中。BBM可包含一個、兩個、三個、四個或甚至更多個多肽鏈。
二價：在抗原結合分子的上下文中，如本文所用的術語「二價」係指具有兩個ABD的抗原結合分子。所述結構域可以是相同的或不同的。因此，二價抗原結合分子可以是單特異性或雙特異性的。二價BBM包含特異性結合至BCMA的ABD和結合至另一抗原(例如，TCR複合物的組分)的另一種ABD。
癌症：所述術語「癌症」係指以異常細胞的不受控(並且常常是迅速的)生長為特徵的疾病。癌細胞可以局部或藉由血流和淋巴系統擴散到身體的其他部位。本文描述了多種癌症的實例並且所述實例包括但不限於：白血病、多發性骨髓瘤、無症狀性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤，例如，任何前述任何類型的BCMA陽性癌症。所述術語「癌性B細胞」係指正在經歷或已經經歷不受控增殖的B細胞。
CD3：所述術語「CD3」或「分化簇3」係指T細胞受體的分化簇3共受體。CD3有助於活化細胞毒性T細胞(例如，CD8+初始T細胞)和輔助性T細胞(例如，CD4+初始T細胞)並且由四條不同的鏈構成：一條CD3γ鏈(例如，Genbank 登錄號NM_000073和MP_000064(人))、一條CD3δ鏈(例如，Genbank登錄號NM-000732、NM_001040651、NP_00732和NP_001035741(人))、和兩條CD3ε鏈(例如，Genbank登錄號NM_000733和NP_00724(人))。CD3的鏈係含有單一細胞外免疫球蛋白結構域的免疫球蛋白超家族的高度相關的細胞表面蛋白。CD3分子與T細胞受體(TCR)和ζ鏈締合以形成T細胞受體(TCR)複合物，所述複合物的作用係在T淋巴細胞中產生活化訊號。
除非明確地另有說明，否則在本申請中對CD3的引用可以是指CD3共受體、CD3共受體複合物、或CD3共受體複合物的任何多肽鏈。
嵌合抗體：所述術語「嵌合抗體」(或其抗原結合片段)係抗體分子(或其抗原結合片段)，其中(a)所述恒定區或其部分被改變、置換或更換，使得所述抗原結合位點(可變區)與不同或改變的類型、效應子功能和/或種類的恒定區連接，或者與賦予嵌合抗體新特性的完全不同的分子(例如酶、毒素、激素、生長因素、藥物等)連接；或(b)所述可變區或其部分被改變、置換或更換為具有不同或改變的抗原特異性的可變區。例如，可以藉由用來自人免疫球蛋白的恒定區替代其恒定區來修飾小鼠抗體。由於被人恒定區置換，所述嵌合抗體可以保留其識別抗原的特異性，同時與原始小鼠抗體相比在人體中具有降低的抗原性。
互補性決定區：如本文所用的，所述術語「互補性決定區」或「CDR」係指賦予抗原特異性和結合親和力的抗體可變區內的胺基酸的序列。例如，一般來說，每個重鏈可變區中存在三種CDR(例如，CDR-H1、CDR-H2、和CDR-H3)，並且每個輕鏈可變區中存在三種CDR(CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3)。給定CDR的精確胺基酸序列邊界可以使用許多熟知的方案中的任一種來 確定，包括以下中所述之那些：Kabat等人(1991)，「Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白質序列]」，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD[馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院公共健康服務中心](「卡巴特(Kabat)」編號方案)；Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273,927-948(「喬西亞(Chothia)」編號方案)，或其組合，和免疫遺傳學(IMGT)編號(Lefranc,M.-P.,The Immunologist[免疫學家],7,132-136(1999)；Lefranc,M.-P.等人，Dev.Comp.Immunol.[發育免疫學與比較免疫學],27,55-77(2003)(「IMGT」編號方案)。在針對給定CDR區(例如，HC CDR1、HC CDR2、HC CDR3、LC CDR1、LC CDR2或LC CDR3)的組合卡巴特和喬西亞編號方案中，在一些實施方式中，該等CDR對應於被定義為卡巴特CDR的一部分的胺基酸殘基，以及被定義為喬西亞CDR的一部分的胺基酸殘基。如本文所用的，根據「喬西亞」編號方案定義的CDR有時也稱為「高變環」。
例如，根據卡巴特，重鏈可變結構域(VH)中的CDR胺基酸殘基編號為31-35(CDR-H1)(例如在位置35後的一個或多個插入)、50-65(CDR-H2)、和95-102(CDR-H3)；並且輕鏈可變結構域(VL)中的CDR胺基酸殘基編號為24-34(CDR-L1)(例如在位置27後的一個或多個插入)、50-56(CDR-L2)、和89-97(CDR-L3)。作為另一個實例，根據喬西亞，VH中的CDR胺基酸編號為26-32(CDR-H1)(例如在位置31後的一個或多個插入)、52-56(CDR-H2)、和95-102(CDR-H3)；並且VL中的胺基酸殘基編號為26-32(CDR-L1)(例如在位置30後的一個或多個插入)、50-52(CDR-L2)、和91-96(CDR-L3)。藉由結合卡巴特和喬西亞的CDR定義，CDR包含例如人VH中的胺基酸殘基26-35(CDR-H1)、50-65(CDR-H2)和95-102(CDR-H3)和人VL中的胺基酸殘基 24-34(CDR-L1)、50-56(CDR-L2)和89-97(CDR-L3)或由其組成。根據IMGT，VH中的CDR胺基酸殘基編號為大約26-35(CDR1)、51-57(CDR2)和93-102(CDR3)，並且VL中的CDR胺基酸殘基編號為大約27-32(CDR1)、50-52(CDR2)和89-97(CDR3)(根據「卡巴特」編號)。在IMGT下，可以使用程式IMGT/DomainGap Align確定抗體的CDR區。通常，除非特別指出，否則所述抗體分子可包括一種或多種卡巴特CDR和/或喬西亞CDR的任何組合。
並行：所述術語「並行」不限於在完全相同的時間給予療法(例如，預防劑或治療劑)，而是意指將包含抗原結合分子的藥物組成物以一種順序並在一定時間間隔內向受試者給予，使得所述分子可以與一種或多種另外的療法一起發揮作用，以提供增加的益處(與如果以其他方式給予它們時相比)。
保守序列修飾：所述術語「保守序列修飾」係指不顯著影響或改變BCMA結合分子或其組分(例如，ABD或Fc區)的結合特徵的胺基酸修飾。此類保守修飾包括胺基酸取代、添加和缺失。可以藉由標準技術，例如定點誘變和PCR介導的誘變將修飾引入BBM中。保守胺基酸取代係其中胺基酸殘基被具有類似側鏈的胺基酸殘基置換的取代。具有類似側鏈的胺基酸殘基的家族已在本領域中進行了定義。該等家族包括具有鹼性側鏈(例如賴胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電荷的極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸、色胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸、異亮胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸)、β分支側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異亮胺酸)以及芳香族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)的胺基酸。因此，BBM中的一個或多個胺基酸殘基 可以用來自相同側鏈家族的其他胺基酸殘基來置換，並且可測試所述改變的BBM的例如與靶分子的結合和/或有效異源二聚化和/或效應子功能。
雙體抗體：如本文所用的，所述術語「雙體抗體」係指具有兩個抗原結合位點的小抗體片段，其典型地由scFv鏈的配對形成。每個scFv包含連接至相同多肽鏈(VH-VL，其中VH位於VL的N-末端或C-末端)中的輕鏈可變結構域(VL)的重鏈可變結構域(VH)。不同於典型的scFv(其中VH和VL藉由接頭分離，該接頭允許相同多肽鏈上的VH和VL配對並形成抗原結合結構域)，雙體抗體典型地包含接頭，但該接頭太短不足以允許相同鏈上的VH和VL結構域配對，從而迫使VH和VL結構域與另一條鏈的互補結構域配對並產生了兩個抗原結合位點。雙體抗體更全面地描繪於以下文獻中：例如，EP 404,097；WO 93/11161；和Hollinger等人，1993,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]90：6444-6448。
dsFv：所述術語「dsFv」係指二硫鍵穩定型Fv片段。在dsFv中，VH和VL藉由結構域間二硫鍵連接。為產生此類分子，將VH和VL的框架區中的各一個胺基酸突變為半胱胺酸，其反過來形成穩定的鏈間二硫鍵。典型地，VH中的位置44和VL中的位置100突變為半胱胺酸。參見Brinkmann,2010,Antibody Engineering[抗體工程化]181-189,DOI：10.1007/978-3-642-01147-4_14。所述術語dsFv涵蓋所謂的dsFv(其中VH和VL藉由鏈間二硫鍵而不是接頭肽連接的分子)或scdsFv(其中VH和VL藉由接頭和鏈間二硫鍵連接的分子)。
表位：表位或抗原決定簇係抗原的部分，所述抗原可被如本文所述的抗體或其他的抗原結合部分識別。表位可以是線性的或構象型的。
效應子功能：所述術語「效應子功能」係指抗體分子的活性，其係由藉由抗體的結構域而不是抗原結合結構域的結合介導的，通常由效應分子的結合介導的。效應子功能包括補體介導的效應子功能，其係由例如所述補體的C1組分與所述抗體的結合介導的。補體的活化在細胞病原體的調理作用和裂解中係重要的。補體的活化還刺激炎症應答並且可參與自身免疫性超敏反應。效應子功能還包括Fc受體(FcR)介導的效應子功能，其可由抗體的恒定結構域與Fc受體(FcR)的結合引發。抗體與細胞表面上的Fc受體的結合引發大量重要和不同的生物學應答，包括抗體包被的顆粒的吞噬和破壞、免疫複合物的清除、ADCC、ADCP、炎性介質的釋放、胎盤轉運和免疫球蛋白產生的控制。抗體的效應子功能可以藉由改變例如，增強或減少抗體對效應分子例如Fc受體或補體組分的親和力來改變。通常將藉由修飾效應分子結合位點來改變結合親和力，並且在此情況下，定位感興趣的位點並以合適的方式修飾至少部分位點係適宜的。還設想，針對效應分子的抗體上的結合位點的改變不需要顯著地改變整體結合親和力，但可以改變相互作用的幾何形狀，導致效應子機制無效，如在非生產性結合中一樣。進一步設想的是，效應子功能還可以藉由修飾不直接參與效應分子結合但是以其他方式參與效應子功能的性能的位點來改變。
Fab：如本文所用的，「Fab」或「Fab區」係指包含VH、CH1、VL、和CL免疫球蛋白結構域的多肽區。該等術語可以指單獨的這一區域，或指在抗原結合分子的背景中的這一區域。
藉由附接至VH結構域的CH1結構域與附接至VL結構域的CL結構域的締合，形成了Fab結構域。所述VH結構域與所述VL結構域配對以構成Fv 區，並且所述CH1結構域與所述CL結構域配對以進一步穩定結合模組。兩個恒定結構域之間的二硫鍵可進一步穩定Fab結構域。
Fab區可藉由免疫球蛋白分子的蛋白水解切割(例如，使用酶例如木瓜蛋白酶)或藉由重組表現來產生。在天然免疫球蛋白分子中，藉由兩條不同的多肽鏈的締合(例如，一條鏈上的VH-CH1與另一條鏈上的VL-CL締合)，形成了Fab。該Fab區典型地重組表現，典型地在兩條多肽鏈上，儘管單鏈Fab在本文中也考慮在內。
Fc區：如本文所用的，所述術語「Fc區」或「Fc鏈」係指包含IgG分子的CH2-CH3結構域的多肽，並且在一些情況下，包括鉸鏈。在人IgG1的EU編號中，所述CH2-CH3結構域包含胺基酸231至胺基酸447，並且所述鉸鏈係胺基酸216至胺基酸230。因此，「Fc區」的定義包括胺基酸231-447(CH2-CH3)或216-447(鉸鏈-CH2-CH3)、或其片段。在此上下文中的「Fc片段」可含有來自N-末端和C-末端中的一者或兩者的更少的胺基酸，但仍然保留了與另一Fc區形成二聚體的能力，所述能力係如使用標準方法(通常基於尺寸)可檢測的(例如，非變性層析、尺寸排阻層析)。人IgGFc區在本揭露中具有特定的用途，並且可以是來自人IgG1、IgG2或IgG4的Fc區。
Fc結構域：所述術語「Fc結構域」係指一對締合的Fc區。這兩個Fc區二聚化以產生Fc結構域。Fc結構域中的兩個Fc區可以是相同的(此類Fc結構域本文中被稱為「Fc同型二聚體」)或彼此不同的(此類Fc結構域本文中被稱為「Fc異二聚體」)。
Fv：所述術語「Fv」、「F明段」或「Fv區」係指包含處於緊密、非共價締合(VH-VL二聚體)的抗體片段的VL和VH結構域的區域。在這一構型 中，每個可變結構域的三種CDR相互作用以定義靶結合位點。通常，六種CDR賦予抗原結合分子靶標結合特異性。然而，在一些情況下，甚至單一可變結構域(或僅包含對靶標具有特異性的三種CDR的Fv的一半)也可具有識別並結合靶標的能力。在天然免疫球蛋白分子中，Fv的VH和VL位於單獨的多肽鏈上但可以工程化為單鏈Fv(scFv)。所述術語還包括為了進一步的穩定性藉由引入二硫鍵而工程化的Fv。
在本文中對VH-VL二聚體的引用並不旨在傳達任何特定構型。例如，在scFv中，VH對於VL可以是N-末端或C-末端(如本文所討論的，所述VH和VL典型地藉由接頭連接)。
半抗體：所述術語「半抗體」係指包含至少一個ABD或一條ABD鏈並且可以與包含ABD或ABD鏈的另一個分子藉由例如二硫橋或分子相互作用(例如，Fc異二聚體之間的杵臼結構相互作用)締合的分子。半抗體可以由一條多肽鏈或多於一條多肽鏈(例如，Fab的兩條多肽鏈)組成。在實施方式中，半抗體包含Fc區。
半抗體的實例係包含抗體(例如，IgG抗體)的重鏈和輕鏈的分子。半抗體的另一實例係包含第一多肽和第二多肽的分子，該第一多肽包含VL結構域和CL結構域，該第二多肽包含VH結構域、CH1結構域、鉸鏈結構域、CH2結構域、和CH3結構域，其中VL和VH結構域形成ABD。半抗體的又一實例係包含scFv結構域、CH2結構域和CH3結構域的多肽。
半抗體可能包括多於一個ABD，例如包含(以從N-末端至C-末端的順序)scFv結構域、CH2結構域、CH3結構域、和另一scFv結構域的半抗體。
半抗體還可能包括ABD鏈，當與在另一個半抗體中的另一條ABD鏈締合時，該ABD鏈形成了完整的ABD。
因此，BBM可包含一個，更典型地兩個，或甚至多於兩個半抗體，並且半抗體可包含一個或多個ABD或一條或多條ABD鏈。
在一些BBM中，第一半抗體將與第二半抗體締合，例如，異源二聚體化。在其他的BBM中，第一半抗體將共價連接至第二半抗體，例如藉由二硫橋或化學交聯。在又其他的BBM中，第一半抗體將與第二半抗體藉由共價附接和非共價相互作用，例如二硫橋和杵臼結構相互作用締合。
所述術語「半抗體」僅旨在用於描述性目的並且不表示特定構型或生產方法。半抗體作為「第一」半抗體、「第二」半抗體、「左」半抗體、「右」半抗體等的描述僅僅是為了方便起見和描述性目的。
臼(Hole)：在杵臼結構的上下文中，「臼(hole)」係指至少一條胺基酸側鏈，其凹進第一Fc鏈的介面並且因此可定位在第二Fc鏈的相鄰交界表面上的互補性「杵(knob)」中，從而穩定Fc異二聚體，並且從而例如相比於Fc同型二聚體，更有利於Fc異二聚體形成。
宿主細胞或重組宿主細胞：所述術語「宿主細胞」或「重組宿主細胞」係指例如，藉由引入異源核酸，進行基因工程化的細胞。應當理解，這種術語不僅意指特定的受試者細胞，而且意指這種細胞的子代。因為某些變化可在後代中由於突變或環境影響而發生，這種子代可能在事實上與親代細胞不同，但是仍然包括在如本文所用的術語「宿主細胞」範圍內。宿主細胞例如在染色體外異源表現運載體上可暫態地攜帶異源核酸，或例如藉由將異源核酸整合進宿主細胞基因組穩定地攜帶異源核酸。為了表現抗原結合分子的目的，宿主細胞可以 是哺乳動物來源的細胞系或具有哺乳動物樣特徵的細胞系，例如猴腎細胞(COS，例如，COS-1、COS-7)、HEK293、幼侖鼠腎(BHK，例如，BHK21)、中國倉鼠卵巢(CHO)、NSO、PerC6、BSC-1、人肝細胞癌細胞(例如，Hep G2)、SP2/0、HeLa、馬-達氏牛腎(MDBK)、骨髓瘤和淋巴瘤細胞、或其衍生物和/或工程化的變體。工程化的變體包括，例如，聚糖譜(glycan profile)修飾的和/或位點特異性整合位點衍生物。
人源化：所述術語非人類(例如，鼠)抗體的「人源化」形式係含有衍生自非人類免疫球蛋白的最小序列嵌合抗體。在大多數情況下，人源化抗體係人類免疫球蛋白(受者抗體)，其中來自受者高變區的殘基被來自非人類物種(例如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)的具有所需特異性、親和力和容量的高變區(供者抗體)的殘基置換。在一些情況下，人免疫球蛋白的框架區(FR)殘基由相應非人類殘基置換。此外，人源化抗體可包含在受者抗體或供者抗體中未發現的殘基。進行該等修飾以進一步改善抗體性能。一般來說，人源化抗體將包含基本上所有如下項：至少一個(通常兩個)可變結構域，其中所有或基本上所有高變環對應於非人類免疫球蛋白的那些高變環，且所有或基本上所有FR係人類免疫球蛋白1o序列的那些FR。人源化抗體視需要將還包含免疫球蛋白恒定區(Fc)的至少一部分，典型地是人免疫球蛋白的恒定區的至少一部分。相對於非人源化抗體，人源化抗體通常對人類的免疫原性較低，並且因此在某些情況下提供治療益處。人源化抗體可以使用已知的方法產生。參見例如，Hwang等人，2005,Methods[方法]36：35；Queen等人，1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]86：10029-10033；Jones等人，1986,Nature[自然]321：522-25,1986；Riechmann等人，1988,Nature[自然]332：323-27；Verhoeyen等人，1988, Science[科學]239：1534-36；Orlandi等人，1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美國國家科學院院刊]86：3833-3837；美國專利案號5,225,539、5,530,101、5,585,089、5,693,761、5,693,762、和6,180,370；以及WO 90/07861。另參見以下評論文章和其中引用的參考文獻：Presta,1992,Curr.Op.Struct.Biol.[當前結構生物學觀點]2：593-596；Vaswani和Hamilton,1998,Ann.Allergy,Asthma & Immunol.[過敏、氣喘和免疫學年鑒]1：105-115；Harris,1995,Biochem.Soc.Transactions[生化學會會刊]23：1035-1038；Hurle和Gross,1994,Curr.Op.Biotech.[當前生物技術觀點]5：428-433。
人抗體：如本文所用的，所述術語「人抗體」包括具有可變區的抗體，其中框架區和CDR區兩者均衍生自人來源的序列。此外，如果抗體含有恒定區，則恒定區也源自此類人序列，例如人種系序列，或人種系序列的突變形式或含有衍生自人框架序列分析的共有框架序列的抗體，例如，如Knappik等人，2000,J Mol Biol[分子生物學雜誌]296,57-86所述。免疫球蛋白可變結構域(例如，CDR)的結構和位置可以使用熟知的編號方案(例如，卡巴特編號方案、喬西亞編號方案、或卡巴特和喬西亞的任何組合)來定義(參見例如，Lazikani等人，1997,J.Mol.Bio.[分子生物學雜誌]273：927948；Kabat等人，1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白序列]，第5版，NIH公開案號91-3242美國衛生與人力資源服務部；Chothia等人，1987,J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]196：901-917；Chothia等人，1989,Nature[自然]342：877-883)。
人抗體可以包括不是由人序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由在體外隨機誘變或位點特異性誘變、或藉由在體內體細胞突變、或保守取代來引入突變以促進穩定性或生產)。然而，如本文所用的，所述術語「人抗體」不旨在 包括其中衍生自另一種哺乳動物物種(例如小鼠)種系的CDR序列已被移植到人類框架序列中的抗體。
組合：如本文所用的，「組合」給予意指在受試者患病期間將兩種(或更多種)不同的治療遞送至受試者，例如在受試者被診斷患有障礙後並且在所述障礙被治癒或清除前或者在由於其他原因終止治療前遞送兩種或多種治療。
杵(Knob)：在杵臼結構的上下文中，「杵(knob)」係指至少一條胺基酸側鏈，其從第一Fc鏈的表面突出並且因此可定位於第二Fc鏈的介面上的互補性「臼」中，從而穩定該Fc異二聚體，並且從而例如相比於Fc同型二聚體，更有利於Fc異二聚體形成。
杵臼(Knobsand holes)(或杵臼結構(knobs-into-holes))：Fc異源二聚化的一個機制在本領域中通常稱為「杵臼(knobs and holes)」、或「杵臼結構(knob-in-holes)」、或「杵臼結構(knobs-into-holes)」。該等術語係指產生空間影響以有利於Fc異二聚體(相比於Fc同型二聚體)形成的胺基酸突變，如以下所描述，例如Ridgway等人，1996,Protein Engineering[蛋白質工程]9(7)：617；Atwell等人，1997,J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]270：26；和美國專利案號8,216,805。杵臼結構突變可以與其他策略組合以改善異源二聚化，例如，如在7.4.1.6節中所述。
單株抗體：如本文所用的，所述術語「單株抗體」係指衍生自相同遺傳來源的多肽，包括抗體、抗體片段、分子(包括BBM)等。
單價：如本文所用的，在抗原結合分子的上下文中，所述術語「單價」係指具有單一抗原結合結構域的抗原結合分子。
多特異性結合分子：所述術語「多特異性結合分子」或「MBM」係指特異性結合至至少兩個抗原並包含兩個或更多個ABD的抗原結合分子。該ABD可各自獨立地是抗體片段(例如，scFv、Fab、奈米抗體)、配位基、或非抗體衍生的結合物(例如，纖維接合素、Fynomer、DARPin)。
突變或修飾：在多肽的一級胺基酸序列的上下文中，所述術語「修飾」和「突變」係指相對於參考多肽多肽序列中的胺基酸取代、插入、和/或缺失。另外，所述術語「修飾」進一步涵蓋對胺基酸殘基的改變，例如藉由化學軛合(例如，藥物或聚乙二醇部分的化學軛合)或翻譯後修飾(例如，糖基化)。
核酸：所述術語「核酸」在本文中可與術語「多核苷酸」互換使用，並且是指呈單鏈或雙股形式的去氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物。所述術語涵蓋含有已知核苷酸類似物或修飾的骨架殘基或連接的核酸，所述核酸係合成的、天然存在的和非天然存在的，具有與參考核酸相似的結合特性，並且以類似於參考核苷酸的方式代謝。此類類似物的實例包括但不限於硫代磷酸酯、胺基磷酸酯、甲基膦酸酯、手性-甲基膦酸酯、2-O-甲基核糖核苷酸、和肽-核酸(PNA)。
除非另有說明，否則特定的核酸序列還隱含地涵蓋其保守修飾的變體(例如，簡並密碼子取代)、和互補序列以及明確指明的序列。具體地，如下文詳述，簡並密碼子取代可以藉由產生如下序列而實現，在該等序列中，一個或多個所選擇的(或全部)密碼子的第三位被混合鹼基和/或去氧肌苷殘基取代(Batzer等人，(1991)核酸Res.[核酸核究]19：5081；Ohtsuka等人，(1985)J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]260：2605-2608；和Rossolini等人，(1994)Mol.Cell.Probes[分子與細胞探針]8：91-98)。
可操作地連接：所述術語「可操作地連接」係指兩個或更多個肽或多肽結構域或核酸(例如，DNA)區段之間的功能性關係。在融合蛋白或其他多肽的上下文中，所述術語「可操作地連接」意指連接兩個或更多個胺基酸區段從而產生功能多肽。例如，在抗原結合分子的上下文中，單獨的ABM(或ABM的鏈)可以藉由肽接頭序列可操作地連接。在編碼融合蛋白的核酸，例如抗原結合分子的多肽鏈的上下文中，「可操作地連接」意指連接兩個核酸使得由所述兩個核酸編碼的胺基酸序列保持在框內。在轉錄調節的上下文中，所述術語係指轉錄調節序列與轉錄序列的功能性關係。例如，如果啟動子或增強子序列在適當的宿主細胞或其他表現系統中刺激或調節編碼序列的轉錄，則所述啟動子或增強子序列可操作地連接至編碼序列。
多肽和蛋白質：所述術語「多肽」和「蛋白質」在本文中可互換使用來指胺基酸殘基的聚合物。所述術語涵蓋胺基酸聚合物，其中一個或多個胺基酸殘基係相應天然存在的胺基酸的人工化學模擬物，以及適用於天然存在的胺基酸聚合物和非天然存在的胺基酸聚合物。另外，所述術語涵蓋例如藉由一個或多個側鏈或末端的合成衍生化、糖基化、聚乙二醇化、循環排列、環化、連接至其他分子的接頭、融合至蛋白質或蛋白質結構域、和添加肽標籤或肽標記來衍生化的胺基酸聚合物。
識別：如本文所用的，所述術語「識別」係指發現並與其表位相互作用(例如，結合)的ABD。
序列同一性：兩個相似的序列(例如，抗體可變結構域)的序列同一性可以藉由演算法，例如以下的演算法測量：Smith,T.F.和Waterman,M.S.(1981)"Comparison Of Biosequences[生物序列比對]," Adv.Appl.Math.[應用 數學進展]2：482[局部同源性演算法(local homology algorithm)]；Needleman,S.B.和Wunsch,CD.(1970)"A General Method Applicable To The Search For Similarities In The Amino Acid Sequence Of Two Proteins[適用於尋找兩種蛋白質胺基酸序列相似性的通用方法]," J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]48：443[同源比對演算法(homology alignment algorithm)],Pearson,W.R.和Lipman,D.J.(1988)"Improved Tools For Biological Sequence Comparison[改進的生物序列比對工具]," Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)[國家科學院院刊](美國)85：2444[尋找相似性方法(search for similarity method)]；或Altschul,S.F.等人，(1990)"Basic Local Alignment Search Tool[基本局部比對搜索工具]," J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]215：403-10,「BLAST」演算法(the“BLAST”algorithm)，參見blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi。當使用任一前述演算法時，使用了預設參數(針對視窗長度、空位罰分等)。在一個實施方式中，使用BLAST演算法，使用預設參數，計算序列同一性。
視需要，在長度為至少約50個核苷酸(或在肽或多肽的情況下，至少約10個胺基酸)的區域上測定同一性，或者在一些情況下，在長度為100至500個或1000個或更多個核苷酸(或者20、50、200或更多個胺基酸)的區域上測定同一性。在一些實施方式中，同一性係在確定的結構域(例如，抗體的VH或VL)上測定的。除非另有說明，兩個序列之間的序列同一性在所述兩個序列中更短一個的整個長度上測定。
單鏈Fab或scFab：所述術語「單鏈Fab」和「scFab」意指多肽，該多肽包含抗體重鏈可變結構域(VH)、抗體恒定結構域1(CH1)、抗體輕鏈可變結構域(VL)、抗體輕鏈恒定結構域(CL)和接頭，使得所述VH和VL與彼此締合並且所述CH1和CL與彼此締合。在一些實施方式中，抗體結構域和接 頭在N-末端至C-末端的方向上具有以下順序之一：a)VH-CH1-接頭-VL-CL，b)VL-CL-接頭-VH-CH1，c)VH-CL-接頭-VL-CH1或d)VL-CH1-接頭-VH-CL。該接頭可以是具有至少30個胺基酸，例如，32個和50個之間的胺基酸的多肽。所述單鏈Fab藉由CL結構域和CH1結構域之間的天然二硫鍵穩定化。
同時或並行遞送：在一些實施方式中，當第二治療的遞送開始時，第一治療的遞送仍在進行，所以就給予而言存在重疊。這在本文中有時被稱為「同時遞送」或「並行遞送」。在每一種情況的一些實施方式中，由於係組合給予，所以所述治療更有效。例如，與不存在第一治療的條件下給予第二治療所觀察到的結果相比，第二治療更有效，例如使用更少的第二治療觀察到等效的作用，或者第二治療將症狀減少更大的程度，或者觀察到對第一治療而言類似的情況。在一些實施方式中，與不存在另一種治療的條件下遞送一種治療所觀察到的結果相比，遞送使得症狀或與所述障礙相關的其他參數減少更多。兩種治療的作用可以部分累加、完全累加、或大於累加。所述遞送可以使得當遞送第二治療時，遞送的第一治療的作用仍然是可檢測的。
單鏈Fv或scFv：本文中的「單鏈Fv」或「scFv」係指通常使用本文所討論的ABD接頭共價附接至可變輕結構域的可變重結構域，以形成scFv或scFv結構域。scFv結構域可以是處於從N-末端至C-末端的任一方向(VH-接頭-VL或VL-接頭-VH)。關於scFv的綜述，參見Plückthun，於The Pharmacology of Monoclonal Antibodies[單株抗體藥理學]，第113卷，Rosenburg和Moore編，(1994)Springer-Verlag[施普林格]，紐約，第269頁-第315頁。
特異性地(或選擇性地)結合：所述術語「特異性地(或選擇性地)結合」至抗原或表位係指結合反應，其決定著蛋白質和其他生物製劑的異質 群體中同源抗原或表位的存在。本揭露的抗原結合分子或ABD典型地具有小於5 x 10-2M、小於10-2M、小於5 x 10-3M、小於10-3M、小於5 x 10-4M、小於10-4M、小於5 x 10-5M、小於10-5M、小於5 x 10-6M、小於10-6M、小於5 x 10-7M、小於10-7M、小於5 x 10-8M、小於10-8M、小於5 x 10-9M、或小於10-9M的解離速率常數(KD)(koff/kon)，並且以比其結合至非特異性抗原(例如，HSA)的親和力大至少兩倍(並且更典型地，至少20倍、至少50倍或至少100倍)的親和力結合至靶抗原。結合親和力可以使用Biacore、SPR或BLI測定來測量。
所述術語「特異性結合」不排除跨物種反應性。例如，「特異性結合」至來自一個物種的抗原的抗原結合模組(例如，抗體的抗原結合片段)還可「特異性結合」至一個或多個其他的物種中的所述抗原。因此，此類跨物種反應性本身不改變抗原結合模組作為「特異性」結合物的分類。在某些實施方式中，特異性結合至人類抗原的抗原結合結構域與一個或多個非人哺乳動物物種，例如，靈長類動物物種(包括但不限於食蟹猴(Macaca fascicularis)、普通獼猴(Macaca mulatta)、和豚尾猴(Macaca nemestrina)中的一個或多個)或齧齒動物物種(例如，小鼠(Mus musculus))具有跨物種反應性。在其他實施方式中，所述抗原結合結構域不具有跨物種反應性。
受試者：所述術語「受試者」包括人類和非人類動物。非人類動物包括所有脊椎動物，例如哺乳動物和非哺乳動物如非人類靈長類、綿羊、狗、牛、雞、兩棲動物和爬行動物。除非指出時，否則所述術語「患者」或「受試者」在本文中可互換地使用。
VH結構域的串聯：如本文所用的，所述術語「VH結構域(或VH)的串聯」係指一串VH結構域，其由抗體的許多相同的VH結構域組成。VH結構 域中的每一個(除了串聯的末端的最後一個)的C-末端均連接至(使用或不使用接頭)另一個VH結構域的N-末端。串聯具有至少2個VH結構域，並且在一些實施方式中，BBM具有3、4、5、6、7、8、9、或10個VH結構域。VH的串聯可藉由使用重組方法(使用或不使用接頭)以所希望的順序連接每個VH結構域的編碼核酸(這確保了所述核酸被製備為單一多肽鏈)來產生(例如，如7.4.3節所述)。所述串聯中的第一VH結構域的N-末端被定義為所述串聯的N-末端，而所述串聯中的最後的VH結構域的C-末端被定義為所述串聯的C-末端。
VL結構域的串聯：如本文所用的，所述術語「VL結構域(或VL)的串聯」係指一串VL結構域，其由抗體的許多相同的VL結構域組成。VL結構域中的每一個(除了串聯的末端的最後一個)的C-末端連接至(使用或不使用接頭)另一個VL的N-末端。串聯具有至少2個VL結構域，並且在一些實施方式中，BBM具有3、4、5、6、7、8、9、或10個VL結構域。VL的串聯可藉由使用重組方法(使用或不使用接頭)以所希望的順序連接每個VL結構域的編碼核酸(這確保了所述核酸被製備為單一多肽鏈)來產生(例如，如7.4.3節所述)。所述串聯中的第一VL結構域的N-末端被定義為所述串聯的N-末端，而所述串聯中的最後的VL結構域的C-末端被定義為所述串聯的C-末端。
靶抗原：如本文所用的，「靶抗原」係指非共價地、可逆地並且特異性地被抗原結合結構域結合的分子。
四價：在抗原結合分子(例如，BBM)的上下文中，如本文所用的術語「四價」係指具有四個ABD的抗原結合分子。本揭露的抗原結合分子(為BBM)係雙特異性的並且特異性結合至BCMA和第二抗原，例如，TCR複合物的組分。在某些實施方式中，該四價BBM通常具有各自特異性結合BCMA的兩個 ABD和各自特異性結合第二抗原(例如TCR複合物的組分)的兩個ABD，儘管也考慮了其他的構型，在該等構型中，三個ABD特異性結合一種抗原(例如，BCMA)並且一個ABD特異性結合至不同的抗原(例如，TCR複合物的組分)。四價構型的實例示意性地示出在圖1AA-1AG中。
治療有效量：「治療有效量」係指以必要的劑量和在必要的時間段內有效實現所需治療結果的量。
治療(Treat、Treatment和Treating)：如本文所用的，所述術語「治療(treat、treatment和treating)」係指由於一個或多個抗原結合分子的給予而產生的增殖性障礙的進展、嚴重性和/或持續時間的減輕或改善，或者增殖性障礙的一種或多種症狀(例如，一種或多種可辨別的症狀)的改善。在一些實施方式中，所述術語「治療(treat、treatment和treating)」係指改善增殖性障礙的至少一種可測量的物理參數，例如腫瘤的生長，這不一定係患者可辨別的。在其他實施方式中，所述術語「治療(treat、treatment和treating)」係指藉由例如穩定可辨別的症狀來物理地，或藉由例如穩定物理參數來生理地，或藉由兩者，抑制增殖性障礙的進展。在其他實施方式中，所述術語「治療(treat、treatment和treating)」係指減少或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。
腫瘤：所述術語「腫瘤」可與本文中的術語「癌症」互換使用，例如，兩個術語均涵蓋實體和液體瘤，例如彌漫型或循環腫瘤。如本文所用的，所述術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症和腫瘤。
三價：在抗原結合分子(例如，BBM)的上下文中，如本文所用的術語「三價」係指具有三個ABD的抗原結合分子。本揭露的抗原結合分子(為BBM)係雙特異性的並且特異性結合至BCMA和第二抗原，例如，TCR複合物的 組分。因此，該三價BBM具有兩個結合至一種抗原(例如，BCMA)的ABD和一個結合至不同的抗原的ABD(例如，TCR複合物的組分)。三價構型的實例示意性地示出在圖1G-1Z中。
可變區：如本文所用的，「可變區」或「可變結構域」係指免疫球蛋白的區，其包含基本上由Vκ、Vλ、和/或VH基因(該等基因分別組成了κ、λ、和重鏈免疫球蛋白遺傳基因座)中的任一種編碼的一個或多個Ig結構域並且含有賦予抗原特異性的CDR。「可變重結構域」可與「可變輕結構域」配對以形成抗原結合結構域(「ABD」)。另外，每個可變結構域包含三個高變區(「互補決定區」、「CDR」)(可變重結構域為CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3並且可變輕結構域為CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3)和四個框架區(FR)，其從胺基末端至羧基末端以如下順序排列：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
運載體：所述術語「運載體」意指能夠轉運與其連接的另一多核苷酸的多核苷酸分子。一種類型的運載體係「質粒」，其係指環狀雙股DNA環，其中可以連接附加的DNA區段。另一種類型的運載體係病毒運載體，其中附加的DNA區段可以連接到病毒基因組中。某些運載體能夠在引入它們的宿主細胞中自主複製(例如，具有細菌複製起點的細菌運載體和附加型哺乳動物運載體)。其他運載體(例如，非附加型哺乳動物運載體)可以在引入宿主細胞中後整合到宿主細胞的基因組中，從而與宿主基因組一起複製。此外，某些運載體能夠指導與它們可操作地連接的基因的表現。此類的運載體在本文中被稱為「重組表現運載體」(或簡稱為「表現運載體」)。通常，在重組DNA技術中有用的表現運載體通常呈質粒的形式。在本說明書中，「質粒」和「運載體」可互換使用，因為質粒係最常用的運載體形式。然而，本揭露旨在包括這種其他形式的表現運載體 如病毒運載體(例如，複製缺陷型逆轉錄病毒、腺病毒和腺相關病毒)，它們具有相同的功能。
VH：所述術語「VH」係指抗體的免疫球蛋白重鏈(包括Fv、scFv、dsFv或Fab的重鏈)的可變區。
VL：所述術語「VL」係指免疫球蛋白輕鏈(包括Fv、scFv、dsFv或Fab的輕鏈)的可變區。
VH-VL或VH-VL對：在參考VH-VL對時，無論位於相同的多肽鏈或不同的多肽鏈上，所述術語「VH-VL」和「VH-VL對」係為了方便起見使用，並且不旨在傳達任何特定的方向，除非上下文中做了另外的說明。因此，包含「VH-VL」或「VH-VL對」的scFv可具有處於任何方向的VH和VL結構域，例如，VH位於VL的N-末端或VL位於VH的N-末端。
7.2.BCMA結合分子
在一個方面，本揭露提供了BCMA結合分子，其包括結合至人BCMA的單特異性和多特異性分子。在一些實施方式中，該BCMA結合分子係單特異性結合分子。例如，單特異性結合分子可以是抗體或其抗原結合片段(例如，抗體片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、或單一結構域抗體(SDAB))。在其他實施方式中，該BCMA結合分子係多特異性(例如，雙特異性)BCMA結合分子(例如，雙特異性抗體)。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子係嵌合或人源化單株抗體。可以工程化嵌合和/或人源化抗體以使人患者對非人類受試者中產生的抗體或衍生自非人類抗體基因表現的抗體的免疫應答最小化。嵌合抗體包含非人類動物抗體可變區和人抗體恒定區。此類抗體保留了原始單株抗體的表位結合特 異性，但當向人給予時可具有較低的免疫原性，並且因此更可能被患者耐受。例如，小鼠抗體(例如小鼠單株抗體)的一條或多條輕鏈的可變區中的一個或全部(例如，一個、兩個或三個)和/或一條或多條重鏈的可變區中的一個或全部(例如，一個、兩個或三個)各自都可以連接到人恒定區，例如但不限於IgGl人恒定區。嵌合單株抗體可藉由已知的重組DNA技術產生。例如，編碼非人類抗體分子的恒定區的基因可以用編碼人恒定區的基因取代(參見Robinson等人，PCT專利公開PCT/US86/02269；Akira等人，歐洲專利申請184,187；或Taniguchi,M.，歐洲專利申請171,496)。另外，可以用於產生嵌合抗體的其他合適技術描述於例如美國專利案號4,816,567、4,978,775、4,975,369、和4,816,397。
本揭露的嵌合或人源化抗體及其抗原結合片段可以基於鼠單株抗體的序列來製備。編碼重鏈和輕鏈免疫球蛋白的DNA可以從感興趣的鼠雜交瘤中獲得，並使用標準分子生物學技術工程化以含有非鼠(例如人)免疫球蛋白序列。例如，為了產生嵌合抗體，可以使用已知的方法將鼠可變區與人恒定區連接(參見例如Cabilly等人的美國專利案號4,816,567)。為產生人源化抗體，可以使用已知的方法將鼠CDR區域插入人框架中。參見例如，美國專利案號5,225,539(屬於Winter)和美國專利案號5,530,101；5,585,089、5,693,762和6180370(屬於Queen等人)。
可以使用多種已知的技術產生人源化抗體，所述技術包括但不限於CDR移植(參見例如，歐洲專利案號EP 239,400；國際公開案號WO 91/09967；和美國專利案號5,225,539、5,530,101、和5,585,089)，飾面或表面重修(參見例如，歐洲專利案號EP 592,106和EP 519,596；Padlan,1991,Molecular Immunology[分子免疫學],28(4/5)：489-498；Studnicka等人，1994,Protein Engineering[蛋白質 工程],7(6)：805-814；以及Roguska等人，1994,PNAS,91：969-973)、鏈改組(參見例如，美國專利案號5,565,332)、和揭露於例如以下中的技術：美國專利申請公開案號US 2005/0042664，美國專利申請公開案號US 2005/0048617，美國專利案號6,407,213，美國專利案號5,766,886，國際公開案號WO 9317105，Tan等人，J.Immunol.[免疫學雜誌],169：1119-25(2002)，Caldas等人，Protein Eng.[蛋白質工程],13(5)：353-60(2000)，Morea等人，Methods[方法],20(3)：267-79(2000)，Baca等人，J.Biol.Chem.[生物化學雜誌],272(16)：10678-84(1997)，Roguska等人，Protein Eng.[蛋白質工程],9(10)：895-904(1996)，Couto等人，Cancer Res.[癌症研究],55(23增刊)：5973s-5977s(1995)，Couto等人，Cancer Res.[癌症研究],55(8)：1717-22(1995)，Sandhu J S,Gene[基因],150(2)：409-10(1994)，以及Pedersen等人，J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌],235(3)：959-73(1994)。通常，框架區中的框架殘基將被來自CDR供者抗體的相應殘基取代，以改變例如改善抗原結合。該等框架取代(例如，保守性取代)係藉由熟知的方法鑒定的，例如，藉由對CDR和框架殘基的相互作用建模以鑒定對抗原結合和序列比較而言重要的框架殘基，從而鑒定特定位置處的異常框架殘基。(參見例如，Queen等人，美國專利案號5,585,089；和Riechmann等人，1988,Nature[自然],332：323)。
如本文提供的，人源化抗體或抗體片段可包含來自非人免疫球蛋白分子的一個或多個CDR和框架區，其中構成框架的胺基酸殘基完全或大部分衍生自人種系。用於將抗體或抗體片段人源化的多種技術係熟知的，並且基本上可以按照Winter和同事的方法進行(Jones等人，Nature[自然],321：522-525(1986)；Riechmann等人，Nature[自然],332：323-327(1988)；Verhoeyen等人，Science[科學],239：1534-1536(1988))，所述方法係藉由用齧齒動物CDR或CDR 序列取代人抗體的相應序列，即CDR移植(EP 239,400；PCT公開案號WO 91/09967；和美國專利案號4,816,567、6,331,415、5,225,539、5,530,101、5,585,089、6,548,640)。在此類人源化抗體和抗體片段中，實質上少於完整的人可變結構域已被來自非人物種的相應序列取代。人源化抗體通常是人抗體，其中一些CDR殘基和可能的一些框架(FR)殘基被來自齧齒動物抗體中類似位點的殘基取代。抗體和抗體片段的人源化也可以藉由飾面或表面重修來實現(EP 592,106；EP 519,596；Padlan,1991,Molecular Immunology[分子免疫學],28(4/5)：489-498；Studnicka等人，Protein Engineering[蛋白質工程],7(6)：805-814(1994)；和Roguska等人，PNAS,91：969-973(1994))或鏈改組(美國專利案號5,565,332)。
用於製備人源化抗體的人可變結構域(輕鏈和重鏈二者)的選擇係降低抗原性。根據所謂的「最佳擬合」方法，針對已知的人可變結構域序列的整個文庫篩選齧齒動物抗體的可變結構域的序列。然後接受與齧齒動物的序列最接近的人序列作為人源化抗體的人框架(FR)(Sims等人，J.Immunol.[免疫學雜誌],151：2296(1993)；Chothia等人，J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌],196：901(1987))。另一種方法採用衍生自具有特定亞組輕鏈或重鏈的全部人抗體的共有序列的特定框架。相同的框架可用於幾種不同的人源化抗體(參見例如Nicholson等人Mol.Immun.[分子免疫學]34(16-17)：1157-1165(1997)；Carter等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊],89：4285(1992)；Presta等人，J.Immunol.[免疫學雜誌],151：2623(1993)。在一些實施方式中，重鏈可變區的框架區(例如全部四個框架區)衍生自VH4_4-59種系序列。在一個實施方式中，所述框架區可包含一個、兩個、三個、四個或五個修飾，例如，取代，例如保守性取代，例如來自相應鼠序列處的胺基酸的取代。在一個實施方式中，輕鏈可變區 的框架區(例如全部四個框架區)衍生自VK3_1.25種系序列。在一個實施方式中，所述框架區可包含一個、兩個、三個、四個或五個修飾，例如，取代，例如保守性取代，例如來自相應鼠序列處的胺基酸的取代。
在某些實施方式中，該BCMA結合分子包含來自特定的種系重鏈免疫球蛋白基因的重鏈可變區和/或來自特定的種系輕鏈免疫球蛋白基因的輕鏈可變區。例如，此類抗體可包含人抗體或由其組成，所述人抗體包含作為特定種系序列「的產物」或「衍生自」特定種系序列的重鏈或輕鏈可變區。藉由比較人抗體的胺基酸序列與人種系免疫球蛋白的胺基酸序列並選擇在序列中與人抗體序列最接近(即，最大的同一性%)的人種系免疫球蛋白序列，可以照此來鑒定人抗體係人類種系免疫球蛋白序列的「產物」或「衍生自」人種系免疫球蛋白序列(使用本文所概述的方法)。作為特定人種系免疫球蛋白序列的「產物」或「衍生自」人種系免疫球蛋白序列的人抗體可由於例如天然存在的體細胞突變或有意引入定點突變而含有與種系序列相比的胺基酸差異。然而，人源化抗體通常與由人種系免疫球蛋白基因編碼的胺基酸序列在胺基酸序列上至少90%同一並且含有如下胺基酸殘基，當與其他物種的種系免疫球蛋白胺基酸序列(例如，鼠種系序列)比較時，所述胺基酸殘基將所述抗體鑒定為衍生自人序列。在某些情況下，人源化抗體的胺基酸序列可以與由種系免疫球蛋白基因編碼的胺基酸序列至少95%、96%、97%、98%或99%或甚至至少96%、97%、98%或99%同一的。典型地，衍生自特定人種系序列的人源化抗體將展示出與由人種系免疫球蛋白基因編碼的胺基酸序列具有不大於10-20個胺基酸的差異(在引入本文的任何偏移(skew)、pI和消融(ablation)變體之前；即，在引入本揭露的變體之前，變體的數量通常是低的)。在某些情況下，人源化抗體可展示出與種系免疫球蛋白 基因編碼的胺基酸序列具有不大於5個，或甚至不大於4、3、2、或1個胺基酸的差異(同樣，在引入本文的任何偏移、pI和消融變體之前；即，在引入本揭露的變體之前，變體的數量通常是低的)。
在一個實施方式中，所述親本抗體已親和力成熟。可以使用基於結構的方法用於人源化和親和力成熟，例如，如在USSN 11/004,590中所述。可以使用基於選擇的方法來使抗體可變區人源化和/或親和力成熟，包括但不限於以下中描述的方法：Wu等人，1999,J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]294：151-162；Baca等人，1997,J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]272(16)：10678-10684；Rosok等人，1996,J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]271(37)：22611-22618；Rader等人，1998,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]95：8910-8915；Krauss等人，2003,Protein Engineering[蛋白質工程]16(10)：753-759。其他的人源化方法可以涉及僅部分CDR的移植，包括但不限於以下中描述的方法：USSN 09/810,510；Tan等人，2002,J.Immunol.[免疫學雜誌]169：1119-1125；De Pascalis等人，2002,J.Immunol.[免疫學雜誌]169：3076-3084。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含ABD(其為Fab)。Fab結構域可藉由免疫球蛋白分子的蛋白水解切割，使用酶例如木瓜蛋白酶，或藉由重組表現來產生。Fab結構域典型地包含附接至VH結構域的CH1結構域，所述CH1結構域與附接至VL結構域的CL結構域配對。在野生型免疫球蛋白中，所述VH結構域與所述VL結構域配對以構成Fv區，並且所述CH1結構域與所述CL結構域配對以進一步穩定結合模組。兩個恒定結構域之間的二硫鍵可進一步穩定Fab結構域。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含ABD(其為scFab)。在實施方式中，scFab片段中的抗體結構域和接頭在N-末端至C-末端的方向上具有以下順序之一：a)VH-CH1-接頭-VL-CL，或b)VL-CL-接頭-VH-CH1。在一些情況下，使用了VL-CL-接頭-VH-CH1。
在另一個實施方式中，scFab片段中的抗體結構域和接頭在N-末端至C-末端的方向上具有以下順序之一：a)VH-CL-接頭-VL-CH1或b)VL-CH1-接頭-VH-CL。
視需要，在scFab片段中，除了CL結構域和CH1結構域之間的天然二硫鍵，抗體重鏈可變結構域(VH)和抗體輕鏈可變結構域(VL)也藉由在以下位置間引入二硫鍵而進行二硫鍵穩定化：i)重鏈可變結構域位置44至輕鏈可變結構域位置100，ii)重鏈可變結構域位置105至輕鏈可變結構域位置43，或iii)重鏈可變結構域位置101至輕鏈可變結構域位置100(根據卡巴特的EU索引進行編號)。
scFab片段的此類進一步的二硫鍵穩定化藉由在單鏈Fab片段的可變結構域VH和VL之間引入二硫鍵來實現。引入非天然二硫橋以穩定單鏈Fv的技術描述於以下文獻中：例如，WO 94/029350,Rajagopal等人，1997,Prot.Engin.[蛋白質工程]10：1453-59；Kobayashi等人，1998,Nuclear Medicine & Biology[核醫學和生物學],25：387-393；和Schmidt，等人，1999,Oncogene[致癌基因]18：1711-1721。在一個實施方式中，scFab片段的可變結構域之間的視需要的二硫鍵在重鏈可變結構域位置44和輕鏈可變結構域位置100之間。在一個實施方式中，scFab片段的可變結構域之間的視需要的二硫鍵在重鏈可變結構域位置105和輕鏈可變結構域位置43之間(根據卡巴特的EU索引進行編號)。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含ABD(其為scFv)。單鏈Fv抗體片段包含單一多肽鏈中的抗體的VH和VL結構域，能夠作為單鏈多肽進行表現，並且保留了衍生其的完整抗體的特異性。通常，該scFv多肽進一步包含VH和VL結構域之間的多肽接頭，該接頭能夠使scFv形成所希望的結構用於靶結合。適合用於連接scFV的VH和VL鏈的接頭的實例係在7.4.3節中指定的ABD接頭，例如命名為L1至L58的任何接頭。
除非另有說明，否則如本文所用的，scFv可以例如相對於多肽的N-末端和C-末端以任一順序具有VL和VH可變區，即該scFv可以包含VL-接頭-VH或者可以包含VH-接頭-VL。
為產生scFv編碼核酸，所述VH和VL編碼DNA片段可操作地連接至編碼接頭的另一片段，例如編碼7.4.3節中所述之任何接頭(例如胺基酸序列(Gly4~Ser)3(SEQ ID NO：1))，使得所述VH和VL序列可作為連續單鏈蛋白質(其VL和VH區藉由柔性接頭連接)進行表現(參見例如，Bird等人，1988,Science[科學]242：423-426；Huston等人，1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]85：5879-5883；McCafferty等人，1990,Nature[自然]348：552-554)。
BCMA結合分子還可包含ABD(其係Fv、dsFv、(Fab’)2、單一結構域抗體(SDAB)、VH或VL結構域、或駱駝科動物VHH結構域(還稱為奈米抗體))。
BCMA結合分子可包含由單一VH或VL結構域構成的單一結構域抗體，所述單一VH或VL結構域展示出對BCMA的充分的親和力。在實施方式中，所述單一結構域抗體係駱駝科動物VHH結構域(參見例如，Riechmann,1999,Journal of Immunological Methods[免疫學方法雜誌]231：25-38；WO 94/04678)。
[表1A-1至表1P](統稱為「表1」)列出了可包括在BCMA結合分子中的示例性BCMA結合序列的序列。
Figure 108118809-A0202-12-0044-1693
Figure 108118809-A0202-12-0045-1694
Figure 108118809-A0202-12-0045-1695
Figure 108118809-A0202-12-0046-1696
Figure 108118809-A0202-12-0047-1697
Figure 108118809-A0202-12-0047-1698
Figure 108118809-A0202-12-0048-1699
Figure 108118809-A0202-12-0049-1700
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表1A-1至表1B-2列出了衍生自實例中所述之示例性BCMA結合分子的CDR序列的CDR共有序列。該CDR共有序列包括基於以下的序列：示例性BCMA結合分子的卡巴特CDR序列、示例性BCMA結合分子的喬西亞CDR序列、示例性BCMA結合分子的IMGT CDR序列、示例性BCMA結合分子的卡巴特和喬西亞CDR序列的組合、示例性BCMA結合分子的卡巴特和IMGT CDR序列的 組合、以及示例性BCMA結合分子的喬西亞和IMGT CDR序列的組合。實例中所述之示例性BCMA結合分子的具體CDR序列列於表1C1至表1N-2中。示例性VL和VH序列分別列於表1O-1和表1O-2中。示例性scFv序列列於表1P中。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含具有表1A-1或表1B-1中列出的任一CDR共有序列的胺基酸序列的輕鏈CDR。在具體實施方式中，本揭露提供了BCMA結合分子，其包含(或可替代地，由以下組成：)選自表1A-1或表1B-1所述的輕鏈CDR中的一個、兩個、三個或更多個輕鏈CDR。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含具有表1A-2或表1B-2中列出的任一重鏈CDR的胺基酸序列的重鏈CDR。在具體實施方式中，本揭露提供了BCMA結合分子，其包含(或可替代地，由以下組成：)選自表1A-2或表1B-2所述的重鏈CDR中的一個、兩個、三個或更多個重鏈CDR。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序 列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1A-1和表1A-2中所列出的C12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和 CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C21的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C23的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C24的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C25的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C26的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C27的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1B-1和表1B-2中所列出的C28的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含具有表1C-1、表1D-1、表1E-1、表1F-1、表1G-1、表1H-1、表1I-1、表1J-1、表1K-1(a)、表1K-1(b)、表1L-1、表1M-1、表1N-1(a)或表1N-1(b)中列出的任一CDR的胺基酸序列的輕鏈 CDR。在具體實施方式中，本揭露提供了BCMA結合分子，其包含(或可替代地，由以下組成：)選自表1C-1、表1D-1、表1E-1、表1F-1、表1G-1、表1H-1、表1I-1、表1J-1、表1K-1(a)、表1K-1(b)、表1L-1、表1M-1、表1N-1(a)和表1N-1(b)中所述之輕鏈CDR中的一個、兩個、三個、或更多個輕鏈CDR。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含具有表1C-2、表1D-2、表1E-2、表1F-2、表1G-2、表1H-2、表1I-2、表1J-2、表1K-2、表1L-2、表1M-2、或表1N-2中列出的任一重鏈CDR的胺基酸序列的重鏈CDR。在具體實施方式中，本揭露提供了BCMA結合分子，其包含(或可替代地，由以下組成：)選自表1C-2、表1D-2、表1E-2、表1F-2、表1G-2、表1H-2、表1I-2、表1J-2、表1K-2、表1L-2、表1M-2、和表1N-2中所述之重鏈CDR中的一個、兩個、三個、或更多個重鏈CDR。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含具有表1O-1中所述之任何VL結構域的胺基酸序列的VL結構域。其他的BCMA結合分子可包括已突變的胺基酸，但其VL結構域與表1O-1中所述之序列中所描述的VL結構域仍然具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子包含具有表1O-2中所述之任何VH結構域的胺基酸序列的VH結構域。其他的BCMA結合分子可包括已突變的胺基酸，但其VH結構域與表1O-2中所述之序列中所描述的VH結構域仍然具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性。
其他BCMA結合分子包括已突變的胺基酸，但其CDR區與表1中所述之CDR序列仍然具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性。在一些實施方式中，此類BCMA結合分子包括突變型胺基酸序列，其中 當與表1中所述之CDR序列相比時，CDR區中不超過1、2、3、4或5個胺基酸已突變。
其他的BCMA結合分子包括VH和/或VL結構域，所述結構域包含與表1中所述之VH和/或VL序列具有至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%同一性的胺基酸序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包括VH和/或VL結構域，其中當與表1中所述之序列中所描述的VH和/或VL結構域相比時，不超過1、2、3、4或5個胺基酸已突變，同時保留了基本上相同的治療活性。
VH和VL序列(胺基酸序列和編碼所述胺基酸序列的核苷酸序列)可以「混合並匹配」以產生其他的BCMA結合分子。可以使用已知的結合測定(例如，ELISA，即實例中所述之測定)來測試此類「混合並匹配的」BCMA結合分子。當鏈被混合且匹配時，來自特定VH/VL配對的VH序列應當用結構上相似的VH序列置換。來自特定VH/VL配對的VL序列應當用結構上相似的VL序列置換。
因此，在一個實施方式中，本揭露提供了BCMA結合分子，其具有：包含選自表1-O2中所述之任一VH序列的胺基酸序列的重鏈可變區(VH)；和包含表1-O1中所述之胺基酸序列的輕鏈可變區(VL)。
在另一個實施方式中，本揭露提供了BCMA結合分子，其包含如表1中所述之CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3，或其任何組合。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實 施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的AB1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的AB2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序 列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的R1F2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF03的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF04的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA 結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF05的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF06的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中， BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF07的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF08的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實 施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF09的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在 一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3 序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF16的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF17的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA 結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF19的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1C-1和表1C-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1D-1和表1D-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1E-1和表1E-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1F-1和表1F-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中， BCMA結合分子包含如在表1G-1和表1G-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1H-1和表1H-2中所列出的PALF20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的AB3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA 結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的PI-61的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-22的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在 一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-88的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1.J-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-36的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序 列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-34的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-68的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-18的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中， BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-47的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-20的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施 方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-80的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H2/L2-83的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA 結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-1的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-2的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施 方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-3的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-4的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。 在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-5的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-6的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-7的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表 1N-1和表1N-2中所列出的H3-8的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-9的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分 子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-10的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-11的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中， BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-12的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-13的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實 施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-14的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1I-1和表1I-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1J-1和表1J-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1K-1和表1K-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1L-1和表1L-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1M-1和表1M-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1N-1和表1N-2中所列出的H3-15的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的AB1的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA 結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的AB2的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的R1F2的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF03的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF04的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF05的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF06的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF07的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF08的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF09的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF12的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF13的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF14的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF15的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF16的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF17的輕鏈可變序列和/或重鏈可變 序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF18的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF19的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PALF20的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的AB3的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的PI-61的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-1的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-2的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-3的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-4的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-5的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-6的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-7的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-8的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-9的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-10的輕鏈可變序列和/ 或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-11的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-12的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-13的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-14的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1O-1和表1O-2中所列出的H3-15的輕鏈可變序列和/或重鏈可變序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-88的scFv序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-36的scFv序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-34的scFv序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-68的scFv序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-18的scFv序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-47的scFv序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-20的scFv序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-80的scFv序列。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含如在表1P中所列出的H2/L2-83的scFv序列。
鑒於每個BCMA結合分子結合BCMA以及抗原結合特異性主要由CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3區提供，該CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2、和CDR-L3序列可以「混合並匹配」。此類「混合並匹配的」BCMA結合分子可以使用已知的結合測定和實例中所述之 那些(例如，ELISA)來測試。當混合並匹配VH CDR序列時，來自特定VH序列的CDR-H1、CDR-H2和/或CDR-H3序列應當置換為一種或多種結構上相似的CDR序列。同樣，當混合並匹配VL CDR序列時，來自特定VL序列的CDR-L1、CDR-L2和/或CDR-L3序列應當置換為一種或多種結構上相似的CDR序列。對於熟悉該項技術者來說容易清楚的是，可以藉由取代來自對於本揭露單株抗體或其他的BCMA結合分子的本文所示CDR序列的具有結構相似序列的一個或多個VH和/或VL CDR區序列來產生新的VH和VL序列。
在一些實施方式中，BCMA結合分子包含VL序列(選自如表1O-1中所列出的VL序列)和VH序列(選自如表1O-2所示的VH序列)。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含CDR-H1序列，該CDR-H1序列選自在表1A-2、表1B-2、表1C-2、表1D-2、表1E-2、表1F-2、表1G-2、表1H-2、表1I-2、表1J-2、表1K-2、表1L-2、表1M-2、和表1N-2中所列出的CDR-H1序列；CDR-H2序列，該CDR-H2序列選自在表1A-2、表1B-2、表1C-2、表1D-2、表1E-2、表1F-2、表1G-2、表1H-2、表1I-2、表1J-2、表1K-2、表1L-2、表1M-2、和表1N-2中所列出的CDR-H2序列；CDR-H3序列，該CDR-H3序列選自在表1A-2、表1B-2、表1C-2、表1D-2、表1E-2、表1F-2、表1G-2、表1H-2、表1I-2、表1J-2、表1K-2、表1L-2、表1M-2、和表1N-2中所列出的CDR-H3序列；CDR-L1序列，該CDR-L1序列選自在表1A-1、表1B-1、表1C-1、表1D-1、表1E-1、表1F-1、表1G-1、表1H-1、表1I-1、表1J-1、表1K-1(a)、表1K-1(b)、表1L-1、表1M-1、表1N-1(a)、和表1N-1(b)中所列出的CDR-L1序列；CDR-L2序列，該CDR-L2序列選自在表1A-1、表1B-1、表1C-1、表1D-1、表1E-1、表1F-1、表1G-1、表1H-1、表1I-1、表1J-1、表1K-1(a)、表1K-1(b)、表1L-1、表1M-1、表1N-1(a)、和表1N-1(b)中所列出的CDR- L2序列；和CDR-L3序列，該CDR-L3序列選自在表1A-1、表1B-1、表1C-1、表1D-1、表1E-1、表1F-1、表1G-1、表1H-1、表1I-1、表1J-1、表1K-1(a)、表1K-1(b)、表1L-1、表1M-1、表1N-1(a)、和表1N-1(b)中所列出的CDR-L3序列。
該BCMA結合分子可融合或化學軛合(包括共價和非共價軛合)至異源蛋白質或多肽(或其片段，例如至至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或至少100個胺基酸的多肽)上。例如，BCMA結合分子可直接或間接融合至可檢測的蛋白質，例如，酶或螢光蛋白例如在7.10節中所述之那些上。用於融合或軛合蛋白質、多肽、或肽至抗體或抗體片段上的方法係已知的並且可用於融合或軛合蛋白質或多肽至本揭露的BCMA結合分子上。參見例如，美國專利案號5,336,603、5,622,929、5,359,046、5,349,053、5,447,851、和5,112,946；歐洲專利案號EP 307,434和EP 367,166；國際公開案號WO 96/04388和WO 91/06570；Ashkenazi等人，(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]88：10535-10539；Zheng等人，(1995)J.Immunol.[免疫學雜誌]154：5590-5600；和Vil等人，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]89：11337-11341。
可以藉由基因改組、模體改組、外顯子改組和/或密碼子改組(統稱為「DNA改組」)等技術生成另外的BCMA結合分子。DNA改組可以用來改變本揭露的分子或其片段的活性(例如，具有更高親和力和更低解離速率的分子或其片段)。通常參見，美國專利案號5,605,793、5,811,238、5,830,721、5,834,252、和5,837,458；Patten等人，(1997)Curr.Opinion Biotechnol.[當前生物技術觀點]8：724-33；Harayama,(1998)Trends Biotechnol.[生物技術趨勢]16(2)：76-82；Hansson等人，(1999)J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]287：265-76；以及Lorenzo和 Blasco,(1998)Biotechniques[生物技術]24(2)：308-313。可以藉由在重組之前借助易錯PCR、隨機核苷酸插入或其他方法進行隨機誘變，改變本文所述之BCMA結合分子或其片段。編碼本文所述之BCMA結合分子的片段的多核苷酸可以與一個或多個異源分子的一個或多個組分、模體、段、部分、結構域、片段等重組。
此外，BCMA結合分子可以與標記物序列(例如肽)融合以促進純化。在一些實施方式中，標記物胺基酸序列係六組胺酸肽(SEQ ID NO：603)，例如pQE運載體中提供的標記(凱傑公司(QIAGEN,Inc.)，伊頓大街(Eton Avenue)9259號，查茨沃思(Chatsworth)，加利福尼亞州，91311)等，其中許多係商購可得的。如Gentz等人，(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]86：821-824中所述，例如六組胺酸(SEQ ID NO：603)為融合蛋白純化提供了方便。可用於純化的其他肽標籤包括但不限於對應於衍生自流感血凝素蛋白的表位(Wilson等人，1984，Cell[細胞]37：767)的血凝素(「HA」)標籤和「旗幟(flag)」標籤。
7.3.多特異性結合分子的抗原結合結構域
典型地，MBM的一個或多個ABD包含基於免疫球蛋白的抗原結合結構域，例如在7.2節中所述之抗體片段或衍生物的序列。該等抗體片段和衍生物典型地包括抗體的CDR並且可包括更大的片段和其衍生物，例如，Fab、scFab、Fv、和scFv。
7.3.1.基於免疫球蛋白的ABD
7.3.1.1.Fab
在某些方面，MBM包含一個或多個ABD(其係Fab結構域)，例如，如在7.2節中所述。
對於本揭露的MBM，有利的是使用Fab異源二聚化策略以允許屬於相同的ABD的Fab結構域的正確締合並且最小化屬於不同ABD的Fab結構域的異常配對。例如，可以使用下表2中所示的Fab異源二聚化策略：
Figure 108118809-A0202-12-0122-1762
因此，在某些實施方式中，藉由彼此交換Fab的VL和VH結構域或彼此交換CH1和CL結構域，例如，WO 2009/080251中所述，來促進Fab的兩個多肽之間的正確締合。
還可藉由在CH1結構域中引入一個或多個胺基酸修飾和在Fab的CL結構域中引入一個或多個胺基酸修飾和/或在VH結構域中引入一個或多個胺 基酸修飾和在VL結構域中引入一個或多個胺基酸修飾，來促進正確的Fab配對。所述修飾的胺基酸典型地是VH：VL和CH1：CL介面的部分，使得該Fab組分優先相互配對，而不是與其他Fab的組分配對。
在一個實施方式中，所述一個或多個胺基酸修飾限於可變(VH、VL)和恒定(CH1、CL)結構域的保守框架殘基，如藉由殘基的卡巴特編號所指示。Almagro,2008,Frontiers In Bioscience[生物科學前沿]13：1619-1633提供了基於卡巴特、喬西亞和IMGT編號方案的框架殘基的定義。
在一個實施方式中，所述在VH和CH1和/或VL和CL結構域中引入的修飾係彼此互補的。可基於空間和疏水性接觸、靜電/電荷相互作用或所述多種相互作用的任何組合來實現重鏈和輕鏈介面的互補性。蛋白質表面之間的互補性在文獻中以如下術語：鎖鑰組合(lock and key fit)、杵臼結構、凸起和空腔、供者和受者等進行了廣泛的描述，其全部暗示了兩個接觸表面之間的結構和化學匹配的本質。
在一個實施方式中，所述一個或多個引入的修飾引入了跨越Fab組分的介面的新的氫鍵。在一個實施方式中，所述一個或多個引入的修飾引入了跨越Fab組分的介面的新的鹽橋。示例性取代描述於WO 2014/150973和WO 2014/082179中。
在一些實施方式中，該Fab結構域包含在CH1結構域中的192E取代和在CL結構域中的114A和137K取代，其中在CH1和CL結構域之間引入了鹽橋(參見Golay等人，2016,J Immunol[免疫學雜誌]196：3199-211)。
在一些實施方式中，該Fab結構域包含在CH1結構域中的143Q和188V取代和在CL結構域中的113T和176V取代，其作用係交換CH1和CL結構域 之間的疏水性和極性接觸區(參見Golay等人，2016,J Immunol[免疫學雜誌]196：3199-211)。
在一些實施方式中，該Fab結構域在VH、CH1、VL、CL結構域的一些或全部中可包含修飾以引入正交Fab介面，其促進Fab結構域的正確裝配(Lewis等人，2014Nature Biotechnology[自然生物技術]32：191-198)。在實施方式中，在VH結構域中引入39K、62E修飾，在CH1結構域中引入H172A、F174G修飾，在VL結構域中引入1R、38D、(36F)修飾，並且在CL結構域中引入L135Y、S176W修飾。在另一個實施方式中，在VH結構域中引入39Y修飾並且在VL結構域中引入38R修飾。
還可修飾Fab結構域以用工程化的二硫鍵置換天然CH1：CL二硫鍵，從而提高了Fab組分配對的效率。例如，可藉由在CH1結構域中引入126C和在CL結構域中引入121C來引入工程化的二硫鍵(參見Mazor等人，2015,MAbs 7：377-89)。
還可藉由用促進正確裝配的替代性結構域來置換CH1結構域和CL結構域來修飾Fab結構域。例如，Wu等人，2015,MAbs 7：364-76，描述了用α T細胞受體的恒定結構域置換CH1結構域並且用T細胞受體的β結構域取代CL結構域，並且藉由在VL結構域中引入38D修飾並且在VH結構域中引入39K修飾，將該等結構域置換與VL和VH結構域之間的另外的電荷-電荷相互作用配對。
MBM可包含一個或多個ABD(其係單鏈Fab片段)，例如，如在7.2節中所述。
7.3.1.2.scFv
在某些方面，MBM包含一個或多個ABD(其係scFv)，例如，如在7.2節中所述。
7.3.1.3.其他基於免疫球蛋白的ABD
MBM還可包含具有免疫球蛋白形式的ABD，所述免疫球蛋白形式除了Fab或scFv之外的例如Fv、dsFv、(Fab’)2、單一結構域抗體(SDAB)、VH或VL結構域、或駱駝科動物VHH結構域(還稱為奈米抗體)。
ABD可以是由單一VH或VL結構域構成的單一結構域抗體，所述單一VH或VL結構域展示出對靶標的充分的親和力。在實施方式中，所述單一結構域抗體係駱駝科動物VHH結構域(參見例如，Riechmann,1999,Journal of Immunological Methods[免疫學方法雜誌]231：25-38；WO 94/04678)。
7.3.2.基於非免疫球蛋白的ABD
在某些實施方式中，MBM包含一個或多個ABD，該ABD衍生自非抗體支架蛋白質(包括但不限於：設計型錨蛋白重複序列蛋白(designed ankyrin repeatprotein，DARPin)、Avimer(親合力多聚體(avidity multimer)的簡稱)、抗運載蛋白(Anticalin)/脂質運載蛋白、Centyrin、孔尼茲結構域(Kumitz domain)、Adnexin、Affilin、Affitin(也稱為Nonfitin)、打結素(Knottin)、Pronectin、Versabody、Duocalin、和Fynomer)、配位基、受體、細胞介素或趨化因子。
可用於MBM的非免疫球蛋白支架包括在如下中列出的那些：Mintz和Crea,2013,Bioprocess International[生物製程國際期刊]11(2)：40-48的表3和4；Vazquez-Lombardi等人，2015,Drug Discovery Today[今日藥物發現]20(10)：1271-83的圖1、表1和圖I；Skrlec等人，2015,Trends in Biotechnology[生物技術趨勢]33(7)：408-18的表1和第2欄。Mintz和Crea,2013,Bioprocess International [生物製程國際期刊]11(2)：40-48的表3和4；Vazquez-Lombardi等人，2015,Drug Discovery Today[今日藥物發現]20(10)：1271-83的圖1、表1和圖I；Skrlec等人，2015,Trends in Biotechnology[生物技術趨勢]33(7)：408-18的表1和第2欄的內容(統稱為「支架揭露」)藉由引用併入本文。在具體的實施方式中，揭露內容涉及Adnexin的支架揭露藉由引用併入。在另一個實施方式中，揭露內容涉及Avimer的支架揭露藉由引用併入。在另一個實施方式中，揭露內容涉及Affibody的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及抗運載蛋白的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及DARPin的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及孔尼茲結構域的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及打結素(Knottin)的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Pronectin的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Nanofitin的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Affilin的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及腺連蛋白(Adnectin)的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及ABD的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Adhiron的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Affimer的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Alphabody的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及犰狳重複蛋白(Armadillo Repeat Protein)的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Atrimer/四連接素(Tetranectin)的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Obody/OB-fold的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露 內容涉及Centyrin的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Repebody的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及抗運載蛋白的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Atrimer的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及二環肽(bicyclic peptide)的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及cys-knot的支架揭露藉由引用併入。在又另一個實施方式中，揭露內容涉及Fn3支架(包括腺連蛋白、Centryrin、Pronectin、和Tn3)的支架揭露藉由引用併入。
在實施方式中，ABD可以是設計型錨蛋白重複序列蛋白(「DARPin」)。DARPin係抗體模擬蛋白，其典型地展示出高特異性和高親和力靶蛋白結合。它們一般經基因工程化並衍生自天然錨蛋白質並且由該等蛋白質中的至少三個、通常四個或五個重複模體組成。對於四重複或五重複DARPin，它們的分子質量分別係約14或18kDa(千道耳頓)。DARPin的實例可見於例如美國專利案號7,417,130中。包含DARPin結合模組和基於免疫球蛋白的結合模組的多特異性結合分子揭露於，例如，美國公開案號2015/0030596 A1中。
在另一個實施方式中，ABD可以是Affibody。Affibody係熟知的並且是指衍生自葡萄球菌蛋白A的一個IgG結合結構域的基於58個胺基酸殘基蛋白結構域的親和蛋白。
在另一個實施方式中，ABD可以是抗運載蛋白。抗運載蛋白係熟知的並且是指另一抗體模擬技術，其中所述結合特異性衍生自脂質運載蛋白。抗運載蛋白還可格式化為雙重靶向蛋白，稱為Duocalin。
在另一個實施方式中，ABD可以是Versabody。Versabody係熟知的並且是指另一抗體模擬技術。它們係具有>15%半胱胺酸的3-5kDa的小蛋白質，其形成高二硫鍵密度支架，置換了典型蛋白質的疏水核。
其他的非免疫球蛋白ABD包括「A」結構域寡聚物(也稱為Avimer)(參見例如，美國專利申請公開案號2005/0164301、2005/0048512、和2004/017576)、基於Fn3的蛋白質支架(參見例如，美國專利申請公開2003/0170753)、VASP多肽、禽類胰腺多肽(Avian pancreatic polypeptide，aPP)、四連接素(基於CTLD3)、Affililin(基於γB-晶體蛋白/泛素)、打結素、SH3結構域、PDZ結構域、澱粉酶抑肽(Tendamistat)、新製癌菌素(Neocarzinostatin)、蛋白質A結構域、脂質運載蛋白、轉鐵蛋白、和孔尼茲結構域。在一個方面，用於構建MBM的ABD包含如在WO 2011/130324中所示的基於纖維接合素的支架。
此外，在某些方面，ABD包含受體的配位基結合結構域或配位基的受體結合結構域。
7.3.3.TCR ABD
MBM含有特異性結合至BCMA的ABD和至少一個對不同的抗原(例如，TCR複合物的組分)具有特異性的ABD。所述TCR係二硫鍵連接的膜錨定異二聚體蛋白，其通常由作為與不變CD3鏈分子的複合物的部分表現的高可變α和β鏈組成。表現這一受體的T細胞被稱為α：β(或αβ)T細胞，儘管少數T細胞(稱為γδT細胞)表現替代的受體(由可變γ和δ鏈形成)。
在實施方式中，MBM含有特異性結合至CD3的ABD。
7.3.3.1.CD3 ABD
所述MBM可含有特異性結合至CD3的ABD。所述術語「CD3」係指T細胞受體的分化簇3共受體(或共受體複合物、或共受體複合物的多肽鏈)。NCBI登錄P04234、P07766和P09693中提供了人CD3的多肽鏈的胺基酸序列。CD3蛋白質還可包括變體。CD3蛋白質還可包括片段。CD3蛋白質還包括CD3胺基酸序列的翻譯後修飾。翻譯後修飾包括但不限於N-連接的和O-連接的糖基化。
在一些實施方式中，MBM可包含ABD，該ABD係抗CD3抗體(例如，如在US 2016/0355600、WO 2014/110601、和WO 2014/145806中所述之)或其抗原結合結構域。表3A中提供了可以在MBM中使用的示例性抗CD3 VH、VL、和scFV序列。
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表3B-3D中分別提供了如藉由卡巴特編號方案(Kabat等人，1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學相關蛋白序列]，第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.[馬里蘭州貝塞斯達國立衛生研究院公共健康服務中心])、喬西亞編號方案(Al-Lazikani等人，1997,J.Mol.Biol[分子生物學雜誌]273：927-948)、以及卡巴特和喬西亞編號的組合定義的大量CD3結合物的CDR序列。
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在一些實施方式中，MBM可包含CD3 ABD，所述CD3 ABD包含如藉由卡巴特編號定義的CD3-1至CD3-127中任一項的CDR(例如，如在表3B中所示)。在其他實施方式中，MBM可包含CD3 ABD，所述CD3 ABD包含如藉由喬西亞編號定義的CD3-1至CD3-127中任一項的CDR(例如，如在表3C中所示)。在又另外的實施方式中，MBM可包含CD3 ABD，所述CD3 ABD包含如藉由卡巴 特和喬西亞編號的組合定義的CD3-1至CD3-127中任一項的CDR(例如，如在表3D中所示)。
在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-1的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-2的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-3的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-4的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-5的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-6的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-7的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-8的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-9的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-10的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-11的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-12的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-13的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-14的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-15的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-16的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-17的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-18的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-19的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-20的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-21的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-22的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-23的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-24的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-25的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-26的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-27的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-28的CDR序列。在一些實施方式 中，CD3 ABD包含CD3-29的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-30的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-31的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-32的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-33的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-34的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-35的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-36的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-37的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-38的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-39的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-40的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-41的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-42的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-43的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-44的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-45的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-46的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-47的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-48的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-49的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-50的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-51的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-52的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-53的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-54的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-55的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-56的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-57的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-58的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-59的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3- 60的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-61的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-62的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-63的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-64的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-65的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-66的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-67的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-68的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-69的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-70的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-71的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-72的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-73的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-74的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-75的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-76的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-77的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-78的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-79的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-80的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-81的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-82的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-83的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-84的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-85的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-86的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-87的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-88的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-89的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-90的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-91的CDR序列。在一些 實施方式中，CD3 ABD包含CD3-92的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-93的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-94的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-95的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-96的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-97的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-98的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-99的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-100的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-101的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-102的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-103的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-104的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-105的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-106的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-107的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-108的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-109的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-110的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-111的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-112的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-113的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-114的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-115的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-116的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-117的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-118的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-119的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-120的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-121的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-122的 CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-123的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-124的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-125的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-126的CDR序列。在一些實施方式中，CD3 ABD包含CD3-127的CDR序列。
MBM可包含CD3-1至CD3-127中任一項的完整重和輕可變序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-1的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-1的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-2的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-3的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-4的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-5的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-6的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-7的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-8的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-9的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-10的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-11的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-12的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-13的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-14的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-15的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-16的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-17的VH和VL序列。在一些實施方 式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-18的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-19的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-20的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-21的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-22的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-23的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-24的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-25的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-26的VH和VL序列。在一些實施方式中，MBM包含CD3 ABD，其包含CD3-27的VH和VL序列。
