BRPI0612923A2 - uso do tripeptìdeo map, uso do tripeptìdeo map em combinação com o tripeptìdeo itp e produto alimentìcio - Google Patents
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Abstract
USO DO TRIPEPTìDEO MAP, USO DO TRIPEPTIDEO MAP EM COMBINAçãO COM O TRIPEPTìDEO ITP E PRODUTO ALIMENTìCIO. A presente invenção refere-se ao uso do tripeptideo MAP opelonalmente em combinação com tripeptídeo ITP e seus sais para a preparação de inibidor da enzima conversora de angiotensina de alimento funcional. Também é fornecido o uso do tripeptídeo MAP e, opcionalmente, do tripeptídeo ITP ou seus sais como inibidor de enzima conversora de angiotensina em alimentos funcionais. Além disso, a presente invenção também se refere a produtos alimentícios que compreendem o polipeptídio MAP e opcionalmente o tripeptídio ITP.
Description
"USO DO TRIPEPTÍDEO MAP, USO DO TRIPEPTÍDEO MAP EMCOMBINAÇÃO COM O TRIPEPTÍDEO ITP E PRODUTO ALIMENTÍCIO"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certos peptídeos para apreparação de inibidor de enzima conversora da angiotensina (ECA) dealimento funcional. Também é fornecido o uso do tripeptídeo MAP e/ou dotripeptídeo ITP e seus sais como inibidor da enzima conversora deangiotensina em alimentos funcionais.
Antecedentes da Invenção
Hipertensão ou alta pressão sangüínea é considerada um dosprincipais fatores de risco para doenças cardiovasculares (CVD). Um dosmecanismos que regula a pressão sangüínea é o sistema de renina-angiotensina. Existe uma série de reações que geram a formação deangiotensina II, que possui forte efeito vasoconstritor e, portanto, de aumentoda pressão sangüínea. A inibição de uma das principais enzimas nesteprocesso: enzima conversora de angiotensina I (ECA) reduz a formação deangiotensina Il e, portanto, possui efeito redutor da pressão sangüínea.
Estudos de intervenção humana a longo prazo demonstraram que a ingestãoregular de baixas quantidades de inibidores da ECA reduz CVD em 25%(Gerstein et. al (2000), The Lancet 355, 253-259).
Os inibidores da ECA em produtos alimentícios são bemconhecidos. Esses produtos alimentícios vêm sendo preparados, por exemplo,por meio de fermentação de leite ou produtos de leite. Em estudo controladopor placebo, o efeito redutor da pressão sangüínea de VPP e IPP em leiteazedo foi exibido em seres humanos hipertensos (Hata, Y. et al (1996),American Journal of Clinicai Nutrition 64, 767-771).
Produto de leite fermentado disponível comercialmente, quereivindica ser "apropriado para as pessoas com suave hipertensão", é leiteazedo Calpis1 fermentado com Lactobacillus helveticus e Saccharomycescerevisiae, produzido pela Calpis Food Industry, Japão. Outro produto de leitefermentado disponível comercialmente é Evolus, produzido pela Valio1Finlândia. Estes produtos de leite fermentado são fermentados com linhagensde Lactobacillus helveticus (Lb. helveticus). Os produtos contêm peptídeosbioativos (VPP e IPP) que são produzidos por meio de proteólise de caseínas eque exibiram inibição da ECA in vitro.
Descrição Resumida da Invenção
É objeto da presente invenção fornecer produto alimentícioapropriado para inibição da ECA. É outro objeto fornecer produtos alimentíciosque possuam bom sabor, particularmente redução do amargor. É objetoadicional fornecer um produto alimentício que possua alta concentração deinibidor da ECA. Um ou mais destes objetos é atingido de acordo com apresente invenção utilizando o tripeptídeo MAP ou seus sais para a preparaçãode um alimento funcional inibidor da enzima conversora de angiotensina.
Também é fornecido de acordo com segundo aspecto da presenteinvenção o uso do tripeptídeo MAP e do tripeptídeo ITP e seus sais comoinibidor da enzima conversora de angiotensina em alimentos funcionais.
"Produto(s) alimentício(s) funcional(is)" de acordo com a presenteinvenção é(são) definido(s) como produtos alimentícios (incluindo, para evitardúvidas, bebidas) apropriados para consumo humano, em que MAP eopcionalmente também ITP é utilizado como ingrediente em uma quantidadeeficaz, de forma a obter benefício à saúde notável para o consumidor doproduto alimentício.
Descrição Detalhada da Invenção
O código de uma letra comum é normalmente utilizado paradescrever aminoácidos. MAP (Met-AIa-Pro) corresponde à posição beta-caseína 102-104 e ITP (IIe-Thr-Pro) à posição alfa-s2-caseína 119-121.Segundo a presente invenção, descobrimos que os tripeptídeosMAP e ITP possuem efeito inibidor da ECA1 correspondente a baixo valor IC50,respectivamente 0,4 para MAP e 10 para ITP (em μΜ) conforme determinadona parte experimental do presente pedido. Além disso, descobrimos que osdois tripeptídeos MAP e ITP são estáveis no trato intestinal humano. Otripeptídeo MAP e/ou o tripeptídeo ITP e seus sais são, portanto, muitoapropriados como inibidor da enzima conversora de angiotensina,particularmente in vivo em seres humanos. O inibidor da enzima conversora deangiotensina é produto alimentício funcional.
A presente invenção fornece um produto alimentício apropriadopara a inibição da enzima conversora de angiotensina que compreende umaquantidade de REIV 3 0,5 mg/kg ou mais de MAP e/ou 3 mg/kg ou mais detripeptídeo ITP. Devido ao seu efeito inibidor da ECA, o produto alimentício deacordo com a presente invenção é capaz de reduzir a pressão sangüínea deseres humanos que possuem pressão sangüínea elevada e é particularmenteapropriada para reduzir a pressão sangüínea em seres humanos que possuempressão sangüínea moderadamente elevada. Preferencialmente, o produtoalimentício compreende quantidade de 1 mg/kg ou mais de MAP e/ouquantidade de 6 mg/kg ou mais de tripeptídeo ITP. De maior preferência, oproduto alimentício compreende 2 mg/kg ou mais de MAP e/ou 12 mg/kg oumais de ITP, de preferência ainda maior de 5 mg/kg a 20 mg/kg ou mais deMAP e/ou 25 a 100 mg/kg de ITP. MAP é especialmente preferido devido aovalor IC5O excepcionalmente baixo.
