ES2236832T3 - Preparacion de particulas para inhalacion. - Google Patents

Preparacion de particulas para inhalacion.

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Robert S. Langer
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Abstract

SE PRESENTAN PARTICULAS QUE INCORPORAN UN SURFACTANTE Y/O UN COMPLEJO HIDROFILICO O HIDROFOBICO DE UN AGENTE TERAPEUTICO POSITIVA O NEGATIVAMENTE CARGADO Y UNA MOLECULA CARGADA DE CARGA OPUESTA PARA LA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS AL SISTEMA PULMONAR ASI COMO PROCEDIMIENTOS PARA SU SINTESIS Y ADMINISTRACION. EN UNA REALIZACION PREFERIDA, LAS PARTICULAS ESTAN HECHA DE UN MATERIAL BIODEGRADABLE Y TIENEN UNA DENSIDAD MENOR QUE 0,4 GRS/CM 3 Y UN DIAMETRO MEDIO DE ENTRE 5 Y 30 MI M, QUE JUNTOS DAN COMO RESULTADO UN DIAMETRO AERODINAMICO DE LAS PARTICULAS DE APROXIMADAMENTE ENTRE 1 Y 3 MICRONES. LAS PARTICULAS PUEDEN FORMARSE DE MATERIALES BIODEGRADABLES TALES COMO POLIMEROS BIODEGRADABLES. POR EJEMPLO, LAS PARTICULAS PUEDEN ESTAR FORMADAS DE POLI(ACIDO LACTICO) O DE POLI(ACIDO GLICOLICO) O COPOLIMEROS DE LOS MISMOS. ALTERNATIVAMENTE, LAS PARTICULAS PUEDEN ESTAR FORMADAS SOLAMENTE DE UN AGENTE TERAPEUTICO O DE DIAGNOSIS Y UN SURFACTANTE. LOS SURFACTANTES PUEDEN INCORPORARSE EN LA SUPERFICIE DELA PARTICULA, POR EJEMPLO REVISTIENDO LA PARTICULAS DESPUES DE LA FORMULACION DE LAS PARTICULAS, O INCORPORANDO SURFACTANTE EN EL MATERIAL QUE FORMA LA PARTICULA ANTES DE LA FORMACION DE LA PARTICULA. SURFACTANTES EJEMPLARES INCLUYEN FOSFOGLICERIDOS TALES COMO LA FOSFATIDILCOLINA DE DIPALMITOILO (DPPC). LAS PARTICULAS PUEDEN ADMINISTRARSE EN FORMA DE AEROSOL DE FORMA EFECTIVA AL TRACTO RESPIRATORIO PARA PERMITIR LA ADMINISTRACION SISTEMICA O LOCAL DE UNA AMPLIA VARIEDAD DE AGENTES TERAPEUTICOS. LA FORMACION DE COMPLEJOS DE AGENTES TERAPEUTICOS POSITIVA O NEGATIVAMENTE CARGADOS JUNTO CON MOLECULAS DE CARGA OPUESTA PERMITE EL CONTROL DE LA VELOCIDAD DE LIBERACION DE LOS AGENTES EN LA CORRIENTE SANGUINEA DESPUES DE SU ADMINISTRACION.

Description

Preparación de partículas para inhalación.
Fundamento de la invención
La presente solicitud de refiere de un modo general a partículas para ser usadas en el suministro de fármacos al sistema pulmonar.
Se han descrito aerosoles para el suministro de agentes terapéuticos al aparato respiratorio, por ejemplo, Adjei, A. y Garren, J. Pharm. Res., 7: 565-569 (1990); y Zanen, P. y Lamm, J. W. J.Int. J. Pharm., 114: 111-115 (1995). El aparato respiratorio comprende las vías respiratorias superiores, incluyendo orofaringe y laringe, seguidas por las vías respiratorias inferiores, que incluyen la tráquea seguida por las bifurcaciones en bronquios y bronquiolos. Las vías respiratorias inferiores y superiores se denominan vías respiratorias conductoras. Los bronquiolos terminales se dividen entonces en bronquiolos respiratorios que conducen después a la zona respiratoria última, los alvéolos, o pulmón profundo. Gonda, I. "Aerosoles para el suministro de agentes terapéuticos y de diagnóstico al aparato respiratorio" en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313 (1990). El pulmón profundo, o alvéolos, son el principal objetivo de aerosoles terapéuticos inhalados para el suministro sistémico de fármacos.
Los aerosoles inhalados han sido usados para el tratamiento de trastornos pulmonares locales, entre los que se incluye el asma y la fibrosis quística (Anderson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317-1324 (1989)) y tienen también potencial para el suministro sistémico de péptidos y proteínas (Patton y Platz, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 179-196 (1992)). Sin embargo, las estrategias de suministro pulmonar de fármacos presentan muchas dificultades para suministrar macromoléculas; estas dificultades incluyen la desnaturalización de las proteínas durante la aerosolización o formación del aerosol, la pérdida excesiva de fármaco inhalado en la cavidad orofaríngea (que frecuentemente excede del 80%), el escaso control sobre el sitio de deposición, la falta de reproducibilidad de los resultados terapéuticos debido a las variaciones en los patrones de respiración, la frecuentemente demasiado rápida absorción del fármaco, que tiene potencialmente el resultado de efectos tóxicos locales, y la fagocitosis por macrófagos del pulmón.
Se ha dedicado una considerable atención al diseño de inhaladores de aerosoles terapéuticos para mejorar la eficacia de las terapias de inhalación. Timsina et al., Int. J. Pharm., 101: 1-13 (1995); y Tansey, I.P., Spray Technol. Market, 4: 26-29 (1994). También se ha prestado atención al diseño de la textura de la superficie del aerosol de polvo seco, en particular en relación con la necesidad de evitar la agregación de las partículas, fenómeno éste que reduce considerablemente la eficacia de las terapias de inhalación. French, D. L., Edwards, D. A. y Niven, R. W., J. Aerosol Sci., 27,: 769-783 (1996). las formulaciones de polvo seco ("DPFs": Dry Powder Formulations) con tamaño de partículas grande han mejorado las características de fluidez, tales como menor agregación (Visser, J., Powder Technology 58: 1-10 (1989)), una aerosolización más fácil, y potencialmente menos fagocitosis. Rudt, S. y R. H. Muller, J. Controlled Release, 22: 263-272 (1992); Tabata, Y. y Y. Ikada, J. Biomed. Mater. Res., 22; 837-858 (1988). Los aerosoles de polvo seco para terapia de inhalación se producen generalmente con diámetros medios principalmente en el intervalo de menos de 5 \mum. Ganderton, D., J. Biopharmaceutical Sciences, 3: 101-105 (1992); y Gonda, I. "Physico-Chemical Principles in Aerosol Delivery", en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, Crommelin, D. J. y K.K. Midha, Ed., Medpharm Scientific Publishers, Stuttgart, p. 95-115, 1992. Grandes partículas "portadoras" (que no contienen fármaco) han sido suministradas conjuntamente con aerosoles terapéuticos para ayudar a conseguir la eficaz aerosolización, entre otros posibles beneficios. French, D. L., Edwards, D. A. y Niven, R. W., J. Aerosol Sci., 27: 769-783 (1996).
Los pulmones humanos pueden eliminar o degradar rápidamente aerosoles depositados segmentables hidrolíticamente a lo largo de periodos que oscilan entre algunos minutos y horas. En las vías respiratorias superiores, los epitelios ciliados contribuyen a la "escalera mucociliar" por la cual las partículas son barridas desde las vías respiratorias hacia la boca. Pavia, D. "Lung Mucociliary Clearance" en Aerosols and the Lung: Clinical and Experimental Aspects, Clarke, S. W. y Pavia, D., Ed., Butterworths, Londres, 1984. Anderson et al., Am. Rev. Respir. Dis., 140: 1317-1324 (1989). En los pulmones profundos, los macrófagos alveolares son capaces de fagocitar las partículas poco después de su deposición. Warheit, M. B. y Harstky, M. A., Microscopy Res. Tech., 26: 412-422 (1993); Brain, J. D., "Physiology and Pathophysiology of Pulmonary Macrophages", en The Reticuloendothelial System, S. M. Reichard y J. Filkins, Ed., Plenum, Nueva York, p. 315-327, 1985; Dorries, A. M. y Valberg, P. A., Am. Rev. Resp. Disease 146: 831-837 (1991); y Gehr, P. et al., Microscopy Res. and Tech., 26: 423-436 (1993). A medida que el diámetro de las partículas excede de 3 \mum, hay cada vez menos fagocitosis por los macrófagos, Kawaguchi, H. et al., Biomaterials 7: 61-66 (1986); Krenis, L. J. y Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748-750 (1961); y Rudt, S. y Muller, R. H., J. Contr. Rel., 22: 263-272 (1992). Sin embargo, también se ha encontrado que el aumento del tamaño de partículas minimiza la probabilidad de que las partículas (que poseen densidad de masa estándar) entren en las vías respiratorias y ácinos debido a la excesiva deposición en las regiones orofaríngea o nasal. Heyder, J. et al., J. Aerosol Sci., 17: 811-825 (1986).
Las terapias de inhalación local y sistémica pueden frecuentemente aprovecharse de una liberación controlada del agente terapéutico relativamente lenta. Gonda, I., "Physico-chemical principles in aerosol delivery", en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. J. A. Crommelin y K. K. Midha, Ed., Stuttgart; Medpharm Scientific Publishers, p. 95-117 (1992). La liberación lenta desde un aerosol terapéutico puede prolongar la permanencia de un fármaco administrado en las vías respiratorias o los ácinos, y disminuir la velocidad de aparición de fármaco en el torrente circulatorio. Además, aumenta el cumplimiento por parte del paciente al reducirse la frecuencia de la dosificación. Langer, R., Science, 249: 1527-1533 (1990); y Gonda, I. "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 6: 273-313 (1990).
El suministro de fármaco de liberación controlada al pulmón puede simplificar la forma en la que se toman muchos fármacos. Gonda, I., Adv. Drug Del. Rev., 5: 1-9 (1990); y Zeng, X et al., Int. J. Pharm., 124: 149-164 (1995). El suministro pulmonar de fármaco es una atractiva alternativa a la administración oral, transdérmica y parenteral porque la auto-administración es sencilla, los pulmones proporcionan una gran superficie de mucosa para la absorción de fármaco, no hay efecto hepático de primer paso de los fármacos absorbidos, y se reduce la actividad enzimática y la degradación del fármaco mediada por el pH en comparación con la vía oral. Puede conseguirse mediante inhalación una biodisponibilidad relativamente alta de muchas moléculas, incluyendo macromoléculas. Wall, D.A., Drug Delivery, 2: 1-20 1995); Patton, J. y Platz, R., Adv. Drug Del. Rev., 8: 179-196 (1992); y Byron, P., Adv. Drug. Del. Rev., 5: 107-132 (1990). Como resultado, varias formulaciones en aerosol de fármacos terapéuticos están en uso o se están probando para el suministro al pulmón. Patton, J. S., et al., J. Controlled Release, 28: 79-85 (1994); Damms, B. y Bains, W., Nature Biotechnology (1996); Niven, R. W., et al., Pharm. Res., 12(9): 1343-1349 (1995); y Kobayashi, S. et al., Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996).
Los fármacos administrados actualmente por inhalación vienen principalmente como formulaciones de aerosol líquidas. Sin embargo, muchos fármacos y excipientes, especialmente proteínas, péptidos (Liu, R. et al, Biotechnol. Bioeng., 37: 177-184 (1991)) y vehículos biodegradables como poli(lactida-co-glicolidos) (PLGA) son inestables en entornos acuosos durante periodos de tiempo prolongados. Esto puede convertir en problemático el almacenamiento en forma de formulación líquida. Además, puede tener lugar la desnaturalización de la proteína durante la aerosolización con formulaciones líquidas. Mumenthaler, M. et al., Pharm. Res., 11: 12-20 (1994). Considerando estas y otras limitaciones, las formulaciones en polvo seco (DPFs) están alcanzando un interés creciente como formulaciones en aerosol para suministro pulmonar. Damms, B. y W. Bains, Nature Biotechnology (1996); Kobayashi, S., et al., Pharm. Res., 13(1): 80-83 (1996); y Timsina, M. et al., Int. J. Pharm., 101: 1-13 (1994). Sin embargo, entre los inconvenientes de las DPF es que los polvos de materiales en partículas ultrafinas suelen tener una escasa capacidad de fluidez y malas propiedades de aerosolización, dando lugar a fracciones de aerosol respirable relativamente bajas, que son las fracciones de aerosol inhalado que escapan a la deposición en la boca y en la garganta. Gonda, I., en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. Crommelin y K. Midha, editores, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 95-117 (1992). Un tema principal en muchos aerosoles es la agregación del material en partículas causada por interacciones de partícula con partícula, tales como las interacciones hidrófobas, electrostáticas y capilares. Una terapia eficaz de inhalación de polvo seco para la liberación de sustancias terapéuticas tanto a corto como a largo plazo, sea para suministro local o sistémico, requiere un polvo que muestre una agregación mínima, así como medios para evitar o suspender los mecanismos de aclaramiento naturales del pulmón hasta que los fármacos hayan sido efectivamente suministrados.
Existe la necesidad de mejores aerosoles inhalados para el suministro pulmonar de agentes terapéuticos. Existe la necesidad de desarrollar vehículos o portadores de fármacos que sean capaces de suministrar el fármaco en una cantidad efectiva en las vías respiratorias o en la zona alveolar del pulmón. También existe la necesidad de partículas para suministro pulmonar de fármacos, con unas propiedades de aerosolización mejoradas.
