RU2725093C2 - Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом - Google Patents
Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2725093C2 RU2725093C2 RU2016146129A RU2016146129A RU2725093C2 RU 2725093 C2 RU2725093 C2 RU 2725093C2 RU 2016146129 A RU2016146129 A RU 2016146129A RU 2016146129 A RU2016146129 A RU 2016146129A RU 2725093 C2 RU2725093 C2 RU 2725093C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pertuzumab
- trastuzumab
- cancer
- breast cancer
- therapy
- Prior art date
Links
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 title claims abstract description 124
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 76
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims abstract description 64
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims abstract description 64
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 51
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 40
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 128
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 89
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 54
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 42
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 40
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 29
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 21
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims description 18
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 18
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 17
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 15
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims description 15
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 9
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 83
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 133
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 91
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 68
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 32
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 26
- -1 and antibodies Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 20
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 19
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 19
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 19
- 230000034994 death Effects 0.000 description 18
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 18
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 17
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 17
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 14
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 13
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 12
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 11
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 9
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 9
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 8
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 8
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 8
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 8
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 8
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 8
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 8
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 7
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 7
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 7
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 6
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 5
- 101000614692 Homo sapiens Kv channel-interacting protein 4 Proteins 0.000 description 5
- 102100021175 Kv channel-interacting protein 4 Human genes 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 5
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 4
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 4
- 208000003837 Second Primary Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 4
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 4
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 3
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 238000005515 capillary zone electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- VRYALKFFQXWPIH-RANCGNPWSA-N (3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-tritiohexanal Chemical compound O=CC([3H])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VRYALKFFQXWPIH-RANCGNPWSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidin-4-amine Chemical compound N=C1NCNC=C1 WKKCYLSCLQVWFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- QUCHWTCTBHQQDU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxopentanoic acid Chemical class CC(=O)CC([NH3+])C([O-])=O QUCHWTCTBHQQDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCQHVUQEFDRIW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(6-phenyl-8H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-7-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound O=c1[nH]c2ccccc2n1C1CCN(Cc2ccc(cc2)-c2[nH]c3cc4ncnc4cc3nc2-c2ccccc2)CC1 IWCQHVUQEFDRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N Aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-DKXJUACHSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 206010013954 Dysphoria Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000009139 Gilbert Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022412 Gilbert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004010 HER dimerization inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010066896 HER-2 positive gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011460 HER2-targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000026407 Haya Species 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 206010073365 Intraductal papillary mucinous carcinoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000164845 Megachile hera Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 108090000143 Mouse Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051081 Nodular regenerative hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007538 anal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000000967 bilateral breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000012512 bulk drug substance Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 238000000533 capillary isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013479 data entry Methods 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000007387 excisional biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009397 lymphovascular invasion Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229940080607 nexavar Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004754 pancreatic intraductal papillary-mucinous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000030940 penile carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008174 penis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009589 serological test Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 201000006000 skin carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 229940034785 sutent Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009810 tubal ligation Methods 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и касается способа лечения рака молочной железы, включающего назначение пациенту с HER2-положительным, операбельным, местно-распространенным или отечно-инфильтративным раком молочной железы неоадъювантной терапии, включающей одновременное введение комбинации T-DM1 и пертузумаба, где указанная комбинация вводится при отсутствии химиотерапии; удаление указанного рака молочной железы путем радикального оперативного вмешательства; а также назначение указанному пациенту адъювантной терапии, включающей одновременное введение комбинации T-DM1 и пертузумаба, где указанную комбинацию вводят при отсутствии химиотерапии. Изобретение обеспечивает лечение рака молочной железы у пациента с HER2-положительным, операбельным, местно-распространенным или отечно-инфильтративным раком молочной железы. 15 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл., 1 пр.
Description
[0001] РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0002] Настоящая заявка заявляет приоритет по 35 Своду законов США 119 предварительной заявке на патент США 61/984132, поданной 25 апреля 2014 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.
[0003] ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
[0004] Рассматриваемая заявка содержит перечень последовательностей, который представлен в формате ASCII и включен настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Текстовый файл ASCII был создан 23 апреля 2015 года, имеет название GNE-0412WO_SL.txt и размер 30505 байт.
[0005] ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0006] Изобретение относится к способам применения трастузумаба-MCC-DM1 и пертузумаба для лечения раннего рака молочной железы (РРМЖ).
[0007] УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0008]
Рак молочной железы и HER2-направленное лечение
[0009] Рак молочной железы является весьма значимой причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Ежегодно во всем мире диагностируют более 1,3 миллиона случаев рака молочной железы с более чем 450000 случаев смертей, связанных с этим заболеванием (Jemal A, Bray F, Center M, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011; 61(2):69-90).
[0010] Рецепторная тирозинкиназа HER2 (ErbB2)является представителем семейства рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) (EGFR ) трансмембранных рецепторов. Избыточная экспрессия HER2 характерна для около 20% раковых опухолей молочной железы у человека (именуемых в дальнейшем HER2-положительным раком молочной железы) и ассоциируется с агрессивным ростом и неблагоприятными клиническими исходами, связанными с этими опухолями (Slamon et al (1987) Science 235:177-182). Избыточная экспрессия белка HER2 может быть определена с использованием анализа фиксированных опухолевых блоков на основе иммуногистохимии (Press MF, et al (1993) Cancer Res 53:4960-70).
[0011] Трастузумаб (CAS 180288-69-1, ГЕРЦЕПТИН®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) представляет собой полученное из рекомбинантной ДНК, IgG1 каппа, моноклональное антитело, которое является гуманизированным вариантом мышиного антитела анти-HER2 (4D5), которое селективно связывается с высокой аффинностью в анализе на основе клеток (Kd=5 нМ) с внеклеточным доменом HER2 (US 5677171; US 5821337; US 6054297; US 6165464; US 6339142; US 6407213; US 6639055; US 6719971; US 6800738; US 7074404; Coussens et al (1985) Science 230:1132-9; Slamon et al (1989) Science 244:707-12; Slamon et al (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792). Показано, что трастузумаб как в анализах in vitro, так и у животных ингибирует пролиферацию человеческих опухолевых клеток, которые избыточно экспрессируют HER2 (Hudziak et al (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72; Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63; Baselga et al (1998) Cancer Res. 58:2825-2831). Трастузумаб является медиатором антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC, АТКЦ) (Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263; Hotaling et al (1996) [abstract]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, et al (1997) [abstract]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2:127-137).
[0012] ГЕРЦЕПТИН® был одобрен в 1998 году для лечения пациентов с HER2-сверхэкспрессирующим метастатическим раком молочной железы (Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol. 14: 737-744), которые получили интенсивную предшествующую противораковую терапию, и с тех пор применялся у более чем 300000 пациентов (Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002;20:719-26; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265-74; Romond EH, et al. T N Engl J Med 2005;353:1673-84; Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005;353:1659-72; Slamon D, et al. [abstract]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Suppl 1): 52). В 2006 году FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) одобрило ГЕРЦЕПТИН® (Трастузумаб, Genentech Inc.) в схеме лечения, содержащей доксорубицин, циклофосфамид и паклитаксел для адъювантной терапии пациентов с HER2-положительной узловой формой рака молочной железы.
[0013] Альтернативным подходом к антитело-направленной терапии является использование антител для доставки цитотоксических препаратов, в частности, к антиген-экспрессирующим раковым клеткам. Конъюгаты антитела с лекарственным препаратом, или ADC (КАЛП), представляют собой моноклональные антитела, к которым конюгируются высокоактивные цитостатические агенты. ADC (КАЛП) представляют собой новый подход, применяемый для придания опухоли селективности для системно вводимых противоопухолевых терапевтических средств. Благодаря использованию поверхностных антигенов, которые являются опухолеспецифическими и/или сверхэкспрессированными, ADC (КАЛП) предназначены для фокусирования доставки высокоактивных цитотоксических агентов к опухолевым клеткам. Потенциал этого подхода состоит в том, чтобы создать более благоприятное терапевтическое окно для таких агентов, в сравнении с тем, чего можно было бы достичь путем их введения в качестве свободных лекарственных препаратов.
[0014] Майтанзиноиды, производные анти-митотического препарата маитанзина, связываются с микротрубочками аналогично препаратам алкалоида барвинка (Issell BF et al (1978) Cancer Treat. Rev. 5:199-207; Cabanillas F et al. (1979) Cancer Treat Rep, 63:507-9. DM1 представляет собой тиолсодержащий мейтансиноид, полученный из природного эфира ансамитоцина P3 (Remillard S, Rebhun LI, Howie GA, et al. (1975) Science 189(4207):1002-1005.3; Cassady JM, Chan KK, Floss HG. (2004) Chem Pharm Bull 52(1):1-26.4). Родственный растительный сложный эфир - мейтанзин, вводимый в дозе 2,0 мг/м2 каждые 3 недели либо в виде разовой дозы, либо в течение 3 последовательных суток, был изучен в качестве химиотерапевтического агента у около 800 пациентов (Issell BF, Crooke ST. (1978) Maytansine. Cancer Treat Rev 5:199-207). В дозах, которые могут быть безопасно введены, активность маитанзина в клинических условиях была невысокой, несмотря на доказанную доклиническую активность. Дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) была характерной для желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею (часто переходящую в запор). Эта токсичность были дозозависимой, но не зависела от схемы применения препарата. Сообщалось о случаях периферической нейропатии (преимущественно сенсорной), которая была наиболее выраженной у пациентов, имеющих нейропатию в анамнезе. Сообщалось о субклинических транзиторных повышениях уровней печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и общего билирубина. Системная токсичность, включая слабость, сонливость, дисфорию и бессонницу, была широко распространенным явлением. Менее распространенные виды токсичности включали флебит в месте инфузии и легкую миелосупрессию. Дальнейшая разработка этого препарата была приоставлена в 1980-х годах из-за узкого терапевтического окна.
[0015] Трастузумаб-MCC-DM1 (T-DM1, трастузумаб эмтансин, адо-трастузумаб эмтансин, КАДСИЛА®) - новый конъюгат антитела с лекарственным препаратом (ADC, КАЛП) для лечения HER2-положительного рака молочной железы, состоящий из цитотоксического агента DM1 (тиолсодержащий майтансиноидный антимикротрубочковый агент), конъюгированный с трастузумабом на лизиновых боковых цепях с помощью линкера MCC, со среднем содержанием лекарственного препарата (отношение лекарственного препарата к антителу) около 3,5. После связывания с HER2, экспрессированным на опухолевых клетках, Т-DM1 подвергается интернализации, опосредованной рецептором, что приводит к внутриклеточному высвобождению цитотоксических катаболитов, содержащих DM1, и последующей гибели клеток.
[0016] В фазе I исследования T-DM1 (TDM3569g) максимальная переносимая доза (МПД) T-DM1, вводимого с помощью в/в инфузии каждые 3 недели (1 раз в 3 недели), составила 3,6 мг/кг. ДЛТ (дозолимитирующая токсичность) характеризовалась транзиторной тромбоцитопенией у пациентов, получавших лечение в дозе 4,8 мг/кг. Лечение дозой 3,6 мг/кг 1 раз в 3 недели хорошо переносилось и ассоциировалось со значительной клинической активностью. (Krop (2010) J. Clin. Oncol. 28(16):2698-2704). В том же исследовании также показано, что еженедельная доза 2,4 мг/кг также хорошо переносилась и характеризовалась противоопухолевой активностью. (Beeram (2012) Cancer 118(23):5733-5740.)