MAP e/ou ITP pode ser elaborado por meio de hidrólise oufermentação de qualquer substrato de proteína que contenha as seqüências deaminoácidos MAP e/ou ITP. Convenientemente, o substrato de proteínacontém seqüências de aminoácidos MAP e ITP.
Por meio da otimização das condições de fermentação ouhidrólise, a produção das moléculas biologicamente ativas MAP e/ou ITP podeser maximizada. Os técnicos no assunto que tentam maximizar a produçãosaberão como ajustar os parâmetros de processo, tais como o tempo dehidrólise, temperatura de hidrólise, tipo e concentração de enzima etc.
Para otimização de hidrolisado, a identidade dos precursores dospeptídeos ativos necessita ser conhecida. Entretanto, a detecção e aidentificação dos peptídeos biologicamente ativos em hidrolisados ou fermentoscomplexos é tarefa desafiadora. Tipicamente, apenas alguns peptídeosbiologicamente ativos estão presentes em níveis relativamente baixos emamostra complexa que contém milhares de peptídeos. Abordagens deidentificação tradicionais que empregam ciclos repetidos de fracionamento porcromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e avaliação bioquímica sãogeralmente demorados e propensos a perda de atividade.
No presente trabalho, ensaio bioquímico de fluxo contínuo éacoplado em linha a sistema de fracionamento de HPLC. O efluente de colunade HPLC é dividido entre bioensaio de ECA de fluxo contínuo e método deanálise química (espectrometria de massa). Os hidrolisados brutos sãoseparados por meio de HPLC, após o quê a presença de compostosbiologicamente ativos é detectada por meio do ensaio bioquímico em linha. Osespectros de massa são registrados continuamente. Desta forma, informaçõesestruturais são imediatamente disponíveis quando peptídeo exibir sinal positivosobre o ensaio bioquímico.
Produtos alimentícios de acordo com a presente invenção sãodefinidos como produtos apropriados para consumo humano.
Preferencialmente, de acordo com a presente invenção, MAP e/ou ITP éutilizado como ingrediente em quantidade eficaz, de forma a obter efeitoinibidor da ECA.
Os produtos alimentícios de acordo com a presente invenção sãopreferencialmente elaborados de acordo com processo que envolve as etapasa seguir:
(a) hidrólise enzimática de substrato de proteína quecompreende produto de proteína hidrolisada;
(b) separação do produto de proteína hidrolisada de fração ricaem tripeptídeo MAP e/ou o tripeptídeo ITP; e, opcionalmente,
(c) concentração e/ou secagem da fração da etapa (b) paraobter sólido rico em tripeptídeo MAP e/ou o tripeptídeo ITP; e
(d) uso do sólido preparado na etapa (c) como ingrediente napreparação do produto alimentício.
A etapa (a) de hidrólise enzimática pode ser qualquer tratamentoenzimático de substrato de proteína apropriado que gera hidrólise da proteína,resultando na liberação de MAP e/ou ITP.
Preferencialmente, o substrato de proteína pode ser qualquermaterial que contenha a seqüência de aminoácidos MAP e/ou ITP. Substratosde proteínas conhecidos por englobarem MAP são, por exemplo, caseína,glúten de trigo, isolado, proteína de ovo, proteína de arroz, proteína de quinoa,proteína de amaranto e proteína de girassol. Exemplos de substratosespecialmente apropriados incluem leite integral, leite desnatado, caseína(ácida) ou caseinato, caseína de coalho, produtos de soro ácido ou produtos desoro de queijo.
De maior preferência, o substrato de proteína é caseína ou leite,leite, caseína, pó de caseína, concentrados de pó de caseína, isolados de póde caseia ou beta-caseína, ou alfa-s2-caseína. Preferencialmente, substratoque contém alto teor de caseína, tal como isolado de proteína de caseína (CPI)ou caseinato.
A enzima pode ser qualquer enzima que seja capaz de hidrolisarsubstrato de proteína, resultando na liberação de um ou mais dentre MAP e/ouITP. Exemplos de hidrolisado apropriado de enzima preferida A que contémMAP e ITP podem ser obtidos por meio de hidrólise com endoprotease etripeptidase conforme descrito em WO 03/102905.
A etapa de separação (b) (ou etapa de concentração (b)) pode serexecutada de qualquer forma conhecida dos técnicos no assunto, tal como pormeio de filtragem, centrifugação ou cromatografia e suas combinações.Preferencialmente, a etapa de separação (b) é executada utilizando métodosde ultrafiltragem (UF) e/ou nanofiltragem (NF). O tamanho de poro dasmembranas utilizadas na etapa de filtragem, bem como a carga da membrana,podem ser utilizados para controlar a separação do tripeptídeo MAP e/ou otripeptídeo ITP. O fracionamento de hidrolisados de proteína de caseínautilizando membranas de UF/NF carregadas é descrito em Y. Poilot et al,Journal of Membrane Science 158 (1999) 105-114. A eletrodiálise é descrita,por exemplo, em WO 00/42066. De maior preferência, a separação éexecutada utilizando precipitação com ácidos.
A etapa de secagem (c) envolve a secagem da fração da etapa(b) para obtenção de sólido rico em tripeptídeo MAP e/ou o tripeptídeo ITP.Esta etapa pode ser realizada de forma convencional, por exemplo, por meiode secagem por pulverização ou secagem por congelamento.
Em realização preferida, o produto da etapa de separação é seco atésolução concentrada de proteína hidrolisada, que possui baixa atividade de água(Aw). Desta maneira, a formação de sabor desagradável por meio de reações de
Maillard pode ser evitada.
A fração rica em peptídeos preparada na etapa (b) é denominadaa seguir fração de ECA e o sólido preparado na etapa (c) é denominado aseguir sólido de ECA. A fração de ECA e/ou o sólido de ECA podem serconvenientemente utilizados como ingrediente em produto alimentício.
O produto alimentício de acordo com a presente invenção ouprodutos alimentícios dele derivados podem ser pasteurizados ou esterilizados.
Os produtos alimentícios de acordo com a presente invenção podemser de qualquer tipo de alimento. Eles podem compreender ingredientesalimentícios comuns além do produto alimentício, tais como aroma, açúcar, frutas,minerais, vitaminas, estabilizantes, espessantes etc. em quantidades apropriadas.
Preferencialmente, o produto alimentício compreende 50 a 200mmol/kg de K+ e/ou 15 a 60 mmol/kg de Ca2+ e/ou 6 a 25 mmol/kg de Mg2+, demaior preferência 100 a 150 mmol/kg de K+ e/ou 30 a 50 mmol/kg de Ca2+ e/oua 25 mmol/kg de Mg2+ e, de maior preferência, 110 a 135 mmol/kg de K+e/ou 35 a 45 mmol/kg de Ca2+ e/ou 13 a 20 mmol/kg de Mg2+. Estes cátionspossuem efeito benéfico de redução adicional da pressão sangüínea quandoincorporados aos produtos alimentícios de acordo com a presente invenção.
