JP2006523609A - タンパク質結晶およびイオン性ポリマーの複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、タンパク質結晶とイオンポリマーとの複合体、ならびにそれを含んで成る組成物であって、徐放性組成物を包含する組成物に関する。さらに、本発明は、これらの複合体および組成物を製造する方法も提供する。本発明の複合体および組成物は、タンパク質に基づく療法の持続放出による治療に敏感に反応する疾患状態の治療に特に有効である。
種々の疾患状態を標的とするタンパク質療法の開発において、大きな障害がある。そのような障害のいくつかの例は、商業的に実現性のない処方物、短い生体内半減期および極僅かな経口生物学的利用能である。これまで、短い生体内半減期は、静脈内または皮下投与によって一般に輸送される徐放性タンパク質処方物の開発を制限してきた。
種々のタンパク質結晶の徐放性組成物を開発するために、本発明は、タンパク質の両性性質を利用する。例えば、タンパク質鎖上の利用可能な塩基性および酸性残基の数、ならびにpH環境が、タンパク質の全体的正味電荷を決定する。従って、等電pH値(pI)、またはタンパク質の正味電荷が0である場合の特定pH(タンパク質の水への溶解度が最も低く、結晶化が最も起こりやすいpH)は、全てのタンパク質に固有である。低pIを有するタンパク質(タンパク質中の酸性基の数が、塩基性基の数より多い)へのポリカチオンの複合体、または、高pIを有するタンパク質(タンパク質中の塩基性基の数が、酸性基の数より多い)へのポリアニオンの複合体は、有利な溶解挙動を包含する有利な物理的性質を有するタンパク質を生じうる。タンパク質は、ほぼそれらのpIか、またはそのpI値の極めて近くで結晶化することができる。しかし、タンパク質の等電点に近い溶液のpHにおける、タンパク質結晶へのポリアニオンまたはポリカチオンの付加は、低複合を生じうる。
(定義)
本明細書において特に記載しなければならない限り、本発明に関して使用される科学および技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有する。さらに、文脈によってそうでないことが必要とされなければ、単数形用語は複数形を含み、複数形用語は単数形を含む。概して、本明細書に記載されるカラムクロマトグラフィー、光学顕微鏡検査法、UV−VIS分光学、薬物動態分析、組換えDNA法、ペプチドおよびタンパク質化学、核酸化学および分子生物学に関して使用される命名法および技術は、当業者によく知られており、当分野で一般に使用されるものである。
白血球マーカー、例えば、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD11a、CD11b、CD11c、CD13、CD14、CD18、CD19、CE20、CD22、CD23、CD27およびそのリガンド、CD28およびそのリガンド、B7.1、B7.2、B7.3、CD29およびそのリガンド、CD30およびそのリガンド、CD40およびそのリガンドgp39、CD44、CD45およびアイソフォーム、Cdw52(Campath抗原)、CD56、CD58、CD69、CD72、CTLA−4,LFA−1およびTCR;
組織適合性抗原、例えば、MHCクラスIまたはII抗原、ルイスY抗原、SLex、SLey、SLeaおよびSLeb;
インテグリン、例えば、VLA−1、αIIβ、βIIIα VLA−2、VLA−3、VLA−4、VLA−5、VLA−6およびLFA−1;
接着分子、例えば、Mac−1およびp150、95;
セレクチン、例えば、L−セレクチン、P−セレクチンおよびE−セレクチンならびにそれらのカウンターレセプターVCAM−1、ICAM−1、ICAM−2およびLFA−3;
インターロイキン、例えば、IL−1、IL−2、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−8、IL−10、IL−11、IL−12、IL−13、IL−14およびIL−15;
インターロイキンレセプター、例えば、IL−1R、IL−2R、IL−4R、IL−5R、IL−6R、IL−7R、IL−8R、IL−10R、IL−11R、IL−12R、IL−13R、IL−14R、IL−15R、IL−1 trap、IL−4 trap、IL−6 trapおよびIL−13 trap;
ケモカイン、例えば、PF4、RANTES、MIP1α、MCP1、NAP−2、Groα、GroβおよびIL−8;
増殖因子、例えば、TNFα、TGFβ、BMPs、GDFs、ニューレグリン、TSH、VEGF/VPF、PTHrP、EGFファミリー、EGF、PDGFファミリ−、エンドセリン、ペグビソマントおよびガストリン放出ペプチド(GRP);
増殖因子レセプター、例えば、TNFαR、RGFβR、TSHR、VEGFR/VPFR、VEGF trap、FGFR、EGFR、PHTrPR、PDGFRファミリー、EPO−R、GCSF−R、組換えヒト可溶性p55TNFレセプター(TBP−1タンパク質)および他の造血因子レセプター;
インターフェロンレセプター、例えば、IFNαR、IFNβRおよびIFNγR;
融合タンパク質;
Igおよびそれらのレセプター、例えば、IgE、FceRIおよびFceRII;および
血液因子、例えば、補体C3b、補体C5a、補体C5b−9、Rh因子、フィブリノーゲン、フィブリンおよびミエリン関連増殖因子。
商業的に入手可能な組換えヒト成長ホルモン(rhGH)を、BresaGen Ltd.(Thebarton、オーストラリア)から得、平均分子量6000(PEG−6000)のポリエチレングリコールをHampton Research(Laguna Niguel,カリフォルニア)から得、硫酸プロタミンをICN Biomedicals Inc.(Pittsburgh,PA)からFisherを通じて購入した。リン酸アンモニウム、Tris−HCl、クエン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、HEPES、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよびナトリウムアジドモノメチルエーテルを、Fisher(Pittsburgh,PA)から得た。ポリアルギニンをSigma(St.Louis,MO)から得た。