[0017] В фазе II исследования (TDM4374g) продемонстрировано, что Т-DM1, вводимый в дозе 3,6 мг/кг 1 раз в 3 недели, характеризовался противоопухолевой активностью при монотерапии в популяции пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, ранее получавших интенсивное лечение. (Krop (2012) 30(26):3234-3241.) В фазе III исследования (TDM4370g) продемонстрировано, что T-DM1, вводимый в дозе 3,6 мг/кг 1 раз в 3 недели, значительно увеличивал выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, с меньшей токсичностью по сравнению с лечением лапатинибом в комбинации с капецитабином у пациентов с HER2-положительным распространенным раком молочной железы, ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном. (Verma (2012) New England Journal of Medicine 367:1783-1791.)
[0018] Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило адо-трастузумаб эмтансин, выпускаемый под торговым наименованием КАДСИЛА®, 22 февраля 2013 года для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали лечение трастузумабом и таксаном.
[0019] Пертузумаб (также известный как рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело 2C4, rhuMAb 2C4, ПЕРЬЕТА®, Genentech, Inc., Саус-Сан-Франциско) является первым агентом нового класса, известного как ингибиторы димеризации HER (HDI), и функционирует для ингибирования способности HER2 формировать активные гетеродимеры или гомодимеры с другими HER-рецепторами (например, EGFR/HER1, HER2, HER3 и HER4). См., например, Harari and Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden and Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho et al. Nature 421:756-60 (2003); и Malik et al. Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003)
[0020] Было продемонстрировано, что блокада пертузумабом образования гетеродимеров HER2-HER 3 в опухолевых клетках ингибирует критически важные клеточные системы передачи сигналов, что приводит к снижению опухолевой пролиферации и выживаемости (Agus et al. Cancer Cell 2:127-37 (2002)).
[0021] Пертузумаб прошел испытания в качестве агента для монотерапии в клинических условиях в исследовании фазы Ia у пациентов с распространенным раком и исследовании фазы II у пациентов с раком яичников и раком молочной железы, а также раком легкого и раком предстательной железы. В фазе I исследовании пациентам с неизлечимыми, местно-распространенными, рецидивирующими или метастатическими солидными опухолями, которые прогрессировали во время или после стандартной терапии, назначали пертузумаб внутривенно каждые 3 недели. Пертузумаб в целом хорошо переносился. Регрессия опухоли достигнута у 3 из 20 пациентов, поддающихся оценке ответа. У двоих пациентов отмечались частичные ответы. Стабильное заболевание длительностью более 2,5 месяцев наблюдалось у 6 из 21 пациентов (Agus et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003)). При дозах 2.0-15 мг/кг фармакокинетика пертузумаба была линейной, средний клиренс регистрировался в диапазоне от 2,69 до 3,74 мл/сут/кг, а средний терминальный период полувыведения колебался от 15,3 до 27,6 суток. Антитела к пертузумабу не обнаруживались (Allison et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003)).
[0022] Патент США 2006/0034842 описывает способы лечения ErbB-экспрессирующего рака комбинацией антител анти-ErbB2. Патент США 2008/0102069 описывает применение трастузумаба и пертузумаба при лечении HER2-положительного метастатического рака, такого как рак молочной железы. Baselga et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, Col. 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:1004 сообщает о лечении пациентов с ранее пролеченным HER2-положительным раком молочной железы, который прогрессировал во время лечения трастузумабом, комбинацией трастузумаба и пертузумаба. Portera et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 1028 оценивал эффективность и безопасность комбинированной терапии трастузумабом и пертузумабом при HER2-положительном раке молочной железы у пациентов, у которых отмечалось прогрессирующее заболевание при терапии на основе трастузумаба. Авторы пришли к выводу, что необходима дополнительная оценка эффективности комбинированной терапии с целью определения общего риска и пользу от этой схемы лечения.
[0023] Пертузумаб был оценен в фазе II исследования в комбинации с трастузумабом у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали трастузумаб по поводу метастатического заболевания. В одном исследовании, проведенном Национальным институтом рака (НИР), участвовали 11 пациентов, ранее получавших лечение по поводу HER2-положительного метастатического рака молочной железы. У двоих из 11 пациентов отмечался частичный ответ (ЧО) (Baselga et al., J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25:18 S (June 20 Supplement): 1004. Результаты неоадъювантного исследования II фазы по оценке эффективности новой комбинированной схемы "пертузумаб и трастузумаб в комбинации с химиотерапией (доцетаксел)" у женщин с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях были представлены на Симпозиуме по проблемам рака молочной железы в Сан Антонио (CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS), Dec. 8-12, 2010) и продемонстрировали, что два антитела HER2 в комбинации с доцетакселом, назначаемые в качестве неоадъювантной терапии до оперативного вмешательства, значительно увеличивали скорость полного исчезновения опухоли (частота полного патологического ответа (пПО) - 45,8 процента) в молочной железе более чем наполовину по сравнению с комбинацией трастузумаба и доцетаксела (пПО - 29,0 процентов), р=0,014.
[0024] Пертузумаб, выпускаемый под торговым наименованием ПЕРЬЕТА®, был одобрен в 2012 году для лечения пациентов с распространенным HER2-положительным раком молочной железы или HER2-положительным раком молочной железы на поздней стадии (метастатическим). HER2-положительные раковые опухоли молочной железы повышают уровень белка HER2, что способствует росту и выживаемости клеток рака.
[0025] 30 сентября 2013 года Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств США предоставило ускоренное одобрение препарата ПЕРЬЕТА® (Пертузумаб) как часть полной схемы лечения для пациентов с ранними стадиями рака молочной железы (РРМЖ) до оперативного вмешательства (неоадъювантная терапия). ПЕРЬЕТА® является первым препаратом для неоадъювантной терапии рака молочной железы, одобренным FDA.
[0026] Патентные публикации, связанные с антителами HER2, включают: патент США № 5677171; 5720937; 5720954; 5725856; 5770195; 5772997; 6165464; 6387371; 6399063; 6015567; 6333169; 4968603; 5821337; 6054297; 6407213; 6639055;6719971; 6800738; 8075890; 5648237; 7018809; 6267958; 6685940; 6821515; 7060268; 7682609; 7371376; 6127526; 6333398; 6797814; 6339142; 6417335; 6489447; 7074404; 7531645; 7846441; 7892549; 8075892; 6573043; 6905830; 7129051; 7344840; 7468252; 7674589; 7919254; 6949245; 7485302; 7498030; 7501122; 7537931; 7618631; 7862817; 7041292; 6627196; 7371379; 6632979; 7097840; 7575748; 6984494; 7279287; 7811773; 7993834; 8076066; 8044017; 7435797; 7850966; 7485704; 7807799; 8142784; 7560111; 7879325; 8241630; 7449184; 8163287; 7700299; 7981418; 8247397; и US 2010/0016556; US 2005/0244929; US 2001/0014326; US 2003/0202972; US 2006/0099201; US 2010/0158899; US 2011/0236383; US 2011/0033460; US 2008/0286280; US 2005/0063972; US 2006/0182739; US 2009/0220492; US 2003/0147884; US 2004/0037823; US 2005/0002928; US 2007/0292419; US 2008/0187533; US 2011/0250194; US 2012/0034213; US 2003/0152987; US 2005/0100944; US 2006/0183150; US 2008/0050748; US 2009/0155803; US 2010/0120053; US 2005/0244417; US 2007/0026001; US 2008/0160026; US 2008/0241146; US 2005/0208043; US 2005/0238640; US 2006/0034842; US 2006/0073143; US 2006/0193854; US 2006/0198843; US 2011/0129464; US 2007/0184055; US 2007/0269429; US 2008/0050373; US 2006/0083739; US 2009/0087432; US 2006/0210561; US 2002/0035736; US 2002/0001587; US 2008/0226659; US 2002/0090662; US 2006/0046270; US 2008/0108096; US 2007/0166753; US 2008/0112958; US 2009/0239236; US 2012/0034609; US 2012/0093838; US 2004/0082047; US 2012/0065381; US 2009/0187007; US 2011/0159014; US 2004/0106161; US 2011/0117096; US 2004/0258685; US 2009/0148402; US 2009/0099344; US 2006/0034840; US 2011/0064737; US 2005/0276812; US 2008/0171040; US 2009/0202536; US 2006/0013819; US 2012/0107391; US 2006/0018899; US 2009/0285837; US 2011/0117097; US 2006/0088523; US 2010/0015157; US 2006/0121044; US 2008/0317753; US 2006/0165702; US 2009/0081223; US 2006/0188509; US 2009/0155259; US 2011/0165157; US 2006/0204505; US 2006/0212956; US 2006/0275305; US 2012/0003217; US 2007/0009976; US 2007/0020261; US 2007/0037228; US 2010/0112603; US 2006/0067930; US 2007/0224203; US 2011/0064736; US 2008/0038271; US 2008/0050385; US 2010/0285010; US 2011/0223159; US 2008/0102069; US 2010/0008975; US 2011/0245103; US 2011/0246399; US 2011/0027190; US 2010/0298156; US 2011/0151454; US 2011/0223619; US 2012/0107302; US 2009/0098135; US 2009/0148435; US 2009/0202546; US 2009/0226455; US 2009/0317387; US 2011/0044977; US 2012/0121586.
[0027]
HER2-положительный рака молочной железы на ранней стадии (РРМЖ)
[0028] Для ранней стадии рака молочной железы (РРМЖ), прогностические факторы рецидива включают: стадию заболевания, включая доказательства способности распространяться (то есть, лимфоваскулярная инвазия или вовлечение лимфатических узлов) и молекулярный подтип. Опухоли с более агрессивной природой характеризуются повышенным риском рецидива, в частности опухоли, которым свойственны некоторые или все из следующих параметров: доказательства повышенной пролиферативной активности, высокая степень полиморфизма ядер, более низкие уровни экспрессии рецепторов гормона и избыточная экспрессия HER2 (Ross J, Slodkowska E, Symmans W, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. The Oncologist, 2009; 14(4):320-68; Mazouni C, Peintinger F, Wan-Kau S, et al. Residual ductal carcinoma in situ in patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome.. J Clin Oncol, 2007; 125(19):2650-5). Сверхэкспрессия HER2 повышает риск рецидива у пациентов на всех стадиях РРМЖ. Даже опухоли≤1 см в диаметре ассоциировались с риском рецидива, достигающим 25% (Gonzalez-Angulo A, Litton J, Broglio K, et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2 positive, node--negative tumors 1cm or smaller. J Clin Oncol, 2009; 27(34):5700-6). Учитывая высокий риск рецидива, большинству пациентов с ранними стадиями HER2-положительного рака молочной железы назначают системную терапию. Наиболее часто используют стандартные схемы для курабельного HER2-положительного рака молочной железы, которые содержат от двух до трех цитотоксических химиотерапевтических препаратов, вводимых в комбинации с трастузумабом. Учитывая существующие подходы к системной терапии, значительное число пациентов все равно будет иметь рецидив со смертельным исходом HER2-положительного рака молочной железы с долгосрочным риском рецидива 20% или выше.
[0029] Известно о четырех больших рандомизиарованных исследованиях, в которых оценивали роль трастузумаба в качестве адъювантной терапии HER2-положительного рака молочной железы на ранней стадии. В исследовании ГЕРЦЕПТИН® Адъювант (HERA) пациенты, завершившие курс химиотерапии, были рандомизированы для наблюдения, или для приема трастузумаба в течение 1 года или 2 лет (Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005; 353(16):1659-1672). Результаты этого исследования, включая данные только из группы наблюдения и группы, получавшей терапию трастузумабом в течение 1года (Smith I. Trastuzumab following adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer (HERA trial): disease-free and overall survival after 2 year median follow-up. Proc ASCO, 2006; Late Breaking Scientific Session), продемонстрировали, что при медиане наблюдения 23 месяца, терапия трастузумабом в течение 1 года ассоциировалась со статистически значимым показателем абсолютной выживаемости без признаков заболевания-(ВБПЗ), составляющим 6,3% (отношение рисков [ОР] = 0,64). Важно отметить, что у пациентов из группы, получавшей трастузумаб, отмечалось относительное снижение риска смерти на 34% (ОР = 0,66; р = 0,0115). Это положительный эффект был характерен для пациентов как с поражением лимфатических узлов, так и без поражения-лимфатических узлов. По достижению медианы последующего наблюдения - 8 лет, показатели общей выживаемости (ОВ) по-прежнему отмечались достоверно выше в группе пациентов, поучавших терапию трастузумабом в течение 1года, по сравнению с группой только наблюдения (ОР = 00,76, p-0,0005) (Gelber R, Goldhirsch A and Piccart M. HERA Trial: 2 years versus 1 year of Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up. 2012 ESMO Congress; Abstract LBA6).
