KR102669340B1 - 항균 조성물 및 항균 조성물로 스태필로코커스 감염들을 치료하는 방법 - Google Patents
항균 조성물 및 항균 조성물로 스태필로코커스 감염들을 치료하는 방법 Download PDFInfo
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Classifications
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
본 발명은 스태필로코커스 감염들을 치료하는 방법으로서, 광범위한 세균사멸능을 가진 항균 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 상기 항균 조성물은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 첫 번째 항균 단백질 및/또는 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 두 번째 항균 단백질을 포함한다.
Description
본 발명은 항균 조성물 및 상기 항균 조성물로 스태필로코커스 감염들 (staphylococcal infection)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
스태필로코커스 (Staphylococcus)는 그램-양성 세균들의 속 (genus)이고, 인간들 및 동물들에서 독소 생산 또는 침입 둘 중 하나를 통하여 매우 다양한 질환들을 유발할 수 있다. 스태필로코커스-관련된 질병들은 약하고 치료가 필요없는 것부터 중증이고 잠재적으로 치명적인 것까지 분포할 수 있다. 30개 넘는 서로 다른 스태필로코커스 종들이 인간들을 감염시킬 수 있다. 스태필로코커스 감염들의 소견들은 보통 유기체가 유발하는 감염의 유형에 의존한다. 공통적인 유형들의 감염들은 다음을 포함한다: 피부 감염들 (예로, 모낭염, 종기들, 농가진, 상처 감염들, 화상 피부 증후군), 연조직 감염들 (예로, 화농성 근육염, 패혈성 윤활낭염, 패혈성 관절염), 독성 쇼크 증후군, 전격 자색반병, 심장내막염, 골수염, 폐렴, 인공 장치들과 관련된 감염들 (예로, 인공 관절들 및 심장 판막들, 혈관 션트들, 이식물들, 카테타들) 및 요로 감염. 억제된 면역계들을 가진 사람들 (면역-억제 약물들을 복용하거나 면역 결핍증들을 가진 사람들)은 더욱 심각한 감염들을 발생시킬 증가된 위험에 놓인다.
스태필로코커스 감염들은 보통 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)에 의해 유발된다. 다른 스태필로코커스 종들로 인한 감염들은 꾸준하게 발생되어 왔다. 예를 들면, 스태필로코커스 사프로파이티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus)가 젊은 여성들에서 10%에 달하는 단순 요로 감염들의 원인이 되고; 스태필로코커스 쉬레이페리 (Staphylococcus schleiferi), 스태필로코커스 러그두넨시스 (Staphylococcus lugdunensis) 및 스태필로코커스 헤모리티쿠스 (Staphylococcus haemolyticus)는 선천성 판막 심장내막염과 연관된다. 혈장응고효소 (coagulase)-음성 스태필로코커스 (CoNS)는 12% 이상의 병원에 입원한 환자들에서 발견된 임상적으로 관련 있는 병원균으로서 출현하여 왔으며, 30%에 달하는 간호-연관된 패혈증 사례들과도 연루되었다. 또한, 많은 스태필로코커스 종들이 많은 항생제들에 대한 저항성을 가진다.
스태필로코커스로 유발하는 문제점들을 고려하여, 항생제-민감성 및 항생제-저항성 스태필로코커스에 의해 유발된 스태필로코커스 감염들을 치료하는 방법을 개발하는 것이 절실하게 요구된다. 항생제들이 이러한 스태필로코커스 감염들의 치료에서 여전히 주요 치료제들이기는 하더라도, 항생제-기초 치료는 감소된 치료 성과와 같은 심각한 문제점들을 가진다. 따라서, 스태필로코커스 감염들을 위한 치료 효율을 증진하기 위하여, 새로운 효율적인 대안 (치료제)이 긴급하게 요구된다.
최근 세균성 감염들을 치료하는 새로운 방안으로서 엔도리신들 (endolysin)의 활용이 주목을 받고 있다. 파지 리신들 또는 리신들이라고 역시 알려진 파지 엔도리신은 세균의 세포벽들을 신속하게 분해하여 파지 자손을 방출하는 박테리오파지-인코딩된, 펩티도글리칸-분해 효소들이다. 미국 특허 제 8,232,370호는 항균 단백질이 스태필로코커스 아우레우스에 특이적인 항균 활성을 가지는 것으로 보고하였다.
또한, 엔도리신들이 종-특이적 세균사멸능을 가지는 것으로 널리 보고되어 있다. 예를 들면, Future Microbiol. 2012 October; 7(10): 1147-1171은 1148쪽에서 "고전적인 항생제들을 능가하는 엔도리신들의 중요한 장점 하나가 소정의 PG [펩티도글리칸] 유형들에 대한 그들의 높은 특이성이고, 이는 일반적으로 그들의 항미생물 작용을 소정의 세균 속, 종 또는 심지어 혈청형의 구성원들에게로 제한한다"고 보고하고 있다. Applied and Environmental Microbiology, Mar. 2009, p. 1388-1394는 1388 내지 1389쪽에서 "[박테리오파지 리신들]이 박테리오파지 부재 시 그들의 치사 효과들을 발휘 ("부재로부터 용해"를 유발)할 뿐만 아니라, 세균 숙주에 대한, 종종 리신에 의존하여 특정한 속, 종 또는 심지어 아종에 대한 특이성을 나타낸다"고 보고하고 있다. Applied and Evironmental Microbiology, Nov. 2002, p. 5311-5317은 5311쪽에서 "C. 퍼프린젠스 (C. perfringens)의 48개 테스트된 균주들 모두가 [박테리오파지 Φ3626 이중 용해 시스템]의 뮤레인 가수분해효소 (murein hydrolase)에 대해 민감한 반면, 다른 클로스트리듐들 (clostridia) 및 다른 속들에 속하는 세균들은 일반적으로 영향을 받지 않았다"고 보고하고 있다.
따라서, 하나 이상의 스태필로코커스 종들에 대해 특이적인 항균 활성을 가지는 항균 단백질들을 개발할 필요성이 있고, 이로써 다수의 스태필로코커스 종들에 의해 유발된 감염들이 치료될 수 있다.
본 출원은 2016년 1월 12일자로 제출된 미국 가특허출원 제 62/277,506호의 우선권을 주장하고, 이는 본 명세서에서 전적으로 개시된 바와 같이 모든 목적들을 위해 참고문헌으로 통합된다.
