Eine
Aufgabe der Erfindung bestand darin, neue Hilfsstoffe für die Herstellung
von pharmazeutischen Zubereitungen zu Verfügung zu stellen. Die entsprechenden
Zubereitungen sollten sich u.a. durch eine gute Langzeitstabilität auszeichnen.
Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin neue Hilfsstoffe
für die
Herstellung von getrockneten pharmazeutischen Zubereitungen bereit
zu stellen. Die entsprechenden pulverartigen pharmazeutischen Zubereitungen
sollten sich durch eine gute Langzeitstabilität und wenn möglich, durch
Inhalierbarkeit auszeichnen.
Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin neue Hilfsstoffe
für die
Herstellung von peptid/-proteinhaltigen pharmazeutischen Formulierungen,
insbesondere für
solche die durch Sprühtrocknung
entstehen, bereit zu stellen. Die entsprechenden peptid/-proteinhaltigen
pharmazeutischen Zubereitungen sollten sich wiederum durch eine
gute Langzeitstabilität
und wenn möglich,
durch Inhalierbarkeit auszeichnen.
Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin neue Hilfsstoffe
für Formulierung
von therapeutischen Antikörpern
oder Antikörperderivaten,
insbesondere für
solche die durch Sprühtrocknung
entstehen, bereit zu stellen. Die entsprechenden antikörperhaltigen
pharmazeutischen Zubereitungen sollten sich wiederum durch eine
gute Langzeitstabilität
und wenn möglich,
durch Inhalierbarkeit auszeichnen.
Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin entsprechende
pharmazeutische Zubereitungen für
die inhalative Applikation bereit zu stellen, sei es in Form eines
trockenen Pulvers, eines treibgashaltigen Dosieraerosols oder einer
treibgasfreien Inhalationslösung.
Die
der Erfindung zugrunde liegenden Aufgaben werden durch die nachfolgenden
Ausführungen
sowie durch die in den Patentansprüchen dargestellten Gegenstände/Verfahren
gelöst.
Zusammenfassung der Erfindung
Die
vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen enthaltend einen
Antikörper
oder ein Antikörper-Derivat
und ein oder mehrere 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat(e)
ausgewählt
aus den Verbindungen: 1,4 O-verknüpfte D-Gal-Saccharose (Lactosucrose),
1,4 O-verknüpfte
D-Glu-Saccharose (Glucosyl-Sucrose), oder 1,4 O-verknüpfte Glu-Glu-Saccharose (Maltosyl-Sucrose).
Bevorzugte Kombinationen sind solche die Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose
enthalten.
Der
Begriff Lactosucrose meint ferner Moleküle mit der nachfolgenden Strukturformel:
Unter
Glucosyl-Sucrose im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man
ferner Moleküle
mit der nachfolgenden Strukturformel:
Der
Begriff Maltosyl-Sucrose meint ferner Moleküle mit der nachfolgenden Strukturformel:
Nach
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung enthalten die entsprechenden Zusammensetzungen neben
dem Antikörper
oder Antikörper-Derivat
und dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
zusätzlich ein
oder mehrere Mono-, Di- und/oder Polysaccharide, wobei die zusätzliche
Verwendung von Mono- und/oder Di-Sacchariden bevorzugt ist. Darüber hinaus
haben sich auch Zusammensetzungen aus einer Kom bination aus Glucosyl-
und Maltosyl-Sucrose in Kombination mit einem Antikörper oder
einem Antikörper-Derivat
als erfindungsgemäß erwiesen,
vorzugsweise wiederum in Kombination mit weiteren Mono-, Di- und/oder
Polysacchariden.
Besonders
erfindungsgemäß sind demnach
Zusammensetzungen mit einem Anteil von (a) 25 bis 99,99% (w/w),
vorzugsweise von 60 bis 90% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
an einer Zuckermischung enthaltend zumindest 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
(bezogen auf die Trockenmasse der Zusammensetzung) und (b) einen
Antikörper
oder ein Antikörper-Derivat
in einer Konzentration zwischen 0,01 und 75% (w/w)„ vorzugsweise
in einer Konzentration zwischen 0,01 und 40% (w/w), wiederum bezogen
auf die Trockenmasse der Zusammensetzung, wobei die Summe der Gewichtsprozente
aus Zucker/Zuckermischung und Antikörper oder Antikörper-Derivat
maximal 100 % (w/w) beträgt.
Bei
den Zusammensetzungen kann es sich um wässrige Zusammensetzungen, feste
oder halbfeste Zusammensetzungen handeln. Besonders bevorzugt sind
feste Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzung. Überraschenderweise
wurde gefunden, dass entsprechende pulverförmige Antikörper-haltige Zusammensetzungen
i) eine amorphe Struktur bilden, ii) über eine Glasübergangstemperatur größer 40°C und iii) über eine
geringe Tendenz zur Rekristallisation verfügen. Dies trifft insbesondere
für sprühgetrocknete
Pulver zu.
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
insbesondere pulverförmige
Zusammensetzungen, können
neben zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer
Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
weitere Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Aminosäuren, Peptide, Proteine oder
auch weitere Zucker enthalten. Besonders vorteilhaft sind Zusammensetzungen,
die neben zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
und einen Antikörper
oder ein Antikörper-Derivat
zumindest eine Aminosäure,
ein Di-Peptid, ein
Tri-Peptid und/oder ein Salz enthalten. Nach einer bevorzugten Ausführungsform betrifft
die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, vorzugsweise pul verförmige Zusammensetzungen, beispielsweise
sprühgetrocknete
Pulver, die bezogen auf ihre Trockenmasse (a) zwischen 25 und 90%
(w/w), vorzugsweise zwischen 60 und 90% (w/w) zumindest eines 1,4
O-verknüpften
Saccharose-Derivats oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat, (b) zwischen 1 und 39,99% (w/w) zumindest einer
Aminosäure
und/oder zumindest eines Peptids als weiteren Hilfsstoff und (c)
zumindest 0,01 % (w/w) eines Antikörpers oder Antikörper-Derivats
enthalten. Vorzugsweise handelt es sich bei dem weiteren Hilfsstoff
um die Aminosäure
Isoleucin oder um ein Di- oder Tri-Peptid mit zumindest einem Isoleucinrest. Nach
einer speziellen Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen,
beispielsweise sprühgetrocknete
Pulver, die in Bezug auf ihre Trockenmasse (a) ungefähr 60 bis
80% (w/w) zumindest eines 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivats oder
einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
(b) ungefähr
10 bis 19,99% (w/w) einer Aminosäure,
vorzugsweise Isoleucin und (c) ungefähr 0,01 bis 30% (w/w) eines
Antikörpers
oder Antikörper-Derivats
enthalten. Nach einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende
Erfindung Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen
wie beispielsweise sprühgetrocknete
Pulver, die in Bezug auf ihre Trockenmasse (a) ungefähr 60 bis
80% (w/w) zumindest eines 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivats oder
einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
(b) ungefähr
1 bis 19,99% (w/w) eines Isoleucin-haltigen Tri-Peptids, vorzugsweise Tri-Isoleucin
und (c) ungefähr
0,01 bis 39% (w/w) eines Antikörpers
oder Antikörper-Derivats
enthalten. Insbesondere Pulver mit entsprechender Zusammensetzung
zeigen nach Beimischung von Isoleucin, oder Isoleucin-haltigen Tri-Peptiden
sehr gute Fließeigenschaften.
Entsprechende sprühgetrocknete
Pulver verfügen
ferner über
einen sehr hohen Anteil an inhalierbaren Teilchen. Ferner verfügen die
entsprechenden Pulver über eine
sehr gute Prozess- und Lagerstabilität.
Nach
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung entsprechende pulverformige Zusammensetzungen,
vorzugsweise sprühgetrocknete
Pulver, die a) ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte(s) Saccharose-Derivat(e)
der oben beschriebenen Verbindungen oder eine Zuckermischung enthaltend
zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
und b) zumindest einen Antikörper
oder ein Antikörper-Derivat enthalten,
wobei das Pulver über
eine Glasübergangstemperatur
von größer 40°C, vorzugsweise
von größer 45°C, weiter
bevorzugt von größer 50°C, noch weiter
bevorzugt von größer 55°C und besonders
bevorzugt von größer 60°C verfügt. Üblicherweise
verfügen
die die entsprechenden erfindungsgemäßen Pulver über eine maximale Glasübergangstemperatur
von ca. 96 bis 110°C.
In Einzelfällen
kann der Wert aber auch noch höher liegen.
Für die
entsprechende Glasübergangstemperatur
ist primär
der Anteil an dem zugesetzten Hilfsstoff, insbesondere der Anteil
an 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat bzw. der Anteil des Derivatgemisches im Pulver
verantwortlich.
Nach
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen
enthaltend Antikörper
oder Antikörper-Derivate
für inhalative
Applikationen, die eine der hier beschriebenen erfindungsgemäßen pulverförmigen Zusammensetzungen
enthalten oder aus diesen bestehen. In diesem Zusammenhang bevorzugt
sind entsprechende pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Pulver
als treibgashaltige Dosieraerosole oder als treibgasfreie Inhalationslösungen enthalten.
Die zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung verwendeten
erfindungsgemäßen Pulver, vorzugsweise
die durch Sprühtrocknung
hergestellten Pulver, zeichnen sich nach einer weiteren Ausführungsform
durch einen hohen Anteil an inhalierbaren Teilchen mit einem mittleren
aerodynamischen Teilchendurchmesser (MMAD) von kleiner 10 μm, vorzugsweise
von 0,5–7,5 μm, weiter
bevorzugt vom 0,5–5,5 μm, besonders
bevorzugt von 0,5–5,0 μm aus.
Die
Erfindung stellt ferner Verfahren zur Herstellung der entsprechenden
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
vorzugsweise von pulverförmigen
Zusammensetzungen wie beispielsweise von sprühgetrockneten Pulvern zur Verfügung, dadurch
gekennzeichnet, dass eine wässrige
Zusammensetzung, die a) zumindest ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte(s)
Saccharose-Derivat(e) oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat und b) einen Antikörper oder ein Antikörper-Derivat
enthält, hergestellt
wird und im Falle einer pulverförmigen
Zusammensetzung diese unter geeigneten Bedingungen getrocknet, beispielsweise
versprüht
wird.
Beschreibung der Abbildungen
Sämtlich in
den Beschreibungen aufgeführten
Prozentangaben beziehen sich auf Konzentrationsangaben der Feststoffe
in den Lösungen
(w/v). Sämtliche
Legenden der unten beschriebenen Diagramme beziehen sich auf die
prozentuale (w/w) Zusammensetzung der durch Sprühtrocknung und Gefriertrocknung
mit anschließender
Pulverisierung erzielten Pulver. Weiterhin werden in den Legenden
die Gesamtfeststoffkonzentration der Lösungen (Total Solid = TS) in
Prozent (w/w) genannt. In den Legenden der Diagramme 19, 20 und 21
wird Tri-Isoleucin mit Ile3 abgekürzt. In den Diagrammen 15,
17, 18, 19, 20 und 21 wird weiterhin die während des Sprühtrocknungsprozesses
am Büchi
B290 eingestellte Zerstäubungsflussrate
(AAF = Atomizing Air Flow) aufgeführt. Dabei entspricht 40 einem
realen Volumenfluss von ~ 0,67 m3/h, 50
einem realen Volumenfluss von ~ 1,05 m3/h
und 60 einem realen Volumenfluss von ~ 1,74 m3/h.
Bei allen anderen Diagrammen betrug die Zerstäubungsflussrate 40 enstprechend
einem realen Volumenfluss von 0,67 m3/h.
1 zeigt
die Aggregatbildung nach Gefriertrocknung, Pulverisierung und einwöchiger offener
Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Gefriergetrocknet wurden wässrige
Lösungen
mit a) 4,5% LS55P-Anteil
und 0,5% IgG-Anteil, b) 4,5%Coupling Sugar-Anteil und 0,5% IgG-Anteil,
c) 5,0% IgG-Anteil und d) 4,5% Mannitol-Anteil und 0,5% IgG-Anteil.
Sowohl die LS55P als auch die Coupling Sugar enthaltenden Pulver
zeichnen sich durch einen geringen Anteil an Aggregaten aus.
2 zeigt
die Aggregatbildung nach Gefriertrocknung, Pulverisierung, Equilibrierung
und vierwöchiger
trockener Lagerung bei 40°C
(Equilibrierte Lagerstabilität).
Gefriergetrocknet wurden wässrige
Lösungen mit
a) 4,5% LS55P-Anteil und 0,5% IgG-Anteil, b) 4,5%Coupling Sugar-Anteil
und 0,5% IgG-Anteil, c) 5,0% IgG-Anteil und d) 4,5% Mannitol-Anteil
und 0,5% IgG-Anteil. Sowohl die LS55P als auch die Coupling Sugar enthaltenden
Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil an Aggregaten aus.
3 zeigt
die Aggregatbildung nach Gefriertrocknung, Pulverisierung, Vakuumtrocknung
und vierwöchiger
trockener Lagerung bei 40°C
(Vakuumgetrocknete Lagertstabilität). Gefriergetrocknet wurden
wässrige
Lösungen
mit a) 4,5% LS55P-Anteil und 0,5% IgG-Anteil, b) 4,5%Coupling Sugar-Anteil
und 0,5% IgG-Anteil, c) 5,0% IgG-Anteil
und d) 4,5% Mannitol-Anteil und 0,5% IgG-Anteil. Sowohl die LS55P
als auch die Coupling Sugar enthaltenden Pulver zeichnen sich durch
einen geringen Anteil an Aggregaten aus.
4 zeigt
die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und einwöchiger
offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 9% LS55P-Anteil und 1 % IgG-Anteil, b) 9% Coupling Sugar-Anteil
und 1 % IgG-Anteil, c) 9% Coupling Sugar S-Anteil und 1 % IgG-Anteil,
d) 9% Trehalose-Anteil und 1 % IgG-Anteil sowie e) 10% IgG-Anteil. Sowohl die LS55P
als auch die Coupling Sugar und Coupling Sugar S enthaltenden Pulver
zeichnen sich durch einen geringen Anteil an Aggregaten aus.
5 zeigt
die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und einwöchiger
offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 8% LS55P-Anteil, 1% Isoleucin-Anteil und 1% IgG-Anteil, b) 8% Coupling
Sugar-Anteil, 1% Isoleucin-Anteil und 1 IgG-Anteil, c) 8% Coupling
Sugar S-Anteil, 1% Isoleucin-Anteil und 1 % IgG-Anteil, d) 8% Trehalose-Anteil,
1% Isoleucin-Anteil und 1% IgG-Anteil sowie e) 10% IgG-Anteil. Sowohl
die LS55P als auch die Coupling Sugar und Coupling Sugar S enthaltenden
Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil an Aggregaten aus.
6 zeigt
die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und einwöchiger
offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 3% LS55P-Anteil, 6% Citrullin-Anteil und 1 % IgG-Anteil, b) 3% Coupling
Sugar-Anteil, 6% Anteil und 1% IgG-Anteil, c) 3% Coupling Sugar
S-Anteil, 6% Citrullin-Anteil und 1% IgG-Anteil, d) 3% Trehalose-Anteil,
6% Citrullin -Anteil und 1% IgG-Anteil sowie e) 10% IgG-Anteil.
Sowohl die LS55P als auch die Coupling Sugar und Coupling Sugar
S enthaltenden Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil
an Aggregaten aus.
7 zeigt
die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und einwöchiger
offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 9,9% LS55P-Anteil 0,1% IgG-Anteil, b) 9% LS55P-Anteil 1 % IgG-Anteil,
c) 6% LS55P-Anteil 4% IgG-Anteil, d) 4% LS55P-Anteil 6% IgG-Anteil,
e) 2,5% LS55P-Anteil 7,5% IgG-Anteil, f) 1 % LS55P-Anteil 9% IgG-Anteil g)
0,5% LS55P-Anteil 9,5% IgG-Anteil sowie h) 10% IgG-Anteil. Die LS55P
enthaltenden Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil an
Aggregaten aus.
8 zeigt
die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und einwöchiger
offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 9,9% Coupling Sugar-Anteil 0,1% IgG-Anteil, b) 9% Coupling
Sugar-Anteil 1 % IgG-Anteil, c) 6% Coupling Sugar-Anteil 4% IgG-Anteil,
d) 4% Coupling Sugar-Anteil 6% IgG-Anteil, e) 2,5% Coupling Sugar-Anteil 7,5% IgG-Anteil,
f) 1 % Coupling Sugar-Anteil 9% IgG-Anteil sowie g) 10% IgG-Anteil. Die Coupling
Sugar enthaltenden Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil
an Aggregaten aus.
9 zeigt
die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und einwöchiger
offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 3,00% LS55P-Anteil und 0,33% IgG-Anteil, b) 2,9166% LS55P-Anteil,
0,0833% Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil, c) 2,833% LS55P -Anteil, 0,166%
Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil sowie d) 2,66% LS55P-Anteil,
0,33% Tri-Isoleucin-Anteil. und 0,33% IgG-Anteil. Die LS55P enthaltenden
Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil an Aggregaten aus.
Weiterhin wird die Proteinaggregagation durch eine Erhöhung des
Tri-Isoleucin Anteils von 0% auf 10% bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt
in den LS55P-haltigen Pulvern signifikant gesenkt.
10 zeigt die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und einwöchiger
offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 3,00% LS90P-Anteil und 0,33% IgG-Anteil, b) 2,9166% LS90P-Anteil,
0,0833% Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil, c) 2,833% LS90P -Anteil, 0,166%
Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil sowie d) 2,66% LS90P-Anteil,
0,33% Tri-Isoleucin-Anteil. und 0,33% IgG-Anteil. Die LS90P enthaltenden
Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil an Aggregaten aus.
11 zeigt die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und einwöchiger
offener Lagerung bei 75% relativer Luftfeuchtigkeit und 40°C (Forcierte
Lagerstabilität).
Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 2,66% LS90P-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil. und 0,33% IgG-Anteil,
b) 2,66% LS55P-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil. und 0,33% IgG-Anteil, c) 2,66%
Saccharose-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil
d) 2,00% Saccharose-Anteil, 0,66% Lactose-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil
und 0,33% IgG-Anteil, e) 2,66% Raffinose-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33%
IgG-Anteil, f) 2,66% Hydroxyethylstärke (HES)-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil
und 0,33% IgG-Anteil sowie g) 2,66% Trehalose-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil
und 0,33% IgG-Anteil.
Die
LS90P und LS55P enthaltenden Pulver zeichnet sich durch einen geringen
Anteil an Aggregaten aus. Besonders im Vergleich zur im Stand der
Technik aufgeführten
Raffinose und Hydroxyethylstärke
(HES).