除了表3B-3D中所述之CDR組(即，針對CD3-1至CD3-127中每個的六個CDR的組)，本揭露提供了變體CDR組。在一個實施方式中，只要所述CD3 ABD仍然能夠結合至所述靶抗原，一組6個CDR與表3B-3D中所述之CDR組可具有1、2、3、4或5個胺基酸的變化，如藉由Biacore、表面電漿共振(SPR)和/或BLI(生物膜層干涉技術，例如，Octet測定)測定中的至少一種所測量的。
除了揭露於表3A中的可變重和可變輕結構域(其形成了針對CD3的ABD)，本揭露提供了變體VH和VL結構域。在一個實施方式中，只要該ABD仍然能夠結合至靶抗原，變體VH和VL結構域各自與表3A中所列出的VH和VL結構域可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個胺基酸的變化，如藉由Biacore、表面電漿共振(SPR)和/或BLI(生物膜層干涉技術，例如，Octet測定)測定中的至少一種所測量的。在另一個實施方式中，只要該ABD仍然能夠結合至所述靶抗原，變體VH和VL與揭露於表3A中的各個VH或VL係至少90%、95%、97%、 98%或99%同一的，如藉由Biacore、表面電漿共振(SPR)和/或BLI(生物膜層干涉技術，例如，Octet測定)測定中的至少一種所測量的。
在一些實施方式中，特異性結合至人CD3的所述抗原結合結構域係基於非免疫球蛋白的並且相反地，衍生自非抗體支架蛋白，例如在7.3.2節中所述之非抗體支架蛋白之一。在實施方式中，特異性結合至人CD3的抗原結合結構域包含WO 2017/013136中所述之Affilin-144160。Affilin-144160具有以下胺基酸序列：
Figure 108118809-A0202-12-0155-1785
Figure 108118809-A0202-12-0155-1784
(SEQ ID NO：415)。
7.3.3.2.TCR-α/β ABD
MBM可含有特異性結合至TCR-α鏈、TCR-β鏈、或TCR-αβ二聚體的ABD。示例性抗TCR-α/β抗體係已知的(參見例如，US 2012/0034221；Borst等人，1990,Hum Immunol.[人類免疫學]29(3)：175-88(描述了抗體BMA031))。表4中提供了抗體BMA031的VH、VL、和卡巴特CDR序列。
Figure 108118809-A0202-12-0155-1786
Figure 108118809-A0202-12-0156-1787
在實施方式中，TCRABD可包含抗體BMA031的CDR序列。在其他實施方式中，TCR ABD可包含抗體BMA031的VH和VL序列。
7.3.3.3.TCR-γ/δ ABD
MBM可含有特異性結合至TCR-γ鏈、TCR-δ鏈、或TCR-γδ二聚體的ABD。示例性抗TCR-γ/δ抗體係已知的(參見例如，美國專利案號5,980,892(描述了δTCS1，其藉由以登錄號HB 9578保藏於ATCC的雜交瘤產生))。
7.4.連接子
預期的是，該BCMA結合分子可在一些情況下包括直接與彼此連接的成對的ABD或ABD鏈(例如，Fab的VH-CH1或VL-CL組分)，例如，作為沒有接頭的融合蛋白。例如，該BCMA結合分子包含連接單個ABD或ABD鏈的連接子部分。連接子部分的使用可改善靶結合，例如藉由提高BCMA結合分子中ABD的柔性並且因此減少空間位阻。藉由例如，Fc結構域(各Fc結構域代表一對締合的Fc區)和/或ABD接頭，ABD或ABD鏈可互相連接。Fc結構域的使用將典型地需要使用鉸鏈區作為ABD或ABD鏈的連接子用於最佳的抗原結合。因此，所述術語「連接子」涵蓋但不限於Fc區、Fc結構域、和鉸鏈區。
可以選擇或修飾連接子以，例如提高或降低BCMA結合分子的生物半衰期。例如，為了降低生物半衰期，可將一個或多個胺基酸突變引入Fc-鉸鏈片段的CH2-CH3結構域介面區域中，使得包含所述片段的BCMA結合分子相比於天然Fc-鉸鏈結構域SpA結合，具有受損的葡萄球菌蛋白A(SpA)結合。在美國專利案號6,165,745中，由Ward等人進一步詳細描述了這一方法。可替代地，可修飾BCMA結合分子以提高其生物半衰期。例如，可以引入以下突變中的一種或多種：如在美國專利案號6,277,375中由Ward所述的T252L、T254S、T256F。可替代地，為了增加生物半衰期，可以在CH1或CL區內改變BCMA結合分子，以含有取自IgG的Fc區的CH2結構域的兩個環的補救受體結合表位，如Presta等人的美國專利案號5,869,046和6,121,022中所述。
Fc結構域(由兩個Fc區配對形成)、鉸鏈區和ABD接頭的實例分別描述於7.4.1節、7.4.2節、和7.4.3節中。
7.4.1.Fc結構域
該BCMA結合分子可包括衍生自任何合適的物種的Fc結構域。在一個實施方式中，該Fc結構域衍生自人Fc結構域。
該Fc結構域可衍生自任何合適類型的抗體，包括IgA(包括亞類IgA1和IgA2)、IgD、IgE、IgG(包括亞類IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、和IgM。在一個實施方式中，該Fc結構域衍生自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4。在一個實施方式中，該Fc結構域衍生自IgG1。在一個實施方式中，該Fc結構域衍生自IgG4。
在天然抗體中，該Fc區典型地是同一的，但是出於產生多特異性結合分子的目的，例如，本揭露的MBM，該Fc區可有利地不同以允許異源二聚化，如下文7.4.1.5節所述。
典型地，每個Fc區包含兩個或三個重鏈恒定結構域或由其組成。
在天然抗體中，IgA、IgD和IgG的Fc區由兩個重鏈恒定結構域(CH2和CH3)構成並且IgE和IgM的Fc區由三個重鏈恒定結構域(CH2、CH3和CH4)構成。該等抗體二聚化以產生Fc結構域。
在本揭露中，該Fc區可包含來自一個或多個不同類型(例如一個、兩個或三個不同類型)的抗體的重鏈恒定結構域。
在一個實施方式中，該Fc區包含衍生自IgG1的CH2和CH3結構域。
在一個實施方式中，該Fc區包含衍生自IgG2的CH2和CH3結構域。
在一個實施方式中，該Fc區包含衍生自IgG3的CH2和CH3結構域。
在一個實施方式中，該Fc區包含衍生自IgG4的CH2和CH3結構域。
在一個實施方式中，該Fc區包含來自IgM的CH4結構域。所述IgM Ch4結構域典型地位於CH3結構域的C-末端。
在一個實施方式中，該Fc區包含衍生自IgG的CH2和CH3結構域和衍生自IgM的CH4結構域。
將認識到，用於產生針對本揭露的BCMA結合分子的Fc區的重鏈恒定結構域可包括如上所述的天然存在的恒定結構域的變體。此類變體相比於野生型恒定結構域可包含一個或多個胺基酸變異。在一個實例中，本揭露的該Fc區包含至少一個恒定結構域，其在序列上與野生型恒定結構域不同。將認識到，所述變體恒定結構域可以比野生型恒定結構域更長或更短。例如，所述變體恒定結構域與野生型恒定結構域係至少60%同一或相似的。在另一個實例中，所述恒定結構域係至少70%同一或相似的。在另一個實例中，所述恒定結構域係至少75%同一或相似的。在另一個實例中，所述恒定結構域係至少80%同一或相似的。 在另一個實例中，所述恒定結構域係至少85%同一或相似的。在另一個實例中，所述恒定結構域係至少90%同一或相似的。在另一個實例中，所述恒定結構域係至少95%同一或相似的。在另一個實例中，所述恒定結構域係至少99%同一或相似的。示例性Fc變體描述於下文中的7.4.1.1節至7.4.1.5節中。
IgM和IgA作為常見H2L2抗體單元的共價多聚物天然存在於人類中。當摻入J-鏈時，IgM作為五聚體存在，或者當缺乏J-鏈時，IgM作為六聚體存在。IgA作為單體和二聚體形式存在。IgM和IgA的重鏈具有至C-末端恒定結構域的18個胺基酸的延伸，其稱為尾部(tailpiece)。所述尾部包括形成多聚物中的重鏈之間的二硫鍵的半胱胺酸殘基，並且據信在聚合中具有重要作用。所述尾部還含有糖基化位點。在某些實施方式中，本揭露的該BCMA結合分子不包含尾部。
摻入本揭露的BCMA結合分子中的該Fc結構域可包含改變蛋白質的一個或多個功能特性的一個或多個修飾，例如血清半衰期、補體固定、Fc受體結合、和/或抗原依賴性細胞毒性。此外，BCMA結合分子可以經化學修飾(例如，一個或多個化學部分可以附接至BCMA結合分子)或經修飾以改變其糖基化，從而再次改變BCMA結合分子的一種或多種功能特性。
抗體分子的效應子功能包括補體介導的效應子功能，其係由例如所述補體的C1組分與所述抗體的結合介導的。補體的活化在病原體的調理作用和直接裂解中係重要的。另外，它藉由募集和活化吞噬細胞至補體活化的位點刺激炎症應答。效應子功能包括Fc受體(FcR)介導的效應子功能，其可由抗體的恒定結構域與Fc受體(FcR)的結合引發。效應細胞表面上Fc受體的抗原-抗體複合物介導的交聯引發大量重要和不同的生物學應答，包括抗體包被的顆粒的吞 噬和破壞、免疫複合物的清除、殺傷細胞裂解抗體包被的靶細胞(稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒性、或ADCC)、炎性介質的釋放、胎盤轉運和免疫球蛋白產生的控制。
可以藉由以下方式改變Fc區：將至少一個胺基酸殘基置換為不同胺基酸殘基以改變效應子功能。例如，一個或多個胺基酸可以用不同胺基酸殘基置換，使得Fc區對效應配位基具有改變的親和力。改變親和力的效應配位基可以是例如Fc受體或補體的C1組分。例如，Winter等人在美國專利案號5,624,821和5,648,260中均描述了這一方法。修飾的Fc區還可改變C1q結合和/或減少或消除補體依賴性細胞毒性(CDC)。例如，Idusogie等人在美國專利案號6,194,551中描述了這一方法。修飾的Fc區還可改變Fc區固定補體的能力。例如，Bodmer等人在PCT公開WO 94/29351中描述了這一方法。同種異型胺基酸殘基包括但不限於：IgG1、IgG2、和IgG3亞類的重鏈的恒定區以及κ同種型的輕鏈的恒定區，如Jefferis等人，2009,MAbs,1：332-338所述。
還可修飾Fc區以「緘默」所述效應子功能，例如，減少或消除BCMA結合分子介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和/或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)的能力。例如，可藉由在Fc區中引入突變來實現這一目標。本領域中已描述了此類突變：LALA和N297A(Strohl,2009,Curr.Opin.Biotechnol.[當前生物技術觀點]20(6)：685-691)；和D265A(Baudino等人，2008,J.Immunol.[免疫學雜誌]181：6664-69；Strohl，同上)。緘默Fc IgG1抗體的實例包含所謂的LALA突變體，所述突變體在IgG1 Fc胺基酸序列中包含L234A和L235A突變。緘默IgG1抗體的另一個實例包含D265A突變。另一緘默IgG1抗體包含所謂的DAPA突變 體，所述突變體包含IgG1 Fc胺基酸序列中的D265A和P329A突變。另一個緘默IgG1抗體包含N297A突變，所述突變導致無糖基化/非糖基化的抗體。
可修飾Fc區以提高含有該Fc區的BCMA結合分子介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和/或抗體依賴性細胞吞噬作用(ADCP)的能力，例如，藉由修飾一個或多個胺基酸殘基以提高BCMA結合分子對活化Fcγ受體的親和力，或降低BCMA結合分子對抑制性Fcγ受體的親和力。人活化Fcγ受體包括FcγRIa、FcγRIIa、FcγRIIIa、和FcγRIIIb，並且人抑制性Fcγ受體包括FcγRIIb。例如Presta在PCT公開WO 00/42072中描述了這一方法。此外，已經繪製了人IgG1上針對FcγRl、FcγRII、FcγRIII和FcRn的結合位點，並且已經描述了具有改善的結合的變體(參見Shields等人，J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]276：6591-6604,2001)。已經描述了單株抗體的Fc介導的效應子功能的優化例如提高的ADCC/ADCP功能(參見Strohl,2009,Current Opinion in Biotechnology[當前生物技術觀點]20：685-691)。可增強ADCC/ADCP功能的突變包括一個或多個選自以下的突變：G236A、S239D、F243L、P247I、D280H、K290S、R292P、S298A、S298D、S298V、Y300L、V305I、A330L、I332E、E333A、K334A、A339D、A339Q、A339T、和P396L(所有位置藉由EU編號)。
還可修飾Fc區以提高BCMA結合分子介導ADCC和/或ADCP的能力，例如，藉由修飾一個或多個胺基酸以提高BCMA結合分子對活化受體的親和力，所述活化受體典型地不識別所述親本BCMA結合分子，例如FcαRI。這一方法描述於例如，Borrok等人，2015,mAbs.7(4)：743-751中。
因此，在某些方面，本揭露的該BCMA結合分子可包括具有改變的效應子功能(例如但不限於結合至Fc受體，例如FcRn或白細胞受體(例如，如 上所述或在7.4.1.1節所述)、結合至補體(例如如上所述或在7.4.1.2節所述)、修飾的二硫鍵結構(例如如上所述或在7.4.1.3節所述)或改變的糖基化模式(例如如上所述或在7.4.1.4節所述))的Fc結構域。還可改變Fc結構域以包括改善非對稱BCMA結合分子的可製造性的修飾，例如藉由允許異源二聚化(所述異源二聚化係不同Fc區相對同一Fc區的優先配對)。異源二聚化允許BCMA結合分子的產生，其中不同ABD藉由含有具有不同序列的Fc區的Fc結構域相互連接。異源二聚化策略的實例示例於7.4.1.5節(及其子節)中。
將認識到，可以按任何合適的方式組合7.4.1.1節至7.4.1.5節中所述之任何修飾以實現所希望的功能特性和/或將7.4.1.1節至7.4.1.5節中所述之任何修飾與其他的修飾組合以改變該BCMA結合分子的特性。
7.4.1.1.具有改變的FcR結合的Fc結構域
與對應天然免疫球蛋白相比，該BCMA結合分子的Fc結構域可示出改變的與一個或多個Fc受體(FcR)的結合。與任何具體Fc受體的結合可以被提高或降低。在一個實施方式中，該Fc結構域包含一個或多個修飾，所述修飾改變其Fe-受體結合譜。
人細胞可表現大量膜結合FcR，其選自FcαR、FcεR、FcγR、FcRn和聚糖受體。一些細胞還能夠表現可溶性(胞外結構域)FcR(Fridman等人，1993,J Leukocyte Biology[白細胞生物學雜誌]54：504-512)。FcγR可進一步藉由IgG結合親和力(高/低)和生物學作用(活化/抑制)劃分。人FcγRI廣泛地被認為係唯一的「高親和力」受體，而所有其他的都被認為係中等至低等。由於其細胞內ITIM模體，FcγRIIb係具有「抑制性」功能性的唯一受體，而由於ITAM模體或與常見FcγR--γ鏈配對，所有其他的被認為係「活化的」。FcγRIIIb在以下方面也是 獨特的：儘管係活化的，但它與所述細胞藉由GPI錨締合。總之，人表現六種「標準」FcγR：FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIc、FcγRIIIa、和FcγRIIIb。除了該等序列，還有大量序列或同種異型變體分散在該等家族中。該等序列中的一些據發現具有重要的功能後果並且因此有時被認為係它們自己的受體亞型。實例包括FcγRIIaH134R、FcγRIIbI190T、FcγRIIIaF158V、FcγRIIIbNA1、FcγRIIIbNA2、和FcγRIIISH。每個受體序列已示出對IgG的四種亞類具有不同的親和力：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4(Bruhns,1993,Blood[血液]113：3716-3725)。其他的物種具有略微不同的FcγR數量和功能性，其中小鼠系統係目前研究最完善的並且由4FcγR，FcγRI FcγRIIb FcγRIII FcγRIV組成(Bruhns,2012,Blood[血液]119：5640-5649)。由於細胞上的人FcγRI對IgGl/IgG3/IgG4的親和力(約10-8M)和該等IgG在血清中的濃度(約10mg/ml)，細胞上的人FcγRI通常被認為被正常血清條件中的單體IgG「佔據」。因此，在其表面上攜帶FcγRI的細胞被認為能夠藉由結合的多特異性IgG替代性地對它們的抗原環境進行「篩選」或「取樣」。對IgG亞類具有較低親和力的其他受體(在約10-5-10-7M的範圍內)通常被認為係「未佔據的」。低親和力受體因此內在地對涉及抗體的免疫複合物的檢測和藉由其的活化敏感。在抗體免疫複合物中的所述提高的Fc密度導致結合親合力與低親和力FcγR的提高的功能親和力。使用許多方法，體外示出了這一點(Shields等人，2001,JBiol Chem[生物化學雜誌]276(9)：6591-6604；Lux等人，2013,J Immunol[免疫學雜誌]190：4315-4323)。這還被認為係使用抗RhD治療人ITP的主要作用方式之一(Crow,2008,Transfusion Medicine Reviews[輸血醫學評論]22：103-116)。
許多細胞類型表現多種類型的FcγR並且因此取決於生物學背景，IgG或抗體免疫複合物結合至攜帶FcγR的細胞可具有多種的和複雜的結果。最簡 單的是，細胞可接受活化的、抑制性的或混合的訊號。這可導致以下事件，例如吞噬作用(例如，巨噬細胞和中性粒細胞)、抗原加工(例如，樹突細胞)、減少的IgG產生(例如，B細胞)或脫粒(例如，中性粒細胞、肥大細胞)。有數據支持以下結論：來自FcγRIIb的抑制性訊號可主導活化訊號(Proulx,2010,Clinical Immunology[臨床免疫學]135：422-429)。
可製備大量有用的Fc取代以改變與FcγR受體中的一個或多個的結合。導致提高的結合和降低的結合的取代可以是有用的。例如，已知提高的與FcγRIIIa的結合通常導致提高的ADCC(抗體依賴性細胞介導的細胞毒性；細胞介導的反應，其中表現FcγR的非特異性細胞毒性細胞識別靶細胞上的結合的抗體並且隨後導致靶細胞的裂解)。相似地，降低的與FcγRIIb(抑制性受體)的結合在一些情況下也可以是有益的。可用於本揭露中的胺基酸取代包括US 2006/0024298(尤其是圖41)、US 2006/0121032、US 2006/0235208、和US 2007/0148170中所列出的那些。可使用的特定變體包括但不限於236A、239D、239E、332E、332D、239D/332E、267D、267E、328F、267E/328F、236A/332E、239D/332E/330Y、239D、332E/330L、243A、243L、264A、264V和299T。
FcRn在維持成人和兒童的血清中的IgG的長期半衰期具有關鍵的作用。所述受體在酸化囊泡(pH<6.5)中結合IgG，保護IgG分子不被降解，並且然後將其在血液中在7.4的更高pH中釋放。
FcRn不同於白細胞Fc受體，並且相反地，具有與MHCI類分子的結構相似性。由β2-微球蛋白鏈構成的異二聚體非共價附接至包括三個細胞外結構域的膜結合鏈上。該等結構域之一(包括碳水化合物鏈)與β2-微球蛋白一起與Fc的CH2和CH3結構域之間的位點相互作用。所述相互作用包括針對IgG上的組 胺酸殘基製備的鹽橋，所述組胺酸殘基在pH<6.5係帶正電的。在更高的pH，所述His殘基失去了它們的正電荷，FcRn-IgG相互作用被減弱並且IgG解離。
在一個實施方式中，BCMA結合分子包含結合至人FcRn的Fc結構域。
在一個實施方式中，該Fc結構域具有一個或多個(例如一個或兩個)Fc區，該Fc區包含在位置310處的組胺酸殘基，並且在一些情況下還包含在位置435處的組胺酸殘基。該等組胺酸殘基對於人FcRn結合係重要的。在一個實施方式中，在位置310和435處的組胺酸殘基係天然殘基，即位置310和435係未經修飾的。可替代地，該等組胺酸殘基中的一個或兩個可能由於修飾而存在。
該BCMA結合分子可包含改變Fc結合至FcRn的一個或多個Fc區。所述改變的結合可以是提高的結合或降低的結合。
在一個實施方式中，該BCMA結合分子包含Fc結構域，其中至少一個(和視需要兩個)Fc區包含一個或多個修飾，使得它以比相應的天然免疫球蛋白以更高的親和力和親合力結合至FcRn。
提高與FcRn受體結合並提高血清半衰期的Fc取代描述於US 2009/0163699中，包括但不限於：434S、434A、428L、308F、259I、428L/434S、259I/308F、436I/428L、436I或V/434S、436V/428L和259I/308F/428L。
在一個實施方式中，藉由用麩醯胺酸殘基取代位置250處的蘇胺酸殘基(T250Q)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用酪胺酸殘基取代位置252處的甲硫胺酸殘基(M252Y)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用蘇胺酸殘基取代位置254處的絲胺酸殘基(S254T)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用麩胺酸殘基取代位置256處的蘇胺酸殘基(T256E)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置307處的蘇胺酸殘基(T307A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用脯胺酸殘基取代位置307處的蘇胺酸殘基(T307P)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用半胱胺酸殘基取代位置308處的纈胺酸殘基(V308C)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用苯丙胺酸殘基取代位置308處的纈胺酸殘基(V308F)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用脯胺酸殘基取代位置308處的纈胺酸殘基(V308P)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置311處的麩醯胺酸殘基(Q311A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用精胺酸殘基取代位置311處的麩醯胺酸殘基(Q311R)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用亮胺酸殘基取代位置428處的甲硫胺酸殘基(M428L)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用賴胺酸殘基取代位置433處的組胺酸殘基(H433K)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用苯丙胺酸殘基取代位置434處的天冬醯胺殘基(N434F)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用酪胺酸殘基取代位置434處的天冬醯胺殘基(N434Y)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用酪胺酸殘基取代位置252處的甲硫胺酸殘基，用蘇胺酸殘基取代位置254處的絲胺酸殘基，和用麩胺酸殘基取代位置256處的蘇胺酸殘基(M252Y/S254T/T256E)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用脯胺酸殘基取代位置308處的纈胺酸殘基，和用酪胺酸殘基取代位置434處的天冬醯胺殘基(V308P/N434Y)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用酪胺酸殘基取代位置252處的甲硫胺酸殘基，用蘇胺酸殘基取代位置254處的絲胺酸殘基，用麩胺酸殘基取代位置256處的蘇胺酸殘基，用賴胺酸殘基取代位置433處的組胺酸殘基和用苯丙胺酸殘基取代位置434處的天冬醯胺殘基(M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F)來修飾該Fc區。
將認識到，上述所列的任一修飾可以組合以改變FcRn結合。
在一個實施方式中，該BCMA結合分子包含Fc結構域，其中一個或兩個Fc區包含一個或多個修飾，使得該Fc結構域比相應的天然免疫球蛋白以更低親和力和親合力結合至FcRn。
在一個實施方式中，除了在位置310處和/或位置435處的組胺酸，該Fc區包含任何胺基酸殘基。
該BCMA結合分子可包含Fc結構域，其中一個或兩個Fc區包含提高其與FcγRIIb結合的一個或多個修飾。FcγRIIb係人類中唯一的抑制性受體並且是在B細胞上發現的唯一的Fc受體。
在一個實施方式中，藉由用天冬胺酸殘基取代位置238處的脯胺酸殘基(P238D)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置258處的麩胺酸殘基(E258A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置267處的絲胺酸殘基(S267A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用麩胺酸殘基取代位置267處的絲胺酸殘基(S267E)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用苯丙胺酸殘基取代位置328處的亮胺酸殘基(L328F)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置258處的麩胺酸殘基並且用丙胺酸殘基取代位置267處的絲胺酸殘基(E258A/S267A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用麩胺酸殘基取代位置267處的絲胺酸殘基並且用苯丙胺酸殘基取代位置328處的亮胺酸殘基(S267E/L328F)來修飾該Fc區。
將認識到，上述所列的任一修飾可以組合以提高FcγRIIb結合。
在一個實施方式中，提供了包含Fc結構域的BCMA結合分子，該Fc結構域示出與FcγR降低的結合。
在一個實施方式中，該BCMA結合分子包含Fc結構域，其中一個或兩個Fc區包含一個或多個降低與FcγR的Fc結合的修飾。
該Fc結構域可以衍生自IgG1。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置234處的亮胺酸殘基(L234A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置235處的亮胺酸殘基(L235A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用精胺酸殘基取代位置236處的甘胺酸殘基(G236R)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基(N297A)或麩醯胺酸殘基(N297Q)取代位置297處的天冬醯胺殘基來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置298處的絲胺酸殘基(S298A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用精胺酸殘基取代位置328處的亮胺酸殘基(L328R)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置234處的亮胺酸殘基並且用丙胺酸殘基取代位置235處的亮胺酸殘基(L234A/L235A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置234處的苯丙胺酸殘基並且用丙胺酸殘基取代位置235處的亮胺酸殘基(F234A/L235A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用精胺酸殘基取代位置236處的甘胺酸殘基並且用精胺酸殘基取代位置328處的亮胺酸殘基(G236R/L328R)來修飾該Fc區。
將認識到，上述所列的任一修飾可以組合以降低FcγR結合。
在一個實施方式中，BCMA結合分子包含Fc結構域，其中一個或兩個Fc區包含一個或多個修飾，所述修飾降低Fc結合至FcγRIIIa而不影響Fc結合至FcγRII。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置239處的絲胺酸殘基(S239A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置269處的麩胺酸殘基(E269A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置293處的麩胺酸殘基(E293A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用苯丙胺酸殘基取代位置296處的酪胺酸殘基(Y296F)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置303處的纈胺酸殘基(V303A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用甘胺酸殘基取代位置327處的丙胺酸殘基(A327G)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置338處的賴胺酸殘基(K338A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置376處的天冬胺酸殘基(D376A)來修飾該Fc區。
將認識到，上述所列的任一修飾可以組合以降低FcγRIIIa結合。
具有降低的FcR結合的Fc區變體可稱為「FcγR消融變體」、「FcγR緘默變體」或「Fc敲出(FcKO或KO)」變體。針對一些治療性應用，希望的是減少或除去Fc結構域與一個或多個或全部Fcγ受體(例如，FcγR1、FcγRIIa、FcγRIIb、FcγRIIIa)的正常結合以避免另外的作用機制。即，例如，在許多實施方式中，尤其在單價結合CD3的BBM的用途中，通常希望的是消融FcγRIIIa結合以消除或顯著地降低ADCC活性。在一些實施方式中，本文所述之BCMA結合分子的至少一個Fc區包含一個或多個Fcγ受體消融變體。在一些實施方式中，兩個Fc區均包含一個或多個Fcγ受體消融變體。該等消融變體描述於表5中，並且每一個可獨立地並視需要被包括或排除，其中一些方面利用了消融變體，該消融變體選自由以下組成的組：G236R/L328R、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K、E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G、E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G和E233P/L234V/L235A/G236del(「del」表示缺失，例如，G236del係指在位置236處的甘胺酸的缺失)。應當注意，本文所引用的消融變體消融FcγR結合但通常不消融FcRn結合。
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在一些實施方式中，本揭露的多特異性BCMA結合分子包含第一Fc區和第二Fc區。在一些實施方式中，該第一Fc區和/或該第二Fc區可包含以下突變：E233P、L234V、L235A、G236del、和S267K。
人IgG1的Fc結構域具有與Fcγ受體最高的結合，並且因此當異二聚體抗體的主鏈中的恒定結構域(或Fc結構域)係IgG1時，可以使用消融變體。
可替代地，或除了IgG1背景中的消融變體，在糖基化位置297處的突變，例如，用丙胺酸殘基(N297A)或用麩醯胺酸殘基(N297Q)取代位置297處的天冬醯胺殘基例如，可顯著地消融與例如FcγRIIIa結合。人IgG2和IgG4與Fcγ受體的結合天然減少，並且因此那些主鏈可在具有或不具有消融變體的情況下使用。
7.4.1.2.具有改變的補體結合的Fc結構域
該BCMA結合分子可包含Fc結構域，其中一個或兩個Fc區包含改變Fc與補體結合的一個或多個修飾。改變的補體結合可以是提高的結合或降低的結合。
在一個實施方式中，該Fc區包含降低其結合至C1q的一個或多個修飾。經典補體途徑的引發以將六聚C1q蛋白質與抗原結合的IgG和IgM的CH2結構域結合開始。
在一個實施方式中，該BCMA結合分子包含Fc結構域，其中一個或兩個Fc區包含降低Fc與C1q結合的一個或多個修飾。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置234處的亮胺酸殘基(L234A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置235處的亮胺酸殘基(L235A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用麩胺酸殘基取代位置235處的亮胺酸殘基(L235E)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置237處的甘胺酸殘基(G237A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置322處的賴胺酸殘基(K322A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基取代位置331處的脯胺酸殘基(P331A)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由用絲胺酸殘基取代位置331處的脯胺酸殘基(P331S)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，BCMA結合分子包含衍生自IgG4的Fc結構域。IgG4比IgG1具有天然更低的補體活化譜，還具有與FcγR的更弱的結合。因此，在一個實施方式中，該BCMA結合分子包含IgG4 Fc結構域並且還包含提高FcγR結合的一個或多個修飾。
將認識到，上述所列的任一修飾可以組合以降低C1q結合。
7.4.1.3.具有改變的二硫鍵結構的Fc結構域
該BCMA結合分子可包括包含一個或多個修飾以產生和/或除去半胱胺酸殘基的Fc結構域。藉由在單對的多肽單體之間形成二硫橋，半胱胺酸殘基在基於Fc的多特異性結合分子的同時裝配中具有重要作用。因此，藉由改變半胱胺酸殘基的數量和/或位置，修飾BCMA結合分子結構以產生具有改善的治療性質的蛋白質係可能的。
本揭露的BCMA結合分子可包含Fc結構域，其中一個或兩個Fc區(例如，兩個Fc區)包含在位置309處的半胱胺酸殘基。在一個實施方式中，藉由修飾來產生在位置309處的半胱胺酸殘基，例如，針對衍生自IgG1的Fc結構域，用半胱胺酸殘基(L309C)取代在位置309處的亮胺酸殘基，針對衍生自IgG2的Fc結構域，用半胱胺酸殘基(V309C)取代在位置309處的纈胺酸殘基。
在一個實施方式中，藉由用半胱胺酸殘基取代位置308處的纈胺酸殘基(V308C)來修飾該Fc區。
在一個實施方式中，藉由將核心鉸鏈序列CPPC(SEQ ID NO：422)突變為SPPS(SEQ ID NO：423)來除去鉸鏈區中的兩個二硫鍵。
7.4.1.4.具有改變的糖基化的Fc結構域
在某些方面，提供了具有改善的可製造性的BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含比相應的免疫球蛋白更少的糖基化位點。該等蛋白質具有較不複雜的翻譯後糖基化模式並且因此對於製造商來說更簡單並且花費更少。
在一個實施方式中，藉由用丙胺酸殘基(N297A)或麩醯胺酸殘基(N297Q)取代位置297處的天冬醯胺殘基來除去CH2結構域中的糖基化位點。除了改善的可製造性，該等糖基化突變體還降低了如上在本文所述的FcγR結合。
在一些實施方式中，可以製備如下的BCMA結合分子，其具有改變的糖基化類型，例如具有降低量的岩藻糖基殘基的低岩藻糖基化的抗體或具有提高的二等分GlcNac結構的抗體。已經證明這類改變的糖基化模式增加了抗體的ADCC能力。可藉由例如，在具有改變的糖基化機制的宿主細胞中表現BCMA結合分子，來實現此類碳水化合物修飾。本領域已描述了具有改變的糖基化機制的細胞並且所述細胞可用作表現BCMA結合分子，從而產生具有改變的糖基化的BCMA結合分子的宿主細胞。例如，Hang等人在EP 1,176,195中描述了具有功能破壞的FUT8基因的細胞系，其編碼岩藻糖基轉移酶，使得在這種細胞系中表現的抗體示出低岩藻糖基化。Presta在PCT公開WO 03/035835中描述了變體CHO細胞系Lecl3細胞，其將岩藻糖附接至Asn(297)連接的碳水化合物的能力降低，還導致在所述宿主細胞中表現的抗體的低岩藻糖基化(還參見Shields等人，2002,J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]277：26733-26740)。Umana等人在PCT公開WO 99/54342中描述了如下細胞系，所述細胞系被工程化以表現糖蛋白修飾性糖基轉移酶(例如，β(1,4)-N乙醯基葡糖胺基轉移酶III(GnTIII))，使得在工程化細胞系中表現的抗體顯示出增加的二等分GlcNac結構，所述二等分GlcNac 結構導致抗體的ADCC活性增加(還參見Umana等人，Nat.Biotech.[自然生物技術]17：176-180,1999)。
7.4.1.5.Fc異源二聚化
許多多特異性分子形式需要兩個Fc區之間的二聚化，不同於天然免疫球蛋白，所述兩個Fc區可操作地連接至非同一的抗原結合結構域(或其部分，例如，Fab的VH或VH-CH1)。形成Fc結構域的兩個Fc區的不充分的異源二聚化一直係提高所希望的多特異性分子的產生的障礙並且代表了純化的挑戰。本領域可獲得的多種方法可用於增強可能存在於BCMA結合分子(和尤其是在本揭露的MBM)中的Fc區的二聚化，例如如在以下所揭露的：EP 1870459 A1、美國專利案號5,582,996、美國專利案號5,731,168、美國專利案號5,910,573、美國專利案號5,932,448、美國專利案號6,833,441、美國專利案號7,183,076、美國專利申請公開案號2006204493A1、和PCT公開案號WO 2009/089004 A1。
本揭露提供了包含Fc異二聚體的BCMA結合分子。異源二聚化策略用於增強可操作地連接至不同的ABD(或其部分，例如，Fab的VH或VH-CH1)的Fc區的二聚化並降低可操作地連接至相同的ABD或其部分的Fc區的二聚化。典型地，Fc異二聚體中的每個Fc區包含抗體的CH3結構域。所述CH3結構域衍生自任何同種型、類型或亞類、和在IgG(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)類型的一些情況下的抗體的恒定區，如前述節中所述。
典型地，除了CH3結構域，該BCMA結合分子還包含其他的抗體片段，例如，本文所述的CH1結構域、CH2結構域、鉸鏈結構域、一個或多個VH結構域、一個或多個VL結構域、一個或多個CDR、和/或抗原結合片段。在一些實施方式中，所述兩個雜多肽係形成雙特異性或多特異性分子的兩個重鏈。在 CH3結構域處的兩個不同的重鏈的異源二聚化產生了所希望的抗體或抗體樣分子，而同一的重鏈的同型二聚化將降低所希望的抗體或分子的產生。在示例性實施方式中，所述兩條或更多條雜多肽鏈包含兩條鏈，所述兩條鏈包含CH3結構域並且形成了本揭露以上所述的任何多特異性分子形式的分子。在實施方式中，包含CH3結構域的所述兩條雜多肽鏈包含有利於該多肽的異二聚體締合的修飾(相對於未修飾的鏈)。在下表6和7.4.1.5.1節至7.4.1.5.7節中提供了修飾策略的多種實例。
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7.4.1.5.1.空間變體
BCMA結合分子可包含一個或多個，例如，多個，對Fc結構域的一個或多個恒定結構域的修飾，例如，對CH3結構域的修飾。在一個實例中，本揭露的BCMA結合分子包含兩個多肽，每個多肽包含抗體的重鏈恒定結構域，例如，CH2或CH3結構域。在實例中，兩個重鏈恒定結構域，例如，BCMA結合分子的CH2或CH3結構域包含一個或多個修飾，所述修飾允許兩個鏈之間的異二聚體締合。在一個方面，所述一個或多個修飾佈置在兩條重鏈的CH2結構域上。在一個方面，所述一個或多個修飾佈置在該BCMA結合分子的至少兩個多肽的CH3結構域上。
Fc異源二聚化的一個機制在本領域中通常稱為「杵臼(knobs and holes)」、或「杵臼結構(knob-in-holes)」、或「杵臼結構(knobs-into-holes)」。該等術語係指產生空間影響以有利於Fc異二聚體(相比於Fc同型二聚體)形成的胺基酸突變，如以下所描述，例如Ridgway等人，1996,Protein Engineering[蛋白質工程]9(7)：617；Atwell等人，1997,J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]270：26；美國專利案號8,216,805。杵臼結構突變可以與其他策略組合以改善異源二聚化。
在一個方面，對包含重鏈恒定結構域的BCMA結合分子的第一多肽的一個或多個修飾可產生「杵」並且對BCMA結合分子的第二多肽的一個或多個修飾產生了「臼」，使得包含重鏈恒定結構域的BCMA結合分子的多肽的異源二聚化產生了「杵」以與「臼」介面接合(interface)(例如，相互作用，例如，第一多肽的CH2結構域與第二多肽的CH2結構域相互作用，或第一多肽的CH3結構域與第二多肽的CH3結構域相互作用)。所述杵從包含重鏈恒定結構域的BCMA結合分子的第一多肽的介面上突出並且因此可定位於在與包含重鏈恒定結構域的BCMA結合分子的第二多肽的介面中的互補性「臼」中以穩定異源多聚物，並且從而有利於異源多聚物形成(例如相對於同源多聚物)。所述杵可存在於最初的介面中或可合成引入(例如，藉由改變編碼所述介面的核酸)。用於形成杵的輸入殘基通常是天然存在的胺基酸殘基並且可選自精胺酸(R)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)和色胺酸(W)。在一些情況下，選擇了色胺酸和酪胺酸。在實施方式中，用於形成突起的最初殘基具有小側鏈容積，例如丙胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或纈胺酸。
「臼」包含至少一個胺基酸側鏈，所述胺基酸側鏈凹進包含重鏈恒定結構域的BCMA結合分子的第二多肽的介面中並且因此容納包含重鏈恒定 結構域的BCMA結合分子的第一多肽的相鄰交界表面上的相應的杵。所述臼可存在於最初的介面中或可以合成方式引入(例如，藉由改變編碼介面的核酸)。用於形成臼的所述輸入殘基通常是天然存在的胺基酸殘基並且在一些情況下選自丙胺酸(A)、絲胺酸(S)、蘇胺酸(T)和纈胺酸(V)。在一個實施方式中，所述胺基酸殘基係絲胺酸、丙胺酸或蘇胺酸。在另一個實施方式中，用於形成臼的最初的殘基具有大的側鏈容積，例如酪胺酸、精胺酸、苯丙胺酸或色胺酸。
在實施方式中，在殘基366、405或407處修飾第一CH3結構域以產生「杵」或「臼」(如上所述)，並且在以下處修飾與第一CH3結構域異源二聚體化的第二CH3結構域以產生與第一CH3結構域的「杵」或「臼」互補的「臼」或「杵」：殘基407(如果修飾了在第一CH3結構域中的殘基366)、殘基394(如果修飾了在第一CH3結構域中的殘基405)、或殘基366(如果修飾了第一CH3結構域中的殘基407)。
在另一個實施方式中，在殘基366處修飾第一CH3結構域，並且在殘基366、368和/或407處修飾與第一CH3結構域異源二聚體化的第二CH3結構域，以產生與第一CH3結構域的「杵」或「臼」互補的「臼」或「杵」。在一個實施方式中，對第一CH3結構域的修飾在位置366處引入了酪胺酸(Y)殘基。在實施方式中，對第一CH3的修飾係T366Y。在一個實施方式中，對第一CH3結構域的修飾在位置366處引入色胺酸(W)殘基。在實施方式中，對第一CH3的修飾係T366W。在一些實施方式中，對與第一CH3結構域(在位置366處進行了修飾(例如，具有在位置366處引入的酪胺酸(Y)或色胺酸(W)，例如，包含修飾T366Y或T366W))異源二聚體化的第二CH3結構域的修飾包含在位置366處的修飾、在位置368處的修飾和在位置407處的修飾。在一些實施方式中，在位置 366處的修飾引入了絲胺酸(S)殘基，在位置368處的修飾引入了丙胺酸(A)，並且在位置407處的修飾引入了纈胺酸(V)。在一些實施方式中，所述修飾包含T366S、L368A和Y407V。在一個實施方式中，多特異性分子的第一CH3結構域包含修飾T366Y，並且與第一CH3結構域異源二聚體化的第二CH3結構域包含修飾T366S、L368A和Y407V，反之亦然。在一個實施方式中，多特異性分子的第一CH3結構域包含修飾T366W，並且與第一CH3結構域異源二聚體化的第二CH3結構域包含修飾T366S、L368A和Y407V，反之亦然。
另外的空間或「偏移」(例如杵臼結構)修飾描述於PCT公開案號WO 2014/145806(例如，WO 2014/145806的圖3、圖4和圖12)、PCT公開案號WO 2014/110601、和PCT公開案號WO 2016/086186、WO 2016/086189、WO 2016/086196和WO 2016/182751中。KIH變體的實例包含含有L368D和K370S修飾的第一恒定鏈，其與包含S364K和E357Q修飾的第二恒定鏈配對。
適合用於本揭露的BCMA結合分子中的另外的杵臼結構修飾對進一步描述於例如，WO 1996/027011、和Merchant等人，1998,Nat.Biotechnol.[自然生物技術]，16：677-681中。
在進一步的實施方式中，所述CH3結構域可以另外地經修飾以引入一對半胱胺酸殘基。不受理論束縛，據信，引入能夠形成二硫鍵的一對半胱胺酸殘基向包含配對的CH3結構域的異源二聚體化的BCMA結合分子提供了穩定性。在一些實施方式中，該第一CH3結構域包含在位置354處的半胱胺酸，並且與第一CH3結構域異源二聚體化的第二CH3結構域包含在位置349處的半胱胺酸。在一些實施方式中，該第一CH3結構域包含在位置354處的半胱胺酸(例如，包含修飾S354C)和在位置366處的酪胺酸(Y)(例如，包含修飾T366Y)，並 且與第一CH3結構域異源二聚體化的第二CH3結構域包含在位置349處的半胱胺酸(例如，包含修飾Y349C)、在位置366處的絲胺酸(例如，包含修飾T366S)、在位置368處的丙胺酸(例如，包含修飾L368A)、和在位置407處的纈胺酸(例如，包含修飾Y407V)。在一些實施方式中，該第一CH3結構域包含在位置354處的半胱胺酸(例如，包含修飾S354C)和在位置366處的色胺酸(W)(例如，包含修飾T366W)，並且與第一CH3結構域異源二聚體化的第二CH3結構域包含在位置349處的半胱胺酸(例如，包含修飾Y349C)、在位置366處的絲胺酸(例如，包含修飾T366S)、在位置368處的丙胺酸(例如，包含修飾L368A)、和在位置407處的纈胺酸(例如，包含修飾Y407V)。
可用於產生異二聚體的另外的機制有時稱為「靜電導向」，如在以下中所述：Gunasekaran等人，2010,J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]285(25)：19637。這在本文中有時被稱為「電荷對」。在這一實施方式中，使用靜電將形成向異源二聚化偏移。如技術人員將理解，該等變體還可以對pI具有作用，並且因此對純化也有作用，並且因此可以在一些情況下被認為係pI變體。然而，鑒於產生了該等變體以促使異源二聚化並且該等不被用作純化工具，它們被分類為「空間變體」。該等變體包括但不限於，與D221R/P228R/K409R配對的D221E/P228E/L368E和與C220R/E224R/P228R/K409R配對的C220E/P228E/368E。
可與其他的變體(視需要並且獨立地以任意量)組合的另外的變體，例如本文所概述的pI變體或US 2012/0149876的圖37中示出的其他空間變體。
在一些實施方式中，本文所概述的空間變體可視需要並獨立地與任何pI變體(或其他的變體例如Fc變體、FcRn變體)一起併入一個或兩個Fc區中， 並且可獨立地並且視需要被包括在本揭露的BCMA結合分子內或排除在本揭露的BCMA結合分子以外。
表7中可見一列合適的偏移變體，其示出在許多實施方式中有具體應用的一些變體對。在許多實施方式中有具體用途的是如下組的變體對，包括但不限於，S364K/E357Q：L368D/K370S；L368D/K370S：S364K；L368E/K370S：S364K；T411T/E360E/Q362E：D401K；L368D/K370S：S364K/E357L；和K370S：S364K/E357Q。在命名方面，所述變體對「S364K/E357Q：L368D/K370S」意指Fc區之一具有雙變體組S364K/E357Q並且其他的具有雙變體組L368D/K370S。
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在一些實施方式中，BCMA結合分子包含第一Fc區和第二Fc區。在一些實施方式中，該第一Fc區包含以下突變：L368D和K370S，並且該第二Fc區包含以下突變：S364K和E357Q。在一些實施方式中，該第一Fc區包含以下突變：S364K和E357Q，並且該第二Fc區包含以下突變：L368D和K370S。
7.4.1.5.2.可替代的杵臼：IgG異源二聚化
可藉由在衍生自IgG1抗體類型的CH3結構域中引入一個或多個修飾來提高包含配對的CH3結構域的BCMA結合分子的多肽鏈的異源二聚化。在實施方式中，所述修飾包含對一個CH3結構域的K409R修飾，所述CH3結構域與第二CH3結構域中的F405L修飾配對。另外的修飾還可，或可替代地，係在位置366、368、370、399、405、407、和409處。在一些情況下，包含此類修飾的多肽的異源二聚化在還原條件下，例如，在25℃-37℃，例如，25℃或37℃下，10-100mM 2-MEA(例如，25、50、或100mM 2-MEA)持續1-10，例如，1.5-5，例如，5小時實現。
本文所述的胺基酸置換可以使用熟知的技術引入CH3結構域中(參見例如McPherson，編輯，1991,Directed Mutagenesis：a Practical Approach[定向誘變：實用方法]；Adelman等人，1983,DNA,2：183)。
所述IgG異源二聚化策略進一步描述於例如，WO 2008/119353、WO 2011/131746、和WO 2013/060867中。
在本節中所述之任一實施方式中，所述CH3結構域可另外地經修飾以引入一對半胱胺酸殘基，如7.4.1.3節所述。
7.4.1.5.3.pI(等電點)變體
一般來說，如技術人員將理解的，pI變體有兩個一般類別：提高蛋白質pI(鹼性改變)的那些和降低蛋白質pI的那些(酸性改變)。如本文所述，可以進行該等變體的所有組合：一個Fc區可以是野生型、或不會展示出與野生型顯著不同的pI的變體，並且另一個的鹼性或酸性程度可以更大。可替代地，改變每一個Fc區，其中一個鹼性程度更大而另一個酸性程度更大。
pI變體的示例性組合示出於表8中。如本文所概述並且如表8所示，該等改變相對於IgG1示出，但是可以以該方式改變所有同種型、以及同種型雜交體。在重鏈恒定結構域來自IgG2-4的情況下，還可以使用R133E和R133Q。
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在一個實施方式中，例如在圖1C、G、H、O、P、和Q形式中，pI變體的組合具有包含208D/295E/384D/418E/421D變體(當相比於人IgG1時為N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D)的一個Fc區(陰性Fab側)和包含帶正電的scFv接頭，例如，L36(在7.4.3節中所述)的第二Fc區(陽性scFv側)。然而，如技術人員所理解的，該第一Fc區包括了包含位置208的CH1結構域。因此，在不包括CH1結構域的構建體中(例如針對不使用CH1結構域作為結構域之一的抗體，例如在雙重scFv形式或「一臂」形式，例如圖1D、1E或1F中所描述的那些中)，示例性陰性pI變體Fc組包括295E/384D/418E/421D變體(當相對於人IgG1時，為Q295E/N384D/Q418E/N421D)。
在一些實施方式中，第一Fc區具有來自表B的一組取代並且第二Fc區連接至帶電荷的接頭(例如，選自7.4.3節中所述之那些)。
在一些實施方式中，本揭露的BCMA結合分子包含第一Fc區和第二Fc區。在一些實施方式中，該第一Fc區包含以下突變：N208D、Q295E、N384D、Q418E、和N421D。在一些實施方式中，該第二Fc區包含以下突變：N208D、Q295E、N384D、Q418E、和N421D。
7.4.1.5.4.同位素變體
另外，本揭露的許多實施方式依賴於將在特定位置處的pI胺基酸從一個IgG同種型「輸入」另一個中，從而減少或消除了不需要的免疫原性被引入變體的可能性。該等變體中的許多示出於美國公開案號2014/0370013的圖21中。即，IgG1係用於各種原因(包括高效應子功能)的治療性抗體的共同同種型。然而，IgG1的重恒定區具有比IgG2更高的pI(8.10比7.31)。藉由將在特定位置處的IgG2殘基引入IgG1主鏈中，所得的Fc區的pI被降低(或提高)並且另外地展 示出更長的血清半衰期。例如，IgG1在位置137處具有甘胺酸(pI 5.97)，並且IgG2具有麩胺酸(pI 3.22)；輸入麩胺酸將影響所得的蛋白質的pI。如下所述，通常需要大量胺基酸取代以顯著地影響變體抗體的pI。然而，如下文所討論的，應當注意的是，甚至IgG2分子中的改變也允許血清半衰期提高。
在其他實施方式中，產生了非同種型胺基酸變化以降低所得的蛋白質的整體電荷狀態(例如，藉由將更高pI胺基酸改變為更低pI胺基酸)，或以允許為了穩定性的結構調節，如下文進一步所述。
另外，藉由pI工程化包含兩個半抗體的BCMA結合分子的重和輕恒定結構域，可以看見每個半抗體中的顯著變化。使兩個半抗體的pI相差至少0.5可允許藉由離子交換層析或等電子聚焦、或對等電點敏感的其他的方法的分離。
7.4.1.5.5.計算pI
包含Fc區和ABD或ABD鏈的半抗體的pI可取決於變體重鏈恒定結構域的pI和總半抗體(包括變體重鏈恒定結構域和ABD或ABD鏈)的pI。因此，在一些實施方式中，pI的改變基於變體重鏈恒定結構域，使用美國專利案號2014/0370013的圖19中的圖表進行計算。如本文所討論的，工程化哪一個半抗體通常由半抗體的固有pI決定。可替代地，可以比對每個半抗體的pI。
7.4.1.5.6.還賦予更佳的FcRn體內結合的pI變體
在pI變體降低Fc區的pI的情況下，其可具有改善的體內血清瀦留的附加益處。
pI變體Fc區據信為體內抗原結合分子提供了更長的半衰期，因為在pH 6在內體中結合至FcRn隔絕了Fc(Ghetie和Ward,1997,Immunol Today.[今日免疫學]18(12)：592-598)。所述內體腔室然後使Fc再循環至細胞表面。一旦腔 室打開至細胞外空間，更高的pH，約7.4，誘導Fc釋放回血液中。在小鼠中，Dall’Acqua等人示出，在pH 6和pH 7.4具有提高的FcRn結合的Fc突變體實際上具有降低的血清濃度和與野生型Fc相同的半衰期(Dall’Acqua等人2002,J.Immunol.[免疫學雜誌]169：5171-5180)。在pH 7.4 Fc對FcRn的親和力提高被認為可以防止Fc被釋放回血液中。因此，將提高Fc的體內半衰期的該Fc突變在更低pH下將理想地提高FcRn結合並且在更高pH下仍然允許Fc的釋放。胺基酸組胺酸在6.0至7.4的pH範圍中改變了其電荷狀態。因此，在Fc/FcRn複合物的重要位置處發現His殘基並不令人驚訝。
已有人提出，具有可變區的抗體(具有更低的等電點)還可具有更長的血清半衰期(Igawa等人，2010,PEDS.23(5)：385-392)。然而，人們對這一發現的機制仍然知之甚少。此外，可變區在抗體之間係不同的。具有降低的pI和延長的半衰期的恒定區變體會提供更加模組化的方法以改善如本文所述之BCMA結合分子的藥物動力學特性。
7.4.1.5.7.極性橋
可基於「極性橋」基本原理藉由引入修飾來提高包含Fc結構域的BCMA結合分子的多肽鏈的異源二聚化，所述基本原理係將在兩條多肽鏈的結合介面製造殘基以與異二聚體構型中具有相似(或互補性)物理性質的殘基相互作用，同時與同型二聚體構型中具有不同物理性質的殘基相互作用。特別地，設計該等修飾從而在異二聚體形成中，極性殘基與極性殘基相互作用，而疏水殘基與疏水殘基相互作用。相比之下，在同型二聚體形成中，修飾殘基，從而極性殘基與疏水殘基相互作用。異二聚體構型中有利的相互作用和同型二聚體構型中 不利的相互作用一起作用使得Fc區形成異二聚體比形成同型二聚體的可能性更大。
在示例性實施方式中，上述修飾在CH3結構域的殘基364、368、399、405、409、和411中的一個或多個位置處產生。
在一些實施方式中，將選自由S364L、T366V、L368Q、N399K、F405S、K409F和R411K組成的組的一個或多個修飾引入兩個CH3結構域之一中。可將選自由Y407F、K409Q和T411N組成的組的一個或多個修飾引入第二CH3結構域中。
在另一個實施方式中，將選自由S364L、T366V、L368Q、D399K、F405S、K409F和T411K組成的組的一個或多個修飾引入到一個CH3結構域中，而將選自由Y407F、K409Q和T411D組成的組的一個或多個修飾引入到第二CH3結構域中。
在一個示例性實施方式中，一個CH3結構域的位置366處的蘇胺酸的最初殘基被纈胺酸置換，而另一個CH3結構域的位置407處的酪胺酸的最初殘基被苯丙胺酸置換。
在另一個示例性實施方式中，一個CH3結構域的位置364處的絲胺酸的最初殘基被亮胺酸置換，而在相同CH3結構域的位置368處的亮胺酸的最初殘基被麩醯胺酸置換。
在又另一個示例性實施方式中，一個CH3結構域的位置405處的苯丙胺酸的最初殘基被絲胺酸置換並且這一CH3結構域的位置409處的賴胺酸的最初殘基被苯丙胺酸置換，而另一CH3結構域的位置409處的賴胺酸的最初殘基被麩醯胺酸置換。
在又另一個示例性實施方式中，一個CH3結構域的位置399處的天冬胺酸的最初殘基被賴胺酸置換，並且相同CH3結構域的位置411處的蘇胺酸的最初殘基被賴胺酸置換，而另一CH3結構域的位置411處的蘇胺酸的最初殘基被天冬胺酸置換。
本文所述的胺基酸置換可以使用熟知的技術引入CH3結構域中(參見例如McPherson，編輯，1991,Directed Mutagenesis：a Practical Approach[定向誘變：實用方法]；Adelman等人，1983,DNA,2：183)。所述極性橋策略描述於，例如，WO2006/106905、WO2009/089004和K.Gunasekaran，等人(2010)JBC,285：19637-19646中。
另外的極性橋修飾描述於，例如，PCT公開案號WO2014/145806(例如，WO2014/145806的圖6)，PCT公開案號WO2014/110601，和PCT公開案號WO 2016/086186、WO 2016/086189、WO 2016/086196和WO 2016/182751中。極性橋變體的實例包含含有N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D修飾的恒定鏈。
在本文所述的任何實施方式中，所述CH3結構域可另外地經修飾以引入一對半胱胺酸殘基，如7.4.1.3節所述。
用於增強異源二聚化的另外的策略描述於，例如，WO2016/105450、WO2016/086186、WO2016/086189、WO2016/086196、WO2016/141378、和WO2014/145806、和WO2014/110601中。在本文所述之BCMA結合分子中可以使用該等策略中的任一個。
7.4.1.6.異源二聚化變體和其他Fc變體的組合
如技術人員將理解的，只要Fc結構域的Fc區保留它們二聚化的能力，全部所列舉的異源二聚化變體(包括偏移和/或pI變體)可視需要並獨立地以任何方式組合。另外，所有該等變體可以與異源二聚化形式中的任一個組合。
在pI變體的情況下，當有具體用途的實施方式在表8中示出時，根據改變Fc異二聚體中的兩個Fc區之間的pI差異以促進純化的基本原則，可以產生其他的組合。
另外，異源二聚化變體、偏移和pI中的任一個也獨立地並且視需要與Fc消融變體、Fc變體、FcRn變體組合，如本文中所通常概述的。
在一些實施方式中，可用於本揭露中的偏移和pI變體的具體組合係T366S/L368A/Y407V：T366W(視需要包括橋接二硫鍵，T366S/L368A/Y407V/Y349C：T366W/S354C)，其中一個Fc區包含Q295E/N384D/Q418E/N481D並且另一個Fc區包含帶正電的scFv接頭(當所述形式包括scFv結構域時)。如技術人員將理解的，「杵臼結構」變體不改變pI，並且因此可用在Fc異二聚體中的任一個Fc區上。
在一些實施方式中，可用於本揭露的第一和第二Fc區包括胺基酸取代S364K/E357Q：L368D/K370S，其中第一和/或第二Fc區包括消融變體取代233P/L234V/L235A/G236del/S267K，並且第一和/或第二Fc區包含pI變體取代N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_等電_A)。
7.4.2.鉸鏈區
該BCMA結合分子還可包含鉸鏈區，例如連接抗原結合結構域至Fc區上的鉸鏈區。該鉸鏈區可以是天然的或經修飾的鉸鏈區。鉸鏈區典型地發現於Fc區的N-末端。
天然鉸鏈區係在天然存在的抗體中的Fab和Fc結構域之間通常可發現的鉸鏈區。經修飾的鉸鏈區係與天然鉸鏈區在長度和/或組成上有差異的任何鉸鏈。此類鉸鏈可包括來自其他物種的鉸鏈區，例如人、小鼠、大鼠、兔、鯊魚、豬、倉鼠、駱駝、羊駝或山羊鉸鏈區。其他經修飾的鉸鏈區可包含衍生自來自與該Fc區不同類型或亞類的抗體的完整的鉸鏈區。可替代地，所述經修飾的鉸鏈區可包含天然鉸鏈或重複單元的部分，其中重複中的每個單元衍生自天然鉸鏈區。在進一步的替代方案中，可藉由將一個或多個半胱胺酸或其他殘基轉化為中性殘基，例如絲胺酸或丙胺酸，或藉由將合適放置的殘基轉化為半胱胺酸殘基來改變所述天然鉸鏈區。藉由此類方式，可以提高或降低鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數量。這一方法進一步描述於Bodmer等人的美國專利案號5,677,425中。改變鉸鏈區中半胱胺酸殘基的數量可以例如，促進輕鏈和重鏈的裝配，或者提高或降低BCMA結合分子的穩定性。其他經修飾的鉸鏈區可以完全係合成的並且可以被設計以具有所希望的性質例如長度、半胱胺酸組成和柔性。
以下文獻中描述了許多經修飾的鉸鏈區：例如，於美國專利案號5,677,425、WO 9915549、WO 2005003170、WO 2005003169、WO 2005003170、WO 9825971和WO 2005003171中。
表9示出了合適的鉸鏈序列的實例。
Figure 108118809-A0202-12-0202-1805
Figure 108118809-A0202-12-0203-1806
在一個實施方式中，該Fc區在其N-末端具有完整的鉸鏈區。
在一個實施方式中，該Fc區和鉸鏈區衍生自IgG4並且該鉸鏈區包含經修飾的序列CPPC(SEQ ID NO：422)。與含有序列CPPC(SEQ ID NO：422)的IgG1相比，人IgG4的核心鉸鏈區含有序列CPSC(SEQ ID NO：432)。存在於IgG4序列中的絲胺酸殘基導致在這一區域中的柔性提高，並且因此一部分分子在相同蛋白質鏈中形成二硫鍵(鏈內二硫鍵)而不是橋接至IgG分子中的其他重鏈上以形成鏈間二硫鍵。(Angel等人，1993,Mol lmmunol[分子免疫學]30(1)：105-108)。將絲胺酸殘基改變為脯胺酸以給出與IgG1相同的核心序列允許鏈間二硫鍵在IgG4鉸鏈區中完全形成，因此降低了純化的產物中的異質性。這一改變的同種型被命名為IgG4P。
7.4.3.ABD接頭
在某些方面，本揭露提供了BCMA結合分子，其中ABD的兩個或更多個組分(例如，scFv的VH和VL)、兩個或更多個ABD、或ABD和非ABD結構域(例如，二聚化結構域，如Fc區)藉由肽接頭互相連接。此類接頭在本文中被稱為「ABD接頭」，與如在例如7.9.2節中所述之用於附接藥物至BCMA結合分子的ADC接頭不同。
肽接頭的範圍可以是2個胺基酸至60個或更多個胺基酸，並且在某些方面，肽接頭的範圍係3個胺基酸至50個胺基酸、4至30個胺基酸、5至25個胺基酸、10至25個胺基酸或12至20個胺基酸。在具體實施方式中，肽接頭的長度係2個胺基酸、3個胺基酸、4個胺基酸、5個胺基酸、6個胺基酸、7個胺基酸、8個胺基酸、9個胺基酸、10個胺基酸、11個胺基酸、12個胺基酸、13個胺基酸、14個胺基酸、15個胺基酸、16個胺基酸、17個胺基酸、18個胺基酸、19個胺基酸、20個胺基酸、21個胺基酸、22個胺基酸、23個胺基酸、24個胺基酸、25個胺基酸、26個胺基酸、27個胺基酸、28個胺基酸、29個胺基酸、30個胺基酸、31個胺基酸、32個胺基酸、33個胺基酸、34個胺基酸、35個胺基酸、36個胺基酸、37個胺基酸、38個胺基酸、39個胺基酸、40個胺基酸、41個胺基酸、42個胺基酸、43個胺基酸、44個胺基酸、45個胺基酸、46個胺基酸、47個胺基酸、48個胺基酸、49個胺基酸、或50個胺基酸。
可使用帶電荷的和/或柔性接頭。
可用於BCMA結合分子的柔性ABD接頭的實例包括如下中所揭露的那些：Chen等人，2013,Adv Drug Deliv Rev.[先進藥物遞送綜述]65(10)：1357-1369和Klein等人，2014,Protein Engineering,Design & Selection[蛋白質工程化、設計和選擇]27(10)：325-330。特別有用的柔性接頭係(GGGGS)n(也稱為(G4S)n) (SEQ ID NO：445)。在一些實施方式中，n係1和10之間的任何數字，即，1、2、3、4、5、6、7、8、9、和10，或以上述數字中的任意兩個為端點的任何範圍，例如，1至5、2至5、3至6、2至4、1至4等。
下表10中示出了可用於本揭露的BCMA結合分子中的合適的ABD接頭的其他實例：
Figure 108118809-A0202-12-0205-1807
Figure 108118809-A0202-12-0206-1808
在多個方面，本揭露提供了BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含一個或多個ABD接頭。ABD接頭中的每一個的長度範圍可以是2個胺基酸至60個胺基酸，例如，4至30個胺基酸，5至25個胺基酸，10至25個胺基酸或12至20個胺基酸，視需要選自上述表10。在具體實施方式中，該BCMA結合分子包含兩個、三個、四個、五個或六個ABD接頭。該ABD接頭可以位於BCMA結合分子的一條、兩條、三條、四條或甚至更多條多肽鏈上。
7.5.雙特異性結合分子構型
圖1示出了示例性BBM構型。圖1A示出了圖1B-1AG中示出的BBM構型的組分。scFv、Fab、scFab、基於非免疫球蛋白的ABD、和Fc結構域各 自可具有針對7.2節和7.3節中的該等組分所述的特徵。圖1示出的BBM構型的組分可藉由7.4節中所述之任何方法(例如，藉由直接鍵、ABD接頭、二硫鍵、用杵臼結構相互作用修飾的Fc結構域等)彼此締和。圖1中示出的多種組分的方向和締和僅僅為示例性的；如技術人員將理解的，其他的方向向和締合可以是合適的(例如，在7.2節和7.3節中所述)。
BBM不限於圖1中示出的構型。可使用的其他的構型係熟悉該項技術者已知的。參見例如，WO 2014/145806；WO 2017/124002；Liu等人，2017,Front Immunol.[免疫學前沿]8：38；Brinkmann & Kontermann,2017,mAbs 9：2,182-212；US 2016/0355600；Klein等人，2016,MAbs 8(6)：1010-20；和US 2017/0145116。
7.5.1.示例性二價BBM
該BBM可以是二價的，即，它們具有兩個抗原結合結構域，其中一個或兩個結合BCMA(ABD1)並且其中一個結合第二靶抗原(ABD2)，例如，TCR複合物的組分。
圖1B-1F示出了示例性二價BBM構型。
如圖1B-1D中所描繪，BBM可包含兩個半抗體，其中一個包含一個ABD並且另一個包含一個ABD，所述兩個半抗體藉由Fc結構域配對。
在圖1B的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1C的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含scFv和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1D的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含scFv和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
如圖1E-1F所描述，二價BBM可包含附接至Fc結構域的一個Fc區的兩個ABD。
在圖1E的實施方式中，該BBM包含Fab、scFv和Fc結構域，其中該scFv位於Fab和Fc結構域之間。
在圖1F的實施方式中，(「一臂scFv-mAb」構型)BBM包含Fab、scFv和Fc結構域，其中Fab位於scFv和Fc結構域之間。
在圖1B-1F所示的構型中，X和Y中的每一個代表ABD1或ABD2，其條件係該BBM包含一個ABD1和一個ABD2。因此，本揭露提供了如圖1B至1F中任一個所示的二價BBM，其中X係ABD1並且Y係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「B1」)。本揭露還提供了如圖1B至1F中任一個所示的二價BBM，其中X係ABD2並且Y係ABD1(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「B2」)。
7.5.2.示例性三價BBM
該BBM可以是三價的，即，它們具有三個抗原結合結構域，其中一個或兩個結合BCMA(ABD1)並且其中一個或兩個結合第二靶抗原(ABD2)，例如，TCR複合物的組分。
圖1G-1Z示出了示例性三價BBM構型。
如圖1G-1N、1Q-1W、1Y-1Z中所描繪，BBM可包含兩個半抗體，其中一個包含兩個ABD並且另一個包含一個ABD，所述兩個半抗體藉由Fc結構域配對。
在圖1G的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含scFv、Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1H的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、scFv和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1I的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含兩個Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1J的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含兩個Fav和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1K的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含兩個scFv和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1L的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含scFv、Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1M的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、scFv和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1N的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含雙體抗體類型結合結構域和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1Q的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、Fc區、和scFv。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1R的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、Fc區、和scFv。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1S的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含scFv、Fc區、和第二scFv。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1T的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv、Fc區、和Fab，並且該第二(或右)半抗體包含Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1U的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含兩個Fab和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含基於非免疫球蛋白的ABD和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1V的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab、scFv、和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含基於非免疫球蛋白的ABD和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1W的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含scFv、基於非免疫球蛋白的ABD、和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1Y的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、scFv和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1Z的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab、Fc區、和scFab，並且該第二(或右)半抗體包含Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
可替代地，如圖1O和1P所描述，三價BBM可包含兩個半抗體，其中每個包含一個完整的ABD(圖1O和1P中的Fab)和另一個ABD的一部分(一個係VH，另一個係VL)。所述兩個半抗體藉由Fc結構域配對，因此VH和VL締和以形成完整的抗原結合Fv結構域。
該BBM可以是單鏈，如圖1X所示。圖1X的BBM包含藉由接頭連接的三個scFv結構域。
在圖1G-1Z所示的構型中，X、Y和A中的每一個代表ABD1或ABD2，其條件係該BBM包含至少ABD1和至少一個ABD2。因此，該三價MBM將包括一個或兩個ABD1和一個或兩個ABD2。在一些實施方式中，三價BBM包 含兩個ABD1和一個ABD2。在其他實施方式中，本揭露的三價BBM包含一個ABD1和兩個ABD2。
因此，在本揭露中提供了如圖1G至1Z中任一個所示的三價BBM，其中X係ABD1，Y係ABD1並且A係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「T1」)。
本揭露進一步提供了如圖1G至1Z中任一個所示的三價BBM，其中X係ABD1，Y係ABD2並且A係ABD1(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「T2」)。
本揭露進一步提供了如圖1G至1Z中任一個所示的三價BBM，其中X係ABD2，Y係ABD1並且A係ABD1(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「T3」)。
本揭露進一步提供了如圖1G至1Z中任一個所示的三價BBM，其中X係ABD1，Y係ABD2並且A係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「T4」)。
本揭露進一步提供了如圖1G至1Z中任一個所示的三價BBM，其中X係ABD2，Y係ABD1並且A係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「T5」)。
本揭露進一步提供了如圖1G至1Z中任一個所示的三價BBM，其中X係ABD2，Y係ABD2並且A係ABD1(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「T6」)。
7.5.3.示例性四價BBM
該BBM可以是四價的，即，它們具有四個抗原結合結構域，其中一個、兩個或三個結合BCMA(ABD1)並且其中一個、兩個或三個結合第二靶抗原(ABD2)，例如，TCR複合物的組分。
圖1AA-1AG示出了示例性四價BBM構型。
如圖1AA-1AG所描繪的，四價BBM可包含兩個半抗體，其中每個包含兩個完整的ABD，所述兩個半抗體藉由Fc結構域配對。
在圖1AA的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab、Fc區、和scFv，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、Fc區、和scFv。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1AB的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab、scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、scFv和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1AC的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv、Fab、和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含scFv、Fab和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1AD的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab、Fc區、和第二Fab，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、Fc區、和第二Fab。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1AE的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含scFv、第二scFv、和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含scFv、第二scFv、和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1AF的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab、scFv和Fc區，並且該第二(或右)半抗體包含Fab、scFv和Fc區。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1AG的實施方式中，該第一(或左)半抗體包含Fab、Fc區、和scFv，並且該第二(或右)半抗體包含scFv、Fc區、和Fab。該第一和第二半抗體藉由形成Fc結構域的Fc區締和。
在圖1AA-1AG所示的構型中，X、Y、A、和B中的每一個代表ABD1或ABD2(儘管不必須以這樣的順序)，並且其條件係該BBM包含至少一個ABD1和至少一個ABD2。因此，該四價ABD將包括一個、兩個或三個ABD1和一個、兩個、或三個ABD2。在一些實施方式中，四價BBM包含三個ABD1和一個ABD2。在其他實施方式中，四價BBM包含兩個ABD1和兩個ABD2。在又其他實施方式中，四價BBM包含一個ABD1和三個ABD2。
因此，在本揭露中提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中X係ABD1並且Y、A、和B中的每一個係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 1」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中Y係ABD1並且X、A、和B中的每一個係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 2」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中A係ABD1並且X、Y、和B中的每一個係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 3」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中B係ABD1並且X、Y、和A中的每一個係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 4」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中X和Y均係ABD1並且A和B均係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 5」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中X和A均係ABD1並且Y和B均係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 6」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中X和B均係ABD1並且Y和A均係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 7」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中Y和A均係ABD1並且X和B均係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 8」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中Y和B均係ABD1並且X和A均係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 9」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中的任一個所示的四價BBM，其中A和B均係ABD1並且X和Y均係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 10」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中任一個所示的四價BBM，其中X、Y、和A中的每一個係ABD1並且B係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 11」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中任一個所示的四價BBM，其中X、Y、和B中的每一個係ABD1並且A係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 12」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中任一個所示的四價BBM，其中X、A、和B中的每一個係ABD1並且Y係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 13」)。
本揭露進一步提供了如圖1AA-1AG中任一個所示的四價BBM，其中Y、A、和B中的每一個係ABD1並且X係ABD2(為了方便起見，ABD的這一構型被指定為「Tv 14」)。
7.6.示例性BBM
本揭露的該BBM包含至少一個特異性結合至BCMA的ABD和至少一個結合至第二靶抗原例如CD3的ABD。表11A-11F示出了示例性抗BCMA x抗CD3 BBM。
BBM可包含，例如，表11A-11F所示的示例性BBM的CDR序列。在一些實施方式中，BBM包含表11A-F所示的示例性BBM的重鏈和輕鏈可變區序列。
Figure 108118809-A0202-12-0217-1809
Figure 108118809-A0202-12-0217-1810
Figure 108118809-A0202-12-0218-1811
Figure 108118809-A0202-12-0218-1812
Figure 108118809-A0202-12-0219-1813
Figure 108118809-A0202-12-0219-1814
Figure 108118809-A0202-12-0220-1815
Figure 108118809-A0202-12-0220-1816
Figure 108118809-A0202-12-0221-1817
Figure 108118809-A0202-12-0221-1818
Figure 108118809-A0202-12-0222-1819
7.7.核酸和宿主細胞
在另一方面，本揭露提供了編碼本揭露的BCMA結合分子的核酸(即，多核苷酸)。在一些實施方式中，該BCMA結合分子由單個核酸編碼。在其他實施方式中，該BCMA結合分子由多個(例如兩個、三個、四個或更多個)核酸編碼。
單個核酸可編碼包含單一多肽鏈的BCMA結合分子、包含兩條或更多條多肽鏈的BCMA結合分子、或包含多於兩條多肽鏈的BCMA結合分子的一 部分(例如，單個核酸可編碼包含三條、四條或更多條多肽鏈的BCMA結合分子的兩條多肽鏈，或包含四條或更多條多肽鏈BCMA結合分子的三條多肽鏈)。對於表現的單獨控制，編碼兩條或更多條多肽鏈的可讀框可以在單獨的轉錄調節元件(例如，啟動子和/或增強子)的控制下。編碼兩個或更多個多肽的可讀框還可藉由相同的轉錄調節元件控制，並且藉由內部核糖體進入位點(IRES)序列分離，以允許翻譯進不同多肽中。
在一些實施方式中，包含兩個或更多個多肽鏈的BCMA結合分子由兩個或更多個核酸編碼。編碼BCMA結合分子的核酸的數量可以等於或小於BCMA結合分子中的多肽鏈的數量(例如，當多於一條多肽鏈被單個核酸編碼時)。
所述核酸可以是DNA或RNA(例如，mRNA)。
在另一方面，本揭露提供了宿主細胞和含有本揭露的核酸的運載體。所述核酸可存在於單一運載體或不同運載體中，所述運載體存在於相同宿主細胞或不同宿主細胞中，如下文中更詳細地所述的。
7.7.1.載體
本揭露提供了包含核苷酸序列的運載體，所述核苷酸序列編碼本文所述之BCMA結合分子或BCMA結合分子組分。在一個實施方式中，所述運載體包含編碼本文所述的基於免疫球蛋白的ABD的核苷酸。在一個實施方式中，所述運載體包含編碼本文所述的Fc結構域的核苷酸。在一個實施方式中，所述運載體包含編碼本文所述的基於重組非免疫球蛋白的ABD的核苷酸。運載體可編碼一個或多個ABD、一個或多個Fc結構域、一個或多個基於非免疫球蛋白的ABD、或其任何組合(例如，當多種組分或子組分被編碼為單一多肽鏈時)。在 一個實施方式中，所述運載體包含本文所述的核苷酸序列。所述運載體包括但不限於病毒、質粒、黏粒、λ噬菌體或酵母人工染色體(YAC)。
可以使用多種運載體系統。例如，一類運載體利用衍生自動物病毒的DNA元件，例如牛乳頭瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒、牛痘病毒、桿狀病毒、逆轉錄酶病毒(勞氏肉瘤病毒、MMTV或MOMLV)或SV40病毒。另一類運載體利用衍生自RNA病毒的RNA元件，例如塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)、東部馬腦炎病毒(Eastern Equine Encephalitis virus)和黃病毒。
另外，將DNA穩定地整合進其染色體中的細胞可藉由引入一個或多個標記物(其允許對轉染的宿主細胞進行選擇)進行選擇。所述標記物可向例如營養缺陷型宿主提供質子移變，可提供殺微生物劑抗性(例如，抗生素)、或對重金屬例如銅等的抗性。所述可選擇的標記物基因可直接連接至待表現的DNA序列，或藉由共轉化引入相同的細胞。mRNA的最佳合成也可能需要另外的元件。該等元件可包括拼接訊號，以及轉錄啟動子、增強子、和終止訊號。
一旦含有構建體的表現運載體或DNA序列被製備用於表現，所述表現運載體可以被轉染或引入適宜的宿主細胞中。可以使用多種技術，例如像，原生質體融合、磷酸鈣沈澱、電穿孔、逆轉錄病毒轉導、病毒轉染、基因槍、基於脂質的轉染或其他的常規技術，來實現這一目標。用於培養所得的轉染細胞和回收表現的多肽的方法和條件係熟悉該項技術者已知的，並且可以根據基於本說明書中所用的特定表現運載體和哺乳動物宿主細胞進行改變或優化。
7.7.2.細胞
本揭露還提供了包含本揭露的核酸的宿主細胞。
在一個實施方式中，所述宿主細胞被基因工程化以包含本文所述的一個或多個核酸。
在一個實施方式中，藉由使用表現盒使宿主細胞基因工程化。短語「表現盒」係指核苷酸序列，其能夠影響在與此類序列相容的宿主中的基因的表現。此類盒可以包括啟動子，具有或不具有內含子的可讀框和終止訊號。還可以使用在實現表現中必需或有幫助的其他因子，例如誘導型啟動子。
本揭露還提供了包含本文所述的運載體的宿主細胞。
所述細胞可以是但不限於真核細胞、細菌細胞、昆蟲細胞、或人細胞。合適的真核細胞包括，但不限於Vero細胞、HeLa細胞、COS細胞、CHO細胞、HEK293細胞、BHK細胞、和MDCKII細胞。合適的昆蟲細胞包括，但不限於Sf9細胞。
7.8.具有延長的體內半衰期的BCMA結合分子
可以修飾本揭露的BCMA結合分子以具有延長的體內半衰期。
可以使用多種策略來延長本揭露的BCMA結合分子的半衰期。例如，藉由與聚乙二醇(PEG)、reCODE PEG、抗體支架、聚唾液酸(PSA)、羥乙基澱粉(HES)、白蛋白結合配位基和碳水化合物遮罩的化學連接；藉由與結合血清蛋白(如白蛋白、IgG、FcRn)的蛋白質的基因融合和轉移；藉由與結合血清蛋白的其他結合部分(如奈米抗體、Fab、DARPin、avimer、親合體和anticalin)偶聯(遺傳地或化學地)；藉由與rPEG、白蛋白、白蛋白的結構域、白蛋白結合蛋白和Fc的基因融合；或藉由摻入奈米載體、緩釋配製物或醫療裝置中。
為了延長體內BCMA結合分子的血清循環，可以藉由PEG與包含BCMA結合分子的多肽的N-末端或C-末端的位點特異性軛合或經由賴胺酸殘基上存在的ε-胺基，將惰性聚合物分子(如高分子量PEG)附接至具有或不具有多功能接頭的BCMA結合分子。為了使BCMA結合分子聚乙二醇化，在一個或多個PEG基團附接至該BCMA結合分子的條件下可使所述分子與聚乙二醇(PEG)(如PEG的反應性酯或醛衍生物)反應。聚乙二醇化可以藉由醯化反應或烷基化反應採用反應性PEG分子(或類似的反應性水溶性聚合物)來進行。如本文所用的，所述術語「聚乙二醇」旨在涵蓋已用於衍生化其他蛋白質的任何形式的PEG，如單(C1-C10)烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇或聚乙二醇-馬來醯亞胺。在一個實施方式中，待聚乙二醇化的BCMA結合分子係非糖基化抗體。將使用導致最小生物活性損失的直鏈或支鏈聚合物衍生化。可以藉由SDS-PAGE和質譜法密切監測軛合程度，以確保PEG分子與抗體的適當軛合。可以藉由尺寸排阻或藉由離子交換層析法將未反應的PEG與抗體-PEG軛合物分離。可以使用熟悉該項技術者熟知的方法，例如藉由本文所述的免疫測定，測試PEG衍生化抗體的結合活性以及體內功效。使蛋白質聚乙二醇化的方法係已知的並且可以應用於本揭露的BCMA結合分子。參見，例如，Nishimura等人的EP 0154316和Ishikawa等人的EP 0401384。
其他改良的聚乙二醇化技術包括重構化學正交定向工程技術(ReCODE PEG)，其經由包含tRNA合成酶和tRNA的重構系統將化學上指定的側鏈摻入生物合成蛋白中。該技術能夠將超過30個新胺基酸摻入大腸桿菌、酵母和哺乳動物細胞中的生物合成蛋白中。tRNA在琥珀密碼子所定位的任何位置摻入規範性胺基酸，從而將琥珀從終止密碼子轉換成發出摻入化學上指定的胺基酸的訊號的密碼子。
重組聚乙二醇化技術(rPEG)也可用於血清半衰期延長。該技術一般包括將300-600個胺基酸非結構化蛋白質尾部與現有的藥物蛋白質基因融合。因為這種非結構化蛋白質鏈的表觀分子量比其實際分子量大約15倍，所以蛋白質的血清半衰期大大增加。與需要化學軛合和再純化的傳統PEG化相反，所述製備過程大大簡化並且產物係均勻的。
聚唾液酸化係另一種技術，它利用天然聚合物聚唾液酸(PSA)來延長活性壽命和提高治療性肽和蛋白質的穩定性。PSA係唾液酸的聚合物(一種糖)。當用於蛋白質和治療性肽藥物遞送時，聚唾液酸在軛合時提供保護性微環境。這增加了治療性蛋白質在循環中的活性壽命並防止其被免疫系統識別。PSA聚合物天然存在於人體中。它被某些細菌採用，該等細菌已經進化了數百萬年以用它來包被其細胞壁。然後，該等天然的聚唾液酸化細菌憑藉分子模擬能夠阻止身體的防禦系統。PSA-大自然的終極秘密技術，可以容易地大量產自這種細菌並具有預定的物理特徵。即使與蛋白質偶聯，細菌PSA也是完全非免疫原性的，因為它在化學上與人體中的PSA相同。
另一種技術包括使用與BCMA結合分子連接的羥乙基澱粉(「HES」)衍生物。HES係一種衍生自蠟質玉米澱粉的改性天然聚合物，並可以藉由人體的酶代謝。通常給予HES溶液以替代缺乏的血液體積並改善血液的流變學特性。BCMA結合分子的Hes化能夠藉由增加分子的穩定性以及藉由降低腎清除率來延長循環半衰期，從而導致生物活性增加。藉由改變不同的參數如HES的分子量，可以製多種HES BCMA結合分子軛合物。
還可以生成具有增加的體內半衰期的BCMA結合分子，其將一個或多個胺基酸修飾(即，取代、插入或缺失)引入IgG恒定結構域或其FcRn結合 片段(例如Fc或鉸鏈Fc結構域片段)。參見，例如，國際公開案號WO 98/23289；國際公開案號WO 97/34631；和美國專利案號6,277,375。
此外，BCMA結合分子可以軛合至白蛋白、白蛋白結構域、白蛋白結合蛋白或白蛋白結合抗體或其抗體片段，以使分子在體內更穩定或具有更長的體內半衰期。該等技術係熟知的，參見例如，國際公開案號WO 93/15199、WO 93/15200和WO 01/77137；和歐洲專利案號EP 413,622。
本揭露的BCMA結合分子也可以與一個或多個人血清白蛋白(HSA)多肽或其部分融合。已經在WO 93/15199、WO 93/15200和EP 413 622中提出作為白蛋白融合蛋白的組分的白蛋白作為多種蛋白質的載體的用途。還已經提出使用HSA的N-末端片段用於與多肽融合(EP 399 666)。因此，藉由將所述分子遺傳地或化學地融合或軛合至白蛋白，可以穩定或延長保質期，和/或保留分子在溶液中、在體外和/或在體內的活性持續延長的時間段。涉及HSA融合的另外的方法可以在例如WO 2001077137和WO 200306007中找到。在實施方式中，在哺乳動物細胞系(例如，CHO細胞系)中進行融合蛋白的表現。
本揭露的BCMA結合分子還可以與結合白蛋白(例如人血清白蛋白(HSA))的抗體或其抗體片段融合。白蛋白結合抗體或其抗體片段可以是Fab、scFv、Fv、scFab、(Fab’)2、單結構域抗體、駱駝科動物VHH結構域、VH或VL結構域、或全長單株抗體(mAb)。
本揭露的BCMA結合分子還可以與脂肪酸融合以延長它們的半衰期。適用於連接生物分子的脂肪酸已在本領域中描述，例如在WO2015/200078、WO2015/191781、US2013/0040884中。合適的半衰期延長性脂肪酸包括定義為C6-70烷基鏈、C6-70烯基鏈或C6-70炔基鏈的那些，其中每個被 至少一個羧酸(例如1、2、3或4個CO2H)取代，並視需要進一步被羥基基團取代。例如，本文所述之BCMA結合分子可以與具有以下式A1、A2或A3中任一個的脂肪酸連接：
Figure 108118809-A0202-12-0229-1820
R1係CO2H或H；
R2、R3和R4彼此獨立地是H、OH、CO2H、-CH=CH2或-C=CH；
Ak係支鏈C6-C30伸烷基；
n、m和p彼此獨立地是6和30之間的整數；或醯胺、酯或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，所述脂肪酸具有式A1，例如具有式A1的脂肪酸，其中n和m獨立地為8至20，例如10至16。在另一個實施方式中，所述脂肪酸部分具有式A1，並且其中R2和R3中的至少一個係CO2H。
在一些實施方式中，所述脂肪酸選自下式：
Figure 108118809-A0202-12-0230-1821
其中Ak3、Ak4、Ak5、Ak6和Ak7獨立地是(C8-20)伸烷基，R5和R6獨立地是(C8-20)烷基。
在一些實施方式中，所述脂肪酸選自下式：
Figure 108118809-A0202-12-0230-1822
在一些實施方式中，所述脂肪酸選自下式：
Figure 108118809-A0202-12-0231-1823
在一些實施方式中，所述脂肪酸具有式A2或A3。在具體的實施方式中，所述軛合物包含式A2的脂肪酸部分(其中p係8至20)或式A3的脂肪酸部分(其中Ak係C8-20伸烷基)。
7.9.抗體-藥物軛合物
本揭露的BCMA結合分子可以例如經由接頭與藥物部分軛合。儘管一種或多種ABD可能基於非免疫球蛋白支架，例如包含一種或多種基於非免疫球蛋白的ABD的MBM(例如包含Affilin-144160的TCR ABD)，但為了方便起見此類軛合物在本文中被稱為抗體-藥物軛合物(或「ADC」)。
在某些方面，所述藥物部分發揮細胞毒性或細胞抑制活性。在一個實施方式中，所述藥物部分選自美登木素生物鹼、驅動蛋白樣蛋白KIF11抑制劑、V-ATP酶(液泡型H+ -ATP酶)抑制劑、促凋亡劑、Bcl2(B細胞淋巴瘤2) 抑制劑、MCL1(髓細胞白血病1)抑制劑、HSP90(熱休克蛋白90)抑制劑、IAP(細胞凋亡抑制劑)抑制劑、mTOR(雷帕黴素機制性靶標)抑制劑、微管穩定劑、微管去穩定劑、奧瑞斯他汀(auristatin)、朵拉司他汀(dolastatin)、MetAP(甲硫胺酸胺基肽酶)、CRM1(染色體維持1)抑制劑、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、線粒體中磷醯基轉移反應的抑制劑、蛋白質合成抑制劑、激酶抑制劑、CDK2(細胞週期蛋白依賴性激酶2)抑制劑、CDK9(細胞週期蛋白依賴性激酶9)抑制劑、驅動蛋白抑制劑、HDAC(組蛋白脫乙醯酶)抑制劑、DNA損傷劑、DNA烷基化劑、DNA嵌入劑、DNA小溝結合物、RNA聚合酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、或DHFR(二氫葉酸還原酶)抑制劑。在一些實施方式中，所述藥物部分係放射性金屬離子，例如(如α-發射體，如213Bi)或用於將放射性金屬離子(包括但不限於131In、131LU、131Y、131Ho、131Sm)與多肽軛合的大環螯合劑。在一個實施方式中，所述大環螯合劑係1,4,7,10-四氮雜環十二烷-N,N',N",N'''-四乙酸(DOTA)。
在一個實施方式中，該接頭選自可切割接頭、不可切割接頭、親水接頭、原帶電荷(procharged)接頭、或基於二羧酸的接頭。
在一些實施方式中，所述ADC係根據結構式(I)之化合物：
[D-L-XY]n-Ab
或其鹽，其中每個「D」彼此獨立地代表細胞毒性劑和/或細胞抑制劑(「藥物」)；每個「L」彼此獨立地代表接頭；「Ab」代表本文所述之BCMA結合分子；每個「XY」代表在接頭上的官能基Rx和在抗體上的「互補性」官能基Ry之間形成的連接，並且n代表與ADC連接的藥物的數量，或ADC的藥物與抗體的比率(DAR)。
可包含ADC的多種抗體(Ab)的一些實施方式包括上述BCMA結合分子的多種實施方式。
在結構式(I)之ADC和/或鹽的一些實施方式中，每個D係相同的和/或每個L係相同的。
可包含本揭露的ADC的細胞毒性劑和/或細胞抑制劑(D)和接頭(L)的一些實施方式，以及與ADC連接的細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的數量，在下面更詳細地描述。
7.9.1.細胞毒性劑和/或細胞抑制劑
所述細胞毒性劑和/或細胞抑制劑可以是已知抑制細胞生長和/或細胞複製和/或殺死細胞的任何藥劑，特別是癌和/或腫瘤細胞。許多具有細胞毒性和/或細胞抑制特性的藥劑在文獻中係已知的。多種類型的細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的非限制性實例包括，例如但不限於，放射性核素、烷基化劑、拓撲異構酶I抑制劑、拓撲異構酶Ⅱ抑制劑、DNA嵌入劑(例如，溝結合劑，如小溝結合物)、RNA/DNA抗代謝物、細胞週期調節劑、激酶抑制劑、蛋白質合成抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑、線粒體抑制劑、和抗有絲分裂劑。
以下提供該等多種類型中的某些內的藥劑的具體非限制性實例。
烷基化劑：亮胺酸溶肉瘤素((L-亮胺酸，N-[N-乙醯基-4-[雙-(2-氯乙基)胺基]-DL-苯基丙胺醯基]-，乙基酯；NSC 167780；CAS註冊號3577897))；AZQ((1,4-環己二烯-1,4-二胺基甲酸，2,5-雙(1-吖環丙烷基)-3,6-二側氧基-，二乙基酯；NSC 182986；CAS註冊號57998682))；BCNU((N,N'-雙(2-氯乙基)-N-亞硝基脲；NSC409962；CAS註冊號154938))；白消安(1,4-丁二醇二甲磺酸酯；NSC 750；CAS註冊號55981)；(羧基鄰苯二甲酸)鉑(NSC 27164；CAS 註冊號65296813)；CBDCA((順式-(1,1-環丁烷二羧酸根)二胺鉑(II))；NSC 241240；CAS註冊號41575944))；CCNU((N-(2-氯乙基)-N'-環己基-N-亞硝基脲；NSC 79037；CAS註冊號13010474))；CHIP(異丙鉑；NSC 256927)；苯丁酸氮芥(NSC 3088；CAS註冊號305033)；氯脲黴素((2-[[[(2-氯乙基)亞硝基胺基]羰基]胺基]-2-去氧-D-哌喃葡萄糖；NSC 178248；CAS註冊號54749905))；順-鉑(順鉑；NSC 119875；CAS註冊號15663271)；氯乙礬(clomesone)(NSC 338947；CAS註冊號88343720)；氰基
Figure 108118809-A0202-12-0234-245
啉多柔比星(cyanomorpholinodoxorubicin)(NCS 357704；CAS註冊號88254073)；甲基二磺酸乙二醇脂(NSC 348948；CAS註冊號99591738)；去水衛矛醇(dianhydrogalactitol)(5,6-二環氧半乳糖醇；NSC 132313；CAS註冊號23261203)；氟多潘(fluorodopan)(5-[(2-氯乙基)-(2-氟乙基)胺基]-6-甲基-尿嘧啶；NSC 73754；CAS註冊號834913)；海沙梵(hepsulfam)(NSC 329680；CAS註冊號96892578)；海苷宋(hycanthone)(NSC 142982；CAS註冊號23255938)；美法侖(melphalan)(NSC 8806；CAS註冊號3223072)；甲基CCNU(1-(2-氯乙基)-3-(反式-4-甲基環己烷)-1-亞硝基脲；NSC 95441；13909096)；絲裂黴素C(NSC 26980；CAS註冊號50077)；米托唑醯(mitozolamide)(NSC 353451；CAS註冊號85622953)；氮芥(雙(2-氯乙基)甲基胺鹽酸鹽；NSC 762；CAS註冊號55867)；PCNU((1-(2-氯乙基)-3-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-1-亞硝基脲；NSC 95466；CAS註冊號13909029))；哌
Figure 108118809-A0202-12-0234-246
烷基化劑((1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌
Figure 108118809-A0202-12-0234-273
二鹽酸鹽；NSC 344007))；哌
Figure 108118809-A0202-12-0234-275
二酮(NSC 135758；CAS註冊號41109802)；哌泊溴烷(pipobroman)((N,N-雙(3-溴丙醯基)哌
Figure 108118809-A0202-12-0234-249
；NSC 25154；CAS註冊號54911))；甲基絲裂黴素(N-甲基絲裂黴素C；NSC 56410；CAS註冊號801525)；螺海因芥(spirohydantoin mustard) (NSC 172112；CAS註冊號56605164)；替羅昔隆(teroxirone)(異氰尿酸三縮水甘油酯；NSC 296934；CAS註冊號2451629)；四鉑(NSC 363812；CAS註冊號62816982)；噻替派(thio-tepa)(N,N',N"-三-1,2-乙二基巰基磷醯胺基；NSC 6396；CAS註冊號52244)；曲他胺(triethylenemelamine)(NSC 9706；CAS註冊號51183)；尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)(尿嘧啶氮芥(desmethyldopan)；NSC 34462；CAS註冊號66751)；Yoshi-864(雙(3-甲磺醯氧基丙基)胺鹽酸鹽；NSC 102627；CAS註冊號3458228)。
拓撲異構酶I抑制劑：喜樹鹼(NSC 94600；CAS註冊號7689-03-4)；多種喜樹鹼衍生物和類似物(例如，NSC 100880、NSC 603071、NSC 107124、NSC 643833、NSC 629971、NSC 295500、NSC 249910、NSC 606985、NSC 74028、NSC 176323、NSC 295501、NSC 606172、NSC 606173、NSC 610458、NSC 618939、NSC 610457、NSC 610459、NSC 606499、NSC 610456、NSC 364830、和NSC 606497)；
Figure 108118809-A0202-12-0235-250
啉異柔比星(morpholinisoxorubicin)(NSC 354646；CAS註冊號89196043)；SN-38(NSC 673596；CAS註冊號86639-52-3)。
拓撲異構酶II抑制劑：多柔比星(NSC 123127；CAS註冊號25316409)；胺萘非特(amonafide)(苯并異喹啉二酮；NSC 308847；CAS註冊號69408817)；m-AMSA((4'-(9-吖啶基胺基)-3'-甲氧基甲磺醯基苯胺；NSC 249992；CAS註冊號51264143))；蒽吡唑(anthrapyrazole)衍生物(NSC 355644)；依託泊苷(etoposide)(VP-16；NSC 141540；CAS註冊號33419420)；甲氧基吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)(吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2(6H)-丙胺，9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基-，單甲磺酸酯；NSC 366140；CAS註冊號99009219)；比生群鹽酸鹽(NSC 337766；CAS註冊號71439684)；柔紅黴素(daunorubicin)(NSC 821151；CAS註冊號23541506)；去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)(NSC 267469；CAS註冊號63950061)；米托蒽醌(mitoxantrone)(NSC 301739；CAS註冊號70476823)；美諾立爾(menogaril)(NSC 269148；CAS註冊號71628961)；N,N-二苄基道諾黴素(NSC 268242；CAS註冊號70878512)；
Figure 108118809-A0202-12-0236-251
噻唑(NSC 349174；CAS註冊號105118125)；正定苯醯肼(NSC 164011；CAS註冊號36508711)；替尼泊苷(VM-26；NSC 122819；CAS註冊號29767202)。
DNA嵌入劑：安麯黴素(anthramycin)(CAS註冊號4803274)；奇卡黴素A(chicamycin A)(CAS註冊號89675376)；托馬黴素(tomaymycin)(CAS註冊號35050556)；DC-81(CAS註冊號81307246)；西伯利亞黴素(sibiromycin)(CAS註冊號12684332)；吡咯并苯并二氮呯(pyrrolobenzodiazepine)衍生物(CAS註冊號945490095)；SGD-1882((((S)-2-(4-胺基苯基)-7-甲氧基-8-(3-4(S)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)--5-側氧基-5,11a-二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-8-基)氧基)丙氧基)-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-5(11aH)-酮)；SG2000(SJG-136；(11aS,11a'S)-8,8'-(丙烷-1,3-二基雙(氧基))雙(7-甲氧基-2-亞甲基-2,3--二氫-1H-苯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮呯-5(11aH)-酮)；NSC 694501；CAS註冊號232931576)。
RNA/DNA抗代謝物：丙胺菌素(L-alanosine)(NSC 153353；CAS註冊號59163416)；5-氮胞苷(NSC 102816；CAS註冊號320672)；5-氟尿嘧啶(NSC 19893；CAS註冊號51218)；阿西維辛(acivicin)(NSC 163501；CAS註冊號42228922)；胺喋呤衍生物N-[2-氯-5-[[(2,4-二胺基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]胺基]苯甲醯基-]L-天冬胺酸(NSC 132483)；胺喋呤衍生物N-[4-[[(2,4-二胺基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]胺基]苯甲醯基]L-天冬胺酸(NSC 184692)；胺喋呤 衍生物N-[2-氯-4-[[(2,4-二胺基-6-蝶啶基)甲基]胺基]苯甲醯基]L-天冬胺酸一水合物(NSC 134033)；葉酸拮抗劑(antifo)((Nα-(4-胺基-4-去氧喋醯基)-N7-半鄰苯二甲醯基-L-鳥胺酸；NSC 623017))；貝克可溶性葉酸拮抗劑(Baker's soluble antifol)(NSC 139105；CAS註冊號41191042)；二氯烯丙基羥萘醌(dichlorallyl lawsone)(2-(3,3-二氯烯丙基)-3-羥基-1,4-萘醌；NSC 126771；CAS註冊號36417160)；布喹那(Brequinar)(NSC 368390；CAS註冊號96201886)；替加氟(ftorafur)(前藥；5-氟-1-(四氫-2-呋喃基)-尿嘧啶；NSC 148958；CAS註冊號37076689)；5,6-二氫-5-氮胞苷(NSC 264880；CAS註冊號62402317)；胺甲喋呤(NSC 740；CAS註冊號59052)；胺甲喋呤衍生物(N-[[4-[[(2,4-二胺基-6-蝶啶基)甲基]甲基胺基]-1-萘基]羰基]L-麩胺酸；NSC 174121)；PALA(N-(膦醯基乙醯基)-L-天冬胺酸鹽；NSC 224131；CAS註冊號603425565)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)(NSC 143095；CAS註冊號30868305)；三甲曲沙(trimetrexate)(NSC 352122；CAS註冊號82952645)。
DNA抗代謝物：3-HP(NSC 95678；CAS註冊號3814797)；2'-去氧-5-氟尿嘧啶核苷(NSC 27640；CAS註冊號50919)；5-HP(NSC 107392；CAS註冊號19494894)；α-TGDR(α-2'-去氧-6-硫鳥嘌呤核苷；NSC 71851 CAS註冊號2133815)；阿非迪黴素甘胺酸鹽(NSC 303812；CAS註冊號92802822)；阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷；NSC 63878；CAS註冊號69749)；5-氮雜-2'-去氧胞苷(NSC 127716；CAS註冊號2353335)；β-TGDR(β-2'-去氧-6-硫鳥嘌呤核苷；NSC 71261；CAS註冊號789617)；環胞苷(cyclocytidine)(NSC 145668；CAS註冊號10212256)；胍唑(NSC 1895；CAS註冊號1455772)；羥基脲(NSC 32065；CAS註冊號127071)；肌苷二醛(NSC 118994；CAS註冊號23590990)； macbecin II(NSC 330500；CAS註冊號73341738)；吡唑并咪唑(pyrazoloimidazole)(NSC 51143；CAS註冊號6714290)；硫鳥嘌呤(NSC 752；CAS註冊號154427)；硫嘌呤(NSC 755；CAS註冊號50442)。
細胞週期調節劑：水飛薊素(silibinin)(CAS註冊號22888-70-6)；表沒食子兒茶酚沒食子酸(epigallocatechin gallate)(EGCG；CAS註冊號989515)；原花青素(procyanidin)衍生物(例如，原花青素A1[CAS註冊號103883030]、原花青素B1[CAS註冊號20315257]、原花青素B4[CAS註冊號29106512]、檳榔鞣質(arecatannin)B1[CAS註冊號79763283])；異黃酮類(例如，染料木素[4',5,7-三羥基異黃酮；CAS註冊號446720]、大豆苷元[4',7-二羥基異黃酮，CAS註冊號486668])；吲哚-3-甲醇(CAS註冊號700061)；槲皮素(quercetin)(NSC 9219；CAS註冊號117395)；雌氮芥(NSC 89201；CAS註冊號2998574)；諾考達唑(nocodazole)(CAS註冊號31430189)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)(CAS註冊號518285)；酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)(NSC 608210；CAS註冊號125317397)；念珠藻素(cryptophycin)(NSC 667642；CAS註冊號124689652)。
