KR20140009275A - 파클리탁셀 및 트라스투주맙-mcc-dm1에 의한 her2-양성 암의 치료 - Google Patents

파클리탁셀 및 트라스투주맙-mcc-dm1에 의한 her2-양성 암의 치료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 파클리탁셀, 트라스투주맙-MCC-DM1 및 선택적으로, 퍼투주맙에 의한 조합 치료에 관한 것이다.

Description

파클리탁셀 및 트라스투주맙-MCC-DM1에 의한 HER2-양성 암의 치료{TREATMENT OF HER2-POSITIVE CANCER WITH PACLITAXEL AND TRASTUZUMAB-MCC-DM1}
관련 출원
본 출원은 35 USC 119(e) 하에서 2010년 12월 9일 출원된 미국 가특허 출원 제61/421,385호의 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 트라스투주맙-MCC-DM1(T-DM1)을 파클리탁셀과 조합하여, 선택적으로는 추가로 퍼투주맙과 조합하여 HER2-양성 전이성 유방암(metastatic breast cancer, MBC)을 포함하는 HER2-양성 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 저용량의 T-DM1 및/또는 파클리탁셀에 의한 효능 있는 투약 섭생이 본 명세서에서 추가로 제공된다.
HER2 -양성 전이성 유방암
유방암은 여성에게서 가장 흔하게 진단되며, 폐암 다음으로 암의 두 번째 주된 원인이다. 대략 180,000명의 여성이 미국에서 매년 유방암으로 진단되며, 이중 40,000명은 유방암으로 사망한다(Jemal et al. 2008). 전이성 유방암(MBC)은 치료적 도전이 계속 있으며, 유방암-관련 사망률의 대다수를 차지한다. 현대 분자 기법의 사용은 유방암이 치료에 대해 크게 가변성인 임상적 과정 및 반응을 갖는 이질성 질병이다.
HER2(또한 erbB2, neu 및 p185HER2로서 공지됨)의 단백질 과발현 또는 유전자 증폭은 인간 유방암의 대략 20%에서 관찰된다. 과학적 및 임상적 증거의 몇몇 구분은 이들 종양과 관련된 공격적인 성장 및 불량한 임상적 결과에서 HER2 과발현의 직접적 역할을 뒷받침한다(Slamon et al. 1987). HER2의 세포밖 영역에 대해 지시된 인간화된 단클론성 항체인 트라스투주맙은 조기-단계와 전이성 HER2-양성 유방암 둘 다에 대한 고도로 효과적인 치료이며, 이들 환자에 대한 표준 치료가 된다(Cobleigh et al. 2002; Slamon et al. 2001; Vogel et al. 2002; Marty et al. 2005; Piccart-Gebhart et al. 2005; Romond et al. 2005).
T- DM1
항체-약물 컨쥬게이트(Antibody-drug conjugate, ADC)는 고도로 강력한 세포독성제에 컨쥬게이트된 단클론성 항체이다. 이것은 전신에 투여된 항종양 치료제에 대해 민감도를 부여하는 신규 접근을 나타낸다. ADC는 종양-특이적이고/이거나 과발현된 표면 항원을 표적화함으로써 종양 세포에 고도로 강력한 세포독성제의 전달에 집중하도록 설계된다. 이 접근은 잠재적으로 유리 약물로서 그것의 투여에 의해 달성될 수 있는 것보다 이러한 작용제에 대해 더 바람직한 치료적 창을 만든다.
트라스투주맙-MCC-DM1(T-DM1)은 HER2-양성 유방암이 있는 환자에서 단일 작용제로서 연구된 신규 ADC이다. 이는 링커 분자인 SMCC를 통해 트라스투주맙에 컨쥬게이트된 세포독성제인 DM1(티올-함유 메이탄시노이드 항-미소관제(microtubule agent))으로 구성된다. 평균 약물 대 항체 비는 대략 3.5:1이다. T-DM1은 트라스투주맙의 친화도와 유사한 친화도로 HER2에 결합되며; 이러한 결합은 그것의 항-종양 활성을 필요로 한다. HER2에 결합 후, T-DM1는 수용체-매개 내재화(internalization) 다음에 DM1의 세포내 방출 및 이후의 세포독성을 겪는 것으로 가정된다.
질병은 트라스투주맙-함유 화학치료제 섭생에서 진행된, HER2-양성 MBC가 있는 환자에서 단일 작용제(agent)로서 T-DM1의 안전성 및 효능을 평가하는 I 상 개방표지 용량-점증(용량-점증) 연구가 수행되었다. 연구는 2006년 4월에 활성화되었고, 등록은 T-DM1을 투약한 52명의 환자에서 2008년 5월에 완료되었으며, 후속조치는 2009년 6월에 완료되었다. 24명의 환자가 3주마다의 투약 스케줄에 등록되었고, 28명의 환자가 매주 스케줄에 등록되었다. 등록 전, 환자는 거의 2년 트라스투주맙을 투여받았다(3주마다 스케줄에 등록된 환자에 대해 92주 및 매주 스케줄에 등록된 환자에 대해 122주의 중앙값). 본 연구에 등록된 환자에 의해 투여된 전이성 질병에 대해 사전 화학치료제의 중앙값 수는 3주마다 치료되는 환자에 대해 4명 및 매주 치료되는 환자에 대해 5명이었다.
I상 연구로부터 이용가능한 데이터는 스케줄 둘 다에서 모든 환자에 대해 이하에 요약한다. T-DM1에 의한 치료는 잘 허용된다. 독성은 일반적으로 경증(mild)이고, 가역적이며 비누적적(noncumulative)이었다. 스케줄 중 어떤 것도 약물-관련 심장 독성이 주목되지 않았으며, 진행성 질병(progressive disease, PD)에 기인하는 것 이외에 사망은 보고되지 않았다. 스케줄 중 하나의 환자에 대해 보고된 가장 흔한(즉, > 25%) 등급 ≥ 2 부작용은 혈소판 감소증, 메스꺼움(매주 스케줄), 피로 및 두통이었다. 단지 지금까지 보고된 등급 4 사례는 매주 2.4 ㎎/㎏ 투약 스케줄에서 한 명의 환자에서 생기고, 3주마다 4.8 ㎎/㎏ 투약 스케줄에서 2명의 환자에서 생기는 일시적이며, 가역적인 혈소판 감소증이었다. 임상적으로 유의한 출혈 사례는 관찰되지 않았다. 하나의 심각한(serious) 유해 사례(폐성 고혈압)는 가능하게는 약물 연구와 관련되는 것으로 고려되었다. 모든 다른 보고된 심각한 유해 사례는 약물과 관련되는 것으로 고려되지 않았다.
3주마다 4.8 ㎎/㎏ 용량 수준으로 처리한 3명의 환자 중 2명은 일시적인 등급 4 혈소판 감소증 및 등급 2 간 기능 시험에서 점증이 발생하였다. 3주마다 3.6 ㎎/㎏ 용량 수준은 15명의 환자에게 확장되었고, DLT는 관찰되지 않았다. 등급 4 독성은 이들 15명의 환자에게서 보고되지 않았다. 따라서, II상 연구에 대해 추천되는 용량은 3주마다 3.6 ㎎/㎏이었다. 매주 2.9 ㎎/㎏으로 처리한 3명의 환자 중 2명이 등급 3 혈소판 감소증 때문에 제8일 용량을 투여받을 수 없을 때, 매주 스케줄에 대해 2.4 ㎎/㎏의 최대 허용 용량(최대 허용 용량, MTD)이 확립되었다.
3주마다 스케줄로 처리한 24명의 환자 중 5명은 반응을 얻었다(객관적인 반응률[objective response rate; ORR] = 21%). 모든 반응은 MTD 이하의 용량이었다(3주마다 3.6 ㎎/㎏ T-DM1이 주어짐): 2.4 ㎎/㎏ T-DM1에서 1(n = 1) 및 3.6 ㎎/㎏ T-DM1에서 5(n = 15, 이 중 9명은 측정가능한 질병이 있음)가 3주마다 주어짐. 6가지 반응 중에서, 5가지는 고형 종양에서 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)에 따라 확인하였다. 15명의 환자는 3.6 ㎎/㎏ T-DM1 MTD 수준에서 처리되었다. 물론, 상기 기재한 바와 같이 5명은 부분적 반응을 얻었고(PR, 33%), 7명은 안정 질병(stable disease, SD)이 있었다. SD가 있는 환자 중 2명은 505 + 및 801 + 일수의 지속기간을 가졌다.
매주 스케줄에서 처리한 28명의 환자 중 15명은 반응을 얻었다(ORR = 54%). 모든 반응은 MTD 이하의 용량이었다(2.4 ㎎/㎏ T-DM1가 매주 주어짐): 1.2 ㎎/㎏ T-DM1에서 3(n = 3), 1.6 ㎎/㎏ T-DM1에서 2(n = 3), 2.0 ㎎/㎏ T-DM1에서 2(n = 3), 및 2.4 ㎎/㎏ T-DM1에서 8(n = 16)이 매주 주어짐. 15가지 반응 중에서, 13가지는 RECIST에 따라 확인하였다.
측정가능한 질병이 있는 해당 환자만을 고려할 때, 3주마다 스케줄과 비교하여 매주 스케줄로 처리한 환자에서 ORR의 어떤 명확한 차이가 없어졌고, 중앙 검토에 의해 HER2 상태를 확인하였다(각각, 7/15[47%] 대 5/11[46%], 매주 대 3주마다). 6개월 임상 이득률(clinical benefit rate)은 (CR)+PR+SD가 6 개월을 초과하는 완전한 반응으로서 정의되며, 매주 스케줄로 처리한 환자에서 18/28(64%)이고, 3주마다 스케줄에서 13/24(54%)이다.
질병이 트라스투주맙-함유 화학치료제 섭생에서 진행된 HER2-양성 MBC가 있는 환자에서 T-DM1의 안전성 및 효능을 평가하는 II 상 개방 표지 연구를 수행하였다. 이 연구에서, PD 또는 허용가능하지 않은 독성까지 3주마다 3.6 ㎎/㎏의 용량으로 T-DM1을 투여하였다. 연구는 2007년 7월에 활성화되었고, 등록은 2008년 7월에 완료되었으며, 112명의 환자가 등록되었다(100명의 평가가능한 환자를 보장하기 위하여 계획한 등록은 대략 110명의 환자였다). HER2-관련 치료를 포함하는 다수 계통의 치료 상에서 질병이 진행된 HER2-양성 MBC를 확인한 환자가 자격이 있었다.
가장 흔한 유해 사례는 피로, 메스꺼움, 두통, 변비 및 비출혈이었다. 등급 3 내지 4 유해 사례가 40명의 환자에서 발생되었다; 가장 흔한 부작용은 혈소판 감소증(n = 8) 및 저칼륨혈증(n = 6)이었다. 추가로, T-DM1 치료 중단 2주 내에 1명의 환자가 호흡부전증으로 사망하였다. 사망 원인은 조사자에 의해 PD인 것으로 고려되었다.
데이터 컷오프 일자에 대해, 효능에 대해 107명의 환자를 평가할 수 있었다. 이 코호트(cohort)의 중앙값 후속 조치는 4.4개월(19주)이었다. 이 그룹 내 42명(39.3%)의 객관적 반응(CR 및 PR)이 있었다. 이 반응 중에서, 29명(27.1 %)은 후속 이미징에 의해 확인되었다. 흥미롭게도, 제한된 후속조치 때문에 107명의 환자 중 단지 19명만이 하나의 기준 후 종양 평가가 있었다. 추가로, 적어도 6개월의 후속조치가 있거나 또는 연구가 중단된 환자(n = 76)의 하위그룹에서 반응률은 43.4%(n = 33)이었고, 38.2%(n = 29)는 후속 이미징에 의해 확인되었다.
파클리탁셀
파클리탁셀은 나무껍질 및 주목나무(T. brevifolia)의 침에서 발견되는 다이테르페노이드 탁산 유도체이며, 유방암의 치료에서 가장 활성이 있는 작용제이다. 파클리탁셀은 다이머 튜블린에 결합하며, 미세소관 분해(disassembly)를 방지하고, 궁극적으로는 세포사를 야기한다. 유방암의 치료에서 파클리탁셀의 역할은 애주번트(adjuvant)와 전이 셋팅(metastatic setting) 둘 다에서 잘 확립되었다.
MBC가 있는 환자에 단일 작용제로서 투여되는 파클리탁셀에 대한 반응률은 제1 계통 치료에서 29 내지 63%이고(Wilson et al. 1994; Nabholtz et al. 1996; Seidman et al. 1995) 제2 계통 치료에서 21 내지 56%이다(Holmes et al. 1991; Abrams et al. 1995; Seidman et al. 1995; Fountzilas et al. 1996).
MBC가 있는 환자에서 트라스투주맙과 조합되어 투여되는 파클리탁셀의 2번의 III상 임상 시험은 파클리탁셀 단독으로 처리한 환자와 비교하여 전이성 질병에 대해 이전에 처리한 HER2-양성 MBC가 있는 환자에서 반응 속도, 치료효과 유지시간(time to progression, TTP) 및 전반적인 생존의 개선을 입증하였다.
퍼투주맙
퍼투주맙은 인간 IgG1(K) 프레임워크 서열에 기반한 인간화된 단클론성 항체이다. 이는 2개의 중쇄와 2개의 경쇄로 이루어진다. 유사 트라스투주맙, 퍼투주맙은 HER2의 세포밖 도메인에 관련된다. 그러나, 이는 경쇄 및 중쇄의 에피토프-결합 영역에서 트라스투주맙과 상이하다. 그 결과, 퍼투주맙은 HER2의 서브도메인 2로서 알려진 것 내에서 에피토프에 결합되는 반면, 트라스투주맙으로부터의 에피토프는 서브도메인 4로 국소화된다(Cho et al. 2003; Franklin et al. 2004).
퍼투주맙은 HER1(표피생장인자 수용체; epidermal growth factor receptor, EGFR), HER3 및 HER4를 포함하는 다른 HER 패밀리 구성원과 HER2의 결합을 차단하는 것에 의해 작용한다. 이 결합은 MAP-키나제 및 PI3-키나제를 통해 리간드의 존재에서 신호처리를 필요로 한다. 그 결과, 퍼투주맙은 리간드-개시된 세포내 신호처리를 억제한다. 이들 신호처리 경로의 억제는 각각 성장 지연(growth arrest) 및 아포토시스(apoptosis)를 초래할 수 있다(Hanahan and Weinberg 2000).
퍼투주맙 및 트라스투주맙이 HER2 수용체 상의 별개의 에피토프에 결합하기 때문에, 리간드-활성화된 하류의 신호처리는 퍼투주맙에 의해 차단되지만, 트라스투주맙에 의해서는 차단되지 않는다. 따라서, 퍼투주맙은 항종양제로서 그것의 활성을 발휘하는데 HER2 과발현을 필요로 하지 않는다. 추가로, 그것의 상보적 작용 방식 때문에, 퍼투주맙과 트라스투주맙의 조합은 HER2-과발현 질병에서 잠재적 역할을 가질 수 있다.
퍼투주맙과 T-DM1의 조합은 또한 HER2-양성 KPL4 유방암 이종이식 모델에서 점증적이 되는 것으로 나타난다. 3 ㎎/㎏ T-DM1의 1회 용량은 30 ㎎/㎏(반입 용량(loading dose))의 매주 투약과 조합되었고, 15 ㎎/㎏ 퍼투주맙의 2회 유지량은 시험한 모든 8마리 동물에서 실질적이고 연장된 종양 수축을 야기하였다.
퍼투주맙은 저수준의 HER2를 발현시키는 MBC, 비소세포 폐암, 호르몬 불응성 전립선 암 및 난소암을 포함하는 다양한 암 유형에서 수행한 5회의 II상 연구에서 단일 작용제로서 평가되었다. 일반적으로, 퍼투주맙이 잘 허용된다.
유방암에서 퍼투주맙에 의한 경험은 정상 HER2 발현(Cortes et al. 2005)을 지니는 MBC가 있는 환자의 제2- 또는 제3-계통 치료에서 단일 작용제로서 퍼투주맙을 평가한 II상 시험 및 트라스투주맙과 조합된 퍼투주맙의 2회 II상 연구를 포함한다. 퍼투주맙 및 트라스투주맙의 전체 용량의 제2 II상 연구는 MBC에 대해 이전에 트라스투주맙을 투여한 사전-치료된 HER2-양성 MBC가 있는 환자가 등록되었고(Baselga et al. 2008; Gelmon et al. 2008) 이는 허용가능한 안전성 프로파일(profile)뿐만 아니라 임상적 활동의 증거를 입증하였다. 66명의 효능-평가 환자에서, 조사자 평가에 기반한 객관적 반응률은 24%이었고(11 PR, 5 CR), 17명의 환자(25.8%)는 6개월 이상 동안 SD가 있었다. 이들 6명의 응답자에서 반응의 중앙값 지속기간은 29주였다. 임상 이득률은 50%였다. 가장 흔한 유해 사례는 설사, 피로, 메스꺼움 및 발진이었고, 이중 대다수는 등급 1 내지 2가 되었다. 4회 처리-관련 등급 3 유해 사례가 3명의 환자에서 보고되었으며: 2명의 환자는 설사가 있었고(지지 요법(supportive care)으로 해결) 1명의 환자는 조영제의 주사 후 그러나 퍼투주맙의 투여 전 1) 발진 및 2) 중심정맥 감염이 있었다. 이 연구에서 66명의 환자 중 3명(4.5%)는 < 50%의 절대 LVEF 값을 갖는 ≥ 10%의 LVEF 감소가 있었다. LVEF 감소 중 하나는 오로지 국소 평가에 의해 결정되었으며, 중심 평가에 의해 확인되지 않았다(환자는 PD 때문에 제외되었다). 다른 2명의 환자에서 LVEF 하락은 회복되었고, 환자는 프로토콜 치료가 계속되었다. III 상 시험은 또한 200명에서 개시되었는데, 이는 HER2-양성 MBC의 제1 계통 치료를 위한 퍼투주맙 또는 위약 중 하나와 함께 트라스투주맙 및 도데탁셀의 무작위 연구이다.
