JP7072576B2 - 抗pd-1抗体 - Google Patents
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Description
本明細書で使用する場合、「治療」又は「治療すること」とは、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を取得するアプローチである。本発明の目的に照らせば、有益な又は所望の臨床結果として、下記事項のうちの1つ又は複数が挙げられるが、但しこれらに限定されない:疾患に起因する1つ又は複数の症状を緩和すること、疾患の範囲を縮減すること、疾患を安定化させること(例えば、疾患の悪化を予防又は遅延させること)、疾患の拡散(例えば、転移)を予防又は遅延させること、疾患の再発を予防又は遅延させること、疾患の進行を遅延又は低速化させること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解(部分的又は完全)を実現すること、疾患を治療するのに必要とされる1つ又は複数のその他の薬物の投与量を減らすこと、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高める又は改善すること、体重増加を増やすこと、及び/又は寿命を延ばすこと。がんの病理学的な結果(例えば、腫瘍容量等)の抑制もまた「治療」に含まれる。本明細書に提示する方法は、治療のこのような側面のうちの1つ又は複数のいずれかについて検討する。
本発明は、PD-1受容体(PD-1)に結合する新規抗体の同定に基づく。抗PD-1抗体は、様々な治療及び診断方法で使用可能である。例えば、抗PD-1抗体は、例えば、メラノーマ、NSCLC、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん(例えば、三重陰性乳がん、TNBC)、胃がん、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、非ホジキンリンパ腫である原発性縦隔B細胞リンパ腫(NHL PMBCL)、中皮腫、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん)、食道がん、鼻咽頭癌(NPC)、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がんを含む、PD-1発現異常又はPD-1活性異常により特徴付けられる疾患を治療する際に、単独又はその他の薬剤と組み合わせて使用可能である。本明細書に提示する抗体は、抗PD-1抗体を患者に投与し、そして患者から得られたサンプル中のPD-1タンパク質に結合した抗PD-1抗体を検出する(例えば、インビボ又はエクスビボで)ことにより、或いは抗PD-1抗体を患者から得られたサンプルと接触させ、そしてPD-1タンパク質に結合した抗PD-1抗体を定性的又は定量的に検出することにより、患者又は患者サンプル内のPD-1タンパク質を検出するのにも使用可能である。
モノクロナール抗体は、例えば、ハイブリドーマ方法、例えばKohler及びMilstein(Nature, 256:495 (1975))により記載される方法等を使用して調製可能である、又は組換えDNA方法(米国特許第4,816,567号)により作製可能、又は下記実施例内の本明細書に記載する方法により製造可能である。ハイブリドーマ方法では、ハムスター、マウス、又はその他のふさわしい宿主動物が免疫剤を用いて一般的に免疫化され、該免疫剤と特異的に結合する抗体を産生する又は産生する能力を有するリンパ球を誘発する。或いは、リンパ球がインビトロで免疫化され得る。
抗体は、ヒト化抗体又はヒト抗体であり得る。ヒト以外(例えば、マウス)の抗体のヒト化形態は、ヒト以外の免疫グロブリンに由来する最低限の配列を一般的に含むキメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、又はその断片(例えば、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、又は抗体のその他の抗原結合サブシーケンス等)である。ヒト化抗体として、レシピエントのCDRに由来する残基が、ヒト以外の種(ドナー抗体)、例えば所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、又はウサギ等のCDRに由来する残基に置き換わっているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)が挙げられる。いくつかの事例では、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は、対応するヒト以外の残基に置き換わっている。ヒト化抗体は、レシピエント抗体内にも、また移入されたCDR又はフレームワーク配列内にも見出されない残基も含み得る。一般的に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、一般的には2つの可変ドメインのすべてを実質的に含み得るが、この場合、CDR領域のすべて又は実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンのCDR領域に対応し、そしてFR領域のすべて又は実質的にすべてがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のFR領域である。ヒト化抗体は、好ましくは、免疫グロブリン定常領域(Fc)、一般的にはヒト免疫グロブリンのFcの少なくとも一部分も含む。Jones et al. Nature, 321: 522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332: 323-329 (1988); Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992)。
