JP6007316B2 - 抗体製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、ＣＤ４０に対する抗体の医薬製剤、その調製方法および製剤の使用に関する。
自己免疫疾患にはいくつかの免疫抑制治療が利用されているにもかかわらず、患者集団の大部分にとってより有効で安全な薬物は未だに大きな課題となっている。例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群および多発性硬化症においてはリツキシマブおよびベリムマブのようなＢ細胞枯渇／阻害療法の有効性が報告されているにもかかわらず、これらの療法は疾患のある一部の個体にのみ効果的で、リツキシマブでは、進行性多巣性白質脳症の危険性が伴う。さらに、マクロファージ、樹状細胞およびＴ細胞などの多数のその他の白血球細胞型がこれらの自己免疫疾患の病理にしばしば関与しており、したがってその他の細胞型または重要な免疫経路を標的として、それらの機能を阻害する治療的介入が利益をもたらし得るだろう。活性化および機能またはこれらの細胞型においてＣＤ４０−ＣＤ１５４が多数の免疫学的に意義のある役割を果たすならば、抗ＣＤ４０抗体は、上記に概略を示した自己免疫疾患に罹患した患者に対して、現行の療法によって現在もたらされている利益を上回る治療上の利益をもたらす可能性がある。さらに、クローン病および潰瘍性大腸炎などの腸炎症性障害においてＣＤ４０−ＣＤ１５４相互作用が中心的役割を果たすこと、および自己免疫血管炎、尋常性天疱瘡および突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）などのより希な障害の病理に対してＣＤ４０経路が機構的に関与することによっても、これらの適応症における抗ＣＤ４０抗体の潜在力が強調される。
固形臓器移植後に使用される現在利用可能な免疫抑制剤によって、優れた短期効力がもたらされる。新規期間内の急性拒絶反応は、レシピエントの５％〜２０％において認められ（臓器、患者集団および治療計画に左右される）、新規期間内の急性拒絶反応に対する移植片喪失の割合は、いかなる場合においても５％未満である。現在のところまだ解決されていない重要な課題は、患者の免疫抑制の耐容性および長期における移植片生着率である。腎移植後、３３％の患者が亡くなり、および／または５年以内に移植片を喪失し、移植レシピエントの平均死亡年齢は５８歳である。カルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）は依然として、移植患者の大部分にとって頼みの綱の免疫抑制療法である。ＣＮＩに関連する腎毒性および心血管罹患率は、慢性同種移植片腎障害ならびに移植片の機能が維持された状態での患者の死亡の促進因子の１つであるが、別の主要な免疫抑制作用がＣＮＩの代わりとなることはできなかった。全体的に見て、長期の移植免疫抑制を改善する余地がまだ残されている。Ｂ細胞によって媒介される移植腎の免疫学的損傷が長期予後不良に関与することがあり、医学界ではＢ細胞拒絶反応を標的とする新たな薬剤の必要性がますます認識されている。
ＣＤ４０に対する抗体は当業界で公知である。Ｃｈｉｒ１２．１２は、ＣＤ１５４（ＣＤ４０リガンド；ＣＤ４０Ｌとしても知られている）媒介白血球活性化をブロックし、インビトロにおけるヒト白血球およびＢ細胞リンパ腫の抗体依存性細胞障害（ＡＤＣＣ）を媒介することができる完全にヒト化された非作動性抗ＣＤ４０抗体（ＩｇＧ１、カッパ）である（国際特許公開番号第２００６／０７３４４３号パンフレット参照）。国際特許公開番号第２００５／０４４３０６号パンフレットは、特に自己免疫障害および炎症障害の治療において使用するために、Ｃｈｉｒ１２．１２を含む抗ＣＤ４０アンタゴニスト抗体について記載している。さらに、Ｃｈｉｒ１２．１２は、カニクイザル（Macaca fascicularis）（カニクイザル）において単独療法として投与したとき、腎臓の同種移植片拒絶反応を遅延させるのに有効である（Li et al.(2008)Transplantation;86(1):10-15）。しかし、Ｃｈｉｒ１２．１２はまた、非ヒト霊長類（ＮＨＰ）における末梢Ｂ細胞の枯渇を媒介することができる。
サイレンシングされたＡＤＣＣ活性を備えた抗ＣＤ４０ｍＡｂは、親抗ＣＤ４０抗体よりも安全特性が改善されていることが予測され、特に自己免疫疾患などの非腫瘍性適応症により適しており、移植場面において使用することができる。本出願人は、Ｃｈｉｒ１２．１２抗体をベースにして３種類のサイレント抗ＣＤ４０抗体を開発した。以後、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２およびｍＡｂ３と称するこれらの抗体は、ＡＤＣＣ活性をサイレンシングするＦｃ領域内のある種のアミノ酸変異を特徴とする。
ｍＡｂ１は、抗体の重鎖アミノ酸配列にＮ２９７Ａ変異を含む。この抗体は、それぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびにそれぞれ配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。ｍＡｂ１は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。ｍＡｂ１は、配列番号９の完全長重鎖アミノ酸配列および配列番号１０の完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。
ｍＡｂ２は、抗体の重鎖アミノ酸配列にＤ２６５Ａ変異を含む。この抗体は、それぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびにそれぞれ配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。ｍＡｂ２は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。ｍＡｂ２は、配列番号１３の完全長重鎖アミノ酸配列および配列番号１４の完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。
ｍＡｂ３は、抗体の重鎖アミノ酸配列にＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ変異（ＬＡＬＡ）を含む。この抗体は、それぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびにそれぞれ配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。ｍＡｂ３は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。ｍＡｂ３は、配列番号１７の完全長重鎖アミノ酸配列および配列番号１８の完全長軽鎖アミノ酸配列を含む。
高濃度の抗体を含む製剤は、保存期間が短いことがあり、製剤化された抗体は化学的および物理的に不安定なため貯蔵中に生物学的活性を失うことがある。中でも、凝集、脱アミドおよび酸化は、抗体分解の最も一般的な原因であることが知られている。特に、凝集は、患者における免疫応答の増大を引き起こす可能性があり、安全性が問題となっている。したがって、凝集は最小限に抑えるか、防止しなければならない。
本発明の目的は、抗ＣＤ４０抗体のさらに改善された製剤、特に、高濃度の抗ＣＤ４０抗体を含み、抗体凝集レベルが低い製剤を提供することである。
発明の開示
治療用抗体は通常、非経口投与のために準備された水性形態か、または投与前に適切な希釈剤で再構成するための凍結乾燥物として製剤化される。本発明によれば、抗ＣＤ４０抗体は、凍結乾燥物として、または、例えば、プレフィルドシリンジに入れた水性組成物として製剤化することができる。適切な製剤は、患者に送達するために、水性医薬組成物、または再構成して高濃度の抗体活性成分を含み、抗体凝集レベルが低い溶液にすることができる凍結乾燥物を形成することができる。患者に送達しなければならない物質の量を抑えるので、高濃度の抗体は有用である。投与体積を抑えると、患者に固定用量を送達するために要する時間が最小限に抑えられる。高濃度の抗ＣＤ４０抗体を含む本発明の水性組成物は、特に皮下投与に適している。
したがって、本発明は、対象における非経口投与、例えば、皮下投与に適切な、抗ＣＤ４０抗体を含む水性医薬組成物を提供する。
以下の本発明の特定の実施形態は、以下に番号をつけて記載する。
１．抗体の濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体を含み、前記抗ＣＤ４０抗体が（ｉ）配列番号３、４および５からなる群から選択される１種または複数の重鎖ＣＤＲ；および／または（ｉｉ）配列番号６、７および８からなる群から選択される１種または複数の軽鎖ＣＤＲを含む、対象における皮下投与に適切な水性医薬組成物。
２．前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む、実施形態１に記載した、対象における皮下投与に適切な水性医薬組成物。
３．抗ＣＤ４０抗体がアミノ酸配列番号１のＶＨドメインおよびアミノ酸配列番号２のＶＬドメインを含む、実施形態１または２の水性医薬組成物。
４．抗ＣＤ４０抗体が配列番号９の重鎖領域および配列番号１０の軽鎖領域または配列番号１３の重鎖領域および配列番号１４の軽鎖領域または配列番号１７の重鎖領域および配列番号１８の軽鎖領域を含む、実施形態１、２または３の水性医薬組成物。
５．抗ＣＤ４０抗体の５％未満が凝集または分解している、実施形態１から４のいずれか１つの水性医薬組成物。
６．安定剤、緩衝剤および界面活性剤からなる群から選択される以下の成分の１つまたは複数を含む実施形態１から５のいずれか１つの水性医薬組成物。
７．安定剤が糖である実施形態６の水性医薬組成物。
８．糖、緩衝剤および界面活性剤を含む、実施形態６または７の水性医薬組成物。
９．遊離アミノ酸をさらに含む、実施形態６または７の水性医薬組成物。
１０．糖としてスクロースを含む、実施形態７から９の水性医薬組成物。
１１．スクロース２００〜３００ｍＭを含む、実施形態１０の水性医薬組成物。
１２．緩衝剤としてヒスチジン緩衝液を含む、実施形態６〜１１の水性医薬組成物。
１３．ヒスチジン緩衝液２５〜３５ｍＭを含む、実施形態１２の水性医薬組成物。
１４．界面活性剤としてポリソルベート２０を含む、実施形態６から１３の水性医薬組成物。
１５．０．０１から０．２％のポリソルベート２０を含む、実施形態１４の水性医薬組成物。
１６．遊離アミノ酸としてアルギニンおよび／またはメチオニンをさらに含む、実施形態９の水性医薬組成物。
１７．アルギニン４０〜８０ｍＭを含む、実施形態１６の水性医薬組成物。
１８．スクロース、ヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート２０およびアルギニンを含む、前記実施形態のいずれかの水性医薬組成物。
１９．スクロース、ヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート２０およびメチオニンを含む、前記実施形態のいずれかの水性医薬組成物。
２０．スクロース、ヒスチジン緩衝剤、ポリソルベート２０、アルギニンおよびメチオニンを含む、前記実施形態のいずれかの水性医薬組成物。
２１．前記実施形態のいずれかの水性医薬組成物を調製するために適切な凍結乾燥物（lyophilisate）。
２２．スクロース、ヒスチジン緩衝剤およびポリソルベート２０を含む実施形態２１に記載の凍結乾燥物。
２３．（ｉ）抗ＣＤ４０抗体、糖、緩衝剤、界面活性剤、および、場合によって遊離アミノ酸を含む水溶液を調製するステップ、および（ｉｉ）この水溶液を凍結乾燥するステップを含む、凍結乾燥物の調製方法。
２４．実施形態１〜２０のいずれか１つの水性医薬組成物を含む送達装置（delivery device）。
２５．実施形態１〜２０のいずれか１つの水性医薬組成物を含むプレフィルドシリンジ。