激酶抑制劑：阿法替尼(afatinib)(CAS註冊號850140726)；阿昔替尼(axitinib)(CAS註冊號319460850)；ARRY-438162(比美替尼(binimetinib))(CAS註冊號606143899)；柏舒替尼(bosutinib)(CAS註冊號380843754)；卡贊替尼(cabozantinib)(CAS註冊號1140909483)；色瑞替尼(ceritinib)(CAS註冊號1032900256)；克佐替尼(crizotinib)(CAS註冊號877399525)；達拉非尼(dabrafenib)(CAS註冊號1195765457)；達沙替尼(dasatinib)(NSC 732517；CAS註冊號302962498)；厄洛替尼(erlotinib)(NSC 718781；CAS註冊號183319699)；依維莫司(everolimus)(NSC 733504；CAS 註冊號159351696)；磷瑪替尼(fostamatinib)(NSC 745942；CAS註冊號901119355)；吉非替尼(gefitinib)(NSC 715055；CAS註冊號184475352)；依魯替尼(ibrutinib)(CAS註冊號936563961)；伊馬替尼(imatinib)(NSC 716051；CAS註冊號220127571)；拉帕替尼(lapatinib)(CAS註冊號388082788)；侖伐替尼(lenvatinib)(CAS註冊號857890392)；莫利替尼(mubritinib)(CAS 366017096)；尼祿替尼(nilotinib)(CAS註冊號923288953)；甯特達尼(nintedanib)(CAS註冊號656247175)；帕柏西利(palbociclib)(CAS註冊號571190302)；帕佐帕尼(pazopanib)(NSC 737754；CAS註冊號635702646)；培加他尼(pegaptanib)(CAS註冊號222716861)；珀那替尼(ponatinib)(CAS註冊號1114544318)；雷帕黴素(rapamycin)(NSC226080；CAS註冊號53123889)；瑞拉非尼(regorafenib)(CAS註冊號755037037)；AP 23573(地磷莫司(ridaforolimus))(CAS註冊號572924540)；INCB018424(盧利替尼(ruxolitinib))(CAS註冊號1092939177)；ARRY-142886(舍美替尼(selumetinib))(NSC 741078；CAS註冊號606143-52-6)；西羅莫司(sirolimus)(NSC 226080；CAS註冊號53123889)；索拉非尼(sorafenib)(NSC724772；CAS註冊號475207591)；舒尼替尼(sunitinib)(NSC 736511；CAS註冊號341031547)；托西替尼(tofacitinib)(CAS註冊號477600752)；坦羅莫司(temsirolimus)(NSC 683864；CAS註冊號163635043)；曲美替尼(trametinib)(CAS註冊號871700173)；萬迪他尼(vandetanib)(CAS註冊號443913733)；維拉非尼(vemurafenib)(CAS註冊號918504651)；SU6656(CAS註冊號330161870)；CEP-701(來他替尼(lesaurtinib))(CAS註冊號111358884)；XL019(CAS註冊號945755566)；PD-325901(CAS註冊號391210109)；PD-98059(CAS註冊號167869218)；ATP 競爭性TORC1/TORC2抑制劑，包括PI-103(CAS註冊號371935749)、PP242(CAS註冊號1092351671)、PP30(CAS註冊號1092788094)、Torin 1(CAS註冊號1222998368)、LY294002(CAS註冊號154447366)、XL-147(CAS註冊號934526893)、CAL-120(CAS註冊號870281348)、ETP-45658(CAS註冊號1198357797)、PX 866(CAS註冊號502632668)、GDC-0941(CAS註冊號957054307)、BGT226(CAS註冊號1245537681)、BEZ235(CAS註冊號915019657)、XL-765(CAS註冊號934493762)。
蛋白質合成抑制劑：吖啶黃(acriflavine)(CAS註冊號65589700)；胺丁卡黴素(amikacin)(NSC 177001；CAS註冊號39831555)；阿貝卡星(arbekacin)(CAS註冊號51025855)；阿司米星(astromicin)(CAS註冊號55779061)；阿奇黴素(azithromycin)(NSC 643732；CAS註冊號83905015)；康黴素B(bekanamycin)(CAS註冊號4696768)；氯四環素(chlortetracycline)(NSC 13252；CAS註冊號64722)；克拉黴素(clarithromycin)(NSC 643733；CAS註冊號81103119)；克林黴素(clindamycin)(CAS註冊號18323449)；氯摩四環素(clomocycline)(CAS註冊號1181540)；放線菌酮(cycloheximide)(CAS註冊號66819)；放線菌素D(dactinomycin)(NSC 3053；CAS註冊號50760)；達福普汀(dalfopristin)(CAS註冊號112362502)；地美環素(demeclocycline)(CAS註冊號127333)；地貝卡星(dibekacin)(CAS註冊號34493986)；雙氫鏈黴素(dihydrostreptomycin)(CAS註冊號128461)；地紅黴素(dirithromycin)(CAS註冊號62013041)；多西環素(doxycycline)(CAS註冊號17086281)；吐根鹼(emetine)(NSC 33669；CAS註冊號483181)；紅黴素(erythromycin)(NSC 55929；CAS註冊號114078)；氟紅黴素(flurithromycin)(CAS註冊號 83664208)；弗氏菌絲素(framycetin)(新黴素(neomycin)B；CAS註冊號119040)；建它黴素(gentamycin)(NSC 82261；CAS註冊號1403663)；甘胺環素類，例如替加環素(tigecycline)(CAS註冊號220620097)；潮黴素B(hygromycin B)(CAS註冊號31282049)；異帕米星(isepamicin)(CAS註冊號67814760)；交沙黴素(josamycin)(NSC 122223；CAS註冊號16846245)；康黴素(kanamycin)(CAS註冊號8063078)；酮內酯類，例如泰利黴素(telithromycin)(CAS註冊號191114484)、喹紅黴素(cethromycin)(CAS註冊號205110481)、和索利黴素(solithromycin)(CAS註冊號760981837)；林可黴素(lincomycin)(CAS註冊號154212)；賴甲環素(lymecycline)(CAS註冊號992212)；甲氯環素(meclocycline)(NSC 78502；CAS註冊號2013583)；美他環素(metacycline)(美他環素鹽酸鹽；NSC 356463；CAS註冊號914001)；麥迪黴素(midecamycin)(CAS註冊號35457808)；米諾環素(minocycline)(NSC 141993；CAS註冊號10118908)；美歐卡黴素(miocamycin)(CAS註冊號55881077)；新黴素(neomycin)(CAS註冊號119040)；奈替米星(netilmicin)(CAS註冊號56391561)；竹桃黴素(oleandomycin)(CAS註冊號3922905)；
Figure 108118809-A0202-12-0241-262
唑烷酮類，例如羥哌噁酮(eperezolid)(CAS註冊號165800044)、
Figure 108118809-A0202-12-0241-263
啉噁酮(linezolid)(CAS註冊號165800033)、珀司唑烷(posizolid)(CAS註冊號252260029)、雷迪唑烷(radezolid)(CAS註冊號869884786)、冉貝唑烷(ranbezolid)(CAS註冊號392659380)、舒替唑烷(sutezolid)(CAS註冊號168828588)、特迪唑烷(tedizolid)(CAS註冊號856867555)；氧四環素(oxytetracycline)(NSC 9169；CAS註冊號2058460)；巴龍黴素(paromomycin)(CAS註冊號7542372)；青哌環素(penimepicycline)(CAS註冊號4599604)；肽基轉移酶抑制劑，例如氯黴素(chloramphenicol) (NSC 3069；CAS註冊號56757)和衍生物(例如疊氮氯黴素(azidamfenicol)(CAS註冊號13838089)、氟甲碸黴素(florfenicol)(CAS註冊號73231342)、和甲碸黴素(thiamphenicol)(CAS註冊號15318453))、和截短側耳素(pleuromutilin)(例如瑞他帕林(retapamulin)(CAS註冊號224452668)、泰妙菌素(tiamulin)(CAS註冊號55297955)、沃尼妙林(valnemulin)(CAS註冊號101312929))；吡利黴素(pirlimycin)(CAS註冊號79548735)；嘌呤黴素(puromycin)(NSC 3055；CAS註冊號53792)；奎奴普丁(quinupristin)(CAS註冊號120138503)；核糖黴素(ribostamycin)(CAS註冊號53797356)；羅他黴素(rokitamycin)(CAS註冊號74014510)；羅利環素(rolitetracycline)(CAS註冊號751973)；羅紅黴素(roxithromycin)(CAS註冊號80214831)；西梭黴素(sisomicin)(CAS註冊號32385118)；奇放線菌素(spectinomycin)(CAS註冊號1695778)；螺旋黴素(spiramycin)(CAS註冊號8025818)；鏈陽黴素類，例如普那黴素(pristinamycin)(CAS註冊號270076603)、奎奴普丁/達福普丁(quinupristin/dalfopristin)(CAS註冊號126602899)、和維吉尼黴素(virginiamycin)(CAS註冊號11006761)；鏈黴素(streptomycin)(CAS註冊號57921)；四環素(tetracycline)(NSC 108579；CAS註冊號60548)；托普黴素(tobramycin)(CAS註冊號32986564)；三乙醯夾竹桃黴素(troleandomycin)(CAS註冊號2751099)；泰樂菌素(tylosin)(CAS註冊號1401690)；威大黴素(verdamicin)(CAS註冊號49863481)。
組蛋白脫乙醯酶抑制劑：阿諾司他(abexinostat)(CAS註冊號783355602)；貝諾司他(belinostat)(NSC 726630；CAS註冊號414864009)；西達本胺(chidamide)(CAS註冊號743420022)；恩諾司他(entinostat)(CAS 註冊號209783802)；吉諾司他(givinostat)(CAS註冊號732302997)；莫諾司他(mocetinostat)(CAS註冊號726169739)；帕比司他(panobinostat)(CAS註冊號404950807)；奎諾司他(quisinostat)(CAS註冊號875320299)；瑞諾司他(resminostat)(CAS註冊號864814880)；洛米迪星(romidepsin)(CAS註冊號128517077)；蘿蔔硫素(sulforaphane)(CAS註冊號4478937)；硫脲基丁腈(thioureidobutyronitrile)(KevetrinTM；CAS註冊號6659890)；丙戊酸(valproic acid)(NSC 93819；CAS註冊號99661)；沃諾司他(vorinostat)(NSC 701852；CAS註冊號149647789)；ACY-1215(羅諾司他(rocilinostat)；CAS註冊號1316214524)；CUDC-101(CAS註冊號1012054599)；CHR-2845)(特諾司他(tefinostat)；CAS註冊號914382608)；CHR-3996(CAS註冊號1235859138)；4SC-202(CAS註冊號910462430)；CG200745(CAS註冊號936221339)；SB939(普諾司他(pracinostat)；CAS註冊號929016966)。
線粒體抑制劑：水鬼蕉鹼(pancratistatin)(NSC 349156；CAS註冊號96281311)；玫瑰紅-123(rhodamine-123)(CAS註冊號63669709)；依地福新(edelfosine)(NSC 324368；CAS註冊號70641519)；d-α-維生素E琥珀酸酯(d-alpha-tocopherol succinate)(NSC 173849；CAS註冊號4345033)；化合物11β(CAS註冊號865070377)；阿司匹林(aspirin)(NSC406186；CAS註冊號50782)；玫瑰樹鹼(ellipticine)(CAS註冊號519233)；小檗鹼(berberine)(CAS註冊號633658)；淺藍菌素(cerulenin)(CAS註冊號17397896)；GX015-070(Obatoclax®；1H-吲哚，2-(2-((3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-3-甲氧基-2H-吡咯-5-基)-；NSC 729280；CAS註冊號803712676)；南蛇藤醇(celastrol)(雷公藤紅素(tripterine)；CAS註冊號34157830)；二甲雙胍(metformin)(NSC 91485； CAS註冊號1115704)；亮綠(NSC 5011；CAS註冊號633034)；ME-344(CAS註冊號1374524556)。
抗有絲分裂劑：別秋水仙鹼(allocolchicine)(NSC 406042)；奧瑞斯他汀，例如MMAE(單甲基奧瑞斯他汀E(monomethyl auristatin E)；CAS註冊號474645-27-7)和MMAF(單甲基奧瑞斯他汀F(monomethyl auristatin F)；CAS註冊號745017-94-1；軟海綿素B(halichondrin B)(NSC 609395)；秋水仙素(colchicine)(NSC 757；CAS註冊號64868)；秋水仙素衍生物(N-苯甲醯基-脫乙醯基苯甲醯胺；NSC 33410；CAS註冊號63989753)；朵拉司他汀10(dolastatin 10)(NSC 376128；CAS註冊號110417-88-4)；美登木素(maytansine)(NSC 153858；CAS註冊號35846-53-8)；rhozoxin(NSC 332598；CAS註冊號90996546)；紫杉醇(taxol)(NSC 125973；CAS註冊號33069624)；紫杉醇衍生物(2'-N-[3-(二甲基胺基)丙基]麩胺酸酯紫杉醇；NSC 608832)；硫代秋水仙鹼(3-脫甲基硫代秋水仙鹼；NSC 361792)；三苯甲基半胱胺酸(NSC 49842；CAS註冊號2799077)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)(NSC 49842；CAS註冊號143679)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)(NSC 67574；CAS註冊號2068782)。
包括或可以被修飾以包括與BCMA結合分子的附接位點的任何該等藥劑可以包括在本文揭露的ADC中。
在實施方式中，所述細胞毒性劑和/或細胞抑制劑係抗有絲分裂劑。
在另一個實施方式中，所述細胞毒性劑和/或細胞抑制劑係奧瑞斯他汀，例如，單甲基奧瑞斯他汀E(「MMAE：)或單甲基奧瑞斯他汀F(「MMAF」)。
7.9.2.ADC接頭
在本揭露的ADC中，所述細胞毒性劑和/或細胞抑制劑藉由ADC接頭的方式與BCMA結合分子連接。將細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與ADC的BCMA結合分子連接的ADC接頭可以是短的、長的、疏水的、親水的、柔性的或剛性的，或者可以由各自獨立地具有上述提及的特性中的一種或多種的片段組成，使得該接頭可以包括具有不同特性的片段。接頭可以是多價的，使得它們將多於一種藥劑共價連接至BCMA結合分子上的單個位點，或者接頭可以是單價的，使得它們將單一藥劑共價連接至BCMA結合分子上的單個位點。
如熟悉該項技術者所理解的，所述ADC接頭藉由在一個位置與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑形成共價連接並在另一個位置與BCMA結合分子形成共價連接將細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與BCMA結合分子連接。藉由ADC接頭上的官能基與藥劑和BCMA結合分子上的官能基之間的反應形成共價連接。如本文所用的，所述表述「ADC接頭」旨在包括(i)ADC接頭的未軛合形式，其包括能夠將ADC接頭與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑共價連接的官能基和能夠將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接的官能基；(ii)ADC接頭的部分軛合形式，其包括官能基，所述官能基能夠將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接，並且所述ADC接頭與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑共價連接，或反之亦然；以及(iii)ADC接頭的完全軛合形式，其與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑和BCMA結合分子二者共價連接。在本揭露的ADC接頭和ADC，以及用於將接頭-藥劑與BCMA結合分子軛合的合成子的一些實施方式中，包含ADC接頭上的官能基的部分和在ADC接頭和BCMA結合分子之間形成的共價連接具體分別表示為R x 和XY。
所述ADC接頭可以(但不必)對細胞外的條件具有化學穩定性，並且可以設計成在細胞內裂解、死亡和/或以其他方式特異性降解。可替代地，可以使用不被設計為在細胞內特異性切割或降解的ADC接頭。選擇穩定或不穩定的ADC接頭可取決於細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的毒性。對於對正常細胞有毒的藥劑，可以使用穩定的接頭。可以使用選擇性或靶向的且對正常細胞具有較低毒性的藥劑，因為ADC接頭對細胞外環境的化學穩定性不太重要。多種用於在ADC的上下文中將藥物與BCMA結合分子連接的ADC接頭係已知的。該等ADC接頭中以及其他ADC接頭的任一個可用於將細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與本揭露的ADC的BCMA結合分子連接。
可用於將許多細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與單個BCMA結合分子連接的示例性多價ADC接頭描述於例如WO 2009/073445、WO 2010/068795、WO 2010/138719、WO 2011/120053、WO 2011/171020、WO 2013/096901、WO 2014/008375、WO 2014/093379、WO 2014/093394、WO 2014/093640中。例如，Mersana等人開發的Fleximer接頭技術具有使具有良好的物理化學特性的高DAR ADC成為可能的潛力。如下所示，Mersana技術基於經由一系列酯鍵將藥物分子摻入增溶的聚乙縮醛主鏈中。所述方法可提供高負載的ADC(DAR高達20)，同時保持良好的物理化學特性。
樹突型接頭的另外的實例可以在以下文獻中找到：US 2006/116422；US 2005/271615；de Groot等人，2003,Angew.Chem.Int.Ed.[應用化學-國際版]42：4490-4494；Amir等人，2003,Angew.Chem.Int.Ed.[應用化學-國際版]42：4494-4499；Shamis等人，2004,J.Am.Chem.Soc.[美國化學學會雜誌]126：1726-1731；Sun等人，2002,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters[生物 有機化學與藥物化學通訊]12：2213-2215；Sun等人，2003,Bioorganic & Medicinal Chemistry[生物有機化學和藥物化學快報]11：1761-1768；King等人，2002,Tetrahedron Letters[四面體快報]43：1987-1990。
可以使用的示例性單價ADC接頭描述於，例如，Nolting,2013,Antibody-Drug Conjugates[抗體-藥物軛合物]，Methods in Molecular Biology[分子生物學中的方法]1045：71-100；Kitson等人，2013,CROs-MOs--Chemica-ggi--Chemistry Today[CROs-MOs--Chemica-ggi--今日化學]31(4)：30-38；Ducry等人，2010,Bioconjugate Chem.[生物軛合化學]21：5-13；Zhao等人，2011,J.Med.Chem.[藥物化學雜誌]54：3606-3623；美國專利案號7,223,837；美國專利案號8,568,728；美國專利案號8,535,678；和WO 2004010957。
藉由舉例但不限制的方式，可以包括在ADC中的一些可切割和不可切割的接頭描述如下。
7.9.2.1.可切割的ADC接頭
在某些實施方式中，所述選擇的ADC接頭在體內是可切割的。可切割的ADC接頭可包括化學或酶促不穩定的或者可降解的連接。可切割的ADC接頭通常依賴於細胞內的過程來釋放藥物，例如細胞質的減少、暴露於溶酶體中的酸性條件、或藉由細胞內特定蛋白酶或其他酶的切割。可切割的ADC接頭通常摻入一個或多個化學鍵，所述化學鍵係可化學切割的或可酶切的，而ADC接頭的其餘部分係不可切割的。在某些實施方式中，ADC接頭包含化學不穩定基團，例如腙和/或二硫化物基團。包含化學不穩定基團的接頭利用血漿和一些細胞質區室之間的差異特性。促進含有腙的ADC接頭的藥物釋放的細胞內條件係內體和溶酶體的酸性環境，而含有二硫化物的ADC接頭在含有高硫醇濃度的細 胞溶質中還原，例如麩胱甘肽。在某些實施方式中，藉由使用化學不穩定基團附近的取代基引入空間位阻，可以增加包含化學不穩定基團的ADC接頭的血漿穩定性。
酸性不穩定基團，例如腙，在血液中性pH環境(pH 7.3-7.5)的全身循環過程中保持完整，並且一旦ADC內化為細胞的輕度酸性內體的區室(pH 5.0-6.5)和溶酶體的隔室(pH 4.5-5.0)則進行水解並釋放藥物。這種pH依賴性釋放機制與藥物的非特異性釋放有關。為了增加ADC接頭的腙基團的穩定性，可以藉由化學修飾(例如取代)改變ADC接頭，允許調節以在溶酶體中實現更有效的釋放，同時使循環損失最小化。
含腙的ADC接頭可含有另外的切割位點，例如另外的酸不穩定切割位點和/或酶促不穩定切割位點。包括示例性含腙的ADC接頭的ADC包括以下結構：
Figure 108118809-A0202-12-0249-1824
Figure 108118809-A0202-12-0249-1825
其中D和Ab分別代表細胞毒性劑和/或細胞抑制劑(藥物)和Ab，並且n代表與BCMA結合分子連接的藥物-ADC接頭的數量。在某些ADC接頭如接頭(Ig)中，所述ADC接頭包含兩個可切割的基團-二硫化物和腙部分。對於此類ADC接頭，未經修飾的游離藥物的有效釋放需要酸性pH或二硫化物還原和酸性pH。例如(Ih)和(Ii)之接頭已經顯示出對單個腙切割位點有效。
當ADC內化到酸性細胞區室中時，在體循環期間保持完整並經歷水解並釋放藥物的另外的ADC接頭包括碳酸鹽。此類ADC接頭可用於細胞毒性劑和/或細胞抑制劑可藉由氧共價附接的情況。
可以包括在ADC接頭中的其他酸不穩定基團包括含有順式-烏頭醯基的ADC接頭。順式-烏頭醯基化學物質使用與醯胺鍵並置的羧酸以加速醯胺在酸性條件下的水解。
可切割的ADC接頭也可包括二硫化物基團。二硫化物在生理pH下係熱力學穩定的並且被設計成在細胞內內化時釋放藥物，其中與細胞外環境相比細胞質提供顯著更多的還原環境。二硫鍵的斷裂通常需要細胞質硫醇輔因子的存在，例如(還原的)麩胱甘肽(GSH)，使得含二硫化物的ADC接頭在循環中相當穩定，選擇性地釋放細胞溶質中的藥物。細胞內酶蛋白二硫化物異構酶或能夠切割二硫鍵的類似酶也可以促進細胞內二硫鍵的優先切割。據報導，相比於在大約5種腫瘤細胞的循環中的GSH或半胱胺酸(最豐富的低分子量硫醇)的顯著更低濃度，GSH以範圍為0.5-10mM的濃度存在於細胞中，其中不規律的血流導致缺氧狀態，導致還原酶的活性增強，並且因此導致甚至更高的麩胱甘肽濃度。在某些實施方式中，含有二硫化物的ADC接頭的體內穩定性可以藉由ADC接頭的化學修飾來增強，例如，使用與二硫鍵相鄰的空間位阻。
包括含有二硫化物的示例性ADC接頭的ADC包括以下結構：
Figure 108118809-A0202-12-0250-1826
Figure 108118809-A0202-12-0250-1827
其中D和Ab分別代表藥物和BCMA結合分子，n代表與BCMA結合分子連接的藥物-ADC接頭的數目，並且R在每次出現時獨立地選自例如氫或烷基。在某些實施方式中，增加與二硫鍵相鄰的空間位阻增加了ADC接頭的穩定性。當一個或多個R基團選自低級烷基如甲基時，例如(Ij)和(Il)之結構顯示出增加的體內穩定性。
可以使用的另一種類型的可切割ADC接頭係ADC接頭，其被酶特異性切割。此類ADC接頭通常是基於肽的或包括充當酶的底物的肽區域。與化學不穩定的ADC接頭相比，基於肽的ADC接頭在血漿和細胞外環境中往往更穩定。肽鍵通常具有良好的血清穩定性，因為溶酶體蛋白水解酶由於內源性抑制劑而在血液中具有非常低的活性，並且具有與溶酶體相比不利的高血液pH值。從BCMA結合分子釋放藥物特別是由於溶酶體蛋白酶(例如組織蛋白酶和纖溶酶)的作用而發生。該等蛋白酶可以在某些腫瘤細胞中以升高的水平存在。
在示例性實施方式中，所述可切割的肽選自四肽，例如Gly-Phe-Leu-Gly(SEQ ID NO：512)、Ala-Leu-Ala-Leu(SEQ ID NO：513)；或二肽，例如Val-Cit、Val-Ala、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Val-(D)Asp、Phe-Lys、Ile-Val、Asp-Val、His-Val、NorVal-(D)Asp、Ala-(D)Asp 5、Met-Lys、Asn-Lys、Ile-Pro、Me3Lys-Pro、苯基Gly-(D)Lys、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、Pro-(D)Lys、Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、AM Met-(D)Lys、Asn-(D)Lys、AW Met-(D)Lys、和Asn-(D)Lys。在某些實施方式中，由於較長肽的疏水性，可以在較長的多肽上選擇二肽。
已經描述了多種基於二肽的可切割ADC接頭，其用於將例如多柔比星、絲裂黴素、喜樹鹼、吡咯并苯并二氮呯、他利黴素和奧瑞斯他汀/奧瑞斯他汀家族成員的藥物與BCMA結合分子連接(參見，Dubowchik等人，1998,J. Org.Chem.[有機化學期刊]67：1866-1872；Dubowchik等人，1998,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊]8(21)：3341-3346；Walker等人，2002,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊]12：217-219；Walker等人，2004,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊]14：4323-4327；Sutherland等人，2013,Blood[血液]122：1455-1463；和Francisco等人，2003,Blood[血液]102：1458-1465)。所有該等二肽ADC接頭或該等二肽ADC接頭的修飾形式都可以用於本揭露的ADC中。可以使用的其他二肽ADC接頭包括在ADC中發現的那些，例如西雅圖遺傳學公司(Seattle Genetics)的本妥昔單抗SGN-35(AdcetrisTM)、西雅圖遺傳學公司SGN-75(抗CD-70、Val-Cit-單甲基奧瑞斯他汀F(MMAF))、西雅圖遺傳學公司SGN-CD33A(抗CD-33、Val-Ala-(SGD-1882))、塞德斯醫療公司(Celldex Therapeutics)格侖妥木單抗(CDX-011)(抗NMB、Val-Cit-單甲基奧瑞斯他汀E(MMAE))、和細胞分裂素PSMA-ADC(PSMA-ADC-1301)(抗PSMA，Val-Cit-MMAE)。
可酶切的ADC接頭可包括自殺式間隔子，以在空間上將藥物與酶切位點分開。藥物與肽ADC接頭的直接附接可導致藥物的胺基酸加合物的蛋白水解釋放，從而損害其活性。使用自殺式間隔子允許在醯胺鍵水解時消除完全活性的未經化學修飾的藥物。
一種自殺式間隔子係雙功能的對胺基苄醇基團，其藉由胺基基團與肽連接，形成醯胺鍵，而含胺的藥物可藉由胺基甲酸酯官能基附接至ADC接頭的苄羥基基團(PABC)。所得的前藥在蛋白酶介導的切割後被活化，導致1,6-消除反應，釋放未修飾的藥物、二氧化碳和ADC接頭基團的殘餘物。以下方案描述了對胺基苄基醚的片段化和藥物的釋放：
Figure 108118809-A0202-12-0253-1828
其中X-D代表未修飾的藥物。
還描述了這種自殺式基團的雜環變體。參見例如，美國專利案號7,989,434。
在一些實施方式中，所述可酶切的ADC接頭係基於β-葡糖醛酸的ADC接頭。藉由溶酶體酶β-葡糖醛酸糖苷酶切割β-葡糖苷酸糖苷鍵可以實現藥物的簡單釋放。該酶大量存在於溶酶體內，並且在一些腫瘤類型中過表現，而細胞外的酶活性低。基於β-葡萄糖醛酸的ADC接頭可用於避免由於β-葡糖苷酸的親水性而導致ADC發生聚集的趨勢。在一些實施方式中，基於β-葡萄糖醛酸的ADC接頭可以用作與疏水性藥物連接的ADC的ADC接頭。以下方案描述了從含有基於β-葡萄糖醛酸的ADC接頭的ADC釋放藥物：
Figure 108118809-A0202-12-0254-1829
已經描述了多種基於β-葡萄糖醛酸的可切割的ADC接頭，其用於將例如奧瑞斯他汀、喜樹鹼和多柔比星類似物、CBI小溝結合物、和psymberin等藥物連接至BCMA結合分子(參見Nolting，第5章「Linker Technology in Antibody-Drug Conjugates，[抗體-藥物軛合物中的接頭技術]」於：Antibody-Drug Conjugates：Methods in Molecular Biology[抗體-藥物偶聯物：分子生物學方法]中，第1045卷，第71-100頁，Laurent Ducry(編輯)，斯普林格科學與商業醫學公司(Springer Science & Business Medica,LLC),2013；Jeffrey等人，2006,Bioconjug.Chem.[生物軛合化學]17：831-840；Jeffrey等人，2007,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊]17：2278-2280；和Jiang等人，2005,J.Am.Chem.Soc.[美國化 學學會雜誌]127：11254-11255)。所有該等基於β-葡萄糖醛酸的ADC接頭均可用於本揭露的ADC中。
另外，含有苯酚基團的細胞毒性劑和/或細胞抑制劑可以藉由苯酚氧與ADC接頭共價鍵合。WO 2007/089149中描述的一種此類ADC接頭依賴於如下方法，其中二胺基-乙烷「SpaceLink」與傳統的基於「PABO」自殺式基團一起使用以遞送苯酚。下文示意性地描述了ADC接頭的切割，其中D代表具有苯酚羥基基團的細胞毒性劑和/或細胞抑制劑。
Figure 108118809-A0202-12-0255-1830
可切割的ADC接頭可包括不可切割的部分或區段，和/或可切割的區段或部分可包括在另外的不可切割的ADC接頭中以使其可切割。僅舉例來說，聚乙二醇(PEG)和相關聚合物可包括聚合物主鏈中的可切割的基團。例如，聚乙二醇或聚合物ADC接頭可包括一個或多個可切割的基團，例如二硫化物、腙或二肽。
其他可包括在ADC接頭中的可降解連接包括藉由PEG羧酸或活化的PEG羧酸與生物活性劑上的醇基反應形成的酯鍵，其中此類酯基通常在生理條件下水解以釋放生物活性劑。可水解降解的連接包括但不限於碳酸酯連接；由胺和醛反應得到的亞胺鍵；藉由醇與磷酸基團反應形成的磷酸酯鍵；作為醛和醇的反應產物的縮醛鍵；作為甲酸酯和醇的反應產物的原酸酯鍵；以及由亞磷醯胺基團形成的寡核苷酸鍵，包括但不限於位於聚合物末端和寡核苷酸的5'羥基基團。
在某些實施方式中，所述ADC接頭包含可酶切肽部分，例如，包含結構式(IVa)或(IVb)之ADC接頭：
Figure 108118809-A0202-12-0256-1831
Figure 108118809-A0202-12-0256-1832
或其鹽，其中：肽代表可被溶酶體酶切割的肽(圖示為C→N且未顯示羧基和胺基「末端」)；T代表包含一個或多個乙二醇單元或伸烷基鏈或其組合的聚合物；Ra選自氫、烷基、磺酸鹽和甲基磺酸鹽；P係從0至5的範圍內的整數；q係0或1；x係0或1；y係0或1；
Figure 108118809-A0202-12-0256-266
代表ADC接頭與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的附接點；以及*代表與ADC接頭的其餘部分的附接點。
在某些實施方式中，所述肽選自三肽或二肽。在具體的實施方式中，所述二肽選自：Val-Cit、Cit-Val、Ala-Ala、Ala-Cit、Cit-Ala、Asn-Cit、Cit- Asn、Cit-Cit、Val-Glu、Glu-Val、Ser-Cit、Cit-Ser、Lys-Cit、Cit-Lys、Asp-Cit、Cit-Asp、Ala-Val、Val-Ala、Phe-Lys、Val-Lys、Ala-Lys、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Phe-Arg、和Trp-Cit。在某些實施方式中，所述二肽選自：Cit-Val和Ala-Val。
可以包括在ADC中的根據結構式(IVa)之ADC接頭的具體示例性實施方式包括下面所示的ADC接頭(如圖所示，所述ADC接頭包括適合於將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接的基團)：
Figure 108118809-A0202-12-0257-1833
Figure 108118809-A0202-12-0257-1834
Figure 108118809-A0202-12-0257-1835
Figure 108118809-A0202-12-0257-1836
Figure 108118809-A0202-12-0258-1837
Figure 108118809-A0202-12-0258-1838
Figure 108118809-A0202-12-0258-1839
可以包括在ADC中的根據結構式(IVb)之ADC接頭的具體示例性實施方式包括下面所示的ADC接頭(如圖所示，所述ADC接頭包括適合於將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接的基團)：
Figure 108118809-A0202-12-0258-1840
Figure 108118809-A0202-12-0259-1841
Figure 108118809-A0202-12-0259-1842
Figure 108118809-A0202-12-0259-1843
Figure 108118809-A0202-12-0259-1844
Figure 108118809-A0202-12-0259-1845
Figure 108118809-A0202-12-0260-1846
Figure 108118809-A0202-12-0260-1847
Figure 108118809-A0202-12-0260-1848
Figure 108118809-A0202-12-0260-1849
Figure 108118809-A0202-12-0261-1850
Figure 108118809-A0202-12-0261-1851
Figure 108118809-A0202-12-0261-1852
Figure 108118809-A0202-12-0261-1853
Figure 108118809-A0202-12-0262-1854
Figure 108118809-A0202-12-0262-1855
Figure 108118809-A0202-12-0262-1856
Figure 108118809-A0202-12-0262-1857
Figure 108118809-A0202-12-0262-1858
在某些實施方式中，所述ADC接頭包含可酶切肽部分，例如，包含結構式(IVc)或(IVd)之ADC接頭：
Figure 108118809-A0202-12-0263-1859
Figure 108118809-A0202-12-0263-1860
或其鹽，其中：肽代表可被溶酶體酶切割的肽(圖示為C→N且未顯示羧基和胺基「末端」)；T代表包含一個或多個乙二醇單元或伸烷基鏈或其組合的聚合物；Ra選自氫、烷基、磺酸鹽和甲基磺酸鹽；P係從0至5的範圍內的整數；q係0或1；x係0或1；y係0或1；x
Figure 108118809-A0202-12-0263-272
代表ADC接頭與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的附接點；以及*代表與ADC接頭的其餘部分的附接點。
可以包括在ADC中的根據結構式(IVc)之ADC接頭的具體示例性實施方式包括下面所示的ADC接頭(如圖所示，所述ADC接頭包括適合於將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接的基團)：
Figure 108118809-A0202-12-0263-1861
Figure 108118809-A0202-12-0264-1862
可以包括在ADC中的根據結構式(IVd)之ADC接頭的具體示例性實施方式包括下面所示的ADC接頭(如圖所示，所述ADC接頭包括適合於將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接的基團)：
Figure 108118809-A0202-12-0264-1863
Figure 108118809-A0202-12-0265-1864
Figure 108118809-A0202-12-0266-1865
在某些實施方式中，包含結構式(IVa)、(IVb)、(IVc)、或(IVd)之ADC接頭進一步包含藉由暴露於酸性介質而可切割的碳酸酯部分。在具體的實施方式中，所述ADC接頭藉由氧附接至細胞毒性劑和/或細胞抑制劑。
7.9.2.2.不可切割的接頭
雖然可切割的ADC接頭可以提供某些優勢，但是包含ADC的ADC接頭不需要係可切割的。對於不可切割的ADC接頭，藥物的釋放不依賴於血漿和一些細胞質區室之間的差異特性。假定藥物的釋放在ADC經由抗原介導的胞吞作用內化並遞送至溶酶體區室後發生，其中該BCMA結合分子藉由細胞內蛋白水解降解而降解至胺基酸水平。該過程釋放藥物衍生物，所述藥物衍生物由藥物、ADC接頭和與ADC接頭共價附接的胺基酸殘基形成。來自具有不可切割的ADC接頭的軛合物的胺基酸藥物代謝物更親水並且通常膜可滲透性更低，這導致更少的旁鄰效應(bystander effects)和更少的非特異性毒性(與具有可切割的ADC接頭的軛合物相比)。通常，具有不可切割ADC接頭的ADC在循環中具有比具有可切割ADC接頭的ADC更高的穩定性。不可切割的ADC接頭可以是伸烷 基鏈，或者本質上可以是聚合的，例如基於聚伸烷基二醇聚合物、醯胺聚合物，或可以包括伸烷基鏈、聚伸烷基二醇和/或醯胺聚合物的區段。
已經描述了用於將藥物與BCMA結合分子連接的多種不可切割的ADC接頭。參見，Jeffrey等人，2006,Bioconjug.Chem.[生物軛合化學]17；831-840；Jeffrey等人，2007,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有機化學與醫藥化學通訊]17：2278-2280；和Jiang等人，2005,J.Am.Chem.Soc.[美國化學學會雜誌]127：11254-11255。所有該等ADC接頭可以包括在本揭露的ADC中。
在某些實施方式中，所述ADC接頭在體內是不可切割的，例如根據結構式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)之ADC接頭(如圖所示，所述ADC接頭包括適合於將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接的基團：
Figure 108118809-A0202-12-0267-1866
或其鹽，其中：Ra選自氫、烷基、磺酸鹽和甲基磺酸鹽；Rx係包含能夠將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接的官能基的部分；以及
Figure 108118809-A0202-12-0267-252
代表ADC接頭與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的附接點)。
可以包括在ADC中的根據結構式(VIa)-(VId)之ADC接頭的具體示例性實施方式包括下面所示的ADC接頭(如圖所示，所述ADC接頭包括適合於將ADC接頭與BCMA結合分子共價連接的基團，並且
Figure 108118809-A0202-12-0268-268
代表與細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的附接點)：
Figure 108118809-A0202-12-0268-1867
7.9.2.3.用於將接頭附接到BCMA結合分子的基團
可以使用多種基團將ADC接頭-藥物合成子附接至BCMA結合分子以產生ADC。附接基團本質上可以是親電子的，並且包括：馬來醯亞胺基團、活化的二硫化物、活性酯(例如NHS酯和HOBt酯)、鹵代甲酸酯、醯基鹵、烷基和苄基鹵化物(例如鹵代乙醯胺)。如下所討論的，還存在與「自穩定性」馬 來醯亞胺和「橋接二硫化物」相關的新興技術，其可以根據本揭露使用。使用的具體基團部分取決於與BCMA結合分子的附接位點。
在下面的示意圖中描繪了在BCMA結合分子軛合條件下自發水解以給出具有改善的穩定性的ADC物質的「自穩定性」馬來醯亞胺基團的一個實例。參見US20130309256 A1；還參見Lyon等人，Nature Biotech published online[網上出版的自然生物科技]，doi：10.1038/nbt.2968。
Figure 108118809-A0202-12-0269-1868
Figure 108118809-A0202-12-0270-1869
Polytherics公司揭露了一種橋接一對巰基基團的方法，所述基團衍生自天然鉸鏈二硫鍵的還原。參見，Badescu等人，2014,Bioconjugate Chem.[生物軛合化學]25：1124-1136。所述反應描述於下面的示意圖中。該方法的一個優點係能夠藉由完全還原IgG(以給出4對巰基)然後與4當量的烷基化劑反應來合成富集的DAR4 ADC。含有「橋連二硫化物」的ADC具有增加的穩定性。
Figure 108118809-A0202-12-0270-1870
Figure 108118809-A0202-12-0271-1871
類似地，如下所述，已經開發了能夠橋接一對巰基基團的馬來醯亞胺衍生物(下面的1)。參見WO 2013/085925。
Figure 108118809-A0202-12-0271-1872
7.9.2.4.ADC接頭選擇考慮
如熟悉該項技術者所知，為特定ADC選擇的ADC接頭可受多種因素影響，包括但不限於與BCMA結合分子的附接位點(例如，lys、cys或其他胺基酸殘基)、藥物藥效團的結構限制和藥物的親脂性。為ADC選擇的具體ADC接頭應尋求平衡針對特定BCMA結合分子/藥物組合的該等不同因子。關於受ADC中ADC接頭選擇影響的因素的綜述，參見Nolting，第5章「Linker Technology in Antibody-Drug Conjugates，[抗體-藥物軛合物中的接頭技]」於：Antibody-Drug Conjugates：Methods in Molecular Biology[抗體-藥物偶聯物：分子生物學方法]中，第1045卷，第71-100頁，Laurent Ducry(編輯)，斯普林格科學與商業醫學公司(Springer Science & Business Medica,LLC),2013。
例如，已觀察到ADC影響對存在於抗原陽性腫瘤細胞附近的旁鄰抗原陰性細胞的殺傷。ADC對旁鄰細胞的殺傷機制表明，在ADC的細胞內加工過程中形成的代謝產物可以發揮作用。藉由抗原陽性細胞中的ADC代謝產生的中性細胞毒性代謝物似乎在旁鄰細胞殺傷中起作用，同時可以防止帶電荷的代謝物穿過膜擴散進入介質，因此不會影響旁鄰殺傷。在某些實施方式中，選擇ADC接頭以減弱由ADC的細胞代謝物引起的旁鄰殺傷效應。在某些實施方式中，選擇ADC接頭以增加旁鄰殺傷效應。
ADC接頭的特性還可以在使用和/或存儲條件下影響ADC的聚集。通常，文獻中報導的ADC含有不超過3-4個藥物分子/抗體分子(參見，例如，Chari,2008,Acc Chem Res[化學研究報告]41：98-107)。由於ADC的聚集，嘗試獲得更高的藥物-抗體比(「DAR」)通常是失敗的，特別是如果藥物和ADC接頭都是疏水的(King等人，2002,J Med Chem[藥物化學雜誌]45：4336-4343；Hollander等人，2008,Bioconjugate Chem[生物軛合化學]19：358-361；Burke等人，2009 Bioconjugate Chem[生物軛合化學]20：1242-1250)。在許多情況下，高於3-4的DAR作為增加效力的手段可以是有益的。在細胞毒性劑和/或細胞抑制劑本質上是疏水性的的情況下，可能需要選擇相對親水的ADC接頭作為減少ADC聚集的手段，尤其是在需要大於3-4的DARS的情況下。因此，在某些實施方式中，ADC接頭摻入化學部分，所述化學部分在儲存和/或使用期間減少ADC的聚集。ADC 接頭可以摻入極性或親水基團，例如帶電荷基團或在生理pH下變為帶電荷的基團，以減少ADC的聚集。例如，ADC接頭可以摻入帶電荷的基團，例如在生理pH下使例如羧酸鹽或質子化物(例如胺)去質子化的鹽或基團。
已報導可產生高達20的DAR、可用於將多種細胞毒性劑和/或細胞抑制劑與BCMA結合分子連接的示例性多價ADC接頭描述於WO 2009/073445；WO 2010/068795、WO 2010/138719、WO 2011/120053、WO 2011/171020、WO 2013/096901、WO 2014/008375、WO 2014/093379、WO 2014/093394、WO 2014/093640中。
在具體的實施方式中，如藉由尺寸排阻層析法(SEC)測定，ADC在儲存或使用期間的聚集小於約10%。在具體的實施方式中，如藉由尺寸排阻層析法(SEC)測定的，ADC在儲存或使用期間的聚集小於10%，例如小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%、小於約1%、小於約0.5%、小於約0.1%、或甚至更低。
7.9.3.製造ADC的方法
可以使用熟知的化學物質合成ADC。所選擇的化學物質尤其取決於一種或多種細胞毒性劑和/或細胞抑制劑、ADC接頭和用於將ADC接頭附接到BCMA結合分子的基團的特性。通常，根據式(I)之ADC可以根據以下方案製備：
D-L-R x +-Ab-R y →[D-L-XY] n -Ab (I)
其中D、L、Ab、XY和n係如前所定義的，並且R x 和R y 代表能夠彼此形成共價連接的互補基團，如上所討論的。
基團R x 和R y 的特性將取決於用於將合成子D-L-R x 與BCMA結合分子連接的化學物質。通常，所用的化學物質不應改變BCMA結合分子的完整性， 例如其結合其靶標的能力。在一些情況下，軛合抗體的結合特性將與未軛合的BCMA結合分子的結合特性非常相似。用於將分子與生物分子(特別是免疫球蛋白，其組分通常是本揭露的BCMA結合分子的結構單元)軛合的多種化學物質和技術係熟知的。參見，例如，Amon等人，「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy[癌症療法中用於藥物免疫靶向的單株抗體]」於：Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy[單株抗體和癌症療法]中，Reisfeld等人編輯，艾倫利斯出版公司(Alan R.Liss,Inc.),1985；Hellstrom等人，「Antibodies For Drug Delivery[用於藥物遞送的抗體]」於：Controlled Drug Delivery[藥物控制遞送]中，Robinson等人編輯，馬塞爾．德克爾公司(Marcel Dekker,Inc.)，第2版1987；Thorpe,「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy：A Review，[癌症療法中細胞毒性劑的抗體載體：綜述]」於：Monoclonal Antibodies '84：Biological And Clinical Applications[單株抗體'84：生物和臨床應用]中，Pinchera等人編輯，1985；「Analysis,Results,and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy，[放射標記的抗體在癌症療法中的治療用途的未來前景]」於：Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy[用於癌症檢測和治療的單株抗體]中，Baldwin等人編輯，學術出版社公司(Academic Press),1985；Thorpe等人，1982,Immunol.Rev.[免疫學綜述]62：119-58；PCT公開WO 89/12624。該等化學物質中的任何一種都可用於將合成子與BCMA結合分子連接。
用於將合成子連接到可接近的賴胺酸殘基上的許多官能基Rx和化學物質係已知的，並且包括例如但不限於NHS-酯和異硫氰酸酯。
用於將合成子連接到半胱胺酸殘基的可接近的游離巰基上的許多官能基Rx和化學物質係已知的，並且包括例如但不限於鹵代乙醯基和馬來醯亞胺。
然而，軛合化學物質不限於可用的側鏈基團。藉由將適當的小分子與胺連接，可以將例如胺的側鏈轉化為其他有用的基團，例如羥基。該策略可用於藉由將多功能小分子與BCMA結合分子的可接近的胺基酸殘基的側鏈軛合來增加抗體上可用的連接位點的數量。然後將適合於將合成子共價連接到該等「轉化的」官能基的官能基Rx包括在合成子中。
還可以將BCMA結合分子工程化以包括用於軛合的胺基酸殘基。用於工程化BBM以包括可用於在ADC的上下文中軛合藥物的非遺傳編碼的胺基酸殘基的方法描述於Axup等人，2012,Proc Natl Acad Sci USA.[美國國家科學院院刊]109(40)：16101-16106中，用於將合成子連接到非編碼胺基酸的化學物質和官能基也是如此。
通常，合成子與BCMA結合分子的胺基酸殘基的側鏈連接，包括例如可接近的賴胺酸殘基的一級胺基基團或可接近的半胱胺酸殘基的巰基基團。藉由還原鏈間二硫鍵可以獲得游離的巰基基團。
對於其中Ry係巰基基團的連接(例如，當Rx係馬來醯亞胺時)，該BCMA結合分子通常首先完全或部分被還原以破壞半胱胺酸殘基之間的鏈間二硫橋。
不參與二硫橋的半胱胺酸殘基可藉由修飾一個或多個密碼子而工程化成BCMA結合分子。還原該等未配對的半胱胺酸產生適於軛合的巰基基團。在一些實施方式中，BCMA結合分子經工程化以引入一個或多個半胱胺酸殘 基作為與藥物部分軛合的位點(參見，Junutula等人，2008,Nat Biotechnol[自然生物技術]，26：925-932)。
可以在恒定區中選擇半胱胺酸取代的位點以提供穩定且均一的軛合物。BCMA結合分子可以具有，例如，兩個或更多個半胱胺酸取代，並且該等取代可以與如本文所述的其他修飾和軛合方法組合使用。用於在抗體的特定位置處插入半胱胺酸的方法係已知的，參見例如Lyons等人，1990,Protein Eng.[蛋白質工程]，3：703-708、WO 2011/005481、WO 2014/124316、WO 2015/138615。在某些實施方式中，BCMA結合分子包含用在選自重鏈的以下位置的恒定區上的半胱胺酸對一個或多個胺基酸的取代：位置117、119、121、124、139、152、153、155、157、164、169、171、174、189、205、207、246、258、269、274、286、288、290、292、293、320、322、326、333、334、335、337、344、355、360、375、382、390、392、398、400和422，其中所述位置係根據EU系統編號的。在一些實施方式中，BCMA結合分子包含用在選自輕鏈的以下位置的恒定區上的半胱胺酸對一個或多個胺基酸的取代：位置107、108、109、114、129、142、143、145、152、154、156、159、161、165、168、169、170、182、183、197、199、和203，其中所述位置係根據EU系統編號的，並且其中輕鏈係人κ輕鏈。在某些實施方式中，BCMA結合分子包含用在恒定區上的半胱胺酸對兩個或更多個胺基酸的取代的組合，其中所述組合包含在重鏈的位置375處、重鏈的位置152處、重鏈的位置360處、或輕鏈的位置107處的取代，並且其中所述位置係根據EU系統編號的。在某些實施方式中，BCMA結合分子包含用在恒定區上的半胱胺酸對一個胺基酸的取代，其中所述取代在重鏈的位置375處、重鏈的位置152處、重 鏈的位置360處、輕鏈的位置107處、輕鏈的位置165處、或輕鏈的位置159處，並且其中所述位置係根據EU系統編號的，並且其中輕鏈係κ鏈。
在具體的實施方式中，BCMA結合分子包含用在恒定區上的半胱胺酸對兩個胺基酸的取代的組合，其中該BCMA結合分子在重鏈的位置152和375處包含半胱胺酸，其中所述位置係根據EU系統編號的。
在其他具體的實施方式中，BCMA結合分子包含在重鏈的位置360處用半胱胺酸對一個胺基酸的取代，其中所述位置係根據EU系統編號的。
在其他具體的實施方式中，BCMA結合分子包含在輕鏈的位置107處用半胱胺酸對一個胺基酸的取代，其中所述位置係根據EU系統編號的，並且其中輕鏈係κ鏈。
用於摻入工程化半胱胺酸的其他位置可以包括，例如但不限於：人IgG1重鏈上的位置S112C、S113C、A114C、S115C、A176C、5180C、S252C、V286C、V292C、S357C、A359C、S398C、S428C(卡巴特編號)和人Ig κ輕鏈上的位置V110C、S114C、S121C、S127C、S168C、V205C(卡巴特編號)(參見，例如，美國專利案號7,521,541、美國專利案號7,855,275和美國專利案號8,455,622)。
可以另外地或可替代地修飾可用於本文揭露的ADC中的BCMA結合分子以引入一種或多種其他反應性胺基酸(除半胱胺酸外)，包括Pcl、吡咯賴胺酸、肽標籤(例如S6、A1和ybbR標籤)、和非天然胺基酸，代替天然序列的至少一個胺基酸，因此在該BCMA結合分子上提供反應位點用於與藥物部分軛合。例如，可以修飾BCMA結合分子以摻入Pcl或吡咯賴胺酸(W.Ou等人，2011,PNAS,108(26)：10437-10442；WO 2014124258)或非天然胺基酸(Axup等 人，2012,PNAS,109：16101-16106；審查參見C.C.Liu和P.G.Schultz,2010,Annu Rev Biochem[生物化學年鑒]79：413-444；Kim等人，2013,Curr Opin Chem Biol.[化學生物學研究現狀]17：412-419)作為與藥物軛合的位點。類似地，可以將用於酶促軛合方法的肽標籤引入BCMA結合分子中(參見，Strop等人2013,Chem Biol.[化學生物學]20(2)：161-7；Rabuka,2010,Curr Opin Chem Biol.[化學生物學研究現狀]14(6)：790-6；Rabuka等人，2012,Nat Protoc.[自然實驗手冊]7(6)：1052-67)。另一個例子係使用4'-磷酸泛醯巰基乙胺基轉移酶(PPTase)用於輔酶A類似物的軛合(WO 2013184514)。根據已知方法，此類經修飾或工程化的MBM可與有效負載或接頭-有效負載組合軛合。
如熟悉該項技術者所理解的，與BCMA結合分子連接的藥劑(例如，細胞毒性劑和/或細胞抑制劑)的數量可以變化，使得ADC的集合在本質上可以是異質的，其中一些BCMA結合分子含有一種連接的藥劑，一些含有兩種連接的藥劑，一些含有三種連接的藥劑等(並且有些不含連接的藥劑)。異質性程度尤其取決於用於連接細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的化學物質。例如，其中該BCMA結合分子被還原以產生用於附接的巰基基團的情況下，通常產生每分子具有0、2、4、6或8種連接的藥劑的BCMA結合分子的異質混合物。此外，藉由限制附接化合物的莫耳比，通常產生每分子具有0、1、2、3、4、5、6、7或8種連接的藥劑的BCMA結合分子。因此，應理解，根據上下文，所述藥物BCMA結合分子比(DTR)可以是BCMA結合分子的集合的平均值。例如，「DTR4」可以指未進行純化分離特定DTR峰的ADC製劑，並且可包含具有不同數量的附接的細胞抑制劑和/或細胞毒性劑/BCMA結合分子的ADC分子的異質混合物(例如，0、2、4、6、8種試劑/BCMA結合分子)，但平均藥物與BCMA結合分子比 為4。類似地，在一些實施方式中，「DTR2」係指異質ADC製劑，其中平均藥物與BCMA結合分子比為2。
當需要富集的製劑時，可以經由純化異質混合物，例如藉由柱層析，例如疏水相互作用層析，獲得具有確定數量的連接的細胞毒性劑和/或細胞抑制劑的BCMA結合分子。
純度可以藉由多種方法評估。作為具體實例，可以經由HPLC或其他層析法分析ADC製劑，並藉由分析所得峰的曲線下面積來評估純度。
7.10.軛合至可檢測劑的BCMA結合分子
本揭露的BCMA結合分子可以軛合至診斷劑或可檢測劑。這種分子可用於監測或預後疾病或障礙的發作、發展、進展和/或嚴重程度，其作為臨床試驗程序(如確定特定功效的效果)的一部分。這種診斷和檢測可以藉由將BCMA結合分子與可檢測物質偶聯來實現，所述可檢測物質包括但不限於多種酶，例如但不限於辣根過氧化物酶、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙醯膽鹼酯酶；輔基，例如但不限於鏈黴親和素生物素和親和素/生物素；螢光材料，例如但不限於傘形酮(umbelliferone)、螢光素、異硫氰酸螢光素、玫瑰紅(rhodamine)、二氯三
Figure 108118809-A0202-12-0279-271
基胺螢光素、丹磺醯氯或藻紅蛋白；發光材料，例如但不限於魯米諾(luciferase)；生物發光材料，例如但不限於螢光素酶、螢光素和水母素(aequorin)；放射性物質，例如，但不限於，碘( 131 I、 125 I、 123 I、和 121 I)、碳( 14 C)、硫( 35 S)、氚( 3 H)、銦( 115 In、 113 In、 112 In、和 111 In)、鍀( 99 Tc)、鉈( 201 Ti)、鎵( 68 Ga、 67 Ga)、鈀( 103 Pd)、鉬( 99 Mo)、氙( 133 Xe)、氟( 18 F)、 153 Sm、 177 Lu、 159 Gd、 149 Pm、 140 La、 175 Yb、 166 Ho、 90 Y、47Sc、 186 Re、 188 Re、 142 Pr、 105 Rh、 97 Ru、 68 Ge、 57 Co、 65 Zn、 85 Sr、 32 P、 153 Gd、 169 Yb、 51 Cr、 54 Mn、 75 Se、 113 Sn、 和117Tin；以及使用多種正電子發射斷層掃描的正電子發射金屬和非放射性順磁金屬離子。
7.11.附接至固體支持物的BCMA結合分子
該BCMA結合分子也可以附接在固體支持物上，這對於一種或多種靶抗原的免疫測定或純化特別有用。這種固體支持物包括但不限於玻璃、纖維素、聚丙烯醯胺、尼龍、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。
7.12.藥物組成物
本揭露的BCMA結合分子(以及它們的軛合物；除非上下文另有說明，否則本揭露中對BCMA結合分子的引用也指包含BCMA結合分子的軛合物，例如ADC)可以配製為包含該BCMA結合分子的藥物組成物，例如含有一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體。為了製備包含本揭露的BCMA結合分子的藥物或無菌組成物，可以將BCMA結合分子製劑與一種或多種藥學上可接受的賦形劑或載體組合。
例如，BCMA結合分子的配製物可以藉由將BCMA結合分子與生理上可接受的載體、賦形劑、或穩定劑以例如凍乾粉劑、漿液、水溶液、洗劑或懸浮液的形式混合來製備(參見例如，Hardman等人，2001,Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics[Goodman和Gilman的治療的藥理學基礎]，McGraw-Hill(麥格勞-希爾集團)，紐約，紐約州；Gennaro,2000,Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥學科學與實踐]，利平科特‧威廉斯和威爾金斯出版公司(Lippincott,Williams,and Wilkins)，紐約，紐約州；Avis等人(編輯)，1993,Pharmaceutical Dosage Forms：General Medications[藥物劑型：一般藥物]，馬塞爾．德克爾公司(Marcel Dekker)，紐約；Lieberman等人(編輯)， 1990,Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets[藥物劑型：片劑]，馬塞爾．德克爾公司(Marcel Dekker)，紐約；Lieberman等人(編輯)，1990,Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems[藥物劑型：分散系統]，馬塞爾．德克爾公司(Marcel Dekker)，紐約；Weiner和Kotkoskie,2000,Excipient Toxicity and Safety[賦形劑毒性和安全性]，馬塞爾德克爾公司(Marcel Dekker,Inc.)，紐約，紐約州)。
為BCMA結合分子選擇給予方案取決於幾種因素，包括BCMA結合分子的血清或組織周轉速率、症狀水平、BCMA結合分子的免疫原性和靶細胞可及性。在某些實施方式中，給予方案使遞送至受試者的BCMA結合分子的量最大化，與可接受水平的副作用一致。因此，遞送的BCMA結合分子的量部分取決於具體BCMA結合分子和正在治療的病症的嚴重程度。選擇適當劑量的抗體和小分子的指南係可獲得的(參見例如，Wawrzynczak,1996,Antibody Therapy[抗體療法]，Bios Scientific Pub.Ltd(Bios科學出版社有限公司)，牛津郡，英國；Kresina(編輯)，1991,Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis[單株抗體、細胞介素和關節炎]，馬塞爾德克爾公司(Marcel Dekker)，紐約，紐約州；Bach(編輯)，1993,Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases[自免疫疾病中的單株抗體和肽療法]，馬塞爾德克爾公司(Marcel Dekker)，紐約，紐約州；Baert等人，2003,New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]348：601-608；Milgrom等人，1999,New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]341：1966-1973；Slamon等人，2001,New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]344：783-792；Beniaminovitz等人，2000,New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]342：613-619；Ghosh等人，2003,New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]348：24-32；Lipsky等人，2000,New Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]343：1594-1602)。
由臨床醫生，例如，使用本領域已知或疑似影響治療或預計影響治療的參數或因素確定適當的劑量。通常，劑量始於或多或少小於最佳劑量的量並此後將它以小增量增加，直至相對於任何不利副作用，實現所期望的或最佳的效果。重要的診斷量值包括症狀(例如炎症)的那些量值或產生的炎性細胞介素的水平。
可以改變本揭露藥物組成物中BCMA結合分子的實際劑量水平，以便獲得一定量的BCMA結合分子，該BCMA結合分子的量有效地實現對於特定的受試者、組成物和給予方式的所需的治療反應，而對該受試者沒有毒性。所選擇的劑量水平取決於多種藥物動力學因素，包括特定BCMA結合分子的活性，給予途徑，給予時間，所使用的特定BCMA結合分子的排泄速率，治療持續時間，與所使用的特定BCMA結合分子組合的其他藥劑(例如活性藥劑，例如治療藥物或化合物和/或作為載體的惰性材料)，所治療受試者的年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況和先前病史，以及醫學領域中已知的類似因素。
包含BCMA結合分子的組成物可以藉由連續輸注，或以一天、一周的間隔或每週1-7次按劑量提供。劑量可以藉由靜脈內、皮下、局部、口服、鼻腔、直腸、肌肉內、腦內或藉由吸入提供。特定劑量方案係一個涉及避免明顯不希望的副作用的最大劑量或給藥頻率的方案。
特定受試者的有效量可以根據如以下的因素改變：所治療的病症、受試者的總體健康狀況、給予的方法、途徑和劑量和副作用的嚴重程度(參見，例如，Maynard等人，(1996),A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice[用於良好臨床實踐的SOP指南]，國際藥物出版社(Interpharm Press)，佛羅里達 州波卡拉頓(Boca Raton,Fla.)；Dent(2001)Good Laboratory and Good Clinical Practice[良好實驗和良好臨床實踐]，厄奇出版社(Urch Publ.)，倫敦，英國)。
給予途徑可以是藉由例如局部或皮膚應用，藉由靜脈內、腹膜內、腦內、肌內、眼內、動脈內、腦脊內、病灶內進行的注射或輸注，或藉由緩釋系統或植入物(參見例如，Sidman等人，1983,Biopolymers[生物聚合物]22：547-556；Langer等人，1981,J.Biomed.Mater.Res.[生物醫學材料研究雜誌]15：167-277；Langer,1982,Chem.Tech.[化學技術]12：98-105；Epstein等人，1985 Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]82：3688-3692；Hwang等人，1980 Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]77：4030-4034；美國專利案號6,350,466和6,316,024)。必要時，組成物也可以包含增溶劑和用於減輕注射部位疼痛的局部麻醉藥如利多卡因。此外，也可以採用肺部給予，例如藉由使用吸入器或霧化器以及含有霧化劑的配製物。參見例如，美國專利案號6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；以及PCT公開案號WO 92/19244、WO 97/32572、WO 97/44013、WO 98/31346、和WO 99/66903。
本揭露的組成物還可以使用多種已知方法中的一種或多種經由一種或多種給予途徑給予。如熟悉該項技術者將理解的，給予途經和/或方式將隨所希望的結果而變化。選擇的BCMA結合分子的給予途徑包括靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內、皮下、脊柱或其他一般給予途徑，例如藉由注射或輸注。一般給予可代表除了腸道和局部給予以外的給予方式，通常藉由注射，並且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬腦膜外以及胸骨內 注射和輸注。可替代地，本揭露的組成物可以經由非一般途徑給予，例如局部、表皮或黏膜給予途徑，例如，鼻內、口服、陰道、直腸、舌下或局部給予。在一個實施方式中，該BCMA結合分子藉由輸注給予。在另一個實施方式中，該BCMA結合分子皮下給予。
如果BCMA結合分子以控釋或緩釋系統給予，則可使用泵以實現控釋或緩釋(參見Langer，同上；Sefton,1987,CRC Crit.Ref Biomed.Eng.[CRC在生物醫學工程中的參考評論]14：20；Buchwald等人，1980,Surgery[外科手術]88：507；Saudek等人，1989,N.Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]321：574)。聚合物材料可用於實現本揭露治療劑的控釋或緩釋(參見，例如，Medical Applications of Controlled Release[控釋藥物的醫學應用]，Langer和Wise(編輯)，CRC Pres.[CRC出版社]，Boca Raton,Fla.[佛羅里達州波卡拉頓](1974)；Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance[受控的藥物生物利用率，藥物產物設計以及性能]，Smolen和Ball(編輯)，威利出版公司(Wiley)，紐約(1984)；Ranger和Peppas,1983,J.,Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.[高分子科學雜誌-高分子化學評論]23：61；還參見Levy等人，1985,Science[科學]228：190；During等人，1989,Ann.Neurol.[神經病學記事]25：351；Howard等人，1989,J.Neurosurg.[神經外科雜誌]71：105)；美國專利案號5,679,377；美國專利案號5,916,597；美國專利案號5,912,015；美國專利案號5,989,463；美國專利案號5,128,326；PCT公開案號WO 99/15154；以及PCT公開案號WO 99/20253。用於緩釋配製物中的聚合物的實例包括但不限於聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酐、聚(N-乙烯基吡咯啶酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯醯胺、聚(乙二醇)、聚丙交酯 (PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、以及聚原酸酯。在一個實施方式中，用於緩釋配製物的聚合物係惰性的，不含可浸出的雜質、在儲存時穩定的、無菌的和可生物降解的。可以將控釋或緩釋系統置於預防或治療靶標附近，因此僅需要全身劑量的一部分(參見，例如，Goodson，於Medical Applications of Controlled Release[控釋的醫學應用]，同上，第2卷，第115-138頁(1984))。
控釋系統在Langer的綜述中討論(1990,Science[科學]249：1527-1533)。可以使用本領域的熟悉該項技術者已知的任何技術來生產包含一種或多種本揭露的BCMA結合分子的緩釋配製物。參見，例如，美國專利案號4,526,938；PCT公開WO 91/05548；PCT公開WO 96/20698；Ning等人，1996,Radiotherapy & Oncology[放射療法和腫瘤學]39：179-189；Song等人，1995,PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology[PDA藥學科學與技術]50：372-397；Cleek等人，1997,Pro.Int'l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.[國際研討會論文集 控釋生物活性物質]24：853-854；和Lam等人，1997,Proc.Int'l.Symp.Control Rel.Bioact.Mater.[國際研討會論文集控釋生物活性物質]24：759-760。
如果局部給予BCMA結合分子，則它們可以以軟膏劑、乳膏劑、透皮貼劑、洗劑、凝膠、洗髮劑、噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳油劑或熟悉該項技術者熟知的其他形式配製。參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms[雷明頓製藥科學和藥物劑型簡介]，第19版，Mack Pub.Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞州(1995)。對於不可噴霧的局部劑型，通常使用黏性至半固體或固體形式，其包含載體或一種或多種與局部施用相容並且具有動態黏度的賦形劑，在一些情況下，其具有大於水的動態黏度。合適的配製物包括但不限於溶液、懸浮液、乳油劑、乳膏劑、軟膏劑、 粉劑、搽劑、油膏劑等，如果需要，可以是滅菌的或與輔助劑(例如，防腐劑、穩定劑、潤濕劑、緩衝液、或鹽)混合，用於影響多種特性，例如滲透壓。其他合適的局部劑型包括可噴霧的氣溶膠製劑，其中活性成分，在一些情況下，與固體或液體惰性載體組合，與加壓揮發物(例如，氣態推進劑，如氟利昂)混合包裝，或包裝於一個擠壓瓶中。如果需要，還可以將保濕劑或濕潤劑添加至藥物組成物和劑型中。此類另外的成分的實例係熟知的。
如果鼻內給予包含BCMA結合分子的組成物，則可將BCMA結合分子配製成氣溶膠形式、噴霧、薄霧或滴劑形式。具體地，用於根據本揭露使用的預防劑和治療劑可以使用一種合適的推進劑(如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體)以從加壓式包裝或噴霧器的氣溶膠噴霧展現的形式方便地進行遞送。在增壓式氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供閥以遞送計量的量來確定。在吸入器或吹入器中使用的膠囊和藥筒(由例如，明膠構成)可以被配製成含有BCMA結合分子與適合的粉末基質(如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
本揭露的BCMA結合分子可以以組合療法方案給予，如下文中的7.14節中所述。
在某些實施方式中，可以配製BCMA結合分子以確保在體內適當的分佈。例如，血腦屏障(BBB)排除許多高度親水性化合物。為確保本揭露的治療性化合物穿過BBB(如果需要)，可以將它們以例如脂質體配製。對於製備脂質體的方法，參見，例如，美國專利案號4,522,811、5,374,548、和5,399,331。脂質體可以包括被選擇性運輸至特定細胞或器官中，由此增強靶向藥物遞送的一個或多個部分(參見，例如，Ranade,1989,J.Clin.Pharmacol.[臨床藥理學雜 誌]29：685)。示例性的靶向部分包括葉酸或生物素(參見，例如，Low等人的美國專利案號5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人，1988,Biochem.Biophys.Res.Commun.[生物化學與生物物理研究通訊]153：1038)；抗體(Bloeman等人，1995,FEBS Lett.[歐洲生化學會聯合會快報]357：140；Owais等人，1995,Antimicrob.Agents Chemother.[抗微生物劑化學療法]39：180)；表面活性劑蛋白質A受體(Briscoe等人，1995,Am.J.Physiol.[美國生理學雜誌]1233：134)；p 120(Schreier等人，1994,J.Biol.Chem.[生物化學雜誌]269：9090)；還參見Keinanen和Laukkanen,1994,FEBS Lett.[歐洲生化學會聯合會快報]346：123；Killion和Fidler,1994,Immunomethods[免疫方法]4：273。
當用於組合療法時，例如，如下文中的7.14節中所述，可以將BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑以相同藥物組成物向受試者給予。可替代地，組合療法的BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑可以以單獨的藥物組成物並行給予至受試者。
本文所述的治療方法可以進一步包括進行「伴隨診斷」測試，由此測試來自作為BCMA結合分子療法候選者的受試者的樣品的BCMA表現。伴隨診斷測試可以在BCMA結合分子療法啟動之前和/或在BCMA結合分子治療方案期間進行，以監測受試者對BCMA結合分子療法的持續適用性。伴隨診斷中使用的藥劑可以是BCMA結合分子本身或另一種診斷劑，例如針對BCMA的標記的單特異性抗體或用於檢測BCMA RNA的核酸探針。可以在伴隨診斷測定中測試的樣品可以是其中可以存在BCMA結合分子靶向的細胞的任何樣品，例如腫瘤(例如，實體瘤)活組織切片、淋巴、糞便、尿液、血液或任何其他可能含有循環腫瘤細胞的體液。
7.13.治療指征
本揭露的BCMA結合分子可用於治療與BCMA表現相關的任何疾病。例如，BCMA結合分子可用於治療經歷過與BCMA表現升高相關的疾病的治療的受試者，其中經歷過針對升高水平的BCMA治療的受試者表現出與升高水平的BCMA相關的疾病。
在一個方面，本揭露提供抑制表現BCMA的腫瘤細胞生長之方法，該方法包括使腫瘤細胞與BCMA結合分子接觸，從而抑制腫瘤細胞的生長。
在一個方面，本揭露提供了治療和/或預防免疫受損個體中出現的疾病之方法，該方法包括給予BCMA結合分子。特別地，本文揭露了治療與BCMA表現相關的疾病、障礙和病症的方法，包括給予BCMA結合分子。
在某些方面，本文揭露了治療處於患有與BCMA表現相關的疾病、障礙和病症風險的患者之方法，該方法包括給予BCMA結合分子。
因此，本揭露提供了用於治療或預防與BCMA表現相關的疾病、障礙和病症之方法，該方法包括向有需要的受試者給予治療有效量的BCMA結合分子。
本揭露還提供了用於預防、治療和/或控制與表現BCMA的細胞相關的疾病(例如，表現BCMA的血液癌症或非典型癌症)之方法，該方法包括向有需要的受試者給予BCMA結合分子。在一個方面，受試者係人。與表現BCMA的細胞相關的障礙的非限制性實例包括病毒或真菌感染，以及與黏膜免疫相關的障礙。
7.13.1.癌症以及癌症相關疾病和障礙
在一個方面，本揭露提供了一種治療受試者的癌症之方法。該方法包括向受試者給予BCMA結合分子，從而治療受試者的癌症。可藉由BCMA靶向藥劑治療的癌症的實例係與BCMA表現相關的癌症。
在一個方面，本揭露提供了用於治療癌症之方法，其中部分腫瘤對BCMA係陰性的，並且部分腫瘤對BCMA係陽性的。
在一個方面，本揭露提供藉由使用本揭露的BCMA結合分子治療癌症之方法，其中BCMA在正常細胞和癌細胞上表現，但在正常細胞上以較低水平表現。在一個實施方式中，該方法進一步包括選擇以一定親和力結合的BCMA結合分子：所述親和力允許BCMA結合分子結合並殺傷表現BCMA的癌細胞，但殺傷小於30%、25%、20%、15%、10%、5%或更少的表現BCMA的正常細胞，例如如藉由本文所述的測定所確定的。例如，可以使用殺傷測定，如基於Cr51 CTL的流動式細胞測量術。在一個實施方式中，該BCMA結合分子具有抗原結合結構域，所述抗原結合結構域對於BCMA具有10-4M至10-8M，例如10-5M至10-7M，例如10-6M或10-7M的結合親和力KD。
在一個方面，本文揭露了治療增殖性疾病(例如癌症或惡性腫瘤或癌前病症(例如骨髓增生異常、骨髓增生異常綜合症或白血病前期))之方法，該方法包括給予BCMA結合分子。在一個方面，該癌症係血液學癌症。血液學癌症病症係影響血液、骨髓和淋巴系統的癌症類型，如白血病和惡性淋巴組織增生病症。在一個方面，所述血液學癌症係白血病。與BCMA相關的疾病或障礙的實例係多發性骨髓瘤(也稱為MM)(參見Claudio等人，Blood.[血液]2002,100(6)：2175-86；和Novak等人，Blood.[血液]2004,103(2)：689-94)。多發性骨髓瘤，也稱為漿細胞骨髓瘤或卡勒氏病(Kahler’s disease)，係以骨髓中異常或惡 性血漿B細胞積聚為特徵的癌症。通常，癌細胞侵入鄰近的骨骼，破壞骨骼結構並導致骨痛和骨折。大多數骨髓瘤病例的特徵還在於副蛋白(也稱為M蛋白或骨髓瘤蛋白)的產生，所述副蛋白係惡性漿細胞的選殖增殖過量而產生的異常免疫球蛋白。根據國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group,IMWG)的診斷標準，血清副蛋白水平超過30g/L即診斷為多發性骨髓瘤(參見Kyle等人，(2009),Leukemia.[白血病]23：3-9)。多發性骨髓瘤的其他症狀或體征包括腎功能減退或腎功能衰竭、骨病變、貧血、高鈣血症和神經症狀。
可以藉由本文所述的組成物和方法治療的其他漿細胞增殖性障礙包括但不限於無症狀性骨髓瘤(冒煙型多發性骨髓瘤或惰性骨髓瘤)、意義未明的單株丙種球蛋白血症(MGUS)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、漿細胞瘤(例如，漿細胞惡性增殖、孤立性骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤和多發性漿細胞瘤)、全身性澱粉樣蛋白輕鏈澱粉樣變性、和POEMS綜合症(也稱為POEMS氏症候群、高月病和PEP綜合症)。
與BCMA相關的疾病或障礙的另一個實例係霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(參見Chiu等人，Blood.[血液]2007,109(2)：729-39；He等人，J Immunol.[免疫學雜誌]2004,172(5)：3268-79)。
霍奇金氏淋巴瘤(HL)也稱為霍奇金病，係起源於白細胞或淋巴細胞的淋巴系統癌症。構成淋巴瘤的異常細胞稱為裡德-斯德伯格(Reed-Sternberg)細胞。在霍奇金氏淋巴瘤中，癌症從一個淋巴結組擴散到另一個淋巴結組。根據裡德-斯德伯格細胞形態和裡德-斯德伯格細胞周圍的細胞組成(藉由淋巴結生檢確定)，霍奇金氏淋巴瘤可細分為四種病理亞型：結節性硬化HL、混合細胞亞型、淋巴細胞富集或淋巴細胞優勢、淋巴細胞耗減。一些霍奇金氏淋 巴瘤也可以是結節性淋巴細胞優勢型霍奇金氏淋巴瘤，或者可以是未指明的。霍奇金氏淋巴瘤的症狀和體征包括頸部、腋窩或腹股溝的淋巴結無痛性腫脹、發燒、盜汗、體重減輕、疲勞、瘙癢或腹痛。
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)包括多種血癌，血癌包括除霍奇金氏淋巴瘤之外的任何類型的淋巴瘤。非霍奇金氏淋巴瘤的亞型主要藉由細胞形態學、染色體畸變和表面標誌物來分類。NHL亞型(或NHL相關癌症)包括B細胞淋巴瘤，如但不限於柏基特氏淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞白血病(B-CLL)、B細胞幼淋巴細胞白血病(B-PLL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，血管內大B細胞淋巴瘤和原發性縱隔B細胞淋巴瘤)、濾泡性淋巴瘤(例如，濾泡中心淋巴瘤、濾泡小裂細胞)、毛細胞白血病、高級B細胞淋巴瘤(柏基特氏樣)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症)、套細胞淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤(例如，結節邊緣區B細胞淋巴瘤或黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤和脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、漿細胞瘤/骨髓瘤、先軀B淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性眼內淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)；和T細胞淋巴瘤，如但不限於間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞淋巴瘤/白血病(例如，冒煙型、慢性、急性和淋巴瘤性)、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(例如，蕈樣肉芽腫、塞紮裡(Sezary)綜合症等)、結外自然殺傷/T細胞淋巴瘤(鼻型)、腸病型腸T細胞淋巴瘤、大顆粒淋巴細胞白血病、先軀T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、T細胞慢性淋巴球性白血病/幼淋巴球性白血病(T-CLL/PLL)、和未指明的外周T細胞淋巴瘤。霍奇金氏淋巴瘤的症狀和體征包括頸部、腋窩或 腹股溝的淋巴結無痛性腫脹、發燒、盜汗、體重減輕、疲勞、瘙癢、腹痛、咳嗽或胸痛。
BCMA表現也與瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)(也稱為淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL))相關聯。(參見Elsawa等人，Blood.[血液]2006,107(7)：2882-8)。瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症以前被認為與多發性骨髓瘤相關聯，但最近被歸類為非霍奇金氏淋巴瘤的亞型。WM的特徵在於不受控制的B細胞淋巴細胞增殖，導致貧血並產生過量的副蛋白或免疫球蛋白M(IgM)，所述副蛋白使血液變稠並導致高黏滯綜合症。WM的其他症狀或體征包括發燒、盜汗、疲勞、貧血、體重減輕、淋巴結病變或脾腫大、視力模糊、頭暈、鼻出血、牙齦出血、不常見的瘀傷、腎功能損傷或衰竭、澱粉樣變性或周圍神經病變。
與BCMA表現相關的疾病或障礙的另一個實例係腦癌。具體而言，BCMA的表現與星形細胞瘤或神經膠質母細胞瘤有關(參見Deshayes等人，Oncogene.[癌基因]2004,23(17)：3005-12,Pelekanou等人.，PLoS One.[公共科學圖書館：綜合]2013,8(12)：e83250)。星形細胞瘤係由星形膠質細胞產生的腫瘤，星形膠質細胞係腦中的一種神經膠質細胞類型。神經膠質母細胞瘤(也稱為多形性神經膠質母細胞瘤或GBM)係星形細胞瘤的最惡性形式，並且被認為係腦癌的最晚期(IV期)。神經膠質母細胞瘤有兩種變體：巨細胞神經膠質母細胞瘤和神經膠質肉瘤。其他星形細胞瘤包括幼年毛細胞星形細胞瘤(JPA)、纖維性星形細胞瘤、多形性黃色星形細胞瘤(PXA)、胚胎發育不良性神經上皮瘤(DNET)和退行性星形細胞瘤(AA)。
與神經膠質母細胞瘤或星形細胞瘤相關的症狀或體征包括腦部壓力增加、頭痛、癲癇發作、記憶喪失、行為改變、身體一側運動或感覺喪失、語言功能障礙、認知缺損、視力缺損、噁心、嘔吐以及手臂或腿部虛弱。
手術移除腫瘤(或切除)係盡可能多地除去神經膠質瘤而不損傷或對正常周圍腦損傷最小的標準治療。通常在手術後使用放療和/或化療來抑制和減緩來自任何其餘癌細胞或衛星病灶的復發疾病。放射治療包括全腦放療(常規體外束輻射)、靶向三維適形放射治療和靶向放射性核素。通常用於治療神經膠質母細胞瘤的化療劑包括替莫唑胺(temozolomide)、吉非替尼或厄洛替尼和順鉑。血管生成抑制劑(如貝伐單抗(Bevacizumab)(Avastin®))通常也與化療和/或放療組合使用。
支持性治療經常也用於緩解神經症狀和改善神經功能，並且與本文所述的任何癌症療法組合給予。主要支持性藥劑包括抗驚厥藥和皮質類固醇。因此，本揭露的組成物和方法可以與任何標準或支持性治療組合使用，以治療神經膠質母細胞瘤或星形細胞瘤。
本揭露提供用於治療癌症的組成物和方法。在一個方面，該癌症係血液癌症，包括但不限於白血病或淋巴瘤。在一個方面，本文揭露了治療癌症和惡性腫瘤之方法，該癌症和惡性腫瘤包括但不限於，例如，急性白血病，其包括但不限於，例如B細胞急性淋巴球性白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴球性白血病(「TALL」)、急性淋巴球性白血病(ALL)；一種或多種慢性白血病，其包括但不限於例如慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)；另外的血液癌或血液病症，包括但不限於例如B細胞幼淋巴球性白血病、母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞瘤、柏基特氏淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、 濾泡性淋巴瘤、毛細胞白血病、小細胞或大細胞濾泡性淋巴瘤、惡性淋巴組織增生症、MALT淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常和骨髓增生異常綜合症、非霍奇金氏淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、漿細胞樣樹突狀細胞瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、和「白血病前期」(這係由髓系血細胞的無效產生(或發育不良)聯合的血液病症的多樣化集合)等。此外，與BCMA表現相關的疾病包括但不限於例如表現BCMA的非典型和/或非經典癌症、惡性腫瘤、癌前病症或增殖性疾病。
在一些實施方式中，BCMA結合分子可用於治療疾病，包括但不限於漿細胞增殖性障礙(例如，無症狀性骨髓瘤(冒煙型多發性骨髓瘤或惰性骨髓瘤))、意義未明的單株丙種球蛋白血症(MGUS)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、漿細胞瘤(例如，漿細胞惡性增殖、孤立性骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤和多發性漿細胞瘤)、全身性澱粉樣蛋白輕鏈澱粉樣變性、和POEMS綜合症(也稱為POEMS氏症候群、高月病和PEP綜合症)。
在一些實施方式中，BCMA結合分子可用於治療疾病，包括但不限於癌症，例如本文所述的癌症，例如前列腺癌(例如，去勢抵抗性或治療抵抗性前列腺癌或轉移性前列腺癌)、胰腺癌、肺癌。
本揭露還提供了用於抑制表現BCMA的細胞群的增殖或減少表現BCMA的細胞群之方法，該方法包括使包含表現BCMA的細胞群與BCMA結合分子接觸。在具體方面，本揭露提供了用於抑制表現BCMA的癌細胞群的增殖或減少表現BCMA的癌細胞群之方法，該方法包括使表現BCMA的癌細胞群與BCMA結合分子接觸。在一個方面，本揭露提供了用於抑制表現BCMA的癌細胞群的增殖或減少表現BCMA的癌細胞群之方法，該方法包括使表現BCMA的癌細 胞群與BCMA結合分子接觸。在某些方面，在患有骨髓性白血病或與表現BCMA的細胞相關的另一種癌症的受試者中、或者在骨髓性白血病或與表現BCMA的細胞相關的另一種癌症的動物模型中，相對於陰性對照，所述方法將細胞和/或癌細胞的數量、數目、量或百分比減少至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少65%、至少75%、至少85%、至少95%、或至少99%。在一個方面，受試者係人。
本揭露提供了用於預防與表現BCMA的細胞相關的癌症復發之方法，該方法包括向有需要的受試者給予BCMA結合分子。
7.13.2.非癌症相關疾病和障礙
與BCMA表現相關的非癌症相關疾病和障礙也可以藉由本文揭露的組成物和方法治療。與BCMA表現相關的非癌症相關疾病和障礙的實例包括但不限於：病毒感染；例如，HIV、真菌感染，例如新型隱球菌(C.neoformans)；和自身免疫性疾病。
可以用本揭露的BCMA結合分子治療的自身免疫性障礙包括全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格倫氏症、硬皮病、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎、移植物抗宿主病、皮肌炎、I型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷弗氏病、愛迪生氏病、乳糜瀉、與黏膜免疫相關的病症、腸易激綜合症(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、惡性貧血、尋常型天皰瘡、白癜風、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、巨細胞動脈炎、重症肌無力、多發性硬化症(MS)(例如，復發緩解型多發性硬化症(RRMS))、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、大皰性類天皰瘡、潰瘍性結腸炎、Guillain-Barré二氏症侯群、慢性 炎性脫髓鞘性多發性神經病、抗磷脂綜合症、發作性睡病、結節病、和華格納氏肉芽病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療全身性紅斑狼瘡(SLE)。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療休格倫氏症。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療硬皮病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療類風濕性關節炎(RA)。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療幼年特發性關節炎。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療移植物抗宿主病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療皮肌炎。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療I型糖尿病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療橋本氏甲狀腺炎。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療格雷弗氏病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療愛迪生氏病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療乳糜瀉。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療克羅恩氏病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療惡性貧血。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療尋常型天皰瘡。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療白癜風。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療自身免疫性溶血性貧血。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療特發性血小板減少性紫癜。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療巨細胞動脈炎。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療重症肌無力。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療多發性硬化症(MS)。在一些實施方式中，該MS係復發緩解型多發性硬化症(RRMS)。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療腎小球腎炎。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療古巴士德氏症候群。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療大皰性類天皰瘡。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療潰瘍性結腸炎。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療Guillain-Barré二氏症侯群。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療抗磷脂綜合症。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療發作性睡病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療結節病。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子用於治療華格納氏肉芽病。
7.14.組合療法
本揭露的BCMA結合分子可以與其他已知的藥劑和療法組合使用。例如，該BCMA結合分子可用於治療方案，所述治療方案與手術、化療、抗體、輻射、肽疫苗、類固醇、細胞毒素、蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物(例如IMiD)、BH3模擬物、細胞介素療法、幹細胞移植或其任何組合進行組合。
為了方便起見，與BCMA結合分子組合使用的藥劑在本文中被稱為「另外的」藥劑。
如本文所用的，「組合」給予意指在受試者患病期間將兩種(或更多種)不同的治療遞送至受試者，例如在受試者被診斷患有障礙後並且在所述障礙被治癒或清除前或者在由於其他原因終止治療前遞送兩種或多種治療。在一些實施方式中，當第二治療的遞送開始時，第一治療的遞送仍在進行，所以就給予而言存在重疊。這在本文中有時被稱為「同時遞送」或「並行遞送」。所述術語「並行」不限於在完全相同的時間給予療法(例如，BCMA結合分子和另外的藥劑)，而是意指將包含BCMA結合分子的藥物組成物以一種順序並在一定時間間隔內向受試者給予，使得該BCMA結合分子可以與一種或多種另外的療法一起發揮作用，以提供增加的益處(與如果以其他方式給予它們時相比)。例如，可以將每種療法在相同的時間或以任何順序依序在不同的時間點給予至受試者；然而，如果不在相同的時間給予，則它們應當在時間上充分接近地給予，從而以提供所期望的治療效果。
BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑可以以相同或分開的組成物同時或依序給予。對於依序給予，可以首先給予BCMA結合分子並且可以其次給予另外的藥劑，或者可以顛倒給予順序。
該BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑可以以任何適當的形式和藉由任何合適的途徑給予至受試者。在一些實施方式中，所述給予途徑係相同的。在其他實施方式中，所述給予途徑係不同的。
在其他實施方式中，一種治療的遞送在另一種治療的遞送開始前結束。
在每一種情況的一些實施方式中，由於係組合給予，所以所述治療更有效。例如，與不存在第一治療的條件下給予第二治療所觀察到的結果相比，第二治療更有效，例如使用更少的第二治療觀察到等效的作用，或者第二治療將症狀減少更大的程度，或者觀察到對第一治療而言類似的情況。在一些實施方式中，與不存在另一種治療的條件下遞送一種治療所觀察到的結果相比，遞送使得症狀或與所述障礙相關的其他參數減少更多。兩種治療的作用可以部分累加、完全累加、或大於累加。所述遞送可以使得當遞送第二治療時，遞送的第一治療的作用仍然是可檢測的。
該BCMA結合分子和/或另外的藥劑可以在活性障礙期間，或在緩解或活性較低的疾病期間給予。BCMA結合分子可以在用一種或多種另外的藥劑治療之前給予，與用一種或多種另外的藥劑治療並行給予，在用一種或多種另外的藥劑治療後給予，或在障礙緩解期間給予。
當組合給予時，可以將BCMA結合分子和/或一種或多種另外的藥劑以比單獨使用(例如，作為單一療法)的每種藥劑的量或劑量更高、更低或相同的量或劑量給予。
本揭露的組合療法的一種或多種另外的藥劑可以並行給予至受試者。所述術語「並行」不限於在完全相同的時間給予療法(例如，預防劑或治療劑)，而是意指將包含BCMA結合分子的藥物組成物以一種順序並在一定時間間隔內向受試者給予，使得本揭露的分子可以與一種或多種另外的療法一起發揮作用，以提供增加的益處(與如果以其他方式給予它們時相比)。例如，可以將每種療法在相同的時間或以任何順序依序在不同的時間點給予至受試者；然而，如果不在相同的時間給予，則它們應當在時間上充分接近地給予，從而以提供所需的治療或預防效果。可以將每種療法以任何適當的形式和藉由任何合適的途徑分別給予至受試者。
該BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑可以藉由相同或不同給予途徑給予至受試者。
可以循環給予該BCMA結合分子和一種或多種另外的藥劑。循環療法涉及給予第一療法(例如，第一預防劑或治療劑)一段時間，然後給予第二療法(例如，第二預防劑或治療劑)一段時間，視需要，然後給予第三療法(例如，預防劑或治療劑)一段時間等，並重複這種依序給予，即循環，以減少對所述療法之一的抗性的發展，以避免或減少所述療法之一的副作用，和/或以改善所述療法的功效。
在某些情況下，該一種或多種另外的藥劑係其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或抗嘔劑)、鎮痛藥、細胞保護劑及其組合。
在一個實施方式中，BCMA結合分子可以與抗癌劑(例如，化學治療劑)組合使用。示例性化療劑包括蒽環類(例如，多柔比星(例如，脂質體多柔比星))、長春花生物鹼(例如，長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱)、烷基化劑(例如，環磷醯胺、達卡巴嗪(decarbazine)、美法侖、異環磷醯胺、替莫唑胺)、免疫細胞抗體(例如，阿侖珠單抗(alemtuzamab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、達雷妥木單抗(daratumumab)、依洛妥珠單抗(elotuzumab))、抗代謝物(包括例如葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫胺酶抑制劑(例如，氟達拉濱))、mTOR抑制劑、TNFR糖皮質激素誘導的TNFR相關蛋白(GITR)激動劑、蛋白酶體抑制劑(例如，阿克拉黴素A、膠黴毒素或硼替佐米)、免疫調製劑如沙利度胺或沙利度胺衍生物(例如，來那度胺)。
考慮用於組合療法的一般化療藥劑包括阿那曲唑(Arimidex®)、比卡魯胺(Casodex®)、硫酸博萊黴素(Blenoxane®)、白消安(Myleran®)、白消安注射液(Busulfex®)、卡培他濱(Xeloda®)、N4-戊氧基羰基-5-去氧-5-氟胞苷、卡鉑(Paraplatin®)、卡莫司汀(BiCNU®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、順鉑(Platinol®)、克拉屈濱(Leustatin®)、環磷醯胺(Cytoxan®或Neosar®)、阿糖胞苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷(Cytosar-U®)、阿糖胞苷脂質體注射液(DepoCyt®)、達卡巴嗪(DTIC-Dome®)、更生黴素(放線菌素D、Cosmegan)、鹽酸柔紅黴素(Cerubidine®)、檸檬酸柔紅黴素脂質體注射液(DaunoXome®)、地塞米松、多西他賽(Taxotere®)、鹽酸多柔比星(Adriamycin®、Rubex®)、依託泊苷(Vepesid®)、磷酸氟達拉濱(Fludara®)、5-氟尿嘧啶(Adrucil®、 Efudex®)、氟他胺(Eulexin®)、tezacitibine、吉西他濱(二氟去氧胞苷(difluorodeoxycitidine))、羥基脲(Hydrea®)、伊達比星(Idamycin®)、異環磷醯胺(IFEX®)、伊立替康(Camptosar®)、L-天冬醯胺酶(ELSPAR®)、甲醯四氫葉酸鈣、美法侖(Alkeran®)、6-巰基嘌呤(Purinethol®)、胺甲喋呤(Folex®)、米托蒽醌(mitoxantrone)(Novantrone®)、吉妥單抗(mylotarg)、紫杉醇(Taxol®)、phoenix(Yttrium90/MX-DTPA)、噴司他丁、polifeprosan 20共卡莫司汀植入物(Gliadel®)、檸檬酸它莫西芬(Nolvadex®)、替尼泊苷(Vumon®)、6-硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、替拉紮明(tirapazamine)(Tirazone®)、注射用托泊替康鹽酸鹽(Hycamptin®)、長春花鹼(Velban®)、長春新鹼(Oncovin®)、和長春瑞濱(Navelbine®)。
用於與本揭露的BCMA結合分子組合的特別感興趣的抗癌劑包括：蒽環黴素；烷基化劑；抗代謝物；抑制鈣依賴性磷酸酶鈣調磷酸酶或p70S6激酶FK506)或抑制p70S6激酶的藥物；mTOR抑制劑；免疫調節劑；蒽環黴素；長春花生物鹼；蛋白酶體抑制劑；GITR激動劑(例如，GWN323)；蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑；CDK4激酶抑制劑；BTK抑制劑；MKN激酶抑制劑；DGK激酶抑制劑；溶瘤病毒；BH3模擬物；和細胞介素療法。
示例性的烷化劑包括而不限於氮芥、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲和三氮烯)：烏拉莫司汀(Aminouracil Mustard®、Chlorethaminacil®、Demethyldopan®、Desmethyldopan®、Haemanthamine®、Nordopan®、Uracil nitrogen mustard®、Uracillost®、Uracilmostaza®、Uramustin®、Uramustine®)、氮芥(chlormethine)(Mustargen®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®、Clafen®、Endoxan®、Procytox®、RevimmuneTM)、異環磷醯胺(Mitoxana®)、美法侖 (Alkeran®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、哌泊溴烷(Amedel®、Vercyte®)、三乙烯蜜胺(Hemel®、Hexalen®、Hexastat®)、三乙烯硫代磷醯胺、替莫唑胺(Temodar®)、噻替派(Thioplex®)、白消安(Busilvex®、Myleran®)、卡莫司汀(BiCNU®)、洛莫司汀(CeeNU®)、鏈脲佐菌素(Zanosar®)和達卡巴嗪(DTIC-Dome®)。另外的示例性烷化劑包括而不限於奧沙利鉑(Eloxatin®)；替莫唑胺(Temodar®和Temodal®)；更生黴素(也稱為放線菌素-D、Cosmegen®)；美法侖(也稱為L-PAM、L-溶肉瘤素和苯丙胺酸氮芥、Alkeran®)；六甲蜜胺(也稱為六甲基三聚氰胺(HMM)、Hexalen®)；卡莫司汀(BiCNU®)；苯達莫司汀(Treanda®)；白消安(Busulfex®和Myleran®)；卡鉑(Paraplatin®)；洛莫司汀(也稱為CCNU、CeeNU®)；順鉑(也稱為CDDP、Platinol®和Platinol®-AQ)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環磷醯胺(Cytoxan®和Neosar®)；達卡巴嗪(也稱為DTIC、DIC和咪唑甲醯胺、DTIC-Dome®)；六甲蜜胺(也稱為六甲基三聚氰胺(HMM)、Hexalen®)；異環磷醯胺(Ifex®)；Prednumustine；丙卡巴肼(Matulane®)；二氯甲基二乙胺(也稱為氮芥、鹽酸氮芥和鹽酸二氯甲基二乙胺、Mustargen®)；鏈脲佐菌素(Zanosar®)；噻替派(也稱為硫代磷醯胺、TESPA和TSPA、Thioplex®)；環磷醯胺(Endoxan®、Cytoxan®、Neosar®、Procytox®、Revimmune®)；和鹽酸苯達莫司汀(Treanda®)。
示例性mTOR抑制劑包含例如坦羅莫司(temsirolimus)；地磷莫司(ridaforolimus)(正式地稱為deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧雜-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二 甲基次膦酸酯，也稱為AP23573和MK8669，並且描述於PCT公開案號WO 03/064383中)；依維莫司(everolimus)(Afinitor®或RAD001)；雷帕黴素(AY22989，Sirolimus®)；塞馬莫德(simapimod)(CAS 164301-51-3)；emsirolimus，(5-{2,4-雙[(3S)-3-甲基
Figure 108118809-A0202-12-0304-253
啉-4-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基}-2-甲氧基苯基)甲醇(AZD8055)；2-胺基-8-[反式-4-(2-羥基乙氧基)環己基]-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-4-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PF04691502，CAS 1013101-36-4)；和N2-[1,4-二側氧基-4-[[4-(4-側氧基-8-苯基-4H-1-苯并哌喃-2-基)
Figure 108118809-A0202-12-0304-255
啉-4-基]甲氧基]丁基]-L-精胺醯甘胺醯-L-α-天冬胺醯L-絲胺酸-(SEQ ID NO：514)，內鹽(SF1126，CAS 936487-67-1)和XL765。
示例性免疫調節劑包括例如阿托珠單抗(可購自Roche®)；聚乙二醇非格司亭(Neulasta®)；來那度胺(lenalidomide)(CC-5013，Revlimid®)；IMID(例如沙利度胺(Thalomid®)、來那度胺、泊馬度胺(pomalidomide)、和阿普斯特(apremilast))、actimid(CC4047)；和IRX-2(包括白介素1、白介素2、和干擾素γ的人細胞介素的混合物，CAS 951209-71-5，可購自IRX Therapeutics公司)。
示例性蒽環黴素包括例如，多柔比星(Adriamycin®和Rubex®)；博萊黴素(lenoxane®)；柔紅黴素(鹽酸柔紅黴素(dauorubicin hydrochloride)、道諾黴素(daunomycin)、和鹽酸紅比黴素，Cerubidine®)；柔紅黴素脂質體(柔紅黴素檸檬酸鹽脂質體，DaunoXome®)；米托蒽醌(mitoxantrone)(DHAD，Novantrone®)；表柔比星(EllenceTM)；伊達比星(Idamycin®，Idamycin PFS®)；絲裂黴素C(Mutamycin®)；格爾德黴素(geldanamycin)；除莠黴素(herbimycin)；近灰黴素(ravidomycin)；和去乙醯近灰黴素(desacetylravidomycin)。
示例性長春花生物鹼包括例如，酒石酸長春瑞濱(Navelbine®)、長春新鹼(Oncovin®)、和長春地辛(Eldisine®))；長春鹼(也稱為硫酸長春鹼、長春花鹼和VLB，Alkaban-AQ®和Velban®)；和長春瑞濱(Navelbine®)。
示例性蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米(Velcade®)；卡非佐米(carfilzomib)(PX-171-007，(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧基戊-2-基)胺基)-1-側氧基-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-
Figure 108118809-A0202-12-0305-256
啉代乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)-戊醯胺)；馬瑞佐米(marizomib)(NPI-0052)；艾沙佐米檸檬酸鹽(ixazomib citrate)(MLN-9708)；德蘭佐米(delanzomib)(CEP-18770)；和O-甲基-N-[(2-甲基-5-噻唑基)羰基]-L-絲胺醯基-O-甲基-N-[(1S)-2-[(2R)-2-甲基-2-環氧乙烷基]-2-側氧基-1-(苯基甲基)乙基]-L-絲胺醯胺(ONX-0912)。
示例性BH3模擬物包括維尼托克萊克斯(venetoclax)(ABT-737，4-{4-[(4’-氯-2-二苯基基)甲基]-1-哌
Figure 108118809-A0202-12-0305-270
基}-N-[(4-{[(2R)-4-(二甲基胺基)-1-(苯基氫硫基)-2-丁基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺和那維托克萊克斯(navitoclax)(以前稱為ABT-263)。
示例性細胞介素療法包括白介素2(IL-2)和干擾素-α(IFN-α)。
在某些方面，不同的化學治療劑的「混合物」作為一種或多種另外的藥劑給予。
在一個方面，本揭露提供了一種用於治療患有與BCMA表現相關的疾病的受試者之方法，該方法包括將有效量的以下給予至受試者：(i)BCMA結合分子、和(ii)γ分泌酶抑制劑(GSI)。
在一個方面，本揭露提供了一種用於治療已接受針對與BCMA表現相關的疾病的治療的受試者之方法，該方法包括將有效量的以下給予至受試者：(i)BCMA結合分子、和(ii)GSI。
在一個實施方式中，該BCMA結合分子和該GSI同時或依序給予。在一個實施方式中，該BCMA結合分子在給予GSI之前給予。在一個實施方式中，該GSI在給予BCMA結合分子之前給予。在一個實施方式中，該BCMA結合分子和該GSI同時給予。
在一個實施方式中，該GSI在給予BCMA結合分子之前給予(例如GSI在給予BCMA結合分子之前1、2、3、4、或5天給予)，視需要其中在給予GSI之後和給予BCMA結合分子之前，該受試者顯示細胞表面BCMA表現水平的增加和/或可溶性BCMA水平的降低。
在一些實施方式中，該GSI係降低γ分泌酶的表現和/或功能的小分子，例如本文揭露的小分子GSI。在一個實施方式中，該GSI選自LY-450139、PF-5212362、BMS-708163、MK-0752、ELN-318463、BMS-299897、LY-411575、DAPT、AL-101(也稱為BMS-906024)、AL-102(也稱為BMS-986115)、PF-3084014、RO4929097、和LY3039478。在一個實施方式中，該GSI選自PF-5212362、ELN-318463、BMS-906024、和LY3039478。示例性GSI揭露於Takebe等人，Pharmacol Ther.[藥理學與治療學]2014年2月；141(2)：140-9；和Ran等人，EMBO Mol Med.[EMBO分子醫學]2017年7月；9(7)：950-966中。在一些實施方式中，該GSI係AL-101。在一些實施方式中，該GSI係AL-102。