[0030] Проведен совместный анализ двух исследований адъювантной терапии: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31 и North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) 9831 (Romond E, Perez E, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005; 353(16):1673-1684). В исследовании NSABP B-31 изучали комбинацию доксорубицина с циклофосфамидом (АС) с последующим переходом на паклитаксел, который вводили каждые 3 недели (1 раз в 3 недели) с 52 недельной терапией трастузумабом или без нее. В исследовании NCCTG 9831 сравнивали три схемы лечения: АС с последующим еженедельным введением паклитаксела, АС с последующим еженедельным введением паклитаксела с переходом на трастузумаб в течение 52 недель, и AC с последующим еженедельным введением комбинации паклитаксел + трастузумаб с последующим одним агентом трастузумабом в общей сложности 52 недель в целях HER2-направленной терапии. Совместный анализ объединял данные контрольной группы и группы пациентов, получающих одновременно паклитаксел + трастузумаб в обоих исследованиях. Авторы сообщали о 12%- показателе абсолютной эффективности, проявляющейся в 3-летней ВБПЗ в течение 3 лет. Совокупная частота застойной сердечной недостаточности (ЗСН) класса III или IV или смерти от сердечных причин составила 4,1% в исследовании B-31 и 2,9% в исследовании NCCTG 9831 в группах пациентов, одновременно получающих паклитаксел и трастузумаб. Кроме того, пациенты, получавшие одновременно паклитаксел и трастузумаб, имели тенденцию к улучшению показателей ВБПЗ по сравнению с пациентами, получавшими последовательно паклитаксел с последующим переходом на трастузумаб (ОР: 0,77; ДИ 0,53-1,11; p = 0,02).
[0031] Четвертое большое исследование, в котором оценивали адъювантное применение трастузумаба в комбинации с химиотерапией для лечения HER2-положительного РРМЖ, называлось "Международная научно-исследовательская группа по проблеме рака молочной железы (BCIRG) 006" (Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2011; 365(14): 1273-1283). Исследование BCIRG006 был разработано с целью определения следующих позиций: существенно ли улучшает введение трастузумаба при ранних стадиях HER2-положительного рака молочной железы клинические исходы и можно ли избежать повышенной кардиотоксичности, наблюдаемой при приеме трастузумаба с антрациклинами, с помощью использования новой схемы с применением доцетаксела без антрациклинов. Пациенты были рандомизированы в одну из трех групп лечения: доксорубицин и циклофосфамид с последующим переходом на доцетаксел (AC-T); доксорубицин и циклофосфамид с последующим переходом на доцетаксел и трастузумаб (AC-TH); или TCH. Трастузумаб вводили еженедельно во время химиотерапии, а затем 1 раз в 3 недели после этого в общей сложности 52 недели. Показатель 5-летней ВБПЗ для пациентов группы AC-T составил 75% по сравнению с 84% для пациентов группы AC-TH (ОР для сравнения с AC-T - 0,65; р <0,001) и 81% в группе TCH (ОР для сравнения с AC-T - 0,75; р = 0,04). Аналогичным образом, показатель ОВ в группах пациентов, получавших трастузумаб, отмечался выше по сравнению с группой AC-T. Показатель 5-летней ОВ для групы AC-T составил 87% по сравнению с 92% для группы AC-TH (ОР - 0,63; р <0,001) и 91% для группы TCH (ОР - 0,77; р = 0,04). Несмотря на то, что исследование не проводилось с целью обнаружения эквивалентности между двумя схемами лечения на основе трастузумаба, достоверных различий в показателях ВБПЗ или ОВ между группами TCH и AC-TH не выявлено. Важно отметить, что в группе TCH по сравнению с группой пациентов, получающих антрациклин/трастузумаб, отмечалось меньше случаев ЗСН класса 3 или 4 (4 против 21, соответственно, р < 0,001). Кроме того, субклиническое снижение средней фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >10% наблюдалось в 18,6% пациентов в группе АС-TH по сравнению с 9,4% пациентов группы TCH (р < 0,001). Несмотря на то, что во многих пациентов, которые получали трастузумаб в исследовании BCIRG, функция сердца восстановилась, из 18,6% пациентов, получавших AC-TH, с относительным уменьшением ФВЛЖ >10%, устойчивое снижение функции сердца отмечалось у многих, с длительностью >4 года у 33% из этих пациентов. Среднее изменение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем на месяце 42 составляло -3.5 для AC-TH, в отличие от 0,2 для группы пациентов с лечением TCH (неопубликованные данные). Схема TCH характеризуется аналогичной эффективностью с меньшим количеством острых токсических эффектов и более низким риском кардиотоксичности и лейкемии при адъювантной терапии, по сравнению со схемами лечения на основе антрациклина.
[0032]
Неоадъювантная терапия при HER2-положительном раке молочной железы
[0033] В многочисленных исследованиях оценивали трастузумаб в комбинации с различными химиотерапевтическими агентами в целях предоперационной терапии (Burstein H, Harris L, Gelman R, et al. Preoperative therapy with Trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamide for HER2 overexpressing stage II or III breast cancer: a pilot study. J Clin Oncol, 2003; 21(1):46-53; Buzdar A, Ibrahim N, Francis D. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with Trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol. 2005; 23(16):3676-3685; Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with Trastuzumab followed by adjuvant Trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet, 2010; 375(9712):377-384; Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with Trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol, 2010; 28(12): 2024-2031; Untch M, Fasching PA, Konecny GE, et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy plus Trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor-2-overexpressing breast cancer: results from the TECHNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol. 2011; 29(25):3351-7; Dent S, Oyan B, Honig A et al. HER2-targeted therapy in breast cancer: A systematic review of neoadjuvant trials. Cancer Treat Rev. 2013 Oct;39(6):622-31). Одним из первых таких исследований было экспериментальное исследование для оценки безопасности и эффективности паклитаксела в комбинации с трастузумабом. Эта схема характеризовалась частотой пПО 18% и частотой клинического ответа 85% (Burstein et al. 2003, выше). В последующем исследовании показано, что пациенты, которые получали неоадъювантную полихимиотерапию на основе комбинации антрациклина с трастузумабом достигали частоты пПО 65%, по сравнению только с 26% пациентов, получавших лишь химиотерапию (р = 0,016) (Buzdar et al. 2005 выше).
[0034] Одним из крупнейших неоадъювантных исследований в HER2-положительной популяции было рандомизированное исследование фазы III сравнения эффективности и безопасности последовательной неоадъювантной схемы, содержащей доксорубицин, паклитаксел и циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (CMF) с трастузумабом или без него у 333 пациентов с HER2-положительным местно-распространенным раком молочной железы (исследование NOAH). Параллельно наблюдаемая контрольная группа HER2-отрицательных пациентов получала такую же химиотерапевтическую схему (Gianni et al. 2010, выше). Добавление трастузумаба к неоадъювантной химиотерапии и продолжение терапии трастузумабом в адъювантной схеме лечения в общей сложности один год привело к клинически значимому и статистически достоверному улучшению показателей бессобытийной выживаемости (БСВ) и ОВ в ранее не получавших лечения пациентов с местно-распространенным HER2-положительным раком молочной железы. Эти данные подтверждают результаты вторичных параметров эффективности.
[0035] В исследовании NOAH, добавление трастузумаба к полной схеме химиотерапии ассоциировалось с увеличением мж(молоч.жел.)-пПО на 17,6% (с 26,7% до 44,3%). Увеличение мж-пПО соотносится с улучшенными показателями БСВ. Неоадъювантная терапия трастузумабом с последующим адъювантным трастузумабом была одобрена в ЕС на основании результатов этого исследования.
[0036] Другие схемы предоперационного лечения на основе трастузумаба изучались для демонстрации активности рака молочной железы при HER2-положительной опухоли, как в комбинации с химиотерапией, так и с другими HER2-направленными препаратами. При введении TCH в составе неоадъювантной терапии показатели пПО в молочной железе и лимфатической системе регистрировались в диапазоне 38,5-43,7% (Guiu S, Liegard M, Favier L et al. Long-term follow-up of HER2-overexpressing Stage II or III breast cancer treated by anthracycline-free neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2011; 22(2):321-8; Bayraktar S, Gonzalez-Angulo A, Lei X et al. Efficacy of neoadjuvant therapy with Trastuzumab concurrent with anthracycline- and nonanthracycline-based regimens for HER2-positive breast cancer. Cancer. 2012; 118(9):2385-2393).
[0037]
Адъювантная терапия HER2-положительного рака молочной железы
[0038] Адъювантная терапия, в самом широком смысле, представляет собой лечение, проводимое в дополнение к основной терапии с целью уничтожения раковых клеток, которые могут распространяться, даже если это распространение не может быть обнаружено с помощью рентгенологических или лабораторных исследований.
[0039] Публикации или семинары по вопросах адъювантной терапии включают: Paik et al., J. Natl. Cancer Inst., 92(24):1991-1998 (2000); Paik et al., J. Natl. Cancer Inst., 94:852-854 (2002); Paik et al. Успешная программа обеспечения качества тестирования HER2 в исследовании NSABP для Герцептина. Симпозиум по проблемам рака молочной железы в Сан Антонио, 2002; Roche PC et al., J. Natl. Cancer Inst., 94(11):855-7 (2002); Albain et al., Материалы ежегодного тридцать восьмого совещания Американского общества клинической онкологии, 18-21 мая 2002 года, Орландо, штат Флорида, Abstract 143; ATAC (Аримидекс, тамоксифен отдельно или в комбинации) Группа Trialists ', Lancet, 359: 2131-39 (2002); Geyer et al., 26-й ежегодный симпозиум по проблемам рака молочной железы в Сан Антонио (SABCS), декабрь 2003 года, Abstract 12; Perez et al., Proc. ASCO, 2005, Abstract 556.
[0040] Публикация патента США 2004/0014694 (опубликован 22 января 2004 года) описывает способ адъювантной терапии для лечения ранних стадий рака молочной железы, включающий введение доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида. Публикация патента США 2006/0275305 описывает способы адъювантной терапии с использованием трастузумаба и конъюгатов трастузумаба с лекарственным препаратом.
[0041] В настоящее время при применении HER2-направленной терапии при РРМЖ остается значительное число пациентов с риском рецидива и смерти от заболевания. Существует большая потребность в дополнительных вариантах лечения, которые улучшают исходы, предпочтительно, включая существенную оптимизацию возможности эрадикации инвазивного рака в молочной железе и лимфатических узлах.
[0042] КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0043] В целом, изобретение относится к способам лечения пациентов с раком молочной железы конъюгатом антитела с лекарственным препаратом "трастузумаб-MCC-DM1 (T-DM1)" и пертузумабом.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения рака молочной железы, включающему
(i) назначение пациенту с HER2-положительным, операбельным местно-распространенным или отечно-инфильтративным раком молочной железы неоадъювантной терапии комбинацией T-DM1 и пертузумаба, при отсутствии химиотерапии,
(ii) удаление указанного рака молочной железы путем радикального оперативного вмешательства; а также
(iii) назначение указанному пациенту адъювантной терапии с комбинацией T-DM1 и пертузумаба, при отсутствии химиотерапии.
