PT1516628E - Formulação de proteína liofilizada isotónica estável - Google Patents

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PT1516628E
PT1516628E PT40227779T PT04022777T PT1516628E PT 1516628 E PT1516628 E PT 1516628E PT 40227779 T PT40227779 T PT 40227779T PT 04022777 T PT04022777 T PT 04022777T PT 1516628 E PT1516628 E PT 1516628E
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Chung C Hsu
Janet Yu-Feng Yang
Sylvia Sau-Yan Wu
Jeffrey L Cleland
Xanthe M Lam
David E Overcashier
Steven J Shire
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Description

DESCRIÇÃO
LACTOFERRINA
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido da Nova Zelândia com o n ° de série 518 121, depositado a 3 de Abril de 2002.
ANTECEDENTES A lactoferrina é uma glicoproteina de ligação de ferro 80kD presente na maioria dos fluidos exócrinos, incluindo lágrimas, bilis, muco brônquico, fluidos gastrintestinais, muco cérvico-vaginal, liquido seminal e leite. É um dos principais constituintes dos grânulos específicos secundários de circulação de neutrófilos poli-morfonucleares. A fonte mais rica de lactoferrina é o leite de mamíferos e o colostro. A lactoferrina circula numa concentração de 2 - 7 mg / ml. Foram postuladas múltiplas funções biológicas, incluindo a regulação do metabolismo do ferro, a função imunitária, e do desenvolvimento embrionário. A lactoferrina tem actividade antimicrobiana contra uma gama de organismos patogénicos, incluindo bactérias Gram positivas e Gram negativas, leveduras e fungos. O efeito antimicrobiano da lactoferrina é baseada na sua capacidade de se ligar ferro, que é essencial para o crescimento dos agentes patogénicos. A lactoferrina inibe também a replicação de vários vírus e aumenta a susceptibilidade de algumas bactérias aos antibióticos e lisozima, ligando-se a componente de lípido A de lipopolissacáridos das membranas das bactérias. A Patente EP 1 116 490 AI descreve a utilização de lactoferrina para melhorar a função hepática. 1 A patente dos EUA n° 5 932 259 descreve o uso de uma fracção de proteína básica isolada a partir do leite como um agente de fortalecimento dos ossos. 0 pedido US n° 2002 / 0004073 divulga suplementos alimentares para consumo humano, compreendendo colostro e lactoferrina para uso na inibição da infecção e aumento da reparação dos tecidos e sua cicatrização. O documento JP 2000281586 divulga a utilização de uma composição de ferro/lactoferrina para utilização no reforço do osso em que a composição compreende um complexo de ferro/ lactoferrina tendo pelo menos 3 átomos de ferro por molécula de lactoferrina.
Kanyshkova et al "Lactoferrin and its biological function"; Biochemistry 66 (1) 2001, pages 1-7 revela que a lactoferrina tem dois locais de ligação ao ferro.
De acordo com a presente invenção, é proporcionado um polipeptido lactoferrina para utilização no tratamento ou prevenção da osteoporose, em que o dito polipeptido é a lactoferrina, pelo menos, 65% pura, em peso a seco e em que o referido polipeptido de lactoferrina não contém mais do que dois iões de metal por cada molécula de lactoferrina.
Preferencialmente, o referido polipeptido de lactoferrina contém dois iões de metal por molécula.
Vantajosamente, o referido polipeptido de lactoferrina contém ferro, cobre, crómio, cobalto, manganês, zinco, ou de iões de magnésio. 2
Mais preferivelmente, o dito polipeptido lactoferrina contém iões de ferro.
Convenientemente, o dito polipeptido é a lactoferrina humana ou recombinante. 0 polipeptido lactoferrina é, de preferência, pelo menos 75%, mais preferencialmente pelo menos 85% e ainda mais preferencialmente pelo menos 95% puro. A invenção também proporciona uma composição compreendendo o referido polipeptido lactoferrina nutracéutico da invenção, em conjunto com uma composição farmacêutica compreendendo o dito polipeptido lactoferrina da invenção.
Vantajosamente, as composições da presente invenção compreendem ainda um outro agente de melhoramento do osso.
Convenientemente, o referido agente de reforço do osso é seleccionado a partir de cálcio, zinco, magnésio, vitamina C, vitamina D, vitamina E e vitamina K2.
RESUMO
Esta invenção relaciona-se com lactoferrina, um polipeptido que é capaz de estimular o crescimento do esqueleto e a inibição da reabsorção óssea.
Especificamente, a presente invenção oferece um polipeptido lactoferrina puro contendo não mais do que dois (isto é, 0, 1, ou, de preferência, 2) de iões de metal por molécula. Um polipeptido "puro" é um polipeptido livre de outras macro moléculas biológicas, e a pelo menos 65% (por exemplo, pelo menos 70, 75, 80, 85, 90, 95 ou 99%) puro por peso seco. A 3 pureza de um polipeptido pode ser medida por qualquer método padrão apropriado, por exemplo, por cromatografia em coluna, electroforese em gel de poliacrilamida, ou análise por HPLC. 0 polipeptido lactoferrina pode ser um polipeptido que ocorre naturalmente, um polipeptido recombinante, ou um polipeptido sintético. As variantes de um tipo selvagem de polipeptido lactoferrina (por exemplo, um fragmento do tipo selvagem polipeptido lactoferrina contendo, pelo menos, dois (por exemplo, 4, 6, 8, 10, 20, 50,100, 200, 300, 400, 500, 600, 700) aminoácidos, ou uma proteina recombinante contendo uma sequência de polipeptido lactoferrina) que mantêm a actividade biológica de um polipeptido do tipo selvagem lactoferrina estão dentro do âmbito da invenção. Um polipeptido lactoferrina da invenção pode ter uma origem mamifera, por exemplo, a partir do leite humano ou bovino. O ião de metal ligado ao polipeptido pode ser um ião de ferro (como em uma polipeptido lactoferrina que ocorre naturalmente) , um ião de cobre, um ião de crómio, um ião de cobalto, ião de manganês, ião de zinco, ou um ião de magnésio. O polipeptido lactoferrina da invenção pode ser utilizado para estimular o crescimento do esqueleto (por exemplo, através da promoção da proliferação dos osteoblastos e condrócitos) e inibir a reabsorção do osso (por exemplo, inibir o desenvolvimento de osteoclastos). Uma preparação de um polipeptido da lactoferrina do invento (por exemplo, a lactoferrina, isolado a partir de leite de bovino) pode conter polipeptidos de uma única espécie, por exemplo, cada uma das moléculas duas ligações de iões de ferro. Ele também pode conter polipeptidos de espécies diferentes, por exemplo, algumas moléculas de ligação não iónica e outras cada uma com ligação a um ou dois iões; algumas moléculas de cada ligação de um ião de ferro e outras ligadas a iões de cobre, algumas 4 moléculas de cada são um polipeptido de lactoferrina activo biológico (de comprimento completo, ou mais curto do que o comprimento completo) que contém 0, 1, ou 2, iões de metal e outros, cada um sendo um fragmento (igual ou diferente) do polipeptido, ou todas as moléculas de cada um sendo um fragmento (iguais ou diferentes) de um completo de comprimento polipeptido lactoferrina que contém 0, 1 ou 2 iões de metal. Por exemplo, uma mistura de polipeptidos de lactoferrina completos e vários fragmentos de polipeptidos lactoferrina de comprimento total podem ser preparados a partir de um hidrolisado, por exemplo, uma digestão parcial tal como uma proteinase digerida, polipeptido lactoferrinada de corpo inteiro. Caso contrário, pode ser obtido através da mistura de polipeptidos lactoferrina de comprimento total com vários fragmentos de polipeptidos lactoferrina de comprimento completo por exemplo, fragmentos sintéticos). Uma mistura de vários fragmentos de polipeptidos lactoferrina de comprimento total, por outro lado, podem ser preparados, por exemplo, por digestão completa (isto é, não permanecem polipeptidos completos após digestão) de polipeptidos lactoferrina de comprimento total, ou por fragmentos mistura de diferentes fragmentos de polipeptidos lactoferrina. A invenção apresenta ainda uma composição nutricional, que pode ser leite, um sumo, um refrigerante, uma bar energética, ou um suplemento dietético. A composição contém um polipeptido de lactoferrina nutracêutico da invenção ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido numa quantidade superior à quantidade que ocorre naturalmente. A lactoferrina revelou estimular a proliferação de osteoblastos e condrócitos e inibir o desenvolvimento de osteoclastos. Assim, uma composição de nutracêuticos da presente invenção é útil para a prevenção e tratamento de doenças ósseas tais como a osteoporose e artrite ou osteoartrite. A composição 5 pode ainda incluir nutracêutico numa quantidade adequada de um outro agente para aumento do osso, tal como cálcio, zinco, magnésio, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K2, ou uma mistura destes.
Além disso, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica que contém um polipeptido lactoferrina do invento ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido e um transportador farmacologicamente aceitável. Opcionalmente, a composição farmacêutica também inclui um outro agente de reforço do osso. A invenção também engloba o uso de um polipeptido lactoferrina ou uma mistura do polipeptido e fragmentos do polipeptido descrito acima para o fabrico de um medicamento para a prevenção e tratamento de doenças ósseas. A presente invenção proporciona um método de prevenção e tratamento de doenças relacionadas com os ossos (por exemplo, estimulando o crescimento do esqueleto e inibição da reabsorção óssea). 0 método inclui a administração a um sujeito com essa necessidade, de uma quantidade eficaz de um polipeptido lactoferrina do invento ou de uma mistura de polipeptido e fragmentos de polipeptido. 0 método pode ainda incluir concorrentemente a administração a um sujeito de uma quantidade eficaz de um outro agente de aumento do osso.
