JP4628958B2 - アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド - Google Patents

Description

本発明は、アンジオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥとも略記する）阻害活性を有するペプチドに関する。更に詳しくは、血圧降下剤として、医薬品に使用するほか、血圧が高い人用の特別用途食品、栄養食品、機能性食品、特定保健用食品、血圧降下作用を標榜可能な飲食品等として使用し、血圧上昇抑制のほか、高血圧の予防等に広く利用可能なＡＣＥ阻害活性を有するペプチドに関する。

ＡＣＥは、血圧や体液量調節に重要な役割を果たしているタンパク質分解酵素で、血圧上昇を調節するレニン−アンジオテンシン系でアンジオテンシンＩを強い昇圧作用のあるアンジオテンシンＩＩに変換する作用を有する。当該酵素の阻害剤については様々な研究がなされており、血圧を低下させる作用があることが知られている（Ｄ．Ｗ．Ｃｕｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２０，Ｐａｇｅｓ １６３７−１６４８（１９７１），Ｒｏｂｅｒｔ Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．２０４，Ｐａｇｅｓ ２８１−２８８（１９７７））。ＡＣＥ阻害剤としては種々の薬剤が研究され、市販されている（金子 好宏他、「医学のあゆみ」第１２２巻、６２−８５ページ、１９７２年、久代 登志男他、「一目でわかる高血圧」第２版、５４−５５ページ、１９９８年、戸田 昇他、「循環系治療薬の作用メカニズム」、２６０−２６７ページ、１９９８年）。また、カゼインやゼラチン、イワシ、カツオ等の様々な食品からＡＣＥ阻害ペプチドが見出されている。例えば、カゼイン由来のペプチドＶＰＰ（Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ，ＩＣ_５０値９μＭ）、ＩＰＰ（Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ，ＩＣ_５０値５μＭ）、ＶＡＰ（Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ，ＩＣ_５０値２μＭ）、トウモロコシタンパク質α−ゼイン由来ＬＱＰ（Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ，ＩＣ_５０値２μＭ）が知られている（Ｙａｓｕｎｏｒｉ Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄａｉｒｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．７８，Ｐａｇｅｓ ７７７−７８３（１９９５），Ｓｈｉｎｓｕｋｅ Ｍｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５５（５）Ｐａｇｅｓ １３１３−１３１８（１９９１）、Ｓｕｓｕｍｕ Ｍａｒｕｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．５１（６），Ｐａｇｅｓ １５８１−１５８６（１９８７））。

上記のように、ＡＣＥ阻害剤の研究、開発がさかんに行われている技術の現状に鑑み、本発明者らは、従来にない全く新規にして効果を有するＡＣＥ阻害剤の開発を行うこととした。
本発明者らは、上記課題を解決するために各方面から検討の結果、ペプチド、特にオリゴペプチドに着目して数多くのペプチドを合成し、得られたペプチドについてスクリーニングを行った。その結果、ＡＣＥ阻害作用にすぐれたペプチドを発見し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を行った結果、これらのペプチドが血圧降下剤として使用できることを確認して、本発明を完成した。
本発明は、以下の（１）〜（９）に関する。
（１）配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、または配列番号１で表されるアミノ酸配列に１以上のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチド。
（２）配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、または配列番号２で表されるアミノ酸配列に１以上のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチド。
（３）配列番号３で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、または配列番号３で表されるアミノ酸配列に１以上のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつアンジオテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチド。
（４）（１）〜（３）のいずれか１項に記載のペプチドを有効成分として含有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
（５）（１）〜（３）のいずれか１項に記載のペプチドを含有する飲食品。
（６）（１）〜（３）のいずれか１項に記載のペプチドを有効成分として含有する医薬。
（７）アンジオテンシン変換酵素の異常に起因する疾患の予防および／または治療剤である、（６）記載の医薬。
（８）アンジオテンシン変換酵素阻害剤を製造するための、（１）〜（３）のいずれか１項に記載のペプチドの使用。
（９）アンジオテンシン変換酵素の異常に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、（１）〜（３）のいずれか１項に記載のペプチドの使用。

