ES2835376T3 - Formulaciones de anticuerpos frente a HER2 subcutáneas - Google Patents

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Tarik Khan
Jasper Lin
Sreedhara Alavattam
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Sarah Heeson
Tanja Badovinac-Crnjevic
Christine Wurth
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Abstract

Una composición farmacéutica líquida que comprende 600 mg de pertuzumab a una concentración de 60 mg/ml, 600 mg de trastuzumab a una concentración de 60 mg/ml, 2.000 U/ml de rHuPH20, His-HCl 20 mM pH 5,5, trehalosa 105 mM, sacarosa 100 mM, polisorbato 20 al 0,04 %, metionina 10 mM y agua estéril para inyectables hasta un volumen total de 10 ml.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de anticuerpos frente a HER2 subcutáneas
Campo de la invención
La invención se refiere a formulaciones de anticuerpos frente a HER2 de dosis fija para administración subcutánea y su uso en el tratamiento del cáncer. En particular, la invención se refiere a formulaciones de dosis fija de pertuzumab, formulaciones subcutáneas que comprenden pertuzumab y trastuzumab, y su uso en el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
Anticuerpos frente a HER2
Los miembros de la familia HER de tirosina cinasas receptoras son importantes mediadores del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular. La familia de receptores incluye cuatro miembros distintos incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB1 o HER1), HER2 (ErbB2 o p185neu), HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4 o tyro2). Los miembros de la familia de receptores se han implicado en diversos tipos de neoplasia maligna humana.
Una versión humanizada recombinante del anticuerpo anti-HER2 murino 4D5 (huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, trastuzumab o HERCEPTIN®; patente de EE. UU. n.° 5.821.337) es clínicamente activa en pacientes con cánceres de mama metastásicos que sobreexpresan HER2 que han recibido amplio tratamiento antineoplásico previo (Baselga et al., J. Clin. Oncol. 14:737-744(1996)).
Trastuzumab recibió la aprobación de comercialización de la Food and Drug Administration el 25 de septiembre de 1998 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con tumores que sobreexpresan la proteína HER2. En la actualidad, trastuzumab está aprobado para su uso como agente único o en combinación con quimioterapia o tratamiento hormonal en el contexto metastásico, y como agente único o en combinación con quimioterapia como tratamiento adyuvante para pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz. El tratamiento basado en trastuzumab es ahora el tratamiento recomendado para pacientes con cáncer de mama en fase precoz positivo para HER2 que no tienen contraindicaciones para su uso (ficha técnica de Herceptin®; directrices de NCCN, versión 2.2011). Trastuzumab más docetaxel (o paclitaxel) es un tratamiento de referencia registrado en el entorno de tratamiento del cáncer de mama metastásico (CMM) de primera línea (Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792.; Marty et al. J Clin Oncol. 2005; 23(19):4265-4274).
Los pacientes tratados con el anticuerpo frente a HER2 trastuzumab se seleccionan para tratamiento en base a la expresión de HER2. Véanse, por ejemplo, los documentos WO99/31140 (Paton et al.), US2003/0170234A1 (Hellmann, S.) y US2003/0147884 (Paton et al.); así como los documentos WO01/89566, US2002/0064785 y US2003/0134344 (Mass et al.). Véanse también la patente de EE. UU. n.° 6.573.043, patente de EE. UU. n.° 6.905.830 y documento US2003/0152987, Cohen et al., sobre inmunohistoquímica (IHQ) e hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para detectar sobreexpresión y amplificación de HER2. Por tanto, el tratamiento óptimo del cáncer de mama metastásico tiene en cuenta ahora no solo el estado general, antecedentes y estado de receptor del paciente, sino también el estado de HER2.
Pertuzumab (también conocido como anticuerpo monoclonal humanizado recombinante 2C4 (rhuMAb 2C4); Genentech, Inc, South San Francisco) representa el primero de una nueva clase de agentes conocidos como inhibidores de la dimerización de HER (HDI) y funciona para inhibir la capacidad de HER2 para formar heterodímeros u homodímeros activos con otros receptores HER (tales como EGFR/HER1, HER2, HER3 y HER4). Véanse, por ejemplo, Harari y Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden y Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho et al. Nature 421:756-60 (2003); y Malik et al. Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003).
Se ha demostrado que el bloqueo de Pertuzumab de la formación de heterodímeros HER2-HER3 en células tumorales inhibe la señalización celular crítica, lo que da como resultado una proliferación y supervivencia tumorales reducidas (Agus et al. Cancer Cell 2:127-37 (2002)).
Pertuzumab se ha sometido a pruebas como agente único en el ámbito clínico con un ensayo de fase Ia en pacientes con cánceres avanzados y ensayos de fase II en pacientes con cáncer de ovario y cáncer de mama así como cáncer de pulmón y próstata. En un estudio de fase I, los pacientes con tumores sólidos incurables, localmente avanzados, recurrentes o metastásicos que habían progresado durante o después del tratamiento estándar se trataron con pertuzumab administrado por vía intravenosa cada 3 semanas, en general pertuzumab se toleró bien. Se logró regresión tumoral en 3 de 20 pacientes evaluables para la respuesta. Dos pacientes habían confirmado respuestas parciales. Se observó una enfermedad estable que duró más de 2,5 meses en 6 de 21 pacientes (Agus et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003)). A dosis de 2,0-15 mg/kg, la farmacocinética de pertuzumab fue lineal, y el aclaramiento medio varió de 2,69 a 3,74 ml/día/kg y la semivida de eliminación terminal media varió de 15,3 a 27,6 días. No se detectaron anticuerpos para pertuzumab (Allison et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003)).
El documento US 2006/0034842 describe procedimientos para tratar cáncer que expresa ErbB con combinaciones de anticuerpos anti-ErbB2. El documento US 2008/0102069 describe el uso de trastuzumab y pertuzumab en el tratamiento de cáncer metastásico positivo para HER2, tal como cáncer de mama. Baselga et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, col. 25, n.° 18S (suplemento 20 junio), 2007:1004 informan del tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 pretratado, que ha progresado durante el tratamiento con trastuzumab, con una combinación de trastuzumab y pertuzumab. Portera et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings, parte I. Vol. 25, n.° 18S (suplemento 20 junio), 2007:1028 evaluaron la eficacia y seguridad de la politerapia trastuzumab pertuzumab en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2, que tenían una enfermedad progresiva en el tratamiento basado en trastuzumab. Los autores concluyeron que se requería otra evaluación de la eficacia del tratamiento de combinación para definir el riesgo global y el beneficio de este régimen de tratamiento.
Se ha evaluado pertuzumab en estudios de fase II en combinación con trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 que han recibido previamente trastuzumab para la enfermedad metastásica. Un estudio, realizado por el National Cancer Institute (NCI), incluyó a 11 pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2 tratado previamente. Dos de los 11 pacientes presentaron una respuesta parcial (RP) (Baselga et al., J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25:18S (suplemento 20 junio): 1004).
Los resultados de un estudio neoadyuvante de fase II que evalúa el efecto de un régimen de combinación novedoso de pertuzumab y trastuzumab más quimioterapia (docetaxel) en mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en fase precoz, presentados en el CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 8­ 12 de diciembre de 2010, mostraron que los dos anticuerpos frente a HER2 más docetaxel administrados en el contexto neoadyuvante antes de cirugía mejoraron significativamente la tasa de desaparición de tumor completa (tasa de respuesta anatomopatológica completa, pCR, de un 45,8 por ciento) en la mama en más de la mitad en comparación con trastuzumab más docetaxel (pCR de 29,0 de porcentaje), p=0,014.
El estudio clínico de fase II de evaluación clínica de pertuzumab y trastuzumab (CLEOPATRA) evaluó la eficacia y seguridad de pertuzumab más trastuzumab más docetaxel, en comparación con placebo más trastuzumab más docetaxel, como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 localmente recurrente, irresecable o metastásico. La combinación de pertuzumab más trastuzumab más docetaxel, en comparación con placebo más trastuzumab más docetaxel, cuando se usó como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico positivo para HER2, prolongó significativamente la supervivencia sin progresión, sin incremento en efectos tóxicos cardíacos. (Baselga et al., N Eng J Med 2012366:2, 109-119).
El estudio clínico de fase II NeoSphere evaluó la eficacia y seguridad de la administración neoadyuvante de pertuzumab y trastuzumab en mujeres sin tratamiento previo (pacientes que no han recibido ningún tratamiento previo contra el cáncer) con cáncer de mama operable, localmente avanzado e inflamatorio. Los pacientes que recibieron pertuzumab y trastuzumab más docetaxel mostraron una mejora significativa en la tasa de respuesta anatomopatológica completa en comparación con los que recibieron trastuzumab más docetaxel, sin diferencias sustanciales en la tolerabilidad (Gianni et al., Lancet Oncol 2012 13(1):25-32). Se informa de los resultados del seguimiento en 5 años por Gianni et al., Lancet Oncol 2016 17(6):791-800).
Las publicaciones de patente relacionadas con anticuerpos frente a HER2 incluyen: patentes de EE. UU. n.os 5.677.171; 5.720.937; 5.720.954; 5.725.856; 5.770.195; 5.772.997; 6.165.464; 6.387.371; 6.399.063; 6.015.567; 6.333.169; 4.968.603; 5.821.337; 6.054.297; 6.407.213; 6.639.055;6.719.971; 6.800.738; 5.648.237; 7.018.809; 6.267.958; 6.695.940; 6.821.515; 7.060.268; 7.682.609; 7.371.376; 6.127.526; 6.333.398; 6.797.814; 6.339.142; 6.417.335; 6.489.447; 7.074.404; 7.531.645; 7.846.441; 7.892.549; 6.573.043; 6.905.830; 7.129.840; 7.344.840; 7.468.252; 7.674.589; 6.949.245; 7.485.302; 7.498.030; 7.501.122; 7.537.931; 7.618.631; 7.862.817; 7.041.292; 6.627.196; 7.371.379; 6.632.979; 7.097.840; 7.575.748; 6.984.494; 7.279.287; 7.811.773; 7.993.834; 7.435.797; 7.850.966; 7.485.704; 7.807.799; 7.560.111; 7.879.325; 7.449.184; 7.700.299; y documentos US 2010/0016556; US 2005/0244929; US 2001/0014326; US 2003/0202972; US 2006/0099201; US 2010/0158899; US 2011/0236383; US 2011/0033460; US 2005/0063972; US 2006/018739; US 2009/0220492; US 2003/0147884; US 2004/0037823; US 2005/0002928; US 2007/0292419; US 2008/0187533; US 2003/0152987; US 2005/0100944; US 2006/0183150; US2008/0050748; US 2010/0120053; US 2005/0244417; US 2007/0026001; US 2008/0160026; US 2008/0241146; US 2005/0208043; US 2005/0238640; US 2006/0034842; US 2006/0073143; US 2006/0193854; US 2006/0198843; US 2011/0129464; US 2007/0184055; US 2007/0269429; US 2008/0050373; US 2006/0083739; US 2009/0087432; US 2006/0210561; US 2002/0035736; US 2002/0001587; US 2008/0226659; US 2002/0090662; US 2006/0046270; US 2008/0108096; US 007/0166753; US 2008/0112958; US 2009/0239236; US 2004/008204; US 2009/0187007; US 2004/0106161; US 2011/0117096; US 2004/048525; US 2004/0258685; US 2009/0148401; US 2011/0117097; US 2006/0034840; US 2011/0064737; US 2005/0276812; US 2008/0171040; US 2009/0202536; US 2006/0013819; US 2006/0018899; US 2009/0285837; US 2011/0117097; US 2006/0088523; US 2010/0015157; US 2006/0121044; US 2008/0317753; US2006/0165702; US 2009/0081223; US 2006/0188509; US 2009/0155259; US 2011/0165157; US 2006/0204505; US 2006/0212956; US 2006/0275305; US 2007/0009976; US 2007/0020261; US 2007/0037228; US 2010/0112603; US 2006/0067930; US 2007/0224203; US 2008/0038271; US 2008/0050385; 2010/0285010; US 2008/0102069; US 2010/0008975; US 2011/0027190; US 2010/0298156; US 2009/0098135; US 2009/0148435; US 2009/0202546; US 2009/0226455; US 2009/0317387; y US 2011/0044977.
Enzimas hialuronidasas
Las hialuronidasas son un grupo de enzimas en general activas a pH neutro o ácido que se encuentran en todo el reino animal. Las hialuronidasas varían con respecto a la especificidad por sustrato y mecanismo de acción (documento WO 2004/078140). Existen tres clases generales de hialuronidasas: 1. hialuronidasas de tipo mamífero, (EC 3.2.1.35) que son endo-p-N-acetilhexosaminidasas con tetrasacáridos y hexasacáridos como productos finales principales. Tienen actividades tanto hidrolítica como transglucosidasa, y pueden degradar el hialuronano y sulfatos de condroitina (CS), en general C4-S y C6-S. 2. hialuronidasas bacterianas (EC 4.2.99.1) degradan el hialuronano y, en diversos grados, CS y DS. Son endo-p-N-acetilhexosaminidasas que funcionan por una reacción de beta-eliminación que proporciona productos finales principalmente disacáridos. 3. hialuronidasas (EC 3.2.1.36) de sanguijuelas, otros parásitos y crustáceos, son endo-beta-glucuronidasas que generan productos finales de tetrasacáridos y hexasacáridos a través de la hidrólisis del enlace p1-3.
Las hialuronidasas de mamífero se pueden dividir además en dos grupos: enzimas activas a pH neutro y activas a pH ácido. Existen seis genes de tipo hialuronidasa en el genoma humano, HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4, HYALP1 y PH20/SPAM1. HYALP1 es un pseudogén y no se ha demostrado que HYAL3 posea actividad enzimática hacia ningún sustrato conocido. HYAL4 es una condroitinasa y presenta poca actividad hacia hialuronano. HYAL1 es la enzima activa a pH ácido prototípica y la PH20 es la enzima activa a pH neutro prototípica. Las hialuronidasas activas a pH ácido, tales como HYAL1 y HYAL2 carecen en general de actividad catalítica en pH neutro (es decir, pH 7). Por ejemplo, HYAL1 tiene poca actividad catalítica in vitro a más de pH 4,5 [Frost I. G. y Stern, R., "A microtiter-based assay for hyaluronidase activity not requiring specialized reagents", Anal. Biochemistry, 1997; 251:263-269]. HYAL2 es una enzima activa a pH ácido con actividad específica in vitro muy baja.
Las enzimas de tipo hialuronidasa también se pueden caracterizar por las que en general se acoplan a la membrana plasmática por medio de un anclaje de glucosilfosfatidilinositol tal como HYAL2 humana y PH20 humana [Danilkovitch-Miagkova et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003; 100(8):4580-4585; Phelps et al., Science 1988; 240(4860): 1780-1782], y las que en general son solubles tales como HYAL1 humana [Frost, I. G. et al., "Purification, cloning, and expression of human plasma hyaluronidase", Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997; 236(1): 10-15]. Sin embargo, existen variaciones de especie a especie: PH20 bovina por ejemplo se une muy débilmente a la membrana plasmática y no se ancla por medio de un anclaje sensible a fosfolipasa [Lalancette et al., Biol. Reprod., 2001; 65(2):628-36]. Este rasgo característico único de la hialuronidasa bovina ha permitido el uso de la enzima hialuronidasa testicular bovina soluble como extracto para uso clínico (Wydase™, Hyalase™). Otras especies de PH20 son enzimas con anclaje lipídico que en general no son solubles sin el uso de detergentes o lipasas. Por ejemplo, PH20 humana se ancla a la membrana plasmática por medio de un anclaje GPI. Los intentos de preparar construcciones de ADN de PH20 humana que no introduzcan un anclaje lipídico en el polipéptido dieron como resultado una enzima catalíticamente inactiva o bien una enzima insoluble [Arming et al., Eur. J. Biochem., 1997; 247(3):810-4]. La hialuronidasa de esperma de macaco natural se encuentra en forma tanto soluble como unida a membrana. Mientras que la forma unida a membrana de 64 kDa posee actividad enzimática a pH 7,0, la forma de 54 kDa solo es activa a pH 4,0 [Cherr et al., Dev. Biol., 1996; 10; 175(1): 142-53]. Por tanto, las formas solubles de PH20 a menudo carecen de actividad enzimática en condiciones neutras.
El documento WO2006/091871 describe que se pueden introducir pequeñas cantidades de glucoproteínas hialuronidasa solubles (sHASEGP) en una formulación para facilitar la administración del fármaco terapéutico en la hipodermis. Despolimerizando rápidamente la HA en el espacio extracelular sHASEGP reduce la viscosidad del intersticio, incrementando de este modo la conductancia hidráulica y permitiendo que se administren mayores volúmenes de forma segura y confortable en el tejido s.c. El incremento en la conductancia hidráulica inducida por sHASEGP a través de la reducción en la viscosidad intersticial permite mayor dispersión, incrementado potencialmente la biodisponibilidad sistémica del fármaco terapéutico administrado por vía subcutánea (s.c.).
Cuando se inyecta en la hipodermis, la despolimerización de HA por sHASEGP se localiza en el sitio de inyección en el tejido s.c. Las pruebas experimentales muestran que la sHASEGP se inactiva localmente en el espacio intersticial con una semivida de 13 a 20 minutos en ratones, sin absorción sistémica detectable en sangre después de una dosis intravenosa única a ratones CD-1. Dentro del compartimento vascular, sHASEGP demuestra una semivida de 2,3 y 5 minutos en ratones y en macacos cangrejeros, respectivamente, con dosis de hasta 0,5 mg/kg. El aclaramiento rápido de sHASEGP, combinado con la síntesis continua del sustrato HA en el tejido s.c., da lugar a una potenciación en la permeabilidad transitoria y localmente activa para otras moléculas coinyectadas, con efectos que son totalmente reversibles en de 24 a 48 horas después de la administración [Bywaters G. L., et al., "Reconstitution of the dermal barrier to dye spread after Hyaluronidase injection", Br. Med. J., 1951; 2 (4741): 11781183].
Además de sus efectos sobre la dispersión de líquido local, sHASEGP también actúa como potenciador de absorción. Las macromoléculas mayores que 16 kilodaltons (kDa) se excluyen mayormente de la absorción a través de capilares por medio de difusión y se absorben mayoritariamente por medio de los ganglios linfáticos de drenaje. Una macromolécula administrada por vía subcutánea, tal como por ejemplo, un anticuerpo terapéutico (peso molecular aproximadamente 150 kDa) debe atravesar por lo tanto la matriz intersticial antes de alcanzar los vasos linfáticos de drenaje para su posterior absorción en el compartimento vascular. Incrementando la dispersión local, sHASEGP incrementa la tasa (Ka) de absorción de muchas macromoléculas. Esto da lugar a un incremento en los niveles sanguíneos máximos (Cmáx) y potencialmente a un incremento en la biodisponibilidad con relación a la administración s.c. en ausencia de sHASEGP [Bookbinder L. H., et al., "A recombinant human enzyme for enhanced interstitial transport of therapeutics", J. Control. Release 2006; 114: 230-241].
Se han usado productos de hialuronidasa de origen animal clínicamente durante más de 60 años, principalmente para incrementar la dispersión y absorción de otros fármacos coadministrados y para hipodermoclisis (inyección/infusión s.c. de líquido en gran volumen) [Frost G. I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinión on Drug Delivery, 2007; 4: 427-440]. Los detalles sobre el mecanismo de acción de hialuronidasas se han descrito en detalle en las siguientes publicaciones: Duran-Reynolds F., "A spreading factor in certain snake venoms and its relation to their mode of action", CR Soc Biol Paris, 1938; 69-81; Chain E., "A mucolytic enzyme in testes extracts", Nature 1939; 977-978; Weissmann B., "The transglycosylative action of testicular hyaluronidase", J. Biol. Chem., 1955; 216: 783-94; Tammi, R., Saamanen, A. M., Maibach, H. I., Tammi M., "Degradation of newly synthesized high molecular mass hyaluronan in the epidermal and dermal compartments of human skin in organ culture", J. Invest. Dermatol. 1991; 97:126-130; Laurent, U. B. G., Dahl, L. B., Reed, R. K., "Catabolism of hyaluronan in rabbit skin takes place locally, in lymph nodes and liver", Exp. Physiol. 1991; 76: 695-703; Laurent, T. C. y Fraser, J. R. E., "Degradation of Bioactive Substances: Physiology and Pathophysiology", Henriksen, J. H. (Ed) CRC Press, Boca Raton, Fla.; 1991. pp. 249-265; Harris, E. N., et al., "Endocytic function, glycosaminoglycan specificity, and antibody sensitivity of the recombinant human 190-kDa hyaluronan receptor for endocytosis (HARE)", J. Biol. Chem. 2004; 279:36201-36209; Frost, G. I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4: 427-440. Los productos de hialuronidasa aprobados en países de UE incluyen Hylase® "Dessau" e Hyalase®. Los productos de hialuronidasa de origen animal aprobados en Estados Unidos incluyen Vitrase™, Hydase™ y Amphadase™.
Las formulaciones de anticuerpos liofilizadas estables que comprenden un lioprotector, un tampón y un tensioactivo se han descrito por Andya et al. (documento WO 97/04801 y patentes de EE. UU. n.os 6.267.958, 6.685.940, 6.821.151, 7.060.268). El documento WO 2006/044908 proporciona formulaciones de anticuerpos, incluyendo anticuerpos monoclonales formulados en tampón acetato de histidina, pH 5,5 a 6,5, preferentemente 5,8 a 6,2. Las formulaciones de anticuerpos anti-HER2 se divulgan en las patentes de EE. UU. n.os 8.372.396; 9.017.671. Las formulaciones de anticuerpos anti-HER2 subcutáneas y sus usos se describen en la patente de EE. UU. n.° 9.345.661. La administración de dosis fija intravenosa de pertuzumab se divulga en las patentes de EE. UU. n.os 7.449.184 y 8.404.234.
Sumario de la invención
La invención es como se define en las reivindicaciones. En un modo de realización específico de la invención, se proporciona una composición farmacéutica líquida que comprende 600 mg de pertuzumab a una concentración de 60 mg/ml, 600 mg de trastuzumab a una concentración de 60 mg/ml, 2.000 U/ml de rHuPH20, His-HCl 20 mM pH 5,5, trehalosa 105 mM, sacarosa 100 mM, polisorbato 20 al 0,04 %, metionina 10 mM y agua estéril para inyectables hasta un volumen total de 10 ml, que, por ejemplo, puede estar contenida en un vial de 15 ml. En otro modo de realización específico de la invención, la composición farmacéutica líquida comprende 1.200 mg de pertuzumab a una concentración de 80 mg/ml, 600 mg de trastuzumab a una concentración de 40 mg/ml, 2.000 U/ml de rHuPH20, His-HCl 20 mM pH 5,5, trehalosa 70 mM, sacarosa 133 mM, polisorbato 20 al 0,04 %, metionina 10 mM y agua estéril para inyectables hasta un volumen total de 15 ml, que puede estar contenida en un vial de 20 ml.
En otro modo de realización, la invención se refiere a un artículo de fabricación que comprende una composición farmacéutica líquida de la invención.
En un aspecto, la divulgación se refiere a un artículo de fabricación que comprende un vial de dosis única que contiene una dosis fija única de un anticuerpo frente a HER2 que comprende las secuencias de aminoácidos de la cadena ligera variable y la cadena pesada variable de SEQ ID NO. 7 y 8, respectivamente, en el que la dosis fija es de aproximadamente 600 mg o aproximadamente 1200 mg. Preferentemente, en dicho aspecto de la divulgación, el anticuerpo frente a HER2 es pertuzumab.
En un aspecto de la divulgación, el artículo de fabricación comprende dos viales de dosis única, en el que un primer vial contiene una dosis fija única de aproximadamente 1200 mg de pertuzumab y un segundo vial contiene una dosis fija única de aproximadamente 600 mg de pertuzumab.
En un segundo aspecto de la divulgación, el artículo de fabricación comprende dos viales de dosis única, en el que el primer vial contiene una dosis fija única de aproximadamente 600 mg de pertuzumab y el segundo vial contiene una dosis fija única de aproximadamente 600 mg de trastuzumab.
En un tercer aspecto de la divulgación, el artículo de fabricación comprende dos viales de dosis única, en el que el primer vial contiene una dosis fija única de aproximadamente 1200 mg de pertuzumab y un segundo vial que comprende una dosis fija única de 600 mg de trastuzumab.
En todos los aspectos de la divulgación, al menos uno de los viales de dosis única puede contener la(s) dosis fija(s) en una formulación líquida para administración subcutánea.
En todos los aspectos de la divulgación, la formulación líquida para administración subcutánea comprende además una enzima hialuronidasa, tal como hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20). rHuPH20 puede estar presente en una cantidad suficiente para dar como resultado un incremento en la dispersión del pertuzumab o trastuzumab contenido en la misma formulación líquida durante la administración subcutánea. rHuPH20 puede estar presente en la formulación líquida que contiene trastuzumab, por ejemplo, a una concentración de entre aproximadamente 150 U/ml y 16.000 U/ml, o a una concentración de entre aproximadamente 600 U/ml y aproximadamente 16.000 U/ml, o a una concentración de entre aproximadamente 1.000 U/ml y aproximadamente 2.000 U/ml, por ejemplo, a una concentración de aproximadamente 2.000 U/ml o una concentración de al menos aproximadamente 600 U/ml.
rHuPH20 puede estar presente en la formulación líquida que contiene pertuzumab a una concentración de entre aproximadamente 600 U/ml y aproximadamente 2.000 U/ml, tal como a una concentración de aproximadamente 600 U/ml, o a una concentración de aproximadamente 667 U/ml, o a una concentración de aproximadamente 1.000 U/ml, o a una concentración de aproximadamente 2.000 U/ml.
En otro aspecto de la divulgación, el vial de dosis única presente en el artículo de fabricación comprende además una dosis fija única de trastuzumab.
En un aspecto de la divulgación, la dosis fija única de pertuzumab y la dosis fija única de trastuzumab está contenida en una formulación líquida única para administración subcutánea, donde la formulación líquida puede contener, por ejemplo, una dosis fija única de aproximadamente 600 mg de pertuzumab y una dosis fija única de aproximadamente 600 mg de trastuzumab, o una dosis fija única de aproximadamente 1200 mg de pertuzumab y una dosis fija única de aproximadamente 600 mg de trastuzumab.
La formulación líquida que comprende la dosis fija de pertuzumab y la dosis fija de trastuzumab puede comprender además una enzima hialuronidasa, tal como hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20), que puede estar presente en dicha formulación líquida en una cantidad suficiente para dar como resultado un incremento en la dispersión del pertuzumab y trastuzumab contenidos en la misma formulación líquida durante la administración subcutánea, tal como a una concentración de al menos aproximadamente 600 U/ml, o a una concentración de entre aproximadamente 600 U/ml y aproximadamente 2.000 U/ml, por ejemplo, a una concentración de aproximadamente 1.000 U/ml.
En algunos modos de realización, los artículos de fabricación en el presente documento comprenden además un prospecto del envase que indica al usuario que administre la(s) dosis fija(s) por vía subcutánea a un paciente con cáncer positivo para HER2, como se enumera en las reivindicaciones.
En un modo de realización, el prospecto del envase indica al usuario que administre las dosis fijas de pertuzumab y trastuzumab por vía subcutánea a un paciente con cáncer positivo para HER2, como se enumera en las reivindicaciones.
En otro aspecto de la divulgación, el prospecto del envase indica al usuario que coadministre la dosis fija de pertuzumab y la dosis fija de trastuzumab por vía subcutánea como dos inyecciones subcutáneas separadas.
En otro aspecto de la divulgación, el prospecto del envase indica al usuario que administre la dosis fija de pertuzumab mezclada conjuntamente con la dosis fija de trastuzumab, como una inyección subcutánea única.
El cáncer puede ser, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer peritoneal, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer biliar o cáncer de vejiga, tal como cáncer de mama precoz (CMP) o cáncer de mama metastásico (CMM).