12 zeigt die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung,
Vakuumtrocknung und vierwöchiger
trockener Lagerung bei 40°C
(Vakuumgetrocknete Lagertstabilität). Sprühgetrocknet wurden wässrige Lösungen mit a)
9% Coupling Sugar-Anteil und 1 IgG-Anteil, b) 8% Coupling Sugar-Anteil,
1 % (w/) Isoleucin-Anteil und 1 % IgG-Anteil, c) 3% Coupling Sugar-Anteil,
6% Citrullin-Anteil und 1 % IgG-Anteil sowie d) 10% IgG-Anteil Die Coupling
Sugar enthaltenden Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil
an Aggregaten aus.
13 zeigt die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung,
Vakuumtrocknung und vierwöchiger
trockener Lagerung bei 40°C
(Vakuumgetrocknete Lagertstabilität). Sprühgetrocknet wurden wässrige Lösungen mit a)
9,9% LS55P-Anteil 0,1% IgG-Anteil,
b) 9% LS55P-Anteil 1 % IgG-Anteil, c) 2,5% LS55P-Anteil 7,5% IgG-Anteil,
d) 1 % LS55P-Anteil 9% IgG-Anteil, sowie e) 10% IgG-Anteil, f) 8%
LS55P-Anteil, 1 % Isoleucin-Anteil und 1 % IgG-Anteil sowie g) 3%
LS55P-Anteil, 6% Citrullin-Anteil und 1 IgG-Anteil. Die LS55P enthaltenden
Pulver zeichnen sich durch einen geringen Anteil an Aggregaten aus.
14 zeigt die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung,
Vakuumtrocknung und einmonatiger trockener Lagerung bei 2–8°C, 25°C und 40°C (1 Monatsstabilität). Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 3,00 % LS90P-Anteil und 0,33% IgG-Anteil sowie b) 2,66 %
LS90P-Anteil, 0,33% Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil sowie
c) 2,66 % LS90P-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil.
Die LS90P enthaltenden Pulver zeichnen sich nach einem Monat Lagerung
durch einen besonders geringen Aggregatgehalt aus.
15 zeigt die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung
und offener einmonatiger trockener Lagerung bei 29% relativer Luftfeuchtigkeit
und 43% relativer Luftfeuchtigkeit bei jeweils 25°C (offene
1 Monatsstabilität). Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 2,9166% LS90P-Anteil, 0,0833% Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33%
IgG-Anteil bei einem
AAF von 40, b) 2,833% LS90P -Anteil, 0,166% Tri-Isoleucin-Anteil
und 0,33% IgG-Anteil bei einem AAF von 40, c) 1,60 % LS90P -Anteil,
0,20% Tri-Isoleucin-Anteil
und 0,33% IgG-Anteil bei einem AAF von 40, d) 2,66 % LS90P-Anteil,
0,33% Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil bei einem AAF von
50 und e) 2,66 LS90P-Anteil, 0,33% Tri-Isoleucin-Anteil und 0,33%
IgG-Anteil bei einem AAF von 60. Die LS90P enthaltenden Pulver zeichnen
sich nach einem Monat Lagerung durch einen besonders geringen Aggregatgehalt
aus.
16 zeigt die Aggregatbildung nach Sprühtrocknung,
Vakuumtrocknung und dreimonatiger trockener Lagerung bei 2–8°C, 25°C und 40°C (3 Monatsstabilität). Sprühgetrocknet
wurden wässrige
Lösungen
mit a) 2,66 % LS55P-Anteil, 0,33% Tri- Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil
sowie b) 2,66 % LS55P-Anteil, 0,33% Isoleucin-Anteil und 0,33% IgG-Anteil. Die LS55P
enthaltenden Pulver zeichnen sich nach drei Monaten Lagerung durch
einen geringen Aggregatgehalt aus.
17 zeigt die Feinpartikelfraktion (FPF) mit einem
Cut Off Diameter kleiner 5 μm
für verschiedene Pulver.
Die Pulver wurden durch Sprühtrocknung
wässriger
Lösungen
hergestellt welche LS55P und IgG1 oder LS55P, Isoleucin und IgG1
enthalten haben. Die Lösungen
wurden wie unter BEISPIELE beschrieben hergestellt und versprüht. Isoleucin
enthaltendes Pulver hat eine FPF von ~35% während Isoleucin freies Pulver
lediglich eine FPF ~16 % hat.
18 zeigt die Feinpartikelfraktion (FPF) mit einem
Cut Off Diameter kleiner 5 μm
für verschiedene Pulver.
Die Pulver wurden durch Sprühtrocknung
wässriger
Lösungen
hergestellt welche LS90P und IgG1 oder LS90P, Isoleucin und IgG1
enthalten haben. Die Lösungen
wurden wie unter BEISPIELE beschrieben hergestellt und versprüht. Isoleucin
enthaltendes Pulver hat eine FPF von ~28% während Isoleucin freies Pulver
leine FPF ~23% hat.
19 zeigt die Feinpartikelfraktion (FPF) mit einem
Cut Off Diameter kleiner 5 μm
von verschiedenen Pulvern. Die Pulver wurden durch Sprühtrocknung
wässriger
Lösungen
hergestellt welche LS55P und IgG1 oder LS55P, Tri-Isoleucin und
IgG1 enthalten haben. Die Lösungen
wurden wie unter BEISPIELE beschrieben hergestellt und versprüht. Tri-Isoleucin
enthaltende Pulver haben eine FPF von größer 50%, bzw. 58%, während Tri-Isoleucin
freies Pulver lediglich eine FPF von ~16% hat.
20 zeigt die Mass Mean Aerodynamic Diameter (MMAD)
und Mass Mean Diameter (MMD) verschiedener Pulver. Die Pulver wurden
durch Sprühtrocknung
wässriger
Lösungen
hergestellt welche LS55P und IgG1 oder LS55P, Tri-Isoleucin und
IgG1 enthalten haben. Die Lösungen
wurden wie unter BEISPIELE beschrieben hergestellt und versprüht. Sämtliche
Pulver haben einen MMAD von kleiner 5 μm sowie einen MMD kleiner 3,5μm. Das Diagramm
zeigt den Einfluss des Tri-Isoleucin-Anteils bei konstanten Gesamtfeststoffkonzentrationen
und Sprühparametern
auf den MMAD und MMD. Ein 10%iger Tri-Isoleucin-Anteil bezogen auf
den Gesamtfeststoffgehalt der Formulierung setzt den MMAD signifikant
herab.
21 zeigt die Feinpartikelfraktion (FPF) mit einem
Cut Oft Diameter kleiner 5 μm
von verschiedenen Pulvern. Die Pulver wurden durch Sprühtrocknung
wässriger
Lösungen
hergestellt welche LS90P und IgG1 oder LS90P, Tri-Isoleucin und
IgG1 enthalten haben. Die Lösungen
wurden wie unter BEISPIELE beschrieben hergestellt und versprüht. Tri-Isoleucin
enthaltende Pulver haben eine FPF von ~40% bis ~59% während Tri-Isoleucin
freies Pulver lediglich eine FPF von ~24% hat.
22 zeigt die Mass Mean Diameter (MMD) und Mass
Mean Aerodynamic Diameter (MMAD) verschiedener Pulver. Die Pulver
wurden durch Sprühtrocknung
wässriger
Lösungen
hergestellt welche LS90P und IgG1 oder LS90P, Tri-Isoleucin und
IgG1 enthalten haben. Die Lösungen
wurden wie unter BEISPIELE beschrieben hergestellt und versprüht. Sämtliche
Pulver haben einen MMAD von kleiner 6,5 μm sowie einen MMD kleiner 5μm. Das Diagramm
zeigt den Einfluss des Tri-Isoleucin-Anteils bei konstanten Gesamtfeststoffkonzentrationen
und Sprühparametern
auf den MMAD und MMD. Ein 10%iger Tri-Isoleucin-Anteil bezogen auf den
Gesamtfeststoffgehalt der Formulierung setzt den MMAD signifikant
herab. Sowohl ein niedrigerer Feststoffgehalt (z. B. TS: 2%) als
auch ein höherer
Sprühdruck
(AAF 50 oder 60) setzen den MMAD und MMD abermals signifikant herab.
23 zeigt einen Inhalator zur inhalativen Applikation
von trockenen Pulverzubereitungen.
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
Definitionen
Im
Rahmen dieser Erfindungsbeschreibung verwendete Begriffe und Bezeichnungen
haben folgende im Anschluss definierte Bedeutungen. Die Gewichts-
und Gewichtsprozentangaben beziehen sich, sofern nichts anderes
erwähnt
wird, jeweils auf die Trockenmasse der Zusammensetzungen oder den
Feststoffgehalt der Lösungen/ Suspensionen.
Die allgemeinen Ausführungsformen „enthaltend" oder „enthält" schließt die speziellere
Ausführungsform „bestehend
aus" mit ein. Ferner
werden „Einzahl" und „Mehrzahl" nicht begrenzend verwendet.
Der
Ausdruck „1,4
O-verknüpftes
Saccharose-Derivat oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat" meint
i) eine 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
mit einer der in dieser Patentschrift angegebenen Formel, ii) ein
Gemisch aus diesen, vorzugsweise ein Gemisch aus Maltosyl- und Glucosylsucrose,
iii) ein Gemisch aus zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat mit einer
der oben angegebenen Formel und weiteren Zuckern, vorzugsweise ein
Gemisch aus Lactosucrose, Lactose und Saccharose, oder aus Glucosyl-
und/oder Maltosyl-Sucrose, Saccharose, Fructose und Glucose, iv)
ein Gemisch aus zumindest 55% (w/w) Lactosucrose, maximal 25% (w/w)
Lactose und maximal 10% (w/w) Saccharose v) ein Gemisch aus zumindest
88% (w/w) Lactosucrose, maximal 10% (w/w) Lactose und Saccharose
vi) einem Gemisch aus jeweils 25% (w/w) Glucosyl- und/oder Maltosyl-Sucrose,
zwischen 48 und 56% (w/w) Saccharose und nicht mehr als 10% (w/w)
Glucose und Fructose, vii) ein Gemisch aus jeweils 18% (w/w) Glucosyl-
und Maltosyl-Sucrose, zwischen 11 und 15% (w/w) Saccharose und jeweils
zwischen 5 und 9% (w/w) Glucose, viii) eine als Nyuka-Oligo® LS40L
(kurz LS40L), Nyuka-Oligo® LS55L (kurz LS55L), Nyuka-Oligo® LS55P
(kurz LS55P), Nyuka-Oligo® LS-90P (kurz LS90P),
Coupling Sugar® oder
Coupling Sugar S® bezeichnete Zuckermischung
der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan.
Der
Ausdruck „Zusammensetzung", meint flüssige, habfeste
oder feste Gemische aus zumindest zwei Ausgangsstoffen.
Der
Begriff „pharmazeutisch
akzeptable Hilfsstoffe" bezieht
sich auf Hilfsstoffe, die optional im Rahmen der Erfindung in der
Formulierung enthalten sein können.
Die Hilfsstoffe können
beispielsweise pulmonal appliziert werden ohne hierbei signifikant
ungünstige
toxikologische Effekte auf den Probanden oder die Probandenlunge
zu haben.
Der
Ausdruck „pharmazeutisch
akzeptable Salze" umfasst
beispielsweise folgende Salze, ist aber nicht begrenzt auf diese:
Salze aus anorganischen Säuren,
wie Chlorid, Sulfat, Phosphat, Diphosphat, Bromid und Nitratsalze.
Des weiteren Salze aus organischen Säuren, wie Malat, Maleat, Fumarat,
Tartrat, Succinat, Ethylsuccinat, Citrat, Acetat, Lactat, Methansulfonat,
Benzoat, Ascorbat, Para-Toluolsulfonat, Palmoat, Salicylat und Stearat,
ebenso wie Estolat, Gluceptat und Lactobionat Salze.
Der
Begriff „pharmazeutisch
akzeptable Kationen" umfasst,
ohne auf diese begrenzt zu sein, beispielsweise Lithium, Natrium,
Kalium, Calcium, Aluminium sowie Ammonium (inklusive substituiertem
Ammonium).
Der
Ausdruck „Aminosäure" meint Verbindungen,
welche mindestens eine Amino- und mindestens eine Carboxylgruppe
enthalten. Obwohl die Aminogruppe üblicherweise in α-Position
zur Carboxylgruppe steht ist auch jede andere Anordnung im Molekül denkbar.
Die Aminoäure
kann auch weitere funktionelle Gruppen, wie z.B. Amino-, Carboxamid-,
Carboxyl-, Imidazol-, Thiogruppen und andere Gruppen, enthalten.
Verwendung finden Aminosäuren
natürlichen
oder synthetischen Ursprungs, razemisch oder optisch aktiv (D-, oder
L-) inklusive verschiedener stereoisomerer Verhältnisse. Beispielsweise umfasst
der Begriff Isoleucin sowohl D- Isoleucin, L- Isoleucin, razemisches
Isoleucin und verschiedene Verhältnisse
der beiden Enantiomere.
Der
Begriff „biologisches
Makromolekül" meint Peptide, Proteine,
Fette, Fettsäuren,
oder auch Nukleinsäuren.
Mit
dem Begriff „Peptid" oder „Polypeptid" sind Polymere von
Aminosäuren
bestehend aus zwei bis hundert Aminosäureresten gemeint. Der Begriff
Peptid oder Polypeptid wird als pseudonym verwendet und umfasst
sowohl Homo- als auch Heteropeptide, also Polymere von Aminosäuren bestehend
aus identischen oder verschiedenen Aminosäureresten. Ein „Di-Peptid" ist somit aus zwei
peptidisch verknüpften
Aminosäuren,
ein „Tri-Peptid" aus drei peptidisch
verknüpften
Aminosäuren
aufgebaut. Der hier verwendete Begriff „Protein" meint Polymere von Aminosäuren mit
mehr als 100 Aminosäureresten.
Der
Begriff „Analoge" bezeichnet Peptide/Proteine
in denen einzelnen oder mehrere Aminosäuren substituiert, eliminiert
(z.B. Fragmente), addiert (z.B. Derivate mit einer C- oder N-terminalen
Verlängerung) oder
anderweitig von der nativen (Wildtyp) Sequenz modifiziert wurden.
Ebenso ist auch eine Derivatisierung des nativen Proteins, z.B.
durch Zucker, Polyethylenglykol o. a. möglich. Analoge haben eine Bioaktivität von zumindest
10, 20, 30 oder 40%, bevorzugt von zumindest 50, 60 oder 70% und
besonders bevorzugt von zumindest 80, 90, 95 100% oder mehr als
100% Bioaktivität
des nativen, nicht synthetischen Proteins.
Der
Ausdruck „Oligosaccharid" oder „Polysaccharid" meint Mehrfachzucker
die zumindest aus drei monomeren Zuckermolekülen aufgebaut sind.
Der
Ausdruck „pure
oder reine Proteinformulierung" meint
Pulver bestehend aus einem oder mehreren Antikörpern oder Antikörper-Derivaten
und optional einem geeigneten Puffer (typischerweise von 0 bis 15% (w/w)
bezogen auf das Gewicht des trockenen Pulvers). Das Pulver enthält grundsätzlich keine
weiteren Hilfsstoffe, d.h. der Gehalt an eventuellen weiteren Hilfsstoffen
ist weniger als 1 % (w/w) bezogen auf das Gewicht des trockenen
Pulvers.
Mit
dem Ausdruck „sprühgetrocknete
Pulverformulierung" oder „trockene
Pulverformulierung" sind Pulverformulierungen
gemeint, welche üblicherweise
weniger als ca. 10% (w/w) Restfeuchte, vorzugsweise weniger als
7% (w/w) Restfeuchte, besonders bevorzugt weniger als 5% (w/w) Restfeuchte
und noch weiter bevorzugt weniger als 3% (w/w) Restfeuchte aufweisen.
Die Restfeuchte ist, konstante Sprüh-, Vakuum- oder Gefriertrocknungsbedingungen
und identische Hilfsstoffe vorausgesetzt, im Wesentlichen von Art
und Anteil des pharmazeutischen Wirkstoffs in der Pulverformulierung
abhängig.
Der
Begriff „amorph" meint, dass die
pulverförmigen
Formulierung weniger als 10% kristalline Anteile enthalten, vorzugsweise
weniger als 7%, weiter bevorzugt weniger als 5%, insbesondere weniger
als 4; 3, 2, oder 1 %.
Der
Begriff „inhalierbar" meint, dass die
Pulver zur pulmonalen Applikation geeignet sind. Inhalierbare Pulver
lassen sich mit Hilfe eines Inhalationsgerätes dispergieren und inhalieren,
so dass die Partikel die Lunge erreichen und gegebenenfalls über die
Alveolen systemische Wirkung entfalten können. Inhalierbare Partikel
weisen beispielsweise eine mittlere Teilchengröße zwischen 0,4–10 μm (MMD =
Mass median diameter), meistens zwischen 0,5–5 μm, bevorzugt zwischen 1–3 μm und/oder
einen mittleren aerodynamischen Teilchendurchmesser (MMAD = Mass
median aerodynamic diameter) zwischen 0,5–10 μm, vorzugsweise zwischen 0,5–7,5 μm, weiter
bevorzugt zwischen 0,5–5,5 μm, noch weiter
bevorzugt 1–5 μm und in
besonders bevorzugter Weise zwischen 1–4,5 μm auf.
„Mass Median
Diameter" oder „MMD" ist eine Messgröße für die durchschnittliche
Partikelgrößenverteilung,
da die Pulver der Erfindung generell polydispers sind. Die Ergebnisse
werden ausgedrückt
als Durchmesser der Volumensummenverteilung bei 50% Durchgangssumme.
Die MMD-Werte lassen sich beispielhaft mittels Laserdiffraktometrie
(vgl. hierzu: Kapitel BEISPIELE, Methode) bestimmen, wobei natürlich auch
jede andere übliche
Methode verwendet werden kann (z.B. Elektronenmikroskopie, Zentrifugalsedimentation).
Der
Begriff „mittlerer
aerodynamischer Teilchendurchmesser" (= mass median aerodynamic diameter (MMAD))
gibt die aerodynamische Teilchengröße an, bei der normalerweise
50% der Teilchen des Pulvers einen kleineren aerodynamischen Durchmesser
aufweisen. Als Referenzmethode zur Bestimmung des MMAD dient im
Zweifel die in dieser Patentschrift angegebene Methode (vgl. hierzu:
Kapitel BEISPIELE, Methode).
Der
Begriff „Feinpartikelfraktion" (FPF) beschreibt
den inhalierbaren Teil eines Pulvers bestehend aus Teilchen mit
einer Teilchengröße von ≤ 5 μm MMAD. In
gut dispergierbaren Pulvern beträgt
die FPF mehr als 20%, vorzugsweise mehr als 30%, besonders bevorzugt
mehr als 40%, noch weiter bevorzugt mehr als 50%, noch weiter bevorzugt
mehr als 55%. Der in diesem Zusammenhang verwendete Begriff „Cut Oft
Diamenter" gibt
an, welche Partikel bei der Bestimmung der FPF berücksichtigt
werden. Eine FPF von 30% bei einem Cut Oft Diameter von 5 μm (FPF 5) meint, dass zumindest 30% aller Partikel
im Pulver einen mittleren aerodynamischen Teilchendurchmesser von
kleiner 5 μm
aufweisen.