Es por tanto un objeto de la presente invención proporcionar vehículos mejorados para el suministro pulmonar de agentes terapéuticos. Es otro objeto de la presente invención proporcionar aerosoles inhalados que sean vehículos eficaces para el suministro de agentes terapéuticos al pulmón profundo. Es otro objeto de la presente invención proporcionar vehículos para suministro pulmonar que eviten la fagocitosis en el pulmón profundo. Es otro objeto de la presente invención proporcionar vehículos para suministro pulmonar de fármacos, que sean capaces de biodegradarse y liberar el fármaco a una velocidad controlada. Otro objeto más de la presente invención es proporcionar partículas para suministro pulmonar de fármacos con unas propiedad de aerosolización mejoradas y unas interacciones partícula-partícula optimizadas.
Sumario de la invención
Se proporcionan partículas que incorporan un agente tensioactivo y/o un complejo hidrófilo o hidrófobo de un agente terapéutico cargado positiva o negativamente y una molécula cargada con una carga opuesta, para el suministro de agentes terapéuticos o de diagnóstico al sistema pulmonar, y métodos para su síntesis y administración. Los ejemplos de agentes tensioactivos incluyen fosfatidilcolinas de origen natural, tales como dipalmitoil fosfatidilcolina ("DPPC"). Los ejemplos de complejos hidrófilos o hidrófobos incluyen insulina (cargada negativamente) y protamina (cargada positivamente). En una realización preferida, las partículas son partículas aerodinámicamente ligeras, que se hacen de un material biodegradable, y tienen una densidad aparente después de someterlas a vibración menor que 0,4 g/cm^{3}. Las partículas "aerodinámicamente ligeras" tienen generalmente un diámetro medio entre 5 \mum y 30 \mum. La densidad aparente tras vibración menor que 0,4 g/cm^{3} y un diámetro medio entre 5 \mum y 30 \mum, están destinados a dar partículas con un diámetro aerodinámico entre aproximadamente uno y cinco micrómetros, preferentemente entre aproximadamente uno y tres micrómetros. Las partículas pueden estar formadas de materiales biodegradables tales como polímeros biodegradables, proteínas u otros materiales solubles en agua o no solubles en agua. Las partículas pueden también estar formadas de excipientes solubles en agua, tales como trehalosa o lactosa, o proteínas, tales como las proteínas que se han de suministrar. En una realización, las partículas incluyen solamente un agente terapéutico o de diagnóstico a suministrar al paciente, en un complejo con otra molécula cargada. En una segunda realización, las partículas incluyen solamente el agente y un segundo tensioactivo. En una tercera realización, las partículas incluyen el agente tensioactivo y moléculas cargadas formando un complejo, que proporciona la liberación controlada.
Las partículas pueden usarse para el suministro mejorado de un agente terapéutico a las vías respiratorias o a la región alveolar del pulmón. Las partículas pueden ser aerosolizadas eficazmente para la administración al aparato respiratorio con el fin de permitir el suministro sistémico o local de una amplia variedad de agentes terapéuticos. También pueden ser opcionalmente suministradas conjuntamente con partículas de vehículo mayores, que no llevan agente terapéutico, que tienen por ejemplo un diámetro medio que oscila entre aproximadamente 50 \mum y 100 \mum. Las partículas pueden usarse para formar una composición que incluye dichas partículas y un vehículo aceptable farmacéuticamente para la administración a un paciente, preferentemente para administración mediante
inhalación.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una gráfica que compara la fracción de masa de la dosis inicial que se libera desde un dispositivo inhalador de polvo seco, después de la aerosolización in vitro de microesferas de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) ("PLGA"), con y sin la incorporación de dipalmitoil L-\alpha-fosfatidilcolina ("DPPC").
La Figura 2 es una gráfica que compara la fracción de masa de la dosis aerosolizada que se deposita en diferentes etapas de un impactador en cascada después de la aerosolización in vitro de microesferas de PLGA hechas mediante un procedimiento de doble emulsión, con y sin la incorporación de DPPC.
La Figura 3 es una gráfica que muestra el comportamiento en la aerosolización de microesferas de PLGA hechas mediante secado por pulverización, con y sin la incorporación de DPPC, mostrando la fracción de masa de la dosis inicial que se libera desde el dispositivo inhalador de polvo seco después de la aerosolización in vitro.
La Figura 4 es una gráfica que compara los comportamientos en la aerosolización in vitro de microesferas de PLA y PLGA hechas mediante secado por pulverización, con y sin la incorporación de DPPC, mostrando la fracción de masa de la dosis aerosolizada que se deposita en las etapas de un impactador en cascada correspondiente a la "fracción respirable".
La Figura 5 es una gráfica que compara la concentración de insulina (ng/ml) en el plasma por unidad de tiempo (horas).
La Figura 6 es una gráfica que compara la liberación de albuterol (%) a lo largo del tiempo (horas).
La Figura 7 es una gráfica que compara la liberación in vitro de albuterol (%) a lo largo del tiempo (horas) para composiciones con relaciones distintas de DPPC, albúmina, lactosa y albuterol.
La Figura 8 es una gráfica que compara el cambio de resistencia de la vía respiratoria (cm H_{2}O/ml.s) por unidad de tiempo (horas).
Descripción detallada de la invención
Se proporcionan partículas que incorporan un agente tensioactivo y/o un complejo hidrófilo o hidrófobo de un agente terapéutico o de diagnóstico cargado positiva o negativamente, y una molécula cargada con una carga opuesta para el suministro al sistema pulmonar, y métodos para su síntesis y administración. Las partículas pueden incluir, pero no es necesario que lo hagan, un agente terapéutico o de diagnóstico. En una realización, las partículas incluyen o bien solamente un agente terapéutico o bien uno de diagnóstico, para su suministro a un paciente. En una segunda realización, las partículas incluyen un agente terapéutico o de diagnóstico y un agente tensioactivo.
Las partículas tienen una densidad aparente después de vibración menor que 0,4 g/cm^{3} y un diámetro medio entre 5 \mum y 30 \mum, lo que, combinado, da un diámetro aerodinámico entre uno y cinco micrómetros, preferentemente entre uno y tres micrómetros. El diámetro aerodinámico se calcula para proporcionar la máxima deposición dentro de los pulmones, previamente conseguida mediante el uso de partículas muy pequeñas de menos de cinco micrómetros de diámetro, preferentemente entre uno y tres micrómetros, que después son sometidas a fagocitosis. La selección de partículas que tienen un diámetro mayor, pero que son suficientemente ligeras (de ahí la caracterización "aerodinámicamente ligera"), tiene por resultado un suministro a los pulmones equivalente, pero las partículas de mayor tamaño no son fagocitadas. Puede obtenerse un suministro mejorado usando partículas con una superficie áspera o desigual, en comparación con las que tienen una superficie lisa. La presencia de un agente tensioactivo minimiza la agregación de las partículas. La presencia de un complejo del agente terapéutico con una molécula de carga opuesta proporciona la liberación sostenida del agente.
Las partículas pueden usarse para el suministro sistémico o local controlado de agentes terapéuticos o de diagnóstico al aparato respiratorio mediante aerosolización. La administración de las partículas al pulmón por aerosolización permite el suministro en el pulmón profundo de aerosoles terapéuticos de diámetro relativamente grande, por ejemplo mayor que 5 \mum de diámetro medio. Las partículas pueden prepararse con una textura de superficie áspera para reducir la aglomeración de las partículas y mejorar la capacidad de fluidez del polvo. Las partículas tienen unas propiedades de aerosolización mejoradas. La partícula puede obtenerse con características que potencian la aerosolización mediante dispositivos inhaladores de polvo seco, y conducen a una menor deposición en la boca, la garganta y el dispositivo inhalador.
Las partículas pueden usarse para formar una composición que incluye las partículas y un vehículo aceptable farmacéuticamente para su administración a un paciente, preferentemente para su administración mediante inhalación. Los vehículos adecuados incluyen los usados típicamente para terapia de inhalación. Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente un vehículo aceptable farmacéuticamente apropiado para ser usado en la administración de partículas mediante inhalación.
Materiales de las partículas
Las partículas pueden prepararse enteramente a partir de un agente terapéutico o de diagnóstico, o de una combinación del agente y un tensioactivo. Las partículas son preferentemente biodegradables y biocompatibles, y opcionalmente son capaces de biodegradarse a una velocidad controlada para el suministro de un agente terapéutico o de diagnóstico. Las partículas pueden prepararse a partir de una diversidad de materiales. Pueden usarse materiales tanto inorgánicos como orgánicos. Por ejemplo, pueden usarse materiales cerámicos. Pueden usarse materiales polímeros y no polímeros, tales como ácidos grasos, para formar partículas aerodinámicamente ligeras. Otros materiales adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, gelatina, polietilenglicol, trehalosa y dextrano. Pueden diseñarse y fabricarse partículas con tiempos de degradación y liberación que oscilan entre unos segundos y meses, basándose en factores tales como el material de las partículas. Entre las diferentes propiedades de la partícula que pueden contribuir a la ligereza aerodinámica se incluyen la composición que forma la partícula y la presencia de una estructura de superficie irregular, o poros o cavidades dentro de la partícula.
Partículas poliméricas
Pueden formarse partículas poliméricas a partir de cualquier polímero, copolímero o mezcla biocompatible y preferentemente biodegradable. Los polímeros preferidos son aquellos que son capaces de formar partículas aerodinámicamente ligeras que tienen una densidad aparente después de vibración menor que aproximadamente 0,4 g/cm^{3}, un diámetro medio entre 5 \mum y 30 \mum y un diámetro aerodinámico entre aproximadamente uno y cinco micrómetros, preferentemente entre aproximadamente uno y tres micrómetros. Los polímeros pueden ser preparados a la medida para optimizar diferentes características de la partícula, incluyendo: i) interacciones entre el agente a suministrar y el polímero, para proporcionar la estabilización del agente y la retención de la actividad al tener lugar el suministro; ii) la velocidad de degradación del polímero y, con ello, la velocidad de los perfiles de liberación de fármaco; iii) las características de la superficie y posibilidades de especificidad del objetivo mediante modificación química; y iv) la porosidad de las partículas.
Los polímeros erosivos de la superficie, tales como los polianhídridos, pueden ser usados para formar las partículas. Por ejemplo, pueden usarse polianhídridos tales como poli[anhídrido de (p-carboxifenoxi)-hexano] (PCPH). Polianhídridos biodegradables se describen en la patente de EE.UU. nº 4.857.311.
En otra realización, pueden usarse polímeros erosivos en masa tales como los basados en poliésteres que incluyen poli(hidroxi ácidos). Por ejemplo, pueden usarse poli(ácido glicólico) (PGA), poli(ácido láctico) (PLA) o copolímeros de los mismos, para formar las partículas. El poliéster puede tener también un grupo cargado o funcionalizable, tal como un aminoácido. En una realización preferida, las partículas con propiedades de liberación controlada pueden formarse de poli(ácido D,L-láctico) y/o poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) ("PLGA") que incorporan un agente tensioactivo tal como DPPC.
Otros polímeros incluyen poliamidas, policarbonatos, polialquilenos tales como polietileno, polipropileno, poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), compuestos de polivinilo tales como poli(alcoholes vinílicos), poli(éteres vinílicos) y poli(ésteres vinílicos), polímeros de ácidos acrílico y metacrílico, celulosas y otros polisacáridos, y péptidos o proteínas, o copolímeros o mezclas de los mismos. Los polímeros pueden elegirse con la estabilidad y velocidad de degradación in vivo apropiadas, o modificarse para que tengan tales propiedades, para diferentes aplicaciones de suministro controlado de un fármaco.
En una realización, se forman partículas aerodinámicamente ligeras a partir de copolímeros de injerto de poliéster funcionalizado, como se describe en Hrkach et al., Macromelecules, 28: 4736-4739 (1995); y Hrkach et al., "Poly(L-Lactic acid-co-aminoacid) Graft Copolymers: A Class of Functional Biodegradable Bioaterials" en Hydrogels and Biodegradable Polymers for Bioapplications, ACS Symposium Series No. 627, Raphael M. Ottenbrite et al., Ed., American Chemical Society, capítulo 8, p. 93-101, 1996.
Pueden usarse para formar las partículas otros materiales distintos de los polímeros biodegradables. Los materiales adecuados incluyen varios polímeros no biodegradables y varios excipientes. Las partículas pueden también formarse a partir de un agente terapéutico o de diagnóstico y agente tensioactivo solo. En una realización, las partículas pueden formarse del agente tensioactivo e incluir un agente terapéutico o de diagnóstico para mejorar la eficacia de la aerosolización debido a la reducción de las interacciones superficiales de las partículas, y para reducir potencialmente la pérdida de agente debida a fagocitosis por los macrófagos alveolares.
Excipientes
Además de un agente terapéutico o de diagnóstico (o posiblemente otras moléculas para suministro deseadas), las partículas pueden incluir, y preferentemente incluyen, uno o más de los excipientes siguientes: un azúcar tal como lactosa, una proteína tal como albúmina, y/o un agente tensioactivo.
Materiales de formación de complejo
Si el agente que se ha de suministrar está cargado negativamente (como la insulina), puede añadirse protamina u otras moléculas cargadas positivamente para proporcionar un complejo lipófilo, lo que tiene por resultado la liberación sostenida del agente cargado negativamente. Pueden usarse moléculas cargadas negativamente para hacer insolubles a agentes cargados positivamente.