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un artículo de fabricación que comprende un vial de 10 ml o 20 ml que contiene una dosis fija única de un anticuerpo frente a HER2 que comprende las secuencias de aminoácidos ligera variable y pesada variable en SEQ ID NO. 7 y 8, respectivamente, en el que la dosis fija es de aproximadamente 600 mg o aproximadamente 1200 mg del anticuerpo frente a HER2, y un prospecto del envase que indica al usuario que administre la dosis fija por vía subcutánea a un paciente con cáncer positivo para HER2.
De acuerdo con la invención, el anticuerpo frente a HER2 o uno de los anticuerpos frente a HER2 es pertuzumab. En otro aspecto de la divulgación, la dosis fija de pertuzumab está contenida en una formulación líquida para administración subcutánea, en la que la formulación líquida puede comprender, por ejemplo, el pertuzumab a una concentración de aproximadamente 100-150 mg/ml, por ejemplo, a una concentración de aproximadamente 120 mg/ml.
En diversos aspectos de la divulgación, la formulación líquida presente en el artículo de fabricación comprende además hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) en cantidad suficiente para dar como resultado un incremento en la dispersión del pertuzumab durante la administración subcutánea, tal como a una concentración de aproximadamente 2.000 U/ml, o a una concentración de aproximadamente 1.000 U/ml.
El artículo de fabricación puede comprender además uno o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en agentes tamponadores, estabilizantes y tensioactivos.
En un aspecto, el agente tamponador es adecuado para ajustar el pH a aproximadamente de 5,0 a 6,0, tal como pH 5,5 a 5,7, por ejemplo, 5,5. Un tampón ejemplar es un tampón de histidina, tal como acetato de L-histidina.
El estabilizante puede comprender sacarosa y opcionalmente metionina y/o trehalosa. Un tensioactivo preferente es polisorbato 20.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a una formulación acuosa para administración subcutánea que comprende pertuzumab a una concentración de aproximadamente 120 mg/ml, rHuPH20 a una concentración de aproximadamente 1000-2000 U/ml, un tampón de L-histidina para ajustar el pH a aproximadamente 5,5-5,7, sacarosa, metionina y polisorbato 20.
En un aspecto, la rHuPH20 está presente a una concentración de aproximadamente 1000 U/ml. En otro aspecto, la rHuPH20 está presente a una concentración de aproximadamente 2000 U/ml. En otro aspecto, el pH de la solución acuosa es un pH de 5,7.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica subcutánea líquida que comprende una dosis fija de pertuzumab y una dosis fija de trastuzumab coformulada en una solución acuosa que comprende además rHuPH20, un agente tamponador adecuado para ajustar el pH a aproximadamente de 5,0 a 6,0, un estabilizante y un tensioactivo, como se enumera en las reivindicaciones.
En un aspecto, el agente tamponador es un tampón de histidina. En otro aspecto, el agente tamponador es acetato de L-histidina. Aún en otro aspecto, el pH es 5,5-5,7, por ejemplo, 5,5. En otros aspectos, la composición farmacéutica líquida comprende sacarosa como estabilizante y puede comprender además metionina y/o trehalosa como estabilizante.
En un aspecto específico, la composición farmacéutica líquida comprende 600 mg de pertuzumab a una concentración de 60 mg/ml, 600 mg de trastuzumab a una concentración de 60 mg/ml, 1.000 U/ml de rHuPH20, His-HCl 20 mM pH 5,5, trehalosa 105 mM, sacarosa 100 mM, polisorbato 20 al 0,04 %, metionina 10 mM y agua estéril para inyectables hasta un volumen total de 10 ml, que, por ejemplo, puede estar contenida en un vial de 15 ml.
En otro aspecto específico, la composición farmacéutica líquida comprende 1.200 mg de pertuzumab a una concentración de 80 mg/ml, 600 mg de trastuzumab a una concentración de 40 mg/ml, 1.000 U/ml de rHuPH20, His-HCl 20 mM pH 5,5, trehalosa 70 mM, sacarosa 133 mM, polisorbato 20 al 0,04 %, metionina 10 mM y agua estéril para inyectables hasta un volumen total de 15 ml, que puede estar contenida en un vial de 20 ml.
Los artículos de fabricación anteriores pueden comprender además un prospecto del envase con instrucciones para administrar por vía subcutánea la composición farmacéutica líquida contenida en el mismo a un sujeto humano con cáncer positivo para HER2, tal como, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer peritoneal, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer biliar y cáncer de vejiga, por ejemplo cáncer de mama precoz (CMP) o cáncer de mama metastásico (CMM).
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un procedimiento para tratar el cáncer que comprende administrar por vía subcutánea a un sujeto humano con un cáncer positivo para HER2 una o más dosis fijas de un anticuerpo frente a HER2 que comprende las secuencias de aminoácidos ligera variable y pesada variable en SEQ ID. NO. 7 y 8, respectivamente, en una cantidad eficaz para tratar el cáncer, en el que la dosis fija es de aproximadamente 600 mg y/o aproximadamente 1200 mg.
El anticuerpo frente a HER2 preferentemente es pertuzumab.
En un modo de realización, la invención se refiere a pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2, que comprende administrar el pertuzumab por vía subcutánea a un sujeto humano a una dosis de carga fija de 1200 mg seguido de al menos una dosis de mantenimiento de 600 mg.
En un segundo modo de realización, la administración de la dosis de carga va seguida de la administración de múltiples dosis de mantenimiento.
En un tercer modo de realización, la primera dosis de mantenimiento de pertuzumab se administra al sujeto humano aproximadamente dos semanas o aproximadamente tres semanas después de la administración de la dosis de carga de pertuzumab.
En otros modos de realización, las dosis fijas de pertuzumab se administran al sujeto humano aproximadamente cada 2 semanas o aproximadamente cada 3 semanas.
El cáncer puede ser cáncer positivo para HER2, tal como cáncer de mama, cáncer peritoneal, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer biliar y cáncer de vejiga, por ejemplo, cáncer de mama precoz (CMP) o cáncer de mama metastásico (CMM).
Opcionalmente, el procedimiento puede comprender además administrar un segundo agente terapéutico al paciente, tal como un anticuerpo frente a HER2 diferente, por ejemplo, trastuzumab, o un agente quimioterápico. En un modo de realización, la dosis fija de pertuzumab se administra por vía subcutánea en combinación con trastuzumab administrado por vía subcutánea.
En otro modo de realización, la dosis fija de pertuzumab y el trastuzumab se coadministran por vía subcutánea como dos inyecciones subcutáneas separadas.
Aún en otro modo de realización, la dosis fija de pertuzumab se mezcla conjuntamente con la dosis fija de trastuzumab y se administra como una única inyección subcutánea.
En otro modo de realización, la dosis fija de pertuzumab y la dosis fija de trastuzumab se administran como una única coformulación para la administración subcutánea, tal como cualquiera de las coformulaciones descritas anteriormente en el presente documento y en toda la divulgación.
El agente quimioterápico, si se administra, puede ser, por ejemplo, un taxano y/o una antraciclina, tal como paclitaxel, docetaxel, daunorubicina, doxorubicina y/o epirubicina.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 proporciona un esquema de la estructura proteica de HER2 y secuencias de aminoácidos para los dominios I-IV (SEQ ID NO. 1-4, respectivamente) del dominio extracelular de la misma.
Las FIGS. 2A y 2B representan alineaciones de las secuencias de aminoácidos de los dominios variable ligero (Vl) (FIG. 2A) y variable pesado (Vh) (FIG. 2B) del anticuerpo monoclonal murino 2C4 (SEQ ID NO. 5 y 6, respectivamente); dominios Vl y Vh de 574/pertuzumab variante (SEQ ID NO. 7 y 8, respectivamente) y regiones estructurales consenso Vl y Vh humanas (hum k1, subgrupo I kappa ligero; humlII, subgrupo III pesado) (SEQ ID NO. 9 y 10, respectivamente). Los asteriscos identifican diferencias entre dominios variables de pertuzumab y el anticuerpo monoclonal murino 2C4 o entre dominios variables de pertuzumab y la región estructural humana. Las regiones determinantes de la complementariedad (CDR) están entre paréntesis.
Las FIG. 3A y 3B muestran las secuencias de aminoácidos de la cadena ligera (fig. 3A; SEQ ID NO. 11) y la cadena pesada (fig. 3B; SEQ ID NO. 12) de pertuzumab. Las CDR se muestran en negrita. La masa molecular calculada de la cadena ligera y cadena pesada son 23.526,22 Da y 49.216,56 Da (cisteínas en forma reducida). El resto glucídico se une a Asn 299 de la cadena pesada.
Las FIG. 4A y 4B muestran las secuencias de aminoácidos de la cadena ligera (fig. 4A; SEQ ID NO. 13) y la cadena pesada (fig. 4B; SEQ ID NO. 14) de trastuzumab, respectivamente. Los límites de los dominios variable ligero y variable pesado se indican por flechas.
Las FIG. 5A y 5B representan una secuencia de la cadena ligera de pertuzumab variante (fig. 5A; SEQ ID NO. 15) y una secuencia de la cadena pesada de pertuzumab variante (fig. 5B; SEQ ID NO. 16), respectivamente.
La FIG. 6 muestra el esquema de estudio del estudio de búsqueda de dosis para la administración subcutánea de pertuzumab solo y en combinación con trastuzumab.
FIG. 7 diagrama de decisión.
FIG. 8 visión general del estudio.
La FIG. 9 muestra concentraciones de dosis normalizadas (pg/ml) de pertuzumab administrado por vía subcutánea, con y sin trastuzumab, en función del tiempo (días).
La FIG. 10 muestra concentraciones de dosis normalizadas (pg/ml) de pertuzumab en función del tiempo (días) con diferentes concentraciones de rHuPH20.
La FIG. 11 muestra las estimaciones de parámetros usando el pertuzumab y los modelos i.v. de FC poblacional (FCpob) históricos en comparación.
FIG. 12 datos demográficos y distribución por edades.
FIG. 13 visión general de acontecimientos adversos, parte 1.
FIG. 14 visión general de acontecimientos adversos, parte 1, n.° de sujetos.
FIG. 15 acontecimientos adversos más comunes (todos los grados) - incidencia > 5 % global en el estudio, n.° de sujetos
FIG. 16 toxicidad relacionada con EGFR
FIG. 17 reacciones relacionadas con inyección y reacciones en el sitio de inyección
FIG. 18 evaluaciones FEVI - ECO
FIG. 19 composiciones de las sustancias farmacéuticas subcutáneas (SF s.c.) pertuzumab, trastuzumab y rHuPH20 usadas en la preparación de las coformulaciones de dosis fija de pertuzumab-trastuzumab.
La FIG. 20 muestra la cantidad (%) de especies de alto peso molecular (HMWS) en diversas formulaciones de pertuzumab y trastuzumab subcutáneas, y coformulaciones de pertuzumab/trastuzumab a 5 °C y 25 °C, respectivamente.
FIG. 21 perfil de concentración de pertuzumab sérica media-tiempo por cohorte
FIG. 22 perfil de concentración de pertuzumab sérica de dosis normalizada media geométrica-tiempo, con y sin Herceptin concomitante
FIG. 23 perfil de concentración de pertuzumab sérica media geométrica-tiempo con 667 U/ml o 2.000 U/ml de rHuPH20 (VMS)
FIG. 24 perfil de concentración de trastuzumab sérica media geométrica-tiempo con 667 U/ml o 2.000 U/ml de rHuPH20 (VMS).
FIG. 25 perfil de concentración de pertuzumab sérica media geométrica-tiempo después de dosis de 600 mg s.c. de Perjeta y 420 mg i.v. de Perjeta.
FIG. 26 perfil de concentración de pertuzumab sérica media geométrica-tiempo en VMS o pacientes con CMP. FIG. 27 perfil de concentración de pertuzumab sérica de dosis normalizada media geométrica-tiempo, con 667 U/ml, 1.000 U/ml o 2.000 U/ml de rHuPH20.
FIG. 28 perfil de concentración de trastuzumab sérica media geométrica-tiempo con 667 U/ml, 1.000 U/ml o 2.000 U/ml de rHuPH20.
FIG. 29 prueba de raspado y rociado de estabilidad de la sustancia farmacéutica pertuzumab: datos de SEC FIG. 30 diferencias de formulación ADF - turbidez
FIG. 31 diferencias de formulación ADF - SEC/HMWS
Descripción detallada de los modos de realización preferentes
La invención es como se define en las reivindicaciones.
I. Definiciones
El término "formulación farmacéutica" se refiere a una preparación que está en una forma tal que permite que la actividad biológica del ingrediente activo sea eficaz, y que no contiene componentes adicionales que sean inaceptablemente tóxicos para un sujeto al que se administraría la formulación. Dichas formulaciones son estériles.
Una formulación "estéril" es aséptica o está libre de cualquier microorganismo vivo y de sus esporas.
Una formulación "estable" es una en la que la proteína en la misma retiene esencialmente su estabilidad física y/o estabilidad química y/o actividad biológica tras el almacenamiento. Preferentemente, la formulación retiene esencialmente su estabilidad física y química, así como su actividad biológica tras el almacenamiento. El período de almacenamiento se selecciona en general en base a la vida útil prevista de la formulación. Diversas técnicas analíticas para medir la estabilidad de proteínas están disponibles en la técnica y se revisan en Peptide and Protein. Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) y Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993), por ejemplo. La estabilidad se puede medir a una temperatura seleccionada durante un período de tiempo seleccionado. Preferentemente, la formulación es estable a aproximadamente 40 °C durante al menos aproximadamente 2-4 semanas, y/o estable a aproximadamente 5,0 y/o 15 °C durante al menos 3 meses, y/o estable a aproximadamente -20 °C durante al menos 3 meses o al menos 1 año. Además, la formulación es preferentemente estable después de la congelación (hasta, por ejemplo, -70 °C) y descongelación de la formulación, por ejemplo después de 1, 2 o 3 ciclos de congelación y descongelación. La estabilidad se puede evaluar cualitativa y/o cuantitativamente en una variedad de formas diferentes, incluyendo la evaluación de la formación de agregados (por ejemplo, usando cromatografía de exclusión por tamaño, midiendo la turbidez y/o por inspección visual); por evaluación de heterogeneidad de carga usando cromatografía de intercambio catiónico o electroforesis de zona capilar; análisis de secuencia aminoterminal o carboxiterminal; análisis espectrométrico de masas; análisis SDS-PAGE para comparar el anticuerpo reducido y el intacto; análisis por cartografía peptídica (por ejemplo, tripsínico o LYS-C); evaluación de actividad biológica o función de unión a antígeno del anticuerpo; etc. La inestabilidad puede implicar uno cualquiera o más de: agregación, desamidación (por ejemplo, desamidación de Asn), oxidación (por ejemplo, oxidación de Met), isomerización (por ejemplo, isomerización de Asp), recorte/hidrólisis/fragmentación (por ejemplo, fragmentación de región bisagra), formación de succinimida, cisteína(s) desemparejada(s), extensión N terminal, procesamiento C terminal, diferencias de glucosilación, etc.
Un anticuerpo que es "susceptible de desamidación" es uno que comprende uno o más residuos que se ha descubierto que son propensos a desamidar.
Un anticuerpo que es "susceptible de agregación" es uno que se ha descubierto que se agrega con otra(s) molécula(s) de anticuerpo, en especial tras su congelación y/o agitación.
Un anticuerpo que es "susceptible de fragmentación" es uno que se ha descubierto que se escinde en dos o más fragmentos, por ejemplo en una región bisagra del mismo.
Por "reducir la desamidación, agregación o fragmentación" se pretende prevenir o disminuir la cantidad de desamidación, agregación o fragmentación en relación con el anticuerpo monoclonal formulado a un pH diferente o en un tampón diferente.
En el presente documento, "actividad biológica" de un anticuerpo monoclonal se refiere a la capacidad del anticuerpo para unirse al antígeno y dar como resultado una respuesta biológica medible que se puede medir in vitro o in vivo. En el caso de pertuzumab, en un modo de realización, la actividad biológica se refiere a la capacidad del anticuerpo formulado para inhibir la proliferación de la línea celular de cáncer de mama humano MDA-MB-175-VII.
Por "isotónico" se quiere decir que la formulación de interés tiene esencialmente la misma presión osmótica que la sangre humana. Las formulaciones isotónicas tendrán en general una presión osmótica de aproximadamente 250 a 350 mOsm. La isotonicidad se puede medir usando un osmómetro de tipo presión de vapor o congelación de hielo, por ejemplo.
Como se usa en el presente documento, "tampón" se refiere a una solución tamponada que resiste los cambios en el pH por la acción de sus componentes conjugados ácido-base. El tampón de la presente invención preferentemente tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0, preferentemente de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,5, por ejemplo de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 6,2, tal como, por ejemplo, 5,5 o 5,7. Los ejemplos de tampones que controlarán el pH en este intervalo incluyen acetato, succinato, succinato, gluconato, histidina, citrato, glicilglicina y otros tampones de ácido orgánico. El tampón preferente en el presente documento es un tampón de histidina.
Un "tampón de histidina" es un tampón que comprende iones de histidina. Los ejemplos de tampones de histidina incluyen cloruro de histidina, acetato de histidina, fosfato de histidina, sulfato de histidina. Se descubrió que el tampón de histidina preferente identificado en los ejemplos en el presente documento era acetato de histidina. En el modo de realización preferente, se prepara el tampón acetato de histidina valorando L-histidina (base libre, sólida) con ácido acético (líquido). Preferentemente, el tampón de histidina o tampón de acetato de histidina está a pH 5,5 a 6,5, o a pH 5,7 a 6,2, por ejemplo, pH 5,7.
Un "sacárido" en el presente documento comprende la composición general (CH2O)n y derivados de la misma, incluyendo monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, polisacáridos, alditoles, glúcidos reductores, glúcidos no reductores, etc. Los ejemplos de sacáridos en el presente documento incluyen glucosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, fructosa, maltosa, dextrano, glicerina, dextrano, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol, manitol, melibiosa, melecitosa, rafinosa, manotriosa, estaquiosa, maltosa, lactulosa, maltulosa, glucitol, maltitol, lactitol, isomaltulosa, etc. El sacárido preferente en el presente documento es un disacárido no reductor, tal como trehalosa o sacarosa.
En el presente documento, un "tensioactivo" se refiere a un agente tensioactivo, preferentemente un tensioactivo no iónico. Los ejemplos de tensioactivos en el presente documento incluyen polisorbato (por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80); poloxámero (por ejemplo, poloxámero 188); Triton; dodecilsulfato de sodio (SDS); laurilsulfato de sodio; octilglucósido de sodio; lauril-, miristil-, linoleil- o estearil-sulfobetaína; lauril-, miristil-, linoleil- o estearilsarcosina; linoleil-, miristil- o cetil-betaína; lauroamidopropil-, cocamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil- o isoestearamidopropil-betaína (por ejemplo, lauroamidopropilo); miristamidopropil-, palmidopropil- o isoestearamidopropil-dimetilamina; metilcocoil-taurato de sodio o metiloleiltaurato de disodio; y la serie MONAQUAT™ (Mona Industries, Inc., Paterson, NJ, EE. UU.); polietilenglicol, polipropilglicol y copolímeros de etilen- y propilenglicol (por ejemplo, Pluronics, PF68, etc.); etc. El tensioactivo preferente en el presente documento es polisorbato 20.
Un "receptor HER" es una proteína tirosina cinasa receptora que pertenece a la familia de receptores HER e incluye los receptores EGFR, HER2, HER3 y HER4. El receptor HER comprenderá en general un dominio extracelular, que se puede unir a un ligando de HER y/o dimerizar con otra molécula receptora HER; un dominio transmembranario lipófilo; un dominio de tirosina cinasa intracelular conservado; y un dominio de señalización carboxiterminal que alberga varios residuos tirosina que se pueden fosforilar. El receptor HER puede ser un receptor HER de "secuencia natural" o una "variante de secuencia de aminoácidos" del mismo. Preferentemente, el receptor HER es el receptor HER humano de secuencia natural.
Las expresiones "ErbB2" y "HER2" se usan de manera intercambiable en el presente documento y se refieren a la proteína HER2 humana descrita, por ejemplo, en Semba et al., PNAS (USA) 82:6497-6501 (1985) y Yamamoto et al. Nature 319:230-234 (1986) (número de acceso de Genebank X03363). El término "erbB2" se refiere al gen que codifica ErbB2 humano y "neu" se refiere al gen que codifica p185neu de rata. E1HER2 preferente es HER2 humano de secuencia natural.
En el presente documento, "dominio extracelular de HER2" o "ECD de HER2" se refiere a un dominio de HER2 que está fuera de una célula, anclado a una membrana celular, o bien en circulación, incluyendo fragmentos del mismo. La secuencia de aminoácidos de HER2 se muestra en la FIG. 1. En un modo de realización, el dominio extracelular de HER2 puede comprender cuatro dominios: "dominio I" (residuos aminoacídicos de aproximadamente 1-195; SEQ ID NO:1), "dominio II" (residuos aminoacídicos de aproximadamente 196-319; SEQ iD NO:2), "dominio III" (residuos aminoacídicos de aproximadamente 320-488: SEQ ID NO:3) y "dominio IV" (residuos aminoacídicos de aproximadamente 489-630; SEQ ID NO: 4) (numeración de residuos sin péptido señalizador). Véanse Garrett et al. Mol. Cell. 11: 495-505 (2003), Cho et al. Nature 421: 756-760 (2003), Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004), y Plowman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 90:1746-1750 (1993), así como la FIG.1 en el presente documento.
"HER3" o "ErbB3" en el presente documento se refieren al receptor como se divulga, por ejemplo, en las patentes de EE. UU. n.os 5.183.884 y 5.480.968, así como en Kraus et al. PNAS (USA) 86:9193-9197 (1989).
Un cáncer con "HER3 bajo" es uno que expresa HER3 a un nivel menor que la mediana del nivel para la expresión de HER3 en el tipo de cáncer. En un modo de realización, el cáncer con HER3 bajo es cáncer epitelial, de ovario, peritoneal o de trompas de Falopio. Se puede evaluar el nivel de ADN, proteína y/o ARNm de HER3 en el cáncer para determinar si el cáncer es un cáncer con HER3 bajo. Véase, por ejemplo, la patente de EE. UU. n.° 7.981.418 para obtener información adicional sobre el cáncer con HER3 bajo. Opcionalmente, se realiza un ensayo de expresión de ARNm de HER3 para determinar que el cáncer es un cáncer con HER3 bajo. En un modo de realización, se evalúa el nivel de ARNm de HER3 en el cáncer, por ejemplo usando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tal como PCR de reacción inversa cuantitativa (qRT-PCR). Opcionalmente, el cáncer expresa HER3 en una proporción de concentración igual o menor que aproximadamente 2,81 como se evalúa por qRT-PCR, por ejemplo, usando un instrumento COBAS z480®.
Un "dímero de HER" en el presente documento es un dímero asociado no covalentemente que comprende al menos dos receptores HER. Dichos complejos se pueden formar cuando una célula que expresa dos o más receptores HER se expone a un ligando de HER y se puede aislar por inmunoprecipitación y analizar por SDS-PAGE como se describe en Sliwkowski et al., J. Biol. Chem., 269(20): 14661-14665 (1994), por ejemplo. Otras proteínas, tales como una subunidad del receptor de citocinas (por ejemplo, gp130) se pueden asociar con el dímero. Preferentemente, el dímero de HER comprende HER2.
Un "heterodímero de HER" en el presente documento es un heterodímero asociado no covalentemente que comprende al menos dos receptores HER diferentes, tales como heterodímeros EGFR-HER2, HER2-HER3 o HER2-HER4.
Un "anticuerpo frente a HER" es un anticuerpo que se une a un receptor HER. Opcionalmente, el anticuerpo frente a HER también interfiere con la activación o función de HER. Preferentemente, el anticuerpo frente a HER se une al receptor HER2. Los anticuerpos frente a HER2 de interés en el presente documento son pertuzumab y trastuzumab.
La "activación de HER" se refiere a la activación, o fosforilación, de uno cualquiera o más receptores HER. En general, la activación de HER da como resultado la transducción de señales (por ejemplo, la provocada por un dominio cinasa intracelular de un receptor HER que fosforila los residuos tirosina en el receptor HER o un polipéptido sustrato). La activación de HER puede estar mediada por la unión del ligando de HER a un dímero de HER que comprende el receptor HER de interés. La unión del ligando de HER a un dímero de HER puede activar un dominio cinasa de uno o más de los receptores HER en el dímero y da como resultado de este modo la fosforilación de residuos tirosina en uno o más de los receptores HER y/o la fosforilación de residuos tirosina en polipéptido(s) sustrato adicional(es), tales como cinasas intracelulares Akt o MAPK.
La "fosforilación" se refiere a la adición de uno o más grupos fosfato a una proteína, tal como un receptor HER o un sustrato del mismo.
Un anticuerpo que "inhibe la dimerización de HER" es un anticuerpo que inhibe, o interfiere con, la formación de un dímero de HER. Preferentemente, un anticuerpo de este tipo se une a HER2 en el sitio de unión heterodimérico del mismo. El anticuerpo inhibidor de dimerización más preferente en el presente documento es pertuzumab o MAb 2C4. Otros ejemplos de anticuerpos que inhiben la dimerización de HER incluyen anticuerpos que se unen a EGFR e inhiben la dimerización del mismo con uno o más otros receptores HER (por ejemplo, anticuerpo monoclonal frente a EGFR 806, MAb 806, que se une a EGFR activado o "libre"; véase Johns et al., J. Biol. Chem.
279(29):30375-30384 (2004)); anticuerpos que se unen a HER3 e inhiben la dimerización del mismo con uno o más receptores HER; y anticuerpos que se unen a HER4 e inhiben la dimerización del mismo con uno o más de otros receptores HER.
Un "inhibidor de dimerización de HER2" es un agente que inhibe la formación de un dímero o heterodímero que comprende HER2.
Un "sitio de unión heterodimérico" en HER2, se refiere a una región en el dominio extracelular de HER2 que está en contacto, o se interconecta, con una región en el dominio extracelular de EGFR, HER3 o HER4 tras la formación de un dímero con el mismo. La región se encuentra en el dominio II de HER2 (SEQ ID NO: 15). Franklin et al. Cáncer Cell 5:317-328 (2004).
Un anticuerpo frente a HER2 que se "une a un sitio de unión heterodimérico" de HER2, se une a residuos del dominio II (SEQ ID NO: 2) y opcionalmente también se une a residuos en otro de los dominios del dominio extracelular de HER2, tales como los dominios I y III, SEQ ID NO: 1 y 3), y puede impedir estéricamente, al menos en cierta medida, la formación de un heterodímero HER2-EGFR, HER2-HER3 o HER2-HER4. Franklin et al. Cáncer Cell 5:317-328 (2004) caracterizan la estructura cristalina de HER2-pertuzumab, depositada en el banco de datos proteicos de RCSB (código ID IS78), que ilustra un anticuerpo ejemplar que se une al sitio de unión heterodimérico de HER2.
Un anticuerpo que se "une al dominio II" de HER2 se une a residuos del dominio II (SEQ ID NO: 2) y opcionalmente a residuos en otro(s) dominio(s) de HER2, tales como los dominios I y III (SEQ ID NO: 1 y 3, respectivamente). Preferentemente, el anticuerpo que se une al dominio II se une al punto de unión entre los dominios I, II y III de HER2.
Para los propósitos en el presente documento, "pertuzumab" y "rhuMAb 2C4", que se usan de manera intercambiable, se refieren a un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoácidos ligera variable y pesada variable de SEQ ID NO: 7 y 8, respectivamente. Cuando pertuzumab es un anticuerpo intacto, comprende preferentemente un anticuerpo IgG1; en un modo de realización comprende la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera en SEQ ID NO: 11 o 15 y la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada en SEQ ID NO: 12 o 16. El anticuerpo se produce opcionalmente por células de ovario de hámster chino (CHO) recombinantes. Los términos "pertuzumab" y "rhuMAb 2C4" en el presente documento cubren versiones biosimilares del fármaco con la denominación oficial estadounidense (USAN) o la denominación común internacional (DCI): pertuzumab.