Convenientemente, o produto alimentício compreende uma oumais vitaminas Β. A vitamina B é preferencialmente um ou mais dentre ácidofólico, vitamina B2, vitamina B6 e vitamina B12. Preferencialmente, acomposição compreende todas as vitaminas B ácido fólico, vitamina B2,vitamina B6 e vitamina B12.
Ácido fólico é a forma estável sintética de folatos de ocorrêncianatural. Ácido fólico conhecidamente participa do metabolismo de homocisteínaque é aminoácido na alimentação humana. Altos níveis de homocisteína foramcorrelacionados a aumento do risco de doenças cardiovasculares. Acredita-se quea redução de homocisteína pode reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Aexpressão ácido fólico no presente pedido também inclui folatos.
As vitaminas B6 e B12 são conhecidas por interferirem com abiossíntese de purina e tiamina, participarem na síntese do grupo metila noprocesso de metilação de homocisteína para a produção de metionina e emdiversos processos de crescimento. Vitamina B6 (cloridrato de piridoxina) ésuplemento vitamínico conhecido. Vitamina B12 (cianocobalamina) contribui coma saúde do sistema nervoso e está envolvida na produção de glóbulos vermelhosdo sangue. Também é conhecida como vitamina em suplementos alimentícios.
Devido ao seu efeito positivo combinado sobre a redução do riscode doenças cardiovasculares, prefere-se que produtos de acordo com apresente invenção compreendam vitamina B6, vitamina B12 e ácido fólico.
A quantidade das vitaminas B no produto alimentício pode sercalculada pelos técnicos no assunto com base em quantidades diárias destasvitaminas B fornecidas no presente pedido: ácido fólico: 200 a 800 μg/dia,preferencialmente 200 a 400 μg/dia; vitamina B6: 0,2 a 2 mg/dia,preferencialmente 0,5 a 1 mg/dia, e vitamina B12: 0,5 a 4 μg/dia,preferencialmente 1 a 2 μg/dia.
Preferencialmente, o produto alimentício compreende um ou maisfitoesteróis, fitoestanóis e/ou seus análogos ou derivados.
Tipicamente, os fitoesteróis, fitoestanóis e seus análogos ederivados podem ser selecionados a partir de um ou mais dentre fitoesteróis,fitoestanóis, análogos sintéticos de fitoesteróis e fitoestanóis e derivadosesterificados de qualquer dos acima e misturas de quaisquer destes. Aquantidade total dessas substâncias em produto alimentício ou suplementoalimentício é preferencialmente de 0,01% a 20%, de maior preferência de 0,1%a 15%, de preferência ainda maior de 0,2% a 8% e, de preferência superior, de0,3% a 8% em peso da composição de produto alimentício.
Preferencialmente, o ingresso diário desse componente de tipoesterol da combinação é de 0,1 g a 3 g, de maior preferência de 1,5 g a 2,5 g,especialmente de 2 g a 2,25 g por dia.
Fitoesteróis, também conhecidos como esteróis de plantas ouesteróis vegetais, podem ser classificados em três grupos, 4-desmetilesteróis,4-monometilesteróis e 4,4'-dimetilesteróis. Em óleos, eles existemprincipalmente na forma de esteróis livres e esterol ésteres de ácidos graxos,embora esterol glicosídeos e esterol glicosídeos acilados também estejampresentes. Existem três fitoesteróis principais, denominados beta-sitoesterol,estigmaesterol e campesterol. Desenhos esquemáticos dos componentesdesejados são fornecidos em Influence of Processing on Sterols of EdibleVegetable Oils, S. P. Kochhar1 Prog. Lipid Res. 22: págs. 161-188.
Os fitoestanóis são os derivados 5a-saturados correspondentesde fitoesteróis tais como sitostanol, campestanol e seus derivados.
Análogos sintéticos de quaisquer dos fitoesteróis ou fitoestanóis(que incluem fitoesteróis ou fitoestanóis naturais quimicamente modificados)podem ser utilizados.
Preferencialmente, o fitoesterol ou fitoestanol é selecionado a partir dogrupo que compreende éster de ácido graxo de β-sitoesterol, β-sitostanol,campesterol, campestanol, estigmaesterol, estigmastanol e suas misturas.
Os materiais de fitoesterol ou fitoestanol opcionais indicadosacima podem ser opcionalmente fornecidos na forma de um ou mais de seusésteres de ácidos graxos. Misturas de materiais esterificados e nãoesterificados podem também ser utilizadas.
Desta forma, qualquer dos fitoesteróis, fitoestanóis ou seus análogossintéticos utilizados na presente invenção são preferencialmente esterificados comácido graxo. Preferencialmente, eles são esterificados com um ou mais ácidos graxosC2-22. Para o propósito da presente invenção, a expressão ácido graxo C2-22 indicaqualquer molécula que compreende cadeia principal C2-22 e pelo menos um grupoácido. Embora não preferido dentro do presente contexto, a cadeia principal C2-22pode conter de uma a seis ligações duplas, ser parcialmente substituída ou cadeiaslaterais podem estar presentes. Preferencialmente, entretanto, os ácidos graxos C2-22são moléculas lineares que compreendem um ou dois grupos ácidos como gruposterminais. São de maior preferência ácidos graxos C$.22 lineares como os queocorrem em óleos líquidos naturais.Exemplos apropriados de quaisquer desses ácidos graxos sãoácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido capróico, ácido caprílico eácido cáprico. Outros ácidos apropriados são, por exemplo, ácido cítrico, ácidoláctico, ácido oxálico e ácido maleico. São de maior preferência ácido láurico,ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behênico, ácido oléico,ácido cetoléico, ácido erúcico, ácido elaídico, ácido linoléico e ácido linolênico.
Quando desejado, pode-se utilizar mistura de ácidos graxos paraesterificação dos esteróis. É possível, por exemplo, utilizar óleo ou gordura deocorrência natural como fonte do ácido graxo e para conduzir a esterificaçãopor meio de reação de interesterificação. O uso de fonte natural quase sempreresulta em mistura de ácidos graxos.
Em realização específica, a mistura de ácidos graxos contém altaquantidade (>50%, preferencialmente >70%, de maior preferência >80%) deinsaturados, que são ácidos graxos monoinsaturados (MUFA) e/ou ácidosgraxos poliinsaturados (PUFA). Isso não apenas fornece a vantagem, porexemplo, dos próprios PUFA que possuem boa capacidade de redução docolesterol no sangue, mas também dos esteróis ésteres preparados com essesácidos graxos.