Agentes tensioactivos
Los agentes tensioactivos que pueden ser incorporados en las partículas para mejorar sus propiedades de aerosolización incluyen fosfoglicéridos. Los ejemplos de fosfoglicéridos incluyen fosfatidilcolinas tales como el agente tensioactivo de origen natural dipalmitoil L-\alpha-fosfatidilcolina ("DPPC"). Los agentes tensioactivos mejoran con ventaja las propiedades de la superficie, por ejemplo reduciendo las interacciones partícula con partícula, y pueden hacer menos adhesiva la superficie de las partículas. El uso de agentes tensioactivos endógenos al pulmón puede evitar la necesidad de usar agentes tensioactivos no fisiológicos.
Como se usa en el presente texto, la expresión "agente tensioactivo" se refiere a cualquier agente que se absorbe preferencialmente en una interfase entre dos fases inmiscibles, tales como la interfase entre agua y una solución orgánica de polímero, una interfase agua/aire o una interfase disolvente orgánico/aire. Los agentes tensioactivos generalmente poseen un resto hidrófilo y un resto lipófilo, de forma que, al absorberse en las micropartículas, tienden a presentar hacia el entorno exterior restos que no atraen partículas cargadas del mismo modo, reduciendo así la aglomeración de las partículas. Los agentes tensioactivos pueden también favorecer la absorción de un agente terapéutico o de diagnóstico y aumentar la biodisponibilidad del agente.
Como se usa en el presente texto, una partícula "que incorpora un agente tensioactivo" se refiere a una partícula con un agente tensioactivo en al menos la superficie de la partícula. El agente tensioactivo puede ser incorporado por toda la partícula y en la superficie durante la formación de la partícula, o puede recubrir la partícula después de la formación de la misma. El agente tensioactivo puede recubrir la superficie de la partícula por adsorción, unión iónica o covalente, o puede ser "atrapada" físicamente por la matriz circundante. El agente tensioactivo puede, por ejemplo, incorporarse en las partículas de liberación controlada, tales como microesferas poliméricas.
Proporcionar un agente tensioactivo sobre las superficies de las partículas puede reducir la tendencia de las partículas a aglomerarse debido a interacciones tales como interacciones electrostáticas, fuerzas de Van der Waals, y acción capilar. La presencia del agente tensioactivo en la superficie de la partícula puede proporcionar un aumento de la rugosidad de la superficie (aspereza), mejorando de esta forma la aerosolización al reducir el área de la superficie disponible para la interacción íntima de partícula con partícula. El uso de un agente tensioactivo que es un material natural del pulmón puede reducir potencialmente la opsonización (reduciendo así la fagocitosis por los macrófagos alveolares), proporcionando por tanto una partícula de liberación controlada de vida más prolongada en el pulmón.
Pueden usarse agentes tensioactivos conocidos en la técnica, incluyendo cualquier agente tensioactivo de origen natural. Otros ejemplos de agentes tensioactivos incluyen difosfatidil glicerol (DPPG), hexadecanol, alcoholes grasos tales como polietilenglicol (PEG), polioxietilen-9-lauril-éter, un ácido graso con actividad superficial tal como ácido palmítico o ácido oleico, trioleato de sorbitán (Span 85), glicocolato, surfactina, un poloxómero, un éster de ácido graso de sorbitán tal como trioleato de sorbitán, tiloxapol y un fosfolípido.
Materiales que mejoran la liberación sostenida
Si las moléculas son hidrófilas y tienden a solubilizarse fácilmente en un entorno acuoso, otro método para conseguir la liberación sostenida es usar colesterol o una concentración de agente tensioactivo muy elevada. Esta metodología de complejación es válida también para partículas que no son aerodinámiamente ligeras.
Formación de partículas Formación de partículas poliméricas
Pueden prepararse partículas poliméricas usando evaporación de disolvente de emulsión simple y doble, secado por pulverización, extracción con disolvente, evaporación de disolvente, separación de fases, coacervación simple y compleja, polimerización interfacial, y otros métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las partículas pueden hacerse usando métodos para preparar microesferas o microcápsulas conocidos en la técnica, siempre y cuando las condiciones se optimicen para formar partículas con el diámetro aerodinámico deseado, o se realicen pasos adicionales para seleccionar partículas con densidad y diámetro suficientes para proporcionar a las partículas un diámetro aerodinámico entre uno y cinco micrómetros, preferentemente entre uno y tres micrómetros.
Los métodos desarrollados para preparar microesferas para el suministro de agentes encapsulados se describen en la bibliografía, por ejemplo como se describe en Doubrow, M., Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy", CRC Press, Boca Raton, 1992. También se describen métodos en Mathiowitz y Langer, J. Controlled Release 5, 13-22 (1987); Mathiowitz et al., Reactive Polymers 6, 275-283 (1987); y Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35, 755-774 (1988). La selección del método depende de la selección del polímero, el tamaño, la morfología externa y la cristalinidad que se desea, como se describe, por ejemplo, en Mathiowitz et al., Scanning Microscopy 4: 329-340 (1990); Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 45, 125-134 (1992) y Benita et al., J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984).
En la evaporación de disolvente, descrita por ejemplo en Mathiowitz et al. (1990), Benita y patente de EE.UU. nº 4.272.398 de Jaffe, el polímero se disuelve en un disolvente orgánico volátil tal como cloruro de metileno. Pueden usarse varias concentraciones de polímero diferentes, por ejemplo entre 0,05 y 1,0 g/ml. El agente terapéutico o de diagnóstico, bien sea en forma soluble o dispersado en forma de partículas finas, se añade a la solución de polímero y la mezcla se suspende en una fase acuosa que contiene un agente con actividad superficial tal como poli(alcohol vinílico). La fase acuosa puede ser, por ejemplo, una concentración de 1% de poli(alcohol vinílico) p/v en agua destilada. La emulsión resultante se agita hasta que la mayor parte del disolvente orgánico se evapora dejando microesferas sólidas, que pueden lavarse con agua y secarse durante la noche en un liofilizador. Por este método pueden obtenerse microesferas con distintos tamaños (entre 1 y 1000 micrómetros) y morfologías.
La eliminación de disolvente se diseñó principalmente para ser usada con polímeros menos estables, tales como los polianhídridos. En este método, el agente se dispersa o se disuelve en una solución del polímero elegido en un disolvente orgánico como el cloruro de metileno. La mezcla se suspende después en aceite, tal como aceite de silicona, agitando, para formar una emulsión. Dentro de las 24 horas, el disolvente difunde a la fase oleosa y las gotículas de emulsión se endurecen formando microesferas de polímero sólidas. A diferencia del método de microencapsulación de material fundido en caliente, descrito por ejemplo en Mathiowitz et al., Reactive Polymers, 6: 275 (1987), este método puede ser usado para preparar microesferas a partir de polímeros con puntos de fusión elevados y una amplia gama de pesos moleculares. Por este procedimiento pueden obtenerse microesferas que tienen un diámetro, por ejemplo, entre uno y 300 micrómetros.
Con algunos sistemas de polímeros, las partículas poliméricas preparadas usando una técnica de emulsión simple o doble varían de tamaño dependiendo del tamaño de las gotículas. Si las gotículas en las emulsiones de agua-en-aceite no son de un tamaño pequeño adecuado para formar partículas con la gama de tamaños deseada, pueden prepararse gotículas más pequeñas, por ejemplo, mediante tratamiento con ultrasonidos o mediante homogeneización de la emulsión, o añadiendo agentes tensioactivos.
Si las partículas preparadas por cualquiera de los métodos anteriores tienen una gama de tamaños fuera del intervalo deseado, las partículas pueden ser clasificadas por tamaño, por ejemplo usando un tamiz, y separarse más de acuerdo con la densidad, usando técnicas conocidas por los expertos en este campo.
Las partículas poliméricas se preparan preferentemente mediante secado por pulverización. Los métodos anteriores de secado por pulverización, tales como los que se describen en el documento PCT WO 96/09814 de Sutton y Johnson, describen la preparación de micropartículas esféricas lisas de un material soluble en agua, poseyendo al menos un 90% de las partículas un tamaño medio entre 1 y 10 \mum. El método descrito en el presente texto proporciona micropartículas ásperas (no lisas) y no esféricas, que incluyen un material soluble en agua combinado con un material insoluble en agua. Al menos el 90% de las partículas poseen un tamaño medio entre 5 y 30 \mum, y una baja masa o densidad después de vibración (menor que 0,4 g/cm^{3}).
Las partículas pueden incorporar varios complejos de agentes terapéuticos o de diagnóstico para ser suministrados con moléculas de carga opuesta, o pueden incluir sustancias tales como lípidos, que permiten la liberación sostenida de moléculas pequeñas y grandes. La adición de estos complejos o sustancias es aplicable a partículas de cualquier forma y tamaño, y es especialmente útil para alterar la velocidad de liberación de agentes terapéuticos desde partículas inhaladas.
Partículas aerodinámicamente ligeras
Pueden fabricarse partículas aerodinámicamente ligeras que tienen una densidad aparente después de vibración inferior a aproximadamente 0,4 g/cm^{3} y un diámetro aerodinámico entre uno y cinco micrómetros, preferentemente entre uno y tres micrómetros, usando los métodos descritos en el presente texto.
Tamaño de las partículas aerodinámicamente ligeras
El diámetro medio másico de las partículas puede medirse usando un aparato Coulter Multisizer II (Coulter Electronics, Luton, Beds, Inglaterra). Las partículas aerodinámicamente ligeras, en una realización preferida, son de un diámetro de al menos aproximadamente 5 micrómetros. El diámetro de las partículas en una muestra variará dependiendo de factores tales como la composición de las partículas y los métodos de síntesis. La distribución de tamaños de las partículas en una muestra puede elegirse para permitir la deposición óptima en sitios especificados dentro del aparato respiratorio.
Las partículas aerodinámicamente ligeras pueden ser fabricadas o separadas, por ejemplo mediante filtración o centrifugación, para proporcionar una muestra de partículas con una distribución de tamaños previamente elegida. Por ejemplo, más del 30%, 50%, 70% o 80% de las partículas de una muestra pueden tener un diámetro dentro de un margen elegido de al menos 5 \mum. El margen elegido dentro del cual ha de estar un determinado porcentaje de las partículas puede ser, por ejemplo, entre aproximadamente 5 y 30 \mum, u opcionalmente entre 5 y 15 \mum. En una realización preferida, al menos una parte de las partículas tienen un diámetro entre aproximadamente 9 y aproximadamente 11 \mum. Opcionalmente, puede ser también preparada una muestra de partículas en la que al menos el 90%, u opcionalmente el 95% o el 99%, tienen un diámetro dentro del margen elegido. La presencia de la proporción más alta de las partículas aerodinámicamente ligeras de mayor diámetro (al menos aproximadamente 5 \mum) en la muestra de partículas, potencia el suministro de agentes terapéuticos o de diagnóstico incorporados en las mismas al pulmón profundo.
En una realización, en la muestra de partículas, el intervalo intercuartil puede ser 2 \mum, con un diámetro medio, por ejemplo, entre aproximadamente 7,5 y 13,5 \mu. Así, por ejemplo, entre al menos el 30% y el 40% de las partículas pueden tener diámetros dentro del margen elegido. Preferentemente, dichos porcentajes de partículas tienen diámetros dentro de un margen de 1 \mum, por ejemplo entre 6,0 y 7,0 \mum, y 10,0 y 11,0 \mum o 13,0 y 14,0 \mum.
Las partículas aerodinámicamente ligeras, que opcionalmente incorporan un agente terapéutico o de diagnóstico, con una densidad aparente después de vibración menor que aproximadamente 0,4 g/cm^{3}, diámetros medios de al menos aproximadamente 5 \mum y un diámetro aerodinámico entre uno y cinco micrómetros, preferentemente entre uno y tres micrómetros, están más capacitadas para escapar a la deposición inercial y gravitacional en la región orofaríngea, y están dirigidas al aparato respiratorio o el pulmón profundo. El uso de partículas mayores (diámetro medio de al menos aproximadamente 5 \mum) es ventajoso ya que pueden aerosolizarse más eficazmente que las partículas de aerosol más pequeñas y más densas, tales como las usadas corrientemente para las terapias de aerosol.
En comparación con partículas más pequeñas, relativamente más densas, las partículas aerodinámicamente ligeras más grandes (al menos aproximadamente 5 \mum) pueden también evitar potencialmente con más éxito el incrustamiento fagocitario por los macrófagos alveolares y el aclaramiento desde los pulmones, debido a la exclusión por tamaño de las partículas del espacio citosólico de los fagocitos. La fagocitosis de las partículas por los macrófagos alveolares disminuye súbitamente al aumentar el tamaño de las partículas más allá de 3 \mum. Kawaguchi, H. et al., Biomaterials 7: 61-66 (1986); Krenis, L. J. y Strauss, B., Proc. Soc. Exp. Med., 107: 748-750 (1961); y Rudt, S. y Muller, R. H., J. Contr. Rel., 22: 263-272 (1992). Para partículas de forma estadísticamente isotrópica, tal como esferas con superficies ásperas, el volumen de envoltura de la partícula es aproximadamente equivalente al volumen del espacio citosólico requerido dentro de un macrófago para la fagocitosis completa de la partícula.