Os pormenores de uma ou mais formas de realização da invenção são apresentadas na descrição que a acompanha. Outras caracteristicas, objectos e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada, e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA 6 A presente invenção baseia-se na descoberta inesperada de que a lactoferrina estimula a proliferação dos osteoblastos e condrócitos e inibe o desenvolvimento de osteoclastos. Assim, é útil para a prevenção e tratamento de doenças ósseas. 0 polipeptido lactoferrina da invenção é um polipeptido puro contendo não mais do que dois iões de metal por molécula. Praticamente, a medição da relação do ião / lactoferrina para uma preparação de lactoferrina pode ser no intervalo entre 0 2,5. Ele pode ser isolado de uma fonte natural (por exemplo, leite de mamífero), ou produzido utilizando técnicas de engenharia genética ou técnicas de síntese química bem conhecidas na técnica. 0 seguinte é um procedimento exemplar para o isolamento de lactoferrina a partir de leite bovino:
Leite fresco desnatado em pó (7 L, pH 6,5) é passado através de uma coluna de 300 ml de S-Sepharose Fast Flow equilibrada em água Milli Q, a uma taxa de fluxo de 5 ml / min e a 4 ° C. A proteína não ligada é lavada com 2,5 volumes de cama de água e diluiu-se a proteína ligada por etapas com, aproximadamente, 2,5 volumes de cama cada de 0,1 M, 0,35 M e cloreto de sódio 1,0 M.A lactoferrina eluindo como uma banda discreta de-rosa em 1 M de cloreto de sódio são recolhidos como uma única fracção e dialisada contra água Milli Q seguido por congelação seca. O pó liofilizado é dissolvido em tampão de fosfato de sódio 25 mM, pH 6,5 e submetido a recromatografia com S-Sepharose Fast Flow com um gradiente de cloreto de sódio a 1 M no tampão anterior e com um caudal de 3 mL / min. As fracções contendo lactoferrina de pureza suficiente como determinado por electroforese em gel e HPLC de fase reversa são combinadas, dialisadas e liofilizadas. A purificação final de lactoferrina é realizada por filtração em gel em Sephacryl 300 de potássio em 80 mM de fosfato, pH 8,6, contendo cloreto de potássio 0,15 M. As fracções 7 seleccionadas são combinadas, dialisadas contra água Milli-Q e liofilizada. A pureza desta preparação é maior do que 95%, tal como indicado por análise de HPLC e por os valores da razão espectrais (280 nm/465 nm) de ~19 ou menos para a forma de ferro-saturada de lactoferrina. A saturação de ferro é obtida pela adição de um excesso molar de 2: 1 de nitrilotriacetato férrico 5mM (Foley e Bates (1987) Analytical Biochemistry 162, 296-300) a uma solução de 1% da lactoferrina purificada em Tris 50 mM, pH 7,8 contendo 10 mM de bicarbonato de sódio. O excesso de nitrilotriacetato férrico é removido por diálise contra 100 volumes de água Milli Q (renovada duas vezes) para um total de 20 horas a 4 ° C. O ferro carregado (holo-) lactoferrina é então liofilizada.
Destituído de ferro (apo-) lactoferrina é preparado por diálise de uma solução de 1% da amostra lactoferrina altamente purificada em água contra 30 volumes de 0,1 M de ácido cítrico, pH 2,3, contendo 500 mg / L de EDTA dissódico, durante 30 h a 4 ° C (Massons and Heremans (1966) Protides of the Biological fluids 14, 115-124) .Os citratos e EDTA são então removidos por diálise contra 30 volumes de água Milli Q (uma vez renovado) e a solução incolor resultante liofilizada. O polipeptido lactoferrina da invenção pode conter um ião de ferro (como na ocorrência natural do polipeptido lactoferrina) ou um ião de metal não de ferro (por exemplo, um ião de cobre, um ião de crómio, um ião de cobalto, ião de manganês, ião de zinco, ou um ião de magnésio).Por exemplo, a lactoferrina isolada a partir do leite bovino pode ser empobrecido em ferro e, em seguida, carregado com um outro tipo de ião metálico. Por exemplo, o carregamento de cobre pode ser conseguido de acordo com o mesmo método para carregamento de ferro acima descrito. Para carregar a lactoferrina com outros iões de metal, o método de Ainscough, et al. ((1979) Inorgânica Chimica Acta 33, 149-153) podem ser usados.
Na preparação de um polipeptido da lactoferrina do invento, os polipeptidos podem ser de uma única espécie ou de espécies diferentes. Por exemplo, os polipeptidos podem cada um conter um número diferente de iões de ferro ou de diferentes espécies de iões de metal, ou os comprimentos dos polipeptidos podem variar, por exemplo, alguns são polipeptidos de comprimento total e alguns são fragmentos e os fragmentos podem cada um representar uma técnica especifica de um polipeptido de corpo inteiro. Uma tal preparação pode ser obtida a partir de uma fonte natural ou por mistura de diferentes espécies de polipeptido lactoferrina. Por exemplo, uma mistura de polipeptidos lactoferrina de diferentes comprimentos podem ser preparados por digestão de proteinase (completa ou parcial) de polipeptidos de comprimento total lactoferrina. 0 grau de digestão pode ser controlado de acordo com métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, através da manipulação da quantidade de proteinase ou do tempo de incubação. A digestão completa produz uma mistura de fragmentos de lactoferrina de vários comprimentos totais de polipeptidos; uma digestão parcial produz uma mistura de polipeptidos lactoferrina de comprimento total e vários fragmentos. 0 polipeptido lactoferrina ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido acima descrito é usado para preparar uma composição de nutracêuticos deste invento para a prevenção e tratamento de doenças relacionadas com os ossos. Exemplos de tais perturbações incluem, mas não estão 9 limitadas a, osteoporose, osteoartrite ou artrite reumatóide, osteodistrofia hepática, osteomalacia, raquitismo, osteite fibrosa quística, osteodistrofia renal, osteosclerose, osteopenia, fibrogénese-imperfeita ossium, hiperparatirodismosecundário, hipoparatiroidismo, hiperparatiroidismo, doença crónica, a sarcoidose, a osteoporose induzida por glucocorticóides renal, hipercalcemia idiopática, doença de Paget, e osteogénese imperfeita. A composição nutracêutico pode ser um suplemento dietético (por exemplo, uma cápsula, um mini-saco, ou um comprimido), ou de um produto alimentar (por exemplo, leite, sumo, bebida macia, um saco de chá de ervas, ou produtos de confeitaria). A composição também pode incluir outros nutrientes, tais como uma proteína, um hidrato de carbono, vitaminas, minerais ou aminoácidos. A composição pode ser numa forma adequada para uso oral, tal como um comprimido, uma cápsula dura ou mole, uma suspensão aquosa ou de óleo, ou um xarope, ou numa forma adequada para utilização parentérica, tais como solução de propilenoglicol não aquosa, ou uma solução aquosa tamponada. A quantidade do ingrediente activo na composição nutracêutico depende, em grande medida, da necessidade especifica de um sujeito. A quantidade também varia, tal como reconhecido pelos peritos na técnica, dependendo da via de administração, e possível co-utilização de outros agentes de aumento do osso.
Ainda de acordo com o objectivo da presente invenção é uma composição farmacêutica que contém uma quantidade eficaz de um polipeptido de lactoferrina ou uma mistura do polipeptido e fragmentos do polipeptido acima descrito, e um veículo farmacologicamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser utilizada para prevenir e tratar perturbações relacionadas com os ossos descritos acima. A composição farmacêutica pode ainda incluir uma quantidade eficaz de um 10 transportador outro agente de aumento do osso. 0 farmacologicamente aceitável inclui, um meio solvente de dispersão, um revestimento, um agente antibacteriano e antifúngico e um agente isotónico e retardante da absorção. Uma "quantidade eficaz" é o montante necessário para conferir efeito terapêutico. A inter-relação das dosagens para animais e seres humanos (baseada em miligramas por metro quadrado de superfície corporal) é descrita por Freireich et al. (1966) Câncer Chemother. Rep. 50: 219. A área de superfície corporal pode ser aproximadamente determinada a partir da altura e do peso do sujeito. Veja, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, New York, 1970, 537. As doses eficazes também variam, tal como reconhecido pelos peritos na técnica, dependendo da via de administração, utilização de excipiente, e semelhantes. O polipeptido lactoferrina da invenção ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido podem ser formulados em formas farmacêuticas para diferentes vias de administração utilizando métodos convencionais. Por exemplo, pode ser formulado numa cápsula, um selo de gel, ou um comprimido para administração oral. As cápsulas podem conter materiais farmacologicamente aceitáveis convencionais, tais como gelatina ou celulose. Os comprimidos podem ser formulados de acordo com procedimentos convencionais através da compressão de misturas de polipeptido lactoferrina ou uma mistura de fragmentos de polipeptido e o polipeptido com um veículo sólido e um lubrificante. Exemplos de transportadores sólidos incluem amido e açúcar de bentonita. O polipeptido lactoferrina ou de uma mistura de polipeptido e fragmentos de polipeptido podem também ser administrados numa forma de um comprimido de casca dura ou uma cápsula que contém um agente ligante, por exemplo, lactose ou manitol, um agente de enchimento convencional, e um agente de formação de 11 comprimidos. Uma composição farmacêutica pode ser administrada por via parentérica. Exemplos de formas de dosagem parentérica incluem soluções aquosas, solução salina isotónica ou de glicose a 5% do agente activo, ou outros bem conhecidos como excipiente farmacologicamente aceitáveis. As ciclodextrinas, ou outros agentes solubilizantes conhecidos para os que estão familiarizados com a técnica, podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para a distribuição do agente terapêutico. A eficácia de uma composição da presente invenção pode ser avaliada tanto in vitro como in vivo. Ver, por exemplo, os exemplos abaixo. Resumidamente, a composição pode ser testada quanto à sua capacidade de promover a proliferação de osteoblastos e condrócitos in vitro. Para estudos in vivo, a composição pode ser injectada em um animal (por exemplo, um rato) e os seus efeitos nos tecidos ósseos são então avaliados.Com base nos resultados, pode ser determinada uma gama de dosagem e via de administração apropriadas.