Para los propósitos en el presente documento, "trastuzumab" y "rhuMAb4D5", que se usan de manera intercambiable, se refieren a un anticuerpo que comprende las secuencias de aminoácidos ligera variable y pesada variable dentro de SEQ ID NO: 13 y 14, respectivamente. Cuando trastuzumab es un anticuerpo intacto, comprende preferentemente un anticuerpo IgG1; en un modo de realización comprende la secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de SEQ ID NO: 13 y la secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de SEQ ID NO: 14. El anticuerpo se produce opcionalmente por células de ovario de hámster chino (CHO). Los términos "trastuzumab" y "rhuMAb4D5" en el presente documento cubren versiones biosimilares del fármaco con la denominación oficial estadounidense (USAN) o la denominación común internacional (DCI): trastuzumab.
El término "anticuerpo" en el presente documento se usa en el sentido más amplio y cubre específicamente anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos) y fragmentos de anticuerpo, siempre que presenten la actividad biológica deseada.
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, de roedor) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de inmunoglobulina no humana. En su mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que los residuos de una región hipervariable del receptor se reemplazan por residuos de una región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante), tal como ratón, rata, conejo o primate no humano, que tiene la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la región estructural (FR) de la inmunoglobulina humana se reemplazan por residuos no humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor ni en el anticuerpo donante. Estas modificaciones se realizan para refinar además el comportamiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos de al menos uno, y típicamente dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado opcionalmente también comprenderá al menos una porción de una región constante (Fc) de inmunoglobulina, típicamente la de una inmunoglobulina humana. Para más detalles, véanse Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). Los anticuerpos frente a HER2 humanizados incluyen específicamente trastuzumab (HERCEPTIN®) como se describe en la tabla 3 de la patente de EE. UU. 5.821.337 y como se define en el presente documento; y anticuerpos 2C4 humanizados tales como pertuzumab como se describe y define en el presente documento.
Un "anticuerpo intacto" en el presente documento es uno que comprende dos regiones de unión a antígeno y una región Fc. Preferentemente, el anticuerpo intacto tiene una región Fc funcional.
Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden una porción de un anticuerpo intacto, que comprende preferentemente la región de unión a antígeno del mismo. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpo incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moléculas de anticuerpo monocatenario; y anticuerpos multiespecíficos formados de fragmento(s) de anticuerpo.
Los "anticuerpos naturales" son normalmente glucoproteínas heterotetraméricas de aproximadamente 150.000 dalton, compuestas por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera se une a una cadena pesada por un enlace disulfuro covalente, aunque el número de enlaces disulfu ro varía entre las cadenas pesadas de isotipos de inmunoglobulina diferentes. Cada cadena pesada y ligera también tiene puentes disulfuro intracatenarios regularmente espaciados. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (Vh) seguido de una serie de dominios constantes. Cada cadena ligera tiene un dominio variable en un extremo (Vl) y un dominio constante en su otro extremo. El dominio constante de la cadena ligera se alinea con el primer dominio constante de la cadena pesada, y el dominio variable de la cadena ligera se alinea con el dominio variable de la cadena pesada. Se cree que los residuos aminoacídicos particulares forman una interfase entre los dominios variables de la cadena ligera y de la cadena pesada.
El término "región hipervariable" cuando se usa en el presente documento se refiere a los residuos aminoacídicos de un anticuerpo que son responsables de la unión a antígeno. La región hipervariable comprende en general residuos aminoacídicos de una "región determinante de la complementariedad" o "CDR" (por ejemplo, los residuos 24-34 (L1), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) en el dominio variable de la cadena ligera y 31-35 (H1), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) en el dominio variable de la cadena pesada; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) y/o los residuos de un "bucle hipervariable" (por ejemplo, los residuos 26-32 (L1), 50-52 (L2) y 91-96 (L3) en el dominio variable de la cadena ligera y 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) en el dominio variable de la cadena pesada; Chothia y Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Los residuos de la "región estructural" o "FR" son los residuos del dominio variable distintos de los residuos de la región hipervariable como se define en el presente documento.
El término "región Fc" en el presente documento se usa para definir una región C terminal de una cadena pesada de inmunoglobulina, incluyendo regiones Fc de secuencia natural y regiones Fc variantes. Aunque los límites de la región Fc de una cadena pesada de inmunoglobulina pueden variar, la región Fc de la cadena pesada de IgG humana se define normalmente para que se extienda de un residuo aminoacídico en la posición Cys226, o de Pro230, al extremo carboxiterminal de la misma. La lisina C terminal (residuo 447 de acuerdo con el sistema de numeración EU) de la región Fc se puede retirar, por ejemplo, durante la producción o purificación del anticuerpo, o genomanipulando de forma recombinante el ácido nucleico que codifica una cadena pesada del anticuerpo. En consecuencia, una composición de anticuerpos intactos puede comprender poblaciones de anticuerpos con todos los residuos K447 retirados, poblaciones de anticuerpos sin residuos K447 retirados y poblaciones de anticuerpos que tienen una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447.
A menos que se indique de otro modo, en el presente documento la numeración de los residuos en una cadena pesada de inmunoglobulina es la del índice EU como en Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). El "índice EU según Kabat" se refiere a la numeración de residuos del anticuerpo humano IgG1 EU.
Una "región Fc funcional" posee una "función efectora" de una región Fc de secuencia natural. Las "funciones efectoras" ejemplares incluyen unión a C1q; citotoxicidad dependiente del complemento; unión a receptor de Fc; citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC); fagocitosis; regulación por disminución de los receptores de la superficie celular (por ejemplo, receptor de linfocitos B; BCR), etc. Dichas funciones efectoras requieren en general que la región Fc se combine con un dominio de unión (por ejemplo, un dominio variable de anticuerpo) y se pueden evaluar usando diversos ensayos como se divulga en el presente documento, por ejemplo.
Una "región Fc de secuencia natural" comprende una secuencia de aminoácidos idéntica a la secuencia de aminoácidos de una región Fc encontrada en la naturaleza. Las regiones Fc humanas de secuencia natural incluyen una región Fc de IgG1 humana de secuencia natural (alotipos A y distinto de A), región Fc de IgG2 humana de secuencia natural, región Fc de IgG3 humana de secuencia natural y región Fc de IgG4 humana de secuencia natural, así como variantes naturales de las mismas.
Una "región Fc variante" comprende una secuencia de aminoácidos que difiere de la de una región Fc de secuencia natural en virtud de al menos una modificación aminoacídica, preferentemente una o más sustituciones aminoacídicas. Preferentemente, la región Fc variante tiene al menos una sustitución aminoacídica en comparación con una región Fc de secuencia natural o con la región Fc de un polipéptido original, por ejemplo de aproximadamente una a aproximadamente diez sustituciones aminoacídicas y, preferentemente, de aproximadamente una a aproximadamente cinco sustituciones aminoacídicas en una región Fc de secuencia natural o en la región Fc del polipéptido original. La región Fc variante en el presente documento poseerá preferentemente una homología de al menos aproximadamente un 80 % con una región Fc de secuencia natural y/o con una región Fc de un polipéptido original y, lo más preferentemente, una homología de al menos aproximadamente un 90 % con la misma, más preferentemente una homología de al menos aproximadamente un 95 % con la misma.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos intactos se pueden asignar a diferentes "clases". Existen cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de estas se pueden dividir además en subclases (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que se corresponden con las diferentes clases de anticuerpos se llaman a, 6, £, y y M, respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de las diferentes clases de inmunoglobulinas son bien conocidas.
Un "anticuerpo no marcado" es un anticuerpo que no se conjuga con una molécula heteróloga, tal como un resto citotóxico o radiomarcador.
Un anticuerpo con "afinidad madurada" es uno con una o más alteraciones en una o más regiones hipervariables del mismo lo que da como resultado una mejora de la afinidad del anticuerpo por el antígeno, en comparación con un anticuerpo original que no posee dicha(s) alteración/alteraciones. Los anticuerpos con afinidad madurada preferentes tendrán afinidades nanomolares o incluso picomolares por el antígeno diana. Los anticuerpos con afinidad madurada se producen por procedimientos conocidos en la técnica. Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992) describe la maduración de la afinidad por reordenamiento de los dominios de VH y VL. La mutagénesis aleatoria de residuos de CDR y/o de región estructural se describe por: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); y Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
Un anticuerpo "desamidado" es uno en el que uno o más residuos asparagina del mismo se han derivatizado, por ejemplo, a un ácido aspártico, una succinimida o un ácido isoaspártico.
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado.
Un cáncer "avanzado" es uno que se ha diseminado fuera del sitio u órgano de origen, por invasión local ("localmente avanzado") o bien metástasis ("metastásico"). En consecuencia, el término cáncer "avanzado" incluye tanto la enfermedad tanto localmente avanzada como metastásica.
Cáncer "metastásico" se refiere al cáncer que se ha diseminado de una parte del cuerpo (por ejemplo, la mama) a otra parte del cuerpo.
Un cáncer "resistente al tratamiento" es uno que progresa aunque se esté administrando un agente antineoplásico, tal como una quimioterapia o tratamiento biológico, tal como inmunoterapia, al paciente con cáncer. Un ejemplo de un cáncer resistente al tratamiento es uno que es resistente al tratamiento con platino.
Un cáncer "recurrente" es uno que ha vuelto a crecer, en el sitio inicial o bien en un sitio distante, después de una respuesta al tratamiento inicial, tal como cirugía.
Un cáncer "localmente recurrente" es el cáncer que reaparece después del tratamiento en el mismo lugar que un cáncer tratado previamente.
Un cáncer "no resecable" o "irresecable" no se puede extirpar (resecar) por cirugía.
"Cáncer de mama en fase precoz" en el presente documento se refiere a cáncer de mama que no se ha diseminado más allá de la mama o los ganglios linfáticos axilares. Dicho cáncer se trata en general con tratamiento neoadyuvante o adyuvante.
"Tratamiento neoadyuvante" o "administración neoadyuvante" se refiere a tratamiento sistémico administrado antes de la cirugía.
"Tratamiento adyuvante" o "administración adyuvante" se refiere a tratamiento sistémico administrado después de la cirugía.
En el presente documento, un "paciente" o "sujeto" es un paciente humano. El paciente puede ser un "paciente con cáncer", es decir, uno que padece o está en riesgo de padecer uno o más síntomas de cáncer, en particular cáncer de mama.
Una "población de pacientes" se refiere a un grupo de pacientes con cáncer. Se pueden usar dichas poblaciones para demostrar la eficacia y/o seguridad estadísticamente significativa de un fármaco, tal como pertuzumab y/o trastuzumab.
Un paciente "recidivado" es uno que tiene signos o síntomas de cáncer después de la remisión. Opcionalmente, el paciente ha recidivado después del tratamiento adyuvante o neoadyuvante.
Una muestra biológica o de cáncer que "presenta expresión, amplificación o activación de HER" es una que, en una prueba de diagnóstico, expresa (incluyendo sobreexpresa) un receptor HER, tiene el gen HER amplificado y/o demuestra de otro modo activación o fosforilación de un receptor HER.
Una muestra biológica o de cáncer que "presenta activación de HER" es una que, en una prueba de diagnóstico, demuestra activación o fosforilación de un receptor HER. Dicha activación se puede determinar directamente (por ejemplo, midiendo la fosforilación de HER por ELISA) o indirectamente (por ejemplo, por el perfil de expresión génica o detectando heterodímeros de HER, como se describe en el presente documento).
Una célula cancerosa con "sobreexpresión o amplificación del receptor HER" es una que tiene niveles significativamente mayores de una proteína o gen del receptor HER en comparación con una célula no cancerosa del mismo tipo de tejido. Dicha sobreexpresión se puede provocar por amplificación génica o por un incremento en la transcripción o traducción. La sobreexpresión o amplificación del receptor HER se puede determinar en un ensayo de diagnóstico o pronóstico evaluando el incremento en los niveles de la proteína HER presente en la superficie de una célula (por ejemplo, por medio de un ensayo de inmunohistoquímica; IHQ). De forma alternativa o adicional, se pueden medir los niveles de ácido nucleico que codifica HER en la célula, por ejemplo, por medio de hibridación in situ (ISH), incluyendo hibridación in situ con fluorescencia (FISH; véase el documento WO98/45479 publicado en octubre de 1998) e hibridación in situ cromogénica (CISH; véanse, por ejemplo, Tanner et al., Am. J. Pathol. 157(5): 1467-1472 (2000); Bella et al., J. Clin. Oncol. 26: (Suplemento 20 de mayo; resumen 22147) (2008)), técnicas de transferencia de Southern o reacción en cadena de la polimerasa (PCR), tal como PCR ultrarrápida cuantitativa (qRT-PCR). También se puede estudiar la sobreexpresión o amplificación del receptor HER midiendo el antígeno eliminado (por ejemplo, dominio extracelular de HER) en un líquido biológico tal como suero (véanse, por ejemplo, patente de EE. UU. n.° 4.933.294 expedida el 12 de junio de 1990; documento WO91/05264 publicado el 18 de abril de 1991; patente de EE. UU. 5.401.638 expedida el 28 de marzo de 1995; y Sias et al. J. Immunol. Methods 132: 73-80 (1990)). Aparte de los ensayos anteriores, diversos ensayos in vivo están disponibles para el experto en la técnica. Por ejemplo, se pueden exponer las células dentro del cuerpo del paciente a un anticuerpo que se marca opcionalmente con un marcador detectable, por ejemplo, un marcador radioactivo in situ para determinar la radioactividad o por análisis de una pieza de biopsia tomada de un paciente previamente expuesto al anticuerpo.
Un cáncer "positivo para HER2" comprende células cancerosas que tienen niveles mayores de lo normal de HER2.
Opcionalmente, el cáncer positivo para HER2 tiene una puntuación inmunohistoquímica (IHQ) de 2+ o 3+ y/o es positivo en hibridación in situ (ISH), hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o hibridación in situ cromogénica (CISH), por ejemplo, tiene una proporción de amplificación ISH/FISH/CISH de >2,0.
Un cáncer "mutado en HER2" comprende células cancerosas con una mutación de activación en HER2, incluyendo mutaciones en el dominio cinasa, que se pueden identificar, por ejemplo, por secuenciación de próxima generación (NGS) o reacción en cadena de la polimerasa ultrarrápida (RT-PCR). Cáncer "mutado en HER2" incluye específicamente cáncer caracterizado por inserciones en el exón 20 de HER2, deleciones alrededor de los residuos aminoacídicos 755-759 de He R2, cualquiera de las mutaciones G309A, G309E, S310F, D769H, D769Y, V777E, P780-Y781insGSP, V842I, R896C (Bose et al., Cancer Discov 2013; 3:1-14), así como mutaciones (o indel) activadoras putativas no sinónimas idénticas informadas previamente en la base de datos COSMIC encontradas en dos o más muestras únicas. Para más detalles, véanse, por ejemplo, Stephens et al., Nature 2004;431:525-6; Shigematsu et al., Cancer Res 2005; 65:1642-6; Buttitta et al., Int J Cancer 2006; 119:2586-91; Li et al., Oncogene 2008; 27:4702-11; Sequist et al., J Clin Oncol 2010; 28:3076-83; Arcila et al., Clin Cancer Res 2012; 18:4910-8; Greulich et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:14476-81; y Herter-Sprie et al., Front Oncol 2013;3:1-10.
En el presente documento, un "agente antitumoral" se refiere a un fármaco usado para tratar el cáncer. Los ejemplos no limitantes de agentes antitumorales en el presente documento incluyen agentes de quimioterapia, inhibidores de la dimerización de HER, anticuerpos frente a HER, anticuerpos dirigidos contra antígenos asociados a tumores, compuestos antihormonales, citocinas, fármacos dirigidos a EGFR, agentes antiangiogénicos, inhibidores de la tirosina cinasa, agentes y anticuerpos inhibidores del crecimiento, agentes citotóxicos, anticuerpos que inducen apoptosis, inhibidores de la COX, inhibidores de la farnesiltransferasa, anticuerpos que se unen a la proteína oncofetal CA 125, vacunas contra HER2, inhibidores de Raf o ras, doxorubicina liposómica, topotecán, taxano, inhibidores de la tirosina cinasa dobles, TLK286, EMD-7200, pertuzumab, trastuzumab, erlotinib y bevacizumab.
El "epítopo 2C4" es la región del dominio extracelular de HER2 a la que se une el anticuerpo 2C4. Para cribar anticuerpos que se unen esencialmente al epítopo 2C4, se puede realizar un ensayo de bloqueo cruzado rutinario tal como el descrito en Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988). Preferentemente, el anticuerpo bloquea la unión de 2C4 a HER2 en aproximadamente un 50 % o más. De forma alternativa, se puede realizar una cartografía de epítopos para evaluar si el anticuerpo se une esencialmente al epítopo 2C4 de HER2. El epítopo 2C4 comprende residuos del dominio II (SEQ ID NO: 2) en el dominio extracelular de HER2. 2C4 y pertuzumab se unen al dominio extracelular de HER2 en el punto de unión de los dominios I, II y III (SEQ ID NO: 1, 2 y 3, respectivamente). Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004).
El "epítopo 4D5" es la región en el dominio extracelular de HER2 a la que se unen el anticuerpo 4D5 (ATCC CRL10463) y trastuzumab. Este epítopo está cerca del dominio transmembranario de HER2 y dentro del dominio IV de HER2 (SEQ ID NO: 4). Para cribar anticuerpos que se unen esencialmente al epítopo 4D5, se puede realizar un ensayo de bloqueo cruzado rutinario tal como el descrito en Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988). De forma alternativa, se puede realizar una cartografía de epítopos para evaluar si el anticuerpo se une esencialmente al epítopo 4D5 de HER2 (por ejemplo, uno cualquiera o más residuos en la región de aproximadamente el residuo 529 a aproximadamente el residuo 625, incluyendo el ECD de HER2, numeración de residuos que incluye el péptido señalizador).
"Tratamiento" se refiere tanto a tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen los que ya tienen cáncer así como en los que se va a prevenir el cáncer. Por tanto, el paciente que se va a tratar en el presente documento puede que se haya diagnosticado que tiene cáncer o puede estar predispuesto o susceptible a cáncer.
El término "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un fármaco eficaz para tratar el cáncer en el paciente. La cantidad eficaz del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño tumoral; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y preferentemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar en cierta medida y preferentemente detener) la metástasis tumoral; inhibir en cierta medida el crecimiento del tumor; y/o aliviar en cierta medida uno o más síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco puede prevenir el crecimiento de y/o destruir células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. La cantidad eficaz puede extender la supervivencia sin progresión (por ejemplo, como se mide por los criterios de evaluación de respuesta para tumores sólidos, RECIST, o cambios en CA-125), da como resultado una respuesta objetiva (incluyendo una respuesta parcial, RP, o respuesta completa, RC), incrementar el tiempo de supervivencia global y/o mejorar uno o más síntomas de cáncer (por ejemplo, como se evalúa por FOSI).
El término "agente citotóxico" como se usa en el presente documento se refiere a una sustancia que inhibe o previene la función de las células y/o provoca la destrucción de las células. El término pretende incluir isótopos radioactivos (por ejemplo, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32 e isótopos radioactivos de Lu), agentes quimioterápicos y toxinas tales como toxinas de molécula pequeña o toxinas enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, incluyendo fragmentos y/o variantes de las mismas.
Una "quimioterapia" es el uso de un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos usados en quimioterapia incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida CYTOXAN®; sulfonatos de alquilo tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aciridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; TLK 286 (TELCYTA™); acetogeninas (en especial bulatacina y bulatacinona); delta-9-tetrahidrocanabinol (dronabinol, MARINOL®); betalapachona; lapachol; colchicinas; ácido betulínico; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán (HYCAMTIN®), CPT-11 (irinotecán, CAMPTOSAR®), acetilcamptotecina, escopolectina y 9-aminocamptotecina; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adocelesina, carcelesina y bicelesina); podofilotoxina; ácido podofilínico; tenipósido; criptoficinas (en particular criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafacina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; bifosfonatos tales como clodronato; antibióticos tales como los antibióticos enediino (por ejemplo, calicheamicina, en especial calicheamicina gamma1I y calicheamicina omega I1 (véase, por ejemplo, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)) y antraciclinas tales como annamicina, AD32, alcarubicina, daunorubicina, dexrazoxano, DX-52-1, epirubicina, GPX-100, idarubicina, KRN5500, menogaril, dinemicina, incluyendo dinemicina A, una esperamicina, cromóforo neocarcinostatina y cromóforos de antibióticos de cromoproteína enediino relacionados, aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carcinofilina, cromomicinas, dactinomicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina ADRIAMYCIN® (incluyendo morfolino-doxorubicina, cianomorfolinodoxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina, doxorubicina liposómica y desoxidoxorubicina), esorubicina, marcellomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicina, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina y zorubicina; análogos de ácido fólico tales como denopterina, pteropterina y trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina y tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina y floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano y testolactona; antisuprarrenales tales como aminoglutetimida, mitotano y trilostano; rellenador de ácido fólico tal como el ácido folínico (leucovorina); aceglatona; agentes anti-folato antineoplásicos como ALIMTA®, LY231514 pemetrexed, inhibidores de dihidrofolato reductasa tales como metotrexato, antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo (5-FU) y sus profármacos tales como UFT, S-1 y capecitabina, e inhibidores de la timidilato sintasa e inhibidores de la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa tales como raltitrexed (TOMUDEXRM, TDX); inhibidores de la dihidropirimidina deshidrogenasa tales como eniluracilo; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina diaciquona; elfornitina; acetato de elliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; 2-etilhidracida; procarbacina; complejo de polisacáridos PSK7 (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaciquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®); dacarbacina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos; cloranbucilo; gemcitabina (GEMZAR®); 6-tioguanina; mercaptopurina; platino; análogos del platino o análogos basados en platino tales como cisplatino, oxaliplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN®); etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®); alcaloide de la vinca; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico, sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores, así como combinaciones de dos o más de los anteriores, tales como CHOP, una abreviatura para una politerapia de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovorina.
También se incluyen en esta definición agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre los tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo tamoxifeno NOLVADEX®), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno LY117018, onapristona y toremifeno FARESTON®; inhibidores de la aromatasa; y antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprorelina y goserelina; así como troxacitabina (un análogo nucleosídico de 1,3-dioxolano-citosina); oligonucleótidos antisentido, en particular los que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicadas en la proliferación celular anómala, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras y receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF-R); vacunas tales como vacunas de tratamiento génico, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN® y vacuna VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibidor de la topoisomerasa 1 LURTOTECAN®; rmRH ABARELIX®; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
Un "taxano" es una quimioterapia que inhibe la mitosis e interfiere con los microtúbulos. Los ejemplos de taxanos incluyen Paclitaxel (TAXOL®; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.); formulación nanoparticulada sin cremóforos y genomanipulada con albúmina de paclitaxel o nab-paclitaxel (ABRAXANE™; American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois); y Docetaxel (TAXOTERE®; Rhóne-Poulenc Rorer, Antony, Francia).
Una "antraciclina" es un tipo de antibiótico que proviene del hongo Streptococcus peucetius, los ejemplos incluyen: daunorubicina, doxorubicina, epirubicina y cualquier otro agente quimioterápico de antraciclina, incluyendo los enumerados anteriormente.
"Quimioterapia basada en antraciclina" se refiere a un régimen de quimioterapia que consiste en o que incluye una o más antraciclinas. Los ejemplos incluyen, sin limitación, 5-FU, epirubicina y ciclofosfamida (FEC); 5-FU, doxorubicina y ciclofosfamida (FAC); doxorubicina y ciclofosfamida (AC); epirubicina y ciclofosfamida (EC); doxorubicina y ciclofosfamida de dosis densas (ddAC) y similares.
Para los propósitos en el presente documento, "quimioterapia basada en carboplatino" se refiere a un régimen de quimioterapia que consiste en o incluye uno o más carboplatinos. Un ejemplo es TCH (docetaxel/TAXOL®, carboplatino y trastuzumab/HERCEPTlN®).
Un "inhibidor de la aromatasa" inhibe la enzima aromatasa que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales. Los ejemplos de inhibidores de la aromatasa incluyen: 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol MEGa Se®, exemestano AROMASIN®, formestano, fadrozol, vorozol RIVISOR®, letrozol FEMARA® y anastrozol ARIMIDEX®. En un modo de realización, el inhibidor de aromatasa en el presente documento es letrozol o anastrozol.
Una "quimioterapia con antimetabolitos" es el uso de un agente que es estructuralmente similar a un metabolito, pero que no se puede usar por el cuerpo de manera productiva. La quimioterapia con muchos antimetabolitos interfiere con la producción de los ácidos nucleicos, ARN y ADN. Los ejemplos de agentes quimioterápicos antimetabolitos incluyen gemcitabina (GEMZAR®), 5-fluorouraciIo (5-FU), capecitabina (XELODA™), 6-mercaptopurina, metotrexato, 6-tioguanina, pemetrexed, raltitrexed, arabinosilcitosina ARA-C, citarabina (CYTOSAR-U®), dacarbacina (DTIC-DOME®), azocitosina, desoxicitosina, piridimideno, fludarabina (FLUDARA®), cladrabina, 2-desoxi-D-glucosa, etc.
Por cáncer "resistente a quimioterapia" se quiere decir que el paciente con cáncer ha progresado mientras recibe un régimen de quimioterapia (es decir, el paciente es "resistente a quimioterapia"), o el paciente ha progresado en los 12 meses (por ejemplo, en los 6 meses) después de completar un régimen de quimioterapia.
El término "platino" se usa en el presente documento para referirse a la quimioterapia basada en platino, incluyendo, sin limitación, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino.
El término "fluoropirimidina" se usa en el presente documento para referirse a una quimioterapia con antimetabolitos, incluyendo, sin limitación, capecitabina, floxuridina y fluorouracilo (5-FU).
Una dosis "fija" o "constante" de un agente terapéutico en el presente documento se refiere a una dosis que se administra a un paciente humano sin tener en cuenta el peso (P) o la superficie corporal (BSA) del paciente. La dosis fija o constante no se proporciona por lo tanto como una dosis de mg/kg o una dosis de mg/m2, sino más bien como una cantidad absoluta del agente terapéutico.
Una dosis de "carga" en el presente documento comprende en general una dosis inicial de un agente terapéutico administrado a un paciente, y va seguida de una o más dosis de mantenimiento del mismo. En general, se administra una única dosis de carga, pero en el presente documento se contemplan múltiples dosis de carga. Normalmente, la cantidad de la(s) dosis de carga administrada(s) supera la cantidad de la(s) dosis de mantenimiento administrada(s) y/o la(s) dosis de carga se administra(n) con más frecuencia que la(s) dosis de mantenimiento, para lograr la concentración en equilibrio deseada del agente terapéutico antes de lo que se puede lograr con la(s) dosis de mantenimiento.
Una dosis de "mantenimiento" en el presente documento se refiere a una o más dosis de un agente terapéutico administrado al paciente durante un período de tratamiento. Normalmente, las dosis de mantenimiento se administran a intervalos de tratamiento espaciados, tal como aproximadamente cada semana, aproximadamente cada 2 semanas, aproximadamente cada 3 semanas o aproximadamente cada 4 semanas, preferentemente cada 3 semanas.
Un "vial" es un recipiente adecuado para contener un líquido o preparación liofilizada. En un modo de realización, el vial es un vial de un solo uso, por ejemplo, un vial de un solo uso de 10 ml o 20 ml con un tapón, tal como un vial de vidrio de un solo uso de 10 ml con un tapón de 20 mm.
Un "prospecto del envase" es un folleto que, por orden de la Food and Drug Administration (FDA) u otra autoridad reguladora, se debe colocar dentro del envase de cada fármaco recetado. El folleto en general incluye la marca comercial para el fármaco, su principio activo y su mecanismo de acción; establece sus indicaciones, contraindicaciones, advertencias, precauciones, efectos adversos y formas farmacéuticas; e incluye instrucciones para la dosis, tiempo y vía de administración recomendadas.