Las partículas aerodinámicamente ligeras son entonces capaces de la liberación a más largo plazo de un agente encapsulado, en los pulmones. Después de la inhalación, las partículas aerodinámicamente ligeras biodegradables pueden depositarse en los pulmones (debido a su densidad aparente después de vibración relativamente baja), y subsiguientemente experimentan una lenta degradación y liberación de fármaco, sin que la mayoría de las partículas sean fagocitadas por los macrófagos alveolares. El fármaco puede suministrarse de forma relativamente lenta en el fluido alveolar y a una velocidad controlada en el torrente circulatorio, minimizando las posibles respuestas tóxicas de las células expuestas a una concentración de fármaco excesivamente elevada. Las partículas aerodinámicamente ligeras son entonces muy adecuadas para terapias de inhalación, en particular en aplicaciones de liberación controlada.
El diámetro medio preferido para las partículas aerodinámicamente ligeras para terapias de inhalación es al menos aproximadamente 5 \mum, por ejemplo entre aproximadamente 5 y 30 \mum. Las partículas pueden ser fabricadas con los apropiados material, rugosidad de la superficie, diámetro y densidad aparente después de la vibración, para el suministro localizado a regiones elegidas del aparato respiratorio, tal como el pulmón profundo o las vías respiratorias altas. Por ejemplo, las partículas de densidad más alta o mayores pueden ser usadas para suministro en las vías respiratorias altas, o puede ser administrada una mezcla de partículas de diferentes tamaños en una muestra, provistas con el mismo o distinto agente terapéutico, a diferentes regiones diana del pulmón en una administración.
Densidad y deposición de partículas aerodinámicamente ligeras
Como se usa en el presente texto, la expresión "partículas aerodinámicamente ligeras" se refiere a partículas que tienen una densidad aparente después de vibración inferior a aproximadamente 0,4 g/cm^{3}. La densidad aparente después de vibración de las partículas de un polvo seco puede obtenerse usando un aparato GeoPyc™ (Micrometrics Instrument Corp., Norcross, GA 30093). La densidad aparente después de vibración es una medida estándar de la densidad másica de envoltura. La densidad másica de envoltura de una partícula isotrópica se define como la masa de la partícula dividida por el volumen de la envoltura de esfera mínima dentro del cual puede ser encerrada. Los aspectos que pueden contribuir a una densidad aparente después de vibración baja incluyen la textura de la superficie irregular y la estructura porosa.
El empotramiento o impacción inercial y la sedimentación gravitacional de los aerosoles son mecanismos de deposición predominantes en las vías respiratorias y ácinos de los pulmones durante las condiciones normales de respiración. Edwards, D. A., J. Aerosol Sci., 26: 293-317 (1995). La importancia de ambos mecanismos de deposición aumenta en proporción a la masa de los aerosoles y no al volumen de la partícula (o la envoltura). Como el sitio de deposición del aerosol en los pulmones viene determinado por la masa del aerosol (al menos para las partículas de diámetro aerodinámico medio mayor que aproximadamente 1 \mum), la disminución de la densidad aparente después de vibración mediante el aumento de las irregularidades de la superficie de las partículas y la porosidad de las partículas permite el suministro a los pulmones de volúmenes de envoltura de partícula mayores, siendo iguales todos los demás parámetros físicos.
Las partículas de baja densidad aparente después de vibración tienen un diámetro aerodinámico pequeño en comparación con el diámetro de la esfera de envoltura real. El diámetro aerodinámico, d_{aer}, está relacionado con el diámetro de la esfera de envoltura, d (Gonda, I., "Physico-chemical principles in aerosol delivery", en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991 (ed. D. J. A. Crommelin y K. K. Midha), p. 95-117, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, 1992)), mediante la fórmula:
d_{aer} = d \sqrt{\rho}
en la que la masa de envoltura \rho está en las unidades g/cm^{3}. La máxima deposición de partículas monodispersas de aerosol en la región alveolar del pulmón humano (\sim60%) tiene lugar para un diámetro aerodinámico de aproximadamente d_{aer} = 3 \mum. Heyder et al., J. Aerosol Sci., 17: 811-825 (1986). Debido a su pequeña densidad másica de envoltura, el diámetro real d de las partículas aerodinámicamente ligeras que comprenden un polvo inhalado monodisperso que muestre una máxima deposición en el pulmón profundo es:
d \ = \ 3/ \sqrt{\rho} \ \mu m \ (en \ donde \ \rho \ < 1 \ g/cm^{3});
en donde d es siempre mayor que 3 \mum. Por ejemplo, las partículas aerodinámicamente ligeras que muestran una densidad máxima de envoltura \rho = 0,1 g/cm^{3}, mostrarán una deposición máxima para partículas que tienen diámetros de envoltura tan grandes como 9,5 \mum. El aumento del tamaño de las partículas hace disminuir las fuerzas de adhesión entre partículas. Visser, J., Powder Technology, 58: 1-10. Así, un tamaño de partículas grande incrementa la eficacia de la aerosolización al pulmón profundo para partículas de baja densidad másica de envoltura, además de contribuir a reducir las pérdidas por fagocitosis.
Señalización de las partículas
Pueden unirse moléculas de señalización como diana a las partículas por medio de grupos funcionales reactivos sobre ellas. Por ejemplo, pueden unirse moléculas de señalización como diana a los grupos aminoácido de partículas de copolímero de injerto de poliéster funcionalizado, tales como partículas de poli(ácido láctico-co-lisina) (PLAL-Lys). Las moléculas de señalización como diana permiten la interacción de unión de la partícula con sitios de receptores específicos, tales como los que están dentro de los pulmones. Las partículas pueden ser señaladas como diana por unión de ligandos que, de forma específica o no específica, se unen a dianas concretas. Los ejemplos de moléculas de señalización como diana incluyen anticuerpos y fragmentos de los mismos incluyendo las regiones variables, lectinas y hormonas u otras moléculas orgánicas capaces de unión específica, por ejemplo, a receptores de las superficies de las células diana.
Agentes terapéuticos
Un agente cualquiera entre una diversidad de agentes terapéuticos o profilácticos puede ser incorporado dentro de las partículas, o usado para preparar partículas que consisten solamente en el agente y el tensioactivo. Las partículas pueden ser usadas para suministrar local o sistémicamente, a un animal, una diversidad de agentes incorporados. Los ejemplos incluyen compuestos sintéticos inorgánicos y orgánicos, proteínas y péptidos, polisacáridos y otros azúcares, lípidos y secuencias de ácidos nucleicos de DNA y RNA que tienen actividad terapéutica, profiláctica o de diagnóstico. Las secuencias de ácidos nucleicos incluyen genes, moléculas antisentido que se unen al DNA complementario para inhibir la transcripción, y ribozimas. Los agentes a incorporar pueden tener una variedad de actividades biológicas, tales como agentes vasoactivos, agentes neuroactivos, hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, agentes profilácticos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos y anticuerpos. En algunos casos, las proteínas pueden ser anticuerpos o antígenos que de otra forma tendrían que ser administrados por inyección para desencadenar una respuesta apropiada. Pueden encapsularse compuestos con un amplio intervalo de pesos moleculares, por ejemplo entre 100 y 500.000 gramos o más por mol.
Las proteínas se definen como consistentes en 100 restos de aminoácidos o más; los péptidos son de menos de 100 restos de aminoácidos. A menos que se establezca otra cosa, el término proteína se refiere tanto a proteínas como a péptidos. Los ejemplos incluyen insulina y otras hormonas. También pueden administrarse polisacáridos, tales como heparina.
Los aerosoles poliméricos pueden ser útiles como vehículos para diversas terapias de inhalación. Pueden usarse para encapsular pequeños y grandes fármacos, liberar fármacos encapsulados a lo largo de periodos de tiempo que oscilan entre unas horas y meses, y resistir condiciones extremas durante la aerosolización o después de la deposición en los pulmones que, de otra forma, podrían perjudicar al agente terapéutico encapsulado.
Las partículas pueden incluir un agente terapéutico para suministro local dentro del pulmón, tal como agentes para el tratamiento del asma, el enfisema o la fibrosis quística, o para tratamiento sistémico. Por ejemplo, pueden administrarse genes para el tratamiento de enfermedades tales como la fibrosis quística, al igual que beta agonistas para el asma. Otros agentes terapéuticos específicos incluyen, pero sin limitarse a ellos, insulina, calcitonina, leuprolide (u hormona de liberación de gonadotropina ("LHRH")), factor estimulador de las colonias de granulocitos ("GCSF"), péptido relacionado con la hormona paratiroidea, somatostatina, testosterona, progesterona, estradiol, nicotina, fentanilo, noresterona, clonidina, escopolamina, salicilato, cromolin sódico, salmeterol, formeterol, albuterol, y
valium.
Los agentes terapéuticos que están cargados, tales como la mayoría de las proteínas, incluyendo insulina, pueden ser administrados como complejo entre el agente terapéutico cargado y una molécula de carga opuesta. Preferentemente, la molécula de carga opuesta es un lípido cargado o una proteína con carga opuesta.
Agentes de diagnóstico
Puede incorporarse dentro de las partículas cualquiera entre una diversidad de agentes de diagnóstico, que pueden suministrar, local o sistémicamente, los agentes incorporados después de la administración a un paciente. Puede incorporarse en las partículas cualquier gas biocompatible o aceptable farmacológicamente, o atraparse en los poros de dichas partículas usando una tecnología conocida por los expertos en la técnica. El término gas se refiere a cualquier compuesto que sea un gas o sea capaz de formar un gas a la temperatura a la que se está realizando la formación de la imagen. En una realización, la retención de gas en la partícula se mejora formando una barrera impermeable al gas alrededor de las partículas. Tales barreras son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Otros agentes para la formación de imágenes que pueden utilizarse incluyen agentes disponibles comercialmente usados en tomografía de emisión de positrones (PET), tomografía asistida por ordenador (TAC), tomografía computerizada de emisión de fotones individuales, rayos X, fluoroscopía y formación de imágenes de resonancia magnética (MRI).
Los ejemplos de materiales adecuados para el uso como agentes de contraste en MRI incluyen quelatos de gadolinio actualmente disponibles, tales como ácido dietielen triamina pentaacético (DPTA) y gadopentotato dimeglumina, así como hierro, magnesio, manganeso, cobre y cromo.
Los ejemplos de materiales útiles para TAC y rayos X incluyen materiales basados en yodo para administración intravenosa, tales como monómeros iónicos tipificados por diatrizoato e iotalamato, monómeros no iónicos tales como iopamidol, isohexol e ioversol, dímeros no iónicos tales como iotrol e iodixanol, y dímeros iónicos, por ejemplo ioxagalto.
Pueden prepararse partículas porosas que pueden suministrarse a través de suministro pulmonar, y usarse, por ejemplo, para suministro local o sistémico de agentes incorporados y/o con fines de formación de imagen. Las partículas que incorporan agentes de diagnóstico pueden ser detectadas usando técnicas estándar disponibles en este campo, y equipo disponible comercialmente.
Administración
Las partículas pueden ser administradas solas o en cualquier vehículo apropiado aceptable farmacéuticamente, tal como un líquido, por ejemplo solución salina, o un polvo, para su administración al sistema respiratorio. Pueden ser co-suministradas con partículas de vehículos más grandes, que no incluyen agente terapéutico, poseyendo estas últimas diámetros másicos medios por ejemplo en el intervalo entre 50 \mum y 100 \mum.
La dosificación con aerosol, las formulaciones y los sistemas de suministro pueden elegirse para una aplicación terapéutica en particular, como se describe por ejemplo en Gonda, I., "Aerosols for delivery of therapeutic and diagnostic agents to the respiratory tract", en Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 6: 273-313, 1990; y en Moren, "Aerosol dosage forms and formulations" en Aerosols in Medicine. Principles, Diagnosis and Therapy, Moren et al., ed., Elsevier, Amsterdam, 1985.
La mayor eficacia de aerosolización por las partículas descritas en el presente texto, en relación con las partículas que no incluyen un agente tensioactivo o un complejo cargado de un agente terapéutico, permite que se suministre más de un agente terapéutico. El uso de polímeros biodegradables permite la liberación controlada en los pulmones y la acción local a largo plazo o la biodisponibilidad sistémica. La desnaturalización de fármacos macromoleculares puede reducirse al mínimo durante la aerosolización ya que las macromoléculas pueden ser contenidas y protegidas dentro de una carcasa de polímero. La encapsulación conjunta de péptidos con inhibidores de peptidasa puede reducir al mínimo la degradación enzimática de los péptidos. El suministro pulmonar puede eliminar ventajosamente la necesidad de inyecciones. Por ejemplo, puede evitarse el requerimiento de inyecciones diarias de insulina.
La presente invención se entenderá mejor haciendo referencia a los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1 Preparación de partículas aerodinámicamente ligeras de poli[(anhídrido p-carboxifenoxi)-hexano] ("PCPH")
Se sintetizaron partículas aerodinámicamente ligeras de poli[(anhídrido p-carboxifenoxi)-hexano] ("PCPH") de la forma siguiente. Se disolvieron 100 mg de PCPH (Pm aprox. 25.000) en 3,0 mL de cloruro de metileno. A esta solución clara se añadieron 5,0 mL de una solución acuosa al 1% p/v de poli(alcohol vinílico) (PVA, Pm aprox. 25.000, hidrolizado un 88% en moles) saturada con cloruro de metileno, y la mezcla se agitó en vórtice (Vortex Genie 2, Fischer Scientific) a velocidad máxima durante un minuto. La emulsión blanca lechosa resultante se vertió en un vaso de precipitados que contiene 95 mL de PVA al 1% y se homogeneizó (Silverson Homogenizers) a 6000 rpm durante un minuto, usando una punta de 19 mm. Después de la homogeneización, la mezcla se agitó con una varilla de agitación magnética y el cloruro de metileno se extrajo rápidamente de las partículas de polímero añadiendo 2 mL de alcohol isopropílico. Se siguió agitando la mezcla durante 35 minutos para permitir el endurecimiento completo de las micropartículas. Las partículas endurecidas se recogieron mediante centrifugación y se lavaron varias veces con agua bidestilada. Las partículas se liofilizaron para obtener un polvo fluido libre de grumos. Rendimiento 85-90%.