본 발명은 스태필로코커스 감염들을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 다음의 스태필로코커스 종들: 스태필로코커스 아르레태 (Staphylococcus arlettae), 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylocofccus aureus), 스태필로코커스 아우리쿨라리스 (Staphylococcus auricularis), 스태필로코커스 카르노수스 (Staphylococcus carnosus), 스태필로코커스 카르프래 (Staphylococcus carprae), 스태필로코커스 크로모젠스 (Staphylococcus chromogenes), 스태필로코커스 코흐니 (Staphylococcus cohnii), 스태필로코커스 델피니 (Staphylococcus delphini), 스태필로코커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스태필로코커스 에쿠오룸 (Staphylococcus equorum), 스태필로코커스 갈리나룸 (Staphylococcus gallinarum), 스태필로코커스 헤모리티쿠스 (Staphylococcus hemolyticus), 스태필로코커스 호미니스 (Staphylococcus hominis), 스태필로코커스 인터메디우스 (Staphylococcus intermedius), 스태필로코커스 클로오시 (Staphylococcus kloosii), 스태필로코커스 렌투스 (Staphylococcus lentus), 스태필로코커스 러그두넨시스 (Staphylococcus lugdunensis), 스태필로코커스 무스캐 (Staphylococcus muscae), 스태필로코커스 파스튜리 (Staphylococcus pasteuri), 스태필로코커스 사 프로파이티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 스태필로코커스 와르네리 (Staphylococcus warneri) 및 스태필로코커스 자일로수스 (Staphylococcus xylosus) 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 광범위한 세균사멸능을 가지는 항균 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 항균 조성물은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 첫 번째 항균 단백질 및/또는 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 두 번째 항균 단백질을 포함한다.
일 관점에서, 상기 항균 조성물은 15 내지 35 몰%의 상기 첫 번째 항균 단백질 및 55 내지 85 몰%의 상기 두 번째 항균 단백질을 포함한다.
또 다른 관점에서, 상기 항균 조성물은 25 몰%의 상기 첫 번째 항균 단백질 및 75 몰%의 상기 두 번째 항균 단백질을 포함한다.
또 다른 관점에서, 상기 스트렙토코커스 감염들은 피부 감염들, 연조직 감염들, 독성 쇼크 증후군, 전격 자색반병, 심장내막염, 골수염, 폐렴, 인공 장치들과 관련된 감염들 또는 요로 감염들이다.
또 다른 관점에서, 상기 피부 감염들은 모낭염, 종기들, 농가진, 상처 감염들 또는 화상 피부 증후군이다.
또 다른 관점에서, 상기 연조직 감염들은 화농성 근육염, 패혈성 윤활낭염 또는 패혈성 관절염이다.
또 다른 관점에서, 상기 인공 장치들은 인공 관절들 및 심장 판막들, 혈관 션트들, 이식물들, 카테타들이다.
본 발명은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질을 제공한다. 상기 항균 단백질은 다음의 스태필로코커스 종들: 스태필로코커스 아르레태, 스태필로코커스 아우레우스, 스태필로코커스 아우리쿨라리스, 스태필로코커스 카르노수스, 스태필로코커스 카르프래, 스태필로코커스 크로모젠스, 스태필로코커스 코흐니, 스태필로코커스 델피니, 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 에쿠오룸, 스태필로코커스 갈리나룸, 스태필로코커스 헤모리티쿠스, 스태필로코커스 호미니스, 스태필로코커스 인터메디우스, 스태필로코커스 클로오시 , 스태필로코커스 렌투스, 스태필로코커스 러그두넨시스, 스태필로코커스 무스캐, 스태필 로코커스 파스튜리, 스태필로코커스 사프로파이티쿠스, 스태필로코커스 와르네리 및 스태필로코커스 자일로수스 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 광범위한 세균사멸능을 가진다.
일 관점에서, 스태필로코커스 감염들을 치료하는 약제학적 조성물은 상기 항균 단백질을 활성 성분으로서 포함한다.
본 발명은 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질을 제공한다. 상기 항균 단백질은 다음의 스태필로코커스 종들: 스태필로코커스 아르레태, 스태필로코커스 아우레우스, 스태필로코커스 아우리쿨라리스, 스태필로코커스 카르노수스, 스태필로코커스 카르프래, 스태필로코커스 크로모젠스, 스태필로코커스 코흐니, 스태필로코커스 델피니, 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 에쿠오룸, 스태필로코커스 갈리나룸, 스태필로코커스 헤모리티쿠스, 스태필로 코커스 호미니스, 스태필로코커스 인터메디우스, 스태필로코커스 클로오시 , 스태필로코커스 렌투스, 스태필로코커스 러그두넨시스, 스태필로코커스 무스캐, 스태필로코커스 파스튜리, 스태필로코커스 사프로파이티쿠스, 스태필로코커스 와르네리 및 스태필로코커스 자일로수스 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 광범위한 세균사멸능을 가진다.
일 관점에서, 스태필로코커스 감염들을 치료하는 약제학적 조성물은 상기 항균 단백질을 활성 성분으로서 포함한다.
본 발명은 서열번호 1에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 첫 번째 항균 단백질 및 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열을 포함하는 두 번째 항균 단백질을 포함하는 항균 조성물을 제공한다. 상기 항균 조성물은 다음의 스태필로코커스 종들: 스태필로코커스 아르레태, 스태필로코커스 아우레우스, 스태필로코커스 아우리쿨라리스, 스태필로코커스 카르노수스, 스태필로코커스 카르프래, 스태필로코커스 크로모젠스, 스태필로코커스 코흐니, 스태필로코커스 델피니, 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 에쿠오룸, 스태필로코커스 갈리나룸, 스태필로코커스 헤모리티쿠스, 스태필로코커스 호미니스, 스태필로코커스 인터메디우스, 스태필로코커스 클로오시 , 스태필로코커스 렌투스, 스태필로코커스 러그두넨시스, 스태필로코커스 무스캐, 스태필로코커스 파스튜리, 스태필로코커스 사프로파이티쿠스, 스태필로코커스 와르네리 및 스태필로코커스 자일로수스 중 적어도 하나 또는 모두에 대해 광범위한 세균사멸능을 가진다.
일 관점에서, 상기 항균 조성물은 15 내지 35 몰%의 상기 첫 번째 항균 단백질 및 55 내지 85 몰%의 상기 두 번째 항균 단백질을 포함한다.
또 다른 관점에서, 상기 항균 조성물은 25 몰%의 상기 첫 번째 항균 단백질 및 75 몰%의 상기 두 번째 항균 단백질을 포함한다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명 둘 다가 예시적이고 설명적이며, 청구된 바와 같이 본 발명의 추가 설명을 제공하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 구현예들이 지금 자세하게 언급될 것이고, 이의 실시예가 첨부된 도면들에서 도시된다.
본 명세서에서 사용되는 바, "유효량"은 양성 효과 (예로, 피부 감염들, 연조직 감염들 등의 개선)를 유의하게 유도하는 데 (적용가능한 바) 충분하지만 심각한 부작용들 (예로, 부당한 독성 또는 알레르기 반응)을 피하도록 충분히 낮은 조성물의 양을 의미한다. "다음의 스태필로코커스 종들 중 적어도 하나 또는 모두"는 스태필로코커스 아르레태, 스태필로코커스 아우레우스, 스태필로코커스 아우리쿨라리스, 스태필로코커스 카르노수스, 스태필로코커스 카르프래, 스태필로코커스 크로모젠스, 스태필로코커스 코흐니, 스태필로코커스 델피니, 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 에쿠오룸, 스태필로코커스 갈리나룸, 스태필로코커스 헤모리티쿠스, 스태필로코커스 호미니스, 스태필로코커스 인터메디우스, 스태필로코커스 클로오시 , 스태필로코커스 렌투스, 스태필로코커스 러그두넨시스, 스태필로코커스 무스캐, 스태필로코커스 파스튜리, 스태필로코커스 사프로파이티쿠스, 스태필 로코커스 와르네리 및 스태필로코커스 자일로수스로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개, 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개.... 스물 두 개까지 임의의 스태필 로코커스 종들을 의미한다.