전망
발전이 있긴 했지만, MBC는 불치병이다. 치료의 1차적 목적은 수명을 연장시키고 증상을 완화시키는 한편, 수명의 질을 보존하는 것이다. 현재, 어떤 단일 섭생도 진행된 유방암에 대한 세계적 표준 치료로 고려될 수 없다. HER2-양성 MBC가 있는 환자에 대해, 트라스투주맙과 화학치료제의 조합은 2가지의 매우 중요한 시험의 긍정적 결과에 기반하여 표준 치료 방안으로서 확립된다. 그러나, 사실상 HER2-양성 MBC가 있는 모든 환자는 결국 이용가능한 치료를 진행할 것이다. MBC가 있는 환자에 대한 결과를 개선시키기 위한 기회는 남아있다.
본 명세서에 기재되는 발명은 상기 기재된 필요를 충족시키며, 다른 이점을 제공한다.
일 양태에서, HER2-양성 암의 치료 방법이 제공되며, 해당 방법은 파클리탁셀과 T-DM1의 조합물을 HER2-양성 암에 걸린 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 3주마다 2.4 내지 3.6 ㎎/㎏ 범위의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, T-DM1은 3주마다 2.4, 3.0 및 3.6 ㎎/㎏으로부터 선택된 투약량으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되며, T-DM1은 3주마다 2.4, 3.0 및 3.6 ㎎/㎏으로부터 선택된 투약량으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되며, T-DM1은 3주마다 2.4, 3.0 및 3.6 ㎎/㎏으로부터 선택된 투약량으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되며, T-DM1은 3주마다 2.4, 3.0 및 3.6 ㎎/㎏으로부터 선택된 투약량으로 투여되고, 420㎎ 퍼투주맙이 3주마다 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 퍼투주맙의 840㎎의 초기 반입 용량이 투여된 후, 3주마다 420㎎ 퍼투주맙이 투여된다. 추가 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 3주마다 2.4, 3.0 및 3.6 ㎎/㎏으로부터 선택된 투약량으로 투여되며, 420㎎ 퍼투주맙이 3주마다 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 퍼투주맙의 840㎎의 초기 반입 용량이 투여된 후, 3주마다 420㎎ 퍼투주맙이 투여된다.
상기 실시형태 중 어떤 것에서, 치료되는 HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암이다. 하나의 이러한 실시형태에서, HER2-양성 유방암은 전이성이다. 상기 실시형태 중 어떤 것에서, HER2-양성 암은 3+ 수준에서 HER2를 발현시킨다.
추가 양태에서, HER2-양성 암의 치료 방법이 제공되며, 해당 방법은 파클리탁셀과 T-DM1의 조합물을 HER2-양성 암에 걸린 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 매주 1.2 내지 2.4 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 매주 1.2, 1.6, 2.0 또는 2.4 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 매주 2.4 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 420㎎ 퍼투주맙은 3주마다 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 퍼투주맙의 840㎎의 초기 반입 용량이 투여된 후 3년마다 420㎎ 퍼투주맙이 투여된다.
상기 실시형태 중 어떤 것에서, 치료되는 HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암이다. 하나의 이러한 실시형태에서, HER2-양성 유방암 전이성이다. 상기 실시형태 중 어떤 것에서, HER2-양성 암은 3+ 수준에서 HER2를 발현시킨다. 상기 실시형태 중 어떤 것에서, 파클리탁셀과 T-DM1은 공동조제된다.
추가 양태에서, HER2-양성 암의 치료 방법이 제공되며, 해당 방법은 파클리탁셀과 T-DM1의 조합물을 HER2-양성 암에 걸린 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 3주마다 2.0 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 3주마다 2.0 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 3주마다 2.0 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 해당 방법은 3주마다 420㎎ 퍼투주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 이러한 실시형태에서, 퍼투주맙의 840㎎의 초기 반입 용량이 투여된 후, 3주마다 420㎎ 퍼투주맙이 투여된다. 상기 실시형태 중 어떤 것에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암이다. 하나의 이러한 실시형태에서, HER2-양성 유방암 전이성이다. 상기 실시형태 중 어떤 것에서, HER2-양성 암은 3+ 수준에서 HER2를 발현시킨다.
추가 양태에서, HER2-양성 암의 치료 방법이 제공되며, 해당 방법은 파클리탁셀과 T-DM1의 조합물을 HER2-양성 암에 걸린 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 매주 1.2 내지 2.0 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 일 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되며, T-DM1은 매주 1.2, 1.6 또는 2.0 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 추가 실시형태에서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 의 투약량으로 투여되며, T-DM1은 매주 1.2 ㎎/㎏의 투약량으로 투여된다. 하나의 이러한 실시형태에서, 해당 방법은 3주마다 420㎎ 퍼투주맙을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 하나의 이러한 실시형태에서, 퍼투주맙의 840㎎의 초기 반입 용량이 투여된 후 3주마다 420㎎ 퍼투주맙이 투여된다. 상기 실시형태 중 어떤 것에서, HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암이다. 하나의 이러한 실시형태에서, HER2-양성 유방암 전이성이다. 상기 실시형태 중 어떤 것에서, HER2-양성 암은 3+ 수준에서 HER2를 발현시킨다. 상기 실시형태 중 어떤 것에서, 파클리탁셀과 T-DM1은 공동 조제된다.
도 1은 파클리탁셀과 T-DM1의 조합물의 투여를 위한 용량 점증 계획을 도시한 도면;
도 2는 대안의 용량 점증 계획을 도시한 도면;
도 3은 파클리탁셀과 T-DM1의 섭생에 대한 퍼투주맙의 첨가를 도시한 도면;
도 4는 매주 파클리탁셀과 T-DM1의 조합물의 투여를 위한 용량 점증 계획을 도시한 도면;
도 5는 매주 파클리탁셀과 T-DM1의 섭생에 대한 퍼투주맙의 첨가를 도시한 도면;
도 6은 연구 결과를 도시한 도면.
I. 정의
"트라스투주맙-MCC-DM1" 또는 "T-DM1"은 다음의 구조를 갖는 항체-약물 컨쥬게이트(CAS Reg. No. 139504-50-0)이다:
Figure pct00001
상기 식에서 Tr은 메이탄시노이드 약물 모이어티(moiety) DM1(미국특허 제5208020호; 미국특허 제6441163호)에 링커 모이어티 MCC를 통해 연결된 트라스투주맙이다. 약물 대 항체 비 또는 약물 반입은 트라스투주맙-MCC-DM1의 상기 구조에서 p에 의해 나타내며, 1 내지 약 8의 정수 값의 범위에 있다. 트라스투주맙-MCC-DM1은 다양하게 반입되고 부착된 항체-약물 컨쥬게이트의 모든 혼합물을 포함하며, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개 약물 모이어티는 항체 트라스투주맙에 공유적으로 부착된다(미국특허 제7097840호; 미국특허 제2005/0276812호; 미국특허 제2005/0166993호).
"파클리탁셀"(탁솔(TAXOL)(등록상표), 뉴저지주 프린스턴에 소재한 브리스톨-마이어스 스큅 옹콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), CAS 등록번호 33069-62-4)은 다음의 구조를 갖는 β-(벤조일아미노)-α-하이드록시-,6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카하이드로-4,11-다이하이드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-7,11-메타노-1H-사이클로데카(3,4)벤즈(1,2-b) 옥제트-9-일에스터,(2aR-(2a-α,4-β,4a-β,6-β,9-α(α-R*,β-S*),11-α,12-α,12a-α,2b-α))-벤젠프로파논산으로서 명명되는 화합물이다:
Figure pct00002
"퍼투주맙"(옴니타그(OMNITARG)(등록상표), 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코에 소재한 제넨테크 인코포레이티드(Genentech, Inc.), CAS 등록번호 380610-27-5)은 HER2의 세포밖 도메인 II에 결합하며, 미국특허 제2005-0208043 A1호에 기재된 바와 같은 다른 HER 수용체와 다이머화하는 그것의 능력을 차단하는 인간화된 단클론성 항체이다.
용어 "치료"(및 "치료하다" 또는 "치료하는"과 같은 이것의 문법적 변형)은 치료되는 개체의 자연적 과정을 변경시키는 시도에서 임상적 개입을 지칭하며, 예방을 위해 또는 임상적 병적측면의 과정 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 질병의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 경감, 질병의 어떤 직접적 또는 간접적 병적 결과의 줄임, 전이의 예방, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 완화 및 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 항체는 질병의 발생을 지연시키기 위하거나 또는 질병 진행을 늦추기 위해 사용된다.
용어 "HER2-양성 암"은 세포 표면에 존재하는 HER2 단백질을 갖는 세포를 포함하는 암을 지칭한다. HER2 단백질은, 예를 들어 유전자 증폭에 의해 과발현될 수 있다. HER2를 과발현시키는 종양은 세포 당 발현된 HER2 분자의 복제물의 수에 따라 면역조직 화학적 스코어에 의해 평가될 수 있고, 생화학적으로 결정될 수 있었다: 0 = 0-10,000 복제물/세포, 1+ = 적어도 약 200,000 복제물/세포, 2+ = 적어도 약 500,000 복제물/세포, 3+ = 적어도 약 2,000,000 복제물/세포. 3+ 수준에서 HER2의 과발현은 티로신 키나제의 리간드-독립적 활성화를 야기하는데(Hudziak et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 84: 7159-7163 [1987]), 이는 유방암의 대략 30%에서 발생하며, 이들 환자에서, 재발이 없는 생존 및 전반적인 생존은 감소된다(Slamon et al ., Science 244: 707-712 [1989]; Slamon et al ., Science 235: 177-182 [1987]).
용어 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장/증폭을 전형적으로 특징으로 하는 포유류에서 생리적 조건을 지칭하거나 또는 설명한다. 암의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암종, 림프종(예를 들어, 호지킨 및 비-호지킨 림프종), 아세포종, 육종 및 백혈병을 포함한다. 이러한 암의 더 구체적인 예는 편평 세포암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 폐의 편평 암종, 복막의 암, 간세포 암, 위장 암, 췌장암, 신경교종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장 암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 간암, 전립선 암, 질암, 갑상선 암, 간 암종, 백혈병 및 기타 림프 증식성 장애, 및 다양한 유형의 두경부암을 포함한다.
약어
Figure pct00003
IND 임상시험용 신약(Investigational New Drug)
IRB 기관감사위원회(institutional review board)
IUD 자궁 내 장치(intrauterine device)
IUS 자궁 내 시스템(intrauterine system
IV 정맥내(intravenous)
IVRS 자동 음성 정보 시스템(interactive voice response system)
LVEF 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction)
LVSD 좌심실 부전(left ventricular systolic dysfunction)
MBC 전이성 유방암
MRI 자기 공명 이미징(magnetic resonance imaging)
MTD 최대 허용 용량(maximum tolerated dose)
MUGA 멀티게이티드 획득(multigated acquisition)(스캔)
NCI CTCAE 미국국립 암학회(National Cancer Institute)의 유해 사례에 대한 표준 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events)
NSCLC 비소세포 폐암(non small cell lung cancer)
NYHA 뉴욕 심장학회(New York Heart Association)
ORR 객관적 반응률(objective response rate)
PD 진행성 질병(progressive disease)
PFS 무진행 생존률(progression-free survival)
PK 약물동력학(pharmacokinetic)
PR 부분적 반응(partial response)
RECIST 고형종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
SAE 심각한 유해 사례(serious adverse event)
SD 안정 질병(stable disease)
SWFI 멸균 주사용수(Sterile Water for Injection)
T-DM1 트라스투주맙-MCC-DM1
TTP 치료효과 유지시간
ULN 정상 상한치(upper limit of normal)
II . 본 발명의 실시형태
본 발명은 사전에 트라스투주맙-함유 섭생을 투여받은 HER2-양성의, 국소적으로 진행된 또는 전이성 유방압이 있는 환자에게 정맥내로 투여한 트라스투주맙-MCC-DM1, 파클리탁셀 및 퍼투주맙의 안전성, 내약성 및 약물동력학의 Ib 상, 개방 표지, 용량 점증 연구에 부분적으로 기반한다.
1. 임상 연구 목적
1.1 1차 목적
1.1.1 파트 1 및 3에 대한 1차 목적: T- DM1 및 파클리탁셀의 용량 점증 단계
본 연구의 부분 1 및 3의 1차 목적은 다음과 같다:
Figure pct00004
사전에 HER2-관련 치료를 받은 HER2-양성의 국소적으로 진행된 또는 전이성 유방암이 있는 환자에서 T-DM1과 파클리탁셀의 조합물의 안전성 및 내약성을 특성규명(characterize)하는 것.
Figure pct00005
T-DM1이 3주마다 또는 매주 스케줄로 투여될 때 T-DM1과 파클리탁셀의 조합물의 MTD 및 DLT를 결정하는 것.
Figure pct00006
T-DM1이 3주마다 또는 매주 스케줄로 투여될 때 파클리탁셀의 존재에서 T-DM1의 약물동력학을 평가하는 것.
Figure pct00007
T-DM1이 3주마다 또는 매주 스케줄로 투여될 때 T-DM1의 존재 및 부재에서 파클리탁셀의 약물동력학을 평가하는 것.
1.1.2 부분 2 및 4에 대한 1차 목적: T- DM1 및 파클리탁셀에 퍼투주맙의 첨가
본 연구의 부분 2 및 4에 대한 1차 목적은 다음과 같다:
Figure pct00008
사전에 HER2-관련 치료를 받은 HER2-양성의 국소적으로 진행된 또는 전이성 유방암이 있는 환자에서 연구의 부분 1 및 3에서 결정된 바와 같이 T-DM1 및 파클리탁셀의 추천 용량에 첨가된 퍼투주맙 조합물의 안전성 및 내약성을 특성규명하는 것.
1.2. 2차 목적
이 목적을 위한 2차 목적은 다음과 같다:
Figure pct00009
변형된 RECIST(v.1.0)(Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 2000;92:205--16)을 사용하여 조사자 평가를 기반으로 ORR에 의해 측정한 바와 같이 T-DM1과 파클리탁셀(및 적용가능하다면 퍼투주맙) 조합물 효능의 예비 평가를 만드는 것.
Figure pct00010
반응 동안 PFS에 의해 측정되는 바와 같이 T-DM1과 파클리탁셀(및 적용가능하다면 퍼투주맙) 조합물 효능 및 임상 이득률의 예비 평가를 만드는 것.
임상 이득률은 조사자에 의해 평가되는 6개월 이상의 지속기간의 임상적 반응 또는 SD로서 정의된다.
Figure pct00011
T-DM1이 파클리탁셀과 조합되어 투여될 때, T-DM1에 대한 항-치료적 항체의 개발을 평가
1.3. 탐구개척적 목적
본 연구를 위한 탐구개척적 목적은 다음과 같다:
Figure pct00012
ORR에 의한 HER2 상태의 관계를 평가하는 것(중앙 연구 시험에 의해 결정)
Figure pct00013
단리된 뇌 전이가 발생한 한편 연구 치료를 받는 환자에게 투여될 때 T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙)의 안전성을 평가하는 것
Figure pct00014
T-DM1으로 치료된 선택 환자로부터 수집된 혈소판의 구조 및 기능을 특성규명함으로써 T-DM1-결합된 혈소판 감소증의 병인을 평가하는 것
2. 임상적 연구 설계
2.1 연구의 기재
이는 사전에 HER2-관련 치료를 받은 HER2-양성의 국소적으로 진행된 또는 전이성 유방암이 있는 환자에서 파클리탁셀(및 적용가능하다면 퍼투주맙)과 조합되어 정맥내(IV) 주입에 의해 투여된 T-DM1의 안전성, 내약성 및 약물동력학을 평가하도록 설계된 Ib 상, 다중 기관, 개방 표지, 용량 점증 연구이다. 해당 연구는 이하에 기재하는 바와 같이 4부분으로 수행될 것이다(용량 점증에 대해 부분 1 및 3 및 퍼투주맙의 첨가를 위해 부분 2 및 4). 부분 2 및 3은 부분 1의 완료시 시작될 것이며, 부분 4는 부분 3의 완료시 시작될 것이다.
2.1.1 부분 1: T- DM1 및 파클리탁셀의 용량 점증
본 연구의 부분 1에서, 환자는 질량 또는 허용가능하지 않은 독성의 진행까지 반복된 주기로 T-DM1(3주마다 또는 매주 주어짐)과 파클리탁셀(매주 주어짐)의 조합물을 받을 것이다. T-DM1(3주마다 및 매주)의 스케줄은 둘 다 조사될 것이다. 매주 파클리탁셀 65 ㎎/㎡ 및 3주마다 T-DM1 2.4 ㎎/㎏의 용량에서 시작하여 T-DM1 및 파클리탁셀의 대략 5개 용량 코호트가 평가될 것이라는 것이 예상된다(표 1을 참조). 1주기 동안, 후속 주기가 T-DM1의 부재에서 파클리탁셀 약물동력학을 결정을 위해 허용되는 것과 같이 파클리탁셀 투약은 제1일보다는 제-1일(제1일에 T-DM1의 첫 번째 투약 전날)에 일어날 것이다.
용량 점증을 위해, 전통적인 3 + 3 용량-점증 계획이 사용될 것이다(도 1을 참조). 최소 3명의 환자가 각 용량 코호트에 등록될 것이고(표 1 및 도 1을 참조) 다음 용량 코호트에서 등록이 시작되기 전 최소 23일(1주기, 제1일 내지 제21일로서 정의되는 DLT 관찰 기간 + 2주기 제1일에 약물 투여 전 평가) 동안 따랐다. DLT 이외의 어떤 이유로 완전한 23일 DLT 관찰이 완료되지 않은 어떤 환자는 용량-점증 결정에 대해 평가가능하지 않은 것으로 고려할 것이며, 해당 동일 용량 코호트에서 추가적인 환자로 대체될 것이다.
주어진 용량 코호트에 등록된 마지막 환자가 DLT를 경험하지 않은 DLT 관찰 기간을 통해 투약이 완료된다면, 다른 3명의 환자는 다음 더 높은 용량 코호트에 등록될 수 있다(표 1을 참조). 1명의 환자가 DLT를 경험한다면, 추가적인 3명의 환자는 동시 용량 점증에 등록될 것이다. 6명 환자의 확장 코호트에서 추가적인 DLT가 없다면, 용량 점증은 계속될 것이다.