多重特異性抗体は、2つ又はそれよりも多くの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクロナール抗体、好ましくはヒト又はヒト化抗体である(例えば、二重特異性抗体は、少なくとも2つの抗原に対して結合特異性を有する)。例えば、結合特異性の一方は、a5~1タンパク質に対する特異性であり、他方は任意のその他の抗原に対する特異性であり得る。1つの好ましい実施形態によれば、その他の抗原は、細胞表面タンパク質、又は受容体、又は受容体サブユニットである。例えば、細胞表面タンパク質は、ナチュラルキラー(NK)細胞受容体であり得る。したがって、1つの実施形態によれば、本発明の二重特異性抗体は、PD-1、及び例えば第2の細胞の表面受容体の両方と結合することができる。
ヘテロコンジュゲート抗体は、2つの共有結合した抗体から構成される。そのような抗体は、例えば、免疫系細胞が望ましくない細胞を標的とするように(米国特許第4,676,980号)、及びHIV感染症の治療用として提案されている。国際公開第91/00360号;国際公開第92/200373号;欧州特許第03089号。抗体は、架橋剤と関係する方法を含む、合成タンパク質化学において公知の方法を使用してインビトロで調製され得るものと考えられる。例えば、免疫毒素複合体は、ジスルフィド交換反応を使用して、又はチオエーテル結合を形成することにより構築可能である。これを目的とする好適な試薬の例として、イミノチオレート(iminothiolate)及びメチル-4-メルカプトブチルイミデート、及び例えば米国特許第4,676,980号に開示される試薬が挙げられる。
例えば、がんを治療する際の抗体の有効性を増強するために、エフェクター機能に関して、本明細書に提示する抗体を改変することが望ましい場合もある。例えば、システイン残基(複数可)がFc領域に導入可能であり、これによりこの領域において鎖間ジスルフィド結合形成が可能となる。そのように生成されたホモ二量体の抗体は、内部移行能力を改善し、並びに/又は補体媒介式の細胞殺傷及び抗体依存性細胞毒性(ADCC)を高めることができる。Caron et al., J. Exp. Med., 176: 1191- 1195 (1992)及びShapes, J. Immunol., 148: 2918-2922 (1992)を参照。抗腫瘍活性が強化されたホモ二量体抗体は、Wolff eta!., Cancer Research, 53: 2560-2565 (1993) の記載に従い、ヘテロ二機能性架橋剤を使用して調製することも可能である。或いは、デュアルFc領域を有し、これにより補体溶解及びADCC能力が強化された抗体が工学的に作出され得る。Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design3: 219-230 (1989)を参照。
本発明は、細胞毒性剤、例えば化学療法剤、毒素(例えば、細菌、真菌、植物、若しくは動物起源の酵素的に活性な毒素、若しくはその断片)、又は放射性同位体(すなわち、ラジオコンジュゲート(radioconjugate))等にコンジュゲートした抗体を含むイムノコンジュゲートとも関係する。
共有結合による改変
抗PD-1抗体及びその断片の共有結合による改変は、本発明の範囲に含まれる。1つの種類の共有結合による改変には、ポリペプチドの標的対象となるアミノ酸残基を、ポリペプチドの選択された側鎖又はN若しくはC末端残基と反応する能力を有する有機の誘導化剤と反応させることが含まれる。二官能性薬剤による誘導体化は、例えばポリペプチドと抗体の精製方法で使用される水不溶性支持マトリックス又は表面との架橋において有用であり、またその逆も成り立つ。一般的に使用される架橋剤には、例えば、1,1-ビス(ジアゾアセチル)-2-フェニルエタン、グルタルアルデヒド、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル、例えば、4-アジドサリチル酸を有するエステル、ジスクシンイミジルエステル、例えば3,3’-ジチオビス(スクシニミジル-プロピオン酸塩)等を含むホモ二官能性イミドエステル、二官能性のマレイミド、例えばビス-N-マレイミド-1,8-オクタン等、及びメチル-3-[(p-アジドフェニル)-ジチオ]プロピオイミデート(propioimidate)等の薬剤が含まれる。
本発明の抗PD-1抗体、及び/又はその断片は、好都合な場合には、別の異種ポリペプチド又はアミノ酸配列に融合したポリペプチドを含むキメラ分子(例えば、イムノアドヘシン又はペプチボディ)を形成する方式でやはり改変可能である。
本明細書に開示する抗体は、イムノリポソームとして製剤化することも可能である。抗体を含有するリポソームは、Epstein et al., PNAS USA, 82: 3688 (1985); Hwang et al., PNAS USA, 77: 4030 (1980);及び米国特許第4,485,045号及び同第4,544,545号等に記載されているような当技術分野において公知の方法により調製される。循環時間が増強されたリポソームが米国特許第5,013,556号に開示されている。
本明細書に提示する抗PD-1抗体及び/又はその断片、及び/又は組成物は、例えば、がん(頭頸部がん、咽頭がん、結腸直腸がん、肺がん等)を含む、PD-1活性異常を伴う疾患及び障害を治療するために、対象(例えば、哺乳動物、例えばヒト等)に投与され得る。特定の実施形態では、本発明は、対象におけるがん(例えば、メラノーマ、NSCLC、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん(例えば、三重陰性乳がん、TNBC)、胃がん、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、非ホジキンリンパ腫である原発性縦隔B細胞リンパ腫(NHL PMBCL)、中皮腫、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん)、食道がん、鼻咽頭癌(NPC)、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん等)を治療するための医薬の製造で使用されるように、本明細書に記載する抗PD-1抗体(又はその断片)を提供する。