São preferencialmente utilizadas misturas de ácidos graxos deóleo de girassol, açafrão, colza, linhaça, oliva, linóleo e/ou soja. Estas sãofontes típicas de alto PUFA e/ou baixo SAFA. Condições de esterificaçãoapropriadas são descritos, por exemplo, em WO 92/19640.
Os ingredientes alimentícios descritos acima, que contribuem como aumento da saúde cardiovascular, K+, Ca2+ e Mg2+, vitaminas B (ácido fólico,B6, B12) e esteróis são coletivamente indicados no presente pedido comoingredientes de saúde do coração.
Preferencialmente, os produtos alimentícios de acordo com apresente invenção são bebidas, de maior preferência produtos de suco defrutas ou bebidas lácteas com a adição opcional de suco de frutas, produtos dotipo lácteo, produtos de confeitaria congelados ou espalhantes/margarinas.Estes tipos preferidos de produtos alimentícios são descritos em algunsdetalhes abaixo e nos exemplos. Também são apropriados produtos cozidos,tais como bolos, biscoitos e sonhos, alimentos do tipo lácteo, lanches etc.
Produtos de suco de frutas
Exemplos de produtos de sucos de frutas de acordo com apresente invenção são sucos derivados de frutas cítricas tais como laranja etoronja, frutas tropicais, banana, pêssego, pêra, morango, aos quais sãoadicionados sólido de ECA e/ou fração de ECA e, opcionalmente, um ou maisingredientes de saúde do coração.
Produtos do tipo lácteo
Exemplos de produtos lácteos de acordo com a presenteinvenção são leite, espalhantes lácteos, queijo cremoso, bebidas similares aleite e iogurte, aos quais são adicionados sólido de ECA e/ou fração de ECA e,opcionalmente, um ou mais ingredientes de saúde do coração.
O produto alimentício pode ser utilizado como bebida do tipo leite.Alternativamente, aromas ou outros aditivos podem ser adicionados. Produtodo tipo alimentício pode também ser elaborado por meio da adição de sólido deECA e/ou fração de ECA a água ou produto lácteo.
Exemplo de composição para produto do tipo iogurte é decerca de 50 a 80% de água, 0,1 a 15% em peso de sólido de ECA e,opcionalmente, um ou mais ingredientes de saúde do coração, 0 a 15%em peso de soro em pó, 0 a 15% em peso de açúcar (tal como sacarose),0,01 a 1% em peso de cultura de iogurte, 0 a 20% em peso de fruta, 0,05a 5% em peso de vitaminas e minerais, 0 a 2% em peso de aroma, 0 a 5%em peso de estabilizante (espessante ou agente de gelificação). Aoiogurte, podem-se adicionar frutas.Tamanho de porção típico para produto do tipo iogurte poderá serde 50 a 250 g, geralmente de 80 a 200 g.
Produtos de confeitaria congeladosPara o propósito da presente invenção, a expressão produto deconfeitaria congelado inclui leite que contém confeitos congelados tais comosorvete, iogurte congelado, picolé, leite congelado e pudim congelado, gelos deágua, grânulos e purês de frutas congelados.
Preferencialmente, o nível de sólidos no confeito congelado (taiscomo açúcar, gordura, aroma etc.) é de mais de 3% em peso, de maiorpreferência de 10 a 70% em peso, tal como de 40 a 70% em peso.
Sorvete compreenderá tipicamente de 0 a 20% em peso degordura, 0,1 a 20% em peso de sólido de ECA e, opcionalmente, um ou maisingredientes de saúde do coração, adoçantes, 0 a 10% em peso decomponentes de leite não de gordura e componentes opcionais tais comoemulsificantes, estabilizantes, conservantes, ingredientes aromatizantes,vitaminas, minerais etc., em que o saldo é água. Tipicamente, o sorvete seráaerado, por exemplo, até sobrecondução de 20 a 400%, mais especificamentede 40 a 200%, e congelado até temperatura de -2 a -200°C, maisespecificamente -10 a -30°C. Sorvete compreende normalmente cálcio em nívelde cerca de 0,1% em peso.
Outros produtos alimentícios
Outro produto alimentício de acordo com a presente invençãopode ser preparado pelos técnicos no assunto com base em conhecimentogeral comum, MAP e/ou ITP como tal ou em hidrolisado de proteína e,opcionalmente, um ou mais ingredientes de saúde do coração em quantidadesapropriadas. Exemplos desses produtos alimentícios são produtos cozidos,alimentos do tipo lácteo, lanches etc.
Convenientemente, o produto alimentício é emulsão que contémóleo e água, tal como espalhante. Emulsão em óleo e água é definida nopresente pedido como emulsão que compreende óleo e água e inclui emulsõesde óleo em água (O/A) e emulsões de água em óleo (A/O) e emulsões maiscomplexas, tais como emulsões de água em óleo em água (A/O/A/O/A). O óleoé definido no presente pedido como incluindo gordura. Preferencialmente, oproduto alimentício é espalhante, confeito congelado ou molho.Preferencialmente, espalhante de acordo com a presente invençãocompreende de 30 a 90% em peso de óleo vegetal. Convenientemente,espalhante possui pH de 4,2 a 6,0.
Exemplos
Métodos de análise
Seleção de alta resolução - espectrometria de massa (HRS-MS)
MAP e ITP como peptídeos inibidores da ECA inovadores foramidentificados em amostras utilizando separação cromatográfica bidimensionalcombinada com ensaio de atividade de ECA em linha e espectrometria demassa para identificação. Na primeira análise, a mistura de peptídeos éseparada sobre coluna de cromatografia de líquidos ODS3 (LC). Perfil deatividade é criado a partir de frações recolhidas da análise utilizando ensaioMatsui levemente modificado. Na segunda análise, as frações da primeiracoluna que exibem alta atividade são adicionalmente separadas sobre colunaBiosuite LC utilizando perfil de gradiente diferente. As frações recolhidas apartir desta segunda coluna são divididas em duas partes, em que uma parte éutilizada para a medição da atividade enquanto se aplica MS e MS-MS sobre aoutra parte para identificação dos peptídeos presentes.