В одном варианте реализации изобретения пациент подвергается адъювантному лечению комбинацией T-DM1 и пертузумаба, при отсутствии химиотерапии, которая включает таксан.
В другом варианте реализации изобретения пациент подвергается адъювантному лечению комбинацией T-DM1 и пертузумаба, при отсутствии сопутствующей химиотерапии, до и/или после радикального оперативного вмешательства.
В еще одном варианте реализации изобретения адъювантное лечение включает химиотерапию до и/или после лечения T-DM1 и пертузумабом.
В еще одном варианте реализации изобретения химиотерапия до и/или после лечения T-DM1 и пертузумабом не содержит таксана.
В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения вводимая химиотерапия включает химиотерапию на основе антрациклина.
В другом варианте реализации изобретения применяемая химиотерапия дополнительно включает трастузумаб.
Во всех вариантах реализации изобретения терапия на основе антрациклина, если она присутствует, может, например, включать один или более препаратов FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид), FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) или AC (доксорубицин, циклофосфамид).9. В одном варианте реализации изобретения рак молочной железы > 2 см в диаметре.
В другом варианте реализации изобретения радикальное оперативное вмешательство проводят по меньшей мере через 14 суток после завершения неоадъювантной терапии.
В еще одном варианте реализации изобретения радикальное оперативное вмешательство проводят не позднее, чем через 9 недель после завершения неоадъювантной терапии.
В еще одном варианте реализации изобретения протоколы неоадъювантного и адъювантного лечения включают инфузию T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели и инфузию пертузумаба в нагрузочной дозе 840 мг и в дозе 420 мг каждые 3 недели после этого.
Во всех вариантах реализации изобретения T-DM1 и пертузумаб могут быть введены одновременно, могут быть введены совместно или могут быть введены последовательно в любом порядке. В одном конкретном варианте реализации изобретения введение осуществляют по схеме, представленной в Таблице 5.
В дополнительном варианте реализации изобретения лечение повышает один или более показателей: частота полного ответа (ПО), БСВ (бессобытийная выживаемость), ВБПЗ (выживаемость без признаков заболевания), ВБПИЗ (выживаемость без признаков инвазивного заболевания) и ОВ (общая выживаемость).
В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения лечение увеличивает период времени до прогрессирования заболевания.
В одном варианте реализации изобретения неоадъювантное лечение по существу состоит из введения T-DM1 и пертузумаба.
В другом варианте реализации изобретения неоадъювантное лечение состоит из введения T-DM1 и пертузумаба.
В дополнительном варианте реализации изобретения адъювантное лечение по существу состоит из введения T-DM1 и пертузумаба.
В еще одном дополнительном варианте реализации изобретения адъювантное лечение состоит из введения T-DM1 и пертузумаба.
[0044] КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0045] На ФИГ. 1 представлена схема структуры белка HER2, и аминокислотные последовательности для доменов I-IV (SEQ ID №. 1-4, соответственно) его внеклеточного домена.
[0046] На ФИГ. 2А и 2В изображено выравнивание аминокислотных последовательностей вариабельных легких (VL) (ФИГ. 2А) и вариабельных тяжелых (VH) (ФИГ. 2B) доменов мышиного моноклонального антитела 2С4 (SEQ ID № 5 и 6, соответственно); VL and VH домены варианта 574/Пертузумаб (SEQ ID №. 7 и 8, соответственно), и человеческие VL and VH консенсусные каркасы (hum id, легкая каппа подгруппа I; humIII, тяжелая подгруппа III) (SEQ ID № 9 и 10, соответственно). Звездочки указывают на различия между вариабельными доменами пертузумаба и мышиного моноклонального антитела 2С4 или между вариабельными доменами пертузумаба и человеческого каркаса. Определяющие комплементарность области (CDR, ОКО) поданы в скобках.
[0047] На ФИГ. 3A и 3B приведены аминокислотные последовательности легкой цепи (ФИГ. 3A; SEQ ID №. 11) и тяжелой цепи пертузумаба (ФИГ. 3B; SEQ ID №: 12). CDR выделены жирным шрифтом. Рассчитанная молекулярная масса легкой цепи и тяжелой цепи составляет 23526,22 Да и 49216,56 Дa (цистеин в восстановленной форме). Углеводный фрагмент присоединен к Asn 299 тяжелой цепи.
[0048] На ФИГ. 4A и 4B приведены аминокислотные последовательности легкой цепи (ФИГ. 4A; SEQ ID № 13) и тяжелой цепи трастузумаба (ФИГ. 4В; SEQ ID № 14), соответственно. Границы вариабельных легких и вариабельных тяжелых доменов обозначены стрелками.
[0049] На ФИГ. 5А и 5В изображен вариант последовательности легкой цепи пертузумаба (ФИГ. 5А; SEQ ID № 15) и вариант последовательности тяжелой цепи пертузумаба (ФИГ. 5В; SEQ ID № 16), соответственно.
[0050] На ФИГ. 6 изображена схема клинического исследования KRISTINE, описанного в Примере 1.
[0051] ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0052] Далее будет приведено подробное описание определенных вариантов реализации изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых схемах и формулах. Поскольку изобретение будет описано во взаимосвязи с перечисленными вариантами реализации, следует понимать, что эти варианты реализации не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Напротив, изобретение предусматривает охват всех альтернатив, модификаций и эквивалентов, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалистам в этой области техники будут очевидны многочисленные способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе, которые могут быть использованы в практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается способами и материалами, описанными в данном документе.
[0053] Вся литература, цитируемая по всему тексту описания, специально включена в настоящий документе в качестве ссылки во всей своей полноте. В случае, если один или более источников литературы, патентов и аналогичных материалов отличаются или противоречат настоящему применению, включая, но не ограничиваясь этим, определенные термины, использование терминов, описанные методы или т.п., настоящее применение является преимущественым.
[0054]
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
[0055] Слова "содержит", "содержащий", "включает", "включающий" и "включает в себя" при использовании в данном описании и формуле изобретения, предназначены для определения наличия заявленных признаков, целых элементов, компонентов или этапов, но они не исключают наличие или добавление одного или более других признаков, целых элементов, компонентов, этапов или их групп.
[0056] Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, при этом целью является предотвращение или замедление прогрессирования (ослабление) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как рост, развитие или распространение гиперпролиферативного состояния, такого как рак. В контексте настоящего изобретения благоприятные или желаемые клинические результаты включают, но не ограничиваются ими, ослабление симптомов, снижение степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшение) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (вне зависимости от того, частичную или полную), вне зависимости от того, определяемую или неопределяемую. Термин "лечение" может также означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью без получения лечения. Пациенты, нуждающиеся в лечении, включают лиц, которые уже имеют патологическое состояние или нарушение, а также лиц, склонных к развитию патологического состояния или нарушения, или тех лиц, для которых патологическое состояние или нарушение следует предотвратить.
[0057] Термины "рак" и "раковый" относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется неконтролируемым ростом клеток. "Опухоль" включает одну или более раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются ими, карциному, лимфому, бластому, саркому, лейкоз или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("НМРЛ"), аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рака почек или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.
[0058] Термин "рак молочной железы на ранней стадии (РРМЖ)" или "ранний рак молочной железы» используется в данном контексте для обозначения рака молочной железы, который не распространился за пределы молочной железы или подмышечных лимфатических узлов. Термин включает протоковую карциному in situ и стадию I, стадию IIA, стадию IIB и стадию IIIA рака молочной железы.
[0059] Ссылка на опухоль или рак как "Стадия 0", "Стадия I", "Стадия II ", "Стадия III" или "Стадия IV", а также различные подстадии в рамках этой классификации, указывает на классификацию опухоли или рака с использованием известных в данной области техники способов общей группировки по стадиям или стадирования с помощью римских цифр. Хотя фактическая стадия рака зависит от типа рака, как правило, 0 стадия рака представляет собой поражение in situ, I стадия рака представляет собой небольшую локализованную опухоль, II и III стадия рака представляет собой местно распространенную опухоль с вовлечением местных лимфатических узлов, и IV стадия рака представляет собой метастатический рак. Конкретные стадии для каждого типа опухоли известны квалифицированному клиницисту.
[0060] Термин "метастатический рак молочной железы" означает состояние рака молочной железы, когда раковые клетки переносятся из первоначального места в одно или более мест в других частях тела по кровеносным или лимфатическим сосудам, с образованием одной или более вторичных опухолей в одном или более органов, помимо молочной железы.
[0061] "Распространенный" рак представляет собой рак, который распространился за пределы места или органа происхождения либо путем местной инвазии, либо путем метастазирования. Соответственно, термин "распространенный" рак включает как местно-распространенное, так и метастатическое заболевание.
[0062] "Рефракторный" рак представляет собой рак, который прогрессирует даже при введении пациенту с раком противоопухолевого агента, в том числе химиотерапии. Примером рефракторного рака является рак, рефракторный к препаратам платины.
[0063] "Рецидивирующий" рак представляет собой рак, который повторно вырос либо на первоначальном месте, либо в удаленном месте, после получения ответа на первоначальное лечение, такое как оперативное вмешательство.
[0064] "Местно-рецидивирующий" рак представляет собой рак, который рецидивирует после лечения в том же месте, что и ранее пролеченный рак.
[0065] "Операбельный" или "резектабельный" рак представляет собой рак, который ограничивается первичным органом и пригоден для хирургического вмешательства (резекции).
[0066] "Нерезектабельный" или "неоперабельный" рак не может быть удален (резецирован) хирургическим путем.
[0067] "HER2-положительный" рак содержит раковые клетки, которые имеют более высокие, по сравнению с нормальными, уровни HER2. Примеры HER2-положительного рака включают HER2-положительный рак молочной железы и HER2-положительный рак желудка. В некоторых случаях HER2-положительный рак характеризуется иммуногистохимическим (ИГХ) баллом 2+ или 3+ и/или коэффициентом амплификации ≥2.0 определенном по гибридизации in situ (ISH) к.
[0068] В данном контексте "пациент" или "субъект" является пациентом-человеком. Пациент может быть "пациентом с раком", т.е. таким, который страдает или имеет риск развития одного или более симптомов рака, в частности, рака желудка или рака молочной железы.
[0069] Термин "популяция пациентов" относится к группе раковых пациентов. Такие популяции могут быть использованы для демонстрации статистически значимой эффективности и/или безопасности лекарственного препарата, такого как пертузумаб.
[0070] Пациент "с рецидивом" - это тот, кто имеет признаки или симптомы рака после ремиссии. В некоторых случаях у пациента может быть рецидив после адъювантной или неоадъювантной терапии.
[0071] Рак или биологический образец, который "характеризуется экспрессией, амплификацией или активацией HER", является таким, который в диагностическом тесте экспрессирует (в том числе сверхэкспрессирует) рецептор HER, имеет амплифицированный ген HER, и/или иным образом демонстрирует активацию или фосфорилирование рецептора HER.
[0072] В данном контексте термин "неоадъювантная терапия" или "предоперационная терапия" относится к терапии, назначаемой до оперативного вмешательства. Целью неоадъювантной терапии является обеспечение немедленного системного лечения с потенциальной эрадикацией микрометастазов, которые в противном случае начали бы пролиферировать, если бы осуществлялась стандартная последовательность выполнения оперативного вмешательства с последующим назначением системной терапии. Неоадъювантная терапия может также способствовать уменьшению размера опухоли, тем самым позволяя производить полную резекцию первоначально неоперабельных опухолей или сохранить часть органа и его функции. Кроме того, неоадъювантная терапия позволяет оценить in vivo эффективность лекарственного препарата, которая может определять выбор последующих способов лечения.