용량 코호트에서 2명 이상의 환가가 DLT를 경험한다면, 도 2 및 표 2에 기재되는 바와 같은 대안의 용량 코호트가 개방될 수 있다. 3명 중 한 명 이상 또는 6명 중 2명 이상의 환자가 DLT를 경험한다면, 모든 적절한 대안의 용량 코호트(즉, DLT가 관찰되는 표 1의 용량 코호트에 따르는 것)가 시험되었고, 추가적인 용량 점증은 일어나지 않았다. MTD는 3명 중 0명 또는 6명 중 1명의 환자가 DLT를 경험하는 가장 높은 용량으로서 정의될 것이다. 파클리탁셀 연구 치료를 영구적으로 중단하는 부분 1의 환자는 조사자의 임상적 판단에 따라 3주마다 3.6 ㎎/㎏로 T- DM1 용량을 점증시킬 수 있다.
T-DM1과 파클리탁셀의 MTD가 용량 코호트 2에 도달되지 않는다면, T-DM1의 매주(용량 코호트 3A) 및 3주마다(용량 코호트 3B) 스케줄은 동시에 시험될 것이다. 이들 코호트에 대한 임무는 대안의 기준으로 만들어질 것이다(즉, 제1 환자는 용량 코호트 3A에 등록되고, 제2 환자는 용량 코호트 3B에 등록되는 것 등). 이들 동시 코호트에 대안의 등록은 3명의 환자가 각 코호트에 등록될 때까지 또는 DLT가 관찰될 때까지 지속되는데, 이는 DLT가 관찰되는 용량 코호트로 확장(3명 중 1명의 환자에서 DLT가 있다면) 또는 등록의 중단(6명의 환자 중 2명 이상에서 DLT가 있다면)을 야기하며; DLT가 한 코호트에서 관찰되고, 나머지에서 관찰되지 않는다면, DLT가 관찰되지 않은 코호트에 등록은 지속될 수 있다. 파클리탁셀의 만성 투여과 조합되는 T-DM1의 내약성의 이해를 얻기 위하여, 최소 연속 12주로 환자를 파클리탁셀로 치료하는 시도가 있어야 한다.
연구 부분 1 동안 용량 코호트의 설명
(T-DM1 및 파클리탁셀의 용량 점증)
n 용량 코호트 T-DM1 a, b 파클리탁셀 (매주) b
3-6 1 c 3주마다 2.4 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
(시작 용량)
3-6 2 d 3주마다 3.6 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
3-6 3A ej 매주 2.0 ㎎/㎏ 80 ㎎/㎡ e
3-6 3B 3주마다 3.6 ㎎/㎏ 80 ㎎/㎡
3-6 4 g 매주 2.4 ㎎/㎏ 80 ㎎/㎡ g
DLT = 용량-제한적 독성; MTD = 최대 허용 용량; T-DM1 = 트라스투주맙-MCC-DM1.
a 주기는 3주마다 스케줄(주기당 1회 투약)로 T-DM1을 받은 환자에 대해뿐만 아니라 매주 스케줄(주기당 3회 투약)로 T-DM1을 받은 환자에 대해 21일이다.
b DLT 관찰 기간 동안, 독성에 기인하는 처리 지연은 DLT로서 보고되어야 한다. 주기 2 이상에서, 3주마다 섭생 동안 최종 용량으로부터 42일까지 및 매주 섭생 동안 최종 용량으로부터 28일까지 처리 지연은 다르게 평가되며, 합병증을 해결 또는 치료하게 한다.
c ≥1/3 또는 ≥2/6명의 환자가 이 용량 코호트에서 DLT를 경험한다면, 추가적인 코호트(들)는 의료적 모니터의 결정에서 시나리오 1에 따라 개방될 수 있다(표 2 및 도 2를 참조).
d ≥1/3 또는 ≥2/6명의 환자가 이 용량 코호트에서 DLT를 경험한다면, 추가적인 코호트(들)는 의료적 모니터의 결정에서 시나리오 2에 따라 개방될 수 있다(표 2 및 도 2를 참조).
e 용량 코호트 3A 및 3B에 등록은 동시에 일어날 것이다. 용량 코호트 3A가 허용된다면, 용량 점증은 용량 코호트 4로 지속될 것이다.
f ≥1/3 또는 ≥2/6명의 환자가 이 용량 코호트에서 DLT를 경험한다면, 추가적인 코호트(들)는 의료적 모니터의 결정에서 시나리오 3에 따라 개방될 수 있다(표 2 및 도 2를 참조).
g ≥1/3 또는 ≥2/6명의 환자가 이 용량 코호트에서 DLT를 경험한다면, 추가적인 코호트(들)는 의료적 모니터의 결정에서 시나리오 4에 따라 개방될 수 있다(표 2 및 도 2를 참조).
연구 부분 1 동안 대안의 용량 코호트의 기재
(T-DM1 및 파클리탁셀의 용량 점증)
n 용량 코호트 T-DM1 a, b 파클리탁셀 (매주) b
3-6 A 3주마다 2.0 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
3-6 B 3주마다 2.0 ㎎/㎏ 80 ㎎/㎡
3-6 C 3주마다 3.0 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
3-6 D 3주마다 3.0 ㎎/㎏ 80 ㎎/㎡
3-6 E 매주 2.0 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
3-6 F 매주 2.4 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
DLT = 용량-제한적 독성; MTD = 최대 허용 용량; T-DM1 = 트라스투주맙-MCC-DM1.
a 주기는 3주마다 스케줄(주기당 1회 투약)로 T-DM1을 받은 환자에 대해뿐만 아니라 매주 스케줄(주기당 3회 투약)로 T-DM1을 받은 환자에 대해 21일이다.
b DLT 관찰 기간 동안, 독성에 기인하는 처리 지연은 DLT로서 보고되어야 한다. 주기 2 이상에서, 3주마다 섭생 동안 최종 용량으로부터 42일까지 및 매주 섭생 동안 최종 용량으로부터 28일까지 처리 지연은 다르게 평가되며, 합병증을 해결 또는 치료하게 한다.
2.1.2 부분 2: T- DM1 및 파클리탁셀에 퍼투주맙의 첨가
파클리탁셀과 조합되어 투여되는 T-DM1의 안전하고 허용가능한 용량 및 스케줄이 일단 확인되면, 이 조합물의 추천되는 부분 2 용량이 결정될 것이며, 퍼투주맙과 조합된 이 섭생의 안전성 및 내약성은 시험될 것이다(도 3 및 표 3을 참조). 연구의 이 부분에서 환자에 대해, DLT 관찰 기간은 22일(주기 1의 제1일 내지 제21일 + 주기 2의 약물 투여전 평가일인 제1일로서 정의됨)일 것이다. 퍼투주맙이 T-DM1과 파클리탁셀의 추천된 부분 2 용량과 조합되어 허용되지 않는다면, 파클리탁셀의 용량은 적용가능하다면 65 ㎎/㎡로 우선 감소될 것이다(표 3 및 도 3을 참조). T-DM1과 조합된 파클리탁셀의 추천된 부분 2 용량이 이미 65 ㎎/㎡이라면, 추가적인 코호트(들)는 개방되어 표 3에 기재되는 바와 같이 3주마다 2.4 ㎎/㎏ 이상 또는 매주 2.0 ㎎/㎏ 이상인 T-DM1의 감소된 용량을 받을 것이다. 연구의 부분 2 동안 T-DM1에 대한 용량-감소 알고리즘은 표 6에 기재되는 것과 동일할 것이다.
파클리탁셀 연구 치료를 영구적으로 중단하는 부분 2의 환자는 조사자의 임상적 판단에 따라 3주마다 3.6 ㎎/㎏의 T- DM1 용량으로 점증시킬 수 있다.
연구 부분 2 동안 용량 코호트의 설명(퍼투주맙의 첨가)
n 용량 코호트 T-DM1과 파클리탁셀 a, b 퍼투주맙
3-6 5 부분 1에서 결정된 바와 같이 매주 T-DM1과 파클리탁셀의 추천된 부분 2 투약 전체 용량(840㎎ 반입 용량; 후속 주기에서
420㎎)
3-6
 5A
 65 ㎎/㎡로 파클리탁셀을 감소 c
전체 용량(840㎎ 반입 용량;
후속 주기에서 420㎎)
3-6 5B 1회 투약 수준으로 T-DM1을 감소 d 전체 용량(840㎎ 반입 용량;
후속 주기에서 420㎎)
3-6 5C 1회 추가적인 투약 수준으로 T-DM1을 감소 e 전체 용량(840㎎ 반입 용량;
후속 주기에서 420㎎)
MTD = 최대 허용 용량; T-DM1 = 트라스투주맙-MCC-DM1.
a 주기는 3주마다 스케줄(주기당 1회 투약)로 T-DM1을 받은 환자에 대해뿐만 아니라 매주 스케줄(주기당 3회 투약)로 T-DM1을 받은 환자에 대해 21일이다.
b DLT 관찰 기간 동안, 독성에 기인하는 처리 지연은 DLT로서 보고되어야 한다. 주기 2 이상에서, 3주마다 섭생 동안 최종 용량으로부터 42일까지 및 매주 섭생 동안 최종 용량으로부터 28일까지 처리 지연은 다르게 평가되며, 합병증을 해결 또는 치료하게 한다.
c 용량 코호트 5가 파클리탁셀 80 ㎎/㎡을 받는다면; 다르게는, T-DM1 용량이 매주 2.4 ㎎/㎏이거나 또는 3주마다 ≥ 3.0 ㎎/㎏라면 용량 코호트 5B로 진행된다.
d 매주 2.0 ㎎/㎏ 또는 3주마다 3.0 ㎎/㎏ 이상의 용량으로 1회 투약 수준으로 T-DM1을 감소시킨다(상기 기재한 바와 같음).
e 3주마다 2.4 ㎎/㎏ 이하의 용량으로 1회 투약 수준으로 T-DM1을 감소시킨다(상기 기재한 바와 같음).
2.1.3 부분 3: 매주 T- DM1 및 파클리탁셀의 용량 점증
이 연구의 부분 3에서, 환자는 질병 또는 허용가능하지 않은 독성의 진행까지 반복된 주기로 매주 T-DM1과 매주 파클리탁셀의 조합물을 받을 것이다. 매주 파클리탁셀 65 ㎎/㎡ 및 매주 T-DM1 1.2 ㎎/㎏의 용량에서 시작하여 T-DM1과 파클리탁셀의 대략 3개 용량 코호트가 평가될 것이라는 것이 예상된다(표 4를 참조). 1주기 동안, 후속 주기로 T-DM1의 부재에서 파클리탁셀 약물동력학을 결정하는 것과 같이 파클리탁셀 투약은 제1일보다는 제-1일(제1일에 T-DM1의 첫 번째 투약 전날)에 일어날 것이다.
용량 점증을 위해, 전통적인 3 + 3 용량-점증 계획이 사용될 것이다(도 4를 참조). 최소 3명의 환자가 각 용량 코호트에 등록될 것이고(표 4 및 도 4를 참조) 다음 용량 코호트에서 등록이 시작되기 전 최소 23일(1주기, 제1일 내지 제21일로서 정의되는 DLT 관찰 기간 + 2주기 제1일에 약물 투여 전 평가) 동안 따랐다. DLT 이외의 어떤 이유로 완전한 23일 DLT 관찰이 완료되지 않은 어떤 환자는 용량-점증 결정에 대해 평가가능하지 않은 것으로 고려할 것이며, 해당 동일 용량 코호트에서 추가적인 환자로 대체될 것이다.
주어진 용량 코호트에 등록된 마지막 환자가 DLT를 경험하지 않고 DLT 관찰 기간을 통해 투약을 완료하면, 다른 3명의 환자는 다음 더 높은 용량 코호트에 등록될 수 있다(표 4를 참조). 1명의 환자가 DLT를 경험한다면, 추가적인 3명의 환자는 동일 용량 코호트에 등록될 것이다. 6명 환자의 확장된 코호트에서 추가적인 DLT가 없다면, 용량 점증을 계속할 것이다. 3명의 환자 중 1명 이상 또는 6명의 환자 중 2명 이상이 DLT를 경험한다면, 추가적인 용량 점증은 일어나지 않을 것이다. MTD는 3명 중 0명 또는 6명 중 1명이 DLT를 경험하는 가장 높은 용량으로 정의될 것이다. 파 클리탁셀 연구 치료를 영구적으로 중단하는 부분 3의 환자는 T- DM1 용량을 용량 점증시키지 않을 것이다.
파클리탁셀의 만성 투여와 조합된 T-DM1의 내약성의 이해를 얻기 위하여, 최소 연속 12주로 환자를 파클리탁셀로 치료하는 시도가 있어야 한다.
연구 부분 3동안 용량 코호트의 기재
(매주 T-DM1 및 파클리탁셀의 용량 점증)
n 용량 코호트 T-DM1 a ,b 파클리탁셀(매주)b
3-6 6 매주 1.2 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
3-6 7 매주 1.6 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
3-6 8 매주 2.0 ㎎/㎏ 65 ㎎/㎡
T-DM1 = 트라스투주맙-MCC-DM1.
a 주기는 21일이다; 환자는 매주 스케줄로 T-DM1을 투여받았다(주기 당 3회 투약).
b DLT 관찰 기간 동안, 독성이 기인하는 치료 지연은 DLT로서 보고되어야 한다. 주기 2 이상에서, 최종 연구 치료로부터 28일까지의 치료 지연은 다르게 평가하도록 하며, 합병증을 해결 또는 치료하도록 한다.
2.1.4 부분 4: 매주 T- DM1 및 파클리탁셀에 퍼투주맙의 첨가
일단 파클리탁셀과 조합되어 투여되는 매주 T-DM1의 안전하고 허용가능한 용량이 부분 3에서 확인되면, 이 조합의 추천된 부분 4 용량이 결정될 것이고, 퍼투주맙과 조하된 이 섭생의 안전성 및 내약성은 시험될 것이다(도 5 및 표 5). 연구의 부분 4에서 환자에 대해, DLT 관찰 기간은 22일일 것이다(주기 1의 제1일 내지 제21일 + 주기 2의 약물 투여 전 평가일, 제1일로서 정의됨).
퍼투주맙이 T-DM1과 파클리탁셀의 추천된 부분-4 용량과 조합되어 허용되지 않는다면, 추가적인 코호트(들)는 매주 1.2 ㎎/㎏ 이상인 T-DM1의 감소된 용량을 시험하기 위하여 첨가될 수 있다. 연구의 부분 4 동안 T-DM1에 대한 용량-감소 알고리즘은 표 6에 기재되는 것과 동일할 것이다. 추가적인 코호트(들)를 개방 여부에 대한 결정은 그때에 부분 3 및 4에서 보이는 위험/이점 데이터에 기반하여 만들어질 것이다. 파클리탁셀 연구 치료를 영구적으로 중단하는 부분 4의 환자는 T- DM1 용량을 용량 점증시키지 않을 것이다.
연구 부분 4 동안 용량 코호트의 결정(퍼투주맙의 첨가)
N 용량 코호트 T-DM1과 파클리탁셀 a, b 퍼투주맙
3-6 9 부분 3에서 결정되는 바와 같이 매주 T-DM1과 파클리탁셀의 추천된 부분 4 용량 전체 용량(840㎎ 반입 용량; 후속 주기에서 420㎎)
T-DM1 = 트라스투주맙-MCC-DM1.
a 주기는 21일이다; 환자는 매주 스케줄로 T-DM1을 투여받았다(주기 당 3회 투약).
b DLT 관찰 기간 동안, 독성이 기인하는 치료 지연은 DLT로서 보고되어야 한다. 주기 2 이상에서, 3주마다 섭생에 대한 최종 투약으로부터 42일까지 처리 지연 및 최종 연구 치료로부터 28일까지의 치료 지연은 다르게 평가하도록 하며, 합병증을 해결 또는 치료하도록 한다.
2.1.5 연구 지속
T-DM1과 파클리탁셀의 추천된 부분 2 및 부분 4가 결정되었을 때, 이들 용량에 퍼투주맙의 첨가가 허용되었거나 또는 퍼투주맙과 조합된 T-DM1과 파클리탁셀의 최소 용량으로(표 6 및 표 7에 기재된 바와 같이) 용량 점증이 일어났을 때, 연구에 등록을 중단할 것이다. 대략 36명의 환자가 미국에서 4개까지의 사이트에 등록될 것이다. 등록 기간은 대략 14개월로 확장할 것이다.
DLT가 없는 환자는 파클리탁셀에 대해 7일(+3일), T-DM1에 대해 7일(+3일; 매주 스케줄에 대해) 또는 17일(21일±3일; 3주마다 스케줄에 대해)의 최소 간격으로(및 적용가능하다면 퍼투주맙에 대해 21일[±3일]) 동일 용량 수준에서 파클리탁셀과 T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙)의 추가적인 주입을 받을 수 있을 것이다. 환자들이 연구에 등록된 시간으로부터 12개월까지 이들 약물의 추가적인 주입을 받을 수 있도록 하기 위하여, 환자는 PD에 대한 기준을 충족하지 않아야 하며, 허용가능한 독성 및 적절한 심장 기능을 가져야 한다.
T DM1-계 치료로부터 전신성 질병(적어도 3개월 동안 유지된 객관적 반응 또는 SD로서 이 목적에 대해 정의)의 제어를 증명하였지만 방사선으로 치료가능한 단리된 뇌 전이가 발생한 환자는 이들 질병의 전신성 진행 및/또는 뇌에서 추가 진행(즉, 치료 전 부위에서 재발 또는 조사자 평가를 기반으로 새로운 병변의 출현)을 경험하기까지 연구에서 T-DM1과 파클리탁셀(및 적용가능하다면 퍼투주맙)로 치료를 받는 것을 지속할 것이다. 환자는 그들의 뇌 질병의 치료를 위해 1주기 이상(3주마다의 섭생에 대해 최종 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 최종 투약으로부터 28일) 누락되어서는 안되며, 치료를 지속하기 위하여 0, 1 또는 2의 미동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행 상태를 가져야 한다.
환자는 언제라도 연구로부터 제외될 수 있거나 또는 환자에게 이득이 된다면, 치료 조사자에 의해 제외될 수 있다. 환자가 12개월의 치료를 완료한 때 T-DM1(및/또는 적용가능하다면 퍼투주맙)이 상업적으로 입수가능하지 않다면, 연구가 조기에 종결되지 않은 경우 12개월이 완료된 후 치료 기준을 충족시키도록 지속된 환자에 대해 치료-연장 프로토콜이 이용가능할 수 있다. 유해사례 때문에 파클리탁셀(및/또는 적용가능하다면 퍼투주맙)을 중단한 환자는 그들의 사전 결정된 스케줄에서 T-DM1 투여를 지속할 수 있다. 유해사례 또는 다른 이유 때문에 T-DM1을 중단한 환자는 모든 연구 치료를 중단할 것이지만, 다른 항암 치료의 개시, 연구로부터 환자- 또는 조사자-개시된 철수, 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안 및 질병 진행 동안 6주마다, 투여가 계속될 것이다.