Der
Begriff „Sprühlösung" meint wässrige Lösungen oder
Suspensionen, in denen der pharmazeutische Wirkstoff zusammen mit
zumindest einem Hilfsstoff gelöst/suspendiert
ist.
Der
Begriff „time
of flight" ist die
Bezeichnung für
eine Standardmessmethode wie im Kapitel BEISPIELE näher beschrieben.
Bei einer time of flight Messung werden simultan der MMAD und FPF
bestimmt (vgl. hierzu: Kapitel BEISPIELE, Methode).
Eine „oberflächenaktive" Substanz ist in
der Lage die Oberflächenspannung
der Lösung,
in welcher sie gelöst
ist, herabzusetzen. Die Oberflächenaktivität wird beispielsweise
durch die Tensiometer–Methode nach
Lecomte du Noüy
(Bauer, Frömming,
Führer,
6. Auflage) gemessen.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
Die
vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen
wie zum Beispiel sprühgetrocknete
Pulver enthaltend a) einen Antiköper
oder ein Antikörper-Derivat als
pharmazeutischen Wirkstoff und b) ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte(s)
Saccharose-Derivat(e) ausgewählt
aus den Verbindungen: 1,4 O-verknüpfte D-Gal-Saccharose (Lactosucrose),
1,4 O-verknüpfte D-Glu-Saccharose (Glucosyl-Sucrose),
oder eine jeweils 1,4 O-verknüpfte
Glu-Glu-Saccharose
(Maltosyl-Sucrose).
Nach
einer weiteren Ausführungsform
der Erfindung enthalten die entsprechenden Zusammensetzungen neben
dem Antiköper
oder Antikörper-Derivat
und dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
zusätzlich ein
oder mehrere Mono-, Di- und/oder Polysaccharide, wobei die zusätzliche
Verwendung von Mono- und/oder Di-Sacchariden insbesondere bei der
Pulverherstellung bevorzugt ist. Die Erfindung umfasst folglich auch
Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen wie
zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver
mit Lactosucrose, Lactose und Saccharose, wobei der Anteil an Lactosucrose
in Bezug auf den gesamten Zuckeranteil der Zusammensetzung ≥ 40% (w/w),
vorzugsweise ≥ 55%
(w/w), sowie auch ≥ 88%
(w/w) beträgt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform
enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen neben
einem Antikörper
oder Antikörper-Derivat
als pharmazeutischen Wirkstoff eine als Nyuka-Oligo® LS55P, oder
kurz LS55P, bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji,
Inc., Japan, die zumindest 55% Lactosucrose, maximal 25% (w/w) Lactose
und maximal 10% (w/w) Saccharose enthält. Nach einer weiter bevorzugten
Ausführungsform
enthalten die erfindungsgemäßen Pulver
neben dem pharmazeutischen Wirkstoff eine als Nyuka-Oligo® LS90P,
oder kurz LS90P, bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara
Shoji, Inc., Japan, die zumindest 88% (w/w) Lactosucrose und maximal
10% (w/w) Lactose und Saccharose enthält.
Darüber hinaus
haben sich auch Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzung
wie zum Beispiel Sprühtrocknungspulver
aus einer Kombination aus Antikörper
oder Antikörper-Derivat mit
Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose als erfindungsgemäß erwiesen, vorzugsweise wiederum
in Kombination mit weiteren Mono-, Di- und/oder Polysacchariden.
Folglich umfasst die vorliegende Erfindung auch entsprechende Zusammensetzungen,
vorzugsweise pulverförmige
Zusammensetzungen, die neben einem Antikörper oder Antikörper-Derivat
eine Mischung aus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, Saccharose, Glucose und/oder
Fructose enthalten, wobei der Anteil an Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose
in Bezug auf den gesamten Zuckeranteil der Zusammensetzung vorzugsweise
25% (w/w) oder mehr beträgt.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform beträgt der jeweilige
Anteil an Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose
zumindest 18% (w/w) am Gesamtzuckeranteil der Zusammensetzung. Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
vorzugsweise die pulverförmigen
Zusammensetzungen neben dem Antikörper oder Antikörper-Derivat
als pharmazeutischen Wirkstoff eine als Coupling Sugar® bezeichnete
Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest
jeweils 18% (w/w) Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, zwischen 11 und
15% (w/w) Sac charose und jeweils zwischen 5 und 9% (w/w) Glucose
und Fructose enthält.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung auch solche Zusammensetzungen,
vorzugsweise pulverförmige
Zusammensetzungen, die neben den Antikörper oder Antikörper-Derivat
als pharmazeutischen Wirkstoff eine als Coupling Sugar S® bezeichnete
Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, enthalten,
die zumindest 25% (w/w) Glucosyl- und/oder Maltosyl-Sucrose, zwischen
48 und 56 % (w/w) Saccharose und nicht mehr als 10% (w/w) Glucose
und Fructose enthält.
Als
besonders vorteilhaft haben sich Zusammensetzungen, vorzugsweise
pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver erwiesen,
deren Anteil an 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder an einer Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat, in Bezug auf die Trockenmasse der Zusammensetzung
zwischen 25 und 99,99% (w/w), vorzugsweise zwischen 40 und 99% (w/w),
weiter bevorzugt zwischen 60 und 99% (w/w) und noch weiter bevorzugt
zwischen 60 und 90% (w/w), beispielsweise 25, 25,1, 25,2, 25,3,...
25,7, 25,8, 25,9 etc.; 26, 27, 28, 29, 30 etc.; 31, 32, 33, ... 38,
39, 40 etc.; 41, 42, 43, ... 48, 49, 50 etc. 51, 52, 53, ... 58,
59, 60 etc.; 61, 62, 63, ... 68, 69, 70 etc.; 71, 72, 73, ... 78,79,
80 etc.; 81, 82, 83, ... 88 ,89, 90 etc.; 91, 92, 93, ... 98 etc,
99, 99,1, 99,2, 99,3, ... 99,8, 99,9, etc.; 99,91, 99,92, 99,93,
... 99,98, 99,99% (w/w) beträgt.
Im Zusammenhang mit der Verwendung von LS55P oder auch von LS90P
hat sich ein Anteil von 60–90%
(w/w) als besonders vorteilhaft erwiesen. Für den Fall, dass es sich bei
der Zusammensetzung um eine pulverförmige Zusammensetzung, beispielsweise
um ein sprühgetrocknetes
Pulver handelt, sollte der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
an einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
so gewählt
werden, dass die pulverförmige
Zusammensetzung zumindest teilamorph, vorzugsweise vollständig amorph
ist. Der Anteil an 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder an einer Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
kann auch unter 60% (w/w) abgesenkt werden. Verzugsweise werden
den Pulvern in diesem Fall weitere stabilisierende Hilfsstoffe in
geeigneter Menge zugesetzt. Beispiele für weitere stabilisierende Hilfsstoffe
finden sich in dieser Patentschrift an anderer Stelle.
Der
Anteil an Antikörper
oder Antikörper-Derivat
an der Trockenmasse der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt in der
Regel zwischen 0,01 und 75% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,01 und
50% (w/w), weiter bevorzugt zwischen 0,33 und 50% (w/w), noch weiter
bevorzugt zwischen 0,33 und 40% (w/w). Nach einer weiter bevorzugten
Ausführungsform
beträgt
der Anteil des Antikörpers
oder Antikörper-Derivats am
Feststoffgehalt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zwischen
0,33 und 35% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,33 und 30% (w/w) Der
Anteil beträgt
somit beispielsweise 0,01, 0,02, 0,03 ... 0,08, 0,09, etc.; 0,1, 0,2
0,3, ... 0,8, 0,9 etc.; 1, 2, 3, ... 8, 9, 10 etc.; 11, 12, 13,
... 18, 19, 20 etc.; 21, 22, 23, ... 28 ,29, 30 etc.; 31, 32, 33,
... 38, 39, 40 etc.; 41, 42, 43, ... 48, 49, 50 etc.; 51, 52, 53,
... 58, 59, 60 etc.; 61, 62, 63, ... 68, 69, 70 etc.; 71, 72, 73,
74, 74,1, 74,2, 74,3, ... 74,8, 74,9, etc.; 74,91, 74,92, 74,93,
... 74,98, 74,99, 75% (w/w).
Erfindungsgemäß sind demnach
Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen wie
zum Beispiel sprühgetrocknete
Pulver mit einem Verhältnis
von 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat zu pharmazeutischen Wirkstoff (Antikörper oder
Antikörper-Derivat)
von beispielsweise 25/75, 26/74, 27/73, 28/72, 29/71, 30/70, 31/69,
32/68, 33/67, 34/66, 35/65, 36/64, 37/63, 38/62, 39/61, 40/60, 41/59,
42/58, 43/57, 44/56, 45/55, 46/54, 47/53, 48/52, 49/51, 50/50, 51/49,
52/48, 53/47, 54/46, 55/45, 56/44, 57/43, 58/42, 59/41, 60/40, 61/39,
62/38, 63/37, 64/36, 65/35, 66/34, 67/33, 68/32, 69/31, 70/30, 71/29,
72/28, 73/27, 74/26, 75/25, 76/24, 77/23, 78/22, 79/21, 80/20, 81/19,
82/18, 83/17, 84/16, 85/15, 86/14, 87/13, 88/12, 89/11, 90/10, 91/9, 92/8,
93/7, 94/8, 95/5, 96/4, 97/3, 98/2, 99/1, 99,1/0,9, 99,2/0,8, 99,3/0,7,
99,4/0,6, 99,5/0,5, 99,6/0,4, 99,66/0,33, 99,7/0,3, 99,8/0,2, 99,9/0,1,
99,99/0,01 (w/w). Enthält
die entsprechende Zusammensetzung einen oder mehrere zusätzliche
Hilfsstoffe, so kann entweder a) der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder der Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
b) der Anteil an Antikörper
oder Antikörper-Derivat,
oder c) beide Anteile entsprechend reduziert werden, wobei der Anteil
an dem 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder der Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
bezogen auf die Trockenmasse der erfindungsge mäßen Zusammensetzung vorzugsweise
einen der Werte zwischen 60 und 90% (w/w) aufweist.
Pharmazeutische
Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind, Antikörper oder Antikörper-Derivate. Beispiele
hierfür
sind neben anderen monoklonale, polyklonale, multispezifische und
einzelkettige (single chain) Antikörper und Fragmente davon, wie
z.B. Fab, Fab',
F(ab')2,
Fc und Fc'-Fragmente,
leichte (L) und schwere (H) Antikörperketten und deren konstante,
variable oder hypervariable Regionen sowie Fv- und Fd-Fragmente (Chamov
et al., 1999, Antibody Fusion Proteins, Wiley-Liss Inc.). Die Antikörper können humanen
oder nicht-humanen Ursprungs sein. Hierunter fallen beispielsweise
die im Menschen bekannten Klassen: IgA, IgD, IgE, IgG and IgM, mit
ihren verschiedenen Subklassen, beispielsweise IgA1, IgA2 and IgG1,
IgG2, IgG3 and IgG4. Auch humanisierte und chimäre Antikörper kommen in Frage. Von besonderer
therapeutischer Bedeutung und somit Gegenstand der vorliegenden
Erfindung sind Zusammensetzungen, vorzugsweie pulverförmige Zusammensetzungen
wie zum Beispiel Sprühtrocknungspulver,
die Antikörper
gegen beispielsweise verschiedene Oberflächenantigene wie CD4, CD20
oder CD44, verschiedene Cytokine, beispielsweise IL2, IL4 oder IL5.
Weitere Beispiele sind Antikörper
gegen bestimmte Antikörper-Klassen
(z.B. anti-IgE-Antikörper) oder
gegen virale Proteine (zb. anti-RSV-, anti-CMV Antikörper, etc.).
Fab-Fragmente
(Fragment antigen-binding = Fab) bestehen aus den variablen Regionen
beider Ketten, die durch die angrenzenden konstanten Regionen zusammengehalten
werden. Weitere Antikörperfragmente
sind F(ab')2-Fragmente, die durch proteolytischen Verdau
mit Pepsin hergestellt werden können.
Durch Genklonierung können
auch verkürzte
Antikörperfragmente
hergestellt werden, die nur aus den variablen Region der schweren
(VH) und der leichten Kette (VL) bestehen. Diese werden als Fv-Fragmente (Fragment
variable = Fragment des variablen Teils) bezeichnet. Solche Antikörperfragmente
werden auch als single-chain Fv-Fragment (scFv) bezeichnet. Beispiele
von scFv-Antikörpern
sind bekannt und beschrieben, siehe z.B. Huston et al., 1988, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 16, 5879ff.
In
den vergangenen Jahren wurden verschiedene Strategien entwickelt
um multimere scFv-Derivate herzustellen, wie z.B. Dia-, Tri- und
Pentabodies. Als „Diabody" bezeichnet ein Fachmann
ein bivalentes homodimeres scFv-Derivat. Die Verkürzung des
Peptidlinkers im scFv-Moleküle
auf 5–10
Aminosäuren
resultiert in der Bildung von Homodimeren durch Überlagerung von VH/VL-Ketten.
Die Diabodies können
zusätzlich durch
eingeführte
Disulfidbrücken
stabilisiert werden. Beispiele von Diabodies finden sich in der
Literatur, z.B. bei Perisic et al., 1994 (Structure, 2, 1217ff).
Als „Minibody" bezeichnet der Fachmann
ein bivalentes, homodimeres scFv-Derivat. Es besteht aus einem Fusionsprotein,
das die CH3-Region eines Antikörpers,
vorzugsweise IgG, besonders bevorzugt IgG1, als Dimerisierungsregion
enthält.
Diese verbindet die scFv-Fragmente über eine
Hinge-Region, ebenfalls von IgG, und eine Linker-Region. Beispiele
solcher Minibodies sind bei Hu et al., 1996, Cancer Res., 56, 3055ff
beschrieben. Mit „Triabody" bezeichnet der Fachmann
ein trivalentes homotrimeres scFv-Derivat (Kortt et al., 1997, Protein
Engineering, 10, 423ff). Die direkte Fusion von VH-VL ohne Verwendung
einer Linkersequenz führt
zur Ausbildung von Trimeren.
Bei
den vom Fachmann als Mini-Antikörper
bezeichneten Fragmenten, die eine bi-, tri- oder tetravalente Struktur haben, handelt
es sich ebenfalls um Derivate von scFv-Fragmenten. Die Multimerisierung wird dabei über di-,
tri- oder tetramere „coiled
coil"-Strukturen erzielt
(Pack, P. et al., 1993, Biotechnology, 11, 1271 ff; Lovejoy, B.
et al., 1993, Science, 259, 1288ff; Pack, P. et al., 1995, J. Mol.
Biol., 246, 28ff).
Eine
besonders bevorzugte Ausführung
der Erfindung umfasst ein Protein aus der Klasse der Antiköper, genauer
Typ 1 Antikörper
G. Es handelt sich dabei um einen humanisierten monoklonalen Antikörper, mit 95%
humanen und 5% murinen Antikörpersequenzen.
Der Antikörper
hat ein Molekulargewicht von ca. 148 Kilodalton (kDa), bestehend
aus zwei leichten und zwei schweren Ketten und insgesamt vier Disulfidbrücken.
Nach
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, vorzugsweise
pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver, dadurch
gekennzeichnet, dass die Trockenmasse der ent sprechenden Zusammensetzung
zumindest 50% (w/w), vorzugsweise zwischen 55 und 99,99% (w/w),
besonders bevorzugt zwischen 60 und 90% (w/w) Zucker und bis zu
40% (w/w) eines Antikörpers
oder Antikörper-Derivats
als pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wobei der Anteil an Lactosucrose,
Maltosyl-Sucrose und/oder Glucosyl-Sucrose mindestens 20% (w/w) in Bezug
auf die Trockenmasse der erfindungsgemäße Zusammensetzung beträgt und die
Summe der Gewichtsprozente maximal 100% (w/w) beträgt. Ein
Fachmann ist in der Lage entsprechende Zusammensetzungen, vorzugsweise
auch pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel Sprühtrocknungspulver herzustellen.
So weiß ein
Fachmann, dass er bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
maximal 10% (w/w) eines Antikörpers
oder Antikörper-Derivats
beimischen kann, wenn der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
90% (w/w) betragen soll.
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
insbesondere die pulverförmigen
Zusammensetzungen wie zum Beispiel Sprühtrocknungspulver, können darüber hinaus
weitere Hilfsstoffe, wie beispielsweise Aminosäuren, Peptide, nicht-biologische
oder biologische Polymere, und/oder einen oder mehrere Zucker enthalten.
Weitere, im Stand der Technik bekannte Hilfsstoffe sind beispielsweise
Lipide, Fettsäuren
Fettsäureester,
Steroide (z.B. Cholesterol) oder Chelatbildner (z.B. EDTA) sowie
diverse Kationen (siehe oben). Besonders bevorzugt für die Herstellung
von pulverförmigen
Zusammensetzungen wie zum Beispiel von Sprühtrocknungspulvern sind Hilfsstoffe
mit einer hohen Glasübergangstemperatur,
beispielsweise von größer 40°C, vorzugsweise
von größer 45°C, oder von
größer 55°C. Eine Auflistung
geeigneter Hilfsstoffe findet sich beispielsweise in Kippe (Eds.), „Handbook
of Pharmaceutical Excipients" 3rd
Ed., 2000.
Geeignete
proteinhaltige Hilfsstoffe sind beispielsweise Albumin (humanen
order rekombinanten Ursprungs), Gelatine, Kasein, Hämoglobin
und der gleichen. Bei den Zuckern handelt es sich vorzugsweise um ein
Mono-, Di-, Oligo- bzw. Polysaccharid oder um eine Kombination hieraus.
Beispiele für
Einfachzucker sind Fructose, Maltose, Galactose, Glucose, D-Mannose,
Sorbose und der gleichen. Geeignete Zweifachzucker im Sinne der
Erfindung sind beispielsweise Lactose, Saccharose, Trehalose, Cellobiose,
und der gleichen. Als Mehrfachzucker oder Oligo- bzw. Polysaccharide
eignen sich insbesondere Raffinose, Melezitose, Dextrin, Stärke und
der gleichen. Als Zuckeralkohole kommen Mannitol, Xylitol, Maltitol,
Galactitol, Arabinitol, Adonitol, Lactitol, Sorbitol (Glucitol),
Pyranosylsorbitol, Inositol, Myoinositol und der gleichen als Hilfsstoffe
in Betracht. Geeignete Aminosäuren
umfassen beispielsweise Alanin, Glycin, Arginin, Histidin, Glutamat,
Asparagin, Cystein, Leucin, Lysin, Isoleucin, Valin, Tryptophan,
Methionin, Phenylalanin, Tyrosin, Citrullin, L-Aspartyl-L-Phenylalanin-Methylester
(= Aspartam), Trimethylammonioacetat (= Betain) und der gleichen.