２６．実施形態１〜２０のいずれか１つの医薬組成物を患者に投与するステップを含む、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体を哺乳動物に送達するための方法。
２７．ＣＤ４０によって媒介される疾患または障害の治療において使用するための実施形態１〜２０のいずれか１つの組成物。
２８．自己免疫疾患の治療のための実施形態２７の組成物。
２９．関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは尋常性天疱瘡（Pemphigus vulgaris）の治療のための実施形態２８の組成物。
３０．抗体の濃度が、少なくとも少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２００ｍｇ／ｍｌ、少なくとも２５０ｍｇ／ｍｌまたは少なくとも３００ｍｇ／ｍｌである実施形態１〜２０のいずれか１つの水性医薬組成物。
本発明はまた、前述したような抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、例えば、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２またはｍＡｂ３、特にｍＡｂ１、安定剤、緩衝剤および界面活性剤を含む水性医薬組成物を提供する。組成物はまた、遊離アミノ酸を含むことが好ましい。
本発明はまた、前述したような抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、例えば、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２またはｍＡｂ３、特にｍＡｂ１、糖、緩衝剤および界面活性剤を含む凍結乾燥物を提供する。凍結乾燥物はまた、遊離アミノ酸を含むことが好ましい。
本発明はまた、前述のような抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、例えば、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２またはｍＡｂ３、特にｍＡｂ１を含む凍結乾燥物であって、水性再構成物質で再構成して、再構成後の水溶液中における抗体の濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌまたは３００ｍｇ／ｍｌである水性組成物を提供することができる凍結乾燥物を提供する。
本発明はまた、高濃度の前述したような抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、例えば、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２またはｍＡｂ３、特にｍＡｂ１を含み、抗ＣＤ４０抗体の５％、４％、３％、２％または１％未満が凝集または分解している水性医薬組成物を提供する。
本発明はまた、（ｉ）抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、糖、緩衝剤、界面活性剤、および、場合によって遊離アミノ酸を含む水溶液を調製するステップ、および（ｉｉ）この水溶液を凍結乾燥するステップを含む、凍結乾燥物の調製方法を提供する。
本発明はまた、凍結乾燥物と水性再構成物質とを混合するステップを含み、凍結乾燥物が抗ＣＤ４０モノクローナル抗体、糖、緩衝剤、界面活性剤、および、場合によって遊離アミノ酸を含む医薬組成物の調製方法を提供する。
さらに具体的に、本発明は
（ｉ）抗体濃度が２０〜１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤、
（ｉｉｉ）緩衝剤、
（ｉｖ）界面活性剤、および、場合によって
（ｖ）アミノ酸
を含む、ｐＨが５．０〜７．０である水性製剤を凍結乾燥することによって調製される凍結乾燥製剤（lyophilised formulation）を提供する。
一実施形態では、前記製剤は、
（ｉ）抗体濃度が２０〜１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロースまたはトレハロース、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン、
（ｉｖ）界面活性剤としてポリソルベート２０、および、場合によって
（ｖ）アルギニン、メチオニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸
を含む、ｐＨが５．０〜７．０である水性製剤から調製される。
一実施形態では、前記凍結乾燥製剤は、
（ｉ）抗体濃度が２０〜１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロースまたはトレハロース３〜３００ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン１〜６０ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として最高０．２％のポリソルベート２０、および、場合によって
（ｖ）アルギニン、メチオニンおよびグリシン２〜８０ｍＭ
を含む、ｐＨが５．０〜７．０である水性製剤から調製される。
一実施形態では、前記凍結乾燥製剤は、
（ｉ）抗体濃度が５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース９０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン１０ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として０．０２％のポリソルベート２０
を含む、ｐＨが６．０である水性製剤から調製される。
一実施形態では、前記凍結乾燥製剤は、
（ｉ）抗体濃度が５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース９０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン１０ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として０．０２％のポリソルベート２０、および
（ｖ）アルギニン１７ｍＭ
を含む、ｐＨが６．０である水性製剤から調製される。
一実施形態では、前記凍結乾燥製剤は、
（ｉ）抗体濃度が１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース２７０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン３０ｍＭ、および
（ｉｖ）界面活性剤として０．０６％のポリソルベート２０
を含む、ｐＨが６．０である水性製剤から調製される。
本発明はまた、前述のような凍結乾燥製剤を再構成割合（reconstitution factor）１：０．５から１：６で再構成することによって得られる水性医薬組成物を提供する。
一実施形態では、再構成割合は１：３である。
本発明はまた、
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤、
（ｉｉｉ）緩衝剤、
（ｉｖ）界面活性剤、および、場合によって
（ｖ）アミノ酸を
含む、ｐＨが５．０から７．０である水性医薬組成物を提供する。
一実施形態では、ｐＨが５．０から７．０である水性医薬組成物は、
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロースまたはトレハロース、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン、
（ｉｖ）界面活性剤としてポリソルベート２０、および、場合によって
（ｖ）アルギニン、メチオニンまたはグリシンから選択されるアミノ酸
を含む。
一実施形態では、ｐＨが５．０から７．０である水性医薬組成物は、
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース２００〜３００ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン２５〜３５ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として最高０．２％のポリソルベート２０、および、場合によって
（ｖ）アルギニン、メチオニンまたはグリシン１０〜８０ｍＭ
を含む。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｐＨが６．０であり、かつ
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース２７０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン３０ｍＭ、および
（ｉｖ）界面活性剤として０．０６％のポリソルベート２０
を含む。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｐＨが６．０であり、かつ
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース２７０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン３０ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として０．０６％のポリソルベート２０、および
（ｖ）アルギニン５１ｍＭ
を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、抗ＣＤ４０抗体濃度が１５０ｍｇ／ｍｌである。
一実施形態では、本発明の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。
一実施形態では、本発明の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物は、配列番号９の重鎖領域および配列番号１０の軽鎖領域を含む抗ＣＤ４０抗体を含む。
一実施形態では、本発明の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物は、Ｎ２９７Ａ変異を有する抗ＣＤ４０抗体Ｃｈｉｒ１２．１２を含む。
一実施形態では、本発明の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物は、配列番号１３の重鎖領域および配列番号１４の軽鎖領域を含む抗ＣＤ４０抗体を含む。
一実施形態では、本発明の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物は、Ｄ２６５Ａ変異を有する抗ＣＤ４０抗体Ｃｈｉｒ１２．１２を含む。
一実施形態では、本発明の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物は、配列番号１７の重鎖領域および配列番号１８の軽鎖領域を含む抗ＣＤ４０抗体を含む。
一実施形態では、本発明の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物は、Ｌ２３４Ａ Ｌ２３５Ａ変異を有する抗ＣＤ４０抗体Ｃｈｉｒ１２．１２を含む。
本発明はまた、本発明の水性医薬組成物を含む送達装置を含む。
本発明はまた、本発明の水性医薬組成物を含むプレフィルドシリンジを含む。
本発明はまた、本発明の水性医薬組成物を患者に投与するステップを含む、抗ＣＤ４０抗体を哺乳動物に送達するための方法を含む。
本発明はまた、ＣＤ４０によって媒介される疾患または障害の治療において使用するための本発明による凍結乾燥製剤または水性医薬組成物を含む。
本発明はまた、自己免疫疾患の治療において使用するための本発明による凍結乾燥製剤または水性医薬組成物を含む。