逆相高性能液体クロマトグラフィー。 逆相高性能液体クロマトグラム(RP−HPLC)を、C5、5cm x 4.6mm、3μmカラム(Supelco,Bellefonte,PA)を取り付けたAgilent 1100シリーズHPLC(Palo Alto,CA)によって得た。サンプルを溶解緩衝液(50mM HEPES pH7.2、140mM NaCl、10mM KClおよび0.02%(v/v)NaN3)に溶解し、注入の前に濾過した(0.2μm)。溶媒AおよびBの勾配法を使用して214および280nmにおいて溶離プロフィールを監視した。溶媒Aは、99.9%dH2O/0.1%TFAから成っていた。溶媒Bは、99.9%アセトニトリル/0.1%TFAから成っていた。全ての化学物質は、Fisherから入手したHPLCグレードであった。溶離は、0〜2分 40〜50%B、2〜12分 50〜60%B、および12〜15分 60〜85%Bの勾配デザインを使用して、15分間にわたって行なった。流量1ml/分およびカラム温度20℃の操作を通して維持した。Agilent Chemstationソフトウェア(Palo Alto,CA)を使用してデータを分析した。
リン酸アンモニウムを使用するhGHの結晶化。 商業的に入手可能なhGH(50mg)を、15ml Tris−HCl(10mM、pH8.0)に先ず溶解し、10,000の分子量カットオフ(MWCO)を有するPierce透析器を使用して2x4000ml Tris−HCl(10mM、pH8.0)に対して透析した。Millipore濃縮器(MWCO 10,000)を4000rpmにおいて20〜30分間にわたって使用して、タンパク質濃度を遠心分離によって調節した。hGHの濃度は、280nm/0.813(1mg/ml hGH A280=0.813吸収単位)での吸収によって測定して30〜45mg/mlであった。脱イオン水をその溶液に添加して、最終タンパク質濃度10〜20mg/mlを得た。最終濃度860mM NH4H2PO4が得られるようにリン酸アンモニウム(NH4H2PO4)(2.5M)を溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を25℃で16時間インキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ約8〜15μmであり、結晶収量は90%より大であった。
クエン酸ナトリウムを使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水をhGHの濃縮溶液に添加して、最終タンパク質濃度17.5mg/mlを得た。最終濃度390mM Na−シトレートが得られるようにクエン酸ナトリウム(Na−シトレート)(1.5M)をその溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を25℃で16時間にわたってインキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ約8μm未満であり、結晶収量は85%より大であった。
リン酸ナトリウムを使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水を濃縮hGH溶液に添加して、最終タンパク質濃度12.5〜17.5mg/mlを得た。Tris−HCl(1M、pH8.6)を添加して、最終濃度100mMとした。最終濃度600mM Na2HPO4が得られるように第二リン酸ナトリウム(Na2HPO4)(1M)をその溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を25℃で16時間にわたってインキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ5〜25μmであり、結晶収量は75%より大であった。
酢酸カルシウムおよび硫酸プロタミンを使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水を濃縮hGH溶液に添加して、最終タンパク質濃度15mg/mlを得た。Tris−HCl(1M、pH8.6)を添加して、最終濃度100mMとした。この溶液に硫酸プロタミンを添加して、最終濃度2mg/mlとした。最終濃度85mM Ca−アセテートが得られるように酢酸カルシウム(Ca−アセテート)(1M)を溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を37℃で8時間インキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ20μm未満であり、結晶収量は70%より大であった。図1参照。
塩誘導結晶化によって製造されたhGH結晶の溶解プロフィール。 実施例1〜4の結晶化溶液のインキュベーション後に、結晶をペレット化し、残る上澄みを除去した。ピペッティングまたはボルテックスによって、0.200ml溶解緩衝液(50mM HEPES(pH7.2)、140mM NaCl、10mM KClおよび0.02%(v/v)NaN3)に結晶ペレットを再懸濁し、次に、37℃で約15分間平衡させた。ペレット再懸濁後のタンパク質濃度は、約2mg/mlであった。次に、サンプルを10,000 x gで2分間遠心分離し、上澄みを完全に除去して、280nmにおいて、RP−HPLC、SEC−HPLCまたはUV−VISによってタンパク質濃度を測定した。結晶ペレットを、溶解緩衝液0.200mlにさらに再懸濁し、該方法を、検出しうるタンパク質が上澄み中に測定されなくなるまで繰り返した。この方法は連続的溶解と呼ばれる。
酢酸カルシウムおよび2%PEG−6000を使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水を濃縮hGH溶液に添加して、最終タンパク質濃度15mg/mlを得た。Tris−HCl(1M、pH8.6)を添加して、最終濃度100mMとした。この溶液に2%(v/v)PEG−6000を添加した。最終濃度85mM Ca−アセテートが得られるようにCa−アセテート(1M)をその溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を25℃で16時間インキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ約25〜約75μmであり、結晶収量は85%より大であった。
