KR101782203B1 - 동결건조 및 수성 항-cd40 항체 제제 - Google Patents

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Abstract

항-CD40 항체는 동결건조물 또는 액체 제제로서 제제화된다. 동결건조물은 재구성되어 높은 수준의 항체 응집 없이 환자에게 전달하기 위한 높은 농도의 항체 활성 성분을 갖는 용액을 제공할 수 있다. 동결건조물은 수성 재구성성분으로 재구성되어, 항체가 적어도 50mg/ml의 농도를 갖는 것인 수성 조성물을 제공할 수 있다. 동결건조물 또는 수성 제약 조성물은 당, 완충제, 계면활성제 및/또는 유리 아미노산 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

Description

동결건조 및 수성 항-CD40 항체 제제{LYOPHILISED AND AQUEOUS ANTI-CD40 ANTIBODY FORMULATIONS}
본 발명은 CD40에 대한 항체의 제약 제제, 그의 제조 방법 및 제제의 용도에 관한 것이다.
자가면역 질환에 대한 여러 면역억제 치료의 이용가능성에도 불구하고, 환자 집단 중의 큰 비율에서 보다 효능이 있고 보다 안전한 약물에 대한 충족되지 않은 큰 필요성이 남아있다. 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군 및 다발성 경화증에서의 리툭시맙 및 벨리무맙과 같은 B 세포 고갈/억제 요법의 보고된 효능에도 불구하고, 이들 요법은 질환 개체의 일부에서만 효과적이고, 리툭시맙으로는 진행성 다초점성 백질뇌병증의 위험이 수반된다. 추가로, 다수의 다른 백혈구 세포 유형, 예컨대 대식세포, 수지상 세포 및 T 세포가 종종 이들 자가면역 질환의 병리상태에 관련되고, 따라서 추가의 세포 유형 또는 그의 기능을 억제할 핵심적인 면역학적 경로를 표적화하는 치료적 개입은 이익을 제공할 수 있다. 이들 세포 유형의 활성화 및 기능에서의 CD40-CD154의 다수의 면역학적으로 관련된 역할을 고려할 때, 항-CD40 항체는 상기에 개략된 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에게 현재의 요법에 의해 현재 제공되는 것을 넘어서는 치료 이익을 부여할 가능성이 있다. 추가로, 장 염증성 장애, 예컨대 크론병 및 궤양성 결장염에서의 CD40-CD154 상호작용에 대한 중추적 역할, 및 보다 희귀한 장애, 예컨대 자가면역 혈관염, 심상성 천포창 및 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP)에서의 병리상태에 대한 CD40 경로의 기계적 연결 또한 이들 적응증에서의 항-CD40 항체의 잠재력을 강조한다.
실질 기관 이식 후에 사용되는 현재 이용가능한 면역억제제는 탁월한 단기 효능을 제공한다. 신생 기간 내의 급성 거부는 수용자의 5%-20%에서 관찰되고 (기관, 환자 집단 및 요법에 따라), 신생 기간 내에 급성 거부로 상실되는 이식편의 비율은 임의의 설정에 대해 5% 미만이다. 현재 충족되지 않은 핵심적인 요건은 환자의 면역억제에 대한 관용성 및 장기간의 이식편 생존이다. 신장 이식 후에, 33%의 환자는 5년 이내에 사망하고/하거나 그의 이식편을 상실하고; 이식 수용자의 평균 사망 연령은 58세이다. 칼시뉴린 억제제 (CNI)는 대다수의 이식 환자에 대한 면역억제 요법의 핵심으로 남아있다. CNI와 연관된 신독성 및 심혈관 이환율은 만성 동종이식편 신병증 뿐만 아니라 기능하는 이식편이 있는 환자 사망의 유발 원인 중의 하나이지만, 대안적인 1차 면역억제는 CNI를 대체할 수 없었다. 종합하면, 장기적인 이식 면역억제의 개선에 대한 여지가 여전히 존재한다. 이식된 신장의 B-세포 매개 면역학적 손상은 불량한 장기적인 결과의 원인이 될 수 있고, B-세포 거부를 표적화하는 새로운 작용제의 필요성에 대한 인식이 의학계에서 증가하고 있다.
CD40에 대한 항체는 당업계에 공지되어 있다. Chir12.12는 CD154 (CD40 리간드; CD40L로도 공지됨)-매개 백혈구 활성화를 차단하고 시험관내에서 인간 백혈구 및 B 세포 림프종의 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개할 수 있는 완전 인간화된 비-효능제 항-CD40 항체 (IgG1, 카파)이다 (WO 2006/073443 참조). WO 2005/044306은 특히 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 사용하기 위한 Chir12.12를 비롯한 항-CD40 길항제 항체를 기재하고 있다. 추가로, Chir12.12는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis) (시노몰구스 원숭이)에서 단독요법으로서 투여될 때 신장 동종이식편 거부의 지연에 효과적이다 (문헌 [Li et al. (2008) Transplantation; 86 (1):10-15]). 그러나, Chir12.12는 또한 비 인간 영장류 (NHP)에서 말초 B 세포의 고갈을 매개할 수 있다.
침묵화된 ADCC 활성을 갖는 항-CD40 mAb는 모 항-CD40 항체에 비해 개선된 안전성 프로파일을 갖는 것으로 예측되고, 특히 비-종양 적응증, 예컨대 자가면역 질환 및 이식 설정에서의 용도에 보다 적합할 수 있다. 본 출원인은 Chir12.12 항체에 기반하여 3종의 침묵 항-CD40 항체를 개발하였다. 하기에 mAb1, mAb2 및 mAb3으로 지정된 이들 항체는 ADCC 활성을 침묵화시키는 Fc 영역에서의 특정 아미노산 돌연변이를 특징으로 한다.
mAb1은 항체 중쇄 아미노산 서열에서 N297A 돌연변이를 포함한다. 항체는 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. mAb1은 서열 1의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 2의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. mAb1은 서열 9의 전장 중쇄 아미노산 서열 및 서열 10의 전장 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
mAb2는 항체 중쇄 아미노산 서열에서 D265A 돌연변이를 포함한다. 항체는 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. mAb2는 서열 1의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 2의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. mAb2는 서열 13의 전장 중쇄 아미노산 서열 및 서열 14의 전장 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
mAb3은 항체 중쇄 아미노산 서열에서 L235A, L234A 돌연변이 (LALA)를 포함한다. 항체는 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 각각 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. mAb3은 서열 1의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 2의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다. mAb3은 서열 17의 전장 중쇄 아미노산 서열 및 서열 18의 전장 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
높은 농도의 항체를 갖는 제제는 짧은 보관 수명을 가질 수 있고, 제제화된 항체는 저장 동안 화학적 및 물리적 불안정성으로 인해 생물학적 활성을 상실할 수 있다. 이들 중에서, 응집, 탈아미드화 및 산화가 항체 분해의 가장 통상적인 원인으로 공지되어 있다. 특히, 응집은 잠재적으로 환자에서 증가된 면역 반응을 유발하며, 이는 안전성 문제를 유발할 수 있다. 따라서, 이는 최소화되거나 또는 방지되어야 한다.
본 발명의 목적은 항-CD40 항체의 추가의 개선된 제제, 및 특히 높은 농도의 항-CD40 항체 및 낮은 수준의 항체 응집을 갖는 제제를 제공하는 것이다.
발명의 개시내용
치료 항체는 전형적으로 비경구 투여를 위해 준비된 수성 형태로 또는 투여 전에 적합한 희석제로 재구성하기 위한 동결건조물로서 제제화된다. 본 발명에 따르면, 항-CD40 항체는 동결건조물로서, 또는 예를 들어 사전-충전식 시린지 중의 수성 조성물로서 제제화될 수 있다. 적합한 제제는 환자에게 전달하기 위한 높은 농도의 항체 활성 성분 및 낮은 수준의 항체 응집을 갖는 수성 제약 조성물 또는 용액을 제공하기 위해 재구성될 수 있는 동결건조물을 제공할 수 있다. 높은 농도의 항체는 환자에게 전달되어야 하는 물질의 양을 감소시키기 때문에 유용하다. 감소된 투여 부피는 고정 용량을 환자에게 전달하는데 걸리는 시간을 최소화한다. 높은 농도의 항-CD40 항체를 갖는 본 발명의 수성 조성물은 피하 투여에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 항-CD40 항체를 포함하는, 대상체에서의 비경구 투여, 예를 들어 피하 투여에 적합한 수성 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 하기 구체적 실시양태는 이하에 번호를 붙인 바와 같이 기재된다:
1. 적어도 50mg/ml의 농도를 갖고, (i) 서열 3, 4 및 5로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 중쇄 CDR; 및/또는 (ii) 서열 6, 7 및 8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 경쇄 CDR을 포함하는 항-CD40 항체를 포함하는, 대상체에서의 피하 투여에 적합한 수성 제약 조성물.
2. 실시양태 1에 있어서, 상기 항-CD40 항체가 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인, 대상체에서의 피하 투여에 적합한 수성 제약 조성물.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, 항-CD40 항체가 아미노산 서열 1을 갖는 VH 도메인 및 아미노산 서열 2를 갖는 VL 도메인을 포함하는 것인 수성 제약 조성물.