[0073] В данном контексте термин "адъювантная терапия" относится к терапии, назначаемой после радикального оперативного вмешательства, для того чтобы уменьшить риск рецидива заболевания, при этом никаких признаков остаточной болезни не обнаруживается. Целью адъювантной терапии является предотвращение рецидива рака, и, следовательно, снижение вероятности смерти, связанной с раком. Адъювантная терапия в настоящем изобретении, в частности, исключает неоадъювантную терапию.
[0074] В данном контексте термин "радикальное оперативное вмешательство" используется так, как в медицинском сообществе. Радикальное оперативное вмешательство включает, например, хирургические или другие процедуры, в результате которых осуществляется удаление или резекция опухоли, в том числе те, в результате которых осуществляется удаление или резекция всей видимой невооруженным глазом опухоли. Радикальное оперативное вмешательство включает, например, полную или клинически радикальную резекцию, или полную объемную резекцию опухоли. Радикальное оперативное вмешательство включает процедуры, которые происходят в один или более этапов, и включает, например, многоэтапные хирургические процедуры, причем одна или более хирургических или других процедур выполняются до резекции опухоли. Радикальное оперативное вмешательство включает процедуры по удалению или резекции опухоли, включая вовлеченные органы, части органов и тканей, а также окружающие органы, такие как лимфатические узлы, части органов, или ткани. Удаление может быть неполным, вследствие чего опухолевые клетки могли оставаться, даже в том случае, если были незамеченными.
[0075] Термин "выживаемость" относится к пациенту, оставшемуся в живых, и включает выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и общую выживаемости (OВ). Показатели выживаемости могут быть оценены по методу Каплана-Мейера, а какие-либо их различия вычисляются с помощью стратифицированного логрангового критерия.
[0076] "Выживаемость без прогрессирования заболевания" (ВБП) представляет собой время с первого дня лечения до задокументированного прогрессирования заболевания (включая изолированную прогрессию в ЦНС) или смерти от любой причины в период исследования, в зависимости от того, что произойдет раньше.
[0077] Термин "выживаемость без признаков заболевания (ВБПЗ)" относится к пациенту, оставшемуся в живых, без рецидива рака в течение определенного периода времени, например, около 1 года, около 2 лет, около 3 лет, около 4 лет, около 5 лет, около 10 лет и т.д. от начала лечения или от первой постановки диагноза. В одном из аспектов настоящего изобретения ВБПЗ анализируют согласно назначенному лечению, т.е. пациентов оценивают на основании назначенной им терапии. Явления, анализируемые в рамках ВБПЗ, могут включать местные, регионарные и отдаленные рецидивы рака, возникновение вторичного рака и смерти от любой причины у пациентов без предварительного явления (например, рецидив рака молочной железы или второй первичный рак).
[0078] Термин "общая выживаемость" относится к пациенту, оставшемуся в живых в течение определенного периода времени, например, около 1 года, около 2 лет, около 3 лет, около 4 лет, около 5 лет, около 10 лет и т.д. от начала лечения или от первой постановки диагноза. В исследованиях, лежащих в основе изобретения, явлением, которое учитывалось при анализе выживаемости, была смерть от любой причины.
[0079] Под термином "увеличение выживаемости" подразумевают увеличение ВБПЗ и/или OВ в пролеченных пациентов по сравнению с пациентами, не получавшими лечения, или по сравнению с контрольным протоколом лечения. Выживание контролируется в течение по меньшей мере около шести месяцев, или по меньшей мере около 1 года, или по меньшей мере около 2 лет, или по меньшей мере около 3 лет, или по меньшей мере около 4 лет, или по меньшей мере около 5 лет, или по меньшей мере около 10 лет и т.д. от начала лечения или от первой постановки диагноза.
[0080] "Отношение риска" при анализе выживаемости представляет собой сумму разности между двумя кривыми выживаемости, представляющих снижение риска смерти при лечении по сравнению с контролем, в течение периода наблюдения. Отношение риска представляет собой статистическое определение для частот явлений. В контексте настоящего изобретения отношение риска определяется как существующая вероятность явления в экспериментальной группе, деленная на вероятность явления в контрольной группе в любой конкретный момент времени.
[0081] Под термином "монотерапия" подразумевается терапевтическая схема, которая включает только один терапевтический агент для лечения рака или опухоли в течение периода лечения.
[0082] Под термином "поддерживающая терапия" подразумевается терапевтическая схема, которая назначается с целью снижения вероятности рецидива или прогрессирования заболевания. Поддерживающая терапия может назначаться в течение длительного времени, включая длительные периоды времени вплоть до периода продолжительности жизни субъекта. Поддерживающая терапия может быть назначена после первичной терапии или в сочетании с первичной или дополнительной терапией. Дозы, используемые для поддерживающей терапии, могут изменяться и включать сниженные дозы по сравнению с дозами, используемыми для других видов терапии.
[0083] Как определено в настоящем описании, термины "трастузумаб", "ГЕРЦЕПТИН®" и "huMAb4D5-8" используются взаимозаменяемо. Такое антитело предпочтительно содержит аминокислотные последовательности легкой и тяжелой цепи, показанные на ФИГ. 4A; SEQ ID № 13) и на ФИГ. 4В; SEQ ID № 14), соответственно.
[0084] "Эпитоп 4D5" или "эпитоп 4D5" или "4D5" представляет собой область во внеклеточном домене HER2, с которой связывается антитело 4D5 (АТСС CRL 10463) и трастузумаб. Этот эпитоп примыкает к трансмембранному домену HER2 и находится в пределах домена IV HER2. Для скрининга антител, которые связываются с эпитопом 4D5, может быть выполнен перекресто-блокирующий анализ, как описано в Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988). В альтернативном варианте может быть осуществлено картирование эпитопов для оценки того, связывается ли антитело с эпитопом 4D5 HER2 (например, каким-либо одним или более остатков HER2 в области от остатка около 529 до остатка около 625, включительно).
[0085] "Эпитоп 2С4" или "эпитоп 2С4" представляет собой область во внеклеточном домене HER2, с которой связывается антитело 2С4. С целью скрининга антител, которые связываются с эпитопом 2C4, может быть выполнен перекресто-блокирующий анализ, как описано в Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988). В альтернативном варианте может быть осуществлено картирование эпитопов для оценки того, связывается ли антитело с эпитопом 2C4 HER2. Эпитоп 2C4 содержит остатки из домена II во внеклеточном домене HER2. Антитело 2C4 и пертузумаб связываются с внеклеточным доменом HER2 на стыке доменов I, II и III (Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004)).
[0086] В контексте данного изобретения термины "пертузумаб", "ПЕРЬЕТА®" и "rhuMAb 2C4" используются взаимозаменяемо.. Такое антитело предпочтительно содержит аминокислотные последовательности легкой и тяжелой цепи в SEQ ID № 7 и 8, соответственно. Поскольку пертузумаб является интактным антителом, он предпочтительно содержит антитело IgG1, в одном варианте реализации изобретения включающее аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID №: 11 или 15, и аминокислотную последовательность тяжелой цепи в SEQ ID № 12 или 16. В некоторых случаях антитело продуцируется рекомбинантными клетками яичника китайского хомячка (ЯКХ).
[0087] Как определено в настоящем описании, термины "T-DM1", "трастузумаб-MCC-DM1", "адо-трастузумаб эмтансин", "трастузумаб эмтансин" и "КАДСИЛА®" используются взаимозаменяемо и относятся к трастузумабу, связанному через линкерный фрагмент MCC с молекулой DM1 лекарственного препарата майтанзиноид, включая все смеси по-разному нагруженных и присоединенных конъюгатов антитела с лекарственнм препаратом, при этом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 молекул лекарственного препарата ковалентно связаны с антителом трастузумаб (US 7097840, US 2005/0276812, US 2005/0166993).
[0088] В данном контексте термин "противоопухолевый агент" относится к лекарственному препарату, применяемому для лечения рака. Не ограничивающие примеры противоопухолевых агентов по настоящему изобретению включают химиотерапевтические агенты, ингибиторы димеризации HER, антитела к HER, антитела, направленные против опухолеассоциированных антигенов, антигормональные соединения, цитокины, EGFR-направленные препараты, антиангиогенные агенты, ингибиторы тирозинкиназы, агенты и антитела, ингибирующие рост, цитостатики, антитела, которые индуцируют апоптоз, ингибиторы COX, ингибиторы фарнезилтрансферазы, антитела, которые связывают онкофетальный белок CA 125, вакцины HER2, ингибиторы Raf или ras, липосомальный доксорубицин, топотекан, таксан, двойные ингибиторы тирозинкиназы, TLK286, EMD-7200, пертузумаб, трастузумаб, эрлотиниб и бевацизумаб.
[0089] Термин "химиотерапия" означает использование химиотерапевтического агента, пригодного для лечения рака.
[0090] Термин "химиотерапевтический агент" представляет собой химическое соединение, пригодное для лечения рака, независимо от механизма действия. Классы химиотерапевтических агентов включают, но не ограничиваются ими: алкилирующие агенты, антиметаболиты, растительные алкалоиды веретенного яда, цитотоксические/противоопухолевые антибиотики, ингибиторы топоизомеразы, антитела, фотосенсибилизаторы и ингибиторы киназы. Примеры химиотерапевтических агентов включают: эрлотиниб (ТАРЦЕВА®, Genentech/OSI Pharm.), доцетаксел (ТАКСОТЕР®, Sanofi-Aventis), 5-ФУ (фторурацил, 5-фторурацил, CAS № 51-21-8), гемцитабин (ГЕМЗАР®, Lilly), PD-0325901 (CAS № 391210-10-9, Pfizer), цисплатин (цис-диамин, дихлорплатин (II), CAS № 15663-27-1), карбоплатин (CAS № 41575-94-4), паклитаксел (ТАКСОЛ®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, штат Нью-Джерси), темозоломид (4-метил-5-оксо-2,3,4,6,8-пентазабицикло [4.3.0] нона-2,7,9- триен- 9-карбоксамид, CAS № 85622-93-1, ТЕМОДАР®, ТЕМОДАЛ®, Schering Plough), тамоксифен ((Z) -2- [4- (1,2-дифенилбут-1-енил) фенокси] -N,N-диметиламин-этанамин, НОЛВАДЕКС®, ИСТУБАЛ®, ВАЛОДЕКС®) и доксорубицин (АДРИАМИЦИН®), Akti-1/2, HPPD и рапамицин.