酢酸ナトリウムおよび6%PEG−6000を使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水を濃縮hGH溶液に添加して、最終タンパク質濃度15mg/mlを得た。Tris−HCl(1M、pH8.6)を添加して、最終濃度100mMとした。この溶液に6%(v/v)PEG−6000を添加した。最終濃度500mM Na−アセテートが得られるように酢酸ナトリウム(Na−アセテート)(2M)をその溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を25℃で16時間インキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ約25〜約75μmであり、結晶収量は85%より大であった。
塩化カルシウムおよび6%PEG−6000を使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水を濃縮hGH溶液に添加して、最終タンパク質濃度15mg/mlを得た。Tris−HCl(1M、pH8.6)を添加して、最終濃度100mMとした。この溶液に6%(v/v)PEG−6000を添加した。最終濃度85mM CaCl2が得られるようにCaCl2(1M)をその溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を25℃で16時間インキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ約100μmより大であり、結晶収量は90%より大であった。
酢酸カルシウム、6%PEG−6000および硫酸プロタミンを使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水を濃縮hGH溶液に添加して、最終タンパク質濃度15mg/mlを得た。Tris−HCl(1M、pH8.6)を添加して、最終濃度100mMとした。この溶液に、硫酸プロタミン(1mg/ml)および6%PEG−6000(v/v)を添加した。最終濃度85mM Ca−アセテートが得られるようにCa−アセテート(1M)をその溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を37℃で16時間インキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ25μm未満であり、結晶収量は70%より大であった。図3参照。
酢酸カルシウムおよび6% PEG−MME−5000を使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水を濃縮hGH溶液に添加して、最終タンパク質濃度15mg/mlを得た。Tris−HCl(1M、pH8.6)を添加して、最終濃度100mMとした。この溶液に、6%(v/v)ポリエチレングリコールモノメチルエーテル−5000(PEG−MME−5000)を添加した。最終濃度125mM Ca−アセテートが得られるようにCa−アセテート(1M)をその溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を25℃で16時間インキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ50μm未満であり、結晶収量は90%より大であった。
ポリエチレングリコールを使用して製造したhGH結晶の溶解プロフィール。 実施例6〜10で製造した結晶化溶液のインキュベーション後に、結晶をペレット化し、残る上澄みを除去した。ピペッティングまたはボルテックスによって、溶解緩衝液(実施例5参照)0.2mlに結晶ペレットを再懸濁し、次に、37℃で約15分間平衡させた。次に、サンプルを10,000 x gで2分間遠心分離し、上澄みを除去して、280nmにおいて、RP−HPLC、SEC−HPLCまたはUV−VISによってタンパク質濃度を測定した。結晶ペレットを、溶解緩衝液にさらに再懸濁し、該方法を、検出しうるタンパク質が上澄み中に測定されなくなるまで繰り返した。
hGH結晶の溶解特性における硫酸プロタミンの作用。 図5は、先に存在するカルシウムhGH結晶溶液にある量の硫酸プロタミンを添加した後に、37℃で1時間にわたって溶解緩衝液中でインキュベーションした後に溶解した、hGH結晶(85mM酢酸カルシウム、2%(v/v)PEG−6000および100mM Tris−HCl(pH8.6))の量を示す。hGH/プロタミン(mg:mg)の比率を図5に示す。グラフは、プロタミンがhGH結晶の溶解に有意に作用することを示す。
グルコースオキシダーゼの結晶化および複合体化。 グルコースオキシダーゼ(pI4.6)は、ポリカチオンおよびポリアニオンの両方に結合することができる。グルコースオキシダーゼ(Sigma)を、フィルターに通して水に入れ、15mg/mlに濃縮した。次に、酵素(10ml)を、pH5.0における0.2M酢酸ナトリウム緩衝液中に18% PEG−6000、32%イソプロパノールを含有する結晶化試薬と混合した(1:1)。混合した後、溶液を4℃にし、100rpmで攪拌しながら24時間にわたって結晶化を進ませた。
ポリアルギニンを使用するラスブリカーゼの結晶化および複合体化。 5%エタノールおよび15%PEG−6000を使用して、最終タンパク質濃度10mg/mlにおいてpH8.5で、ラスブリカーゼ(ビオチーム)を結晶化した。次に、結晶を2000rpmで5分間にわたって遠心分離して、可溶性タンパク質を取り、次に、新しい母液に再懸濁する。得られた結晶を光学顕微鏡で画像化した(図6参照)。
ポリリシンを使用するラスブリカーゼの結晶化および複合体化。 5%エタノールおよび15% PEG−6000を使用して、最終タンパク質濃度10mg/mlにおいてpH8.5で、ラスブリカーゼ(ビオチーム)を結晶化した。次に、結晶を2000rpmで5分間にわたって遠心分離して、可溶性タンパク質を取り、次に、新しい母液に再懸濁する。