4. 실시양태 1, 2 또는 3에 있어서, 항-CD40 항체가 서열 9의 중쇄 영역 및 서열 10의 경쇄 영역, 또는 서열 13의 중쇄 영역 및 서열 14의 경쇄 영역, 또는 서열 17의 중쇄 영역 및 서열 18의 경쇄 영역을 포함하는 것인 수성 제약 조성물.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 항-CD40 항체의 5% 미만이 응집되거나 또는 분해되는 것인 수성 제약 조성물.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 안정화제, 완충제; 및 계면활성제로 이루어진 군 중에서 선택된 상기 성분 중 1종 이상을 포함하는 수성 제약 조성물.
7. 실시양태 6에 있어서, 안정화제가 당인 수성 제약 조성물.
8. 실시양태 6 또는 7에 있어서, 당, 완충제 및 계면활성제를 포함하는 수성 제약 조성물.
9. 실시양태 6 또는 7에 있어서, 유리 아미노산을 추가로 포함하는 수성 제약 조성물.
10. 실시양태 7 내지 9에 있어서, 당으로서 수크로스를 포함하는 수성 제약 조성물.
11. 실시양태 10에 있어서, 200-300 mM 수크로스를 포함하는 수성 제약 조성물.
12. 실시양태 6 내지 11에 있어서, 완충제로서 히스티딘 완충제를 포함하는 수성 제약 조성물.
13. 실시양태 12에 있어서, 25-35 mM 히스티딘 완충제를 포함하는 수성 제약 조성물.
14. 실시양태 6 내지 13에 있어서, 계면활성제로서 폴리소르베이트 20을 포함하는 수성 제약 조성물.
15. 실시양태 14에 있어서, 0.01 내지 0.2% 폴리소르베이트 20을 포함하는 수성 제약 조성물.
16. 실시양태 9에 있어서, 유리 아미노산으로서 아르기닌 및/또는 메티오닌을 추가로 포함하는 수성 제약 조성물.
17. 실시양태 16에 있어서, 40-80 mM 아르기닌을 포함하는 수성 제약 조성물.
18. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 수크로스, 히스티딘 완충제, 폴리소르베이트 20 및 아르기닌을 포함하는 수성 제약 조성물.
19. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 수크로스, 히스티딘 완충제, 폴리소르베이트 20 및 메티오닌을 포함하는 수성 제약 조성물.
20. 임의의 이전 실시양태에 있어서, 수크로스, 히스티딘 완충제, 폴리소르베이트 20, 아르기닌 및 메티오닌을 포함하는 수성 제약 조성물.
21. 임의의 이전 실시양태의 수성 제약 조성물을 제조하기에 적합한 동결건조물.
22. 실시양태 21에 있어서, 수크로스, 히스티딘 완충제 및 폴리소르베이트 20을 포함하는 동결건조물.
23. (i) 항-CD40 항체, 당, 완충제, 계면활성제 및 임의로 유리 아미노산을 포함하는 수용액을 제조하는 단계; 및 (ii) 수용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는, 동결건조물을 제조하는 방법.
24. 실시양태 1-20 중 어느 하나의 수성 제약 조성물을 포함하는 전달 장치.
25. 실시양태 1-20 중 어느 하나의 수성 제약 조성물을 포함하는 사전-충전식 시린지.
26. 실시양태 1-20 중 어느 하나의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 항-CD40 모노클로날 항체를 전달하는 방법.
27. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, CD40에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 조성물.
28. 실시양태 27에 있어서, 자가면역 질환의 치료를 위한 조성물.
29. 실시양태 28에 있어서, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 또는 심상성 천포창의 치료를 위한 조성물.
30. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 항체가 적어도 50mg/ml, 적어도 100mg/ml, 적어도 150mg/ml, 적어도 200mg/ml, 적어도 250mg/ml 또는 적어도 300mg/ml의 농도를 갖는 것인 수성 제약 조성물.
본 발명은 또한 상기에 기재된 바와 같은 항-CD40 모노클로날 항체, 예를 들어 mAb1, mAb2 또는 mAb3, 특히 mAb1; 안정화제; 완충제; 및 계면활성제를 포함하는 수성 제약 조성물을 제공한다. 조성물은 또한 바람직하게는 유리 아미노산을 포함한다.
본 발명은 또한 상기에 기재된 바와 같은 항-CD40 모노클로날 항체, 예를 들어 mAb1, mAb2 또는 mAb3, 특히 mAb1; 당; 완충제; 및 계면활성제를 포함하는 동결건조물을 제공한다. 동결건조물은 또한 바람직하게는 유리 아미노산을 포함한다.
본 발명은 또한 상기에 기재된 바와 같은 항-CD40 모노클로날 항체, 예를 들어 mAb1, mAb2 또는 mAb3, 특히 mAb1을 포함하는 동결건조물을 제공하고; 여기서 동결건조물은 수성 재구성성분으로 재구성되어, 수용액 중에서 재구성된 후에 항체가 적어도 50mg/ml, 100mg/ml, 150mg/ml, 200mg/ml, 250mg/ml 또는 300mg/ml의 농도를 갖는 것인 수성 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 높은 농도의 상기에 기재된 바와 같은 항-CD40 모노클로날 항체, 예를 들어 mAb1, mAb2 또는 mAb3, 특히 mAb1을 포함하며; 여기서 항-CD40 항체의 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만이 응집되거나 또는 분해되는 것인, 수성 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 (i) 항-CD40 모노클로날 항체, 당, 완충제, 계면활성제 및 임의로 유리 아미노산을 포함하는 수용액을 제조하는 단계; 및 (ii) 수용액을 동결건조시키는 단계를 포함하는, 동결건조물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 항-CD40 모노클로날 항체, 당, 완충제, 계면활성제 및 임의로 유리 아미노산을 포함하는 동결건조물을 수성 재구성성분과 혼합하는 단계를 포함하는, 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명은
(i) 20-150 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제,
(iii) 완충제,
(iv) 계면활성제, 및 임의로
(v) 아미노산
을 포함하며 5.0-7.0의 pH를 갖는 수성 제제를 동결건조시킴으로써 제조된 동결건조 제제를 제공한다.
한 실시양태에서, 상기 제제는
(i) 20-150 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 수크로스 또는 트레할로스,
(iii) 완충제로서의 히스티딘,
(iv) 계면활성제로서의 폴리소르베이트 20, 및 임의로
(v) 아르기닌, 메티오닌 및 글리신으로부터 선택된 아미노산
을 포함하며 5.0-7.0의 pH를 갖는 수성 제제로부터 제조된다.
한 실시양태에서, 상기 동결건조 제제는
(i) 20-150 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 3-300 mM 수크로스 또는 트레할로스,
(iii) 완충제로서의 1-60 mM 히스티딘,
(iv) 계면활성제로서의 0.2% 이하의 폴리소르베이트 20, 및 임의로
(v) 2-80 mM 아르기닌, 메티오닌 또는 글리신
을 포함하며 5.0-7.0의 pH를 갖는 수성 제제로부터 제조된다.
한 실시양태에서, 상기 동결건조 제제는
(i) 50 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 90 mM 수크로스,
(iii) 완충제로서의 10 mM 히스티딘,
(iv) 계면활성제로서의 0.02% 폴리소르베이트 20
을 포함하며 6.0의 pH를 갖는 수성 제제로부터 제조된다.
한 실시양태에서, 상기 동결건조 제제는
(i) 50 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 90 mM 수크로스,
(iii) 완충제로서의 10 mM 히스티딘,
(iv) 계면활성제로서의 0.02% 폴리소르베이트 20, 및
(v) 17 mM 아르기닌
을 포함하며 6.0의 pH를 갖는 수성 제제로부터 제조된다.
한 실시양태에서, 상기 동결건조 제제는
(i) 150 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 270 mM 수크로스,
(iii) 완충제로서의 30 mM 히스티딘, 및
(iv) 계면활성제로서의 0.06% 폴리소르베이트 20
을 포함하며 6.0의 pH를 갖는 수성 제제로부터 제조된다.
본 발명은 또한 상기에 기재된 바와 같은 동결건조 제제를 재구성함으로써 수득되며, 여기서 재구성 비율은 1:0.5 내지 1:6인 수성 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 재구성 비율은 1:3이다.
본 발명은 또한
(i) 적어도 50 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제,
(iii) 완충제,
(iv) 계면활성제, 및 임의로
(v) 아미노산
을 포함하며 5.0 내지 7.0의 pH를 갖는 수성 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태에서, 5.0 내지 7.0의 pH를 갖는 수성 제약 조성물은
(i) 적어도 50 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 수크로스 또는 트레할로스,
(iii) 완충제로서의 히스티딘,
(iv) 계면활성제로서의 폴리소르베이트 20, 및 임의로
(v) 아르기닌, 메티오닌 또는 글리신으로부터 선택된 아미노산
을 포함한다.