La expresión "datos de seguridad" se refiere a los datos obtenidos en un ensayo clínico controlado que muestran la prevalencia e intensidad de acontecimientos adversos para guiar al usuario con respecto a la seguridad del fármaco, incluyendo una guía sobre cómo detectar y prevenir reacciones adversas al fármaco.
"Datos de eficacia" se refiere a los datos obtenidos en un ensayo clínico controlado que muestran que un fármaco trata eficazmente una enfermedad, tal como cáncer.
Por "mezcla estable" cuando se refiere a una mezcla de dos o más fármacos, tales como pertuzumab y trastuzumab, quiere decir que cada uno de los fármacos en la mezcla conserva esencialmente su estabilidad física y química en la mezcla como se evalúa por uno o más ensayos analíticos. Los ensayos analíticos ejemplares para este propósito incluyen: color, aspecto y claridad (CAC), análisis de concentración y turbidez, análisis de partículas, cromatografía de exclusión por tamaño (SEC), cromatografía de intercambio iónico (IEC), electroforesis de zona capilar (CZE), enfoque isoeléctrico capilar por imágenes (iCIEF) y ensayo de potencia. En un modo de realización, se ha demostrado que la mezcla es estable durante hasta 24 horas a 5 °C o 30 °C.
La administración "en combinación" engloba administración combinada y administración separada, caso en el que, la administración de un agente terapéutico se puede producir antes de, simultáneamente y/o después de la administración de otros agentes terapéuticos. Por tanto, la administración de pertuzumab y trastuzumab en combinación (o la administración de una combinación de pertuzumab y trastuzumab) engloba administración combinada y administración separada en cualquier orden.
Un fármaco que se administra "de forma concurrente" con uno o más de otros fármacos se administra durante el mismo ciclo de tratamiento, el mismo día de tratamiento que el uno o más de otros fármacos y, opcionalmente, al mismo tiempo que el uno o más de otros fármacos. Por ejemplo, para tratamientos del cáncer administrados cada 3 semanas, los fármacos administrados de forma concurrente se administran cada uno el día 1 de un ciclo de 3 semanas.
El término "coadministración" se usa en el presente documento para referirse a administración separada, incluyendo, por ejemplo, administración de pertuzumab y trastuzumab como dos inyecciones subcutáneas (s.c.) separadas.
El término "mezclado conjuntamente" se usa en el presente documento para referirse a la administración simultánea como una única inyección, incluyendo, por ejemplo, la administración de pertuzumab y trastuzumab como una única inyección subcutánea (s.c.), preparada por el profesional sanitario en el sitio, de inmediato antes de la administración s.c. mezclando las formulaciones de pertuzumab y trastuzumab separadas.
El término "coformulación" se usa en el presente documento para referirse a una única formulación farmacéutica lista para usar que comprende dos o más ingredientes activos, incluyendo, por ejemplo, una única formulación farmacéutica lista para usar que comprende pertuzumab y trastuzumab formulados juntos para administración subcutánea (s.c.).
II. Composiciones de anticuerpos y de quimioterapia
(i) Anticuerpos frente a HER2
El antígeno HER2 que se va a usar para la producción de anticuerpos puede ser, por ejemplo, una forma soluble del dominio extracelular de un receptor de HER2 o una porción del mismo, que contiene el epítopo deseado. De forma alternativa, las células que expresan HER2 en su superficie celular (por ejemplo, células NIH-3T3 transformadas para sobreexpresar HER2; o una línea celular de carcinoma tal como las células SK-BR-3, véase Stancovski et al. PNAS (USA) 88:8691-8695 (1991)) se pueden usar para generar anticuerpos. Otras formas del receptor HER2 útiles para generar anticuerpos serán evidentes para los expertos en la técnica.
Diversos procedimientos para preparar anticuerpos monoclonales en el presente documento están disponibles en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar anticuerpos monoclonales usando el procedimiento de hibridoma descrito en primer lugar por Kohler et al., Nature, 256:495 (1975), por procedimientos de ADN recombinante (patente de EE. UU n.° 4.816.567).
Los anticuerpos anti-HER2 usados de acuerdo con la presente invención, pertuzumab y trastuzumab, están disponibles comercialmente.
La patente de EE. UU. n.° 6.949.245 describe la producción de anticuerpos frente a HER2 humanizados ejemplares que se unen a HER2 y bloquean la activación del ligando de un receptor HER.
Los anticuerpos frente a HER2 humanizados incluyen específicamente trastuzumab como se describe en la tabla 3 de la patente de EE. UU. 5.821.337 y como se define en el presente documento; y anticuerpos 2C4 humanizados tales como pertuzumab como se describe y se define en el presente documento.
Los anticuerpos humanizados en el presente documento pueden comprender, por ejemplo, residuos de la región hipervariable no humana incorporados en un dominio variable pesado humano y pueden comprender además una sustitución de la región estructural (FR) en una posición seleccionada del grupo que consiste en 69H, 71H y 73H utilizando el sistema de numeración de dominios variables establecido en Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5.a ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991). En un modo de realización, el anticuerpo humanizado comprende sustituciones de FR en dos o todas las posiciones 69H, 71H y 73H.
Un anticuerpo humanizado ejemplar de interés en el presente documento comprende residuos determinantes de la complementariedad de dominio variable pesado GFTFTDYTMX (SEQ ID NO: 17), donde X es preferentemente D o S; DVNPNSGGSIYNQRFKG (SEQ ID NO: 18); y/o NLG PSFYFDY (SEQ |D NO: 19), que comprende opcionalmente modificaciones aminoacídicas de esos residuos de CDR, por ejemplo, donde las modificaciones esencialmente mantienen o mejoran la afinidad del anticuerpo. Por ejemplo, una variante de anticuerpo para su uso en los procedimientos de la presente invención puede tener de aproximadamente una a aproximadamente siete o aproximadamente cinco sustituciones aminoacídicas en las secuencias de CDR pesada variable anteriores. Dichas variantes de anticuerpo se pueden preparar por maduración de afinidad, por ejemplo, como se describe a continuación.
El anticuerpo humanizado puede comprender los residuos determinantes de la complementariedad del dominio variable ligero KASQDVSIGVA ^ g ^ Q j q n O:20); SASYX1X2X3 donde X1 es preferentemente R o L, X2 es preferentemente Y o E, y X3 es preferentemente T o S (SEQ ID NO:21); y/o G Q YYIYPY1 (SEQ ID NO:22), por ejemplo, además de los residuos de CDR del dominio variable pesado en el párrafo precedente. Dichos anticuerpos humanizados comprenden opcionalmente modificaciones aminoacídicas de los residuos de CDR anteriores, por ejemplo, cuando las modificaciones esencialmente mantienen o mejoran la afinidad del anticuerpo. Por ejemplo, la variante de anticuerpo de interés puede tener de aproximadamente una a aproximadamente siete o aproximadamente cinco sustituciones aminoacídicas en las secuencias de CDR ligeras variables anteriores. Dichas variantes de anticuerpo se pueden preparar por maduración de afinidad, por ejemplo, como se describe a continuación.
La presente solicitud también contempla anticuerpos con afinidad madurada que se unen a HER2. El anticuerpo original puede ser un anticuerpo humano o un anticuerpo humanizado, por ejemplo, uno que comprende las secuencias ligera variable (VL) y/o pesada variable (VH) de SEQ ID NO. 7 y 8, respectivamente (es decir, que comprende la VL y/o la VH de pertuzumab). Una variante con afinidad madurada de pertuzumab se une preferentemente al receptor HER2 con una afinidad superior a la de 2C4 murino o pertuzumab (por ejemplo, una mejora en la afinidad de aproximadamente dos o aproximadamente cuatro veces, a aproximadamente 100 veces o aproximadamente 1000 veces, por ejemplo, como se evalúa usando un ELISA de dominio extracelular (ECD) de HER2). Los residuos de CDR pesada variable ejemplares para sustitución incluyen H28, H30, H34, H35, H64, H96, H99 o combinaciones de dos o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete de estos residuos). Los ejemplos de residuos de CDR ligera variable para alteración incluyen L28, L50, L53, L56, L91, L92, L93, L94, L96, L97 o combinaciones de dos o más (por ejemplo, dos a tres, cuatro, cinco o hasta aproximadamente diez de estos residuos).
La humanización del anticuerpo 4D5 murino para generar variantes humanizadas del mismo, incluyendo trastuzumab, se describe en las patentes de EE. Uu . n.° 5.821.337, 6.054.297, 6.407.213, 6.639.055, 6.719.971 y 6.800.738, así como en Carter et al. PNAS (USA), 89:4285-4289 (1992). HuMAb4D5-8 (trastuzumab) se unió al antígeno HER2 3 veces más estrechamente que el anticuerpo 4D5 de ratón, y tuvo una función inmunitaria secundaria (ADCC) lo que permitió una actividad citotóxica dirigida del anticuerpo humanizado en presencia de células efectoras humanas. HuMAb4D5-8 comprendió residuos de CDR ligera variable (Vl) incorporados en una región estructural consenso de subgrupo I Vl k y residuos de CDR pesada variable (Vh) incorporados en una región estructural consenso de subgrupo III Vh. El anticuerpo comprendió además sustituciones de la región estructural (FR) como posiciones: 71, 73, 78 y 93 del Vh (numeración de Kabat de residuos de FR; y una sustitución de FR en la posición 66 del Vl (numeración de Kabat de residuos de FR). Trastuzumab comprende una región Fc y1 humana de alotipo distinto de A.
Se contemplan diversas formas del anticuerpo humanizado o del anticuerpo con afinidad madurada. Por ejemplo, el anticuerpo humanizado o el anticuerpo con afinidad madurada puede ser un fragmento de anticuerpo. De forma alternativa, el anticuerpo humanizado o anticuerpo con afinidad madurada puede ser un anticuerpo intacto, tal como un anticuerpo IgG1 intacto.
(ii) Composiciones de pertuzumab
En un modo de realización de una composición de anticuerpo frente a HER2, la composición comprende una mezcla de un anticuerpo pertuzumab de especie principal y una o más variantes del mismo. El modo de realización preferente en el presente documento de un anticuerpo de especie principal pertuzumab es uno que comprende las secuencias de aminoácidos ligera variable y pesada variable de SEQ ID NO. 7 y 8, y que comprende lo más preferentemente una secuencia de aminoácidos de la cadena ligera de SEQ ID NO. 11, y una secuencia de aminoácidos de la cadena pesada de SEQ ID NO. 12 (incluyendo variantes desamidadas y/u oxidadas de esas secuencias). En un modo de realización, la composición comprende una mezcla del anticuerpo pertuzumab de especie principal y una variante de la secuencia de aminoácidos del mismo que comprende una extensión líder aminoterminal. Preferentemente, la extensión líder aminoterminal está en una cadena ligera de la variante de anticuerpo (por ejemplo, en una o dos cadenas ligeras de la variante de anticuerpo). El anticuerpo frente a HER2 o variante de anticuerpo de especie principal puede ser un anticuerpo de longitud completa o fragmento de anticuerpo (por ejemplo, fragmentos Fab o F(ab=)2), pero preferentemente ambos son anticuerpos de longitud completa. La variante de anticuerpo en el presente documento puede comprender una extensión líder aminoterminal en una o más de las cadenas pesada o ligera del mismo. Preferentemente, la extensión líder aminoterminal está en una o dos cadenas ligeras del anticuerpo. La extensión líder aminoterminal comprende preferentemente o consiste en VHS-. La presencia de la extensión líder aminoterminal en la composición se puede detectar por diversas técnicas analíticas incluyendo, pero sin limitarse a, análisis de secuencia N terminal, ensayo de heterogeneidad de carga (por ejemplo, cromatografía de intercambio catiónico o electroforesis de zona capilar), espectrometría de masas, etc. La cantidad de la variante de anticuerpo en la composición en general varía de una cantidad que constituye el límite de detección de cualquier ensayo (preferentemente análisis de secuencia N terminal) usado para detectar la variante a una cantidad menor que la cantidad del anticuerpo de especie principal. En general, aproximadamente un 20 % o menos (por ejemplo, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 15 %, por ejemplo de un 5 % a aproximadamente a un 15 %) de las moléculas de anticuerpo en la composición comprenden una extensión líder aminoterminal. Dichas cantidades en porcentaje se determinan preferentemente usando análisis de secuencia N terminal cuantitativo o un análisis de intercambio catiónico (preferentemente usando una columna de intercambio catiónico débil de alta resolución, tal como una columna de intercambio catiónico PROPAC WCX-10™). Aparte de la variante de extensión líder aminoterminal, se contemplan otras alteraciones de secuencia de aminoácidos del anticuerpo y/o variante de especie principal, incluyendo pero sin limitarse a un anticuerpo que comprende un residuo lisina C terminal en una o ambas cadenas pesadas del mismo, una variante de anticuerpo desamidado, etc.
Además, el anticuerpo de especie principal o variante pueden comprender además variaciones de glucosilación, con ejemplos no limitantes que incluyen un anticuerpo que comprende una estructura oligosacárida G1 o G2 unida a región Fc del mismo, un anticuerpo que comprende un resto glucídico unido a una cadena ligera del mismo (por ejemplo, uno o dos restos glucídicos, tales como glucosa o galactosa, unidos a una o dos cadenas ligeras del anticuerpo, por ejemplo, unidos a uno o más residuos de lisina), un anticuerpo que comprende una o dos cadenas pesadas no glucosiladas o un anticuerpo que comprende un oligosacárido sialidado unido a una o dos cadenas pesadas de los mismos, etc.
La composición se puede recuperar de una línea celular genomanipulada, por ejemplo, una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) que expresa el anticuerpo frente a HER2, o se puede preparar por síntesis peptídica.
Para más información con respecto a las composiciones de pertuzumab ejemplares, véanse las patentes de EE. UU. n.° 7.560.111 y 7.879.325, así como 2009/0202546A1.
(iii) Composiciones de trastuzumab
La composición de trastuzumab en general comprende una mezcla de un anticuerpo de especie principal (que comprende secuencias de las cadenas ligeras y pesadas de SEQ ID NO: 13 y 14, respectivamente) y formas variantes del mismo, en particular variantes ácidas (incluyendo variantes desamidadas). Preferentemente, la cantidad de dichas variantes ácidas en la composición es menos de aproximadamente un 25 %, o menos de aproximadamente un 20 %, o menos de aproximadamente un 15 %. Véase, la patente de EE. UU. n.° 6.339.142. Véase, también, Harris et al., J. Chromatography, B752:233-245 (2001) sobre las formas de trastuzumab solubles por cromatografía de intercambio catiónico, incluyendo el pico A (Asn30 desamidado a Asp en ambas cadenas ligeras); pico B (Asn55 desamidado a isoAsp en una cadena pesada); pico 1 (Asn30 desamidado a Asp en una cadena ligera); pico 2 (Asn30 desamidado a Asp en una cadena ligera, y Asp102 isomerizado a isoAsp en una cadena pesada); pico 3 (forma de pico principal, o anticuerpo de especie principal); pico 4 (Asp102 isomerizado a isoAsp en una cadena pesada); y pico C (Asp102 succinimida (Asu) en una cadena pesada). Dichas formas y composiciones variantes se incluyen en la invención en el presente documento.
(iv) Formulaciones subcutáneas que comprenden una enzima hialuronidasa
La enzima hialuronidasa actúa principalmente como potenciador de la permeación para incrementar la dispersión y absorción de otros fármacos coadministrados. La hialuronidasa hidroliza de forma transitoria hialuronano, componente de la matriz s.c., dando lugar a una reducción en la viscosidad de la matriz extracelular de la hipodermis y, por tanto, a una mejora en el suministro de fármacos administrados por vía subcutánea a la circulación sistémica.
Las glucoproteínas hialuronidasas solubles (sHASEGP), un procedimiento para preparar las mismas y su uso en composiciones farmacéuticas se han descrito en el documento WO 2004/078140. El uso de glucoproteínas hialuronidasas solubles en combinación con una variedad de anticuerpos ejemplares, tales como, por ejemplo, trastuzumab, se ha mencionado en el documento WO 2006/091871.
La enzima hialuronidasa en las formulaciones de la presente invención potencia el suministro del anticuerpo o anticuerpos anti-HER2 (por ejemplo, pertuzumab y/o trastuzumab) a la circulación sistémica, por ejemplo, incrementando la absorción del principio activo (actúa como un potenciador de la permeación). La enzima hialuronidasa también incrementa el suministro del anticuerpo o anticuerpos frente a HER2 terapéuticos (por ejemplo, pertuzumab y/o trastuzumab) en la circulación sistémica por medio de la vía de aplicación subcutánea por la hidrolización reversible de hialuronano, un componente extracelular del tejido intersticial s.c. La hidrólisis de hialuronano en la hipodermis abre temporalmente canales del espacio intersticial del tejido s.c. y mejora de este modo el suministro del anticuerpo anti-HER2 terapéutico en la circulación sistémica. Además, la administración muestra reducción en el dolor en humanos y menos hinchazón derivado del volumen del tejido s.c.
La hialuronidasa, cuando se administra por vía local tiene todo su efecto por vía local. En otras palabras, la hialuronidasa se inactiva y se metaboliza por vía local en minutos y no se ha observado que tenga efectos sistémicos o a largo plazo. La rápida inactivación de hialuronidasa en minutos cuando entra en la circulación sanguínea impide una capacidad realista de realizar estudios de biodistribución comparables entre diferentes productos de hialuronidasa. Esta propiedad también minimiza cualquier preocupación sobre seguridad sistémica potencial porque el producto de hialuronidasa no puede actuar en sitios distantes.
El rasgo característico común de todas las enzimas hialuronidasas es su capacidad para despolimerizar hialuronano, independientemente de las diferencias en la estructura química, en fuentes de especie, en fuentes de tejido o en los lotes de la especialidad farmacéutica que provienen de la misma especie y tejido. Son atípicas por que su actividad es la misma (excepto la potencia) a pesar de tener diferentes estructuras.
El excipiente de enzima hialuronidasa de acuerdo con la formulación de la presente invención se caracteriza por no tener ningún efecto adverso sobre la integridad molecular del anticuerpo o anticuerpos frente a HER2 en las formulaciones farmacéuticas estables descritas en el presente documento. Además, la enzima hialuronidasa simplemente modifica el suministro de anticuerpo frente a HER2 o anticuerpos frente a HER2 a la circulación sistémica pero no posee ninguna propiedad que pueda proporcionar o contribuir a los efectos terapéuticos de anticuerpo o anticuerpos frente a HER2 absorbidos sistémicamente. La enzima hialuronidasa no está sistémicamente biodisponible y no afecta adversamente a la integridad molecular del anticuerpo o anticuerpos frente a HER2 en las condiciones de almacenamiento recomendadas de la formulación farmacéutica estable de acuerdo con la invención.
Varias enzimas hialuronidasas adecuadas de acuerdo con la presente invención son conocidas en la técnica. La enzima preferente es una enzima hialuronidasa humana, lo más preferentemente la enzima hialuronidasa humana recombinante conocida como rHuPH20. rHuPH20 es un miembro de la familia de (3-1,4 glucosilhidrolasas activas a pH neutro y ácido que despolimerizan hialuronano por la hidrólisis del enlace p-1,4 entre la posición C1 de N-acetilglucosamina y la posición C4 de ácido glucurónico. El hialuronano es un polisacárido encontrado en la sustancia fundamental intracelular del tejido conjuntivo, tal como el tejido intersticial subcutáneo y de determinados tejidos especializados, tales como el cordón umbilical y el humor vítreo. La hidrólisis de hialuronano disminuye temporalmente la viscosidad del tejido intersticial y promueve la dispersión de líquidos inyectados o de trasudados o exudados localizados, facilitando por tanto su absorción. Los efectos de hialuronidasa son locales y reversibles produciéndose la reconstitución completa del hialuronano tisular en de 24 a 48 horas (Frost, G. I., "Recombinant human hyaluronidase (rHuPH20): an enabling platform for subcutaneous drug and fluid administration", Expert Opinion on Drug Delivery, 2007; 4:427-440). El incremento en la permeabilidad del tejido conjuntivo a través de la hidrólisis de hialuronano se correlaciona con la eficacia de hialuronidasa para su capacidad para incrementar la dispersión y absorción de moléculas coadministradas.
El genoma humano contiene varios genes de hialuronidasa. Solo el producto genético de PH20 posee actividad hialuronidasa eficaz en condiciones extracelulares fisiológicas y actúa como agente de dispersión, mientras que las hialuronidasas activas en pH ácido no tienen esta propiedad.
rHuPH20 es la primera y única enzima hialuronidasa humana recombinante actualmente disponible para su uso terapéutico. La proteína PH20 humana natural tiene un anclaje lipídico unido al aminoácido carboxiterminal que la ancla a la membrana plasmática. La enzima rHuPH20 desarrollada por Halozyme es una variante de deleción truncada que carece de dichos aminoácidos en el extremo carboxílico responsables de la unión lipídica. Esto da lugar a una enzima activa a pH neutro soluble similar a la proteína encontrada en preparaciones de testículos bovinos. La proteína rHuPH20 se sintetiza con un péptido señalizador de 35 aminoácidos, que se retira del extremo N durante el proceso de secreción. La proteína rHuPH20 madura contiene una secuencia de aminoácidos N terminal auténtica ortóloga a la encontrada en algunas preparaciones de hialuronidasa bovina.
Las hialuronidasas PH20, incluyendo la PH20 derivada de animal y rHuPH20 humana recombinante, despolimerizan hialuronano por la hidrólisis del enlace (3-1,4 entre la posición C1 de N-acetilglucosamina y la posición C4 de ácido glucurónico. El tetrasacárido es el producto de digestión más pequeño (Weissmann, B., "The transglycosylative action of testicular hialuronidasa", J. Biol. Chem., 1955; 216: 783-94). Esta estructura de N-acetilglucosamina/ácido glucurónico no se encuentra en glucanos unidos a N de productos biológicos recombinantes y por lo tanto rHuPH20 no afectará a la glucosilación de anticuerpos si se formula con, tal como por ejemplo pertuzumab o pertuzumab y trastuzumab. La propia enzima rHuPH20 posee seis glucanos unidos a N por molécula con estructuras centrales similares a las encontradas en anticuerpos monoclonales. Como se anticipa, estas estructuras unidas a N no cambian con el tiempo, lo que confirma la falta de actividad enzimática de rHuPH20 en estas estructuras de glucanos unidas a N. La semivida corta de rHuPH20 y la síntesis constante de hialuronano dan lugar a una acción breve y local de la enzima sobre los tejidos.
La enzima hialuronidasa presente en la formulación subcutánea de acuerdo con la presente invención se puede preparar usando tecnología de ADN recombinante. De esta forma se garantiza que se obtiene siempre la misma proteína (secuencia de aminoácidos idéntica) todo el tiempo y que se evita una reacción alérgica, por ejemplo, provocada por contaminación de proteínas copurificadas durante la extracción de un tejido. La enzima hialuronidasa usada en la formulación como se ejemplifica en el presente documento es una enzima humana, a saber, rHuPH20.
La secuencia de aminoácidos de rHuPH20 (HYLENEX™) es bien conocida y está disponible con el n.° de registro CAS 75971-58-7. El peso molecular aproximado es de 61 kDa.
Aunque se ha establecido la seguridad y eficacia de productos de hialuronidasa, solo existen dos anticuerpos monoclonales (Herceptin® y MabThera®) que se han aprobado para administración subcutánea, usando formulaciones que contienen hialuronidasa. No existe ninguna formulación subcutánea que contiene hialuronidasa conocida que comprenda dos anticuerpos en la misma formulación (coformulación de dos anticuerpos).
La concentración de la enzima hialuronidasa depende de la enzima hialuronidasa real usada en la preparación de la formulación de acuerdo con la invención. Una cantidad eficaz de la enzima hialuronidasa se puede determinar fácilmente por experto en la técnica en base a la divulgación descrita a continuación.
La enzima hialuronidasa se debe proporcionar en cantidad suficiente para dar como resultado un incremento en la dispersión y absorción del anticuerpo o anticuerpos anti-HER2 coadministrados, tales como pertuzumab y/o trastuzumab. La cantidad mínima de enzima hialuronidasa es al menos aproximadamente 150 U/ml. Más en particular, la cantidad eficaz de la enzima hialuronidasa es de aproximadamente 150 U/ml a aproximadamente 16.000 U/ml, o de aproximadamente 600 U/ml a aproximadamente 16.000 ml, o de aproximadamente 1.000 a 16.000 U/ml, donde la última corresponde a de aproximadamente 0,01 mg a 0,16 mg de proteína en base a una actividad específica supuesta de 100.000 U/mg. De forma alternativa, la concentración de la enzima hialuronidasa es de aproximadamente 1.500 a 12.000 U/ml, o más en particular de aproximadamente 2.000 U/ml o aproximadamente 12.000 U/ml. Las cantidades especificadas corresponden a la cantidad de enzima hialuronidasa añadida inicialmente a la formulación. Las concentraciones de enzima hialuronidasa medidas en la formulación final pueden variar dentro de un determinado intervalo. La proporción (p/p) de la enzima hialuronidasa con respecto al anticuerpo o anticuerpos anti-HER2 en general está en el intervalo de 1:1.000 a 1:8.000, o en el intervalo de 1:4.000 a 1:5.000 o aproximadamente 1:6.000.
La enzima hialuronidasa se puede derivar de animales, muestras humanas o prepararse en base a la tecnología de ADN recombinante como se describe además a continuación.
En algunos modos de realización, las formulaciones de anticuerpos frente a HER2 subcutáneas en el presente documento comprenden hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) a una concentración de aproximadamente 600 U/ml a aproximadamente 16.000 U/ml, o de aproximadamente 1.000 U/ml, a aproximadamente 16.000 U/ml o de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 2.000 U/ml, o a una concentración de aproximadamente 600 U/ml, o aproximadamente 667 U/ml, o aproximadamente 1.000 U/ml, o aproximadamente 2.000 U/ml, preferentemente de aproximadamente 1.000 U/ml.
En algunos modos de realización, las formulaciones de pertuzumab estables altamente concentradas de la presente invención comprenden una dosis fija de 600 mg o 1200 mg de pertuzumab y hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) a una concentración de 1.000 U/ml.
Como se indica anteriormente, la glucoproteína hialuronidasa soluble se puede considerar que es otro excipiente en la formulación anti-HER2. La glucoproteína hialuronidasa soluble se puede añadir a la formulación anti-HER2 en el momento de fabricación de la formulación anti-HER2 o se puede añadir poco antes de la inyección. De forma alternativa, la glucoproteína hialuronidasa soluble se puede proporcionar como una inyección separada. En el último caso, la glucoproteína hialuronidasa soluble se puede proporcionar en un vial separado en forma liofilizada que se debe reconstituir con diluyentes adecuados antes de que tenga lugar la inyección subcutánea o bien se puede proporcionar como formulación líquida por el fabricante. La formulación anti-HER2 y la glucoproteína hialuronidasa soluble se pueden procurar como entidades separadas o se pueden proporcionar como kits que comprenden ambos componentes inyectables e instrucciones adecuadas para su administración subcutánea. También se pueden proporcionar instrucciones adecuadas para la reconstitución y/o administración de una o de ambas formulaciones.
Además de la enzima hialuronidasa, tal como rHuPH20, las formulaciones subcutáneas de la presente invención comprenden uno o más excipientes adicionales, tales como uno o más agentes tamponadores, uno o más estabilizantes y/o uno o más tensioactivos.
El tampón usado en las formulaciones de acuerdo con la presente invención tiene un pH en el intervalo de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 7,0, o de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0, o de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 5,8, o de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 5,7.
Para las formulaciones de pertuzumab subcutáneas (s.c.), se ha descubierto que el pH de aproximadamente 5,7 es el más adecuado. Un pH preferente de una formulación de trastuzumab subcutánea (s.c.) es de aproximadamente 5,5.