El diámetro medio de una tanda típica preparada por este protocolo es 6,0 \mum, si bien pueden hacerse partículas con diámetros medios que oscilan entre algunos centenares de nanómetros y varios milímetros con tan solo ligeras modificaciones. Las microfotografías electrónicas de barrido de una tanda típica de partículas de PCPH señaló que las partículas son muy porosas con una forma de la superficie irregular. Las partículas tienen una densidad aparente después de vibración menor que 0,4 g/cm^{3}.
Puede incorporarse un agente tensioactivo tal como DPPC en la solución de polímero antes de la formación de las partículas, u opcionalmente las partículas pueden ser recubiertas iónicamente o covalentemente por un agente tensioactivo sobre la superficie de las partículas después de la formación de las mismas, o el agente tensioactivo puede ser absorbido sobre la superficie de las partículas.
Ejemplo 2 Preparación de partículas secadas por pulverización Partículas aerodinámicamente ligeras que contienen polímero y fármaco solubles en un disolvente común
Se prepararon partículas de PLGA 50:50 aerodinámicamente ligeras mediante secado por pulverización con testosterona encapsulada dentro de las partículas, de acuerdo con el procedimiento siguiente. 2,0 g de poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) con una relación molar de 50:50 (PLGA 50:50, Resomer RG503, B. I. Chemicals, Montvale, NJ) y 0,50 g de testosterona (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) se disuelven completamente en 100 mL de diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla se somete a continuación a secado por pulverización a través de una boquilla de 0,5 mm, a un caudal de 5 mL/min, usando un secador por pulverización de laboratorio Büchi (modelo 190, Büchi, Alemania). El caudal de aire comprimido es 700 nl. La temperatura de entrada se ajusta en 30ºC y la temperatura de salida en 25ºC. El aspirador se ajusta para que alcance un vacío de -20 a -25 bares. El rendimiento es el 51% y el tamaño medio de las partículas es aproximadamente 5 \mum. Puede conseguirse un tamaño de partícula mayor reduciendo el caudal de aire comprimido de entrada, así como cambiando otras variables. Las partículas son aerodinámicamente ligeras, como se determina por una densidad aparente después de vibración menor que o igual a 0,4 g/cm^{3} y un diámetro aerodinámico entre uno y cinco micrómetros. La porosidad y la rugosidad de la superficie pueden aumentarse variando las temperaturas de entrada y salida, entre otros factores.
Partículas aerodinámicamente ligeras que contienen polímero y fármaco en disolventes distintos
Se prepararon partículas aerodinámicamente ligeras con un fármaco hidrófilo modelo (dextrano) mediante secado por pulverización, usando el siguiente procedimiento. Se emulsionaron 2,0 mL de una solución acuosa al 10% p/v de FITC-dextrano (Pm 70.000, Sigma Chemical Co.) en 100 mL de una solución al 2% p/v de poli(ácido D,L-láctico) (PLA, Resomer R206, B. I. Chemicals) en diclorometano mediante tratamiento con sonda de ultrasonidos (Sonics and Materials, sonicador Modelo VC-250, Danbury, CT). Posteriormente la emulsión se seca por pulverización a un caudal de 5 mL/min con un caudal de aire de 700 nl/h (temperatura de entrada = 30ºC, temperatura de salida = 21ºC, -20 mbares de vacío). El rendimiento es el 56%.
Partículas de proteína aerodinámicamente ligeras
Se prepararon partículas de lisozima aerodinámicamente ligeras mediante secado por pulverización usando el siguiente procedimiento. Se disolvieron 4,75 g de lisozima (Sigma) en 95 mL de agua bidestilada (solución al 5% p/v) y se secaron por pulverización usando una boquilla de 0,5 mm y un secador por pulverización de laboratorio Büchi. El caudal de aire comprimido era 725 nl/h. El caudal de la solución de lisozima se ajustó de forma que, a una temperatura de entrada establecida entre 97 y 100ºC, la temperatura de salida fuese entre 55 y 57ºC. El aspirador se ajustó para conseguir un vacío de -30 mbares. Se encontró que la actividad enzimática de la lisozima no era afectada por este proceso, y el rendimiento de partículas aerodinámicamente ligeras fue 66%.
Partículas de alto peso molecular solubles en agua aerodinámicamente ligeras
Se prepararon mediante secado por pulverización partículas de dextrano aerodinámicamente ligeras, usando el siguiente procedimiento. Se disolvieron 6,04 g de DEAE dextrano (Sigma) en 242 mL de agua bidestilada (solución al 2,5% p/v) y se secaron por pulverización usando una boquilla de 0,5 mm y un secador por pulverización de laboratorio Büchi. El caudal de aire comprimido era 750 nl/h. El caudal de la solución de DEAE-dextrano se ajustó de forma que, a una temperatura de entrada establecida en 155ºC, la temperatura de salida fuese 80ºC. El aspirador se ajustó para conseguir un vacío de -20 mbares. El rendimiento de partículas aerodinámicamente ligeras fue 66%.
Partículas de bajo peso molecular solubles en agua aerodinámicamente ligeras
Se prepararon partículas de trehalosa aerodinámicamente ligeras usando el siguiente procedimiento. Se disolvieron 4,9 g de trehalosa (Sigma) en 192 mL de agua bidestilada (solución al 2,5% p/v) y se secaron por pulverización usando una boquilla de 0,5 mm y un secador por pulverización de laboratorio Büchi. El caudal de aire comprimido era 650 nl/h. El caudal de la solución de trehalosa se ajustó de forma que, a una temperatura de entrada ajustada en 100ºC, la temperatura de salida fuese 60ºC. El aspirador se ajustó para conseguir un vacío de -30 mbares. El rendimiento de partículas aerodinámicamente ligeras fue 36%.
Partículas de bajo peso molecular solubles en agua aerodinámicamente ligeras
El polietilenglicol (PEG) es una macromolécula soluble en agua, pero no puede ser secado por pulverización desde una solución acuosa debido a que funde a temperaturas ambiente inferiores a las que se necesitan para evaporar el agua. Como consecuencia, el PEG se secó por pulverización a temperaturas bajas a partir de una solución en diclorometano, un disolvente orgánico de bajo punto de ebullición. Se prepararon partículas de PEG aerodinámicamente ligeras usando el siguiente procedimiento. Se disolvieron 5,0 g de PEG (Pm entre 15.000 y 20.000, Sigma) en 100 mL de agua bidestilada (solución al 5,0% p/v) y se secaron por pulverización usando una boquilla de 0,5 mm y un secador por pulverización de laboratorio Büchi. El caudal de aire comprimido era 750 nl/h. El caudal de la solución de PEG se ajustó de forma que, a una temperatura de entrada ajustada en 45ºC, la temperatura de salida fuese entre 34 y 35ºC. El aspirador se ajustó para conseguir un vacío de -22 mbares. El rendimiento de partículas aerodinámicamente ligeras (densidad aparente después de vibración menor que 0,4 g/cm^{3}) fue 67%.
Puede incorporarse un agente tensioactivo tal como DPPC en la solución de polímero antes de la formación de las partículas, u opcionalmente las partículas pueden ser recubiertas iónicamente o covalentemente por agente tensioactivo en la superficie de las mismas después de su formación, o el agente tensioactivo puede ser absorbido sobre la superficie de las partículas.
Materiales y métodos
Se usaron los siguientes materiales y métodos en los Ejemplos 3 y 4.
Materiales
Los polímeros poli(ácido D,L-láctico-co-glicólico) (PLGA) con una relación molar de 50:50 y pesos moleculares indicados de 100.000 daltons (PLGA RG506) y 34.000 daltons (PLGA RG503), y poli(ácido D,L-láctico) con un peso molecular indicado de 100.000 daltons (PLA R206) fueron obtenidos de Boehringer Ingelheim (distribuidos por B. I. Chemicals, Montvale, NJ). El FITC-dextrano marcado fluorescentemente, con un peso molecular medio de 19.000, y la dipalmitoil L,\alpha-fosfatidilcolina (DPPC) fueron adquiridos en Sigma Chemical Company, St. Louis, MO.
Preparación de microesferas: doble emulsión
Se modificó un procedimiento de evaporación de disolvente de doble emulsión (Cohen, S. et al., Pharm. Res., 8 (6): 713-720 (1991) y Tabata, Y., et al., Pharm. Res., 10 (4): 487-496 (1993)) para preparar microesferas para aerosolización. De forma breve, se emulsionaron 300 \mul de una solución acuosa de FITC-dextrano (50 mg/ml) en hielo en una solución de polímero de 4 ml en cloruro de metileno (200 mg de polímero) por tratamiento con ultrasonidos, a una salida en posición 3 (Modelo VC-250, Sonics and Materials Inc., Danbury, CT) usando una micropunta durante 5-10 s, para formar la solución interna. La primera emulsión se vertió en 100 ml de una solución acuosa de PVA al 1,0% y se homogeneizó (Homogeneizador Modelo LD4, Silverson Machines Ltd, Inglaterra) a 6000 rpm, usando una punta de 16 mm durante 1 minuto para formar la doble emulsión. Las microesferas se agitaron continuamente durante 3 horas para permitir el endurecimiento, se recogieron mediante centrifugación, se lavaron varias veces con agua bidestilada y se liofilizaron formando un polvo fluyente. Se prepararon microesferas que contienen DPPC disolviendo DPPC en la solución de polímero a una concentración de 3 mg/ml antes del emulsionamiento inicial.
Preparación de microesferas: secado por pulverización
El fármaco hidrófilo modelo, dextrano marcado con isotiocianato de fluoresceína (FITC-Dextrano) fue encapsulado en PLA o PLGA mediante un nuevo método de emulsión/pulverización. Por ejemplo, se emulsionaron 2,0 ml de una solución acuosa al 10% p/v de FITC-dextrano (Pm = 70.000, Sigman Chemical Co.) en 100 ml de una solución al 2,0% p/v de PLA en diclorometano mediante tratamiento con sonda de ultrasonidos. La emulsión se secó a continuación por pulverización usando un minisecador por pulverización Büchi (Modelo 190, Büchi Instruments, Alemania) a un caudal de 5 ml/min, un caudal de aire de entrada de 700 nl/h, una temperatura de entrada de 30ºC, una temperatura de salida de 21ºC, y un vacío de -20 mbares. Cuando se incorporó la DPPC, se disolvió en la solución de polímero a una concentración de 2 mg/ml antes del emulsionamiento y el secado por pulverización.
Análisis de la distribución de tamaños de las microesferas
Las distribuciones de tamaños de las microesferas se determinaron usando un aparato Coulter Multisizer II (Coulter Electronics Limited, Luton, Beds, Inglaterra). Se añadieron aproximadamente 10 gotas de dispersante no iónico Coulter tipo IA, seguidas por 2 mL de solución isoton II (Coulter), a 5-10 mg de microesferas, y las esferas se dispersaron mediante un breve mezclado en vórtice. Esta suspensión se añadió a 50 mL de solución isoton II hasta que la coincidencia de partículas era entre 5% y 8%. Se contaron más de 500.000 partículas por cada lote de esferas.
Distribución de fármaco por microscopía confocal
Para microsopía confocal, se suspendieron en glicerina algunos miligramos de microesferas que contienen FITC-dextrano como fármaco, mediante un breve tratamiento con sonda de ultrasonidos (Sonicador Vibra-cell Modelo VC-250, micropunta de 3,2 mm, Sonics and Materials Inc., Danbury, CT) a salida en la posición 4 (50 W). Se puso una gota de la suspensión en el portaobjetos y se aplicó un cubreobjetos de vidrio y se fijó con esmalte de uñas. La suspensión se dejó sedimentar durante una hora antes de observarla por microscopía confocal (Bio-Rad MRC-600 Confocal, microscopio Axioplan).
Morfología de las microesferas por Microscopía electrónica de barrido (SEM: Scanning Electron Microscopy)
La morfología de las microesferas fue observada por microscopía electrónica de barrido (SEM) usando un microscopio Stereoscan 250 MK3 de Cambridge Instruments (Cambrigde, MA) a 15 kV. Las microesferas se liofilizaron, se montaron sobre espigas metálicas con cinta de doble lado, y se recubrieron con oro antes de la observación.
Análisis de la densidad de las microesferas
La densidad global de las microesferas se estimó mediante medidas de densidad aparente después de vibración y se confirmó por análisis de intrusión de mercurio en Porous Materials, Inc. (Ithaca, NY).