Vorzugsweise werden solche Aminosäuren verwendet, die als Puffer
(z.B. Glycin oder Histidin) und/oder als dispergierendes Agens wirken.
Unter die letzten Gruppen fallen insbesondere vorwiegend hydrophobe
Aminosäuren,
wie z.B. Leucin, Valin, Isoleucin, Tryptophan, Alanin, Methionin,
Phenylalanin, Tyrosin, Histidin, oder Prolin.
Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich insbesondere die Verwendung
von Isoleucin neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
als vorteilhaft erwiesen, vorzugsweise in einer Konzentration von
1 bis 19,99% (w/w), besonders bevorzugt von 5 bis 19.99% (w/w),
besonders bevorzugt von 10 bis 19,99% (w/w), noch weiter bevorzugt
von 12 bis 19,99% (w/w). Der Anteil kann allerdings auch auf Werte
bis 40% (w/w) erhöht
werden, sofern der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
oder der Anteil an dem Antikörper
oder Antikörper-Derivat entsprechend
reduziert wird, wobei der Feststoffanteil des Pulvers 100% (w/w)
nicht übersteigen
kann.
Besonders
vorteilhaft ist auch die Verwendung von Di-, Tri-, Oligo-, oder
Polypeptiden als weiteren Hilfsstoff, die eine oder mehrere dieser
vornehmlich hydrophoben Aminosäurereste
beinhalten. Geeignete Beispiele für Tri-Peptide umfassen beispielsweise
ein oder mehrere der nachfolgenden Tri-Peptide: Leu-Leu-Gly, Leu-Leu-Ala,
Leu-Leu-Val, Leu-Leu-Leu,
Leu-Leu-Met, Leu-Leu-Pro, Leu-Leu-Phe, Leu-Leu-Trp, Leu-Leu-Ser, Leu-Leu-Thr,
Leu-Leu-Cys, Leu-Leu-Tyr, Leu-Leu-Asp, Leu-Leu-Glu, Leu-Leu- Lys, Leu-Leu-Arg,
Leu-Leu-His, Leu-Gly-Leu, Leu-Ala-Leu, Leu-Val-Leu, Leu-Met-Leu,
Leu-Pro-Leu, Leu-Phe-Leu, Leu-Trp-Leu, Leu-Ser-Leu, Leu-Thr-Leu,
Leu-Cys-Leu, Leu-Try-Leu, Leu-Asp-Leu, Leu-Glu-Leu, Leu-Lys-Leu,
Leu-Arg-Leu und Leu-His-Leu. Als besonders vorteilhaft hat sich
die Verwendung von Tri-Peptiden der allgemeinen Formeln: Ile–X–X; X-Ile-X;
X-X-Ile erwiesen, wobei X eine der folgenden Aminosäuren sein
kann: Alanin, Glycin, Arginin, Histidin, Glutaminsäure, Glutamin,
Asparagin, Asparaginsäure,
Cystein, Leucin, Lysin, Isoleucin (Ile), Valin, Tryptophan, Methionin,
Phenylalanin, Prolin, Serin, Threonin, Tyrosin, L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester (=
Aspartam), Trimethylammonio-acetat. Besonders bevorzugt sind entsprechende
Tri-Peptide der
Formel (Ile)2-X, beispielsweise Ile–Ile-X,
Ile-X-Ile, oder X-Ile-Ile, wobei X wiederum eine der oben aufgeführten Aminosäuren sein
kann. Hierunter fallen beispielsweise die Tri-Peptide: Ile-Ile-Gly,
Ile-Ile-Ala, Ile-Ile-Val, Ile-Ile-Ile, Ile-Ile-Met, Ile-Ile-Pro, Ile-Ile-Phe,
Ile-Ile-Trp, Ile-Ile-Ser, Ile-Ile-Thr, Ile-Ile-Cys, Ile-Ile-Tyr,
Ile-Ile-Asp, Ile-Ile-Glu, Ile-Ile-Lys, Ile-Ile-Arg, Ile-Ile-His,
Ile-GIy-Ile, Ile-Ala-Ile, Ile-Val-Ile, Ile-Met-Ile, Ile-Pro-Ile, Ile-Phe-Ile, Ile-Trp-Ile, Ile-Ser-Ile,
Ile-Thr-Ile, Ile-Cys-Ile, Ile-Try-Ile, Ile-Asp-Ile, Ile-Glu-Ile, Ile-Lys-Ile, Ile-Arg-Ile,
Ile-His-Ile. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Ile-Ile-Ile.
Geeignete
Polymere umfassen beispielsweise die oben bereits als Hilfsstoffe
erwähnte
Polyvinylpyrrolidone, derivatisierte Zellulosen, wie z.B. Hydroxymethyl-,
Hydroxyethyl-, oder Hydroxypropyl-ethylzellulose, polymere Zucker
wie z.B. Fiscoll, Särke
wie z.B. Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylstärke, Dextrine wie z.B. Cyclodextrine
(2-Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin,
Sulfobutylether-ß-cyclodextrin),
Polyethylene, Glykole und/oder Pektine.
Bei
den Salzen handelt es sich beispielsweise um anorganische Salze
wie Chloride, Sulfate, Phosphate, Di-Phosphate, Hydrobromide und/oder
Nitrat-Salze. Ferner können
die erfindungsgemäßen Pulver
auch organische Salze beinhalten, wie z.B. Malate, Maleate, Fumarate,
Tartrate, Succinate, Ethylsuccinate, Citrate, Acetate, Lactate,
Methansulfonate, Benzoate, Ascorbate, Paratoluensulfonate, Palmoate,
Salicylate, Stearate, Estolate, Gluceptate oder Lactobionat-Salze.
Gleichzeitig können
entsprechende Salze pharmazeutisch akzeptable Kationen, wie beispielsweise
Natrium, Kalium, Cal zium, Aluminium, Lithium oder Ammonium enthalten.
Als besonders geeignet hat sich die Verwendung der entsprechenden
Kationen bei der Stabilisierung der Antikörper oder Antikörper-Derivate
erwiesen.
Die
vorliegende Erfindung betrifft somit auch Zusammensetzungen, vorzugsweise
pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver, die neben
dem 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat und einen Antikörper oder ein Antikörper-Derivat
als pharmazeutischen Wirkstoff ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe
und/oder ein oder mehrere Salze enthalten. Bei den Hilfsstoffen
kann es sich beispielhaft um die oben erwähnten Aminosäuren, Peptide
und deren Salze, Zucker, Polyole, Salze organischer Säuren und/oder
Polymere handeln.
Nach
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen, vorzugsweise
pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver, die neben
dem 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, und einen
Antikörper
oder ein Antikörper-Derivat
als pharmazeutischen Wirkstoff eine oder mehrere Aminosäure(n),
vorzugsweise eine Aminosäure,
als weiteren Hilfsstoff enthalten. In diesem Zusammenhang betrifft
die vorliegende Erfindung auch solche Zusammensetzungen, vorzugsweise
pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel Sprühtrocknungspulver, die in Bezug
auf ihre Trockenmasse a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise zwischen
50 und 90% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 60 und 90% (w/w)
eines 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivats oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat, b) zwischen 1 und 19,99% (w/w) Aminosäuren und
c) zwischen 0,01 und 74% (w/w) Antikörper oder Antikörper-Derivate
als pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, wobei die Summe der Gewichtsanteile
maximal 100% (w/w) ergibt. Nach einer bevorzugten Ausführungsform
beträgt
der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat
zumindest 60% (w/w), vorzugsweise zwischen 70 und 90% (w/w) in Bezug auf
die Trockenmasse der entsprechenden Zusammensetzung. Bei einer entsprechenden Formulierung
beträgt
der Anteil an Aminosäuren
vorzugsweise zwischen 1 und 19,99% (w/w) und der Anteil des Antikörpers oder
des Antikörper-Derivats
zwischen 0,01 bis 39% (w/w).
Folglich
betrifft die vorliegende Erfindung nach einer weiteren Ausführungsform
auch Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen wie
zum Beispiel sprühgetrocknete
Pulver, die beispielsweise 80% (w/w) an einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat/19%
(w/w) Aminosäure/1%
(w/w) Antikörper
oder Antikörper-Derivat
(80/19/1); oder beispielsweise (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4);
(80/15/5); (80/14/6); (80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10);
(70/20/10); (70/19/11); (70/18/12); (70/17/13); (70/16/14); (70/15/15);
(70/14/16); (70/13/17); (70/12/18); (70/11/19); (70/10/20); (60/20/20);
(60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25); (60/14/26);
(60/13/27); (60/12/28) oder (60/11/29) enthalten oder aus diesen bestehen.
Sofern der Anteil an Antikörper
oder Antikörper-Derivat
bei einem konstanten Aminosäureanteil
von 20% (w/w) bis auf 0,01 % (w/w) reduziert wird, beispielsweise
auf 9,99, ... 9,9, 9,8, 9,7 ... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5,
4, 3, 2, 1, ... 0,9, 08, 0,7,... 0,66, ... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2,
0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01 % (w/w),
kann dementsprechend der Anteil an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat,
auf beispielsweise 80,01, ... 80,1, 80,2, 80,3 ... 80,8, 80,9, 81,
82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ..., 89,1, 89,2, 89,3, ... 89,33,
... 89,4, 89,5, 89,6, 89,7, 89,8, 89,9, ... 89,91, 89,92, 89,93,
... 89,97, 89,98, 89,99% (w/w) erhöht werden, so dass die Summe
der Gewichtsanteile der einzelnen Bestandteile der Zusammensetzung
in Bezug auf deren Trockenmasse 100% (w/w) ergibt. Durch Zusatz
von weiteren Hilfsstoffen oder Salzen kann der Anteil an dem 1,4
O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat, Aminosäuren/Peptiden
und/oder Antikörper
oder Antikörper-Derivat entsprechend
angepasst/reduziert werden, so dass die Gewichtsanteile der einzelnen
Bestandteile in der Summe der 100% (w/w) ergibt.
Handelt
es bei der zugesetzten Aminosäure
um Isoleucin, so sind nach einer weiteren Ausführungsform Zusammensetzungen,
vorzugsweise pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver mit einem
Anteil a) an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
von zumindest 25% (w/w), vorzugsweise von 50 bis 90% (w/w), besonders
bevorzugt von 60 bis 90% (w/w), b) einem Anteil von 1 bis 19,99%
(w/w) Isoleucin und c) von zumindest 0,01 % (w/w), vorzugsweise
0,01 bis maximal 74% (w/w), vorzugsweise 0,01 bis maximal 39% (w/w)
eines Antikörpers
oder Antikörper-Derivats
als pharmazeutischen Wirkstoff, vorzugsweise eines Peptids/Proteins,
erfindungsgemäß. Vorzugsweise
beträgt
der Anteil an Isoleucin 5 bis 19,99% (w/w), weiter bevorzugt
10 bis 19,99% (w/w) am Gesamtfeststoffanteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Auch hier gilt, dass die Summe der Gewichtsprozente der einzelnen
Bestandteile maximal 100% (w/w) ergibt. Erfindungsgemäß sind ferner
Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen wie
zum Beispiel sprühgetrocknete
Pulver mit folgender Zusammensetzung: 80% (w/w) an 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,/10%
(w/w) Aminosäure
oder Peptid/10% (w/w) Antikörper
oder Antikörper-Derivat
(80/10/10); (79/11/10); (78/12/10); (77/13/10); (76/14/10); (75/15/10);
(74/16/10); (73/17/10); (72/18/10); (71/19/10); (70/20/10), wobei der
Anteil des Antikörpers
oder Antikörper-Derivats
auch von 10 auf 0,01 % (w/w), beispielsweise auf 9,99, ... 9,9,
9,8, 9,7 ... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ... 0,9,
08, 0,7, ... 0,66, ... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08,
0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01 % (w/w) reduziert werden
kann und dementsprechend der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
auf beispielsweise 80,01, ... 80,1, 80,2, 80,3 ... 80,8, 80,9, 81,
82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ..., 89,1, 89,2, 89,3, ... 89,33,
..., 89,4, 89,5, 89,6, 89,7, 89,8, 89,9, ... 89,91, 89,92, 89,93, ...,
89,97, 89,98, 89,99% (w/w) erhöht
werden kann, so dass die Summe der Gewichtsanteile in Bezug auf
die Trockenmasse der entsprechenden Zusammensetzung maximal 100%
(w/w) ergibt. Erfindungsgemäß sind demnach
auch Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen wie
zum Beispiel sprühgetrocknete
Pulver mit folgender Zusammensetzung: 80% (w/w) an 1,4 0- verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,/19%
(w/w) Isoleucin/1 % (w/w) Antikörper
oder Antikörper-Derivat
(80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6);
(80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12);
(70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18);
(70/11/19); (70/10/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24); (60/15/25);
(60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30). Bei
Zusatz von weiteren Hilfsstoffen oder Salzen ist der Anteil an 1,4
O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat, Isoleucin und/oder Antikörper oder Antikörper-Derivat
entsprechend anzupassen, so dass die Gewichtsanteile der einzelnen
Bestandteile in der Summe 100% (w/w) ergeben.
Eine
weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung betriff die Verwendung von zumindest
einem 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat, und Tri-Peptiden zur Stabilisierung von Zusammensetzungen,
vorzugsweise von pulverförmigen
Zusammensetzungen wie zum Beispiel von sprühgetrockneten Pulvern enthaltend
ein Antikörper
oder Antikörper-Derivat
als pharmazeutischen Wirkstoff, vorzugsweise in Form eines Peptids,
Proteins, oder eines Gemischs aus diesen. Die vorliegende Patentschrift
nennt beispielhaft einige Tri-Peptide, die zusammen mit dem 1,4
O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein
1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, vorzugsweise
pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver verwendet
werden können.
Nach einer besonderen Ausführungsform
handelt es sich bei den Tri-Peptiden um solche, die zumindest ein
Isoleucinrest, vorzugsweise zwei Isoleucinreste enthalten, oder
nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform, aus drei Isoleucinen
bestehen.
In
diesem Zusammenhang gelten Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen
wie zum Beispiel sprühgetrocknete
Pulver als erfindungsgemäß mit a)
einem Anteil an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpften Saccharose- Derivat von zumindest
25% (w/w), vorzugsweise von 60 bis 99% (w/w), besonders bevorzugt
von 60 bis 90% (w/w) b) einem Anteil von 1 bis 19,99% (w/w) eines
Tri-Peptids, vorzugsweise
eines Tri-Isoleucins und c) 0,01 bis maximal 74% (w/w), vorzugsweise
0,01 bis maximal 39% (w/w) eines Antikörpers oder Antikörper-Derivats.
Auch hier gilt, dass die Summe der Einzelfeststoffe 100% (w/w) nicht übersteigen kann.
Erfindungsgemäß sind ferner
Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen wie
zum Beispiel sprühgetrocknete
Pulver mit folgender Zusammensetzung: 89% (w/w) an zumindest einem 1,4
O-verknüpften
Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,/1%
(w/w) Tri-Peptid, vorzugsweise ein Isoleucin-haltiges Tri-Peptid,
besonders bevorzugt Tri-Isoleucin/10% (w/w) Antikörper oder
Antikörper-Derivat
(89/1/10); (88/2/10); (87/3/10); (86/4/10); (85/5/10); (84/6/10);
(83/7/10); (82/8/10); (81/9/10); (80/10/10); (79/11/10); (78/12/10);
(77/13/10); (76/14/10); (75/15/10); (74/16/10); (73/17/10); (72/18/10)
oder (71/19/10), wobei der Anteil an Antikörper oder Antikörper-Derivat
auch von 10 auf 0,01 % (w/w), beispielsweise auf 9,99, ... 9,9,
9,8, 9,7 ... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, ... 0,9,
08, 0,7, ... 0,66, ... 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08,
0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03 0,02, 0,01 % (w/w) reduziert werden
kann und sich dementsprechend der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder der Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
auf beispielsweise 80,01, ... 80,1, 80,2, 80,3 ... 80,8, 80,9, 81,
82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, ... 89,1, 89,2, 89,3, ... 89,33,
... 89,4, 89,5, 89,6, 89,7, 89,8, 89,9, ... 89,91, 89,92, 89,93,
... 89,97, 89,98, 89,99% (w/w) erhöhen kann, so dass die Summe
der Gewichtsanteile in Bezug auf die Trockenmasse der Zusammensetzung
maximal 100% (w/w) ergibt. Erfindungsgemäß sind ferner auch Zusammensetzungen,
vorzugsweise pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver mit folgender
Zusammensetzung: 80% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,/19%
(w/w) Tri-Peptid, vorzugsweise Tri-Isoleucin/1% (w/w) Antikörper oder
Antikörper-Derivat
(80/19/1); (80/18/2); (80/17/3); (80/16/4); (80/15/5); (80/14/6);
(80/13/7); (80/12/8); (80/11/9); (80/10/10); (70/19/11); (70/18/12);
(70/17/13); (70/16/14); (70/15/15); (70/14/16); (70/13/17); (70/12/18);
(70/11/19); (70/10/20); (60/19/21); (60/18/22); (60/17/23); (60/16/24);
(60/15/25); (60/14/26); (60/13/27); (60/12/28); (60/11/29); (60/10/30),
wobei der Anteil an Tri-Peptid, vorzugsweise an Tri-Isoleucin auch
von 10 auf 1 % (w/w), beispielsweise auf 9,99, ... 9,9, 9,8, 9,7
... 9,3, 9,2, 9,1 ... 9, 8 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1,9, 1,8, 1,7, ...
1,66, ... 1,6, 1,5, 1,4, 1,3, 1,2, 1,1, 1 % (w/w) reduziert werden
kann und dementsprechend der Anteil an Antikörper oder Antikörper-Derivat
auf beispielsweise 30,1, 30,2, 30,3 ... 30,8, 30,9, 31, 32, 33,
34, 35, 36, 37, 38, 38,1, 38,2, 38,3, ... 38,33, ..., 38,4, 38,5,
38,6 , 38,7, 38,8, 38,9, ... 39 (w/w) erhöht werden kann, so dass die
Summe der Gewichtsanteile in Bezug auf die Trockenmasse der Zusammensetzung
maximal 100% (w/w) ergibt. Bei Reduktion des Anteils an Tri-Peptiden
von 10 auf 1 (w/w), wie hier dargestellt, kann auch der Anteil an
dem 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
im Pulver erhöht
werden. Bei beispielsweise konstantem Wirkstoffanteil an Antikörper oder
Antikörper-Derivat
von 10% (w/w) lassen sich so entsprechende Zusammensetzungen mit einem
Anteil an 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat,
von 80,1, 80,2, 80,3 ... 80,8, 80,9, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87,
88, 88,1, 88,2, 88,3, ... 88,33, ..., 88,4, 88,5, 88,6, 88,7, 88,8,
88,9 bzw. 89% (w/w) herstellen.