항균 조성물은 다양한 스태필로코커스 균주들에 대한 세균사멸능을 가지고, 다양한 스태필로코커스 균주들의 세균용해 (bacteriolysis)를 선택적으로 유도하며, 상기 조성물은 다양한 스태필로코커스 균주들에 대한 광범위한 세균사멸능 (용해 활성) 스펙트럼을 가진 하나 이상의 항균 단백질들을 활성 성분으로서 포함한다.
다양한 스태필로코커스 균주들에 대한 광범위한 세균사멸능 (용해 활성) 스펙트럼을 가진 항균 단백질들은 서열번호 1 및 서열번호 2에 나타낸 아미노산 서열들을 가진다. 서열번호 2의 아미노산 서열을 가진 항균 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열을 가진 항균 단백질의 해독후 (posttranslational) 변형된 형태 (예로, 개시인자 메티오닌 결실된 형태)인 것으로 여겨진다.
아미노 말단에 메티오닌을 가진 분자 및 메티오닌이 없는 분자 간에, 분자들 둘 다가 그렇지 않다면 동일한 단백질이더라도, 삼차원 구조, 생체활성 및 안정도가 다를 수 있는 것으로 알려져 있다. 아미노 말단에서 메티오닌의 첨가가 단백질 항원성의 증가를 초래할 수 있는 것으로 역시 여겨진다. 따라서, 산업적 적용에서 이러한 아미노 말단 메티오닌을 선택적으로 제거하는 비교적 단순하고 효율적인 방법을 확립하는 것이 중요할 것이다.
이러한 문제점을 해결하기 위한 선행 방법들에서, 메티오닌이 시아노겐 브롬화물 (BrCN) 절단에 의해 제거될 수 있는 공정이 제안되었다. 그러나, 상기 공정이 필요한 성숙한 단백질의 분자에 다른 메티오닌 잔기들의 부재를 전제로 할 뿐만 아니라 상기 단백질이 강렬한 화학 반응에 착수하기 때문에, 만족할 결과는 전혀 얻지 못하였다.
본 발명의 항균 조성물은 유리하게 절단 단계의 필요가 없이도 항균 단백질의 해독후 변형된 형태 (예로, 개시인자 메티오닌 결실된 형태)를 가진다. 상기 항균 조성물이 소정의 스태필로코커스 종들에 대한 광범위한 세균사멸능을 가지는 이유에 관하여 임의의 특정한 이론에 얽매이지 않더라도, 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 항균 단백질 (해독후 변형된 형태)이 소정의 스태필로코커스 종들에 대한 광범위한 세균사멸능에 기여하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 항균 단백질들은 서열번호 1 또는 서열번호 2의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 99.5% 일치도를 갖는 그의 변이체들도 역시 포함할 수 있다. 아미노산 서열 일치도는 본 명세서에서, 서열을 동일한 리딩 프레임에 정렬시키고, 필요한 경우라면 서열 일치도의 최대 백분율을 달성하도록 갭들을 도입하며, 임의의 보존적 치환들을 서열 일치도의 일부로서 고려하지 않은 이후에, 항균 단백질 서열에서 아미노산 잔기들과 일치하는 후보 서열에서 아미노산 잔기들의 백분율로서 정의된다.
두 개 아미노산 서열들의 일치도 백분율을 결정하기 위하여, 상기 서열들은 최적의 비교들을 위해 정렬된다 (예로, 갭들이 첫 번째 서열의 서열에 도입될 수 있다). 해당하는 아미노산 위치들에서 아미노산들이 다음으로 비교된다. 상기 첫 번째 서열에서 위치가 두 번째 서열에서 해당하는 위치와 동일한 아미노산으로 채워질 때, 다음으로 분자들은 해당 위치에서 일치한다. 두 개 서열들 간의 일치도 백분율은 서열들에 의해 공유되는 일치하는 위치들의 수의 함수이다 (예로, 일치도% = 일치하는 위치들 #/전체 위치 # × 100).
다양한 스태필로코커스 균주들에 대한 광범위한 세균사멸능 (용해 활성) 스펙트럼을 가진 항균 단백질들은 스태필로코커스 아르레태, 스태필로코커스 아우레우스, 스태필로코커스 아우리쿨라리스, 스태필로코커스 카르노수스, 스태필로코커스 카르프래, 스태필로코커스 크로모젠스, 스태필로코커스 코흐니, 스태필로코커스 델피니, 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 에쿠오룸, 스태필로코커스 갈리나룸, 스태필로코커스 헤모리티쿠스, 스태필로코커스 호미니스, 스태필로코커스 인터메디우스, 스태필로코커스 클로오시 , 스태필로코커스 렌투스, 스태필로코커스 러그두넨시스, 스태필로코커스 무스캐, 스태필로코커스 파스튜리, 스태필 로코커스 사프로파이티쿠스, 스태필로코커스 와르네리 및 스태필로코커스 자일로수 스를 포함하는 하나 이상의 스태필로코커스 균주들에 대한 광범위한 항균 스펙트럼을 나타낸다. 또한, 이들 스태필로코커스 균주들은 항생제-민감성 또는 항생제-저항성 스태필로코커스 균주들이다. 다양한 스태필로코커스 균주들에 대한 광범위한 세균사멸능 (용해 활성) 스펙트럼을 가진 항균 단백질들의 항균 활성은 세균의 항생제 민감성 (susceptibility) 양상들과는 독립적이다.
다양한 스태필로코커스 균주들에 대한 세균사멸능을 가지고, 선택적으로 다양한 스태필로코커스 균주들의 세균용해를 유도하는 항균 조성물은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질 또는 그의 혼합물을 포함한다. 항균 단백질 혼합물은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35 몰%의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질 및 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 85 몰%의 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 항균 단백질은 약 25 몰%의 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질 및 약 75 몰%의 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질을 포함한다.
상기 항균 조성물은 다양한 스태필로코커스 균주들에 대한 세균사멸능을 가지고, 선택적으로 다양한 스태필로코커스 균주들의 세균용해를 유도하며, 스 태필로코커스 아르레태, 스태필로코커스 아우레우스, 스태필로코커스 아우리쿨라리스, 스태필로코커스 카르 노수스, 스태필로코커스 카르프래, 스태필로코커스 크로 모젠스, 스태필로코커스 코흐니, 스태필로코커스 델피니, 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 에쿠오룸, 스태필로코커스 갈리나룸, 스태필로코커스 헤모리티쿠스, 스태필로코커스 호미니스, 스태필로코커스 인터메디우스, 스태필로코커스 클로오시 , 스태필로코커스 렌투스, 스태필로코커스 러그두넨시스, 스태필로코커스 무스캐, 스태필로코커스 파스튜리, 스태필로코커스 사프로파이티쿠스, 스태필로코커스 와르네리 및 스태필로 코커스 자일로수스를 포함하는 다양한 항생제-민감성 또는 항생제-저항성 스태필로 코커스 균주들에 대한 광범위한 항균 스펙트럼을 나타낸다.