Os exemplos específicos indicados são para ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitativos do restante da revelação de qualquer forma que seja. Sem mais elaboração, acredita-se que um perito na técnica pode, com base na descrição aqui apresentada, utilizar a presente invenção na sua máxima extensão. A lactoferrina favorece a proliferação de osteoblastos primários de rato.
Os osteoblastos foram isolados por digestão com colagenase de fetal de rato calvária de 20 dias, como descrito previamente por Lowe e co-colaboradores (Lowe, et al. (1991) Journal of Bone Mineral Research e 6, 1277-1283). Calvariae foram dissecadas de forma asséptica, e os ossos frontal e parietal foram despojados de seu periósteo. Só foram recolhidas as 12 porções centrais dos ossos, livres do tecido de sutura,Os calvários foram tratados duas vezes com fosfato salina tamponada (PBS) contendo EDTA a 3 mM (pH 7,4) durante 15 minutos a 37 0 C num banho de água com agitação. Após lavagem uma vez com PBS, os calvários foram tratados duas vezes com 3 ml de 1 mg / ml de colagenase durante 7 minutos a 37 ° C. Após descartar os sobrenadantes das digestões com I e II, os calvários foram tratados ainda duas vezes com 3 ml de 2 mg / ml de colagenase (30 min, 37 ° C) . Os sobrenadantes das digestões III e IV foram reunidos, centrifugados e as células foram lavadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DME) com 10% de soro fetal de vitelo (FCS), suspenso em DME/10% de FCS e colocadas em frascos de 75 cm3. As células foram incubadas em 5% de C02 e 95% de ar a 37 0 C. A confluência foi atingida em 5-6 dias, altura em que as células foram subcultivadas. Após tripsinização utilizando tripsina-EDTA (0,05% / 0,53 mm), as células foram lavadas em meio essencial minimo (MEM) , com 5% de FCS e ressuspensas em meio fresco e, em seguida semeadas a 5 x 104 células / ml em 24 - placas de poços (0,5 ml de suspensão de células por poço, ou seja, 1,4 x 104 células/cm2) . O carácter dos osteoblastos destas células foi estabelecido pela demonstração de níveis elevados de actividade e da produção de osteocalcina acalinefosfatase [como descrito por Groot et al. (1985) Cell Biol Int. Res. 9, 528], e uma resposta da adenilato ciclase sensível à hormona paratiróide e prostaglandinas [como descrito por Hermann-Erlee, et al. (1986) Nona Conferência Internacional de cálcio regulação das hormonas e do metabolismo ósseo, p 409].
Estudos de proliferação (contagem de células e incorporação de timidina) foram realizadas tanto em populações de células em crescimento activo e em crescimento não activo. Para produzir as células em crescimento activo, subpopulações confluentes (24 h após a subcultura) foram colocadas em MEM 13 fresco contendo FCS a 1% e uma amostra de lactoferrina. Para produzir as células de crescimento não activo, subpopulações confluentes foram colocadas em meio isento de soro com 0,1% de albumina de soro bovino mais uma amostra lactoferrina. Os números de células foram analisados a 6, 24 e 48 horas após a adição das amostras de lactoferrina (isto é, purificada lactoferrina de holo-e apo-lactoferrina), preparado como descrito acima. Os números de células foram determinados após as células dos poços de retirar por exposição a tripsina / EDTA (0.05% / 0,53 mM) durante cerca de 5 minutos a 37 ° C. A contagem foi efectuada numa câmara de hemocitómetro.[3H]— timidina em graving activamente crescente e não activamente células foi avaliada por pulsamento das células com [3H]— timidina (1 mCi / poço), duas horas antes do fim da incubação. A experiência foi terminada com 6, 24 ou 48 horas por lavagem das células em meio MEM contendo timidina frio seguido pela adição de ácido tricloroacético 10%. O precipitado foi lavado duas vezes com etanol: éter (3:1), e as WDLS desidratado, à temperatura ambiente. O resíduo foi dissolvido de novo em 2 M de KOH, a 55 ° C durante 30 min, neutralizada com HC1 1 M, e uma alíquota contadas relativamente à radioactividade. Para ambas as contagens de células e incorporação de timidina, cada experiência em cada ponto de tempo foi realizada, pelo menos, quatro vezes, utilizando diferentes grupos experimentais, consistindo em pelo menos seis poços. A resposta mitogénica da amostra lactoferrina purificada foi encontrada como sendo muito potente, tal como mostrado por uma taxa significativamente aumentada de proliferação de células de osteoblastos (por exemplo, aumento da incorporação de timidina no ADN das células em crescimento) . A resposta osteogénica potente observada acima, foi comparada com a do factor de crescimento do tipo insulina 1 (IGF-1), um 14 mitogénio de osteoblastos bem reconhecida. A IGF-1 demonstrou um efeito máximo de 1,25 vezes a controlo no mesmo sistema de cultura de células de osteoblastos, enquanto que o efeito da lactoferrina era 2,26 vezes maior do que o controlo para a dose mais elevada testada (10 mg / ml). A lactoferrina favorece a proliferação de condrócitos
Os condrócitos foram isolados por remoção de cartilagem (fatias completa profundidade) a partir das superfícies tibial e femoral de ovinos em condições assépticas. As fatias foram colocadas em meios Dulbecco Modified Eagles (DME) contendo 5% de SFB (v / v) e antibióticos (penicilina 50 g / 1, estreptomicina 50 g / L e neomicina 100 g / L) e cortadas muito finas com um bisturi. Os tecidos foram removidos e incubados a 37 0 C, em primeiro lugar, com pronase (0,8% w / v, durante 90 minutos) seguido de colagenase (0,1% w / v, durante 18 horas), para completar a digestão. As células foram isoladas a partir da digestão por meio de centrifugação (10 minutos a 1300 rpm), ressuspenderam-se em DME / FBS a 5%, passados através de um crivo de malha de nylon com 90 Fm tamanho dos poros para remover quaisquer fragmentos digeridos, e recentrifugado. As células foram então lavadas e res-suspensas duas vezes no mesmo meio, semeadas em frascos de 75 cm2 contendo DME/10% de FBS, e incubou-se em 5% de C02/95% de ar a 37 ° C. A confluência foi alcançada em 7 dias, altura em que as células foram subcultivadas. Após tripsinização utilizando tripsina-EDTA (0,05% / 0,53 mm), as células foram lavadas em DME / FBS a 5% e novamente suspensas em meio fresco, e depois semeadas em placas de 24 poços (5 x 104 células / mL, 0,5 mL / poço) . A medição da incorporação de timidina foi realizada em populações de células de crescimento-presas como para as culturas de células osteoblastos descritos acima. A lactoferrina revelou 15 estimular a proliferação de condrócitos em concentrações acima de 0,1 mg / ml. A lactoferrina favorece a proliferação dos osteoblastos em cultura de órgãos A cultura neonatal de órgãos do rato foi previamente descrita (Cornish, et al. (1998) Am J Physiol 274, E827-E833) . Resumidamente, os ratos com dois dias de idade neonatal foram injectados por via subcutânea com 45Ca marcada radioactivamente. Três dias mais tarde, o calvarias foram excisadas e colocadas em grelhas de malha em placas de Petri contendo 0,1% de albumina / Média 199 de soro de bovino. A lactoferrina foi adicionada, e as calvárias foram incubadas durante 48 horas. Quatro horas antes do final do periodo de incubação, a [3H]-timidina foi adicionada. A experiência foi encerrada, e a libertação de 45Ca e a incorporação de timidina foram medidas. A lactoferrina revelou estimular a sintese de ADN, que reflecte a proliferação das células da linhagem dos osteoblastos.
Sinais de Lactoferrina via da MAP quiinase em osteoblastos A metodologia foi descrita anteriormente (Grey, et al. (2001) Endocrinology 142,1098-1106) .Especificamente, os osteoblastos primários de rato foram preparados como descrito acima semeadas em placas de cultura de tecidos de 6 poços a uma densidade inicial de 5 x 104 células / ml em MEM 5% de FCS, e cultivadas até 80-90% de confluência. Após a privação de soro durante a noite, as células foram tratadas à temperatura ambiente com lactoferrina em MEM/0.1% de BSA. Nas experiências concebidas para determinar o efeito de inibidores da transdução de sinal em lactoferrina induzida p42/44 MAP fosforilação quinase, as células foram pre- 16 tratadas com o inibidor, durante 30 min antes da adição de lactoferrina. Após o tratamento durante o período de tempo indicado, o tratamento médio foi aspirado, as células foram lavadas em PBS gelado e depois raspadas em tampão de lise HNTG gelado (HEPES 50 mM, pH 7.5,150 mM de NaCl, 1% Triton, 10% de glicerol, 1,5 mM de MgC12, 1 mM de EDTA) , contendo um cocktail de inibidores de protease e fosfatase (PMSF 1 mM, 1 mg / ml peptatin, 10 mg / ml de leupeptina, 10 mg / ml de aprotinina, 1 nM de vanadato de sódio, 500 mM NaF).Os lisados foram brevemente sujeitos a vórtice, centrifugados a 13 000 rpm a 4 ° C, e depois armazenados a 70 ° C até serem analisados. O teor de proteínas dos lisados das células foi medido utilizando o ensaio de proteína DC (Bio-Rad, Hercules, CA) . Quantidades iguais de todo o lisado celular (30-50 mg) foram submetidas a 8% de SDS-PAGE, transferidos para
membranas de nitrocelulose, imunotransferidas e durante a noite a 4 ° C com um anticorpo anti-fosfo-p42/44 MAP quinase (1:1000) . Como um controlo para a carga de proteína, os mesmos filtros foram limpos e perfurados de novo com um anticorpo contra o total de p42/44 MAP quinase (1:400).A incubação com o anticorpo secundário conjugado com HRP foi durante lha temperatura ambiente e as membranas foram analisadas por ECL. Os testes de inoculação foram repetidos pelo menos três vezes. A lactoferrina revelou induzir a fosforilação da quinase MAP em osteoblastos P42/P44 numa dose e tempo de modo dependente a concentrações de 1-100 mg / ml. A lactoferrina estimula o crescimento do osso, in vivo O modelo de rato utilizado nestes estudos foram descritas previamente (Cornish, et al.(1993) Endocrinology 132, 1359- 1366). Injecções (0 mg, 0,04 mg, 0,4 mg e 4 mg) de 17 lactoferrina foram administradas diariamente, durante 5 dias, e os animais foram sacrificados uma semana mais tarde. A formação óssea foi determinada pela marcação fluorescente de osso recém-formado. Os índices de reabsorção de osso e de massa óssea foram determinados por microscopia de luz convencional assistido por um software de análise de imagem. A injecção local de lactoferrina em ratos adultos resultou em aumento do crescimento ósseo da calote craniana, com aumentos significativos na área de osso depois de apenas cinco injeções, e os animais foram sacrificados uma semana mais tarde. A formação óssea foi determinada pela marcação fluorescente de osso recém-formado.