Als
besonders bevorzugt haben sich Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen
erwiesen mit a) einem Anteil an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
von 60 bis 80% (w/w), b) einem Anteil von 10 bis 19,99% (w/w) eines
Tri-Peptids, vorzugsweise von Tri-Isoleucin und c) 0,01 bis maximal
30% (w/w) eines Antikörpers
oder Antikörper-Derivats.
Auch hier gilt, dass die Summe der Einzelfeststoffe 100% (w/w) nicht übersteigen
kann.
Nach
einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform
können
die Zusammensetzungen, vorzugsweise pulverförmige Zusammensetzungen wie
zum Beispiel sprühgetrocknete
Pulver zusätzlich
oberflächenaktiven
Substanzen wie Tween 20, 40, 60, 80, Brij 35, Pluronic F 88 und
Pluronic F 127 enthalten. Diese werden vorzugsweise in einer Konzentration
von 0,01–0,1%
(w/w) eingesetzt. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, vorzugsweise
pulverförmige
Zusammensetzungen wie zum Beispiel sprühgetrocknete Pulver, die als
Hilfsstoff zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat oder
eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
und zusätzlich
Tween 20, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,01–0,1% (w/w),
als oberflächenaktive
Substanz enthalten.
Nach
einer weiteren Ausführungsform
verfügen
die Partikel in den erfindungsgemäßen pulverförmigen Zusammensetzungen über einen
MMD zwischen 1 und 10 μm,
vorzugsweise zwischen 1 und 5 μm.
Nach
einer weiteren Ausführungsform
betrifft die vorliegende Erfindung pulverförmige Zusammensetzungen, vorzugsweise
Sprühtrocknungspulver
enthaltend a) zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat oder
eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
und b) einen Antikörper
oder ein Antikörper-Derivat,
wobei die pulverförmige
Zusammensetzung durch eine Glassübergangstemperatur
von größer 40 °C gekennzeichnet
ist. Üblicherweise
verfügen
die entsprechenden erfindungsgemäßen Pulver über eine
maximale Glasübergangstemperatur
von ca. 96 bis 110°C.
In Einzelfällen kann
der Wert aber auch noch höher
liegen.
Ferner
betrifft die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die zumindest eine der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthalten.
Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen:
Bei
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
handelt es sich um flüssige,
halbfeste oder feste Zusammensetzungen, die a) zumindest ein 1,4
O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
und b) einen Antikörper
oder ein Antikörper-Derivat
enthalten. Besonders bevorzugt sind feste pulverförmige Zusammensetzungen,
beispielsweise solche die durch Gefriertrocknung oder durch Sprühtrocknung
einer wässrigen
Lösung
oder Suspension entstehen. Wässrige
Lösungen
oder Suspensionen lassen sich durch Mischen bzw. Suspendieren der
entsprechenden Komponenten (z.B. eines 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivats
und eines Antikörpers)
in einem geeigneten Lösungsmittel
erhalten. Die jeweiligen Komponenten lassen sich auch als trockene
Substanzen zu dem Lösungsmittel
zugeben und in diesem lösen
bzw. suspendieren.
Ebenfalls
geeignete Zubereitungen sind halbfeste Zubereitungen. Halbfeste
Zubereitungen bestehen aus einer einfachen oder zusammengesetzten
Grundlage, in der erfindungsgemäß a) ein
1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
und b) Antikörper
oder Antikörper-Derivate
gelöst
oder dispergiert sind. 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat oder
eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
und Antikörper
oder Antikörper-Derivate
können
der Grundlage einzeln, oder wie oben beschrieben innerhalb eines,
durch ein geeignetes oben beschriebenes Verfahren produziertes,
Pulvers zugegeben werden. Die Zubereitungen können weiterhin geeignete Hilfsstoffe
wie Konservierungsmittel, Antioxidantien, Stabilisatoren, Emulgatoren,
Verdickungsmittel und Penetrationsbeschleuniger oder andere geeignete
Hilfsstoffe enthalten. Als halbfeste Grundlagen sind, ohne auf diese
beschränkt
zu sein, hydrophobe Salben, wasseraufnehmende Salben, hydrophile
Salben, lipophile Cremes, hydrophile Cremes, lipophile Gele, hydrophile
Gele, Pasten sowie Umschlagspasten geeignet.
Besonders
bevorzugt sind feste pulverförmige
Zusammensetzung, die beispielsweise durch Trocknung von zuvor wässrigen
Lösungen
oder Suspensionen entstehen. Bekannte Trocknungsverfahren sind neben
anderen die Gefriertrocknung, Sprühtrocknung, Vakuumtrocknung,
Infrarot-Trocknung oder Mikrowellentrocknung. Eine allgemeine Beschreibung
entsprechender Verfahren findet man beispielhaft in der Publikation von
Willmann (Dissertation, 2000, Dr. Hut Verlag, München, Deutschland – ISBN 3-89963-027-0),
auf die hier inhaltlich Bezug genommen wird. Als besonders stabil
haben sich pulverförmige
Zusammensetzungen aus a) zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
und b) einem Antikörper
oder Antikörper- Derivat erwiesen,
die mittels Sprühtrocknung
oder Gefriertrocknung hergestellt wurden.
Herstellung von erfindungsgemäßen getrockneten
Pulvern:
Die
vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Herstellung eines
der oben näher
beschriebenen getrockneten Pulvers, vorzugsweise eines sprühgetrockneten
Pulvers, zur Verfügung.
Das Sprühtrocknungsverfahren
ist beispielsweise dadurch gekennzeichnet, dass eine zu versprühende Lösung/Suspension
enthaltend a) einen Antikörper
oder ein Antikörper-Derivat
als pharmazeutischen Wirkstoff und b) zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
oder eine Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
unterhalb von einer Temperatur von 200/120°C (Einström-/Auslasstemperatur) vorzugsweise
bei unterhalb von 186/96°C,
vorzugsweise zwischen 186/96°C
und 60/40°C,
beispielsweise bei 180–150/95–80°C versprüht wird.
versprüht
wird. Der erfindungsgemäße Prozess
ist im Abschnitt „BEISPIELE" anhand einiger Beispiele
näher beschrieben.
Grundsätzlich lassen
sich die erfindungsgemäßen Pulver
herstellen, in dem der Antikörper
oder das Antikörper-Derivat
in einer wässrigen
Lösung,
abhängig
von den Löslichkeitsbedingungen
des jeweiligen Antikörpers
oder Antikörper-Derivats,
gelöst
wird. Zumeist werden gepufferte Lösungen mit einem pH von 3–11, vorzugsweise
von 3,5–9
verwendet. Bei der Herstellung von inhalierbaren Pulvern ist eine
wässrige
Lösung mit
einem pH von 4–7,8
besonders vorteilhaft. Um eine hinreichende Löslichkeit zu gewähren, sollte
der pH-Wert der Lösung
unterhalb des pl-Werts des Antikörpers/Antikörper-Derivats
liegen. Die wässrige
Lösung kann
optional zusätzliche
wasserlösliche
organische Lösungsmittel
enthalten, wie z.B. Aceton, Alkohole oder der gleichen. Besonders
geeignet sind niedere Alkohole wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol,
(n- oder iso-Propanol) oder der gleichen. Solche gemischten Lösungsmittelsysteme
enthalten normalerweise zwischen 10–20% (v/v) eines wasserlöslichen
organischen Lösungsmittels.
Der Feststoffanteil in der zu trocknenden Lösung beträgt üblicherweise zwischen 0,01–20% (w/w),
vorzugsweise zwischen 0,05–10%
(w/w), besonders bevorzugt zwischen 0.1–5% (w/w). In Rahmen der vorliegenden
Erfindung wurden sprühgetrocknete
Pulver ausgehend von einer wässrigen
Lösung
mit einem Feststoffanteil von 10% (w/w), 3,33% (w/w) bzw. 2,00% (w/w),
sowie gefriergetrocknete Pulver ausgehend von einer wässrigen
Lösung
mit einem Feststoffanteil von 10% (w/w) hergestellt.
Üblicherweise
wird der Hilfsstoff oder eine Mischung aus geeigneten Hilfsstoffen,
wie oben beispielhaft aufgeführt,
in einem zweiten Behältnis
in Reinstwasser oder einer geeigneten Pufferlösung mit einem pH-Wert von
3 bis 11, bevorzugt von 3,5 bis 9 und besonders bevorzugt von 4,0
bis 7,8 gelöst
und in einem zweiten Schritt mit der Wirkstofflösung, die den Antikörper oder
das Antikörper-Derivat
enthält,
vermischt. Anschließend
wird die Lösung/Suspension
mit Reinstwasser oder einer geeigneten Pufferlösung mit einem pH-Wert von
3 bis 11, bevorzugt von 3,5 bis 9 und besonders bevorzugt von 4,0
bis 7,8 auf den gewünschten
Feststoffgehalt eingestellt.
Folglich
betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
eines Pulvers dadurch gekennzeichnet, dass
- a)
ein Antikörper
oder Antikörper-Derivat
in einer wässrigen
Lösung/Suspension
gelöst
wird;
- b) ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivate ausgewählt aus
den Verbindungen Lactosucrose, Glucosyl-Sucrose, oder Maltosyl-Sucrose
oder eine Zuckermiscung enthalted zumindest eins dieser 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivate
in einer wässrigen
Lösung/Suspension
gelöst/suspendiert wird/werden;
- c) sofern Antikörper
oder Antikörper-Derivat
und 1,4 O-verknüpfte
Saccharose-Derivate
bzw. die Zuckermischung enthalted zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
in verschiedenen Lösungen/Suspension
gelöst/suspendiert
sind, diese gemischt werden;
- d) die Lösung/Suspension
enthaltend ein oder mehrere 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivat(e)
und den Antikörper
oder das Antikörper-Derivat
getrocknet wird.
Handelt
es sich bei dem Trocknungsverfahren um Sprühtrocknung so erfolgt die Trocknung
unter Punkt d) durch Versprühen
der entsprechenden Lösung/Suspension
unterhalb von einer Temperatur von 200/120°C (Einström-/Ausströmtemperatur), vorzugsweise
zwischen 60/40 und 186/96°C.
Das
1,4 O-verknüpfte
Saccharose-Derivat kann auch Teil einer Zuckermischung sein, die
zumindest ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat enthält.
Beispiele entsprechend geeigneter Zuckermischungen werden beispielsweise
unter dem Punkt „Definitionen" näher beschrieben.
Dabei können
die Zuckermischungen neben dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat zusätzlich ein
oder mehrere Mono-, Di- und/oder Polysaccharide enthalten, wobei
die zusätzliche
Verwendung von Mono- und/oder Di-Sacchariden
bei der Pulverherstellung bevorzugt ist. Im Rahmen der Erfindung
lassen sich so beispielsweise Zuckermischungen verwenden mit Lactosucrose,
Lactose und Saccharose, wobei der Anteil an Lactosucrose in Bezug
auf den gesamten Zuckeranteil vorzugsweise ≥ 40% (w/w), vorzugsweise ≥ 55% (w/w),
besonders bevorzugt ≥ 88%
(w/w) oder mehr beträgt.
Vorzugsweise handelt es sich bei der Zuckermischung um eine als
Nyuka-Oligo® LS55P,
oder kurz LS55P, bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara
Shoji, Inc., Japan, die zumindest 55% Lactosucrose, maximal 25%
(w/w) Lactose und maximal 10% (w/w) Saccharose enthält. Nach
einer weiteren Ausführungsform
handelt es sich bei der Zuckermischung um eine als Nyuka-Oligo® LS90P,
oder kurz LS90P, bezeichnete Zuckermischung der Firma Hayashibara
Shoji, Inc., Japan, die zumindest 88% Lactosucrose sowie maximal
10% (w/w) Lactose und Saccharose enthält. Ferner lassen sich auch
Zuckermischungen aus einer Kombination aus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose
verwenden, vorzugsweise wiederum in Kombination mit weiteren Mono-,
Di- und/oder Polysacchariden. Folglich eignen sich im Sinne der
vorliegenden Erfindung auch entsprechende Zuckermischungen aus Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose,
Saccharose, Glucose und/oder Fructose, wobei Anteil an Glucosyl-
und Maltosyl-Sucrose in Bezug auf den gesamten Zuckeranteil vorzugsweise 25%
(w/w) oder mehr beträgt.
Nach einer weiteren Ausführungsform
beträgt
der jeweilige Anteil an Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose zumindest
18% (w/w) am Gesamtzuckeranteil. Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich bei der verwendeten Zuckermischung um eine als Coupling
Sugar® bezeichnete
Zuckermischung der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest
jeweils 18% (w/w) Glucosyl- und Maltosyl-Sucrose, zwischen 11 und
15% (w/w) Saccharose und jeweils zwischen 5 und 9% (w/w) Glucose
und Fructose enthält.
Ferner eignen sich im Sinne der vorliegenden Erfindung auch eine
als Coupling Sugar S® bezeichnete Zuckermi schung
der Firma Hayashibara Shoji, Inc., Japan, die zumindest 25% (w/w)
Glucosyl- und/oder
Maltosyl-Sucrose, zwischen 48 und 56 % (w/w) Saccharose und nicht
mehr als 10% (w/w) Glucose und Fructose enthält.
Der
Hilfsstoffgehalt an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
in der zu trocknenden Lösung/Suspension
beträgt
zwischen 25% und 99,99% (w/w), vorzugsweise zwischen 60% und 99%
(w/w), besonders bevorzugt zwischen 60 und 90% (w/w) in Bezug auf
den Feststoffgehalt der zu trocknenden Lösung bzw. Suspension. Die Wirkstoffkonzentration
an Antikörper
oder Antikörper-Derivat
beträgt
normalerweise zwischen 0,01 und 75% (w/w), bevorzugt zwischen 0,01
und 40% (w/w), besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 30% (w/w) in
Bezug auf den Feststoffgehalt der zu trocknenden Lösung bzw.
Suspension. Der Fachmann ist dabei in der Lage ausgehend von den
oben beschriebenen erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzungen
zu trocknenden Lösungen/Suspensionen
herzustellen, die nach Trocknung, insbesondere nach Versprühung zu
den entsprechenden Pulverzusammensetzungen führen.
Folglich
betrifft die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Herstellung
eines getrockneten Pulvers, wie oben beschrieben, dadurch gekennzeichnet
dass der Feststoffgehalt der zu trocknenden Lösung/Suspension zwischen 25
und 99,99% (w/w), vorzugsweise zwischen 60 und 90% (w/w) an zumindest
einem 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
enthält.
Nach einer weiter bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende
Erfindung ein entsprechendes Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass
der Feststoffanteil der zu trocknenden Lösung/Suspension zwischen 0,01
und 75% (w/w), vorzugsweise zwischen 0,01 und 30% (w/w), besonders
bevorzugt zwischen 0,33 und 30% (w/w) Antikörper oder Antikörper-Derivate
als pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
Nach
einer weiteren Ausführungsform
wird eine zu trocknende Lösung/Suspension
mit einem Feststoffgehalt von a) zumindest 25% (w/w), beispielsweise
zwischen 25 bis 99,99% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
und b) zumindest 0,01 % (w/w), vorzugsweise 0,01 bis 75% (w/w) eines
Antikörpers
oder Antikörper-Derivats
als pharmazeutischen Wirkstoff hergestellt und getrocknet, vorzugsweise
versprüht,
wobei die Summe der Gewichtsprozente maximal 100% (w/w) beträgt. Nach
einer bevorzugten Ausführungsform wird
eine zu trocknende Lösung/Suspension
mit einem Feststoffgehalt a) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
von zumindest 60% (w/w), vorzugsweise zwischen 60 bis 90% (w/w),
und b) 0,01 bis 40% (w/w) eines Antikörpers oder Antikörper-Derivats,
hergestellt und getrocknet, vorzugsweise versprüht, wobei die Summe der Gewichtsprozente
der Lösung
oder Suspension maximal 100% (w/w), bezogen auf den Feststoffgehalt
der Sprühlösung/Sprühsuspension,
beträgt.
Entsprechend
der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Pulver enthält die zu
trocknende Lösung/Suspension
nach einer weiteren Ausführungsform
zusätzlich
ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder
ein oder mehrere Salze. Bei den Hilfsstoffen handelt es sich vorzugsweise
um Aminosäuren,
Peptide oder deren Salze, Zucker, Polyole, Salze organischer Säuren und/oder
Polymere handelt.
Vorzugsweise
enthält
die zu trocknende Lösung
oder Suspension neben a) einem Antikörper oder Antikörper-Derivat
als pharmazeutischen Wirkstoff und b) zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
c) eine oder mehrere Aminosäuren
und/oder Peptide oder Proteine als weitere Hilfsstoffe. Folglich
betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung
von getrockneten, vorzugsweise sprühgetrockneten Pulvern, dadurch
gekennzeichnet, dass die zu trocknende Lösung/Suspension in Bezug auf
ihren Feststoffgehalt a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise zumindest
60 bis 90% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder einer
Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat, b)
zwischen 1 und 19,99% (w/w) zumindest einer Aminosäure und/oder
zumindest eines Peptids und c) zwischen 0.01 und 74% (w/w), vorzugsweise zwischen
0.01 und 39% (w/w) Antikörper
oder Antikörper-Derivate enthält. Beispiele
für geeignete
Hilfsstoffe einschließlich
pharmazeutisch verträglicher
Salze, Peptide und Aminosäuren
finden sich unter dem Punkt „erfindungsgemäße Pulver" in dieser Patentschrift.
Ein Fachmann ist hierbei in der Lage entsprechende Pulver herzustellen
und die Gewichtsanteile so abzustimmen, dass die Summe aus den Feststoffanteilen
maximal 100% (w/w) beträgt.
Soll der Anteil (bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt) an Antikörper oder
Antikörper-Derivat
beispielsweise 10% (w/w) betragen und der Anteil an zumindest einem
1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat 80% (w/w), so weiß der Fachmann, das er der
zu trocknenden Lösung/Suspension
maximal 10% (w/w) an Aminosäuren
zugeben kann.