在一些實施方式中，MK-0752與多西他賽組合給予。在一些實施方式中，MK-0752與吉西他濱組合給予。在一些實施方式中，BMS-906024與化療組合給予。
在一些實施方式中，該GSI可以是具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽；
Figure 108118809-A0202-12-0307-1873
其中環A係芳基或雜芳基；R1、R2、和R4中的每個獨立地是氫、C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-ORA、-SRA、-C(O)ORA、-C(O)N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、或-C(NRC)N(RA)(RB)取代；每個R3a、R3b、R5a、和R5b獨立地是氫、鹵素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-OH、-ORA、-SRA、-C(O)ORA、-C(O)N(RA)(RB)、-N(RA)(RB)、或-C(NRC)N(RA)(RB)取代；R6係氫、C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-OH、或C1-C6烷氧基取代；並且每個RA、RB、和RC獨立地氫、C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷 基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-OH、或C1-C6烷氧基取代。
在一些實施方式中，環A係芳基(例如，苯基)。在一些實施方式中，R1係-CH3。在一些實施方式中，R2和R4中的每個獨立地是氫。在一些實施方式中，R3a係-CH3且R3b係氫。在一些實施方式中，R5a係氫且R5b係-CH(CH3)2。在一些實施方式中，R6係氫。
在另外的實施方式中，該GSI係美國專利案號7,468,365中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係LY-450139，即司馬西特，(S)-2-羥基-3-甲基-N-((S)-1-(((S)-3-甲基-2-側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮呯-1-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)丁醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0308-1874
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(II)之化合物，或其藥學上可接受的鹽；
Figure 108118809-A0202-12-0308-1875
其中環B係芳基或雜芳基；L係鍵、C1-C6伸烷基、-S(O)2-、-C(O)-、-N(RE)(O)C-、或-OC(O)-；每個R7獨立地是鹵素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷 基，其中每個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基獨立地被0-6次出現的鹵素、-ORD、-SRD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)(RE)、-N(RD)(RE)、或-C(NRF)N(RD)(RE)取代；R8係氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中，每個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-ORD、-SRD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)(RE)、-N(RD)(RE)、或-C(NRF)N(RD)(RE)取代；R9和R10中的每個獨立地是氫、鹵素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-ORD、-SRD、-C(O)ORD、-C(O)N(RD)(RE)、-N(RD)(RE)、或-C(NRI)N(RG)(RH)取代；每個RD、RE、和RF獨立地是氫、C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-OH、或C1-C6烷氧基取代；並且n係0、1、2、3、4或5。
在一些實施方式中，環B係雜芳基(硫代呋喃基)。在一些實施方式中，L係-S(O)2。在一些實施方式中，R7係氯並且n係1。在一些實施方式中，R8係-CH2OH。在一些實施方式中，R9和R10中的每個獨立地是-CF3。
在另外的實施方式中，該GSI係美國專利案號7,687,666中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係PF-5212362，即貝伽司他(begacestat)， GSI-953，或(R)-5-氯-N-(4,4,4-三氟-1-羥基-3-(三氟甲基)丁烷-2-基)噻吩-2-磺胺，其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0310-1876
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(III)之化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108118809-A0202-12-0310-1877
其中環C和環D中的每個獨立地是芳基或雜芳基；
R11、R12、和R14中的每個獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(O)RG-、-S(O)2RG-、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-ORG、-SRG、-C(O)ORG、-C(O)N(RG)(RH)、-N(RG)(RH)、或-C(NRI)N(RG)(RH)取代；R13a和R13b中的每個係氫、鹵素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-ORG、-SRG、-C(O)ORG、 -C(O)N(RG)(RH)、-N(RG)(RH)、或-C(NRI)N(RG)(RH)取代；每個R15和R16獨立地是鹵素、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-ORG、-SRG、-C(O)ORG、-C(O)N(RG)(RH)、-N(RG)(RH)、或-C(NRI)N(RG)(RH)取代；每個RG、RH、和RI獨立地是氫、C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基，其中每個C1-C6烷基、環烷基、雜環基、環烷基烷基、雜環基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、或雜芳烷基被0-6次獨立出現的鹵素、-OH、或C1-C6烷氧基取代；並且m、n、和p中的每個獨立地是0、1、2、3、4、或5。
在一些實施方式中，環C係芳基(例如，苯基)。在一些實施方式中，環D係雜芳基(例如，1,2,4-
Figure 108118809-A0202-12-0311-269
二唑)。在一些實施方式中，R15係氟且n係1。在一些實施方式中，p係0。在一些實施方式中，m係1。在一些實施方式中，R14係-S(O)2RG且RG係氯苯基。在一些實施方式中，R13a係-CH2CH2CF3且R13b係氫。在一些實施方式中，每個R11和R12獨立地是氫。
在另外的實施方式中，該GSI係美國專利案號8,084,477中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係BMS-708163，即阿伽司他(avagacestat)、或(R)-2-((4-氯-N-(2-氟-4-(1,2,4-
Figure 108118809-A0202-12-0311-259
二唑-3-基)苄基)苯基)磺醯胺)-5,5,5-三氟戊醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0312-1878
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，所述γ分泌酶抑制劑係具有式(IV)之化合物，或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108118809-A0202-12-0312-1879
其中R17選自
Figure 108118809-A0202-12-0312-1880
Figure 108118809-A0202-12-0313-1881
R18係低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-O-低級烷基、-(CH2)n-S-低級烷基、-(CH2)n-CN、-(CR'R”)n-CF3、-(CR'R”)n-CHF2、-(CR'R”)n-CH2F、-(CH2)n、-C(O)O-低級烷基、-(CH2)n-鹵素，或係視需要被一個或多個選自以下群組之取代基取代的-(CH2)n-環烷基，該群組由以下組成：苯基、鹵素和CF3；R'、R”各自獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或羥基；R19、R20各自獨立地是氫、低級烷基、低級烷氧基、苯基或鹵素；R21係氫、低級烷基、-(CH2)n-CF3或-(CH2)n-環烷基；R22係氫或鹵素；R23係氫或低級烷基；R24係氫、低級烷基、低級炔基、-(CH2)n-CF3、-(CH2)n-環烷基或視需要被鹵素取代的-(CH2)n-苯基；R25係氫、低級烷基、-C(O)H、-C(O)-低級烷基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2F、-C(O)-CHF2、-C(O)-環烷基、-C(O)-(CH2)n-O-低級烷基、-C(O)O-(CH2)n-環烷基、-C(O)-苯基(其視需要被一個或多個選自以下群組之取代基取代，該群組由以下組成：鹵素和-C(O)O-低級烷基)，或者係-S(O)2-低級烷基、-S(O)2-CF3、-(CH2)n-環烷基，或者係視需要被鹵素取代的-(CH2)n-苯基；n係0、1、2、3或4。
在一些實施方式中，R17係5,7-二氫-6H-二苯并[b,d]氮呯-6-酮基。在一些實施方式中，每個R19和R20獨立地是-CH3。在一些實施方式中，R18係CH2CF2CF3。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號7,160,875中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係RO4929097，即，(S)-2,2-二甲基-N1-(6-側氧 基-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮呯-7-基)-N3-(2,2,3,3,3-五氟丙基)丙二醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0314-1882
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0314-1883
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(V)之化合物或其藥學上可接受的鹽：
Figure 108118809-A0202-12-0314-1884
其中
q係0或1；Z代表鹵素、-CN、-NO2、-N3、-CF3、-OR2a、-N(R2a)2、-CO2R2a、-OCOR2a、-COR2a、-CON(R2a)2、-OCON(R2a)2、-CONR2a(OR2a)、-CON(R2a)N(R2a)2、-CONHC(=NOH)R2a、雜環基、苯基或雜芳基，所述雜環基、苯基或雜芳基帶有0-3個選自如下的取代基：鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OR2a、-N(R2a)2、-CO2R2a、-COR2a、-CON(R2a)2和C1-4烷基；R27代表H、C1-4烷基、或OH；R26代表H或C1-4烷基；條件係當m係1時，R26和R27不都代表C1-4烷基；Ar1代表C6-10芳基或雜芳基， 其中任一個帶有0-3個獨立地選自如下的取代基：鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OCF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基(其視需要帶有選自如下的取代基：鹵素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基)；Ar2代表C6-10芳基或雜芳基，其中任一個帶有0-3個獨立地選自如下的取代基：鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、-OCF3、C1-4烷氧基或C1-4烷基(其視需要帶有選自如下的取代基：鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OH和C1-4烷氧基)；R2a代表H、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3_6環烷基、C1-6烷基、C2-6烯基，其中任一個視需要帶有選自如下的取代基：鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OR2b、-CO2R2b、-N(R2b)2、-CON(R2b)2、Ar和COAr；或R2a代表Ar；或兩個R2a基團與它們相互附接的氮原子一起可以形成帶有0-4個獨立地選自如下的取代基的N-雜環基基團：=O、=S、鹵素、C1-4烷基、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、CO2H、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、胺基甲醯基、Ar和COAr；R2b代表H、C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基C1-6烷基、C2-6烯基，其中任一個視需要帶有選自如下的取代基：鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、-CO2H、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、胺基甲醯基、Ar和COAr；或R2b代表Ar；或兩個R2b基團與它們相互附接的氮原子一起可以形成帶有0-4個獨立地選自如下的取代基的N-雜環基基團：=O、=S、鹵素、C1-4烷基、-CN、-NO2、CF3、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、-CO2H、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、胺基甲醯基、Ar和COAr；Ar代表帶有0-3個選自如下的取代基的苯基或雜芳基：鹵素、C1-4烷基、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、胺基、C1-4烷基胺基、二(C1-4烷基)胺基、胺基甲醯基、C1-4烷基胺基甲醯基和二(C1-4烷基)胺基甲醯基。
在一些實施方式中，q係1。在一些實施方式中，Z係CO2H。在一些實施方式中，R27和R26中的每個獨立地是氫。在一些實施方式中，Ar1係氯苯基。在一些實施方式中，Ar2係二氟苯基。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號6,984,663中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係MK-0752，即，3-((1S,4R)-4-((4-氯苯基)磺醯基)-4-(2,5-二氟苯基)環己基)丙酸，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0316-1885
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(VI)之化合物或其藥學上可接受的鹽。
Figure 108118809-A0202-12-0316-1886
其中A’不存在或選自
Figure 108118809-A0202-12-0316-1887
和-S(O)2-；
Z選自-CH2、-CH(OH)、-CH(C1-C6烷基)、-CH(C1-C6烷氧基)、-CH(NR33R34)、-CH(CH2(OH))、-CH(CH(C1-C4烷基)(OH))和-CH(C(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)(OH))，例如-CH(C(CH3)(CH3)(OH))或-CH(C(CH3)(CH2CH3)(OH))；R27選自C1-C20烷基、C2-C20烯基、C2-C20炔基、C1-C20烷氧基、C2-C20烯氧基、C1-C20羥基烷基、C3-C8環烷基、苯并(C3-C8環烷基)、苯并(C3-C8雜環烷基)、C4-C8環烯基、(C5-C11)二-或三環烷基、苯并(C5-C11)二-或三環烷基、C7-C11三環烯基、(3-8員)雜環烷基、C6-C14芳基和(5-14員)雜芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基和烯氧基的每個氫原子視需要獨立地被鹵素置換，並且其中所述環烷基、苯并(C3-C8環烷基)、環烯基、(3-8員)雜環烷基、C6-C14芳基和(5-14員)雜芳基視需要獨立地被從一至四個獨立地選自如下的取代基取代：視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C10烷基、視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C10烷氧基、C1-C10羥基烷基、鹵素(例如氟)、-OH、-CN、-NR33R34、-C(=O)NR33R34、-C(=O)R35、C3-C8環烷基和(3-8員)雜環烷基；R28選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基和C5-C8環烯基，其中R28視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C4烷基、視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C4烷氧基、鹵素和-OH；或R27和R28連同A’基團(當存在時)一起，與R28所附接的氮原子，或者R27和R28連同R27和R28所附接的氮原子一起(當A’不存在時)，可視需要形成四至八元環；R29選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C5-C6環烯基和(3-8員)雜環烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基和雜環烷基各自視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：C1-C4烷氧基、鹵素、-OH-S(C1-C4)烷基和(3-8員)雜環烷基；R30係氫、C1-C6烷基或鹵素；或R29和R30可以連同它們所附接的碳原子視需要形成選自如 下的部分：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、
Figure 108118809-A0202-12-0318-260
啉基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基和全氫-2H-哌喃，其中所述藉由R29和R30形成的部分視需要被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C6烷基、視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C6烷氧基、鹵素、-OH、-CN和烯丙基；R31選自氫、C1-C6烷基、C2-C6伸烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、-CN、C3-C12環烷基、C4-C12環烯基和C6-C10芳基、(5-10員)雜芳基，其中所述R31的烷基、伸烷基和烷氧基各自視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：鹵素和-CN，並且其中所述R31的環烷基、環烯基和芳基和雜芳基各自視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C4烷基、視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C4烷氧基、鹵素和-CN；R32選自氫、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、C1-C20羥基烷基、C3-C12環烷基、C4-C12環烯基、(C5-C20)二-或三環烷基、(C7-C20)二-或三環烯基、(3-12員)雜環烷基、(7-20員)雜二-或雜三環烷基、C6-C14芳基和(5-15員)雜芳基，其中R32視需要獨立地被從一至四個獨立地選自如下的取代基取代：視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C20烷基、C1-C20烷氧基、-OH、-CN、-NO2、-NR33R34、-C(=O)NR33R34、-C(=O)R35、-C(=O)OR35、-S(O)nNR33R34、-S(O)nR35、C3-C12環烷基、視需要被從一至三個OH或鹵素基團取代的(4-12員)雜環烷基、(4-12員)雜環烷氧基、C6-C14芳基、(5-15員)雜芳基、C6-C12芳基氧基和(5-12員)雜芳基氧基；或R33和R34可以連同它們各自所附接的碳原子和氮原子一起視需要形成：(5-8員)雜環烷基環、(5-8員)雜環烯基環或(6-10員)雜芳基環，其中所述雜環烷基、雜環烯基和雜芳基環各自視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：鹵素、視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C6烷基、視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C6 烷氧基、C1-C6羥基烷基、-OH、-(CH2)0-10NR33R34、-(CH2)0-10C(=O)NR33R34、-S(O)2NR33R34和C3-C12環烷基；R33和R34各自獨立地選自氫、C1-C10烷基(其中C1-C10烷基的每個氫原子視需要獨立地被鹵素原子(例如氟原子)置換)、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基(其中C1-C6烷氧基的每個氫原子視需要獨立地被鹵素原子置換)、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、-C(=O)R11、-S(O)nR11、C3-C8環烷基、C4-C8環烯基、(C5-C11)二-或三環烷基、(C7-C11)二-或三環烯基、(3-8員)雜環烷基、C6-C14芳基和(5-14員)雜芳基，其中所述烷基和烷氧基各自視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：鹵素和-OH，並且其中所述環烷基、環烯基、二-或三環烷基、二-或三環烯基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：鹵素、-OH、視需要被從一至六個鹵素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基和C1-C6羥基烷基；或NR33R34可以形成(4-7員)雜環烷基，其中所述雜環烷基視需要包含從一至兩個另外的獨立地選自N、O、和S的雜原子，並且其中所述雜環烷基視需要含有從一至三個雙鍵，並且其中所述雜環烷基視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：視需要被從一至六個鹵素原子取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C6羥基烷基、C2-C6羥基烯基、C2-C6羥基炔基、鹵素、-OH、-CN、-NO2、-C(=O)R35、-C(=O)OR35、-S(O)nR35和-S(O)nNR33R34；R35選自氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基、C4-C8環烯基、(C5-C11)二-或三環烷基、-(C7-C11)二-或三環烯基、(3-8員)雜環烷基、C6-C10芳基和(5-14員)雜芳基，其中所述R35的烷基視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：-OH、-CN和C3-C8環烷基，並且其中烷基的每個氫原子視需要獨立地被鹵素原子(例如氟原子)置 換，並且其中所述R35的環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基和雜芳基各自視需要獨立地被從一至三個獨立地選自如下的取代基取代：鹵素、視需要被從一至三個鹵素原子取代的C1-C8烷基、-OH、-CN和C3-C8環烷基；n在每種情況下係獨立地選自0、1、2和3的整數；以及此類化合物的藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號7,795,447中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係PF-3084014，即，尼伽司他或(S)-2-(((S)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘基-2-基)胺基)-N-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)戊醯胺，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0320-1888
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(VII)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0320-1889
或其藥學上可接受的鹽，其中k係1、2、或3；R36係芳基C1-C8烷基、芳基C2-C6烯基、或芳基炔基，其中所述芳基基團被0-5次出現的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜芳基、雜芳基(C1-C6)烷氧基、芳基烷氧基、芳基氧基、C1-C6烷氧基羰基、-OCH2CH2O-、-OCH2O-、-C(O)NR43R44、-NHR'、-NR'R"、-N(R16)C(O)R17、雜環烷基、苯基、芳基C1-C6烷醯基、苯基烷氧基、苯 基氧基、CN、-SO2-芳基、-S(O)nR25、-(C1-C4烷基)-S(O)xR25、-(C1-C4烷基)-SO2-芳基、OH、C1-C6硫代烷氧基、C2-C6烯基、-OSO2-芳基、或CO2H取代，其中每個雜芳基獨立地被0-3次出現的如下取代：C1-C6烷基、被0-2次出現的鹵素取代的雜芳基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基或CN、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵素、或被0-5次出現的鹵素取代的苯基、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、CN、或C1-C6硫代烷氧基，
其中每個雜環烷基和芳基獨立地被0-2次出現的如下取代：鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基烷基或CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6環烷基、鹵素、或被0-5次出現的鹵素取代的苯基、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、CN、或C1-C6硫代烷氧基；R16係氫或C1-C6烷基；R17係C1-C6烷基、芳基、雜芳基、C1-C6烷氧基、OH、芳基氧基、雜芳基氧基、芳基(C1-C6)烷氧基、-NR18R19、環烷基、或芳基烷基，其中每個的環狀部分獨立地被0-5次出現的如下取代：烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CN、NH2、NH(烷基)、N(烷基)(烷基)、CO2H、或C1-C6烷氧基羰基；R18和R19獨立地是氫、C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基或芳基(C1-C6)烷基，其中每個的環狀部分獨立地被0-3次出現的如下取代：烷基、烷氧基、鹵素、羥基、CF3、或OCF3；每個R'獨立地是氫、C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、C1-C6烷醯基、C3-C8環烷基、芳基(C1-C6)烷醯基、雜環烷基、雜芳基(C1-C4)烷基、-SO2-烷基、-SO2-芳基、-SO2-雜芳基、雜環烷基(C1-C6)烷醯基、或雜芳基(C1-C6)烷醯基，其中所述烷基和烷醯基基團的烷基部分視需要被鹵素或C1-C6烷氧基取代並且所述芳基和雜芳基基團視需要被烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基取代；每個R"獨立地是氫或C1-C6烷基，其中所述烷基基團視需要被鹵素取代；
R36係C3-C7環烷基(C1-C6烷基)，其中所述環狀部分被0-5次出現的如下取代：鹵素、C1-C6烷基、OH、烷氧基羰基、或C1-C6烷氧基；或R36係C1-C14烷基、C2-C16烯基、或C2-C8炔基，其中每個被0-5次出現的如下取代：OH、鹵素、C1-C6烷氧基、芳基、芳基烷氧基、芳基氧基、雜芳基、雜環烷基、芳基(C1-C6)烷基、-CO2(C1-C6烷基)、-NR'R"、C1-C6硫代烷氧基、-NHS(O)xR25、-N(C1-C6烷基)-S(O)nR25、-S(O)xR25、-C(O)NR43R44、-N(R16)C(O)NR16R17、或-N(R16)C(O)R17；其中上述芳基基團被0-3次出現的如下取代：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或鹵素；R43和R44獨立地是氫、C1-C6烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基烷醯基、烯基、環烷基、炔基、環烯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、
Figure 108118809-A0202-12-0322-265
唑基、或吲哚基，其中每個烷基被0-3次出現的如下取代：NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、OH、C1-C6硫代烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、CN、鹵素、或視需要被OH或苯基取代的烷氧基，其中所述芳基、雜芳基和雜環烷基基團被0-3次出現的如下取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、OCF3、OH、鹵素、硫代烷氧基、苯基或雜芳基；或R43、R44、和它們所附接的氮原子形成含有從3至7個環成員的雜環烷基環，其中R43和R44或由R43、R44和他們所附接的氮原子形成的雜環基環的所述環狀部分被0-3次出現的如下取代：烷基、烷氧基、鹵素、OH、硫代烷氧基、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、CF3、OCF3、視需要被鹵素取代的苯基、-(C1-C4烷基)-N(H或C1-C4烷基)-苯基、C1-C4羥基烷基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基烷醯基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6烷基)、C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、雜環烷基烷基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷醯基、雜芳基、或-SO2(C1-C6烷基)；x係0、1、或2；R25係C1-C6 烷基、OH、NR26R27；R26和R27獨立地是氫、C1-C6烷基、苯基(C1-C4烷基)、芳基、或雜芳基；或R26、R27和它們所附接的氮形成雜環烷基環；
R36係雜芳基(C1-C6)烷基，其中所述環狀部分被0-5次出現的如下取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、-SO2-芳基、-S(O)xR25、(C1-C4烷基)-S(O)xR25、CN、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR'R"、-C(O)NR'R"、雜環烷基，其中上述芳基基團被0-4次出現的如下取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、或CN；其中上述雜芳基和雜環烷基基團被0-3次出現的如下取代：鹵素、CF3、(C1-C4)烷基、C1-C6硫代烷氧基、OH、C1-C4羥基烷基、或C1-C4烷氧基；或
R36係雜環烷基(C1-C6烷基)，其中所述環狀部分被0-3次出現的如下取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、-SO2-芳基、-S(O)xR25、(C1-C4烷基)-S(O)xR25、CN、C1-C6硫代烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、-NR'R"、-C(O)NR'R"、雜環烷基；
R37係氫、C1-C6烷基、或苯基(C1-C4)烷基；R38係氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、CN；R39係氫、鹵素、視需要-CO2-(C1-C6烷基)被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、CN、芳基氧基、異氰酸基、-SO2(C1-C6烷基)、-NHR'、-NR'R"、C1-C6烷醯基、雜芳基、芳基；或
R38和R39和它們所附接的碳原子形成雜環烷基環，所述雜環烷基環被0-3次出現的如下取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、或C1-C4烷醯基，其中所述烷醯基基團被0-3個鹵素原子取代；R40係氫、-SO2NR'R"、鹵素；或R39和R40以及它 們所附接的碳原子形成苯并環；或R39和R40以及它們所附接的碳原子形成1-氧雜-2,3-二氮雜環戊基環；
R40和R41獨立地是氫或F；或R40、R41、以及它們所附接的碳原子形成1,2,5-
Figure 108118809-A0202-12-0324-261
二唑基環；或R40、R41、以及它們所附接的碳原子形成萘基環。
在一些實施方式中，R36係4-溴苄基。在一些實施方式中，R37係氫。在一些實施方式中，k係2。在一些實施方式中，R38、R40、R41、和R42中的每個獨立地是氫。在一些實施方式中，R39係氯。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號7,939,657中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係ELN-318463，即HY-50882或(R)-N-(4-溴苄基)-4-氯-N-(2-側氧基氮雜環庚烷-3-基)苯磺胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0324-1890
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(VIII)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0324-1891
或其藥學上可接受的鹽，其中R1係-CH2CF3或-CH2CH2CF3；R2係-CH2CF3、-CH2CH2CF3、或-CH2CH2CH2CF3；R3係氫或-CH3；每個Ra獨立地是F、CI、-CN、-OCH3、和/或-NHCH2CH2OCH3；並且z係0、1、或2。
在一些實施方式中，R1係-CH2CH2CF3CH2CH2CF3。在一些實施方式中，R2係-CH2CH2CF3。在一些實施方式中，R3係-CH3。在一些實施方式中，z係0。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號8,629,136中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係BMS-906024，即，(2R,3S)-N-[(3S)-1-甲基-2-側氧基-5-苯基-2,3-二氫-1H-1,4-苯并二氮呯-3-基]-2,3-雙(3,3,3-三氟丙基)丁二醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0325-1892
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號8,629,136中描述的化合物。在一個實施方式中，該GSI係LY3039478，即克瑞伽司他(crenigacestat)或4,4,4-三氟-N-((R)-1-(((S)-5-(2-羥基乙基)-6-側氧基-6,7-二氫-5H-苯并[d]吡啶并[2,3-b]氮呯-7-基)胺基)-1-側氧基丙烷-2-基)丁醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係：
Figure 108118809-A0202-12-0326-1893
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係BMS-299897，即，2-[(1R)-1-[[(4-氯苯基)磺醯基](2,5-二氟苯基)胺基]乙基-5-氟苯丁酸或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0326-1894
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係LY-411575，即，LSN-411575，(S)-2-((S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羥基乙醯胺基)-N-((S)-5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮呯-7-基)丙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0326-1895
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係DAPT，即，N-[(3,5-二氟苯基)乙醯基]-L-丙胺醯基-2-苯基]甘胺酸-1,1-二甲基乙基酯或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0327-1896
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有下式的化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0327-1897
其中，z1係0、1或2；X1係C(R3)或N；R1係氫、鹵素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OR1A、-NR1AR1B、-COOR1A、-C(O)NR1AR1B、-NO2、-SR1A、-S(O)n1OR1A、-S(O)n1NR1AR1B、-NHNR1AR1B、-ONR1AR1B、-NHC(O)NHNR1AR1B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的雜環烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R2係氫、鹵素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OR2A、-NR2AR2B、-COOR2A、-C(O)NR2AR2B、-NO2、-SR2A、-S(O)n2R2A、-S(O)n2OR2A、-S(O)n2NR2AR2B、-NHNR2AR2B、-ONR2AR2B、-NHC(O)NHNR2AR2B、 取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的雜環烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R3係氫、鹵素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OR3A、-NR3AR3B、-COOR3A、-C(O)NR3AR3B、-NO2、-SR3A、-S(O)n3R3A、-S(O)n3OR3A、-S(O)n3ONR3AR3B、-NHNR3AR3B、-ONR3AR3B、-NHC(O)NHNR3AR3B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的雜環烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R4係氫、鹵素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OR4A、-NR4AR4B、-COOR4A、-C(O)NR4AR4B、-NO2、-SR4A、-S(O)n4R4A、-S(O)n4OR4A、-S(O)n4NR4AR4B、-NHNR4AR4B、-ONR4AR4B、-NHC(O)NHNR4AR4B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的雜環烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R5係氫、鹵素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OR5A、-NR5AR5B、-COOR5A、-C(O)NR5AR5B、-NO2、-SR5A、-S(O)n5R5A、-S(O)n5OR5A、-S(O)n5NR5AR5B、-NHNR5AR5B、-ONR5AR5B、-NHC(O)NHNR5AR5B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的雜環烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基，其中R4和R5視需要連接在一起以形成取代的或未取代的雜環烷基、或取代的或未取代的雜芳基；R6係-CF3、取代的或未取代的環丙基、或取代的或未取代的環丁基；R7獨立地是氫、鹵素、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OR7A、-NR7AR7B、-COOR7A、-C(O)NR7AR7B、-NO2、-SR7A、-S(O)n7R7A、-S(O)n7OR7A、-S(O)n7NR7AR7B、-NHNR7AR7B、-ONR7AR7B、-NHC(O)NHNR7AR7B、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代 的或未取代的環烷基、取代的或未取代的雜環烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；R1A、R1B、R2A、R2B、R3A、R3B、R4A、R4B、R5A、R5B、R7A和R7B獨立地是氫、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的雜環烷基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基；並且n1、n2、n3、n4、n5和n7獨立地是1或2。
在一些實施方式中，所述具有式(VIII-a)、(VIII-b)、(VIII-c)、或(VIII-d)之GSI描述於國際專利公開案號WO 2014/165263(例如，在實施方式P1-P12)中。在一些實施方式中，所述具有式(VIII-a)、(VIII-b)、(VIII-c)、或(VIII-d)之GSI選自：
Figure 108118809-A0202-12-0329-1898
Figure 108118809-A0202-12-0330-1899
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(IX)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0330-1900
或其藥學上可接受的鹽，其中A係4至7元螺環狀環，其包含至少一個選自以下群組之雜原子，該群組由以下組成：N、O、S、S(O)2、P(O)R1、和N-S(O)2-R1，其中所述螺環狀環視需要被1至3個選自以下群組之取代基取代，該群組由以下組成：C1-3烷基和=O；R1係視需要被鹵素取代的C1-6烷基；每個L1獨立地選自由以下項組成之群組：1)視需要被鹵素取代的C1-3烷基，和2)鹵素；每個L2獨 立地選自由以下項組成之群組：1)視需要被鹵素取代的C1-3烷基，和2)鹵素；並且
N係0至3。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利公開案號US-2015-307533(例如，在13-16頁上的表)中描述的化合物。在一些實施方式中，所述具有式(IX)之GSI選自：
Figure 108118809-A0202-12-0331-1902
Figure 108118809-A0202-12-0331-1901
，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(X)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0332-1904
或其藥學上可接受的鹽，其中R1係羥基或氟；R2係C1-C4烷基；R3係氫或苯基；R4係氫、苯基、或C1-C4烷基；R5係氫或苯基；其條件係R3、R4、和R5之一不是氫且另兩個係氫。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號8,188,069中的化合物。在一個實施方式中，該GSI係
Figure 108118809-A0202-12-0332-1903
、或其藥學上可接受的鹽。
、或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(XI)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0332-1905
或其藥學上可接受的鹽，其中：R1係1)氫，2)視需要被1至5個鹵素或苯基取代的(C1-C6)烷基，其中所述苯基視需要被1至3個鹵素取代，3)視需要被1至3個(C1-C6)烷基或1至5個鹵素取代的苯基，或4)視需要被1至3個(C1-C6)烷基或1至5個鹵素取代的(C4-C6)環烷基；R2係1)氫，2)視需要被1至5個鹵素或苯基取 代的(C1-C6)烷基，其中所述苯基視需要被1至3個鹵素取代，或3)視需要被1至3個鹵素取代的苯基；R3係(C1-C6)烷基、-OH或鹵素；
X係-NR4-、-O-、-S-、或-SO2-；R4係氫或(C1-C3)烷基；
P係1至3；m係0或1；n係0至3；並且Ar2-Ar1選自由以下項組成之群組：
Figure 108118809-A0202-12-0333-1907
和
Figure 108118809-A0202-12-0333-1906
，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號9,096,582(例如，在13-17頁上的表)中描述的化合物。在一些實施方式中，該GSI選自：
Figure 108118809-A0202-12-0333-1908
或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(XII)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0334-1909
或其藥學上可接受的鹽，其中或所述其藥學上可接受的鹽，其中：獨立地選擇R1、R2、R3、R8、R9、R10、和W；W選自由以下項組成之群組：-S(O)-、和-S(O)2-；R1選自由以下項組成之群組：H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、稠合的苯并環烷基(即，苯并稠合的環烷基)、稠合的苯并雜環烷基(即，苯并稠合的雜環烷基)、稠合的雜芳基環烷基(即，雜芳基稠合的環烷基)、稠合的雜芳基雜環烷基(即，雜芳基稠合的-雜環烷基)、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環烯基-和雜環烷基-；其中烷基-、烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基-、環烷基烷基-、稠合的苯并環烷基、稠合的苯并雜環烷基、稠合的雜芳基環烷基、稠合的雜芳基雜環烷基、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環烯基和雜環烷基-R1基團中的每個視需要被1-5個獨立地選擇的R21基團取代；R2和R3各自獨立地選自由以下項組成之群組：H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基-、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環烯基-、和雜環烷基-；其中烷基-、烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、環烯基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環烯基-和雜環烷基-R1基團中的每個視需要被1-5個獨立地選擇的R21基團取代；或R2和R3一起，連同它們所連接的原子，形成選自以下群組之環，該群組由以下組成：(a)5至6員雜環烷基環，除W之外且除與W相鄰的N之外所述雜環烷 基環視需要包含至少一個獨立地選自以下群組之其他雜原子，該群組由以下組成：-O-、-S(O)-、-S(O)2、和-C(O)-，以及(b)5至6員雜環烯基環，除W之外且除與W相鄰的N之外所述雜環烯基視需要包含至少一個獨立地選自以下群組之其他雜原子，該群組由以下組成：-O-、-S(O)-、-S(O)2、和-C(O)-；其中所述環視需要被1-5個獨立地選擇的R21基團取代；或R2和R3一起連同它們所連接的原子，以及R1和R3一起連同它們所鍵合的原子，形成稠合環部分：
Figure 108118809-A0202-12-0335-1910
，其中環A係選自以下群組之環，該群組由以下組成：
(a)5至6員雜環烷基環，除W之外且除與W相鄰的N之外所述雜環烷基環視需要包含至少一個獨立地選自以下群組之其他雜原子，該群組由以下組成：-O-、-NR14-、-S(O)-、-S(O)2、和-C(O)-，以及(b)5至6員雜環烯基環，除W之外且除與W相鄰的N之外所述雜環烯基視需要包含至少一個獨立地選自以下群組之其他雜原子，該群組由以下組成：-O-、-NR14-、-S(O)-、-S(O)2、和-C(O)-，以及其中所述稠合環部分視需要被1-5個獨立地選擇的R21基團取代；或R1和R3一起與它們所連接的原子形成稠合的苯并雜環烷基環，並且其中所述稠合環視需要被1-5個獨立地選擇的R21基團取代，R8選自由以下項組成之群組：H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環烯基-和雜環烷基-；其中R8烷基-、烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基、雜環烯基-和雜環烷基-中的每個視需要被1-3個獨立地選擇的R21基團取代；R9選自由以下項組成之群組：烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、 芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環烯基-、和雜環烷基-，其中R9烷基-、烯基-和炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環烯基-、雜環烷基-和雜環烷基-中的每個視需要被1-3個獨立地選擇的R21基團取代；
R10選自由以下項組成之群組：鍵、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、芳基烷基-、烷基芳基-、環烷基-、環烯基、環烷基烷基-、雜芳基-、雜芳基烷基-、雜環基-、雜環烯基-、雜環烷基-、雜環基烯基-、
Figure 108118809-A0202-12-0336-1911
其中X選自由以下項組成之群組：O、-N(R14)-或-S-；並且
其中R10部分中的每個視需要被1-3個獨立地選擇的R21基團取代；R14選自由以下項組成之群組：H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環基、雜環烯基、雜環基烷基、雜環基烯基-、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-ON、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、和-P(O)(OR15)(OR16)；R15、R16和R17獨立地選自由以下項組成之群組：H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基環烷基、芳基雜環基、(R18)n-烷基、(R18)n-環烷基、(R18)n-環烷基烷基、(R18)n-雜環基、、(R18)n-雜環基烷 基、(R18)n-芳基、(R18)n-芳基烷基、(R18)n-雜芳基和(R18)n-雜芳基烷基；每個R18獨立地選自由以下項組成之群組：烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、-NO2、鹵素、雜芳基、HO-烷氧基烷基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(O)R19、-C(O)OH、-C(O)OR19、-C(O)NHR20、-C(O)NH2、-C(O)NH2-C(O)N(烷基)2、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(雜芳基)、-SR19、-S(O)2R20、-S(O)NH2、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NHR19、-S(O)2NH(雜環基)、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2N(烷基)(芳基)、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環基、、-O-環烷基烷基、-O-雜環基烷基、-NH2、-NHR20、-N(烷基)2、-N(芳基烷基)2、-N(芳基烷基)-(雜芳基烷基)、-NHC(O)R20、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)2R20、-NHS(O)2NH(烷基)、-NHS(O)2N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)2NH(烷基)和-N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或相鄰的碳上的兩 個R18部分可以連接在一起以形成
Figure 108118809-A0202-12-0337-1912
，
Figure 108118809-A0202-12-0337-1913
，或
Figure 108118809-A0202-12-0337-1914
；R19選自由以下項 組成之群組：烷基、環烷基、芳基、芳基烷基和雜芳基烷基；R20選自由以下項組成之群組：烷基、環烷基、芳基、鹵素取代的芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基；每個R21獨立地選自由以下項組成之群組：烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵素、-ON、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R16)(R16)、-CH(R15)(R16)、-S(O)2N(R16)(R16)、-C(=NOR16)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-OH2-R15；-CH2N(R15)(R16)、- N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-S(O)R15、=NOR15、-N3、-NO2和-S(O)2R15；其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、和雜芳基烷基R21基團中的每個視需要被1至5個獨立地選擇的R22基團取代；並且每個R22基團獨立地選自由以下項組成之群組：烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-CF3、-CN、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-烷基-C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)N(R15)(R16)、-S(O)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、-P(O)(OR15)(OR16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、-N(R15)S(O)N(R16)(R17)、-N(R15)C(O)N(R16)(R17)、-CH2-N(R15)C(O)N(R16)(R17)；-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16、-N3、=NOR15、-NO2、-S(O)R15和-S(O)2R15。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利公開案號US-2011-0257163(例如，在段落[0506]至[0553])中描述的化合物。在一些實施方式中，所述具有式(XII)之GSI係藥學上可接受的酯。在一些實施方式中，所述具有式(XII)之GSI選自：
Figure 108118809-A0202-12-0339-1916
Figure 108118809-A0202-12-0339-1915
、及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(XIII)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0340-1917
或其藥學上可接受的鹽，其中所述A-環係芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中每個環視需要在可被取代的位置被如下取代：鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、CN、苯氧基、-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷醯基、C0-C3烷基CO2R'、雜芳基、雜環烷基、芳基、芳烷基、或-SO2NR10R11；R1和R2組合以形成[3.3.1]或[3.2.1]環系統，其中環系統中的0或1個碳視需要被-O-、-S(O)x-、或-NR15-基團置換；並且其中所述[3.3.1]或[3.2.1]環系統視需要被1、2、3、或4個獨立地是如下的基團取代：側氧基、鹵素、C1-C6烷基、-O(C1-C2烷基)O-、-S(C1-C2烷基)S-、C2-C6烯基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6炔基、羥基、羥基烷基、C1-C6烷氧基、鹵代烷氧基、-C(O)OR13、-(C1-C4烷基)-C(O)OR16、-CONR10R11、-OC(O)NR10R11、-NR'C(O)OR"、-NR'S(O)2R"、-OS(O)2R'、-NR'COR"、CN、=N-NR12、或=N-O-R13；其中x係0、1、或2；R10和R11在每次出現時獨立地是氫或C1-C6烷基，其中所述烷基視需要被芳基取代，其中所述芳基視需要被1至5個獨立地是如下的基團取代：鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CN或NO2；或
R10和R11一起可形成3-8元環，其視需要包括N、O或S等另外的雜原子；R12係氫、C1-C6烷基或-SO2-芳基，其中所述芳基視需要被1至5個獨立地是如下的基團取代：鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CN或NO2；R13係氫或視需要被芳基、羥基、或鹵素取代的C1-C6烷基，其中所述芳基視需要被 1至5個獨立地是如下的基團取代：鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CN或NO2；
R15係氫，芳基，雜芳基，-SO2R'，-C(O)R'，-C(O)OR'，或視需要被芳基、羥基、或鹵素取代的C1-C6烷基，其中所述芳基基團視需要被1至5個獨立地是如下的基團取代：鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、CN或NO2；以及R'和R"獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代烷基、C2-C6烯基或視需要被1至5個獨立地是如下的基團取代的苯基：鹵素、C1-C6烷基、-C(O)OR'、C1-C6烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、CN、苯氧基、-SO2-(C1-C6烷基)、-NR10R11、C1-C6烷醯基、吡啶基、苯基、NO2、或-SO2NR10R11。
在一些實施方式中，所述具有式(XIII)之GSI描述於美國專利公開案號US-2011-178199(例如，在段落[0798]至[0799]和表1-4)中。在一些實施方式中，所述具有式(XIII)之GSI包含橋連的n-二環磺胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，所述具有式(XIII)之GSI選自：
Figure 108118809-A0202-12-0341-1919
Figure 108118809-A0202-12-0341-1918
、及其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係具有式(XIV)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0342-1563
或其藥學上可接受的鹽，其中R選自由以下項組成之群組：(1)-吡啶基、(2)-吡唑啉基、(3)-1,2,4-
Figure 108118809-A0202-12-0342-380
二唑基、(4)-(C1-C2)烷基-吡啶基、(5)-(C1-C2)烷基-吡唑啉基、以及(6)-(C1-C2)烷基-1,2,4-
Figure 108118809-A0202-12-0342-381
二唑基，其中所述吡啶基、吡唑啉基、和-1,2,4-
Figure 108118809-A0202-12-0342-382
二唑基係未取代的或被一個L1基團取代；R1獨立地選自由以下項組成之群組：鹵素、(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(鹵代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)-OH-取代的(C1-C4)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-(C1-C4)烷氧基-OH、-(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基和-S(O)2(C1-C6)烷基；N係0、1、2、或3；Ar選自由以下項組成之群組：視需要被1個或2個L2基團取代的苯基、和視需要被1個或2個L2基團取代的吡啶基；
L1獨立地選自由以下項組成之群組：-OCH3、-NH2、=O、和(C1-C5)烷基；並且L2獨立地選自由以下項組成之群組：鹵素、(C1-C6)烷基、-CN、-CF3、-O-(C1-C6)烷基、-O-(鹵代(C1-C6)烷基)、-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-OH取代的(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、-OH取代的(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷氧基和-S(O)2(C1-C6)烷基。
在一些實施方式中，該GSI係美國專利案號9,226,927(例如，化合物4、8a、8b、11、14、25a、25b、25c、25d、25e、25f、25g、25h、27a、或27b)中描述的化合物。在一些實施方式中，所述具有式(XIV)之GSI包含橋連的n-二 環磺胺或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方式中，所述具有式(XIV)之GSI選自：
Figure 108118809-A0202-12-0343-1564
Figure 108118809-A0202-12-0343-1565
、
Figure 108118809-A0202-12-0343-1566
，及其藥學上可接受 的鹽。
在一些實施方式中，該GSI係降低γ分泌酶的表現和/或功能的抗體分子。在一些實施方式中，該GSI係靶向γ分泌酶亞單元的抗體分子。在一些實施 方式中，該GSI選自抗早老素抗體分子、抗呆蛋白(nicastrin)抗體分子、抗APH-1抗體分子、或抗PEN-2抗體分子。
靶向γ分泌酶亞單元(例如，例如，早老素、呆蛋白、APH-1、或PEN-2)的示例性抗體分子描述於US 8,394,376、US 8,637,274、和US 5,942,400中。
在一個方面，本揭露提供了一種用於治療患有B細胞病症或障礙的受試者之方法，該方法包括將有效量的以下給予至受試者：(i)BCMA結合分子、和(ii)γ分泌酶調節劑(例如，GSI)。可以用BCMA結合分子和γ分泌酶調節劑的組合治療的示例性B細胞病症或障礙包括多發性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、慢性淋巴球性白血病、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、霍奇金氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、無裂核小細胞性淋巴瘤、地方性柏基特氏淋巴瘤、散發性柏基特氏淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、結外黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤、結節性單核細胞樣B細胞淋巴瘤、脾淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、彌漫性混合細胞性淋巴瘤、免疫母細胞性淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、肺B細胞血管中心性淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、具有不確定惡性潛能的B細胞增殖、淋巴瘤樣肉芽腫病、移植後淋巴組織增生性障礙、免疫調節障礙、類風濕性關節炎、重症肌無力、特發性血小板減少性紫癜、抗磷脂綜合症、查加斯病、格雷弗氏病、華格納氏肉芽病、結節性多動脈炎、休格倫氏症、尋常型天皰瘡、硬皮病、多發性硬化症、抗磷脂綜合症、ANCA相關性血管炎、古德帕斯丘氏病、川崎病、自身免疫性溶血性貧血、急進性腎小球腎炎、重鏈疾病、原發性或免疫細胞相關性澱粉樣變性、和意義不明確的單株丙種球蛋白病。
在一些實施方式中，所述γ分泌酶調節劑係描述於WO 2017/019496中的γ分泌酶調節劑。在一些實施方式中，所述γ分泌酶調節劑係γ-分泌酶抑制劑I(GSI I)Z-Leu-Leu-正亮胺酸；γ-分泌酶抑制劑II(GSI II)；γ-分泌酶抑制劑III(GSI III)，N-苄氧羰基-Leu-亮胺酸、N-(2-萘甲醯基)-Val-苯丙胺醛；γ-分泌酶抑制劑IV(GSI IV)；γ-分泌酶抑制劑V(GSI V)，N-苄氧羰基-Leu-苯丙胺醛；γ-分泌酶抑制劑VI(GSI VI)，1-(S)-內切-N-(1,3,3)-三甲基二環[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯基磺胺；γ-分泌酶抑制劑VII(GSI VII)，
Figure 108118809-A0202-12-0345-383
基氧基羰基-LL-CHO；γ-分泌酶抑制劑IX(GSI IX)，(DAPT)，N-[N-(3,5-二氟苯乙醯基-L-丙胺醯基)]-S-苯基甘胺酸三級丁基酯；γ-分泌酶抑制劑X(GSI X)，{1S-苄基-4R-[1-(1S-胺基甲醯基-2-苯乙基胺基甲醯基)-1S-3-甲基丁基胺基甲醯基]-2R-羥基-5-苯基戊基}胺基甲酸三級丁基酯；γ-分泌酶抑制劑XI(GSI XI)，7-胺基-4-氯-3-甲氧基異香豆素；γ-分泌酶抑制劑XII(GSI XII)，Z-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制劑XIII(GSI XIII)，Z-Tyr-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制劑XIV(GSI XIV)，Z-Cys(t-Bu)-Ile-Leu-CHO；γ-分泌酶抑制劑XVI(GSI XVI)，N-[N-3,5-二氟苯乙醯基]-L-丙胺醯基-S-苯基甘胺酸甲基酯；γ-分泌酶抑制劑XVII(GSI XVII)；γ-分泌酶抑制劑XIX(GSI XIX)，苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)-丁醯胺；γ-分泌酶抑制劑XX(GSI XX)，(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)乙醯基胺基]-N-(5-甲基-6-側氧基-6,7-二氫-5H-二苯并[b,d]氮呯-7-基)丙醯胺；γ-分泌酶抑制劑XXI(GSI XXI)，(S,S)-2-[2-(3,5-二氟苯基)-乙醯基胺基]-N-(1-甲基-2-側氧基-5-苯基-2-,3-二氫-1H-苯并[e][1,4]二氮呯-3-基)-丙醯胺；γ40分泌酶抑制劑I，N-反式-3,5-二甲氧基肉桂醯基-Ile-亮胺酸；γ40分泌酶抑制劑II，N-三級丁基氧基羰基-Gly-Val-纈胺酸；異戊醯基-V V-Sta-A-Sta-OCH3；MK-0752(默克公司(Merck))；MRK-003(默克公司)； 司馬西特/LY450139(禮來公司(Eli Lilly))；RO4929097；PF-03084014；BMS-708163；MPC-7869(γ-分泌酶改性劑)、YO-01027(二苯并氮呯)；LY411575(禮來公司(Eli Lilly and Co.))；L-685458(西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich))；BMS-289948(4-氯-N-(2,5-二氟苯基)-N-((1R)-{4-氟-2-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基}乙基)苯磺胺鹽酸鹽)；或BMS-299897(4-[2-((1R)-1-{[(4-氯苯基)磺醯基]-2,5-二氟苯胺基}乙基)-5-氟苯基丁酸)(百時美施貴寶公司(Bristol Myers Squibb))。
在一些實施方式中，BCMA結合分子可以與沙利度胺類化合物的成員組合使用。沙利度胺類別化合物的成員包括，但不限於，來那度胺(CC-5013)、泊馬度胺(CC-4047或ACTIMID)、沙利度胺及其鹽和衍生物。在一些實施方式中，該BCMA結合分子與沙利度胺類化合物的一、二、三或多個成員組合使用。沙利度胺類似物和沙利度胺類似物的免疫調節劑特性描述於Bodera和Stankiewicz,Recent Pat Endocr Metab Immune Drug Discov.[內分泌最新專利代謝免疫藥物發現]2011年9月；5(3)：192-6中。沙利度胺類似物和E3泛素的結構複合物描述於Gandhi等人，Br J Haematol.[英國血液病雜誌]2014年3月；164(6)：811-21中。藉由利度胺類似物調節E3泛素連接酶描述於Fischer等人，Nature.[自然]2014年8月7日；512(7512)：49-53中。
在一些實施方式中，所述沙利度胺類化合物的成員包含具有式(I)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0346-1567
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、溶劑化物、或互變異構物，其中：
X係O或S；
R1係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基，其中每個視需要被一個或多個R4取代；
R2a和R2b中的每個獨立地是氫或C1-C6烷基；或R2a和R2b連同與它們所附接的碳原子形成羰基基團或硫代羰基基團；
每個R3獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、鹵素、氰基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、-S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、或-N(RC)S(O)xRE，其中每個烷基、烯基、炔基、和雜烷基獨立地且視需要被一個或多個R6取代；
每個R4獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、鹵素、氰基、側氧基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、-S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、-N(RC)S(O)xRE、碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、雜烷基、碳環基、雜環基、芳基、和雜芳基獨立地且視需要被一個或多個R7取代；
RA、RB、RC、RD、和RE中的每個獨立地是氫或C1-C6烷基；
每個R6獨立地是C1-C6烷基、側氧基、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、芳基、或雜芳基，其中每個芳基和雜芳基獨立地且視需要被一個或多個R8取代；
每個R7獨立地是鹵素、側氧基、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、或-N(RC)C(O)RA；
每個R8獨立地是C1-C6烷基、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、或-N(RC)C(O)RA；
N係0、1、2、3或4；並且
x係0、1、或2。
在一些實施方式中，X係O。
在一些實施方式中，R1係雜環基。在一些實施方式中，R1係6員雜環基、或5員雜環基。在一些實施方式中，R1係含氮雜環基。在一些實施方式中，R1係哌啶基(例如，哌啶-2,6-二酮基)。
在一些實施方式中，R2a和R2b中的每個獨立地是氫。在一些實施方式中，R2a和R2b連同與它們所附接的碳原子形成羰基基團。
在一些實施方式中，R3係C1-C6雜烷基、-N(RC)(RD)或-N(RC)C(O)RA。在一些實施方式中，R3係C1-C6雜烷基(例如，CH2NHC(O)CH2-苯基-三級丁基)、-N(RC)(RD)(例如，NH2)、或-N(RC)C(O)RA(例如，NHC(O)CH3)。
在實施方式中，X係O。在實施方式中，R1係雜環基(例如，哌啶-2,6-二酮基)。在實施方式中，R2a和R2b中的每個獨立地是氫。在實施方式中，n係1。在實施方式中，R3係-N(RC)(RD)(例如，-NH2)。在實施方式中，所述化合物包含來那度胺，例如，3-(4-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮，或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，所述化合物係來那度胺，例如，根據下式：
Figure 108118809-A0202-12-0348-1568
在實施方式中，X係O。在實施方式中，R1係雜環基(例如，哌啶基-2,6-二酮基)。在一些實施方式中，R2a和R2b連同與它們所附接的碳原子形成羰基基團。在實施方式中，n係1。在實施方式中，R3係-N(RC)(RD)(例如，-NH2)。在實施方式中，所述化合物包含泊馬度胺，例如，4-胺基-2-(2,6-二側氧基哌啶- 3-基)異吲哚啉-1,3-二酮，或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，所述化合物係泊馬度胺，例如，根據下式：
Figure 108118809-A0202-12-0349-1569
在實施方式中，X係O。在實施方式中，R1係雜環基(例如，哌啶基-2,6-二酮基)。在實施方式中，R2a和R2b連同與它們所附接的碳原子形成羰基基團。在實施方式中，n係0。在實施方式中，所述化合物包含沙利度胺，例如，2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮，或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，所述產物係沙利度胺，例如，根據下式：
Figure 108118809-A0202-12-0349-1570
在實施方式中，X係O。在實施方式中，R1係雜環基(例如，哌啶-2,6-二酮基)。在實施方式中，R2a和R2b中的每個獨立地是氫。在實施方式中，n係1。在實施方式中，R3係C1-C6雜烷基(例如，CH2NHC(O)CH2-苯基-三級丁基)。在實施方式中，所述化合物包含2-(4-(三級丁基)苯基)-N-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)甲基)乙醯胺，或其藥學上可接受的鹽。在實施方式中，所述化合物具有如下式所示的結構：
Figure 108118809-A0202-12-0349-1571
在一些實施方式中，所述化合物係具有式(I-a)之化合物：
Figure 108118809-A0202-12-0350-1572
或其藥學上可接受的鹽、酯、水合物、或互變異構物，其中：
環A係碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基，其中每個視需要被一個或多個R4取代；
M不存在、係C1-C6烷基、係C2-C6烯基、係C2-C6炔基、或係C1-C6雜烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、和雜烷基視需要被一個或多個R4取代；
R2a和R2b中的每個獨立地是氫或C1-C6烷基；或R2a和R2b連同與它們所附接的碳原子形成羰基基團或硫代羰基基團；
R3a係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、鹵素、氰基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、-S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、或-N(RC)S(O)xRE，其中每個烷基、烯基、炔基、和雜烷基視需要被一個或多個R6取代；
每個R3獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、鹵素、氰基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、-S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、或-N(RC)S(O)xRE，其中每個烷基、烯基、炔基、和雜烷基獨立地且視需要被一個或多個R6取代；
每個R4獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6雜烷基、鹵代、氰基、側氧基、-C(O)RA、-C(O)ORB、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、S(O)xRE、-S(O)xN(RC)(RD)、-N(RC)S(O)xRE、碳環基、雜環基、芳 基、或雜芳基，其中每個烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基、或雜芳基獨立地且視需要被一個或多個R7取代；
RA、RB、RC、RD、和RE中的每個獨立地是氫或C1-C6烷基；
每個R6獨立地是C1-C6烷基、側氧基、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、-N(RC)C(O)RA、芳基、或雜芳基，其中每個芳基或雜芳基獨立地且視需要被一個或多個R8取代；
每個R7獨立地是鹵素、側氧基、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、或-N(RC)C(O)RA；
每個R8獨立地是C1-C6烷基、氰基、-ORB、-N(RC)(RD)、-C(O)N(RC)(RD)、或-N(RC)C(O)RA；
N係0、1、2、或3；
O係0、1、2、3、4、或5；並且
x係0、1、或2。
在一些實施方式中，X係O。
在一些實施方式中，M不存在。
在一些實施方式中，環A係雜環基。在一些實施方式中，環A係雜環基，例如，6員雜環基、或5員雜環基。在一些實施方式中，環A係含氮雜環基。在一些實施方式中，環A係哌啶基(例如，哌啶-2,6-二酮基)。
在一些實施方式中，M不存在且環A係雜環基(例如，哌啶基，例如，哌啶-2,6-二酮基)。
在一些實施方式中，R2a和R2b中的每個獨立地是氫。在一些實施方式中，R2a和R2b連同與它們所附接的碳原子形成羰基基團。
在一些實施方式中，R3a係氫、-N(RC)(RD)或-N(RC)C(O)RA。在一些實施方式中，R3a係氫。在一些實施方式中，R3a係-N(RC)(RD)(例如，-NH2)。在一些實施方式中，R3a係-N(RC)C(O)RA(例如，NHC(O)CH3)。
在一些實施方式中，R3係C1-C6雜烷基(例如，CH2NHC(O)CH2-苯基-三級丁基)。在一些實施方式中，n係0或1。在一些實施方式中，n係0。在一些實施方式中，n係1。
所述化合物可包含一種或多種手性中心或作為一種或多種立體異構物存在。在一些實施方式中，所述化合物包含單一手性中心且是立體異構物(例如，R立體異構物和S立體異構物)的混合物。在一些實施方式中，所述混合物包含一定比率的R立體異構物與S立體異構物，例如，R立體異構物與S立體異構物的比率為約1：1(即，外消旋混合物)。在一些實施方式中，所述混合物包含R立體異構物與S立體異構物，其比例為約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1。在一些實施方式中，所述混合物包含S立體異構物與R立體異構物，其比例為約51：49、約52：48、約53：47、約54：46、約55：45、約60：40、約65：35、約70：30、約75：25、約80：20、約85：15、約90：10、約95：5、或約99：1。在一些實施方式中，所述化合物係具有式(I)或式(I-a)之單一立體異構物，例如，單一R立體異構物或單一S立體異構物。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與激酶抑制劑組合給予。在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係PI3-激酶抑制劑，例如，CLR457、BGT226、或BYL719。在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係CDK4抑制劑，例如本文所述的CDK4抑制劑，例如CDK4/6抑制劑，例如像6-乙醯基-8-環戊基-5-甲基-2-(5-哌
Figure 108118809-A0202-12-0353-384
-1-基-吡啶-2-基胺基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，鹽酸鹽(也稱為帕柏西利或PD0332991)。在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係BTK抑制劑，例如本文描述的BTK抑制劑，例如像依魯替尼。在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係mTOR抑制劑，例如本文描述的mTOR抑制劑，例如像雷帕黴素、雷帕黴素類似物、OSI-027。所述mTOR抑制劑可以是例如mTORC1抑制劑和/或mTORC2抑制劑，例如本文描述的mTORC1抑制劑和/或mTORC2抑制劑。在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係MNK抑制劑，例如本文描述的MNK抑制劑，例如像4-胺基-5-(4-氟苯胺基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶。所述MNK抑制劑可以是例如MNK1a、MNK1b、MNK2a和/或MNK2b抑制劑。在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係本文所述的雙PI3K/mTOR抑制劑，例如像PF-04695102。在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係DGK抑制劑，例如本文所述的DGK抑制劑，例如像DGKinh1(D5919)或DGKinh2(D5794)。
在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係選自以下的BTK抑制劑：依魯替尼(PCI-32765)、GDC-0834、RN-486、CGI-560、CGI-1764、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774、和LFM-A13。在實施方式中，所述BTK抑制劑不會降低或抑制白細胞介素-2誘導型激酶(ITK)的激酶活性，並且選自GDC-0834、RN-486、CGI-560、CGI-1764、HM-71224、CC-292、ONO-4059、CNX-774、和LFM-A13。
在一個實施方式中，所述激酶抑制劑係BTK抑制劑，例如依魯替尼(PCI-32765)。在一些實施方式中，將BCMA結合分子與BTK抑制劑(例如，依魯替尼)組合給予至受試者。在實施方式中，將BCMA結合分子與依魯替尼(也稱為PCI-32765)組合給予至受試者(例如，給予至患有CLL、套細胞淋巴瘤 (MCL)、或小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)的受試者)。例如，受試者可以在染色體17的短臂中具有缺失(例如白血病細胞中的del(17p))。在其他實例中，受試者不具有del(17p)。在一些實施方式中，受試者患有復發CLL或SLL，例如受試者此前已給予癌症療法(例如此前已給予一次、兩次、三次、或四次先前癌症療法)。在一些實施方式中，受試者患有難治性CLL或SLL。在其他實施方式中，受試者患有濾泡性淋巴瘤，例如復發或難治性濾泡性淋巴瘤。在一些實施方式中，將依魯替尼以約300-600mg/天(例如約300-350、350-400、400-450、450-500、500-550、或550-600mg/天，例如約420mg/天或約560mg/天)的劑量例如口服給予。在一些實施方式中，依魯替尼以每天約250mg、300mg、350mg、400mg、420mg、440mg、460mg、480mg、500mg、520mg、540mg、560mg、580mg、600mg(例如，250mg、420mg或560mg)的劑量給予一段時間，例如每天給予達21天週期，或每天給予達28天週期。在一個實施方式中，給予1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多個週期的依魯替尼。在一些實施方式中，將依魯替尼與利妥昔單抗組合給予。參見例如，Burger等人(2013)Ibrutinib In Combination With Rituximab(iR)Is Well Tolerated and Induces a High Rate Of Durable Remissions In Patients With High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL)：New,Updated Results Of a Phase II Trial In 40 Patients[與利妥昔單抗(iR)組合的依魯替尼耐受良好並且在高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)患者中誘導高比率的持久緩解：40名患者的II期試驗的新的更新結果]，文摘675,55th ASH Annual Meeting and Exposition,New Orleans,LA 7-10 Dec[12月7-10日路易士安娜州新奧爾良第55屆ASH年會和博覽會上的演講]。不受理論的束縛，據認為添加依魯替尼增強了T細胞增殖應答，並且可以使T細胞從T-輔助性-2(Th2)轉變 為T-輔助性-1(Th1)表型。Th1和Th2係輔助性T細胞的表型，其中Th1相比Th2指導不同的免疫響應途徑。Th1表型與促炎響應相關，例如用於殺傷細胞(如細胞內病原體/病毒或癌細胞)，或使自身免疫響應永久化。Th2表型與嗜酸性粒細胞積累和抗炎症響應相關。
在一些實施方式中，將BCMA結合分子與表皮生長因子受體(EGFR)的抑制劑組合給予。
在一些實施方式中，所述EGFR抑制劑係(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙醯胺(化合物A40)或在PCT公開案號WO 2013/184757中揭露的化合物。
在一些實施方式中，所述EGFR抑制劑，例如，(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙醯胺(化合物A40)、或在PCT公開案號WO 2013/184757中揭露的化合物，以例如每天150-250mg的劑量給予。在一些實施方式中，所述EGFR抑制劑，例如，(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙醯胺(化合物A40)、或在PCT公開案號WO 2013/184757中揭露的化合物，以約150、200、或250mg，或約150-200或200-250mg的劑量給予。
在一些實施方式中，所述EGFR抑制劑(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙醯胺(化合物A40)、或在PCT公開案號WO 2013/184757中揭露的化合物，係共價的、不可逆的酪胺酸激酶抑制劑。在某些實施方式中，所述EGFR抑制劑，(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙醯胺(化合物A40)、或在PCT公開案號WO 2013/184757中揭露的化合物， 抑制活化性EGFR突變(L858R，ex19del)。在其他實施方式中，所述EGFR抑制劑，(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙醯胺(化合物A40)、或在PCT公開案號WO 2013/184757中揭露的化合物，不抑制、或不實質上抑制野生型(wt)EGFR。化合物A40在EGFR突變NSCLC患者中顯示出功效。在一些實施方式中，所述EGFR抑制劑(R,E)-N-(7-氯-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯)氮雜環庚烷-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基異煙醯胺(化合物A40)、或在PCT公開案號WO 2013/184757中揭露的化合物還抑制TEC家族激酶中的一種或多種激酶。Tec家族激酶包括，例如，ITK、BMX、TEC、RLK、和BTK，並且在T-細胞受體傳播和趨化因子受體傳訊中係最重要的(Schwartzberg等人(2005)Nat.Rev.Immunol.[免疫學綜述]第284-95頁)。例如，化合物A40可以抑制ITK，其中生化IC50為1.3nM。ITK係Th2細胞存活的關鍵酶，其抑制作用導致Th2和Th1細胞之間平衡的轉變。
在一些實施方式中，所述EGFR抑制劑選自厄洛替尼、吉非替尼、塞妥昔單抗、帕尼妥木單抗、奈西妥木單抗、PF-00299804、尼莫妥珠單抗、或RO5083945之一。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與腺苷A2A受體(A2AR)拮抗劑組合給予。示例性A2AR拮抗劑包括，例如，PBF509(帕羅生物製藥公司/諾華公司(Palobiofarma/Novartis))、CPI444/V81444(卡沃斯公司/基因泰克公司(Corvus/Genentech))、AZD4635/HTL-1071(阿斯利康公司/海普泰公司(AstraZeneca/Heptares))、維帕迪南(Redox/Juno公司)、GBV-2034(Globavir公司)、AB928(阿克斯生物科學公司(Arcus Biosciences))、茶鹼、伊曲茶鹼(協和發酵工業株式會社(Kyowa Hakko Kogyo))、托紮迪南/SYN-115(Acorda 公司)、KW-6356(協和發酵工業株式會社)、ST-4206(理地安生物科學公司(Leadiant Biosciences))、普瑞迪南/SCH 420814(默克公司/謝林公司(Merck/Schering))、和NIR178(諾華公司)。
在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係PBF509。PBF509和其他A2AR拮抗劑揭露於US 8,796,284和WO 2017/025918中。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係5-溴-2,6-二-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-4-胺。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑具有以下結構：
Figure 108118809-A0202-12-0357-1573
在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係CPI444/V81444。CPI-444和其他A2AR拮抗劑揭露於WO 2009/156737中。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係(S)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係(R)-7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺，或其外消旋體。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係7-(5-甲基呋喃-2-基)-3-((6-(((四氫呋喃-3-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑具有以下結構：
Figure 108118809-A0202-12-0358-1574
在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係AZD4635/HTL-1071。A2AR拮抗劑揭露於WO 2011/095625中。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係6-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-三
Figure 108118809-A0202-12-0358-385
-3-胺。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑具有以下結構：
Figure 108118809-A0202-12-0358-1575
在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係ST-4206(理地安生物科學公司)。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係描述於US 9,133,197中的A2AR拮抗劑。在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑具有以下結構：
Figure 108118809-A0202-12-0358-1576
在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係描述於US8114845、US9029393、US20170015758、或US20160129108中的A2AR拮抗劑。
在某些實施方式中，所述A2AR拮抗劑係伊曲茶鹼(CAS註冊號：155270-99-8)。伊曲茶鹼也稱為KW-6002或8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮。例如，在LeWitt等人，(2008)Annals of Neurology[神經病學年鑒]63(3)：295-302)中揭露了伊曲茶鹼。
在某些實施方式中，所述A2aR拮抗劑係托紮迪南(Biotie公司)。托紮迪南也稱為SYN115或4-羥基-N-(4-甲氧基-7-
Figure 108118809-A0202-12-0359-386
啉-4-基-1,3-苯并噻唑-2-基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺。托紮迪南阻斷在A2a受體上的內源性腺苷的作用，導致D2受體上的多巴胺的作用增強，並抑制mGluR5受體上的麩胺酸的作用。在一些實施方式中，所述A2aR拮抗劑係普瑞迪南(CAS註冊號：377727-87-2)。普瑞迪南也稱為SCH 420814或2-(2-呋喃基)-7-[2-[4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-哌
Figure 108118809-A0202-12-0359-387
基]乙基]7H-吡唑并[4,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺。普瑞迪南被開發為一種藥物，可作為腺苷A2A受體上的有效和選擇性拮抗劑。
在某些實施方式中，所述A2aR拮抗劑係維帕迪南。維帕迪南也稱為BIIB014、V2006、或3-[(4-胺基-3-甲基苯基)甲基]-7-(呋喃-2-基)三唑并[4,5-d]嘧啶-5-胺。
其他示例性A2aR拮抗劑包括例如，ATL-444、MSX-3、SCH-58261、SCH-412,348、SCH-442,416、VER-6623、VER-6947、VER-7835、CGS-15943、或ZM-241,385。
在一些實施方式中，所述A2aR拮抗劑係A2aR途徑拮抗劑(例如，CD-73抑制劑，例如，抗CD73抗體)係MEDI9447。MEDI9447係CD73特異性的單株抗體。藉由CD73靶向腺苷的細胞外產生可降低腺苷的免疫抑制作用。MEDI9447被報告具有一系列活性，例如，抑制CD73外核苷酸酶活性，減輕AMP 介導的淋巴細胞抑制，以及抑制同基因腫瘤生長。MEDI9447可以驅動腫瘤微環境中骨髓和淋巴浸潤白細胞群的變化。該等變化包括例如CD8效應細胞和活化的巨噬細胞的增加，以及髓源性抑制細胞(MDSC)和調節性T淋巴細胞的比例的減少。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與表現CAR的細胞療法(例如表現CD19 CAR的細胞療法)組合給予。
在一個實施方式中，所述CD19 CAR的抗原結合結構域具有與描述於Nicholson等人Mol.Immun.[分子免疫學]34(16-17)：1157-1165(1997)中的FMC63 scFv片段相同或相似的結合特異性。在一個實施方式中，所述CD19 CAR的抗原結合結構域包括在Nicholson等人Mol.Immun.[分子免疫學]34(16-17)：1157-1165(1997)中描述的scFv片段。
在一些實施方式中，所述CD19 CAR包括根據WO 2014/153270的表3的抗原結合結構域(例如，人源化抗原結合結構域)。WO2014/153270還描述了測定多種CAR構建體的結合和功效的方法。
在一個方面，親本鼠scFv序列係在PCT公開WO2012/079000中提供的CAR19構建體。在一個實施方式中，所述抗CD19結合結構域係WO 2012/079000中所述之scFv。
在一個實施方式中，所述CAR分子包含在PCT公開WO2012/079000中作為SEQ ID NO：12提供的融合多肽序列，其提供特異性結合至人CD19的鼠來源的scFv片段。
在一個實施方式中，所述CD19 CAR包含在PCT公開WO2012/079000中作為SEQ ID NO：12提供的胺基酸序列。
在一個實施方式中，所述CD19 CAR具有USAN名稱TISAGENLECLEUCEL-T。在實施方式中，CTL019藉由T細胞的基因修飾來製備，該CTL019藉由用在EF-1α啟動子控制下含有CTL019轉基因的自身失活、複製缺陷型慢病毒(LV)運載體的轉導進行穩定插入來介導。CTL019可以是轉基因陽性和陰性T細胞的混合物，其基於轉基因陽性T細胞百分比遞送至受試者。
在其他實施方式中，所述CD19 CAR包含根據WO2014/153270的表3的抗原結合結構域(例如人源化抗原結合結構域)。
對於臨床環境，鼠CD19抗體的人源化可以是所希望的，其中小鼠特異性殘基在接受CART19治療(即，用CAR19構建體轉導的T細胞治療)的患者中可以誘導人-抗-小鼠抗原(HAMA)應答。人源化CD19 CAR序列的產生、表徵和功效描述於國際申請WO2014/153270中，包括實例1-5(第115-159頁)。
在一些實施方式中，CD19 CAR構建體描述於PCT公開WO2012/079000中。
含有人源化抗CD19 scFv結構域的CD19 CAR構建體描述於PCT公開WO 2014/153270中。
可以根據本揭露使用本領域任何已知的CD19 CAR，例如任何已知的CD19 CAR的CD19抗原結合結構域。例如，LG-740；CD19 CAR描述於以下中：美國專利案號8,399,645；美國專利案號7,446,190；Xu等人，Leuk Lymphoma.[白血病淋巴瘤]2013 54(2)：255-260(2012)；Cruz等人，Blood[血液]122(17)：2965-2973(2013)；Brentjens等人，Blood[血液]118(18)：4817-4828(2011)；Kochenderfer等人，Blood[血液]116(20)：4099-102(2010)；Kochenderfer等人，Blood[血液]122(25)：4129-39(2013)；以及16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT)[美國基因與細胞治療學會第16屆年度會議](5月15-18日，鹽湖城)2013，文摘10。
示例性CD19 CAR包括本文所述的CD19 CAR、或描述於以下中的抗CD19 CAR：Xu等人Blood[血液]123.24(2014)：3750-9；Kochenderfer等人Blood[血液]122.25(2013)：4129-39；Cruz等人Blood[血液]122.17(2013)：2965-73；NCT00586391、NCT01087294、NCT02456350、NCT00840853、NCT02659943、NCT02650999、NCT02640209、NCT01747486、NCT02546739、NCT02656147、NCT02772198、NCT00709033、NCT02081937、NCT00924326、NCT02735083、NCT02794246、NCT02746952、NCT01593696、NCT02134262、NCT01853631、NCT02443831、NCT02277522、NCT02348216、NCT02614066、NCT02030834、NCT02624258、NCT02625480、NCT02030847、NCT02644655、NCT02349698、NCT02813837、NCT02050347、NCT01683279、NCT02529813、NCT02537977、NCT02799550、NCT02672501、NCT02819583、NCT02028455、NCT01840566、NCT01318317、NCT01864889、NCT02706405、NCT01475058、NCT01430390、NCT02146924、NCT02051257、NCT02431988、NCT01815749、NCT02153580、NCT01865617、NCT02208362、NCT02685670、NCT02535364、NCT02631044、NCT02728882、NCT02735291、NCT01860937、NCT02822326、NCT02737085、NCT02465983、NCT02132624、NCT02782351、NCT01493453、NCT02652910、NCT02247609、NCT01029366、NCT01626495、NCT02721407、NCT01044069、NCT00422383、NCT01680991、NCT02794961、或NCT02456207。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與CD20抑制劑組合給予。
在一個實施方式中，所述CD20抑制劑係抗CD20抗體或其片段。在實施方式中，所述抗體係單特異性抗體，並且在另一個實施方式中，抗體係雙特異性抗體。在實施方式中，所述CD20抑制劑係嵌合小鼠/人單株抗體，例如利妥昔單抗。在實施方式中，所述CD20抑制劑係人單株抗體，如奧法木單抗。在實施方式中，所述CD20抑制劑係人源化抗體，如奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、維妥珠單抗(veltuzumab)、奧比妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)或PRO131921(基因泰克公司)。在實施方式中，所述CD20抑制劑係融合蛋白，所述融合蛋白包含抗CD20抗體的一部分，如TRU-015(特魯比昂藥品公司(Trubion Pharmaceuticals))。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與表現CD22 CAR的細胞療法(例如，表現結合至人CD22的CAR的細胞)組合給予。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與CD22抑制劑組合給予。在一些實施方式中，所述CD22抑制劑係小分子或抗CD22抗體分子。在一些實施方式中，所述抗體係單特異性抗體，視需要軛合至第二藥劑(例如化學治療劑)。例如，在實施方式中，所述抗體係抗CD22單株抗體-MMAE軛合物(例如，DCDT2980S)。在實施方式中，所述抗體係抗CD22抗體的scFv，例如抗體RFB4的scFv。該scFv可以與假單胞菌外毒素-A的全部或片段融合(例如，BL22)。在實施方式中，所述抗體係人源化抗CD22單株抗體(例如，依帕珠單抗(epratuzumab))。在實施方式中，所述抗體或其片段包括抗CD22抗體的Fv部分，所述Fv部分視需要與假單胞菌外毒素-A的全部或片段(例如，38KDa片段)共價融合(例如，帕舒托-莫塞妥莫單抗(moxetumomab pasudotox))。在實施方式中，所述抗CD22抗體係抗CD19/CD22雙特異性抗體，視需要軛合至毒素。 例如，在一個實施方式中，所述抗CD22抗體包含視需要與白喉毒素(DT)的全部或一部分(例如，白喉毒素(DT)的前389個胺基酸，DT 390)連接的抗CD19/CD22雙特異性部分(例如，識別人CD19和CD22的兩種scFv配位基)，例如配位基定向毒素，如DT2219ARL)。在另一個實施方式中，所述雙特異性部分(例如，抗CD19/抗CD22)與毒素如去糖基化的蓖麻毒蛋白A鏈(例如，Combotox)連接。
在一些實施方式中，所述CD22抑制劑係多特異性抗體分子，例如雙特異性抗體分子，例如結合CD20和CD3的雙特異性抗體分子。結合CD20和CD3的示例性雙特異性抗體分子揭露於WO 2016086189和WO 2016182751中。在一些實施方式中，所述結合CD20和CD3的雙特異性抗體分子係如揭露於WO 2016086189的圖74以及SEQ ID NO：323、324和325中的XENP13676。
在一些實施方式中，所述表現CD22 CAR的細胞療法包括根據WO2016/164731的抗原結合結構域。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與FCRL2或FCRL5抑制劑組合給予。在一些實施方式中，該FcRL2或FCRL5抑制劑係抗FCRL2抗體分子，例如雙特異性抗體分子，例如結合FCRL2和CD3的雙特異性抗體。在一些實施方式中，該FcRL2或FCRL5抑制劑係抗FCRL5抗體分子，例如雙特異性抗體分子，例如結合FCRL5和CD3的雙特異性抗體。在一些實施方式中，該FcRL2或FCRL5抑制劑係表現FCRL2 CAR的細胞療法。在一些實施方式中，該FcRL2或FCRL5抑制劑係表現FCRL5 CAR的細胞療法。
示例性抗FCRL5抗體分子揭露於US20150098900、US20160368985、WO 2017096120中(例如，揭露於WO 2017096120中的抗體 ET200-001、ET200-002、ET200-003、ET200-006、ET200-007、ET200-008、ET200-009、ET200-010、ET200-011、ET200-012、ET200-013、ET200-014、ET200-015、ET200-016、ET200-017、ET200-018、ET200-019、ET200-020、ET200-021、ET200-022、ET200-023、ET200-024、ET200-025、ET200-026、ET200-027、ET200-028、ET200-029、ET200-030、ET200-031、ET200-032、ET200-033、ET200-034、ET200-035、ET200-037、ET200-038、ET200-039、ET200-040、ET200-041、ET200-042、ET200-043、ET200-044、ET200-045、ET200-069、ET200-078、ET200-079、ET200-081、ET200-097、ET200-098、ET200-099、ET200-100、ET200-101、ET200-102、ET200-103、ET200-104、ET200-105、ET200-106、ET200-107、ET200-108、ET200-109、ET200-110、ET200-111、ET200-112、ET200-113、ET200-114、ET200-115、ET200-116、ET200-117、ET200-118、ET200-119、ET200-120、ET200-121、ET200-122、ET200-123、ET200-125、ET200-005和ET200-124)。
示例性FCRL5 CAR分子揭露於WO 2016090337中。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與IL15/IL-15Ra複合物組合給予。在一些實施方式中，IL-15/IL-15Ra複合物選自NIZ985(諾華公司)、ATL-803(亞拉斯托公司(Altor))或CYP0150(Cytune公司)。
在一些實施方式中，所述IL-15/IL-15Ra複合物包含人IL-15，其與人IL-15Ra的可溶形式複合。該複合物可以包含共價或非共價連接至IL-15Rα的可溶性形式的IL-15。在具體的實施方式中，人IL-15非共價地與IL-15Ra的可溶形式鍵合。在具體的實施方式中，所述組成物的人IL-15包含WO 2014/066527中所述之胺基酸序列，並且所述人IL-15Ra的可溶形式包含WO 2014/066527中所述之胺 基酸序列。本文所述的分子可以藉由運載體、宿主細胞、和在WO 2007/084342中描述的方法製得。
在一些實施方式中，所述IL-15/IL-15Ra複合物係ALT-803，IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白(IL-15N72D：IL-15RaSu/Fc可溶性複合物)。ALT-803揭露於WO 2008/143794中。