2.1.6 환자 모니터링
모든 환자는 치료 종결 방문시 모든 주기의 치료 동안 및 후속 기간 동안 안전성 및 내약성에 대해 면밀히 모니터링될 것이다. 환자는 각 주기의 제1일에 주입전(또는 연구의 부분 1 및 3에 환자에 대해 주기 1의 제1일) 및 필요하다면 추가적으로 임상적으로 평가될 것이다. 질병 상태의 방사선촬영 평가는 스크리닝시, 주기 2의 마지막에 및 연구의 지속 후 2주기마다 수행될 것이다. 질병 상태(CR, PR, SD, 또는 PD)는 변형된 RECIST(v.1.0)를 사용하여 평가될 것이다. PD의 정의는 다음으로 변형될 것이다: 표적 병변 직경의 합에서 적어도 20% 증가시, 연구에서 가장 적은 합을 기준으로서 취함(연구에서 가장 적다면 이는 기준선 합을 포함한다). 20%의 상대적 증가에 추가로, 합은 또한 적어도 5㎜의 절대 증가를 입증하여야 한다. (주의: 하나 이상의 새로운 병변의 출현은 또한 진행으로 고려된다.) 심초음파검사(ECHO) 또는 멀티게이티드 획득(MUGA) 스캔은 스크리닝시, 주기 2의 마지막에, 그 다음에 치료 기간 후 3주기마다 수행될 것이다. 박출률의 상당한 감소가 있거나 또는 증상 CHF가 있는 어떤 환자는 연구 치료로부터 제외될 것이다.
약물동력학적(PK) 샘플링은 부분 1 및 3에서 파클리탁셀과 T-DM1을 받은 모든 환자에 대해 수행될 것이다. T-DM1 수준의 측정에서 퍼투주맙 존재의 잠재적인 혼입(confounding) 효과를 회피하기 위하여 약물동력학적 샘플링은 파클리탁셀, T-DM1, 및 퍼투주맙을 받는 환자(즉, 용량 코호트 5 및 9[및 적용가능하다면 용량 코호트 5A-5C]의 환자)에서 수행되지 않을 것이다. T-DM1(컨쥬게이트), 전체 트라스투주맙(유리 트라스투주맙+DM1에 컨쥬게이트된 트라스투주맙)의 혈청 농도 및 DM1의 혈장 농도가 결정될 것이다. 추가로, 파클리탁셀의 혈장 농도가 결정될 것이다. T-DM1 및 파클리탁셀(예를 들어, 최대 농도[ Cmax ], 최소 트로프(trough) 농도[Cmin], 농도-시간 곡선하면적[AUC], 분포 용적, 클리어런스 및 제거 반감기)에 대한 상대적 PK 변수는 가능하다면 비구획 및/또는 집단 방법을 사용하여 결정될 것이다. 혈청 샘플은 또한 T-DM1에 항-치료적 항체의 존재에 대해 분석될 것이다.
2.1.7 용량-제한적 독성의 정의
연구의 부분 1 및 3에 대해, DLT 관찰 기간은 주기 1의 1 내지 21일 + 주기 2에 약물 투여전 평가일인 제1일(23일)이다. 연구의 부분 2 및 4에 대해(퍼투주맙을 받은 환자), DLT 관찰 기간은 주기 1의 제1일 내지 제21일 + 주기 2의 약물 투여 전 평가일, 제1일(22일)을 포함한다. 이 연구에서, DLT는 다음 중 어떤 것으로 정의될 것이다:
Figure pct00015
다음의 예외가 있는 질병 진행 또는 다른 명확하게 확인가능한 원인에 기인하지 않는 등급 ≥3 비-혈액학적 유해 사례: 임의의 등급의 탈모증, 치료표준 치료에 반응하는 등급 3 설사, 치료표준 치료에 반응하는 전치료의 부재에서 등급 3 메스꺼움 또는 구토
Figure pct00016
> 72 시간 지속적으로 혈청 빌리루빈, 간 트랜스아미나제(ALT 또는 AST), 또는 알칼린 포스파타제(ALP)의 등급 ≥3 점증, 다음의 예외가 있음: 간 또는 뼈 전이의 결과로서 기준에서(≤5 × 정상 상한치[ULN]) 등급 2 간 트랜스아미나제 수준을 갖는 환자에 대해, 간 트랜스아미나제 또는 ALP 수준 ≥10 × ULN은 DLT가 되는 것으로 고려될 것이다.
Figure pct00017
등급 ≥4 혈소판 감소증
Figure pct00018
> 72 시간 등급 ≥4 호중구감소증(절대 호중구 수 < 500/세포/㎣)이 지속되거나 또는 열(경구 또는 고막 온도 > 101.3℉ 또는 38.5℃)이 동반됨
Figure pct00019
T-DM1, 파클리탁셀 또는 퍼투주맙과 관련된 조사자에 의해 느껴지는 어떤 주관적으로 허용가능하지 않은 독성
Figure pct00020
DLT 관찰 기간 동안 T-DM1의 투약 지연 또는 변형을 촉진하는, 예컨대 주기 2의 제1일에 용량 감소를 촉진하는 임의의 치료-관련 독성
Figure pct00021
DLT 관찰 기간 동안 1회 이상 매주 파클리탁셀 투약 지연 또는 임의의 매주 파클리탁셀 용량 변화를 촉진하는 임의의 치료-관련 독성. DLT 관찰 기간 동안 매주 1회 파클리탁셀 투약 지연은 DLT를 구성하지 않을 것이다.
독성은 미국국립 암학회의 유해 사례에 대한 표준 용어 기준(NCI CTCAE), 버전 3.0에 따라 등급화될 것이다.
2.2 용량 및 섭생에 대한 이유
I 상 연구에서, T-DM1의 2 용량 스케줄을 시험하였다 - 매주 T-DM1을 투여한 하나, 및 3주마다 T-DM1을 투여한 하나. 매주 IV 주입에 의해 투여한 T-DM1의 MTD는 2.4 ㎎/㎏이었고, 3주마다 투여한 T-DM1의 MTD는 3.6 ㎎/㎏이었다. DLT는 매주 스케줄로 2.9 ㎎/㎏로 처리한 3명의 환자 중 2명에서 그리고 3주마다 스케줄에서 4.8 ㎎/㎏로 처리한 3명의 환자 중 2명에서 재처리를 방지한 등급 3-4 혈소판 감소증으로 이루어진다. 스케줄 중 하나의 MTD에서 등급 ≥ 2 유해 사례는 드물며, 관리가능하다. 이 연구에서 보이는 가장 흔한 연구 약물-관련 유해 사례는 피로, 메스꺼움, 혈소판 감소증, 트랜스아미나제 점증, 두통, 변비 및 식욕 부진이다.
매주와 3주마다 T-DM1 스케줄은 둘 다 잘 허용되며, 앞서 기재한 바와 같이 유의한 임상적 활성과 관련된다. 추가로, 진행중인 II상 연구는 용량 감소가 필요한 환자의 단지 적은 백분율(112명 중 3명의 환자)로 3주마다 투여된 3.6 ㎎/㎏의 용량에서 T-DM1과 유사한 내약성을 나타내었다. 이들 연구 중 하나에서 매주 또는 3주마다 T-DM1을 받은 환자에서 지금까지 심장독성은 관찰되지 않았다.
T-DM1과 파클리탁셀의 중복되는 독성 및 T-DM1의 약물동력학에서 파클리탁셀의 알려지지 않은 효과가 주어지면, 매주와 3주마다 T-DM1 섭생은 이 연구에서 매주 파클리탁셀과 조합되어 연구될 것이다. 일단 파클리탁셀과 조합된 T-DM1에 대해 추천된 부분 2 및 부분 4 용량이 확립된다면, 퍼투주맙이 첨가될 것이다.
현재 MBC에 대해 파클리탁셀의 식품 의약품국(FDA)-승인 용량은 3주마다 IV로 투여되는 175 ㎎/㎡이다. 그러나, 몇몇 시험은 치료적 효능을 증가시키고 독성을 감소시키기 위한 시도에서 파클리탁셀과 도세탁셀의 용량-밀집 섭생을 탐구하였다. 몇몇 II상 시험은 60 내지 100 ㎎/㎡의 용량에서 매주 파클리탁셀에 대해 3주마다 조합된 조합 트라스투주맙을 탐구하였다. 3주마다 파클리탁셀과 비교하여 말초신경병증이 증가되었지만, 이들 시험에서 매주 파클리탁셀에 대한 반응률은 56 내지 84%의 범위에 있다(Fountzilas et al. 2001; Gasparini et al. 2007; Seidman et al 2001; Gori et al. 2004; Perez et al 2005; Burris et al. 2004). 현재 연구의 목적을 위해, 파클리탁셀의 저용량 내지 중간 용량(65 ㎎/㎡ 및 80 ㎎/㎡)을 임상 효능을 최대화하기 위하여 뿐만 아니라 필요하다면 매주 기준으로 독성에 대해 용량을 감소시키는 능력에 대한 빈번한 모니터링을 허용하기 위하여 매주 스케줄로 투여에 대해 선택되었다.
65 ㎎/㎡ 파클리탁셀과 조합된 2.4 ㎎/㎏ T-DM1의 3주마다 섭생을 조사하는 파트 1의 코호트 1에서, 2회의 DLT가 발생되었다: 메스꺼움 및 구토에 대해 2차적인 탈수에 기인하는 등급 3 AST 및 ALT 점증 및 입원. 이들 DLT는 매주 2.0 ㎎/㎏ T-DM1에서 시작하는 매주 T-DM1 섭생의 시험을 불가능하게 한다.
이 연구의 파트 1에서 관찰된 현재 안전성 데이터를 기준으로, 파트 3(용량 점증)은 허용된다면 1.6 ㎎/㎏ 및 2.0 ㎎/㎏ T-DM1에 대한 용량 점증과 함께 파클리탁셀 65 ㎎/㎡과 조합된 1.2 ㎎/㎏ T-DM1의 더 낮은 매주 시작 용량으로 시작할 것이다.
이 연구에 대한 퍼투주맙의 용량은 유사한 약물동력학이 2.0 ㎎/㎏ 내지 15.0 ㎎/㎏(70 ㎏ 환자에 대해 140㎎ 내지 1050㎎) 범위의 용량에 걸쳐 관찰된다는 것을 입증하는 PK 연구에 기반하여 선택된다. 2구획 모델은 전형적인 환자에 대해 대략 17일의 최종 반감기로 농도-시간 데이터를 적절하게 기재한다. 이들 데이터를 기준으로, 임상 연구에 대해 3주의 투약 간격이 추천되었다.
II상 연구에서, 840㎎의 반입 용량(그 다음에 3주마다 420㎎)을 제2 사이클로써 정상 상태 트로프 및 피크 농도를 획득할 수 있었다. Ia 및 II 연구로부터 데이터의 집단 PK 모델링은 여성 환자에서 투약을 기반으로 고정된 비중량의 지속된 사용을 뒷받침한다.
2.3. 결과 측정
2.3.1 안전성 결과 측정
T-DM1 및 파클리탁셀(및 적용가능하다면 퍼투주맙)의 안전성 및 내약성은 다음의 1차 안전성 결과 측정을 사용하여 평가될 것이다:
Figure pct00022
조합물로 주어질 때 T-DM1과 파클리탁셀의 가장 높은 허용가능한 용량
Figure pct00023
DLT의 빈도 및 특성
Figure pct00024
발생률, 특성 및 유해 사례의 중증도 및 심각한 유해 사례
Figure pct00025
T-DM1, 파클리탁셀 및/또는 퍼투주맙의 용량 변화, 투약 지연 또는 중단을 야기하는 연구 치료 투여 후 및 동안 생리적 발견점 및 인상적 실험 결과에서 유해 사례 또는 변화
Figure pct00026
ECHO 또는 MUGA 스캔에 의해 평가되는 심장 기능의 변화(즉, LVEF, 분절성 벽 이상(segmental wall abnormality))
2.3.2 약물동력학적 및 약물동력학적 결과 측정
T-DM1 및 파클리탁셀의 다음의 PK 변수는 적절한 허용되는 데이터로서 비-구획 및/또는 집단 방법을 사용하여 연구 치료를 받는 모든 환자에서(용량 코호트 5 및 9의 환자를 제외[적용가능하다면 코호트 5A, 5B 및 5C]) 결정될 것이다:
Figure pct00027
T-DM1(컨쥬게이트), 전체 트라스투주맙의 혈청 농도(유리 및 DM1에 컨쥬게이트)
Figure pct00028
DM 1의 혈장 농도
파클리탁셀의 혈장 농도
Figure pct00029
전체 노출(농도-시간 곡선하 면적[AUC])
Figure pct00030
최대 농도(Cmax)
Figure pct00031
최소 트로프 농도(Cmin)
Figure pct00032
클리어런스
Figure pct00033
분포의 용적
Figure pct00034
최종 반감기
Figure pct00035
T-DM1에 대한 항-치료적 항체
2.3.3 효능 결과 측정
다음의 활성 결과 측정이 평가될 것이다:
Figure pct00036
변형된 RECIST(v1.0)을 사용하여 조사자 평가에 기반한 ORR
Figure pct00037
변형된 RECIST(v1.0)을 사용하여 종양 평가의 조사자 검토에 의해 결정되는 임의의 원인으로부터 연구에서 연구 치료 개시로부터 질병 진행 또는 사망의 첫 번째 발생까지 시간(연구 치료 최종 투약의 30일 내)으로서 정의되는 PFS
가장 긴 직경의 합을 기준으로 한 PD에 대해, 가장 긴 직경의 가장 작은 합으로부터 표적 병변의 가작 긴 직경의 합에서 a ≥ 20% 증가 및 ≥ 5 ㎜의 절대 증가가 필요하다
Figure pct00038
변형된 RECIST(v1.0)을 사용하여 종양 평가의 조사자 검토에 의해 결정되는 질병 진행 시간 또는 임의의 원인으로부터 연구 중 사망(연구 치료의 최종 투약의 30일 이내)까지 기록된 객관적 반응의 첫 번째 발생으로서 정의되는 반응의 지속시간
Figure pct00039
조사자에 의해 평가되는 6개월까지의 지속기간의 임상적 반응 또는 SD로서 정의되는 임상 이득률
2.3.4 탐구개척적 결과 측정
다음의 탐구개척적 결과 측정이 평가될 것이다:
HER2 상태(중앙 연구 시험에 의해 결정됨)와 ORR의 관계
HER2 상태는 다음 중 어떤 것 또는 모두에 의해 결정될 것이다: 면역조직화학(IHC), 형광 동소 혼성화(FISH), RT-PCR 및/또는 HER2-신호처리 경로의 평가(돌연변이 분석을 포함).
Figure pct00040
단리된 뇌 전이가 발생한 한편 연구 치료 중인 환자에게 투여될 때 T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙)의 안전성
Figure pct00041
혈소판 감소증과 관련된 T-DM1 투여 전 및 후 혈소판의 구조적 및 기능적 변화
순환하는 혈소판에 T-DM1의 내재화는 면역형광 현미경 검사에 의해 평가될 것이다. 다른 구조적 및/또는 기능적 분석이 또한 수행될 수 있다.
2.4 안전성 계획
이는 인간에게 조합되어 투여된 T-DM1 및 파클리탁셀(및 적용가능하다면 퍼투주맙)의 첫 번째 노출이며; 모든 환자는 독성에 대해 밀접하게 모니터링될 것이다. 이 시험에서 예상된 잠재적 안정성 문제뿐만 아니라 이러한 독성을 회피하거나 또는 최소화하도록 의도된 측정은 다음의 부문에서 약술된다. 모든 유해 사례 및 심각한 유해 사례는 시험 동안 및 T-DM1 및/또는 파클리탁셀 및/또는 퍼투주맙의 마지막 투약 후 30일까지 보고될 것이다. 모든 부작용은 그것들이 안정한 것으로 평가되거나 또는 해결될 때까지 또는 다른 항암 치료가 개시될 때까지 모니터링될 것이다. 환자는 질병 진행에 대해 질병 진행 또는 다른 항암 치료의 개시까지 어느쪽이든 먼저 일어나는 것으로 2주기마다 지켜보았다.
2.4.1 T- DM1 과 관련된 위험
T-DM1은 I 상 연구에서 52명의 환자에게, II상 연구에서 112명의 환자에게 투여되었다. 이들 연구는 둘 다 완전히 등록되었고, 여전히 연구중인 환자가 있었으며; 데이터 수집은 아직 완료되지 않았다.
예비 안전성 데이터는 I상 연구에 등록된 전체 52명 환자에 대해 이용가능하며: 3주마다 스케줄에서 24명 환자 및 매주 스케줄에서 28명 환자에서 이용가능하다. 보고된 가장 흔한 등급 1-2 독성은 빈혈, 혈소판 감소증 및 점증된 간 효소였다. 등급 1-2 독성은 일반적으로 일시적이며 가역적이었다. 다른 잠재적으로 관련된 등급 1-2 유해 사건은 피로 및 두통을 포함하였다.
T-DM1에 의해 관찰된 등급 3-4 부작용은 등급 4 혈소판 감소증(n = 2), 등급 3 혈소판 감소증(n = 1), 및 등급 3 호중구감소증(n = 1)이었다. 용량-제한적 심장독성은 T-DM1와 동등하게 관찰되지 않았다.
112명의 평가가능한 환자에서 예비 데이터는 또한 II상 연구로부터 입수가능하다. 가장 흔한 등급 3-5 유해 사례는 혈소판 감소증(n = 8) 및 저칼륨혈증(n = 6)이었다. 한 명의 환자는 T-DM1 치료를 중단하고 2주 내에 호흡 부전증으로 사망하였고; 이는 조사자에 의해 PD에 기인하는 것으로 고려되었다. (어떤 등급의) 5가지 가장 흔한 유해 사례는 피로, 메스꺼움, 두통, 변비 및 비출혈이었다.
2.4.2 파클리탁셀과 관련된 위험
파클리탁셀과 관련된 위험은 골수기능저하, 말초신경병증, 트랜스아미나제 점증, 무증상 서맥 및 과민증 반응을 포함한다. 더 상세한 정보에 대해 탁솔(Taxol)(등록상표) 패키지 삽입물을 참조한다.