따라서, 상기 항균 조성물은 다수의 스태필로코커스 균주들에 의해 유발된 감염들을 치료하는 데 효과적이다. 본 발명의 조성물이 다수의 스태필로코커스 균주들에 의해 유발된 복합 스트렙토코커스 감염들에 여전히 효과적인 점은 임상적으로 소중하다.
스트렙토코커스 감염들은 질환들로 발전할 수 있다. 스트렙토코커스 감염들 및 스트렙토코커스에 의해 유발된 질환들은 다음과 같이 예시된다: 피부 감염들 (예로, 모낭염, 종기들, 농가진, 상처 감염들, 화상 피부 증후군), 연조직 감염들 (예로, 화농성 근육염, 패혈성 윤활낭염, 패혈성 관절염), 독성 쇼크 증후군, 전격 자색반병, 심장내막염, 골수염, 폐렴, 인공 장치들과 관련된 감염들 (예로, 인공 관절들 및 심장 판막들, 혈관 션트들, 이식물들, 카테타들) 및 요로 감염.
본 발명의 항균 조성물은 약제학적으로 허용가능한 것을 추가적으로 포함할 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만 이는 슈크로스, 소비톨, 만니톨 및 포스페이트로 예시된다. 본 발명의 항균 조성물은 상기 성분들에 덧붙여, 이에제한되는 것은 아니지만 에멀전화제들, 현탁제들 및 안정화제들을 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 항균 조성물은 경구적으로 또는 비경구적으로 (예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 국소 또는 복강 주사) 적용되고, 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 유효 용량은 제형물, 투여 경로, 스트렙토코커 스에 의해 유발된 감염을 가진 동물 또는 인간의 연령, 체중 및 성별, 감염의 중증도, 식사, 투여 빈도 및 경로, 배출 및 민감성으로 인해 변화한다. 일반적으로, 용량은 치료 효과의 목표를 고려하여 경험 있는 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 항균 조성물은 당업자들에 의해 수행될 수 있는 방법에 의해 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 사용하여 단위 용량의 형태로 또는 복수-용량 용기에 제형화될 수 있다. 상기 제형물은 용액, 오일 또는 물-용해성 배지에서 현탁액 또는 에멀전, 추출물, 파우더, 과립, 정제 또는 캡슐의 형태로 일 수 있다. 이 때, 분산제 또는 안정화제가 추가적으로 포함될 수 있다.
본 명세서에서, "치료 (treatment)" 또는 "치료하다 (treat)"라는 용어는 (i) 다양한 스트렙토코커스 균주들에 의해 유발된 감염들을 억제하고; (ii) 다양한 스트렙토코커스 균주들에 의해 유발된 감염들을 경감시키는 것을 가리킨다.
본 발명의 항균 단백질들 및 항균 조성물은 표준-간호 (standard-of-care) 항생제들과 그의 효능, 속도, 특이성 및 항생제-저항성 균주들에 대한 활성에서 다르다. 특히, 항생제-민감성 및 항생제-저항성 스트렙토코커스 균주들 둘 다에 대한 신속하고 효과적인 세균사멸능은 그들에 의해 제공되는 임상적 효력을 고려하여 매우 소중한 성질들이다. 대부분의 항생제들과는 달리, 본 발명의 항균 단백질들 및 본 발명의 항균 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 세균의 대사 또는 활성을 위한 성장을 요구하지 않고, 접촉 시 세균용해성이다. 이러한 신속한 사멸 성질은 본 발명의 항균 단백질들을 포함하는 항균 조성물이 감염된 숙주들에서 세균 부하를 재빨리 감소시키는 데 잘 맞도록 한다. 따라서, 본 발명의 항균 단백질들 및 항균 조성물은 스태필로코커스의 항생제-저항성의 문제점을 해결할 수 있다. 또한, 본 발명의 항균 단백질들 및 본 발명의 항균 조성물은 스태필로코커스 종들에 매우 특이적이고, 공생 세균들을 포함하는 비-표적 세균들을 거의 용해시키지 않으며, 이는 임상적 합병증들을 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 통상적인 항생제들이 사용될 때, 일반 상재균들도 역시 다양한 부작용들을 가지면서 손상된다.
본 발명의 실제적이고 현재까지 바람직한 구현예들이 다음의 실시예들에서 확인된 바와 같이 도시된다.
그러나, 당업자들이라면 본 발명을 고려할 때 본 발명의 정신 및 범주 내의 변형들 및 개선들을 만들 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 추가 이해를 제공하도록 포함되고, 본 명세서에 통합되며, 이의 일부를 구성하는 첨부된 도면들은 본 발명의 구현예들을 도시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리들을 기술하도록 제공된다.
도면들에서:
도 1은 스태필로코커스 아르레태에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 2는 스태필로코커스 아우레우스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 3은 스태필로코커스 아우리쿨라리스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 4는 스태필로코커스 카르노수스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 5는 스태필로코커스 카르프래에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 6은 스태필로코커스 크로모젠스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 7은 스태필로코커스 코흐니에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 8은 스태필로코커스 델피니에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 9는 스태필로코커스 에피더미디스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 10은 스태필로코커스 에쿠오룸에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 11은 스태필로코커스 갈리나룸에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 12는 스태필로코커스 헤모리티쿠스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 13은 스태필로코커스 호미니스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 14는 스태필로코커스 인터메디우스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 15는 스태필로코커스 클로로시에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 16은 스태필로코커스 렌투스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 17은 스태필로코커스 러그두넨시스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 18은 스태필로코커스 무스캐에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 19는 스태필로코커스 파스튜리에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 20은 스태필로코커스 사프로파이티쿠스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 21은 스태필로코커스 와르네리에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 22는 스태필로코커스 자일로수스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도면들에서:
도 1은 스태필로코커스 아르레태에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 2는 스태필로코커스 아우레우스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 3은 스태필로코커스 아우리쿨라리스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 4는 스태필로코커스 카르노수스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 5는 스태필로코커스 카르프래에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 6은 스태필로코커스 크로모젠스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 7은 스태필로코커스 코흐니에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 8은 스태필로코커스 델피니에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 9는 스태필로코커스 에피더미디스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 10은 스태필로코커스 에쿠오룸에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 11은 스태필로코커스 갈리나룸에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 12는 스태필로코커스 헤모리티쿠스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 13은 스태필로코커스 호미니스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 14는 스태필로코커스 인터메디우스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 15는 스태필로코커스 클로로시에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 16은 스태필로코커스 렌투스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 17은 스태필로코커스 러그두넨시스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 18은 스태필로코커스 무스캐에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 19는 스태필로코커스 파스튜리에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 20은 스태필로코커스 사프로파이티쿠스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 21은 스태필로코커스 와르네리에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
도 22는 스태필로코커스 자일로수스에 대한 효과적인 세균사멸능을 보여주는 결과이다. (A) 스폿-온-론 검정 및 (B) 혼탁도 감소 검정.