Todas as análises foram realizadas utilizando sistema de HPLCAlliance 2795 (Waters, Etten-Leur, Holanda) equipado com detector de UV detraço duplo. Para identificação dos peptídeos, o sistema de HPLC foi acopladoa espectrômetro de massa Q-TOF do mesmo fornecedor.20 μl de solução a 10% (p/v) de pH em água Mili-Q foraminjetados em coluna 150 χ 2,1 Inertsil 5 ODS3 com tamanho de partícula de 5μm (Varian, Middelburg, Holanda). A fase móvel A consistiu de solução deácido trifluoroacético a 0,1% (TFA) em água Mili-Q. A fase móvel B consistiu desolução de TFA a 0,1% em acetonitrila. A composição eluente inicial foi de100% A. O eluente foi mantido a 100% A por 5 minutos. Em seguida, gradientelinear foi iniciado em 10 minutos até 5% B, seguido por gradiente linear em 10minutos até 30% Β. A coluna sofreu fluxo por meio de elevação daconcentração de B até 70% em 5 minutos e foi mantida a 70% B por outros 5minutos. Em seguida, o eluente foi reduzido a 100% A em 1 minuto eequilibrado por 9 minutos. O tempo total de condução foi de 50 minutos. O fluxode efluentes foi de 0,2 ml/min"1 e a temperatura da coluna foi definida em 60°C.Cromatograma de UV foi registrado a 215 nm. Frações de eluentes foramrecolhidas em placas com 96 cavidades utilizando tempo de intervalo de 1minuto, resultando em volumes de fração de 200 μΙ. O efluente nas cavidadesfoi neutralizado pela adição de 80 μΙ de solução a 0,05% de hidróxido deamônio aquoso (25%). O solvente foi evaporado até secar sob nitrogênio a50°C. Em seguida, o resíduo foi reconstituído em 40 μΙ de água Mili-Q emisturado por 1 minuto. Em seguida, adicionou-se 27 μΙ de solução de 33,4 mU20 ml"1 de enzima conversora de angiotensina (ECA) em solução salinatamponada com fosfato (PBS), pH 7,4 com concentração de cloreto de 260 mMe a mistura foi mantida em incubação por 5 minutos sobre misturador de placasde 96 cavidades a 700 RPM. Após o período de incubação, 13 μΙ de solução de0,35 mM de ácido hipúrico, histidina e Ieucina (HHL) em tampão PBS foram25 adicionados e misturados por 1 minuto a 700 rpm. A mistura foi mantida emreação por 60 minut os a 50°C em forno GC. Após a reação, a placa foiresfriada em gelo em fusão e analisada sobre coluna de HPLC de flash. 30 μΙda mistura de reação de cada cavidade foram injetados sobre coluna de HPLCChromlith Flash RP18e 25 χ 4,6 mm (Merck, Darmstadt, Alemanha) equipadacom coluna de guarda RP18e de 10 χ 4,6 mm do mesmo fornecedor. A fasemóvel isocrática consistiu de solução a 0,1% de TFA em água e acetonitrila79/21. O fluxo de efluente foi de 2 ml min"1 e a temperatura da coluna foi de25°C. As injeções foram realizadas com tempo de intervalo de 1 minuto. Ácidohipúrico (H) e HHL foram monitorados a 280 nm. As alturas de pico de H e HHLforam medidas e ECAI de cada fração foi calculado de acordo com a equação:
ECAIa = (DHw - DHa)DHwX 100
ECAIa: percentual de inibição do analisado.
DHw: grau de hidrólise de HHL em H e HL em água.
DHa: grau de hidrólise de HHL em H e HL para o analisado.
O grau de hidrólise (DH) foi calculado por meio da expressão daaltura de pico de H como fração da soma das alturas de pico de H e HHL.
A atividade mais alta foi medida nas frações em eluição entre 18 e26 minutos. Esta região foi recolhida e reinjetada em coluna Biosuite 150 χ 2,1mm com tamanho de partícula de 3 μηη (Waters, Etten-Leur, Holanda). A fasemóvel A do presente pedido consistiu de solução de ácido fórmico (FA) a 0,1%em água Mili-Q. A fase móvel B consistiu de solução de FA a 0,1% emmetanol. A composição eluente inicial foi de 100% A. O eluente foi mantido a100% A por 5 minutos. Em seguida, iniciou-se gradiente linear em 15 minutosaté 5% B, seguido por gradiente linear em 30 minutos até 60% Β. O eluente foimantido a 60% B por outros 5 minutos. Por fim, o eluente foi reduzido até 100%de fase móvel A em 1 minuto e equilibrado por 10 minutos. O tempo decondução total foi de 65 minutos. O fluxo de eluente foi de 0,2 ml min"1 e atemperatura de coluna foi definida em 60°C. O traço de UV foi registrado a 215nm. Foram recolhidas frações da coluna Biosuite em tempo de intervalo de dezsegundos. As frações foram divididas em duas partes, em que uma parte foiutilizada para medir a atividade empregando o método de ECA descritoanteriormente, enquanto a outra parte foi utilizada para identificar os peptídeosativos utilizando MS e MS-MS.
Dois picos cromatográficos com íons moleculares de 326,2080 Da edois outros picos com íons moleculares de 330,2029 Da e 318,1488 Dacorresponderam às atividades mais altas medidas na área de 18 a 26 minutos.Utilizando MS-MS, estes peptídeos foram identificados como isômeros estruturaisIPP e LPP (-0,6 ppm), ITP (-4,8 ppm) e MAP (+2,8 ppm), respectivamente. Asfontes de proteína dos peptídeos são IPP β-caseína f74-76, LPP β-caseína f151-153, ITP a-s2-caseína f119-121 e MAP β-caseína f102-104. IPP e LPP sãorelatados anteriormente como peptídeos ECAI com valores IC50 de 5 e 9,6 μΜ,respectivamente (Y. Nakamura, M. Yamamoto, K. Sakai, A. Okubo, S. Yamazaki,T. Takano, J. Dairy Sei. 78 (1995) 777-783; Y. Aryoshi, Trends in Food Scienceand Technol. 4 (1993) 139-144). ITP e MAP não são, de nosso conhecimento,relatados anteriormente como peptídeos ECAI. Os peptídeos foram sintetizados ea atividade de cada peptídeo foi medida utilizando ensaio Matsui modificadodescrito a seguir. Os valores de IC50 de ITP e MAP foram determinados comosendo de 10 μΜ e 0,4 μΜ, respectivamente.