特定の実施形態では、本発明は、対象におけるがん(例えば、メラノーマ、NSCLC、頭頸部がん、尿路上皮がん、乳がん(例えば、三重陰性乳がん、TNBC)、胃がん、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、非ホジキンリンパ腫である原発性縦隔B細胞リンパ腫(NHL PMBCL)、中皮腫、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん)、食道がん、鼻咽頭癌(NPC)、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん等)の治療で使用されるように、本明細書に記載する抗PD-1抗体(又はその断片)を提供する。
抗PD-1抗体(又はその断片)は、その投与に適するように、適する担体又は賦形剤と共に製剤化され得る。抗体の適する製剤は、所望の純度を有する抗体(又はその断片)と、随意の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980))とを、凍結乾燥された製剤又は水溶液の形態で混合することにより取得される。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、採用された用量及び濃度においてレシピエントに対して無毒性であり、またバッファー、例えばリン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸等;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;塩化ヘキサメトニウム;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えばメチル又はプロピルパラベン等;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール等);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等;親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン(olyvinylpyrrolidone)等;アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等;単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンを含むその他の炭化水素;キレート剤、例えばEDTA等;糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール等;造塩性の対イオン、例えばナトリウム等;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);並びに/或いは非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)、又はポリエチレングリコール(PEG)等を含む。代表的な抗体製剤は、W098/56418に記載されており、参照として本明細書に明示的に組み込まれている。皮下投与用として考案された凍結乾燥製剤は、W097/04801に記載されている。そのような凍結乾燥製剤は、適する希釈剤を用いて高タンパク質濃度に復元され得るが、また復元された製剤は、本明細書において治療される哺乳動物の皮下に投与され得る。
PD-1ポリペプチドに特異的に結合する標識抗PD-1抗体、その断片、並びにその誘導体及び類似体は、診断目的で使用して、PD-1の発現、発現及び/又は活性異常と関連した疾患及び/又は障害を検出、診断、又はモニタリングすることができる。例えば、本明細書に提示する抗PD-1抗体(又はその断片)は、インサイチュ、インビボ、エクスビボ、及びインビトロでの診断アッセイ又は画像アッセイで使用可能である。PD-1ポリペプチドの発現を検出する方法は、(a)本発明の1つ又は複数の抗体を使用して個体の細胞(例えば、組織)又は体液中のポリペプチドの発現をアッセイすること、及び(b)遺伝子発現レベルを標準的な遺伝子発現レベルと比較することを含み、それによって標準的な発現レベルと比較したとき、アッセイ対象遺伝子の発現レベルが増加又は減少していれば、それは異常な発現を示唆する。
本明細書に提示する別の実施形態は、がん、例えばメラノーマ、NSCLC、頭頸部がん(head and neck)、尿路上皮がん、乳がん(例えば、三重陰性乳がん、TNBC)、胃がん、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、非ホジキンリンパ腫である原発性縦隔B細胞リンパ腫(NHL PMBCL)、中皮腫、卵巣がん、肺がん(例えば、小細胞肺がん)、食道がん、鼻咽頭癌(NPC)、胆道がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、甲状腺がん、及び唾液腺がん等の治療に役立つ物質を含有する製造用の物品である。製造用の物品は、容器とラベル、又は容器上若しくは容器関連の添付文書を含み得る。適する容器として、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ等が挙げられる。容器は、様々な物質、例えばガラス又はプラスチック等から形成され得る。一般的に、容器は、状態を治療するのに有効な組成物を保持し、また無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する静脈内輸液バッグ又はバイアルであり得る)。組成物内の少なくとも1つの活性な薬剤は、本明細書に提示する抗PD-1抗体(又はその断片)である。ラベル又は添付文書は、組成物は特定の状態を治療するのに使用されることを表示する。ラベル又は添付文書は、抗体組成物を患者に投与するための指示書を更に含む。本明細書に記載するコンビナトリアル療法を含む製造用の物品及びキットについても検討される。