2.4.3 퍼투주맙과 관련된 위험
암이 있는 대략 840명의 환자는 회사-지원 시험에서 퍼투주맙으로 치료되었다. 단일-작용제 퍼투주맙(n = 353)의 풀링된(pooled) II상 시험에서 보고되는 유해 사례는 일반적으로 중증도가 등급 1 내지 2였고, 설사 (58%), 피로(32%), 메스꺼움(31%), 복부 통증(24%), 구토(22%), 식용 부진(19%) 및 발진(17%)을 포함한다.
등급 3-4 유해 사례는 덜 빈번하게 보고되었고, 더 빈번한 사례는 등급 3 설사(5%), 등급 3 구토(2%) 및 등급 3 메스꺼움(< 1 %)이었다. LVEF에서 무증상 감소가 14%의 환자에서 부작용으로서 보고되었고, 주로 (-70%) 등급 1 사례였다. 기준 LVEF 평가 및 적어도 하나의 기준 LVEF 후 평가가 있는 환자에서 ≥10% 내지 < 50% LVEF 감소가 완료된 II상 단일-작용제 연구의 21/302(7%) 환자에서 및 완료된 Ib상 조합 연구의 2/35(6%) 환자에서 보고되었다.
지금까지, 증상이 있는 심장부전 사례가 모든 연구에 걸쳐 퍼투주맙으로 치료한 842(0.5%)명 환자 중 4명에서 보고되었다. 이들 환자 중 2명의 환자는 MBC가 있었고, 안트라사이클린 전에 투여받았으며, 2명의 환자는 난소암 환자였고, 이중 1명은 심장 위험 인자가 있었다(고혈압/고지혈증).
III . 실시예
1. 재료 및 방법
1.1 환자
1.1.1 포함 기준
환자는 연구 유입이 가능한 것으로 다음의 기준을 충족시켜야 한다:
1. 서명한 사전 동의서
2. ≥18세
3. ECOG 수행 상태 0 내지 2
4. 국소적으로 진행된 또는 전이성 유방암
이 연구의 목적을 위해, 국소적으로 진행된 유방암은 수술이 불가능한 국소 또는 국부 질병으로서 정의한다.
5. HER2-양성 유방암은 국소 실험실 평가에 의해 형광 동소 혼성화(FISH)-양성, 면역조직화학(I HC) 3 + 또는 색원체 동소 혼성화(CISH)-양성으로서 기록한다
6. 확증적 중앙 실험 HER2 상태 시험 및 다른 탐구개척적 평가에 대한 종양 조직 차단 또는 15 내지 20개 미염색 조직 슬라이드의 확인된 이용가능성(등록 전). 조직편은 제1 연구 치료 후 60일 이내에 제출하여야 한다.
7. 임의의 치료 계통에서 트라스투주맙 이전
8. T-DM1 또는 퍼투주맙 처리 전이 아님
9. 측정가능하거나 또는 평가가능한 질병
측정가능한 질병은 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔에서 ≥ 2㎝ 또는 나선형 CT 스캔 상에서 ≥ 1㎝ 이상인 적어도 하나의 병변으로서 정의한다.
평가 가능한 질병은 명확한 방사선촬영 또는 생리적 시험 증거로서 정의한다.
10. ECHO 또는 M UGA 스캔 중 하나로 50% 이상의 심장 박출률
11. 연구 치료의 첫 번째 투약 전 ≥14일 이내에 얻은 다음의 실험실 결과에 의해 정의되는 적절한 혈액학적 및 종말 기관 기능:
절대 호중구 수 ≥ 1500개 세포/㎣ 혈소판 수 ≥ 100,000개 세포/㎣
헤모글로빈 ≥ 9.0 g/㎗
전체 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN
SGOT(AST) 및 SGPT(ALT) ≤ 2.5 × ULN
콕크로프트-가우트(Cockcroft-Gault) 사구체 여과율(GFR) 측정에 기반한 혈청 크레아틴 ≤ 1.5㎎/㎗ 또는 크레아티닌 클리어런스 ≥ 50 ㎖/분:
(140 - 연령) × (체중(㎏)) × (여성이라면 0.85)/72 × 혈청 크레아티닌
12. 출산 가능한 여성 및 출산 가능한 여성의 배우자인 남성에 대해, 환자 및/또는 배우자에 의한 고도로 유효한 형태의 비-호르몬 피임 또는 2가지 유효한 형태의 비-호르몬 피임을 사용하는 것 및 연구 치료의 지속기간 동안 및 T-DM1 또는 퍼투주맙의 마지막 투약 후 적어도 6개월 동안 피임을 지속하겠다는 것에 대한 동의. 배우자가 임신 중인 남성 환자는 임신의 지속 기간 동안 콘돔을 사용하여야 한다.
13. 조사자에 의해 ≥ 90일으로 평가되는 기대 수명
1.1.2 제외 기준
다음의 기준 중 하나를 충족시키는 환자는 연구 유입으로부터 제외될 것이다:
1. 다음을 제외하고, 유방암의 치료를 위한 화학치료, 생물학적, 실험적, 면역, 방사선치료를 포함하는 마지막 항-종양 치료 이래로 21일 미만:
호르몬-대체 치료 또는 경구 피임약은 허용된다
제1 연구 치료 전 14일 이내에 완료된다면, 25% 이하의 골수 함유 뼈를 수반하는 일시적 방사선 치료는 허용된다
2. 트라스투주맙에 대한 불내성(intolerance) 또는 과민증의 이력 및/또는 트라스투주맙, 뮤린 단백질과 관련된 유해 사례, 또는 트라스투주맙이 영구적으로 중단되도록 야기한 경험 중 어떤 것
3. 파클리탁셀에 대한 불내성 또는 과민증의 이력 및/또는 파클리탁셀이 영구적으로 중단되도록 야기한 파클리탁셀과 관련된 유해 사례
4. 제1 연구 치료 시 또는 치료 전 3주 내에 NCI CTCAE, 버전 3.0마다 등급 ≥2의 말초신경병증
5. 이하에 열거되는 안트라사이클린의 누적 용량에 대한 노출 이력. 다른 안트라사이클린 또는 1 이상의 안트라사이클린이 사용되었다면, 누적 용량은 독소루비신의 500 ㎎/㎡ 당량을 초과하지 않아야 한다.
문제가 있다면 의료적 모니터가 상의되어야 한다.
독소루비신 > 500 ㎎/㎡(또는 다른 안트라사이클린의 동일 용량) 리포좀 독소루비신 > 900 ㎎/㎡
에피루비신 > 720 ㎎/㎡
6. 다음을 포함하는 임상적으로 유의한 심장 기능장애의 이력:
현재 비조절성 고혈압( > 150 ㎜Hg의 심장 수축 및/또는 > 100 ㎜Hg의 심장 확장), 또는 불안정안 협심증
심방 세동 및 발작성 상실성 빈맥을 제외하고, 증상이 있는 CHF(NCI CTCAE에 의해 > 3의 등급 또는 뉴욕 심장 학회[NYHA] 기준으로 > II의 분류), 또는 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥의 이력,
제1 연구 치료 전 6개월 이내에 심근 경색의 이력
7. HIV, B형 간염 바이러스 또는 C형 간염 바이러스에 의해 현재 활성 간염으로 알려짐
8. 임신 또는 수유
9. 현재 중증의, 비조절성 전신 질병(예를 들어, 임상적으로 유의한 심혈관, 폐 또는 전이성 질병)
진행된 악성 종양의 합병증에 기인하여 휴식중인 중증의 호흡 곤란이 있거나 또는 보충적 산소 치료가 필요한 환자가 또한 제외된다.
10. 제1 연구 치료 전 28일 이내에 주요 수술 과정 또는 상당한 외상성 손상 또는 연구 치료 과정 동안 주요 수술에 대해 필요의 예상
11. 제1 연구 치료 시 또는 제1 연구의 21일 이내에 비스포스포네이트 치료의 사용이 필요한 증상이 있는 고칼슘혈증
구체적으로 골격 사례를 방지하기 위해 비스포스포네이트 치료를 받고, 임상적으로 유의한 고칼슘혈증의 이력이 없는 환자가 자격이 있다.
12. 다음의 뇌 전이:
미처리 또는
진행성 또는
제1 연구 치료 전 60일 이내에 뇌 전이로부터 증상을 제어하기 위하여 임의의 치료 유형(방사선, 수술 또는 스테로이드를 포함)이 필요.
13. 자궁경부의 동소로 적절하게 처리된 암종, 기저 세포 암종 또는 동시 또는 후속하는 HER2-양성 유방암 또는 유사한 예상된 치료적 결과를 갖는 다른 악성 종양을 제외하고, 마지막 5년 이내에 다른 악성 종양의 이력
1.2 치료 배정 방법
이는 단일-암, 개방 표지 연구이다.
기재된 사전 동의서를 얻었고, 사전 적격성을 수립하였으며, 스크리닝시 IVRS를 갖는 환자에서 연구 사이트를 등록하였다.
IVRS는 모든 환자에 대해 스크리닝 수를 배정할 것이다. 조사자는 모든 스크리닝 시험으로부터의 결과가 수행되며, 모든 적격성 기준이 충족되는 것을 보장하는 것에 책임이 있다. 일단 환자 적격성이 조사자에 의해 확인되었다면, 연구 사이트는 IVRS로부터 환자의 식별 번호를 얻을 것이다.
1.3 연구 치료
1.3.1 조제물 투여 및 저장
a. T- DM1 조제물
T-DM1은 무색의 1회용 바이알인 플루오로테크(FluroTec)-코팅된 마개 및 플립-오프(flip-off) 캡을 갖는 오버실(overseal)에 의해 밀폐한 20-㎖ I 형 유리 바이알 내 동결건조 조제물로서 제공될 것이다. 각각의 20-㎖ 바이알은 대략 160㎎ T-DM1을 전달하는 충분한 생성물을 함유한다. 각 바이알의 내용물을 8 ㎖ 멸균 주사용수(Sterile Water for Injection, SWFI) 중에 용해시켜야 한다. 얻어진 액체 농축물은 20㎎/㎖ 활성 성분의 농도를 지닌다. 8.0 ㎖ SWFI로 재구성 후 동결건조된 약물 생성물은 20㎎/㎖ T-DM1, 10 mM 숙신산 나트륨, pH 5.0, 60㎎/㎖ 수크로스, 및 0.02% (w/v) 폴리솔베이트 20을 함유한다. 재구성된 생성물은 보존제를 함유하지 않으며, 단지 1회용으로 의도된다.
모든 T-DM1의 바이알은 장갑을 착용한 적절하게 훈련받은 현장 직원에 의해 조작되어, 수령 시 시각적으로 검사되어 그것들이 외부 오염물이 없이 온전하다는 것을 보장하여야 한다. 투여 전(동결건조된 제품의 재구성 후), 바이알은 그것들이 맑고 미립자가 없다는 것을 확인하기 위하여 검사하여야 한다.
동결건조된 제품은 SWFI를 사용하여 재구성되어야 한다. 새로운 주사기를 사용하여, 8.0 ㎖ SWFI를 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 부드럽게 교반시킨다(격렬하게 진탕시키지 않는다). 처리 전 제품이 맑고 미립자가 없다는 것을 보장하기 위하여 바이알을 검사한다. 동결건조된 제품 바이알의 밀봉재는 한번은 8.0 ㎖ SWFI를 도입하기 위하여 한번은 재구성된 제품을 제거하기 위하여 천공되어야 한다. 재구성된 바이알이 임의의 보존제를 함유하지 않는다면, 그것들은 재구성 1시간 이내에 사용되어야 한다. 한 명의 환자에 대해 사용된 바이알은 임의의 다른 환자에 대해 사용될 수 없다. 제품을 사용함에 따라 격막(septum)이 뚫린 미사용 제품을 함유하는 폐기된 어떤 바이알은 보존제를 함유하지 않는다.
새로운 주사기를 사용하여 재구성된 동결건조 제품으로부터 주입 용액을 제조하기 위하여 환자 체중을 기준으로 바이알로부터 제품의 표시 용적을 제거하고, IV 백(bag)에 첨가한다. 용액을 혼합하기 위하여 백을 살며시 뒤집는다. 격렬하게 진탕시키지 않는다. 재구성된 T-DM1은 0.45% 또는 0.9% 염화나트륨 주사액(최소 250㎖의 용적)을 함유하는 PVC 또는 무-라텍스 무-PVC 폴리올레핀 백(PO) 내로 희석시킨다. 0.45% 염화나트륨을 함유하는 PVC 또는 PO 백의 사용이 바람직하며, 0.22㎛ 직렬식 필터의 사용이 추천된다. 0.9% 염화나트륨을 함유하는 PVC 또는 PO 백이 사용되는 경우에, 0.22㎛ 직렬식 필터의 사용이 필요로 된다. 주입 백 내 희석된 T-DM1을 즉시 사용하여야 한다.
T-DM1 바이알을 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)에서 냉장시키며, 사용까지 냉장상태로 유지하여야 한다. 바이알을 냉동시키거나 진탕시켜서는 안 된다. 빛으로부터 바이알을 보호한다. T-DM1 바이알은 제조업자에 의해 제공되는 유효 기간 이상으로 사용되어서는 안 된다.
b. 퍼투주맙 조제물
20 mM L-히스티딘 아세테이트(pH 6.0), 120 mM 수크로스, 및 0.02% 폴리솔베이트 20 중에서 30㎎/㎖ 퍼투주맙을 함유하는 1회용 조제물로서 퍼투주맙이 제공된다. 각 20 ㎖ 바이알은 420㎎ 퍼투주맙(14.0 ㎖/바이알)을 함유한다.
퍼투주맙의 수령 시, 바이알을 사용시까지 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)에서 냉장시킨다. 퍼투주맙 바이알은 제조업자에 의해 제공되는 유효 기간 이상으로 사용해서는 안 된다. 조제물이 보존제를 함유하지 않기 때문에, 바이알 밀봉재는 단지 1회 천공시킬 수 있다. 어떤 남아있는 용액은 폐기하여야 한다. 바이알 내용물은 냉동시켜서는 안 된다.
0.9% 염화나트륨 주사액을 함유하는 PVC 또는 비-PVC 폴리올레핀 백 내에서 희석된 주입용 퍼투주맙 용액을 사용 전 24시간까지 2℃ 내지 8℃(36℉ 내지 46℉)에서 저장시킬 수 있다. 희석된 퍼투주맙은 실온에서 24시간까지 안정한 것으로 나타났다(2℃ 내지 25℃). 그러나, 희석시킨 퍼투주맙이 보존제를 함유하지 않기 때문에, 희석 용액은 냉장 저장시켜야 한다(2℃ 내지 8℃).
c. 파클리탁셀 조제물
파클리탁셀 조제물에 대한 상세한 설명은 탁솔(Taxol)(등록상표) 패키지 삽입물을 참조한다.
1.3.2 투약량
a. T- DM1 투약량
T-DM1은 부분 1 동안 2.4, 3.0 또는 3.6 ㎎/㎏ IV의 용량에서 3주마다 또는 2.0 또는 2.4 ㎎/㎏ IV의 용량에서 매주(표 1을 참조) 또는 부분 3 동안 1.2, 1.6 또는 2.0 ㎎/㎏ IV의 용량에서 매주 투여될 것이다(표 4를 참조). 3주마다 스케줄에 대해, > 2.4 ㎎/㎏의 시작 용량을 받은 어떤 환자는 본 명세서의 용량-변형 가이드라인에 따라 2.4 ㎎/㎏만큼 낮은 T-DM1 용량으로 하강될 수 있다. 매주 스케줄에 대해, 환자는 본 명세서의 용량-변형 가이드라인에 따라 부분 1 동안 2.0 ㎎/㎏만큼 낮고, 부분 3 동안 1.2 ㎎/㎏만큼 낮은 T-DM1 용량으로 하강될 수 있다. 주기는 3주마다 그리고 매주의 T-DM1 스케줄 둘 다에 대해 21일의 길이이다.
T-DM1의 첫 번째 주입은 90(± 10) 분에 걸쳐 투여될 것이다. T-DM1의 첫 번째 주입이 잘 허용된다면, 후속 주입은 30 내지 90(± 10)분에 걸쳐 투여될 것이다. 활력 징후는 투약전 및 투약후 평가되어야 하며, 환자는 T-DM1 주입 동안 어떤 뜻밖의 효과에 대해 및 첫 번째 주입 후 적어도 90분 동안 및 후속 주기에서 주입 후 적어도 30분 동안 모니터링될 것이다.
T-DM1은 진행성 질병, 허용가능하지 않은 독성, 다른 항-암 치료의 개시 또는 환자, 조사자 또는 스폰서의 결정까지 계속될 것이다. T-DM1이 중단된다면, 환자는 모든 연구 치료가 중단될 것이지만, 다른 항암 치료의 개시, 연구로부터 환자- 또는 조사자-개시된 철수 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안 및 질병 진행 동안 6주마다 투여를 계속할 것이다.
b. 파클리탁셀 투약량
파클리탁셀은 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡ IV의 용량으로 매주보다는 덜 빈번하게 투여될 것이다. 파클리탁셀은 질병 진행 또는 허용가능하지 않은 독성까지 매주 투여하여야 한다. 파클리탁셀의 만성 투여와 함께 T-DM1의 내약성의 이해를 얻기 위하여, 최소 연속 12주로 파클리탁셀에 의해 환자를 처리하는 시도가 있어야 한다.
환자는 덱사메타손, 다이펜하이드라민 및 시메티딘 또는 다른 H2 수용체 길항물질로 파클리탁셀 투여 전 30분 내지 60분 동안 사전약물을 첨가하여야 한다.
파클리탁셀의 첫 번째 주입은 60분(± 10)에 걸쳐 투여될 것이다. 활력 징후는 투약 전 및 투약 후 평가하여야 한다. 주입 동안 및 주입의 완료 후 적어도 90분 동안 어떤 뜻밖의 효과에 대해 환자를 모니터링할 것이다. 파클리탁셀의 후속 주입은 30 내지 60(± 10)분에 걸쳐 투여할 것이다. 활력 징후는 투약 전 및 투약 후 평가되어야 하며, 환자는 주입 동안, 주입의 완료 후 적어도 30분 동안 어떤 뜻밖의 효과에 대해 모니터링할 것이다.