한 실시양태에서, 5.0 내지 7.0의 pH를 갖는 수성 제약 조성물은
(i) 적어도 50 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 200-300 mM 수크로스,
(iii) 완충제로서의 25-35 mM 히스티딘,
(iv) 계면활성제로서의 0.2% 이하의 폴리소르베이트 20, 및 임의로
(v) 10-80 mM 아르기닌, 메티오닌 또는 글리신
을 포함한다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 6.0의 pH를 가지며,
(i) 적어도 50 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 270 mM 수크로스,
(iii) 완충제로서의 30 mM 히스티딘, 및
(iv) 계면활성제로서의 0.06% 폴리소르베이트 20
을 포함한다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 6.0의 pH를 가지며,
(i) 적어도 50 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
(ii) 안정화제로서의 270 mM 수크로스,
(iii) 완충제로서의 30 mM 히스티딘,
(iv) 계면활성제로서의 0.06% 폴리소르베이트 20, 및
(v) 51 mM 아르기닌
을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 150 mg/ml의 항-CD40 항체 농도를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물은 서열 1의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 2의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물은 서열 9의 중쇄 영역 및 서열 10의 경쇄 영역을 포함하는 항-CD40 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물은 N297A 돌연변이를 갖는 항-CD40 항체 Chir12.12를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물은 서열 13의 중쇄 영역 및 서열 14의 경쇄 영역을 포함하는 항-CD40 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물은 D265A 돌연변이를 갖는 항-CD40 항체 Chir12.12를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물은 서열 17의 중쇄 영역 및 서열 18의 경쇄 영역을 포함하는 항-CD40 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물은 L234A L235A 돌연변이를 갖는 항-CD40 항체 Chir12.12를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 수성 제약 조성물을 포함하는 전달 장치를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 수성 제약 조성물을 포함하는 사전-충전식 시린지를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 수성 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 항-CD40 항체를 전달하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 CD40에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 본 발명에 따른 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 이식 거부; 이식편-대-숙주 질환, 심상성 천포창의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 동결건조 제제 또는 수성 제약 조성물을 제공한다.
높은 농도의 항-CD40 항체를 갖는 수성 제약 조성물
본 발명은 액체 (수성) 또는 동결건조 조성물로서 높은 농도로 제제화되는 경우에 주목할 만한 안정성 및 생물활성 특성을 보유하는 항체, 예컨대 mAb1의 제제 특성에 적어도 부분적으로 의존한다.
본원에 사용된 바와 같은 "수성" 제약 조성물은 제약 용도에 적합한 조성물이며, 여기서 수성 담체는 증류수이다. 제약 용도에 적합한 조성물은 멸균, 균질 및/또는 등장성일 수 있다. 수성 제약 조성물은, 예를 들어 사용 준비된 사전-충전식 시린지 중의 수성 형태 ("액체 제제")로서 직접적으로 또는 사용 직전에 재구성되는 동결건조물로서 제조될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "수성 제약 조성물"은 액체 제제 또는 재구성된 동결건조 제제를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 인간 대상체에 대한 비경구 투여에 적합하다. 구체적 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 피하 투여에 적합하다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "비경구 투여"는 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 통상적으로는 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
제약의 활성 성분으로서의 항체의 사용은 제품 헤르셉틴(HERCEPTIN)™ (트라스투주맙), 리툭산(RITUXAN)™ (리툭시맙), 시나기스(SYNAGIS)™ (팔리비주맙) 등을 비롯하여 현재 널리 보급되어 있다. 제약 등급으로 치료 항체를 정제하는 기술은 당업계에 익히 공지되어 있다.
조성물은 통상적으로, 예를 들어 용량당 <1 EU (내독소 단위, 표준 척도), 바람직하게는 용량당 <0.1 EU를 함유하는 비발열성일 것이다. 조성물은 바람직하게는 글루텐-무함유이다.
구체적 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 항체 응집 또는 분해의 낮은 수준 내지 검출가능하지 않은 수준을 나타내고, 제조, 조제, 수송 및 장기간의 저장 동안 생물학적 활성의 손실이 매우 작거나 없고, 항-CD40 항체의 농도가 적어도 약 50mg/ml, 100mg/ml, 150mg/ml, 200mg/ml, 250mg/ml 또는 300mg/ml이다.
한 측면에서, 본 발명은 높은 농도의 항-CD40 항체를 갖는 수성 제약 조성물에 관한 것이다.
예를 들어, 보다 낮은 항체 농도가 특정한 치료적 개입에 요구되는 경우에, 또는 소아를 비롯한 보다 적은 체중의 환자를 치료하는 경우에, 이러한 높은 농도의 수성 제약 조성물은 주사 전에 희석될 수 있는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 적합한 농도는 25mg/ml 또는 10mg/ml일 수 있다. 대안적으로는, 본래의 제제가 이러한 보다 낮은 농도로 제조될 수 있다.
본원에 언급된 바와 같은 용어 "항체"는 전체 항체 및 그의 임의의 항원 결합 단편 (즉, "항원-결합 부분") 또는 단일 쇄를 포함한다. 자연 발생 "항체"는 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH로 약칭함) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 이소형에 따라 3 또는 4개의 도메인 CH1, CH2, CH3 및 CH4로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL로 약칭함) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인 CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 숙주 조직 또는 인자, 예컨대 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 항체의 "항원-결합 부분" (또는 단순히 "항원 부분")이라는 용어는 항원 (예를 들어, CD40의 일부)에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 전장 또는 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 항체의 "항원 결합 부분"이라는 용어 내에 포함되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (문헌 [Ward et al., 1989 Nature 341:544-546]); 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
또한, Fv 단편의 2개의 도메인 VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 이들이 단일 단백질 쇄로서 제조될 수 있도록 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 여기서 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어 1가 분자 (단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨; 예를 들어, 문헌 [Bird et al., 1988 Science 242:423-426; 및 Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성한다. 이러한 단일 쇄 항체 또한 항체의 "항원 결합 영역"이라는 용어 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상의 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
본원에 사용된 바와 같은 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭하는데, 예를 들어 인간 CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 CD40 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다. 그러나, CD40에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 다른 종으로부터의 CD40 분자에 대한 교차-반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성물인 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역이 둘 다 인간 기원의 서열로부터 유래된 것인 가변 영역을 갖는 항체를 포함한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역 또한 이러한 인간 서열, 예를 들어 인간 배선 서열, 또는 인간 배선 서열의 돌연변이된 형태, 또는 예를 들어 문헌 [Knappik, et al. (2000. J Mol Biol 296, 57-86)]에 기재된 바와 같은 인간 프레임워크 서열 분석으로부터 유래된 컨센서스 프레임워크 서열을 함유하는 항체로부터 유래된다.
이뮤노글로불린 가변 도메인, 예를 들어 CDR의 구조 및 위치는 익히 공지된 넘버링 스킴, 예를 들어 카바트(Kabat) 넘버링 스킴, 코티아(Chothia) 넘버링 스킴, 카바트 및 코티아의 조합 (AbM) 등을 사용하여 정의될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al.; Al Lazikani et al. (1997) J. Mol. Bio. 273:927 948] 참조). 본 명세서 전반에 걸쳐, 상보성 결정 영역 ("CDR")은 상기 CDR에 대한 카바트 및 코티아 정의 둘 다의 조합에 의해 정의된 아미노산의 스트레치인 CDRH1을 제외하고는 카바트 정의에 따라 정의된다.
본 발명의 인간 항체는 인간 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 이식된 항체를 포함하도록 의도된 것은 아니다.
용어 "인간 모노클로날 항체"는 프레임워크 및 CDR 영역이 둘 다 인간 서열로부터 유래된 것인 가변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 인간 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말인 동물 (예를 들어, 마우스) 또는 그로부터 제조된 하이브리도마로부터 단리된 항체, 인간 항체를 발현하도록 형질전환된 숙주 세포, 예를 들어 트랜스펙토마로부터 단리된 항체, 재조합 조합형 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 및 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열의 전부 또는 일부를 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 프레임워크 및 CDR 영역이 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 것인 가변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시양태에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물을 사용하는 경우에, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용될 수 있고, 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은, 인간 배선 VH 및 VL 서열로부터 유래되고 이와 관련이 있지만 생체내에서 인간 항체 배선 레퍼토리 내에 자연적으로 존재하지는 않을 수 있는 서열이다.
본원에 사용된 바와 같은 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 제공되는 항체 부류 (예를 들어, IgM, IgA, IgD, IgE 및 IgG, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4)를 지칭한다.
어구 "항원을 인식하는 항체" 및 "항원에 특이적인 항체"는 본원에서 용어 "항원에 특이적으로 결합하는 항체"와 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "CD40 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는" 항체 또는 "항-CD40 항체"는 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하의 KD로 서열 21의 인간 CD40 폴리펩티드에 결합하는 항체를 지칭한다. "CD40 이외의 항원과 교차-반응하는" 항체는 0.5 x 10-8 M 이하, 5 x 10-9 M 이하, 또는 2 x 10-9 M 이하의 KD로 상기 항원에 결합하는 항체를 지칭한다. "특정한 항원과 교차-반응하지 않는" 항체는 1.5 x 10-8 M 이상의 KD, 또는 5-10 x 10-8 M 또는 1 x 10-7 M 이상의 KD로 상기 항원에 결합하는 항체를 지칭하도록 의도된다. 특정 실시양태에서, 항원과 교차-반응하지 않는 이러한 항체는 표준 결합 검정에서 이들 단백질에 대해 본질적으로 검출가능하지 않은 결합을 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물에서의 항-CD40 항체의 높은 농도는 적어도 50mg/ml이다. 한 실시양태에서, 높은 농도는 적어도 100mg/ml이다. 한 실시양태에서, 높은 농도는 적어도 150mg/ml이다. 한 실시양태에서, 높은 농도는 적어도 200mg/ml이다. 한 실시양태에서, 높은 농도는 적어도 250mg/ml이다. 한 실시양태에서, 높은 농도는 적어도 300mg/ml이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 50mg/ml 내지 300mg/ml의 항-CD40 항체, 예를 들어 mAb1을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 75mg/ml 내지 250mg/ml의 항-CD40 항체, 예를 들어 mAb1을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 100mg/ml 내지 250mg/ml의 항-CD40 항체, 예를 들어 mAb1을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 100mg/ml 내지 200mg/ml의 항-CD40 항체, 예를 들어 mAb1을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 150mg/ml의 항-CD40 항체, 예를 들어 mAb1을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 약 50mg/ml, 약 60mg/ml, 약 70mg/ml, 약 80mg/ml, 약 90mg/ml, 약 100mg/ml, 약 110mg/ml, 약 120mg/ml, 약 130mg/ml, 약 140mg/ml, 약 150mg/ml, 약 160mg/ml, 약 170mg/ml, 약 180mg/ml, 약 190mg/ml, 약 200mg/ml, 약 210mg/ml, 약 220mg/ml, 약 230mg/ml, 약 240mg/ml, 약 250mg/ml 또는 약 300mg/ml의 항-CD40 항체, 예를 들어 mAb1을 포함한다.