本発明はまた、本発明による凍結乾燥製剤または水性医薬組成物 多発硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、移植拒絶反応（transplant rejection）、移植片対宿主病、尋常性天疱瘡を提供する。
高濃度の抗ＣＤ４０抗体を含む水性医薬組成物
本発明は、少なくとも部分的には、液体（水性）または凍結乾燥組成物のいずれかとして高濃度で製剤化したとき、顕著な安定性および生理活性特性を保持しているｍＡｂ１などの抗体の製剤特性に依拠する。
本明細書で使用したように、「水性」医薬組成物とは、水性担体が蒸留水である、医薬用途に適切な組成物である。医薬用途に適切な組成物は、滅菌され、均一および／または等張であり得る。水性医薬組成物は、水性形態、例えば、すぐに使えるプレフィルドシリンジ（「液体製剤」）で直接、または使用直前に再構成される凍結乾燥物として調製することができる。本明細書で使用したように、用語「水性医薬組成物」とは、液体製剤または再構成された凍結乾燥製剤を意味する。ある実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、ヒト対象に非経口投与するために適切である。特定の実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、皮下投与するために適切である。
本明細書で使用したように、「非経口投与」という語句は、通常、注射による、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、限定はしないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜外およびintrastemal注射および注入を含む。
医薬の活性成分としての抗体の使用は今では広まっており、製品ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）などが含まれる。治療用抗体の医薬等級への精製技術は、当業界では周知である。
組成物は通常、非発熱性で、例えば、用量当たり＜１ＥＵ（内毒素単位、標準測定値）、好ましくは、用量当たり＜０．１ＥＵを含有する。組成物はグルテンを含まないことが好ましい。
特定の実施形態では、本発明の水性医薬組成物が示す抗体凝集または分解は、低レベルから検出不可能なレベルで、製造、調製、輸送および長期貯蔵の間の生物活性の損失はほとんどないか、または全くなく、抗ＣＤ４０抗体の濃度は少なくとも約５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌまたは３００ｍｇ／ｍｌである。
一態様では、本発明は、高濃度の抗ＣＤ４０抗体を含む水性医薬組成物に関する。
例えば、より低い抗体濃度が特定の治療行為に必要であるか、または子どもを含む体重のより少ない患者を治療する場合、このような高濃度水性医薬組成物を注射前に希釈することができることは当業界では公知である。適切な濃度は、２５ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌであってもよい。あるいは、元の製剤をこのような低濃度で製造してもよい。
本明細書では、用語「抗体」は、全抗体および抗原結合断片（すなわち、「抗原結合部分」）またはそれらの１本鎖を含む。天然に生じる「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互に連結した少なくとも２本の重（Ｈ）鎖および２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略す）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、アイソタイプＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３およびＣＨ４に応じて３個または４個のドメインから構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略す）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１個のドメインＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称するより保存された領域が組み込まれた相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変領域にさらに分割することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで、以下の順番：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３個のＣＤＲおよび４個のＦＲから構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織または要素に対するイムノグロブリンの結合を媒介する可能性がある。
本明細書で使用したように、抗体の「抗原結合部分」（または簡単に「抗原部分」）という用語は、抗原（例えば、ＣＤ４０の部分）に特異的に結合する能力を保持する抗体の完全長または１個もしくは複数の断片を意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって実施され得ることが示された。抗体の「抗原結合部分」という用語内に包含される結合断片の例には、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインから構成される１価断片、Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した２個のＦａｂ断片を含む２価断片、ＶＨおよびＣＨ１ドメインから構成されるＦｄ断片、抗体の１腕のＶＬおよびＶＨドメインから構成されるＦｖ断片、ＶＨドメインから構成されるｄＡｂ断片（Ward et al.、1989 Nature 341:544-546）ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。
さらに、Ｆｖ断片の２個のドメイン、ＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、組換法を使用して、ＶＬおよびＶＨ領域を組み合わせて１価分子（１本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えば、Bird et al.、1988 Science 242:423-426; and Huston et al.、1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883を参照のこと）を形成する１本のタンパク質鎖として作製することができる合成リンカーによって、一緒にすることができる。このような１本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合領域」という用語内に包含されるものとする。これらの抗体断片は、当業者には公知の従来の技術を使用して得られ、断片は、利用するために完全な抗体と同じ方法でスクリーニングする。
本明細書で使用したように、「単離された抗体」とは、様々な抗原特異性を有するその他の抗体を実質的に含まない抗体を意味し、例えば、ヒトＣＤ４０に特異的に結合する単離抗体は、ＣＤ４０以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない。しかし、ＣＤ４０に特異的に結合する単離された抗体は、その他の種のＣＤ４０分子などのその他の抗原に交差反応することがある。さらに、単離された抗体は、その他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくてもよい。
本明細書で使用したように、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成物である抗体分子の調製物を意味する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに単一の結合特異性および親和性を示す。
本明細書で使用したように、「ヒト抗体」という用語には、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト由来の配列から得られた可変領域を有する抗体が含まれる。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域はまた、このようなヒト配列、例えば、ヒト生殖系列配列、またはヒト生殖系列配列の変異型または、例えば、Knappik、et al.(2000. J Mol Biol 296、57-86)で記載されたように、ヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列を含有する抗体から得られる。
イムノグロブリン可変ドメイン、例えば、ＣＤＲの構造および位置は、よく知られている番号の付け方、例えば、Ｋａｂａｔ番号付け、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの組み合わせ（ＡｂＭ）などを使用して決定することができる（例えば、Sequences of Proteins of Immunological Interest、U.S. Department of Health and Human Services(1991)、eds. Kabat et al.; Al Lazikani et al.(1997) J. Mol. Bio. 273:927 948を参照のこと）。本明細書を通じて、相補性決定領域（「ＣＤＲ」）は、Ｋａｂａｔの定義にしたがって決定されるが、このＣＤＲのためのＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両方の定義を組み合わせて決定した一連のアミノ酸であるＣＤＲＨ１は除く。
本発明のヒト抗体は、ヒト配列によってコードされていないアミノ酸残基を含んでいてもよい（例えば、インビトロにおけるランダムもしくは部位特異的変異誘発またはインビボにおける体細胞変異によって誘導された変異）。しかし、本明細書で使用したように、「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列から得られたＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に繋がれた抗体は含まないものとする。
用語「ヒトモノクローナル抗体」とは、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト配列から得られた可変領域を有する単一の結合特異性を示す抗体を意味する。
本明細書で使用したように、用語「組換えヒト抗体」には、組換え手段によって調製、発現、作出または単離された全ヒト抗体、例えば、ヒトイムノグロブリン遺伝子のために遺伝子導入または染色体導入された動物（例えば、マウス）またはそれらから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、ヒト抗体を発現するために形質転換された宿主細胞、例えば、トランスフェクトーマから単離された抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、およびヒトイムノグロブリン遺伝子、配列の全部または一部からその他のＤＮＡ配列へのスプライシングに関与する任意のその他の手段によって調製、発現、作出または単離された抗体が含まれる。このような組換えヒト抗体は、フレームワークおよびＣＤＲ領域がヒト生殖系列イムノグロブリン配列から得られた可変領域を有する。しかし、ある種の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、インビトロにおいて変異誘発を受けることができ（または、ヒトＩｇ配列のために遺伝子導入された動物を使用する場合、インビボにおいて体細胞変異誘発を受けることができ）、したがって組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列から得られ、それらに関与するが、天然においてはインビボにおけるヒト抗体生殖系列レパートリー内に存在していなくてもよい配列である。