실시예
1: 항균 조성물의 제조
본 발명의 항균 단백질의 발현 플라스미드가 서열번호 3으로 제시된 본 발명의 항균 단백질을 인코딩하는 유전자를 pBAD-TOPO 벡터 (Invitrogen) 내로 통상적으로 서브클로닝하여 제작되었다. 결과로 나온 플라스미드로 형질전환된 대장균 (Escherichia coli) BL21 세포가 본 발명의 항균 단백질을 위한 생산 숙주로서 사용되었다.
본 발명의 항균 단백질의 발현이 600 nm에서의 광학 밀도 (OD600) 2.0에서 0.2% 아라비노스로 유도되었고, 유도된 세균 세포들이 연속적으로 19℃에서 추가 10시간 동안 배양되었다. 세균 세포들이 원심분리 (20분 동안 6,000 ×g)에 의해 회수되었고, 결과로 얻은 세포 펠렛은 용해 완충액 [50 mM Na2HPO4 (pH 7.5), 10 mM 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT)]에서 재현탁되었으며, 5분 동안 통상적인 초음파 처리 (펄스들 간의 3초 간격으로 1초 펄스)를 사용하여 파쇄되었다. 원심분리 (20분 동안 13,000 ×g) 이후에, 상청액이 회수되었고, 이온 교환 크로마토그래피 (SP 패스트 플로우 컬럼; GE Healthcare) 및 소수성 상호작용 크로마토그래피 (Toyopearl PPG-600M 컬럼; Tosoh Bioscience)를 포함하는 두 단계 크로마토그래피에 착수되었다.
보다 상세하게 설명하면, 제조된 생산 숙주는 TSB (tryptic soy broth) 배지 (카세인 다이제스트, 17 g/L; 콩 다이제스트, 3 g/L; 덱스트로스, 2.5 g/L; NaCl, 5 g/L; 디포타슘 포스페이트, 2.5 g/L)에 접종되었고, 37℃에서 배양이 수행되었다. 세포 농도가 OD600 2.0에 도달했을 때, L-아라비노스가 항균 단백질의 발현을 유도하도록 0.2%의 최종 농도로 첨가되었다. 세포들은 19℃에서 유도 지점으로부터 추가 10시간 동안 배양되었다. 배양 액체 배지 (broth)가 세포 침전물을 획득하도록 6,000 ×g에서 20분 동안 원심분리되었다. 상기 침전물은 10 mM EDTA 및 1 mM DTT를 포함하는 50 mM Na2HPO4 완충액 (pH 7.5) (1 g의 세포 당 10 mL의 완충액)에서 현탁되었다. 현탁액에서 세포들이 통상적인 초음파 처리에 의해 파쇄되었다. 세포 용출물이 세포 잔류물 (debris)을 제거하도록 13,000 ×g에서 20분 동안 원심분리되었다. 상청액 침전물이 이온 교환 크로마토그래피 (완충액 A: 25 mM Na2HPO4 (pH 7.5), 10 mM EDTA; 완충액 B: 25 mM Na2HPO4 (pH 7.5), 10 mM EDTA, 1 M NaCl; 완충액 C: 25 mM Na2HPO4 (pH 7.5), 10 mM EDTA, 50 mM NaCl, 0.5% 트리톤 X-100; 절차: 시료 로딩 → 1.6 CV의 완충액 A → 30 CV의 완충액 C → 20 CV의 완충액 A → 5 CV의 22% 완충액 B → 구배에 의한 용출 (20 CV의 22-100% 완충액 B)) 및 소수성 상호작용 크로마토그래피 (완충액 A: 10 mM L-히스티딘 (pH 7.5), 1 M NaCl; 완충액 B: 10 mM L-히스티딘 (pH 7.5), 1 M 우레아; 절차: 시료 로딩 (이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제된 시료) → 10 CV의 완충액 A → 구배에 의한 용출 (10 CV의 0-100% 완충액 B))를 포함하는 두 단계 크로마토그래피에 착수되었다. 단백질 용액이 다음으로 0.2 um 필터로 여과되었다.
서열번호 1 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질들의 조성을 결정하기 위하여, 두 단계 분석이 수행되었다. 먼저, 액체 크로마토그래피 (LC)-질량 분광측정법 (MS)이 프로테아제-처리된 단백질 시료를 사용하여 수행되었다. 상기에 기술된 절차에 따라 획득된 단백질 용액은 원심분리 여과를 통해 50 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 7.6) 내로 완충액 교환에 착수되었고, 6 M 우레아 용액으로 2.5 mg/mL의 농도로 희석되었다. 희석된 단백질 용액이 프로테아제로의 처리에 착수되었다. 프로테아제로서, 시퀀싱-등급 변형된 돼지 Glu-C 프로테아제 (Promega, Madison, WI, USA)가 사용되었고, 프로테아제 처리는 제조사의 프로토콜에 따라 수행되었다. 프로테아제 처리 이후에, 획득된 프로테아제-처리된 단백질 용액이 역상 HPLC 및 Q-TOF-MS에 착수되었다. 피크 분석을 통하여, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질로부터 기원하는 펩타이드 단편 MAKTQAE 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질로부터 기원하는 펩타이드 단편 AKTQAE에 해당하는 HPLC 및 MS 피크들이 추정된 프로테아제 소화 양상 및 질량 계산들을 기초로 하여 확인되었다. 또한, HPLC 및 MS 피크들이 화학적으로 합성된 펩타이드들 (MAKTQAE 및 AKTQAE)을 시료들로서 사용하여 획득된 피크 양상과 비교하여 검증되었다. 이후에, 항균 단백질 제조에서 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질의 조성 비율이 프로테아제-처리된 단백질 시료 및 화학적으로 합성된 펩타이드들 (MAKTQAE 및 AKTQAE)로의 역상 HPLC 분석에 의해 펩타이드 농도 및 이에 해당하는 피크 면적의 상관성을 기초로 하여 결정되었다. 세 개 배치들의 항균 단백질의 분석 결과로서, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질의 조성 비율은 25, 27 및 29 몰%인 것으로 결정되었고, 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 항균 단백질의 조성 비율은 75, 73 및 72 몰%인 것으로 각각 결정되었다.
실시예
2: 약제학적 조성물의 제조
본 발명의 항균 단백질들을 포함하는 스태필로코커스 감염들의 치료를 위한 약제학적 조성물은 완충액 교환에 의해 제조되었다. 본 제조에서, 실시예 1에서 제조된 단백질 용액이 사용되었고, 완충액 교환은 제형물 완충액 (1.56 g/L L-히스티딘 (pH 6.0), 50 g/L D-소비통, 1.47 g/L CaCl2 2H2O 및 1 g/L 폴록사머 188)으로 통상적인 투과여과를 수행하여 시행되었다.
실시예
3:
스태필로코커스
균주들에 대한 항균 활성의 조사
본 발명의 약제학적 조성물의 항균 활성을 평가하기 위하여, 항균 활성이 실시예 2에서 제조된 약제학적 조성물을 사용하여 수행되었다. 항균 활성 테스트로서, 스폿-온-론 (spot-on-lawn) 검정법 및 혼탁도 감소 검정법이 수행되었다.