Aplicação 1
Conjunto de iogurtes entre 14 e 17% de sólidos, com ou sem adição de frutos, pode ser preparado como se segue:
Meio de calor de leite desnatado em pó (entre 109-152 g) e ALACO estabilizador (100 g) , são reconstituídos com aproximadamente 880 ml de água a 50 C. Gordura anidra do leite (20 g) é então adicionada e misturada durante 30 min. A mistura é então aquecida a 60 ° C, homogeneizada a 200 bar, e em seguida pasteurizou-se a 90 ° C. Após arrefecimento a uma temperatura entre 40-42 ° C, a mistura de partida e a preparação da proteína liofilizada descrita acima (até 50 mg de lactoferrina a 95% de pureza, ou uma quantidade equivalente de uma fonte não tão altamente purificada) é adicionada. Se desejar, frutas frescas podem também ser adicionados neste ponto. A mistura é então introduzida em recipientes, incubada a 40 ° C até um pH 4,2 - 4,4 ser alcançado, e em seguida arrefecida num refrigerador de explosão. 18
Um método alternativo para a preparação do mesmo conjunto de iogurtes é por mistura seca da quantidade indicada de lactoferrina ou a quantidade indicada como uma taxa de dosagem, nos sólidos de leite seco, antes da sua utilização na formulação de iogurte.
Aplicação 2
As misturas secas de leite em pó gordo ou leite desnatado ou com hidróxido de cálcio e as preparações de lactoferrina congelada a seco podem fornecer formulações à base de leite ou de composições que podem ser utilizadas tanto como alimentos funcionais ou como ingredientes funcionais de alimentos. Tais composições podem ser usadas como leites reconstituídos, ingredientes de leite em pó, sobremesas lácteas, alimentos funcionais, queijos, manteiga ou bebidas e nutracêuticos ou suplementos dietéticos. Misturando os ingredientes secos em proporções de leite em pó: cálcio: agente lactoferrina activa entre 90:9.5:0.5 e 94:5.95:0.0001 fornecendo composições adequadas para tais usos.
Aplicação 3
As composições de misturas de leite em pó, o cálcio, e o ingrediente rico lactoferrina podem ser usados como alimentos de saúde do osso, os ingredientes funcionais alimentares de saúde do osso, ou como um ingrediente alimentar para o fornecimento de nutrientes a saúde dos ossos em uma gama de alimentos saudáveis.
Para estas composições, as concentrações de cálcio e de proteína das composições têm de ser ajustadas para os limites nutricionais requeridos admissíveis. Ingredientes comercialmente disponíveis como leite em pó normalmente 19 contêm entre 300 e 900 mg de cálcio por 100 g de pó, dependendo das suas fontes. Uma fonte de cálcio pode ser adicionada ao pó para aumentar o teor de cálcio de até 3% em peso de ingrediente de leite em pó, como uma mistura. O nivel do ingrediente de leite disponível comercialmente ou proteína à base de lacticínios e os pós de proteína variam, dependendo do tipo do ingrediente, o método do seu fabrico, e a sua utilização pretendida. O ingrediente de leite em pó normalmente contém entre 12% e 92% de proteína. Os exemplos que estão disponíveis comercialmente são o desnatado e leite em pó inteiro, caseínas de grau alimentar, caseinatos, concentrado de proteína de leite em pó, seca por pulverização ou pó ultrafiltrado microfiltrado retido, e isolar a proteína do produtos de leite. A preparação lactoferrina rica pode ser incorporada numa mistura de proteínas e de cálcio para dar leite em pó nutricionais que podem ser usados como ingredientes em produtos alimentares e bebidas saudáveis. Essas misturas fornecem os ingredientes adequados para utilização na preparação de iogurtes e bebidas de iogurte, bebidas ácidas, misturas de ingredientes de leite em pó, produtos líquidos lácteos pasteurizados, produtos lácteos, produtos de leite UHT cultivados, bebidas lácteas acidificadas, os produtos de combinação de leite e à base de cereais maltados, leites, leite e combinação de produtos de soja. Para tais utilizações, a mistura pode ter uma composição em que o teor de cálcio situa-se entre 0,001% e 3,5% (w / w), a composição de proteína é de entre 2% e 92%, e de lactoferrina como o agente de proliferação dos osteoblastos é adicionado a níveis entre 0.000001% e 5,5%.
OUTRAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
Todas as características descritas na presente memória descritiva podem ser combinados em qualquer combinação. Cada 20 característica divulgada nesta especificação, pode ser substituída por uma característica alternativa servindo a mesma o propósito equivalente ou similar. Assim, a menos que expressamente indicado em contrário, cada característica é divulgada apenas um exemplo de uma série genérica de características equivalentes ou semelhantes. 21

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição que consiste essencialmente de polipeptido lactoferrina para utilização no tratamento ou prevenção da osteoporose, em que o referido polipeptido é a lactoferrina, pelo menos, 65% pura, em peso a seco e em que o referido polipeptido lactoferrina não contém mais do que dois iões de metal por molécula de lactoferrina.
  2. 2. A composição da reivindicação 1, em que o referido polipeptido lactoferrina contém dois iões de ferro por molécula.
  3. 3. A composição da reivindicação 2, em que a referida polipeptido lactoferrina contém ferro, cobre, crómio, os iões de cobalto, manqanês, zinco ou magnésio.
  4. 4. A composição da reivindicação 3, em que a referida composição contém iões de ferro.
  5. 5. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o dito polipeptido é a lactoferrina humana.
  6. 6. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o dito polipeptido é a lactoferrina recombinante.
  7. 7. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição compreende pelo menos 75% polipeptido lactoferrina.
  8. 8. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a referida composição é de pelo menos 85% polipeptido lactoferrina . 1
  9. 9. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, em que a referida composição é de pelo menos 95% de polipeptido lactoferrina.
  10. 10. Uma composição compreendendo o referido polipeptido lactoferrina de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a referida composição é nutracêutica.
  11. 11. Uma composição compreendendo o referido polipeptido lactoferrina de qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a referida composição é farmacêutica.
  12. 12. Uma composição de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que a referida composição compreende ainda um outro agente de melhoramento do osso.