Determinación de la cantidad de FITC-Dextrano y DPPC encapsulados
La cantidad de fármaco modelo, FITC-Dextrano, encapsulada en las microesferas se determinó disolviendo 10,0 mg de microesferas en 3,0 ml de NaOH 0,8N durante la noche, a 37ºC, filtrando con un filtro de 0,45 \mum (Millipore) y midiendo la fluorescencia en relación con una curva patrón (excitación a 494 nm y emisión a 525 nm) usando un fluorímetro. La carga de fármaco se determinó dividiendo la cantidad de FITC-Dextrano encapsulado por la cantidad teórica si se hubiese encapsulado todo. La cantidad de agente tensioactivo, DPPC, encapsulado en las microesferas se determinó disolviendo 10,0 mg de microesferas en cloroformo y usando el ensayo de Stewart (New, R. R. C., "Characterization of Liposomes" en Liposomes: A Practical Approach, R. New, editor, IRL Press, New York, 105-161 (1990)).
Aerosolización in vitro y comportamiento de deposición inercial
Las características aerodinámicas de las micropartículas in vitro fueron estudiadas usando un impactador en cascada Andersen Mark I (Andersen Samplers, Atlanta, GA) a un caudal de aire de 28,3 l/min. Las placas de impactación de metal fueron recubiertas con una película fina de Tween 80 para minimizar el rebote de las partículas. Turner, J. y S. Hering, J. Aerosol Sci. 18: 215-224 (1987). Se cargaron cápsulas de gelatina (Eli Lilly) con 20 mg de micropartículas y se pusieron en un dispositivo de inhalación Spinhalter® (Fisons, Bedford, MA). Los experimentos de aerosolización se hicieron por triplicado. En cada experimento, se descargaron en el impactador 10 inhaladores durante 30 segundos. Se observó un intervalo de 60 segundos entre cada dos aerosolizaciones consecutivas. Las fracciones de microesferas depositadas en cada una de nueve etapas, correspondientes a las etapas 0 a 7 y el filtro (F) del impactador, se recogieron en frascos volumétricos mediante lavado cuidadoso de las placas con solución de NaOH (0,8 N) con el fin de proporcionar la degradación del polímero y la completa disolución del material fluorescente. Al cabo de 12 horas de incubación a 37ºC, las soluciones se filtraron con un filtro de 0,45 \mum y se midió la cantidad de material fluorescente en cada etapa a 494 nm (excitación) y a 525 nm (emisión) usando un fluorímetro. La fracción respirable de la dosis suministrada se calculó de acuerdo con las medidas de fluorescencia como porcentajes de la fluorescencia total (es decir, la cantidad recogida en las etapas 0 a Filtro) comparada con la recogida en las etapas 2 a Filtro en el impactador.
Distribución de partículas in vivo después de la aerosolización en ratas
Ratas Sprague Dawley macho (entre 150 y 200 g) fueron anestesiadas usando una mezcla de cetamina (90 mg/kg) y xilazina (10 mg/kg). La rata anestesiada se puso con el lado ventral hacia arriba sobre una mesa quirúrgica provista de una almohadilla de temperatura controlada para mantener la temperatura fisiológica. El animal fue encanulado por encima de la carina con un tubo endotraqueal conectado a un ventilador Harvard (ventilador para roedores modelo 683, South Natick, MA). El animal fue sometido a ventilación forzada durante 20 minutos a 300 ml/min. Se introdujeron 50 mg de microesferas hechas con o sin DPPC en el tubo endotraqueal. Después del periodo de ventilación forzada, el animal fue sacrificado y los pulmones y la tráquea se lavaron por separado usando lavado broncoalveolar de la forma siguiente: se introdujo una cánula traqueal, se aseguró en su sitio y las vías respiratorias se lavaron con partes alícuotas de 10 ml de solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) libre de rojo fenol (Gibco, Grand Island, NY) sin Ca^{+2} ni Mg^{+2}. El procedimiento de lavado se repitió hasta que se recogió un volumen total de 30 ml. El fluido de lavado se centrifugó (400 g) y los sedimentos se recogieron y se resuspendieron en 2 ml de HBSS. Se retiraron 100 \mul para el recuento de partículas usando un hemacitómetro. La solución restante se mezcló con 10 ml de NaOH 0,4 N. Después de una incubación a 37ºC durante 12 horas, se midió la fluorescencia de cada solución (longitudes de onda 494 nm para excitación y 525 nm para emisión) usando un fluorímetro.
Ejemplo 3 Fabricación de microesferas de PLGA mediante un procedimiento de doble emulsión, que encapsulan un fármaco modelo de alto peso molecular, FITC-Dextrano
Se obtuvieron fotografías de microscopía electrónica de barrido "SEM" que muestran la morfología de la superficie de microesferas (MS) hechas mediante el procedimiento de doble emulsión, con y sin el agente tensioactivo pulmonar, DPPC. Mediante SEM, las microesferas (MS) hechas con y sin DPPC por el procedimiento de doble emulsión tenían características de superficie y distribución de tamaños muy similares, como se confirma mediante las medidas de distribución de tamaños que se muestran más adelante en la Tabla 1.
El eficaz atrapamiento de DPPC dentro de las microesferas (83% del teórico \pm 11% de desviación estándar, n = 6) fue confirmado disolviendo una parte alícuota de MS en cloroformo y detectando la concentración de DPPC en solución mediante el ensayo de Stewart, como se muestra en la Tabla 1. Las partículas hechas por doble emulsión con DPPC se resuspenden fácilmente en solución acuosa después de la liofilización y están libres de grumos cuando se secan, como se determina mediante microscopía óptica. Las partículas preparadas por el procedimiento de doble emulsión con DPPC se resuspenden fácilmente pero, por microscopia óptica, parecen algo aglomeradas cuando se secan.
TABLA 1 Características de las micropartículas usadas para aerosolización in vitro e in vivo^{a}
1
Se usó microscopía confocal para evaluar la distribución del fármaco modelo, FITC-Dextrano (Pm 19.000), por las microesferas preparadas sin DPPC y con DPPC. En cada caso, el fármaco se dispersa uniformemente por la matriz de polímero, lo que puede conducir al suministro prolongado de macromoléculas después de ponerla en un entorno acuoso.
La densidad de las microesferas, determinada por análisis de intrusión de mercurio, se muestra en la Tabla 2 (y se confirma por medidas de densidad aparente después de vibración).
TABLA 2 Comparación de micropartículas porosas con el polímero en masa (PLGA 50:50)
2
Usando el concepto de diámetro aerodinámico (Gonda, I. en Topics in Pharmaceutical Sciences 1991, D. Crommelin y K. Midha, editores, Stuttgart: Medpharm Scientific Publishers, p. 95-117 (1992)), es posible determinar el intervalo de tamaños de las microesferas que son teóricamente respirables, dada su densidad másica, \rho_{MS}. Específicamente, puede mostrarse a continuación en la Ecuación 2 que:
(2)\frac{0.8}{\sqrt{\rho}_{MS}} \leq \ d_{resp} \leq \ \frac{4.7}{\sqrt{\rho}_{MS}}
ecuación en la que d_{resp} corresponde al diámetro de partículas (en \mum) teóricamente capaces de entrar y permanecer en las vías respiratorias sin deposición inercial ni gravitacional (las partículas más pequeñas fuera de este intervalo son exhaladas), y en donde \rho_{MS} está en las unidades g/cm^{3}. El intervalo teórico de tamaños respirables de las microesferas se muestra también en la Tabla 2. El intervalo de tamaños óptimo (es decir, d_{resp}) para una microesfera de PLGA 50:50 no porosa es 0,69-4,05 \mum (Tabla 2). El intervalo de tamaños respirables óptimo para microesferas sin DPPC es 1,3-7,7 \mum y, para microesferas con DPPC, 1,46 - 8,58 \mum (Tabla 2). El límite superior en el tamaño de partículas respirables aumenta desde 4,05 a más de 8,5 \mum cuando se usa DPPC en la preparación de la microesfera de PLGA: Por consiguiente, el uso de microesferas de DPPC de baja densidad permite el uso de partículas mayores para aerosolización, lo que puede tener ventajas para el suministro de fármacos, tales como menos interacción de partícula con partícula debido a la disminución de la relación del área al volumen, y la menor susceptibilidad a la fagocitosis por macrófagos alveolares. Además, un efecto principal de la DPPC es hacer a las partículas menos adhesivas y por tanto permite una aerosolización mejorada, como se demuestra más adelante.
Las Figuras 1 y 2 muestran los resultados de una aerosolización in vitro de las esferas de PLGA preparadas por un procedimiento de doble emulsión, con y sin DPPC. Las microesferas fueron aerosolizadas en forma de polvo seco liberado desde un inhalador de polvo seco (DPI: Dry Powder Inhaler) Spinhaler®. La Fig. 1 ilustra la fracción de masa de las dosis inicial que se libera desde el dispositivo inhalador de polvo seco (eficacia del DPI) usando in impactador de cascada Andersen Mark I. Los valores de la eficacia del DPI que se acercan al 80% fueron obtenidos con microesferas hechas con y sin DPPC. Aunque las eficacias del DPI para los dos lotes fueron casi las mismas, puede observarse una gran diferencia entre microesferas obtenidas con y sin DPPC cuando se estudia su deposición dentro del impactador de cascada (Figura 2).
La Figura 2 muestra la fracción de masa de partículas aerosolizadas que se deposita en las etapas 2 a Filtro (2-Filtro) del impactador de cascada Andersen, consideradas las etapas correspondientes a la fracción respirable de las microesferas. Las etapas 0 y 1 corresponden más o menos a la boca y a la garganta, y a las vías respiratorias altas del pulmón, respectivamente. Las etapas 2-F corresponden a fracciones del pulmón sucesivamente más profundas. Puede observarse que un porcentaje mucho más alto de microesferas llegan a las últimas etapas del impactador (consideradas porciones más profundas de los pulmones) cuando se usa DPPC en su preparación. Globalmente, más del 35% (37,0 \pm 2,1) de las partículas aerosolizadas hechas con DPPC se consideran respirables, en comparación con el 13,2 \pm 2,9% sin DPPC, como se muestra en la Tabla 3. La gran diferencia en fracción respirable entre las partículas con DPPC y sin DPPC se atribuye al menos en parte a la reducción de la interacción de partícula con partícula debida al uso de DPPC.
Para estimar la fracción respirable (RF) teórica de las microesferas, y compararla con las RF medidas experimentalmente in vitro e in vivo, se analizaron medidas de distribución de tamaños para determinar el porcentaje (en masa) de partículas de cada tipo (con DPPC y sin DPPC) que estaban dentro del intervalo teórico de tamaños respirables (es decir, d_{resp}, Tabla 2). Como se muestra en el Tabla 3, es de esperar que sea respirable un porcentaje más alto de partículas hechas con DPPC en comparación con partículas sin DPPC (63 a 51%, respectivamente). Esta fracción respirable teórica se basa en la fracción en masa de microesferas con diámetros en el intervalo de tamaños respirables, d_{resp}, como se define por medio de la Ec. (2), y por tanto tiene en cuenta los diferentes tamaños y densidades de los dos lotes de microesferas.
TABLA 3 Comparación de las propiedades de aerosolización de las partículas in vitro
Muestra Fracción respirable teórica (es decir, % Fracción respirable
en mesa de microesferas en el intervalo medida (%, in vitro)^{b}
de tamaños respirables)^{a}
microesferas sin DPPC 51 \pm 6 13,2 \pm 2,9
microesferas con DPPC 63 \pm 2 37,0 \pm 2,1
^{a}Basada en el intervalo de tamaños respirables teórico (d_{resp}, Tabla 2) y el análisis de distribución de tamaños.
^{b}Medida usando un Impactador de Cascada Anderson Mark I.
Para determinar si las fuerzas de aglomeración durante la aerosolización de las partículas desde el dispositivo Spinhalter podrían desempeñar algún papel incluso después de que las partículas entren en el sistema del impactador (es decir, quedan aglomeradas en la corriente inspirada principalmente partículas sin DPPC, resultando la deposición en las dos primeras etapas del impactador: etapas 0 y 1), se llevaron a cabo experimentos de aerosolización in vivo en los que se dejaron caer las partículas por su propio peso en la corriente de inspiración de un sistema de ventilador Harvard unido con la tráquea de una rata anestesiada. En este modelo, aproximadamente el 63% de las partículas DPPC-PLGA inhaladas se depositan en las vías respiratorias y regiones distales del pulmón, mientras que el 57% de las partículas sin DPPC pueden penetrar más allá de la tráquea en los pulmones. Estas fracciones respirables son mucho más próximas a las fracciones respirables predichas basándose en el diámetro de partícula y la densidad en masa (Tabla 3).
La agregación de partículas es por tanto menor con partículas de PLGA que contienen DPPC que sin DPPC, incluso aunque las partículas son de tamaño y características morfológicas de la superficie similares. El uso de DPPC parece entonces reducir las atracciones entre partículas, tales como las atracciones de van der Waals y electrostáticas. También es posible que la presencia de DPPC reduzca la absorción de humedad que puede causar una interacción de partícula con partícula por fuerzas capilares.
Además de las características de biocompatibilidad de DPPC y la mejora de las propiedades de superficie de las microesferas para aerosolización, es posible que la liberación de DPPC desde las microesferas de PLGA de erosión lenta en la región alveolar de los pulmones puede asegurar más eficazmente el mantenimiento de la composición normal del fluido tensioactivo, minimizando así la posibilidad de efectos secundarios tóxicos locales. La capa de fluido tensioactivo alveolar es, como promedio, de 10 nm de espesor (Weibel, E. R., Morphometry of the Human Lung, Nueva York, Academic Press (1963)).
Ejemplo 4 Fabricación de microesferas de PLGA mediante secado por pulverización, que encapsulan un fármaco modelo de alto peso molecular, FITC-Dextrano
Se prepararon microesferas mediante secado por pulverización usando una diversidad de vehículos poliméricos, con y sin la incorporación de DPPC. Los resultados se resumen en la Tabla 4.