A quantificação de MAP e ITP nas amostras foi realizada sobreinstrumento Micromass Quattro Il MS operado na eletropulverização positiva,modo de monitoramento de múltiplas reações. O método de HPLC utilizado foisimilar ao descrito acima. As configurações de MS (ESI+) foram as seguintes:voltagem de cone de 37 V, voltagem capilar de 4 kV, secagem de gásnitrogênio a 300 l/h. Temperatura da fonte e nebulizador: IOO0C e 250°C,respectivamente. Os peptídeos sintetizados foram utilizados para preparar linhade calibragem utilizando o íon precursor 318,.1 e os íons de produto 227,2 e347,2 somados para MAP e utilizando o íon precursor 320,2 e os íons deproduto 282,2 e 501,2 somados para ITP.Medição da atividade da ECA de MAP e ITP utilizando ensaio deMatsui modificado:
Esta atividade de inibição da ECA foi testada de acordo com ométodo de Matsui et al (Matsui, T. et a! (1992), Biosci. Biotech. Biochem. 56:517-518) com as modificações descritas abaixo.
Tabela 1
Procedimento para ensaio de Inibição de ECA de Matsui
Os componentes foram adicionados em tubo de 1,5 ml comvolume final de 120 μΙ.
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Para cada amostra, 75 μΙ de 3 mM de hipuril histidina Ieucina (Hip-His-Leu, Sigma Chemicals Co.; a substância foi dissolvida em 250 mM de boratoque contém 200 mM de NaCI, pH 8,3); 20 μΙ de 0,1 U/ml de ECA (obtidos naSigma) ou H2O e 25 μΙ de amostra ou H2O foram misturados (vide Tabela 1). Asmisturas foram incubadas a 37°C e suspensas após 30 minutos mediante adiçãode 125 μΙ de 0,5 M de HCI. Em seguida, adicionou-se 225 μΙ de solução de bicinae NaOH (1 M NaOH: 0,25 M bicina (4:6)), seguidos por 25 μΙ de 0,1 M TNBS(ácido 2,4,6-trinitrobenzenossulfônico, Fluka, Suíça; em 0,1 M de Na2HPO4). Apósincubação por 20 minutos a 37°C, 4 ml de 4 mM de Na2SO3 em 0,2 M deNaH2PO4 foram adicionados e a absorção a 416 nm foi medida comespectrofotômetro UV/Vis (Shimadzu UV-1601 com controlador CPS, Holanda).
A quantidade de atividade de inibição de ECA (ECAI) foi calculadana forma de percentual de inibição em comparação com a velocidade deconversão da ECA na ausência de inibidor:ECAI (%) = (((C1-C2)-(S1-S2))/(C1-C2)) * 100 (1)
em que:
C1 = absorção sem componente inibidor da ECA (= atividademáxima de ECA) [AU],
C2 = absorção sem componente inibidor da ECA e sem ECA(fundo) [AU],
51 = absorção na presença da ECA e do componente inibidor deECA [AU],
52 = absorção na presença do componente inibidor da ECA, massem ECA [AU],
Análise HRS-MS de amostras hidrolisadas
Como resultado, os importantes peptídeos inibidores da ECAencontrados em PH foram MAP (β-caseína, pos. 102-104) e ITP (a-s2-caseína, pos.119-1212) sob concentração de 2,85 e 1,41 mg/g, respectivamente (Tabela 1). O IC50de MAP e ITP foram determinados como sendo de 0,4 e 10 μΜ, respectivamente.
Proteínas do leite e hidrolisados de proteínas do leite são comumenteconhecidas como precursores de grande variedade de peptídeos inibidores da ECA.Após o consumo, as proteínas e os peptídeos são submetidos a vários processosenzimáticos digestivos no trato gastrointestinal humano, o que resulta na liberação depeptídeos inibidores da ECA in vivo. A fim de determinar a decomposição dospeptídeos bioativos identificados e a formação de peptídeos ativos inovadores após oconsumo humano, PH foi processado por trato gastrointestinal artificial, que simuloucondições tipicamente encontradas no corpo humano. Em certos momentos,amostras foram tomadas do sistema de modelo GIT. Estas também foram analisadasutilizando o sistema HPLC-Bioensaio-MS ou HRS-MS em linha. Ele demonstrou queMAP e ITP são de importância específica devido à sua alta resistência contradigestão de GIT e sua alta atividade e, portanto, possui potenciais muito altos paraque seja peptídeo de redução da pressão sangüínea.Exemplo 1
Identificação dos Tripeptídeos Inibidores da ECA Inovadores ε PotentesMAP ε ITP em Hidrolisados de Caseína Concentrados
Para facilitar análise mais completa de peptídeos bioativos presentes, ohidrolisado de caseína obtido por meio da digestão com endoprotease específica deprolina derivada de A. niger pura e purificada por meio de precipitação de ácido foipreparado em escala de preparação. Com este propósito, 3000 gramas de caseinatode potássio foram suspensos em 25 litros de água a 75°C. Após homogeneizaçãocompleta, o pH foi lentamente ajustado em 6,0 utilizando ácido fosfórico diluído. Apóso resfriamento a 55°C, as endoproteases específicas de prolina derivada de A. nigerforam adicionadas em concentração de quatro unidades de enzima por grama decaseinato (vide o capítulo Materiais e Métodos para a definição de unidades). Apósincubação (com agitação) por 3 horas a 55°C, o pH foi rebaixado para 4,5 por meioda lenta adição de ácido fosfórico concentrado. Nesta preparação em maior escala, aetapa de tratamento a quente para desativar a endoprotease específica de prolinanesta parte do processo foi omitida. Em seguida, a suspensão foi rapidamenteresfriada a 4°C e mantida por uma noite (sem agitação) a esta temperatura. Namanhã seguinte, a camada superior transparente foi decantada e evaporada paraatingir nível de matéria seca de 40%. Este último líquido concentrado foi submetido atratamento por UHT de 4 segundos a 140°C e ultrafiltrado em seguida a 50°C. Após afiltragem de germens, o líquido foi seco por pulverização. Este material é denominadoa seguir Peptídeos Bioativos Derivados de Caseína (CDBAP). Utilizando osprocedimentos de LC/MS descritos no capítulo Materiais e Métodos, foi determinadoo teor de IPP, LPP e VPP do produto em pó. Segundo o seu teor de nitrogênio, oproduto em pó contém teor de proteína de cerca de 60% (utilizando fator deconversão de 6,38). Os teores de IPP, LPP e VPP do pó são fornecidos na Tabela 6.A composição de aminoácidos do produto CDBAP é fornecida na Tabela 7. Muitonotável é o aumento do teor de prolina molar do material seco por pulverização obtidoapós a precipitação de ácido: de 12% iniciais para cerca de 24%.