  13. 13. A composição de acordo com a reivindicação 12, em que o referido agente de intensificação de osso é seleccionado de entre o cálcio, zinco, magnésio, vitamina C, vitamina D, vitamina E e vitamina K2. 2
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Families Citing this family (337)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
CN102416176A (zh) * 1995-07-27 2012-04-18 基因技术股份有限公司 稳定等渗的冻干蛋白质制剂
GB9610992D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
EP0852951A1 (de) * 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
CA2292730C (en) * 1997-06-13 2008-09-16 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
JP3643034B2 (ja) * 1998-03-26 2005-04-27 シェーリング コーポレイション ＰＥＧ−インターフェロンα結合体の保護のための処方物
EP2311436A1 (en) 1998-04-27 2011-04-20 Altus Pharmaceuticals Inc. Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them
KR100960211B1 (ko) * 1998-05-06 2010-05-27 제넨테크, 인크. 이온 교환 크로마토그래피에 의한 단백질 정제 방법
US20030166525A1 (en) 1998-07-23 2003-09-04 Hoffmann James Arthur FSH Formulation
CN1053590C (zh) * 1998-10-19 2000-06-21 卫生部长春生物制品研究所 冻干甲型肝炎减毒活疫苗及其保护剂
HU228582B1 (en) 1998-10-23 2013-04-29 Kirin Amgen Inc Dimeric thrombopoietin peptide mimetics binding to mp1 receptor and having thrombopoietic activity
JP2002543044A (ja) 1999-03-01 2002-12-17 ジェネンテック・インコーポレーテッド 癌の治療及び診断のための抗体
US6914128B1 (en) 1999-03-25 2005-07-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing
JP4557098B2 (ja) * 1999-03-31 2010-10-06 味の素株式会社 安定な６−アミジノ−２−ナフチル４−グアニジノベンゾエート酸付加塩製剤ならびにその製造方法
JP4635340B2 (ja) * 1999-05-31 2011-02-23 三菱化学株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
JP2003501479A (ja) * 1999-06-12 2003-01-14 ビトプ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 薬 剤
EP2283866B1 (en) 1999-06-25 2015-02-25 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-erbb antibody-maytansinoid conjugates
PT1189641E (pt) 1999-06-25 2009-11-04 Genentech Inc Anticorpos anti-erbb2 humanizados e tratamento com anticorpos anti-erbb2
EP1064934A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition
IL148114A0 (en) 1999-08-27 2002-09-12 Genentech Inc DOSAGES FOR TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
CN1245216C (zh) * 1999-10-04 2006-03-15 希龙公司 稳定化的含多肽的液体药物组合物
EP1233784B1 (en) * 1999-12-02 2008-07-09 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization
CN1286969C (zh) 1999-12-14 2006-11-29 热生物之星公司 多肽和抗原的稳定稀释剂
GB9930882D0 (en) * 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
CN102698265A (zh) 2000-05-19 2012-10-03 杰南技术公司 用于提高对ErbB 拮抗剂癌症治疗的有效应答可能性的基因检测试验
WO2001097858A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
ES2477996T3 (es) 2000-08-11 2014-07-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparaciones estabilizadas que contienen un anticuerpo
CN1592645A (zh) 2000-09-18 2005-03-09 拜奥根Idec公司 使用b细胞耗尽/免疫调节抗体组合治疗自身免疫病的联合疗法
EP2116265B1 (en) 2000-10-12 2020-12-23 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US8703126B2 (en) 2000-10-12 2014-04-22 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
CN1501928A (zh) 2000-11-02 2004-06-02 斯隆-凯特林癌症研究所 结合hsp90的小分子组合物
JP2005503999A (ja) 2001-01-31 2005-02-10 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 腫瘍性疾患の治療のためのｃｄ２３拮抗剤の使用
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
AU2002243718B2 (en) 2001-01-31 2007-12-06 Biogen Idec Inc. Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
EP1404871A4 (en) 2001-05-23 2006-10-04 Sloan Kettering Inst Cancer METHOD OF TREATING CANCERS ASSOCIATED WITH LEVELS OF HER-2 STUDENTS
GB0113179D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
CA2385745C (en) 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
DE10133394A1 (de) * 2001-07-13 2003-01-30 Merck Patent Gmbh Flüssige Formulierung enthaltend Cetuximab
DE60235013D1 (de) * 2001-07-25 2010-02-25 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
NZ532896A (en) * 2001-11-08 2007-08-31 Pdl Biopharma Inc Stable liquid pharmaceutical formulation of IGG antibodies including daclizumab and fontolizumab
CN100415769C (zh) * 2002-02-07 2008-09-03 中国科学院过程工程研究所 寡聚或多聚亚基蛋白质分离纯化的方法
WO2003068259A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody-containing solution pharmaceuticals
DE10211227A1 (de) * 2002-03-13 2003-10-02 Aventis Behring Gmbh Verfahren zur Rekonstitution von Iyophilisierten Proteinen
US7435797B2 (en) 2002-04-10 2008-10-14 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
JP2005532395A (ja) * 2002-07-02 2005-10-27 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な安定処方
CN101711866A (zh) 2002-07-15 2010-05-26 健泰科生物技术公司 鉴定对用抗ErbB2抗体处理响应的肿瘤的方法
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
ES2527616T3 (es) 2002-09-11 2015-01-27 Genentech, Inc. Purificación de anticuerpos anti-HER2
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
MXPA05008409A (es) * 2003-02-10 2005-10-05 Elan Pharm Inc Formulacion de inmunoglobulina y metodo para la preparacion de la misma.
US20050142139A1 (en) * 2003-03-21 2005-06-30 Norbert Schulke CD4-IgG2 formulations
MXPA05010635A (es) 2003-04-02 2005-12-12 Ares Trading Sa Formulaciones farmaceuticas liquidas de hormona estimulante de foliculos y hormona luteinizante junto con un surfactante no ionico.
WO2004091658A1 (en) 2003-04-04 2004-10-28 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
AU2012200957B2 (en) * 2003-04-04 2014-10-23 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
UA91961C2 (ru) 2003-04-09 2010-09-27 Дженентек, Инк. Лечение аутоимунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа
FR2853551B1 (fr) 2003-04-09 2006-08-04 Lab Francais Du Fractionnement Formulation stabilisante pour compositions d'immunoglobulines g sous forme liquide et sous forme lyophilisee
EA009285B1 (ru) 2003-05-14 2007-12-28 Иммуноджен, Инк. Композиция конъюгированного лекарственного средства
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
UA101945C2 (uk) 2003-05-30 2013-05-27 Дженентек, Инк. Лікування злоякісного новоутворення за допомогою бевацизумабу
CA2526402A1 (en) 2003-06-05 2005-01-20 Genentech, Inc. Blys antagonists and uses thereof
ES2414705T3 (es) 2003-06-20 2013-07-22 Ares Trading S.A. Formulaciones liofilizadas de FSH/LH
WO2005012347A2 (en) 2003-08-05 2005-02-10 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US7459021B2 (en) 2003-09-03 2008-12-02 Shmuel Bukshpan Methods and apparatus for rapid crystallization of biomolecules
US8277810B2 (en) 2003-11-04 2012-10-02 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Antagonist anti-CD40 antibodies
EA202091901A1 (ru) 2003-11-05 2020-11-24 Роше Гликарт Аг АНТИТЕЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПОВЫШЕННОЙ АФФИННОСТЬЮ К СВЯЗЫВАНИЮ С Fc-РЕЦЕПТОРОМ И ЭФФЕКТОРНОЙ ФУНКЦИЕЙ
DE10355251A1 (de) * 2003-11-26 2005-06-23 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor
WO2005072772A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
WO2005089503A2 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Cd4-igg2 formulations
US7319032B2 (en) 2004-04-22 2008-01-15 Medtox Non-sugar sweeteners for use in test devices
US7611709B2 (en) 2004-05-10 2009-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg 1,4 O-linked saccharose derivatives for stabilization of antibodies or antibody derivatives
DE102004022927A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate zur Stabilisierung von Antikörpern oder Antikörper-Derivaten
US7723306B2 (en) 2004-05-10 2010-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Spray-dried powder comprising at least one 1,4 O-linked saccharose-derivative and methods for their preparation
US7727962B2 (en) 2004-05-10 2010-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder comprising new compositions of oligosaccharides and methods for their preparation
CA2567520A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Maytansinoid-antibody conjugates
WO2006014965A2 (en) * 2004-07-27 2006-02-09 Human Genome Sciences, Inc. Pharmaceutical formulation and process
US20060051347A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-09 Winter Charles M Process for concentration of antibodies and therapeutic products thereof
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
SI1791565T1 (sl) 2004-09-23 2016-08-31 Genentech, Inc. Cisteinsko konstruirana protitelesa in konjugati
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
JP4993645B2 (ja) 2004-12-01 2012-08-08 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗体薬剤結合体および方法
PL1827483T3 (pl) * 2004-12-15 2014-12-31 Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ Formulacje terapeutyczne czynnika wzrostu keratynocytów
ES2710439T3 (es) 2005-01-21 2019-04-25 Genentech Inc Dosificación fija de anticuerpos HER
CN1313161C (zh) * 2005-01-27 2007-05-02 北京大学临床肿瘤学院 结直肠癌放射免疫导向手术药物及其制备方法
US9403828B2 (en) 2005-02-01 2016-08-02 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
US7834181B2 (en) 2005-02-01 2010-11-16 Slaon-Kettering Institute For Cancer Research Small-molecule Hsp90 inhibitors
WO2006082515A2 (en) 2005-02-07 2006-08-10 Glycart Biotechnology Ag Antigen binding molecules that bind egfr, vectors encoding same, and uses thereof
AU2006216732C1 (en) 2005-02-23 2017-07-20 Genentech, Inc. Extending time to disease progression or survival in cancer patients using a HER dimerization inhibitor
US20060217311A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Daniel Dix VEGF antagonist formulations
AU2006278573A1 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugate formulations
CN101291954B (zh) 2005-08-26 2013-03-27 罗氏格黎卡特股份公司 具有改变的细胞信号传导活性的修饰的抗原结合分子
CN101312744A (zh) * 2005-11-22 2008-11-26 惠氏公司 免疫球蛋白融合蛋白制剂
AR058568A1 (es) 2005-12-20 2008-02-13 Bristol Myers Squibb Co Metodos para producir una composicion con moleculas ctla4-ig a partir de un medio de cultivo
US8476239B2 (en) * 2005-12-20 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Stable protein formulations
US9309316B2 (en) 2005-12-20 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof
ES2439641T3 (es) 2005-12-20 2014-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Composiciones y procedimientos de producción de una composición
EP2505593A1 (en) 2005-12-28 2012-10-03 Novo Nordisk A/S Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions
JP5364382B2 (ja) * 2006-02-07 2013-12-11 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 遊離チオール部分を有するタンパク質の安定化された組成物
MX2008011905A (es) 2006-03-21 2008-09-30 Genentech Inc Terapia de combinacion.