TABLA 4 Caracterización de micropartículas secadas por pulverización
3
También se examinaron las propiedades de aerosolización de las microesferas, como se muestra en la Tabla 5. Las microesferas hechas por secado por pulverización con y sin DPPC tienen distribuciones de tamaños (Tabla 5) y densidades másicas (0,49 \pm 0,04 g/cm^{3}) similares. Sin embargo, el comportamiento de aerosolización de los aerosoles secados por pulverización hechos con y sin DPPC es marcadamente distinto. La Figura 3 muestra que la fracción micropartículas de PLGA RG503 de bajo peso molecular que se aerosoliza desde el inhalador de polvo seco (es decir, el tanto por ciento de partículas que dejan el DPI al tener lugar la inhalación estimulada, definida como eficacia del DPI) es el 70,4% cuando las partículas están hechas con DPPC, en comparación con solamente el 46,8% para las partículas hechas sin DPPC. Además, la deposición de todos los tipos de micropartículas poliméricas después de la aerosolización en un impactador Andersen mejora mucho usando partículas recubiertas con DPPC (Tabla 5). Sin el uso de DPPC, \leq 2% de las partículas aerosolizadas alcanzan las últimas etapas del impactador (las correspondientes a la fracción respirable, etapas 2 - Filtro). Por otra parte, un máximo de 25,6% de microesferas recubiertas con DPPC alcanzan las etapas 2 - Filtro, como se muestra en la Figura 4. Pueden obtenerse fracciones respirables mayores con partículas que contienen fármacos de bajo peso molecular que son solubles en cloruro de metileno y por tanto no requieren el uso de agua durante su preparación.
TABLA 5 Resumen de los datos de aerosolización de microesferas preparadas mediante secado por pulverización con o sin DPPC
4
R206 = PLA, peso molecular aproximadamente 100.000.
RG503 = PLGA 50:50, peso molecular aproximadamente 34.000.
RG506 = PLGA 50:50, peso molecular aproximadamente 100.000.
Ejemplo 5 Fabricación de partículas de lactosa:DPPC que contienen estradiol
Materiales y métodos: Se usó un secador por pulverización portátil Niro Atomizer (Modelo nº 68) para todos los ejemplos que siguen. El aire comprimido con presión variable hacía funcionar un atomizador rotatorio situado sobre el secador. La alimentación de líquido con velocidad variable era bombeada continuamente mediante una bomba dosificadora electrónica (LMI, modelo nº A151-192s) al atomizador. Tanto la temperatura de entrada como la de salida pueden ser medidas y controladas manualmente. Un recipiente fue conectado firmemente al ciclón para recoger el producto en polvo secado por pulverización.
Se prepararon partículas que contienen estradiol para ilustrar la preparación de grandes partículas porosas que contienen una fracción en peso de fármaco relativamente alta. Las partículas de estradiol de densidad másica estándar (mayor que 0,4 g/cm^{3}) pueden obtenerse de diversas formas. En este ejemplo, las partículas incluían 30% de \beta-estradiol, 62% de lactosa y 8% de DPPC en peso. La lactosa se disolvió en agua desionizada y el estradiol y la DPPC se disolvieron en etanol al 95% v/v. Las dos soluciones se combinaron para formar una solución en etanol al 85% v/v. La concentración total de materiales de partida en polvo en la solución era 3,25% p/v. La solución se secó por pulverización bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 160ºC; la temperatura de salida era 95ºC; la presión de atomización era 2 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 34 ml/min. El polvo secado por pulverización resultante tenía una densidad aparente después de vibración (masa) de 0,46 g/ml. El diámetro medio basado en el volumen, medido usando un clasificador de tamaños de partículas Microtrac, era 3,5 \mum, dando un diámetro aerodinámico de 2,4 \mum.
En otro ejemplo, se prepararon partículas con estradiol de densidad másica estándar (aproximadamente 1 g/cm^{3}) secando mediante pulverización una solución que contiene 70% de estradiol y 30% de DPPC con una concentración total de polvo de 1,9% p/v en etanol al 85% v/v. El secador de pulverización se hizo funcionar bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 150ºC; la temperatura de salida era 85ºC; la presión de atomización era 1 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 30 ml/min. Las partículas producidas tenían una densidad aparente después de vibración de 0,62 g/ml y un diámetro medio de 6 \mum, dando por tanto un diámetro aerodinámico aproximado de 4,7 \mum.
Para producir partículas porosas ligeras, se ensayaron varias combinaciones de condiciones de funcionamiento y composiciones del polvo. Otro ejemplo de la preparación de partículas de baja densidad fue como sigue: se preparó una solución de 90% de \beta-estradiol y 10% de DPPC en peso en etanol al 95%. La solución se mezcló después con agua desionizada para preparar una solución de etanol al 85%. La concentración total de polvo era 1,1% p/v. Las condiciones de funcionamiento fueron las siguientes: la temperatura de entrada era 110ºC; la temperatura de salida era 85ºC; la presión de atomización era 1 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 30 ml/min. El rendimiento fue 53,0%. El polvo resultante era muy fluido y estaba constituido por partículas que poseen formas irregulares y superficies rugosas, como se observa mediante SEM (microscopio electrónico de barrido). El diámetro medio, determinado mediante el aparato Microtrac, basado en el volumen, era 6 \mum. La densidad aparente después de vibración era 0,28, dando así un diámetro aerodinámico aproximado de 2,6 micrómetros, que cae en el margen deseado de entre uno y cinco
micrómetros.
Ejemplo 6 Preparación de partículas vehículo de lactosa:DPPC
Pueden crearse partículas "vehículo" para imitar partículas portadoras de fármaco con concentraciones similares de excipiente. Los estudios de cuatro partículas portadoras se discuten más adelante, seguidos por dos ejemplos de adición de pequeñas concentraciones de fármaco a la partícula portadora. En este ejemplo, se considera que un porcentaje pequeño en peso de fármaco en la partícula es menor que el 20% del peso total de polvo.
Pueden prepararse películas portadoras con densidad en masa estándar mediante varios métodos. Un ejemplo es la formulación siguiente. Se mezclaron una solución de lactosa en agua desionizada y DPPC en etanol para proporcionar una solución que contiene relaciones relativas de 67% de lactosa y 33% de DPPC en peso, en etanol al 85%, con la concentración de polvo total en la solución de aproximadamente 0,1% p/v. La solución se secó mediante pulverización bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 200ºC; la temperatura de salida era 119ºC; la presión de atomización era 3 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 40 ml/min. El rendimiento de este experimento fue 29,3%. El polvo secado por pulverización resultante tenía una densidad aparente después de vibración (masa) de 0,41 g/cm^{3} y un diámetro medio por promedio de volumen estimado a partir de SEM de 2,5 \mum, dando así un diámetro aerodinámico aproximado de 1,6 micrómetros, que está dentro del margen deseado, de entre uno y cinco
micrómetros.
La composición del polvo, la concentración de polvo, la composición del disolvente y las condiciones de trabajo del secador por pulverización son algunos de los factores que pueden variarse para producir partículas vehículo porosas ligeras. Pueden hacerse grandes partículas porosas que tienen una morfología similar a la de una rosquilla. Tales partículas pueden prepararse, por ejemplo, preparando una solución que incluye 33% de albúmina humana, 33% de lactosa y 33% de DPPC en peso. La albúmina humana y la lactosa se disolvieron en agua desionizada y la DPPC se disolvió en etanol al 95%. Las dos soluciones se mezclaron dando una solución de etanol al 85%. La concentración total de polvo fue aproximadamente 0,1% p/v. La solución se secó mediante pulverización bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 110ºC; la temperatura de salida era 60ºC; la presión de atomización era 3 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 40 ml/min. El rendimiento de este experimento fue 38,5%. La densidad aparente después de vibración (masa) de las partículas resultantes fue 0,16 g/cm^{3} y el tamaño de estas partículas en el Coulter Counter es 7,6 \mum, dando así un diámetro aerodinámico aproximado de 3,0 \mum. (Nota: Los tamaños medios en volumen aproximados por la SEM y los determinados por el Coulter Counter pueden considerarse
equivalentes).
Ejemplo 7 Preparación de partículas de albúmina:lactosa:DPPC
Otro tipo de partículas porosas grandes tiene un aspecto similar a una uva pasa. Pueden prepararse partículas con este tipo de morfología, por ejemplo, secando por pulverización una solución que contiene 20% de albúmina humana, 20% de lactosa y 60% de DPPC en peso. La albúmina humana y la lactosa se disolvieron en agua desionizada y la DPPC se disolvió en etanol al 95%. Las dos soluciones se mezclaron formando una solución de etanol al 85%. La concentración total de polvo fue aproximadamente 0,1% p/v. La solución se secó mediante pulverización bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 110ºC; la temperatura de salida era 60ºC; la presión de atomización era 3 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 40 ml/min. El rendimiento fue 45,0%. La densidad aparente después de vibración (masa) de estas partículas es 0,05 g/cm^{3} y el tamaño promedio-volumen aproximado de esta partícula a partir de la SEM fue 7 \mum, dando así un diámetro aerodinámico aproximado de 1,6 \mum. Los estudios de aerosolización de estas partículas dieron los resultados siguientes: la fracción de aerosolización fue 58,5%; la fracción respirable fue 26,6%, y la fracción respirable del aerosol inhalado fue 43,8%.
Ejemplo 8 Preparación de partículas de albúmina:lactosa: DPPC
Pueden usarse diversos métodos para aumentar el tamaño de las partículas. Las partículas preparadas en este ejemplo tenían más o menos la misma morfología que las del Ejemplo 7, pero eran de mayor tamaño. Las partículas se prepararon como sigue: Se secó mediante pulverización una solución de 20% de albúmina humana, 20% de lactosa y 60% de DPPC, en peso. La albúmina humana y la lactosa se disolvieron en agua desionizada y la DPPC se disolvió en etanol al 95%. Las dos soluciones se combinaron para formar una solución en etanol al 85%. La concentración total de polvo en la solución era aproximadamente 0,2% p/v. La solución se secó por pulverización bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 110ºC; la temperatura de salida era 51ºC; la presión de atomización era 2 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 66 ml/min. El rendimiento de este experimento fue 48,6%. La densidad aparente después de vibración (masa) de las partículas resultantes fue 0,04 g/ml y el volumen aproximado-tamaño medio de las partículas a partir de SEM fue 10 \mum, dando un diámetro aerodinámico de 2,0 micrómetros.
Ejemplo 9 Secado por pulverización de partículas de insulina:albúmina:lactosa:DPPC
Este ejemplo demuestra que la adición de menos del 20% en peso de fármaco produce pocos cambios en la morfología, el tamaño, la densidad aparente después de vibración, y las caracterizaciones de aerosolización de las partículas. Por ejemplo, se añadió insulina humana a una concentración de aproximadamente 2% en peso de las partículas en el Ejemplo 7. Las partículas se prepararon secando mediante pulverización una solución de 2% de insulina humana, 19% de albúmina humana, 19% de lactosa y 60% de DPPC en peso. La insulina humana, la albúmina humana y la lactosa se disolvieron en etanol al 95%. La solubilidad de la insulina humana en agua desionizada aumentó añadiendo unas pocas gotas de NaOH (5 g de NaOH/100 ml de agua desionizada) hasta que la insulina se disolvió. Las dos soluciones se combinaron para formar una solución en etanol al 85%. La concentración total de polvo era aproximadamente 0,1% p/v. La solución se secó mediante pulverización bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 110ºC; la temperatura de salida era 61ºC; la presión de atomización era 3 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 40 ml/min. El rendimiento de este experimento fue 51,1%. La densidad aparente después de vibración (masa) de las partículas resultantes fue 0,05 g/ml y el volumen aproximado-tamaño medio de estas partículas a partir de SEM fue 6,5 \mum, dando así un diámetro aerodinámico aproximado de 1,5 micrómetros. La morfología de estas partículas era similar a las del Ejemplo 7. Los estudios de aerosolización de estas partículas dieron los resultados siguientes: la fracción aerosolizada fue 45,0%; la fracción respirable fue 15,0%, y la fracción respirable del aerosol inhalado fue 58,3%.
Ejemplo 10 Preparación de partículas de albuterol
También se prepararon partículas de albuterol con una cantidad de fármaco en peso relativamente pequeña. En este ejemplo, las partículas se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 6, excepto que se añadió un 4% de albuterol sobre el peso de las partículas. Las partículas se formaron mediante secado por pulverización de una solución que contiene 4% de albuterol, 33% de albúmina humana, 33% de lactosa y 33% de DPPC, en peso. El albuterol, la albúmina humana y la lactosa se disolvieron en agua desionizada y la DPPC se disolvió en etanol al 95%. Las soluciones se combinaron para formar una solución en etanol al 85%. La concentración total de polvo era aproximadamente 0,1% p/v. La solución se secó mediante pulverización bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 110ºC; la temperatura de salida era 60ºC; la presión de atomización era 3 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 40 ml/min. El rendimiento de este experimento fue 46,8%. La densidad aparente después de vibración (masa) de las partículas resultantes fue 0,15 g/ml y el tamaño de las partícula, medido en un contador Coulter, fue 7,2 \mum, dando así un diámetro aerodinámico aproximado de 2,8 \mu.