図１は、チーズ由来ペプチドのＨＰＬＣクロマトグラムを示す。

本発明のペプチドとして、具体的には以下の（ａ）〜（ｆ）のペプチドが挙げられる。
（ａ）配列番号１で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、
（ｂ）配列番号２で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、
（ｃ）配列番号３で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、
（ｄ）配列番号１で表されるアミノ酸配列に１以上のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつＡＣＥ阻害活性を有するペプチド、
（ｅ）配列番号２で表されるアミノ酸配列に１以上のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつＡＣＥ阻害活性を有するペプチド、
（ｆ）配列番号３で表されるアミノ酸配列に１以上のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつＡＣＥ阻害活性を有するペプチド。
以下、配列番号１で表されるアミノ酸配列（Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ）からなるペプチド、配列番号２で表されるアミノ酸配列（Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｌａ）からなるペプチド、および配列番号３で表されるアミノ酸配列（Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｌａ）からなるペプチドを、それぞれＭＡＰ、ＩＨＡ、およびＩＱＡとも略記する。
配列番号１〜３で表されるアミノ酸配列に１以上のアミノ酸が付加されたアミノ酸配列からなり、かつＡＣＥ阻害活性を有するペプチドにおいて、付加されるアミノ酸としては特に限定されず、ＡＣＥ阻害活性を有する限り任意のアミノ酸を用いることができる。付加されるアミノ酸の数としては特に限定されず、ＡＣＥ阻害活性を有する限り、任意の数のアミノ酸を用いることができるが、一般に、１〜１０個、好ましくは１〜５個、更に好ましくは１〜３個、最も好ましくは１または２個、特に好ましくは１個のアミノ酸が付加される。
具体的には、配列番号４で表されるアミノ酸配列（Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ）からなるペプチド、配列番号５で表されるアミノ酸配列（Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ）からなるペプチド、配列番号６で表されるアミノ酸配列（Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ）からなるペプチド、配列番号７で表されるアミノ酸配列（Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ）からなるペプチド等が挙げられる。
本発明のペプチドは、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸等の工業上使用される塩を付加したペプチドであってもよいが、食品上または医薬上許容される塩が付加されていることが好ましい。
本発明のペプチドは、単独もしくは２以上のペプチドの混合物として使用することができる。
本発明のペプチドは、公知のペプチド合成法により製造されても良いし、カゼイン等の乳タンパク質を酵素若しくは化学的に加水分解することによって調製されても良い。また、微生物発酵を利用しても良い。
本発明のＡＣＥ阻害剤は、本発明のペプチドを含んでいればよく、飲食品又特定保健用食品、栄養機能食品、特別用途食品、健康食品、医薬部外品、医薬品いずれの形態でも利用することができ、例えば、医薬品または医薬部外品として直接投与することにより、或いは健康食品、特定保険用食品等の特別用途食品、栄養機能食品として直接摂取することにより、あるいはまた、各種食品（牛乳、清涼飲料、発酵乳、ヨーグルト、チーズ、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラストその他）に添加しておき、これを摂取してもよい。
前記食品を製造するために、主成分として、水やタンパク質、糖質、脂質、ビタミン及びミネラル類、有機酸、果汁、フレーバー類等を組み合わせることができる。例えば、全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、α−カゼイン、β−カゼイン、к−カゼイン、β−ラクトグロブリン、α−ラクトアルブミン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これら加水分解物、バター、乳清ミネラル、クリーム、ホエイ、乳清ミネラル、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分、蔗糖、ブドウ糖、果糖、糖アルコール類、麦芽糖、オリゴ糖類、化工澱粉（デキストリンのほか、ソリュブルスターチ、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維等の炭水化物、ラード、魚油などの動物性油脂、パーム油、サフワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油等の植物性油脂、これらの分別油、水添油、エステル交換油等の植物性油脂、ビタミンＡ、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシット、コリン、葉酸などの各種ビタミン、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、塩素、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレン、フッ素、ケイ素、ヨウ素等のミネラル、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等の有機酸や有機酸塩などが挙げられ、これらから選択される１種又は２種以上を適宜選択して添加することができる。これら各種成分は合成品の他、必要に応じこれらを多く含む食品で添加することも望ましい。
本発明品を医薬品または医薬部外品として使用する場合には、種々の塩として投与することができる。例えば、塩酸、酢酸、蟻酸等の塩による投与を挙げることがきる。投与経路は、経口、経皮、経腸、経管、静脈注射、筋肉注射、点鼻、点眼、吸入投与、直腸投与等を用いる事ができる。また種々の形態で投与することができ、その形態として、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、水剤等による投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主剤に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
本発明のペプチドは、ＡＣＥ阻害活性を有するので、レニン−アンジオテンシン系やキニン−カリクレイン系等のＡＣＥに関連する疾患の予防および／または治療に用いることができる。ＡＣＥに関連する疾患としては、高血圧症、動脈硬化、血管肥厚、心筋梗塞、心不全、心肥大、腎不全、糖尿病等が挙げられる。
本発明に係る有効成分は、毒性は全くないか又は極めて低く、卓越した安全性を示し、マウスに対して１日当り５００ｍｇ経口投与したが急性毒性は全く認められなかった。したがって飲食品として使用する場合は、予防用、保健用、飲食品として使用する場合のいずれにおいても有効成分の使用量に格別の限定はなく、医薬として使用する場合でも、患者に応じて上記範囲内で適宜使用すればよい。例えば、経口摂取の場合、その使用量は症状、年令、体重、投与方法および剤形等によって異なるが、通常は、成人に対して１日約０．１ｍｇ乃至１，５００ｍｇを一回もしくは数回に分けて投与することができる。また、本有効成分は多量に服用しても格別の急性毒性を示さないので、必要あれば上記範囲よりも多量に使用しても差し支えない。
以下、本発明のペプチドの製造方法を、ＭＡＰを例に挙げて説明する。ＩＨＡ、ＩＱＡおよびこれらペプチドを部分ペプチドとして含有するペプチドも同様に製造することができる。
１． ＭＡＰの調製方法
ＭＡＰは好ましくは以下の方法で調製可能である。
以下の調製方法において、ＭＡＰを部分構造に含む基質と基質からＭＡＰを切り出すような酵素の組み合わせが用いられる。基質としては、β−カゼインが好ましくは用いられるが、他に乳または乳由来の成分、全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質、豆類や小麦等の動植物性タンパク質およびこれらの加水分解物であっても良い。β−カゼインはプロリンに富み、配列中の約１７％をプロリンで占める。また、ミルクカゼインミセル中に３３．６％含まれており大量に調製することができる。
基質を０．１〜７０重量％、好ましくは０．１〜６０重量％、さらに好ましくは０．３〜５０重量％の濃度で水に溶解する。プロテアーゼＮ「アマノ」Ｇ（天野エンザイム株式会社製）を基質蛋白含量に対して０．１〜１０重量％、好ましくは０．３〜２重量％添加し、クエン酸溶液、乳酸、塩酸等の有機酸および無機酸を用いて、ｐＨを４．５〜６．０、好ましくは４．５〜５．０に調整し、攪拌しながら１５〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃、さらに好ましくは３０〜４０℃で分解する。４０〜５０時間の分解後、ウマミザイムＧ（天野エンザイム株式会社製）、Ｆｌａｖｏｕｒｚｙｍｅ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を基質蛋白含量に対してそれぞれ０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％添加し、ｐＨを３．５〜５．０、好ましくは３．５〜４．０に調整する。１５〜５０℃、好ましくは２０〜４０℃、さらに好ましくは３０〜４０℃で撹拌しながらさらに５−１０日間分解する。５０〜１１０℃、好ましくは６０〜１００℃、さらに好ましくは８０〜１００℃で１０分〜２０分の加熱処理により酵素を失活させ、ｐＨを４．５〜６．０、好ましくは４．５〜５．０に調整する。
２． ＭＡＰの生成確認法
ＭＡＰの生成確認方法は、酵素消化サンプルの水溶性画分とＭＡＰ標準品をそれぞれＬＣ−ＭＳにて分析し、ＭＡＰ標準品のＭＡＰと同様の保持時間におけるピークの有無によって判断する。前記１．で調製した酵素消化サンプルを１０，０００ｇ，４０分で４℃にて遠心分離し、水溶性画分を回収し、さらに凍結乾燥する。凍結乾燥物を下記移動相で再溶解して１００μｇ／ｍＬとし、この５μＬをインジェクションする。ＭＡＰ標準品は下記移動相で溶解して５μｇ／ｍＬとし、この５μＬをインジェクションする。ＭＡＰ標準品を下記の分析条件にて分析すると、保持時間約１７分にＭＡＰのピークが観察される。同様の分析条件で酵素消化サンプル水溶性画分を分析する時、約１７分にピークが観察されたサンプルを「ＭＡＰあり」、ピークが観察されないサンプルを「ＭＡＰなし」と判断する。
カラム：ＣＡＰＣＥＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧ（ψ２．０×２５０ｍｍ，資生堂製）
移動相：０．０５％ギ酸を含む４％アセトニトリル溶液
流速：０．１７ｍｌ／ｍｉｎ．
カラム温度：４０℃
検出器：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
分子量：３１８
以下、実施例を挙げ本発明をさらに詳述するが、これらは本発明を限定するものではない。