実施例1
抗PD-1抗体の開発
抗PD-1抗体の開発を以下に要約する。ハイブリドーマをPD-1(精製済みの組換え6xHisタグ付化PD-1_ECD抗原)免疫化マウスから構築し、そのハイブリドーマから生成したFabファージライブラリーをスクリーニングすることにより、陽性抗PD-1抗体クローンを同定した。インビトロでの機能的アッセイは、以下で更に詳細に記載されるが、これをクローンの特徴づけのために実施した。
ヒト化抗PD-1抗体である1G4(h1G4)の生成
ヒト化抗PD-1抗体である1G4(h1G4)を、ヒト生殖細胞系列軽鎖可変領域IGKV1-39*01及びヒト生殖細胞系列重鎖可変領域IGHV3-11*04を使用して生成した。手短に述べると、ヒト化を、キメラc1G4の軽鎖及び重鎖に由来するCDR残基を、ヒト免疫グロブリンの類似した軽鎖及び重鎖フレームワークにグラフティングすることにより実施した。インビトロでのファージディスプレイに基づく親和性成熟を更に行って、該ヒト化抗体の抗原に対する親和性を増強するために、CDRがグラフティングされたヒト化抗体のライブラリーを生成することが可能である。
c1G4及びh1G4の平衡解離定数(KD)の決定
結合親和力及び反応速度論を、表面プラズモン共鳴法(SPR)を使用して測定した。抗ヒトIgG Fcをセンサーチップ上に最初に固定し、次に参照抗PD-1抗体、c1G4、及びh1G4をRmax約150RUで捕捉した。実験を25℃で実施し、そしてPD-1-Hisを58.8nMから7.35nMまで連続希釈して、0.1%(w/v)のBSAが補充されたHBS-P+バッファー中において捕捉された抗体上を通過させることにより測定を行った。すべてのデータを、評価ソフトウェアを用いて分析し、そして曲線を1:1ラングミュア結合モデルに近似させた。
キメラc1G4及びヒト化h1G4抗体の結合特性
c1G4のPD-1組換えタンパク質に対する結合
ELISAアッセイを実施して、キメラc1G4及び参照抗PD-1抗体のPD-1に対する結合を評価した。キメラc1G4及び参照抗PD-1の連続希釈物を、マイクロタイターディッシュのウェル内でPD-1-Hisを用いて捕捉した。各ウェル内の捕捉された抗体の量を、抗ヒトIgG Fc-HRP-コンジュゲート二次抗体を使用し数値化した。HRP-コンジュゲート二次抗体をウェルに添加し、そしてインキュベーション後、過剰の二次抗体を洗い流した。TMBをウェルに添加し、インキュベーション後、反応を中止し、そしてHRP活性を450nmにおける吸収の増加をモニタリングすることにより測定した。抗PD-1抗体であるキメラc1G4と参照抗PD-1抗体のPD-1-Hisに対する結合を比較するために実施したELISAの結果を図1Aに示す。
c1G4のPD-1リガンドに対する結合のブロッキング及び競合
PD-1発現CHO-S細胞に対するc1G4及びh1G4の結合
選択されたc1G4及びh1G4抗体による、PD-1に対するリガンド結合のブロッキング
ヒトT細胞を、MagniSort(商標)ヒトT細胞富化キット(eBioscience社)を使用してPBMCから単離した。単離したT細胞を、5μg/mlのフィトヘマグルチニン(PHA)により3日間活性化させて、PD-1発現を刺激した。活性化T細胞を収集し、そしてヒトFc遮断薬(eBioscience社)と共に、FACSバッファー(2%のFBSを含むPBS)中、4℃で20分間インキュベートした。
混合白血球反応(MLR)において、抗PD-1であるc1G4及びh1G4がサイトカイン産生に及ぼす効果
リンパ球エフェクター細胞に至るPD-1経路をブロッキングしたときの効果を実証するのに、混合白血球反応を採用した。抗PD-1抗体が存在する又はしないときの増殖、IFN-γ分泌、及びIL-2分泌についてアッセイ内T細胞を試験した。
c1G4及びh1G4抗体の腫瘍増殖阻害活性
抗ヒトPD-1抗体のインビボでの活性を、免疫不全状態のNOD/SCID(非肥満性糖尿病/重度複合型免疫欠損)マウスを使用して、異種移植マウスモデルにおいて調査した。がん細胞及び単離したヒトPBMCを、表示のエフェクター対標的(E:T)の比で皮下投与直前に混合した。各マウスに、がん細胞とヒトPBMCの混合物を両側にイノキュレーションした。マウス4匹を各実験群に割り振った。第1用量の試験品を、がん/エフェクター細胞の移植から1日後に腹腔内投与した。マウスに、試験品の投与を1週間に2回、3~4週間施した。腫瘍の形成を、1週間に2回、各動物において観察した。腫瘍をカリパスにより測定し、そして腫瘍容量(V)を、式:V(mm3)=0.5×(長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)/2)を使用して計算した。
h1G4の種交差反応性
組換えヒト、ラット、マウス、及びカニクイザルのPD-1融合タンパク質は、Sino Biological Inc.社からを購入した。PD-1/Fc(1ウェル当たり9ng)を、4℃、終夜インキュベートすることにより、96ウェルアッセイプレート上に固定した。非特異的結合部位を、5%のスキムミルクを含むPBSを使用して、室温で1時間ブロックした。プレートをPBSTで3回洗浄後、表示の濃度のh1G4、参照抗PD-1(陽性コントロール)、及びHLX01(陰性コントロール)を、固定したタンパク質と共に室温で1時間インキュベートした。プレートをPBSTで3回洗浄し、次にPBS中で1/10,000に希釈したペルオキシダーゼ標識ヤギ抗ヒトIgG F(ab)’2(Jackson ImmunoResearch Laboratories社)と共に、室温で1時間インキュベートした。洗浄後、プレートを、TMB(eBioscience社)を使用して発色させた。吸収を、Vmaxマイクロプレートリーダー(Molecular Devices社)により450nmの波長で読み取った。
h1G4抗体の腫瘍増殖阻害活性
hPD1 KIマウスにおけるh1G4抗体の腫瘍増殖阻害活性