ポリアスパルテートおよびポリグルタメートを使用するリタキシマブの結晶化および複合体化。 リタキシマブ(10mg/ml)を、該抗体1mlと、0.2M 酢酸カルシウム、0.1M イミダゾール(pH8.0)、10% PEG−8000を含有する溶液1mlとの混合によって結晶化した。混合物を、血液学/化学ミキサー(モデル346、Fisher Scientific)によって室温で225rpmでタンブルした。室温で24時間後に、針状クラスターを有するリタキシマブ結晶が形成された。
ヒスチジン、トレハロースおよびポリソルベートを使用するトラスツズマブの結晶化および複合体化。 緩衝溶液(0.495mg/ml L−ヒスチジンHCl、0.32mg/ml L−ヒスチジン、20mg/ml トレハロース、0.09mg/ml ポリソルベート20)中の10mlのトラスツズマブ(22mg/ml)を、10mlの結晶化緩衝液(25%PEG−400、10%ポリプロピレングリコール、0.1M Tris(pH8.5)および5%PEG−8000)と混合し、室温で一晩インキュベーションした。混合物を、血液学ミキサーでタンブルし、プロピレングリコール1mlをさらに補足した。トラスツズマブ結晶を翌日に得た。
イオンポリマーを使用するラスブリカーゼの結晶化および複合体化。 5%エタノールおよび15%PEG−6000を使用して、最終タンパク質濃度10mg/mlで、pH8.5においてラスブリカーゼ(ビオチーム)を結晶化した。次に、結晶を2000rpmで5分間にわたって遠心分離して、可溶性タンパク質を取り、次に、新しい母液に再懸濁した。
蓚酸オキシダーゼの結晶化および複合体化。 酵母に極僅かに発現される蓚酸オキシダーゼを、12mg/mlに濃縮した。次に、酵素1mlの1つの部分を、pH4.2のリン酸クエン酸緩衝剤100mM中の40%PEG−600を含有する結晶化試薬の2つの部分と混合した。混合した後、結晶が1時間後に現れた。得られた結晶を光学顕微鏡で画像化した(図8参照)。
Burkholderia cepaciaリパーゼの結晶化および複合体化。 Burkholderia cepaciaリパーゼをダイアフィルトラーションを行い、44mg/mlに濃縮した。次に、100mM酢酸ナトリウム(pH5.5)中の酵素1mlの1つの部分を、50%t−ブタノールを含有する結晶化試薬の1つの部分と混合した。混合した後、結晶が1時間以内に現れた。
アミラーゼの結晶化および複合体化。 アミラーゼ(Aspergillus Oryzae)を、80mg/mlに濃縮した。次に、酵素1mlの1つの部分を、pH6.0の300mM酢酸カルシウム中の42%PEG−8000を含有する結晶化試薬の1つの部分と混合した。2時間後、結晶化が終了し、結晶を、100mM Tris緩衝液(pH8.5)中の25%PEG−8000で洗浄し、100mM Tris緩衝剤(pH8.5)中の25%PEG−8000に懸濁させて、40mg/ml結晶懸濁液を得た。
トラスツズマブの結晶化および複合体化。 トラスツズマブ(抗体CHO細胞由来)を、水22mg/mlにおいて再形成する。次に、抗体1mlの1つの部分を、50%PEG−400、10%PEG−8000、20%プロピレングリコール、0.2%Tween−80、0.1M Tris pH8.6を含有する結晶化試薬の2つの部分と混合する。混合物を室温で一晩インキュベーションする。トラスツズマブ結晶を翌日に得る。結晶化が終了した後に、結晶を、結晶化緩衝液(30%PEG−400、7%PEG−8000、30%プロピレングリコール、0.1%Tween−80、0.1M MES pH5.5)で洗浄する。結晶の200μl量を取り、緩衝液(MES緩衝液、pH5.5)で洗浄する。
エタネルセプト(エンブレル)の結晶化および複合体化。 エンタネルセプト(エンブレル)(ヒト組換えCHO細胞由来)を、10mM Tris緩衝剤(pH8.0)において脱塩し、30mg/mlに濃縮する。次に、抗体0.5mlの1つの部分を、16%PEG−4000、200mM塩化マグネシウムおよび100mM Tris緩衝剤 pH8.6を含有する結晶化試薬の3つの部分と混合する。混合物を室温で一晩インキュベーションする。エンタネルセプト(エンブレル)結晶を翌日に得る。結晶化が終了した後に、結晶を、緩衝液(20%PEG−6000、0.1M Tris、pH8.6)で洗浄する。結晶の200μl量を取り、緩衝液(20%PEG−6000および100mM Tris緩衝液、pH8.6)で洗浄する。
酢酸ナトリウムおよび6%PEG−6000を使用するhGHの結晶化。 実施例1に記載のように、商業的に入手可能なhGHを、精製し、そして/または透析し、そして濃縮した。脱イオン水を濃縮hGH溶液に添加して、最終タンパク質濃度15mg/mlを得た。Tris−HCl(1M、pH8.6)を添加して、最終濃度100mMとした。この溶液に、6%(v/v)PEG−6000を添加した。最終濃度500mM Na−アセテートが得られるように酢酸ナトリウム(Na−アセテート)(2M)をその溶液に添加することによって、hGHの結晶を生長させた。次に、溶液を25℃で16時間にわたってインキュベーションした。針状結晶を得、光学顕微鏡で画像化した。得られた結晶は、長さ約25〜約75μmであり、結晶収量は85%より大であった。
酢酸ナトリウムを使用するhGHの結晶化。 この場合、可溶性組換え産生hGH(rhGH)の凍結バルクフィード溶液を、下記の2つの株から得た:1つはE.コリ(Novartis)由来、もう1つは酵母(Lucky Gold)由来である。E.コリおよび酵母保存溶液に由来するrhGHの分離分析は、その生物源に関係なく、同じ結晶化特性および溶解特性を有するrhGHであることを示した。約3.3mlの解凍rhGH供給溶液(未知緩衝剤中に供給された10〜20mg/ml rhGH)を、BioRadによって供給される10DG−脱塩カラムを使用して精製した。サンプルを充填する前に、30mlのTris−HCl(10mM、pH8.0)でカラムを洗浄することによってカラムを馴化した。次に、rhGHサンプルを充填し、重力によってカラムに入れた。最初の3mlの溶離剤を捨てた後、別の5.0mlの10mM Tris−HCl pH8.0を添加した。脱塩rhGH4.5mlを溶離し、収集した。