EP2389946A1 (en) 2006-03-23 2011-11-30 Novartis AG Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics
CN101454025B (zh) 2006-04-05 2014-01-01 艾伯维生物技术有限公司 抗体纯化
US9399061B2 (en) 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
AU2011265555B2 (en) * 2006-04-21 2016-03-10 Amgen Inc. Lyophilized therapeutic peptibody formulations
JO3324B1 (ar) * 2006-04-21 2019-03-13 Amgen Inc مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية
ES2861898T3 (es) * 2006-06-16 2021-10-06 Regeneron Pharma Formulaciones que comprenden antagonistas de VEGF para administración intravítrea
AR062223A1 (es) 2006-08-09 2008-10-22 Glycart Biotechnology Ag Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas
CN101199483B (zh) * 2006-12-14 2011-01-26 上海中信国健药业股份有限公司 一种稳定的抗her2人源化抗体制剂
CN101199845B (zh) * 2006-12-14 2012-05-23 上海国健生物技术研究院 一种稳定的抗IgE人源化单抗制剂
EP2114451A2 (en) * 2007-01-09 2009-11-11 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof
CA2675233A1 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Abbott Laboratories Methods for treating psoriasis
CA2677937A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Wyeth Use of sucrose to suppress mannitol-induced protein aggregation
CA2677108A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
JP2010522752A (ja) 2007-03-29 2010-07-08 アボット・ラボラトリーズ 結晶性抗ヒトｉｌ−１２抗体
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
CN101677947B (zh) 2007-06-13 2013-07-17 诺沃-诺迪斯克有限公司 包含胰岛素衍生物的药物制剂
WO2009028158A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Oncotherapy Science, Inc. Dkk1 oncogene as therapeutic target for cancer and a diagnosing marker
BRPI0815769A2 (pt) 2007-08-24 2017-08-08 Oncotherapy Science Inc Ebi3, dlx5, nptx1 e cdkn3 como genes alvo da terapia e diagnóstico de câncer de pulmão
KR20090056543A (ko) * 2007-11-30 2009-06-03 주식회사 녹십자 Ｂ형 간염 바이러스(ｈｂｖ) 중화 인간 항체를 포함하는약학적 제제
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
AU2008345135C1 (en) 2007-12-28 2015-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Recombinant VWF formulations
US11197916B2 (en) 2007-12-28 2021-12-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lyophilized recombinant VWF formulations
US8454960B2 (en) 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
US8557242B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
AU2008346734A1 (en) 2008-01-03 2009-07-16 The Scripps Research Institute Antibody targeting through a modular recognition domain
US8557243B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
US8574577B2 (en) 2008-01-03 2013-11-05 The Scripps Research Institute VEGF antibodies comprising modular recognition domains
ATE548052T1 (de) 2008-01-17 2012-03-15 Philogen Spa Kombination aus einem anti-edb-fibronectin- antikörper-il-2-fusionsprotein und einem b-zellen bindenden molekül, b-zellen-vorläufern und/oder deren krebserregendem gegenspieler
AR070141A1 (es) 2008-01-23 2010-03-17 Glenmark Pharmaceuticals Sa Anticuerpos humanizados especificos para el factor von willebrand
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
UA104587C2 (ru) 2008-03-14 2014-02-25 Биокон Лимитед Моноклональное антитело и способ его применения
CY1112212T1 (el) * 2008-04-24 2015-12-09 Immatics Biotechnologies Gmbh Νεα σκευασματα πεπτιδιων που σχετιζονται με ογκους τα οποια συνδεονται σε μορια του αντιγονου ανθρωπινων λευκοκυτταρων (hla) ταξης i ή ii για εμβολια
PT2113253E (pt) * 2008-04-30 2010-06-15 Immatics Biotechnologies Gmbh Formulações novas de peptídeos associados a tumores que se ligam a moléculas de classe i ou ii do antígeno leucocitário humano (hla) para vacinas
US8093018B2 (en) 2008-05-20 2012-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibody identifying an antigen-bound antibody and an antigen-unbound antibody, and method for preparing the same
BRPI0910810A2 (pt) 2008-07-15 2019-09-24 Genentech Inc conjugados derivados de antraciclina, veículo polimérico, anticorpo, peptídeo ou proteína, veículo t-[cho]m, composições farmacêuticas, métodos de tratamento do câncer ou de distúrbios da proliferação celular, derivado de antraciclina, composto conjugado droga-anticorpo, uso, artigo de manufatura e método de produção de um composto conjugado droga-anticorpo"
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
KR101772674B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-01 박스알타 인코퍼레이티드 동결건조된 재조합 ｖｗｆ 제제
CN104740631B (zh) * 2008-10-29 2019-04-16 阿布林克斯公司 单域抗原结合性分子的制剂
CN102272154A (zh) 2008-10-29 2011-12-07 惠氏有限责任公司 单域抗原结合性分子的纯化方法
US9603904B2 (en) 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
CN105214086B (zh) 2008-11-22 2019-09-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗-vegf抗体与化学治疗联合用于治疗乳腺癌的应用
EP2196476A1 (en) 2008-12-10 2010-06-16 Novartis Ag Antibody formulation
FR2940617B1 (fr) * 2008-12-30 2012-04-20 Fractionnement Et Des Biotechonologies Lab Franc Composition d'immunoglobulines g
TW201039854A (en) 2009-03-06 2010-11-16 Genentech Inc Antibody formulation
DK2411411T3 (en) 2009-03-25 2016-11-07 Hoffmann La Roche New anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof
CA2754646A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Roche Glycart Ag Treatment of cancer with a humanized anti-egfr igg1 antibody and irinotecan
AR075998A1 (es) 2009-04-01 2011-05-11 Genentech Inc Tratamiento de trastornos resistentes a insulina.composicion farmaceutica. uso. kit
WO2010146059A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
CN105126086B (zh) 2009-07-28 2019-05-14 夏尔人类遗传性治疗公司 用于治疗戈谢病的组合物和方法
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
WO2011022264A1 (en) 2009-08-15 2011-02-24 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for the treatment of previously treated breast cancer
US8470980B2 (en) 2009-09-09 2013-06-25 Centrose, Llc Extracellular targeted drug conjugates
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN102574913A (zh) 2009-10-01 2012-07-11 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 多步骤的最终过滤
BR112012012080B1 (pt) * 2009-11-20 2022-11-29 Biocon Limited Formulações de histidina-trealose do anticorpo t1h
WO2011069104A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Multispecific antibodies, antibody analogs, compositions, and methods
SI2512450T1 (en) 2009-12-15 2018-05-31 Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S A dry growth hormone composition transiently bound to a polymeric carrier
US20110158987A1 (en) * 2009-12-29 2011-06-30 F. Hoffmann-Laroche Ag Novel antibody formulation
AR080428A1 (es) 2010-01-20 2012-04-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulaciones liquidas estabilizadas contentivas de anticuerpos
WO2011101328A2 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Roche Glycart Ag Treatment with a humanized igg class anti egfr antibody and an antibody against insulin like growth factor 1 receptor
EA027915B1 (ru) 2010-02-19 2017-09-29 Кадила Фармасьютикалз Лимитед Способ получения композиции убитых клеток, по существу, с сохраненной иммуногенностью
TWI457135B (zh) 2010-02-23 2014-10-21 Genentech Inc 治療鉑敏感性復發性晚期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之卡鉑、吉西他濱與抗vegf抗體之組合
RS56409B1 (sr) 2010-03-01 2018-01-31 Bayer Healthcare Llc Optimizovana monoklonska antitela protiv inhibitora puta faktora tkiva (tfpi)
SG184355A1 (en) * 2010-03-01 2012-11-29 Progenics Pharm Inc Concentrated protein formulations and uses thereof
WO2011121305A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Stabilitech Ltd. Method for preserving alum adjuvants and alum-adjuvanted vaccines
DK2552478T3 (en) 2010-03-31 2017-03-27 Stabilitech Ltd EXCIPIENTS FOR STABILIZING VIRUS PARTICLES
ES2757591T3 (es) 2010-03-31 2020-04-29 Stabilitech Biopharma Ltd Estabilización de partículas virales
NZ601927A (en) * 2010-04-27 2013-07-26 Scil Technology Gmbh Stable aqueous mia/cd-rap formulations (cartilage derived retinoic acid sensitive protein)
WO2011146568A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2011153243A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Anti-angiogenesis therapy for treating gastric cancer
AU2011270828B2 (en) * 2010-06-24 2015-09-24 Genentech, Inc. Compositions and methods containing alkylgycosides for stabilizing protein- containing formulations
CA2803998A1 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Medimmune, Llc Antibody formulations
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
CA2805915C (en) 2010-07-22 2017-01-24 President And Fellows Of Harvard College Multiple input biologic classifier circuits for cells
EP2596026B1 (en) 2010-07-23 2020-04-08 Trustees of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
IL283424B2 (en) * 2010-10-06 2023-09-01 Regeneron Pharma Stabilized formulations that include antibodies against the interleukin receptor (il-4r)
JP6049625B2 (ja) 2010-10-27 2016-12-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス 様々な注射間隔を用いて施されるインスリン注射を使用する、真性糖尿病の治療
AR083847A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Novartis Ag Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40
JP6034798B2 (ja) 2010-12-02 2016-11-30 オンコリティクス バイオテク，インコーポレーテッド 液体ウイルス製剤
WO2012075376A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Oncolytics Biotech Inc. Lyophilized viral formulations
US20140162317A1 (en) 2010-12-21 2014-06-12 Roberto Falkenstein Isoform entriched antibody preparation and method for obtaining it
CN102028661B (zh) * 2010-12-31 2012-05-23 山东新时代药业有限公司 聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子冻干粉针剂及其制备方法
IL295359A (en) 2011-01-13 2022-10-01 Regeneron Pharma For the treatment of vegf disorders - use of an agonist for angiogenic eyes
LT2691112T (lt) 2011-03-31 2018-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Stabilios antikūnų kompozicijos prieš žmogaus programuojamos mirties receptorių pd-1 ir susiję gydymo būdai
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
WO2012162561A2 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
TWI527590B (zh) * 2011-06-17 2016-04-01 艾瑞斯貿易公司 Ｆｇｆ－１８之凍乾調配物
EP2735315B1 (en) 2011-07-19 2019-10-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stable protein-containing preparation containing argininamide or valinamide
US20130022551A1 (en) 2011-07-22 2013-01-24 Trustees Of Boston University DEspR ANTAGONISTS AND AGONISTS AS THERAPEUTICS
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