Tabela 2Teor de IPP, LPP ε VPP de CDBAP
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Tabela 3
Composição de Aminoácidos do Material de Partida de Caseinato dePotássio ε CDBAP (Teores de Aminoácidos Após Hidrólise Ácida ε Exibidos
<table>table see original document page 21</column></row><table>Exemplo 2
Digestão Gastrointestinal in Vitro Simulada de Isolado de Proteína deCaseína Hidrolisado Obtido a Partir de DSM (Delft, Holanda)
Digestão de hidrolisado de proteína (a seguir, PH), isolado deproteína de caseína hidrolisado obtido por meio da DSM (Delft, Holanda).
O hidrolisado de proteína (PH) foi preparado por meio de incubaçãode caseinato de potássio a 10% em peso com endoproteasesobreproduzida e essencialmente pura de Aspergillus niger conformedescrito em WO 02/45524.
O procedimento de digestão foi realizado utilizando modelo dedissolução (VankeI) com frasco de 100 ml. A temperatura do banho d'água foidefinida em 37,5°C e a velocidade das pás foi selecionada de tal forma que aamostra fosse mantida em suspensão (100 rpm).
Cerca de 3,4 gramas de PH (nível de proteína de 59%) foramdissolvidos/suspensos em 100 ml de água Mili-Q. Durante estímulogástrico, 5 ml de HCI foram utilizados para reduzir o pH, ao final desimulação gástrica e, durante a fase duodenal, 5 M de NaOH foramutilizados para elevar o pH.
A suspensão de hidrolisado de proteína foi previamenteaquecida a 37,5°C. At = O min, 0,31 g de pepsina (ordem Fluka n° 77161)foram suspensos separadamente em 5 ml da amostra e adicionadosdiretamente.
O pH foi ajustado lenta e manualmente utilizando medidor de pHseparado de acordo com o esquema a seguir:
t = 20 min pH caiu para 3,5t = 40 min pH em 3,0t = 50 min pH em 2,3t = 60 min pH em 1,8t = 65 min pH elevado para 2,7
t = 75 min pH em 3,7
t = 80 min pHem5,3
A t = 90 min, 0,139 g de oito vezes pancreatina USP (ordemSigma n° P7545) foram suspensos separadamente em 5 ml da amostra eadicionados diretamente:
t = 93 min pH em 5,5
t = 95 min pH em 6,3
t= 100 min pH em 7,1
O experimento foi suspenso em t = 125 min e o pH foi verificado(era ainda de pH 7).
As amostras foram transferidas para béquer e aquecidas emmicroondas até a ebulição. Em seguida, as amostras foram transferidaspara tubos de vidro e incubadas a 95°C por 60 minutos. Isso é necessáriopara desativar toda a atividade de protease. Após resfriamento, asamostras foram colocadas em tubos Falcon e centrifugadas por 10minutos a 3000 χ g. O sobrenadante foi seco por congelamento. Aconcentração N total foi determinada e convertida em nível de proteínautilizando o fator Kjeldahl de caseína (6,38). O nível de proteína dadigestão de PH foi de 48,4%.
Tabela 4
Resultados do Exemplo 1
Concentração de MAP ε ITP em PH ε no Produto Digerido em TratoGastrointestinal Humano Artificial (mg/L)
<table>table see original document page 23</column></row><table>Tabela 5
Inibicão da ECA (Valores IC50) de MAP, ITP ε IPP, Valores Determinadospor Meio do Ensaio de ECA em Linha ε do Teste de Matsui Modificado
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Exemplo 3
Digestão Gastrointestinal in Vitro Simulada de MAP ε ITP Sintético
A fim de medir a estabilidade dos peptídeos no tratogastrointestinal (Gl), utilizou-se microdissolução. Este ensaio a seguir foiutilizado para testar a estabilidade de Gl de MAP e ITP.
Componentes
Para a dissolução, foram utilizadas as soluções a seguir:
0,1 mol/l de HCI1 mol/l de NaHCO3
Fluido gástrico simulado
1,0 g de cloreto de sódio em 3,5 ml de 0,1 mol/l de HCI em 500 mlde água (com gases retirados em banho de sonificação, 10 minutos).
Condições gástricas da enzima (quantidades necessárias emvolume total de 1 ml):
2,9 mg de pepsina em 0,45 mg de amano Iipase-FAPI5 em 50 μΙde fluido gástrico simulado
Condições intestinais de enzimas (quantidades necessárias emvolume total de 1 ml):
9 mg de pancreatina (Sigma P8096) em 0,125 mg de extrato debílis em 50 μΙ de 1,0 mol/l de NaHCO3.Procedimento
Condições gástricas:
Cada recipiente foi cheio com:
0,82 ml de fluido gástrico simulado + 70 μΙ de MiIiQ + 10 μg(10 χ diluído) de Mistura 1;
tomar amostra quando T = 37,5°C (t = 0), adicionar 50 μΙ demistura de pepsina e Iipase (agitar);
o pH é medido e ajustado em 3,5 com 0,1 mol/l de HCI;incubação por 60 minutos e, após 60 minutos, é retiradaamostra.
Condições intestinais:
adiciona-se 50 μΙ de mistura de pancreatina, o pH é medidoe ajustado em 6,8 com HCI;
amostras são tomadas em 5 minutos, 30 minutos e 60minutos após a adição de pancreatina (agitação);
todas as amostras são mantidas a 95°C por 60 minutospara suspender a ativação da enzima;
após o resfriamento, as amostras foram armazenadas a -20°C até a análise;
- as amostras foram centrifugadas e analisadas comHPLC-MRM-MS (para VAWWMY, muito mais energia era necessária parafragmentá-las, a fim de medi-las; isso foi necessário devido ao tamanhodo peptídeo).
Utilizou-se Insel IS89 (em suave agitação a zero), que édispositivo de incubação indicado para placas com 96 cavidades.
Para as Tabelas 6 e 7, a concentração medida dopeptídeo é fornecida em ng/ml, calculada para a concentração relativade MAP.Tabela 6
Digestão Gastrointestinal m Vitro Simulada de MAP Sintético -1 ug/ml
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Quando indicado, - indica que as medições não foram realizadas.
Tabela 7
Digestão Gastrointestinal in Vitro Simulada de MAP Sintético -10 u.g/ml
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Quando indicado,"-" significa que as medições não foram realizadas.
Tabela 8
Digestão Gastrointestinal in Vitro Simulada de ITP Sintético -1
<table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table>
Quando indicado,"-" significa que as medições não foram realizadas.
Tabela 9
Digestão Gastrointestinal in Vitro Simulada de ITP Sintético -10Microgramas/ml
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Quando indicado,"-" significa que as medições não foram realizadas.