Ｄｅｎｍａｒｋ Ｓｋｉｍチーズ（ミートチョパーにて粉砕）１００ｇと滅菌水５０ｇを混合し、スターター菌１８ｇ（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｌａｃｔｉｓ，Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃｒｅｍｏｒｉｓ，およびＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓの３種）および食塩０．３４ｇ添加し撹拌後、プロテアーゼＮ「アマノ」Ｇ（天野エンザイム社製）を０．６ｇ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。４８時間後、クエン酸にてｐＨ４．１に調整し、ウマミザイムＧ（天野エンザイム社製）およびＦｌａｖｏｕｒｚｙｍｅ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をそれぞれ０．３ｇ添加し、３４℃で振とうすることにより分解を行った。６日後、ＮａＯＨでｐＨを７．０に調整し、滅菌水を添加して２００ｇにした。１１０℃で１５分加熱して酵素を失活させた。遠心分離により不溶物を除去した後、ＨＰＬＣによりペプチドの精製を行った。ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｒ＆Ｄ ＯＤＳカラム（ＹＭＣ社製、２０×２５０ｍｍ）を用いて０．１％トリフルオロ酢酸水溶液から０．１％トリフルオロ酢酸を含む７０％アセトニトリル水溶液へのリニアグラジエント（５０分）により溶出させた（流速７．５ｍＬ／分、検出２１４ｎｍ、カラム温度４０℃）。ＨＰＬＣクロマトグラムを図１に示す。２７〜３１分に溶出したＤ画分を分取し、同様のカラムクロマトによる精製を行い、Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ，Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｌａ，Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ａｌａの配列を有するトリペプチドが単離された。