GB201117233D0 (en) 2011-10-05 2011-11-16 Stabilitech Ltd Stabilisation of polypeptides
CN116236569A (zh) 2011-10-14 2023-06-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的用途和包含her2二聚化抑制剂帕妥珠单抗的制品
US9089529B2 (en) * 2011-10-25 2015-07-28 Prothena Therapeutics Limited Antibody formulations and methods
WO2013091903A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Novo Nordisk A/S Anti-crac channel antibodies
WO2013096812A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Genentech, Inc. Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies
CN102512384B (zh) * 2011-12-29 2014-11-26 嘉和生物药业有限公司 一种冻干剂型蛋白组合物及其制备方法
SI2825558T1 (sl) 2012-03-13 2019-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Kombinirana terapija za zdravljenje raka jajčnikov
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
WO2013158273A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Methods to modulate c-terminal lysine variant distribution
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
US9505833B2 (en) 2012-04-20 2016-11-29 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same
US20140004131A1 (en) 2012-05-04 2014-01-02 Novartis Ag Antibody formulation
KR102326359B1 (ko) * 2012-05-18 2021-11-12 제넨테크, 인크. 고농도 모노클로날 항체 제제
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
US20140017318A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Kevin O'Connell Method to produce a medicinal product comprising a biologically active protein and the resulting product
EP3446709A1 (en) 2012-08-07 2019-02-27 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy for the treatment of glioblastoma
FR2994390B1 (fr) 2012-08-10 2014-08-15 Adocia Procede d'abaissement de la viscosite de solutions de proteines a concentration elevee
US9592297B2 (en) 2012-08-31 2017-03-14 Bayer Healthcare Llc Antibody and protein formulations
US8613919B1 (en) 2012-08-31 2013-12-24 Bayer Healthcare, Llc High concentration antibody and protein formulations
EP2890782A1 (en) 2012-09-02 2015-07-08 AbbVie Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
WO2014045081A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Adocia Stable pharmaceutical composition, comprising an aqueous solution of an antibody-derived therapeutically active protein
EP2897587A1 (en) 2012-09-18 2015-07-29 Adocia Stable pharmaceutical composition, comprising an aqueous solution of an antibody-derived therapeutically active protein
EP2911692B1 (en) 2012-10-26 2019-08-21 The University of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
JP6339578B2 (ja) * 2012-10-31 2018-06-06 タケダ・ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ Ｇｍ−ｃｓｆ中和化合物を含む凍結乾燥製剤
EP2934582B1 (en) * 2012-12-21 2019-11-27 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Anti her2 antibody formulation
WO2014151878A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosacharides
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
WO2014140361A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Takeda Gmbh Formulation of an antibody and use thereof
CA2907181C (en) 2013-03-15 2023-10-17 Viktor Roschke Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
US10137172B2 (en) 2013-04-30 2018-11-27 Novo Nordisk A/S Administration regime
CA2920368C (en) 2013-07-23 2023-03-21 Centro De Inmunologia Molecular Use of a cd6 binding partner and method based thereon
US10745475B2 (en) 2013-08-30 2020-08-18 Takeda Gmbh Antibodies neutralizing GM-CSF for use in the treatment of rheumatoid arthritis or as analgesics
AR097762A1 (es) 2013-09-27 2016-04-13 Intervet Int Bv Formulaciones secas de vacunas que son estables a temperatura ambiente
US9598667B2 (en) 2013-10-04 2017-03-21 Abbvie Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US20150139988A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
JP6590803B2 (ja) 2013-11-21 2019-10-16 ゲンマブ エー／エス 抗体−薬物コンジュゲート凍結乾燥製剤
CN104707146B (zh) * 2013-12-16 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 一种含有阿达木单抗的药物组合物
JP2017506640A (ja) 2014-02-14 2017-03-09 セントローズ， エルエルシー 細胞外標的化薬物共役体
CN103893135B (zh) * 2014-03-28 2017-01-11 中国医学科学院输血研究所 一种人血浆蛋白c的冻干稳定剂组合物及其用途
GB201406569D0 (en) 2014-04-11 2014-05-28 Stabilitech Ltd Vaccine compositions
CN106456784A (zh) * 2014-04-16 2017-02-22 拜康有限公司 包含摩尔过量的山梨醇的稳定蛋白质制剂
ES2974895T3 (es) * 2014-05-07 2024-07-02 Takeda Pharmaceuticals Co Formulación líquida que comprende un compuesto neutralizante de GM-CSF
WO2015181756A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Nono Inc. Chloride salt of tat-nr2b9c
PL3148581T3 (pl) 2014-05-30 2020-05-18 Henlix Biotech Co., Ltd. Przeciwciała przeciwko receptorowi naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)
US10562946B2 (en) 2014-06-20 2020-02-18 Genentech, Inc. Chagasin-based scaffold compositions, methods, and uses
ES2960599T3 (es) * 2014-06-26 2024-03-05 Amgen Inc Formulaciones de proteínas
WO2016019969A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Ludwig-Maximilians-Universität München Subcutaneously administered bispecific antibodies for use in the treatment of cancer
EP3191527B1 (en) 2014-09-10 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Galactoengineered immunoglobulin 1 antibodies
EP3221349B1 (en) 2014-11-19 2020-11-04 Axon Neuroscience SE Humanized tau antibodies in alzheimer's disease
CN107407677B (zh) 2015-01-28 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 多发性硬化的基因表达标志和治疗
US20180208658A1 (en) 2015-04-03 2018-07-26 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting afp peptide/mhc complexes and uses thereof
US10576129B2 (en) 2015-04-21 2020-03-03 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Nerve growth factor composition and powder injection
DK3287140T3 (da) 2015-04-21 2021-07-19 Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd Nervevækstfaktorsammensætning og pulverinjektion
JP6952605B2 (ja) 2015-04-24 2021-10-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多特異性抗原結合タンパク質
WO2016207240A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-transferrin receptor antibodies with tailored affinity
CA2995645A1 (en) 2015-08-18 2017-02-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis
JP6657392B2 (ja) 2015-10-02 2020-03-04 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ヒトｃｄ２０／ヒトトランスフェリン受容体抗体及び使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
JP2018529747A (ja) 2015-10-06 2018-10-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 多発性硬化症を治療するための方法
LT3384049T (lt) 2015-12-03 2023-09-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Genetinių variacijų susiejimo su klinikiniais rezultatais būdai pacientams, sergantiems amžine geltonosios dėmės degeneracija, gydytiems anti-vegf
KR102669340B1 (ko) 2016-01-12 2024-05-28 주식회사 인트론바이오테크놀로지 항균 조성물 및 항균 조성물로 스태필로코커스 감염들을 치료하는 방법
EP3402466A4 (en) * 2016-01-12 2019-09-04 Intron Biotechnology, Inc. LYOPHILIZED FORMULATIONS OF ANTIBACTERIAL PROTEIN
MX2018008300A (es) 2016-01-13 2018-09-21 Genmab As Formulacion para anticuerpo y conjugado de farmaco del mismo.
JP2019517991A (ja) 2016-03-01 2019-06-27 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 低減したａｄｃｐを有するオビヌツズマブ及びリツキシマブ変異体
US11297828B2 (en) 2016-03-14 2022-04-12 The Regents Of The University Of Michigan Surface tension mediated lyo-processing technique for preservation of biologics
EP3455364A2 (en) 2016-05-10 2019-03-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of decreasing trisulfide bonds during recombinant production of polypeptides
EP4019007A1 (en) * 2016-06-01 2022-06-29 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
GB201610198D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Ucb Biopharma Sprl Anti-ige antibodies
JP2019534858A (ja) 2016-09-09 2019-12-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｒｉｚｚｌｅｄの選択的ペプチド阻害剤
JP7072576B2 (ja) 2016-09-16 2022-05-20 シャンハイ・ヘンリウス・バイオテック・インコーポレイテッド 抗ｐｄ－１抗体
JP2019534263A (ja) * 2016-10-07 2019-11-28 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 室温で安定な凍結乾燥タンパク質
CA3039855A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Biocon Limited A monoclonal antibody and a method of use for the treatment of lupus
CN110290800A (zh) 2016-11-21 2019-09-27 台湾浩鼎生技股份有限公司 缀合生物分子、医药组合物及方法
JP7168990B2 (ja) 2016-12-15 2022-11-10 タレンゲン インターナショナル リミテッド 肥満症を予防および治療するための方法および薬物
WO2018107707A1 (zh) 2016-12-15 2018-06-21 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种改善心脏病变的方法
CA3047298C (en) 2016-12-15 2023-12-12 Talengen International Limited Drug for preventing and treating osteoporosis and use thereof
US11219669B2 (en) 2016-12-15 2022-01-11 Talengen International Limited Method for preventing and treating liver fibrosis
TWI642442B (zh) 2016-12-15 2018-12-01 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 纖溶酶原在製備降低胰高血糖素分泌的藥物上的用途
WO2018107700A1 (zh) 2016-12-15 2018-06-21 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种预防和治疗病理性肾组织损伤的方法
TW201822810A (zh) 2016-12-15 2018-07-01 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 一種預防和治療脂肪肝的方法
JP6914336B2 (ja) 2016-12-28 2021-08-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 進行したｈｅｒ２発現がんの治療
US11274157B2 (en) 2017-01-12 2022-03-15 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting histone H3 peptide/MHC complexes and uses thereof
ES2835376T3 (es) 2017-01-17 2021-06-22 Genentech Inc Formulaciones de anticuerpos frente a HER2 subcutáneas
CN117180422A (zh) 2017-03-02 2023-12-08 豪夫迈·罗氏有限公司 Her2阳性乳腺癌的辅助治疗
US20210330801A1 (en) 2017-03-02 2021-10-28 Cadila Healthcare Limited Novel protein drug conjugate formulation
EP3615574A4 (en) 2017-04-26 2021-02-24 Eureka Therapeutics, Inc. CONSTRUCTIONS SPECIFICALLY RECOGNIZING GLYPICANE 3 AND USES OF SUCH LATEST
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
GB2562241B (en) 2017-05-08 2022-04-06 Stabilitech Biopharma Ltd Vaccine compositions
MY195465A (en) 2017-05-16 2023-01-25 Jiangsu Hengrui Medicine Co PD-L1 Antibody Pharmaceutical Composition and use Thereof
CA3078676A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies
JP7214245B2 (ja) 2017-12-15 2023-01-30 タレンゲン インターナショナル リミテッド 骨関節炎を予防または治療するための方法および薬剤
SG11202008098TA (en) 2018-03-28 2020-10-29 Axon Neuroscience Se Antibody-based methods of detecting and treating alzheimer's disease
MX2020010729A (es) * 2018-04-13 2021-03-09 Genentech Inc Formulaciones de inmunoconjugado anti-cd79b estables.