抗ヒトPD-1抗体のインビボでの活性を、ヒトPD-1ノックインC57BL/6マウス(hPD1 KIマウス)において調査した。ヒトPD-L1トランスフェクトマウス結腸がん細胞をマウスの皮下にイノキュレーションした(マウス1匹当たり細胞1E6個)。腫瘍容量がほぼ75mm3に達したら(9日目)、抗体治療を開始した。動物4匹を、治療前に各実験群に割り振った。抗PD-1抗体の投与を、1週間に2回、3~4週間、動物に施した。腫瘍の形成を、1週間に2回、各動物において観察した。腫瘍をカリパスにより測定し、そして腫瘍容量(V)を、式:V(mm3)=0.5×(長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)/2)を使用して計算した。hPD1 KIマウスにおけるh1G4抗体の腫瘍増殖阻害活性を図17に示す。
ヒト化NSGマウスを対象とした三重陰性乳がん(TNBC)細胞株異種移植モデルにおけるh1G4の有効性試験
親和性成熟型抗PD-1抗体33B、66E、及び711Dの平衡解離定数(KD)の決定
ヒト化抗PD-1抗体であるh1G4を、インビトロでのファージディスプレイに基づく親和性成熟実験で使用して、結合性能が改善したクローンを生成した。h1G4のCDR-L1/CDR-L3/CDR-H3(3つのCDRに着目)及びCDR-L1/CDR-L2/CDR-L3/CDR-H1/CDR-H2/CDR-H3(6つのCDRに着目)核酸ライブラリーの両方をPCRにより生成し、ファージディスプレイベクターにクローン化し、そしてイーコリ(E.coli)TG1又はSS320細胞に形質転換してファージのライブラリーを生成した。両ライブラリーについて、ストレプトアビジンコーティングマグネットDynabeads(登録商標)M-280(Thermo Fisher Scientific社、#11205D)と結びついたビオチン化PD-1-Hisを用いて3ラウンドのパニングを行った後、3つのFabクローン、すなわち、33B、66E、及び711DをELISAによりスクリーニングした。更なる反応速度論的特徴を、表面プラズモン共鳴法(SPR)(図9において上記した同一のSPR法を参照)により、33B、66E、及び711Dの完全長IgGを使用して測定し、そして参照抗PD-1抗体と同等又はそれより良好である結合性能を有することが見出された。
親和性成熟型抗体の機能
混合白血球反応(MLR)において、ヒト抗PD-1抗体(33B、66E、及び711D)がサイトカイン産生に及ぼす効果
上記方法と同じ方法に従い、この試験は、ヒトPD-1に対するヒトモノクロナール抗体、例えば66E及び711D等は、混合白血球反応アッセイにおいてIFN-γ分泌及びIL-2分泌を促進することを示す。参照抗PD-1抗体及びアバスチン(抗VEGF)を陽性コントロール及び陰性コントロールとしてそれぞれ使用した。図19Aは、親和性成熟型抗体による濃度依存性IL-2分泌を説明し、また図19Bは、親和性成熟型抗体による濃度依存性IFN-γ分泌を説明する。
HT29/PBMC異種移植モデルにおけるヒト抗PD-1抗体の腫瘍増殖阻害活性
PD-1併用療法
抗PD-1とその他の治療用抗体を用いた併用療法のインビボでの活性を、免疫不全状態のNOD/SCID(非肥満性糖尿病/重度複合型免疫欠損)マウスを使用して、異種移植マウスモデルにおいて調査した。がん細胞及び単離したヒトPBMCを、表示のエフェクター対標的(E:T)の比で、皮下投与直前に混合した。各マウスに、がん細胞とヒトPBMCの混合物を両側にイノキュレーションした。動物4匹又は5匹を各実験群に割り振った。第1用量の試験品を、がん/エフェクター細胞の移植から1日後に腹腔内投与した。マウスに、試験品の投与を1週間に2回、3~4週間施した。腫瘍の形成を、1週間に2回、各動物において観察した。腫瘍をカリパスにより測定し、そして腫瘍容量(V)を、式:V(mm3)=0.5×(長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)/2)を使用して計算した。
この試験では、マウス(n=4匹/群)の皮下に、ヒトNSCLC細胞NCI-H292と新鮮分離したヒトPBMCの混合物(がん細胞:PBMC=3:1)を移植した。抗PD-1(h1G4)、及び抗VEGF(HLX04)抗体を、第1日目から1週間に2回、マウスの腹腔内に注射した。腫瘍増殖曲線を図22Aに示す。21日目における個々の腫瘍容量を図22Bに提示した。すべてのデータポイントは、平均値±SEMである。これらのデータは、抗PD-1mAb、h1G4は、抗VEGFmAb(HLX04)と併用すると、いずれの薬剤においても、その単独使用よりも有効にNCI-H292異種移植片の腫瘍増殖を抑制することを説明する。
NSCLC異種移植マウスモデルにおける抗PD-1mAb+抗EGFRmAbの腫瘍増殖阻害活性
本発明により提示される実施形態として、非限定的に下記事項が挙げられる:
配列番号1(c1G4_LCヌクレオチド配列)
配列番号:10(c1G4およびh1G4 CDR-L2):WASTRHT
配列番号:11(c1G4およびh1G4 CDR-L3):QQHYTIPWT
配列番号:12(c1G4およびh1G4 CDR-H1):FTFSNYGMS
配列番号:13(c1G4およびh1G4 CDR-H2):TISGGGSNIY
配列番号:14(c1G4およびh1G4 CDR-H3):VSYYYGIDF
配列番号:15(33B CDR-L1):KASTDVTTAVA
配列番号:16(33B CDR-L2):WASLRHT:
配列番号:17(33B CDR-L3):QQHYGIPWT
配列番号:18(33B CDR-H1):FRFSNYGMS
配列番号:19(33B CDR-H2):TISGGGSNAY
配列番号:20(33B CDR-H3):TSYYYGIDF
配列番号:21(66E CDR-L1):KAKQDVTTAVA
配列番号:22(66E CDR-L3):QQHYWIPWT
配列番号:23(66E CDR-H3):VSYYYGIDL
配列番号:24(711D CDR-L1):KASQDVTNAVA
配列番号:25(711D CDR-H3):SSYYYGIDL
Claims (21)