[0091] Другие примеры химиотерапевтических агентов включают: оксалиплатин (Элоксатин®, Sanofi), бортезомиб (ВЕЛКЕЙД®, Millennium Pharm.), сутент (СУНИТИНИБ®, SU11248, Pfizer), летрозол (ФЕМАРА®, Novartis), иматиниб мезилат (ГЛИВЕК®, Novartis), XL-518 ( ингибитор МЕК, Exelixis, WO 2007/044515), Arry-886 (ингибитор Мек, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (ингибитор PI3K, Semafore Pharmaceuticals), БЭЗ-235 (ингибитор PI3K, Novartis), XL-147 (ингибитор PI3K, Exelixis), РТК787/ZK 222584 (Novartis), фулвестрант (ФАЗЛОДЕКС®, AstraZeneca), лейковорин (фолиевая кислота), рапамицин (сиролимус, РАПАМУН®, Wyeth), лапатиниб (ТИКЕРБ®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (САРАСАР™, SCH 66336, Schering Plough), сорафениб (НЕКСАВАР®, BAY43-9006, Bayer Labs), гефитиниб (ИРЕССА®, AstraZeneca), иринотекан (КАМПТОСАР®, СРТ-11, Pfizer), типифарниб (ЗАРНЕСТРА™, Johnson & Johnson), АБРАКСАН ™ (не содержащий хемофора), лекарственные формы альбумин-синтетических наночастиц паклитаксела (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), вандетаниб (rINN, ZD6474, ЗАКТИМА®, AstraZeneca), хлоранмбуцил, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), темсиролимус (ТОРИЗЕЛ®, Wyeth), пазопаниб (GlaxoSmithKline), канфосфамид (ТЕЛКИТА®, Telik), тиотепу и циклофосфамид (ЦИТОКСАН®, НЕОСАР®); алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (особенно буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его адозелезиновые, карзелезиновые и бизелезиновые синтетические аналоги); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; мустаргены, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урамустин; препараты нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, калихеамицин гамма 1I, калихеамицин омега I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33: 183-186); динемицин, динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азазерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карзинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идаруцибин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофенольную кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-ФУ); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидеоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фолиновая кислота; ацеглатон; алдофосфамида гликозид; аминолевулиновая кислотаы; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниума ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; мейтансиноиды, такие как маитанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновая кислота; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Юджин, Орегон); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманиум; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2', 2"-трихлоротриетиламин; трихотецины (токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин), уретан; виндезина; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид (Ara-C); циклофосфамид ; тиотепу; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16), ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин (НАВЕЛБИН®); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (КСЕЛОДА®, Roche); ибандроната; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДФМО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и их фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из указанных выше веществ.
[0092] Термин "эффективное количество" относится к количеству лекарственного препарата, эффективного для лечения рака у пациента. Эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли; и/или ослаблять до некоторой степени один или более симптомов, ассоциированных с раком. В той мере, насколько препарат может предотвратить рост и/или разрушать существующие раковые клетки, он может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Эффективное количество может продлить выживаемость без прогрессирования (например, которая измеряется с помощью Критериев оценки ответа для солидных опухолей (RECIST) или изменений CA-125) и проводить к объективному ответу (включая частичный ответ (ЧО) или полный ответ (ПО)), продлению времени общей выживаемости и/или ослаблению одного или более симптомов рака (например, по оценке FOSI). Термин "эффективное количество" включает, в частности, количество, пригодное для достижения любого из первичных или вторичных критериев оценки клинического исследования, описанного в Примере 1.
[0093] "Таксан" представляет собой химиотерапевтическое вещество, которое ингибирует митоз и препятствует активности микротрубочек. Примеры таксанов включают паклитаксел (ТАКСОЛ®; Bristol-Myers Squibb Oncology, Принстон, штат Нью-Джерси); несодержащая хемофора лекарственная форма альбумин-синтетических наночастиц паклитаксела или наб-паклитаксел (АБРАКСАНТМ; American Pharmaceutical Partners, Шаумберг, штат Иллинойс); и доцетаксел (ТАКСОТЕР®; Rhône-Poulenc Rorer, Антони, Франция).
[0094] "Антациклин" представляет собой вид антибиотика, который происходит из гриба Streptococcus peucetius, и примеры которого включают: даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин и т.д.
[0095] "Химиотерапия на основе антрациклинов" относится к химиотерапии, которая состоит или включает один или более антрациклинов. Примеры включают 5-ФУ, эпирубицин и циклофосфамид (FEC); 5-ФУ, доксорубицин и циклофосфамид (FAC); доксорубицин и циклофосфамид (АС); эпирубицин и циклофосфамид (EC); и т.п.
[0096] В контексте настоящего изобретения "химиотерапия на основе карбоплатина " относится к химиотерапии, которая состоит или включает один или более карбоплатинов. Примером может служить TCH (доцетаксел/ТАКСОЛ®, карбоплатин и трастузумаб/ГЕРЦЕПТИН®).
[0097] "Ингибитор ароматазы" ингибирует фермент ароматазу, который регулирует выработку эстрогена в надпочечниках. Примеры ингибиторов ароматазы включают: 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, МЕГЕЙС® мегестролацетат, АРОМАЗИН® экземестан, форместан, фадрозол, РИВИЗОР® ворозол, ФЕМАРА® летрозол и АРИМИДЕКС® анастрозол. В одном варианте реализации изобретения ингибитор ароматазы, описанный в настоящем документе, представляет собой летрозол или анастрозол.
[0098] "Антиметаболитная химиотерапия" представляет собой использование агента, который структурно подобен метаболиту, но не может быть использован организмом эффективным образом. Многие антиметаболические химиотерапевтические агенты препятствуют продукции нуклеиновых кислот, РНК и ДНК. Примеры антиметаболическими химиотерапевтических агентов включают гемцитабин (ГЕМЗАР®), 5-фторурацил (5-ФУ), капецитабин (КСЕЛОДА™), 6-меркаптопурин, метотрексат, 6-тиогуанин, пеметрексед, ралтитрекседа, рабинозилцистеин ARA-C цитарабин (ЦИТОЗАР-U®), дакарбазин (DTIC-ДОМ®), азоцитозин, деоксицитозин, пиридмиден, флударабин (ФЛУДАРА®), кладрабин, 2-дезокси-D-глюкоза и т.д.
[0099] Термин "резистентный к химиотерапии" рак означает, что рак у пациента прогрессировал во время приема химиотерапии (т.е. пациент является "резистентностым к химиотерапии"), или рак у пациента прогрессировал в течение 12 месяцев (например, в течение 6 месяцев) после завершения химиотерапевтической схемы.
[00100] В данном контексте термин "платин" используется для обозначения препаратов для химиотерапии на основе платины, включая, но не ограничиваясь ими, цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин.
[00101] В данном контексте термин "фторпиримидин" используется для обозначения препаратов для антиметаболитной химиотерапии, включая, но не ограничиваясь ими, капецитабин, флоксуридин и фторурацил (5-ФУ).
[00102] В данном контексте термин "фиксированная" или "постоянная " доза терапевтического агента относится к дозе, которая вводится пациенту-человеку без учета веса (ВЕС) или площади поверхности тела (ППТ) пациента. Следовательно, фиксированная или постоянная доза не приводится в значениях дозы мг/кг или мг/м2, а вместо этого выражается как абсолютное количество терапевтического агента.
[00103] В данном контексте термин "нагрузочная" доза, как правило, включает начальную дозу терапевтического агента, вводимою пациенту, с последующей одной или более поддерживающей ее дозой (дозами). Как правило, вводится разовая нагрузочная доза, но в настоящем документе описаны и многократные нагрузочные дозы. Как правило, количество вводимой нагрузочной дозы (доз) превышает количество вводимой поддерживающей дозы (доз) и/или нагрузочная доза (ы) вводится чаще, чем поддерживающая доза (ы) с целью достижения желаемой стационарной концентрации терапевтического агента раньше, чем это может быть достигнуто введением поддерживающей дозы (доз).
[00104] В данном контексте термин " поддерживающая" доза относится к одной или более доз терапевтического агента, вводимых пациенту в течение всего периода лечения. Как правило, поддерживающие дозы вводят через определенные интервалы лечения, такие как примерно каждую неделю, примерно каждые 2 недели, примерно каждые 3 недели или примерно каждые 4 недели, предпочтительно каждые 3 недели.
[00105] "Инфузия" или "вливание" относится к внутривенному введению в организм в терапевтических целях раствора, содержащего препарат. Как правило, это достигается с помощью внутривенного (в/в) пакета.
[00106] "Внутривенный пакет" или "в/в пакет" представляет собой пакет, который может содержать раствор, который может быть введен пациенту внутривенно. В одном варианте реализации изобретения раствор представляет собой солевой раствор (например, около 0,9% или около 0,45% NaCl). В некоторых случаях в/в мешок изготовлен из полиолефина или поливинилхлорида.
[00107] Под термином "совместное введение" подразумевают внутривенное введение двух (или более) препаратов в процессе одного и того же введения, в отличие от последовательных инфузий двух или более препаратов. Как правило, это будет предусматривать комбинацию двух (или более) препаратов в одном и том же в/в мешке перед совместным введением.
[00108] Препарат, который вводят "одновременно" с одним или более другими препаратами, вводится в течение одного и того же цикла лечения, в одни и те же сутки лечения, что и один или более других препаратов, и в некоторых случаях - в одно и то же время, что и один или более других препаратов. Например, при противораковой терапии, применяемой каждые 3 недели, одновременно вводимые препараты являются теми, которые вводятся в 1 сутки 3-недельного цикла.
[00109] Термин "кардиотоксичность" относится к любому токсическому побочному эффекту, который влияет на сердце, и является результатом введения препарата или комбинации препаратов. Кардиотоксичность может быть оценена на основе любого одного или более из следующих параметров: частота симптоматической систолической дисфункции левого желудочка (СДЛЖ) или застойной сердечной недостаточности (ЗСН) или снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ).
[00110] Фраза "без повышения кардиотоксичности" для комбинации препаратов, включая пертузумаб, относится к частоте кардиотоксичности, которая равна или меньше, чем наблюдаемая у пациентов, получавших препараты, за исключением пертузумаба в комбинации препаратов (например, равной или меньшей, чем возникающая после введения трастузумаба и химиотерапевтического средства, например, доцетаксела).
[00111] "Флакон" представляет собой контейнер, пригодный для наполнения жидким или лиофилизированным препаратом. В одном варианте реализации изобретения флакон представляет собой одноразовый флакон, например, одноразовый флакон 20 см3 с пробкой.
[00112] Термин "листок-вкладыш" используется для обозначения инструкций, обычно помещаемых в коммерческие упаковки терапевтических средств, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозах, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся использования таких терапевтических средств.
[00113] "Нежелательное явление" представляет собой любой неблагоприятный и непреднамеренный признак, симптом или заболевание, ассоциированное по времени с использованием исследуемого (лекарственного) средства или другого вмешательства, предусмотренного протоколом,независимо от назначения; и включает: НЯ (нежелательные явления), ранее не наблюдаемые у пациента, которые появляются и в период отчетности по НЯ, предусмотренный протоколом, включая признаки или симптомы, ассоциированные с раком молочной железы, которые не наблюдались до периода отчетности по НЯ; осложнения, которые возникают в результате вмешательств, предусмотренных протоколом (например, инвазивные процедуры, такие как биопсия); если применимо, НЯ, которые происходят перед назначением исследуемого лечения, ассоциированного с периодом "вымывания" лечения, отсутствия процесса лечения или другого вмешательства, предусмотренного протоколом; существовавшие ранее медицинские состояния (за исключением исследуемых состояний), которые по мнению исследователя, ухудшились по степени тяжести или частоте или изменились по своему характеру в период отчетности по НЯ, предусмотренный протоколом.