Los ejemplos de agentes tamponadores que controlarán el pH en este intervalo incluyen acetato, succinato, gluconato, histidina, citrato, glicilglicina y otros tampones de ácido orgánico. El tampón más adecuado de acuerdo con la presente invención es un tampón de histidina, tal como, por ejemplo, cloruro de histidina, acetato de histidina, fosfato de histidina, sulfato de histidina, preferentemente un tampón de cloruro de histidina. Se puede preparar un tampón de cloruro de histidina valorando L-histidina (base libre, sólida) con ácido clorhídrico diluido. En particular, el tampón de histidina o tampón de cloruro de histidina es un tampón de L-histidina a pH de 5,5 ± 0,6, más en particular a un pH de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 5,8, y lo más en particular tiene un pH de 5,5 o 5,7.
El estabilizante puede ser, por ejemplo, un sacárido o una combinación de sacáridos, incluyendo monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, polisacáridos, alditoles, glúcidos reductores, glúcidos no reductores, etc. Los ejemplos de sacáridos en el presente documento incluyen glucosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, fructosa, maltosa, dextrano, glicerina, dextrano, eritritol, glicerol, arabitol, xilitol, sorbitol, manitol, melibiosa, melecitosa, rafinosa, manotriosa, estaquiosa, maltosa, lactulosa, maltulosa, glucitol, maltitol, lactitol e isomaltulosa. Un sacárido en particular adecuado para su uso en las formulaciones s.c. de trastuzumab es trehalosa, y un sacárido en particular adecuado para su uso en las formulaciones s.c. de pertuzumab es sacarosa.
El tensioactivo es preferentemente un tensioactivo no iónico. Los ejemplos de tensioactivos en el presente documento incluyen polisorbato; poloxámero (por ejemplo, poloxámero 188); Triton; dodecilsulfato de sodio (SDS); laurilsulfato de sodio; octilglucósido de sodio; lauril-, miristil-, linoleil-, o estearil-sulfobetaína; lauril-, miristil-, linoleil- o estearil-sarcosina; linoleil-, miristil-, o cetil-betaína; lauroamidopropil-, cocamidopropil-, linoleamidopropil-, miristamidopropil-, palmidopropil-, o isoestearamidopropil- betaína (por ejemplo, lauroamidopropil); miristamidopropil-, palmidopropil-, o isoestearamidopropil-dimetilamina; metilcocoil-taurato de sodio, o metiloleil-taurato de disodio; y la serie MONAQUAT™ (Mona Industries, Inc., Paterson, N.J.); polietilenglicol, poliproprilglicol, y copolímeros de etilen y propilenglicol (por ejemplo, Pluronics, PF68 etc); etc. Polisorbato 20 (PS20) y polisorbato 80 (PS80), respectivamente son en particular adecuados para su uso en las formulaciones descritas en el presente documento.
III. Selección de pacientes para tratamiento
Se puede usar la detección de la expresión o amplificación de HER2 para seleccionar pacientes para el tratamiento de acuerdo con la presente invención. Varios ensayos comerciales aprobados por la FDA están disponibles para identificar pacientes con cáncer positivo para HER2, que expresa HER2, que sobreexpresa HER2 o con HER2 amplificado. Estos procedimientos incluyen HERCEPTe St ® (Dako) y PATHWAY® HER2 (ensayos de inmunohistoquímica (IHQ)) y PathVysion® y HER2 FISH pharmDx™ (ensayos FISH). Los usuarios se deben remitir a los prospectos del envase de kits de ensayo específicos para obtener información sobre la validación y rendimiento de cada ensayo.
Por ejemplo, se puede analizar la expresión o sobreexpresión de HER2 por IHQ, por ejemplo, usando HERCEPTEST® (Dako). Los cortes tisulares incluidos en parafina de una biopsia tumoral se pueden someter al ensayo IHQ y otorgar los criterios de intensidad de tinción de proteína HER2 como sigue:
Puntuación 0 no se observa tinción o se observa tinción de membrana en menos de un 10 % de células tumorales.
Puntuación 1 se detecta tinción de membrana débil/apenas perceptible en más de un 10 % de células tumorales.
Las células solo se tiñen en parte de su membrana.
Puntuación 2+ se observa una tinción de membrana completa de débil a moderada en más de un 10 % de células tumorales.
Puntuación 3+ se observa una tinción de membrana completa de moderada a fuerte en más de un 10 % de células tumorales.
Los tumores con puntuaciones 0 o 1+ para la evaluación de la sobreexpresión de HER2 se pueden caracterizar como negativos para HER2, mientras que los tumores con puntuaciones 2+ o 3+ se pueden caracterizar como positivos para HER2.
Los tumores que sobreexpresan HER2 se pueden clasificar por puntuaciones inmunohistoquímicas correspondientes al número de copias de moléculas de HER2 expresadas por célula, y se pueden determinar bioquímicamente:
0 = 0-10.000 copias/célula,
1+ = al menos aproximadamente 200.000 copias/célula,
2+ = al menos aproximadamente 500.000 copias/célula,
3+ = al menos aproximadamente 2.000.000 copias/célula.
La sobreexpresión de HER2 en el nivel 3+, que da lugar a activación independiente de ligando de la tirosina cinasa (Hudziak et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84:7159-7163 (1987)), se produce en aproximadamente un 30 % de cánceres de mama, y en estos pacientes, se disminuyen la supervivencia sin recidiva y la supervivencia global (Slamon et al., Science, 244:707-712 (1989); Slamon et al., Science, 235:177-182 (1987)).
La presencia de sobreexpresión de proteína HER2 y amplificación génica están altamente correlacionadas; por lo tanto, de forma alternativa o adicional, también se puede emplear el uso de ensayos de hibridación in situ (ISH), por ejemplo, hibridación in situ con fluorescencia (FISH), para detectar amplificación génica para la selección de pacientes apropiados para el tratamiento de acuerdo con la presente invención. Se pueden llevar a cabo ensayos FISH tales como INFORM™ (vendido por Ventana, Arizona) o PathVysion® (Vysis, Illinois) en tejido tumoral incluido en parafina y fijado con formol para determinar el grado (si existe) de amplificación de HER2 en el tumor.
Más comúnmente, el estado positivo para HER2 se confirma usando tejido tumoral incluido en parafina de archivo, usando cualquiera de los procedimientos anteriores.
Preferentemente, los pacientes positivos para HER2 que tienen una puntuación IHQ de 2+ o 3+ y/o que son positivos en FISH o ISH se seleccionan para el tratamiento de acuerdo con la presente invención. Los pacientes con puntuación IHQ de 3+ y positividad en FISH/ISH son en particular adecuados para el tratamiento de acuerdo con la presente invención.
También se han identificado mutaciones de HER2 asociadas con la reactividad al tratamiento dirigido a HER2. Dichas mutaciones incluyen, sin limitación, inserciones en el exón 20 de HER2, deleciones alrededor de los residuos aminoacídicos 755-759 de HER2, cualquiera de las mutaciones G309A, G309E, S310F, D769H, D769Y, V777L, P780-Y781insGSP, V842I, R896C (Bose et al., Cancer Discov 2013; 3:1-14), así como mutaciones (o indel) activadoras putativas no sinónimas idénticas informadas previamente en la base de datos COSMIC encontradas en dos o más muestras únicas.
Véase también la patente de EE. UU. n.° 7.981.418 para ensayos alternativos para cribar pacientes para tratamiento con pertuzumab, y los ejemplos.
IV. Formulaciones farmacéuticas
Las formulaciones terapéuticas de los anticuerpos frente a HER2 usados de acuerdo con la presente invención se preparan para el almacenamiento mezclando un anticuerpo que tenga el grado deseado de pureza con vehículos, excipientes o estabilizantes farmacéuticamente aceptables (Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16.a edición, Osol, A. Ed. (1980)), en general en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. También se contemplan cristales de anticuerpos (véase la solicitud de patente de EE. UU. 2002/0136719). Los vehículos, excipientes o estabilizantes aceptables no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como seroalbúmina, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; glúcidos tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos Znproteína); y/o tensioactivos no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Las formulaciones de anticuerpos liofilizadas se describen en el documento WO 97/04801.
Las formulaciones de anticuerpos liofilizadas se describen en las patentes de EE. UU. n.os 6.267.958, 6.685.940 y 6.821.515. La formulación de HERCEPTIN® (trastuzumab) preferente es un polvo liofilizado sin conservante de blanco a amarillo pálido estéril, para administración intravenosa (i.v.) que comprende 440 mg de trastuzumab, 400 mg de a,a-trehalosa deshidratada, 9,9 mg de L-histidina-HCl, 6,4 mg de L-histidina y 1,8 mg de polisorbato 20, USP. La reconstitución de 20 ml de agua para inyectables bacteriostática (BWFI), que contiene alcohol bencílico al 1,1 % como conservante proporciona una solución de múltiples dosis que contiene 21 mg/ml de trastuzumab, a pH de aproximadamente 6,0. Para más detalles, véase la ficha técnica de trastuzumab.
La formulación de pertuzumab preferente para uso terapéutico comprende 30 mg/ml de pertuzumab en acetato de histidina 20 mM, sacarosa 120 mM, polisorbato 20 al 0,02 %, a pH 6,0. Una formulación de pertuzumab alternativa comprende 25 mg/ml de pertuzumab, tampón histidina-HCl 10 mM, sacarosa 240 mM, polisorbato 20 al 0,02 %, pH 6,0.
La formulación del placebo usada en los ensayos clínicos descritos en los ejemplos es equivalente a pertuzumab, sin el agente activo.
La formulación en el presente documento también puede contener más de un compuesto activo según sea necesario para la indicación particular que se está tratando, preferentemente aquellos con actividades complementarias que no se ven afectadas adversamente entre sí. Diversos fármacos que se pueden combinar con el inhibidor de dimerización de HER se describen en la sección de Procedimiento a continuación. Dichas moléculas están presentes de forma adecuada en combinación en cantidades que son eficaces para el propósito previsto.
Las formulaciones que se van a usar para la administración in vivo deben ser estériles. Esto se logra fácilmente por filtración a través de membranas de filtración estériles.
Las formulaciones específicas ejemplares adecuadas para su uso en los procedimientos de la presente divulgación son como sigue:
Pertuzumab i.v.: 420 mg/14 ml de pertuzumab concentrado para infusión i.v. es un líquido de incoloro a marrón pálido, de transparente a ligeramente opalescente, estéril, suministrado en viales de vidrio de un solo uso de 20 ml con tapones de 20 mm. Cada vial de un solo uso contiene 420 mg de pertuzumab a una concentración de 30 mg/ml en acetato de L-histidina 20 mM (pH 6,0), sacarosa 120 mM y polisorbato 20 al 0,02 %.
Pertuzumab s.c. con rHuPH20: 600 mg/5 ml de pertuzumab con solución de rHuPH20 para inyección s.c. es un líquido de incoloro a ligeramente parduzco sin conservantes, estéril, suministrado en viales de un solo uso de 10 ml con tapones de 20 mm. Los viales se llenan para permitir el suministro y transferencia de 5,0 ml del fármaco de estudio llenos con aproximadamente 5,4 ml de especialidad farmacéutica). Cada vial está compuesto por una formulación que contiene 120 mg/ml de RO4368451 en tampón de acetato de L-histidina que contiene excipientes sacarosa, polisorbato 20, metionina y rHuPH20 (2000 U/ml) a pH 5,7.
Una formulación s.c. de pertuzumab específica con rHuPH20 tiene los siguientes ingredientes:
120 mg/ml de pertuzumab
sacarosa 240 mM
polisorbato 20 al 0,02 %
metionina 10 mM
2000 U/ml de rhuPH20
histidina/acetato 20 mM
pH 5,7
Pertuzumab s.c. sin rHuPH20: solución de 500 mg/5 ml de pertuzumab para inyección s.c. es un líquido de incoloro a ligeramente parduzco sin conservantes, estéril, suministrado en viales de vidrio de un solo uso de 10 ml con tapones de 20 mm. Los viales se llenan para permitir el suministro y transferencia de 5,0 ml del fármaco de estudio. Cada vial está compuesto por una formulación que contiene 120 mg/ml de pertuzumab en tampón de acetato de L-histidina que contiene excipientes sacarosa, polisorbato 20 y metionina a pH 5,7.
Trastuzumab s.c.: trastuzumab para administración subcutánea típicamente contiene los siguientes ingredientes: hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20); L-histidina; clorhidrato de L-histidina monohidratado; a,atrehalosa deshidratada; L-metionina; polisorbato 20; agua para inyectables, 600 mg/5 ml de trastuzumab. La solución de trastuzumab para inyección s.c. es un líquido de incoloro a ligeramente parduzco sin conservantes, estéril, suministrado en viales de vidrio de un solo uso de 6ml con tapones de 20 mm. Cada vial está compuesto por una formulación que contiene 120 mg/ml de trastuzumab en tampón L-Histidina-HCl que contiene excipientes trehalosa, polisorbato 20, metionina y rHuPH20 (2000 U/ml) a pH 5,5.
Una formulación s.c. de trastuzumab específica tiene los siguientes ingredientes:
120 mg/ml de trastuzumab
trehalosa 210 mM
polisorbato 20 al 0,04%
metionina 10 mM
2.000 U/ml de rHuPH20
histidina-HCl 20 mM
pH 5,5
Una forma de dosificación de carga de asociación de dosis fija (ADF) s.c. de pertuzumab-trastuzumab específica tiene la siguiente composición: 600 mg de trastuzumab y 1.200 mg de pertuzumab en 15 ml de solución para inyección s.c. es un líquido de incoloro a ligeramente parduzco sin conservantes, estéril, suministrado en viales de vidrio de un solo uso de 20 ml con tapones de 20 mm. Cada vial está compuesto por una formulación que contiene 40 mg/ml de trastuzumab y 80 mg/ml de pertuzumab en tampón L-Histidina-HCl que contiene excipientes trehalosa, sacarosa, polisorbato 20, metionina y rHuPH20 (1.000 U/ml) a pH 5,5.
Una forma de dosificación de mantenimiento de asociación de dosis fija (ADF) s.c. de pertuzumab-trastuzumab específica tiene la siguiente composición: 600 mg de trastuzumab y 600 mg de pertuzumab en 10 ml de solución para inyección s.c. es un líquido de incoloro a ligeramente parduzco sin conservantes, estéril, suministrado en viales de vidrio de un solo uso de 15 ml con tapones de 20 mm. Cada vial está compuesto por una formulación que contiene 60 mg/ml de trastuzumab y 60 mg/ml de pertuzumab en tampón L-Histidina-HCl que contiene excipientes trehalosa, sacarosa, polisorbato 20, metionina y rHuPH20 (1.000 U/ml) a pH 5,5.
V. Procedimientos de tratamiento
Para administración intravenosa, pertuzumab y trastuzumab se administran de acuerdo con la ficha técnica aplicable.
Pertuzumab se administra típicamente cada tres semanas por infusión intravenosa, comenzando con una primera infusión de 840 mg administrada durante 60 minutos, seguida de una segunda y cualquier infusión intravenosa posterior de 420 mg administrada durante de 30 a 60 minutos. Otros detalles de pautas de administración adecuadas se dan en la ficha técnica de trastuzumab.
Trastuzumab se administra típicamente cada tres semanas por infusión intravenosa comenzando con una primera dosis de carga de 8 mg/kg durante 90 minutos, seguida de una segunda y cualquier dosis de mantenimiento de infusión intravenosa posterior de 6 mg/kg administrada durante de 30 a 60 minutos. Otros detalles de pautas de administración adecuadas se dan en la ficha técnica de trastuzumab.
Se pueden administrar pertuzumab y trastuzumab durante la misma visita, en cualquier orden.
De acuerdo con la presente invención, pertuzumab o pertuzumab+trastuzumab se administran por vía subcutánea. Pertuzumab s.c. se administra típicamente cada tres semanas como inyección subcutánea, comenzando con una dosis de carga fija de aproximadamente 1200 mg, seguida de una segunda y cualquier dosis de mantenimiento fija posterior de aproximadamente 600 mg como se divulga anteriormente en el presente documento y como se describe en los ejemplos. El sitio de inyección se debe alternar entre el muslo izquierdo y el derecho. Las nuevas inyecciones se deben administrar al menos a 2,5 cm del sitio anterior en piel sana y no en áreas donde la piel esté roja, magullada, sensible o dura.
Trastuzumab s.c. se administra típicamente como inyecciones subcutáneas en una dosis de 600 mg durante 2-5 minutos cada tres semanas. El sitio de inyección se debe alternar entre el muslo izquierdo y el derecho. Las nuevas inyecciones se deben administrar al menos a 2,5 cm del sitio anterior en piel sana y no en áreas donde la piel esté roja, magullada, sensible o dura.
Las coformulaciones s.c. de pertuzumab/trastuzumab se administran de forma similar.
Para la administración subcutánea de mezcla conjunta de pertuzumab y trastuzumab, es necesario preparar la mezcla final en jeringuillas usando un conector de jeringuilla. La inyección subcutánea se administra finalmente usando una jeringuilla de plástico desechable y una aguja de acero inoxidable.
VI. Artículos de fabricación
En otro modo de realización de la invención, se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición farmacéutica líquida de la invención. El artículo de fabricación comprende además preferentemente un prospecto del envase. El prospecto del envase puede proporcionar instrucciones para administrar la composición farmacéutica líquida contenida en el mismo a un paciente con cáncer que expresa HER2, por ejemplo, positivo para HER2, con HER2 amplificado o con HER2 mutado por vía subcutánea.
En determinados modos de realización, el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer peritoneal, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer biliar y cáncer de vejiga. En otros modos de realización, el cáncer es cáncer de mama, cáncer peritoneal, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer biliar y cáncer de vejiga. En un modo de realización particular, el cáncer es cáncer de mama, tal como cáncer de mama precoz o cáncer de mama metastásico.
En un modo de realización, el artículo de fabricación es un vial de vidrio de un solo uso equipado con un tapón, que contiene la formulación que se va a administrar.
Otra forma de un artículo de fabricación es una jeringuilla, que contiene la formulación que se va a administrar, que se puede unir a una aguja hipodérmica de acero inoxidable para administración subcutánea.
En un aspecto de la divulgación, el artículo de fabricación comprende dos viales, en el que un primer vial contiene una dosis fija de aproximadamente 1200 mg de pertuzumab y un segundo vial contiene una dosis fija de aproximadamente 600 mg de pertuzumab.
En otro aspecto de la divulgación, el artículo de fabricación comprende dos viales, en el que un primer vial contiene una dosis fija de aproximadamente 600 mg de pertuzumab y un segundo vial contiene una dosis fija de aproximadamente 600 mg de trastuzumab.
En otro aspecto de la divulgación, el artículo de fabricación comprende un vial de dosis única que contiene aproximadamente 600 mg de pertuzumab.
IV. Depósito de materiales biológicos
Las siguientes líneas celulares de hibridoma se han depositado en American Type Culture Collection, 10801 University Boulevard, Manassas, VA20110-2209, EE. UU. (ATCC):
Designación de anticuerpo N.° ATCC Fecha de depósito
4D5 ATCC CRL 10463 24 de mayo de 1990
2C4 ATCC HB-12697 8 de abril de 1999
Tabla 1
TABLA DE SECUENCIAS
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Otros detalles de la invención se ilustran por los siguientes ejemplos no limitantes.
Tabla 2 - LISTA DE ABREVIATURAS Y DEFINICIONES DE TÉRMINOS
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EJEMPLO 1
Estudio de búsqueda de dosis subcutánea de pertuzumab de fase I en combinación con trastuzumab Este es un estudio de búsqueda de dosis subcutánea de pertuzumab clínico multicéntrico de dos partes sin enmascaramiento de fase I en combinación con trastuzumab en voluntarios masculinos sanos y en pacientes con cáncer de mama precoz.
El estudio se diseña para determinar la seguridad y FC s.c. de pertuzumab para tratamiento Q3W aplicando un enfoque basado en FC para comparar una formulación s.c. con la formulación i.v. aprobada. En este estudio de búsqueda de dosis, se pretende identificar la dosis s.c. que sea comparable a la i.v. con respecto a las concentraciones séricas. Las concentraciones Cmín séricas s.c. Q3W de pertuzumab son desconocidas.
En el estudio se evaluarán diferentes tipos de inyecciones s.c. de pertuzumab:
• Administración separada de pertuzumab s.c. con o sin trastuzumab s.c. como inyecciones separadas (coadministración)
• Administración simultánea de pertuzumab s.c. y trastuzumab s.c. como única inyección (mezclados conjuntamente)
• Administración de pertuzumab y trastuzumab s.c. como una única inyección (mezclados conjuntamente) Inicialmente, en la parte 1, los voluntarios masculinos sanos (VMS) recibirán una dosis única de pertuzumab i.v. o s.c. (con o sin trastuzumab s.c.) para seleccionar la(s) dosis s.c. de pertuzumab esperada(s) para dar como resultado concentraciones séricas comparables a las de pertuzumab i.v., tanto cuando se coadministra como en inyección mezclada conjuntamente. A continuación, se confirmará(n) la(s) dosis de pertuzumab s.c. en pacientes con CMP.
En base a los datos FC de la parte 1 (cohortes de voluntarios sanos), se usará el modelo FCpob de pertuzumab para identificar la(s) dosis objetivo para la parte 2. (Véase, Garg et al., Cáncer Chemother Pharmacol (2014) 74:819-829.)
Tras la selección de la dosis objetivo y en base a la información sobre la viabilidad de una ADF, las pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) que han completado su tratamiento estándar se incluirán en la parte 2 para recibir pertuzumab s.c. a la(s) dosis identificada(s) en la parte 1. Esta dosis identificada de pertuzumab se coadministrará con trastuzumab s.c., se mezclará conjuntamente con trastuzumab s.c. o bien se coformulará con trastuzumab s.c. en una asociación de dosis fija (ADF). La parte 2 incluirá la confirmación de dosis s.c. de pertuzumab así como una comparación de FC de mezcla conjunta y ADF.
En este estudio en el que se administrarán dos anticuerpos monoclonales (mAb) en un volumen de hasta aproximadamente 15 ml, también se evaluará la concentración de rHuPH20. Previamente se han usado 2000 U/ml del potenciador de absorción con trastuzumab s.c. y rituximab s.c., sin embargo, estos son anticuerpos únicos y a volúmenes menores que la combinación de pertuzumab/trastuzumab estudiada aquí.
Para determinar si menos rHuPH20 daría lugar a una absorción de mAb adecuada, el estudio se ha diseñado para someter a prueba una concentración enzimática de 2000 U/ml cuando se administran ambos anticuerpos (volumen de 15 ml) y una concentración enzimática de 667 U/ml (usando pertuzumab que no contiene rHuPH20) cuando se administran ambos anticuerpos (volumen de 15 ml). Si los parámetros FC son aproximadamente equivalentes, la cantidad reducida de rHuPH20 se puede usar potencialmente en el desarrollo del producto coformulado con ADF.
OBJETIVOS Y CRITERIOS DE VALORACIÓN OBJETIVOS PRINCIPALES
Parte 1 (búsqueda de dosis)
Los objetivos principales para la parte 1 de este estudio son como sigue:
■ Seleccionar la dosis de carga y mantenimiento subcutánea (s.c.) de pertuzumab que dé como resultado una exposición comparable a pertuzumab intravenoso (i.v.) cuando pertuzumab s.c. se administra como una inyección de agente único (para su uso final en coadministración con trastuzumab s.c.).
■ Seleccionar la dosis de carga y mantenimiento s.c. de pertuzumab que dé como resultado una exposición comparable a pertuzumab i.v. cuando se administra pertuzumab s.c. mezclado con trastuzumab s.c. como una única inyección (mezclado conjuntamente).
■ Evaluar si se necesita rHuPH20 adicional cuando pertuzumab s.c. y trastuzumab s.c. se mezclan conjuntamente s.c.
Parte 2 (confirmación de dosis)
Los objetivos principales para la parte 2 de este estudio son como sigue:
■ Confirmar la dosis de mantenimiento de pertuzumab s.c. cuando se administra como una inyección de agente único como parte de la coadministración con trastuzumab s.c.
o
■ Confirmar la dosis de mantenimiento de pertuzumab s.c. cuando se administra mezclado con trastuzumab s.c. en una única inyección (mezclado conjuntamente) o coformulado con trastuzumab s.c. en una única inyección lista para usar (asociación de dosis fija (ADF)).
OBJETIVOS SECUNDARIOS
Los objetivos secundarios de este estudio son como sigue:
■ Evaluar la seguridad y tolerabilidad de pertuzumab s.c. administrado solo o en combinación con trastuzumab s.c. (mezclado conjuntamente o ADF) en voluntarios masculinos sanos (VMS) y pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) que han completado el tratamiento de cáncer de mama estándar, en base a los siguientes criterios de valoración:
- Incidencia, naturaleza e intensidad de los acontecimientos adversos clasificados de acuerdo con los - Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI CTCAE) v4.03;
- Cambios en los parámetros de constantes vitales, fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) y electrocardiograma (ECG);
- Cambios en los resultados de laboratorio clínicos;
- Incidencia de respuesta de anticuerpos antiterapéuticos (ATA).
DISEÑO DE ESTUDIO DESCRIPCIÓN DEL ESTUDIO
Visión general del diseño de estudio
Este es un estudio multicéntrico, de dos partes sin enmascaramiento de pertuzumab s.c.
La parte 1 del estudio es la búsqueda de dosis, en la que se determinará la dosis de carga y mantenimiento de pertuzumab s.c. en VMS. Se evaluarán dos tipos de inyecciones s.c. de pertuzumab: pertuzumab administrado como una inyección de agente único (para uso final en coadministración con inyección de agente único de trastuzumab s.c.) y pertuzumab s.c. mezclado conjuntamente con trastuzumab s.c. en una única inyección. La parte 2 del estudio confirmará la(s) dosis de pertuzumab s.c. en pacientes con CMP que han completado el tratamiento de cáncer de mama estándar. La dosis de pertuzumab s.c. en la parte 2 se coadministrará con trastuzumab s.c., se mezclará conjuntamente con trastuzumab s.c. o se coformulará con trastuzumab s.c. como una ADF. La parte 2 incluirá la confirmación de dosis s.c. de pertuzumab así como una comparación de FC de mezcla conjunta y ADF antes de un estudio de fase III.
Véase la FIG. 6 para el esquema de estudio. Se realizará un seguimiento de la seguridad y se extraerán muestras de sangre para la evaluación FC de acuerdo con la pauta de evaluaciones.
Parte 1 (búsqueda de dosis)
Los VMS se incluyeron en las cohortes 1 a 8 (6 sujetos por cohorte). Cada sujeto recibió una única inyección. Las cohortes 2-4 evaluaron diferentes dosis s.c. de pertuzumab. Las cohortes 5 a 8 evaluaron dosis de pertuzumab trastuzumab mezclados conjuntamente. Las dosis evaluadas dentro de cada cohorte son como sigue:
Cohorte 1 420 mg de pertuzumab i.v. (control)
Cohorte 2 400 mg de pertuzumab s.c.
Cohorte 3 600 mg de pertuzumab s.c.
Cohorte 4 1200 mg de pertuzumab s.c.
Cohorte 5 600 mg de trastuzumab s.c. (control)
Cohorte 6 400 mg de pertuzumab s.c. más 600 mg de trastuzumab s.c. (mezclados conjuntamente) Cohorte 7 1200 mg de pertuzumab s.c. más 600 mg de trastuzumab s.c. (mezclados conjuntamente) • Cohorte 8 1200 mg de pertuzumab s.c. (sin rHuPH20) más 600 mg de trastuzumab s.c. (mezclados conjuntamente)
Las diferentes dosis de pertuzumab se administraron ajustando el volumen de dosificación. La concentración de pertuzumab y trastuzumab fue de 120 mg/ml y rHuPH20 fue de 2.000 U/ml en las soluciones de dosificación s.c. Las cohortes 6 y 7 recibieron pertuzumab s.c. y trastuzumab s.c. conteniendo ambos rhuPH20 en una concentración de 2.000 U/ml, mientras que a los v Ms en la cohorte 8 se les administró pertuzumab s.c. que no contenía rHuPH20, mezclado conjuntamente con trastuzumab s.c. que contenía rhuPH20 en una concentración de 2.000 U/ml, por lo tanto, la concentración de rhuPH20 global recibida por la cohorte 8 fue de aproximadamente 667 U/ml. La cohorte 8 se planificó para evaluar el impacto de una concentración menor de rHuPH20 sobre la FC de pertuzumab y trastuzumab cuando se administran en una inyección mezclada conjuntamente.