次に、3500rpmで20〜30分間にわたってMillipore濃縮器(MWCO 10,000)を使用して、遠心分離による濃縮を行なった。hGHの濃度は、280nm/0.813での吸収によって測定して30mg/mlの範囲であった(1mg/ml hGH A280 = 0.813吸収単位)。最終タンパク質濃度15mg/mlを有する全溶液において、それぞれ、最終濃度100mM、6%(v/v)および500mMになるように、脱イオン水、Tris−HCl(pH8.6)、PEG−6000およびNa−アセテートを添加することによって、結晶を生長させた。次に、溶液をゆっくり混合し、33℃で12〜16時間インキュベーションした。針状または棒状結晶を得、TEMで画像化した(図18Aおよび図18B)。結晶の長さは、約2〜25μmであった。結晶を遠心分離し、ペレット化した後に、上澄みを抽出し、結晶収量は85%より大であった。結晶は33℃〜15℃の温度においても形成しうるが、長い結晶化時間を必要とし、おそらくは収量の減少を生じる。
幼若雌のカニクイザルの比較薬理学試験。 この試験の目的は、雌カニクイザルに皮下投与した場合の、結晶組換えヒト成長ホルモン(rhGH)の生体内薬物動態プロフィールを評価することであった。これらのデータは、血清中の結晶rhGHの制御放出、および結晶rhGH放出の関数としての体重増加のモデルを確立するために得た。
b製造については実施例25を参照。
c全ての用量は、毎日の採血後に投与された。
下垂体を切除した雄ラットに、単回または毎日の皮下注射によって投与したヒト成長ホルモンの薬力学試験。 この試験の目的は、下垂体を切除した雄ウィスターラットに、1回または7日連続で毎日投与した場合の、種々のhGH処方物の有効性を比較することであった。試験デザインは以下の通りであった:
(表8.試験デザイン−サンプルの説明)
酢酸ナトリウムおよび硫酸プロタミンを使用するhGHの結晶化。 この場合、可溶性組換え産生hGH(rhGH)の凍結バルクフィード溶液を、下記の2つの株から得た:1つはE.コリ(Novartis)由来、もう1つは酵母(Lucky Gold)由来である。E.コリおよび酵母保存溶液に由来するrhGHの分離分析は、その生物源に関係なく、同じ結晶化特性および溶解特性を有するrhGHであることを示した。約3.3ml(10〜20mg/ml)の解凍rhGH供給溶液を、BioRadによって供給されている10DG−脱塩カラムを使用して精製した。サンプルを充填する前に、30mlのTris−HCl(10mM、pH8.0)でカラムを洗浄することによってカラムを馴化した。次に、rhGHサンプルを充填し、重力によってカラムに入れた。最初の3mlの溶離剤を捨てた後、別の5.0mlの10mM Tris−HCl pH8.0を添加した。脱塩rhGH4.5mlを溶離し、収集した。次に、3500rpmで20〜30分間にわたってMillipore濃縮器(MWCO 10,000)を使用して、遠心分離による濃縮を行なった。hGHの濃度は、280nm/0.813での吸収によって測定して30mg/mlの範囲であった(1mg/ml hGH A280 = 0.813吸収単位)。最終タンパク質濃度15mg/mlを有する全溶液において、それぞれ、最終濃度100mM、6%(v/v)、2mg/mlおよび500mMになるように、脱イオン水、Tris−HCl(pH8.6)、PEG−4000、硫酸プロタミンおよびNa−アセテートを添加することによって、結晶を生長させた。次に、溶液をゆっくり混合し、33℃で12〜16時間インキュベーションした。長さ約2〜25μmの針状結晶を得た。結晶を遠心分離し、ペレット化した後に、上澄みを抽出し、結晶収量は90%より大であった。
酢酸ナトリウムおよびポリアルギニンHClを使用するhGHの結晶化。 この場合、可溶性組換え産生hGH(rhGH)の凍結バルクフィード溶液を、下記の2つの株から得た:1つはE.コリ(Novartis)由来、もう1つは酵母(Lucky Gold)由来である。E.コリおよび酵母保存溶液に由来するrhGHの分離分析は、その生物源に関係なく、同じ結晶化特性および溶解特性を有するrhGHであることを示した。約3.3ml(10〜20mg/ml)の解凍rhGH供給溶液を、BioRadによって供給される10DG−脱塩カラムを使用して精製した。サンプルを充填する前に、30mlのTris−HCl(10mM、pH8.0)でカラムを洗浄することによってカラムを馴化した。次に、rhGHサンプルを充填し、重力によってカラムに入れた。最初の3mlの溶離剤を捨てた後、別の5.0mlの10mM Tris−HCl pH8.0を添加した。脱塩rhGH4.5mlを溶離し、収集した。次に、3500rpmで20〜30分間にわたってMillipore濃縮器(MWCO 10,000)を使用して、遠心分離による濃縮を行なった。hGHの濃度は、280nm/0.813での吸収によって測定して30mg/mlの範囲であった(1mg/ml hGH A280 = 0.813吸収単位)。最終タンパク質濃度15mg/mlを有する全溶液において、それぞれ、最終濃度100mM、2%(v/v)、2mg/mlおよび500mMになるように、脱イオン水、Tris−HCl(pH8.6)、PEG−4000、ポリアルギニンHClおよびNa−アセテートを添加することによって、結晶を生長させた。次に、溶液をゆっくり混合し、33℃で12〜16時間インキュベーションした。長さ約2〜25μmの針状結晶を得た。結晶を遠心分離し、ペレット化した後に、上澄みを抽出し、結晶収量は90%より大であった。
Claims (60)
- タンパク質結晶およびイオン性化合物を含む、複合体。
- 前記タンパク質が、以下:治療タンパク質、融合タンパク質、糖タンパク質、レセプター、合成抗原、組換え抗原、ウイルス表面タンパク質、ホルモン、抗体、酵素、Fabフラグメント、環状ペプチドおよび直鎖状ペプチドからなる群より選択される、請求項1に記載の複合体。