Ejemplo 11 Preparación de partículas de insulina de liberación sostenida
La liberación sostenida de insulina desde las partículas se consiguió haciendo a la insulina insoluble. La insulina se disolvió en agua ultrapura (0,02% p(v). Después se añadió protamina (en la proporción insulina/protamina 5/1 p/p) para formar un complejo de insulina/protamina. La formación del complejo de insulina/protamina hace que la insulina precipite. El complejo se disolvió aumentando el pH a aproximadamente 5 con HCl, para que la solución pudiese ser secada por pulverización. Después se añadió lactosa a la solución. La solución acuosa se mezcló luego con una solución al 95% v/v de etanol que contiene DPPC. La concentración final de cada excipiente en la solución al 85% v/v fue insulina/protamina/lactosa/DPPC 2/0,4/37,6/60% p/v. La solución se secó mediante pulverización bajo las condiciones siguientes: la temperatura de entrada era 110ºC; la temperatura de salida era 60ºC; la presión de atomización era 3 kp/cm^{2}; y la velocidad de alimentación era 40 ml/min. Se evaluó la capacidad de las partículas para proporcionar la liberación sostenida in vitro. Las partículas suspendidas en solución salina tamponada con fosfato a pH 7,4 liberaron menos del 10% de la insulina incorporada al cabo de 5 horas.
Ejemplo 12 Preparación de complejos de insulina:protamina:zinc
Se prepararon partículas que contienen un complejo de insulina/protamina/zinc, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11. La concentración de cada excipiente en la solución en etanol/agua (85:15% v/v) fue insulina/protamina/cloruro de zinc/lactosa/DPPC 2:0,6:0,25:32,4:60 (%, p/v). La solución se secó mediante pulverización bajo las mismas condiciones del Ejemplo 11. Se demostró que la solución también proporcionaba la liberación sostenida de insulina in vitro.
Las partículas (8 mg) fueron inhaladas en los pulmones de ratas usando los procedimientos descritos en Edwards, et al. (Science, 276, 1868 (1997)). Con fines comparativos, las partículas fueron también inyectadas por vía subcutánea y partículas de insulina no sostenida de idéntico contenido de insulina (sin protamina ni zinc) fueron inyectadas por vía subcutánea e inhaladas. La Figura 5 muestra la concentración de plasma por unidad de tiempo para insulina administrada mediante las diversas formas de administración. Las partículas de protamina/zinc inhaladas dieron por resultado elevadas concentraciones sostenidas de insulina en suero durante al menos 24 horas, al contrario que las partículas sin protamina o zinc, que liberaron la insulina en menos de aproximadamente 5 horas.
Otras sustancias terapéuticas distintas de la insulina pueden complejarse de la misma manera, e incluirse en las partículas. Las proteínas que tienen un punto isoeléctrico (pI) menor que el pH fisiológico de 7,4, como la insulina (pI = 5,3), pueden ser precipitadas de la misma manera usando protamina (p. ej. hormona del crecimiento, pI = 4,9). Las proteínas que tienen un pI más alto que el pH de 7,4 (p. ej. LHRH, calcitonina) pueden ser precipitadas usando un compuesto cargado negativamente (p. ej., dextrano-sulfato) o añadiendo la sal apropiada. Este plateamiento puede extenderse también a fármacos (p. ej. heparina) distintos de las proteínas terapéuticas.
Ejemplo 13 Preparación de partículas de albuterol de liberación sostenida
Se prepararon partículas de albuterol para evaluar la liberación sostenida de una molécula hidrófila desde estas partículas. Las partículas que contienen albuterol fueron preparadas como se describe en el Ejemplo 7, reduciendo los porcentajes de lactosa y albúmina (pero manteniendo igual la relación) y añadiendo colesterol (de porcentajes variables: 6, 8, 10, 25%) y albuterol (4%). La adición de colesterol condujo a una liberación cada vez más lenta de albuterol, como se muestra en la Figura 6. La concentración de albuterol se midió usando un espectrofotómetro UV. Los datos mostrados en la Figura 6 demuestran que puede incorporarse colesterol en las partículas para proporcionar liberación sostenida de albuterol. Resultados similares pueden conseguirse aumentando la concentración de DPPC más allá del 60%.
Ejemplo 14 Propiedades de liberación de las partículas de albúmina:DPPC:lactosa:albuterol
Se prepararon partículas (diámetro medio 10 \mum, densidad aparente después de vibración 0,06 g/cm^{3}) como se describe en el Ejemplo 7, con 60% de DPPC, 18% de albúmina, 18% de lactosa y 4% de albuterol, para demostrar que la liberación sostenida de una molécula hidrófila, tal como el albuterol, puede conseguirse también sin colesterol. La liberación in vitro de albuterol se muestra en la Figura 7, tanto para esta formulación como para una formulación de liberación no controlada que incluía solamente lactosa (96%) y albuterol (4%). Incluso sin colesterol, la liberación del albuterol se mantuvo durante casi 24 horas.
Se administraron partículas (5 mg, es decir, dosis de 200 \mug de albuterol) a cobayas usando los procedimientos del Ejemplo 12, para demostrar que las partículas de albuterol de liberación sostenida producen una broncodilatación sostenida. Se administró a los animales carbacol antes de medir la resistencia de las vías respiratorias. La resistencia de las vías respiratorias se registró usando un sistema Buxco. La resistencia de las vías respiratorias descendió súbitamente después de la inhalación de las partículas grandes porosas (Figuras 7 y 8) y se mantuvo en niveles estadísticamente bajos durante aproximadamente 1 día (n = y).
También se administraron partículas de placebo (60% de DPPC, 20% de albúmina, 20% de lactosa) preparadas como se describe en el Ejemplo 11. La resistencia de la vía respiratoria después de la sensibilización con carbacol se midió a las ocho horas después de la inhalación y a las 15 horas después de la inhalación. La resistencia de la vía respiratoria fue 1,0 \pm 0,3 y 1,0 \pm 0,2 cm H_{2}O/ml.s, lo que prueba que la broncodilatación observada en la Figura 8 se debía a la lenta liberación de albuterol.
También se ha conseguido una liberación lenta de albuterol in vitro usando partículas preparadas por los métodos del Ejemplo 7 con 10% de DPPC, 86% de albúmina y 4% de albuterol. Sin embargo, las partículas preparadas con 10% de DPPC, 43% de albúmina, 43% de lactosa y 4% de albuterol no mostraron una liberación de albuterol in vitro significativamente más lenta, lo que indica que para un contenido de DPPC relativamente bajo, el contenido elevado de albúmina es favorable para la liberación sostenida de albuterol.
Estos ejemplos demuestran que eligiendo la composición de los materiales secados mediante pulverización y variando los parámetros del secado por pulverización, pueden controlarse efectivamente las propiedades aerodinámicas de las partículas inhaladas. Más específicamente, la composición del material secado por pulverización afecta especialmente a la densidad y la forma de las partículas, mientras que los parámetros del secado mediante pulverización tienen un efecto más intenso sobre su tamaño. Por ejemplo, el aumento de la proporción de lactosa en las partículas hace más pesadas a dichas partículas, mientras que el aumento del contenido de albúmina o de dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC) las hace más ligeras. El aumento del contenido de DPPC aumenta también el tamaño de las partículas. Sin embargo, cuando se incorpora a las partículas una proporción relativamente pequeña de fármaco, las características de las partículas quedan relativamente no afectadas. La disminución de la temperatura de entrada hace que aumente en gran medida el tamaño de las partículas sin afectar mucho a su densidad aparente después de vibración. El aumento de la velocidad de alimentación y la disminución de la presión del aire comprimido tienden ambos a hacer aumentar el tamaño de las partículas sin afectar mucho a su densidad. Sin embargo, estos efectos son más pequeños que los de la temperatura.
Los autores conocen la existencia de los siguientes documentos:
El documento US 5306483 (Mautone) describe un procedimiento para preparar "figuras cristalinas de lípido" suspendidas en propulsores de cloro- o hidro-fluorocarbonados, o mezclas de los mismos, para el suministro de fármacos en los pulmones o en los ojos, o como lágrimas artificiales cuando las "figuras cristalinas de lípido" son administradas a los ojos sin fármaco. El documento EP 510731 (Abbott Lab) describe formulaciones de aerosol de partículas micronizadas de análogos de LHRH suspendidas en propulsores de fluorocarbonados para la deposición pulmonar del aerosol. El documento EP 656206 (Schering Corp.) describe formulaciones de aerosol de partículas de un medicamento y, opcionalmente, un excipiente, y, opcionalmente, un agente tensioactivo, suspendidas en propulsores no clorofluorocabonados para administración oral y/o nasal. El documento EP 634166 (Hoechst AG) describe formulaciones de partículas micronizadas de menos de 5 micrómetros que, cuando se ponen en un recipiente final apropiado y después de la adición de un gas propulsor parcialmente fluorado y libre de cloro, licuable bajo presión, son adecuadas para inhalación. Sin embargo, ninguna de estas referencias sugiere la preparación ni el uso de partículas grandes aerodinámicamente ligeras para el suministro de fármacos en ausencia de propulsores, o cómo podría lograse esto.
El documento 95/35097 (Univ Nottingham) describe micropartículas que comprenden una mezcla de un polímero biodegradable y un polímero soluble en agua, y un agente activo para suministro de un fármaco. Sin embargo, las micropartículas del documento WO 95/35097 son adecuadas solamente para administración oral, tópica o parenteral (inyección). No hay enseñanzas en el documento WO 95/35097 relativas al suministro pulmonar de las micropartículas.
El documento WO 96/09814 (Andaris Ltd) describe cómo se producen micropartículas que son adecuadas como producto intermedio, es decir antes del mezclado, en la producción de gas que contiene partículas para formación de imagen para diagnóstico, que son lisas y esféricas y predominantemente de un tamaño de 1-5 \mu.

Claims (15)

1. Una composición en partículas para el suministro de fármacos al sistema pulmonar que comprende partículas biocompatibles que incorporan un agente terapéutico y un agente tensioactivo, en la que las partículas tienen una densidad aparente después de vibración menor que 0,4 g/cm^{3} y un diámetro medio entre 5 \mum y 30 \mum efectivo para dar un diámetro aerodinámico de las partículas entre aproximadamente uno y cinco micrómetros.
2. Una composición para suministro al sistema pulmonar, que comprende partículas formadas de un agente terapéutico y un agente tensioactivo, en la que el agente tensioactivo constituye más del 60% del peso total de las partículas.
3. La composición según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en la que el diámetro aerodinámico de las partículas está entre aproximadamente uno y tres micrómetros, o al menos el 50% de las partículas tienen un diámetro aerodinámico entre tres \mum y 5 \mum y una densidad aparente después de vibración menor que 0,2 g/cm^{3}.
4. La composición según las reivindicaciones 1ª o 2ª, que comprende además un vehículo aceptable farmacéuticamente para la administración a los pulmones.
5. La composición según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en la que las partículas comprenden un polímero biodegradable y/o un excipiente.
6. La composición según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en la que las partículas tienen un estructura irregular de la superficie.
7. La composición según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en la que el agente tensioactivo está aplicado como recubrimiento en la superficie de la partícula, o está incorporado dentro de la partícula y en la superficie de la misma.
8. La composición según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en la que el agente terapéutico se elige entre el grupo que consiste en proteínas, polisacáridos, lípidos, ácidos nucleicos y combinaciones de los mismos, o se elige entre el grupo que consiste en nucleótidos y oligonucleótidos.
9. La composición según la reivindicación 8ª, en la que el agente terapéutico se elige entre el grupo consistente en insulina, calcitonina, leuprolide, factor estimulador de las colonias de granulocitos, péptido relacionado con la hormona paratiroidea, somatostatina, testosterona, progesterona, estradiol, nicotina, fentanilo, noresterona, clonidina, escopolamina, salicilato, cromolin sódico, salmeterol, formeterol, valium y albuterol.
10. La composición según las reivindicaciones 1ª o 2ª, en la que el agente tensioactivo se elige entre el grupo consistente en un ácido graso, un fosfolípido y un copolímero de bloques, y es preferentemente un fosfoglicérido tal como dipalmitoil L-\alpha-fosfatidilcolina.
11. Una composición en partículas para el suministro de fármacos al sistema pulmonar, que comprende partículas biocompatibles que incorporan un agente terapéutico que es una especie cargada y una molécula que tiene una carga opuesta a la carga del agente terapéutico y que forma un complejo con él; y opcionalmente las partículas tienen una densidad aparente después de vibración menor que 0,4 g/cm^{3} y un diámetro medio entre 5 \mum y 30 \mum efectivo para dar un diámetro aerodinámico de las partículas entre aproximadamente uno y cinco micrómetros.
12. La composición según la reivindicación 11ª, en la que el agente es hidrófilo, la molécula incluye un resto hidrófobo y el agente y la molécula forman un complejo, o el agente terapéutico está cargado negativamente y la molécula forma un complejo lipófilo.
13. La composición según la reivindicación 11ª, en la que el agente terapéutico se elige entre el grupo consistente en insulina, calcitonina, leuprolide, factor estimulador de las colonias de granulocitos, péptido relacionado con la hormona paratiroidea, somatostatina, testosterona, progesterona, estradiol, nicotina, fentanilo, noresterona, clonidina, escopolamina, salicilato, cromolin sódico, salmeterol, formeterol, valium y albuterol.
14. La composición según la reivindicación 11ª, en la que la molécula cargada es protamina y, por ejemplo, el agente terapéutico es insulina, comprendiendo el complejo además zinc.
15. El uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la elaboración de un medicamento para suministro al sistema pulmonar.
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