Tiempo hasta la observación
Para garantizar la seguridad durante el ensayo, se realizó un seguimiento estrecho del primer voluntario sano en la cohorte 2 para determinar la seguridad y tolerabilidad después del tratamiento con pertuzumab s.c. y hasta el final del día 3. El seguimiento de 3 días se completó antes de ampliar la cohorte 2 y antes de comenzar la dosificación en la cohorte 3 o 4.
Si la dosis de pertuzumab s.c. se consideró segura y tolerada en el primer voluntario sano en la cohorte 2, los voluntarios sanos posteriores se trataron en paralelo en las cohortes 2, 3 y 4 sin la adición del período de tiempo de 3 días de observación.
De forma similar, 3 voluntarios sanos en la cohorte 6 se trataron con pertuzumab y trastuzumab s.c. y se realizó un seguimiento estrecho de la seguridad y tolerabilidad durante 3 días después de la dosis, antes de ampliar la cohorte 6 y antes de comenzar la dosificación en la cohorte 7 u 8.
Si la dosis de pertuzumab y trastuzumab s.c. se consideró segura y tolerada en los primeros 3 voluntarios sanos en la cohorte 6, los voluntarios sanos posteriores se tratarán en paralelo en la cohorte 6 sin la adición del período de tiempo de 3 días de observación.
Las cohortes 7 y 8 se abrieron al mismo tiempo. Se trataron tres VMS con pertuzumab y trastuzumab s.c., y se realizó un seguimiento estrecho de la seguridad y tolerabilidad durante 3 días después de la dosis, antes de ampliar las respectivas cohortes.
Si la dosis de pertuzumab y trastuzumab s.c. se consideró segura y tolerada en los primeros 3 voluntarios sanos en las cohortes 7 y 8, los voluntarios sanos posteriores se tratarán en paralelo en esas cohortes sin la adición del período de tiempo de 3 días de observación.
Los voluntarios sanos en las cohortes 1 y 5 pueden recibir dosis en paralelo y se pueden incluir antes que el primer voluntario sano en la cohorte 2.
Selección de dosis para la parte 2
La selección de las dosis de pertuzumab s.c. en la parte 1 (cohortes 2, 3 y 4) se basa en el modelo de farmacocinética poblacional i.v. de pertuzumab (FCpob) con los valores de los parámetros FC de trastuzumab s.c. incorporados. Una vez que la cantidad suficiente de datos en la parte 1 permite la estimación de parámetros FC fijos (es decir, Cmín, ABC0-inf, concentración sérica máxima [Cmáx], tiempo de concentración sérica máxima [Tmáx]), la(s) dosis s.c. de pertuzumab (mantenimiento) se seleccionarán para la parte 2. Esta dosis s.c. se calculará para suministrar una exposición de pertuzumab similar a la de pertuzumab i.v. a 420 mg. Del mismo modo, en base a los parámetros FC, se calculará una dosis s.c. de pertuzumab (carga) para suministrar una exposición de pertuzumab similar a la de pertuzumab i.v. a 840 mg. El modelo FCpob i.v. de pertuzumab se actualizará con los parámetros s.c. de pertuzumab usando los datos de la parte 1 y se usará para identificar correctamente las dosis de carga y mantenimiento s.c.
Se determinó la dosis de 600 mg s.c. de trastuzumab en el estudio de búsqueda de dosis de fase Ib BP22023 y se confirmó en el estudio HannaH de fase III.
Se pueden abrir cohortes de búsqueda de dosis adicionales si las dosis de las cohortes planificadas dan como resultado una exposición a pertuzumab diferente de la concentración objetivo o si la variabilidad en la farmacocinética es demasiado alta para determinar una dosis para la parte 2 del estudio.
Usando los datos de la parte 1, se calculó una dosis s.c. de pertuzumab para suministrar una exposición de pertuzumab similar a la de pertuzumab i.v. a 420 mg (dosis de mantenimiento) y 840 mg (dosis de carga). La concentración de rHuPH20 seleccionada para la administración mezclada conjuntamente de pertuzumab y trastuzumab en la cohorte B se basó en la compatibilidad de la seguridad y la exposición a pertuzumab en las cohortes 7 y 8.
Parte 2 (confirmación de dosis)
Las mujeres con CMP que han completado el tratamiento de cáncer de mama (neo)adyuvante estándar se incluyeron en la parte 2.
Si se confirma la viabilidad de un producto de ADF, solo las cohortes B y C (no la cohorte A; coadministración) se pueden incluir en la parte 2. Esto permitiría la confirmación de la dosis de la parte 1 y mostraría la comparabilidad entre una inyección mezclada conjuntamente y un producto de ADF. Si existe una interacción FC entre pertuzumab y trastuzumab cuando se mezclan conjuntamente o si el desarrollo de la ADF no es factible, solo la cohorte A se puede incluir en la parte 2, lo que permitiría la confirmación de la dosis de la parte 1. Este diseño de estudio permitirá la selección de una dosis s.c. de pertuzumab y una opción de formulación para el estudio de fase III mientras se incluye el menor número de pacientes. Por lo tanto, el esquema global para la parte 2 será solo cohorte A o cohorte B y cohorte C (véase 185HFigura 2). Cada cohorte incluirá a 20 pacientes y cada paciente recibirá una dosis de pertuzumab y trastuzumab.
Cada cohorte incluyó a 20 pacientes y cada paciente recibió una dosis de pertuzumab y trastuzumab.
• Cohorte A: pertuzumab s.c. (dosis determinada en la parte 1) con 600 mg de trastuzumab s.c.; cada agente administrado por separado (coadministración)
o
• Cohorte B: pertuzumab s.c. (dosis determinada en la parte 1) con 600 mg de trastuzumab s.c.; ambos agentes administrados en una inyección (mezclados conjuntamente)
y
• Cohorte C: pertuzumab s.c. (dosis determinada en la parte 1) con 600 mg de trastuzumab s.c.; ambos agentes formulados juntos y administrados en una inyección (ADF)
La dosis s.c. de pertuzumab más alta planificada administrada en la parte 1 y la parte 2 no excederá de 1200 mg. Nota: las dosis de pertuzumab y trastuzumab se modificarán ajustando el volumen de dosificación. La concentración de pertuzumab y trastuzumab es de 120 mg/ml y de rHuPH20 (cuando está presente) es de 2000 U/ml en las soluciones de dosificación s.c.
El diagrama de decisión se muestra en la FIG. 7.
Si existió interacción FC entre pertuzumab y trastuzumab cuando se administraron en una inyección mezclada conjuntamente, o si el desarrollo de la ADF no fue factible, solo la cohorte A (coadministración) se incluyó en la parte 2. Este diseño de estudio permitió la selección de una dosis s.c. de pertuzumab y una opción de formulación para la evaluación adicional en el estudio de fase III mientras se incluye el menor número de pacientes. Por lo tanto, el esquema global para la parte 2 fue solo cohorte A o cohorte B y cohorte C.
Criterios para continuar o detener la dosificación
Los datos de seguridad, tolerabilidad y FC se evaluarán de forma continua y antes de ampliar las cohortes o (si es necesario) añadir cohortes. Las dosis de partida serán de pertuzumab 420 mg i.v. y 400, 600 y 1200 mg s.c.
Para permitir decisiones informadas con respecto a la dosificación de voluntarios sanos en cohortes s.c., los datos de seguridad y tolerabilidad pertinentes de determinados sujetos se revisarán después de 3 días antes de dosificar al siguiente sujeto en la cohorte o de abrir otras cohortes.
La decisión de continuar la dosificación la tomarán conjuntamente el investigador y el supervisor médico de Roche y cualquier otra persona que el investigador o supervisor médico considere necesario para ayudar con esta decisión.
La dosis no se administrará más a ningún otro voluntario sano o CMP si la tolerabilidad o seguridad en un voluntario sano o CMP previo no es aceptable a juicio del investigador y el supervisor médico. La dosificación no se debe administrar más a ningún otro voluntario sano o CMP si se produce alguno de los acontecimientos enumerados a continuación, a menos que sea obvio que la aparición no está relacionada con la administración del tratamiento: • Acontecimiento adverso intenso relacionado con fármaco
• Reacciones de hipersensibilidad de acuerdo con NCI CTCAE (grados 3 a 5)
• Una caída de FEVI de >10 % puntos o hasta <50 % (para VMS)
• Una caída de FEVI de >10 % puntos y hasta <50 % (para CMP)
• Se debe llevar a cabo una evaluación repetida dentro de las 3 semanas de la primera caída documentada y el caso se debe revisar por un cardiólogo. La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de la clase II de la Asociación Cardiológica de Nueva York (NYHA) o superior se debe confirmar por un cardiólogo.
Debe quedar claro que estas son solo directrices y el investigador conjuntamente con el supervisor médico pueden hacer una excepción. Sin embargo, cuando se hace una excepción de este tipo, los motivos para ello se deben documentar claramente en el cuaderno de recogida de datos en soporte electrónico (CRDe).
FINAL Y DURACIÓN DEL ESTUDIO
El final de este estudio se define como la fecha en que se produce la última visita del último paciente (LPLV). Se espera que la LPLV se produzca 7 meses después de la inclusión del último paciente. Se espera que la duración total del estudio, del cribado del primer paciente al final del estudio, sea de aproximadamente 16 a 24 meses. Habrá un máximo de 34 semanas para voluntarios sanos/pacientes del cribado al seguimiento (hasta 4 semanas para el período de cribado y 30 semanas para el desarrollo y seguimiento del estudio).
Para cada participante del estudio (VMS y pacientes con CMP), el período de cribado fue de hasta 4 semanas y el seguimiento se realizó aproximadamente 7 meses después de la administración del fármaco de estudio. MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS POBLACIÓN DE ESTUDIO
Criterios de inclusión de la parte 1
Los VMS deben cumplir los siguientes criterios para la entrada en el estudio:
• Declaración de consentimiento informado firmada
• Sujetos masculinos sanos, de 18 a 45 años inclusive
• Capaz de cumplir con el protocolo de estudio, a juicio del investigador
• FEVI >55 % medida por ecocardiografía (ECO) o ventriculografía nuclear (MUGA)
• Un índice de masa corporal (IMC) de entre 18 y 32 kg/m2 inclusive
• Compromiso de permanecer abstinente (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y compromiso de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:
• Con parejas en edad fértil, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que juntos den como resultado una tasa de fallo de <1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la administración de pertuzumab y/o trastuzumab. La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe evaluar en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferente y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, procedimientos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulación) y la marcha atrás no son procedimientos aceptables de anticoncepción.
• Los hombres se deben abstener de donar esperma durante este mismo período.
• Con parejas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar condón durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la administración de pertuzumab y/o trastuzumab para evitar exponer el embrión.
• Sin contraindicaciones de antecedentes médicos y quirúrgicos y exploración clínica detallados
• Piel normal intacta sin tatuajes, pigmentación o lesiones que oscurecen potencialmente en el área para la inyección prevista en los muslos.
Criterios de exclusión de la parte 1
• Los VMS que cumplen cualquiera de los siguientes criterios se excluirán de la entrada en el estudio: • Prueba de orina positiva para drogas que producen adicción según normativa local
• Resultado positivo en la prueba de virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC) o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2
• Antecedentes de exposición a VHB, VHC o VIH
• Infección por hepatitis vírica activa (hepatitis B o C) o infección por VIH
• Tensión arterial sistólica (TA) >140 mmHg o <90 mmHg, o TA diastólica >0 mmHg o <50 mmHg
• Uso de medicamentos prohibidos o fitofármacos dentro de los 10 días o 5 veces la semivida de eliminación (lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco de estudio
• Anomalías clínicamente significativas en resultados de prueba de laboratorio (incluyendo paneles hepáticos y renales, hemograma completo, perfil químico y análisis de orina)
• Anomalías del ECG clínicamente pertinentes en el cribado o ECG de referencia, incluyendo pero sin limitarse a, los siguientes:
• Intervalo QTc (QTcB> 450 ms)
• Taquicardia en reposo notable (HR >100 l.p.m.)
• Diferencia entre el mayor y el menor de cualquier QTc de referencia en un momento específico >30 ms • Medición imprecisa del intervalo QT (por ejemplo, ondas T planas, arritmias, etc.)
• Pruebas de fibrilación auricular, aleteo auricular, bloqueo de rama derecha o izquierda, síndrome de Wolf-Parkinson-White o marcapasos cardíaco
• Cualquier otra anomalía significativa
• Antecedentes de cualquier afección cardíaca o FEVI <55 %
• Participación en un estudio de dispositivo o fármaco en fase de investigación clínica en los 90 días previos al cribado
• Donación de sangre> 500 ml en los 3 meses previos al cribado
• Alergia conocida a hialuronidasa, veneno de abeja o véspido, o cualquier otro ingrediente en la formulación de rHuPH20 ([inyección de hialuronidasa humana] Hylenex® recombinante)
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los tratamientos de estudio o a excipientes de anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.
• Antecedentes de hipersensibilidad o reacciones alérgicas significativas, espontáneas o después de la administración previa de fármaco
• Antecedentes familiares clínicamente pertinentes evidentes de hipersensibilidad, alergia o cardiopatías intensas
• Edema o patología de las extremidades inferiores (por ejemplo, celulitis, trastorno linfático o cirugía previa, síndrome de dolor preexistente, linfadenectomía previa, etc.) que podría interferir con cualquier evaluación de resultados especificada por protocolo
• Cualquier antecedente clínicamente pertinente de enfermedad sistémica (por ejemplo, neoplasia maligna, diabetes mellitus, enfermedad gastrointestinal, renal, hepática, cardiovascular, reumatológica o pulmonar) • Antecedentes de cáncer de mama, tratamiento para cáncer de mama o tratamiento con antraciclinas u otros fármacos cardiotóxicos
• Enfermedad o afección actual que podría interferir con, o para la que el tratamiento podría interferir con, la ejecución del estudio, o que, en opinión del investigador, plantearía un riesgo inaceptable para el sujeto de este estudio
• Tratamiento diario crónico actual (continuo durante> 3 meses) con corticoesteroides (dosis >10 mg/día de metilprednisolona), excluyendo corticoesteroides inhalados
• Recepción de antibióticos i.v. para infección dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio. • Criterios de entrada en el estudio: Parte 2 (pacientes con cáncer de mama precoz)
Criterios de inclusión de la parte 2
• Las pacientes deben cumplir los siguientes criterios para la entrada en el estudio:
• Declaración de consentimiento informado firmada
• Mujeres, edad >18 años
• Capaz de cumplir con el protocolo de estudio, a juicio del investigador
• Estado general de Eastern Cooperative Oncology Group de 0
• Adenocarcinoma de mama no metastásico actual que cumple los siguientes criterios:
a) Tratada con procedimiento quirúrgico adecuado
b) Tratamiento (neo)adyuvante antineoplásico estándar completado (quimioterapia/biológico) >7 meses antes de la administración del fármaco de estudio
c) Tratada con radioterapia si es aplicable
• FEVI de referencia >55 % medido por ECO o MUGA
• Prueba del embarazo negativa en mujeres en edad fértil que son premenopáusicas o con menos de 12 meses de amenorrea posmenopausia, y no se han sometido a esterilización quirúrgica.
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo para permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos no hormonales que den como resultado una tasa de fallo de <1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la administración de pertuzumab y trastuzumab
Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
Los ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fallo de <1 % por año incluyen la ligadura bilateral de trompas, esterilización masculina y dispositivos intrauterinos de cobre (DIU).
• La fiabilidad de la abstinencia sexual se debe evaluar en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferente y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, procedimientos de calendario, ovulación, sintotérmicos o postovulación) y la marcha atrás no son procedimientos aceptables.
Criterios de exclusión de la parte 2
• Las pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios se excluirán de la entrada en el estudio:
• Otras neoplasias malignas concurrentes que requieren tratamiento de cualquier modalidad que puede interferir con las investigaciones FC o dar como resultado una toxicidad inesperada
• Dosis acumulada máxima de doxorubicina >360 mg/m2 o dosis acumulada máxima de epirubicina >720 mg/m2 o cualquier antraciclina previa no relacionada con el cáncer de mama actual
• Enfermedad concomitante incontrolada grave que contraindicaría el uso de cualquiera de los fármacos en fase de investigación clínica usados en este estudio o que pondría a la paciente en riesgo alto de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos al cribado, excepto carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel distinto de melanoma o cáncer de útero en fase I apropiadamente tratado • Pacientes que participan actualmente en otros estudios de agentes en investigación a menos que el investigador y el patrocinador lo acuerden
• Enfermedad cardíaca o afecciones médicas graves
• Cualquier afección previa o concurrente que sugiere susceptibilidad a hipersensibilidad o reacciones alérgicas. Las pacientes con alergias leves o estacionales se pueden incluir después de debate entre el investigador y el patrocinador.
• Reacciones relacionadas con infusión (RRI) intensas experimentadas durante cualquier tratamiento previo con pertuzumab o trastuzumab
• Alergia conocida a hialuronidasa, veneno de abeja o véspido, o cualquier otro ingrediente en la formulación de Hylenex®
• Cualquiera de las siguientes pruebas de laboratorio anómalas el día -1 antes del tratamiento con trastuzumab: Bilirrubina sérica total >1,25 x límite superior de lo normal (LSN; con la excepción del síndrome de Gilbert)
Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >1,25 x LSN;
Albúmina <25 g/l
Fosfatasa alcalina (ALP)> 2,5 x LSN
Creatinina sérica >1,5 x LSN
Cifra total de glóbulos blancos (WBC) <2500 células/mm3
Cifra absoluta de neutrófilos <1500 células/mm3
Plaquetas <100.000 células/mm3
• Mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres con intención de quedarse embarazadas durante el estudio • Mujeres en edad fértil o de menos de 1 año después de la menopausia (a menos que sean quirúrgicamente estériles) que no pueden o no quieren usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento de estudio y durante 7 meses después de la administración del fármaco de estudio
• Toxicidad residual resultante de tratamiento previo (por ejemplo, hematológico, cardiovascular o neurológico que sea de grado >2). Se permite la alopecia.
• Hipertensión no controlada (TA sistólica >150 mmHg y/o TA diastólica >100 mmHg)
• Cardiovasculopatía clínicamente significativa (es decir, activa), incluyendo pero sin limitarse a, accidente cerebrovascular/apoplejía o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al primer tratamiento de estudio; angina inestable; ICC de NYHA grado II o mayor; arritmia cardíaca grave que requiere medicación; u otro problema cardiovascular que no está controlado o que actualmente se controla con medicación
• Resultado positivo en la prueba de VHB, VHC o VIH 1 o 2
• Antecedentes de exposición a VHB, VHC o VIH
• Infección por hepatitis vírica activa (hepatitis B o C) o infección por VIH
• Recepción de antibióticos i.v. para infección dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio • Tratamiento diario prolongado actual (continuo durante >3 meses) con corticoesteroides (dosis equivalente a o mayor que 10 mg/día de metilprednisolona), excluyendo esteroides inhalados
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los tratamientos de estudio o a excipientes de anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.
PROCEDIMIENTO DE ASIGNACIÓN DE TRATAMIENTO
Los voluntarios sanos y pacientes se identificarán para el reclutamiento potencial usando registros de inclusión precribado, anuncios en diario/radio aprobados de la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comité de Ética (EC) y listas de direcciones antes de su consentimiento para participar en el estudio.
Parte 1 (voluntarios sanos)
Aproximadamente 48 voluntarios sanos se reclutarán inicialmente para la parte 1. Los números de pacientes se asignarán secuencialmente en el orden en que se incluyan. Se pueden abrir cohortes de búsqueda de dosis adicionales si es necesario.
Parte 2 (pacientes con CMP)
Aproximadamente 40 pacientes con CMP se reclutarán para la parte 2. Los números de pacientes se asignarán secuencialmente en el orden en que se incluyan.
TRATAMIENTO DE ESTUDIO
Los medicamentos en investigación (IMP) para este estudio son pertuzumab y trastuzumab.
Formulación, envasado y manipulación
El envasado del fármaco de estudio se supervisará por el departamento de suministros de ensayos clínicos de Roche y llevará una etiqueta con la identificación requerida por la ley local, el número de protocolo y la identificación y dosificación del fármaco. El envasado y etiquetado del fármaco de estudio se realizará de acuerdo con las normas locales y el criterio de Roche. T ras la llegada de los IMP al sitio, el personal del sitio los debe revisar para determinar daños y verificar la identidad, cantidad, integridad de los sellos y las condiciones de temperatura e informar de cualquier desviación o queja del producto al supervisor tras su descubrimiento. El individuo habilitado responsable de distribuir el fármaco de estudio preparará la dosis correcta de acuerdo con la pauta. Este individuo escribirá la fecha de distribución, fecha de administración y número e iniciales del paciente, según sea apropiado, en la etiqueta del vial del fármaco de estudio y/o en el Registro de recuento de fármaco. Este individuo también registrará el lote del fármaco de estudio o el número de lote recibido por cada paciente durante el estudio.
Pertuzumab
Se usaron tres formulaciones de pertuzumab:
La formulación I de pertuzumab es un concentrado de incoloro a ligeramente parduzco, estéril, para solución por infusión proporcionado como una formulación i.v. de un solo uso que contiene 30 mg/ml de pertuzumab en tampón de acetato de L-histidina que contiene los excipientes sacarosa y polisorbato 20. Cada vial de 20 ml contiene 420 mg de pertuzumab (14,0 ml/vial).
La formulación 2 de pertuzumab es una solución de incolora a ligeramente parduzca, estéril, para inyección proporcionada como formulación s.c. de un solo uso que contiene 120 mg/ml de pertuzumab en tampón de acetato de L-histidina que contiene los excipientes sacarosa, polisorbato 20, metionina y rHuPh20 (2000 U/ml). Cada vial de 10 ml contiene 600 mg de pertuzumab (5,0 ml/vial).
La formulación 3 de pertuzumab es una solución de incolora a ligeramente parduzca, estéril, para inyección proporcionada como una formulación s.c. de un solo uso que contiene 120 mg/ml de pertuzumab en tampón de acetato de L-histidina que contiene los excipientes sacarosa, polisorbato 20 y metionina. Cada vial de 10 ml contiene 600 mg de pertuzumab (5,0 ml/vial).
No se usa ningún conservante con pertuzumab ya que los viales están destinados a un solo uso. Las condiciones de almacenamiento recomendadas para la especialidad farmacéutica están entre 2 °C y 8 °C, protegida de la luz. La especialidad farmacéutica no se debe congelar.
Trastuzumab
La formulación de trastuzumab es una solución de incolora a ligeramente parduzca, estéril, para inyección que contiene 120 mg/ml de trastuzumab en tampón de L-histidina/histidina-HCl que contiene los excipientes trehalosa, polisorbato 20, metionina y rHuPh20 (2000 U/ml). Cada vial de 5 ml contiene 600 mg de RO0452317 (5,0 ml/vial).
No se usa ningún conservante con trastuzumab ya que los viales están destinados a un solo uso. Las condiciones de almacenamiento recomendadas para la especialidad farmacéutica están entre 2 °C y 8 °C, protegida de la luz. La especialidad farmacéutica no se debe congelar.
Dosificación, administración y cumplimiento
Pertuzumab y trastuzumab s.c.
El individuo habilitado responsable de distribuir el fármaco del estudio preparará la dosis correcta. Este individuo escribirá la fecha de distribución y el número e iniciales del sujeto en la etiqueta del vial del fármaco de estudio y en el Registro de recuento de fármaco. Este individuo también registrará el lote del fármaco de estudio o el número de lote recibido por cada sujeto durante el estudio.
Los VMS recibirán una dosis única de pertuzumab i.v., pertuzumab s.c., trastuzumab s.c. o pertuzumab s.c. y trastuzumab s.c. mezclados juntos (mezclados conjuntamente). Los pacientes recibirán una dosis única de pertuzumab y trastuzumab como dos inyecciones de agente único (coadministración) o una inyección de pertuzumab y trastuzumab mezclados juntos (mezclados conjuntamente) o pertuzumab coformulado con trastuzumab como una inyección de ADF.
A los voluntarios sanos y pacientes también se les puede administrar una medicación previa (por ejemplo, acetaminofeno [paracetamol] y/o prometazina), antes de la administración de pertuzumab y/o trastuzumab s.c., a discreción del investigador para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con infusión o inyección.
Cualquier sobredosis o administración incorrecta del fármaco de estudio se debe anotar en el CRDe de administración del fármaco de estudio. Los acontecimientos adversos asociados con una sobredosis o administración incorrecta del fármaco de estudio se deben registrar en el CRDe de acontecimientos adversos.
Administrado (pertuzumab i.v.)
A los voluntarios sanos que recibieron pertuzumab i.v. (cohorte 1-control) se les administró una dosis de 420 mg. La dosis de pertuzumab se administró durante 60 (± 10) minutos y los voluntarios sanos se observaron durante otros 60 minutos. La infusión se debe ralentizar o interrumpir si el paciente experimenta síntomas relacionados con la infusión.
Dosis administradas (pertuzumab s.c. y trastuzumab s.c.)
A los voluntarios sanos y pacientes que recibieron pertuzumab s.c. (cohortes 2-8, A y B) se les administraron dosis de entre 400 y 1200 mg. A los voluntarios sanos y pacientes que recibieron trastuzumab s.c. (cohortes 5-8, A y B) se les administró una dosis de 600 mg (véase la tabla 3).
Tabla 3 - Dosis y cohortes
Figure imgf000040_0001
ADF = asociación de dosis fija; VMS = voluntario masculino sano; i.v. = intravenoso; rHuPH20 = hialuronidasa humana recombinante; s.c. = subcutáneo; TBD = por determinar.
a Concentración de rHuPH20 = 667 U/ml solo
b Si es necesaria una cohorte adicional
Se administraron inyecciones s.c. en la región anterior del muslo. Los pacientes en la cohorte A recibirán las dos inyecciones de coadministración en muslos opuestos, con la segunda inyección administrada de inmediato después de la primera.
Se debe extraer la cantidad apropiada de solución de los viales. Consulte el manual de farmacia para instrucciones. La aguja de inyección de calibre 27 se inserta usando una técnica estéril en el tejido s.c. del muslo. La aguja se debe insertar totalmente, teniendo cuidado de que la punta de la aguja esté más profunda que la dermis pero no tan profunda como el músculo subyacente. El objetivo del ángulo de colocación y la profundidad de la aguja es lograr una colocación uniforme en el tejido s.c. de cada paciente. El fármaco de estudio no se debe inyectar en lunares, cicatrices o hematomas. Se debe pellizcar la piel e insertar la aguja antes de que se libere la piel y se pueda aplicar presión sobre la jeringuilla.
La inyección se debe empujar manualmente a un caudal de no más de 2 ml/min, por lo tanto la administración debe llevar aproximadamente 2-8 minutos dependiendo de la dosis que se esté administrando. Si existe una petición por el sujeto de interrumpir la inyección, inicialmente se debe aliviar la presión sobre la jeringuilla para aliviar el dolor. Si el dolor no se alivia, se debe detener la inyección y se debe preguntar al sujeto cuándo se siente cómodo para reanudar la inyección.
Tiempo en relación con las comidas, actividades físicas y procedimientos
Las comidas fueron similares en composición y tiempo de administración en todas las cohortes. No se permitirá el consumo de alimentos y bebidas que contienen cafeína (por ejemplo, té, café, chocolate y refrescos) o alcohol del día -1 al día 2. No se permite el uso de tabaco durante la parte clínica del estudio.
Se permitirán actividades ambulatorias ligeras, manteniendo el nivel de actividades lo más similar posible todos los días en la unidad de investigación clínica.
TRATAMIENTO CONCOMITANTE, ALIMENTOS PROHIBIDOS Y RESTRICCIONES ADICIONALES
El tratamiento concomitante incluye cualquier medicamento (por ejemplo, medicamentos de venta con receta, medicamentos de venta sin receta, vacunas, fitofármacos o productos homeopáticos, complementos nutricionales) usado por un voluntario sano/paciente dentro de los 30 días del cribado de estudio. Se debe informar de todos estos medicamentos al investigador y registrar en el CRDe de medicamentos concomitantes.