스폿-온-론 검정법은 다음과 같이 수행되었다: TSA (트립신 소이 아가; 카세인의 판크레아틴 다이제스트, 17 g/L; 콩의 파파인 다이제스트, 3 g/L; 염화나트륨, 5 g/L; 아가, 15 g/L) 플레이트들이 각각의 스태필로코커스 균주의 2 mL 배양으로 중층되었다 (맥파랜드 표준은 0.5이었음). 공기-건조 이후에, 플레이트들이 37℃에서 밤샘 배양되었다. 배양 이후에, 실시예 2에서 제조된 약제학적 조성물의 10 uL의 희석 (항균 단백질의 최종 농도: 1 μg/mL)이 세균 론 상에 스폿되었고, 플레이트들은 37℃에서 30분 동안 더 배양되었다. 배양 이후에, 약제학적 조성물의 세균사멸 효과를 지시하는 투명환 (용해 환)의 형성이 조사되었다.
혼탁도 감소 검정법이 다음과 같이 수행되었다: 실시예 2에서 제조된 약제학적 조성물이 10 mM 포스페이트-완충 식염수 (PBS) (pH 7.2)에서 스태필로코커스 균주 (OD600 = 0.5)의 각각의 현탁액에 첨가되었고, 0.1 μg/mL의 최종 항균 단백질 농도가 되었다 (일정 경우들에서, 0.5 μg/mL 또는 1.0 μg/mL도 역시 사용되었음). 세균 세포 밀도 (OD600)에서 변화들이 15분 동안 30초마다 기록되었다. 이러한 실험으로부터, TOD50 (생존 세균들의 초기 농도에서 1/2 로그 강하 시간, 분)이 획득되었다.
이들 실험들에서, 다음의 균주들이 스태필로코커스 균주들로서 사용되었다. 하기 표 1은 테스트 균주들을 나타낸다.
결과들은 도 1 내지 도 22에서 제시된다. 도 1 내지 도 22에서 나타난 결과들은 자명하게 본 발명의 약제학적 조성물 (예로, 본 발명의 항균 조성물 또는 본 발명의 항균 단백질들)이 다양한 스태필로코커스 균주들에 대한 신속하고 효과적인 세균사멸능을 가지는 점을 가리킨다. 약제학적 조성물의 TOD50은 테스트된 거의 모든 스태필로코커스 균주들에 대항하여 20분 이하이었다.
한편으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 비-스태필로코커스 균주들에 대한 항균 활성이 조사되었다. 비-스태필로코커스 균주들로서, 5가지의 엔테로코커스 페칼리스 (Enterococcus faecalis) 균주들, 5가지의 엔테로코커스 패시움 (Enterococcus faecium) 균주들, 2가지의 스트렙토코커스 미티스 (Streptococcus mitis) 균주들, 1가지의 스트렙토코커스 우베리스 (Streptococcus uberis) 균주, 10가지의 대장균 균주들 및 7가지의 살모넬라 (Salmonella) 균주들이 테스트되었다. 결과적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 테스트된 이들 비-스태필로코커스 균주들에 대한 항균 활성을 가지지 않았다. 하기 표 2는 비-스태필로코커스 균주들에 대한 항균 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물이 스태필로코커스 특이적이고, 스태필로 코커스 내의 광범위한 항균 범위를 가지는 것으로 결론을 내리고, 본 발명의 약제학적 조성물이 스태필로코커스 감염들을 위한 치료제로서 사용될 수 있는 점을 제시한다.
실시예
4: 약학적 조성물의 단일한
스태필로코커스
감염에 미치는 치료적 효과
본 발명의 약제학적 조성물의 단일한 스태필로코커스 감염들에 미치는 치료적 효과가 동물 모델을 사용하여 연구되었다. 본 실험에서, 스태필로코커스 에피 더미디스 및 스태필로코커스 헤모리티쿠스가 스태필로코커스 균주들의 모델로서 선택되었다.
스태필로코커스 에피더미디스 실험을 위해, 23 g ± 20% (5주령) 무게를 가진 암컷 ICR 마우스들 [특이적 병원균이 없는 (SPF) 등급]이 사용되었다. 전체적으로, 두 개의 그룹들로 나뉜 20마리 마우스들 (그룹 당 10마리 마우스들)이 스태 필로코커스 에피더미디스 균주 CCARM 3751 (1 × 108 CFU/마우스)의 접종액으로 정맥내 주사되었다. 한 그룹의 동물들 (예로, 대조군)에게, 제형물 완충액 (1.56 g/L L-히스티딘 (pH 6.0), 50 g/L D-소비톨, 1.47 g/L CaCl2 2H2O 및 1 g/L 폴록사머 188)만이 세균 접종 이후 30분, 12시간 및 24시간에 세 번 정맥내로 주사되었다. 나머지 그룹 (예로, 처리군)의 동물에게, 실시예 2에서 제조된 약제학적 조성물이 세균 접종 이후 30분, 12시간 및 24시간에 세 번 정맥내로 주사되었다 (용량: 25 mg/kg). 죽은 마우스들의 수가 기록되었고, 임상적 징후들이 매일 관찰되었다. 본 발명의 약제학적 조성물의 혈류로부터 세균들을 박멸하는 능력은 통상적인 콜로니 계수법에 의해 세균 접종 (실험적 종결점) 이후 5일째 채취된 혈액을 사용하여 조사되었다.
스태필로코커스 헤모리티쿠스 실험을 위해, 23 g ± 20% (5주령) 무게를 가진 암컷 ICR 마우스들 [특이적 병원균이 없는 (SPF) 등급]이 사용되었다. 전체적으로, 두 개의 그룹들로 나뉜 20마리 마우스들 (그룹 당 10마리 마우스들)이 스태필로코커스 헤모리티쿠스 균주 CCARM 3733 (1 × 108 CFU/마우스)의 접종액으로 정맥내 주사되었다. 한 그룹의 동물들 (예로, 대조군)에게, 제형물 완충액 (1.56 g/L L-히스티딘 (pH 6.0), 50 g/L D-소비톨, 1.47 g/L CaCl2 2H2O 및 1 g/L 폴록사머 188)만이 세균 접종 이후 30분, 12시간 및 24시간에 세 번 정맥내로 주사되었다. 나머지 그룹 (예로, 처리군)의 동물에게, 실시예 2에서 제조된 약제학적 조성물이 세균 접종 이후 30분, 12시간 및 24시간에 세 번 정맥내로 주사되었다 (용량: 25 mg/kg). 죽은 마우스들의 수가 기록되었고, 임상적 징후들이 매일 관찰되었다. 본 발명의 약제학적 조성물의 혈류로부터 세균들을 박멸하는 능력은 통상적인 콜로니 계수법에 의해 세균 접종 (실험적 종결점) 이후 5일째 채취된 혈액을 사용하여 조사되었다.