Nach
einer weiter bevorzugten Ausführungsform
enthält
die zu trocknende Lösung/Suspension
neben zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
zusätzlich
Isoleucin als weiteren Hilfsstoff. Als vorteilhaft gelten Lösungen/Suspensionen
deren Feststoffanteil a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise 60 bis
90% (w/w) an zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
b) 1 bis 19,99% (w/w) Isoleucin, c) sowie zumindest 0,01 % (w/w)
eines Antikörpers
oder Antikörper-Derivats als pharmazeutischen
Wirkstoff enthalten. Der Anteil des Antikörpers oder Antikörper-Derivats
beträgt
hierbei vorzugsweise 0,01 bis maximal 74% (w/w) wobei die Summe
aus den Feststoffanteilen maximal 100% (w/w) beträgt. Ein
Fachmann ist hierbei in der Lage entsprechende Pulver, vorzugsweise
durch Sprühtrocknung
herzustellen und die Gewichtsanteile so abzustimmen, dass die Summe aus
den Feststoffanteilen maximal 100% (w/w) beträgt. Soll der Anteil (bezogen
auf den Gesamtfeststoffgehalt) an Antikörper oder Antikörper-Derivat
beispielsweise 10% (w/w) betragen und der Anteil an dem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat
oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat
80% (w/w), so weiß der
Fachmann, das er der zu trocknende Lösung/Suspension maximal 10%
(w/w) an Isoleucin zugeben kann.
Nach
einer weiteren Ausführungsform
enthält
die zu trocknende Lösung/Suspension
neben zumindest einem 1,4 O-verknüpften Saccharose-Derivat oder
einer Zuckermischung, enthaltend zumindest ein 1,4 O-verknüpftes Saccharose-Derivat,
ein oder mehrere Tri-Peptide, vorzugsweise isoleucin-haltige Tri-Peptide,
besonders bevorzugt Tri-Isoleucin. Als vorteilhaft gelten zu trocknende,
vorzugsweise zu versprühende
Lösungen
oder Suspension deren Feststoffanteil a) zumindest 25% (w/w), vorzugsweise
60 bis 98,99% (w/w), besonders bevorzugt 60 bis 90% (w/w) an zumindest
einem 1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat, b) 1 bis 19,99% (w/w) eines Tri-Peptids, vorzugsweise
Tri-Isoleucin, und c) zumindest 0,01 % (w/w) eines Antikörpers oder
Antikörper-Derivats
als pharmazeutischen Wirkstoff, enthält, wobei die Summe aus den
Feststoffanteilen maximal 100 % (w/w) beträgt. Der Anteil des Antikörpers oder
Antikörper-Derivats
beträgt
hierbei vorzugsweise 0,01 bis maximal 74% (w/w). Ein Fachmann ist
hierbei in der Lage entsprechende Pulver herzustellen und die Gewichtsanteile
aufeinander abzustimmen, so dass die Summe aus den Feststoffanteilen
maximal 100% (w/w) beträgt. Soll
der Anteil (bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt) an Antikörper oder
Antikörper-Derivat
beispielsweise 10% (w/w) betragen und der Anteil an zumindest einem
1,4 O-verknüpften
Saccharose-Derivat oder einer Zuckermischung, enthaltend zumindest
ein 1,4 O-verknüpftes
Saccharose-Derivat 80% (w/w) so weiß der Fachmann, das er der
zu trocknenden, vorzugsweise zu versprühenden Lösung oder Suspension maximal
10% (w/w) an Tri-Peptid, vorzugsweise an Tri-Isoleucin zugeben kann.
Wie
bereits erwähnt
ist es vorteilhaft zu trocknende, vorzugsweise zu versprühende Lösungen mit
einem pH-Wert zwischen 3 und 11, vorzugsweise 3,5 und 9, besonders
bevorzugt zwischen 4,0 und 7,8 herzustellen und zu versprühen. Geeignete
Puffersysteme sind dem Fachmann bekannt. Üblicherweise erweist sich die
Verwendung von anorganischen oder organischen Salzen als Puffersystem
als besonders vorteilhaft.
Typischerweise
wird der optimale Hilfsstoff- und Proteingehaltgehalt für jeden
Antikörper
oder jedes Antikörper-Derivat
experimentell bestimmt. Bevorzugte Formulierungen der Erfindung
können
noch mindestens einen weiteren Hilfsstoff enthalten, um Pulver eigenschaften
wie Dispergierbarkeit und Fließfähigkeit
unter Beibehaltung einer überlegenen
Aggregathemmung zu verbessern.
Sprühtrocknung:
Die
Versprühung
erfolgt in konventionellen Sprühtrocknern,
beispielsweise in Geräten
der Fa. Niro A/S (Soeborg, DK), Büchi Labortechnik GmbH (Flawil,
CH) oder der gleichen. Die optimalen Bedingungen für die Sprühtrocknung
hängen
jeweils von der entsprechenden Formulierung ab und sind experimentell
zu bestimmen. Als Gas wird typischerweise Luft verwendet, geeignet
sind aber auch inerte Gase wie Stickstoff oder Argon. Darüber hinaus
bestimmt sich die Sprühtrocknungstemperatur,
gemeint sind Einström-
(inlet-) und Ausströmtemperatur
(outlet-temperature), nach der Temperatursensitivität des verwendeten
Wirkstoffs, jeweils in Abhängigkeit
der verwendeten Stabilisatoren. Üblich
ist eine inlet-Temperatur von 5O–200°C während die outlet-Temperatur zumeist
30–150°C beträgt. Im Rahmen
der vorliegenden Erfindung wurde mit einer inlet-Temperatur von
ungefähr
170–185°C und einer
outlet-Temperatur von 80–100°C gearbeitet.
Möglich
sind allerdings auch eine inlet-Temperatur von bis zu 200°C, vorzugsweise
60–185°C und eine
outlet-Temperatur von bis zu 120°C,
vorzugsweise 40–105°C, je nach
Stabilisatoranteil. Die Versprühung
erfolgt in der Regel bei einem Druck von ungefähr 20–150 psi, vorzugsweise bei
ungefähr
30– oder
40–100
psi, beispielsweise bei ungefähr 30,
40, 50, 60, 70, 80, 90 oder 100 psi.
In
Bezug auf den Büchi
Sprühtrockner
B290 beträgt
die "Liquid-Feed-Rate" normalerweise zwischen 0,1
und 100 ml/min, vorzugsweise zwischen 0,1 und 30 ml/min, beispielsweise
ca. 3 ml/min. In diesem Zusammenhang hat sich eine Aspirator-Flow-Rate
von 20–40
m3/h, vorzugsweise von 30–40 m3/h wie zum Beispiel 38,3 m3/h
und Zerstäubungsflussraten
von 0,3–2,5
m3/h, vorzugsweise von ca. 0,67 m3/h, 1,05 m3/h und
1,74 m3/h als besonders geeignet erweisen.
Die
sprühgetrockneten
Antikörper-
oder Antikörper-Derivat-Formulierungen
können
optional einer zweiten schonenden Trocknung (Nachtrocknung) unterzogen
werden. Ziel ist es einen einheitlichen Restwassergehalt der Formulierungen,
bevorzugt kleiner 2% (w/w) zu erhalten, und damit sowohl die Wirkstoffstabilität als auch
Pulvereigen schalten wie Glasübergangstemperatur,
Fließfähigkeit
und Dispergierbarkeit zu verbessern. Die Bedingungen des Nachtrocknungsprozesses
müssen
so gewählt
sein, dass sich die Aggregatbildung des Antikörpers oder Antikörper-Derivats
nicht signifikant erhöht.
Die sprühgetrockneten
Wirkstoff-Pulverformulierungen werden bevorzugt unter trockenen
Bedingungen (bei geringer relativer Luftfeuchtigkeit) hergestellt,
weiterverarbeitet und gelagert. Der Prozess der Nachtrocknung ermöglicht es,
die Pulver trotz relativ hoher Ausgangsrestwassergehalte nach Sprühtrocknung
noch weiter im Feuchtigkeitsgehalt zu reduzieren. Überraschenderweise
stabilisieren die Hilfsstoffe, welche Gegenstand der Erfindung sind,
in den bevorzugten Formulierungen die Proteine auch bei nicht optimalen
Prozess- und Lagerbedingungen überlegen.
Gefriertrtrocknung:
Die
Gefriertrocknung wässriger
Lösungen
lassen sich gemäß der Beschreibung
in Essig, Oschmann: "Lyophilisation", Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft, Stuttgart (1993) durchführen. Der
therapeutische Wirkstoff, ein Antikörper oder Antikörper-Derivat wird üblicherweise
als wässrige
Lösung
oder Suspension gefriergetrocknet. Geeignete Konzentrationen und
pH-Werte sind zu berücksichtigen.
In einer bevorzugten Formulierung ist der Antikörper oder da Antikörper-Derivat
zunächst
in einer wässrigen
Lösung
mit einem geeigneten Puffersystem gelöst. Der pH-Wert der proteinhaltigen
Lösungen
liegt generell von 3 bis 11, bevorzugt von 3,5 bis 9 und besonders
bevorzugt zwischen 4,0 und 8. Der pH-Wert der Lösung muss entweder unterhalb oder
oberhalb des isoelektrischen Punktes des Antikörpers/Antikörper-Derivats eingestellt werden.
In einem zweiten Behältnis
werden der Hilfsstoff oder eine Mischung aus geeigneten Hilfsstoffen
in Reinstwasser oder einer geeigneten Pufferlösung mit einem pH-Wert von
3 bis 11, bevorzugt von 3,5 bis 9 und besonders bevorzugt von 4,0
bis 8,5 gelöst
und in einem zweiten Schritt mit der Proteinlösung vermischt. Zuletzt wird
die Lösung
mit Reinstwasser oder einer geeigneten Pufferlösung mit einem pH-Wert von
3 bis 11, bevorzugt von 3,5 bis 9 und besonders bevorzugt von 4,0
bis 8,5 auf den gewünschten
Feststoffgehalt eingestellt. Geeignete Gesamtfeststoffgehalte sind
zwischen 0,1 bis 30% (w/w), bevorzugt 0,5 bis 20% (w/w) und besonders
bevorzugt zwischen 0,75 bis 15,0% (w/w).
Die
Lösungen
werden dann in einem konventionellen handelsüblichen Gefriertrockner, wie
Christ LPC-16/NT Epsilon 2-12D der Firma Martin Christ Gefriertrocknungsanlagen
GmbH o. a., gefriergetrocknet. Das Produkt ist ein proteinhaltiges
Pulver oder Kuchen, welcher dann vor einer weiteren Verarbeitung
mit einem geeigneten Verfahren zerkleinert wird, so dass man ein
polydisperses Pulver erhält.
Die
Temperaturen im Gefriertrockner werden experimentell optimiert und
liegen generell zwischen –70°C und +100°C, bevorzugt
zwischen –50°C und +40°C. Bevorzugte
Parameter für
Druck im Gefriertrockner sind von 10*e – 5 bis 1013 mbar. Die gefriergetrockneten
Proteinformulierungen können
nach Ihrer Zerkleinerung bevorzugt einer zweiten schonenden Trocknung
(Nachtrocknung) unterzogen werden. Ziel ist es einen einheitlichen
Restwassergehalt der Formulierungen kleiner 2% beizubehalten, und
damit sowohl den Antikörperstabilität als auch
Pulvereigenschaften wie Glasübergangstemperatur,
Fließfähigkeit
und Dispergierbarkeit zu verbessern. Die Bedingungen des Nachtrocknungsprozesses
müssen
so gewählt
sein, dass sich die Aggregatbildung des Proteins nicht signifikant
erhöht
Eigenschaften der sprühgetrockneten
trockenen Pulverformulierungen:
Die
im Rahmen dieser Erfindung hergestellten trockenen Protein-Pulverformulierungen
haben einen Restwassergehalt von unter 15% (w/w), gewöhnlich von
unter 10% (w/w), und bevorzugt von unter 6% (w/w). Weiter bevorzugt
haben die sprühgetrockneten
Protein-Pulverformulierungen einen Restwassergehalt von unter 5%
(w/w), besonders bevorzugt von unter 3% (w/w) und am meisten bevorzugt
von zwischen 0,2 und 2,0% (w/w). Formulierungen mit einer geringen
Restfeuchte zeigen generell eine verbesserte Stabilität während des Abpackens
und der Lagerung. Darüber
hinaus sind die die trockenen Protein-Pulverformulierungen der Erfindung
vornehmlich hygroskopisch, d.h. sie neigen dazu Feuchtigkeit aus
Ihrer Umgebung zu absorbieren. Um dies zu vermeiden werden solche
Pulver für
gewöhnlich
unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit in Behältern wie Blisterpackungen
gelagert. Überraschenderweise
zeigte sich bei ausgewählten
Fomulierungen der erfindungsgemäßen Pulver,
dass die Pulver auch bei einem Monat offener Lagerung unter 43%
relativer Luftfeuchtigkeit sowohl in Bezug auf Proteinstabilität als auch
Inhalierbarkeit stabil bleiben.
Die
stabilisierenden Effekte der hier beschriebenen Hilfsstoffe sind
imstande das Protein vor den extremen Belastungen während der
Sprühtrocknung
sowie der Lagerung zu schützen.
In Abwesenheit von Hilfsstoffen sprühgetrocknete pure Proteinformulierungen
bilden in großem
Ausmaß Aggregate.
Prozessbedingte Faktoren wie Hitze, Scherstress und Denaturierung
an den Luft-Wasser-Grenzflächen
verursachen Aggregation (bis zu ca. 3,7% Aggregate) während der
Sprühtrocknung
und angeschlossener Nachtrocknung (bis zu ca. 4,0 % Aggregate).
Im Verlauf der Lagerung kommt es durch Abwesenheit der stabilisierenden
Hydrathülle der
Proteine zu massiver Aggregatbildung (von ca. 11,8 bis ca. 18,9
% Aggregate).
Die
bevorzugten sprühgetrockneten
Formulierungen der Erfindung sind im Gegensatz zu den puren Proteinformulierungen
imstande, die Bildung von Aggregaten sowohl nach dem Sprühtrocknen
zu verringern als auch bei unterschiedlichen Lagerbedingungen auf
einem sehr geringen Niveau zu halten. Durch die Sprühtrocknung
und angeschlossene Vakuumtrocknung bilden sich in den bevorzugten
Formulierungen lediglich ca. 0,5 bis ca. 1,8 % Aggregate, im Gegensatz
zu bis zu ca. 4,0 % Aggregate bei puren Proteinformulierungen. Bei
einer besonders herausfordernden Lagerungsbedingung (40°C, 75% relative
Feuchte), der forcierten Lagerstabilität, zeichnet sich eine deutliche Überlegenheit
der bevorzugten Formulierungen (Aggregate von ca. 1,0 bis ca. 13,1%)
gegenüber
puren Proteinformulierungen ab (ca. 18,2 bis 18,9% Aggregate) sowie einer
analogen Referenzformulierung mit Trehalose als Hilfsstoff ab. Besonders
augenscheinlich wird dieser Vorteil im Vergleich der in Beispiel
4 aufgeführten
Formulierung. Der Zusatz an Tri-Isoleucin in der Sprühlösung führt zu einer
signifikanten Verbesserung der aerodynamischen Eigenschaften der
Pulver. Überraschenderweise
sind lediglich die Kombinationen, die zumindest ein 1–4 verknüpftes Saccharose-Derivat, vorzugsweise Lactosucrose
und Tri-Isoleucin enthalten, insbesondere LS55P und Tri-Isoleucin
sowie LS90P und Tri-Isoleucin imstande das Protein vor Aggregatbildung
(nur 0,7 bis 4,4% Agregate) zu bewahren. Weder die in WO01/32144
beschriebenen in Kombination mit Tri-Leucin verwendeten Raffinose
(12,6% Aggregate) und Hydroxyethylstärke (ca. 18,6% Aggregate) noch
die im Stand der Technik als überragender
Stabilisator beschriebene Trehalose vermögen das Protein unter den beson ders
herausfordernden Bedingungen in Kombination mit Tri-Isoleucin vor
Aggregation zu schützen.
Sowohl die LS55P-Tri-Isoleucin-Formulierungen als auch LS90P-Tri-Isoleucin-Formulierungen
zeigen sich auch deutlich Vorteilhaft gegenüber einer Saccharose-Tri-Isoleucin-Formulierung
(5,6% Aggregate) und Saccharose-Lactose-Tri-Isoleucin-Formulierung (8,8% Aggregate).
Dies ist umso überraschender,
als das in LS55P neben Saccharose auch bis zu 25% Lactose in vorhanden
ist. Es ist offensichtlich, dass der negative Effekt den der reduzierende
Zucker Lactose auf die Proteinstabilität hat durch das 1,4 O-verknüpfte Saccharose-Derivat
Lactosucrose im Fall der LS55P überkompensiert
wird. Ein höherer
Anteil Lactosucrose an dem Zuckeranteil der Pulverformulierungen
ist noch vorteilhafter für
die Proteinstabilität
(siehe LS90P-Formulierungen).
Formulierungen,
welche bereits bei relativ kurzer Lagerung unter besonders destabilisierenden
Bedingungen (1 Woche bei 40°C,
75% relative Feuchte) einen signifikant stabilisierenden Effekt
auf die inkorporierten Proteine haben, stabilisieren Proteine auch
auf lange Zeit unter weitaus milderen Standardlagerbedingungen (z.B.
1 Jahr trocken, ca. 25°C).
Nach
Equlibrierung mit angeschlossener vierwöchiger Lagerung unter trockenen
Bedingungen bei 40°C
(Equilibrierte Lagerstabilität)
zeichnen sich die LS55P und Coupling Sugar enthaltende Pulverformulierungen
durch geringe Aggregatgehalte aus (ca. 1,4 bis 3,2% Aggregate),
besonders im Vergleich zu puren Proteinpulvern (ca. 11,8% Aggregate).
Nach
Vakuumtrocknung mit angeschlossener vierwöchiger Lagerung unter trockenen
Bedingungen bei 40°C
(Vakuumgetrocknete Lagerstabilität)
zeichnen sich die LS55P und Coupling Sugar enthaltende Pulverformulierungen
durch geringe Aggregatgehalte aus (ca. 1,1 bis 2,1% Aggregate),
besonders im Vergleich zu puren Proteinpulvern (ca. 13,2% Aggregate).
LS55P
(80%), Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einer Feinpartikelfraktion
von ca. 35% zeigen nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener Abfüllung unter
Stickstoff nach dreimonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen
bei 2 bis 8°C,
25°C und
40°C Aggregatgehalte
unter 1,9%.
LS55P
(80%), Tri-Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einem
MMAD von ca. 3,9 μm und
einer Feinpartikelfraktion von 58,3% nach Sprühtrocknung zeigen nach Vakuumtrocknung
mit angeschlossener Abfüllung
unter Stickstoff nach dreimonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen
bei 2 bis 8°C
und 25°C
Aggregatgehalte unter 1,9% und bei trockenen Lagerbedingungen bei
40°C (3
Monatsstabilität)
zeigen sie Aggregatgehalte unter 2,6%.