Tratamiento permitido
Para los voluntarios sanos, no se permitirá ningún medicamento concomitante, con la excepción de medicamentos para tratar acontecimientos adversos, a menos que se debata el motivo de excepción entre el investigador y el supervisor médico y se documente claramente.
Para pacientes con CMP, se permiten los siguientes tratamientos durante el estudio:
Se deben usar procedimientos aceptables de anticoncepción cuando la paciente o su pareja masculina no estén esterilizados quirúrgicamente o no cumpla la definición de estudio de posmenopáusica (> 12 meses de amenorrea) Antagonistas H1 y H2 (por ejemplo, difenhidramina, cimetidina)
Medicamentos cardiovasculares: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), bloqueantes de los receptores de la angiotensina, bloqueantes p, bloqueantes de los canales de calcio y diuréticos (para el tratamiento de hipertensión arterial con el objetivo de reducir la tensión arterial a <140/90 mmHg), bloqueantes p, p bloqueantes de los canales de calcio y digoxina (para el control de la frecuencia cardíaca) e inhibidores de la agregación de trombocitos
Analgésicos/antiinflamatorios (por ejemplo, paracetamol/acetaminofeno, petidina, opioides)
Uso a corto plazo de corticoesteroides para tratar o prevenir reacciones alérgicas o de infusión Antieméticos (antagonistas de la serotonina profilácticos aprobados, benzodiazepinas, antagonistas de la dopamina, etc.)
Medicamento para tratar la diarrea (por ejemplo, loperamida)
Antagonistas de los receptores de estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrazol, exemestano) y agonistas de la hormona liberadora de hormonas gonadotropinas (por ejemplo, buserelina, triptorelina) después de la cirugía, según la práctica y las directrices locales
Inhibición ovárica (análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante [LHRH])
Bisfosfonatos (para usarse de acuerdo con la indicación etiquetada aprobada y/o las directrices de tratamiento reconocidas a nivel nacional)
A juicio del investigador, a los voluntarios sanos y pacientes también se les puede administrar un medicamento previo (por ejemplo, acetaminofeno [paracetamol] y/o prometazina) antes de la administración de pertuzumab y/o trastuzumab s.c. para reducir el riesgo de RRI o reacciones relacionadas con inyección.
Tratamiento prohibido
Se prohíbe el uso de los siguientes tratamientos durante el estudio y durante al menos 10 días previos al inicio del tratamiento de estudio:
• Tratamientos antineoplásicos distintos de los administrados en este estudio o enumerados en tratamientos permitidos anteriormente, incluyendo quimioterapia citotóxica, radioterapia, inmunoterapia y tratamiento antineoplásico biológico
• Cualquier tratamiento dirigido, distinto de los usados en este estudio
• Cualquier agente en fase de investigación clínica, excepto los usados para este estudio
• Inicio de fitofármacos: no se permiten fitofármacos iniciados antes de la entrada en el estudio y que continúen durante el estudio y se debe informar sobre el CRDe apropiado.
• Cualquier procedimiento anticonceptivo hormonal sistémicamente activo, oral, inyectado o implantado, excepto DIU recubiertos de progesterona que se hayan implantado previamente
• Tratamiento de reemplazo de estrógenos (tratamiento de reemplazo hormonal)
• No se permiten medicamentos recetados, medicamentos de venta libre o fitofármacos durante al menos 10 días antes de la dosis del medicamento del estudio, hasta el final del estudio, a menos que el médico del estudio lo acuerde.
Comida prohibida
No se permitirá el consumo de alimentos y bebidas que contienen cafeína (por ejemplo, té, café, chocolate y refrescos) o alcohol del día -1 al día 2.
Restricciones adicionales
Las comidas serán similares en composición y tiempo de administración en todas las cohortes. No se permite el uso de tabaco durante la parte clínica del estudio. Se permitirán actividades ambulatorias ligeras, manteniendo el nivel de actividades lo más similar posible todos los días en la unidad de investigación clínica.
EVALUACIONES DEL ESTUDIO
Parte 1 (voluntarios masculinos sanos)
Los voluntarios sanos se presentarán en la unidad el día -1 para las evaluaciones previas a la dosis y permanecerán durante la noche (durante 3 noches) en la unidad. A los voluntarios sanos les pueden dar de alta la mañana del día 2 a juicio del investigador y pueden volver al consultorio el día 3.
El día 1, a los voluntarios sanos se les administrará pertuzumab por infusión i.v. o una inyección s.c. de pertuzumab, trastuzumab s.c. o pertuzumab y trastuzumab s.c. (mezclados conjuntamente) en la región anterior del muslo. Los sitios de inyección se fotografiarán digitalmente después de una inyección s.c. si se observa una reacción adversa intensa en el sitio de inyección.
Las evaluaciones de seguridad y farmacocinética se realizarán a intervalos regulares durante el estudio de acuerdo con la pauta de evaluaciones. Los voluntarios sanos permanecerán en la unidad hasta que se complete la evaluación farmacocinética de 48 horas. Volverán para las evaluaciones FC y de seguridad los días específicos posteriores.
Se realizará una visita de seguimiento 7 meses después de la administración del fármaco de estudio. A los voluntarios sanos se les dará de alta del estudio por un médico responsable tras la finalización de la visita de seguimiento.
Parte 2 (pacientes con CMP)
Las pacientes se presentarán en la unidad el día -1 para las evaluaciones previas a la dosis. Las pacientes volverán a la unidad el día 1 y se les administrará pertuzumab y trastuzumab como inyección s.c. en la región anterior del muslo. Las pacientes en la cohorte A recibirán las 2 inyecciones en muslos opuestos, con la segunda inyección administrada de inmediato después de la primera. Los sitios de inyección se fotografiarán digitalmente después de una inyección s.c. si se observa una reacción adversa intensa en el sitio de inyección.
Las evaluaciones de seguridad y FC se realizarán a intervalos regulares durante el estudio según la pauta de evaluaciones. Las pacientes permanecerán en la unidad hasta 12 horas después de la dosis. Volverán para las evaluaciones farmacocinéticas y de seguridad los días específicos posteriores.
Se realizará una visita de seguimiento 7 meses después de la administración del fármaco de estudio. A las pacientes se les dará de alta del estudio por un médico responsable tras la finalización de la visita de seguimiento.
Visita de seguimiento
Para pacientes con VMS o CMP con acontecimientos adversos cardíacos en curso (independientemente de la causa) o acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de estudio, acontecimientos adversos graves o acontecimientos de especial interés el día 85 o acontecimientos adversos, acontecimientos adversos graves o acontecimientos de especial interés que se produzcan entre el día 85 y la visita de seguimiento, se realizarán todas las evaluaciones de la visita de seguimiento y se tomarán muestras Fc /ATA.
Para los VMS sin acontecimientos adversos cardíacos (independientemente de la causa) o acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de estudio, acontecimientos adversos graves o acontecimientos adversos de especial interés en curso el día 85 y sin producirse ninguno entre el día 85 y la visita de seguimiento, solo se requiere el seguimiento del embarazo de las parejas. Esta visita se puede realizar por llamada telefónica.
Para pacientes con CMP sin acontecimientos adversos cardíacos (independientemente de la causa) o acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento del estudio, acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos de especial interés en curso el día 85 y sin producirse ninguno entre el día 85 y la visita de seguimiento, solo se requiere la prueba de embarazo (para pacientes en edad fértil) en esta visita.
Para pacientes con CMP posmenopáusicas (> 12 meses de amenorrea) sin acontecimientos adversos cardíacos (independientemente de la causa) o acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de estudio, acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos de especial interés en curso el día 85 y sin producirse ninguno entre el día 85 y la visita de seguimiento, se puede realizar la visita de seguimiento por llamada telefónica.
PARÁMETROS DE SEGURIDAD Y ACONTECIMIENTOS ADVERSOS
Las evaluaciones de seguridad consistirán en realizar un seguimiento y registrar acontecimientos adversos, incluyendo acontecimientos adversos graves y acontecimientos adversos de especial interés, realizar evaluaciones de laboratorio de seguridad especificadas por protocolo, medir las constantes vitales especificadas por protocolo y llevar a cabo otras pruebas especificadas por protocolo que se consideren críticas para la evaluación de seguridad del estudio.
Acontecimientos adversos
De acuerdo con las directrices para las prácticas clínicas adecuadas, un acontecimiento adverso es cualquier acontecimiento médico adverso en un sujeto de investigación clínica al que se le administra un producto farmacéutico, independientemente de la atribución causal. Por lo tanto, un acontecimiento adverso puede ser cualquiera de los siguientes:
• Cualquier signo desfavorable y no planeado (incluyendo un dato analítico anómalo), síntoma o enfermedad temporalmente asociada con el uso de un medicamento, se considere o no relacionado con el medicamento.
• Cualquier enfermedad nueva o agravamiento de una enfermedad existente (un empeoramiento en el carácter, frecuencia o intensidad de una afección conocida).
• Recaída de una afección médica intermitente (por ejemplo, cefalea) no presente antes de iniciar el estudio.
• Cualquier deterioro en un valor de laboratorio u otra prueba clínica (por ejemplo, ECG, rayos X) que se asocie con síntomas o dé lugar a un cambio en el tratamiento de estudio o tratamiento concomitante o a la retirada del fármaco de estudio.
• Acontecimientos adversos que están relacionados con una cirugía autorizada por protocolo, incluyendo los que se producen antes de la asignación del tratamiento de estudio (por ejemplo, procedimientos invasivos de cribado tales como biopsias).
Acontecimientos adversos graves (informables de inmediato al patrocinador)
Un acontecimiento adverso grave es cualquier acontecimiento adverso que cumple cualquiera de los siguientes criterios:
• Es mortal (es decir, el acontecimiento adverso en realidad provoca o da lugar a la muerte)
• Es potencialmente mortal (es decir, el acontecimiento adverso, en opinión del investigador, pone al paciente en riesgo inmediato de muerte). Esto no incluye ningún acontecimiento adverso que si se hubiera producido de una forma más intensa o se permitiera continuar podría haber provocado la muerte.
• Requiere o prolonga la hospitalización del paciente.
• Da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa (es decir, el acontecimiento adverso da como resultado una interrupción sustancial de la capacidad del paciente para llevar a cabo las funciones de la vida normal.
• Es una anomalía congénita/defecto congénito en un recién nacido/bebé nacido de una madre expuesta al fármaco de estudio.
• Es un acontecimiento médico significativo a juicio del investigador (por ejemplo, puede poner en peligro al paciente o puede requerir una intervención médica/quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados anteriormente).
Los términos "intenso" y "grave" no son sinónimos. La intensidad se refiere al grado de un acontecimiento adverso (por ejemplo, clasificado como leve, moderado o intenso, o de acuerdo con NCI CTCAE v4.03; el acontecimiento en sí puede ser de importancia médica relativamente menor (tal como una cefalea intensa sin otros hallazgos).
Tabla 4
Escala de clasificación de intensidad de acontecimientos adversos para acontecimientos que enumerados específicamente en NCI CTCAE
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NCI CTCAE = Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos.
Nota: Basado en la versión más reciente de NCI CTCAE (v4.03), que se puede encontrar en: http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm
a Actividades esenciales de la vida diaria se refiere a preparar comidas, comprar alimentos o ropa, usar el teléfono, administrar el dinero, etc.
b Los ejemplos de actividades de cuidado personal de la vida diaria incluyen bañarse, vestirse y desvestirse, alimentarse, ir al baño y tomar medicamentos, como se realiza por los pacientes que no están encamados. b Si un acontecimiento se evalúa como "acontecimiento médico significativo", se debe informar como acontecimiento adverso grave, según la definición de acontecimiento adverso grave.
d Los acontecimientos de grado 4 y 5 se deben informar como acontecimientos adversos graves, según la definición de acontecimiento adverso grave.
Acontecimientos adversos de especial interés (informables de inmediato al patrocinador)
Se requiere que se informe de los acontecimientos adversos de especial interés por el investigador al patrocinador de inmediato (es decir, no más de 24 horas después de enterarse del acontecimiento. Los acontecimientos adversos de especial interés para este estudio incluyen los siguientes:
• Casos de lesión hepática inducida por fármaco potencial que incluyen una ALT o AST elevada en combinación con una bilirrubina elevada o bien ictericia clínica, como se define por la ley de Hy.
• Sospecha de transmisión de un agente infeccioso por el fármaco de estudio, como se define: Cualquier organismo, virus o partícula infecciosa (por ejemplo, proteína priónica que transmite encefalopatía espongiforme transmisible), patógena o no patógena, se considera un agente infeccioso. Se puede sospechar de una transmisión de un agente infeccioso a partir de síntomas clínicos o datos analíticos que indiquen una infección en un paciente expuesto a un medicamento. Este término se aplica solo cuando se sospecha de una contaminación del fármaco de estudio.
• Un descenso asintomático en FEVI que requiere tratamiento. Nota: En general, no se debe informar de descensos asintomáticos en FEVI como acontecimientos adversos puesto que los datos de FEVI se recopilan por separado en el CRDe. Las excepciones a esta regla son como sigue:
• Se debe informar de un descenso asintomático en FEVI a un valor de 10 puntos porcentuales por debajo del valor de referencia o menos y <50 % como acontecimiento adverso.
• Un descenso asintomático en FEVI que requiere tratamiento o que da lugar a la retirada del tratamiento de estudio se debe informar de manera agilizada usando el CRDe de acontecimientos adversos y clasificando el acontecimiento como un acontecimiento no grave de especial interés que es informable de inmediato.
Acontecimientos adversos seleccionados
Insuficiencia cardíaca
Se debe informar de la LVSD sintomática (denominada insuficiencia cardíaca) como acontecimiento adverso grave. Si el diagnóstico es insuficiencia cardíaca, se debe informar como tal y no como signos y síntomas individuales de insuficiencia cardíaca. En el CRDe, se deben registrar signos y síntomas. Se recomienda una consulta cardíaca para pacientes que desarrollan LVSD sintomática (insuficiencia cardíaca). La insuficiencia cardíaca se debe clasificar de acuerdo con NCI CTCAE v4.03 (grado 2, 3, 4 o 5), así como de acuerdo con la clasificación de NYHA (clase II, III y IV). La disfunción sistólica del ventrículo izquierdo no se debe usar para describir la disfunción sintomática, según NCI CTCAE v4.03.
Se debe informar de la insuficiencia cardíaca que se produce durante el estudio y hasta 5 años después del último paciente incluido independientemente de la relación causal y se debe seguir hasta que se produzca uno de los siguientes: resolución o mejora al estado inicial, no se puede esperar otra mejora o muerte.
Descensos asintomáticos en la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo
No se debe informar de descensos asintomáticos en FEVI como acontecimientos adversos debido a que los datos de FEVI se recopilan por separado en el CRDe. Las excepciones a esta regla son como sigue:
• Se debe informar de un descenso asintomático en FEVI de > 10 puntos porcentuales del valor de referencia a una FEVI <50 % como acontecimiento adverso con el término de disminución en la fracción de expulsión, según NCI CTCAE v4.03. Además, un comentario en el campo de comentarios de acontecimientos adversos debería confirmar que el acontecimiento fue asintomático.
• También se debe informar de un descenso asintomático en FEVI que requiere tratamiento o que da lugar a la retirada de pertuzumab y trastuzumab. Este acontecimiento adverso también se debe registrar como acontecimiento no grave de especial interés en el formulario de acontecimientos adversos graves, y se debe añadir un comentario al campo de comentarios de acontecimientos adversos, confirmando que el acontecimiento fue asintomático.
La tabla 5 muestra la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York y los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos para la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, versión 4.03.
Tabla 5
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Weatherall DJ, Lendingham JGG, editores. Oxford Rextbook of Medicine. Tercera edición. New York: Oxford University Press, 1996.
La tabla 6 resume las convenciones de notificación para LVSD e insuficiencia cardíaca:
Tabla 6
Convenciones de notificación para la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo/insuficiencia cardíaca
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AA = acontecimiento adverso; AAEI = acontecimiento adverso de especial interés; ICC = insuficiencia cardíaca congestiva;
CRDe = cuaderno de recogida de datos en soporte electrónico; FEVI = fracción de expulsión del ventrículo izquierdo; LVSD = disfunción sistólica del ventrículo izquierdo; NA = no aplicable; NCl CTCAE = criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos; NYHA = Asociación Cardiológica de Nueva York; AAG = acontecimiento adverso grave.
Nota: Se debe informar de cualquier acontecimiento de LVSD sintomática como insuficiencia cardíaca.
a Informa del estado como asintomático y proporciona el valor de FEVI en el campo de comentarios, según sea apropiado.
b Se debe informar de cualquier acontecimiento de LVSD sintomática como "insuficiencia cardíaca".
La escala de clasificación de intensidad de acontecimientos adversos del NCI CTCAE (v4.03) se usará para evaluar la intensidad de los acontecimientos adversos. Véase la tabla 4 anterior para evaluar la intensidad de los acontecimientos adversos que no se enumeran específicamente en NCI CTCAE.
Evaluación de urgencias de acontecimientos adversos
Los investigadores deben usar su propio conocimiento del paciente, las circunstancias que rodearon el acontecimiento y una evaluación de cualquier causa alternativa potencial para determinar si un acontecimiento adverso se considera relacionado con el fármaco de estudio, indicando "sí" o "no" en consecuencia. La siguiente guía se debe tomar en consideración:
• Relación temporal del inicio del acontecimiento con el inicio del fármaco de estudio
• Evolución del acontecimiento, considerando en especial los efectos de reducción de dosis, retirada del fármaco de estudio o reintroducción del fármaco de estudio (según sea aplicable)\
• Asociación conocida del acontecimiento con el fármaco de estudio o con tratamientos similares
• Asociación conocida del acontecimiento con la enfermedad en estudio
• Presencia de factores de riesgo en el paciente o uso de medicamentos concomitantes conocidos por incrementar la aparición del acontecimiento
• Presencia de factores no relacionados con el tratamiento que son conocidos por estar asociados con la aparición del acontecimiento
Para pacientes que reciben politerapia, la causalidad se evaluará individualmente para cada tratamiento autorizado por protocolo.
Reacciones relacionadas con infusión, reacciones por inyección y reacciones en el sitio de inyección locales
Los acontecimientos adversos que se producen durante o dentro de las 24 horas posteriores a la administración del fármaco de estudio y que se considera que están relacionados con la infusión o inyección del fármaco de estudio se deben registrar como diagnóstico (por ejemplo, "reacción relacionada con infusión", "reacción por inyección", "reacción en el sitio de inyección") en el CRDe de acontecimientos adversos. Si es posible, evitar términos ambiguos tales como "reacción sistémica".
Los signos y síntomas asociados se deben registrar en el CRDe de reacciones relacionadas con infusión, CRDe de reacciones por inyección o CRDe de reacciones en el sitio de inyección especializado. Si un paciente experimenta una reacción tanto local como sistémica a la misma dosis del fármaco de estudio, cada reacción se debe registrar por separado en el CRDe de acontecimientos adversos con los signos y síntomas también registrados por separado en el CRDe de reacciones relacionadas con infusión, CRDe de reacciones por inyección o CRDe de reacciones en el sitio de inyección especializado.
Acontecimientos adversos que son secundarios a otros acontecimientos
En general, los acontecimientos adversos que son secundarios a otros acontecimientos (por ejemplo, acontecimientos en cascada o secuelas clínicas) se deben identificar por su causa principal, con la excepción de acontecimientos secundarios intensos o graves. Un acontecimiento adverso secundario médicamente significativo que esté separado en el tiempo del acontecimiento inicial se debe registrar como acontecimiento independiente en el CRDe de acontecimientos adversos. Por ejemplo:
• Si los vómitos dan como resultado deshidratación leve sin tratamiento adicional en un adulto sano, solo se debe informar de los vómitos en el CRDe
• Si los vómitos dan como resultado una deshidratación intensa, se debe informar de ambos acontecimientos por separado en el CRDe
• Si una hemorragia gastrointestinal intensa da lugar a insuficiencia renal, se debe informar de ambos acontecimientos por separado en el CRDe
• Si el mareo da lugar a una caída y consiguiente fractura, se debe informar de los tres acontecimientos por separado en el CRDe.
• Si la neutropenia se acompaña de una infección, se debe informar de ambos acontecimientos por separado en el CRDe.
Todos los acontecimientos adversos se deben registrar por separado en el CRDe de acontecimientos adversos si no está claro si los acontecimientos están asociados.
Persistencia de acontecimientos adversos recurrentes
Un acontecimiento adverso persistente es uno que se extiende continuamente, sin resolución, entre los momentos de evaluación del paciente. Dichos acontecimientos solo se deben registrar una vez en el CRDe de acontecimientos adversos. La intensidad inicial (grado) del acontecimiento se registrará en el momento en que se informa por primera vez del acontecimiento. Si un acontecimiento adverso persistente se vuelve más intenso, también se debe registrar la intensidad más extrema en el CRDe del acontecimientos adversos. Si el acontecimiento se agrava, se debe informar al patrocinador de inmediato (es decir, no más de 24 horas después de enterarse de que el acontecimiento se agravó).
El CRDe de acontecimientos adversos se debe actualizar cambiando el acontecimiento de "no grave" a "grave", proporcionando la fecha en que el acontecimiento se agravó y completando todos los campos de datos relacionados con los acontecimientos adversos graves.
Un acontecimiento adverso recurrente es uno que se resuelve entre los momentos de evaluación del paciente y, posteriormente, se repite. Cada recaída de un acontecimiento adverso se debe registrar como un acontecimiento separado en el CRDe de acontecimientos adversos.
Valores de laboratorio anómalos
No todas las anomalías de laboratorio se consideran acontecimiento adverso. El resultado de una prueba de laboratorio se debe informar como acontecimiento adverso si cumple cualquiera de los siguientes criterios: • Se acompaña de síntomas clínicos
• Da como resultado un cambio en el tratamiento de estudio (por ejemplo, modificación de dosificación, interrupción del tratamiento o retirada del tratamiento)
• Da como resultado una intervención médica (por ejemplo, aporte complementario de potasio para hipopotasemia) o un cambio en el tratamiento concomitante
• Es clínicamente significativo a juicio del investigador. Nota: Para ensayos de oncología, determinados valores anómalos pueden no considerarse acontecimientos adversos.
Es responsabilidad del investigador revisar todos los datos analíticos. Se debe ejercer un juicio médico y científico para decidir si una anomalía de laboratorio aislada se debe clasificar como acontecimiento adverso.
Si una anomalía de laboratorio clínicamente significativa es un signo de una enfermedad o síndrome (por ejemplo, ALP y bilirrubina 5 x LSN asociado con colestasis), solo se debe registrar el diagnóstico (es decir, colestasis) en el CRDe de acontecimientos adversos.
Si una anomalía de laboratorio clínicamente significativa no es un signo de una enfermedad o síndrome, la anomalía en sí se debe registrar en el CRDe de acontecimientos adversos, junto con un descriptor que indique si el resultado de prueba está por encima o por debajo del intervalo normal (por ejemplo, "potasio elevado" a diferencia de "potasio anómalo"). Si la anomalía de laboratorio se puede caracterizar por un término clínico preciso según las definiciones estándar, el término clínico se debe registrar como acontecimiento adverso. Por ejemplo, un nivel de potasio sérico elevado de 7,0 mEq/l se debe registrar como "hiperpotasiemia".
Las observaciones de la misma anomalía de laboratorio clínicamente significativa de una visita a otra solo se deben registrar una vez en el CRDe de acontecimientos adversos.
Valores de constantes vitales anómalos
No todas las anomalías de las constantes vitales se consideran acontecimiento adverso. Un resultado de constantes vitales se debe informar como acontecimiento adverso si cumple cualquiera de los siguientes criterios:
• Se acompaña de síntomas clínicos
• Da como resultado un cambio en el tratamiento de estudio (por ejemplo, modificación de dosificación, interrupción del tratamiento o retirada del tratamiento)
• Da como resultado una intervención médica o un cambio en el tratamiento concomitante
• Es clínicamente significativo a juicio del investigador
Es responsabilidad del investigador revisar todos los datos de constantes vitales. Se debe ejercer un juicio médico y científico para decidir si una anomalía de constantes vitales aislada se debe clasificar como acontecimiento adverso.
Si una anomalía de constantes vitales clínicamente significativa es un signo de una enfermedad o síndrome (por ejemplo, TA alta), solo se debe registrar el diagnóstico (es decir, hipertensión) en el CRDe de acontecimientos adversos.
Las observaciones de la misma anomalía de constantes vitales clínicamente significativa de una visita a otra solo se deben registrar una vez en el CRDe de acontecimientos adversos.
RESULTADOS DE ESTUDIOS FC Y SELECCIÓN DE DOSIS
Análisis FC s.c. y selección de dosis de la parte 1
La selección de las dosis de pertuzumab s.c. en la parte 1 (cohortes 2, 3 y 4) se basó en el modelo FCpob i.v. de pertuzumab con los valores de los parámetros FC de trastuzumab s.c. incorporados. Para mayor precisión, FCpob i.v. de las estimaciones de los parámetros del modelo histórico también se basó en los análisis de selección de dosis s.c. Siguiendo la estimación de parámetros FC fijos (es decir, Cmín, ABCO-inf, concentración sérica máxima [Cmáx], tiempo de concentración sérica máxima [Tmáx]), la(s) dosis(s) de pertuzumab s.c. (mantenimiento) se seleccionó para la parte 2. Esta dosis s.c. se calculó para suministrar una exposición de pertuzumab similar a la de pertuzumab i.v. a 420 mg. Del mismo modo, en base a los parámetros FC, se calculó una dosis s.c. de pertuzumab (carga) para suministrar una exposición de pertuzumab similar a la de pertuzumab i.v. a 840 mg. El modelo FCpob i.v. de pertuzumab se actualizó con los parámetros s.c. de pertuzumab usando los datos de la parte 1 y se usó para identificar correctamente las dosis de carga y mantenimiento s.c.
La FIG. 8 muestra la visión general del estudio, incluyendo las dosificaciones de anticuerpos, volúmenes de inyección y concentraciones y cantidades de rHuPH20 (Halozyme) para las cohortes 1-8.
La FIG. 9 muestra concentraciones de dosis normalizadas (pg/ml) de pertuzumab administrado por vía subcutánea, con y sin trastuzumab, en función del tiempo (días). Los datos muestran que no existe interacción FC entre pertuzumab s.c. y trastuzumab s.c. cuando se administran simultáneamente. No se observaron diferencias entre la FC de trastuzumab s.c. administrado como monoterapia o con pertuzumab s.c.
La FIG. 10 muestra concentraciones de dosis normalizadas (pg/ml) de pertuzumab en función del tiempo (días). No existieron diferencias significativas en la FC de pertuzumab o FC de trastuzumab (no mostrado) cuando se administraron con 2.000 U/ml o 667 U/ml de rHuPH20.
La FIG. 11 muestra las estimaciones de parámetros usando el pertuzumab y los modelos i.v. de FC poblacional históricos (FCpob) en comparación a diferentes concentraciones de pertuzumab administradas i.v. o s.c., con y sin trastuzumab.
Caracterización de la farmacocinética de pertuzumab - parte 1
Los perfiles de concentración de pertuzumab media-tiempo para las cohortes 1-4 y 6-8 se muestran en la FIG. 24. Las concentraciones de pertuzumab después de una dosis administrada por vía intravenosa de 420 mg siguieron un patrón bifásico con una distribución y fase de eliminación distintas. Pertuzumab administrado por vía subcutánea dio como resultado un tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmáx) entre 4-7 días e incrementos relacionados con la dosis de exposición. Se observó variabilidad dentro de algunas de las cohortes de 1200 mg s.c., probablemente debido a un tamaño de muestra pequeño.
Se compararon las concentraciones de dosis normalizadas medias geométricas de pertuzumab cuando se administraron con y sin trastuzumab para evaluar el impacto potencial de trastuzumab sobre la FC de pertuzumab. Como se muestra en la FIG. 22, no existió ningún impacto aparente de trastuzumab sobre la FC de pertuzumab cuando los dos anticuerpos se administraron s.c. mezclados conjuntamente. Esto es consecuente con los datos FC de estudios previos donde los dos anticuerpos se administraron secuencialmente.