[00114] Нежелательное явление классифицируется как "серьезное нежелательное явление" (СНЯ), если отвечает следующим критериям: приводит к смерти (т.е. НЯ непосредственно является причиной или приводит к смерти); угрожает жизни (то есть, НЯ, по мнению исследователя, представляет для пациента непосредственную опасность смерти, но не включает НЯ, которые при возникновении в более тяжелой форме, могли бы привести к смерти); является показанием к стационарной госпитализации или продлевает ее; приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности (т.е. НЯ вызывает существенное нарушение возможностей пациента осуществлять нормальные жизненные функции); приводит к врожденной аномалии/пороку развития у новорожденного/ребенка, рожденного от матери, получавшей исследуемое средство; или расценивается исследователем как значимое медицинское явление на основании медицинского представления (например, может поставить под угрозу пациента или может потребовать медицинского/хирургического вмешательства с целью предотвращения одного из исходов, перечисленных выше). Все НЯ, которые не отвечают ни одному из критериев серьезного НЯ, расцениваются как несерьезные НЯ. Термины "тяжелый" и "серьезный" не являются синонимами. Тяжесть (или интенсивность) относится к степени определенного НЯ, например, инфаркт миокарда легкой (1 степень), умеренной (2 степень) или тяжелой (3 степень) степени тяжести (см. раздел 5.2.2). Термин "серьезный" является регуляторным определением (см. предыдущее определение) и основывается на полученном исходе для пациента или явления или критериях действий, обычно ассоциированных с явлениями, которые представляют угрозу для жизни или функциональной активности пациента. Серьезность (не тяжесть) служит в качестве основания для обязательств нормативной отчетности Спонсора перед соответствующими регуляторными органами. Тяжесть и серьезность следует оценивать независимо при регистрации НЯ и СНЯ в электронной индивидуальной регистрационной карте (eCRF, эИРК)
[00115]
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
[00116]
Трастузумаб-MCC-DM1 (T-DM1)
[00117] Настоящее изобретение включает терапевтическое лечение трастузумабом-MCC-DM1 (T-DM1), конъюгатом антитела с лекарственным препаратом (CAS рег. № 139504-50-0), который имеет структуру:
[00118] где Tr представляет собой трастузумаб, связанный через линкерный фрагмент MCC с молекулой препарата майтанзиноида DM1 (US 5208020, US 6441163). Отношение препарата к антителу или содержание лекарственного вещества представлено как р в приведенной выше структуре трастузумаба-MCC-DM1, и в диапазонах в целочисленных значениях от 1 до около 8. Трастузумаб-MCC-DM1 включает все смеси по-разному нагруженных и присоединенных конъюгатов антитела с лекарственным препаратом, в которых 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 молекул лекарственного препарата ковалентно присоединены к антителу трастузумаба (US 7097840, US 2005/0276812, US 2005/0166993).
[00119] Трастузумаб может продуцироваться суспензионной культурой клеток млекопитающих (клетками яичника китайского хомячка (ЯКХ)). Протоонкоген HER2 (или с-erbB2) кодирует трансмембранный рецепторный белок 185 кДа, который структурно соотносится с рецептором эпидермального фактора роста. Трастузумаб представляет собой антитело, которое имеет антигенсвязывающие остатки мышиного антитела 4D5, или полученное из этого антитела (АТСС CRL 10463, депонированное в Американской коллекции типовых культур, 12301 Parklawn Drive, Роквилл, штат Мэриленд, 20852 в рамках Будапештского договора от 24 мая 1990 года). Типичные гуманизированные антитела 4D5 включают huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 и huMAb4D5-8 (ГЕРЦЕПТИН®), как и в патенте США 5821337.
[00120] Трастузумаб-MCC-DM1 может быть получен, например, согласно Примеру 1 публикация заявки на патент США № 20110165155.
[00121]
Композиции пертузумаба
[00122] Композиция пертузумаба содержит смесь из основных видов антител пертузумаба, как определено выше, и их одного или более вариантов. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения антитело основного вида пертузумаба представляет собой антитело, содержащее вариабельную легкую и вариабельную тяжелую аминокислотные последовательности в SEQ ID № 7 и 8, но в наиболее предпочтительном варианте содержит аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID № 11, и аминокислотную последовательность тяжелой цепи SEQ ID № 12 (включая дезамидированные и/или окисленные варианты этих последовательностей). В одном варианте реализации настоящего изобретения композиция содержит смесь антитела основного вида пертузумаба и вариант аминокислотной последовательности, включающий аминоконцевое лидерное удлинение. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения аминоконцевое лидерное удлинение находится на легкой цепи варианта антитела (например, на одной или двух легких цепях варианта антитела). Основной вид антитела HER2 или варианта антитела может представлять собой полноразмерное антитело или фрагмент антитела (например, Fab из F(аb')2-фрагментов), но в предпочтительном варианте оба представляют собой полноразмерные антитела. Вариант антитела согласно изобретению может включать аминоконцевое лидерное удлинение на его любой одной или более тяжелых или легких цепях. В предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения аминоконцевое лидерное удлинение находится на одной или двух легких цепях антитела. Аминоконцевое лидерное удлинение предпочтительно содержит или состоит из VHS--. Наличие аминоконцевого лидерного удлинения в композиции может быть обнаружено с помощью различных аналитических методик, включая, но не ограничиваясь ими, анализ N-концевой последовательности, анализ определения гетерогенности заряда (например, катионообменная хроматография или капиллярный зонный электрофорез), масс-спектрометрию и т.д. Количество варианта антитела в композиции обычно колеблется от количества, составляющего предел обнаружения любого анализа (предпочтительно анализа N-концевой последовательности), используемого для обнаружения варианта, до количества, меньшего, чем количество основного вида антитела. Как правило, около 20% или менее (например, от около 1% до около 15%, например от 5% до около 15%) из молекул антител в композиции содержит аминоконцевое лидерное удлинение. Такие процентные количества предпочтительно определяют с помощью количественного анализа N-концевой последовательности или анализа катионного обмена (предпочтительно с использованием слабой катионообменной колонки с высокой разрешающей способностью, например, катионообменной колонки PROPAC WCX-10™). Помимо варианта аминоконцевого лидерного удлинения, рассматриваются дополнительные изменения аминокислотной последовательности антитела основного вида и/или варианта, включая, но не ограничиваясь этим, антитело, содержащее С-концевой остаток лизина на одной или обеих его тяжелых цепях, дезамидированный вариант антитела и т.д.
[00123] Кроме того, антитело основного вида или вариант может дополнительно содержать гликозилированные изменения, не ограничивающие примеры которых включают антитело, содержащее олигосахаридную структуру G1 или G2, присоединенную к его Fc-области, антитело, содержащее углеводный фрагмент, присоединенный к его легкой цепи (например, один или два углеводных фрагмента, таких как глюкоза или галактоза, присоединенных к одной или двум легким цепям антитела, например, присоединенных к одному или более остаткам лизина), антитело, содержащее одну или две негликозилированные тяжелые цепи, или антитело, содержащее сиалидированный олигосахарид, присоединенный к одной или двум его тяжелым цепям и т.д.
[00124] Композиция может быть извлечена из генно-инженерной клеточной линии, например клеточной линии яичника китайского хомячка (ЯКХ), экспрессирующей антитело к HER2, или может быть получена с помощью пептидного синтеза.
[00125] Для получения более подробной информации относительно примерных композиций пертузумаба см. патент США № 7560111 и 7879325, а также US 2009/0202546A1.
[00126]
Лекарственные формы трастузумаба-MCC-DM1 (T-DM1) и пертузумаба
[00127] Трастузумаб-MCC-DM1 и пертузумаб могут изготавливаться в соответствии со стандартной фармацевтической практикой для применения в терапевтической комбинации. Фармацевтические композиции включают трастузумаб-MCC-DM1 и пертузумаб, соответственно, совместно с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, веществом, способствующим скольжению, разбавителем или вспомогательным веществом.
[00128] Пригодные носители, разбавители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как углеводы, воски, растворимые в воде и/или набухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду и тому подобное. Использование определенного носителя, разбавителя или вспомогательного вещества будет зависеть от средств и цели, в связи с которыми будет применяться соединение по настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбираются на основе растворителей, рассматриваемых специалистами в данной области техники как безопасные (GRAS) для введения млекопитающему. В общем, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми или смешивающимися в воде. Пригодные водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, ПЭГ 400, ПЭГ 300) и т.д. и их смеси. Лекарственные формы могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, веществ, способствующих скольжению, технологических добавок, красителей, подсластителей, ароматизирующих добавок, вкусовых агентов и других известных добавок с целью обеспечения лучшего представления препарата (т.е., соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или содействия в изготовлении фармацевтического продукта (т.е., лекарственного средства).
[00129] Лекарственные формы могут быть приготовлены с использованием традиционных процедур растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (то есть, соединение по настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным комплексообразующим агентом) растворяют в пригодном растворителе в присутствии одного или более вспомогательных веществ, описанные выше. Соединение по настоящему изобретению, как правило, производится в виде фармацевтических лекарственных форм с целью обеспечения легко контролируемой дозировки препарата и соблюдения пациентом предписанной схемы.
[00130] Фармацевтическая композиция (или лекарственная форма) для применения может быть упакована по-разному, в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного препарата. Как правило, изделие для распространения включает контейнер, в котором сохраняется фармацевтический препарат в соответствующей форме. Пригодные контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как бутылки (пластик и стекло), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и тому подобное. Контейнер может также включать сборку с контролем первого вскрытия для предотвращения случайного доступа к содержимому пакета. Кроме того, на контейнере содержится этикетка, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка может также включать соответствующие предупреждения.
[00131] Фармацевтические композиции могут быть приготовлены для по различных путей и видов введения с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, вспомогательными веществами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Истон, штат Пенсильвания), в форме лиофилизированной лекарственной формы, размолотого порошка или водного раствора. Лекарственная форма может быть получена путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем рН и желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях. pH лекарственной формы зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но может находиться в диапазоне от около 3 до около 8.
[00132] Фармацевтическая лекарственная форма предпочтительно является стерильной. В частности, лекарственные формы, которые будут использоваться для введения in vivo, должны быть стерильными. Такая стерилизация легко осуществляется путем фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны.
[00133] Фармацевтическая лекарственная форма обычно может храниться в виде твердой композиции, лиофилизированной лекарственной формы или в виде водного раствора.
[00134] Фармацевтические лекарственные формы по настоящему изобретению будут дозироваться и вводиться соответствующим образом, т.е. количества, концентрации, схемы, курс, растворители и пути введения будут соответствовать принципам надлежащей медицинской практики. Факторы, подлежащие рассмотрению в этом контексте, включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
[00135] Приемлемые разбавители, носители, вспомогательные вещества и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; фенол, бутил, этанол или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и м-крезол); полипептиды с низкой молекулярной массой (менее, чем около 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; сольобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как ТВИН™, в том числе ТВИН 80, ПЛЮРОНИК™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ), в том числе ПЭГ400. Активные фармацевтические ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, способами коацервации или путем межфазной полимеризации, например, в гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли-(метилметакрилатные) микрокапсулы, соответственно, в коллоидные системы доставки лекарственных препаратов (например, липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методики описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA. Другие примеры лекарственных форм можно найти в Liberman, H. A. и Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY.
[00136] Фармацевтические лекарственные формы включают такие формы, которые пригодные для введения с помощью путей, подробно описанных в настоящем документе. Составы могут быть представлены в единичной лекарственной форме и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области фармации. Методики и лекарственные формы обычно можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Такие способы включают в себя этап приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который содержит один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, лекарственные формы получают путем однородного и тщательного смешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или и тем и другим, а затем, при необходимости, формируют продукт.
[00137] Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильного инъекционного препарата, такого как стерильная водная или масляная суспензия, вводимая путем инъекции. Эта суспензия может быть приготовлена согласно известному уровню техники с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые упоминались выше. Стерильный препарат для инъекции может представлять собой раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть приготовлен из лиофилизированного порошка. В числе приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы: вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно могут использоваться в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью может быть использовано любое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, так же могут быть использованы при приготовлении препаратов для инъекций.
[00138] Количество активного ингредиента, которое можно комбинировать с веществами-носителями для получения разовой лекарственной формы, может изменяться в зависимости от получающего лечение индивида и конкретного способа введения. Например, лекарственная форма с медленным высвобождением, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать от около 1 до 1000 мг активного вещества, смешанного с соответствующим и удобным количеством материала-носителя, которое может изменяться от около 5 до около 95% от общей композиции (масс.:масс.). Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для обеспечения легко измеримых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от около 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора для того, чтобы осуществить инфузию подходящего объема со скоростью около 30 мл/ч.