또한, 수성 제약 조성물은 안정하여 2-8℃에서 4주 동안 저장한 후에도 SEC-HPLC에 의해 측정 시 전체 항-CD40 항체의 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.05% 또는 0.01% 미만이 응집된다.
수성 제약 조성물은, 항-CD40 항체 뿐만 아니라, 추가의 성분, 예컨대 (i) 안정화제; (ii) 완충제; (iii) 계면활성제; 및 (iv) 유리 아미노산 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 성분 각각의 포함은 항-CD40 항체의 낮은 응집을 갖는 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 안정화제는, 예를 들어 점도 증진제, 벌킹제, 가용화제 등으로서 작용할 수 있다. 안정화제는 이온성 또는 비-이온성 (예를 들어, 당)일 수 있다. 당으로서 이것은 모노사카라이드, 예를 들어 프룩토스, 말토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 디사카라이드, 예를 들어 락토스, 수크로스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 폴리사카라이드, 예를 들어 라피노스, 멜레지토스, 말토덱스트린, 덱스트란, 전분 등; 및 알디톨, 예컨대 만니톨, 크실리톨, 말티톨, 락티톨, 크실리톨 소르비톨 (글루시톨) 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 당은 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 말토스, 소르비톨 또는 만니톨일 수 있다. 당은 당 알콜 또는 아미노 당일 수 있다. 수크로스가 특히 유용하다. 이온성 안정화제로서 이것은 염, 예컨대 NaCl, 또는 아미노산 성분, 예컨대 아르기닌-HCl을 포함한다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 완충제는 유기 산 염, 예컨대 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산 또는 프탈산의 염; 트리스, 트로메타민 히드로클로라이드 또는 포스페이트 완충제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 아미노산 성분 또한 완충제로서 사용될 수 있다. 이러한 아미노산 성분은 제한 없이 글리신 및 히스티딘을 포함한다. 히스티딘 완충제가 특히 유용하다.
수성 제약 조성물은 개선된 pH 조절을 제공하기 위해 이러한 완충제 또는 pH 조절제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 pH 5.0 내지 8.0, 5.5 내지 7.5, 5.0 내지 7.0, 6.0 내지 8.0, 또는 6.0 내지 7.0을 갖는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명의 수성 제약 조성물은 약 6.0의 pH를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "계면활성제"는 본원에서 양친매성 구조를 갖는 유기 물질을 지칭하는데; 즉, 이것은 반대되는 용해도 경향의 군, 전형적으로 유용성 탄화수소 쇄 및 수용성 이온성 기로 구성된다. 계면활성제는 표면-활성 모이어티의 전하에 따라, 다양한 제약 조성물 및 생물학적 물질의 제제를 위한 음이온성, 양이온성 및 분산성 작용제로 분류될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 계면활성제는 비-이온성 계면활성제, 이온성 계면활성제 및 쯔비터이온성 계면활성제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용하기 위한 전형적인 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 소르비탄 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노팔미테이트), 소르비탄 트리올레에이트, 글리세린 지방산 에스테르 (예를 들어, 글리세린 모노카프릴레이트, 글리세린 모노미리스테이트, 글리세린 모노스테아레이트), 폴리글리세린 지방산 에스테르 (예를 들어, 데카글리세릴 모노스테아레이트, 데카글리세릴 디스테아레이트, 데카글리세릴 모노리놀레에이트), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 테트라올레에이트), 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 글리세릴 모노스테아레이트), 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 디스테아레이트), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 알킬 에테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 프로필 에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 세틸 에테르), 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일), 폴리옥시에틸렌 밀랍 유도체 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 밀랍), 폴리옥시에틸렌 라놀린 유도체 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라놀린), 및 폴리옥시에틸렌 지방산 아미드 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아르산 아미드); C10-C18 알킬 술페이트 (예를 들어, 소듐 세틸 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 올레일 술페이트), 평균 2 내지 4 mol의 에틸렌 옥시드 단위가 첨가된 폴리옥시에틸렌 C10-C18 알킬 에테르 술페이트 (예를 들어, 소듐 폴리옥시에틸렌 라우릴 술페이트), 및 C1-C18 알킬 술포숙시네이트 에스테르 염 (예를 들어, 소듐 라우릴 술포숙시네이트 에스테르); 및 천연 계면활성제, 예컨대 레시틴, 글리세로인지질, 스핑고인지질 (예를 들어, 스핑고미엘린), 및 C12-C18 지방산의 수크로스 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 이들 계면활성제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 80이다. 폴리소르베이트 80 (트윈 80)이 특히 유용하다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 유리 아미노산은 아르기닌, 리신, 히스티딘, 메티오닌, 오르니틴, 이소류신, 류신, 알라닌, 글리신, 글루탐산 또는 아스파르트산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 염기성 아미노산, 즉 아르기닌, 리신 및/또는 히스티딘의 포함이 바람직하다. 조성물이 히스티딘을 포함하는 경우에, 이것은 완충제 및 유리 아미노산 둘 다로서 작용할 수 있지만, 히스티딘 완충제가 사용되는 경우에는, 비-히스티딘 유리 아미노산을 포함하는 것, 예를 들어 히스티딘 완충제 및 리신을 포함하는 것이 전형적이다. 아미노산은 그의 D- 및/또는 L- 형태로 존재할 수 있지만, L-형태가 전형적이다. 아미노산은 임의의 적합한 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염, 예컨대 아르기닌-HCl로서 존재할 수 있다.
존재하는 경우에, 성분 (i) 내지 (iv)는
(i) (동결건조물을 위한) 동결건조 및 저장 및 재구성, 또는
(ii) (액체 제제를 위한) 투여 단위에서의 컨디셔닝 및 저장
후에 활성 및 가용성인 형태로 항-CD40 항체를 유지하기에 충분한 농도일 것이다.
따라서, 당은, 예를 들어 물 중에서의 동결건조물의 재구성 후에 3 내지 400mM, 예를 들어 50-380mM, 100-350mM, 200-300mM의 농도로 본 발명의 수성 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 270 mM 수크로스의 농도가 유용하다.
완충제는, 예를 들어 물 중에서의 동결건조물의 재구성 후에 1 내지 60 mM, 예를 들어 10-50 mM, 20-40 mM, 25-35 mM의 농도로 본 발명의 수성 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 30 mM 히스티딘 완충제의 농도가 유용하다.
계면활성제는, 예를 들어 물 중에서의 동결건조물의 재구성 후에 0.2 (부피)% 이하, 예를 들어 0.01-0.1%, 0.03-0.08%, 0.04-0.08%의 농도로 본 발명의 수성 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 0.06% 폴리소르베이트 20의 농도가 유용하다. 일부 실시양태에서는, 폴리소르베이트 80이 사용될 수 있다.
유리 아미노산은, 예를 들어 물 중에서의 동결건조물의 재구성 후에 2 내지 100 mM, 예를 들어 10-80 mM, 20-70 mM, 30-60 mM, 40-60 mM의 농도로 본 발명의 수성 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 51mM 아르기닌 (예를 들어, 아르기닌-HCl) 또는 60 mM 메티오닌 또는 글리신 (예를 들어, 글리신-HCl)의 농도가 유용하다.
히스티딘 완충제, 수크로스 및 폴리소르베이트 20을 함유하는 제제는 재구성 후에 적어도 150mg/ml의 농도인 항체 mAb1의 동결건조에 적합한 것으로 나타났다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 150 mg/ml mAb1, 30 mM 히스티딘, 270 mM 수크로스 및 0.06% 폴리소르베이트 20으로 이루어진다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 150 mg/ml mAb1, 30 mM 히스티딘, 270 mM 수크로스, 0.06% 폴리소르베이트 20 및 51 mM 아르기닌-HCl로 이루어진다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 150 mg/ml mAb1, 30 mM 히스티딘, 270 mM 수크로스, 0.06% 폴리소르베이트 20 및 60 mM 글리신-HCl로 이루어진다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 200 mg/ml mAb1, 30 mM 히스티딘, 270 mM 수크로스 및 0.06% 폴리소르베이트 20으로 이루어진다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 200 mg/ml mAb1, 30 mM 히스티딘, 270 mM 수크로스, 0.06% 폴리소르베이트 20 및 51 mM 아르기닌-HCl로 이루어진다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 75 mg/ml mAb1, 30 mM 히스티딘, 270 mM 수크로스 및 0.06% 폴리소르베이트 20으로 이루어진다.