Se compararon las concentraciones medias geométricas de pertuzumab cuando se administraron con 667 U/ml o 2.000 U/ml de rHuPH20 para evaluar el impacto potencial de la enzima potenciadora de la absorción rhuPH20 sobre la FC de pertuzumab. No existió ningún impacto aparente de reducción de la concentración de rHuPH20 de 2.000 U/ml a 667 U/ml en la FC de pertuzumab o trastuzumab, como se muestra en las FIGS. 20 y 21, respectivamente.
La caracterización de la FC de pertuzumab indicó que trastuzumab (resultante de la administración de trastuzumab s.c. simultánea) no tiene ningún impacto aparente sobre pertuzumab. La FC de pertuzumab pareció principalmente inalterada al reducir la concentración de rHuPH20 de 2.000 U/ml a 667 U/ml; sin embargo, como solo se expuso a un pequeño número de sujetos a cada concentración (n = 6 por cohorte), fue difícil descartar posibles diferencias en particular en la fase terminal y Cmín. Estas observaciones apoyaron otros análisis para determinar la dosis s.c. de pertuzumab que no fue inferior a la de 420 mg de pertuzumab i.v.
Desarrollo del modelo FC poblacional para seleccionar la dosis s.c. de pertuzumab
Se seleccionó una dosis de carga 1200 s.c. de pertuzumab en base a la proporcionalidad de dosis de pertuzumab y la farmacocinética lineal sugerida por el modelo FCpob desarrollado. Las simulaciones basadas en modelo confirmaron exposiciones comparables entre pertuzumab 1200 s.c. y 840 mg i.v. Las exposiciones a pertuzumab observadas de las cohortes de 1200 mg s.c. de la parte 1 confirmaron además la selección de dosis de carga en comparación con las exposiciones i.v. observadas en estudios históricos.
Caracterización de la farmacocinética de pertuzumab - parte 2
Dado que no fue factible la interacción farmacológica fármaco-fármaco (DDI) farmacocinética (FC) aparente entre pertuzumab y trastuzumab cuando se mezclaron conjuntamente en la parte 1, y el desarrollo técnico de la coformulación de dosis fija (ADF), la cohorte A (coadministración de 600 mg de pertuzumab con 600 mg de trastuzumab) no se incluyó en la parte 2. La cohorte B investigó una inyección mezclada conjuntamente de pertuzumab s.c. y trastuzumab s.c. con 1.000 U/ml de rHuPH20 para confirmar la dosis de pertuzumab seleccionada en la parte 1 del estudio. El material mezclado conjuntamente en la cohorte B sirve como sustituto de ADF (descrito en el ejemplo 2), que se someterá a prueba en la cohorte C.
Se llevaron a cabo análisis FC poblacionales y no compartimentales de datos FC en la parte 2:
confirmar la falta de interacción farmacológica (DDI) FC entre pertuzumab y trastuzumab cuando ambos se administraron s.c. mezclados conjuntamente,
investigar el impacto de 1.000 U/ml de rHuPH20 sobre la FC de pertuzumab y trastuzumab, y
confirmar que la dosis de mantenimiento de pertuzumab s.c. de 600 mg no fue inferior en comparación con 420 mg de pertuzumab i.v. (administrado a VMS) en términos de Cmín en equilibrio en 20 pacientes con CMP.
Las concentraciones medias geométricas de pertuzumab después de una dosis mezclada conjuntamente de 500 mg de pertuzumab s.c., 600 mg de trastuzumab s.c. y 1.000 U/ml de rHuPH20 a 20 pacientes con CMP en la cohorte B de la parte 2 se compararon con las concentraciones medias geométricas de pertuzumab después de una dosis de 420 mg de pertuzumab i.v. a 6 VMS en la cohorte 1 de la parte 1. Como se muestra en la FIG. 22, las exposiciones a pertuzumab (Cmín y ABC) son similares entre 600 mg s.c. (pacientes con CMP) y 420 mg i.v. (VMS).
Las concentraciones de dosis normalizadas medias geométricas de pertuzumab después de una dosis mezclada conjuntamente de 600 mg de pertuzumab s.c., 600 mg de trastuzumab s.c. y 1.000 U/ml de rHuPH20 a 20 pacientes con CMP en la cohorte B de la parte 2, también se compararon con las concentraciones medias geométricas de pertuzumab después de una dosis de 600 mg de pertuzumab s.c. y 2.000 U/ml de rHuPH20 a 6 VMS en la cohorte 3 de la parte 1. Como se muestra en la FIG. 23, los perfiles FC de pertuzumab son muy similares entre los pacientes con c Mp (cohorte B de la parte 2) y los VMS después de una dosis de 600 mg de pertuzumab s.c. (cohorte 3 de la parte 1).
La comparación de las concentraciones de dosis normalizadas medias geométricas de pertuzumab y trastuzumab cuando se administran con 667 U/ml, 1.000 U/ml o 2.000 U/ml de rHuPH20 puede evaluar el impacto potencial de la enzima potenciadora de la absorción rHuPH20 sobre la FC de pertuzumab y trastuzumab. Como se muestra en la FIG. 24, no existió ningún impacto aparente de reducción de la concentración de rHuPH20 de 2.000 U/ml a 1.000 U/ml o 667 U/ml en la FC de pertuzumab. La comparación de los datos FC de pertuzumab de pacientes con CMP con VMS confirma además la falta de interacción entre pertuzumab y trastuzumab cuando pertuzumab y trastuzumab se administran por vía subcutánea mezclados conjuntamente.
Como se muestra en la FIG. 25, no existieron diferencias aparentes en la FC de trastuzumab cuando se administró con 667 U/ml, 2.000 U/ml o 2.000 U/ml de rHuPH20. La caracterización de la FC de pertuzumab en la cohorte B de la parte 2, confirmó los resultados en la parte 1 del estudio. La cohorte B de la parte 2 indicó que trastuzumab (resultante de la administración s.c. de trastuzumab simultánea) no tuvo ningún impacto aparente sobre la FC de pertuzumab, y la FC de pertuzumab y trastuzumab son similares a concentraciones de rhuPH20 de 2.000 U/ml a 1.000 U/ml.
Los datos FC observados, las simulaciones del modelo que usan el modelo FCpob actualizado con datos FC adicionales recopilados en la parte 2 de la cohorte B y las probabilidades resultantes en la parte 2 de la cohorte B fueron casi idénticos a los datos obtenidos en la parte 1. Estos datos se apoyaron además después de que se construyera un segundo modelo FCpob usando datos s.c. de las partes 1 y 2 del estudio de fase I actual y datos i.v. del modelo FCpob i.v. de pertuzumab histórico (Garg et al., Cancer Chemother Pharmacol. 2014; 74:819-829).
La adición de un conjunto de datos de pertuzumab i.v. consistente en pacientes junto con los datos s.c. en VMS confirmó las estimaciones y simulaciones de parámetros FC y proporcionó acuerdo con la selección de una dosis de carga y mantenimiento de pertuzumab s.c. de 1200 mg y 600 mg, respectivamente.
Farmacocinética de rHuPH20
Las concentraciones plasmáticas de rHuPH20 se midieron antes de la dosis y a las 0,5 y 24 horas después de la dosis para los pacientes en las cohortes 2-8 de la parte 1 y la cohorte B de la parte 2. Se usó un inmunoanálisis de tipo sándwich validado usando una lectura de electroluminiscencia (ECL) para medir las concentraciones de rHuPH20 plasmáticas. La concentración cuantificable mínima fue de 0,061444 ng/ml.
Las concentraciones de rHuPH20 plasmáticas estuvieron por debajo del límite de cuantificación para todos los puntos temporales de muestreo, lo que indica que no hay exposición sistémica cuantificable a la enzima en las dosis de rHuPH20 usadas en este estudio.
Conclusiones
La FC de pertuzumab administrado por vía subcutánea ha sido consecuente con la FC de trastuzumab administrado por vía subcutánea. Las cantidades/concentraciones menores y mayores sometidas a prueba de rHuPH20 no mostraron ningún impacto sobre la FC del pertuzumab administrado por vía subcutánea. Por tanto, ambas concentraciones de rHuPH20 sometidas a prueba (667 U/ml y 1.000 U/ml) son adecuadas para su uso en los procedimientos descritos en el presente documento.
Se observaron FC de pertuzumab y trastuzumab similares cuando se usaron 2.000, 1.000 o 667 U/ml de rHUPH20. Los perfiles de seguridad fueron comparables en cohortes de mezcla conjunta que recibieron 1.000, 1.000 o 667 U/ml de rHuPH20. Sin embargo, puesto que se evaluaron diferentes concentraciones de rHuPH20 en dos grupos de poblaciones (VMS y pacientes con CMP), cada uno con un pequeño número de sujetos, no se puede descartar un impacto potencial de una concentración menor (por ejemplo, 1.000 U/ml) sobre la FC y/o seguridad de pertuzumab en estas diferentes poblaciones de sujetos, y la concentración recomendada de rHuPH20 en la ADF (2.000 U/ml) se determinó con la totalidad de la otra experiencia clínica disponible.
RESULTADOS DE SEGURIDAD
Datos de seguridad de la parte 1
Los datos demográficos y la distribución por edades de la población de estudio se muestran en la FIG. 12.
La FIG. 13 muestra una visión general de los acontecimientos adversos en la parte 1 del estudio. El número total de acontecimientos adversos fue de 145, y el % de acontecimientos adversos de grado 1, grado 2 y > grado 3 para las diversas cohortes se enumera entre paréntesis. El AA de grado 3 observado de diarrea el día 32 fue una enfermedad concurrente no relacionada, una posible infección vírica evaluada como infección respiratoria de vías altas (URTI) concurrente. No existió ningún acontecimiento adverso grave (AAG), acontecimiento adverso de especial interés (AAEI) ni acontecimiento adverso (AA) que diera lugar a retirada, ni AA que diera lugar a muerte. En el momento de la evaluación, algunos AA estaban en curso, por lo tanto no se puede proporcionar un grado extremo final.
La FIG. 14 muestra una visión general que muestra un resumen de los acontecimientos adversos en la parte 1 del estudio, enumerando el número de sujetos para cada cohorte y acontecimiento adverso.
La FIG. 15 es una tabulación de los acontecimientos adversos más comunes (todos los grados) con una incidencia global de > 5 % en el número de sujetos del estudio para las cohortes 1-8.
La FIG. 16 muestra las toxicidades relacionadas con EGF, es decir, diarrea, mucositis y exantema asociado con EGFR.
La FIG. 17 resume las reacciones relacionadas con inyección y reacciones en el sitio de inyección, incluyendo reacciones sistémicas y locales, para las cohortes 1 a 8. Hubo una reacción en el sitio de inyección en la cohorte 7 (1200 mg de pertuzumab (P) s.c. 600 mg de trastuzumab (H) s.c. con rHuPH20. Los síntomas fueron malestar, dolor, opresión y entumecimiento en el sitio de inyección. Las reacciones relacionadas con inyección sistémica incluyeron fiebre, escalofríos, náuseas, rigidez, aturdimiento, sensibilidad cutánea, fotofobia, fluctuación de temperatura y cefalea.
La FIG. 18 muestra los resultados de evaluaciones FEVI-ECO en las cohortes 1-8. En la cohorte 3 (600 mg de pertuzumab (P) s.c.), un voluntario varón sano (VMS) tiene una caída de >10 % del 67 % en el inicio al 56 % el día 22. La fracción de expulsión (FE) de seguimiento el día 85 fue de un 60 %. El cardiólogo confirmó que no había evidencia de cardiotoxicidad. Se cree que la caída se debe a la variabilidad del procedimiento de formación de imágenes.
Acontecimientos adversos comunes
En la parte 1 (cohortes 1-8), se informó de un total de 148 AA en 44 de 48 (91,7 %) voluntarios masculinos sanos (VMS). Se informó de que la mayoría de los AA eran de baja intensidad (grado 1 o 2). El SOC más común fue infecciones e infestaciones, experimentando 22 (45,8 %) VMS un total de 33 AA en esta categoría, de los que una mayoría de los acontecimientos se consideraron no relacionados con el fármaco de estudio por el investigador. Los AA más comúnmente observados (por PT) en diferentes cohortes fueron: infección respiratoria de vías altas (13 VMS [27,1 %]), cefalea (9 VMS [18,8 %]), erupción por fármaco (9 VMS [18,8 %]) y diarrea (9 VMS [18,8 %]). Entre estos AA frecuentes, se informó de AA relacionados con el fármaco de estudio (evaluados por el investigador) en 4 (8,3 %), 8 (18,8 %) y 7 (14,6 %) VMS, respectivamente. Todos los AA de la parte 1 se resolvieron al final de la parte 1.
En la cohorte 1 (control), en la que los VMS recibieron una única inyección i.v. de 420 mg de pertuzumab, los AA comúnmente observados (por paciente) incluyeron: diarrea (3 de 6 VMS [50 %]), infección respiratoria de vías altas (2 VMS [33,3 %]) y queilitis comisural (2 VMS [33,3 %]).
En las cohortes 2-4, en las que los VMS recibieron una única inyección s.c. de pertuzumab a 400 mg, 600 mg y 1200 mg, respectivamente, los AA más comúnmente observados (por paciente) fueron infección respiratoria, exantema y diarrea, cada uno se produjo en 4 de 18 (22,2 %) VMS.
En la cohorte 5 (control), en la que los VMS recibieron una única inyección s.c. de 600 mg de trastuzumab, los AA más comúnmente observados (por paciente) fueron dolor en las extremidades (en nalgas y la parte superior de los muslos, no en el sitio de inyección) (2 de 6 VMS [33,3 %]). Se informó de todos los otros AA solo en 1 VMS.
En las cohortes 6-8, en las que los VMS recibieron una inyección s.c. de 600 mg de trastuzumab mezclado conjuntamente con pertuzumab a 400 mg, 1200 mg (con 2000 U/ml de rHuPH20) y 1200 mg (con 667 U/ml de rHuPH20), respectivamente, la incidencia de AA fue similar a la de los VMS que recibieron pertuzumab solo (cohortes 2-4). Los AA más comúnmente observados fueron infección respiratoria de vías altas y erupción por fármaco, cada uno se produjo en 7 de 18 (38,9 %) VMS. Otros AA comunes informados en al menos un 20 % de VMS fueron queilitis comisural (4 VMS [22,2 %]) y cefalea (4 VMS [22,2 %]).
La incidencia de AA globales fue similar entre los VMS que recibieron una concentración de 2.000 U/ml de rHuPH20 (cohorte 7) y los que recibieron una concentración de 667 U/ml de rHuPH20 (cohorte 8) como parte de una inyección mezclada conjuntamente de pertuzumab y trastuzumab.
Con respecto a los objetivos de seguridad adicionales, fueron:
• Sin cambios globales significativos en tensión arterial (TA), frecuencia cardíaca (HR) o en los intervalos entre latidos (RR)
• Cuatro sujetos tuvieron un aumento de temperatura después de la dosis el día 1 asociado con una reacción relacionada con inyección
• No se informó de cambios de ECG clínicamente significativos
Con respecto a los cambios de laboratorio, fue:
• Sin anomalía de laboratorio de AA significativa
• Un sujeto tuvo un incremento de urato de grado 4 (día 22), que se confirmó por el sitio como no clínicamente significativo y probablemente relacionado con el ejercicio, el resultado fue normal el día 85.
• Cuatro sujetos tuvieron un incremento de urato de grado 3, que se confirmaron todos por el sitio como no clínicamente significativo y grado 1.
Datos de seguridad de la parte 2
En la parte 2, las 20 [1005] pacientes con CMP recibieron una inyección s.c. mezclada conjuntamente de 600 mg de pertuzumab y 600 mg de trastuzumab (con 1.000 U/ml de rHuPH20). Todas las pacientes experimentaron al menos un AA, con un total de 102 AA informados en el momento de cierre del ensayo clínico. Se informó de la mayoría de los AA como de baja intensidad (grado 1 o 2).
Los SOC en los que se produjeron los AA más comunes (informados en >50 % de pacientes) incluyeron los siguientes:
Trastornos del sistema nervioso (14 pacientes [70 %])
Trastornos gastrointestinales (10 [50 %]), AA relacionados con el fármaco de estudio (10 [50 %])
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (10 [50 %])
Los AA observados más comúnmente (por paciente) informados en al menos un 20 % de pacientes fueron: cefalea (13 pacientes [65 %]), mialgia (7 pacientes [35 %]), diarrea (6 pacientes [30 %]), reacción en el sitio de inyección (6 pacientes [30 %]) y náuseas (4 pacientes [20 %]). Entre estos AA comunes, se informó de AA relacionados con el fármaco de estudio (evaluados por el investigador) en 9 (45 %), 6 (30 %), 4 (20 %), 6 (30 %) y 1 (5 %) pacientes, respectivamente.
Tanto la cohorte B (pacientes con CMP) de la parte 2 como las cohortes 6-8 (VMS) de la parte 1 recibieron una inyección mezclada conjuntamente de pertuzumab y trastuzumab, y el tipo de AA que se informaron (por paciente) con pertuzumab s.c. y trastuzumab s.c. en pacientes con CMP son consecuentes con los riesgos conocidos asociados con la politerapia. La reacción en el sitio de inyección, todas de grado 1 o 2, se produjo con mayor frecuencia en pacientes con CMP en comparación con VMS (6 [30 %] frente a 1 [5,6 %]).
Conclusiones
En la parte 1, todos los acontecimientos adversos (AA) en las cohortes de dosis subcutánea fueron de grado 1 o grado 2.
No existieron acontecimientos adversos graves (AAG), acontecimientos adversos de especial interés (AAEI) o AA >G3 que dieran lugar a retirada o a acontecimientos mortales.
No se observaron acontecimientos cardíacos significativos.
Existió un mayor número de AA en la mayoría de las cohortes P s.c. y P+H s.c. en comparación con la cohorte de control (P i.v., H s.c.), sin embargo, no se observó un patrón consecuente con el incremento en la dosis o la adición de trastuzumab (H).
Los AA más comunes (que se producen en >5 % de los sujetos) fueron infección respiratoria de vías altas, diarrea, cefalea y erupción por fármaco. No existió diferencia entre las cohortes 7 y 8 (con menor concentración de rHuPH20).
Se observaron cuatro reacciones relacionadas con inyección (1 en H s.c.) y una reacción en el sitio de inyección (cohorte 7). Todas las reacciones fueron de grado 1/2 y comparables con el perfil de trastuzumab (H s.c.) administrado por vía subcutánea.
En conclusión, el perfil de seguridad de pertuzumab (P) administrado por vía subcutánea y los resultados en general fueron consecuentes con el perfil de seguridad conocido de pertuzumab administrado por vía intravenosa y trastuzumab administrado por vía subcutánea. En consecuencia, fue seguro continuar el estudio y pasar a la parte 2.
Pertuzumab s.c., administrado como una dosis de carga de 1200 mg y una dosis de mantenimiento de 600 mg proporciona Cmín y ABC similares a 840 mg y 420 mg de pertuzumab i.v., respectivamente, como se determina en VMS. La dosis de 600 mg de pertuzumab s.c. en pacientes con CMP proporciona una Cmín y ABC similares a las cohortes de 420 mg i.v. y 600 mg s.c. en VMS en la parte 1 y la proporcionalidad de dosis a través de la linealidad FC confirma una dosis de carga 1200 de pertuzumab s.c. Por lo tanto, las dosis de pertuzumab s.c. (1200 mg de carga, 600 mg de mantenimiento) se confirman en pacientes con CMP.
En general, el perfil de seguridad de pertuzumab s.c. es consecuente con el perfil de seguridad conocido de pertuzumab i.v., y se tolera bien cuando se administra en combinación con trastuzumab s.c. No se identificaron nuevas señales de seguridad. La mayoría de los VMS en la parte 1 y todas las pacientes con CMP en la cohorte B de la parte 2 experimentaron al menos un AA. Existieron 2 AA de grado 3 en la parte 1 y 1 AA de grado 3 en la parte 2 durante el estudio. El resto de los AA fueron de baja intensidad (grado 1 o 2). No existieron AAG, muertes ni AA que dieran lugar a retiradas durante el estudio. Después de una inyección s.c. mezclada conjuntamente de pertuzumab y trastuzumab, las pacientes con CMP experimentaron mayores incidencias de reacciones en el sitio de inyección en comparación con los VMS.
En vista de los datos FC y de seguridad en el estudio actual (partes 1 y 2), los resultados de seguridad, tolerabilidad y FC de este estudio de fase I apoyan la continuación del estudio y la inclusión de la cohorte C para recibir la coformulación de dosis fija pertuzumab trastuzumab (ADF).
EJEMPLO2
Coformulaciones de dosis fija subcutáneas estables (ADF s.c.) de pertuzumab y trastuzumab
Se desarrollaron coformulaciones estables de dosis fija (ADF) de pertuzumab y trastuzumab para administración subcutánea (s.c.).
Los estudios de coformulación usaron las composiciones de sustancia farmacéutica (SF) de pertuzumab y trastuzumab s.c. y la composición de rHuPH20 mostradas en la FIG. 19.
La cantidad (%) de especies de alto peso molecular (HMWS) en diversas formulaciones de pertuzumab y trastuzumab subcutáneas, y coformulaciones de pertuzumab/trastuzumab que contienen trehalosa y/o sacarosa como estabilizante a 5 °C y 25 °C se muestran en la FIG. 23.
Se descubrió que las siguientes formulaciones de carga y mantenimiento de ADF s.c. eran estables y adecuadas para administración subcutánea de una única coformulación de pertuzumab y trastuzumab a pacientes humanos: Dosis de carga
Pertuzumab
Dosis: 1.200 mg
Concentración: 80 mg/ml
Trastuzumab
Dosis: 600 mg
Concentración: 40 mg/ml
rHuPH20
Concentración: 1.000 U/ml o 2.000 U/ml
pH: 5,5
L-histidina/HCl 20 mM
Trehalosa: 70 mM
Sacarosa: 133 mM
Polisorbato 20 (PS20): 0,04 %; 0,4 mg/ml
Metionina 10 mM
Volumen de llenado nominal 15 ml
Vial: 20 ml/20 mm
Dosis de mantenimiento:
Pertuzumab
Dosis: 600 mg
Concentración: 60 mg/ml
Trastuzumab
Dosis: 600 mg
Concentración: 60 mg/ml
rH u P H 20
Concentración: 1.000 U/ml o 2.000 U/ml
pH: 5,5
L-histidina/HCl 20 mM
Trehalosa: 105 mM
Sacarosa: 100 mM
Polisorbato PS20: 0,04 %; 0,4 mg/ml
metionina 10 mM
Volumen de llenado nominal: 10 ml
Vial: 15 ml/20 mm
Estabilidad de la sustancia farmacéutica pertuzumab
Prueba de raspado y rociado
Se puede producir agregación proteica debido a la cristalización del excipiente (glúcido) en el estado congelado bajo condiciones de almacenamiento de la sustancia farmacéutica. En la prueba de raspado y rociado, los viales de la sustancia farmacéutica se congelan y se añade algún glúcido (trehalosa o sacarosa) a la parte superior de la formulación congelada, a continuación se raspa con una espátula metálica para acelerar cualquier cristalización de glúcido potencial en la formulación mientras está congelada. En puntos temporales predeterminados, las formulaciones se descongelan y se analizan por cromatografía de exclusión por tamaño (SEC).
Los datos de SEC mostrados en la FIG. 29 demuestran que la sacarosa es un excipiente superior para la sustancia farmacéutica pertuzumab almacenada a -20 °C.
Se sometió a prueba el efecto de diferencias de formulación en las siguientes asociaciones de dosis fija (ADF) de pertuzumab-trastuzumab sobre la turbidez y la cantidad de especies de alto peso molecular (HMWS).
Figure imgf000055_0001
Los datos mostrados en la FIG. 30 demuestran que el NaCl como excipiente da como resultado una alta turbidez en la asociación de dosis fija (ADF) s.c. de pertuzumab-trastuzumab. De forma similar, los datos mostrados en la FIG. 31 demuestran que NaCl como excipiente da como resultado cantidades mayores de especies de alto peso molecular (HMW). En consecuencia, la sacarosa y la trehalosa son excipientes superiores para la ADF.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica líquida que comprende 600 mg de pertuzumab a una concentración de 60 mg/ml, 600 mg de trastuzumab a una concentración de 60 mg/ml, 2.000 U/ml de rHuPH20, His-HCl 20 mM pH 5.5, trehalosa 105 mM, sacarosa 100 mM, polisorbato 20 al 0,04 %, metionina 10 mM y agua estéril para inyectables hasta un volumen total de 10 ml.
2. La composición farmacéutica líquida de la reivindicación 1 contenida en un vial de 15 ml.
3. Una composición farmacéutica líquida que comprende 1.200 mg de pertuzumab a una concentración de 80 mg/ml, 600 mg de trastuzumab a una concentración de 40 mg/ml, 2.000 U/ml de rHuPH20, His-HCl 20 mM pH 5.5, trehalosa 70 mM, sacarosa 133 mM, polisorbato 20 al 0,04 %, metionina 10 mM y agua estéril para inyectables hasta un volumen total de 15 ml.
4. La composición farmacéutica líquida de la reivindicación 3 contenida en un vial de 20 ml.
5. Un artículo de fabricación que comprende una composición farmacéutica líquida de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.
6. El artículo de fabricación de la reivindicación 5, que comprende además un prospecto del envase con instrucciones para administrar por vía subcutánea la composición farmacéutica líquida contenida en el mismo a un sujeto humano con cáncer positivo para HER2.
7. El artículo de fabricación de la reivindicación 6, en el que el cáncer positivo para HER2 se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer peritoneal, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer biliar y cáncer de vejiga.
8. El artículo de fabricación de la reivindicación 7, en el que el cáncer de mama es cáncer de mama precoz (CMP) o cáncer de mama metastásico (CMM).
9. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2, que comprende administrar el pertuzumab por vía subcutánea a un sujeto humano a una dosis de carga fija de 1200 mg seguido de al menos una dosis de mantenimiento de 600 mg.
10. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de la reivindicación 9, en el que la administración de la dosis de carga va seguida de la administración de múltiples dosis de mantenimiento.
11. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en el que la primera dosis de mantenimiento de pertuzumab se administra a dicho sujeto humano aproximadamente dos semanas o aproximadamente tres semanas después de la administración de la dosis de carga de pertuzumab.
12. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que las dosis fijas de pertuzumab se administran a dicho sujeto humano aproximadamente cada 2 semanas o aproximadamente cada 3 semanas.
13. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer peritoneal, cáncer de trompas de Falopio, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer biliar y cáncer de vejiga.
14. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de la reivindicación 13, en el que el cáncer es cáncer de mama precoz (CMP) o cáncer de mama metastásico (CMM).
15. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, que comprende administrar un segundo agente terapéutico al paciente.
16. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en el que la dosis fija de pertuzumab se administra por vía subcutánea en combinación con trastuzumab administrado por vía subcutánea.
17. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de la reivindicación 16, en el que la dosis fija de pertuzumab y el trastuzumab se coadministran por vía subcutánea como dos inyecciones subcutáneas separadas o en el que la dosis fija de pertuzumab se mezcla conjuntamente con la dosis fija de trastuzumab, y se administra como una única inyección subcutánea.
18. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de la reivindicación 16, en el que la dosis fija de pertuzumab y la dosis fija de trastuzumab se administran como una única coformulación para administración subcutánea.
19. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que la coformulación es una composición farmacéutica líquida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
20. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de la reivindicación 15, en el que el segundo agente terapéutico es un agente quimioterápico, opcionalmente en el que el agente quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en taxanos y antraciclinas.
21. Pertuzumab para su uso en un procedimiento para tratar cáncer positivo para HER2 de la reivindicación 20, en el que el taxano es paclitaxel o docetaxel en el que la antraciclina comprende daunorubicina, doxorubicina o epirubicina.
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