- 前記治療タンパク質が、以下:グルカゴン様ペプチド1、抗体、組織適合性抗原、インテグリン、セレクチン、インヒビター、成長因子、ポストリディカルホルモン、神経成長ホルモン、血液凝固因子、接着分子、骨形態形成タンパク質、レクチン、栄養因子、サイトカイン(例えば、TGF−β、IL−2、IL−4、α−IFN、β−IFN、γ−IFN、TNF、IL−6、IL−8、リンホトキシン、IL−5、遊走阻止因子、GMCSF、IL−7、IL−3、単球−マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、多剤耐性タンパク質、他のリンホカイン)、トキソイド、エリスロポエチン、第VIII因子、アミリン、TPA、ドルナーゼ−α、α−1−アンチトリプシン、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成タンパク質、成長分化因子、ニューレグリン、ウレアーゼおよびトキソイドからなる群より選択される、請求項2に記載の複合体。
- 前記ホルモンが、以下:ヒト成長ホルモン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、排卵誘導ホルモン、黄体化ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンからなる群より選択される、請求項2に記載の複合体。
- 前記抗体が、以下:インフリキシマブ、エタネルセプト、リタキシマブ、トラスツズマブ、アブシキシマブ、パリビズマブ、ムルモナブ−CD3、ゲムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ゼバリンおよびミロタルグからなる群より選択される、請求項2に記載の複合体。
- 前記酵素が、以下:ラスブリカーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ヒドロラーゼ、オキシダーゼ、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、アデニレートシクラーゼ、トランスフェラーゼ、オキシドレダクターゼ、ニトリラーゼ、ラッカーゼ、デヒドロゲナーゼ、ペルオキシダーゼおよびヒダントイナーゼからなる群より選択される、請求項2に記載の複合体。
- 前記イオン性化合物が、以下:ポリマー、ポリペプチド、オリゴペプチド、タンパク質およびデンドリマーからなる群より選択される、請求項1に記載の複合体。
- 前記イオン性化合物の前記ポリペプチドまたはタンパク質成分が、約2kDより大きい分子量を有する、請求項7に記載の複合体。
- 前記イオン性化合物の前記ポリペプチドまたは前記タンパク質成分が、ポリカチオンおよびポリアニオンからなる群より選択される、請求項7に記載の複合体。
- 前記ポリカチオンが、以下:プロタミン、ポリアルギニン、ポリリシン、ポリヒスチジン、ヒストン、ミエリン塩基性タンパク質、硫酸ポリミキシンB、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ブラジキニン、スペルミン、プトレシン、オクチルアルギニンおよび合成ペプチドおよびデンドリマーからなる群より選択される、請求項9に記載の複合体。
- 前記ポリアニオンが、以下:ポリグルタメート、ポリアスパルテート、ポリアクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリラクテート、ポリ−B−ヒドロキシブチレート、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヘパリン、硫酸化ポリサッカリド、硫酸デキストラン、硫酸ヘパリンおよびデンドリマーからなる群より選択される、請求項9に記載の複合体。
- 溶液相に懸濁した不溶相を含有する組成物であって、該不溶相が、タンパク質結晶、イオン性化合物および賦形剤を含む複合体であり、該溶液相が、以下:水、緩衝剤、防腐剤、等張剤、安定剤およびこれらの組合せからなる群より選択される、組成物。
- 前記タンパク質が、以下:治療タンパク質、融合タンパク質、糖タンパク質、レセプター、合成抗原、組換え抗原、ウイルス表面タンパク質、ホルモン、抗体、酵素、Fabフラグメント、環状ペプチドおよび直鎖状ペプチドからなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記治療タンパク質が、以下:グルカゴン様ペプチド1、抗体、組織適合性抗原、インテグリン、セレクチン、インヒビター、成長因子、ポストリディカルホルモン、神経成長ホルモン、血液凝固因子、接着分子、骨形態形成タンパク質およびレクチン、栄養因子、サイトカイン(例えば、TGF−β、IL−2、IL−4、α−IFN、β−IFN、γ−IFN、TNF、IL−6、IL−8、リンホトキシン、IL−5、遊走阻止因子、GMCSF、IL−7、IL−3、単球−マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、多剤耐性タンパク質、他のリンホカイン)、トキソイド、エリスロポエチン、第VIII因子、アミリン、TPA、ドルナーゼ−α、α−1−アンチトリプシン、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成タンパク質、ウレアーゼおよびトキソイドからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記ホルモンが、以下:ヒト成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、排卵誘導ホルモン、黄体化ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記抗体が、以下:インフリキシマブ、エタネルセプト、リタキシマブ、トラスツズマブ、アブシキシマブ、パリビズマブ、ムルモナブ−CD3、ゲムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ゼバリンおよびミロタルグからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記酵素が、以下:ラスブリカーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ヒドロラーゼ、オキシダーゼ、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、アデニレートシクラーゼ、トランスフェラーゼ、オキシドレダクターゼ、ニトリラーゼ、ラッカーゼ、デヒドロゲナーゼ、ペルオキシダーゼおよびヒダントイナーゼからなる群より選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記イオン性化合物が、以下:ポリマー、ポリペプチド、オリゴペプチド、タンパク質およびデンドリマーからなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記イオン性化合物の前記オリゴペチド成分が、約2kDより小さい分子量を有する、請求項18に記載の組成物。