本明細書で使用したように、「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によって規定される抗体の種類を意味する（例えば、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥおよびＩｇＧ、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４）。
「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」という語句は、本明細書では「抗原に特異的に結合する抗体」という用語と同義に使用される。
本明細書で使用したように、「ＣＤ４０ポリペプチドに特異的に結合する」抗体または「抗ＣＤ４０抗体」とは、配列番号２１のヒトＣＤ４０ポリペプチドにＫＤが１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下で結合する抗体を意味する。「ＣＤ４０以外の抗原と交差反応する」抗体とは、その抗原にＫＤが０．５×１０−８Ｍ以下、５×１０−９Ｍ以下または２×１０−９Ｍ以下で結合する抗体を意味する。「特定の抗原と交差反応しない」抗体とは、その抗原にＫＤが１．５×１０−８Ｍ以上、またはＫＤが５〜１０×１０−８Ｍまたは１×１０−７Ｍ以上で結合する抗体を意味するものとする。ある種の実施形態では、抗原と交差反応しないこのような抗体が、標準的結合アッセイにおいてこれらのタンパク質に対して示す結合は本質的に検出不可能である。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物における高濃度の抗ＣＤ４０抗体は少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである。一実施形態では、高濃度とは少なくとも１００ｍｇ／ｍｌである。一実施形態では、高濃度とは少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌである。一実施形態では、高濃度とは少なくとも２００ｍｇ／ｍｌである。一実施形態では、高濃度とは少なくとも２５０ｍｇ／ｍｌである。一実施形態では、高濃度とは少なくとも３００ｍｇ／ｍｌである。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍｌと３００ｍｇ／ｍｌとの間の抗ＣＤ４０抗体、例えば、ｍＡｂ１を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、７５ｍｇ／ｍｌと２５０ｍｇ／ｍｌとの間の抗ＣＤ４０抗体、例えば、ｍＡｂ１を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍｌと２５０ｍｇ／ｍｌとの間の抗ＣＤ４０抗体、例えば、ｍＡｂ１を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍｌと２００ｍｇ／ｍｌとの間の抗ＣＤ４０抗体、例えば、ｍＡｂ１を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、１５０ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ４０抗体、例えば、ｍＡｂ１を含む。
一実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約９０ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１１０ｍｇ／ｍｌ、約１２０ｍｇ／ｍｌ、約１３０ｍｇ／ｍｌ、約１４０ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１６０ｍｇ／ｍｌ、約１７０ｍｇ／ｍｌ、約１８０ｍｇ／ｍｌ、約１９０ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２１０ｍｇ／ｍｌ、約２２０ｍｇ／ｍｌ、約２３０ｍｇ／ｍｌ、約２４０ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌまたは約３００ｍｇ／ｍｌの抗ＣＤ４０抗体、例えば、ｍＡｂ１を含む。
さらに、水性医薬組成物は安定で、したがって、ＳＥＣ−ＨＰＬＣで測定すると、２〜８℃で４週間貯蔵した後でも凝集しているのは全体の抗ＣＤ４０抗体の５％、４％、３％、２％、１％、０．０５％または０．０１％未満である。
水性医薬組成物は、抗ＣＤ４０抗体に加えて、以下の（ｉ）安定剤、（ｉｉ）緩衝剤、（ｉｉｉ）界面活性剤および（ｉｖ）遊離アミノ酸の１種または複数などの他の成分をさらに含んでいてもよい。このような追加成分を含めると、抗ＣＤ４０抗体の凝集が少ない組成物を得ることができる。
本発明で使用するために適切な安定剤は、例えば、粘度促進剤、増量剤、溶解剤などとして作用することができる。安定剤は、イオン性または非イオン性（例えば、糖）であってもよい。糖としては、限定はしないが、単糖、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど、二糖、例えば、乳糖、スクロース、トレハロース、セロビオースなど、多糖、例えば、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなど、およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）などのアルジトールなどが含まれる。例えば、糖は、スクロース、トレハロース、ラフィノース、マルトース、ソルビトールまたはマンニトールであってもよい。糖は、糖アルコールまたはアミノ糖であってもよい。スクロースは特に有用である。イオン性安定剤として、ＮａＣｌなどの塩またはアルギニン−ＨＣｌなどのアミノ酸成分が含まれる。
本発明で使用するために適切な緩衝剤には、限定はしないが、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸もしくはフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、thomethamine塩酸塩またはリン酸緩衝剤が含まれる。さらに、アミノ酸成分も緩衝剤として使用できる。このようなアミノ酸成分には，限定はしないが、グリシンおよびヒスチジンが含まれる。ヒスチジン緩衝剤は特に有用である。
水性医薬組成物には、ｐＨ制御を改善するために、このような緩衝剤またはｐＨ調節剤が含まれる。一実施形態では、本発明の水性医薬組成物のｐＨは、５．０と８．０との間、５．５と７．５との間、５．０と７．０との間、６．０と８．０との間または６．０と７．０との間である。特定の実施形態では、本発明の水性医薬組成物のｐＨは、約６．０である。
本明細書で使用したように、本明細書の用語「界面活性剤」は、両親媒性構造を有する有機物質を意味し、すなわち、対立する溶解傾向の基、通常、油溶性炭化水素鎖および水溶性イオン基から構成される。界面活性剤は、界面活性部分の電荷に応じて、様々な医薬組成物および生物学的物質の調製のためのアニオン剤、カチオン剤および分散剤に分類することができる。
本発明で使用するために適切な界面活性剤には、限定はしないが、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤および双性イオン界面活性剤が含まれる。本発明で使用するために一般的な界面活性剤には、限定はしないが、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノカプリル酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン）、トリオレイン酸ソルビタン、グリセリン脂肪酸エステル（例えば、モノカプリル酸グリセリン、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸デカグリセリル、ジステアリン酸デカグリセリル、モノリノール酸デカグリセリル）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル（例えば、テトラステアリン酸ポリオキシエチレンソルビトール、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ジステアリン酸ポリエチレングリコール）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンセチルエーテル）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル（例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル）、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油（例えば、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油）、ポリオキシエチレン蜜蝋誘導体（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋）、ポリオキシエチレンラノリン誘導体（例えば、ポリオキシエチレンラノリン）およびポリオキシエチレン脂肪酸アミド（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸アミド）；Ｃ１０〜Ｃ１８アルキル硫酸塩（例えば、セチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム）、平均して２から４モルのエチレンオキシド単位を付加したポリオキシエチレンＣ１０〜Ｃ１８アルキルエーテル硫酸塩（例えば、ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム）およびＣ１〜Ｃ１８アルキルスルホコハク酸エステル塩（例えば、ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム）およびレシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質（例えば、スフィンゴミエリン）などの天然界面活性剤およびＣ１２〜Ｃ１８脂肪酸のスクロースエステルが含まれる。組成物は、これらの界面活性剤の１種または複数を含んでいてもよい。好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリソルベート２０、４０、６０または８０である。ポリソルベート８０（トゥイーン８０）が特に有用である。
本発明で使用するために適切な遊離アミノ酸には、限定はしないが、アルギニン、リシン、ヒスチジン、メチオニン、オルニチン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、グリシン、グルタミン酸またはアスパラギン酸が含まれる。塩基性アミノ酸、すなわち、アルギニン、リシンおよび／またはヒスチジンを含めることが好ましい。組成物がヒスチジンを含む場合、緩衝剤および遊離アミノ酸の両方として作用することができるが、ヒスチジン緩衝剤を使用する場合、ヒスチジンではない遊離アミノ酸を含めること、例えば、ヒスチジン緩衝剤およびリシンを含めることが一般的である。アミノ酸は、そのＤおよび／またはＬ体で存在してもよいが、Ｌ体が一般的である。アミノ酸は、任意の適切な塩、例えば、アルギニン−ＨＣｌなどの塩酸塩として存在してもよい。
存在するならば、成分（ｉ）から（ｉｖ）は、