파클리탁셀이 질병 진행 전 중단된다면, T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙)을 중단할 수 있다.
c. 퍼투주맙 투약량
용량 코호트 5 및 9(적용가능하다면 용량 코호트 5A 내지 5C)에 등록된 환자에 대해, 퍼투주맙을 주기 1의 제1일에 840㎎ IV의 반입 용량으로 투여한 후 후속 주기에서 3주마다 덜 빈번하게 420㎎ IV로 투여할 것이다.
퍼투주맙의 첫 번째 주입은 60(± 10) 분에 걸쳐 투여될 것이다. 환자는 퍼투주맙 주입 동안 및 첫 번째 퍼투주맙 주입 후 및 T-DM1 주입의 시작 전 적어도 60분 동안 임의의 부작용에 대해 모니터링할 것이다. 퍼투주맙의 첫 번째 주입이 허용된다면, 후속 주입은 또한 30 내지 60(± 10) 분에 걸쳐 투여할 것이다. 투약전 및 투약후 활력 징후를 평가할 것이다. 환자는 퍼투주맙 주입 동안, 후속 주기에서 각 퍼투주맙 주입 후 적어도 30분 동안 임의의 뜻밖의 효과에 대해 모니터링할 것이다.
퍼투주맙은 질병 진행 또는 허용가능하지 않은 독성까지 투여되어야 한다. 질병 진행 전 퍼투주맙이 중단된다면, T-DM1 및 파클리탁셀은 계속될 수 있다.
1.3.3 용량 변화
환자는 T-DM1 및/또는 파클리탁셀(및/또는 적용가능하다면 퍼투주맙)의 각 투약 전 독성에 대해 평가하여야 하며; 단지 임상적 평가 및 실험실 시험 값이 허용된다면 투약이 일어날 것이다. 일반적으로 모든 T-DM1- 및 파클리탁셀-관련 독성(및 적용가능하다면 퍼투주맙-관련 독성)이 등급 ≤1로 또는 치료 재개전 기준 등급으로 해결되는 것이 추천된다. 구체적 독성의 회수를 위한 필요조건을 이하에 약술한다.
T-DM1 및/또는 파클리탁셀(및/또는 적용가능하다면 퍼투주맙)의 투여는 21일까지 지연되어(3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일) 유해 사례를 평가하거나 또는 치료할 수 있다. DLT 관찰 기간 동안 필요한 임의의 용량 변형을 DLT로서 분류할 것이다.
가능하다면 환자는 임의의 용량-지연 기간 동안 매주(또는 조사자 판단을 기준으로 덜 빈번하게 또는 달리 구체화됨) 재평가하여야 한다. 유의한 독성이 등급 ≤1 또는 기준 등급으로 회수된 환자는 그들의 다음 스케줄 투약 시 21일까지(3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일) 지연된 T-DM1 및/또는 파클리탁셀(및/또는 적용가능하다면 퍼투주맙)의 용량을 가질 수 있다. "유의한" 및 "관련된"은 조사자의 판단을 기준으로 할 것이다(필요하다면 의학적 모니터와 협의). 예를 들어, 탈모증이 "관련된" 것으로 고려되더라도, "유의한" 것으로 고려될 가능성이 있는 것은 아니다. 피로는 "관련된" 또는 "유의한" 것으로 고려될 수도 있고 고려되지 않을 수도 있다.
독성이 21일의 허용가능한 투약 지연 기간 내에 해결되지 않는다면(3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일), 환자는 연구가 중단될 것이지만, 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안, 다른 항-암 치료의 개시, 환자- 또는 조사자-개시된 연구로부터 제외 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 질병에 대해 6주마다 투여를 계속할 것이다.
T-DM1에 대해, 재치료 기준은 21-일 기간 이내로 충족되며, 환자는 사전 용량 수준에서 또는 표 6에 기재되는 바와 같은 더 낮은 1회 용량 수준에서 T-DM1의 다음 스케줄 용량을 받을 수 있다. 파클리탁셀에 대해, 재치료 기준이 21-일 기간 이내에 충족된다면, 환자는 표 7에 기재된 바와 같은 사전 용량 수준으로 또는 더 낮은 1회 투약 수준으로 파클리탁셀의 다음 스케줄 용량을 받을 수 있다.
용량 감소가 필요한 환자는 연구가 끝날 때까지 용량 감소 가이드라인 당 1용량 수준이 하강될 것이다. 용량 재점증은 허용되지 않을 것이다.
영구적으로 파클리탁셀(및/또는 적용가능하다면 퍼투주맙)이 중단된 환자는 T-DM1이 지속될 수 있다. 파클리탁셀 연구 치료가 영구적으로 중단된 부분 1 및 2의 환자는 조사자의 임상적 판단에 따라 3주마다 3.6 ㎎/㎏의 T-DM1 용량을 점증시킬 수 있다. 파클리탁셀 연구 치료를 영구적으로 중단한 부분 3 및 4의 환자는 T-DM1 용량을 용량 점증시키지 않을 것이다. T-DM1이 중단된 환자는 모든 연구 치료를 중단할 것이지만, 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안, 다른 항-암 치료의 개시, 환자- 또는 조사자-개시된 연구로부터 제외 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 질병에 대해 6주마다 투여를 계속할 것이다.
T-DM1에 대한 용량 감소 a
투약 수준 3주마다
스케줄		 부분 1:
매주 스케줄		 부분 3:
매주 스케줄
파클리탁셀을 영구적으로 DC, T- DM1 을 재점증시킨 환자 b 3.6 ㎎ / ㎏ NA NA
0 3.6 ㎎/㎏ 2.4 ㎎/㎏ 2.0 ㎎/㎏
-1 3.0 ㎎/㎏ 2.0 ㎎/㎏ 1.6 ㎎/㎏
-2 2.4 ㎎/㎏ 오프 연구 1.2 ㎎/㎏
추가 용량 감소에 대한 표시 오프 연구 오프 연구 오프 연구
DC = 중단함; NA = 해당없음
a 주기 1 이상의 투약에 대해, 용량-제한적 독성 관찰 기간동안 용량 감소는 허용되지 않음.
b 조사자의 임상적 판단에 따라
파클리탁셀에 대한 용량 감소 a
용량 수준 파클리탁셀 용량
0 80 mg/m2
-1 65 mg/m2
추가 용량 감소에 대한 표시 오프 파클리탁셀
a 주기 1 이상의 투약에 대해, 용량-제한적 독성 관찰 기간동안 용량 감소는 허용되지 않음.
이하에 기재하는 바와 같이 구체적 T-DM1-, 파클리탁셀-, 및/또는 퍼투주맙-관련 독성에 대한 추가적인 투약 지연 및 용량 변화 가이드라인은 임상적 이점을 경험하는 한편 환자 안전성을 보장하는 진행 중인 치료를 허용하는 가이드라인으로서 작용되는 것이다.
a. 혈액, 간 및 신경 독성에 대한 T- DM1 및 파클리탁셀 용량 변화
T-DM1과 파클리탁셀 둘 다에 대해 흔한 혈액, 간 및 신경 독성에 대해, T-DM1, 파클리탁셀 또는 둘 다의 용량 감소 및/또는 중단 여부의 결정은 환자에 의한 위험 대 이점의 주의 깊은 평가 및 논의 후 조사자의 판단에 의할 것이다.
예를 들어, 환자가 혈소판 감소증과 호중구감소증을 둘 다 경험한다면, 이는 T-DM1보다는 파클리탁셀의 독성을 주로 나타낼 수 있는데, 이는 파클리탁셀 단독의 용량 변형을 필요로 한다. 그러나, 환자가 단리된, 일시적 혈소판 감소증을 경험한다면, 이는 주로 T-DM1의 독성을 나타낼 수 있는데, 이는 T-DM1 단독의 용량 변형을 필요로 한다. 어떤 경우에, 조사자는 작용제 둘 다의 용량 감소가 동시에 보장되는 것을 결정할 수 있다. 가이드라인은 이하에 약술되며, 조사자는 필요하다면 구체적 경우에 추가 가이드라인에 대한 의학적 모니터와 접촉할 수 있다.
혈액 독성에 대한 T- DM1 및 파클리탁셀 용량 변화
조사자 또는 연구 스탭은 임의의 등급 3의 제1 발생 또는 임의의 등급 4 혈소판 감소증의 제1 발생 동안 즉시 의학적 모니터와 접촉되어 혈소판 감소증의 추가적인 워크업 및 후속조치를 논의하여야 한다. 등급 2 또는 등급 3 혈소판 감소증을 경험하는 환자는 혈소판이 등급 ≤1로 또는 기준 등급으로 회수될 때까지 보유된 T-DM1의 다음 용량을 가져야 한다. 제1 등급 4 혈소판 감소증 사례를 경험한 환자는 등급 ≤1의 혈소판 수로 또는 기준 등급으로 적절한 회수 후 더 낮은 1회 용량 수준으로 T-DM1 및/또는 파클리탁셀의 용량 감소와 함께 처리를 계속한다. 제2 등급 4 혈소판 감소증을 경험한 환자는 상기 정의한 적절한 회수 후 제2 사건이 경험되는 용량 미만의 1회 용량 수준으로 T-DM1 및/또는 파클리탁셀의 추가 용량 감소와 함께 처리를 계속한다(표 6 및/또는 표 7을 참조). T-DM1 또는 파클리탁셀 용량의 재점증은 허용되지 않을 것이다. 2.4 ㎎/㎏(3주마다 스케줄에 대해) 또는 2.0 ㎎/㎏(부분 1 동안 매주 스케줄에 대해) 또는 1.2 ㎎/㎏(부분 3 동안 매주 스케줄에 대해) 미만의 T-DM1에 대해 용량 감소가 필요한 환자는 모든 연구 치료를 중단할 것이지만, 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안, 다른 항-암 치료의 개시, 환자- 또는 조사자-개시된 연구로부터 제외 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 질병에 대해 6주마다 투여를 계속할 것이다. 21일의 투약 지연이 허용된다(3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일).
호중구감소증 및/또는 혈소판 감소증의 등급 4 혈액 유해 사례를 경험한 환자는 그들의 호중구 및/또는 혈소판 수의 회복을 위해 1주 2회(또는 더 흔하게는 조사자의 판단을 기준으로) 확인하여야 한다 유사한 등급 3을 경험한 환자는 그들의 호중구 및/또는 혈소판 수의 회복을 위해 매주 확인하여야 한다. 환자의 호중구 및/또는 혈소판 수가 21일의 허용가능한 지연 이내에 기준 또는 등급 ≤1로 회수되지 않는다면, 환자는 모든 연구 치료가 중단될 것이지만, 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안, 다른 항-암 치료의 개시, 환자- 또는 조사자-개시된 연구로부터 제외 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 질병에 대해 6주마다 투여를 계속할 것이다.
간 독성에 대한 T- DM1 및/또는 파클리탁셀 용량 변형
제1 등급 ≥3 간 사건(트랜스아미나제 및/또는 전체 빌리루빈의 증가된 점증)을 경험한 환자는 등급 ≤1 또는 기준으로 적절한 회수 후, 후속 처리 주기에서 더 낮은 1용량 수준으로 T-DM1 및/또는 파클리탁셀의 용량 감소와 함께 처리를 계속할 수 있다. 제2 등급 ≥3 간 사례를 경험한 환자는, 상기 정의한 적절한 회복 후, 제2 사례가 경험된 용량 수준 미만의 1회 수준으로 T-DM1 및/또는 파클리탁셀의 추가적인 용량 감소와 함께 처리를 계속할 수 있다. 21일의 투약 지연이 허용된다(3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일). 2.4 ㎎/㎏(3주마다 스케줄에 대해) 또는 2.0 ㎎/㎏(매주 스케줄에 대해) 또는 1.2 ㎎/㎏(부분 3 동안 매주 스케줄에 대해) 미만의 T-DM1에 대한 용량 감소가 필요한 환자는 모든 연구 치료가 중단될 것이지만, 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안, 다른 항-암 치료의 개시, 환자- 또는 조사자-개시된 연구로부터 제외 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 질병에 대해 6주마다 투여를 계속할 것이다. 21일의 투약 지연이 허용된다.
일반적으로, 파클리탁셀의 용량 감소는 진행중인 임상적 이점이 있는 환자에서 T-DM1에 최대 노출을 허용하기 위하여 우선 시도될 것이 추천되지만, 필요하지는 않다. T-DM1 또는 파클리탁셀의 재점증은 허용되지 않을 것이다.
등급 ≥3 간 유해 사례를 경험한 환자는 그들이 안정하거나 또는 등급 ≤2로 회복될 때까지(또는 간 또는 뼈 전이의 결과로서 간 기능이상이 있는 환자에서 25% 이상의 기준) 주당 2회 확인된 그들의 간 효소 및/또는 전체 빌리루빈을 가져야 한다. 환자의 간 효소가 21일의 허용가능한 투약 지연 이내에 기준 또는 등급 ≤1(또는 기준)으로 회복되지 않는다면, 환자는 모든 연구 치료가 중단될 것이지만, 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안, 다른 항-암 치료의 개시, 환자- 또는 조사자-개시된 연구로부터 제외 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 질병에 대해 6주마다 투여를 계속할 것이다.
신경독성에 대한 T- DM1 및/또는 파클리탁셀 용량 변형
등급 ≥ 3 신경병증을 경험한 환자에 대해, 21일까지의 투약 지연(3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일)은 T-DM1 및/또는 파클리탁셀에 대해 허용된다. 등급 ≤1로 적당한 회복 후, 조사자들은 1회 용량 수준만큼 T-DM1 및/또는 파클리탁셀의 용량을 감소시키는 것을 고려할 수 있다. 진행중인 임상적 이점을 갖는 환자에서 T-DM1에 최대로 노출시키기 위하여 우선 파클리탁셀의 용량 감소가 시도될 것이 추천되지만 필요하지는 않다.
T-DM1 또는 파클리탁셀 용량의 재점증은 허용되지 않을 것이다. 3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일 내에 등급 ≤1로 신경병증이 해결되지 않는다면, 환자는 모든 연구 치료를 중단한 것이지만, 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안, 다른 항-암 치료의 개시, 환자- 또는 조사자-개시된 연구로부터 제외 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 질병에 대해 6주마다 투여를 계속할 것이다.
b. 다른 특이적 독성에 대한 T-DM1 및 퍼투주맙 용량 변형 주입 반응에 대한 T-DM1 및 퍼투주맙 용량 변형
T-DM1(및/또는 퍼투주맙)의 주입은 호흡장애 또는 임상적으로 유의한 저혈압이 발생한 환자에 대해 중단시켜야 한다. 주입은 임의의 다른 주입-관련 증상을 경험한 환자에 대해 ~50%로 늦추거나 또는 중단시켜야 한다. 환자의 증상이 완전히 해결되었을 때, 주입은 반응 전 속도의 ~50%에서 지속될 수 있고 허용된다면 30분마다 50% 증분으로 증가될 수 있다. 주입은 다음 주기 동안 완전한 비율로 재시작될 수 있다. 산소, 베타 작용물질(agonist), 항히스타민, 해열제 또는 코르티코스테로이드에 의한 지지 요법은 조사자의 판단으로 적절하게 사용될 수 있다. 코르티코스테로이드, 항히스타민 및 해열제에 의한 사전투약(premedication)은 조사자의 판단에서 T-DM1의 후속 주입 전 사용될 수 있다. 환자는 증상의 완전한 해결까지 모니터링되어야 한다. 등급 ≥ 3 과민증 반응 또는 급성 호흡곤란 증후군을 경험한 환자는 연구를 중단시킬 것이다. 환자에 의한 위험 대 이점의 주의 깊은 평가 및 논의 후 과민증 반응이 분명하게 퍼투주맙에 기인할 수 있다면, T-DM1 및 파클리탁셀에 의한 지속 치료가 진행중인 임상적 이점이 있는 선택된 환자에서 고려될 수 있다.
세포독성에 대한 T- DM1 및 퍼투주맙 용량 변형
ECHO 또는 MUGA 스캔에 의해 결정되는 바와 같이 유의한 심장이력이 없고 ~ 50%의 LVEF가 있는 환자는 연구 참가의 자격이 있다. 박출률은 기준에서, 주기 2의 마지막에, 그 후에 3주기마다 모니터링될 것이다. 심장 독성이 T-DM1을 받는 환자에서 관찰되지 않았지만, 심장 독성은 또한 트라스투주맙의 알려진 독성을 기반으로 T-DM1 치료와 관련되어 일어날 수 있었다. 확인한 증상이 있는 CHF(NCI CTCAE, 버전 3.0에 의해 정의되는 등급 ≥ 3 좌심실 부전)이 있는 환자는 T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙)을 중단할 것이다. CHF는 표준 의학적 실행에 따라 처리되고 모니터링되어야 한다. 도 6은 무증상 환자에서 LVEF 평가에 기반한 T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙)의 관리를 요약한다. T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙)에 의한 연구 치료 지속은 환자에 의한 그리고 의학적 모니터의 승인에 의한 위험 대 이점의 주의 깊은 평가 및 논의 후 진행중인 임상적 이점을 갖는 무증상 환자에 대해 진행중인 T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙) 시험으로부터의 안전성 데이터에 의존하여 고려될 수 있다.
ECHO 및 MUGA 스캔의 국소 검토는 시험 동안 임상적 결정에 대해 사용될 것이다. LVEF는 스크리닝시, 주기 2의 마지막에, 처리 기간 동안의 3주기 마다 평가 스케줄에 따라 주기적으로 모니터링될 것이다. 조사자가 유해 사례가 심장 기능장애와 관련될 수 있다는 것을 걱정한다면, 추가적인 LVEF 측정(들)이 수행될 수 있다.
다른 독성에 대한 T- DM1 용량 변형
환자가 T-DM1에 대해 구체적으로 관련되는 것으로 생각되는 임의의 다른 등급 3 또는 4 독성이 발생한다면, 증상이 등급 ≤1로 또는 기준 등급으로 해결될 때까지 T-DM1은 보유되어야 한다. 처리가 재개될 때, T-DM1 용량은 표 6의 가이드라인에 따라 변형되어야 한다. 등급 ≥3 독성이 21일 이상동안 지속되거나(3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일) 또는 용량 감소 후 재발된다면, 환자는 T-DM1 처리 및 모든 다른 연구 치료를 중단할 것이지만, 유해 사례 및 심각한 유해 사례에 대해 30일 동안, 다른 항-암 치료의 개시, 환자- 또는 조사자-개시된 연구로부터 제외 또는 스폰서에 의한 연구 종결까지 질병에 대해 6주마다 투여를 계속할 것이다.