결과적으로, 자명한 치료적 효과들이 관찰되었다. 두 가지 실험들이 유사한 결과들을 보여주었다. 임상적 징후들을 고려하여, 처리군에서 마우스들이 전체 실험 기간 동안 정상이더라도, 대조군에서 마우스들은 세균 접종 이후 2일째 시작하는, 안검 주변의 홍반, 감소된 운동성, 탈모, 안검하수 (ptosis), 입모 (piloerection) 및 선회를 포함하는 다양한 임상적 징후들을 보여주었다. 본 발명의 약제학적 조성물의 정맥내 주사는 생존율을 유의하게 증가시켰다 (표 3). 하기 표 3은 단일한 스태필로코커스 감염 모델 실험들에서 사망율을 나타낸다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물의 정맥내 주사는 혈액에서 세균 계수들을 유의하게 감소시켰다. 평균 CFU/mL가 스태필로코커스 에피더미디스 실험에서 대조군의 마우스들로부터 채취된 혈청에서 > 1 × 106 및 스태필로코커스 헤모리티쿠스 실험에서는 대조군의 마우스들로부터의 혈청에서 > 1 × 105이었던 반면, 둘 다의 처리군들의 마우스들에서는 세균 콜로니들이 전혀 관찰되지 않았다.
상기 결과들로부터, 본 발명에 따라 제조된 약제학적 조성물이 단일한 스태필로코커스 감염들을 치료하는 데 효과적인 것으로 검증되었다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물이 스태필로코커스 감염들의 치료에 효율적으로 사용될 수 있는 것으로 결론지을 수 있다.
실시예
5: 약학적 조성물의 다수의
스태필로코커스
감염에 미치는 치료적 효과
본 발명의 약제학적 조성물의 다수의 스태필로코커스 감염들에 미치는 치료적 효과가 동물 모델을 사용하여 연구되었다. 본 실험에서, 스태필로코커스 에피 더미디스, 스태필로코커스 러그두넨시스 및 스태필로코커스 와르네리가 스태필로코커스 균주들의 모델로서 선택되었다.
23 g ± 20% (5주령) 무게를 가진 암컷 ICR 마우스들 [특이적 병원균이 없는 (SPF) 등급]이 사용되었다. 전체적으로, 두 개의 그룹들로 나뉜 20마리 마우스들 (그룹 당 10마리 마우스들)이 스태필로코커스 에피더미디스 균주 CCARM 3751, 스태 필로코커스 러그두넨시스 CCARM 3734 및 스태필로코커스 와르네리 KCTC 3340 (ATCC 27836)(각각 1 × 108 CFU/마우스)의 혼합된 접종액으로 정맥내 주사되었다. 한 그룹의 동물들 (예로, 대조군)에게, 제형물 완충액 (1.56 g/L L-히스티딘 (pH 6.0), 50 g/L D-소비톨, 1.47 g/L CaCl2 2H2O 및 1 g/L 폴록사머 188)만이 세균 접종 이후 30분, 12시간 및 24시간에 세 번 정맥내로 주사되었다. 나머지 그룹 (예로, 처리군)의 동물에게, 실시예 2에서 제조된 약제학적 조성물이 세균 접종 이후 30분, 12시간 및 24시간에 세 번 정맥내로 주사되었다 (용량: 25 mg/kg). 죽은 마우스들의 수가 기록되었고, 임상적 징후들이 매일 관찰되었다. 본 발명의 약제학적 조성물의 혈류로부터 세균들을 박멸하는 능력은 통상적인 콜로니 계수법에 의해 세균 접종 (실험적 종결점) 이후 5일째 채취된 혈액을 사용하여 조사되었다.
결과적으로, 자명한 치료적 효과들이 관찰되었다. 임상적 징후들을 고려하여, 처리군에서 마우스들이 전체 실험 기간 동안 정상이더라도, 대조군에서 마우스들은 안검 주변의 홍반, 감소된 운동성, 탈모, 안검하수, 입모 및 선회를 포함하는 다양한 임상적 징후들을 보여주었다. 본 발명의 약제학적 조성물의 정맥내 주사는 생존율을 유의하게 증가시켰다 (표 4 참조). 하기 표 4는 다수의 스태필로코커스 감염 모델 실험들에서 사망율을 나타낸다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물의 정맥내 주사는 혈액에서 세균 계수들을 유의하게 감소시켰다. 평균 CFU/mL가 대조군의 마우스들로부터 채취된 혈청에서 > 1 × 106이었던 반면, 처리군의 마우스들에서는 세균 콜로니들이 전혀 관찰되지 않았다.
상기 결과들로부터, 본 발명에 따라 제조된 약제학적 조성물이 다수의 스태필로코커스 감염들을 치료하는 데 효과적인 것으로 검증되었다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물이 스태필로코커스 감염들의 치료에 효율적으로 사용될 수 있는 것으로 결론지을 수 있다.
당업자들이라면 전술한 상세한 설명에서 개시된 개념들 및 상세한 구현예들이 본 발명과 동일한 목적들을 수행하는 다른 구현예들을 변형하거나 설계하는 기초로서 바로 사용될 수 있는 점을 이해할 것이다. 당업자들이라면 이러한 동등한 구현예들이 첨부된 청구항들에서 개시된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않는 점도 역시 이해할 것이다.
당업자들에게라면 다양한 변형들 및 변화들이 본 발명의 정신 또는 범주를 벗어나지 않고도 본 발명에서 만들어질 수 있는 점이 자명해질 것이다. 따라서, 본 발명이 첨부된 청구항들 및 그들의 동등물들의 범주 내에 근접하면 본 발명의 변형들 및 변화들을 포괄하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> INTRON BIOTECHNOLOGY, INC.