（ｉ）凍結乾燥および貯蔵および再構成（凍結乾燥物用）、または
（ｉｉ）投与単位に処理および貯蔵（液体製剤用）した後で、抗ＣＤ４０抗体を活性のある可溶性の形態で維持するために十分な濃度である。
したがって、糖は、例えば、凍結乾燥物を水中に再構成した後で、本発明の水性医薬組成物中に、３と４００ｍＭとの間、例えば、５０〜３８０ｍＭ、１００〜３５０ｍＭ、２００〜３００ｍＭの濃度で存在してもよい。２７０ｍＭの濃度のスクロースが有用である。
緩衝剤は、例えば、凍結乾燥物を水中に再構成した後で、本発明の水性医薬組成物中に、１と６０ｍＭとの間、例えば、１０〜５０ｍＭ、２０〜４０ｍＭ、２５〜３５ｍＭの濃度で存在してもよい。３０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤が有用である。
界面活性剤は、例えば、凍結乾燥物を水中に再構成した後で、本発明の水性医薬組成物中に、０．２％まで（体積）、例えば、０．０１〜０．１％、０．０３〜０．０８％、０．０４〜０．０８％の濃度で存在してもよい。０．０６％の濃度のポリソルベート２０が有用である。いくつかの実施形態では、ポリソルベート８０を使用してもよい。
遊離アミノ酸は、例えば、凍結乾燥物を水中に再構成した後で、本発明の水性医薬組成物中に、２と１００ｍＭとの間、例えば、１０〜８０ｍＭ、２０〜７０ｍＭ、３０〜６０ｍＭ、４０〜６０ｍＭの間の濃度で存在してもよい。５１ｍＭの濃度のアルギニン（例えば、アルギニン−ＨＣｌ）または６０ｍＭの濃度のメチオニンもしくはグリシン（例えば、グリシン−ＨＣｌ）が有用である。
ヒスチジン緩衝剤、スクロースおよびポリソルベート２０を含有する製剤は、再構成後少なくとも１５０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗体ｍＡｂ１の凍結乾燥に適切であることが示された。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｍＡｂ１ １５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン３０ｍＭ、スクロース２７０ｍＭおよび０．０６％ ポリソルベート２０から構成される。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｍＡｂ１ １５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン３０ｍＭ、スクロース２７０ｍＭ、０．０６％ ポリソルベート２０およびアルギニン−ＨＣｌ ５１ｍＭから構成される。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｍＡｂ１ １５０ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン３０ｍＭ、スクロース２７０ｍＭ、０．０６％ ポリソルベート２０およびグリシン−ＨＣｌ ６０ｍＭから構成される。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｍＡｂ１ ２００ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン３０ｍＭ、スクロース２７０ｍＭおよび０．０６％ ポリソルベート２０から構成される。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｍＡｂ１ ２００ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン３０ｍＭ、スクロース２７０ｍＭ、０．０６％ ポリソルベート２０およびアルギニン−ＨＣｌ ５１ｍＭから構成される。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｍＡｂ１ ７５ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン３０ｍＭ、スクロース２７０ｍＭおよび０．０６％ ポリソルベート２０から構成される。
一実施形態では、水性医薬組成物は、ｍＡｂ１ ７５ｍｇ／ｍｌ、ヒスチジン３０ｍＭ、スクロース２７０ｍＭ、０．０６％ ポリソルベート２０およびアルギニン−ＨＣｌ ５１ｍＭから構成される。
本発明の水性医薬組成物で利用することができるその他の企図した賦形剤には、例えば、矯臭剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、リン脂質もしくは脂肪酸などの脂質、コレステロールなどのステロイド、血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）、組換えヒトアルブミン、ゼラチン、カゼインなどのタンパク質賦形剤、ナトリウムなどの塩を形成する対イオンが含まれる。本発明の製剤での使用に適切なこれらおよびさらなる公知の医薬賦形剤および／または添加物は、例えば、「The Handbook of Pharmaceutical Excipients、4th edition、Rowe et al.、Eds.、American Pharmaceuticals Association(2003); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy、21th edition、Gennaro、Ed.、Lippincott Williams & Wilkins(2005)」に挙げられているように、当業界では公知である。
本発明の水性医薬組成物は、抗ＣＤ４０抗体に加えてさらなる活性成分を含んでいてもよい。さらなる薬理学的薬剤には、例えば、化学療法化合物を含めることができる。
凍結乾燥物
抗体の凍結乾燥技術は当業界では周知であり、例えば、John F. Carpenter and Michael J. Pikal、1997(Pharm. Res. 14、969-975); Xialin(Charlie)Tang and Michael J. Pikal、2004(Pharm. Res. 21、191-200)を参照のこと。例えば、モノクローナル抗体製品ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）、ＸＯＬＡＩＲ（商標）およびＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）は凍結乾燥物として供給される。これらの抗体は、様々な最終濃度で再構成され、例えば、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）は、抗体４ｍｇ／ｍｌの濃度で再構成し、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）は１０ｍｇ／ｍｌの濃度で再構成し、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）は２１ｍｇ／ｍｌ、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）およびＲＡＰＴＩＶＡ（商標）は１００ｍｇ／ｍｌ、ならびにＸＯＬＡＩＲ（商標）は１２５ｍｇ／ｍｌで再構成する。
予備凍結乾燥物（pre-lyophilisate）、凍結乾燥物および水による再構成（aqueous reconstitution）
凍結乾燥物は、患者に投与する前に水性再構成物質で再構成しなければならない。このステップは、凍結乾燥物中の抗体およびその他の成分を再度溶解して、患者への注射に適切な溶液を生じさせる。
再構成に使用する水性物質の体積は、得られる医薬組成物中の抗体の濃度を決定する。予備凍結乾燥体積よりも体積の少ない再構成物質による再構成によって、凍結乾燥前よりも濃縮された組成物がもたらされる。再構成割合（凍結乾燥後の製剤の体積：前の製剤の体積）は１：０．５から１：６であってもよい。再構成割合は１：３が有用である。前述のように、本発明の凍結乾燥物を再構成して、抗ＣＤ４０抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、２００ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／ｍｌまたは３００ｍｇ／ｍｌの水性組成物を得ることができ、再構成物質の体積はそれにしたがって選択する。必要ならば、再構成した製剤は、企図した用量を送達するために適切なように、患者に投与する前に希釈することができる。
凍結乾燥した抗体の一般的な再構成物質には、場合によって保存剤を含有する滅菌水または緩衝液が含まれる。凍結乾燥物が緩衝剤を含む場合、再構成物質はさらに緩衝剤を含んでいてもよく（凍結乾燥物の緩衝剤と同じでもよく、異なっていてもよい）または代わりに緩衝剤を含めなくてもよい（例えば、ＷＦＩ（注射用水）または生理学的食塩水）。
存在するならば、成分（ｉ）から（ｉｖ）は、貯蔵（通常条件下）および再構成した後で抗ＣＤ４０抗体を活性のある可溶性の形態に維持するために十分な、凍結乾燥前濃度である。成分は、再構成後にも存在する。
したがって、スクロースまたはトレハロースなどの糖は、凍結乾燥前に３と３００ｍＭの間の濃度、例えば、１５〜２００ｍＭ、３０〜１５０ｍＭ、８０〜１００ｍＭで存在していてもよい。９０ｍＭの濃度のスクロースが有用である。ヒスチジンなどの緩衝剤は、凍結乾燥前に１と６０ｍＭの間の濃度、例えば、３〜３０ｍＭ、５〜２０ｍＭ、５〜１５ｍＭで存在していてもよい。１０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝液が有用である。ポリソルベート８０またはポリソルベート２０などの界面活性剤は、凍結乾燥前に最高０．２％（体積）の濃度、例えば、０．０１〜０．１％、０．０１〜０．０８％、０．０１〜０．０４％で存在していてもよい。０．０２％の濃度のポリソルベート８０またはポリソルベート２０が有用である。アルギニン、メチオニンまたはグリシンなどの遊離アミノ酸は、凍結乾燥前に２と８０ｍＭの間の濃度、例えば、３〜６０ｍＭ、３〜５０ｍＭ、６〜３０ｍＭ、１０〜２５ｍＭ、１５〜２０ｍＭで存在していてもよい。１７ｍＭの濃度のアルギニン−ＨＣｌまたは２０ｍＭの濃度のグリシン−ＨＣｌまたは６０ｍＭの濃度のメチオニンが有用である。抗ＣＤ４０抗体は、凍結乾燥前に２０ｍｇ／ｍｌと１２０ｍｇ／ｍｌの間の濃度、例えば、２０ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、５０ｍｇ／ｍｌ、６０ｍｇ／ｍｌ、６６．６ｍｇ／ｍｌ、７０ｍｇ／ｍｌ、８０ｍｇ／ｍｌ、９０ｍｇ／ｍｌ、１００ｍｇ／ｍｌ、１１０ｍｇ／ｍｌまたは１２０ｍｇ／ｍｌで存在する。５０ｍｇ／ｍｌの濃度が有用である。
本発明の予備凍結乾燥物のｐＨは５．０と８．０との間、５．０と７．０との間、５．５と６．５との間である。特定の実施形態では、本発明の予備凍結乾燥物のｐＨは約６．０である。
一実施形態では、本発明の予備凍結乾燥物のスクロース：抗体のモル比は９０：１で、ヒスチジン：抗体のモル比は１０：１である。
一実施形態では、本発明の予備凍結乾燥物のスクロース：抗体のモル比は９０：１で、ヒスチジン：抗体のモル比は１０：１、およびアルギニン−ＨＣｌ：抗体のモル比は１７：１である。
一実施形態では、本発明の予備凍結乾燥物のスクロース：抗体のモル比は９０：１で、ヒスチジン：抗体のモル比は１０：１、およびグリシン−ＨＣｌ：抗体のモル比は６０：１である。
ヒスチジン緩衝剤、スクロース、ポリソルベート２０、および、場合によってアルギニン、メチオニンまたはグリシンを含有する製剤は、抗体ｍＡｂ１の凍結乾燥に適していることが示された。再構成後、凍結乾燥物の成分は、前述したように水性医薬組成物の濃度で存在していてもよい。
標的疾患および障害
抗ＣＤ４０抗体を含む本発明の水性医薬組成物は、ＣＤ４０関連自己免疫障害、ＣＤ４０関連炎症障害を治療、回復または予防するため、および／または移植における移植片拒絶反応（graft rejection）の危険性を予防または軽減するために使用することができる。本発明の目的のために、「炎症障害」という用語には、「自己免疫障害」が含まれる。