한 실시양태에서, 수성 제약 조성물은 75 mg/ml mAb1, 30 mM 히스티딘, 270 mM 수크로스, 0.06% 폴리소르베이트 20 및 51 mM 아르기닌-HCl로 이루어진다.
본 발명의 수성 제약 조성물에서 이용할 수 있는 다른 고려되는 부형제는, 예를 들어 향미제, 항미생물제, 감미제, 항산화제, 대전방지제, 지질, 예컨대 인지질 또는 지방산, 스테로이드, 예컨대 콜레스테롤, 단백질 부형제, 예컨대 혈청 알부민 (인간 혈청 알부민), 재조합 인간 알부민, 젤라틴, 카세인, 나트륨과 같은 염-형성 반대이온 등을 포함한다. 이들 및 본 발명의 제제에서 사용하기에 적합한 추가의 공지된 제약 부형제 및/또는 첨가제는, 예를 들어 문헌 ["The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)]에 열거된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 수성 제약 조성물은 항-CD40 항체 뿐만 아니라 추가의 활성 성분을 포함할 수 있다. 추가의 약리학적 작용제는, 예를 들어 화학요법 화합물을 포함할 수 있다.
동결건조물
항체의 동결건조를 위한 기술은 당업계에 익히 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [John F. Carpenter and Michael J. Pikal, 1997 (Pharm. Res. 14, 969-975); Xialin (Charlie) Tang and Michael J. Pikal, 2004 (Pharm. Res. 21, 191-200)]을 참조한다. 예를 들어, 모노클로날 항체 제품 시나기스™, 레미케이드(REMICADE)™, 랍티바(RAPTIVA)™, 시뮬렉트(SIMULECT)™, 졸레어(XOLAIR)™ 및 헤르셉틴™이 동결건조물로서 공급된다. 이들 항체는 다양한 최종 농도로 재구성되며, 예를 들어 시뮬렉트™는 4 mg/ml 항체의 농도로 재구성되고, 레미케이드™는 10 mg/ml의 농도로 재구성되며, 헤르셉틴™은 21 mg/ml로, 시나기스™ 및 랍티바™는 100 mg/ml로, 졸레어™는 125 mg/ml로 재구성된다.
전-동결건조물, 동결건조물 및 수성 재구성
동결건조물이 환자에게 투여될 수 있기 전에 그것은 수성 재구성성분으로 재구성되어야 한다. 상기 단계는 동결건조물 중의 항체 및 다른 성분이 환자에게 주사하기에 적합한 용액을 제공하도록 재용해되는 것을 허용한다.
재구성에 사용된 수성 물질의 부피는 생성된 제약 조성물 중 항체의 농도에 영향을 준다. 전-동결건조 부피보다 적은 부피의 재구성성분으로의 재구성은 동결건조 전보다 농축된 조성물을 제공한다. 재구성 비율 (동결건조 후의 제제의 부피:전의 제제의 부피)은 1:0.5 내지 1:6일 수 있다. 1:3의 재구성 비율이 유용하다. 상기에 언급된 바와 같이, 본 발명의 동결건조물은 적어도 50 mg/ml, 100 mg/ml, 150 mg/ml, 200 mg/ml, 250 mg/ml 또는 300 mg/ml의 항-CD40 항체 농도를 갖는 수성 조성물을 제공하도록 재구성될 수 있으며, 재구성성분의 부피는 이에 따라 선택될 것이다. 필요한 경우에, 재구성된 제제는 의도된 용량을 전달하기에 적절한 경우 환자에게 투여되기 전에 희석될 수 있다.
동결건조된 항체를 위한 전형적인 재구성성분은, 임의로 보존제를 함유하는 멸균수 또는 완충제를 포함한다. 동결건조물이 완충제를 포함하는 경우에, 재구성성분은 추가의 완충제 (이것은 동결건조물의 완충제와 동일하거나 또는 상이한 것일 수 있음)를 포함할 수도 있지만 완충제를 포함하지 않을 수도 있다 (예를 들어, WFI (주사용수) 또는 생리 염수).
존재하는 경우에, 성분 (i) 내지 (iv)는 저장 (보통의 조건 하에) 및 재구성 후에 활성 및 가용성인 형태로 항-CD-40 항체를 유지하기에 충분한 전-동결건조 농도일 것이다. 성분은 또한 재구성 후에도 존재할 것이다.
따라서, 당, 예컨대 수크로스 또는 트레할로스는 동결건조 전에 3 내지 300 mM, 예를 들어 15-200 mM, 30-150 mM, 80-100 mM의 농도로 존재할 수 있다. 90 mM 수크로스의 농도가 유용하다. 완충제, 예컨대 히스티딘은 동결건조 전에 1 내지 60 mM, 예를 들어 3-30 mM, 5-20 mM, 5-15 mM의 농도로 존재할 수 있다. 10 mM 히스티딘 완충제의 농도가 유용하다. 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20은 동결건조 전에 0.2 (부피)% 이하, 예를 들어 0.01-0.1%, 0.01-0.08%, 0.01-0.04%의 농도로 존재할 수 있다. 0.02% 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20의 농도가 유용하다. 유리 아미노산, 예컨대 아르기닌, 메티오닌 또는 글리신은 동결건조 전에 2 내지 80 mM, 예를 들어 3-60mM, 3-50 mM, 6-30 mM, 10-25 mM, 15-20 mM의 농도로 존재할 수 있다. 17 mM 아르기닌-HCl 또는 20 mM 글리신-HCl 또는 60mM 메티오닌의 농도가 유용하다. 항-CD40 항체는 동결건조 전에 20mg/ml 내지 120mg/ml, 예를 들어 20mg/ml, 30 mg/ml, 40mg/ml, 50mg/ml, 60mg/ml, 66.6mg/ml, 70mg/ml, 80mg/ml, 90mg/ml, 100mg/ml, 110mg/ml 또는 120mg/ml의 농도로 존재한다. 50 mg/ml의 농도가 유용하다.
본 발명의 전-동결건조물은 pH 5.0 내지 8.0, 5.0 내지 7.0, 5.5 내지 6.5를 갖는다. 구체적 실시양태에서, 본 발명의 전-동결건조물은 약 6.0의 pH를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 전-동결건조물은 90:1의 수크로스:항체의 몰비 및 10:1의 히스티딘:항체의 몰비를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 전-동결건조물은 90:1의 수크로스:항체의 몰비, 10:1의 히스티딘:항체의 몰비 및 17:1의 아르기닌-HCl:항체의 몰비를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명의 전-동결건조물은 90:1의 수크로스:항체의 몰비, 10:1의 히스티딘:항체의 몰비 및 60:1의 글리신-HCl:항체의 몰비를 갖는다.
히스티딘 완충제, 수크로스, 폴리소르베이트 20, 및 임의로 아르기닌, 메티오닌 또는 글리신을 함유하는 제제는 항체 mAb1의 동결건조에 적합한 것으로 나타났다. 재구성 후에, 동결건조물의 성분은 상기에 기재된 바와 같은 수성 제약 조성물의 농도로 존재할 수 있다.
표적 질환 및 장애
항-CD40 항체를 포함하는 본 발명의 수성 제약 조성물은 CD40-관련 자가면역 장애, CD40-관련 염증성 장애를 치료, 개선 또는 예방하고/거나 이식에서의 이식편 거부의 위험을 예방 또는 감소시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "염증성 장애"는 "자가면역 장애"를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "자가면역"은 일반적으로 "자기" 항원을 포함하는 염증성 면역-매개 과정을 포함하는 것으로 이해된다. 자가면역 질환에서, 자기 항원(들)은 숙주 면역 반응을 촉발한다.
항-CD40 항체를 포함하는 제약 조성물은 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 이식 거부; 이식편-대-숙주 질환, 심상성 천포창; 및 B 세포 신생물, 예컨대 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 및 B-세포 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 특히 유용하다.
또한, 본 발명은 조직 이식 거부와 연관된 염증의 치료를 포함한다. "이식 거부" 또는 "이식편 거부"는 HLA 항원, 혈액형 항원 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이식편에 대한 임의의 숙주-개시 면역 반응을 지칭한다.
본 발명은 또한, 예를 들어 골수 이식과 연관된 것과 같은 이식편 대 숙주 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 이식편 대 숙주 질환에서, 공여자 골수는 림프구 및 림프구로 성숙되는 세포를 포함한다. 공여자의 림프구는 수용자의 항원을 비-자기로서 인식하고 염증성 면역 반응을 개시한다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같은 "이식편 대 숙주 질환" 또는 "이식편 대 숙주 반응"은 공여자 림프구가 숙주의 항원에 반응하는 임의의 T 세포 매개 면역 반응을 지칭한다.