Weiterhin
zeigen die oben genannten LS55P (80%), Tri-Isoleucin (10%) und IgG1
(10%) Formulierungen nach einmonatiger offener Lagerung bei ca.
43% relativer Luftfeuchte und 25°C
(offene 1 Monatsstabilität) weiterhin
geringen Aggregatgehalt (ca 1,3%) bei annähernd gleichen geringem MMAD
(ca. 3,8 μm)
und gleich hoher Feinpartikelfraktion (ca. 59,6%).
LS90P
(90%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einem MMAD von ca. 3,8 μm, einem
MMD von ca. 2,8 μm
und einer Feinpartikelfraktion von ca. 24% nach Sprühtrocknung
zeigen nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener Abfüllung unter
Stickstoff nach einmonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen
bei 2 bis 8°C,
25°C und
40°C (1
Monatsstabilität)
Aggregatgehalte unter 1,2%.
LS90P
(80%), Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einer Feinpartikelfraktion
von ca. 28% zeigen nach Vakuumtrocknung mit angeschlossener Abfüllung unter
Stickstoff nach einmonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen
bei 2 bis 8°C,
25°C und
40°C (1
Monatsstabilität)
Aggregatgehalte unter 0,9%.
LS90P
(80%), Tri-Isoleucin (10%) und IgG1 (10%) Formulierungen mit einem
MMAD von ca. 4,8 μm und
einer Feinpartikelfraktion von 53,2% nach Sprühtrocknung zeigen nach Vakuumtrocknung
mit angeschlossener Abfüllung
unter Stickstoff nach einmonatiger Lagerung unter trockenen Bedingungen
bei 2 bis 8°C,
25°C und
40°C (1
Monatsstabilität)
Aggregatgehalte unter 1,0%.
Weiterhin
zeigen Variationen der oben genannten LS90P (80%), Tri-Isoleucin
(10%) und IgG1 (10%) Formulierungen nach einmonatiger offener Lagerung
bei ca. 43% relativer Luftfeuchte und 25°C (offene 1 Monatsstabilität) weiterhin
geringe Aggregatgehalte zwischen ca 0,5% und 0,7%. Nach Sprühtrocknung
liegen die MMADs zwischen ca. 3,9 und 3,3 μm und die FPFs zwischen ca.
55,6 und 58,9%. Nach einmonatiger offener Lagerung bei ca. 43% relativer
Luftfeuchte bei 25°C
zeigen die oben genannten Formulierungen weiterhin kleine MMADs
(ca. 4,1 bis 3,5 μm)
und eine hohe Feinpartikelfraktion (ca. 62,3 bis 67,3%).
Durch
Variation der Sprühtrocknungsbedingungen
lassen sich Pulver herstellen, die vorzugsweise über eine mittlere Teilchengröße (MMD)
von weniger als 20 μm,
vorzugsweise von weniger als 10 μm
verfügen. Nach
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
verfügen
diese erfindungsgemäßen Partikel über einen mittlere
Teilchengröße von weniger
als 7,5 μm,
vorzugsweise von weniger als 5 μm.
Besonders bevorzugt sind Partikel mit einem mittlere Teilchengröße von weniger
als 4 μm
und weiter bevorzugt von weniger als 3,5 μm. Im Allgemeinen lassen sich
auch Partikel mit einen mittleren Teilchendurchmesser von 0,1–5 μm, vorzugsweise
von 0,2–4 μm herstellen.
In einer weiteren Ausführungsform
werden den entsprechenden Pulvern nichtrespirierbare Teilchen, z.B.
Lactose, mit einer Teilchengröße von zumindest
40 μm, vorzugsweise
zwischen 40 und 200 μm,
zugemischt. Der Anteil beträgt
vorzugsweise zumindest 15%, weiter bevorzugt zumindest 20%, noch
weiter bevorzugt zumindest 30%, noch weiter bevorzugt zumindest
40%, besonders bevorzugt zumindest 50 oder 60%.
Neben
der mittleren Teilchengröße (MMD)
hängt die
Inhalierbarkeit im wesentlichen von dem mittleren aerodynamischen
Teilchendurchmesser (MMAD) ab. Die erfindungsgemäßen Partikel verfügen vorzugsweise über einen
MMAD von kleiner 10 μm
und weiter bevorzugt von weniger als 7,5 μm. Besonders vorteilhaft sind Pulver
bestehend aus Partikeln mit einem MMAD von kleiner 5,5 μm, vorzugsweise
von kleiner 5 μm,
noch weiter bevorzugt von kleiner 4,5 μm. Die in den Beispielen beschriebenen
Pulver lassen sich mit entsprechenden Partikelgrößen durch die Kombination aus
op timaler Sprühtrocknungsbedingung
und der erfindungsgemäßen Wahl
und Konzentration der Hilfsstoffe herstellen. Insbesondere die Beimischung
von Aminosäuren und/oder
Tri-Peptiden führt
zu einer verbesserten Partikelperfomance mit einem erhöhten Anteil
an inhalierbaren Partikeln mit einem MMAD von kleiner 7,5 μm, vorzugsweise
von kleiner 5,5 μm.
Durch Zugaben von Isoleucin oder Tri-Isoleucin konnten inhalierbare
Pulver mit einer FPF von größer 28%,
vorzugsweise von größer 40,
weiter bevorzugt von größer 50 und
noch weiter bevorzugt von größer 55%
hergestellt werden (siehe BEISPIELE).
Die
erfindungsgemäßen Pulver
zeichnen sich darüber
hinaus durch eine Glasübergangstemperatur von
zumindest 40°C,
vorzugsweise von zumindest 50°C,
weiter bevorzugt von zumindest 55°C,
noch weiter bevorzugt von zumindest 60°C aus. Besonders bevorzugte
Pulver weisen eine Glasübergangstemperatur
von zumindest 65°C
auf. Im Allgemeinen beträgt
die Glasübergangstemperatur
der erfindungsgemäßen Pulver
40 bis 110°C.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch Pulver, vorzugsweise
sprühgetrocknete
Pulver, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff und LS90P, LS55P,
Coupling Sugar oder Coupling Sugar S, wobei die Glasübergangstemperatur
40°C und
mehr, vorzugsweise zwischen 45 und 60°C oder höher beträgt. Nach einer weiter bevorzugten
Ausführungsform
beträgt
die Glasübergangstemperatur
55°C und
mehr, vorzugsweise zwischen 55 und 60°C oder höher.
Verwendung des sprühgetrockneten
Pulvers:
Die
erfindungsgemäßen Pulver
eignen sich zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise zur
Herstellung eines inhalativen Arzneimittels.
Gefriergetrocknete Pulver:
Pulver
lassen sich auch alternativ durch Gefriertrocknung mit angeschlossener
Pulversierung herstellen (siehe Beispiele). In den hier abgebildeten
Beispielen erfolgte die Pulverisierung denkbar einfachst durch einen
Spatel in den Lyophilisationsvials. Das Lyophilsat kann selbstverständlich auch
durch geignetete Mühlen wie
eine Schneidemühle,
Kugelmühle,
Stiftsmühle,
Mörsermühle, Luftstrahlmühle oder
andere geeignete Verfahren pulverisiert werden (siehe Bauer, Frömming, Führer, 6.
Auflage).
Eigenschaften der gefriergetrockneten,
pulversierten trockenen Pulverformulierungen.
Die
im Rahmen dieser Erfindung hergestellten trockenen Protein-Pulverformulierungen
haben einen Restwassergehalt von unter 15% (w/w), gewöhnlich von
unter 10% (w/w), und bevorzugt von unter 5% (w/w). Weiter bevorzugt
haben die sprühgetrockneten
Protein-Pulverformulierungen einen Restwassergehalt von unter 3%
(w/w), besonders bevorzugt von unter 2% (w/w) und am meisten bevorzugt
von zwischen 0,2 und 1,5% (w/w). Formulierungen mit einer geringen
Restfeuchte zeigen generell eine verbesserte Stabilität während des Abpackens
und der Lagerung. Darüber
hinaus sind die die trockenen Protein-Pulverformulierungen der Erfindung
vornehmlich hygroskopisch, d.h. sie neigen dazu Feuchtigkeit aus
Ihrer Umgebung zu absorbieren. Um dies zu vermeiden werden solche
Pulver für
gewöhnlich
unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit in Behältern wie Blisterpackungen
gelagert.
Die
stabilisierenden Effekte der hier beschriebenen Hilfsstoffe sind
imstande das Protein vor den extremen Belastungen während der
Gefriertrocknung sowie der Lagerung zu schützen. In Abwesenheit von Hilfsstoffen
gefriergetrocknete pure Proteinformulierungen bilden in großem Ausmaß Aggregate.
Prozessbedingte Faktoren wie Einfriertstress, Aufkonzentrierung,
pH-Shift und Denaturierung an den Luft-Wasser-Grenzflächen verursachen Aggregation
(bis zu ca. 2,1% Aggregate) während
der Gefriertrocknung Im Verlauf der Lagerung kommt es durch Abwesenheit
der stabilisierenden Hydrathülle
der Proteine zu massiver Aggregatbildung (20,5 % Aggregate).
Die
bevorzugten gefriergetrockneten Formulierungen der Erfindung sind
im Gegensatz zu den puren Proteinformulierungen imstande, die Bildung
von Aggregaten sowohl nach dem Gefriertrocknen zu verringern als
auch bei unterschiedlichen Lagerbedingungen auf einem sehr geringen
Niveau zu halten. Die Gefriergetrockneten und Pulversisierten Lysophilsate
zeichnen sich bei besonders herausfordernden Lagerungsbedingung
(40°C, 75%
relative Feuchte), der Forcierten Lagerstabilität, durch eine deutliche Überlegenheit
der bevorzugten Formulierungen (Aggregate von ca. 1,2 bis ca. 1,5%)
gegenüber
puren Proteinformulierungen ab (ca. 14,5% Aggregate) sowie einer
analogen Referenzformulierung mit Mannitol (ca. 34,0% Aggregate)
als Hilfsstoff aus.
Formulierungen,
welche bereits bei relativ kurzer Lagerung unter besonders destabilisierenden
Bedingungen (1 Woche bei 40°C,
75% relative Feuchte) einen signifikant stabilisierenden Effekt
auf die inkorporierten Proteine haben, stabilisieren Proteine auch
auf lange Zeit unter weitaus milderen Standardlagerbedingungen (z.B.
1 Jahr trocken, ca. 25°C).
Nach
Gefrietrocknung, Pulversierung und Equlibrierung mit angeschlossener
vierwöchiger
Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 40°C (Equilibrierte Lagerstabilität) zeichnen
sich die LS55P und Coupling Sugar enthaltende Pulverformulierungen
durch geringe Aggregatgehalte aus (ca. 2,6 und 4,6% Aggregate), besonders
in Relation zu puren Proteinpulvern (ca. 15,3% Aggregate) sowie
einer analogen Referenzformulierung mit Mannitol (ca. 11,6% Aggregate)
als Hilfsstoff aus.
Nach
Gefrietrocknung, Pulversierung und Vakuumtrocknung mit angeschlossener
vierwöchiger
Lagerung unter trockenen Bedingungen bei 40°C (Vakuumgetrocknete Lagerstabilität) zeichnen
sich die LS55P und Coupling Sugar enthaltende Pulverformulierungen
durch geringe Aggregatgehalte aus (ca. 1,2 und 1,5% Aggregate),
besonders in Relation zu puren Proteinpulvern (ca. 14,5% Aggregate)
sowie einer analogen Referenzformulierung mit Mannitol (ca. 6,2%
Aggregate) als Hilfsstoff aus.
Die
erfindungsgemäßen Pulver
zeichnen sich darüber
hinaus durch eine Glasübergangstemperatur von
zumindest 40°C,
vorzugsweise von zumindest 50°C,
weiter bevorzugt von zumindest 55°C.
Im Allgemeinen beträgt
die Glasübergangstemperatur
der erfindungsgemäßen Pulver
40 bis 110°C,
kann im Einzelfall diesen Wert aber auch übersteigen. Demzufolge betrifft
die vorliegende Erfindung auch Pulver, vorzugsweise gefriergetrocknete
und pulverisierte Pulver, enthaltend einen pharmazeutischen Wirkstoff
und LS90P, LS55P, Coupling Sugar oder Coupling Sugar S, wobei die
Glasübergangstemperatur
40°C und
mehr, vorzugsweise zwischen 45 und 60 C oder höher be trägt. Nach einer weiter bevorzugten
Ausführungsform
beträgt
die Glasübergangstemperatur
55°C und
mehr, vorzugsweise zwischen 55 und 60°C oder bis zu 110°C.
Verwendung der getrockneten
Pulvers:
Die
erfindungsgemäßen Pulver
eignen sich zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise zur
Herstellung eines inhalativen Arzneimittels.
Verabreichung der erfindungsgemäßen Pulver:
Grundsätzlich lassen
sich die erfindungsgemäßen sprühgetrockneten
Pulverzubereitungen direkt als trockenes Pulver über sog. Trockenpulver-Inhalatoren,
oder aber nach Rekonstitution in Form von Aerosolen über sog.
Vernebler applizieren. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können dabei
mittels aus dem Stand der Technik bekannten Inhalatoren appliziert
werden.
Erfindungsgemäße Inhalationspulver
können
beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne
Dosis aus einem Vorrat mittels einer Messkammer, wie er in der
US 4,570,630A beschrieben wird,
oder über
andere apparative Vorrichtungen, wie sie in der
DE 36 25 685 A beschrieben
werden, appliziert werden. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver
in Kapseln abgefüllt
(zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren, wie beispielsweise
in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Weitere
Beispiele für
geeignete Inhalatoren finden sich u.a. in
US 5,458,135 ;
US 5,785,049 oder WO 01/00263. Weitere
geeignete Inhalatoren sind aus der WO 97/41031;
US 3,906,950 und
US 4,013,075 bekannt. Weitere Dispersionsinhalatoren
für trockene
Pulverzubereitungen sind in
EP
129 985 ;
EP 472 598 ;
EP 467 172 und
US 5,522,385 beschrieben.
Die
erfindungsgemäßen Inhalationspulver
können
beispielsweise mittels des unter dem Namen Turbuhaler
® (AstraZeneca
LP) bekannten Inhalators beziehungsweise mit Inhalatoren wie sie
beispielsweise in der
EP
237 507 A offenbart werden, appliziert werden. Andere geeignete
Inhalatoren sind der Rotahaler
® oder der Discus
® (beide von
GlaxoSmithKline Corp.), der Spiros
TM Inhaler
(Dura Pharmaceuticals) und der Spinhaler
® (Fiscon).
Ein
zur Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination
in Inhaletten besonders bevorzugter Inhalator ist der 23 zu entnehmen. Dieser Inhalator (Handihaler)
für die
Inhalation pulverförmiger Arzneimittel
aus Kapseln ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend
zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlassöffnungen
befinden und welches mit einem über
ein Siebgehäuse 4 befestigten
Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene
Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen
Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher
Drücker 9 vorgesehen
ist, sowie ein über
eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und
einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlasslöcher 13 zur
Einstellung des Strömungswiderstandes.
Sollen
die erfindungsgemäßen Inhalationspulver
im Sinne der vorstehend genannten bevorzugten Anwendung in Kapseln
(Inhaletten) abgefüllt
werden, bieten sich Füllmengen
von 1 bis 30mg pro Kapsel an.
Die
erfindungsgemäßen Pulver
können
ferner als treibgashaltige oder treibgasfreie Inhalationsaerosole
appliziert werden. Hierzu werden die erfindungsgemäßen Pulver
in druckverflüssigbaren
Lösungsmitteln oder
Lösungsmittelgemischen
suspendiert oder in einer wässrigen
Lösung
rekonstituiert. Geeignete Suspensionen oder Lösungen sind im Stand der Technik
bekannt. Vorteilhaft ist beispielsweise die Rekonstitution in physiologischen
Lösungen
mit einem pH von 3–11,
vorzugsweise von 4–9.
Besonders vorteilhaft ist die Rekonstitution in einer wässrigen
Lösung
mit einem pH von 5,5–7,8.
Die treibgashaltigen Suspensionen oder Lösungen zur Rekonstitution der
erfindungsgemäßen Pulver
können
ferner weitere Hilfsstoffe in Form von Stabilisatoren, Emulgatoren
oberflächenaktiven
Substanzen, wasserlöslichen
organischen Lösungsmitteln
enthalten. Entsprechende Substanzen sind dem Fachmann bekannt, und
beispielhaft in (Bauer, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie,
Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 178–184; Adler,
1998, Journal of Pharmaceutical Sciences, 88(2), 199–208) beschrieben.
Entsprechende Inhalationsaerosole, die durch Suspen dieren oder Rekonstitution
der erfindungsgemäßen Pulver
hergestellt werden, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung
Die
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationsaerosole einsetzbaren
Treibgase sind ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete
Treibgase sind ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan
und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt chlorierten und fluorierten
Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder
Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei
allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders
bevorzugte Treibgase sind halogenierte Alkanderivate ausgewählt aus
TG11, TG12, TG134a (1,1,1,2-Tetrafluorethan),
TG227 (1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben, wobei
die Treibgase TG134a, TG227 und Gemische derselben bevorzugt sind.
Die
erfindungsgemäßen treibgashaltigen
Inhalationsaerosole können
bis zu 5% (w/w) an Wirkstoff enthalten. Erfindungsgemäße Aerosole
enthalten beispielsweise 0,002–5%
(w/w), 0,01–3%
(w/w), 0,015–2% (w/w),
0,1–2%
(w/w), 0,5–2%
(w/w) oder 0,5–1%
(w/w) an dem pharmazeutischen Wirkstoff. Inhaltationsaerosole mit
einer entsprechenden Wirkstoffkonzentration lassen sich durch gezielte
Rekonstitution der erfindungsgemäßen Pulver
in einer entsprechenden Menge an Lösungsmittel einstellen.
Die
vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhalationaerosole
können
mittels im Stand der Technik bekannten Inhalatoren (MDIs = metered
dose inhalers) appliziert werden. Beispielhaft sei hier auf den
Ventolin
® (Ventolin
Pharmacy) oder die in
US 5,32,094 oder
US 5,672,581 beschriebenen
Inhalatoren verwiesen. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt
der vorliegenden Erfindung Arzneimittel in Form von wie vorstehend
beschriebenen treibgashaltigen Aerosolen in Verbindung mit einem
oder mehreren zur Verabreichung dieser Aerosole geeigneten Inhalatoren.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung Inhalatoren, dadurch gekennzeichnet,
dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgashaltige Aerosole enthalten.