在一些實施方式中，所述IL-15/IL-15Ra複合物包含與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15(CYP0150，Cytune公司)。IL-15Ra的sushi結構域係指在IL-15Ra的訊息肽之後的第一半胱胺酸殘基處開始並且在所述訊息肽之後的第四個半胱胺酸殘基處結束的結構域。與IL-15Ra的sushi結構域融合的IL-15的複合物揭露在WO 2007/04606和WO 2012/175222中。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與PD-1抑制劑組合給予。在一些實施方式中，所述PD-1抑制劑選自PDR001(諾華公司)、納武單抗(百時美施貴寶公司)、蘭洛利珠單抗(默克公司(Merck & Co))、匹地利珠單抗(CureTech公司)、MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司(Medimmune))、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(Tesaro公司)、PF-06801591(輝瑞製藥公司(Pfizer))、BGB-A317(百濟神州公司(Beigene))、BGB-108(百濟神州公司)、INCSHR1210(因賽特公司(Incyte))、或AMP-224(Amplimmune公司)。在一個實施方式中，所述PD-1抑制劑係抗PD-1抗體分子。在一個實施方式中，所述PD-1抑制劑係如描述於US 2015/0210769中的抗PD-1抗體分子。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係納武單抗(百時美施貴寶公司)，也稱為MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558、或 OPDIVO®。納武單抗(殖株5C4)和其他抗PD-1抗體揭露在US 8,008,449和WO 2006/121168中。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：納武單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係蘭洛利珠單抗(默克公司)，也稱為蘭羅利珠單抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475、或KEYTRUDA®。蘭洛利珠單抗和其他抗PD-1抗體揭露於Hamid,O.等人，(2013)New England Journal of Medicine[新英格蘭醫學期刊]369(2)：134-44；US 8,354,509；和WO 2009/114335中。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：蘭洛利珠單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係匹地利珠單抗(CureTech公司)，也稱為CT-011。匹地利珠單抗和其他抗PD-1抗體揭露於Rosenblatt,J.等人，(2011)J Immunotherapy[免疫療法雜誌]34(5)：409-18；US 7,695,715；US 7,332,582；和US 8,686,119中。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：匹地利珠單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係MEDI0680(英商梅迪繆思有限公司)，也稱為AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗體揭露於US 9,205,148和WO 2012/145493中。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：MEDI0680的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係REGN2810(再生元公司)。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：REGN2810的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係PF-06801591(輝瑞公司)。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：PF-06801591的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係BGB-A317或BGB-108(百濟神州公司)。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：BGB-A317或BGB-108的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係INCSHR1210(Incyte公司)，也稱為INCSHR01210或SHR-1210。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：INCSHR1210的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子係TSR-042(Tesaro公司)，也稱為ANB011。在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體分子包含以下中的一個或多個：TSR-042的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗PD-1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8,735,553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727。
在一個實施方式中，所述抗PD-1抗體係與本文所述的抗PD-1抗體之一競爭與PD-1上的相同表位結合和/或結合PD-1上的相同表位的抗體。
在一個實施方式中，所述PD-1抑制劑係例如如美國8,907,053中所述抑制PD-1傳訊途徑的肽。在一個實施方式中，所述PD-1抑制劑係免疫黏附素(例如包含融合到恒定區(例如免疫球蛋白序列的Fc區)的PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一個實施方式中，所述PD-1抑制劑係AMP-224(B7-DCIg(安普利公司(Amplimmun))，例如揭露於WO 2010/027827和WO 2011/066342中)。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與PD-L1抑制劑組合給予。在一些實施方式中，所述PD-L1抑制劑選自FAZ053(諾華公司)；阿特利珠單抗(基因泰克公司/羅氏公司)；阿維魯單抗(默克雪蘭諾公司(Merck Serono)和輝瑞製藥公司)；度伐魯單抗(英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司)；或BMS-936559(百時美施貴寶)。
在一個實施方式中，所述PD-L1抑制劑係抗PD-L1抗體分子。在一個實施方式中，所述PD-L1抑制劑係如揭露於US 2016/0108123中的抗PD-L1抗體分子。
在一個實施方式中，所述抗PD-L1抗體分子係阿特利珠單抗(基因泰克公司/羅氏公司)，也稱為MPDL3280A、RG7446、RO5541267、YW243.55.S70、或TECENTRIQTM。阿特利珠單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於US 8,217,149中。在一個實施方式中，所述抗PD-L1抗體分子包含以下中的一個或多 個：阿特利珠單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-L1抗體分子係阿維魯單抗(默克雪蘭諾公司和輝瑞製藥公司)，也稱為MSB0010718C。阿維魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於WO 2013/079174中。在一個實施方式中，所述抗PD-L1抗體分子包含以下中的一個或多個：阿維魯單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-L1抗體分子係度伐魯單抗(英商梅迪繆思有限公司/阿斯利康公司)，也稱為MEDI4736。度伐魯單抗和其他抗PD-L1抗體揭露於US 8,779,108中。在一個實施方式中，所述抗PD-L1抗體分子包含以下中的一個或多個：度伐魯單抗的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗PD-L1抗體分子係BMS-936559(百時美施貴寶公司)，也稱為MDX-1105或12A4。BMS-936559和其他抗PD-L1抗體揭露於US 7,943,743和WO 2015/081158中。在一個實施方式中，所述抗PD-L1抗體分子包含以下中的一個或多個：BMS-936559的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗PD-L1抗體包括描述於例如以下中的那些：WO 2015/181342、WO 2014/100079、WO 2016/000619、WO 2014/022758、WO 2014/055897、WO 2015/061668、WO 2013/079174、WO 2012/145493、WO 2015/112805、WO 2015/109124、WO 2015/195163、US 8,168,179、US 8,552,154、US 8,460,927、和US 9,175,082。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與LAG-3抑制劑組合給予。在一些實施方式中，所述LAG-3抑制劑選自LAG525(諾華公司)、BMS-986016(百時美施貴寶公司)、或TSR-033(Tesaro公司)。
在一個實施方式中，所述LAG-3抑制劑係抗LAG-3抗體分子。在一個實施方式中，所述LAG-3抑制劑係如揭露於US 2015/0259420中的抗LAG-3抗體分子。
在一個實施方式中，所述抗LAG-3抗體分子係BMS-986016(百時美施貴寶公司)，也稱為BMS986016。BMS-986016和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2015/116539和US 9,505,839中。在一個實施方式中，所述抗LAG-3抗體分子包含以下的一種或多種：BMS-986016的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗LAG-3抗體分子係TSR-033(Tesaro公司)。在一個實施方式中，所述抗LAG-3抗體分子包含以下的一種或多種：TSR-033的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
在一個實施方式中，所述抗LAG-3抗體分子係IMP731或GSK2831781(GSK和普瑞馬生物醫藥公司(Prima BioMed))。IMP731和其他抗LAG-3抗體揭露於WO 2008/132601和US 9,244,059中。在一個實施方式中，所述抗LAG-3抗體分子包含以下的一種或多種：IMP731的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施方式中，所述抗LAG-3抗體分子包含以下的一種或多種：GSK2831781的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗LAG-3抗體包括例如WO 2008/132601、WO 2010/019570、WO 2014/140180、WO 2015/116539、WO 2015/200119、WO 2016/028672、US 9,244,059、US 9,505,839中描述的那些。
在一個實施方式中，所述抗LAG-3抑制劑係可溶性LAG-3蛋白質，例如，IMP321(普瑞馬生物醫藥公司)，例如，如揭露於WO 2009/044273中。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與TIM-3抑制劑組合給予。在一些實施方式中，所述TIM-3抑制劑係MGB453(諾華公司)或TSR-022(Tesaro公司)。
在一個實施方式中，所述TIM-3抑制劑係抗TIM-3抗體分子。在一個實施方式中，所述TIM-3抑制劑係如揭露於US 2015/0218274中的抗TIM-3抗體分子。
在一個實施方式中，所述抗TIM-3抗體分子係TSR-022(AnaptysBio/Tesaro公司)。在一個實施方式中，所述抗TIM-3抗體分子包含以下中的一個或多個：TSR-022的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。在一個實施方式中，所述抗TIM-3抗體分子包含以下的一種或多種：APE5137或APE5121的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。APE5137、APE5121、和其他抗TIM-3抗體揭露於WO 2016/161270中。
在一個實施方式中，所述抗TIM-3抗體分子係抗體殖株F38-2E2。在一個實施方式中，所述抗TIM-3抗體分子包含以下的一種或多種：F38-2E2的CDR序列(或總體上全部CDR序列)、重鏈或輕鏈可變區序列、或重鏈或輕鏈序列。
其他已知的抗TIM-3抗體包括例如，在WO 2016/111947、WO 2016/071448、WO 2016/144803、US 8,552,156、US 8,841,418、和US 9,163,087中描述的那些。
在一個實施方式中，所述抗TIM-3抗體係與本文所述的抗TIM-3抗體之一競爭與TIM-3上的相同表位結合和/或結合TIM-3上的相同表位的抗體。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與轉化生長因子β(TGF-β)抑制劑組合給予。在一些實施方式中，所述TGF-β抑制劑係夫蘇木單抗(CAS註冊號：948564-73-6)。夫蘇木單抗也稱為GC1008。夫蘇木單抗係結合和抑制TGF-β同種型1、2和3的人單株抗體。例如，在WO 2006/086469、US 8,383,780、和US 8,591,901中揭露了夫蘇木單抗。
在一些實施方式中，所述TGF-β抑制劑係XOMA 089。XOMA 089也稱為XPA.42.089。XOMA 089係完全人單株抗體，其結合並中和TGF-β 1和2配位基，並揭露於PCT公開案號WO 2012/167143中。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與抗CD73抗體分子組合給予。在一個實施方式中，抗CD73抗體分子係完全抗體分子或其抗原結合片段。在某些實施方式中，所述抗CD73抗體分子結合CD73蛋白質並減少例如，抑制或拮抗CD73(例如，人CD73)的活性。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO2016/075099中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係MEDI 9447，例如，如揭露於WO 2016/075099中。MEDI 9447的可替代的名稱包括殖株10.3或73combo3。MEDI 9447係IgG1抗體，其抑制例如，拮抗CD73的活 性。MEDI 9447和其他抗CD73抗體分子還揭露於WO2016/075176和US2016/0129108中。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含MEDI 9477的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO2016/081748中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係11F11，例如，如揭露於WO 2016/081748中。11F11係IgG2抗體，其抑制例如，拮抗CD73的活性。衍生自11F11的抗體，例如，CD73.4和CD73.10；11F11的殖株，例如，11F11-1和11F11-2；和其他抗CD73抗體分子揭露於WO2016/081748和US 9,605,080中。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含11F11-1或11F11-2的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於例如US 9,605,080中的抗CD73抗體。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係CD73.4，例如，如揭露於US 9,605,080中。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含CD73.4的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係CD73.10，例如，如揭露於US 9,605,080中。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含CD73.10的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO2009/0203538中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係067-213，例如，如揭露於WO 2009/0203538中。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含067-213的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於US 9,090,697中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係TY/23，例如，如揭露於US 9,090,697中。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含TY/23的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO2016/055609中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在WO 2016/055609中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO 2016/146818中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在WO 2016/146818中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO2004/079013中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在WO 2004/079013中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO2012/125850中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在WO 2012/125850中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO2015/004400中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在WO 2015/004400中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於WO2007/146968中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在WO 2007146968中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於US2007/0042392中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在US 2007/0042392中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係揭露於US2009/0138977中的抗CD73抗體。在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在US 2009/0138977中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係在Flocke等人，Eur J Cell Biol.[歐洲細胞生物學雜誌]1992年6月；58(1)：62-70中揭露的抗CD73抗體。 在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子包含在Flocke等人，Eur J Cell Biol.[歐洲細胞生物學雜誌]1992年6月；58(1)：62-70中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一個實施方式中，所述抗CD73抗體分子係在Stagg等人，PNAS.[美國國家科學院院刊]2010年1月107(4)：1547-1552中揭露的抗CD73抗體。在一些實施方式中，所述抗CD73抗體分子係如在Stagg等人中揭露的TY/23或TY11.8。在一個實施方式中，抗CD73抗體分子包含在Stagg等人中揭露的抗CD73抗體的重鏈可變結構域、輕鏈可變結構域、或二者。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與白介素-17(IL-17)抑制劑組合給予。
在一些實施方式中，所述IL-17抑制劑係蘇金單抗(CAS註冊號：875356-43-7(重鏈)和875356-44-8(輕鏈))。蘇金單抗還被稱為AIN457和COSENTYX®。蘇金單抗係特異性結合至IL-17A的重組人單株IgG1/κ抗體。其表現於重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞系中。蘇金單抗描述於，例如，WO 2006/013107、US 7,807,155、US 8,119,131、US 8,617,552、和EP 1776142中。
在一些實施方式中，所述IL-17抑制劑係CJM112。CJM112還被稱為XAB4。CJM112係靶向IL-17A的(例如，IgG1/κ同種型的)完全人單株抗體。CJM112揭露於，例如，WO 2014/122613中。
CJM112可以與人、食蟹猴、小鼠和大鼠IL-17A結合並在體外和體內中和該等細胞介素的生物活性。IL-17A作為IL-17家族的成員，係一種主要的促炎細胞介素，已被證明在許多免疫介導的病症，例如牛皮癬和癌症中發揮重要 作用(Witowski等人(2004)Cell Mol.Life Sci.[細胞分子生命科學]第567-79頁；Miossec和Kolls(2012)Nat.Rev.Drug Discov.[自然評論藥物發現]第763-76頁)。
在一些實施方式中，所述IL-17抑制劑係艾塞吉珠單抗(CAS註冊號：1143503-69-8)。艾塞吉珠單抗還被稱為LY2439821。艾塞吉珠單抗係靶向IL-17A的人源化IgG4單株抗體。艾塞吉珠單抗描述於，例如，WO 2007/070750、US 7,838,638、和US 8,110,191中。
在一些實施方式中，所述IL-17抑制劑係布洛魯單抗(CAS註冊號：1174395-19-7)。布洛魯單抗還被稱為AMG 827或AM-14。布洛魯單抗結合至白介素-17受體A(IL-17RA)並阻止IL-17活化受體。布洛魯單抗揭露於，例如，WO 2008/054603、US 7,767,206、US 7,786,284、US 7,833,527、US 7,939,070、US 8,435,518、US 8,545,842、US 8,790,648、和US 9,073,999中。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與白介素-1β(IL-1β)抑制劑組合給予。
在一些實施方式中，所述IL-1β抑制劑係卡那吉努單抗。卡那吉努單抗還被稱為ACZ885或ILARIS®。卡那吉努單抗係中和人IL-1β的生物活性的人單株IgG1/κ抗體。卡那吉努單抗揭露於，例如，WO 2002/16436、US 7,446,175、和EP 1313769中。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與CD32B抑制劑組合給予。在一些實施方式中，所述CD32B抑制劑係抗CD32B抗體分子。示例性抗CD32B抗體分子揭露於US8187593、US8778339、US8802089、US20060073142、US20170198040、和US20130251706中。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與表A中列出的化合物之一組合給予。
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在一些實施方式中，BCMA結合分子與CAR-T療法、NIZ985、GITR激動劑中的一種或多種組合給予，所述GITR激動劑例如GWN323、PTK787、MBG453、mAb12425、CLR457、BGT226、BYL719、AMN107、ABL001、IDH305/LQS305、LJM716、MCS110、WNT974/LGK974、BLZ945、NIR178、QBM076、MBG453、CGS-20267、LHS534、LKG960、LDM099/SHP099、TNO155、LCL161、MAP855/LQN716、RAD001、LEJ511、LDK378、LOU064、LSZ102、LEQ506、RAF265/CHIR265、卡那吉努單抗、格沃吉珠單抗、阿那靳雷、利那西普、CGS-20267、PSC833、GGP-57148B、CGM097、HDM201、LBH589、PKC412、LHC165、MAK683、INC280、INC424、LJE704、LAG525、和NIS793。
在一些實施方式中，該BCMA結合分子與標準治療組合給予。
多發性骨髓瘤和相關疾病的標準治療包括化療、幹細胞移植(自體或同種異體)、放療和其他藥物療法。經常使用的抗骨髓瘤藥物包括院基化劑(例如，苯達莫司汀、環磷醯胺和美法侖)、蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米)、皮質類固醇(例如，地塞米松和潑尼松)和免疫調節劑(例如，沙利度胺和來那度胺或Revlimid®)或它們的任何組合。雙膦酸鹽藥物也經常與標準抗MM治療組合給予以預防骨質流失。年齡超過65-70歲的患者不太可能進行幹細胞移植。在某些情況下，雙自體幹細胞移植係年齡不超過60歲且對第一次移植反應不佳的患者的選擇。本揭露的組成物和方法可以與多發性骨髓瘤的任何一種目前處方治療組合給予。
霍奇金氏淋巴瘤通常用放療、化療或造血幹細胞移植來治療。非霍奇金氏淋巴瘤最常見的治療方法係R-CHOP，它由四種不同的化療藥物(環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和普賴蘇穠)和利妥昔單抗(Rituxan®)組成。通常用於治療NHL的其他療法包括其他化學治療劑、放療、幹細胞移植(自體或同種異體骨髓移植)或生物療法，如免疫療法。生物治療劑的其他實例包括但不限於利妥昔單抗(Rituxan®)、托西莫單抗(Bexxar®)、依帕珠單抗(LymphoCide®)和阿侖單抗(alemtuzumab)(MabCampath®)。本揭露的組成物和方法可以與霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤的任何一種目前處方治療組合給予。
WM的標準治療包括化療，特別是利妥昔單抗(Rituxan®)。其他化學治療藥物(如苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Neosar®)、氟達拉濱(Fludara®)、克拉屈濱(Leustatin®)、長春新鹼和/或沙利度胺)可以組合使用。皮質類固醇(如潑尼松)也可以與化療組合給予。血漿去除術或血漿交換通 常在患者的整個治療過程中使用，以藉由從血液中除去副蛋白來緩解一些症狀。在某些情況下，幹細胞移植係一些患者的選擇。
對於BCMA和CD3具有雙特異性的BCMA結合分子可以與減少或改善與對BCMA和CD3具有雙特異性的BCMA結合分子的給予相關的副作用的藥劑組合給予。與給予雙特異性BCMA結合分子相關的副作用可包括但不限於細胞介素釋放綜合症(「CRS」)和噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(HLH)(也稱為巨噬細胞激活綜合症(MAS))。CRS的症狀可包括高燒、噁心、短暫性低血壓、缺氧等。CRS可以包括臨床體質上體征和症狀，如發燒、疲勞、厭食、肌痛、眩暈、噁心、嘔吐和頭痛。CRS可以包括臨床皮膚體征和症狀，如皮疹。CRS可以包括臨床胃腸道體征和症狀，如噁心、嘔吐和腹瀉。CRS可以包括臨床呼吸道體征和症狀，如呼吸急促和低氧血症。CRS可以包括臨床心血管體征和症狀，如心動過速、脈壓加寬、低血壓、心輸出量增加(早期)和潛在的心輸出量減少(晚期)。CRS可以包括臨床凝血體征和症狀，如升高的d-二聚體、伴有或不伴有出血的低纖維蛋白原血症。CRS可以包括臨床腎體征和症狀，如氮血症。CRS可以包括臨床肝體征和症狀，如轉胺酶升高(transaminitis)和高膽紅素血症。CRS可以包括臨床神經的體征和症狀，如頭痛、精神狀態改變、精神錯亂、發狂、喚詞困難或明顯失語、幻覺、震顫、辨距不良、步態改變、和癲癇發作。
因此，本文所述的方法可包括向受試者給予本文所述的對BCMA和CD3具有雙特異性的BCMA結合分子，並且進一步給予一種或多種藥劑以控制由對BCMA和CD3具有雙特異性的BCMA結合分子治療引起的可溶性因子水平升高。在一個實施方式中，受試者中升高的可溶性因子係IFN-γ、TNFα、IL-2和IL-6中的一種或多種。在實施方式中，受試者中升高的因子係IL-1、GM-CSF、 IL-10、IL-8、IL-5和不規則趨化因子(fraktalkine)中的一種或多種。因此，給予以治療此副作用的藥劑可以是中和該等可溶性因子中的一種或多種的藥劑。在一個實施方式中，中和該等可溶形式中的一種或多種的藥劑係抗體或其抗原結合片段。此類藥劑的實例包括但不限於類固醇(例如，皮質類固醇)、TNFα抑制劑、IL-1R抑制劑和IL-6抑制劑。TNFα抑制劑的實例係抗TNFα抗體分子如英夫利昔單抗、阿達木單抗、塞妥珠單抗、和戈利木單抗。TNFα抑制劑的另一個實例係融合蛋白，如依那西普(entanercept)。TNFα的小分子抑制劑包括但不限於黃嘌呤衍生物(例如己酮可可鹼)和安非他酮。IL-6抑制劑的實例係抗IL-6抗體分子如托珠單抗(toc)、薩瑞魯單抗、伊斯利莫、CNTO 328、ALD518/BMS-945429、CNTO 136、CPSI-2364、CDP6038、VX30、ARGX-109、FE301、和FM101。在一個實施方式中，所述抗IL-6抗體分子係托珠單抗。基於IL-1R的抑制劑的實例係阿那白滯素(anakinra)。
在一些實施方式中，向受試者給予皮質類固醇，例如像甲基普賴蘇穠、氫化可的松等。在一些實施方式中，在給予對BCMA和CD3具有雙特異性的BCMA結合分子之前，向該受試者給予與苯那君和泰諾組合的皮質類固醇(例如甲基強的松龍、氫化可的松)，以減輕CRS風險。
在一些實施方式中，向受試者給予血管加壓劑，例如像去甲腎上腺素、多巴胺、苯腎上腺素、腎上腺素、血管加壓素、或其任何組合。
在實施方式中，可以向受試者給予解熱劑。在實施方式中，可以向受試者給予鎮痛劑。
然而，在一些情況下，已知基於抗體的療法(包括雙特異性抗體)可以誘導大量細胞介素釋放，導致CRS，即使與可以控制CRS的藥劑共同給予或 用可以控制CRS的藥劑治療也是如此。在一些情況下，所述CRS可能非常嚴重，以至於危及生命和/或導致死亡。參見Shimabukuro-Vornhagen,A.等人，2018,J.Immunother Cancer.[癌症免疫治療雜誌]6：56。因此，需要開發基於抗體的療法，其誘導較少的細胞介素釋放，但同時保留和/或改善其功效。
8.實例
8.1.實例1：使用噬菌體展示技術分離抗BCMA抗體
8.1.1.概述
BCMA係在漿細胞以及其他B細胞惡性腫瘤，特別是多發性骨髓瘤上表現的細胞表面受體。為了有效的藥物開發，非常希望具有與人抗原以及模式非人靈長類物種(例如食蟹猴)中的相應抗原二者交叉反應的抗體，用於非臨床藥物動力學和毒理學研究的目的。
8.1.2.材料和方法
8.1.2.1.淘選
為找到與人和食蟹猴BCMA二者交叉反應的抗體，使用標準程序淘選針對重組人和食蟹猴BCMA抗原的含有人抗體片段的初始噬菌體文庫。簡言之，加Fc標籤的人BCMA(目錄號BC7-H5254)和食蟹猴BCMA(目錄號BCA-C5253)蛋白質購自ACRO生物系統公司(ACRO Biosystems)(紐華克市，德拉瓦州)，並在內部生物素化。
在第一輪淘選中，將初始噬菌體庫重懸浮並用在鏈黴親和素戴諾磁珠(Dynabeads)(目錄號M-280，賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific)，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)上捕獲的生物素化的人Fc(目錄號009-060-008，傑克遜免疫研究實驗室公司(Jackson ImmunoResearch)，西格羅夫，賓夕 法尼亞州)耗減三次。然後將噬菌體庫一分為二，並在5倍過量的非生物素化的人Fc(目錄號009-000-008，傑克遜免疫研究實驗室公司，西格羅夫，賓夕法尼亞州)的存在下對40μg在戴諾磁珠上捕獲的生物素化的人或食蟹猴BCMA-Fc進行淘選。將捕獲的噬菌體孵育60分鐘，用洗滌緩衝液(PBS+2%乳+1% BSA+0.05% Tween 20)洗滌10次，並藉由用200μL的洗脫緩衝液(皮爾斯(Pierce)IgG洗脫緩衝液，目錄號21004，賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)處理從珠中洗脫。然後將洗脫的噬菌體藉由用20μL的中和緩衝液(1M Tris pH 9，目錄號T1090，天惠華公司(Teknova)，霍利斯特，加利福尼亞州)處理來進行中和。將洗脫和中和步驟重複一次，合併洗脫液並用於感染在2YT介質(目錄號Y0167，天惠華公司，霍利斯特，加利福尼亞州)中培養的10mL ER2738細胞(目錄號60522，路西根公司(Lucigen)，米德爾頓，威斯康辛州)。對於針對人或食蟹猴BCMA篩選的噬菌體庫分別維持培養物。將感染的ER2738細胞在37℃孵育30分鐘，然後添加至含有100μg/mL羧苄青黴素(目錄號C2112，天惠華公司，霍利斯特，加利福尼亞州)的25mL的2YT緩衝液中。然後將過量的M13K07輔助噬菌體(目錄號N0315S，新英格蘭生物實驗室公司(New England Biolabs)，伊普斯維奇，麻塞諸塞州)添加至介質中，並使所得培養物在37℃生長過夜。藉由離心收穫培養上清液，傾析，並且藉由用PEG/NaCl(PEG 6000/2.5M NaCl，目錄號P4168，天惠華公司，霍利斯特，加利福尼亞州)沈澱從上清液中回收擴增的噬菌體，離心，並重懸浮於PBS中。
在第二輪淘選中，使用較低濃度的捕獲的抗原(15μg在戴諾磁珠上捕獲的生物素化的人或食蟹猴BCMA-Fc)，將來自每個第一輪輸出庫的大約1 x 1013個噬菌體針對替代性抗原進行淘選(將第一輪中針對人BCMA淘選的噬 菌體用於在第二輪中針對食蟹猴BCMA進行淘選，反之亦然)。剩餘的方案與第一輪淘選中遵循的方案相匹配，包括Fc耗減步驟。
在第三輪淘選中，將來自兩個淘選庫的輸出噬菌體合併，並針對在Sera-Mag SpeedBead中性抗生物素蛋白(目錄號7815-2104-011150，賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)上捕獲的1μg人BCMA-His-APP-Avi(表12)進行淘選。剩餘的方案與第一輪和第二輪淘選中遵循的方案相匹配，包括Fc耗減步驟以及另外的使用未標記的Sera-Mag SpeedBead中性抗生物素蛋白珠的耗減步驟。
在第四輪淘選中，將來自第三輪的輸出噬菌體針對在蛋白質A戴諾磁珠(目錄號10001D，賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)上捕獲的1μg食蟹猴BCMA-Fc(目錄號90103-C02H-50，義翹神州生物技術有限公司(Sino Biological)，北京，中國)進行淘選。剩餘的方案與第一輪、第二輪、和第三輪淘選中遵循的方案相匹配，包括Fc耗減步驟，以及另外的使用未標記的蛋白質A戴諾磁珠的耗減步驟。
8.1.2.2.序列富集和基於噬菌體ELISA的篩選
從第四輪淘選輸出中挑選出大約400個單噬菌體菌落，並且使用M13反向引物進行測序。選擇前五個富集的殖株和一些單峰殖株(PI-26、PI-28、PI-61、PIII-78、PIII-79、PIV-24、PI-45、PII-45、PII-55)進行擴增並作為噬菌體進行拯救用於噬菌體ELISA。在第三輪淘選後基於富集的雙峰(最高程度的富集)和在第四輪淘選後的單峰選擇單峰殖株。
將三種鏈黴親和素包被的NUNC透明平底96孔板(目錄號436014，賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)各自用內部生物素化的加Fc標籤 的人BCMA(目錄號BC7-H5254，ACRO生物系統公司，紐華克市，德拉瓦州)、人BCMA-His-APP-Avi、和生物素化的人IgG1 Fc(目錄號009-060-008，傑克遜免疫研究實驗室公司，西格羅夫，賓夕法尼亞州)在dPBS中按1μg/mL進行包被。將NUNC Maxisorp透明平底96孔板(目錄號442404，賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)用加Fc標籤的食蟹猴BCMA(目錄號BCA-C5253，ACRO生物系統公司，紐華克市，德拉瓦州)在dPBS中按1μg/mL進行包被。將板在2℃-8℃孵育過夜。
將抗原包被的板用PBS，Tween20在伯騰公司(BioTek)洗板儀(EL406，BioTek，Winooski，VT)上洗滌，並用300μL/孔的封閉緩衝液(dPBS、5% BSA、0.05%聚山梨醇酯20、0.01% d-生物素)封閉2小時。將板再次洗滌，並添加100μL/孔的滴定噬菌體樣品，並在室溫孵育2小時。將板在噬菌體樣品孵育後洗滌，並在室溫將50μL/孔的1：5000稀釋的HRP軛合的抗M13檢測抗體(目錄號27-9421-01，GE醫療集團，皮斯卡塔威，新澤西州)孵育30分鐘。將板洗滌，並藉由分配100μL/孔的1-組分過氧化物酶底物(1-Component Peroxidase Substrate)(目錄號50-77-04，薩拉醫療公司(SeraCare)，米爾福德，麻塞諸塞州)並用50μL/孔的1N HCl猝滅反應來開發ELISA。在EnVision讀板儀(2105-0010，珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)上讀取450nm處的吸光度。
8.1.3.結果
對於每個單株噬菌體滴定的ELISA數據示出在圖2中。所有五種富集的殖株按加Fc標籤的形式或加His-APP-Avi標籤的形式都顯示出與人BCMA的穩健結合。殖株PI-26和PI-61顯示出在加Fc標籤的食蟹猴BCMA和加Fc標籤的人 BCMA之間相當水平的結合。殖株PI-28和PIII-79顯示與加Fc標籤的食蟹猴BCMA以及人BCMA的結合，但在結合人BCMA之前結合食蟹猴BCMA的訊號效價下降，表明較低的結合親和力。殖株PIII-78顯示出與加Fc標籤的食蟹猴BCMA以及單獨的Fc標籤結合的殘餘水平，表明一定程度的與食蟹猴的非特異性結合和最小交叉反應性。就針對殖株PII-55和PII-45的親和力以及針對殖株PI-45和PIV-24的訊號幅度而言，所有四個單峰殖株均表現出與加Fc標籤的人BCMA的強結合，但與加Fc標籤的食蟹猴BCMA的弱結合。對於所有四種殖株，非特異性Fc結合最小。由於它們與人和食蟹猴BCMA具有相當的結合，僅將殖株PIII-78從此篩選中消除，並且將剩餘的八種殖株PI-26、PI-61、PI-28、PIII-79、PI-45、PII-45、PII-55、PIV-24鑒定為潛在的先導候選物，並轉化為雙特異性抗體。
Figure 108118809-A0202-12-0405-1596
Figure 108118809-A0202-12-0406-1597
8.2.實例2：使用酵母展示的PI-61的親和力成熟
8.2.1.概述
如實例1所詳述，如藉由表面電漿共振測定的，與人BCMA相比(K D 約34nM)，PI-61抗體對食蟹猴BCMA具有較低的親和力(K D 約240nM)。對於藥物開發，希望對人和食蟹猴抗原二者具有等同的親和力，以及更高的總體結合親和力。為改善親和力，合成了三個變體文庫，其特徵在於4個CDR區中的突變，將該等文庫在酵母的表面上展示，並篩選以分離對人和食蟹猴BCMA具有更高結合親和力的PI-61的變體。
8.2.2.文庫1構建和篩選：CDR H2/CDR L2變體
選擇PI-61的CDR H2和CDR L2區(在表13中示出)用於誘變，因為它們含有來自人種系的變異區域和推定的天冬胺酸異構化位點(DG)，這對於藥物開發係不希望的。設計DNA文庫在CDR H2的位置57-64(SYDGSN，(SEQ ID NO：141))(IMGT編號)和CDR L2的位置56-57(DV)和68-69(PS)處具有突變。
待創建的第一文庫係CDR L2。將對應於用L2文庫修飾的PI-61 scFv的合成DNA與來自pYUNBC4酵母表現運載體的運載體DNA合併，並在Gal1啟動子的控制下電穿孔到過表現Aga1蛋白質的酵母菌株中，使能夠進行最終文庫的同源重組和組裝。
對於第一輪篩選，使L2酵母文庫在400mL的SD-ura肉湯(克羅泰克公司(Clontech)，山景城，加利福尼亞州)中在20℃生長3天，然後藉由以5000 x g離心5分鐘沈澱。去除上清液，並將酵母沈澱重懸浮於400mL含有1%棉子糖和2%半乳糖(克羅泰克公司，山景城，加利福尼亞州)的SD-ura肉湯中，並在20℃生長22小時以誘導表現。將培養物沈澱，去除上清液，將沈澱用PBSM(含有1% BSA(牛血清白蛋白)和2mM EDTA的PBS(英傑公司(Invitrogen))洗滌一次，然後重懸浮於15mL的PBSM中。將L2文庫在37℃熱處理10分鐘，冷卻至4℃，然後用鏈黴親和素和抗生物素磁珠(美天旎公司(Miltenyi))耗減15分鐘，使用MACS LS柱(美天旎公司)去除珠並洗滌。然後將酵母文庫重懸浮於35mL的含有10nM生物素化人BCMA(表12中示出的序列)的PBSM中，並在室溫孵育1小時。將酵母沈澱，用PBSM洗滌兩次，並重懸浮於10mL含有100μL鏈黴親和素磁珠的PBSM中，在4℃孵育5分鐘，沈澱，重懸浮於15mL PBSM中並 在MACS LS柱上分離。將捕獲的細胞用PBSM洗滌，洗脫並添加至10mL含有2%葡萄糖的SD-ura肉湯中，並在30℃伴隨振盪生長過夜。
將來自第一輪選擇的L2文庫輸出用作構建H2文庫的模板。將VH結構域中具有增加的CDR H2多樣性的合成DNA與來自L2文庫輸出的運載體DNA組合，並電穿孔到酵母中。結合CDR L2和CDR H2中多樣性的該所得文庫將在下文中稱為文庫L2/H2。
對於第二輪篩選，培養L2/H2文庫，並如第一輪篩選所述誘導表現，並針對鏈黴親和素和抗生物素磁珠進行類似地耗減。將L2/H2文庫在34℃熱處理10分鐘，冷卻至4℃，重懸浮於PBSM中，並在室溫與25nM生物素化人BCMA一起孵育1小時。將酵母沈澱，用PBSM洗滌兩次，並重懸浮於10mL含有200μL鏈黴親和素磁珠的PBSM中，在4℃孵育5分鐘，沈澱，重懸浮於15mL PBSM中並在MACS LS柱上分離。將捕獲的細胞用PBSM洗滌，洗脫並添加至50mL含有1%棉子糖、2%半乳糖的SD-ura肉湯中，並在23℃孵育24小時。
對於第三輪篩選，將來自第二輪輸出的酵母沈澱，洗滌，並重懸浮於PBSM中，並在室溫與1nM食蟹猴BCMA-APP-Avi(表13)一起孵育1小時。將酵母沈澱，用PBSM洗滌兩次，並重懸浮於5mL含有50μL鏈黴親和素磁珠的PBSM中，在4℃孵育5分鐘，沈澱，重懸浮於15mL PBSM中並在MACS LS柱上分離。將捕獲的細胞用PBSM洗滌，洗脫並添加至200mL含有2%葡萄糖的SD-ura肉湯中，並在18℃生長3天。
對於第四輪篩選，將來自第三輪輸出的酵母沈澱，洗滌，並重懸浮於200mL含有1%棉子糖、2%半乳糖的SD-ura肉湯中，並在20℃孵育22小時以誘導表現。從所得的培養物中取出兩個2.5mL樣品，沈澱，重懸浮於PBSM中， 並各自與250 pM生物素化的人BCMA一起孵育。在室溫將第一樣品與人BCMA一起孵育45分鐘，沈澱，用PBSF洗滌兩次，並然後重懸浮於1mL PBSF(含有0.1% BSA的PBS)中。在室溫將第二樣品與人BCMA一起孵育45分鐘。將兩個樣品沈澱，用PBSF洗滌兩次，並重懸浮於200uL的PBSF+兔抗cMyc-FITC(艾博抗公司(Abcam))的1：30稀釋液+中性抗生物素蛋白-dylight 633(英傑公司)的1：100稀釋液中。在4℃下，將樣品孵育30分鐘，沈澱，用PBSF洗滌兩次，重懸浮於3mL PBSF中，穿過40um過濾器過濾，然後使用流動式細胞測量術在FACS Aria細胞分選儀(貝克頓-迪金遜公司生物科學公司(Becton Dickinson Biosciences)，聖約瑟，加利福尼亞州)上進行分選。將大約5x105個酵母分離並重懸浮於4mL含有2%葡萄糖的SD-ura肉湯中，並在30℃生長過夜。
對於第五輪篩選，將來自第四輪輸出的過夜培養物在SD-ura肉湯中稀釋至20mL。取出10mL，沈澱，重懸浮於20mL含有1%棉子糖、2%半乳糖的SD-ura肉湯中，並在20℃孵育22小時以誘導表現。第二天，然後將所得文庫在40℃熱處理10分鐘，冷卻至4℃，重懸浮於PBSM中，分成兩個樣品，並遵循如第四輪篩選類似的方案與100 pM生物素化的食蟹猴BCMA一起孵育，如以上所列。然而，在細胞分選之前，將雞抗cMyc-FITC(艾博抗公司)和鏈黴親和素-dylight 633(英傑公司)用於標記酵母。再次，對顯示高強度染色的酵母進行門控和分選。將大約1.5 x 105個酵母分離並重懸浮於4mL含有2%葡萄糖的SD-ura肉湯中，並在30℃生長過夜。
對於第六輪篩選，將來自第五輪輸出的過夜培養物用於接種100mL含有2%葡萄糖的SD-ura肉湯，並在30℃生長6小時。然後將培養物沈澱，重懸浮於50mL含有1%棉子糖、2%半乳糖的SD-ura肉湯中，並在20℃孵育20小時以 誘導表現。然後將培養物沈澱，用PBSM洗滌兩次，重懸浮於10mL含有2.5nM生物素化的人BCMA的PBSM中，並混合2分鐘，沈澱，用PBSM洗滌兩次，然後重懸浮於1mL含有100nM未標記的人BCMA的PBSM中，並孵育2小時。然後將樣品沈澱，重懸浮於100uL的PBSF+山羊抗cMyc-FITC(艾博抗公司)的1：30稀釋液+中性抗生物素蛋白-dylight 633(英傑公司)的1：100稀釋液中，並孵育25分鐘。然後將樣品沈澱，用PBSF洗滌兩次，重懸浮於1mL PBSF中，並在FACS Aria細胞分選儀上進行分選。將大約1.6x105個酵母分離並重懸浮於3mL含有2%葡萄糖的SD-ura肉湯中，並在30℃生長過夜。
將所得庫在SD-URA 2%葡萄糖中稀釋，並鋪板於CM-URA葡萄糖瓊脂板(天惠華公司)上以便於獲得間隔合適的集落。使瓊脂板在30℃生長三天，然後將384個集落挑選到含有500μl/孔SD-URA 1%棉子糖、2%半乳糖的4 x 96孔深孔板中。將該等板在20℃孵育，伴隨振盪2天以誘導表現。
將每個樣品板用於創建三個用於流動式細胞測量術分析的測試板。將來自每個樣品孔的大約100,000個酵母細胞轉移至三個96孔測試板中的每個板的相應孔中，所述測試板含有20nM生物素化的、900 pM生物素化的、或無生物素化的食蟹猴BCMA。除了在PBSF中使用1：200每種鏈黴親和素-dylight 633(英傑公司)和中性抗生物素蛋白-dylight 633(英傑公司)作為第二試劑並且不包括任何抗cMyc抗體，基本上如上針對分選所述進行標記。將該等測試板在Cytoflex流式細胞儀(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter)，佈雷亞市，加利福尼亞州)上進行分析。
根據900 pM BCMA處高於背景的中值螢光與20nM處高於背景的中值螢光的比率排列的前94個命中從原始瓊脂板上修補到新鮮的CM-URA葡萄 糖瓊脂板(天惠華公司)上並在30°生長2天。藉由菌落PCR將94個命中的scFv部分進行擴增，使用HT ExoSap-IT(賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州)純化，並提交給金維智公司(Genewiz)(南平野市，新澤西州)用於桑格測序(sanger sequencing)。
選擇不含任何不希望的突變(另外的半胱胺酸，推定的翻譯後修飾位點等)的前九個殖株(在表13中示出的序列)用於從scFv轉化到CD3雙特異性形式。該等殖株應該係針對BCMA的最高親和力結合物，當格式化為雙特異性抗體時，應產生更有效力的分子。圖3顯示可溶性BCMA滴定到單獨的酵母殖株的表面上。每個殖株的MFI值顯示在表14中。
Figure 108118809-A0202-12-0411-1598
Figure 108118809-A0202-12-0412-1599
Figure 108118809-A0202-12-0413-1600
Figure 108118809-A0202-12-0414-1601
Figure 108118809-A0202-12-0415-1602
Figure 108118809-A0202-12-0416-1603
Figure 108118809-A0202-12-0417-1604
Figure 108118809-A0202-12-0418-1605
Figure 108118809-A0202-12-0418-1606
圖4突出顯示了親本PI-61與所選殖株之間的CDRH2差異。感興趣的是位置59(IMGT編號)，該位置作為親本序列中的天冬胺酸，形成潛在的天冬胺酸異構化位點的一部分。該位置已經在經鑒定的序列中突變，主要突變為精胺酸或蘇胺酸。
圖5顯示了在親本PI-61和經鑒定的殖株之間的CDRL2中的另外突變。位置56(IMGT編號)已經在若干序列中從天冬胺酸突變為麩胺酸。大多數 序列的位置61處的脯胺酸突變為亮胺酸。另外，在大多數經鑒定的序列中，位置62已經從絲胺酸突變為精胺酸或色胺酸。
針對所有六輪的篩選條件總結在表15中。
Figure 108118809-A0202-12-0419-1607
8.2.3.文庫2構建和篩選：CDR H3.1變體
選擇PI-61的CDR H3的N-末端半部分用於誘變，因為其含有來自人種系的變異區，並且CDR H3區通常對於與抗原的接觸係重要的。將DNA文庫(下文稱為H3.1)設計為在CDR-H3的位置107-112.2(SGYALHD(SEQ ID NO：530))(IMGT編號)處具有突變。將來自文庫1的輸出用作創建該文庫的輸入，以便於確保所有經鑒定的序列具有突變以去除存在於親本PI-61 CDRH2中的潛在天冬胺酸異構化位點。
將H2/L2輸出scFv DNA進行擴增，用H3.1文庫修飾，與來自pYUNBC4酵母表現運載體的運載體DNA組合，並電穿孔到酵母中使能夠進行最終文庫的同源重組和組裝。
基本上類似於文庫1的篩選(參見上文)來進行文庫2的篩選。除了輪數和各輪之間抗原交替的順序，分選程序和第二試劑基本相同。使用的抗原濃度、締合時間和解離時間也不同，並列於表16中。
Figure 108118809-A0202-12-0420-1608
8.2.4.文庫3構建和篩選：CDR H3.2變體
還選擇PI-61的CDR H3的C-末端半部分用於誘變，因為其含有來自人種系的變異區，並且CDR H3區通常對於與抗原的接觸係重要的。將DNA文庫(下文稱為H3.2)設計為在CDR H3的位置112.1-117(DYYGLDV(SEQ ID NO：531))(IMGT編號)處具有突變。將來自文庫1的輸出用作創建該文庫的輸入，以便於確保所有經鑒定的序列具有突變以去除存在於親本PI-61 CDRH2中的潛在天冬胺酸異構化位點。
將H2/L2輸出scFv DNA進行擴增，用H3.2文庫修飾，與來自pYUNBC4酵母表現運載體的運載體DNA組合，並電穿孔到酵母中使能夠進行最終文庫的同源重組和組裝。
基本上類似於文庫1的篩選(參見上文)來進行文庫3的篩選。除了輪數和各輪之間抗原交替的順序，分選程序和第二試劑基本相同。使用的抗原濃度、締合時間和解離時間也不同，並列於表17中。
Figure 108118809-A0202-12-0420-1609
Figure 108118809-A0202-12-0421-1610
8.3.實例3：使用活化測定篩選親和力成熟的文庫
8.3.1.概述
在實例2中鑒定了親和力成熟的抗BCMA庫，但該等抗體作為scFv展示在酵母表面上。該等抗體序列的一種治療應用係作為雙特異性抗體，以重定向針對表現BCMA的腫瘤細胞的T細胞細胞毒性。為評估該等抗體序列作為雙特異性抗體的效用，將可變結構域序列殖株成異二聚體雙特異性抗體形式(圖6)，在HEK 293細胞中表現並測試在腫瘤細胞上結合BCMA的能力以及使用Jurkat NFAT螢光素酶(JNL)報告基因測定以靶依賴性方式活化T細胞的能力。
8.3.2.CD3共轉染和表現
將實例2的H3.1和H3.2文庫轉化為Fab形式，並亞選殖到具有異二聚體Fc的雙順反子IgG運載體中(圖6)。當與含有與異二聚體Fc融合的抗CD3 scFv的類似運載體一起共轉染時，該等殖株的表現產生異二聚體雙特異性抗體，其中抗BCMA Fab在第一重鏈上，並且抗CD3 scFv在第二重鏈上(圖6)。將按1μg/ml總DNA的兩種運載體的1：1混合物與3μg/ml PEI(40K線性，波利塞斯公司(Polysciences)，沃林頓，賓夕法尼亞州)混合，添加至Expi293細胞(英傑公司)中，並在37℃/8%二氧化碳下伴隨振盪半長5天以便於產生雙特異性抗體。表現後，將該等細胞藉由離心沈澱，並然後藉由0.45μm過濾將條件介質澄清。將該澄清的條件介質直接用於JNL活化測定。
8.3.3.JNL活化測定
使用的靶細胞係過表現食蟹猴BCMA構建體的被工程化的300-19細胞系(塔夫茨大學(Tufts University)，波士頓，麻塞諸塞州)。將該等靶細胞與在RPMI(英傑公司)+10%胎牛血清(VWR Seradigm，拉德諾，賓夕法尼亞州)+2mM L-麩醯胺酸中的JNL報告基因細胞預混合，並添加至384孔白色組織培養板的每個孔中。針對每個96孔樣品板設置一個384孔測試板。將含有測試抗體的條件介質在RPMI中稀釋，並按1：10、1：100、1：1000、和1：10000的最終稀釋，將每個樣品添加至相應含細胞的測試板中的四個孔中。將該等測試板在37℃/5%二氧化碳下孵育5小時，以便於發生NFAT驅動的螢光素酶表現。將該等測試板平衡至室溫，並然後按1：1稀釋將One-Glo(普洛麥格公司(Promega)，麥迪森，威斯康辛州)添加到每個孔中。將該等板在室溫孵育10分鐘，然後使用發光700過濾器在Envision讀板儀(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer))上讀數。使用平均抗體濃度，並使用GraphPad Prism和等式Y=下部+(上部-下部)/(1+10^((LogEC50-X)))擬合數據以獲得每個樣品的近似EC50值。對根據近似EC50排列的前94個殖株進行測序，並且在丟棄不希望的CDR序列(半胱胺酸，推定的修飾位點等)後，選擇72個殖株用於重新測試。除了針對過表現人和食蟹猴BCMA二者的細胞系單獨測試了每個殖株之外，第二次測定與第一次測定類似。另外，對於每種樣品抗體，使用八點三倍稀釋系列，其中最高近似濃度為4000 pM，最低近似濃度為1.83 pM。將該等數據再次用相同的等式擬合，並選擇使用人和食蟹猴BCMA二者得情況下均顯示高效力活化(表18)的排列靠前的殖株用於按比例放大和另外的測試。選殖的VH和VL核苷酸和胺基酸序列示於表19中。
Figure 108118809-A0202-12-0423-1611
Figure 108118809-A0202-12-0423-1612
Figure 108118809-A0202-12-0424-1613
Figure 108118809-A0202-12-0425-1614
Figure 108118809-A0202-12-0426-1615
Figure 108118809-A0202-12-0427-1616
Figure 108118809-A0202-12-0428-1617
Figure 108118809-A0202-12-0429-1618
Figure 108118809-A0202-12-0430-1619
Figure 108118809-A0202-12-0431-1620
Figure 108118809-A0202-12-0432-1621
該等經鑒定的殖株在針對人和食蟹猴BCMA二者的JNL活化測定中具有500pM或更低的EC50值，代表了相較於最初鑒定的殖株PI-61的顯著改善。該親本殖株對人BCMA具有34nM的近似親和力，和對食蟹猴BCMA具有240nM的近似親和力。
圖7顯示了經鑒定的殖株和親本殖株的CDR H2區。特別值得注意的是，在CDRH2的位置59和62(IMGT編號)處的高概率天冬胺酸-甘胺酸異構化位點已經被若干個胺基酸對取代，最常見的是天冬胺酸-天冬胺酸。另外，在大多數成熟的命中中，位置63已經從絲胺酸突變為丙胺酸。
圖8顯示經鑒定的殖株和親本殖株的CDR L2區。所有經鑒定的殖株顯示在位置56處天冬胺酸突變為麩胺酸，並且在位置61處脯胺酸突變為亮胺酸。另外，在大多數殖株中存在位置62處的絲胺酸突變為精胺酸。
圖9顯示經鑒定的殖株和親本殖株的CDR H3區。若干突變富集在經改善的殖株中，包括位置110處丙胺酸突變為麩胺酸、位置111c處天冬胺酸突變為麩醯胺酸，以及位置113到115處酪胺酸-甘胺酸-亮胺酸突變為賴胺酸-脯胺酸-纈胺酸。
8.4.實例4：使用噬菌體展示技術分離抗BCMA抗體
8.4.1.親本殖株R1F2的產生
藉由用生物素化的BCMA蛋白質(人BCMA和食蟹猴BCMA(Ag))包被鏈黴親和素珠來進行淘選。用含有0.05% Tween 20的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)(PBST)洗滌Ag包被的珠，並用2%牛血清白蛋白(BSA)封閉。將噬菌體文庫用2% BSA封閉，並預吸附在空白鏈黴親和素珠上以消除與鏈黴親和素結合的噬菌體。將封閉和預吸附的噬菌體文庫添加至Ag包被的珠中，並在室溫伴隨混合孵育1小時。藉由若干洗滌步驟將非特異性結合的噬菌體洗掉。藉由添加甘胺酸(pH 2)，從鏈黴親和素珠中洗脫特異性結合的噬菌體。將洗脫物轉移到大腸桿菌TG1培養物中用於噬菌體感染。在37℃孵育45分鐘後，將培養物離心；將細菌沈澱重懸浮於新鮮介質中並鋪板於含有胺苄青黴素的瓊脂板上，並在 37℃孵育過夜。將來自每個庫的菌落從板上刮下並用於製備甘油儲備液，或直接用於噬菌體拯救、噬菌體的多株擴增以及用於噬菌體沈澱。
對於每輪選擇，產生在其表面上呈遞Fab片段的新噬菌體顆粒。對於每種噬菌體製劑，將12ml 2x YT/胺苄青黴素/葡萄糖介質用來自相應的文庫(如前述段落所述)或其甘油儲備液的細菌接種，導致OD600為0.1-0.2。在37℃以120rpm將培養物振盪60-90分鐘，直到OD600達到0.45-0.55。然後，以感染複數為20將輔助噬菌體添加至細菌培養物中，隨後在37℃不伴隨振盪孵育30分鐘，並然後在37℃以160rpm伴隨振盪30分鐘。將細菌旋轉沈降，並丟棄含有輔助噬菌體的上清液。將噬菌體感染的細菌重懸浮於20ml 2x YT/Amp/Kan/IPTG介質中，並在25℃以120rpm伴隨振盪孵育過夜。第二天，將來自過夜培養物的細菌沈澱，並收集含有呈遞Fab的噬菌體的上清液。藉由將1/5總體積的預冷卻的PEG/NaCl添加至含有噬菌體的上清液中來進行噬菌體沈澱。將樣品在冰上孵育至少30分鐘直到沈澱性噬菌體的雲狀物變得可見。將沈澱的噬菌體旋轉沈降並重懸浮於PBS中。將經純化的噬菌體用於隨後一輪的淘選。
將最後一輪的淘選庫亞選殖到細菌表現運載體中，並將產生的培養物鋪板於瓊脂板上用於單菌落挑選。從瓊脂板上挑取單株到2個微量滴定板(重複)、主機板和子板(daughter plate)的孔中。將主機板孔用含有胺苄青黴素的2xYT和低糖預填充。在向外生長時，將甘油添加至該等板中並將它們儲存在-80℃。將子板用誘導介質(含有胺苄青黴素的2xYT，和IPTG)預填充。將板在30℃孵育並振盪過夜用於Fab表現。第二天，藉由添加溶菌酶緩衝液裂解表現培養物。
將酶聯免疫吸附測定(ELISA)用於測試Fab(在粗細菌裂解物中)與重組全長BCMA Ag的結合。經由中性抗生物素蛋白包被的板捕獲生物素化的Ag。將板用PBST洗滌，並用2% BSA封閉。將細菌裂解物(含有Fab)添加至板中，孵育和洗滌以去除非特異性結合後，用抗Fab-HRP(辣根過氧化物酶)檢測結合的Fab。在孵育和若干次洗滌後，添加底物並藉由添加0.5N HCl終止顯色。測量450nm處的訊號(吸光度)。
藉由引入預構建的CDR成熟盒文庫的反覆運算CDR優化方法可以增加Fab對其抗原的親和力，同時框架區保持不受影響。在編碼親本Fab片段的運載體中進行成熟文庫的選殖。針對殖株R1F2製備三個文庫：代表2個不同長度的CDR-L3的輕鏈CDR3(CDR-L3)的2個文庫和1個重鏈CDR-H2文庫。藉由限制酶切消化從親本殖株中去除相應的CDR，並與不相關的序列交換以降低親本殖株的背景。在第二個步驟中，去除不相關的序列，並藉由連接反應用含有所希望的多樣化CDR的DNA片段儲庫替換。將連接混合物電穿孔到細菌細胞(TG1F`)中用於文庫擴增。
如上所述進行成熟文庫的淘選，其中在洗滌步驟中提高嚴格性。使用低抗原濃度藉由如上所述的ELISA進行篩選，以從親本譜中區分改善的殖株的譜(圖10)。將所選的殖株重新排列到壓縮板上並測序以確定獨特性並用於隨後的測定。
8.4.2.成熟人抗BCMA抗體的表徵
將生物膜層干涉技術(BLI)用於確定獨特殖株對BCMA蛋白質的親和力。將鏈黴親和素端頭(ForteBio公司)用生物素化的抗原包被，將含有Fab的細菌裂解物稀釋於結合緩衝液中，並將抗原包被的端頭浸入裂解物中用於結 合/締合測量(結合速率(On-Rate))。之後，將端頭浸入緩衝液中以監測解離(解離速率(Off-Rate))。使用Fortebio公司的專有的分析軟體進行表觀KD的計算。鑒定了許多相較於親本R1F2具有改善的親和力的殖株(圖11和圖12；表20)，並隨後將其亞選殖成雙特異性形式用於生產和功能測定。
Figure 108118809-A0202-12-0436-1622
Figure 108118809-A0202-12-0437-1623
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8.5.實例5：抗BCMA x抗CD3雙特異性結合分子的產生和表徵
將抗體PALF01和PALF11(實例4)和H2/L2-20(實例2)轉化為抗BCMA x抗CD3雙特異性形式，其中所得的雙特異性抗體分別被命名為AB1、AB2、和AB3。
8.5.1.材料和方法
8.5.1.1.種系突變(germlining)H2/L2-20候選物以產生AB3
將用於隨後表徵的所有候選物殖株序列與其最接近的人種系進行比對，以確保框架與人抗體儲庫中代表的天然框架接近。來自實例4的殖株與CDR外的人種系序列具有100%同一性，並因此被產生，其中對它們的初始胺基酸序列沒有進一步改變。在可變輕鏈區和可變重鏈區二者中殖株H2/L2-20具有CDR外的突變，並且該等突變突變為最接近的人種系的殘基以產生最終的AB3序列作為最終構建體的基因合成的一部分。
8.5.1.2.呈杵臼結構形式的抗BCMA x抗CD3 IgG1雙特異性抗體的產生
藉由ATUM(紐華克市，加利福尼亞州，美國)進行基因合成。將抗BCMA重鏈合成為可變結構域與恒定hIgG1結構域的融合物，所述恒定hIgG1結構域含有針對臼的突變以促進異源二聚化以及N297A緘默突變。如上所述合成輕鏈質粒。將抗CD3臂作為與恒定hIgG1結構域融合的單鏈片段可變CD3產生，所述恒定hIgG1結構域含有針對杵的突變，以促進異源二聚化以及N297A緘默突變。使雙特異性抗體在HEK293細胞中暫態共表現。簡言之，使用PEI Max作為轉染試劑進行轉染。對於小規模(<5L)轉染，使細胞在加濕的培養箱(85%)中、在5% CO2下、在定軌振盪器(115rpm)上的搖瓶中生長。將抗BCMA輕鏈和重鏈質粒與抗CD3質粒按2：2：3的比率與PEI組合，最終比率為1 DNA：3 PEI。將1mg/L的質粒培養物用於按50萬個細胞/mL血清介質進行轉染。表現5天后，經由離心和過濾將介質澄清來收穫抗體。經由抗CH1親和力批層析(affinity batch chromatography)(CaptureSelect IgG-CH1親和力基質(CaptureSelect IgG-CH1 Affinity Matrix)，賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州，美國)或蛋白質A親和力批層析(MabSelect®SuRe，GE醫療生命科學公司集團(GE Healthcare Life Sciences)，烏普薩拉，瑞典)進行純化。以針對每100mL上清液1mL樹脂的比率添加樹脂，並使其分批結合長達4小時。向一次性柱載入上清液，使所述上清液借助重力排出並用20 CV的PBS洗滌。將抗體用20 CV的20mM檸檬酸鹽、125mM NaCl、50mM蔗糖(pH 3.2)洗脫。將洗脫的IgG蛋白質用1M檸檬酸鈉調節至pH 5.5。如果抗體含有聚集體，使用Hi Load 16/60 Superdex 200級柱(GE醫療生命科學公司集團，烏普薩拉，瑞典)進行製備型尺寸排阻層析作為最終的精修步驟。
8.5.1.3.抗BCMA-抗CD3二價和三價結合分子的產生
製備呈圖1C所示形式的二價結合分子和呈圖1H所示形式的三價結合分子。
如上所述進行基因合成。將抗BCMA重鏈合成為可變結構域與恒定hIgG1結構域的融合物，所述恒定hIgG1結構域含有突變L368D/K370S以促進異源二聚化以及E233P/L234V/L235A/G236del/S267K緘默突變。如上所述合成輕鏈質粒。將針對二價BBM的抗CD3臂作為與恒定hIgG1結構域融合的單鏈片段可變CD3產生，該等恒定hIgG1結構域含有突變S364K/E357Q，以促進異源二聚化以及E233P/L234V/L235A/G236del/S267K緘默突變。將針對三價BBM的抗CD3臂作為抗BCMA重鏈Fab與單鏈片段可變CD3的融合物產生，所述單鏈片段可變CD3與恒定hIgG1結構域融合，所述恒定hIgG1結構域含有突變S364K/E357Q，以促進異源二聚化以及E233P/L234V/L235A/G236del/S267K緘默突變。使BBM在HEK293細胞中暫態共表現。簡言之，使用PEI Max作為轉染試劑進行轉染。對於小規模(<5L)轉染，使細胞在加濕的培養箱(85%)中、在5% CO 2 下、在定軌振盪器(115rpm)上的搖瓶中生長。將抗BCMA輕鏈和重鏈質粒以及抗CD3質粒與PEI組合，最終比率為1 DNA：3 PEI。將1mg/L的質粒培養物用於按50萬個細胞/mL血清介質進行轉染。表現5天后，經由離心和過濾將介質澄清來收穫BBM。經由抗CH1親和力批層析(CaptureSelect IgG-CH1親和力基質(CaptureSelect IgG-CH1 Affinity Matrix)，賽默飛世爾科技公司，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州，美國)或蛋白質A親和力批層析(MabSelect®SuRe，GE醫療生命科學公司集團(GE Healthcare Life Sciences)，烏普薩拉，瑞典)進行純化。以針對每100mL上清液1mL樹脂的比率添加樹脂，並使其分批結合長達4小時。向一 次性柱載入上清液，使所述上清液借助重力排出並用20 CV的PBS洗滌。將BBM用20 CV的20mM檸檬酸鹽、125mM NaCl、50mM蔗糖(pH 3.2)洗脫。將洗脫的IgG蛋白質用1M檸檬酸鈉調節至pH 5.5。如果BBM含有聚集體，使用Hi Load 16/60 Superdex 200級柱(GE醫療生命科學公司集團，烏普薩拉，瑞典)進行製備型尺寸排阻層析法作為最終的精修步驟。將含有同型二聚體的樣品經由製備型陽離子交換層析法進行純化。
8.5.1.4.BCMA x CD3 BBM序列
將實例5中製備的構建體的胺基酸和DNA序列示出在表21中。
Figure 108118809-A0202-12-0447-1631
Figure 108118809-A0202-12-0448-1632
Figure 108118809-A0202-12-0449-1633
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Figure 108118809-A0202-12-0494-1682
8.5.1.5.藉由溶液平衡滴定法測定親和力
進行溶液平衡滴定(SET)以產生雙特異性BCMA結合分子的表觀KD。在這種形式中，將重組人和重組食蟹猴BCMA以低濃度包被在MSD板上，使得複合物濃度理想地低於KD。固定雙特異性抗體並在幾個濃度(1nM、0.1nM、0.01nM)下測試，並且將每種濃度與滴定的BCMA在溶液中一起預孵育。使該複合物預孵育過夜。然後將該混合物添加到板上進行短暫孵育，以便於捕獲游離的雙特異性抗體。檢測到的游離雙特異性抗體越多，相互作用越弱，並因此親和力越弱。簡言之，將抗原在25μl PBS中按0.2-0.3μg/ml包被在標準結合MSD板(Meso-Scale Discovery公司，384孔：MSD目錄號L21XA，96孔：MSD目錄號L15XA)上並在4℃孵育過夜。
將雙特異性抗體在孵育緩衝液(含有2% BSA(西格瑪公司(Sigma)目錄號A4503)和1% Tween20和1% Triton-X(西格瑪公司目錄號234729)的PBS)中稀釋至固定濃度(例如10 pM)，並且添加至孵育緩衝液中的連續稀釋的抗原裡。藉由在室溫孵育過夜使樣品達到平衡。
將板在洗滌緩衝液(含有0.05% Tween 20的PBS)中洗滌3次，並用100μl孵育緩衝液在室溫封閉2小時。然後將板在洗滌緩衝液中洗滌3次。將含有雙特異性抗體(固定濃度)和抗原(滴定)的樣品添加至板(25μl)中，並在室溫孵育15分鐘。然後將板在洗滌緩衝液中洗滌3次。然後添加25μl檢測抗體(抗人(山羊)Sulfo-TAG，在孵育緩衝液中1：1000，MSD目錄號R32AJ-1)，並在室溫孵育30分鐘。然後將板在洗滌緩衝液中洗滌3次，並添加50μl的1x MSD Read緩衝液T(含表面活性劑，MSD目錄號R92TC-1)。然後在MSD Spector成像儀6000上讀取板。
使用GraphPad Prism軟體v4分析數據，從每個值中減去背景(不含Fab的孔的平均值)。將X軸的值(溶液中抗原的濃度)轉化為log10x。
根據以下模型擬合KD值(KD)：
Y=(Top-((Top/(2×Fab))×((((10^x)+Fab)+KD)-((((((10^x)+Fab)+KD)×(((10^x)+Fab)+KD))-((4×(10^x))×Fab))^0.5))))
Top=在抗原濃度=0處的訊號
x=溶液中BCMA的濃度
Fab=應用的單價分析物(Fab)的濃度
8.5.2.結果
表22中顯示了所測試的每個BCMA結合臂的表觀親和力。
Figure 108118809-A0202-12-0495-1683
8.6.實例6：NSG小鼠中KMS11-Luc多發性骨髓瘤原位腫瘤模型的過繼轉移適應中二價和三價BCMA-CD3 AB1和AB2的抗腫瘤活性
8.6.1.材料和方法
測試了二價和三價BCMA-CD3 AB1和AB2在NSG小鼠中KMS11-Luc多發性骨髓瘤原位腫瘤模型的過繼轉移適應中的抗腫瘤活性。
在第0天，收穫KMS11-Luc細胞，並按10 x 10 6 個細胞/mL的濃度懸浮於漢克斯平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution，HBSS)中。向約6周齡的雌性NOD.Cg-Prkdc scid Il2rg tm1Wjl /SzJ小鼠(NSG小鼠)(傑克遜實驗室公司(Jackson Laboratories)，緬因州)的側尾靜脈中靜脈內(IV)注射1 x 10 6 個KMS11-Luc細胞(以100μL的體積計)。
腫瘤接種後7天，每隻小鼠經由在側尾靜脈中IV注射接受10 x 10 6 個外周血單核細胞(PBMC)(以100μL的體積計)的過繼轉移(AdT)。先前從人白細胞單采術樣品(leukopak)中分離PBMC，冷凍並儲存在氣相液氮罐中的Cryostor10介質中直至使用。就在AdT之前，將PBMC解凍並按100X10 6 個細胞/ml的濃度懸浮於漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)中。
當腫瘤負荷(TB)達到經由生物發光測量的約1.0 x 10 7 個光子/秒(p/s)的平均值時，按0.03mg/kg、0.3mg/kg、或3.0mg/kg的劑量水平用單次IV給予二價BCMA-CD3 AB1、三價BCMA-CD3 AB1、二價BCMA-CD3 AB2或三價BCMA-CD3 AB2來處理小鼠(n=5/組)。將每種抗體的抗腫瘤活性與接受腫瘤植入和AdT但未接受處理(腫瘤+AdT)的未處理對照組進行比較。包括僅植入腫瘤的組以計量用未處理對照中觀察到的同種異體反應。根據個體小鼠體重，按10 mL/kg給予所有處理。藉由腫瘤負荷的變化比對未治療的對照中的變化的百分比(%△T/△C)或%消退來確定抗腫瘤活性。
每週記錄兩次腫瘤負荷和體重。使用生物發光成像系統(IVIS200，珀金埃爾默公司)藉由生物發光訊號強度(以p/s表示)測量腫瘤負荷。藉由腫瘤負荷的變化比對對照的百分比(%△T/△C)，使用以下公式測定抗腫瘤活性：100 X △TB治療，時間/△TB對照組，時間(如果△TB
Figure 108118809-A0202-12-0497-388
0)；或消退百分比：(-1 X(100 X(TB最終-TB初始/TB初始)(如果△TV<0)，TB初始係在治療開始的當天的腫瘤負荷(%△T/△C值<42%被認為係具有抗腫瘤活性)。使用以下公式測定體重變化百分比：100 X((BW時間-BW初始)/BW初始)。用Graphpad Prism軟體(版本7.03)進行使用具有鄧尼特多重比較測試的單向方差分析(One-way ANOVA)的統計分析。
在KMS11-Luc植入後第36天，來自未處理的對照組的所有動物由於腫瘤負荷而被執行安樂死。
8.6.2.結果
8.6.2.1.二價和三價BCMA-CD3 AB1的抗腫瘤活性
按0.3mg/kg和3.0mg/kg用二價BCMA-CD3 AB1進行抗體治療導致顯著的腫瘤消退，分別為57.8%和85.3%。按0.03mg/kg用二價BCMA-CD3 AB1進行抗體治療未展示出顯著的抗腫瘤活性(67.4%△T/△C值)。按0.3mg/kg(2.4%△T/△C)和3.0mg/kg(73.6%消退)，用三價BCMA-CD3 AB1進行抗體治療導致顯著的抗腫瘤應答。按0.03mg/kg用三價BCMA-CD3 AB1進行抗體治療在該模型中無活性(表23，圖13)。
Figure 108118809-A0202-12-0498-1684
不存在用二價或三價BCMA-CD3 AB1治療的抗體相關的體重減輕。藉由用二價和三價BCMA-CD3 AB1治療觀察到的體重變化很可能是由於移植物抗宿主病(GvHD)的發作。體重減輕係疾病負荷和GvHD發作二者的端點參數。在PBMC注射後35-42天(腫瘤植入後28-35天)，動物開始表現出由GvHD導致的體重減輕。具有高腫瘤負荷的動物還表現出與疾病負荷相關的體重減輕。 在研究的過程中，體重相對於腫瘤植入當天的初始測量值有所增加(表23，圖14)。然而，在研究結束時，相對於峰值增加觀察到的體重減輕指示GvHD和疾病負荷引起的體重減輕。該研究具有最小同種異體反應(圖13)。
8.6.2.2.二價和三價BCMA-CD3 AB2的抗腫瘤活性
用二價BCMA-CD3 AB2進行的抗體治療導致顯著的抗腫瘤活性。0.03mg/kg的二價BCMA-CD3 AB2導致%△T/△C值為0.9%，並且0.3mg/kg和3.0mg/kg分別實現90.7%和91.7%消退。用三價BCMA-CD3 AB2進行治療導致顯著的抗腫瘤應答，其中對於0.03mg/kg和0.3mg/kg劑量水平，%△T/△C值分別為2.4%和5.7%。3.0mg/kg的三價BCMA-CD3 AB2實現96.8%消退(表24，圖13)。
Figure 108118809-A0202-12-0499-1685
Figure 108118809-A0202-12-0500-1686
不存在用二價或三價BCMA-CD3 AB2治療的抗體相關的體重減輕。在該研究結束時，針對該構建體，未觀察到由於GvHD發作引起的體重減輕(表24，圖14)。該研究具有最小同種異體反應(圖13)。
8.7.實例7：NSG小鼠中KMS11-Luc多發性骨髓瘤原位腫瘤模型的過繼轉移適應中二價和三價BCMA-CD3 AB1、AB2、和AB3的抗腫瘤活性
8.7.1.材料和方法
實例7中使用的材料和方法對應於實例6中使用的材料和方法，除了在KMS11-Luc植入後第38天，來自未處理的對照組的所有動物由於腫瘤負荷而被執行安樂死，並且剩餘的動物在第40天被執行安樂死。
8.7.2.結果
8.7.2.1.二價和三價BCMA-CD3 AB1的抗腫瘤活性
用二價BCMA-CD3 AB1進行抗體治療導致顯著的抗腫瘤活性。0.03mg/kg的二價BCMA-CD3 AB1導致%△T/△C為24.7%。按0.3mg/kg和3.0mg/kg，二價BCMA-CD3 AB1分別導致50.7%和22.7%的消退。按0.03mg/kg(2.6%%△T/△C)、0.3mg/kg(64.2%消退)、和3.0mg/kg(89.5%消退)，三價BCMA-CD3 AB1治療導致顯著的抗腫瘤應答(表25，圖15)。
Figure 108118809-A0202-12-0501-1687
不存在用二價或三價BCMA-CD3 AB1治療的抗體相關的體重減輕。藉由用二價和三價BCMA-CD3 AB1治療觀察到的體重變化很可能是由於GvHD的發作。體重減輕係疾病負荷和GvHD發作二者的端點參數。在PBMC注射後35-42天(腫瘤植入後28-35天)，動物開始表現出由GvHD導致的體重減輕。具有高腫瘤負荷的動物還表現出與疾病負荷相關的體重減輕。在研究的過程中，體重相對於腫瘤植入當天的初始測量值有所增加(表25，圖16)。然而，在研究結束時，相對於峰值增加觀察到的體重減輕指示GvHD和疾病負荷引起的體重減輕(表25，圖16)。
8.7.2.2.二價和三價BCMA-CD3 AB2的抗腫瘤活性
按0.3mg/kg和3.0mg/kg，二價BCMA-CD3 AB2抗體治療導致顯著的抗腫瘤活性，按0.03mg/kg和0.3mg/kg，分別實現%△T/△C值為33.3%和0.4%。按3.0mg/kg，二價BCMA-CD3 AB2實現96%消退。用三價BCMA-CD3 AB2進行的所有治療均導致顯著的抗腫瘤應答，針對0.03mg/kg劑量導致66.1%的消退，針對0.3mg/kg劑量導致80.8%的消退，以及針對3.0mg/kg劑量導致69.3%的消退(表26，圖15)。
Figure 108118809-A0202-12-0502-1688
Figure 108118809-A0202-12-0503-1689
不存在用二價或三價BCMA-CD3 AB2治療的抗體相關的體重減輕。用二價和三價BCMA-CD3 AB2的治療觀察到的體重變化很可能是由於GvHD的發作。體重減輕係疾病負荷和GvHD發作二者的端點參數。在PBMC注射後35-42天(腫瘤植入後28-35天)，動物開始表現出由GvHD導致的體重減輕。具有高腫瘤負荷的動物還表現出與疾病負荷相關的體重減輕。在研究過程中，體重相對於在腫瘤植入當天的初始測量值有所增加(表26，圖16)。然而，在研究結束時， 相對於峰值增加觀察到的體重減輕指示GvHD和疾病負荷誘導的體重減輕(表26，圖16)。
8.7.2.3.二價和三價BCMA-CD3 AB3的抗腫瘤活性
二價BCMA-CD3 AB3導致顯著的抗腫瘤活性，其中按0.03mg/kg、0.3mg/kg和3.0mg/kg，消退%分別為87.6%、91.3%、和85.2%。用三價BCMA-CD3 AB3進行治療導致顯著的抗腫瘤應答。按0.03mg/kg，三價BCMA-CD3 AB3導致%△T/△C值為29.0%，並且按0.3mg/kg和3.0mg/kg，分別導致85.4%和90.4%消退(表27，圖15)。
Figure 108118809-A0202-12-0504-1690
Figure 108118809-A0202-12-0505-1691
不存在用二價或三價BCMA-CD3 AB3治療的抗體相關的體重減輕。藉由用二價和三價BCMA-CD3 AB3進行治療觀察到的體重變化很可能是由於GvHD的發作。體重減輕係疾病負荷和GvHD發作二者的端點參數。在PBMC注射後35-42天(腫瘤植入後28-35天)，動物開始表現出由GvHD導致的體重減輕。具有高腫瘤負荷的動物還表現出與疾病負荷相關的體重減輕。在研究的過程中，體重相對於腫瘤植入當天的初始測量值有所增加(表27，圖16)。然而，在研究結束時，相對於峰值增加觀察到的體重減輕指示GvHD和疾病負擔引起的體重減輕(表27，圖16)。
8.8.實例8：BCMAxCD3雙特異性抗體介導的體外T細胞的BCMA + MM細胞裂解
8.8.1.概述
在重定向的T細胞細胞毒性(RTCC)測定中，測量二價和三價形式的BCMA x CD3雙特異性抗體AB1、AB2、和AB3介導人T細胞的多發性骨髓瘤(MM)細胞系裂解的效力。將5個MM細胞系((NCI-H929、MM1S、MOLP8、U266B1、MC116)和BCMA陰性對照細胞系(NALM6)用作靶細胞。
8.8.2.材料和方法
使用慢病毒顆粒(金塔公司(GenTarget Inc)，目錄號LVP435)轉導BCMA + MM系(NCI-H929、MM1S、MOLP8、U266B1、MC116)以及BCMA-對照細胞系(NALM6)以組成型表現螢光素酶。使用BV421標記的抗BCMA Ab(殖株19F2，博奇公司(Biolegend)357520，在BD LSRFortessa上獲得數據，並使用FlowJo,v10進行分析)藉由流動式細胞測量術測定BCMA的細胞表面表現。
從健康人供者的周圍血液中分離人T細胞。第一，使用Ficoll-Paque PLUS(GE醫療集團(GE Healthcare)#17-1440-02)密度梯度儀對供者血液的外周血單核細胞(PBMC)分級。然後根據製造商推薦的方案(美天旎公司#130-096-535)藉由陰性選擇從PBMC中分離T細胞。在一些研究中，按效應細胞：靶細胞(E：T)比率為3：1或6：1將新鮮分離的T細胞直接用作RTCC測定中的效應細胞。在其他研究中，使用人T-Activator CD3/CD28戴諾磁珠(Gibco公司#11132D)將分離的T細胞進一步擴展9天，然後以磁力方式去除珠並作為存活的冷凍等分試樣儲存在液氮中。在RTCC測定中將擴展的T細胞用作效應T細胞，其中將該等細胞從冷凍等分試樣中解凍，計數並按效應細胞：靶細胞(E：T)比率為3：1立即使用。
對於使用新鮮T細胞的RTCC測定，將靶細胞按25,000個細胞/孔與75,000或150,000個細胞/孔效應細胞(新鮮分離的T細胞)一起鋪板於T細胞介質(TCM)中的科斯塔爾公司(Costar)96孔板(康寧公司(Corning)3904)上。對於使用擴展的T細胞的RTCC測定，將靶細胞按7,500個細胞/孔與22,500個細胞/孔效應細胞(擴展的T細胞)一起鋪板於TCM中的384孔板(科斯塔爾公司3765)上。TCM係基於RPMI/1640的，其中添加有10% FBS、2mM L-麩醯胺酸、0.1mM 非必需胺基酸、1mM丙酮酸鈉、10mM HEPES、0.055mM 2-巰基乙醇(分別係Gibco公司22400089、16140、25030-081、11140-050、11360-070、15630-080、21985-023)。將雙特異性抗體單獨以連續稀釋液進行稀釋並添加到孔中。將測定在37℃/5% CO2下孵育48小時(新鮮T細胞)或20小時(擴展的T細胞)，隨後根據製造商的方案測量螢光素酶活性以指示靶細胞活力(BrightGlo，普洛麥格公司(Promega)#E2650)。將僅不具有T細胞或抗體的靶細胞用作100%螢光素酶活性(100%活力)的對照。使用Spotfire分析數據，其中使用邏輯回歸曲線擬合計算EC50值。
8.8.3.結果
NCI-H929表現高水平的BCMA，MM1S、MOLP8、和U266B1具有中等水平的BCMA表現，而MC116顯示低水平的細胞表面BCMA(圖17)。對照細胞系NALM6未顯示出可檢測的BCMA表現。所有測試的二價和三價抗體均對BCMA + 多發性骨髓瘤(MM)細胞具有選擇性，並藉由擴展的T細胞介導有效力的RTCC活性(圖18)。在所有二價抗體中，RTCC活性與抗BCMA親和力相關。對於中等親和力的抗BCMA結合物，BCMA-CD3 AB2(三價AB2)在BCMA 中 和BCMA 低 MM細胞上(而不是在BCMA 高 MM細胞上)顯示出比二價AB2更優越的活性。對於高或低親和力抗BCMA結合物，BCMA-CD3 AB3和AB1(三價形式)在大多數測試的細胞系中沒有顯示出優於二價形式的明顯優勢。類似地，當將新鮮分離的T細胞用作效應細胞時，BCMA-CD3抗體介導在BCMA+ MM細胞系上的RTCC(圖19A和圖19B)，表明不需要T細胞的體外預活化。
8.9.實例9：在BCMA + MM細胞的存在下BCMAxCD3雙特異性抗體誘導T細胞活化
8.9.1.概述
一些MM患者具有低T細胞計數和高腫瘤負荷，並且已經顯示MM細胞表現阻遏T細胞細胞毒性的檢查點分子。因此，T細胞活化和增殖係雙特異性Ab給予的所希望的結果。在靶細胞的存在下，藉由測量由雙特異性抗體AB1、AB2、和AB3介導的細胞介素分泌和T細胞增殖來測定T細胞活化的程度。
8.9.2.材料和方法
8.9.2.1.細胞介素分泌
在48小時，使用新鮮T細胞測量RTCC測定的上清液中的細胞介素。將96孔板以500 xg離心5分鐘，並且收穫上清液，並根據製造商的方案使用V-Plex促炎性系列I(人)套組(kit)(V-Plex Pro-inflammatory Panel I(human)Kit)(MesoScale Discovery公司，目錄號K15049D-4)進行細胞介素定量。
8.9.2.2.T細胞增殖
在測定當天照射MM1S和MC116靶細胞，並且在T細胞介質(TCM)中的科斯塔爾公司96孔板(康寧公司，目錄號3904)上按60,000個細胞/孔的密度鋪板。如實例8中所述，從健康的供者血液中新鮮分離T細胞。根據製造商的方案，將分離的T細胞用2.5uM細胞痕量紫(Cell Trace Violet)標記，並然後按E：T比率為1：1與靶細胞共培養。將範圍從0.005 pM-10,000 pm的BCMA-CD3抗體的稀釋系列添加至細胞中，並將板在5% CO2、37℃培養箱中孵育96小時。此後，收穫細胞，根據製造商的說明用人TruStain FcX(Fc Block)[博奇公司，目錄號422302]處理，並然後藉由在4℃孵育30分鐘用可固定活力染料eFlour 780(Fixable Viability Dye eFlour 780)(賽默飛世爾科技公司，目錄號65-0865-14)染色。然後洗滌細胞，並藉由在4℃孵育30分鐘用PerCP-Cy5.5軛合的抗人CD3 mAb(博奇公司，目錄號317336)染色。然後將樣品在BD LSR Fortessa上運行，並使用FlowJo分析以測定基於細胞痕量紫染料的CD3染色和稀釋的%增殖的CD3+ T細胞。
8.9.3.結果
在與BCMA + MM1S或MC116細胞共培養後，所有二價和三價BCMA-CD3抗體均能夠從T細胞中誘導IFNγ和TNFα細胞介素分泌(圖20A-B)。分泌的細胞介素的水平與雙特異性抗體的親和力相關。值得注意的是，三價抗體比相應的二價抗體誘導更低的TNFα分泌。將非靶向RSV-CD3抗體用作陰性對照，除了在測試的最高濃度處外均檢測到最低的細胞介素分泌。數據表明，僅如由BCMA-CD3抗體介導的T細胞的靶特異性接合和活化誘導穩健的細胞介素分泌。
在BCMA + MM細胞系的存在下，所有六種BCMA-CD3抗體均以劑量依賴性方式促進T細胞增殖(圖21)。陰性對照RSV-CD3 Ab僅在高濃度(>1μM)時刺激T細胞增殖，表明BCMA和CD3結合臂的同時接合對於T細胞增殖的有效力誘導係必需的，這與RTCC活性和細胞介素分泌相一致。對於二價形式，T細胞增殖的效力與抗體的親和力相關。此外，增殖程度可取決於細胞表面BCMA的密度，因為與BCMA 中 MM1S細胞相比，BCMA 低 MC116細胞誘導更低效的T細胞增殖。
8.10.實例10：多發性骨髓瘤細胞系KMS11對用γ分泌酶抑制劑治療的應答的時間進程
8.10.1.概述
用GSI處理MM細胞抑制BCMA作為循環可溶性因子的脫落，導致BCMA在細胞表面上積累。為確定GSI活性的動力學，用GSI處理KMS11細胞。在42小時的時間進程中收集樣品以測量sBCMA(脫落的BCMA)和mBCMA(膜BCMA)。進行研究以測定細胞對GSI處理的反應速度有多快，並測定在預處理和藥物去除後GSI處理的效果持續多長時間。
8.10.2.材料和方法
8.10.2.1.KMS11細胞的GSI處理
將KMS11細胞在6孔板中按4 x 10 6 個細胞/孔在補充有20% FBS(Gibco公司#11875-085，Seradigm公司#1500-500)/孔的4mL RPMI1640中培養。在DMSO中以10mM製備GSI儲備溶液，並且分別對於LY411575(西格瑪公司#SML0506)按2nM或對於PF03084014(斯萊克化學公司(Selleckchem)#S8018)按200nM的終濃度添加至細胞中。將細胞在37℃/5% CO 2 下孵育，並在以下時間點處收集樣品：0、1、2、4、6、8、12、18、24、30和42小時。藉由如下所概述的ELISA和流動式細胞測量術評估所收集的樣品中的BCMA表現。
除了僅用LY411575處理KMS11細胞過夜(22小時)之外，如上進行預處理研究。用3體積的生長介質將細胞洗滌兩次，並用不含有GSI的新鮮生長介質重新鋪板至最初的4mL體積。將細胞在37℃/5% CO2下孵育，並在以下時間點處收集樣品：0、1、2、4、6、8、12、18、24、30和42小時。0小時係過夜處理和洗滌後的起始點。
8.10.2.2.藉由流動式細胞測量術分析體外BCMA膜表現
對於每個所收集的樣品，藉由離心沈澱細胞。將上清液轉移至新鮮的板中並在-20℃下冷凍用於之後藉由ELISA進行分析。將細胞沈澱重懸浮於 50μL含有BSA(美天旎公司#130-091-222，130-091-376)的MACS緩衝液中，並用抗BCMA-PE(博奇公司#357504，3：50稀釋)在4℃染色30分鐘。將細胞洗滌，在10%中性緩衝福馬林(VWR #16004-126)中固定20分鐘，並儲存在4℃直到收集了所有時間點的樣品。在BD LSR Fortessa儀器上藉由流動式細胞測量術一起分析來自所有時間點的樣品。將FlowJo v10軟體用於分析。比率為GSI處理的孔的PE(BCMA)的平均螢光強度(MFI)除以未處理的KMS11孔的MFI。在Tibco Spotfire或Graphpad Prism軟體中，將該等比率針對GSI的濃度繪圖。
在提供BCMA的受體密度的情況下，使用量子簡化細胞珠(Quantum Simply Cellular beads)(班斯實驗室(Bangs Laboratories)#815)，根據供應商提供的方案，測定KMS11細胞上的抗BCMA抗體結合能力(ABC)。ABC係每個細胞的受體數量的估計值。
8.10.2.3.藉由ELISA測量脫落的BCMA水平
根據供應商提供的方案(R&D系統公司(R&D Systems)#DY193)，藉由ELISA測定在不同時間點收集和冷凍的上清液中的sBCMA水平。簡言之，重組人BCMA-Fc蛋白質包括在套組中，並用於產生標準曲線。測定所收集的樣品並從標準曲線外推出sBCMA濃度。將如藉由套組測定的定量值除以5.5以校正在套組中作為標準曲線使用的BCMA-Fc融合蛋白(32,554.6Da)和內源性脫落的BCMA細胞外結構域的質量(5,899.3Da)之間的分子量差異。在Tibco Spotfire或Graphpad Prism軟體上針對GSI的濃度對結果繪圖。
8.10.3.結果
當用LY411575或PF03084014處理時，來自KMS11細胞的sBCMA濃度顯示未隨時間而增加(圖22A，黑線)，而在未處理的細胞中觀察到sBCMA 隨時間穩定增加(圖22A，灰線)。對於用LY411575或PF03084014處理的KMS11細胞，mBCMA水平隨時間增加(圖22B，黑線)，但對於未處理的KMS11細胞所述水平維持恒定。
結果表明，GSI作用迅速，其中在膜BCMA中的增加僅在1小時內觀察到，並且在6小時時具有接近最大的效果。在細胞培養中，GSI繼續抑制脫落的BCMA並增強膜BCMA水平持續超過30小時。
在GSI預處理和去除(洗滌掉)後，來自KMS11細胞的sBCMA濃度保持低水平，其中隨著時間增加非常緩慢，而未處理的細胞表現出更快的sBCMA積累(圖23A)。在未處理的細胞中mBCMA水平隨時間維持恒定(圖23B)。相反，在GSI處理的KMS11細胞上的mBCMA密度在4小時時達到最大水平，並且持續在比未處理細胞高約12倍的水平，直到30小時時間點處才降低(圖23B)。
數據顯示經過夜處理，GSI對sBCMA和mBCMA的作用可在去除藥物(洗滌掉)後持續長達30小時。
8.11.實例11：與GSI組合的二價AB3的活性
8.11.1.概述
當與GSI組合給藥時，進行重定向的T細胞細胞毒性(RTCC)測定來研究二價AB3活性的增強。用二價AB3和三種不同的GSI的多種劑量範圍組合以8x8矩陣方式進行測定。
8.11.2.材料和方法
8.11.2.1.健康人T細胞分離和擴增
從健康人供者的周圍血液中分離人T細胞。第一，使用Ficoll-Paque PLUS(GE醫療集團(GE Healthcare)#17-1440-02)密度梯度儀對供者血液的外周血單核細胞(PBMC)分級。然後根據製造商推薦的方案(美天旎公司#130-096-535)藉由陰性選擇從PBMC中分離T細胞。使用人T-Activator CD3/CD28戴諾磁珠(Gibco公司#11132D)將分離的T細胞進一步擴展9天，然後以磁力方式去除珠並作為存活的冷凍等分試樣儲存在液氮中。在RTCC測定中將擴展的T細胞用作效應T細胞，其中將該等細胞從冷凍等分試樣中解凍，計數並按效應細胞：靶細胞(E：T)比率為3：1立即使用。
8.11.2.2.RTCC測定
將靶MM細胞系KMS11轉導以組成型表現螢光素酶，所述螢光色酶被用於測量細胞活力/存活率。將KMS11細胞沈澱，並就在鋪板前重懸浮於新鮮介質中以去除可能存在的任何基礎水平的脫落BCMA。將25μL TCM中的2,500個KMS11-luc靶細胞添加至384孔板的孔中。將50nL連續稀釋的二價AB3和GSI溶液(LY411575、PR03084014、和BMS0708163)以聲學方式分配到測定板的相應孔中。如上所述，將7,500個擴展的T細胞添加至20μL TCM中的測定板的相應孔中。將測定在37℃/5% CO2下孵育20小時，隨後根據製造商的方案測量螢光素酶活性以指示靶細胞活力(BrightGlo，普洛麥格(Promega)#E2650)。僅不具有T細胞或抗體的靶細胞(KMS11)用作對照並代表100%螢光素酶活性(100%活力)。使用Spotfire軟體將數據繪圖並分析，其中使用S形的、4-參數、非線性回歸曲線擬合計算EC50值。
8.11.3.結果
在RTCC測定中，二價AB3顯示出對KMS11細胞死亡的劑量依賴性作用。隨著GSI濃度在二價AB3存在下增加，應答曲線向左移動，並且與三種GSI中的每一種組合發生：LY411575(圖24A)、PF03084014(圖24B)、和BMS0708163(圖24C)。
LY411575在7.8pM處或更低時對二價AB3活性無作用，在31.2pM處具有小作用，並且在濃度為125pM處或更高時對二價AB3效力具有顯著的增強。類似地，PF03084014在3nM處顯示出適度的增強，並且在12nM處或更高處顯示出顯著的增強。對於BMS-708163，在8nM處觀察到適度的增強，並且在31nM處或更高處觀察到顯著的增強。藉由GSI組合對二價AB3的效力的最大增強係10至15倍(圖3C中的EC50值)。該等結果表明，當與GSI組合給藥時，二價AB3的RTCC效力協同增強。
8.12.實例12：針對BCMA脫落抑制、Notch傳訊抑制以及與二價AB3的協同作用的GSI有效劑量範圍
8.12.1.概述
在不同測定中使用相同的GSI濃度以覆蓋和比較GSI的有效劑量範圍。重新測量GSI對KMS11細胞的sBCMA和mBCMA的作用以匹配與二價AB3組合使用的相同濃度。為測定用於NOTCH抑制的GSI的有效劑量範圍，將HPB-ALL細胞用GSI處理，並且評估NOTCH靶轉錄物的mRNA。將GSI對二價AB3的RTCC EC50值的作用(圖24)針對GSI的濃度繪圖，以覆蓋並比較有效劑量範圍。
8.12.2.材料和方法
8.12.2.1.KMS11細胞的GSI處理
將KMS11細胞在96孔板中按50,000個細胞/孔以終體積為100μL培養，所述培養液包括在補充有20% FBS(Gibco公司#11875-085，Seradigm公司#1500-500)的RPMI1640中GSI的12點、5倍連續稀釋液。在稀釋前LY411575(西格瑪公司#SML0506)的起始濃度係1μM。在稀釋前，PF03084014(斯萊克化學公司#S8018)和BMS-708163(斯萊克化學公司#S1262)的起始濃度係10μM。將細胞在37℃/5% CO2下孵育20小時。將細胞沈澱，收集上清液用於ELISA測定脫落的BCMA水平，並根據實例10中所述之方法對細胞沈澱染色以用於流動式細胞測量術評估BCMA膜表現水平。在Tibco Spotfire軟體中對結果繪圖。
8.12.2.2.NOTCH傳訊抑制測定
培養T細胞白血病細胞系HBP-ALL(DSMZ #ACC483)，並以與如上所述KMS11細胞相同的方式對其進行處理。將細胞在37℃/5% CO2下孵育29小時，沈澱並用緩衝液RLT(凱傑公司(Qiagen))裂解。根據供應商提供的方案，使用RNeasy mini(凱傑公司#74106)純化RNA。根據供應商提供的方案(ABI#4322171)，將所得RNA用於合成cDNA。藉由qPCR，在ABI7900儀器上，使用TaqMan通用PCR預混合液(TaqMan universal PCR master mix)(ABI 4304437)，並且根據供應商提供的方案評估各自與人親環蛋白A內源性對照(ABI 4326316RE)複合用於模板標準化的下游Notch靶基因HES1和DTX1(ABI # Hs_0017878.m1，Hs_01114113.m1)的轉錄水平。將所得的閾值循環(CT)值用於確定與未處理的對照相比每種基因的相對表現。對於每個孔，從靶基因的CT中減去內源性對照的CT(Delta CT，△CT)。然後從經處理的孔的△CT中減去未處理的對照孔的△CT(DeltaDelta CT，△△CT)。為校正PCR的對數擴增(即每個循環產物加倍)，相對表現水平被表示為2- △△CT 。未處理的孔具有相對表現為 1；處理後表現的降低將具有低於1的相對表現水平。在Tibco Spotfire軟體中對相對表現水平繪圖。
8.12.2.3.RTCC EC50值
使用Spotfire軟體對來自實例11(圖24)的二價AB3和GSI的組合的數據進行繪圖和分析，其中使用S形的、4-參數非線性回歸曲線擬合計算EC50值。
8.12.3.結果
在相同的劑量範圍內將在sBCMA和mBCMA(KMS11細胞)、Notch傳訊(HBP-ALL細胞)上GSI的劑量-應答曲線以及二價AB3(KMS11細胞)的RTCC活性進行比對。GSI處理以劑量依賴性方式抑制sBCMA並增加mBCMA在KMS11細胞上的表現(圖25A)。增強二價AB3的RTCC活性的GSI的最小濃度略高於減少BCMA脫落所需的濃度。如所預期的，在相同濃度下實現了與二價AB3的最大協同作用，在所述濃度處觀察到對sBCMA和mBCMA的最大作用(圖25A；圖25C)。在相同的有效劑量範圍內(由虛線描繪)，以濃度依賴性方式觀察到Notch傳訊抑制(圖25B)。
8.13.實例13：在KMS11異種移植物模型中對GSI處理的體內應答
8.13.1.概述
不受理論的束縛，據信與BCMA結合分子(例如BBM)組合給予的GSI將藉由以下方式來增加BCMA結合分子在治療與BCMA表現相關的疾病和障礙中的有效性：藉由減少可溶性BCMA的量，並且增加可用於結合BCMA結合分子的膜結合BCMA的量。在KMS11異種移植物模型中，進行研究以評估GSI對體內sBCMA和mBCMA的影響。
8.13.2.材料和方法
8.13.2.1.體內GSI處理
在第0天，收穫KMS11-Luc細胞，並按25 x 10 6 個細胞/mL的濃度懸浮於漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)和50%基質膜溶液中。對約6周齡的雌性NOD.Cg-Prkdc scid I12rg tm1wj1 /SzJ小鼠(NSG小鼠)(傑克遜實驗室公司，ME，USA)皮下(SQ)植入200μL的細胞懸浮液以在右腹側SQ遞送5 x 10 6 KMS11-Luc細胞。腫瘤接種後7天，每隻小鼠經由在側尾靜脈中Ⅳ注射接受10 X 10 6 個外周血單核細胞(PBMC)(體積為100μL)的過繼轉移(AdT)。先前從人白細胞單采術樣品(leukopak)中分離PBMC，冷凍並儲存在氣相液氮罐中的Cryostor10介質中直至使用。就在AdT之前，將PBMC解凍並按100X10 6 個細胞/ml的濃度懸浮於漢克斯平衡鹽溶液(HBSS)中。當腫瘤負荷(TB)達到平均值為約400mm 3 (第15天)時，將動物隨機分組並接受媒介物或150mg/kg的PF03084014，按10mL/kg BID給藥5天。在最後一次給藥後1、7、24和48小時，對一組動物(n=3)執行安樂死並提取腫瘤和血清以評估膜BCMA(腫瘤PD)和脫落/可溶性BCMA(血清)的水平。
每週記錄兩次腫瘤負荷和體重。藉由卡尺測量來測量腫瘤負荷並記錄在WinWedge中。捕獲體重並記錄在WinWedge中。
8.13.2.2.藉由流動式細胞測量術評估膜BCMA
為從切除的腫瘤中獲得單細胞懸浮液，用剪刀剪碎組織，隨後使用GentleMAX(美天旎公司)在含有RPMI(Gibco，生命技術公司(Life Technologies))的解離緩衝液中用Liberase TM 研究級膠原酶(羅氏公司(Roche))和DNA酶1重組酶(羅氏公司)機械均化。在37℃在水浴或珠浴中孵育5分鐘後， 將勻漿用10% FBS猝滅，並在70-μM篩(352350，福爾肯公司(Falcon))上過濾。在Vi-Cell(貝克曼庫爾特公司(Beckman Coulter))上測量單細胞懸浮液的濃度，並且藉由以1200rpm離心5分鐘使細胞沈澱。將上清液丟棄，並將細胞沈澱重懸浮於400μL的RPMI(Gibco，生命技術公司)中。將腫瘤細胞以100μL/孔的體積，按細胞密度為500,000至2,000,000個/孔鋪板。
對於細胞表面染色，將活/死染色劑添加到DPBS中鋪板的樣品中並孵育30分鐘。在活/死染色後，將細胞與飽和濃度的小鼠Fc塊(BD生物科學公司(BD Biosciences))一起孵育30分鐘，然後與表28中的螢光染料軛合的抗體和流動式細胞測量術組一起孵育30分鐘。
Figure 108118809-A0202-12-0518-1338
在封閉和染色過程中，將細胞維持在冰上並避光。表面染色後，將細胞固定在4% PFA中，並重懸於200μL 2% FBS+PBS中。在研究完成時藉由流動式細胞測量術一起分析所有樣品。在LSR-II流式細胞儀(BD生物科學公司)上進行數據獲取。使用DIVA(BD生物科學公司)中的Cytometer Setup程式每天驗證機器性能。
使用來自Treestar公司的FLOWJO v10.0.7軟體進行分析。對於每個分析，對感興趣的群體進行門控以使用形態學參數的組合鑒定活白細胞(所有細胞：SSC-A對FSC-A，單細胞：SSC-H對SSC-W)，並使用eFluor780(BD生物科學公司)將死細胞排除。將小鼠CD45特異性標記用於排除小鼠血細胞，將人HLA 特異性標記用於分離和鑒定人細胞，然後用人BCMA特異性標記抗體鑒定腫瘤細胞上BCMA的膜水平。將每個時間點處的處理的和未處理的樣品上的BCMA表現報告為平均螢光強度(MFI)。
8.13.2.3.藉由ELISA測量脫落的BCMA水平
藉由如實例10所述的ELISA測量血清中脫落的BCMA水平。
8.13.3.結果
測量為平均螢光強度(MFI)的膜BCMA水平顯示在圖26中。表示為具有SEM的平均數據的脫落的BCMA水平顯示在圖27中。與媒介物對照相比，在PFZ03084014處理後，mBCMA增加10倍。該增加持續到7小時的時間點。直到最後一次給藥後
Figure 108118809-A0202-12-0519-1337
24小時，mBCMA水平已降至與針對媒介物對照組觀察到的水平相似的水平。在PFZ03084014的最後一次給藥後，將sBCMA的水平消融長達24小時。在最後一次給藥後24與48小時之間，sBCMA的水平隨後增加，恢復至與媒介物處理的動物中觀察到的水平相當的水平。該體內研究的結果支持GSI與BCMA結合分子的組合的用途，所述用途用於治療與BCMA表現相關的疾病和障礙，因為發現GSI處理增加mBCMA水平並降低sBCMA水平。
8.14.實例14：將二價AB3與其他BCMA-CD3雙特異性分子相比
h2B4_C29係用於治療多發性骨髓瘤的處於開發中的BCMA-CD3雙特異性抗體(參見，WO2016/0166629)。來自KMS11和PBMC/T細胞共培養物研究的二價AB3和h2B4_C29的初步數據表明，與h2B4_C29相比，二價AB3介導更低水平的細胞介素誘導(圖28)，說明與用h2B4_C29治療的患者相比，用AB3治療的患者可能具有降低風險的細胞介素釋放綜合症。初步數據還表明，在KMS11細胞的存在下，由h2B4_C29活化的T細胞比由二價AB3活化的T細胞介導 更多的TCR下調(數據未顯示)，說明二價AB3可以表現出比h2B4_C29更持久的抗癌活性。
在KMS11異種移植物模型中，一些初步數據說明，與來自EngMab公司和楊森公司(Janssen)的BCMA-CD3雙特異性分子相比，二價AB3和h2B4_C29具有更高的抗腫瘤活性(數據未顯示)。
9.具體實施方式、參考文獻的引用
雖然已經說明和描述了多種具體的實施方式，但應當理解，在不脫離一種或多種本揭露的精神和範圍的情況下，可以進行多種改變。本揭露藉由以下列出的編號的實施方式來例證。
1.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子特異性結合至人BCMA，並且包含在表1A-1、表1B-1、表1C-1、表1D-1、表1E-1、表1F-1、表1G-1、表1H-1、表1I-1、表1J-1、表1K-1(a)、表1K-1(b)、表1L-1、表1M-1、表1N-1(a)、或表1N-1(b)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及分別在表1A-2、表1B-2、表1C-2、表1D-2、表1E-2、表1F-2、表1G-2、表1H-2、表1I-2、表1J-2、表1K-2、表1K-2、表1L-2、表1M-2、表1N-2、或表1N-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
2.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子特異性結合至人BCMA，並且包含在表1A-1、表1B-1、表1C-1、表1D-1、表1E-1、表1F-1、表1G-1、表1H-1、表1I-1、表1J-1、表1K-1(a)、表1L-1、表1M-1、或表1N-1(a)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及分別在表1A-2、表1B-2、表1C-2、表1D-2、表1E-2、表1F-2、表1G-2、表1H-2、表1I-2、表1J-2、表1K-2、表1L-2、表1M-2、或表1N-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
3.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1A-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列和在表1A-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
4.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1B-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1B-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
5.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1C-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1C-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
6.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1D-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1D-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
7.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1E-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1E-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
8.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1F-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1F-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
9.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1G-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1G-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
10.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1H-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1H-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
11.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1I-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1I-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
12.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1J-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1J-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
13.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1K-1(a)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1K-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
14.如實施方式1所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1K-1(b)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1K-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
15.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1L-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1L-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
16.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1M-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1M-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
17.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1N-1(a)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1N-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
18.如實施方式1所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1N-1(b)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1N-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
19.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C1的那些序列。
20.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C2的那些序列。
21.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C3的那些序列。
22.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C4的那些序列。
23.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C5的那些序列。
24.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C6的那些序列。
25.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C7的那些序列。
26.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C8的那些序列。
27.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C9的那些序列。
28.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C10的那些序列。
29.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C11的那些序列。
30.如實施方式3所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C12的那些序列。
31.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C13的那些序列。
32.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C14的那些序列。
33.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C15的那些序列。
34.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C16的那些序列。
35.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C17的那些序列。
36.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C18的那些序列。
37.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C19的那些序列。
38.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C20的那些序列。
39.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C21的那些序列。
40.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C22的那些序列。
41.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C23的那些序列。
42.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C24的那些序列。
43.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C25的那些序列。
44.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C26的那些序列。
45.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C27的那些序列。
46.如實施方式4所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係C28的那些序列。