本明細書で使用したように、用語「自己免疫」は一般的に、「自己」抗原に関連した炎症性免疫媒介プロセスを包含するものと理解される。自己免疫疾患では、自己抗原（複数可）は、宿主免疫応答を誘発する。
抗ＣＤ４０抗体を含む医薬組成物は、多発硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、関節リウマチ、移植拒絶反応；移植片対宿主病、尋常性天疱瘡ならびに急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）およびＢ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）などのＢ細胞新生物の治療に特に有用である。
また、本発明には、組織移植拒絶反応に関連した炎症の治療が含まれる。「移植拒絶反応」または「移植片拒絶反応」とは、限定はしないが、ＨＬＡ抗原、血液型抗原などを含む移植片に対するいかなる宿主開始免疫応答も意味する。
本発明はまた、例えば、骨髄移植に関連したものなどの移植片対宿主病の治療に使用することができる。このような移植片対宿主病では、ドナーの骨髄には、リンパ球およびリンパ球に成熟する細胞が含まれる。ドナーのリンパ球は、レシピエントの抗原を非自己として認識し、炎症性免疫応答を開始する。したがって、本明細書で使用したように、「移植片対宿主病」または「移植片対宿主応答」とは、ドナーのリンパ球が宿主抗原と反応するいかなるＴ細胞媒介免疫応答も意味する。
本明細書で記載したアンタゴニスト抗ＣＤ４０抗体またはタンパク質、例えば、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２またはｍＡｂ３は、本発明の方法にしたがって、限定はしないが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状ループス、ループス腎炎、サルコイドーシス、若年性関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、および痛風性関節炎を含む炎症性関節炎、臓器もしくは組織移植の拒絶反応、超急性、急性もしくは慢性の拒絶反応および／または移植片対宿主病、多発硬化症、高ＩｇＥ症候群、結節性多発動脈症、原発性胆汁性肝硬変、炎症性腸疾患、クローン病、セリアック病（グルテン感受性腸症）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳＳ）、自己免疫性肝炎、悪性貧血、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、強皮症、重症筋無力症、自己免疫性血小板減少性紫斑、自己免疫性甲状腺炎、グレーブス病、橋本病、免疫複合体病、慢性疲労、免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）、多発筋炎および皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、血栓溶解、心筋症、尋常性天疱瘡、間質性肺線維症、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、１，２、３および４型遅延型過敏、アレルギーもしくはアレルギー障害、治療タンパク質に対する望まない／意図しない免疫応答（例えば、米国特許出願第２００２／０１１９１５１号およびKoren、et al.(2002) Curr. Pharm. Biotechnol. 3: 349-60を参照）、喘息、チャーグ・ストラウス症候群（アレルギー性肉芽腫症）、アトピー性皮膚炎、アレルギー性および刺激性接触性皮膚炎、蕁麻疹、ＩｇＥ媒介アレルギー、アテローム性動脈硬化、ＡＮＣＡ関連血管炎、血管炎、突発性炎症性筋疾患、溶血性疾患、アルツハイマー病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーなどを含む、自己免疫および／または炎症障害を治療するために使用することができる。
ＣＤ４０−ＣＤ１５４経路の遺伝子破壊または薬理学的阻害が、ＳＬＥ、ｐＳＳ、ＩＴＰ、ＭＳ、クローン病、尋常性天疱瘡、自己免疫血管炎およびＲＡの臨床または前臨床モデルにおいて臨床的に有益であることが以前に示されたことがあり（Law CL、Grewal IS.(2009). Adv. Exp. Med. Biol. 2009;647:8-36）、その医学的必要性を以下に詳述する。
好ましい実施形態において、本発明の抗ＣＤ４０抗体またはタンパク質は、（ｉ）好ましくは、寛解を誘導および維持するために効果的なステロイド節約療法および末期腎疾患の予防を提供する全身性エリテマトーデス（ループス腎炎）の治療、（ｉｉ）好ましくは唾液腺および涙腺破壊を予防し、腺外徴候の寛解を誘導および維持する原発性シェーグレン症候群の治療、（ｉｉｉ）好ましくは標準治療に抵抗性の患者を治療する自己免疫血小板減少性紫斑の治療、（ｉｖ）好ましくはコルチコステロイドに抵抗性の患者における寛解を誘導および維持し、ステロイド節約治療を行うＡＮＣＡ関連血管炎、（ｖ）好ましくはコルチコステロイドに抵抗性の患者の寛解を誘導および維持し、ステロイド節約治療を行う尋常性天疱瘡の治療、（ｖｉ）好ましくは再発および能力障害の進行の予防のためのより効果的な治療を提供し、疾患のない状態を実現する多発硬化症の治療、ならびに（ｖｉｉ）好ましくは抗ＴＮＦに抵抗性の患者の寛解を維持し、治療するためにより有効な療法を提供するクローン病の治療に有用である。
いくつかのその他の実施形態では、本発明の抗ＣＤ４０抗体またはタンパク質は、限定はしないが、肺移植片拒絶反応、喘息、サルコイドーシス、肺気腫、膿疱性線維症、突発性肺線維症、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎および過敏性肺炎などの肺のアレルギー性疾患、好酸球性肺炎、骨髄および／または胚移植またはその他の原因による閉塞性細気管支炎、移植片アテローム性動脈硬化／移植片静脈硬化、ならびにコラーゲン、血管、および関節リウマチ、強皮症およびエリテマトーデスなどの自己免疫疾患から生じる肺線維症を含む肺炎症の治療に有用である。
本明細書では、「治療」とは、本発明による抗ＣＤ４０抗体またはタンパク質、例えば、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２またはｍＡｂ３抗体の対象への適用または投与、あるいは本発明の前記抗ＣＤ４０抗体またはタンパク質を含む医薬組成物の対象から単離された組織または細胞系への適用または投与として定義され、対象は、自己免疫疾患および／または炎症疾患、自己免疫疾患および／または炎症疾患に関連した症状、あるいは自己免疫疾患および／または炎症疾患の発症に対する素因を有し、目的は自己免疫疾患および／または炎症疾患、自己免疫疾患および／または炎症疾患に関連した任意の症状、あるいは自己免疫疾患および／または炎症疾患の発症に対する素因の治癒、快復、緩和、解放、変化、療治、回復、改善、または上記疾患、症状、もしくは素因に影響を及ぼすことである。
「治療」はまた、本発明の抗ＣＤ４０抗体またはタンパク質、例えば、ｍＡｂ１、ｍＡｂ２またはｍＡｂ３抗体を含む医薬組成物の対象への適用または投与、あるいは本発明の前記抗ＣＤ４０抗体またはタンパク質を含む医薬組成物の対象から単離された組織または細胞系への適用または投与を意味しており、対象は、自己免疫疾患および／または炎症疾患、自己免疫疾患および／または炎症疾患に関連した症状、あるいは自己免疫疾患および／または炎症疾患の発症に対する素因を有し、目的は自己免疫疾患および／または炎症疾患、自己免疫疾患および／または炎症疾患に関連した任意の症状、あるいは自己免疫疾患および／または炎症疾患の発症に対する素因の治癒、快復、緩和、解放、変化、療治、回復、改善、または上記疾患、症状、もしくは素因に影響を及ぼすことである。
「抗炎症活性」は、炎症の軽減または予防を意味する。少なくとも１種の本発明による抗ＣＤ４０抗体またはタンパク質による療法は、自己免疫疾患および／または炎症疾患の治療に関して有益な生理学的応答を引き起こし、この疾患にはＣＤ４０抗原を発現する細胞が関与する。本発明の方法は、増殖、活性化などの細胞の表現型変化を予防するのに有用であり得ると認識される。
患者への投与
本発明の医薬組成物は、患者に投与することができる。投与は通常、シリンジによる。したがって、本発明は、本発明の医薬組成物を含む送達装置（例えば、シリンジ）を提供する（例えば、プレフィルドシリンジ）。患者は、主要な活性成分として抗ＣＤ４０抗体の有効量、すなわち、問題の疾患または障害を治療、回復または予防するために十分な量を投与される。治療効果はまた、全身症状の軽減を含むことができる。任意の特定の対象のための抗体の最適な有効量および濃度は、患者の年齢体格健康状態および／または性別、症状の性質および程度、特定の抗体の活性、体によるクリアランス速度、ならびに抗体と組み合わせて投与する他の任意の治療薬候補（複数）も含む様々な要素に左右される。所与の状況のために送達される有効量は、医師の判断で決定することができる。本発明の目的のために、効果的な用量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇであってもよい。公知の抗体をベースにした医薬は、この点において指針が準備されており、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）は、初回量４ｍｇ／ｋｇ体重、維持量２ｍｇ／ｋｇ体重を毎週投与し、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）は毎週３７５ｍｇ／ｍ２を投与し、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）は１５ｍｇ／ｋｇ体重を筋肉内投与するなどである。
本発明はまた、本発明の医薬組成物を患者に投与するステップを含む、モノクローナル抗体を哺乳動物に送達するための方法を提供する。
本発明はまた、（ｉ）本発明の凍結乾燥物を再構成して水性製剤を得るステップ、および（ｉｉ）水性製剤を患者に投与するステップを含む、モノクローナル抗体を哺乳動物に送達するための方法を提供する。ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）の２４時間以内、例えば、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、または１時間以内に行うことが理想的である。
本発明はまた、医薬品として使用するため、例えば、抗体を哺乳動物に送達するのに使用するため、または前述の疾患および障害の１種または複数の治療、予防または回復に使用するために、本発明の製剤を提供する。
哺乳動物はヒトが好ましいが、例えば、ウマまたはウシまたはイヌまたはネコであってもよい。抗体は、標的種に合致するように、例えば、ヒトに投与するにはヒト抗体、ウマにはウマ抗体、イヌにはイヌ抗体などと選択することが理想的である。天然の宿主抗体が利用不可能な場合、抗体の特異性を１つの種から別の種へ移すことは、ＣＤＲ残基（および通常はさらに、１種または複数のフレームワーク残基）をドナー抗体から宿主種のレシピエントフレームワークに移すことによって、例えば、ヒト化のように実現することができる。ウマ化、ウシ化、イヌ化およびネコ化した抗体は、当業界では公知である。抗体は、標的種のＣＤ４０に結合するが、その他の種のＣＤ４０にも交差反応することがある。
投薬は、単回投与計画または反復投与計画であってもよい。
本発明の組成物を形成するための成分（例えば、凍結乾燥物および再構成物質）は、密封容器に入れて供給することができる。
抗ＣＤ４０抗体
本発明は、抗ＣＤ４０抗体、より具体的にはｍＡｂ１、ｍＡｂ２およびｍＡｂ３、特にｍＡｂ１と称する抗体の製剤に関する。