- (1)アミノ酸配列KASQDVTTAVA(配列番号9)を含むCDR-L1;(2)アミノ酸配列WASTRHT(配列番号10)を含むCDR-L2;及び(3)アミノ酸配列QQHYTIPWT(配列番号11)を含むCDR-L3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)配列と、
(1)アミノ酸配列FTFSNYGMS(配列番号12)を含むCDR-H1;(2)アミノ酸配列TISGGGSNIY(配列番号13)を含むCDR-H2;及び(3)アミノ酸配列VSYYYGIDF(配列番号14)を含むCDR-H3を含む重鎖可変ドメイン(VH)配列と
を含む、抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。 - 配列番号8に定めるアミノ酸配列、および配列番号6に定めるアミノ酸配列を含む軽鎖配列を含む、請求項1に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。
- 配列番号4に定めるアミノ酸配列を含む重鎖配列、および配列番号2に定めるアミノ酸配列を含む軽鎖配列を含む、請求項1に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。
- 抗体が、ヒトIgGのFc配列を含む、請求項1-3のいずれか一つに記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。
- 抗原結合断片が、Fab、Fab’、F(ab)’2、単鎖Fv(scFv)、Fv断片、ダイアボディ、及び直線状の抗体からなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。
- 抗体が、多重特異性抗体である、請求項1~5のいずれか一項に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。
- 治療剤にコンジュゲートされている、請求項1~6のいずれか一項に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。
- 標識にコンジュゲートされている、請求項1~7のいずれか一項に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。
- 標識が、放射性同位体、蛍光色素、及び酵素からなる群から選択される、請求項8に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片。
- 請求項1~4のいずれか一項に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片をコードする単離された核酸分子。
- 請求項10に記載の核酸分子をコードする発現ベクター。
- 請求項11に記載の発現ベクターを含む細胞。
- 請求項12に記載の細胞を培養することと、細胞培養物から抗体を回収することとを含む、抗PD-1抗体又はその抗原結合断片を製造する方法。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の抗PD-1抗体又はその抗原結合断片を、患者から得たサンプルと接触させること、及びPD-1タンパク質に結合した抗PD-1抗体を検出することにより、サンプル中のPD-1タンパク質を検出する方法。
- 抗PD-1抗体又はその抗原結合断片が、免疫組織化学アッセイ(IHC)又はELISAアッセイで使用される、請求項15に記載の方法。
- 対象内のがんの治療における使用のための、請求項14に記載の組成物。
- がんが、メラノーマ、NSCLC、頭頸部がん、尿路上皮がん、三重陰性乳がん(TNBC)、胃がん、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、非ホジキンリンパ腫である原発性縦隔B細胞リンパ腫(NHL PMBCL)、中皮腫、卵巣がん、肺がん、食道がん、鼻咽頭癌(NPC)、胆道がん、結腸直腸がん、乳がん、子宮頸がん、甲状腺がん、及び唾液腺がんからなる群から選択される、請求項17に記載の組成物。
- 対象が、抗悪性腫瘍剤、化学療法剤、増殖阻害剤、及び細胞毒性剤からなる群から選択される治療剤を更に投与される、請求項18に記載の組成物。
- 対象が、放射線療法を更に投与される、請求項19に記載の組成物。
- 対象が、VEGF、VEGFR2、又はEGFRに対する治療用抗体を更に投与される、請求項18に記載の組成物。
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Citations (2)
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
JPS6023084B2 (ja) | 1979-07-11 | 1985-06-05 | 味の素株式会社 | 代用血液 |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4640835A (en) | 1981-10-30 | 1987-02-03 | Nippon Chemiphar Company, Ltd. | Plasminogen activator derivatives |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
US4496689A (en) | 1983-12-27 | 1985-01-29 | Miles Laboratories, Inc. | Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer |
IL74201A0 (en) | 1984-01-30 | 1985-04-30 | Icrf Patents Limited | Polypeptides for the detection and control of mammalian cell growth |