47.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係AB1的那些序列。
48.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係AB2的那些序列。
49.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係R1F2的那些序列。
50.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF03的那些序列。
51.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF04的那些序列。
52.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF05的那些序列。
53.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF06的那些序列。
54.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF07的那些序列。
55.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF08的那些序列。
56.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF09的那些序列。
57.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF12的那些序列。
58.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF13的那些序列。
59.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF14的那些序列。
60.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF15的那些序列。
61.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF16的那些序列。
62.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF17的那些序列。
63.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF18的那些序列。
64.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF19的那些序列。
65.如實施方式5至10中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PALF20的那些序列。
66.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係AB3的那些序列。
67.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係PI-61的那些序列。
68.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-22的那些序列。
69.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-88的那些序列。
70.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-36的那些序列。
71.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-34的那些序列。
72.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-68的那些序列。
73.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-18的那些序列。
74.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-47的那些序列。
75.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-20的那些序列。
76.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-80的那些序列。
77.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H2/L2-83的那些序列。
78.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-1的那些序列。
79.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-2的那些序列。
80.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-3的那些序列。
81.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-4的那些序列。
82.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-5的那些序列。
83.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-6的那些序列。
84.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-7的那些序列。
85.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-8的那些序列。
86.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-9的那些序列。
87.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-10的那些序列。
88.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-11的那些序列。
89.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-12的那些序列。
90.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-13的那些序列。
91.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-14的那些序列。
92.如實施方式11至18中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係H3-15的那些序列。
93.如實施方式1或實施方式2所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1O-1中列出的輕鏈可變序列和在表1O-2中列出的相應的重鏈可變序列。
94.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係AB1的那些序列。
95.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係AB2的那些序列。
96.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係AB3的那些序列。
97.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係R1F2的那些序列。
98.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF03的那些序列。
99.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF04的那些序列。
100.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF05的那些序列。
101.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF06的那些序列。
102.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF07的那些序列。
103.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF08的那些序列。
104.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF09的那些序列。
105.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF12的那些序列。
106.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF13的那些序列。
107.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF14的那些序列。
108.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF15的那些序列。
109.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF16的那些序列。
110.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF17的那些序列。
111.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF18的那些序列。
112.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF19的那些序列。
113.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PALF20的那些序列。
114.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係PI-61的那些序列。
115.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-88的那些序列。
116.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-36的那些序列。
117.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-34的那些序列。
118.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-68的那些序列。
119.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-18的那些序列。
120.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-47的那些序列。
121.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-20的那些序列。
122.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-80的那些序列。
123.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H2/L2-83的那些序列。
124.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-1的那些序列。
125.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-2的那些序列。
126.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-3的那些序列。
127.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-4的那些序列。
128.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-5的那些序列。
129.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-6的那些序列。
130.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-7的那些序列。
131.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-8的那些序列。
132.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-9的那些序列。
133.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-10的那些序列。
134.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-11的那些序列。
135.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-12的那些序列。
136.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-13的那些序列。
137.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-14的那些序列。
138.如實施方式93所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係H3-15的那些序列。
139.如實施方式1至138中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含抗體、抗體片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、或單結構域抗體(SDAB)。
140.如實施方式139所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含抗體或抗體片段。
141.如實施方式139所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含scFv。
142.如實施方式141所述之BCMA結合分子，其中該scFv包含在表1P中列出的序列。
143.如實施方式1至142所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係多特異性結合分子。
144.如實施方式143所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係雙特異性結合分子(BBM)。
145.如實施方式144所述之BCMA結合分子，其中該BBM包含：
(a)特異性結合至BCMA的抗原結合結構域1(ABD1)；以及
(b)特異性結合至人T細胞受體(TCR)複合物的組分的抗原結合結構域2(ABD2)。
146.如實施方式145所述之BCMA結合分子，其中ABD1能夠在與ABD2結合至人TCR複合物的組分的相同時間結合BCMA。
147.如實施方式145或實施方式146所述之BCMA結合分子，其中ABD1係抗體、抗體片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、單結構域抗體(SDAB)、VH或VL結構域、或駱駝科動物VHH結構域。
148.如實施方式147所述之BCMA結合分子，其中ABD1係scFv。
149.如實施方式147所述之BCMA結合分子，其中ABD1係Fab。
150.如實施方式147所述之BCMA結合分子，其中該Fab係Fab異二聚體。
151.如實施方式147所述之BCMA結合分子，其中ABD1係抗BCMA抗體或其抗原結合結構域。
152.如實施方式中145至151任一項所述之BCMA結合分子，其中ABD2係抗體、抗體片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、單結構域抗體(SDAB)、VH或VL結構域、或駱駝科動物VHH結構域。
153.如實施方式152所述之BCMA結合分子，其中ABD2係scFv。
154.如實施方式152所述之BCMA結合分子，其中ABD2係Fab。
155.如實施方式154所述之BCMA結合分子，其中該Fab係Fab異二聚體。
156.如實施方式145至155中任一項所述之BCMA結合分子，其中該TCR複合物的組分係CD3。
157.如實施方式156所述之BCMA結合分子，其中ABD2係抗CD3抗體或其抗原結合結構域。
158.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-1至CD3-127中任一項所述的CDR序列。
159.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-1的CDR序列。
160.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-2的CDR序列。
161.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-3的CDR序列。
162.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-4的CDR序列。
163.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-5的CDR序列。
164.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-6的CDR序列。
165.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-7的CDR序列。
166.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-8的CDR序列。
167.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-9的CDR序列。
168.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-10的CDR序列。
169.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-11的CDR序列。
170.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-12的CDR序列。
171.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-13的CDR序列。
172.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-14的CDR序列。
173.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-15的CDR序列。
174.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-16的CDR序列。
175.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-17的CDR序列。
176.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-18的CDR序列。
177.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-19的CDR序列。
178.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-20的CDR序列。
179.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-21的CDR序列。
180.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-22的CDR序列。
181.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-23的CDR序列。
182.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-24的CDR序列。
183.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-25的CDR序列。
184.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-26的CDR序列。
185.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-27的CDR序列。
186.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-28的CDR序列。
187.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-29的CDR序列。
188.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-30的CDR序列。
189.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-31的CDR序列。
190.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-32的CDR序列。
191.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-33的CDR序列。
192.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-34的CDR序列。
193.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-35的CDR序列。
194.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-36的CDR序列。
195.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-37的CDR序列。
196.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-38的CDR序列。
197.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-39的CDR序列。
198.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-40的CDR序列。
199.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-41的CDR序列。
200.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-42的CDR序列。
201.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-43的CDR序列。
202.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-44的CDR序列。
203.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-45的CDR序列。
204.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-46的CDR序列。
205.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-47的CDR序列。
206.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-48的CDR序列。
207.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-49的CDR序列。
208.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-50的CDR序列。
209.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-51的CDR序列。
210.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-52的CDR序列。
211.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-53的CDR序列。
212.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-54的CDR序列。
213.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-55的CDR序列。
214.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-56的CDR序列。
215.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-57的CDR序列。
216.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-58的CDR序列。
217.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-59的CDR序列。
218.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-60的CDR序列。
219.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-61的CDR序列。
220.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-62的CDR序列。
221.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-63的CDR序列。
222.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-64的CDR序列。
223.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-65的CDR序列。
224.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-66的CDR序列。
225.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-67的CDR序列。
226.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-68的CDR序列。
227.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-69的CDR序列。
228.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-70的CDR序列。
229.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-71的CDR序列。
230.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-72的CDR序列。
231.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-73的CDR序列。
232.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-74的CDR序列。
233.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-75的CDR序列。
234.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-76的CDR序列。
235.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-77的CDR序列。
236.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-78的CDR序列。
237.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-79的CDR序列。
238.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-80的CDR序列。
239.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-81的CDR序列。
240.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-82的CDR序列。
241.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-83的CDR序列。
242.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-84的CDR序列。
243.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-85的CDR序列。
244.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-86的CDR序列。
245.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-87的CDR序列。
246.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-88的CDR序列。
247.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-89的CDR序列。
248.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-90的CDR序列。
249.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-91的CDR序列。
250.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-92的CDR序列。
251.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-93的CDR序列。
252.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-94的CDR序列。
253.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-95的CDR序列。
254.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-96的CDR序列。
255.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-97的CDR序列。
256.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-98的CDR序列。
257.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-99的CDR序列。
258.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-100的CDR序列。
259.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-101的CDR序列。
260.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-102的CDR序列。
261.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-103的CDR序列。
262.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-104的CDR序列。
263.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-105的CDR序列。
264.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-106的CDR序列。
265.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-107的CDR序列。
266.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-108的CDR序列。
267.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-109的CDR序列。
268.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-110的CDR序列。
269.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-111的CDR序列。
270.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-112的CDR序列。
271.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-113的CDR序列。
272.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-114的CDR序列。
273.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-115的CDR序列。
274.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-116的CDR序列。
275.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-117的CDR序列。
276.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-118的CDR序列。
277.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-119的CDR序列。
278.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-120的CDR序列。
279.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-121的CDR序列。
280.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-122的CDR序列。
281.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-123的CDR序列。
282.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-124的CDR序列。
283.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-125的CDR序列。
284.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-126的CDR序列。
285.如實施方式158所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-127的CDR序列。
286.如實施方式159至285中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR由卡巴特編號所定義，如在表3B中列出。
287.如實施方式159至178中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR由喬西亞編號所定義，如在表3C中列出。
288.如實施方式159至178中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR由卡巴特編號和喬西亞編號的組合所定義，如在表3D中列出。
289.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-1的重鏈和輕鏈可變序列。
290.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-2的重鏈和輕鏈可變序列。
291.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-3的重鏈和輕鏈可變序列。
292.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-4的重鏈和輕鏈可變序列。
293.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-5的重鏈和輕鏈可變序列。
294.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-6的重鏈和輕鏈可變序列。
295.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-7的重鏈和輕鏈可變序列。
296.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-8的重鏈和輕鏈可變序列。
297.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-9的重鏈和輕鏈可變序列。
298.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-10的重鏈和輕鏈可變序列。
299.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-11的重鏈和輕鏈可變序列。
300.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-12的重鏈和輕鏈可變序列。
301.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-13的重鏈和輕鏈可變序列。
302.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-14的重鏈和輕鏈可變序列。
303.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-15的重鏈和輕鏈可變序列。
304.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-16的重鏈和輕鏈可變序列。
305.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-17的重鏈和輕鏈可變序列。
306.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-18的重鏈和輕鏈可變序列。
307.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-19的重鏈和輕鏈可變序列。
308.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-20的重鏈和輕鏈可變序列。
309.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-21的重鏈和輕鏈可變序列。
310.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-22的重鏈和輕鏈可變序列。
311.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-23的重鏈和輕鏈可變序列。
312.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-24的重鏈和輕鏈可變序列。
313.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-25的重鏈和輕鏈可變序列。
314.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-26的重鏈和輕鏈可變序列。
315.如實施方式157所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含如在表3A中列出的CD3-27的重鏈和輕鏈可變序列。
316.如實施方式145至155中任一項所述之BCMA結合分子，其中該TCR複合物的組分係TCR-α、TCR-β、或TCR-α/β二聚體。
317.如實施方式316所述之BCMA結合分子，其中ABD2係抗體或其抗原結合結構域。
318.如實施方式317所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含BMA031的CDR序列。
319.如實施方式318所述之BCMA結合分子，其中該CDR序列由卡巴特編號所定義。
320.如實施方式318所述之BCMA結合分子，其中該CDR序列由喬西亞編號所定義。
321.如實施方式318所述之BCMA結合分子，其中該CDR序列由卡巴特編號和喬西亞編號的組合所定義。
322.如實施方式318所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含BMA031的重鏈和輕鏈可變序列。
323.如實施方式145至155中任一項所述之BCMA結合分子，其中該TCR複合物的組分係TCR-γ、TCR-δ、或TCR-γ/δ二聚體。
324.如實施方式323所述之BCMA結合分子，其中ABD2係抗體或其抗原結合結構域。
325.如實施方式324所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含δTCS1的CDR序列。
326.如實施方式325所述之BCMA結合分子，其中該CDR序列由卡巴特編號所定義。
327.如實施方式325所述之BCMA結合分子，其中該CDR序列由喬西亞編號所定義。
328.如實施方式325所述之BCMA結合分子，其中該CDR序列由卡巴特編號和喬西亞編號的組合所定義。
329.如實施方式325所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含δTCS1的重鏈和輕鏈可變序列。
330.如實施方式145至151中任一項所述之BCMA結合分子，其中ABD2係基於非免疫球蛋白支架的ABD。
331.如實施方式330所述之BCMA結合分子，其中ABD2係Kunitz結構域、Adnexin、親合體、DARPin、Avimer、Anticalin、脂質運載蛋白、Centyrin、Versabody、Knottin、Adnectin、Pronectin、Affitin/Nanofitin、Affilin、Atrimer/四連接素、二環肽、cys-knot、Fn3支架、Obody、Tn3、Affimer、BD、Adhiron、Duocalin、Alphabody、Armadillo重複蛋白質、Repebody、或Fynomer。
332.如實施方式145至331中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含一起形成Fc異二聚體的第一變體Fc區和第二變體Fc區。
333.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含胺基酸取代S364K/E357Q：L368D/K370S。
334.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含胺基酸取代L368D/K370S：S364。
335.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含胺基酸取代L368E/K370S：S364K。
336.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含胺基酸取代T411T/E360E/Q362E：D401K。
337.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含胺基酸取代L368D 370S：S364/E357L。
338.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含胺基酸取代370S：S364K/E357Q。
339.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含在WO 2014/110601的圖4中列出的任何一種空間變體的胺基酸取代(轉載於表6中)。
340.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含在WO 2014/110601的圖5中列出的任何一種變體的胺基酸取代(轉載於表6中)。
341.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中該第一和第二變體Fc區包含在WO 2014/110601的圖6中列出的任何一種變體的胺基酸取代(轉載於表6中)。
342.如實施方式332至341中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一變體Fc區可操作地連接至ABD1，並且該第二變體Fc區可操作地連接至ABD2。
343.如實施方式332至341中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一變體Fc區可操作地連接至ABD2，並且該第二變體Fc區可操作地連接至ABD1。
344.如實施方式332至343中任一項所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fc區包含消融變體修飾。
345.如實施方式342所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾選自表5。
346.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含G236R。
347.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含S239G。
348.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含S239K。
349.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含S239Q。
350.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含S239R。
351.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含V266D。
352.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含S267K。
353.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含S267R。
354.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含H268K。
355.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含E269R。
356.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含299R。
357.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含299K。
358.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含K322A。
359.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含A327G。
360.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含A327L。
361.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含A327N。
362.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含A327Q。
363.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含L328E。
364.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含L328R。
365.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含P329A。
366.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含P329H。
367.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含P329K。
368.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含A330L。
369.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含A330S/P331S。
370.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含I332K。
371.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含I332R。
372.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含V266D/A327Q。
373.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含V266D/P329K。
374.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含G236R/L328R。
375.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含E233P/L234V/L235A/G236del/S239K。
376.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。
377.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含E233P/L234V/L235A/G236del/S239K/A327G。
378.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含E233P/L234V/L235A/G236del/S267K/A327G。
379.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含E233P/L234V/L235A/G236del。
380.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含S239K/S267K。
381.如實施方式345所述之BCMA結合分子，其中該消融變體修飾包含267K/P329K。
382.如實施方式344至381中任一項所述之BCMA結合分子，其中包含該消融變體修飾的Fc區可操作地連接至ABD1。
383.如實施方式344至381中任一項所述之BCMA結合分子，其中包含該消融變體修飾的Fc區可操作地連接至ABD2。
384.如實施方式344至381中任一項所述之BCMA結合分子，其中兩個Fc區均包含該消融變體修飾。
385.如實施方式332至384中任一項所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fc區進一步包含pI變體取代。
386.如實施方式342所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代選自表8。
387.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_ISO(-)中存在的取代。
388.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_(-)_等電_A中存在的取代。
389.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_(-)_等電_B中存在的取代。
390.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含Pl_ISO(+RR)中存在的取代。
391.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_ISO(+)中存在的取代。
392.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_(+)_等電_A中存在的取代。
393.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_(+)_等電_B中存在的取代。
394.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_(+)_等電_E269Q/E272Q中存在的取代。
395.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_(+)_等電_E269Q/E283Q中存在的取代。
396.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_(+)_等電_E2720/E283Q中存在的取代。
397.如實施方式386所述之BCMA結合分子，其中該pI變體取代包含pl_(+)_等電_E269Q中存在的取代。
398.如實施方式385至397中任一項所述之BCMA結合分子，其中該可操作地連接至AB1的Fc區包含該pI變體取代。
399.如實施方式385至398中任一項所述之BCMA結合分子，其中該可操作地連接至AB1的Fc區包含該pI變體取代。
400.如實施方式332至399中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含選自434A、434S、428L、308F、259I、428L/434S、 259I/308F、436I/428L、4361或V/434S、436V/428L、252Y、252Y/254T/256E、259I/308F/428L、236A、239D、239E、332E、332D、239D/332E、267D、267E、328F、267E/328F、236A/332E、239D/332E/330Y、239D、332E/330L、236R、328R、236R/328R、236N/267E、243L、298A和299T中的一個或多個胺基酸取代。
401.如實施方式332至399中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代434A、434S、或434V的一個或多個胺基酸取代。
402.如實施方式401所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代428L的一個或多個胺基酸取代。
403.如實施方式401至402中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代308F的一個或多個胺基酸取代。
404.如實施方式401至403中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代259I的一個或多個胺基酸取代。
405.如實施方式401至404中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代436I的一個或多個胺基酸取代。
406.如實施方式401至405中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代252Y的一個或多個胺基酸取代。
407.如實施方式401至406中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代254T的一個或多個胺基酸取代。
408.如實施方式401至407中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代256E的一個或多個胺基酸取代。
409.如實施方式401至408中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代239D或239E的一個或多個胺基酸取代。
410.如實施方式401至409中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代332E或332D的一個或多個胺基酸取代。
411.如實施方式401至410中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代267D或267E的一個或多個胺基酸取代。
412.如實施方式401至411中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代330L的一個或多個胺基酸取代。
413.如實施方式401至412中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代236R或236N的一個或多個胺基酸取代。
414.如實施方式401至413中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代328R的一個或多個胺基酸取代。
415.如實施方式401至414中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代243L的一個或多個胺基酸取代。
416.如實施方式401至415中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代298A的一個或多個胺基酸取代。
417.如實施方式401至416中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一和/或第二Fc區進一步包含含有胺基酸取代299T的一個或多個胺基酸取代。
418.如實施方式332所述之BCMA結合分子，其中：
(a)該第一和第二變體Fc區包含胺基酸取代S364K/E357Q：L368D/K370S；
(b)該第一和/或第二變體Fc區包含該消融變體修飾E233P/L234V/L235A/G236del/S267K，並且
(c)該第一和/或第二變體Fc區包含該pI變體取代N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_等電_A)。
419.如實施方式418所述之BCMA結合分子，其中該第一變體Fc區可操作地連接至ABD1，並且該第二變體Fc區可操作地連接至ABD2。
420.如實施方式418所述之BCMA結合分子，其中該第一變體Fc區可操作地連接至ABD2，並且該第二變體Fc區可操作地連接至ABD1。
421.如實施方式418至420中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一變體Fc區包含該消融變體修飾E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。
422.如實施方式418至421中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第二變體Fc區包含該消融變體修飾E233P/L234V/L235A/G236del/S267K。
423.如實施方式418至422中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第一變體Fc區包含該pI變體取代N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_等電_A)。
424.如實施方式418至423中任一項所述之BCMA結合分子，其中該第二變體Fc區包含該pI變體取代N208D/Q295E/N384D/Q418E/N421D(pl_(-)_等電_A)。
425.如實施方式145至331中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含Fc結構域。
426.如實施方式425所述之BCMA結合分子，其中該Fc結構域係Fc異二聚體。
427.如實施方式426所述之BCMA結合分子，其中該Fc異二聚體包含在表6中列出的Fc修飾中的至少一種。
428.如實施方式426所述之BCMA結合分子，其中該Fc異二聚體包含杵臼結構(「KIH」)修飾。
429.如實施方式428所述之BCMA結合分子，其中該KIH修飾係在7.4.1.5.1節或表6中所述之KIH修飾中的任一種。
430.如實施方式428所述之BCMA結合分子，其中該KIH修飾係在7.4.1.5.2節或表6中所述之可替代的KIH修飾中的任一種。
431.如實施方式426至430中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含極性橋修飾。
432.如實施方式431所述之BCMA結合分子，其中所述極性橋修飾係在7.4.1.5.7節或表6中所述之極性橋修飾中的任一種。
433.如實施方式426至432中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 1到Fc 150的Fc修飾中的至少一種。
434.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 1到Fc 5的Fc修飾中的至少一種。
435.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 6到Fc 10的Fc修飾中的至少一種。
436.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 11到Fc 15的Fc修飾中的至少一種。
437.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 16到Fc 20的Fc修飾中的至少一種。
438.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 21到Fc 25的Fc修飾中的至少一種。
439.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 26到Fc 30的Fc修飾中的至少一種。
440.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 31到Fc 35的Fc修飾中的至少一種。
441.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 36到Fc 40的至少一個Fc修飾。
442.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 41到Fc 45的至少一個Fc修飾。
443.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 46到Fc 50的至少一個Fc修飾。
444.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 51到Fc 55的Fc修飾中的至少一種。
445.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 56到Fc 60的Fc修飾中的至少一種。
446.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 61到Fc 65的Fc修飾中的至少一種。
447.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 66到Fc 70的Fc修飾中的至少一種。
448.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 71到Fc 75的Fc修飾中的至少一種。
449.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 76到Fc 80的Fc修飾中的至少一種。
450.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 81到Fc 85的Fc修飾中的至少一種。
451.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 86到Fc 90的Fc修飾中的至少一種。
452.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 91到Fc 95的Fc修飾中的至少一種。
453.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 96到Fc 100的Fc修飾中的至少一種。
454.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 101到Fc 105的Fc修飾中的至少一種。
455.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 106到Fc 110的Fc修飾中的至少一種。
456.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 111到Fc 115的Fc修飾中的至少一種。
457.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 116到Fc 120的Fc修飾中的至少一種。
458.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 121到Fc 125的Fc修飾中的至少一種。
459.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 126到Fc 130的Fc修飾中的至少一種。
460.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 131到Fc 135的Fc修飾中的至少一種。
461.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 136到Fc 140的Fc修飾中的至少一種。
462.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 141到Fc 145的Fc修飾中的至少一種。
463.如實施方式433所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含指定為Fc 146到Fc 150的Fc修飾中的至少一種。
464.如實施方式425至463中任一項所述之BCMA結合分子，其中該Fc結構域具有改變的效應子功能。
465.如實施方式464所述之BCMA結合分子，其中該Fc結構域具有與一種或多種Fc受體的改變的結合。
466.如實施方式465所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種Fc受體包含FcRN。
467.如實施方式465或實施方式466所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種Fc受體包含白細胞受體。
468.如實施方式425至467中任一項所述之BCMA結合分子，其中該Fc具有經修飾的二硫鍵架構。
469.如實施方式425至468中任一項所述之BCMA結合分子，其中該Fc具有改變的糖基化模式。
470.如實施方式425至469中任一項所述之BCMA結合分子，其中該Fc包含鉸鏈區。
471.如實施方式470所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含在7.4.2節中所述之鉸鏈區中的任一個。
472.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H1的鉸鏈區的胺基酸序列。
473.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H2的鉸鏈區的胺基酸序列。
474.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H3的鉸鏈區的胺基酸序列。
475.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H4的鉸鏈區的胺基酸序列。
476.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H5的鉸鏈區的胺基酸序列。
477.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H6的鉸鏈區的胺基酸序列。
478.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H7的鉸鏈區的胺基酸序列。
479.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H8的鉸鏈區的胺基酸序列。
480.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H9的鉸鏈區的胺基酸序列。
481.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H10的鉸鏈區的胺基酸序列。
482.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H11的鉸鏈區的胺基酸序列。
483.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H12的鉸鏈區的胺基酸序列。
484.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H13的鉸鏈區的胺基酸序列。
485.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H14的鉸鏈區的胺基酸序列。
486.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H15的鉸鏈區的胺基酸序列。
487.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H16的鉸鏈區的胺基酸序列。
488.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H17的鉸鏈區的胺基酸序列。
489.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H18的鉸鏈區的胺基酸序列。
490.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H19的鉸鏈區的胺基酸序列。
491.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H20的鉸鏈區的胺基酸序列。
492.如實施方式471所述之BCMA結合分子，其中該鉸鏈區包含指定為H21的鉸鏈區的胺基酸序列。
493.如實施方式1至492中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含至少一個scFv結構域。
494.如實施方式493所述之BCMA結合分子，其中至少一個scFv包含連接所述VH和VL結構域的接頭。
495.如實施方式494所述之BCMA結合分子，其中該接頭的長度為5至25個胺基酸。
496.如實施方式495所述之BCMA結合分子，其中該接頭的長度為12至20個胺基酸。
497.如實施方式494至496中任一項所述之BCMA結合分子，其中該接頭係帶電荷的接頭和/或柔性接頭。
498.如實施方式494至497中任一項所述之BCMA結合分子，其中該接頭選自接頭L1到L54中的任一種。
499.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L1的接頭的胺基酸序列。
500.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L2的接頭的胺基酸序列。
501.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L3的接頭的胺基酸序列。
502.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L4的接頭的胺基酸序列。
503.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L5的接頭的胺基酸序列。
504.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L6的接頭的胺基酸序列。
505.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L7的接頭的胺基酸序列。
506.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L8的接頭的胺基酸序列。
507.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L9的接頭的胺基酸序列。
508.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L10的接頭的胺基酸序列。
509.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L11的接頭的胺基酸序列。
510.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L12的接頭的胺基酸序列。
511.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L13的接頭的胺基酸序列。
512.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L14的接頭的胺基酸序列。
513.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L15的接頭的胺基酸序列。
514.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L16的接頭的胺基酸序列。
515.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L17的接頭的胺基酸序列。
516.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L18的接頭的胺基酸序列。
517.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L19的接頭的胺基酸序列。
518.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L20的接頭的胺基酸序列。
519.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L21的接頭的胺基酸序列。
520.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L22的接頭的胺基酸序列。
521.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L23的接頭的胺基酸序列。
522.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L24的接頭的胺基酸序列。
523.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L25的接頭的胺基酸序列。
524.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L26的接頭的胺基酸序列。
525.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L27的接頭的胺基酸序列。
526.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L28的接頭的胺基酸序列。
527.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L29的接頭的胺基酸序列。
528.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L30的接頭的胺基酸序列。
529.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L31的接頭的胺基酸序列。
530.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L32的接頭的胺基酸序列。
531.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L33的接頭的胺基酸序列。
532.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L34的接頭的胺基酸序列。
533.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L35的接頭的胺基酸序列。
534.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L36的接頭的胺基酸序列。
535.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L37的接頭的胺基酸序列。
536.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L38的接頭的胺基酸序列。
537.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L39的接頭的胺基酸序列。
538.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L40的接頭的胺基酸序列。
539.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L41的接頭的胺基酸序列。
540.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L42的接頭的胺基酸序列。
541.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L43的接頭的胺基酸序列。
542.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L44的接頭的胺基酸序列。
543.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L45的接頭的胺基酸序列。
544.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L46的接頭的胺基酸序列。
545.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L47的接頭的胺基酸序列。
546.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L48的接頭的胺基酸序列。
547.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L49的接頭的胺基酸序列。
548.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L50的接頭的胺基酸序列。
549.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L51的接頭的胺基酸序列。
550.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L52的接頭的胺基酸序列。
551.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L53的接頭的胺基酸序列。
552.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L54的接頭的胺基酸序列。
553.如實施方式1至552中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含至少一個Fab結構域。
554.如實施方式553所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fab結構域包含在表2中列出的Fab異源二聚化修飾中的任一種。
555.如實施方式554所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fab結構域包含指定為F1的Fab異源二聚化修飾。
556.如實施方式554所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fab結構域包含指定為F2的Fab異源二聚化修飾。
557.如實施方式554所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fab結構域包含指定為F3的Fab異源二聚化修飾。
558.如實施方式554所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fab結構域包含指定為F4的Fab異源二聚化修飾。
559.如實施方式554所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fab結構域包含指定為F5的Fab異源二聚化修飾。
560.如實施方式554所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fab結構域包含指定為F6的Fab異源二聚化修飾。
561.如實施方式554所述之BCMA結合分子，其中至少一個Fab結構域包含指定為F7的Fab異源二聚化修飾。
562.如實施方式145至561中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係包含至少兩個ABD的雙特異性結合分子：ABD和ABD鏈，或經由接頭彼此連接的兩條ABD鏈。
563.如實施方式562所述之BCMA結合分子，其中該接頭的長度為5至25個胺基酸。
564.如實施方式563所述之BCMA結合分子，其中該接頭的長度為12至20個胺基酸。
565.如實施方式562至564中任一項所述之BCMA結合分子，其中該接頭係帶電荷的接頭和/或柔性接頭。
566.如實施方式562至565中任一項所述之BCMA結合分子，其中該接頭選自接頭L1到L54中的任一個。
567.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L1的接頭的胺基酸序列。
568.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L2的接頭的胺基酸序列。
569.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L3的接頭的胺基酸序列。
570.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L4的接頭的胺基酸序列。
571.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L5的接頭的胺基酸序列。
572.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L6的接頭的胺基酸序列。
573.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L7的接頭的胺基酸序列。
574.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L8的接頭的胺基酸序列。
575.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L9的接頭的胺基酸序列。
576.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L10的接頭的胺基酸序列。
577.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L11的接頭的胺基酸序列。
578.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L12的接頭的胺基酸序列。
579.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L13的接頭的胺基酸序列。
580.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L14的接頭的胺基酸序列。
581.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L15的接頭的胺基酸序列。
582.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L16的接頭的胺基酸序列。
583.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L17的接頭的胺基酸序列。
584.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L18的接頭的胺基酸序列。
585.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L19的接頭的胺基酸序列。
586.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L20的接頭的胺基酸序列。
587.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L21的接頭的胺基酸序列。
588.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L22的接頭的胺基酸序列。
589.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L23的接頭的胺基酸序列。
590.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L24的接頭的胺基酸序列。
591.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L25的接頭的胺基酸序列。
592.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L26的接頭的胺基酸序列。
593.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L27的接頭的胺基酸序列。
594.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L28的接頭的胺基酸序列。
595.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L29的接頭的胺基酸序列。
596.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L30的接頭的胺基酸序列。
597.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L31的接頭的胺基酸序列。
598.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L32的接頭的胺基酸序列。
599.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L33的接頭的胺基酸序列。
600.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L34的接頭的胺基酸序列。
601.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L35的接頭的胺基酸序列。
602.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L36的接頭的胺基酸序列。
603.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L37的接頭的胺基酸序列。
604.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L38的接頭的胺基酸序列。
605.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L39的接頭的胺基酸序列。
606.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L40的接頭的胺基酸序列。
607.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L41的接頭的胺基酸序列。
608.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L42的接頭的胺基酸序列。
609.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L43的接頭的胺基酸序列。
610.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L44的接頭的胺基酸序列。
611.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L45的接頭的胺基酸序列。
612.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L46的接頭的胺基酸序列。
613.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L47的接頭的胺基酸序列。
614.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L48的接頭的胺基酸序列。
615.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L49的接頭的胺基酸序列。
616.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L50的接頭的胺基酸序列。
617.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L51的接頭的胺基酸序列。
618.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L52的接頭的胺基酸序列。
619.如實施方式498所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L53的接頭的胺基酸序列。
620.如實施方式566所述之BCMA結合分子，其中該接頭區包含指定為L54的接頭的胺基酸序列。
621.如實施方式145至620中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係二價BCMA結合分子。
622.如實施方式621所述之BCMA結合分子，其中該二價BCMA結合分子具有在圖1B-1F中描繪的構型中的任何一種。
623.如實施方式622所述之BCMA結合分子，其中該二價BCMA結合分子具有圖1B中所描述的構型。
624.如實施方式622所述之BCMA結合分子，其中該二價BCMA結合分子具有圖1C中所描述的構型。
625.如實施方式622所述之BCMA結合分子，其中該二價BCMA結合分子具有圖1D中所描述的構型。
626.如實施方式622所述之BCMA結合分子，其中該二價BCMA結合分子具有圖1E中所描述的構型。
627.如實施方式622所述之BCMA結合分子，其中該二價BCMA結合分子具有圖1F中所描述的構型。
628.如實施方式622至627中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為B1的構型。
629.如實施方式622至627中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為B2的構型。
630.如實施方式145至620中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係三價BCMA結合分子。
631.如實施方式630所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有在圖1G-1Z中描繪的構型中的任何一種。
632.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1G中所描述的構型。
633.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1H中所描述的構型。
634.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1I中所描述的構型。
635.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1J中所描述的構型。
636.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1K中所描述的構型。
637.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1L中所描述的構型。
638.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1M中所描述的構型。
639.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1N中所描述的構型。
640.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1O中所描述的構型。
641.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1P中所描述的構型。
642.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1Q中所描述的構型。
643.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1R中所描述的構型。
644.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1S中所描述的構型。
645.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1T中所描述的構型。
646.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1U中所描述的構型。
647.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1V中所描述的構型。
648.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1W中所描述的構型。
649.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1X中所描述的構型。
650.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1Y中所描述的構型。
651.如實施方式631所述之BCMA結合分子，其中該三價BCMA結合分子具有圖1Z中所描述的構型。
652.如實施方式631至651中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為T1的構型。
653.如實施方式631至651中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為T2的構型。
654.如實施方式631至651中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為T3的構型。
655.如實施方式631至651中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為T4的構型。
656.如實施方式631至651中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為T5的構型。
657.如實施方式631至651中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為T6的構型。
658.如實施方式145至620中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係四價BCMA結合分子。
659.如實施方式658所述之BCMA結合分子，其中該四價BCMA結合分子具有在圖1AA-1AG中描繪的構型中的任何一種。
660.如實施方式659所述之BCMA結合分子，其中該四價BCMA結合分子具有圖1AA中所描述的構型。
661.如實施方式659所述之BCMA結合分子，其中該四價BCMA結合分子具有圖1AB中所描述的構型。
662.如實施方式659所述之BCMA結合分子，其中該四價BCMA結合分子具有圖1AC中所描述的構型。
663.如實施方式659所述之BCMA結合分子，其中該四價BCMA結合分子具有圖1AD中所描述的構型。
664.如實施方式659所述之BCMA結合分子，其中該四價BCMA結合分子具有圖1AE中所描述的構型。
665.如實施方式659所述之BCMA結合分子，其中該四價BCMA結合分子具有圖1AF中所描述的構型。
666.如實施方式659所述之BCMA結合分子，其中該四價BCMA結合分子具有圖1AG中所描述的構型。
667.如實施方式659至666中任一項所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 1到Tv 24的構型中的任何一種。
668.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 1的構型。
669.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 2的構型。
670.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 3的構型。
671.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 4的構型。
672.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 5的構型。
673.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 6的構型。
674.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 7的構型。
675.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 8的構型。
676.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 9的構型。
677.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 10的構型。
678.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 11的構型。
679.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 12的構型。
680.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 13的構型。
681.如實施方式667所述之BCMA結合分子，其中該ABD具有指定為Tv 14的構型。
682.如實施方式1至681中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子具有跨物種反應性。
683.如實施方式682所述之BCMA結合分子，其中該BCMA結合分子在一種或多種非人哺乳動物物種中進一步特異性結合BCMA。
684.如實施方式683所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人哺乳動物物種包含一種或多種非人靈長類物種。
685.如實施方式684所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人靈長類物種包含食蟹猴。
686.如實施方式684或實施方式685所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人靈長類物種包含獼猴。
687.如實施方式684至686中任一項所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人靈長類物種包含豚尾猴。
688.如實施方式682至687中任一項所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人哺乳動物物種包含小家鼠。
689.如實施方式1至681中任一項所述之BCMA結合分子，其中該BCMA結合分子不具有跨物種反應性。
690.如實施方式145至681中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係BBM，並且其中ABD1和/或ABD2具有跨物種反應性。
691.如實施方式690所述之BCMA結合分子，其中ABD1在一種或多種非人哺乳動物物種中進一步特異性結合BCMA。
692.如實施方式690或實施方式691所述之BCMA結合分子，其中ABD2在一種或多種非人哺乳動物物種中進一步特異性結合該TCR複合物的組分。
693.如實施方式690至692中任一項所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人哺乳動物物種包含一種或多種非人靈長類物種。
694.如實施方式693所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人靈長類物種包含食蟹猴。
695.如實施方式693或實施方式694所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人靈長類物種包含獼猴。
696.如實施方式693至695中任一項所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人靈長類物種包含豚尾猴。
697.如實施方式692至696中任一項所述之BCMA結合分子，其中該一種或多種非人哺乳動物物種包含小家鼠。
698.如實施方式145至681中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係BBM，並且其中ABD1和ABD2不具有跨物種反應性。
699.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含：
(a)第一多肽，該第一多肽包含：
(i)包含第一Fc區的第一重鏈恒定結構域；
(ii)包含scFv可變輕結構域、scFv接頭、和scFv可變重結構域的scFv；其中該scFv藉由鉸鏈共價附接至該第一Fc區的N-末端；
(b)第二多肽，該第二多肽包含：
(i)重鏈可變結構域；
(ii)包含第二Fc區的第二重鏈恒定結構域；以及
(c)包含輕鏈恒定結構域和輕鏈可變結構域的第三多肽；
其中
A.該第一和第二Fc區形成Fc結構域；
B.該第一和第二Fc區具有一組包含S364K/E357Q：L368D/370S的胺基酸取代，例如其中該第一Fc區包含S364K/E357Q取代，並且該第二Fc區包含L368D/370S取代；
C.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K，例如其中該第一和第二Fc區均包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K；
D.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D，例如其中該第二Fc區而非該第一Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D；
E.該第二多肽的重鏈可變結構域和該第三多肽的輕鏈可變結構域包含如在表1C-1和表1C-2、表1D-1和表1D-2、表1E-1和表1E-2、表1F-1和表1F-2、表1G-1和表1G-2、或表1H-1和表1H-2中列出的AB1的CDR序列；以及
F.該scFv結合人CD3。
700.如實施方式699所述之BCMA結合分子，其中該第三多肽的輕鏈可變結構域和該第二多肽的重鏈結構域包含如在表1O-1和表1O-2中列出的AB1的輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域序列。
701.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含：
(a)第一多肽，該第一多肽包含：
(i)包含第一Fc區的第一重鏈恒定結構域；
(ii)包含scFv可變輕結構域、scFv接頭、和scFv可變重結構域的scFv；其中該scFv藉由鉸鏈共價附接至該第一Fc區的N-末端；
(b)包含第二重鏈的第二多肽，該第二重鏈包含：
(i)重鏈可變結構域；
(ii)包含第二Fc區的第二重鏈恒定結構域；以及
(c)包含輕鏈恒定結構域和輕鏈可變結構域的第三多肽；
其中
A.該第一和第二Fc區形成Fc結構域；
B.該第一和第二Fc區具有一組包含S364K/E357Q：L368D/370S的胺基酸取代，例如其中該第一Fc區包含S364K/E357Q取代，並且該第二Fc區包含L368D/370S取代；
C.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K，例如其中該第一和第二Fc區均包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K；
D.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D，例如其中該第二Fc區而非該第一Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D；
E.該第二多肽的重鏈可變結構域和第三多肽的輕鏈可變結構域包含如在表1C-1和表1C-2、表1D-1和表1D-2、表1E-1和表1E-2、表1F-1和表1F-2、表1G-1和表1G-2、或表1H-1和表1H-2中列出的AB2的CDR序列；以及
F.該scFv結合人CD3。
702.如實施方式701所述之BCMA結合分子，其中該第三多肽的輕鏈可變結構域和該第二多肽的重鏈結構域包含如在表1O-1和表1O-2中列出的AB2的輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域序列。
703.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含：
(a)第一多肽，該第一多肽包含：
(i)包含第一Fc區的第一重鏈恒定結構域；
(ii)包含scFv可變輕結構域、scFv接頭、和scFv可變重結構域的scFv；其中該scFv藉由鉸鏈共價附接至該第一Fc區的N-末端；
(b)包含第二重鏈的第二多肽，該第二重鏈包含：
(i)重鏈可變結構域；
(ii)包含第二Fc區的第二重鏈恒定結構域；以及
(c)包含輕鏈恒定結構域和輕鏈可變結構域的第三多肽；
其中
A.該第一和第二Fc區形成Fc結構域；
B.該第一和第二Fc區具有一組包含S364K/E357Q：L368D/370S的胺基酸取代，例如其中該第一Fc區包含S364K/E357Q取代，並且該第二Fc區包含L368D/370S取代；
C.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K，例如其中該第一和第二Fc區均包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K；
D.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D，例如其中該第二Fc區而非該第一Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D；
E.該第二多肽的重鏈可變結構域和該第三多肽的輕鏈可變結構域包含如在表1I-1和表1I-2、表1J-1和表1J-2、表1K-1(a)和表1K-2、表1K-1(b)和表1K-2、表1L-1和表1L-2、表1M-1和表1M-2、或表1N-1和表1N-2中列出的AB3的CDR序列；以及
F.該scFv結合人CD3。
704.如實施方式703所述之BCMA結合分子，其中該第三多肽的輕鏈可變結構域和該第二多肽的重鏈結構域包含如在表1O-1和表1O-2中列出的AB3的輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域序列。
705.如實施方式699至704中任一項所述之BCMA結合分子，其中該scFv可變輕結構域和該scFv可變重結構域包含如在表3A中列出的CD3-23的可變輕結構域和可變重結構域。
706.如實施方式699至705中任一項所述之BCMA結合分子，其中該scFv接頭的胺基酸序列選自在表10中列出的胺基酸序列。
707.如實施方式706所述之BCMA結合分子，其中該scFv接頭包含指定為L36的接頭的胺基酸序列。
708.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含：
(a)第一多肽，該第一多肽包含：
(i)包含第一Fc區的第一重鏈恒定結構域；
(ii)含有指定為表3A中的CD3-23的scFv的胺基酸序列的scFv；其中該scFv藉由鉸鏈共價附接至該第一Fc區的N-末端；
(b)第二多肽，該第二多肽包含：
(i)重鏈可變結構域；
(ii)包含第二Fc區的第二重鏈恒定結構域；以及
(c)包含輕鏈恒定結構域和輕鏈可變結構域的第三多肽；
其中
A.該第一和第二Fc區形成Fc結構域；
B.該第一和第二Fc區具有一組包含S364K/E357Q：L368D/370S的胺基酸取代，例如其中該第一Fc區包含S364K/E357Q取代，並且該第二Fc區包含L368D/370S取代；
C.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K，例如其中該第一和第二Fc區均包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K；
D.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D，例如其中該第二Fc區而非該第一Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D；
E.該輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域包含如在表1O-1和表1O-2中列出的AB1的輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域序列。
709.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含：
(a)第一多肽，該第一多肽包含：
(i)包含第一Fc區的第一重鏈恒定結構域；
(ii)含有指定為表3A中的CD3-23的scFv的胺基酸序列的scFv；其中該scFv藉由鉸鏈共價附接至該第一Fc區的N-末端；
(b)第二多肽，該第二多肽包含：
(i)重鏈可變結構域；
(ii)包含第二Fc區的第二重鏈恒定結構域；以及
(c)包含輕鏈恒定結構域和輕鏈可變結構域的第三多肽；
其中
A.該第一和第二Fc區形成Fc結構域；
B.該第一和第二Fc區具有一組包含S364K/E357Q：L368D/370S的胺基酸取代，例如其中該第一Fc區包含S364K/E357Q取代，並且該第二Fc區包含L368D/370S取代；
C.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K，例如其中該第一和第二Fc區均包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K；
D.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D，例如其中該第二Fc區而非該第一Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D；
E.該輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域包含如在表1O-1和表1O-2中列出的AB2的輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域序列。
710.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含：
(a)第一多肽，該第一多肽包含：
(i)包含第一Fc區的第一重鏈恒定結構域；
(ii)含有指定為表3A中的CD3-23的scFv的胺基酸序列的scFv；其中該scFv藉由鉸鏈共價附接至該第一Fc區的N-末端；
(b)第二多肽，該第二多肽包含：
(i)重鏈可變結構域；
(ii)包含第二Fc區的第二重鏈恒定結構域；以及
(c)包含輕鏈恒定結構域和輕鏈可變結構域的第三多肽；
其中
A.該第一和第二Fc區形成Fc結構域；
B.該第一和第二Fc區具有一組包含S364K/E357Q：L368D/370S的胺基酸取代，例如其中該第一Fc區包含S364K/E357Q取代，並且該第二Fc區包含L368D/370S取代；
C.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K，例如其中該第一和第二Fc區均包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、S267K；
D.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D，例如其中該第二Fc區而非該第一Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D；
E.該輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域包含如在表1O-1和表1O-2中列出的AB3的輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域序列。