本発明の医薬組成物に含めることができる適切な１種の抗体は、以下にさらに記載するように構造的に特徴付けられたヒト組換え抗体ｍＡｂ１である。このような単離された抗ＣＤ４０抗体のＶＨアミノ酸配列を配列番号１に示す。このような単離された抗ＣＤ４０抗体のＶＬアミノ酸配列を配列番号２に示す。このような単離された抗ＣＤ４０抗体の完全長重鎖アミノ酸配列を配列番号９に示す。このような単離された抗ＣＤ４０抗体の完全長軽鎖アミノ酸配列を配列番号１０に示す。このような単離された抗ＣＤ４０抗体の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列の別の例は、それぞれ、配列番号１１および配列番号１２のヌクレオチド配列によってコードされたものである。
本発明の医薬組成物を調製するために使用することができるその他の抗ＣＤ４０抗体には、アミノ酸欠失、挿入または置換によって変異しているが、前述した重鎖または軽鎖領域におけるアミノ酸欠失、挿入または置換が１、２、３、４または５以下であるアミノ酸を有する抗ＣＤ４０抗体が含まれる。特定の実施形態では、このようなアミノ酸変化がフレームワークおよび／または定常領域内のみに出現し、ＣＤＲ領域がそれぞれ、配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域と１００％同一である。さらに特定の一実施形態では、生じた変化は、ＣＤＲ領域以外の保存的なアミノ酸置換のみである。
保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されている置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当業界では定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無荷電の極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、ベータ枝分かれ側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。したがって、抗ＣＤ４０抗体のＣＤＲ領域以外の１個または複数のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーのその他のアミノ酸残基で置換することができ、変化した抗体は、機能保持、特にＣＤ４０に対する同じ結合特性について試験することができる。
抗体は通常、グリコシル化されていてもよい。重鎖のＣＨ２ドメインに付着したＮ結合グリカンは、例えば、Ｃ１ｑおよびＦｃＲ結合に影響を及ぼすことができ、グリコシル化されていない抗体（例えば、Ｎ２９７Ａ変異を含む）のこれらの受容体に対する親和性は、低下しているか、または異なっていることがある。グリカン構造はまた、活性に影響を及ぼし、例えば、補体媒介細胞死の違いは、グリカンの二分枝鎖の末端のガラクトース糖の数（０、１または２）に左右され得る。抗体のグリカンは、投与後にヒト免疫原性応答（immunogenic response）を引き起こさないことが好ましい。
本発明によって検討される本明細書の抗ＣＤ４０抗体の別の改変は、ペグ化である。抗体は、例えば、抗体の生物学的（例えば、血清）半減期を増加させるためにペグ化することができる。抗体をペグ化するために、抗体またはその断片は通常、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、反応性エステルまたはＰＥＧのアルデヒド誘導体と、１個または複数のＰＥＧ基が抗体または抗体断片に付着するようになる条件下で、反応させてもよい。ペグ化は、反応性ＰＥＧ分子（または類似の反応性水溶性ポリマー）とのアシル化反応またはアルキル化反応によって実施することができる。
本明細書で使用したように、用語「ポリエチレングリコール」は、その他のタンパク質を誘導体するために使用したＰＥＧの形態のいずれか、例えば、モノ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ−またはアリルオキシ−ポリエチレングリコールまたはポリエチレングリコール−マレイミドを包含するものとする。ある種の実施形態では、ペグ化する抗体は、グリコシル化されていない抗体である。タンパク質をペグ化する方法は、当業界では公知で、本発明の抗体に適用することができる。例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａらによる欧州特許第０１５４３１６号およびＩｓｈｉｋａｗａらによる欧州特許第０４０１３８４号を参照のこと。
抗ＣＤ４０抗体（例えば、ｍＡｂ１）の任意のその他の天然または非天然の翻訳後改変は、本発明の医薬組成物を調製するために使用することができた抗ＣＤ４０抗体の特定の実施形態としてさらに企図される。
抗体は、天然において関連する生成物を含まない形態で調製することができる。抗体の天然の環境の混入成分には、酵素、ホルモンまたはその他の宿主細胞タンパク質などの物質が含まれる。
本発明の様々な特徴および実施形態は、上記の個々の項目および実施形態を意味し、適切ならば、必要に応じて変更を加えて、その他の項目および実施形態に適用される。したがって、１項目または実施形態で詳述した特徴は、適切ならば、その他の項目または実施形態で詳述した特徴と一緒にすることができる。
抗ＣＤ４０抗体の調製
ＣＨＩＲ−１２．１２およびｍＡｂ１（Ｎ２９７Ａ ＣＨＩＲ−１２．１２）、ｍＡｂ２（Ｄ２６５Ａ ＣＨＩＲ−１２．１２）およびｍＡｂ３（ＣＨＩＲ−１２．１２ ＬＡＬＡ）は、ＣＤ４０に特異的に結合する。以下の表１および２は、これらの抗体の配列の特性をまとめて示している。これらの抗体は、適切な発現プロモーター下で、重鎖および軽鎖コーディング配列を有する発現ベクターで遺伝子導入したＣＨＯ細胞株などの哺乳動物宿主細胞において産生され得る。
Figure 0006007316
Figure 0006007316
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Figure 0006007316
製剤の例
ｍＡｂ１の高濃度凍結乾燥製剤または液体製剤は望ましいので、製剤に関する研究が実施された。糖、緩衝剤および界面活性剤を含む凍結乾燥製剤は安定で、再構成後、高い抗体濃度を維持することができた。
ｍＡｂ１の５種類の製剤（Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４およびＦ５）の安定性を評価した。Ｆ１は、ｐＨ６．０のｍＡｂ１ ５０ｍｇ／ｍＬの液体製剤である。製剤Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４およびＦ５は、凍結乾燥前に、ｍＡｂ１ ５０ｍｇ／バイアルを有した。製剤Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４およびＦ５は、凍結乾燥前に、ｐＨ６．０で、ｍＡｂ１ ５０ｍｇ／ｍｌを有した。製剤Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４およびＦ５の充填量は、３．６ｍｌである。５種類の製剤には、表３に挙げたような緩衝剤、糖、界面活性剤および遊離アミノ酸が含まれた。
Figure 0006007316
Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４およびＦ５凍結乾燥物は、ＷＦＩ（１．０ｍｌ）で再構成することによって、再構成量１．２ｍｌ（元の水溶液体積の１／３）を得た。再構成した組成物を表４に挙げた。
Figure 0006007316
使用した凍結乾燥サイクルを表５に報告する。
Figure 0006007316
以下に挙げたように、製剤／再構成後の様々な時点での５種類の製剤の安定性を試験した。
サイズ排除高圧液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）を使用して、製剤時点（Ｔ０）、４週間（２５℃）、４週間（４０℃）、６ヵ月（２〜８℃）、６ヵ月（２５℃）および６ヵ月（４０℃）での各製剤におけるｍＡｂ１の量を評価した。表６に挙げたように、抗体の量を、開始量のパーセントで表現する。Ｆ１製剤は、５０ｍｇ／ｍｌ±５ｍｇ／ｍｌ（１００％±１０％）近くが残存しており、Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４およびＦ５製剤は、１５０ｍｇ／ｍｌ±１５ｍｇ／ｍｌ（１００％±１０％）近くが残存している。
Figure 0006007316
各製剤中のｍＡｂ１抗体の効力は、Ｔ０、４週間（２５℃）、４週間（４０℃）、６ヵ月（２〜８℃）、６ヵ月（２５℃）および６ヵ月（４０℃）にＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。開始効力（１００％）のパーセントとして表現した結果を表７に挙げる。Ｆ１製剤の効力は、時間の進行および温度の増加と共に減少し、６月（6m）後、４０℃で効力は７９％になることが見いだされた。測定された最低値は、Ｆ４では８５％（２５℃で６月）、Ｆ３で８６％（４０℃で６月）であった。
Figure 0006007316
製剤の安定性は、サイズ排除高圧液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）および動的光散乱法（ＤＬＳ）によって測定した％不純度によって評価した。結果を表８および９に示す。
Figure 0006007316
Figure 0006007316
Ｆ１製剤は、温度および時間の増加と共に凝集生成物の増加を示した。Ｆ２からＦ５の製剤では、アルギニンの添加によって（Ｆ２およびＦ３）凝集レベルが少し軽減し、スクロース（Ｆ３およびＦ５）はトレハロースより優れていた。
凝集生成物はまた、濁度を測定することによって評価した。Ｆ１製剤は、温度の増加および時間の増加と共に濁度の増加を示した。Ｆ２からＦ５の製剤は、アルギニンを含有する製剤（Ｆ２およびＦ３）では少し濁度値の増加を示した。
Figure 0006007316
製剤の安定性は、ＳＥＣ−ＨＰＬＣで測定したように、分解生成物％によって評価した。Ｆ２からＦ５の製剤では、アルギニンを添加すると、分解が少し軽減した。結果を表１１に示す。
Figure 0006007316
４種類の凍結乾燥製剤Ｆ２、Ｆ３、Ｆ４およびＦ５の再構成後の視覚的透明度を評価した。結果を表１２に示す。
Figure 0006007316
製剤の物理化学的特性を評価し、結果を表１３に示す。粘度値は、凍結乾燥前に抗体５０ｍｇ／ｍｌを有する製剤の値である。浸透圧値は、抗体１５０ｍｇ／ｍｌを有する再構成組成物に対応する。
Figure 0006007316
結論
全体的に見て、試験した製剤は良好な結果を示した。バイオアッセイにより（ＳＥＣおよびＥＬＩＳＡ）、製剤は同等であることが示された。可溶性の凝集は、アルギニンの存在下で少し軽減し、トレハロースを含有する製剤と比較してスクロースを含有する製剤では少し低かった。濁度は、アルギニンの存在下で少し増加し、トレハロースまたはスクロースを含有する製剤では差がなかった。分解は、アルギニンの存在下で軽減した。物理化学的特性に関しては、ｐＨ、粘度、残留水分含量および視覚面は、どの製剤も同等であった。浸透圧は、どの製剤も＞３００ｍＯｓｍ／ｋｇで、アルギニン−ＨＣｌの存在下ではさらに高かった（Ｆ２およびＦ３）。血漿と等張であるか（２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、またはこの値にできるだけ近い製剤を有することが望ましい。スクロースを有する製剤（Ｆ３およびＦ５）は、トレハロースを含む製剤よりも好ましいと考えられた。分解に関していくつかの有利な効果がアルギニンでは認められたが（Ｆ３）、Ｆ５製剤の浸透圧が低いことは、より重要な要素であると考えられた。Ｆ５製剤は、最適な製剤と見なされた。

本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