DE3675588D1 (de) | 1985-06-19 | 1990-12-20 | Ajinomoto Kk | Haemoglobin, das an ein poly(alkenylenoxid) gebunden ist. |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5401638A (en) | 1986-06-04 | 1995-03-28 | Oncogene Science, Inc. | Detection and quantification of neu related proteins in the biological fluids of humans |
US4791192A (en) | 1986-06-26 | 1988-12-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified protein with polyethyleneglycol |
US5567610A (en) | 1986-09-04 | 1996-10-22 | Bioinvent International Ab | Method of producing human monoclonal antibodies and kit therefor |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5489425A (en) | 1987-06-24 | 1996-02-06 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants |
US4994560A (en) | 1987-06-24 | 1991-02-19 | The Dow Chemical Company | Functionalized polyamine chelants and radioactive rhodium complexes thereof for conjugation to antibodies |
CN1033030C (zh) | 1988-06-24 | 1996-10-16 | 唐化学原料公司 | 大环双官能螯合剂及其配合物和抗体共轭物的制备方法 |
EP0353450B1 (en) | 1988-06-24 | 1995-03-29 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic bifunctional chelants, complexes thereof and their antibody conjugates |
US5756065A (en) | 1988-06-24 | 1998-05-26 | The Dow Chemical Company | Macrocyclic tetraazacyclododecane conjugates and their use as diagnostic and therapeutic agents |
US5274119A (en) | 1988-07-01 | 1993-12-28 | The Dow Chemical Company | Vicinal diols |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5696239A (en) | 1988-10-31 | 1997-12-09 | The Dow Chemical Company | Conjugates possessing ortho ligating functionality and complexes thereof |
US5342604A (en) | 1988-10-31 | 1994-08-30 | The Dow Chemical Company | Complexes possessing ortho ligating functionality |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
US5808003A (en) | 1989-05-26 | 1998-09-15 | Perimmune Holdings, Inc. | Polyaminocarboxylate chelators |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
ES2096590T3 (es) | 1989-06-29 | 1997-03-16 | Medarex Inc | Reactivos biespecificos para la terapia del sida. |
JP3208427B2 (ja) | 1989-09-29 | 2001-09-10 | オー・エス・アイ・ファーマシューテイカルズ・インコーポレイテッド | ヒトの生物学的流体中のneu関連タンパク質の検出及び定量 |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5229275A (en) | 1990-04-26 | 1993-07-20 | Akzo N.V. | In-vitro method for producing antigen-specific human monoclonal antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
EP0546073B1 (en) | 1990-08-29 | 1997-09-10 | GenPharm International, Inc. | production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6407213B1 (en) | 1991-06-14 | 2002-06-18 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
AU3178993A (en) | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