711.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含多肽或由多肽組成，該多肽具有如在表11A中列出的二價AB1的胺基酸序列。
712.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含多肽或由多肽組成，該多肽具有如在表11B中列出的三價AB1的胺基酸序列。
713.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含多肽或由多肽組成，該多肽具有如在表11C中列出的二價AB2的胺基酸序列。
714.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含多肽或由多肽組成，該多肽具有如在表11D中列出的三價AB2的胺基酸序列。
715.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含多肽或由多肽組成，該多肽具有如在表11E中列出的二價AB3的胺基酸序列。
716.一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含多肽或由多肽組成，該多肽具有如在表11F中列出的三價AB3的胺基酸序列。
717.如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子用作藥物。
718.如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子用於治療與BCMA的表現相關的疾病或障礙。
719.如實施方式718所述之BCMA結合分子，其中該疾病或障礙包含癌症。
720.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症包含B細胞惡性腫瘤。
721.如實施方式720所述之BCMA結合分子，其中該B細胞惡性腫瘤係霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、或多發性骨髓瘤。
722.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症係霍奇金氏淋巴瘤。
723.如實施方式722所述之BCMA結合分子，其中該霍奇金氏淋巴瘤係結節硬化性霍奇金氏淋巴瘤。
724.如實施方式722所述之BCMA結合分子，其中該霍奇金氏淋巴瘤係混合細胞亞型霍奇金氏淋巴瘤。
725.如實施方式722所述之BCMA結合分子，其中該霍奇金氏淋巴瘤係淋巴細胞富集型或淋巴細胞優勢型霍奇金氏淋巴瘤。
726.如實施方式722所述之BCMA結合分子，其中該霍奇金氏淋巴瘤係淋巴細胞耗減型霍奇金氏淋巴瘤。
727.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤。
728.如實施方式727所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。
729.如實施方式727所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係B細胞淋巴瘤。
730.如實施方式727所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤(瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症)、毛細胞白血 病、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、縱隔灰區淋巴瘤(MGZL)、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、MALT的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、或原發性滲出性淋巴瘤。
731.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
732.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係濾泡性淋巴瘤。
733.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)。
734.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係套細胞淋巴瘤(MCL)。
735.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係邊緣區淋巴瘤。
736.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係柏基特氏淋巴瘤。
737.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係淋巴漿細胞性淋巴瘤(瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症)。
738.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係毛細胞白血病。
739.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。
740.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係原發性縱隔大B細胞淋巴瘤。
741.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係縱隔灰區淋巴瘤(MGZL)。
742.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係脾邊緣區B細胞淋巴瘤。
743.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係MALT的結外邊緣區B細胞淋巴瘤。
744.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係結節邊緣區B細胞淋巴瘤。
745.如實施方式730所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係原發性滲出性淋巴瘤。
746.如實施方式727所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係T細胞淋巴瘤。
747.如實施方式746所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞淋巴瘤/白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤、腸病型腸T細胞淋巴瘤、先軀T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、或未指明的外周T細胞淋巴瘤。
748.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。
749.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係成人T細胞淋巴瘤/白血病。
750.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係血管中心性淋巴瘤。
751.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。
752.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係皮膚T細胞淋巴瘤。
753.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤。
754.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係腸病型腸T細胞淋巴瘤。
755.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係先軀T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)。
756.如實施方式747所述之BCMA結合分子，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係未指明的外周T細胞淋巴瘤。
757.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
758.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症係漿細胞樣樹突狀細胞瘤。
759.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症包含白血病。
760.如實施方式759所述之BCMA結合分子，其中該白血病係B細胞急性淋巴球性白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴球性白血病(「TALL」)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、B細胞慢性淋巴球性白血病(B-CLL)、B細胞幼淋巴細胞白血病(B-PLL)、多毛細胞白血病、漿細胞瘤/骨髓瘤、先軀B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)、大顆粒淋巴細胞白血病、先軀T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、T細胞慢性淋巴球性白血病/幼淋巴細胞白血病(T-CLL/PLL)。
761.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係B細胞急性淋巴球性白血病(「BALL」)。
762.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係T細胞急性淋巴球性白血病(「TALL」)。
763.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係急性淋巴球性白血病(ALL)。
764.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係慢性髓細胞性白血病(CML)。
765.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係慢性淋巴球性白血病(CLL)。
766.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係B細胞慢性淋巴球性白血病(B-CLL)。
767.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係B細胞幼淋巴細胞白血病(B-PLL)。
768.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係多毛細胞白血病。
769.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係漿細胞瘤/骨髓瘤。
770.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係先軀B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)。
771.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係大顆粒淋巴細胞白血病。
772.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係先軀T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)。
773.如實施方式760所述之BCMA結合分子，其中該白血病係T細胞慢性淋巴球性白血病/幼淋巴細胞白血病(T-CLL/PLL)。
774.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症係腦癌。
775.如實施方式774所述之BCMA結合分子，其中該腦癌係星形細胞瘤或神經膠質母細胞瘤。
776.如實施方式775所述之BCMA結合分子，其中該腦癌係星形細胞瘤。
777.如實施方式775所述之BCMA結合分子，其中該腦癌係神經膠質母細胞瘤。
778.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症係前列腺癌。
779.如實施方式778所述之BCMA結合分子，其中該前列腺癌係去勢抗性前列腺癌。
780.如實施方式778所述之BCMA結合分子，其中該前列腺癌係治療抗性前列腺癌。
781.如實施方式778所述之BCMA結合分子，其中該前列腺癌係轉移性前列腺癌。
782.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症係胰腺癌。
783.如實施方式719所述之BCMA結合分子，其中該癌症係肺癌。
784.如實施方式718所述之BCMA結合分子，其中該疾病或障礙包含漿細胞腫瘤。
785.如實施方式784所述之BCMA結合分子，其中漿細胞腫瘤包含鬱積型多發性骨髓瘤(SMM)或意義不明確的單株丙種球蛋白病(MGUS)。
786.如實施方式785所述之BCMA結合分子，其中該漿細胞腫瘤包含鬱積型多發性骨髓瘤(SMM)。
787.如實施方式785所述之BCMA結合分子，其中該漿細胞腫瘤包含意義不明確的單株丙種球蛋白病(MGUS)。
788.如實施方式718所述之BCMA結合分子，其中該疾病或障礙包含漿細胞瘤。
789.如實施方式788所述之BCMA結合分子，其中該漿細胞瘤係漿細胞惡性增生、孤立性骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤和多發性漿細胞瘤。
790.如實施方式788所述之BCMA結合分子，其中該漿細胞瘤係漿細胞惡性增生。
791.如實施方式788所述之BCMA結合分子，其中該漿細胞瘤係孤立性骨髓瘤。
792.如實施方式788所述之BCMA結合分子，其中該漿細胞瘤係孤立性漿細胞瘤。
793.如實施方式788所述之BCMA結合分子，其中該漿細胞瘤係髓外漿細胞瘤。
794.如實施方式788所述之BCMA結合分子，其中該漿細胞瘤係多發性漿細胞瘤。
795.如實施方式718所述之BCMA結合分子，其中該疾病或障礙包含全身性澱粉樣蛋白輕鏈澱粉樣變性。
796.如實施方式718所述之BCMA結合分子，其中該疾病或障礙包含POEMS綜合症。
797.如實施方式718所述之BCMA結合分子，其中該疾病或障礙係感染。
798.如實施方式797所述之BCMA結合分子，其中該感染係病毒感染。
799.如實施方式798所述之BCMA結合分子，其中該病毒感染係HIV感染。
800.如實施方式797所述之BCMA結合分子，其中該感染係真菌感染。
801.如實施方式800所述之BCMA結合分子，其中該真菌感染係新型隱球菌感染。
802.如實施方式718所述之BCMA結合分子，其中該疾病或障礙係自身免疫障礙。
803.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格倫氏症、硬皮病、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎、移植物抗宿主病、皮肌炎、I型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷弗氏病、愛迪生氏病、乳糜瀉、克羅恩氏病、惡性貧血、尋常型天皰瘡、白癜風、自 身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、巨細胞動脈炎、重症肌無力、多發性硬化症(MS)(例如復發緩解型多發性硬化症(RRMS))、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、大皰性類天皰瘡、潰瘍性結腸炎、Guillain-Barré二氏症侯群、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、抗磷脂綜合症、發作性睡病、結節病、或華格納氏肉芽病。
804.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係全身性紅斑狼瘡(SLE)。
805.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係休格倫氏症。
806.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係硬皮病。
807.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係類風濕性關節炎(RA)。
808.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係幼年特發性關節炎。
809.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係移植物抗宿主病。
810.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係皮肌炎。
811.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係I型糖尿病。
812.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係橋本氏甲狀腺炎。
813.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係格雷弗氏病。
814.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係愛迪生氏病。
815.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係乳糜瀉。
816.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係克羅恩氏病。
817.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係惡性貧血。
818.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係尋常型天皰瘡。
819.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係白癜風。
820.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係自身免疫性溶血性貧血。
821.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係特發性血小板減少性紫癜。
822.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係巨細胞動脈炎。
823.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係重症肌無力。
824.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係多發性硬化症(MS)。
825.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該MS係復發緩解型多發性硬化症(RRMS)。
826.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係腎小球腎炎。
827.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係古巴士德氏症候群。
828.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係大皰性類天皰瘡。
829.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係潰瘍性結腸炎。
830.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係Guillain-Barré二氏症侯群。
831.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病。
832.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係抗磷脂綜合症。
833.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係發作性睡病。
834.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係結節病。
835.如實施方式802所述之BCMA結合分子，其中該自身免疫障礙係華格納氏肉芽病。
836.一種軛合物，所述軛合物包含如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子，以及延長該BCMA結合分子的體內半衰期的部分。
837.如實施方式836所述之軛合物，其中該部分係7.8節中所述之任何部分。
838.如實施方式836或實施方式837所述之軛合物，其中該部分包含聚乙二醇、多肽、碳水化合物、脂肪酸，或其任何組合。
839.如實施方式838所述之軛合物，該部分包含聚乙二醇。
840.如實施方式838所述之軛合物，該部分包含多肽。
841.如實施方式840所述之軛合物，其中該多肽包含白蛋白，視需要是人血清白蛋白。
842.如實施方式838所述之軛合物，該部分包含碳水化合物。
843.如實施方式842所述之軛合物，其中該碳水化合物包含多唾液酸。
844.如實施方式842所述之軛合物，其中該碳水化合物包含羥乙基澱粉(HES)衍生物。
845.如實施方式838所述之軛合物，該部分包含脂肪酸。
846.一種軛合物，所述軛合物包含如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子，或如實施方式836至845中任一項所述之軛合物，以及診斷劑或可檢測劑。
847.如實施方式846所述之軛合物，其中該診斷劑或可檢測劑係在7.10節中所述之任何藥劑。
848.如實施方式846或實施方式847所述之軛合物，其中該診斷劑或可檢測劑包含酶。
849.如實施方式846或實施方式847所述之軛合物，其中該診斷劑或可檢測劑包含螢光染料。
850.如實施方式846或實施方式847所述之軛合物，其中該診斷劑或可檢測劑包含放射性核素。
851.一種軛合物，所述軛合物包含如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子，或如實施方式836至850中任一項所述之軛合物，以及藥劑，視需要是治療劑、診斷劑、掩蓋部分、可切割的部分、或其任何組合。
852.如實施方式851所述之軛合物，其中該藥劑係細胞毒性劑或細胞抑制劑。
853.如實施方式852所述之軛合物，其中該藥劑係在7.9節中所述之藥劑中的任一種。
854.如實施方式852或853所述之軛合物，其中該藥劑係7.9.1節所述之藥劑中的任一種。
855.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至放射性核素。
856.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至烷基化劑。
857.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至拓撲異構酶抑制劑，所述拓撲異構酶抑制劑視需要是拓撲異構酶I抑制劑或拓撲異構酶II抑制劑。
858.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至DNA損傷劑。
859.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至DNA嵌入劑，視需要是凹槽結合劑，例如小凹槽結合劑。
860.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至RNA/DNA抗代謝物。
861.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至激酶抑制劑。
862.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至蛋白質合成抑制劑。
863.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑。
864.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至線粒體抑制劑，所述線粒體抑制劑視需要是線粒體中磷醯基轉移反應的抑制劑。
865.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至抗有絲分裂劑。
866.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至美登木素生物鹼。
867.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至驅動蛋白抑制劑。
868.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至驅動蛋白樣蛋白質KIF11抑制劑。
869.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至V-ATP酶(液泡型H+ -ATP酶)抑制劑。
870.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至促凋亡劑。
871.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至Bcl2(B細胞淋巴瘤2)抑制劑。
872.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至MCL1(骨髓細胞白血病1)抑制劑。
873.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至HSP90(熱休克蛋白90)抑制劑。
874.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至IAP(細胞凋亡抑制劑)抑制劑。
875.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至mTOR(雷帕黴素的機制靶標)抑制劑。
876.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至微管穩定劑。
877.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至微管去穩定劑。
878.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至澳瑞斯他汀。
879.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至朵拉司他汀。
880.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至MetAP(甲硫胺酸胺基肽酶)。
881.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至CRM1(染色體維持蛋白1)抑制劑。
882.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制劑。
883.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至蛋白酶體抑制劑。
884.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至蛋白質合成抑制劑。
885.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至CDK2(細胞週期蛋白依賴性激酶2)抑制劑。
886.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至CDK9(細胞週期蛋白依賴性激酶9)抑制劑。
887.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至RNA聚合酶抑制劑。
888.如實施方式851至854中任一項所述之軛合物，其中該BCMA結合分子軛合至DHFR(二氫葉酸還原酶)抑制劑。
889.如實施方式851至888中任一項所述之軛合物，其中將該藥劑用接頭附接至該BCMA結合分子，該接頭視需要是可切割的接頭或不可切割的接頭，例如在7.9.2節中所述之接頭。
890.一種軛合物，所述軛合物包含如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子，或如實施方式836至889中任一項所述之軛合物，以及固體支持物。
891.如實施方式890所述之軛合物，其中所述固體支持物包括玻璃、纖維素、聚丙烯醯胺、尼龍、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、或其任何組合。
892.一種藥物組成物，該藥物組成物包含如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子、或如實施方式836至889中任一項所述之軛合物、和藥學上可接受的賦形劑。
893.一種治療患有與BCMA的表現相關的疾病或障礙的受試者之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子、如實施方式836至889中任一項所述之軛合物、或如實施方式892所述之藥物組成物。
894.如實施方式893所述之方法，其中該疾病或障礙包含癌症。
895.如實施方式894所述之方法，其中該癌症包含B細胞惡性腫瘤。
896.如實施方式895所述之方法，其中該B細胞惡性腫瘤係霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、或多發性骨髓瘤。
897.如實施方式894所述之方法，其中該癌症係霍奇金氏淋巴瘤。
898.如實施方式897所述之方法，其中該霍奇金氏淋巴瘤係結節硬化性霍奇金氏淋巴瘤。
899.如實施方式897所述之方法，其中該霍奇金氏淋巴瘤係混合細胞亞型霍奇金氏淋巴瘤。
900.如實施方式897所述之方法，其中該霍奇金氏淋巴瘤係淋巴細胞富集型或淋巴細胞優勢型霍奇金氏淋巴瘤。
901.如實施方式897所述之方法，其中該霍奇金氏淋巴瘤係淋巴細胞耗減型霍奇金氏淋巴瘤。
902.如實施方式894所述之方法，其中該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤。
903.如實施方式902所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係B細胞淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。
904.如實施方式903所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係B細胞淋巴瘤。
905.如實施方式904所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤(瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症)、毛細胞白血病、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、縱隔灰區淋巴瘤(MGZL)、脾邊緣區B細胞淋巴瘤、MALT的結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、或原發性滲出性淋巴瘤。
906.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
907.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係濾泡性淋巴瘤。
908.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)。
909.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係套細胞淋巴瘤(MCL)。
910.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係邊緣區淋巴瘤。
911.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係柏基特氏淋巴瘤。
912.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係淋巴漿細胞性淋巴瘤(瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症)。
913.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係毛細胞白血病。
914.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤。
915.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係原發性縱隔大B細胞淋巴瘤。
916.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係縱隔灰區淋巴瘤(MGZL)。
917.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係脾邊緣區B細胞淋巴瘤。
918.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係MALT的結外邊緣區B細胞淋巴瘤。
919.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係結節邊緣區B細胞淋巴瘤。
920.如實施方式905所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係原發性滲出性淋巴瘤。
921.如實施方式903所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係T細胞淋巴瘤。
922.如實施方式921所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)、成人T細胞淋巴瘤/白血病、血管中心性淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤、腸病型腸T細胞淋巴瘤、先軀T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、或未指明的外周T細胞淋巴瘤。
923.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)。
924.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係成人T細胞淋巴瘤/白血病。
925.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係血管中心性淋巴瘤。
926.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。
927.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係皮膚T細胞淋巴瘤。
928.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤。
929.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係腸病型腸T細胞淋巴瘤。
930.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係先軀T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)。
931.如實施方式922所述之方法，其中該非霍奇金氏淋巴瘤係未指明的外周T細胞淋巴瘤。
932.如實施方式894所述之方法，其中該癌症係多發性骨髓瘤。
933.如實施方式894所述之方法，其中該癌症係漿細胞樣樹突狀細胞瘤。
934.如實施方式894所述之方法，其中該癌症包含白血病。
935.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係B細胞急性淋巴球性白血病(「BALL」)、T細胞急性淋巴球性白血病(「TALL」)、急性淋巴球性白血病(ALL)、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、B細胞慢性淋巴球性白血病(B-CLL)、B細胞幼淋巴細胞白血病(B-PLL)、多毛細胞白血病、漿細胞瘤/骨髓瘤、先軀B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)、大顆粒淋巴細胞白血病、先軀T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)、T細胞慢性淋巴球性白血病/幼淋巴細胞白血病(T-CLL/PLL)。
936.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係B細胞急性淋巴球性白血病(「BALL」)。
937.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係T細胞急性淋巴球性白血病(「TALL」)。
938.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係急性淋巴球性白血病(ALL)。
939.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係慢性髓細胞性白血病(CML)。
940.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係慢性淋巴球性白血病(CLL)。
941.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係B細胞慢性淋巴球性白血病(B-CLL)。
942.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係B細胞幼淋巴細胞白血病(B-PLL)。
943.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係多毛細胞白血病。
944.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係漿細胞瘤/骨髓瘤。
945.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係先軀B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤(PB-LBL/L)。
946.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係大顆粒淋巴細胞白血病。
947.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係先軀T淋巴母細胞淋巴瘤/白血病(T-LBL/L)。
948.如實施方式934所述之方法，其中該白血病係T細胞慢性淋巴球性白血病/幼淋巴細胞白血病(T-CLL/PLL)。
949.如實施方式894所述之方法，其中該癌症係腦癌。
950.如實施方式949所述之方法，其中該腦癌係星形細胞瘤或神經膠質母細胞瘤。
951.如實施方式950所述之方法，其中該腦癌係星形細胞瘤。
952.如實施方式950所述之方法，其中該腦癌係神經膠質母細胞瘤。
953.如實施方式894所述之方法，其中該癌症係前列腺癌。
954.如實施方式953所述之方法，其中該前列腺癌係去勢抗性前列腺癌。
955.如實施方式953所述之方法，其中該前列腺癌係治療抗性前列腺癌。
956.如實施方式953所述之方法，其中該前列腺癌係轉移性前列腺癌。
957.如實施方式894所述之方法，其中該癌症係胰腺癌。
958.如實施方式894所述之方法，其中該癌症係肺癌。
959.如實施方式893所述之方法，其中該疾病或障礙包含漿細胞腫瘤。
960.如實施方式959所述之方法，其中漿細胞腫瘤包含鬱積型多發性骨髓瘤(SMM)或意義不明確的單株丙種球蛋白病(MGUS)。
961.如實施方式960所述之方法，其中該漿細胞腫瘤包含鬱積型多發性骨髓瘤(SMM)。
962.如實施方式960所述之方法，其中該漿細胞腫瘤包含意義不明確的單株丙種球蛋白病(MGUS)。
963.如實施方式893所述之方法，其中該疾病或障礙包含漿細胞瘤。
964.如實施方式963所述之方法，其中該漿細胞瘤係漿細胞惡性增生、孤立性骨髓瘤、孤立性漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤、或多發性漿細胞瘤。
965.如實施方式963所述之方法，其中該漿細胞瘤係漿細胞惡性增生。
966.如實施方式963所述之方法，其中該漿細胞瘤係孤立性骨髓瘤。
967.如實施方式963所述之方法，其中該漿細胞瘤係孤立性漿細胞瘤。
968.如實施方式963所述之方法，其中該漿細胞瘤係髓外漿細胞瘤。
969.如實施方式963所述之方法，其中該漿細胞瘤係多發性漿細胞瘤。
970.如實施方式893所述之方法，其中該疾病或障礙包含全身性澱粉樣蛋白輕鏈澱粉樣變性。
971.如實施方式893所述之方法，其中該疾病或障礙包含POEMS綜合症。
972.如實施方式893至971中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者給予至少一種另外的藥劑。
973.如實施方式972所述之方法，其中該另外的藥劑係化學治療劑。
974.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係蒽環黴素。
975.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係長春花生物鹼。
976.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係烷基化劑。
977.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係免疫細胞抗體。
978.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係抗代謝物。
979.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係腺苷脫胺酶抑制劑。
980.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係mTOR抑制劑。
981.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係TNFR糖皮質激素誘導的TNFR相關的蛋白質(GITR)激動劑。
982.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係蛋白酶體抑制劑。
983.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係BH3模擬物。
984.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係細胞介素。
985.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑防止或減緩BCMA從癌細胞脫落。
986.如實施方式985所述之方法，其中該另外的藥劑包含ADAM10抑制劑和/或ADAM 17抑制劑。
987.如實施方式985所述之方法，其中該另外的藥劑包含磷脂酶抑制劑。
988.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係γ分泌酶抑制劑(GSI)。
989.如實施方式988所述之方法，其中該GSI係BMS-986115。
990.如實施方式988所述之方法，其中該GSI係BMS-906024。
991.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係免疫調節劑。
992.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係沙利度胺衍生物。
993.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係EGFR抑制劑。
994.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係腺苷A2A受體拮抗劑。
995.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係CD20抑制劑。
996.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係CD22抑制劑。
997.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係FCRL2抑制劑。
998.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係FCRL5抑制劑。
999.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係IL-15/IL15-Ra複合物。
1000.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係PD-1抑制劑。
1001.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係PD-L1抑制劑。
1002.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係LAG-3抑制劑。
1003.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係TIM-3抑制劑。
1004.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係TGF-β抑制劑。
1005.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係CD73抑制劑。
1006.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係IL-17抑制劑。
1007.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係CD32B抑制劑。
1008.如實施方式972或實施方式973所述之方法，其中該另外的藥劑係選自在表A中列出的那些藥劑。
1009.如實施方式972所述之方法，其中該另外的藥劑係減少或改善與BCMA結合分子的給予相關的副作用的藥劑，該BCMA結合分子對於BCMA和CD3具有雙特異性。
1010.如實施方式1009所述之方法，其中該另外的藥劑包含
類固醇(例如皮質類固醇)；TNFα的抑制劑(例如抗TNFα抗體分子，如英利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、或戈利木單抗；融合蛋白，如依那西普；TNFα的小分子抑制劑，如黃嘌呤衍生物(例如己酮可可鹼)或安非他酮)；IL-6抑制劑(例如IL-6抗體分子，如托珠單抗(toc)、薩瑞魯單抗、伊斯利莫單抗、CNTO 328、ALD518/BMS-945429、CNTO 136、CPSI-2364、CDP6038、VX30、ARGX-109、FE301、或FM101)；基於IL-1R的抑制劑，如阿那白滯素；與苯那 君和泰諾的組合的皮質類固醇(例如甲基強的松龍或氫化可的松)；血管加壓劑(例如去甲腎上腺素、多巴胺、苯腎上腺素、腎上腺素、血管加壓素、或其任何組合)；解熱劑；或鎮痛劑。
1011.如實施方式972至1010中任一項所述之方法，其中該另外的藥劑不是抗體。
1012.如實施方式893所述之方法，其中該疾病或障礙係感染。
1013.如實施方式1012所述之方法，其中該感染係病毒感染。
1014.如實施方式1013所述之方法，其中該病毒感染係HIV感染。
1015.如實施方式1012所述之方法，其中該感染係真菌感染。
1016.如實施方式1015所述之方法，其中該真菌感染係新型隱球菌感染。
1017.如實施方式893所述之方法，其中該疾病或障礙係自身免疫障礙。
1018.如實施方式1017所述之方法，其中該自身免疫障礙係全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格倫氏症、硬皮病、類風濕性關節炎(RA)、幼年特發性關節炎、移植物抗宿主病、皮肌炎、I型糖尿病、橋本氏甲狀腺炎、格雷弗氏病、愛迪生氏病、乳糜瀉、克羅恩氏病、惡性貧血、尋常型天皰瘡、白癜風、自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、巨細胞動脈炎、重症肌無力、多發性硬化症(MS)(例如復發緩解型多發性硬化症(RRMS))、腎小球腎炎、古巴士德氏症候群、大皰性類天皰瘡、潰瘍性結腸炎、Guillain-Barré二氏症侯群、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、抗磷脂綜合症、發作性睡病、結節病、或華格納氏肉芽病。
1019.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係全身性紅斑狼瘡(SLE)。
1020.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係休格倫氏症。
1021.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係硬皮病。
1022.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係類風濕性關節炎(RA)。
1023.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係幼年特發性關節炎。
1024.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係移植物抗宿主病。
1025.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係皮肌炎。
1026.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係I型糖尿病。
1027.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係橋本氏甲狀腺炎。
1028.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係格雷弗氏病。
1029.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係愛迪生氏病。
1030.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係乳糜瀉。
1031.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係克羅恩氏病。
1032.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係惡性貧血。
1033.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係尋常型天皰瘡。
1034.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係白癜風。
1035.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係自身免疫性溶血性貧血。
1036.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係特發性血小板減少性紫癜。
1037.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係巨細胞動脈炎。
1038.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係重症肌無力。
1039.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係多發性硬化症(MS)。
1040.如實施方式1039所述之方法，其中該MS係復發緩解型多發性硬化症(RRMS)。
1041.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係腎小球腎炎。
1042.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係古巴士德氏症候群。
1043.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係大皰性類天皰瘡。
1044.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係潰瘍性結腸炎。
1045.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係Guillain-Barré二氏症侯群。
1046.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病。
1047.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係抗磷脂綜合症。
1048.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係發作性睡病。
1049.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係結節病。
1050.如實施方式1018所述之方法，其中該自身免疫障礙係華格納氏肉芽病。
1051.一種核酸或多種核酸，該一種或多種核酸編碼如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子。
1052.如實施方式1051所述的一種或多種核酸，該一種或多種核酸係DNA。
1053.如實施方式1051所述的一種或多種核酸，該一種或多種核酸係mRNA。
1054.一種細胞，所述細胞被工程化以表現如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子。
1055.一種細胞，所述細胞在一種或多種啟動子的控制下經一種或多種表現運載體轉染，所述表現載體包含一種或多種編碼如實施方式1至716中任一項所述之BCMA結合分子或如實施方式717至889中任一項所述之軛合物的核酸序列。
1056.如實施方式1054或實施方式1055所述的細胞，其中該BCMA結合分子的表現處於誘導型啟動子的控制之下。
1057.如實施方式1054至1056中任一項所述的細胞，其中該BCMA結合分子以可分泌的形式產生。
1058.一種產生BCMA結合分子之方法，該方法包括：
(a)在該BCMA結合分子表現的條件下將如實施方式1054至1057中任一項所述的細胞進行培養；以及
(b)從細胞培養物中回收該BCMA結合分子。
<110> 諾華公司(NOVARTIS AG)
<120> 針對BCMA之結合分子及其用途
<130> NOV-003WO
<140>
<141>
<150> 62/684,046
<151> 2018-06-12
<150> 62/679,611
<151> 2018-06-01
<160> 603
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> 來源
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Figure 108118809-A0202-12-0627-1339
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 108118809-A0202-12-0627-1340
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 108118809-A0202-12-0627-1341
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 108118809-A0202-12-0628-1342
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Figure 108118809-A0202-12-0628-1343
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<212> PRT
<213> 人工序列
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Figure 108118809-A0202-12-0628-1344
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<212> PRT
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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Figure 108118809-A0202-12-0630-1351
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<213> 人工序列
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Figure 108118809-A0202-12-0630-1352
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Figure 108118809-A0202-12-0631-1353
<210> 16
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> 來源
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<221> 變體
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<221> 變體
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<220>
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Figure 108118809-A0202-12-0632-1354
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<213> 人工序列
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<221> 來源
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<221> 變體
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<213> 人工序列
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<221> 來源
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<221> 變體
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<221> 變體
<222> (5)..(5)
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<221> 變體
<222> (6)..(6)
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<221> 位點
<222> (1)..(6)
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Figure 108118809-A0202-12-0633-1356
<210> 19
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
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<221> 變體
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<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換="A"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 19
Figure 108118809-A0202-12-0633-1357
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /置換=“E”或“A”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換=“A”或”H”或”E”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換=“D”或”E”或”H”或”R”或”A”
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換=“R”或”V”或”T”或”Y”
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換=“A”或”E”或”H”或”R”
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 20
Figure 108118809-A0202-12-0634-1358
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換=“E”或“A”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /置換=“A”或”H”或”E”
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換=“D”或”E”或”H”或”R”或”A”
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換=“R”或”V”或”T”或”Y”
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /置換=“A”或”E”或”H”或”R”
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /置換=“A”或”S”
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 21
Figure 108118809-A0202-12-0635-1359
<210> 22
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /置換="E"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換="R"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換="A"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 22
Figure 108118809-A0202-12-0635-1360
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /置換=“E”或“A”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換=“A”或”H”或”E”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換=“D”或”E”或”H”或R”或”A”
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換=“R”或”V”或”T”或”Y”
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換=“A”或”E”或”H”或”R”
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 23
Figure 108118809-A0202-12-0636-1361
<210> 24
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 24
Figure 108118809-A0202-12-0636-1362
<210> 25
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 25
Figure 108118809-A0202-12-0636-1363
<210> 26
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 26
Figure 108118809-A0202-12-0636-1364
<210> 27
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 27
Figure 108118809-A0202-12-0637-1365
<210> 28
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 28
Figure 108118809-A0202-12-0637-1366
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換="P"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換="S"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(7)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 29
Figure 108118809-A0202-12-0637-1367
<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /置換="E"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換=“P”或”A”
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換=“S”或”G”或”W”
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(7)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 30
Figure 108118809-A0202-12-0638-1368
<210> 31
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 31
Figure 108118809-A0202-12-0638-1369
<210> 32
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /置換="E"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(3)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 32
Figure 108118809-A0202-12-0638-1370
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換="P"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換="S"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(10)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 33
Figure 108118809-A0202-12-0639-1371
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /置換="E"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換=“P”或”A”
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換=“S”或”G”或”W”
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(10)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 34
Figure 108118809-A0202-12-0639-1372
<210> 35
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換="P"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換="S"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(10)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 35
Figure 108118809-A0202-12-0640-1373
<210> 36
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (1)..(1)
<223> /置換="E"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(3)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 36
Figure 108118809-A0202-12-0640-1374
<210> 37
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換="T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(11)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 37
Figure 108118809-A0202-12-0640-1375
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換="T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 38
Figure 108118809-A0202-12-0641-1376
<210> 39
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 39
Figure 108118809-A0202-12-0641-1377
<210> 40
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換="F"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(7)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 40
Figure 108118809-A0202-12-0641-1378
<210> 41
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換="F"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 41
Figure 108118809-A0202-12-0642-1379
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換="F"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(10)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 42
Figure 108118809-A0202-12-0642-1380
<210> 43
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /置換="D"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 43
Figure 108118809-A0202-12-0642-1381
<210> 44
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /置換=“K”或”T”或”R”或”D”或”N”或”S”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換=“D”或”E”
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換=“T”或F”或”A”或”L”
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換="N"或"K"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(17)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 44
Figure 108118809-A0202-12-0643-1382
<210> 45
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /置換="D"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(6)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 45
Figure 108118809-A0202-12-0643-1383
<210> 46
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (3)..(3)
<223> /置換=“K”或”T”或”R”或”D”或”N”或”S”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換=“D”或”E”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /置換=“T”或”F”或”A”或”L”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換="N"或"K"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 46
Figure 108118809-A0202-12-0644-1920
<210> 47
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換="D"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 47
Figure 108118809-A0202-12-0644-1384
<210> 48
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換=“K”或”T”或”R”或”D”或”N”或”S”
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /置換=“D”或”E”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換=“T”或”F”或”A”或”L”
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換="N"或"K"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(8)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 48
Figure 108118809-A0202-12-0645-1386
<210> 49
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 49
Figure 108118809-A0202-12-0645-1387
<210> 50
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (4)..(4)
<223> /置換="N"或"E"
<220>
<221> 變體
<222> (5)..(5)
<223> /置換="F"或"V"或"Y"
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換="Q"或"R"或"D"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換="E"或"G"或"Q"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換="Q"或"F"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /置換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /置換="K"或"D"
<220>
<221> 變體
<222> (11)..(11)
<223> /置換="P"
<220>
<221> 變體
<222> (12)..(12)
<223> /置換="Q"或"V"或"T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(14)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 50
Figure 108118809-A0202-12-0646-1388
<210> 51
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 51
Figure 108118809-A0202-12-0646-1389
<210> 52
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<220>
<221> 變體
<222> (6)..(6)
<223> /置換="N"或"E"
<220>
<221> 變體
<222> (7)..(7)
<223> /置換="F"或"V"或"Y"
<220>
<221> 變體
<222> (8)..(8)
<223> /置換="Q"或"R"或"D"
<220>
<221> 變體
<222> (9)..(9)
<223> /置換="E"或"G"或"Q"
<220>
<221> 變體
<222> (10)..(10)
<223> /置換="Q"或"F"
<220>
<221> 變體
<222> (11)..(11)
<223> /置換="Q"
<220>
<221> 變體
<222> (12)..(12)
<223> /置換="K"或"D"
<220>
<221> 變體
<222> (13)..(13)
<223> /置換="P"
<220>
<221> 變體
<222> (14)..(14)
<223> /置換="Q"或"V"或"T"
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(16)
<223> /注釋="序列中給出的變體殘基對於變體位置的注釋中的變體殘基沒有偏好”
<400> 52
Figure 108118809-A0202-12-0647-1390
<210> 53
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 53
Figure 108118809-A0202-12-0647-1391
<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 54
Figure 108118809-A0202-12-0647-1392
<210> 55
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 55
Figure 108118809-A0202-12-0648-1393
<210> 56
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 56
Figure 108118809-A0202-12-0648-1394
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 57
Figure 108118809-A0202-12-0648-1395
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 58
Figure 108118809-A0202-12-0648-1396
<210> 59
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 59
Figure 108118809-A0202-12-0648-1397
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 60
Figure 108118809-A0202-12-0649-1398
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 61
Figure 108118809-A0202-12-0649-1399
<210> 62
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 62
Figure 108118809-A0202-12-0649-1400
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 63
Figure 108118809-A0202-12-0649-1401
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 64
Figure 108118809-A0202-12-0649-1402
Figure 108118809-A0202-12-0650-1403
<210> 65
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 65
Figure 108118809-A0202-12-0650-1404
<210> 66
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 66
Figure 108118809-A0202-12-0650-1405
<210> 67
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 67
Figure 108118809-A0202-12-0650-1406
<210> 68
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 68
Figure 108118809-A0202-12-0650-1407
Figure 108118809-A0202-12-0651-1408
<210> 69
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 69
Figure 108118809-A0202-12-0651-1409
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 70
Figure 108118809-A0202-12-0651-1410
<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 71
Figure 108118809-A0202-12-0651-1411
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 72
Figure 108118809-A0202-12-0651-1412
Figure 108118809-A0202-12-0652-1413
<210> 73
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 73
Figure 108118809-A0202-12-0652-1414
<210> 74
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 74
Figure 108118809-A0202-12-0652-1415
<210> 75
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 75
Figure 108118809-A0202-12-0652-1416
<210> 76
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 76
Figure 108118809-A0202-12-0652-1417
<210> 77
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 77
Figure 108118809-A0202-12-0653-1418
<210> 78
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 78
Figure 108118809-A0202-12-0653-1419
<210> 79
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 79
Figure 108118809-A0202-12-0653-1420
<210> 80
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 80
Figure 108118809-A0202-12-0653-1421
<210> 81
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 81
Figure 108118809-A0202-12-0653-1422
<210> 82
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 82
Figure 108118809-A0202-12-0654-1423
<210> 83
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 83
Figure 108118809-A0202-12-0654-1424
<210> 84
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 84
Figure 108118809-A0202-12-0654-1425
<210> 85
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 85
Figure 108118809-A0202-12-0654-1426
<210> 86
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 86
Figure 108118809-A0202-12-0654-1427
<210> 87
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 87
Figure 108118809-A0202-12-0655-1428
<210> 88
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 88
Figure 108118809-A0202-12-0655-1429
<210> 89
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 89
Figure 108118809-A0202-12-0655-1921
<210> 90
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 90
Figure 108118809-A0202-12-0655-1430
<210> 91
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 91
Figure 108118809-A0202-12-0655-1431
<210> 92
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 92
Figure 108118809-A0202-12-0655-1432
Figure 108118809-A0202-12-0656-1434
<210> 93
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 93
Figure 108118809-A0202-12-0656-1435
<210> 94
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 94
Figure 108118809-A0202-12-0656-1436
<210> 95
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 95
Figure 108118809-A0202-12-0656-1437
<210> 96
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 96
Figure 108118809-A0202-12-0656-1438
<210> 97
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 97
Figure 108118809-A0202-12-0656-1439
<210> 98
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 98
Figure 108118809-A0202-12-0657-1440
<210> 99
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 99
Figure 108118809-A0202-12-0657-1441
<210> 100
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 100
Figure 108118809-A0202-12-0657-1442
<210> 101
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 101
Figure 108118809-A0202-12-0657-1443
<210> 102
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 102
Figure 108118809-A0202-12-0657-1444
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 103
Figure 108118809-A0202-12-0658-1922
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 104
Figure 108118809-A0202-12-0658-1446
<210> 105
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 105
Figure 108118809-A0202-12-0658-1447
<210> 106
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 106
Figure 108118809-A0202-12-0658-1448
<210> 107
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 107
Figure 108118809-A0202-12-0658-1923
<210> 108
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 108
Figure 108118809-A0202-12-0659-1450
<210> 109
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 109
Figure 108118809-A0202-12-0659-1451
<210> 110
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 110
Figure 108118809-A0202-12-0659-1925
<210> 111
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 111
Figure 108118809-A0202-12-0659-1453
<210> 112
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 112
Figure 108118809-A0202-12-0659-1454
<210> 113
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 113
Figure 108118809-A0202-12-0660-1455
<210> 114
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 114
Figure 108118809-A0202-12-0660-1456
<210> 115
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 115
Figure 108118809-A0202-12-0660-1457
<210> 116
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 116
Figure 108118809-A0202-12-0660-1458
Figure 108118809-A0202-12-0661-1459
<210> 117
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 117
Figure 108118809-A0202-12-0661-1460
<210> 118
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 118
Figure 108118809-A0202-12-0661-1461
<210> 119
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 119
Figure 108118809-A0202-12-0661-1462
<210> 120
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 120
Figure 108118809-A0202-12-0661-1463
Figure 108118809-A0202-12-0662-1464
<210> 121
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 121
Figure 108118809-A0202-12-0662-1465
<210> 122
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 122
Figure 108118809-A0202-12-0662-1466
<210> 123
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 123
Figure 108118809-A0202-12-0662-1467
<210> 124
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 124
Figure 108118809-A0202-12-0662-1468
Figure 108118809-A0202-12-0663-1469
<210> 125
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 125
Figure 108118809-A0202-12-0663-1470
<210> 126
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 126
Figure 108118809-A0202-12-0663-1471
<210> 127
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 127
Figure 108118809-A0202-12-0663-1472
<210> 128
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 128
Figure 108118809-A0202-12-0663-1473
<210> 129
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 129
Figure 108118809-A0202-12-0664-1474
<210> 130
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 130
Figure 108118809-A0202-12-0664-1475
<210> 131
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 131
Figure 108118809-A0202-12-0664-1476
<210> 132
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 132
Figure 108118809-A0202-12-0664-1477
<210> 133
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 133
Figure 108118809-A0202-12-0664-1478
<210> 134
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 134
Figure 108118809-A0202-12-0665-1479
<210> 135
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 135
Figure 108118809-A0202-12-0665-1480
<210> 136
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 136
Figure 108118809-A0202-12-0665-1481
<210> 137
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 137
Figure 108118809-A0202-12-0665-1483
<210> 138
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 138
Figure 108118809-A0202-12-0665-1482
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 139
Figure 108118809-A0202-12-0666-1484
<210> 140
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 140
Figure 108118809-A0202-12-0666-1930
<210> 141
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 141
Figure 108118809-A0202-12-0666-1931
<210> 142
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 142
Figure 108118809-A0202-12-0666-1926
<210> 143
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 143
Figure 108118809-A0202-12-0666-1927
<210> 144
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 144
Figure 108118809-A0202-12-0667-1489
<210> 145
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 145
Figure 108118809-A0202-12-0667-1490
<210> 146
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 146
Figure 108118809-A0202-12-0667-1928
<210> 147
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 147
Figure 108118809-A0202-12-0667-1929
<210> 148
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 148
Figure 108118809-A0202-12-0667-1493
<210> 149
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 149
Figure 108118809-A0202-12-0668-1494
<210> 150
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 150
Figure 108118809-A0202-12-0668-1932
<210> 151
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 151
Figure 108118809-A0202-12-0668-1496
<210> 152
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 152
Figure 108118809-A0202-12-0668-1497
<210> 153
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 153
Figure 108118809-A0202-12-0668-1498
<210> 154
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 154
Figure 108118809-A0202-12-0669-1499
<210> 155
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 155
Figure 108118809-A0202-12-0669-1933
<210> 156
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 156
Figure 108118809-A0202-12-0669-1501
<210> 157
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 157
Figure 108118809-A0202-12-0669-1502
<210> 158
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 158
Figure 108118809-A0202-12-0669-1503
<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 159
Figure 108118809-A0202-12-0669-1504
Figure 108118809-A0202-12-0670-1505
<210> 160
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 160
Figure 108118809-A0202-12-0670-1506
<210> 161
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 161
Figure 108118809-A0202-12-0670-1507
<210> 162
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 162
Figure 108118809-A0202-12-0670-1508
<210> 163
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 163
Figure 108118809-A0202-12-0670-1509
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 164
Figure 108118809-A0202-12-0670-1510
<210> 165
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 165
Figure 108118809-A0202-12-0671-1511
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 166
Figure 108118809-A0202-12-0671-1512
<210> 167
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 167
Figure 108118809-A0202-12-0671-1513
<210> 168
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 168
Figure 108118809-A0202-12-0671-1514
<210> 169
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 169
Figure 108118809-A0202-12-0671-1515
<210> 170
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 170
Figure 108118809-A0202-12-0672-1516
<210> 171
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 171
Figure 108118809-A0202-12-0672-1517
<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 172
Figure 108118809-A0202-12-0672-1518
<210> 173
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 173
Figure 108118809-A0202-12-0672-1519
<210> 174
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 174
Figure 108118809-A0202-12-0672-1520
<210> 175
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 175
Figure 108118809-A0202-12-0673-1521
<210> 176
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 176
Figure 108118809-A0202-12-0673-1522
<210> 177
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 177
Figure 108118809-A0202-12-0673-1934
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 178
Figure 108118809-A0202-12-0673-1524
<210> 179
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 179
Figure 108118809-A0202-12-0673-1935
<210> 180
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 180
Figure 108118809-A0202-12-0674-1936
<210> 181
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 181
Figure 108118809-A0202-12-0674-1527
<210> 182
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 182
Figure 108118809-A0202-12-0674-1528
<210> 183
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 183
Figure 108118809-A0202-12-0674-1529
<210> 184
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 184
Figure 108118809-A0202-12-0674-1530
<210> 185
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 185
Figure 108118809-A0202-12-0675-1531
<210> 186
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 186
Figure 108118809-A0202-12-0675-1532
<210> 187
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 187
Figure 108118809-A0202-12-0675-1533
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 188
Figure 108118809-A0202-12-0675-1534
<210> 189
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 189
Figure 108118809-A0202-12-0675-1535
<210> 190
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 190
Figure 108118809-A0202-12-0676-1536
<210> 191
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 191
Figure 108118809-A0202-12-0676-1537
<210> 192
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 192
Figure 108118809-A0202-12-0676-1538
Figure 108118809-A0202-12-0677-1539
<210> 193
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 193
Figure 108118809-A0202-12-0677-1540
<210> 194
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 194
Figure 108118809-A0202-12-0677-1541
Figure 108118809-A0202-12-0678-1542
<210> 195
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 195
Figure 108118809-A0202-12-0678-1543
<210> 196
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 196
Figure 108118809-A0202-12-0678-1544
Figure 108118809-A0202-12-0679-1545
<210> 197
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 197
Figure 108118809-A0202-12-0679-1546
<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 198
Figure 108118809-A0202-12-0680-1547
<210> 199
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 199
Figure 108118809-A0202-12-0680-1548
<210> 200
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 200
Figure 108118809-A0202-12-0681-1549
<210> 201
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 201
Figure 108118809-A0202-12-0681-1550
Figure 108118809-A0202-12-0682-1551
<210> 202
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 202
Figure 108118809-A0202-12-0682-1552
<210> 203
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 203
Figure 108118809-A0202-12-0682-1553
Figure 108118809-A0202-12-0683-1554
<210> 204