（ｉ）抗体濃度が２０〜１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤、
（ｉｉｉ）緩衝剤、
（ｉｖ）界面活性剤、および、場合によって
（ｖ）アミノ酸
を含む、ｐＨが５．０〜７．０である水性製剤を凍結乾燥することによって調製される凍結乾燥製剤。
［２］
（ｉ）抗体濃度が２０〜１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロースまたはトレハロース、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン、
（ｉｖ）界面活性剤としてポリソルベート２０、および、場合によって
（ｖ）アルギニン、メチオニンおよびグリシンから選択されるアミノ酸
を含む、ｐＨが５．０〜７．０である水性製剤から調製される、請求項１に記載の凍結乾燥製剤。
［３］
（ｉ）抗体濃度が２０〜１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロースまたはトレハロース３〜３００ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン１〜６０ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として最高０．２％のポリソルベート２０、および、場合によって
（ｖ）アルギニン、メチオニンおよびグリシン２〜８０ｍＭ
を含む、ｐＨが５．０〜７．０である水性製剤から調製される、請求項１または請求項２に記載の凍結乾燥製剤。
［４］
（ｉ）抗体濃度が５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース９０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン１０ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として０．０２％のポリソルベート２０
を含む、ｐＨが６．０である水性製剤から調製される、前記請求項のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
［５］
（ｉ）抗体濃度が５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース９０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン１０ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として０．０２％のポリソルベート２０、および
（ｖ）アルギニン１７ｍＭ
を含む、ｐＨが６．０である水性製剤から調製される、前記請求項のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
［６］
（ｉ）抗体濃度が１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース２７０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン３０ｍＭ、および
（ｉｖ）界面活性剤として０．０６％のポリソルベート２０
を含む、ｐＨが６．０である水性製剤から調製される、前記請求項のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
［７］
再構成割合が１：０．５から１：６の間である、前記請求項のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤を再構成することによって得られる水性医薬組成物。
［８］
再構成割合が１：３である、請求項８に記載の水性医薬組成物。
［９］
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤、
（ｉｉｉ）緩衝剤、
（ｉｖ）界面活性剤、および、場合によって
（ｖ）アミノ酸
を含む、ｐＨが５．０から７．０である水性医薬組成物。
［１０］
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロースまたはトレハロース、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン、
（ｉｖ）界面活性剤としてポリソルベート２０、および、場合によって
（ｖ）アルギニン、メチオニンまたはグリシンから選択されるアミノ酸
を含む、請求項９に記載の水性医薬組成物。
［１１］
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース２００〜３００ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン２５〜３５ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として最高０．２％のポリソルベート２０、および、場合によって
（ｖ）アルギニン、メチオニンまたはグリシン１０〜８０ｍＭ
を含む、請求項９または１０に記載の水性医薬組成物。
［１２］
組成物のｐＨが６．０であり、
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース２７０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン３０ｍＭ、および
（ｉｖ）界面活性剤として０．０６％のポリソルベート２０
を含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
［１３］
組成物のｐＨが６．０であり、
（ｉ）抗体濃度が少なくとも５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
（ｉｉ）安定剤としてスクロース２７０ｍＭ、
（ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン３０ｍＭ、
（ｉｖ）界面活性剤として０．０６％のポリソルベート２０、および
（ｖ）アルギニン５１ｍＭ
を含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
［１４］
抗ＣＤ４０抗体の濃度が１５０ｍｇ／ｍｌである、請求項９から１３のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
［１５］
抗ＣＤ４０抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶ Ｈ ドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＶ Ｌ ドメインを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤または請求項７から１４のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
［１６］
抗ＣＤ４０抗体が、配列番号９の重鎖領域および配列番号１０の軽鎖領域を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤または請求項７から１４のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
［１７］
抗ＣＤ４０抗体が、配列番号１３の重鎖領域および配列番号１４の軽鎖領域を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤または請求項７から１４のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
［１８］
抗ＣＤ４０抗体が、配列番号１７の重鎖領域および配列番号１８の軽鎖領域を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤または請求項７から１４のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
［１９］
請求項７から１８のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を含む送達装置。
［２０］
請求項７から１８のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を含むプレフィルドシリンジ。
［２１］
請求項７から１８のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、抗ＣＤ４０抗体を哺乳動物に送達するための方法。
［２２］
ＣＤ４０によって媒介される疾患または障害の治療において使用するための請求項１から６のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤または請求項７から１４のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
［２３］
自己免疫疾患の治療において使用するための請求項２２に記載の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物。
［２４］
関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは尋常性天疱瘡の治療において使用するための請求項２３に記載の凍結乾燥製剤または水性医薬組成物。

Claims (10)

  1. 組成物のｐＨが６．０であり、
    （ｉ）抗体濃度が１５０ｍｇ／ｍｌである抗ＣＤ４０抗体であって、前記抗ＣＤ４０抗体がそれぞれ配列番号３、４および５の重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号６、７および８の軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＣＤ４０抗体、
    （ｉｉ）安定剤としてスクロース２７０ｍＭ、
    （ｉｉｉ）緩衝剤としてヒスチジン３０ｍＭ、および
    （ｉｖ）界面活性剤として０．０６％のポリソルベート２０
    を含む、水性医薬組成物。
  2. 抗ＣＤ４０抗体が、配列番号１のアミノ酸配列を有するＶＨドメインおよび配列番号２のアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  3. 抗ＣＤ４０抗体が、配列番号９の重鎖領域および配列番号１０の軽鎖領域を含む、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  4. 抗ＣＤ４０抗体が、配列番号１３の重鎖領域および配列番号１４の軽鎖領域を含む、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  5. 抗ＣＤ４０抗体が、配列番号１７の重鎖領域および配列番号１８の軽鎖領域を含む、請求項１に記載の水性医薬組成物。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を含む送達装置。
  7. 請求項１から５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を含むプレフィルドシリンジ。
  8. ＣＤ４０によって媒介される疾患または障害の治療のための請求項１から５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
  9. 自己免疫疾患の治療のための請求項８に記載の水性医薬組成物。
  10. 関節リウマチ、全身性エリテマトーデスまたは尋常性天疱瘡の治療のための請求項９に記載の水性医薬組成物。
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