본원에 기재된 길항제 항-CD40 항체 또는 단백질, 예를 들어 mAb1, mAb2 또는 mAb3은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 원판상 루푸스, 루푸스 신염, 사르코이드증, 염증성 관절염, 예컨대 소아 관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 강직성 척추염 및 통풍성 관절염, 기관 또는 조직 이식의 거부, 초급성, 급성 또는 만성 거부 및/또는 이식편 대 숙주 질환, 다발성 경화증, 고 IgE 증후군, 결절성 다발동맥염, 원발성 담즙성 간경변증, 염증성 장 질환, 크론병, 복강 질환 (글루텐-민감성 장병증), 원발성 쇼그렌 증후군 (pSS), 자가면역 간염, 악성 빈혈, 자가면역 용혈성 빈혈, 건선, 경피증, 중증 근무력증, 자가면역 혈소판감소성 자반증, 자가면역 갑상선염, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 면역 복합체 질환, 만성 피로, 면역 기능장애 증후군 (CFIDS), 다발근염 및 피부근염, 한랭글로불린혈증, 혈전용해, 심근병증, 심상성 천포창, 폐 간질성 섬유증, 제I형 및 제II형 당뇨병, 제1, 2, 3 및 4형 지연형 과민증, 알레르기 또는 알레르기성 장애, 치료 단백질에 대한 원치 않은/의도하지 않은 면역 반응 (예를 들어, 미국 특허 출원 번호 US 2002/0119151 및 문헌 [Koren, et al. (2002) Curr. Pharm. Biotechnol. 3: 349-60] 참조), 천식, 처그-스트라우스 증후군 (알레르기성 육아종증), 아토피성 피부염, 알레르기성 및 자극성 접촉성 피부염, 두드러기, IgE-매개 알레르기, 아테롬성동맥경화증, ANCA-연관 혈관염, 혈관염, 특발성 염증성 근병증, 용혈성 질환, 알츠하이머병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 자가면역 및/또는 염증성 장애를 치료하기 위해 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있다.
CD40-CD154 경로의 유전적 제거 또는 약리학적 억제는 이전에 SLE, pSS, ITP, MS, 크론병, 심상성 천포창, 자가면역 혈관염 및 RA의 임상 또는 전임상 모델에서 치료 이익이 입증되었고 (문헌 [Law CL, Grewal IS. (2009). Adv. Exp. Med. Biol. 2009;647:8-36]); 그의 의학적 필요성은 하기에 상세하게 설명된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항-CD40 항체 또는 단백질은 (i) 전신 홍반성 루푸스 (루푸스 신염)의 치료, 바람직하게는 완화의 유도 및 유지, 및 말기 신질환의 예방을 위한 효과적인 스테로이드-절약 요법의 제공; (ii) 원발성 쇼그렌 증후군의 치료, 바람직하게는 타액선 및 누선 파괴의 예방, 및 선외 징후 완화의 유도 및 유지; (iii) 자가면역 혈소판감소성 자반증의 치료, 바람직하게는 표준 치료에 불응성인 환자의 치료; (iv) ANCA-연관 혈관염의 치료, 바람직하게는 코르티코스테로이드에 불응성인 환자에서의 완화 유도 및 유지, 및 스테로이드-절약 치료; (v) 심상성 천포창의 치료, 바람직하게는 코르티코스테로이드에 불응성인 환자에서의 완화 유도 및 유지, 및 스테로이드-절약 치료; (vi) 다발성 경화증의 치료, 바람직하게는 재발 및 장애 진행의 예방에 보다 효과적인 치료의 제공, 및 질환이 없는 상태의 달성; 및 (vii) 크론병의 치료, 바람직하게는 완화의 유지, 및 항-TNF에 불응성인 환자의 치료를 위한 보다 효과적인 요법의 제공에 유용하다.
일부 다른 실시양태에서, 본 발명의 항-CD40 항체 또는 단백질은 폐 이식편 거부, 천식, 사르코이드증, 기종, 낭성 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 만성 기관지염, 알레르기성 비염 및 폐의 알레르기성 질환, 예컨대 골수 및/또는 폐 이식 또는 다른 원인에 기인한 과민성 폐장염, 호산구성 폐렴, 폐쇄성 세기관지염, 이식편 아테롬성동맥경화증/이식편 정맥경화증, 뿐만 아니라 콜라겐, 혈관 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 경피증 및 홍반성 루푸스로 인한 폐 섬유증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 폐 염증의 치료에 유용하다.
"치료"는 대상체에 대한 본 발명에 따른 항-CD40 항체 또는 단백질, 예를 들어, mAb1, mAb2 또는 mAb3 항체의 적용 또는 투여, 또는 대상체로부터 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 발명의 상기 항-CD40 항체 또는 단백질을 포함하는 제약 조성물의 적용 또는 투여로서 본원에 정의되고, 여기서 대상체는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환과 연관된 증상, 또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환이 발병할 소인을 갖는 것이고, 그 목적은 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환의 임의의 연관된 증상, 또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환이 발병할 소인을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 제거, 호전, 개선시키거나, 또는 이에 영향을 주는 것이다.
"치료"는 또한 대상체에 대한 본 발명의 항-CD40 항체 또는 단백질, 예를 들어, mAb1, mAb2 또는 mAb3 항체를 포함하는 제약 조성물의 적용 또는 투여, 또는 대상체로부터 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 발명의 상기 항-CD40 항체 또는 단백질을 포함하는 제약 조성물의 적용 또는 투여를 의도하고, 여기서 대상체는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환과 연관된 증상, 또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환이 발병할 소인을 갖는 것이고, 그 목적은 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환, 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환의 임의의 연관된 증상, 또는 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환이 발병할 소인을 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 제거, 호전, 개선시키거나, 또는 이에 영향을 주는 것이다.
"항염증 활성"은 염증의 감소 또는 예방을 의도한다. 본 발명에 따른 적어도 하나의 항-CD40 항체 또는 단백질을 사용한 요법은 자가면역 질환 및/또는 염증성 질환의 치료에 대해 유익한 생리학적 반응을 일으키고, 여기서 질환은 CD40 항원을 발현하는 세포를 포함한다. 본 발명의 방법은 세포의 표현형 변화, 예컨대 증식, 활성화 등의 예방에 유용할 수 있는 것으로 인식된다.
환자 투여
본 발명의 제약 조성물은 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 전형적으로 시린지를 통할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 전달 장치 (예를 들어, 시린지)를 제공한다 (예를 들어, 사전-충전식 시린지). 환자는 주요 활성 성분으로서의 항-CD40 항체의 유효량, 즉 해당 질환 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하는데 충분한 양을 투여받을 것이다. 치료 효과는 또한 신체적 증상에서의 감소를 포함할 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 항체의 최적 유효량 및 농도는 환자의 연령 체구 건강 및/또는 성별, 상태의 특성 및 정도, 특정한 항체의 활성, 신체에 의한 그의 클리어런스율, 및 또한 항체와 조합하여 투여되는 임의의 가능한 추가의 치료제(들)를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 주어진 상황에 대해 전달되는 유효량은 임상의의 판단 내에서 결정될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 유효 용량은 약 0.005 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 0.05 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 공지된 항체-기재 제약은 이와 관련한 지침을 제공하는데, 예를 들어 헤르셉틴™은 4 mg/kg 체중의 초기 부하 용량 및 2 mg/kg 체중의 매주 유지 용량으로 투여되고; 리툭산™은 375 mg/m2로 매주 투여되고; 시나기스™는 15 mg/kg 체중으로 근육내로 투여되는 식이다.
본 발명은 본 발명의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 모노클로날 항체를 전달하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (i) 본 발명의 동결건조물을 재구성하여 수성 제제를 제공하는 단계, 및 (ii) 환자에게 수성 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에 모노클로날 항체를 전달하는 방법을 제공한다. 단계 (ii)는 이상적으로는 단계 (i)의 24시간 이내, 예를 들어 12시간 이내, 6시간 이내, 3시간 이내, 또는 1시간 이내에 실행한다.
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 예를 들어 포유동물에 항체를 전달하는데 사용하기 위한, 또는 상기에 기재된 질환 및 장애 중 하나 이상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 사용하기 위한 본 발명의 제제를 제공한다.
포유동물은 바람직하게는 인간이지만, 예를 들어 말 또는 소 또는 개 또는 고양이일 수도 있다. 항체는 이상적으로는 표적 종에 일치하도록 선택될 것인데, 예를 들어 인간 투여를 위한 인간 항체, 말을 위한 말 항체, 개를 위한 개 항체 등이다. 천연 숙주 항체가 이용가능하지 않은 경우에는, 예를 들어 인간화에서와 같이 공여자 항체로부터의 CDR 잔기 (및 전형적으로 또한 하나 이상의 프레임워크 잔기)를 숙주 종으로부터의 수용자 프레임워크 내로 전달함으로써, 하나의 종으로부터 또 다른 것으로의 항체 특이성 전달을 달성할 수 있다. 말화, 소화, 개화 및 고양이화 항체가 당업계에 공지되어 있다. 항체는 표적 종으로부터의 CD40에 결합할 것이지만, 다른 종으로부터의 CD40과 교차-반응할 수도 있다.
투여는 단일 용량 스케줄 또는 다중 용량 스케줄에 의해 행할 수 있다.
본 발명의 조성물을 형성하기 위한 성분 (예를 들어, 동결건조물 및 재구성성분)은 밀폐형 용기 중에 공급될 수 있다.
항-CD40 항체
본 발명은 항-CD40 항체, 보다 구체적으로 mAb1, mAb2 및 mAb3, 특히 mAb1로 지정된 항체의 제제에 관한 것이다.
본 발명의 제약 조성물에 포함될 수 있는 한 적합한 항체는 하기에 추가로 기재된 바와 같은 구조적인 특징을 갖는 인간 재조합 항체 mAb1이다. 이러한 단리된 항-CD40 항체의 VH 아미노산 서열은 서열 1에 나타낸다. 이러한 단리된 항-CD40 항체의 VL 아미노산 서열은 서열 2에 나타낸다. 이러한 단리된 항-CD40 항체의 전장 중쇄 아미노산 서열은 서열 9에 나타낸다. 이러한 단리된 항-CD40 항체의 전장 경쇄 아미노산 서열은 서열 10에 나타낸다. 이러한 단리된 항-CD40 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열의 또 다른 예는 각각 서열 11 및 서열 12의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것이다.