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“工序列的說明：合成多肽”
<400> 204
Figure 108118809-A0202-12-0683-1555
<210> 205
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 205
Figure 108118809-A0202-12-0683-1556
Figure 108118809-A0202-12-0684-1557
<210> 206
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 206
Figure 108118809-A0202-12-0684-1558
<210> 207
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 207
Figure 108118809-A0202-12-0684-1559
Figure 108118809-A0202-12-0685-1560
<210> 208
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 208
Figure 108118809-A0202-12-0685-1561
<210> 209
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 209
Figure 108118809-A0202-12-0685-1562
Figure 108118809-A0202-12-0686-771
<210> 210
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 210
Figure 108118809-A0202-12-0686-772
<210> 211
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 211
Figure 108118809-A0202-12-0687-773
<210> 212
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 212
Figure 108118809-A0202-12-0687-774
<210> 213
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 213
Figure 108118809-A0202-12-0688-775
<210> 214
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 214
Figure 108118809-A0202-12-0688-777
Figure 108118809-A0202-12-0689-778
<210> 215
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 215
Figure 108118809-A0202-12-0689-779
<210> 216
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 216
Figure 108118809-A0202-12-0689-780
Figure 108118809-A0202-12-0690-781
<210> 217
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 217
Figure 108118809-A0202-12-0690-782
<210> 218
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 218
Figure 108118809-A0202-12-0691-784
<210> 219
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 219
Figure 108118809-A0202-12-0691-785
Figure 108118809-A0202-12-0692-786
<210> 220
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 220
Figure 108118809-A0202-12-0692-787
<210> 221
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 221
Figure 108118809-A0202-12-0692-789
Figure 108118809-A0202-12-0693-790
<210> 222
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 222
Figure 108118809-A0202-12-0693-791
<210> 223
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 223
Figure 108118809-A0202-12-0693-792
Figure 108118809-A0202-12-0694-793
<210> 224
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 224
Figure 108118809-A0202-12-0694-794
<210> 225
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 225
Figure 108118809-A0202-12-0695-795
<210> 226
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 226
Figure 108118809-A0202-12-0695-796
Figure 108118809-A0202-12-0696-797
<210> 227
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 227
Figure 108118809-A0202-12-0696-798
<210> 228
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 228
Figure 108118809-A0202-12-0696-799
Figure 108118809-A0202-12-0697-800
<210> 229
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 229
Figure 108118809-A0202-12-0697-801
<210> 230
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 230
Figure 108118809-A0202-12-0698-802
<210> 231
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 231
Figure 108118809-A0202-12-0698-803
Figure 108118809-A0202-12-0699-804
<210> 232
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 232
Figure 108118809-A0202-12-0699-805
<210> 233
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 233
Figure 108118809-A0202-12-0699-806
Figure 108118809-A0202-12-0700-807
<210> 234
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 234
Figure 108118809-A0202-12-0700-808
<210> 235
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 235
Figure 108118809-A0202-12-0701-809
<210> 236
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 236
Figure 108118809-A0202-12-0701-810
Figure 108118809-A0202-12-0702-811
<210> 237
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 237
Figure 108118809-A0202-12-0702-812
<210> 238
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 238
Figure 108118809-A0202-12-0702-813
Figure 108118809-A0202-12-0703-814
<210> 239
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 239
Figure 108118809-A0202-12-0703-816
<210> 240
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 240
Figure 108118809-A0202-12-0704-817
<210> 241
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 241
Figure 108118809-A0202-12-0704-819
Figure 108118809-A0202-12-0705-820
<210> 242
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 242
Figure 108118809-A0202-12-0705-821
<210> 243
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 243
Figure 108118809-A0202-12-0705-822
Figure 108118809-A0202-12-0706-823
<210> 244
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 244
Figure 108118809-A0202-12-0706-824
<210> 245
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 245
Figure 108118809-A0202-12-0707-825
<210> 246
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 246
Figure 108118809-A0202-12-0707-826
Figure 108118809-A0202-12-0708-827
<210> 247
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 247
Figure 108118809-A0202-12-0708-828
Figure 108118809-A0202-12-0709-829
<210> 248
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 248
Figure 108118809-A0202-12-0709-830
Figure 108118809-A0202-12-0710-831
<210> 249
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 249
Figure 108118809-A0202-12-0710-832
Figure 108118809-A0202-12-0711-833
<210> 250
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 250
Figure 108118809-A0202-12-0711-835
Figure 108118809-A0202-12-0712-836
<210> 251
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 251
Figure 108118809-A0202-12-0712-837
Figure 108118809-A0202-12-0713-838
<210> 252
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 252
Figure 108118809-A0202-12-0713-839
Figure 108118809-A0202-12-0714-840
<210> 253
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 253
Figure 108118809-A0202-12-0714-841
Figure 108118809-A0202-12-0715-842
<210> 254
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 254
Figure 108118809-A0202-12-0715-843
Figure 108118809-A0202-12-0716-844
<210> 255
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 255
Figure 108118809-A0202-12-0716-845
Figure 108118809-A0202-12-0717-846
<210> 256
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 256
Figure 108118809-A0202-12-0717-847
<210> 257
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 257
Figure 108118809-A0202-12-0718-848
<210> 258
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 258
Figure 108118809-A0202-12-0718-849
Figure 108118809-A0202-12-0719-850
<210> 259
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 259
Figure 108118809-A0202-12-0719-851
<210> 260
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 260
Figure 108118809-A0202-12-0719-852
Figure 108118809-A0202-12-0720-853
<210> 261
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 261
Figure 108118809-A0202-12-0720-854
<210> 262
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 262
Figure 108118809-A0202-12-0720-855
Figure 108118809-A0202-12-0721-856
<210> 263
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 263
Figure 108118809-A0202-12-0721-857
<210> 264
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 264
Figure 108118809-A0202-12-0722-858
<210> 265
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 265
Figure 108118809-A0202-12-0722-859
Figure 108118809-A0202-12-0723-860
<210> 266
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 266
Figure 108118809-A0202-12-0723-862
<210> 267
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 267
Figure 108118809-A0202-12-0723-863
Figure 108118809-A0202-12-0724-864
<210> 268
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 268
Figure 108118809-A0202-12-0724-865
<210> 269
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 269
Figure 108118809-A0202-12-0724-866
Figure 108118809-A0202-12-0725-867
<210> 270
<211> 105
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 270
Figure 108118809-A0202-12-0725-868
<210> 271
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 271
Figure 108118809-A0202-12-0725-869
Figure 108118809-A0202-12-0726-870
<210> 272
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 272
Figure 108118809-A0202-12-0726-871
<210> 273
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 273
Figure 108118809-A0202-12-0727-873
<210> 274
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 274
Figure 108118809-A0202-12-0727-875
Figure 108118809-A0202-12-0728-876
<210> 275
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 275
Figure 108118809-A0202-12-0728-877
<210> 276
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 276
Figure 108118809-A0202-12-0728-878
Figure 108118809-A0202-12-0729-879
<210> 277
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 277
Figure 108118809-A0202-12-0729-880
<210> 278
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 278
Figure 108118809-A0202-12-0730-881
<210> 279
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 279
Figure 108118809-A0202-12-0730-882
<210> 280
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 280
Figure 108118809-A0202-12-0731-883
<210> 281
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 281
Figure 108118809-A0202-12-0731-884
Figure 108118809-A0202-12-0732-885
<210> 282
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 282
Figure 108118809-A0202-12-0732-887
<210> 283
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 283
Figure 108118809-A0202-12-0732-888
Figure 108118809-A0202-12-0733-889
<210> 284
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 284
Figure 108118809-A0202-12-0733-890
<210> 285
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 285
Figure 108118809-A0202-12-0733-891
Figure 108118809-A0202-12-0734-893
<210> 286
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 286
Figure 108118809-A0202-12-0734-894
<210> 287
<211> 101
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 287
Figure 108118809-A0202-12-0735-897
<210> 288
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 288
Figure 108118809-A0202-12-0735-898
Figure 108118809-A0202-12-0736-899
<210> 289
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 289
Figure 108118809-A0202-12-0736-900
<210> 290
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<223>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 290
Figure 108118809-A0202-12-0736-901
Figure 108118809-A0202-12-0737-902
<210> 291
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 291
Figure 108118809-A0202-12-0737-903
Figure 108118809-A0202-12-0738-904
<210> 292
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 292
Figure 108118809-A0202-12-0738-905
Figure 108118809-A0202-12-0739-906
<210> 293
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 293
Figure 108118809-A0202-12-0739-908
<210> 294
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 294
Figure 108118809-A0202-12-0740-909
<210> 295
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 295
Figure 108118809-A0202-12-0741-910
<210> 296
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 296
Figure 108118809-A0202-12-0741-911
Figure 108118809-A0202-12-0742-912
<210> 297
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 297
Figure 108118809-A0202-12-0742-913
Figure 108118809-A0202-12-0743-914
<210> 298
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 298
Figure 108118809-A0202-12-0743-917
Figure 108118809-A0202-12-0744-918
<210> 299
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 299
Figure 108118809-A0202-12-0744-919
<210> 300
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 300
Figure 108118809-A0202-12-0744-920
Figure 108118809-A0202-12-0745-921
<210> 301
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 301
Figure 108118809-A0202-12-0745-922
Figure 108118809-A0202-12-0746-923
<210> 302
<211> 254
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 302
Figure 108118809-A0202-12-0746-924
Figure 108118809-A0202-12-0747-925
<210> 303
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 303
Figure 108118809-A0202-12-0747-926
<210> 304
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 304
Figure 108118809-A0202-12-0747-927
<210> 305
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 305
Figure 108118809-A0202-12-0748-928
<210> 306
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 306
Figure 108118809-A0202-12-0748-929
<210> 307
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 307
Figure 108118809-A0202-12-0748-931
<210> 308
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 308
Figure 108118809-A0202-12-0748-932
<210> 309
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 309
Figure 108118809-A0202-12-0748-933
<210> 310
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 310
Figure 108118809-A0202-12-0749-934
<210> 311
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 311
Figure 108118809-A0202-12-0749-935
<210> 312
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 312
Figure 108118809-A0202-12-0749-937
<210> 313
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 313
Figure 108118809-A0202-12-0749-938
<210> 314
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 314
Figure 108118809-A0202-12-0749-939
<210> 315
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 315
Figure 108118809-A0202-12-0749-940
Figure 108118809-A0202-12-0750-941
<210> 316
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 316
Figure 108118809-A0202-12-0750-1937
<210> 317
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 317
Figure 108118809-A0202-12-0750-1938
<210> 318
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 318
Figure 108118809-A0202-12-0750-947
<210> 319
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 319
Figure 108118809-A0202-12-0750-945
<210> 320
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 320
Figure 108118809-A0202-12-0750-946
<210> 321
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 321
Figure 108118809-A0202-12-0751-949
<210> 322
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 322
Figure 108118809-A0202-12-0751-950
<210> 323
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 323
Figure 108118809-A0202-12-0751-951
<210> 324
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 324
Figure 108118809-A0202-12-0751-952
<210> 325
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 325
Figure 108118809-A0202-12-0752-954
<210> 326
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 326
Figure 108118809-A0202-12-0752-955
<210> 327
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 327
Figure 108118809-A0202-12-0752-956
<210> 328
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 328
Figure 108118809-A0202-12-0752-957
<210> 329
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 329
Figure 108118809-A0202-12-0752-958
<210> 330
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 330
Figure 108118809-A0202-12-0753-959
<210> 331
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 331
Figure 108118809-A0202-12-0753-961
<210> 332
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 332
Figure 108118809-A0202-12-0753-962
<210> 333
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 333
Figure 108118809-A0202-12-0753-964
<210> 334
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 334
Figure 108118809-A0202-12-0754-965
<210> 335
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 335
Figure 108118809-A0202-12-0754-966
<210> 336
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 336
Figure 108118809-A0202-12-0754-967
<210> 337
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 337
Figure 108118809-A0202-12-0754-968
<210> 338
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 338
Figure 108118809-A0202-12-0754-972
<210> 339
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 339
Figure 108118809-A0202-12-0755-971
<210> 340
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 340
Figure 108118809-A0202-12-0755-974
<210> 341
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 341
Figure 108118809-A0202-12-0755-975
<210> 342
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 342
Figure 108118809-A0202-12-0755-976
<210> 343
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 343
Figure 108118809-A0202-12-0756-977
<210> 344
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 344
Figure 108118809-A0202-12-0756-978
<210> 345
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 345
Figure 108118809-A0202-12-0756-979
<210> 346
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 346
Figure 108118809-A0202-12-0756-980
<210> 347
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 347
Figure 108118809-A0202-12-0756-981
<210> 348
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 348
Figure 108118809-A0202-12-0757-982
<210> 349
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 349
Figure 108118809-A0202-12-0757-983
<210> 350
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 350
Figure 108118809-A0202-12-0757-984
<210> 351
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 351
Figure 108118809-A0202-12-0757-985
<210> 352
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 352
Figure 108118809-A0202-12-0757-987
<210> 353
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 353
Figure 108118809-A0202-12-0758-988
<210> 354
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 354
Figure 108118809-A0202-12-0758-989
<210> 355
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 355
Figure 108118809-A0202-12-0758-990
<210> 356
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 356
Figure 108118809-A0202-12-0758-991
<210> 357
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 357
Figure 108118809-A0202-12-0758-992
<210> 358
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 358
Figure 108118809-A0202-12-0759-993
<210> 359
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 359
Figure 108118809-A0202-12-0759-994
<210> 360
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 360
Figure 108118809-A0202-12-0759-995
<210> 361
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 361
Figure 108118809-A0202-12-0759-996
<210> 362
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 362
Figure 108118809-A0202-12-0759-997
<210> 363
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 363
Figure 108118809-A0202-12-0760-998
<210> 364
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 364
Figure 108118809-A0202-12-0760-999
<210> 365
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 365
Figure 108118809-A0202-12-0760-1000
<210> 366
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 366
Figure 108118809-A0202-12-0760-1001
<210> 367
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 367
Figure 108118809-A0202-12-0760-1002
<210> 368
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 368
Figure 108118809-A0202-12-0761-1003
<210> 369
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 369
Figure 108118809-A0202-12-0761-1004
<210> 370
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 370
Figure 108118809-A0202-12-0761-1005
<210> 371
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 371
Figure 108118809-A0202-12-0761-1006
<210> 372
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 372
Figure 108118809-A0202-12-0761-1009
<210> 373
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 373
Figure 108118809-A0202-12-0762-1010
<210> 374
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 374
Figure 108118809-A0202-12-0762-1011
<210> 375
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 375
Figure 108118809-A0202-12-0762-1012
<210> 376
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 376
Figure 108118809-A0202-12-0762-1013
<210> 377
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 377
Figure 108118809-A0202-12-0762-1014
<210> 378
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 378
Figure 108118809-A0202-12-0763-1015
<210> 379
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 379
Figure 108118809-A0202-12-0763-1016
<210> 380
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 380
Figure 108118809-A0202-12-0763-1017
<210> 381
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 381
Figure 108118809-A0202-12-0763-1018
<210> 382
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 382
Figure 108118809-A0202-12-0763-1019
<210> 383
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 383
Figure 108118809-A0202-12-0764-1020
<210> 384
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 384
Figure 108118809-A0202-12-0764-1021
<210> 385
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 385
Figure 108118809-A0202-12-0764-1024
<210> 386
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 386
Figure 108118809-A0202-12-0764-1025
<210> 387
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 387
Figure 108118809-A0202-12-0764-1026
<210> 388
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 388
Figure 108118809-A0202-12-0765-1027
<210> 389
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 389
Figure 108118809-A0202-12-0765-1029
<210> 390
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 390
Figure 108118809-A0202-12-0765-1030
<210> 391
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 391
Figure 108118809-A0202-12-0765-1032
<210> 392
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 392
Figure 108118809-A0202-12-0765-1033
<210> 393
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 393
Figure 108118809-A0202-12-0766-1034
<210> 394
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 394
Figure 108118809-A0202-12-0766-1035
<210> 395
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 395
Figure 108118809-A0202-12-0766-1036
<210> 396
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 396
Figure 108118809-A0202-12-0766-1037
<210> 397
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 397
Figure 108118809-A0202-12-0766-1038
<210> 398
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 398
Figure 108118809-A0202-12-0767-1039
<210> 399
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 399
Figure 108118809-A0202-12-0767-1040
<210> 400
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 400
Figure 108118809-A0202-12-0767-1042
<210> 401
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 401
Figure 108118809-A0202-12-0767-1043
<210> 402
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 402
Figure 108118809-A0202-12-0767-1044
<210> 403
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 403
Figure 108118809-A0202-12-0768-1045
<210> 404
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 404
Figure 108118809-A0202-12-0768-1046
<210> 405
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 405
Figure 108118809-A0202-12-0768-1047
<210> 406
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 406
Figure 108118809-A0202-12-0768-1049
<210> 407
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 407
Figure 108118809-A0202-12-0768-1048
<210> 408
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 408
Figure 108118809-A0202-12-0769-1050
<210> 409
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 409
Figure 108118809-A0202-12-0769-1051
<210> 410
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 410
Figure 108118809-A0202-12-0769-1052
<210> 411
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 411
Figure 108118809-A0202-12-0769-1053
<210> 412
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 412
Figure 108118809-A0202-12-0769-1054
<210> 413
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 413
Figure 108118809-A0202-12-0769-1055
Figure 108118809-A0202-12-0770-1056
<210> 414
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 414
Figure 108118809-A0202-12-0770-1059
<210> 415
<211> 152
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 415
Figure 108118809-A0202-12-0770-1058
<210> 416
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 416
Figure 108118809-A0202-12-0771-1060
<210> 417
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 417
Figure 108118809-A0202-12-0771-1061
<210> 418
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 418
Figure 108118809-A0202-12-0771-1062
<210> 419
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 419
Figure 108118809-A0202-12-0771-1063
<210> 420
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 420
Figure 108118809-A0202-12-0771-1064
Figure 108118809-A0202-12-0772-1065
<210> 421
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 421
Figure 108118809-A0202-12-0772-1066
<210> 422
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 422
Figure 108118809-A0202-12-0773-1067
<210> 423
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 423
Figure 108118809-A0202-12-0773-1068
<210> 424
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 424
Figure 108118809-A0202-12-0773-1069
<210> 425
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 425
Figure 108118809-A0202-12-0773-1692
<210> 426
<211> 58
<212> PRT
<213> 智人
<400> 426
Figure 108118809-A0202-12-0773-1071
<210> 427
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<400> 427
Figure 108118809-A0202-12-0774-1072
<210> 428
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 428
Figure 108118809-A0202-12-0774-1073
<210> 429
<211> 62
<212> PRT
<213> 智人
<400> 429
Figure 108118809-A0202-12-0774-1074
<210> 430
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 430
Figure 108118809-A0202-12-0774-1075
<210> 431
<211> 12
<212> PRT
<213> 智人
<400> 431
Figure 108118809-A0202-12-0774-1076
<210> 432
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 432
Figure 108118809-A0202-12-0774-1077
<210> 433
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 433
Figure 108118809-A0202-12-0775-1078
<210> 434
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 434
Figure 108118809-A0202-12-0775-1079
<210> 435
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 435
Figure 108118809-A0202-12-0775-1080
<210> 436
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 436
Figure 108118809-A0202-12-0775-1081
<210> 437
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 437
Figure 108118809-A0202-12-0775-1082
<210> 438
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 438
Figure 108118809-A0202-12-0776-1083
<210> 439
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 439
Figure 108118809-A0202-12-0776-1084
<210> 440
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 440
Figure 108118809-A0202-12-0776-1085
<210> 441
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 441
Figure 108118809-A0202-12-0776-1086
<210> 442
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 442
Figure 108118809-A0202-12-0777-1087
<210> 443
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<222>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 443
Figure 108118809-A0202-12-0777-1088
<210> 444
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 444
Figure 108118809-A0202-12-0777-1089
<210> 445
<211> 50
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<220>
<221> 位點
<222> (1)..(50)
<223> /注釋="該序列可涵蓋1-10個'Gly Gly Gly Gly Ser'重複單元"
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="參見針對取代和優選實施例的詳細描述而提交的說明書"
<400> 445
Figure 108118809-A0202-12-0777-1090
Figure 108118809-A0202-12-0778-1091
<210> 446
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 446
Figure 108118809-A0202-12-0778-1092
<210> 447
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 447
Figure 108118809-A0202-12-0778-1093
<210> 448
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 448
Figure 108118809-A0202-12-0778-1094
<210> 449
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 449
Figure 108118809-A0202-12-0778-1095
<210> 450
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 450
Figure 108118809-A0202-12-0779-1096
<210> 451
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 451
Figure 108118809-A0202-12-0779-1097
<210> 452
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 452
Figure 108118809-A0202-12-0779-1098
<210> 453
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 453
Figure 108118809-A0202-12-0779-1100
<210> 454
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 454
Figure 108118809-A0202-12-0779-1101
<210> 455
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 455
Figure 108118809-A0202-12-0780-1102
<210> 456
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 456
Figure 108118809-A0202-12-0780-1103
<210> 457
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 457
Figure 108118809-A0202-12-0780-1104
<210> 458
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 458
Figure 108118809-A0202-12-0780-1105
<210> 459
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 459
Figure 108118809-A0202-12-0781-1106
<210> 460
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 460
Figure 108118809-A0202-12-0781-1107
<210> 461
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 461
Figure 108118809-A0202-12-0781-1108
<210> 462
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<222>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 462
Figure 108118809-A0202-12-0781-1109
<210> 463
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 463
Figure 108118809-A0202-12-0781-1110
<210> 464
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 464
Figure 108118809-A0202-12-0782-1111
<210> 465
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 465
Figure 108118809-A0202-12-0782-1112
<210> 466
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 466
Figure 108118809-A0202-12-0782-1113
<210> 467
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 467
Figure 108118809-A0202-12-0782-1114
<210> 468
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 468
Figure 108118809-A0202-12-0782-1115
<210> 469
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 469
Figure 108118809-A0202-12-0783-1116
<210> 470
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 470
Figure 108118809-A0202-12-0783-1117
<210> 471
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 471
Figure 108118809-A0202-12-0783-1118
<210> 472
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 472
Figure 108118809-A0202-12-0783-1119
<210> 473
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 473
Figure 108118809-A0202-12-0783-1120
<210> 474
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 474
Figure 108118809-A0202-12-0784-1121
<210> 475
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 475
Figure 108118809-A0202-12-0784-1123
<210> 476
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 476
Figure 108118809-A0202-12-0784-1124
<210> 477
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 477
Figure 108118809-A0202-12-0784-1125
<210> 478
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 478
Figure 108118809-A0202-12-0784-1126
<210> 479
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 479
Figure 108118809-A0202-12-0785-1127
<210> 480
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 480
Figure 108118809-A0202-12-0785-1128
<210> 481
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 481
Figure 108118809-A0202-12-0785-1130
<210> 482
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 482
Figure 108118809-A0202-12-0785-1131
<210> 483
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 483
Figure 108118809-A0202-12-0785-1132
Figure 108118809-A0202-12-0786-1133
<210> 484
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 484
Figure 108118809-A0202-12-0786-1134
<210> 485
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 485
Figure 108118809-A0202-12-0786-1135
<210> 486
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 486
Figure 108118809-A0202-12-0786-1136
<210> 487
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 487
Figure 108118809-A0202-12-0786-1137
<210> 488
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 488
Figure 108118809-A0202-12-0787-1139
<210> 489
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 489
Figure 108118809-A0202-12-0787-1141
<210> 490
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 490
Figure 108118809-A0202-12-0787-1142
<210> 491
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 491
Figure 108118809-A0202-12-0787-1144
<210> 492
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 492
Figure 108118809-A0202-12-0787-1145
<210> 493
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 493
Figure 108118809-A0202-12-0788-1146
<210> 494
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 494
Figure 108118809-A0202-12-0788-1147
<210> 495
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 495
Figure 108118809-A0202-12-0788-1148
<210> 496
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 496
Figure 108118809-A0202-12-0788-1149
<210> 497
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 497
Figure 108118809-A0202-12-0788-1152
<210> 498
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 498
Figure 108118809-A0202-12-0789-1151
<210> 499
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 499
Figure 108118809-A0202-12-0789-1153
<210> 500
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 500
Figure 108118809-A0202-12-0789-1154
<210> 501
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 501
Figure 108118809-A0202-12-0789-1155
<210> 502
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 502
Figure 108118809-A0202-12-0790-1156
Figure 108118809-A0202-12-0791-1157
<210> 503
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 503
Figure 108118809-A0202-12-0791-1939
Figure 108118809-A0202-12-0792-1159
<210> 504
<211> 485
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 504
Figure 108118809-A0202-12-0792-1160
Figure 108118809-A0202-12-0793-1161
Figure 108118809-A0202-12-0794-1162
<210> 505
<211> 723
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 505
Figure 108118809-A0202-12-0794-1163
Figure 108118809-A0202-12-0795-1164
Figure 108118809-A0202-12-0796-1165
Figure 108118809-A0202-12-0797-1166
<210> 506
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 506
Figure 108118809-A0202-12-0797-1167
Figure 108118809-A0202-12-0798-1168
Figure 108118809-A0202-12-0799-1169
<210> 507
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 507
Figure 108118809-A0202-12-0799-1170
Figure 108118809-A0202-12-0800-1172
<210> 508
<211> 723
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 508
Figure 108118809-A0202-12-0800-1173
Figure 108118809-A0202-12-0801-1174
Figure 108118809-A0202-12-0802-1175
<210> 509
<211> 452
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 509
Figure 108118809-A0202-12-0802-1176
Figure 108118809-A0202-12-0803-1177
Figure 108118809-A0202-12-0804-1178
<210> 510
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 510
Figure 108118809-A0202-12-0804-1179
Figure 108118809-A0202-12-0805-1180
<210> 511
<211> 725
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 511
Figure 108118809-A0202-12-0805-1182
Figure 108118809-A0202-12-0806-1183
Figure 108118809-A0202-12-0807-1184
Figure 108118809-A0202-12-0808-1185
<210> 512
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 512
Figure 108118809-A0202-12-0808-1188
<210> 513
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 513
Figure 108118809-A0202-12-0808-1189
<210> 514
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 514
Figure 108118809-A0202-12-0808-1190
<210> 515
<211> 249
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 515
Figure 108118809-A0202-12-0808-1191
Figure 108118809-A0202-12-0809-1192
<210> 516
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 516
Figure 108118809-A0202-12-0809-1194
<210> 517
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 517
Figure 108118809-A0202-12-0809-1195
<210> 518
<211> 83
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 518
Figure 108118809-A0202-12-0809-1197
Figure 108118809-A0202-12-0810-1198
<210> 519
<211> 246
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 519
Figure 108118809-A0202-12-0810-1199
<210> 520
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 520
Figure 108118809-A0202-12-0810-1200
Figure 108118809-A0202-12-0811-1201
<210> 521
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 521
Figure 108118809-A0202-12-0811-1203
<210> 522
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 522
Figure 108118809-A0202-12-0811-1205
Figure 108118809-A0202-12-0812-1206
<210> 523
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 523
Figure 108118809-A0202-12-0812-1207
<210> 524
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 524
Figure 108118809-A0202-12-0812-1208
Figure 108118809-A0202-12-0813-1209
<210> 525
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 525
Figure 108118809-A0202-12-0813-1210
<210> 526
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 526
Figure 108118809-A0202-12-0813-1212
Figure 108118809-A0202-12-0814-1214
<210> 527
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 527
Figure 108118809-A0202-12-0814-1215
<210> 528
<211> 765
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 528
Figure 108118809-A0202-12-0814-1216
Figure 108118809-A0202-12-0815-1217
<210> 529
<211> 82
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 529
Figure 108118809-A0202-12-0815-1219
<210> 530
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 530
Figure 108118809-A0202-12-0815-1220
<210> 531
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 531
Figure 108118809-A0202-12-0816-1221
<210> 532
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 532
Figure 108118809-A0202-12-0816-1222
<210> 533
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 533
Figure 108118809-A0202-12-0816-1224
<210> 534
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 534
Figure 108118809-A0202-12-0816-1225
Figure 108118809-A0202-12-0817-1226
<210> 535
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 535
Figure 108118809-A0202-12-0817-1227
<210> 536
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 536
Figure 108118809-A0202-12-0817-1228
<210> 537
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 537
Figure 108118809-A0202-12-0817-1229
Figure 108118809-A0202-12-0818-1230
<210> 538
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 538
Figure 108118809-A0202-12-0818-1231
<210> 539
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 539
Figure 108118809-A0202-12-0818-1232
<210> 540
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 540
Figure 108118809-A0202-12-0818-1233
Figure 108118809-A0202-12-0819-1234
<210> 541
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 541
Figure 108118809-A0202-12-0819-1235
<210> 542
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 542
Figure 108118809-A0202-12-0819-1236
<210> 543
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 543
Figure 108118809-A0202-12-0819-1237
Figure 108118809-A0202-12-0820-1238
<210> 544
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 544
Figure 108118809-A0202-12-0820-1239
<210> 545
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 545
Figure 108118809-A0202-12-0820-1241
<210> 546
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 546
Figure 108118809-A0202-12-0821-1245
<210> 547
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 547
Figure 108118809-A0202-12-0821-1243
<210> 548
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 548
Figure 108118809-A0202-12-0821-1244
<210> 549
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 549
Figure 108118809-A0202-12-0822-1246
<210> 550
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 550
Figure 108118809-A0202-12-0822-1248
<210> 551
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 551
Figure 108118809-A0202-12-0822-1250
<210> 552
<211> 369
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 552
Figure 108118809-A0202-12-0823-1251
<210> 553
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 553
Figure 108118809-A0202-12-0823-1252
<210> 554
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 554
Figure 108118809-A0202-12-0823-1254
<210> 555
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 555
Figure 108118809-A0202-12-0824-1255
<210> 556
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 556
Figure 108118809-A0202-12-0825-1256
<210> 557
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 557
Figure 108118809-A0202-12-0825-1257
<210> 558
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 558
Figure 108118809-A0202-12-0825-1258
Figure 108118809-A0202-12-0826-1259
<210> 559
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 559
Figure 108118809-A0202-12-0826-1261
<210> 560
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 560
Figure 108118809-A0202-12-0826-1262
<210> 561
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 561
Figure 108118809-A0202-12-0826-1264
<210> 562
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 562
Figure 108118809-A0202-12-0826-1265
<210> 563
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 563
Figure 108118809-A0202-12-0827-1266
<210> 564
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 564
Figure 108118809-A0202-12-0827-1267
<210> 565
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成肽”
<400> 565
Figure 108118809-A0202-12-0827-1268
<210> 566
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 566
Figure 108118809-A0202-12-0827-1270
<210> 567
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 567
Figure 108118809-A0202-12-0828-1271
<210> 568
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 568
Figure 108118809-A0202-12-0828-1272
Figure 108118809-A0202-12-0829-1273
<210> 569
<211> 1455
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 569
Figure 108118809-A0202-12-0829-1274
Figure 108118809-A0202-12-0830-1275
<210> 570
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 570
Figure 108118809-A0202-12-0830-1276
<210> 571
<211> 672
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 571
Figure 108118809-A0202-12-0830-1277
<210> 572
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 572
Figure 108118809-A0202-12-0831-1278
<210> 573
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 573
Figure 108118809-A0202-12-0831-1280
<210> 574
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 574
Figure 108118809-A0202-12-0831-1281
Figure 108118809-A0202-12-0832-1283
<210> 575
<211> 327
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 575
Figure 108118809-A0202-12-0832-1285
<210> 576
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 576
Figure 108118809-A0202-12-0832-1286
<210> 577
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 577
Figure 108118809-A0202-12-0833-1287
<210> 578
<211> 2169
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 578
Figure 108118809-A0202-12-0833-1288
Figure 108118809-A0202-12-0834-1289
<210> 579
<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 579
Figure 108118809-A0202-12-0835-1290
<210> 580
<211> 224
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 580
Figure 108118809-A0202-12-0835-1291
Figure 108118809-A0202-12-0836-1292
<210> 581
<211> 672
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 581
Figure 108118809-A0202-12-0836-1293
<210> 582
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 582
Figure 108118809-A0202-12-0836-1294
Figure 108118809-A0202-12-0837-1295
<210> 583
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 583
Figure 108118809-A0202-12-0837-1296
<210> 584
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 584
Figure 108118809-A0202-12-0837-1297
Figure 108118809-A0202-12-0838-1298
<210> 585
<211> 672
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 585
Figure 108118809-A0202-12-0838-1299
<210> 586
<211> 375
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 586
Figure 108118809-A0202-12-0839-1300
<210> 587
<211> 326
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 587
Figure 108118809-A0202-12-0839-1302
<210> 588
<211> 762
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 588
Figure 108118809-A0202-12-0839-1303
Figure 108118809-A0202-12-0840-1304
<210> 589
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 589
Figure 108118809-A0202-12-0840-1305
<210> 590
<211> 2169
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 590
Figure 108118809-A0202-12-0841-1307
Figure 108118809-A0202-12-0842-1308
<210> 591
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 591
Figure 108118809-A0202-12-0842-1309
<210> 592
<211> 226
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多肽”
<400> 592
Figure 108118809-A0202-12-0842-1310
Figure 108118809-A0202-12-0843-1311
<210> 593
<211> 678
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 593
Figure 108118809-A0202-12-0843-1313
<210> 594
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 594
Figure 108118809-A0202-12-0844-1314
<210> 595
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 595
Figure 108118809-A0202-12-0844-1315
<210> 596
<211> 1356
<212> DNA
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<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 596
Figure 108118809-A0202-12-0844-1317
Figure 108118809-A0202-12-0845-1319
<210> 597
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 597
Figure 108118809-A0202-12-0845-1321
<210> 598
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<212> DNA
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<220>
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<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 598
Figure 108118809-A0202-12-0845-1323
Figure 108118809-A0202-12-0846-1324
<210> 599
<211> 333
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 599
Figure 108118809-A0202-12-0846-1325
<210> 600
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 600
Figure 108118809-A0202-12-0846-1326
Figure 108118809-A0202-12-0847-1327
<210> 601
<211> 1356
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋=“人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 601
Figure 108118809-A0202-12-0847-1328
<210> 602
<211> 2175
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的說明：合成多核苷酸”
<400> 602
Figure 108118809-A0202-12-0848-1329
Figure 108118809-A0202-12-0849-1330
<210> 603
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<221> 來源
<223> /注釋="人工序列的說明：合成6xHis標籤”
<400> 603
Figure 108118809-A0202-12-0849-1331

Claims (57)

  1. 一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子特異性結合至人BCMA，並且包含在表1A-1、表1B-1、表1C-1、表1D-1、表1E-1、表1F-1、表1G-1、表1H-1、表1I-1、表1J-1、表1K-1(a)、表1K-1(b)、表1L-1、表1M-1、表1N-1(a)、或表1N-1(b)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及分別在表1A-2、表1B-2、表1C-2、表1D-2、表1E-2、表1F-2、表1G-2、表1H-2、表1I-2、表1J-2、表1K-2、表1K-2、表1L-2、表1M-2、表1N-2、或表1N-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1A-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1A-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1B-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1B-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1C-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1C-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1D-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1D-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1E-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1E-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1F-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1F-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1G-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1G-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1H-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1H-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1I-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1I-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1J-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1J-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1K-1(a)或表1K-1(b)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1K-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1L-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1L-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1M-1中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1M-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1N-1(a)或表1N-1(b)中列出的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3序列以及在表1N-2中列出的相應的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列。
  16. 如申請專利範圍第4至9項中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係AB1的那些序列。
  17. 如申請專利範圍第4至9項中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係AB2的那些序列。
  18. 如申請專利範圍第10至15項中任一項所述之BCMA結合分子，其中該CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3序列係AB3的那些序列。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含在表1O-1中列出的輕鏈可變序列和在表1O-2中列出的相應的重鏈可變序列。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係AB1的那些序列。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係AB2的那些序列。
  22. 如申請專利範圍第19項所述之BCMA結合分子，其中該輕鏈可變序列和相應的重鏈可變序列係AB3的那些序列。
  23. 如申請專利範圍第1至22項中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含抗體、抗體片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、或單結構域抗體(SDAB)。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含抗體或抗體片段。
  25. 如申請專利範圍第23項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含scFv。
  26. 如申請專利範圍第1至25項中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係多特異性結合分子。
  27. 如申請專利範圍第26項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係雙特異性結合分子(BBM)。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之BCMA結合分子，其中該BBM包含：
    (a)特異性結合至BCMA的抗原結合結構域1(ABD1)；以及
    (b)特異性結合至人T細胞受體(TCR)複合物的組分的抗原結合結構域2(ABD2)。
  29. 如申請專利範圍第28項所述之BCMA結合分子，其中ABD1能夠在與ABD2結合至人TCR複合物的組分的相同時間結合BCMA。
  30. 如申請專利範圍第28項或申請專利範圍第29項所述之BCMA結合分子，其中ABD1係抗體、抗體片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、單結構域抗體(SDAB)、VH或VL結構域、或駱駝科動物VHH結構域。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之BCMA結合分子，其中ABD1係scFv。
  32. 如申請專利範圍第30項所述之BCMA結合分子，其中ABD1係Fab。
  33. 如申請專利範圍第30項所述之BCMA結合分子，其中ABD1係抗BCMA抗體或其抗原結合結構域。
  34. 如申請專利範圍第28至33項中任一項所述之BCMA結合分子，其中ABD2係抗體、抗體片段、scFv、dsFv、Fv、Fab、scFab、(Fab’)2、單結構域抗體(SDAB)、VH或VL結構域、或駱駝科動物VHH結構域。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之BCMA結合分子，其中ABD2係scFv。
  36. 如申請專利範圍第34項所述之BCMA結合分子，其中ABD2係Fab。
  37. 如申請專利範圍第28至36項中任一項所述之BCMA結合分子，其中該TCR複合物的組分係CD3。
  38. 如申請專利範圍第37項所述之BCMA結合分子，其中ABD2係抗CD3抗體或其抗原結合結構域。
  39. 如申請專利範圍第38項所述之BCMA結合分子，其中ABD2包含CD3-1至CD3-127中任一項所述的CDR序列。
  40. 如申請專利範圍第27至39項中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係二價的。
  41. 如申請專利範圍第27至39項中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子係三價的。
  42. 如申請專利範圍第27至39項中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子的四價的。
  43. 一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含：
    (a)第一多肽，該第一多肽包含：
    (i)包含第一Fc區的第一重鏈恒定結構域；
    (ii)含有指定為表3A中的CD3-23的scFv的胺基酸序列的scFv；其中該scFv藉由鉸鏈共價附接至該第一Fc區的N-末端；
    (b)第二多肽，該第二多肽包含：
    (i)重鏈可變結構域；
    (ii)包含第二Fc區的第二重鏈恒定結構域；以及
    (c)包含輕鏈恒定結構域和輕鏈可變結構域的第三多肽；
    其中
    A.該第一和第二Fc區形成Fc結構域；
    B.該第一和第二Fc區具有一組包含S364K/E357Q：L368D/370S的胺基酸取代；
    C.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸修飾E223P、L234V、L235A、G236del、和S267K；
    D.該第一和/或第二Fc區包含胺基酸取代N208D、Q295E、N384D、Q418E和N421D；以及
    E.該輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域包含如在表1O-1和表1O-2中列出的AB1、AB2、或AB3的輕鏈可變結構域和重鏈可變結構域序列。
  44. 一種BCMA結合分子，該BCMA結合分子包含：
    (a)第一多肽，該第一多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：509的胺基酸序列；
    (b)第二多肽，該第二多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：510的胺基酸序列；以及
    (c)第三多肽，該第三多肽的胺基酸序列包含SEQ ID NO：504的胺基酸序列。
  45. 如申請專利範圍第1至44項中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子用作藥物。
  46. 如申請專利範圍第1至44項中任一項所述之BCMA結合分子，該BCMA結合分子用於治療與BCMA的表現相關的疾病或障礙。
  47. 一種軛合物，所述軛合物包含如申請專利範圍第1至44項中任一項所述之BCMA結合分子，以及藥劑。
  48. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至44項中任一項所述之BCMA結合分子、或如申請專利範圍第47項所述之軛合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
  49. 一種治療患有與BCMA的表現相關的疾病或障礙的受試者之方法，該方法包括向該受試者給予有效量的如申請專利範圍第1至44項中任一項所 述之BCMA結合分子、如申請專利範圍第47項所述之軛合物、或如申請專利範圍第48項所述之藥物組成物。
  50. 如申請專利範圍第49項所述之方法，其中該疾病或障礙包含漿細胞腫瘤。
  51. 如申請專利範圍第49項所述之方法，其中該疾病或障礙包含表現細胞表面BCMA的B細胞惡性腫瘤。
  52. 如申請專利範圍第49至51項中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者給予至少一種另外的藥劑。
  53. 如申請專利範圍第49項所述之方法，其中該疾病或障礙包含自身免疫障礙。
  54. 一種或多種核酸，該一種或多種核酸編碼如申請專利範圍第1至44中任一項所述的BCM結合分子。
  55. 一種細胞，所述細胞被工程化以表現如申請專利範圍第1至44項中任一項所述之BCMA結合分子。
  56. 一種細胞，所述細胞在一種或多種啟動子的控制下經一種或多種表現運載體轉染，所述表現載體包含一種或多種編碼如申請專利範圍第1至44項中任一項所述之BCMA結合分子或如申請專利範圍第47項所述之軛合物的核酸序列。
  57. 一種產生BCMA結合分子之方法，該方法包括：
    (a)在該BCMA結合分子表現的條件下將如申請專利範圍第55項或申請專利範圍第56項所述之細胞進行培養；以及
    (b)從細胞培養物中回收該BCMA結合分子。
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