Die
vorliegende Erfindung betrifft ferner Kartuschen, die ausgestattet
mit einem geeigneten Ventil in einem geeigneten Inhalator zur Anwendung
gelangen können
und die eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen treibgashaltigen
Inhalationsaerosole enthalten. Geeignete Kartuschen und Verfahren
zur Abfüllung
dieser Kartuschen mit den erfindungsgemäßen treibgashaltigen Inhaltionsaerosolen
sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Die
erfindungsgemäßen Pulver
können
ferner in treibgasfreien Inhalationslösungen oder Suspensionen rekonstituiert
werden. Entsprechende treibgasfreie Inhalationslösungen enthalten beispielsweise
wässrige
oder alkoholische, bevorzugt ethanolische, gegebenenfalls ethanolische
im Gemisch mit wässrigen
Lösungsmitteln.
Im Falle wässrig/ethanolischer
Lösungsmittelgemische
ist der relative Anteil an Ethanol gegenüber Wasser nicht begrenzt,
bevorzugt liegt die maximale Grenze jedoch bei bis 70% (v/v), insbesondere
bei bis zu 60% (v/v) Ethanol. Die restlichen Volumenprozente werden
von Wasser aufgefüllt.
Den erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhalationslösungen
können
Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe, wie oben beschrieben,
zugesetzt werden. Beispielsweise lassen sich Co-Solventien verwenden,
die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, wie z.B.
Alkohole – insbesondere
Isopropylalkohol, Glykole – insbesondere Propylenglykol,
Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole
und Polyoxyethylen-Fettsäureester.
Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder
pharmakologisch verträgliche
Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem
(den) Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel
formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung
zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext
mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest
keine unerwünschte
pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen neben
den oben aufgeführten
z.B. oberflächenaktive
Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester,
wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner,
Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer
der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmacksstoffe,
Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe.
Zu den Zusatzstoffen zählen
auch pharma kologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid
als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien,
wie beispielsweise Ascorbinsäure,
sofern nicht bereits für
die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole
und ähnliche
im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine.
Konservierungsstoffe können
eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen
zu schützen.
Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten,
insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw.
Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten
Konzentration. Die vorstehend genannten Konservierungsstoffe sind
vorzugsweise in Konzentrationen von bis zu 50mg/100ml, besonders
bevorzugt zwischen 5 und 20 mg/100ml enthalten. Demnach umfasst die
vorliegende Erfindung auch treibgasefreie Inhaltationsaerosole,
die durch Rekonstituion der erfindungsgemäßen Pulver hergestellt werden.
Zur
Applikation der erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhalationslösungen
sind besonders solche Inhalatoren geeignet, die eine kleine Menge
einer flüssigen
Formulierung in der therapeutisch notwendigen Dosierung binnen weniger
Sekunden in ein therapeutisch-inhalativ geeignetes Aerosol vernebeln
können.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind solche Vernebler bevorzugt,
bei denen bereits eine Menge von weniger als 100 μL, bevorzugt
weniger als 50 μL,
besonders bevorzugt zwischen 10 und 30 μL Wirkstofflösung mit bevorzugt einem Hub
zu einem Aerosol mit einer durchschnittlichen Teilchengröße von weniger
als 20 μm, bevorzugt
weniger als 10 μm,
so vernebelt werden können,
so dass der inhalierbare Anteil des Aerosols bereits der therapeutisch
wirksamen Menge entspricht.
Eine
derartige Vorrichtung zur treibgasfreien Verabreichung einer dosierten
Menge eines flüssigen Arzneimittels
zur inhalativen Anwendung, wird beispielsweise in der internationalen
Patentanmeldung WO 91/14468 als auch in der WO 97/12687 (dort insbesondere
in den 6a und 6b)
ausführlich
beschrieben. Auf die entsprechenden 6a und 6b der WO 97/12687 einschließlich der
dazugehörigen
Beschreibungsteile wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ausdrücklich Bezug
genommen. Die dort beschriebenen Vernebler (Devices) sind auch unter
der Bezeich nung Respimat® (Boehringer Ingelheim
Pharma) bekannt. Aufgrund seiner zylinderähnlichen Form und einer handlichen
Größe von weniger
als 9 bis 15 cm in der Länge
und 2 bis 4 cm in der Breite kann dieses Device jederzeit vom Patienten
mitgeführt
werden. Der Vernebler versprüht
ein definiertes Volumen der Arzneimittelformulierung unter Anwendung
hoher Drücke
durch kleine Düsen,
so dass inhalierbare Aerosole entstehen.
Im
wesentlichen besteht der bevorzugte Zerstäuber aus einem Gehäuseoberteil,
einem Pumpengehäuse,
einer Düse,
einem Sperrspannwerk, einem Federgehäuse, einer Feder und einem
Vorratsbehälter,
gekennzeichnet durch
- – ein Pumpengehäuse, das
im Gehäuseoberteil
befestigt ist, und das an seinem einen Ende einen Düsenkörper mit
der Düse
bzw. Düsenanordnung
trägt,
- – einen
Hohlkolben mit Ventilkörper,
- – einen
Abtriebsflansch, in dem der Hohlkolben befestigt ist, und der sich
im Gehäuseoberteil
befindet,
- – ein
Sperrspannwerk, das sich im Gehäuseoberteil
befindet,
- – ein
Federgehäuse
mit der darin befindlichen Feder, das am Gehäuseoberteil mittels eines Drehlagers drehbar
gelagert ist,
- – ein
Gehäuseunterteil,
das auf das Federgehäuse
in axialer Richtung aufgesteckt ist.
Der
Hohlkolben mit Ventilkörper
entspricht einer in der WO 97/12687 offenbarten Vorrichtung. Er
ragt teilweise in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein und ist im Zylinder
axial verschiebbar angeordnet. Insbesondere wird im Rahmen der vorliegenden
Erfindung auf die 1–4 – insbesondere
auf 3 – und die
dazugehörigen
Beschreibungsteile Bezug genommen. Der Hohlkolben mit Ventilkörper übt auf seiner Hochdruckseite
zum Zeitpunkt des Auslösens
der Feder einen Druck von 5 bis 60 Mpa (etwa 50 bis 600 bar), bevorzugt
10 bis 60 Mpa (etwa 100 bis 600 bar) auf das Fluid, die abgemessene
Wirkstofflösung
aus. Dabei werden Volumina von 10 bis 50 Mikroliter bevorzugt, besonders
bevorzugt sind Volumina von 10 bis 20 Mikroliter, ganz besonders
bevorzugt ist ein Volumen von 15 Mikroliter pro Hub.
Der
Ventilkörper
ist bevorzugt an dem Ende des Hohlkolbens angebracht, das dem Düsenkörper zugewandt
ist.
Die
Düse im
Düsenkörper ist
bevorzugt mikrostrukturiert, d.h. durch Mikrotechnik hergestellt.
Mikrostrukturierte Düsenkörper sind
beispielsweise in der WO 94/07607 offenbart; auf diese Schrift wird
hiermit inhaltlich Bezug genommen, insbesondere auf die dort offenbarte 1 und
deren Beschreibung. Der Düsenkörper besteht
z.B. aus zwei fest miteinander verbundenen Platten aus Glas und/oder
Silizium, von denen wenigstens eine Platte einen oder mehrere mikrostrukturierte
Kanäle
aufweist, die die Düseneinlassseite
mit der Düsenauslassseite
verbinden. Auf der Düsenauslassseite
ist mindestens eine runde oder nicht-runde Öffnung von 2–10 μm Tiefe und
5–15 μm Breite,
wobei die Tiefe bevorzugt bei 4, 5 bis 6,5 Mikrometern und die Länge bei
7–9 Mikrometern
beträgt.
Im Fall von mehreren Düsenöffnungen,
bevorzugt sind zwei, können
die Strahlrichtungen der Düsen
im Düsenkörper parallel
zueinander verlaufen oder sie sind in Richtung Düsenöffnung gegeneinander geneigt.
Bei einem Düsenkörper mit
mindestens zwei Düsenöffnungen
auf der Auslassseite können
die Strahlrichtungen mit einem Winkel von 20–160 Grad gegeneinander geneigt
sein, bevorzugt wird ein Winkel von 60–150 Grad, insbesondere bevorzugt
80–100°. Die Düsenöffnungen
sind bevorzugt in einer Entfernung von 10–200 μm angeordnet, stärker bevorzugt
in einer Entfernung von 10–100 μm, besonders
bevorzugt 30–70 μm. Am stärksten bevorzugt
sind 50 μm.
Die
Strahlrichtungen treffen sich dementsprechend in der Umgebung der
Düsenöffnungen.
Die
flüssige
Arzneimittelzubereitung trifft mit einem Eingangsdruck von bis zu
600 bar, bevorzugt 200 bis 300 bar auf den Düsenkörper und wird über die
Düsenöffnungen
in ein inhalierbares Aerosol zerstäubt. Die bevorzugten Teilchen-
bzw. Tröpfchengrößen des
Aerosols liegen bei bis zu 20 μm,
bevorzugt bei 3–10 μm.
Das
Sperrspannwerk enthält
eine Feder, bevorzugt eine zylindrische schraubenförmige Druckfeder, als
Speicher für
die mechanische Energie. Die Feder wirkt auf den Ab triebsflansch
als Sprungstück,
dessen Bewegung durch die Position eines Sperrglieds bestimmt wird.
Der Weg des Abtriebsflansches wird durch einen oberen und einen
unteren Anschlag präzise
begrenzt. Die Feder wird bevorzugt über ein kraftübersetzendes
Getriebe, z.B. ein Schraubschubgetriebe, durch ein äußeres Drehmoment
gespannt, das beim Drehen des Gehäuseoberteils gegen das Federgehäuse im Gehäuseunterteil
erzeugt wird. In diesem Fall enthalten das Gehäuseoberteil und der Abtriebsflansch
ein ein- oder mehrgängiges
Keilgetriebe.
Das
Sperrglied mit einrückenden
Sperrflächen
ist ringförmig
um den Abtriebsflansch angeordnet. Es besteht z.B. aus einem in
sich radial elastisch verformbaren Ring aus Kunststoff oder aus
Metall. Der Ring ist in einer Ebene senkrecht zur Zerstäuberachse
angeordnet. Nach dem Spannen der Feder schieben sich die Sperrflächen des
Sperrgliedes in den Weg des Abtriebsflansches und verhindern das
Entspannen der Feder. Das Sprerrglied wird mittels einer Taste ausgelöst. Die
Auslösetaste
ist mit dem Sperrglied verbunden oder gekoppelt. Zum Auslösen des
Sperrspannwerkes wird die Auslösetaste
parallel zur Ringebene, und zwar bevorzugt in den Zerstäuber hinein,
verschoben; dabei wird der verformbare Ring in der Ringebene verformt.
Konstruktive Details des Sperrspannwerkes sind in der WO 97/20590
beschrieben.
Das
Gehäuseunterteil
wird in axialer Richtung über
das Federgehäuse
geschoben und verdeckt die Lagerung, den Antrieb der Spindel und
den Vorratsbehälter
für das
Fluid.
Beim
Betätigen
des Zerstäubers
wird das Gehäuseobereil
gegen das Gehäuseunterteil
gedreht, wobei das Gehäuseunterteil
das Federgehäuse
mitnimmt. Dabei wird die Feder über
das Schraubschubgetriebe zusammengedrückt und gespannt, und das Sperrwerk
rastet selbsttätig
ein. Der Drehwinkel ist bevorzugt ein ganzzahliger Bruchteil von
360 Grad, z.B. 180 Grad. Gleichzeitig mit dem Spannen der Feder
wird das Abtriebsteil im Gehäuseoberteil
um einen vorgegebenen Weg verschoben, der Hohlkolben wird innerhalb
des Zylinders im Pumpengehäuse
zurückgezogen,
wodurch eine Teilmenge des Fluids aus dem Vorratsbehälter in den
Hochdruckraum vor der Düse
eingesaugt wird.
In
den Zerstäuber
können
gegebenenfalls nacheinander mehrere das zu zerstäubende Fluid enthaltende austauschbare
Vorratsbehälter
eingeschoben und benutzt werden. Der Vorratsbehälter enthält die erfindungsgemäße wässerige
Aerosolzubereitung.
Der
Zerstäubungsvorgang
wird durch leichtes Eindrücken
der Auslösetaste
eingeleitet. Dabei gibt das Sperrwerk den Weg für das Abtriebsteil frei. Die
gespannte Feder schiebt den Kolben in den Zylinder des Pumpengehäuses hinein.
Das Fluid tritt aus der Düse
des Zerstäubers
in zerstäubter
Form aus.
Weitere
konstruktive Details sind in den PCT-Anmeldungen WO 97/12683 und
WO 97/20590 offenbart, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen
wird.
Die
Bauteile des Zerstäubers
(Verneblers) sind aus einem der Funktion entsprechend geeignetem
Material. Das Gehäuse
des Zerstäubers
und – so
weit es die Funktion erlaubt – auch
andere Teile sind bevorzugt aus Kunststoff, z.B. im Spritzgießverfahren,
hergestellt. Für
medizinische Zwecke werden physiologisch unbedenkliche Materialien
verwendet.
In
den 6a/b der WO 97/12687 einschließlich der
dazugehörigen
Beschreibung, auf die an dieser Stelle nochmals inhaltlich Bezug
genommen wird, ist ein entsprechender Vernebler (Respimat®)
beschrieben. Dieser eignet sich insbesondere zur Applikation der
erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhalationsaerosole.
6a der WO97/12687 zeigt einen Längsschnitt
durch den Zerstäuber
bei gespannter Feder, 6b der WO97/12687
zeigt einen Längsschnitt
durch den Zerstäuber
bei entspannter Feder: Das Gehäuseoberteil (51)
enthält
das Pumpengehäuse
(52), an dessen Ende der Halter (53) für die Zerstäuberdüse angebracht
ist. In dem Halter befindet sich der Düsenkörper (54) und ein
Filter (55). Der im Abtriebsflansch (56) des Sperrspannwerkes
befestigte Hohlkolben (57) ragt teilweise in den Zylinder
des Pumpengehäuses
hinein. An seinem Ende trägt
der Hohlkolben den Ventilkörper
(58). Der Hohlkolben ist mittels der Dichtung (59)
abgedichtet. Innerhalb des Gehäuseoberteils
befindet sich der Anschlag (60), an dem der Abtriebsflansch
bei entspannter Feder anliegt. Am Abtriebsflansch befindet sich
der Anschlag (61), an dem der Abtriebsflansch bei gespannter Feder
anliegt. Nach dem Spannen der Feder schiebt sich das Sperrglied
(62) zwischen den Anschlag (61) und eine Abstützung (63)
im Gehäuseoberteil.
Die Auslösetaste
(64) steht mit dem Sperrglied in Verbindung. Das Gehäuseobereil
endet im Mundstück
(65) und ist mit der aufsteckbaren Schutzkappe (66)
verschlossen. Das Federgehäuse
(67) mit Druckfeder (68) ist mittels der Schnappnasen
(69) und Drehlager am Gehäuseoberteil drehbar gelagert. Über das
Federgehäuse
ist das Gehäuseunterteil
(70) geschoben. Innerhalb des Federgehäuses befindet sich der austauschbare
Vorratsbehälter
(71) für
das zu zerstäubende
Fluid (72). Der Vorratsbehälter ist mit dem Stopfen (73)
verschlossen, durch den der Hohlkolben in den Vorratsbehälter hineinragt und
mit seinem Ende in das Fluid (Vorrat an Wirkstofflösung) eintaucht.
In der Mantelfläche
des Federgehäuses
ist die Spindel (74) für
das mechanische Zählwerk
angebracht. An dem Ende der Spindel, das dem Gehäuseoberteil zugewandt ist,
befindet das Antriebsritzel (75). Auf der Spindel sitzt
der Reiter (76).
Wird
die erfindungsgemäße Formulierung
mittels der vorstehend beschriebenen Technik (Respimat®) vernebelt,
sollte die ausgebrachte Masse bei wenigstens 97%, bevorzugt wenigstens
98% aller Betätigungen des
Inhalators (Hube) einer definierten Menge mit einem Toleranzbereichs
von maximal 25%, bevorzugt 20% dieser Menge entsprechen. Bevorzugt
werden pro Hub zwischen 5 und 30 mg Formulierung als definierte
Masse ausgebracht, besonders bevorzugt zwischen 5 und 20 mg.
Die
erfindungsgemäße Formulierung
kann jedoch auch mittels anderer als der vorstehend beschriebenen
Inhalatoren, beispielsweise Jet-Stream-Inhalatoren oder anderen
stationären
Verneblern vernebelt werden.
Dementsprechend
betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel
in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhalationslösungen oder
Suspensionen in Verbindung mit einer zur Verabreichung dieser Formulierungen
geeigneten Vorrichtung, bevorzugt in Verbindung mit dem Respimat®. Bevorzugt
zielt die vorliegende Erfindung auf treibgasfreie Inhaltionslösungen oder
Suspensionen, enthaltend eines der erfindungsgemäßen Pulver, in Verbindung mit
der unter der Bezeich nung Respimat® bekannten
Vorrichtung. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung vorstehend
genannte Vorrichtungen zur Inhalation, bevorzugt den Respimat®,
dadurch gekennzeichnet, dass sie vorstehend beschriebene erfindungsgemäße treibgasfreie
Inhalationslösungen
oder Suspensionen enthalten.
Erfindungsgemäß bevorzugt
sind Inhalationslösungen,
enthaltend eines der hier beschriebenen erfindungsgemäßen Pulver,
in einer einzigen Darreichungsform enthalten.
Die
erfindungsgemäßen treibgasfreien
Inhalationslösungen
oder Suspensionen können
neben den vorstehend, zur Applikation im Respimat® vorgesehenen
Lösungen
und Suspensionen auch als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige
Inhalationslösungen
bzw. -suspensionen vorliegen. Aus den Konzentraten lassen sich beispielsweise
durch Zugabe von isotonischen Kochsalzlösungen gebrauchsfertige Formulierungen
generieren. Sterile gebrauchsfertige Formulierungen können mittels
energiebetriebener Stand- oder transportabler Vernebler, die inhalierbare
Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft nach dem Venturiprinzip
oder anderen Prinzipien erzeugen, appliziert werden.
Dementsprechend
betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung Arzneimittel
in Form von wie vorstehend beschriebenen treibgasfreien Inhaltionslösungen oder
Suspensionen, die als Konzentrate oder sterile gebrauchsfertige
Formulierungen vorliegen, in Verbindung mit einer zur Verabreichung
dieser Lösungen geeigneten
Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dieser Vorrichtung
um einen energiebetriebenen Stand- oder transportablen Vernebler
handelt, der inhalierbare Aerosole mittels Ultraschall oder Druckluft
nach dem Venturiprinzip oder anderen Prinzipien erzeugt.
Weitere
geeignete Vernebler für
die inhalative Applikation von rekonstituierten Aerosolen sind der
AERxTM (Aradigm), der Ultravent® (Mallinkrodt)
und der Aconll® (Maquest
Medical Products).