Estes resultados demonstram que o tripeptídeo MAP exibeestabilidade razoavelmente boa sob condições gastrointestinais, especialmenteapós uma hora sob condições estomacais. Ele sofre, entretanto, degradaçãoadicional antes de atingir o final do intestino. Acredita-se que MAP sejaprotegido contra esta degradação na presença de outros peptídeos nohidrolisado de caseína; isso explica as aparentes diferenças de estabilidadepara MAP exibidas nos Exemplos 2 e 3.
Os resultados também demonstram a excelente estabilidade sobcondições gastrointestinais de ITP. Esta excelente estabilidade compensa a potênciaum tanto mais baixa de ITP como inibidor da ECA em comparação com MAP.
Exemplo 4
Preparação de Leite Fermentado que Contém MAP ε ITPPreparação do cultivo prévio
Leite desnatado estéril (Yopper da Campina, Holanda) foiinoculado por 24 horas a 37°C com 2 a 4% de cultivo de Lactobacillusdelbruecki subespécie Lactis 05-14 (depositado no Central Bureau voorSchimmelculturen (CBS)1 Holanda, em 26 de janeiro de 2001 e que possuinúmero CBS 109270) que havia sido armazenado a -80°C na forma de cultivototalmente crescido no leite desnatado descrito acima, diluído com glicerol a10% estéril até concentração final de 6% de glicerol. O produto resultante édenominado cultivo prévio.
A linhagem foi caracterizada por tira API50CHL. A linhagem foicapaz de fermentar D-glicose, D-frutose, D-manose, N-acetil glucosamina,maltose, lactose, sacarose e trehalose. Segundo o banco de dados APILABPlus (versão 5.0), ela foi identificada em seguida como Lactobacillus delbrueekiisubespécie laetis. A fita API50CHL e o banco de dados são disponíveis pormeio da bioMerieux S. A., 69280 Marcy-l'Etoile, França.
Fermentação
Leite reconstituído de 4,2% MPC-80 (Campina, Holanda),0,5% lactose e 0,3% Lacprodan 80 (Campina, Holanda) foi pasteurizadopor 2 minutos a 80°C. O leite foi fermentado com 2% em peso doLactobacillus delbruecki subespécie Lactis 05-14. A fermentação foirealizada em recipientes de 150 ml sob condições estáticas e realizadassem controle de pH de 40°C.
Após 24 horas, amostra foi tomada e centrifugada por 10 minutosa 14,000 g. O pH foi de 5,3 e a concentração de MAP foi de 18,3 mg/l. ITP nãopôde ser encontrado no leite fermentado.Exemplo 5
Sonho que Compreende Hidrolisado de Proteína Redutor da PressãoSangüínea
As composições que contêm MAP e ITP de acordo com apresente invenção podem ser incorporadas em uma série de produtos queincluem produtos alimentícios. Para ilustrar o seu uso em produto de pastelariapopular, os peptídeos inibidores da ECA foram incorporados em sonho.
Massa de sonhos foi preparada por meio da combinação, emprimeiro lugar, dos ingredientes secos a seguir: 500 g de farinha de trigo(Reiger da Meneba, Holanda), 141 g de ovo integral em pó, 4,7 g de clara deovo em pó, 35,2 g de dextrose, 470 g de sacarose, 2,4 g de emulsificante(neste caso, Admul 5306 da Quest, Holanda), 4,7 g de sal, 7 g de bicarbonatode sódio, 9,4 g de pirofosfato, 1,6 g de ácido cítrico e 3,5 gramas de ácidosórbico. A isso, adicionou-se o pó de CDBAP que contém MAP e ITP paraatingir concentração final de dez gramas de pó de CDBAP por kg de massa.
Em seguida, todos os ingredientes secos foram completamente misturados.
A esta mistura seca, foram adicionados 475 gramas de água e475 gramas de óleo vegetal e pó e líquidos foram misturados por 7 minutos navelocidade 1 de misturador Hobart. A massa resultante foi despejada embandejas de sonhos em que cada molde de sonho individual continha cerca decinqüenta gramas de massa. As bandejas foram cozidas por 23 minutos a 195-200°C. As crostas dos sonhos resultantes foram levemente mais escuras queas crostas de sonhos de referência cozidos sem a adição de pó de CDBAP.
Entretanto, as consistências dos dois tipos de sonhos eram idênticas.
Com base no seu teor de CDBAP, cada um dos sonhos obtidosdesta forma contém cerca de 0,5 g de CDBAP, que representam cerca dametade da dosagem diária desejada de peptídeos inibidores da ECA para umapessoa hipertensa.
Claims (13)
1. USO DO TRIPEPTÍDEO MAP ou seus sais caracterizadopelo fato de ser na preparação de um alimento funcional inibidor da enzimaconversora de angiotensina.
2. USO DO TRIPEPTÍDEO MAP EM COMBINAÇÃO COM OTRIPEPTÍDEO ITP ou seus sais dos mesmos, caracterizado pelo fato de sercomo inibidor da enzima conversora de angiotensina em alimentos funcionais.
3. PRODUTO ALIMENTÍCIO, capaz de inibir a enzimaconversora de angiotensina caracterizado pelo fato de que compreende umaquantidade de 0,5 mg/kg ou mais de MAP.
4. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que compreende adicionalmente o tripeptídeo ITP.
5. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 3 ou 4,caracterizado pelo fato de que a quantidade de MAP é de 0,5 mg/kg ou maise/ou a quantidade de tripeptídeo ITP é de 3 mg/kg ou mais.
6. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que a quantidade de MAP é de 1 mg/kg ou mais e/ou a quantidadede tripeptídeo ITP é de 6 mg/kg ou mais.
7. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadopelo fato de que compreende uma quantidade de 2 mg/kg ou mais de MAPe/ou 12 mg/kg ou mais de ITP.
8. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadopelo fato de que compreende uma quantidade de 5 mg/kg a 20 mg/kg ou maisde MAP e/ou 25 a 100 mg/kg de ITP.
9. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 5 a 8,caracterizado pelo fato de que compreende 50 a 200 mmol/kg de K+ e/ou 15 a-60 mmol/kg de Ca2+ e/ou 6 a 25 mmol/kg de Mg2+.
10. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de que compreende 110 a 135 mmol/kg de K+ e/ou 35 a 45 mmol/kgde Ca2+ e/ou 13 a 20 mmol/kg de Mg2+.
11. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10,caracterizado pelo fato de que compreende uma ou mais vitaminas B.
12. PRODUTO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que compreende ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12.
13. PRODUTO, de acordo com uma das reivindicações 4 a 12,caracterizado pelo fato de que compreende de 3 a 25% em peso de esterol, demaior preferência de 7 a 15% em peso de esterol.
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