다른 독성에 대한 퍼투주맙 용량 변형
퍼투주맙에 대한 용량 변형은 이 연구에서 허용되지 않을 것이다. 퍼투주맙에 기인하는 것으로 생각되는 임의의 다른 등급 3 또는 4 독성을 경험한 환자는 영구적으로 퍼투주맙을 중단할 것이다. 퍼투주맙을 중단한 환자는 계속해서 T-DM1 및 파클리탁셀에 의한 치료를 받을 수 있다.
아나필랙시스/과민증에 대한 파클리탁셀 용량 변형
파클리탁셀 주입은 호흡장애 또는 임상적으로 유의한 저혈압이 발생한 환자에 대해 중단시켜야 한다. 산소, 베타 작용물질, 항히스타민, 해열제 또는 코르티코스테로이드 또는 에피네프린에 의한 지지 요법은 조사자의 판단으로 적절하게 사용될 수 있다. 등급 ≥ 3 과민증 반응 또는 급성 호흡곤란 증후군을 경험한 환자는 연구 치료를 중단시킬 것이다. 과민증 반응이 명확하게 파클리탁셀이 기인할 수 있다면(예를 들어 반응은 3주마다 스케줄로 환자에서 제8일 또는 제15일에 일어나거나, 또는 반응은 파클리탁셀 투여 후 다른 연구 약물의 투여 전 일어날 수 있음), 환자에 의한 위험 대 이점의 주의 깊은 평가 및 논의 후 T-DM1(및 적용가능하다면 퍼투주맙)에 의한 연구 치료 지속을 개개의 경우에 고려할 수 있다.
다른 독성에 대한 파클리탁셀 용량 변형
환자가 파클리탁셀과 관련된 것으로 생각되는 임의의 다른 등급 3 또는 4 독성이 발생한다면, 증상이 등급 ≤1로 또는 기준 등급으로 해결될 때까지 파클리탁셀이 보유되어야 한다. 처리가 재개될 때, 표 7에 기재된 바와 같이, 파클리탁셀 용량은 영구적으로 65 ㎎/㎡ 로 감소되거나 또는 환자가 이미 65 ㎎/㎡를 받는다면 중단시켜야 한다. 등급 3 독성이 21일 이상 지속되거나(3주마다 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 42일 및 매주 섭생에 대해 마지막 투약으로부터 28일) 또는 용량 감소 후 재발된다면, 환자는 영구적으로 파클리탁셀 처리를 중단할 것이다.
1.4 분석 방법
1.4.1 약물 및 항체 수준
입증된 ELISA 방법을 사용하여 혈청 샘플을 T-DM1, 전체 트라스투주맙 및 HER2 세포밖 도메인(ECD) 수준에 대해 분석할 수 있다. 입증된 액체 크로마토그래피 전기분무 텐덤 질량분석법(LC-MS/MS)을 사용하여 DM1을 측정하기 위해 리튬-헤파린 혈장 샘플을 분석할 것이다. 또한 브릿징 항체 화학발광면역 분석(bridging antibody electrochemiluminescence assay)에서 T-DM1에 대한 항-치료 항체에 대해 혈장 샘플을 분석할 수 있다. 적절한 입증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 이 연구에서 얻은 혈장 샘플 중에서 파클리탁셀 농도를 결정할 것이다.
1.4.2 조직 샘플
종양 조직 차단 또는 15 내지 20개의 미염색 조직 슬라이드의 이용가능성을 후속하는 확증적 중앙 실험실 HER2 상태 시험, 및 HER 패밀리 단백질의 발현 수준, HER2 신호처리 경로 및 다른 관련 경로를 포함하는 다른 탐구개척적 평가에 대한 스크리닝시 확인할 것이다. 분석은 또한 HER2 신호처리 경로에서 유전자의 돌연변이 상태를 포함할 수 있다.
HER2 유전자 증폭은 아보트 패스비스(Abbott PathVyision) HER2 FISH 키트를 사용하여 종양 물질을 기록상에서 평가할 것이며, IHC에 의한 HER2 단백질 과발현은 제조업자의 설명서에 따라 다코 허셉테스트(DAKO HercepTest) 키트를 사용하여 수행할 것이다.
종양 조직 차단 또는 미염색 슬라이드의 이용가능성이 확인된다면, 이들은 환자가 연구에 등록된 후 수집할 수 있다. 제1 연구 치료 후 60일 이내에 조직편을 제출하여야 한다.
환자로부터 파라핀 차단 종양 조직 및/또는 추가적인 슬라이드를 수집할 것이고 분석을 위해 추가적인 전문 실험실로 보낼 것이다. 일부 샘플은 조직학적으로 확인가능한 종양의 대규모 해부에 의해 종양 함량이 풍부하게 될 수 있다. RNA를 추출할 것이며, HER 패밀리 수용체 및/또는 리간드 및 기준 유전자에 대한 정량적 RT-PCR을 표준 플랫폼(예를 들어, 라이트사이클러(LightCycler) 또는 태그맨(TaqMan))을 사용하여 수행할 것이다.
T-DM1, HER2 신호처리 또는 유방암의 작용 방법과 관련될 수 있는 다른 생체마커 평가를 연구 유입에서 수집한 조직의 기록으로 이 연구에서 수행할 수 있다.
1.4.3 선택적 연구: 혈소판 분석
이 탐구개척적 분석의 목적은 T-DM1-관련 혈소판 감소증의 병인을 추가로 특성규명하는 것이다. 이 분석에서 환자의 참여는 선택적이며, DFCI에서 부분 3에 등록된 환자만 적용된다.
대략 1 ㎖의 혈액을 주기 1 및 주기 2의 T-DM1 투여 전 및 후 아스터-잔들(Aster-Jandl) 항응고제를 함유하는 튜브 내에 수집할 것이다.
순환 혈소판 내로 T-DM1의 내재화를 면역형광 현미경 검사에 의해 평가할 것이다. 다른 구조적 및/또는 기능적 분석을 추가적으로 수행할 수 있다.
1.5 통계적 방법
등록된 모든 환자가 연구 치료가 중단될 때까지 또는 연구의 마지막 환자가 12개월의 연구 치료를 완료할 때까지, 어느 것이든 먼저 일어나면, 최종 분석은 제넨테크에 의한 연구 중단을 통해 수집한 환자 데이터에 기반할 것이다. 분석은 임의의 양의 연구 치료를 받으며 적어도 하나의 후속 종양 평가가 있는 모든 환자로서 정의되는 모든 효능-평가가능한 환자를 포함할 것이다.
연속적 데이터의 기술적 요약은 그룹 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값, 최대값 및 샘플 규모에 대해 제시할 것이다.
개별 데이터의 기술적 요약은 환자의 수 및 발생률에 대해 빈도 및 백분율로서 제시할 것이다.
1.5.1 연구 수행의 분석
등록 환자의 수를 연구 사이트, 투약 그룹 및 전체적으로 표로 만들 것이다. 적격성 예외 및 프로토콜 편차를 투약 그룹 및 전체적으로 표로 만들 것이다. 조기 중단에 대한 환자의 기질 및 이유는 투약 그룹 및 전반적으로 표로 만들 것이다.
1.5.2 안전성 분석
사망, DLT, 유해 사례, 심각한 유해 사례, 실험실 시험 결과의 변화, 투약 지연, 용량 감소 및 연구 치료 중단에 대한 이유의 요약을 통해 안전성을 평가할 것이다. 임의의 양의 연구 치료를 받은 모든 환자를 안전성 분석에 포함시킬 것이며, 받은 용량에 따라 데이터를 요약할 것이다. 유해 사례의 축어적 기재를 유의어로 맵핑할 것이다.
모든 수집된 유해 사례를 연구 사이트, 받은 용량, 환자 및 주기에 의해 열거할 수 있다. 제1 처리에서 또는 후에 생긴 모든 유해 사례는 맵핑한 용어, 적절한 유의어 수준 및 NCI CTCAE(버전 3.0) 독성 등급에 의해 요약할 것이다. 추가로, 사망을 포함하는 모든 심각한 유해 사례를 개별적으로 열거하고 요약할 것이다.
DLT 관찰 기간 동안 경험한 DLT의 발생을 용량-점증 결정 및/또는 MTD 평가에 대해 평가가능한 환자로부터 데이터를 기준으로 투약 그룹으로서 요약할 것이다. 연구 치료 기간 동안 보고된 사망 및 환자 처리 중단 후 후속조치 동안 보고된 사망을 요약할 것이다.
실험실 데이터를 열거하고, 정상 범위 밖의 수치를 확인할 것이다. 각 환자에 대해, 실험실 데이터를 시간에 따라 플롯팅할 것이다. 추가적으로, 실험실 데이터를 NCI CTCAE(버전 3.0) 독성 등급을 사용하는 등급에 의해 요약할 것이다. 시간에 따른 LVEF의 변화를 요약할 것이고, 투약 그룹 및 스케줄의 측정 시간에 의해 열거할 것이다.
1.5.3 약물동력학적 및 약력학적 분석
이 연구에서, 혈장 파클리탁셀, 혈장 DM1, 혈청 T-DM1, 및 혈청 전체 트라스투주맙의 결정을 위한 샘플을 모든 환자에서 수집할 것이다(용량 코호트 5 및 9[및 적용가능하다면 용량 코호트 5A 내지 5C])에서의 샘플을 제외). 파클리탁셀 및 T-DM1에 대해, 샘플링은 전체 노출(AUC0-t), Cmax 및 Cmin을 결정하게 할 것이다. 데이터가 허용된다면 다른 약물동력학 변수를 결정할 수 있다.
주기 1의 제-1일에 단독으로 파클리탁셀의 1회 투약 후 빈번한 샘플링 스케줄로 T-DM1의 부재에서 파클리탁셀의 약물동력학을 결정할 것이다. 주기 1의 제1일에 T-DM1의 투여 후 및 주기 2의 제1일에 파클리탁셀과 T-DM1의 투여 후 T-DM1 혈청 농도, 전체 트라스투주맙 및 DM1 농도의 드문 수집으로 T-DM1 약물동력학에서 파클리탁셀의 잠재적 영향을 결정할 것이다. 이를 또한 단일-작용제 T-DM1 시험에서 이전의 이력 관찰과 비교할 것이다.
평균 및 중앙값 트로프 및 최대값을 포함하는 파클리탁셀, T-DM1 및 전체 트라스투주맙 기술적 통계를 환자 및 투약 그룹에 의해 요약할 것이다. 컨쥬게이트되지 않은 DM1에 대해, 각 시점에서 각각의 평가가능한 환자에 대해 수준을 요약할 것이다. 가능하다면 AUC, Cmax, 클리어런스, 분포 용적 및 반감기를 계산할 것이다. 모든 입수가능한 데이터에 적용될 수 있는 최고의 이용가능한 기법을 사용하여 PK 변수를 결정할 것이다. 집단 PK 및 비구획 PK 방법을 고려할 것이다.
1.5.4 효능 분석
분석은 임의의 양의 연구 치료를 받고, 적어도 하나의 후속조치 종양 평가가 있는 모든 효능-평가가능한 환자를 포함할 것이다.
최상의 ORR, PFS, 객관적 반응의 지속 및 임상 이득률을 투약 그룹으로서 열거할 것이다. 반응 결정에 대해 불충분한 데이터를 갖는 어떤 환자를 미반응자로서 분류할 것이다. 연구시 진행성 질병 또는 사망이 보고되지 않은 환자에 대해, PFS 및 반응의 지속을 마지막 종양 평가일에 삭제할 것이다.
객관적 반응률
조사자-평가 객관적 반응을 ≥4 주 별도로 2회 연속적 경우로 결정되는 완전한 또는 부분적 반응(변형된 RECIST, v1.0을 사용)으로서 정의한다. 객관적 반응률의 평가뿐만 아니라 대응하는 95% 신뢰구간을 계산할 것이다.
무진행 생존율
중앙값 PFS의 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 추정뿐만 아니라 대응하는 95% 신뢰구간을 보고할 것이다. 질병 진행 또는 사망이 없는 환자를 최종 종양 평가 시 삭제할 것이다.
객관적 반응의 지속
객관적 반응의 지속을 객관적 반응이 있는 환자에 대해 평가할 것이다. 객관적 반응의 중앙값 지속의 카플란-메이어 추정뿐만 아니라 대응하는 95% 신뢰 구간을 보고할 것이다. 질병 진행 또는 사망이 없는 환자를 마지막 종양 평가시 삭제할 것이다.
임상 이득률
임상 이득률은 조사자에 의해 평가되는 ~6개월의 CR, PR 또는 SD로서 정의된다. 임상 이득률의 추정뿐만 아니라 대응하는 95% 신뢰 구간을 계산할 것이다.
1.5.5 탐구개척적 분석
HER2 상태를 포함하는 생물학적 마커에 대한 모든 데이터(중앙 실험실 시험에 의해 결정)를 용량 그룹 및 반응 상태로서 열거할 것이다. 유해 사례를 단리된 뇌 전이가 발생한 한편 연구 치료 중인 환자의 하위 그룹에 대해 개별적으로 요약할 것이다.
1.5.6 누락 데이터의 처리
객관적 반응을 위해, 유효한 기준 후 종양 평가가 없는 환자를 미반응자로서 계산할 것이다. 반응 및 PFS의 지속 동안, 후속조치가 없는 환자로부터의 데이터를 최종일에 삭제하는 것으로 처리할 것이고, 환자에게 무진행인 것으로 알린다. 처리 후 종양 평가 또는 사망이 없는 환자에 대한 데이터를 처리 개시 + 1일의 날짜에 삭제할 것이다.
1.5.7 샘플 크기의 결정
대략 36명의 환자를 이 시험에 등록할 것이다. 최종 샘플 크기를 연구 설계 부문에서 기재한 용량-점증 규칙에 의해 결정할 것이다.
1.6 데이터 품질 보증
eCRF를 사용하는 전자 데이터 수집(EDC)을 통해 데이터를 수집할 것이다. 사이트는 EDC 시스템 내로 데이터 유입을 초래할 것이다. 모순된 데이터의 사례에서, CRO는 사이트로부터 데이터 설명을 요청할 것인데, 사이트는 EDC 시스템에서 전자적으로 해결할 것이다. CRO는 데이터의 품질 확인을 포함하는 이 시험의 데이터 관리를 초래할 것이다.
제넨테크는 이 시험의 데이터 관리의 감독을 수행할 것이다. 제넨테크는 데이터에서 수행되는 품질 확인을 기재한 EDC 연구 사양 문서를 만들 것이다. 중앙 실험실 데이터 및 다른 전자적 데이터를 제넨테크의 표적 절차를 사용하여 제넨테크에 직접 보내서 이들 데이터의 전자적 전달을 조작하고 처리할 것이다.
eCRF 및 보정 기록을 EDC 시스템의 감사 추적에서 유지할 것이다. 제넨테크에서 저장된 데이터를 위한 시스템 백업 및 연구에 대한 기록 보유는 제넨테크의 표준 절차와 일치할 것이다.
2. 안전성 평가
2.1 안전성 변수 및 정의
안전성 평가는 프로토콜-정의된 유해 사례(AE) 및 심각한 유해 사례(SAE); 프로토콜-구체화된 혈액학, 임상 화학 및 요검사 변수의 측정; 프로토콜-구체화된 활력 징후; 및 연구 치료(들)의 안전성 평가에 중요한 것으로 여겨지는 다른 프로토콜-구체화된 시험을 모니터링하는 단계 및 기록하는 단계로 이루어질 것이다.
제넨테크 또는 그것의 피지명자는 관할 기관, 다른 적용가능한 규제 기관, EC 및 참여하는 조사자에 대해 ICH 가이드라인, FDA 규제, 유럽 임상 시험 지침(지침 2001/20/EC), 및/또는 지역적 규제 필요에 따라서 적절한 SAE를 보고할 책임이 있다.
제넨테크 또는 그것의 피지명자는 사례를 알린 후 7 역일(calendar day) 이내에 전화 또는 팩스에 의해 규제기관 및 관할기관에 연구 약물의 사용과 관련된 예상치 못한 치명적 또는 생명을 위협하는 사례를 보고할 책임이 있다. 제넨테크 또는 그것의 피지명자는 적절한 관할기관(지역적 가이드라인에 따라), 조사자 및 중앙 IRB/EC(지역적 필요조건에 따라 조사자가 그들의 IRB에 대해 보고할 책임이 있는 미국을 제외함)에게 연구 의약의 사용과 관련된 다른 적절한 SAE를 통지의 15 역일 이내에 기록된 안전성 보고서로 보고할 것이다.
2.1.1 유해 사례
AE는 속성에도 불구하고 연구 의약품 서류(investigational medicinal product, IMP) 또는 다른 프로토콜-시행 개입의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않고, 의도되지 않은 징후, 증상 또는 질병이다.
이는 다음을 포함한다:
Figure pct00042
AE 보고 기간 전 존재하지 않은 유방암과 관련된 징후 또는 증상을 포함하는 프로토콜-구체화된 AE 보고 기간 동안 나타난 환자에서 사전에 관찰되지 않은 AE
Figure pct00043
프로토콜-위임 개입(예를 들어, 생검과 같은 침습적 절차)의 결과로서 생기는 합병증
Figure pct00044
프로토콜-위임 개입과 관련된 연구 치료의 배정 전 생긴 AE(예를 들어, 생검과 같은 침습적 절차, 의약 세척 또는 처리 다툼 없음).
Figure pct00045
중증도 또는 빈도가 악화되거나 또는 프로토콜-구체화된 AE 보고 기간 동안 특징에서 변화된 조사자에 의해 판단되는 사전실행되는 의학적 조건(유방암 이외)
2.1.2 심각한 유해 사례
SAE는 다음 중 어떤 것인 임의의 AE이다:
Figure pct00046
치명적(즉, AE가 사실상 사망을 야기하거나 또는 유발함)
Figure pct00047
생명 위협적(즉, 조사자의 관점에서 AE는 환자를 즉시 사망의 위험에 둔다)
Figure pct00048
환자의 입원을 필요로 하거나 또는 연장시킴
Figure pct00049
지속적이거나 또는 유의한 장애/무능력을 초래(즉, AE는 정상적 생활 기능을 수행하기 위한 환자 능력의 실질적인 파괴를 초래)
Figure pct00050
시험용 제품(들)에 노출된 산모에게서 태어난 신생아/영아에게서 선천적 이상/출생 결함
Figure pct00051
조사자에 의해 유의한 의학적 사례를 고려한다(예를 들어, 환자를 위태롭게 하거나 또는 상기 열거한 결과 중 하나를 방지하기 위하여 의학적/수술적 개입을 필요로 할 수 있다)
심각한에 대한 기준 중 어떤 것을 충족시키지 않는 모든 AE는 심각하지 않은( nonserious ) AE로서 간주되어야 한다. 용어 "중증의"와 "심각한" 동의어가 아니다. 중증도는 AE의 정도를 지칭하며(경증, 중등중 또는 중증의 통증); 사례 그 자체는 상대적으로 부수적인 의학적 유의도를 가질 수 있다(예컨대 중증의 두통).