본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 다른 항-CD40 항체는 아미노산 결실, 삽입 또는 치환에 의해 돌연변이되어, 상기에 기재된 중쇄 또는 경쇄 영역에서 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 아미노산 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 아미노산을 갖는 항-CD40 항체를 포함한다. 구체적 실시양태에서, 이러한 아미노산 변화는 단지 프레임워크 및/또는 불변 영역 내에만 나타나고, CDR 영역은 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역과 100% 동일하다. 보다 구체적인 한 실시양태에서, 이루어진 변화는 단지 CDR 영역 외부의 보존적 아미노산 치환이다.
보존적 아미노산 치환은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체하는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, 항-CD40 항체의 CDR 영역 외부의 1개 이상의 아미노산 잔기를 동일한 측쇄 패밀리로부터 다른 아미노산 잔기로 대체할 수 있고, 변경된 항체를 보유 기능, 특히 CD40에 대한 동일한 결합 특성에 대해 시험할 수 있다.
항체는 전형적으로 글리코실화될 수 있다. 예를 들어, 중쇄의 CH2 도메인에 부착된 N-연결 글리칸은 C1q 및 FcR 결합에 영향을 미칠 수 있고, 비글리코실화 항체 (예를 들어, N297A 돌연변이 포함하는 것)는 이들 수용체에 대한 보다 낮거나 또는 상이한 친화도를 가질 수 있다. 글리칸 구조 또한 활성에 영향을 미칠 수 있는데, 예를 들어 보체-매개 세포 사멸에서의 차이는 글리칸의 이중안테나 쇄의 말단에서의 갈락토스 당의 수 (0, 1 또는 2개)에 좌우되는 것으로 나타날 수 있다. 항체의 글리칸은 바람직하게는 투여 후에 인간 면역원성 반응을 유발하지 않는다.
본 발명에 의해 고려되는 본원의 항-CD40 항체의 또 다른 변형은 PEG화이다. 항체는, 예를 들어 항체의 생물학적 (예컨대, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화될 수 있다. 항체를 PEG화시키기 위해서는, 항체 또는 그의 단편을 전형적으로 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항체 또는 항체 단편에 부착되게 하는 조건 하에 PEG, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킬 수 있다. PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응에 의해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질을 유도체화시키는데 사용되는 PEG 형태 중 임의의 것, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화되는 항체는 비글리코실화 항체이다. 단백질의 PEG화 방법은 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 항체에 적용될 수 있다. 예를 들어, 니시무라(Nishimura) 등에 의한 EP 0 154 316 및 이시카와(Ishikawa) 등에 의한 EP 0 401 384를 참조한다.
항-CD40 항체 (예를 들어, mAb1)의 임의의 다른 천연 또는 비-천연 번역후 변형이 본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 항-CD40 항체의 구체적 실시양태로서 추가로 고려된다.
항체는 자연적으로 회합되는 생성물을 함유하지 않는 형태로 제조될 수 있다. 항체의 천연 환경의 오염 성분은 효소, 호르몬 또는 다른 숙주 세포 단백질과 같은 물질을 포함한다.
상기 개별 섹션 및 실시양태에서 언급된 본 발명의 다양한 특징 및 실시양태는 적절한 경우에 필요한 변경을 가하여 다른 섹션 및 실시양태에 적용된다. 결과적으로, 한 섹션 또는 실시양태에 명시된 특징은 적절한 경우에 다른 섹션 또는 실시양태에 명시된 특징과 조합될 수 있다.
실시예
항-CD40 항체의 제조
CHIR-12.12, 및 mAb1 (N297A CHIR-12.12), mAb2 (D265A CHIR-12.12) 및 mAb3 (CHIR-12.12 LALA)은 CD40에 특이적으로 결합한다. 하기 표 1 및 2는 이들 항체의 서열 특징을 요약한 것이다. 이들 항체는 적합한 발현 프로모터 하에 중쇄 및 경쇄 코딩 서열을 보유하는 발현 벡터로 형질감염시킨 포유동물 숙주 세포, 예컨대 CHO 세포주에서 생산될 수 있다.
표 1: 표 2의 서열 목록에 열거된 서열의 간단한 설명
Figure 112014116482933-pct00001
표 2: 서열 목록
Figure 112014116482933-pct00002
Figure 112014116482933-pct00003
Figure 112014116482933-pct00004
Figure 112014116482933-pct00005
제제의 예
mAb1의 고농도 동결건조 또는 액체 제제가 바람직하였고, 이에 따라 제제 연구를 수행하였다. 당, 완충제 및 계면활성제를 포함하는 동결건조 제제는 안정하였고, 재구성 후에 높은 항체 농도를 유지할 수 있었다.
mAb1의 5가지 제제 (F1, F2, F3, F4 및 F5)를 안정성에 대해 평가하였다. F1은 50 mg/ml mAb1, pH 6.0의 액체 제제였다. 제제 F2, F3, F4 및 F5는 동결건조 전에 50 mg/바이알 mAb1을 가졌다. 제제 F2, F3, F4 및 F5는 동결건조 전에 50mg/ml mAb1, pH 6.0을 가졌다. 제제 F2, F3, F4 및 F5는 3.6 ml의 충전 부피를 가졌다. 5가지 제제는 표 3에 열거된 바와 같은 완충제, 당, 계면활성제 및 유리 아미노산을 포함하였다:
표 3: 제제의 예
Figure 112014116482933-pct00006
F2, F3, F4 및 F5 동결건조물을 WFI (1.0 ml)로 재구성하여 1.2 ml (본래 수성 부피의 1/3)의 재구성 부피를 제공하였다. 재구성된 조성물은 표 4에 열거된 바와 같았다:
표 4: 제제의 예
Figure 112014116482933-pct00007
사용한 동결건조 사이클을 표 5에 보고하였다.
표 5: 동결건조 사이클 파라미터
Figure 112014116482933-pct00008
a챔버 압력은 멸균 여과 질소를 사용하여 제어하였다. 압력은 정전용량 측정치에 기반하여 기기에 의해 결정하였다.
5가지 제제를 하기에 열거된 바와 같이 제제화/재구성 후에 상이한 시점에서 안정성에 대해 시험하였다.
크기 배제-고압 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC)를 사용하여 제제화 시점 (T0), 4주 (25℃), 4주 (40℃), 6개월 (2-8℃), 6개월 (25℃) 및 6개월 (40℃)째에 각각의 제제 중 mAb1의 양을 평가하였다. 표 6에 열거된 바와 같이, 항체의 양을 출발 양의 백분율로서 표현하였다. F1 제제는 50 mg/ml ± 5 mg/ml (100% ± 10%)에 근접하게 남아있었고, F2, F3, F4 및 F5 제제는 150 mg/ml ± 15 mg/ml (100% ± 10%)에 근접하게 남아있었다.
표 6: SEC-HPLC로부터의 항체의 양
Figure 112014116482933-pct00009
각각의 제제에서의 mAb1 항체의 효력을 T0, 4주 (25℃), 4주 (40℃), 6개월 (2-8℃), 6개월 (25℃) 및 6개월 (40℃)째에 ELISA 검정에 의해 측정하였다. 출발 효력 (100%)의 백분율로서 표현한 결과를 표 7에 열거하였다. F1 제제의 효력은 시간의 진행 및 온도의 증가에 따라 감소하였고; 40℃에서 6개월 후의 효력은 79%인 것으로 밝혀졌다. 측정된 가장 낮은 값은 F4에 대한 85% (25℃에서 6개월) 및 F3에 대한 86% (40℃에서 6개월)였다.
표 7: ELISA로 측정된 바와 같은 항체의 효력
Figure 112014116482933-pct00010
제제의 안정성을 크기 배제-고압 액체 크로마토그래피 (SEC-HPLC) 및 동적 광 산란 (DLS)에 의해 측정되는 바와 같은 불순물 %에 의해 평가하였다. 결과를 표 8 및 9에 나타내었다.
표 8: SEC-HPLC로부터의 응집 산물 결과
Figure 112014116482933-pct00011
표 9: 작은 입자; 동적 광 산란으로부터의 다분산 지수 (PDI)에 대한 결과
Figure 112014116482933-pct00012
F1 제제는 온도 및 시간의 증가에 따라 응집 산물의 증가를 나타내었다. F2 내지 F5 제제에 대해, 아르기닌의 첨가 (F2 및 F3)는 응집의 수준을 약간 감소시켰고; 수크로스 (F3 및 F5)가 트레할로스보다 뛰어났다.
응집 산물을 또한 탁도 측정에 의해 평가하였다. F1 제제는 온도의 증가 및 시간의 증가에 따라 탁도의 증가를 나타내었다. F2 내지 F5 제제는 아르기닌을 함유하는 제제 (F2 및 F3)에 대해 약간 증가된 탁도 값을 나타내었다.
표 10: 탁도 측정 (흡광도 단위)
Figure 112014116482933-pct00013
제제의 안정성을 SEC-HPLC로 측정되는 바와 같은 분해 산물 %에 의해 평가하였다. F2 내지 F5 제제에 대해, 아르기닌의 첨가는 분해를 약간 감소시켰다. 결과를 표 11에 나타내었다.