- 前記イオン性化合物の前記ポリペチドまたはタンパク質成分が、約2kDより大きい分子量を有する、請求項18に記載の組成物。
- 前記イオン性化合物の前記ポリペプチドまたは前記タンパク質成分が、ポリカチオンおよびポリアニオンからなる群より選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記ポリカチオンが、以下:プロタミン、ポリアルギニン、ポリリシン、ポリヒスチジン、ヒストン、ミエリン塩基性タンパク質、硫酸ポリミキシンB、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ブラジキニン、スペルミン、プトレシン、オクチルアルギニン、および合成ペプチドおよびデンドリマーからなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記ポリアニオンが、以下:ポリグルタメート、ポリアスパルテート、ポリアクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリラクテート、ポリ−B−ヒドロキシブチレート、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヘパリン、硫酸化ポリサッカリド、硫酸デキストラン、硫酸ヘパリンおよびデンドリマーからなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、以下:界面活性剤、プルロニックポリオール、ポリオール、グリコアミノグリカン、アミノ酸、デンプン、グリセロール、糖類、セルロース、ポビドンデキストリン、ポリソルベート、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスコルビン酸からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 前記安定剤が、以下:糖類、ポリオール、アミノ酸、可溶性タンパク質および界面活性剤からなる群より選択される、請求項12に記載の組成物。
- 哺乳動物における疾患状態を処置するための方法であって、請求項1〜11のいずれか1項に記載の複合体の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 哺乳動物における疾患状態を処置するための方法であって、請求項12〜25のいずれか1項に記載の組成物の治療有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 前記複合体または組成物が、経口経路または非経口経路によって前記哺乳動物に投与される、請求項26または27に記載の方法。
- 前記複合体または組成物が、皮下または筋肉内経路によって前記哺乳動物に投与される、請求項28に記載の治療法。
- 前記複合体または組成物が、27より大きいゲージを有する針を使用して、皮下経路によって前記哺乳動物に投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記複合体または組成物が、無針注射によるかまたは経皮的手段によって、前記哺乳動物に投与される、請求項26または27に記載の方法。
- 前記複合体または組成物が、前記哺乳動物に1週間に1回投与される、請求項26または27に記載の方法。
- 前記複合体または組成物が、前記哺乳動物に2週間に1回投与される、請求項26または27に記載の方法。
- 前記複合体または組成物が、前記哺乳動物に1ヶ月に1回投与される、請求項26または27に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項26または27に記載の方法。
- タンパク質複合体を生成するための方法であって、以下の工程:
(a)タンパク質の溶液と結晶化試薬混合物とを混合して溶液を生成する工程;
(b)脱イオン水を該溶液に添加する工程;
(c)タンパク質結晶が形成されるまで、該溶液を約4℃と約40℃との間の温度で約2時間と約48時間との間の時間インキュベートする工程;および、
(d)イオン性化合物を該溶液に添加する工程、
を包含する、方法。 - タンパク質複合体を生成するための方法であって、以下の工程:
(a)タンパク質の溶液と結晶化緩衝剤とを混合して溶液を生成する工程;
(b)脱イオン水を該溶液に添加する工程;
(c)イオン性化合物を該溶液に添加する工程;および、
(d)タンパク質結晶が形成されるまで、該溶液を約4℃と約40℃との間の温度で、約2時間と約48時間との間の時間インキュベートする工程、
を包含する、方法。 - 工程(b)と(c)との間で、賦形剤を前記溶液に添加する工程をさらに包含する、請求項35または36に記載の方法。
- 溶液相に懸濁したタンパク質複合体を含有する組成物を生成するための方法であって、以下:水、緩衝剤、防腐剤、等張剤、安定剤およびこれらの組合せからなる群より選択される溶液相において、請求項35または36に従って調製した前記複合体を混合する工程を包含する、方法。
- 工程(a)において、前記タンパク質が、前記溶液中に約0.5mg/mlと約200mg/mlとの間の濃度で存在する、請求項35または36に記載の方法。
- 工程(a)において、前記結晶化試薬混合物が、以下:Tris−HCl、HEPES、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸ホウ酸塩、イミダゾール、Bis−tris、重炭酸塩、炭酸塩、N−(2−アセトアミド)−イミノジ酢酸およびMESからなる群より選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記結晶化試薬混合物が、前記溶液中に、約0.5mMと約500mMとの間の濃度で存在する、請求項35または36に記載の方法。