US5428139A (en) | 1991-12-10 | 1995-06-27 | The Dow Chemical Company | Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes for use as radiopharmaceuticals |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
US5505931A (en) | 1993-03-04 | 1996-04-09 | The Dow Chemical Company | Acid cleavable compounds, their preparation and use as bifunctional acid-labile crosslinking agents |
DK0669836T3 (da) | 1992-11-13 | 1996-10-14 | Idec Pharma Corp | Terapeutisk anvendelse af kimære og radioaktivt mærkede antistoffer og humant B-lymfocytbegrænset differentieringsantigen til behandling af B-cellelymfom |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
CN1151842C (zh) | 1995-07-27 | 2004-06-02 | 基因技术股份有限公司 | 稳定等渗的冻干蛋白制剂 |
DE19544393A1 (de) | 1995-11-15 | 1997-05-22 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Synergistische herbizide Mischungen |
AU2937597A (en) * | 1996-05-10 | 1997-12-05 | Biogen, Inc. | Common gamma chain blocking agents |
US5994071A (en) | 1997-04-04 | 1999-11-30 | Albany Medical College | Assessment of prostate cancer |
JP3919235B2 (ja) | 1997-06-13 | 2007-05-23 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 抗体製剤 |
ES2532910T3 (es) | 1998-04-02 | 2015-04-01 | Genentech, Inc. | Variantes de anticuerpos y fragmentos de los mismos |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
ES2694002T3 (es) | 1999-01-15 | 2018-12-17 | Genentech, Inc. | Polipéptido que comprende una región Fc de IgG1 humana variante |
CN109485727A (zh) | 2005-05-09 | 2019-03-19 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
MX2007015942A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-07 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada. |
CN102137873A (zh) * | 2008-08-29 | 2011-07-27 | 西福根有限公司 | 抗cd5抗体 |
AU2012328588C1 (en) * | 2011-10-27 | 2015-12-03 | Nkt Therapeutics Inc. | Humanized antibodies to iNKT |
EP2831104B1 (en) * | 2012-03-29 | 2021-04-21 | Biogen MA Inc. | Biomarkers for use in integrin therapy applications |
US20160200815A1 (en) * | 2015-01-05 | 2016-07-14 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof |
WO2017055443A1 (en) * | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-pd1 antibodies and methods of use |
-
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-
2019
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-
2021
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016077397A2 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies |
US20160159905A1 (en) | 2014-12-09 | 2016-06-09 | Rinat Neuroscience Corp. | Anti-pd-1 antibodies and methods of use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102391338B1 (ko) | 2022-04-26 |
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