ペプチド自動合成機を用いて配列番号１〜７のペプチドをそれぞれ合成した。得られたペプチドの純度は、逆相ＨＰＬＣで９５％であることが、それぞれ確認された。これらの合成ペプチドを０．１Ｍホウ酸バッファ（ｐＨ８．３）で溶解する。次に、酵素液（Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ：２ｕｎｉｔ／ｍｌ）０．１ｍｌとサンプル溶液０．０４ｍｌを混合し、３７℃に加温する。基質液（Ｈｉｐｐｕｒｙｌ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ；Ｎ−Ｂｅｎｚｏｙｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ）０．１ｍｌを添加し、よく撹拌する。３７℃で６０分間反応させた後、１Ｎ塩酸を０．１３ｍｌ添加して反応を停止させた。酢酸エチル０．８５ｍｌを加えて１分間振とうした後、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離させた。上清０．７ｍｌを回収して遠心エバポレーターにて溶媒を除去する（約３０分間）。蒸留水０．５ｍｌを加えて残留物を溶解し、波長２２８ｎｍにおける吸光度を測定した。
以下の数式１によりＡＣＥ阻害活性（％）を求めた。

ここで、式中Ａは酵素を用いた場合における対照の吸光度、Ｂは酵素を用いなかった場合における対照の吸光度、Ｃは酵素を用いた場合におけるサンプルの吸光度、Ｄは酵素を用いなかった場合におけるサンプルの吸光度である。また、対照にはサンプル液の替わりに０．１Ｍホウ酸バッファを用いた。
得られたＡＣＥ阻害活性に基づき、各ペプチドのＩＣ_５０値を算出した。結果を以下の表に示す。

上記結果から明らかなように、３種類のペプチドは、いずれも、高いＡＣＥ阻害作用を発現することが確認された。これらの中でも、ペプチドＭＡＰ（Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ）は特に高い阻害活性を示した。

実施例２と同様の方法で、Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏを部分構造的に有するＬｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＡｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏの４つのペプチドについて、ＡＣＥ阻害活性（％）を求め、ＩＣ_５０値を算出した。
結果を表２に示す。

上記結果より、ペプチドＭＡＰを部分構造として有するペプチドは、いずれも高いＡＣＥ阻害活性を示すことが明らかとなった。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
本出願は、２００３年１２月１日出願の日本特許出願（特願２００３−４０１４０５）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

本発明のペプチドは、ＡＣＥ阻害活性がきわめて高いので、少ない容量で血圧上昇抑制効果を発揮することができ、血圧上昇抑制のための予防ないし治療剤として有用であるだけでなく、強い苦味等不快な風味も認められず、血圧上昇抑制用の予防ないし治療用飲食品としても利用することができる。

配列番号１−人工配列の説明：合成ペプチド
配列番号２−人工配列の説明：合成ペプチド
配列番号３−人工配列の説明：合成ペプチド
配列番号４−人工配列の説明：合成ペプチド
配列番号５−人工配列の説明：合成ペプチド
配列番号６−人工配列の説明：合成ペプチド
配列番号７−人工配列の説明：合成ペプチド

Claims (10)

1. Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏで示されるアミノ酸配列からなるペプチド。
2. 配列番号２（ＩＨＡ）で表されるアミノ酸配列からなるペプチド。
3. 配列番号３（ＩＱＡ）で表されるアミノ酸配列からなるペプチド。
4. Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、Ａｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ、Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＰｒｏおよびＡｒｇ−Ｍｅｔ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏのいずれか１で示されるアミノ酸配列からなるペプチド。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドを有効成分として含有するアンジオテンシン変換酵素阻害剤。
6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドを有効成分として含有する飲食品。
7. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドを有効成分として含有する医薬。
8. 高血圧および／または高血圧に起因する疾患の予防および／または治療剤である、請求項６または７に記載の医薬または飲食品。
9. アンジオテンシン変換酵素阻害剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドの使用。
10. 高血圧および／または高血圧に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載のペプチドの使用。

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