- 前記結晶化試薬混合物が、約2と約10との間のpHを有する、請求項35または36に記載の方法。
- 工程(d)において、前記溶液のpHが、前記結晶化試薬混合物のpHと同じである、請求項35または36に記載の方法。
- 請求項35の工程(c)および請求項36の工程(d)において、前記溶液が、約4℃と約37℃との間の温度で、約1日と約2日との間の時間インキュべートされる、請求項35または36に記載の方法。
- 前記イオン性化合物が、以下:ポリマー、ポリペプチド、オリゴペプチド、タンパク質およびデンドリマーからなる群より選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記イオン性化合物の前記オリゴペプチド成分が、約2kDより小さい分子量を有する、請求項45に記載の方法。
- 前記イオン性化合物の前記ポリペプチドまたはタンパク質成分が、約2kDより大きい分子量を有する、請求項45に記載の方法。
- 前記イオン性化合物の前記ポリペプチドまたは前記タンパク質成分が、ポリカチオンおよびポリアニオンからなる群より選択される、請求項45に記載の方法。
- 前記ポリカチオンが、以下:プロタミン、ポリアルギニン、ポリリシン、ポリヒスチジン、ヒストン、ミエリン塩基性タンパク質、硫酸ポリミキシンB、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ブラジキニン、スペルミン、プトレシン、オクチルアルギニンおよび合成ペプチドおよびデンドリマーからなる群より選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記ポリアニオンが、ポリグルタメート、ポリアスパルテート、ポリアクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリラクテート、ポリ−B−ヒドロキシブチレート、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ヘパリン、硫酸化ポリサッカリド、硫酸デキストラン、硫酸ヘパリンおよびデンドリマーポリグルタメートおよびポリアスパルテートから選択される、請求項48に記載の方法。
- 前記賦形剤が、以下:界面活性剤、プルロニックポリオール、ポリオール、グリコアミノグリカン、アミノ酸、デンプン、グリセロール、糖類、セルロース、ポビドンデキストリン、ポリソルベート、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスコルビン酸からなる群より選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記安定剤が、以下:糖類、ポリオール、アミノ酸、可溶性タンパク質、界面活性剤およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項38に記載の方法。
- 前記タンパク質が以下:治療タンパク質、融合タンパク質、糖タンパク質、レセプター、合成抗原、組換え抗原、ウイルス表面タンパク質、ホルモン、抗体、酵素、Fabフラグメント、環状ペプチドおよび直鎖状ペプチドからなる群より選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記治療タンパク質が、以下:グルカゴン様ペプチド1、抗体、組織適合性抗原、インテグリン、セレクチン、インヒビター、成長因子、ポストリディカルホルモン、神経成長ホルモン、血液凝固因子、接着分子、骨形態形成タンパク質、レクチン、栄養因子、サイトカイン(例えば、TGF−β、IL−2、IL−4、α−IFN、β−IFN、γ−IFN、TNF、IL−6、IL−8、リンホトキシン、IL−5、遊走阻止因子、GMCSF、IL−7、IL−3、単球−マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、多剤耐性タンパク質、他のリンホカイン)、トキソイド、エリスロポエチン、第VIII因子、アミリン、TPA、ドルナーゼ−α、α−1−アンチトリプシン、ヒト成長ホルモン、神経成長ホルモン、骨形態形成タンパク質、成長分化因子、ニューレグリン、ウレアーゼおよびトキソイドからなる群より選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記ホルモンが、以下:ヒト成長ホルモン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、排卵誘導ホルモン、黄体化ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンからなる群より選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記抗体が、以下:インフリキシマブ、エタネルセプト、リタキシマブ、トラスツズマブ、アブシキシマブ、パリビズマブ、ムルモナブ−CD3、ゲムツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ゼバリンおよびミロタルグからなる群より選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記酵素が、以下:ラスブリカーゼ、リパーゼ、アミラーゼ、ヒドロラーゼ、オキシダーゼ、イソメラーゼ、リアーゼ、リガーゼ、アデニレートシクラーゼ、トランスフェラーゼ、オキシドレダクターゼ、ニトリラーゼ、ラッカーゼ、デヒドロゲナーゼ、ペルオキシダーゼおよびヒダントイナーゼからなる群より選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記酵素が、以下:Aspergillus oryzaeアミラーゼ、Burkholderia cepaciaリパーゼ、シュウ酸オキシダーゼおよび尿酸オキシダーゼからなる群より選択される、請求項35または36に記載の方法。
- 前記タンパク質結晶が、インスリンタンパク質結晶でない、請求項1または2に記載の複合体。
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