<120> An Antibacterial Composition and A Method of Treating
Staphylococcal Infections With the Antibacterial Composition
<130> 0037-001PCT
<150> US 62/277,506
<151> 2016-01-12
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 495
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antibacterial composition
<400> 1
Met Ala Lys Thr Gln Ala Glu Ile Asn Lys Arg Leu Asp Ala Tyr Ala
1 5 10 15
Lys Gly Thr Val Asp Ser Pro Tyr Arg Ile Lys Lys Ala Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Pro Ser Phe Gly Val Met Glu Ala Gly Ala Ile Asp Ala Asp Gly
35 40 45
Tyr Tyr His Ala Gln Cys Gln Asp Leu Ile Thr Asp Tyr Val Leu Trp
50 55 60
Leu Thr Asp Asn Lys Val Arg Thr Trp Gly Asn Ala Lys Asp Gln Ile
65 70 75 80
Lys Gln Ser Tyr Gly Thr Gly Phe Lys Ile His Glu Asn Lys Pro Ser
85 90 95
Thr Val Pro Lys Lys Gly Trp Ile Ala Val Phe Thr Ser Gly Ser Tyr
100 105 110
Gln Gln Trp Gly His Ile Gly Ile Val Tyr Asp Gly Gly Asn Thr Ser
115 120 125
Thr Phe Thr Ile Leu Glu Gln Asn Trp Asn Gly Tyr Ala Asn Lys Lys
130 135 140
Pro Thr Lys Arg Val Asp Asn Tyr Tyr Gly Leu Thr His Phe Ile Glu
145 150 155 160
Ile Pro Val Lys Ala Gly Thr Thr Val Lys Lys Glu Thr Ala Lys Lys
165 170 175
Ser Ala Ser Lys Thr Pro Ala Pro Lys Lys Lys Ala Thr Leu Lys Val
180 185 190
Ser Lys Asn His Ile Asn Tyr Thr Met Asp Lys Arg Gly Lys Lys Pro
195 200 205
Glu Gly Met Val Ile His Asn Asp Ala Gly Arg Ser Ser Gly Gln Gln
210 215 220
Tyr Glu Asn Ser Leu Ala Asn Ala Gly Tyr Ala Arg Tyr Ala Asn Gly
225 230 235 240
Ile Ala His Tyr Tyr Gly Ser Glu Gly Tyr Val Trp Glu Ala Ile Asp
245 250 255
Ala Lys Asn Gln Ile Ala Trp His Thr Gly Asp Gly Thr Gly Ala Asn
260 265 270
Ser Gly Asn Phe Arg Phe Ala Gly Ile Glu Val Cys Gln Ser Met Ser
275 280 285
Ala Ser Asp Ala Gln Phe Leu Lys Asn Glu Gln Ala Val Phe Gln Phe
290 295 300
Thr Ala Glu Lys Phe Lys Glu Trp Gly Leu Thr Pro Asn Arg Lys Thr
305 310 315 320
Val Arg Leu His Met Glu Phe Val Pro Thr Ala Cys Pro His Arg Ser
325 330 335
Met Val Leu His Thr Gly Phe Asn Pro Val Thr Gln Gly Arg Pro Ser
340 345 350
Gln Ala Ile Met Asn Lys Leu Lys Asp Tyr Phe Ile Lys Gln Ile Lys
355 360 365
Asn Tyr Met Asp Lys Gly Thr Ser Ser Ser Thr Val Val Lys Asp Gly
370 375 380
Lys Thr Ser Ser Ala Ser Thr Pro Ala Thr Arg Pro Val Thr Gly Ser
385 390 395 400
Trp Lys Lys Asn Gln Tyr Gly Thr Trp Tyr Lys Pro Glu Asn Ala Thr
405 410 415
Phe Val Asn Gly Asn Gln Pro Ile Val Thr Arg Ile Gly Ser Pro Phe
420 425 430
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435 440 445
Tyr Asp Glu Val Cys Ile Gln Ala Gly His Ile Trp Ile Gly Tyr Asn
450 455 460
Ala Tyr Asn Gly Asn Arg Val Tyr Cys Pro Val Arg Thr Cys Gln Gly
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<223> antibacterial composition
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Val Leu His Thr Gly Phe Asn Pro Val Thr Gln Gly Arg Pro Ser Gln
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<400> 3
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gcaggagcaa ttgacgcaga tggttactat catgcacagt gccaagactt aattactgat 180
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aaacaaagtt atggtactgg atttaaaata catgaaaata aaccttctac agtacctaaa 300
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ataggttaca atgcttacaa tggtaacaga gtatattgcc ctgttagaac ttgtcaagga 1440
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Claims (18)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
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- 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 갖는 첫 번째 항균 단백질 및 서열번호 2로 나타낸 아미노산 서열을 갖는 두 번째 항균 단백질로 구성된 항균 단백질 혼합체를 포함하는 스태필로코커스 감염 치료용 항균 조성물로서, 상기 항균 단백질 혼합체는 15 내지 35 몰%의 서열번호 1로 나타낸 아미노산 서열을 갖는 첫 번째 항균 단백질과 65 내지 85 몰%의 서열번호 2로 나타낸 아미노산 서열을 갖는 두 번째 항균 단백질의 혼합체이며, 상기 항균 단백질 혼합체는 스태필로코커스 아르레태 (Staphylococcus arlettae), 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스태필로코커스 아우리쿨라리스 (Staphylococcus auricularis), 스태필로코커스 카르노수스 (Staphylococcus carnosus), 스태필로코커스 카르프래 (Staphylococcus carprae), 스태필로코커스 크로모젠스 (Staphylococcus chromogenes), 스태필로코커스 코흐니 (Staphylococcus cohnii), 스태필로코커스 델피니 (Staphylococcus delphini), 스태필로코커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스태필로코커스 에쿠오룸 (Staphylococcus equorum), 스태필로코커스 갈리나룸 (Staphylococcus gallinarum), 스태필로코커스 헤모리티쿠스 (Staphylococcus hemolyticus), 스태필로코커스 호미니스 (Staphylococcus hominis), 스태필로코커스 인터메디우스 (Staphylococcus intermedius), 스태필로코커스 클로오시 (Staphylococcus kloosii), 스태필로코커스 렌투스 (Staphylococcus lentus), 스태필로코커스 러그두넨시스 (Staphylococcus lugdunensis), 스태필로코커스 무스캐 (Staphylococcus ·muscae), 스태필로코커스 파스튜리 (Staphylococcus pasteuri), 스태필로코커스 사프로파이티쿠스 (Staphylococcus saprophyticus), 스태필로코커스 와르네리 (Staphylococcus warneri) 및 스태필로코커스 자일로수스 (Staphylococcus xylosus) 모두에 대하여 항균 활성을 가지며, 그리고 상기 항균 단백질 혼합체는 별도의 절단 과정 없이 20℃ 이하에서 발현 유도된 생산세포들을 배양하는 생물학적 공정에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 항균 조성물.
- 삭제
- 제 12항에 있어서,
상기 항균 조성물은 25 몰%의 상기 첫 번째 항균 단백질 및 75 몰%의 상기 두 번째 항균 단백질로 구성된 항균 단백질 혼합체를 포함하는, 항균 조성물. - 제 12항에 있어서,
상기 스태필로코커스 감염은 피부 감염들, 연조직 감염들, 독성 쇼크 증후군, 전격 자색반병, 심장내막염, 골수염, 폐렴, 인공 장치들과 관련된 감염들 또는 요로 감염들인, 항균 조성물. - 제 15항에 있어서,
상기 감염들은 모낭염, 종기들, 농가진, 상처 감염들 또는 화상 피부 증후군인, 항균 조성물. - 제 15항에 있어서,
상기 연조직 감염들은 화농성 근육염, 패혈성 윤활낭염 또는 패혈성 관절염인, 항균 조성물. - 제 15항에 있어서,
상기 인공 장치들은 인공 관절들 및 심장 판막들, 혈관 션트들, 이식물들, 카테타들인, 항균 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662277506P | 2016-01-12 | 2016-01-12 | |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180114010A KR20180114010A (ko) | 2018-10-17 |
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Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100759988B1 (ko) * | 2006-08-04 | 2007-09-19 | 주식회사 인트론바이오테크놀로지 | 황색포도상구균에 특이적인 항균 단백질 |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100759988B1 (ko) * | 2006-08-04 | 2007-09-19 | 주식회사 인트론바이오테크놀로지 | 황색포도상구균에 특이적인 항균 단백질 |
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