"심각한"은 조절적 정의이며, 환자의 수명 또는 활력 기능에 대한 위협을 제기하는 사례와 보통 관련된 활동 또는 환자 또는 사례 결과에 기반한다. 심각성(중증도가 아님)은 의무를 보고하는 조절을 정의하기 위한 가이드로서 작용한다.
중증도 및 심각성은 eCRF 상에서 AE 및 SAE를 보고할 때 독립적으로 평가되어야 한다.
2.1.3 구체적 관심/심각하지 않은 촉진된 유해 사례의 프로토콜-정의된 사건
다음은 T-DM1, 파클리탁셀(및 적용가능하다면 퍼투주맙)으로 처리한 환자에 대한 구체적 관심 사건이며, 스폰서에게 신속하게 조절 중증도 기준 또는 인과 관계를 보고할 필요가 있을 것이다.
Figure pct00052
증상이 있는 CHF(등급 ≥3 좌심실 부전)
Figure pct00053
연구 약물의 영구한 중단을 야기하는 LVEF에서 무증상 감소: ECHO 또는 MUGA 스캔에 의해 평가되는 바와 같이 기준으로부터 ≥10% 변화로 < 40%의 LVEF 또는 ≤45%의 LVEF를 확인.
유해 사례 등급 중증도를 보고하는 것에 추가로, 무증상 LVEF 감소 또는 CHF(좌심실 부전 등급 ≤ 3)의 사건은 또한 NYHA 분류를 사용하여 등급화하여야 한다.
2.2 유해 사례의 중증도 및 인과 관계의 평가
조사자는 각 환자 접촉시 AE 및 SAE에 대한 정보를 찾을 것이다. 모든 AE 및 SAE는 환자에 의해 보고되든 인정받은 조사자 개인에 의해 주목되든, 환자의 의료 기록에서 AE eCRF 페이지 상에 기록할 것이다.
적용가능한 eCRF 상에 기록된 각각의 AE 및 SAE에 대해, 조사자는 심각성(본 명세서에 제공된 심각성 기준), 중증도 및 인과 관계의 평가를 할 것이다. 표 8은 AE 중증도의 등급화를 위한 가이드를 제공하며, 표 9는 시험용 제품(들)에 대한 인과관계를 평가하기 위한 가이드를 제공한다.
NCI CTCAE(버전 3.0)에서 발견되는 AE 등급(중증도) 규모는 AE 보고에 대해 사용할 것이다.
유해 사례 등급(중증도) 규모
등급 중증도 대안의 설명 a
1 경증(사례-특이적 NCI CTCAE 등급 기준을 적용) 일시적 또는 경증의 불편 (< 48 시간);
환자의 매일의 활동에 개입 없음; 의료적 개입/필요한 치료 없음
2 중등증(사례-특이적
NCI CTCAE 등급 기준을 적용)		 환자의 매일의 활동에 경증 내지 중등증의 개입; 의료적 개입/필요한 치료가 전혀 없거나 또는 최소
3 중증(사례-특이적
NCI CTCAE 등급 기준을 적용)		 환자의 매일의 활동에 상당한 개입; 의료적 개입/필요한 치료; 입원 가능
4 매우 중증, 생명 위협적, 또는 장애(사례-특이적 NCI CTCAE 등급 기준을 적용) 극심한 활동 제한; 유의한 의료적 개입/필요한 치료, 입원 가능성
5 AE와 관련된 사망
NCI CTCAE v3.0은 http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc_v30.html에서 찾을 수 있다.
주의: 중증도에도 불구하고, 일부 사례는 또한 규제력 있는 심각한 기준을 충족시킬 수 있다. 본 명세서의 SAE의 정의를 지칭.
a 관찰된 또는 보고된 AE가 NCI CTCAE 목록에 없을 때 등급 1, 2, 3 및 4 사건에 대한 이런 대안의 정의를 사용.
3. 결과
24명의 환자를 4개 사이트에 등록하였고, 14명은 여전히 연구중이다. 모든 환자는 트라스투주맙 전에 투여받았고; 19명은 라파티닙 전에 투여받았다. 23명은 탁산 전에 투여받았다(표 9). 환자는 작용제 전 10의 중앙값을 투여받았다(호르몬 치료는 포함하지 않음). 모든 환자는 여성이었다.
인구 통계 및 사전 치료를 포함하는 기준 특징
모든 환자(n=24)
중앙값 연령, 세(범위) 54 (35-77)
인종, n (%)
백인종 22 (91.7)
아시아인 2 (8.3)
ECOG 수행 상태, n (%)
0 11 (45.8)
1 12 (50.0)
2 1 (4.2)
방사선치료 24 (100.0)
수술 24 (100.0)
전신성 치료전,* n (%) 24 (100.0)
트라스투주맙 24 (100.0)
화학치료 24 (100.0)
탁산 23 (95.8)
라파티닙 19 (79.2)
호르몬 14 (58.3)
기타 13 (54.2)
전신성 작용제 전의 중앙값 총 수** (범위) 10 (5-21)
전이성 셋팅에서 전신성 작용제 전의 중앙값 수** (범위) 7 (0-18)
전이성 진단 이후 중앙값 시간, 개월(범위) 38.2 (9-111)
*다른 생물학적(베바시주맙), 실험 치료, 실험 치료, 다른 표적화된 치료 또는 다른 치료를 받은 12명의 환자가 포함된다. **호르몬 치료는 포함되지 않는다
DLT 평가(도 6)
Figure pct00054
부분 1: 매주 파클리탁셀 80 ㎎/㎡과 조합된 T-DM1에 대한 MTD는 2 ㎎/㎏ q3w로 확립하였다.
- T-DM1 2.4 ㎎/㎏ q3w + 파클리탁셀 65 ㎎/㎡ 매주에 투약한 5명의 환자 중 2회의 DLT가 있었다.
- 한 명의 환자는 메스꺼움 및 구토에 대해 등급 3 탈수로 입원하였다
- 한 명의 환자는 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스팔테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)의 등급 3 상승이 발생하였다.
- T-DM1 2 ㎎/㎏ q3w + 파클리탁셀 80㎎/㎡ 매주로 투약한 6명의 환자 중에서 등급 3 호중구감소증의 1회 DLT가 있었다
Figure pct00055
부분 2: 퍼투주맙을 부분 1로부터의 MTD에 첨가하였다. 2회 DLT(등급 3 호중구감소증 및 등급 4 혈소판 감소증)를 4명의 환자 중에서 관찰하였다. 2 ㎎/㎏ T-DM1 q3w + 파클리탁셀 65 ㎎/㎡ 매주 + 퍼투주맙 420㎎ q3w로 투약된 3명의 환자에서 DLT가 관찰되지 않았을 때 MTD를 확립하였다.
Figure pct00056
부분 3: T-DM1 매주(시작 용량 1.2 ㎎/㎏) + 65 ㎎/㎡ 파클리탁셀에 등록된 3명의 환자에게서 DLT는 관찰되지 않았다.
Figure pct00057
모든 SAE 및 DLT는 T-DM1, 파클리탁셀 및 퍼투주맙을 받은 환자에서 등급 4 혈소판 감소증을 제외하고 등급 3이었다.
반응(도 6)
Figure pct00058
코호트에서 24명의 평가가능한 환자 중에서, 13명의 부분적 반응이 있었다(8명 확인). 5명의 미확인 부분적 반응 중에서, 1명은 질병 진행 때문에 확인하지 못했고, 4명은 불충분한 후속조치 때문에 확인하지 못했다(<12 주).
Figure pct00059
확인한 부분적 반응이 있는 환자 중에서, 반응의 지속기간은 1.41(진행중) 내지 7.06 개월의 범위에 있다.
Figure pct00060
3명의 환자는 단리된 CNS 질병 진행이 있었다. 이들 환자 중 2명은 연구 치료를 계속하였고, 한 명은 트라스투주맙으로 처리되는 연구를 중단하였다. 연구를 계속한 2명 환자 중에서, 한 명은 단리된 CNS 진행 전 9주기의 처리를 받았고, CNS에서 추가 질병 진행까지 5회의 추가적인 주기를 받았다. 두 번째 환자는 단리된 CNS 진행 전 12주기의 처리를 받았고, 전신성 질병 진행까지 2회의 추가적인 주기를 받았다.
안전성(표 10 및 11)
Figure pct00061
24명의 환자 중에서, 12명은 적어도 한 번 등급 ≥3 AE를 경험하였다.
Figure pct00062
등급 5 AE는 보고되지 않았으며, 1회의 등급 4 AE가 관찰되었다: 부분 2, 코호트 5에서 환자의 혈소판 감소증.
Figure pct00063
>1 환자에서 발생하는 등급 3 AE는 호중구감소증 (n=4), 빈혈 (n=3), 혈소판 감소증 (n=2) 및 증가된 ALT(n=2)였다.
Figure pct00064
임의의 등급의 가장 흔한 AE는 피로(79.2%), 말초신경병증(75%) 및 탈모증(41.7%)이었다.
환자(n=24)의 >20%에서 생기는 유해 사례(임의의 등급)
유해 사례, n (%) n (%)
피로 19 (79.2)
말초 신경병증 18 (75.0)
탈모증 10 (41.7)
설사 9 (37.5)
관절통 8 (33.3)
비출혈 8 (33.3)
메스꺼움 8 (33.3)
변비 7 (29.2)
빈혈 6 (25.0)
건성 각막염 5 (20.8)
소화불량 5 (20.8)
호흡장애 5 (20.8)
두통 5 (20.8)
모든 등급 ≥AE*(n=24)
유해 사례, n(%) 환자의 수, n(%)
호중구감소증 4 (16.7)
빈혈 3 (12.5)
증가된 ALT 2 (8.3)
혈소판 감소증 2 (8.3)
다음의 등급 ≥3 사건이 1 (4.2%) 환자에서 일어났다:
증가된 AST, 봉와직염, 탈수, 피로, 헤모글로빈 감소, 과민증, 저칼륨혈증, 저혈압, 추간판 돌출, 근육 약화, 폐렴, 번갈증
*모든 사례는 하나의 등급 4 혈소판 감소증 사례를 제외하고 등급 3이었다.
연구 중단
Figure pct00065
10명의 환자는 데이터 컷오프로서 연구가 중단되었다. 중단 이유는 RECIST 기준 당 질병 진행(n=7), 의사의 결정(RECIST에 의해 기록되지 않은 임상적 질병 진행)(n=1), 환자 결정(n=1) 및 AE(등급 2 혈소판 감소증)(n=1)을 포함하였다.
Figure pct00066
독성에 기인하여 파클리탁셀을 중단한 진행중인 임상적 이점이 있는 환자는 단일 작용제 T-DM1(부분 1 및 3에서) 또는 T-DM1/퍼투주맙(부분 2에서)을 지속하였다.
파클리탁셀 용량 감소/중단
Figure pct00067
4명의 환자는 65 ㎎/㎡으로 파클리탁셀 용량 감소가 있었고, 부분 1에서 2명(각각 호중구감소증 및 빈혈에 기인) 및 부분 2에서 2명(각각 상승된 ALT/AST 및 폐렴)이었다.
Figure pct00068
8명의 환자는 파클리탁셀이 중단되었지만 연구 약물(들)은 중단되었다: 말초신경병증에 대해 3명 및 빈혈, 호중구감소증, 혈소판 감소증, 트랜스아미나제 점증 및 과민증에 대해 각각 1명.
약물동력학
Figure pct00069
PK 평가는 TDM4652g에서 파클리탁셀의 존재 하에 T-DM1의 PK가 역사적 I상 데이터와 비슷하다는 것을 나타내었다(추가적인 상세한 설명에 대해 Lu 등의 2010 SABCS 포스터 #P3-14-22을 참조).
요약
Figure pct00070
3주마다 T-DM1 + 매주 파클리탁셀에 대한 MTD는 T-DM1 2 ㎎/㎏ + 파클리탁셀 80 ㎎/㎡이었다.
Figure pct00071
3주마다 퍼투주맙의 첨가에 의해, MTD는 T-DM1 2 ㎎/㎏ + 파클리탁셀 65㎎/㎡ 매주 + 퍼투주맙 420㎎이었다.
Figure pct00072
T-DM1+ 파클리탁셀에 대해 관찰된 DLT는 등급 3 탈수, 등급 3 AST/ALT 상승 및 등급 3 호중구감소증이었다.
Figure pct00073
T-DM1 + 파클리탁셀 + 퍼투주맙 에 대해 관찰된 DLT는 등급 4 혈소판 감소증 및 등급 3 호중구감소증이었다.
Figure pct00074
적어도 1용량의 연구 치료를 받은 24명의 환자 중에서 13명의 부분적 반응이 있었다(8명은 확인하였고, 5명은 확인하지 못했다[불충분한 후속조치 시간 때문에 확인하지 못한 4명을 포함]).
결론
Figure pct00075
T-DM1/파클리탁셀 조합물의 독성은 단일 작용제 연구에서 사용한 3.6 ㎎/㎏ 용량으로 3주마다 T-DM1 용량을 증가시키는 것을 불가능하게 한다.
Figure pct00076
T-DM1 + 파클리탁셀의 조합물은 관리가능한 안전성 및 내약성 프로파일이 있다
- 혈소판 감소증 및 간 트랜스아미나제 점증의 수준은 일반적으로 일시적, 가역적이었으며, T-DM1 단독으로 관찰한 것보다 더 높은 비율로 일어나지 않았다.
- T-DM1 또는 파클리탁셀에 대해 예상치 못한 안전성 신호 또는 PK 상호작용은 관찰되지 않았다.
Figure pct00077
조합물은 이런 심하게 사전처리된 집단에서 임상적 이점을 조장하는 것으로 나타났다.
Figure pct00078
연구는 파클리탁셀과 퍼투주맙의 조합물에서 매주 T-DM1의 MTD 평가가 진행중이다.
용량 제한적 독성( DLT ) 및 관련된 용량 점증에 대해 변화된 기준
부문 2.1.7("용량-제한적 독성의 정의")에서 상기 제공한 용량 제한적 독성(DLT)에 대한 기준의 변화에 대해 연구를 계속하였다. 구체적으로는, 연구는 지속하며, DLT는 다음 중 어떤 것으로서 정의된다:
Figure pct00079
≥7일 지속되는 등급 4 호중구감소증
Figure pct00080
열성 호중구감소증
Figure pct00081
DLT 관찰 기간 동안 T-DM1의 용량 감소를 촉진하는 임의의 처리 관련 독성.
부문 2.1.7에서 제시한 본래의 DLT 기준보다 덜 엄격한 상기 기준으로 추가로 용량 점증시킨다. 따라서, T-DM1은 2.4 ㎎/㎏ q3w 또는 2.4 ㎎/㎏ 매주에서 환자에게 투여되며, 또한 파클리탁셀을 매주 80 ㎎/㎡ 투여하였고, 본 명세서에 기재한 바와 같이 가능하다면 T-DM1 및/또는 파클리탁셀을 추가로 용량 점증시킨다.
앞서 언급한 발명이 예시의 방법으로서 이해의 명확함의 목적을 위한 예로서 일부 상세하게 기재되었지만, 해당 기재 및 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 과학적 문헌의 개시는 그것의 전문이 참조로서 명확하게 포함된다.
참고문헌
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085

Claims (20)

  1. HER2-양성 암을 치료하는 방법으로서, 파클리탁셀과 T-DM1의 조합물을 HER2-양성 암에 걸린 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되며, T-DM1은 3주마다 2.4 내지 3.6 ㎎/㎏의 범위에 있는 투약량으로 투여되는, HER2-양성 암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, T-DM1은 3주마다 2.4, 3.0 및 3.6 ㎎/㎏으로부터 선택되는 투약량으로 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  3. 제2항에 있어서, 파클리탁셀은 매주 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 3주마다 2.4, 3.0 및 3.6 ㎎/㎏으로부터 선택되는 투약량으로 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  4. 제2항에 있어서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 3주마다 2.4, 3.0 및 3.6 ㎎/㎏으로부터 선택되는 투약량으로 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  5. 제3항에 있어서, 3주마다 420㎎ 퍼투주맙을 투여하는 단계를 더 포함하는, HER2-양성 암의 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 퍼투주맙의 840㎎의 초기 반입 용량(initial loading dose)이 투여된 후 3주마다 420㎎ 퍼투주맙이 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  7. 제4항에 있어서, 3주마다 420㎎ 퍼투주맙을 투여하는 단계를 더 포함하는, HER2-양성 암의 치료 방법.
  8. 제7항에 있어서, 퍼투주맙의 840㎎의 초기 반입 용량이 투여된 후, 3주마다 420㎎ 퍼투주맙이 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암인 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 HER2-양성 유방암은 전이성인 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2-양성 암은 3+ 수준에서 HER2를 발현시키는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  12. HER2-양성 암을 치료하는 방법으로서, 파클리탁셀과 T-DM1의 조합물을 HER2-양성 암에 걸린 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 매주 1.2 내지 2.4 ㎎/㎏의 투약량으로 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡ 또는 80 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 매주 1.2, 1.6, 2.0 또는 2.4 ㎎/㎏의 투약량으로 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 파클리탁셀은 매주 65 ㎎/㎡의 투약량으로 투여되고, T-DM1은 매주 2.4 ㎎/㎏의 투약량으로 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  15. 제14항에 있어서, 3주마다 420㎎ 퍼투주맙을 투여하는 단계를 더 포함하는, HER2-양성 암의 치료 방법.
  16. 제15항에 있어서, 퍼투주맙의 840㎎의 초기 반입 용량이 투여된 후 3주마다 420㎎ 퍼투주맙이 투여되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2-양성 암은 HER2-양성 유방암인 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 HER2-양성 유방암은 전이성인 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  19. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2-양성 암은 3+ 수준에서 HER2를 발현시키는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
  20. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀과 T-DM1은 공동조제되는 것인, HER2-양성 암의 치료 방법.
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