KR20210021299A (ko) 2018-05-10 2021-02-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 고농도 vegf 수용체 융합 단백질 함유 제제
US11519020B2 (en) 2018-05-25 2022-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of associating genetic variants with a clinical outcome in patients suffering from age-related macular degeneration treated with anti-VEGF
WO2019228514A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and uses thereof for treating disease or condition
CN112469440A (zh) 2018-06-18 2021-03-09 优瑞科生物技术公司 靶向前列腺特异性膜抗原(psma)的构建体和其用途
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
EP3852784A1 (en) 2018-09-20 2021-07-28 Mandalmed, Inc. Methods and compositions for preventing, treating, and reversing liver fibrosis
WO2020089743A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical composition of pegylated l-asparaginase
BR112021009373A2 (pt) 2018-11-16 2021-08-17 Memorial Sloan Kettering Cancer Center anticorpos para mucina-16 e métodos de uso dos mesmos
GB201820547D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Oxford Univ Innovation Modified antibodies
GB201820554D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Univ Oxford Innovation Ltd BTLA antibodies
CN111375057B (zh) * 2018-12-28 2024-06-21 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 一种包含抗Her2单克隆抗体的药物配制剂
CN112121150A (zh) * 2019-06-24 2020-12-25 杭州生物医药创新研究中心 一种成纤维细胞生长因子10冻干粉
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
EP3808777A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Glenmark Specialty S.A. Stable liquid antibody formulations
KR20220127880A (ko) 2020-01-17 2022-09-20 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 신경 손상 및 이의 관련 병증 치료 방법
EP4094775A4 (en) 2020-02-06 2023-04-19 Talengen International Limited METHOD AND MEDICATION FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF MULTIPLE SCLEROSIS
AU2021225920A1 (en) 2020-02-28 2022-09-15 Shanghai Henlius Biotech, Inc. Anti-CD137 construct and use thereof
EP4110826A4 (en) 2020-02-28 2024-08-14 Shanghai Henlius Biotech Inc ANTI-CD137 CONSTRUCTS, MULTISPECIFIC ANTIBODIES AND THEIR USES
JP2023518564A (ja) 2020-03-24 2023-05-02 タレンゲン インターナショナル リミテッド ミスフォールドタンパク質およびその凝集体の分解を促進する方法及び薬剤
CA3176941A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Talengen International Limited Method and medicine for treating huntington's disease
TW202342093A (zh) 2020-03-24 2023-11-01 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 一種治療阿茲海默症的方法和藥物
WO2021190561A1 (zh) 2020-03-24 2021-09-30 泰伦基国际有限公司 一种治疗帕金森病的方法和药物
WO2021238886A1 (en) 2020-05-27 2021-12-02 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Antibodies specifically recognizing nerve growth factor and uses thereof
CN116529260A (zh) 2020-06-02 2023-08-01 当康生物技术有限责任公司 抗cd93构建体及其用途
BR112022024629A2 (pt) 2020-06-02 2023-02-23 Dynamicure Biotechnology Llc Construtos anti-cd93 e seus usos
GB202008860D0 (en) 2020-06-11 2020-07-29 Univ Oxford Innovation Ltd BTLA antibodies
MX2022015509A (es) * 2020-06-12 2023-02-23 Ichnos Sciences SA Diluyente de formulacion de anticuerpos.
CN113827717A (zh) * 2020-06-23 2021-12-24 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗her2单克隆抗体冻干制剂及制备方法
CA3185192A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Sujun DENG Anti-ige engineered antibody and application thereof
KR20230133832A (ko) 2020-07-29 2023-09-19 다이내믹큐어 바이오테크놀로지 엘엘씨 항-cd93 구축물 및 그의 용도
US20220064320A1 (en) 2020-08-14 2022-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for treating multiple sclerosis with ocrelizumab
CN114246944A (zh) * 2020-09-24 2022-03-29 盛禾(中国)生物制药有限公司 一种双特异性抗体的药物组合物及其用途
CN112684177B (zh) * 2020-12-17 2024-05-28 北京维德维康生物技术有限公司 一种乳品多因子快速检测试剂盒及其检测方法
JP2024509191A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ダイナミキュア バイオテクノロジー エルエルシー 抗ｖｉｓｔａ構築物およびその使用
TW202300648A (zh) 2021-03-25 2023-01-01 美商當康生物科技有限公司 抗-igfbp7構築體及其用途
US20240279334A1 (en) 2021-06-17 2024-08-22 Amberstone Biosciences, Inc. Anti-cd3 constructs and uses thereof
TW202317633A (zh) 2021-07-08 2023-05-01 美商舒泰神（加州）生物科技有限公司 特異性識別ｔｎｆｒ２的抗體及其用途
WO2023284714A1 (zh) 2021-07-14 2023-01-19 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 特异性识别cd40的抗体及其应用
WO2023019556A1 (zh) * 2021-08-20 2023-02-23 齐鲁制药有限公司 一种高浓度抗her2的抗体制剂及其用途
WO2023103788A1 (zh) 2021-12-06 2023-06-15 北京三诺佳邑生物技术有限责任公司 特异性结合肺炎克雷伯菌o2抗原和o1抗原的双特异性抗体以及组合物
TW202417503A (zh) 2022-07-19 2024-05-01 美商舒泰神（加州）生物科技有限公司 特異性識別ｂ和ｔ淋巴細胞衰減器（ｂｔｌａ）的抗體及其應用
WO2024037633A2 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Evive Biotechnology (Shanghai) Ltd Formulations comprising g-csf and uses thereof
WO2024054929A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Dynamicure Biotechnology Llc Anti-vista constructs and uses thereof
CN115746082A (zh) * 2022-12-02 2023-03-07 大连工业大学 一种调控糖基化鳕鱼蛋白结构的方法及其在制备高内相乳液中的应用

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5896028A (ja) * 1981-11-30 1983-06-07 Takeda Chem Ind Ltd ヒトＩｇＥの製造法
US4482483A (en) * 1983-04-06 1984-11-13 Armour Pharmceutical Company Composition of intravenous immune globulin
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
JPH0779694B2 (ja) * 1985-07-09 1995-08-30 カドラント バイオリソ−シズ リミテツド 蛋白質および同類品の保護
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
JPH0827283B2 (ja) * 1986-03-10 1996-03-21 財団法人化学及血清療法研究所 免疫凝集反応用組成物
US4806343A (en) * 1986-03-13 1989-02-21 University Of Southwestern Louisiana Cryogenic protectant for proteins
JPS62289523A (ja) * 1986-06-09 1987-12-16 Green Cross Corp:The 静脈投与用免疫グロブリンの加熱処理方法
JP3040121B2 (ja) * 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5262296A (en) * 1988-03-30 1993-11-16 Toray Industries, Inc. Freeze-dried composition containing enzyme-labeled anti-human interferon-β antibody and enzyme immunoassay kit containing the composition
JPH01268645A (ja) * 1988-04-18 1989-10-26 Teijin Ltd シュワルツマン反応抑制剤
WO1989011297A1 (en) * 1988-05-27 1989-11-30 Centocor, Inc. Freeze-dried formulation for antibody products
CN1047342A (zh) * 1989-05-13 1990-11-28 杭州市中心血站 因子viii的生产及其病毒灭活方法
ES2085920T3 (es) * 1989-06-23 1996-06-16 Liposome Co Inc Liposomas dirigidos y metodos de acoplamiento liposoma-proteina.
DK0479909T3 (da) 1989-06-29 1997-04-07 Medarex Inc Bispecifikke reagenser til AIDS-behandling
US5011676A (en) * 1990-03-27 1991-04-30 Thomas Jefferson University Method to directly radiolabel antibodies for diagnostic imaging and therapy
AU662311B2 (en) * 1991-02-05 1995-08-31 Novartis Ag Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
JPH0565233A (ja) * 1991-03-08 1993-03-19 Mitsui Toatsu Chem Inc モノクローナル抗体含有凍結乾燥製剤
JPH06507398A (ja) 1991-05-14 1994-08-25 リプリジェン　コーポレーション Ｈｉｖ感染治療のための異種複合抗体
JP4124480B2 (ja) * 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
ES2103969T3 (es) * 1991-10-11 1997-10-01 Abbott Lab Composicion de reactivo en dosis unitaria para dosificados por union especifica.
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
US5290764A (en) * 1992-01-14 1994-03-01 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stabilization of active plasminogen activator inhibitor-1
ATE149570T1 (de) 1992-08-17 1997-03-15 Genentech Inc Bispezifische immunoadhesine
FR2700471B1 (fr) * 1993-01-21 1995-04-07 Pasteur Merieux Serums Vacc Utilisation d'anticorps monoclonaux anti-LFA-1 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir le rejet des greffes d'organes solides et médicaments obtenus.
CZ296649B6 (cs) * 1993-02-23 2006-05-17 Genentech, Inc. Zpusob výroby stabilizovaného polypeptidového prostredku zahrnující stabilizování polypeptidu protidenaturaci organickými rozpoustedly, jeho príprava a prostredek pro regulované uvolnování polypeptidu
FR2708467B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Pasteur Merieux Serums Vacc Préparations d'immunoglobulines stabilisées et procédé pour leur préparation.
DE4344824C1 (de) 1993-12-28 1995-08-31 Immuno Ag Hochkonzentriertes Immunglobulin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
FR2719479B1 (fr) * 1994-05-04 1996-07-26 Sanofi Elf Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage.
EP0762897B1 (en) 1994-06-02 2003-04-02 Elan Drug Delivery Limited Method of preventing aggregation of proteins/peptides upon rehydration or thawing
CN102416176A (zh) * 1995-07-27 2012-04-18 基因技术股份有限公司 稳定等渗的冻干蛋白质制剂

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Publication number Publication date
EP0845997A1 (en) 1998-06-10
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AU716785B2 (en) 2000-03-09
JP5043506B2 (ja) 2012-10-10
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CA2745743A1 (en) 1997-02-13
EP1516628B1 (en) 2013-08-21
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JP2011256206A (ja) 2011-12-22
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