표 11: SEC-HPLC로부터의 분해 산물 결과
Figure 112014116482933-pct00014
4가지 동결건조 제제 F2, F3, F4 및 F5를 재구성 후의 시각적 투명성에 대해 평가하였다. 결과를 표 12에 나타내었다.
표 12: 시각적 투명성
Figure 112014116482933-pct00015
제제의 물리-화학적 특성을 평가하였고; 결과를 표 13에 나타내었다. 점도 값은 동결건조 전 50 mg/ml 항체를 갖는 제제의 값이다. 오스몰랄농도 값은 150 mg/ml 항체를 갖는 재구성된 조성물에 상응한다.
표 13: 물리-화학적 특성
Figure 112014116482933-pct00016
결론
종합적으로, 시험된 제제는 우수한 결과를 나타내었다. 생물검정 (SEC 및 ELISA)은 제제가 비슷함을 나타내었다. 가용성 응집체는 아르기닌의 존재 하에 약간 감소하였고, 트레할로스 함유 제제와 비교하여 수크로스 함유 제제에 대해 약간 더 낮았다. 탁도는 아르기닌의 존재 하에 약간 증가하였고; 트레할로스 또는 수크로스 함유 제제 사이에서 차이는 존재하지 않았다. 분해는 아르기닌의 존재 하에 감소하였다. 물리-화학적 특성에 관해서, pH, 점도, 잔류 수분 함량 및 시각적 측면은 모든 제제에 대해 비슷하였다. 오스몰랄농도는 모든 제제에 대해 >300 mOsm/kg이었고, 아르기닌-HCl의 존재 하에서는 훨씬 더 높았다 (F2 및 F3). 혈장과 등장성 (290 mOsm/kg)이거나 또는 상기 값에 가능한 한 근접한 제제를 갖는 것이 바람직하다. 수크로스를 갖는 제제 (F3 및 F5)가 트레할로스를 포함하는 것보다 바람직한 것으로 간주되었다. 분해에 대한 일부 유익한 효과가 아르기닌에 의해 나타났지만 (F3), F5 제제의 보다 낮은 오스몰랄농도가 보다 중요한 인자인 것으로 간주되었다. F5 제제가 가장 최적의 제제인 것으로 간주되었다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Antibody Formulation <130> PAT055113 <150> US 61/642644 <151> 2012-05-04 <160> 21 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Glu Glu Ser Asn Arg Tyr His Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Ile Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Gly Ile Ala Ala Pro Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Thr Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr 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Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Arg Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Arg 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 19 <211> 1350 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 caggtgcagc tggtggaatc tggcggcgga gtggtgcagc ctggccggtc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc agctacggca tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggcaagg gactggaatg ggtggccgtg atctcctacg aggaatccaa cagataccac 180 gctgactccg tgaagggccg gttcacaatc tcccgggaca actccaagat caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg gaccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacgga 300 ggaatcgccg ctcctggacc tgattattgg ggccagggca ccctggtgac agtgtcctcc 360 gctagcacca agggcccctc cgtgttccct ctggcccctt ccagcaagtc tacctccggc 420 ggcacagctg ctctgggctg cctggtcaag gactacttcc ctgagcctgt gacagtgtcc 480 tggaactctg gcgccctgac ctctggcgtg cacaccttcc ctgccgtgct gcagtcctcc 540 ggcctgtact ccctgtcctc cgtggtcaca gtgccttcaa gcagcctggg cacccagacc 600 tatatctgca acgtgaacca caagccttcc aacaccaagg tggacaagcg ggtggagcct 660 aagtcctgcg acaagaccca cacctgtcct ccctgccctg ctcctgaagc tgctggcggc 720 ccttctgtgt tcctgttccc tccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggacccct 780 gaagtgacct gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggatc ctgaagtgaa gttcaattgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc ctcgggagga acagtacaac 900 tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa 960 gagtacaagt gcaaagtctc caacaaggcc ctgcctgccc ctatcgaaaa gacaatctcc 1020 aaggccaagg gccagcctag ggaaccccag gtgtacaccc tgccacccag ccgggaggaa 1080 atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctggtcaagg gcttctaccc ttccgatatc 1140 gccgtggagt gggagtctaa cggccagcct gagaacaact acaagaccac ccctcctgtg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctgtac tccaaactga ccgtggacaa gtcccggtgg 1260 cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320 cagaagtccc tgtccctgtc tcccggcaag 1350 <210> 20 <211> 657 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 gacatcgtga tgacccagtc ccccctgtcc ctgaccgtga cacctggcga gcctgcctct 60 atctcctgca gatcctccca gtccctgctg tactccaacg gctacaacta cctggactgg 120 tatctgcaga agcccggcca gtccccacag gtgctgatct ccctgggctc caacagagcc 180 tctggcgtgc ccgaccggtt ctccggctct ggctctggca ccgacttcac actgaagatc 240 tcacgggtgg aagccgagga cgtgggcgtg tactactgca tgcaggcccg gcagaccccc 300 ttcaccttcg gccctggcac caaggtggac atccggcgta cggtggccgc tcccagcgtg 360 ttcatcttcc cccccagcga cgagcagctg aagagcggca ccgccagcgt ggtgtgcctg 420 ctgaacaact tctacccccg ggaggccaag gtgcagtgga aggtggacaa cgccctgcag 480 agcggcaaca gccaggagag cgtcaccgag caggacagca aggactccac ctacagcctg 540 agcagcaccc tgaccctgag caaggccgac tacgagaagc ataaggtgta cgcctgcgag 600 gtgacccacc agggcctgtc cagccccgtg accaagagct tcaacagggg cgagtgc 657 <210> 21 <211> 277 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Met Val Arg Leu Pro Leu Gln Cys Val Leu Trp Gly Cys Leu Leu Thr 1 5 10 15 Ala Val His Pro Glu Pro Pro Thr Ala Cys Arg Glu Lys Gln Tyr Leu 20 25 30 Ile Asn Ser Gln Cys Cys Ser Leu Cys Gln Pro Gly Gln Lys Leu Val 35 40 45 Ser Asp Cys Thr Glu Phe Thr Glu Thr Glu Cys Leu Pro Cys Gly Glu 50 55 60 Ser Glu Phe Leu Asp Thr Trp Asn Arg Glu Thr His Cys His Gln His 65 70 75 80 Lys Tyr Cys Asp Pro Asn Leu Gly Leu Arg Val Gln Gln Lys Gly Thr 85 90 95 Ser Glu Thr Asp Thr Ile Cys Thr Cys Glu Glu Gly Trp His Cys Thr 100 105 110 Ser Glu Ala Cys Glu Ser Cys Val Leu His Arg Ser Cys Ser Pro Gly 115 120 125 Phe Gly Val Lys Gln Ile Ala Thr Gly Val Ser Asp Thr Ile Cys Glu 130 135 140 Pro Cys Pro Val Gly Phe Phe Ser Asn Val Ser Ser Ala Phe Glu Lys 145 150 155 160 Cys His Pro Trp Thr Ser Cys Glu Thr Lys Asp Leu Val Val Gln Gln 165 170 175 Ala Gly Thr Asn Lys Thr Asp Val Val Cys Gly Pro Gln Asp Arg Leu 180 185 190 Arg Ala Leu Val Val Ile Pro Ile Ile Phe Gly Ile Leu Phe Ala Ile 195 200 205 Leu Leu Val Leu Val Phe Ile Lys Lys Val Ala Lys Lys Pro Thr Asn 210 215 220 Lys Ala Pro His Pro Lys Gln Glu Pro Gln Glu Ile Asn Phe Pro Asp 225 230 235 240 Asp Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Ala Pro Val Gln Glu Thr Leu His 245 250 255 Gly Cys Gln Pro Val Thr Gln Glu Asp Gly Lys Glu Ser Arg Ile Ser 260 265 270 Val Gln Glu Arg Gln 275

Claims (31)

  1. (i) 150 mg/ml의 농도를 갖고, 각각 서열 3, 4 및 5의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 6, 7 및 8의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항-CD40 항체,
    (ii) 안정화제로서의 270 mM 수크로스,
    (iii) 완충제로서의 30 mM 히스티딘, 및
    (iv) 계면활성제로서의 0.06% 폴리소르베이트 20
    을 포함하며 6.0의 pH를 갖는 수성 제약 조성물.
  2. 제1항의 수성 제약 조성물을 포함하는 전달 장치.
  3. 제1항의 수성 제약 조성물을 포함하는 사전-충전식 시린지.
  4. 제1항에 있어서, 포유동물에 항-CD40 항체를 전달하기 위해 사용되는 수성 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 항-CD40 항체가 서열 1의 아미노산 서열을 갖는 VH 도메인 및 서열 2의 아미노산 서열을 갖는 VL 도메인을 포함하는 것인 수성 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 항-CD40 항체가 서열 9의 중쇄 영역 및 서열 10의 경쇄 영역을 포함하는 것인 수성 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 항-CD40 항체가 서열 13의 중쇄 영역 및 서열 14의 경쇄 영역을 포함하는 것인 수성 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 항-CD40 항체가 서열 17의 중쇄 영역 및 서열 18의 경쇄 영역을 포함하는 것인 수성 제약 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 자가 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 수성 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 류마티스 관절염, 심상성 천포창 또는 중증 근무력증의 치료에 사용하기 위한 수성 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 이식 거부 또는 이식편-대-숙주 질환의 치료에 사용하기 위한 수성 제약 조성물.
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