[00139] Лекарственные формы, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические агенты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители.
[00140] Лекарственные формы могут быть упакованы в контейнеры, рассчитанные на одну или множество доз, например в запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций готовят из стерильных порошков, гранул и таблеток ранее описанного вида. Предпочтительными являются такие единичные лекарственные формы, которые содержат суточную дозу или единичную суточную субдозу активного ингредиента, как описано выше, или соответствующую ее часть.
[00141] Как правило, первоначальное фармацевтически эффективное количество трастузумаба-MCC-DM1, вводимое в дозе, будет находиться в диапазоне от около 0,3 до 15 мг/кг/сут массы тела пациента.
[00142] Коммерческая лекарственная форма T-DM1 (КАДСИЛА®, адо-трастузумаб эмтансин) представляет собой стерильный лиофилизированный порошок, от белого до почти белого цвета, не содержащий консерванта, в одноразовых флаконах. Каждый флакон содержит 100 мг или 160 мг адо-трастузумаба эмтансина. После разведения каждый одноразовый флакон содержит адо-трастузумаба эмтансин (20 мг/мл), полисорбат 20 [0,02% (масса/объем)], сукцинат натрия (10 мМ) и сахарозу [6% (масса/объем)] с рН 5,0 и плотностью 1,026 г/мл. Полученный раствор, содержащий 20 мг/мл адо-трастузумаба эмтансина вводят путем внутривенной инфузии после разведения.
[00143] Коммерческая лекарственная форма пертузумаба (ПЕРЬЕТА®) содержит пертузумаба 420 мг/14 мл (30 мг/мл) в форме раствора без консервантов для внутривенной инфузии.
[00144] Введение трастузумаба-DM1 (T-DM1) и пертузумаба
[00145] Фармацевтические композиции трастузумаба-MCC-DM1 (T-DM1) и пертузумаба могут быть введены любым путем, соответствующем патологическому состоянию, подлежащему лечению. Подходящие способы включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, ингаляционный, внутрикожный, интратекальный, эпидуральный пути и инфузионные методики), трансдермальный, ректальный, назальный, местный (включая трансбуккальный и подъязычный), вагинальный, внутрибрюшинный, внутрилегочной и интраназальный. Местное введение может также включать использование трансдермального введения, с помощью таких средств, как трансдермальные пластыри или устройства для ионофореза. С целью местного иммуносупрессивного лечения соединения могут вводиться путем внутриочагового введения, включая перфузирование или приведение в контакт трансплантата с ингибитором перед трансплантацией иным образом. Следует принять во внимание, что предпочтительный путь может изменяться в зависимости, например, от состояния реципиента. В случаях, если соединение вводят перорально, оно может быть приготовлено в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.д. с фармацевтически приемлемым носителем, агентом, улучшающим скольжение, или вспомогательным веществом. В случаях, если соединение вводят парентерально, оно может быть приготовлено с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем или разбавителем, а также в единичной инъекционной лекарственной форме, как подробно описано ниже.
[00146] Готовые изделия
[00147] В настоящем изобретении предлагаются готовые изделия или "наборы", содержащие трастузумаб-MCC-DM1 и/или пертузумаб, которые пригодны для использования в способах лечения. В одном варианте реализации изобретения набор содержит контейнер, содержащий трастузумаб-MCC-DM1. В другом варианте реализации изобретения набор содержит пертузумаб. В третьем варианте реализации изобретения набор содержит трастузумаб-MCC-DM1 и пертузумаб. Набор может дополнительно содержать этикетку или листок-вкладыш на контейнере или связанный с контейнером. Термин "листок-вкладыш" используется для обозначения инструкций, обычно помещаемых в коммерческие упаковки терапевтических средств, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозах, введении, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся использования таких терапевтических средств. Пригодные контейнеры включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и т.д. Контейнер может быть выполнен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать трастузумаб-MCC-DM1 и/или пертузумаб или их лекарственную форму, которая эффективна для применения в способе лечения, описанном в настоящем документе, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенного раствора или флакон, имеющий пробку для прокалывания иглой для подкожной инъекции). Этикетка или листок-вкладыш указывает на то, что композиция используется в способе лечения, как описано и заявлено в настоящем документе. Готовое изделие может также содержать дополнительный контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (БВДИ), забуференный фосфатом солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие вещества, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
[00148] Набор может дополнительно включать инструкции по введению трастузумаба-MCC-DM1 и/или пертузумаба. Например, если набор содержит первую композицию, содержащую трастузумаб-MCC-DM1 и вторую фармацевтическую лекарственную форму, набор может дополнительно включать указания для одновременного, последовательного или раздельного введения первой и второй фармацевтических композиций пациенту в случае необходимости.
[00149] В другом варианте реализации изобретения наборы являются пригодными для доставки твердых пероральных форм трастузумаба-MCC-DM1 и/или пертузумаба, таких как таблетки или капсулы. Такой набор предпочтительно включает некоторое количество единичных доз. Такие наборы могут включать карту с дозировками, ориентированными в порядке их предполагаемого применения. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических единичных лекарственных форм. При необходимости, может быть предоставлена памятка, например, в виде чисел, букв или других маркировок или с календарной вставкой, обозначающей дни в схеме лечения, в которые могут вводиться дозы.
[00150] Согласно одному из вариантов реализации изобретения набор может включать (а) первый контейнер с трастузумабом-MCC-DM1, содержащимся в нем; и в некоторых случаях (b) второй контейнер с пертузумабом, содержащимся в нем. В альтернативном или дополнительном варианте набор может дополнительно содержать третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (БВДИ), забуференный фосфатом солевой раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно включать другие вещества, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
[00151] Если набор содержит композицию трастузумаба-MCC-DM1 и пертузумаба, он может содержать контейнер для размещения в нем отдельных композиций, такой как разделенный флакон или разделенный пакет из фольги, однако, отдельные композиции также могут быть включены в один неразделенный контейнер. Как правило, набор включает инструкции по введению отдельных компонентов. Форма набора особенно выгодна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), с различными интервалами дозирования или когда желательно проведение титрования отдельных компонентов комбинации лечащим врачем.
[00152] Один из вариантов реализации готового изделия по настоящему изобретению включает внутривенный (в/в) пакет, содержащий стабильную смесь пертузумаба и T-DM1, пригодную для введения пациенту с раком. В некоторых случаях смесь находится в солевом растворе; например, содержащим около 0,9% NaCl или 0,45% NaCl. Типичный в/в пакет представляет собой полиолефиновый или поливинилхлоридный инфузионный пакет, например, в/в пакет 250 мл. Согласно одному из вариантов реализации изобретения смесь содержит около 420 мг или около 840 мг пертузумаба и от около 100 мг до около 160 мг T-DM1.
[00153] В некоторых случаях смесь в в/в пакете сохраняет стабильность до 24 часов при 5°С или 30°С. Стабильность смеси может быть оценена с помощью одного или более анализов, выбранных из группы, состоящей из: анализа цвета, внешнего вида и прозрачности (ЦВЧ), анализа концентрации и мутности, анализа частиц, эксклюзионной хроматографии (ЭХ), ионообменной хроматографии (ИОХ), капиллярного зонного электрофореза (КЗЭ), изображения капиллярного изоэлектрического фокусирования (иКИФ) и анализа активности.
[00154] ПРИМЕРЫ
[00155] Для того, чтобы проиллюстрировать изобретение, приведены следующие примеры. Тем не менее, следует понимать, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для предложения способа практического осуществления изобретения.
Таблица 1
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Абревиатура | Определение |
AC | доксорубицин и циклофосфамид |
ADC (КАЛП) | конъюгат антитело-лекарственный препарат |
ADCC (АТКЦ) | антитело-зависимая клеточная цитотоксичность |
ADR (НРП) | нежелательная реакция на препарат |
AE (НЯ) | нежелательное явление |
AJCC (АОКР) | Американский объединенный комитет по вопросам рака |
ALT (АЛТ) | аланинаминотрансфераза |
ALND (РПЛУ) | рассечение подмышечного лимфатического узла |
ANC (АКН) | абсолютное количество нейтрофилов |
AST (АСТ) | аспартатаминотрансфераза |
ATA (АкП) | антитела к препарату |
AUC (ПККВ) | площадь под кривой концентрация-время |
BCIRG (НИГПРМЖ) | Международная научно-исследовательская группа по проблеме рака молочной железы |
bpCR (мж-пПО) | полный патологический ответ при раке молочной железы |
BSA (ППТ) | площадь поверхности тела |
BUN (АМК) | азот мочевины крови |
CHF (ЗСН) | застойная сердечная недостаточность |
CI (ДИ) | доверительный интервал |
CR (ПО) | полный ответ |
CrCl (КлК) | клиренс креатинина |
CT (КТ) | компьютерная томография |
CTCAE (ОКТНЯ) | общие критерии терминологии для нежелательных явлений |
DCIS (ПКIS) | протоковая карцинома in situ |
DFS (ВБПЗ) | выживаемость без признаков заболевания |
DILI (МПП) | медикаментозное поражение печени |
DM1 | N2'-деацетил-N2'-(3-меркапто-1-оксопропил)-майтанзин |
DNA (ДНК) | дезоксирибонуклеиновая кислота |
EBC (РРМЖ) | ранний рак молочной железы |
EC (ЭК) | комитет по этике |
ECG (ЭКГ) | электрокардиография |
ECHO (эхоКГ) | эхокардиография |
ECOG (ВООГ) | Восточная объединенная онкологическая группа |
eCRF (эИРК) | электронная индивидуальная регистрационная карта (эИРК) |
EFS (БСВ) | бессобытийная выживаемость |
EGF (ЭФР) | эпидермальный фактор роста |
EORTC (ЕОИЛР) | Европейская организация по исследованию и лечению рака |
ER (ЭР) | эстрогеновый рецептор |
FDA (УКППЛС) | Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств |
FFPE (ФФЗП) | фиксированный формалином и залитый парафином |
FNA (ТАПБ) | тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия |
FPI (ВПП) | включение первого пациента |
G-CSF (ГКСФ) | гранулоцитарный колониестимулирующий фактор |
H | трастузумаб (Герцептин®) |
HBV (ВГВ) | вирус гепатита В |
HCV (ВГС) | вирус гепатита С |
HER2 (ЧРЭФР2) | рецептор эпидермального фактора роста человека 2 |
HIPAA | Закон США о преемственности страхования и отчетности в здравоохранении 1996 годы |
HIV (ВИЧ) | вирус иммунодефицита человека |
HR (ОР) | отношение рисков |
HRQOL (СЗКЖ) | связанное со здоровьем качество жизни |
IB (БИ) | брошюра исследователя |
ICH (МКГ) | Международная конференция по гармонизации |
ICF (ИС) | информированное согласие |
IDFS (ВБПИЗ) | выживаемость без признаков инвазивного заболевания |
IDMC (НКМД) | Независимый комитет по мониторингу данных |
IHC (ИГХ) | иммуногистохимия |
ILD (ИБЛ) | интерстициальная болезнь легких |
IMP (ИПМН) | исследуемый продукт медицинского назначения |
IND (ИНП) | исследуемый новый препарат |
INR (МНО) | международное нормализованное отношение |
IRB (ЭСО) | экспертный совет организации |
IRR (РСИ) | реакция, связанная с инфузией |
ISH | гибридизация in situ |
ITT (ВНЛ) | в зависимости от назначенного лечения |
IV (в/в) | внутривенный |
IxRS (ИСО) | интерактивная система ответа |
кг | килограмм |
LABC (МРРМЖ) | местно-распространенный рак молочной железы |
LCIS (ЛКIS) | лобулярная карцинома in situ |
LPLV (ПВПП) | последний визит последнего пациента |
LVEF (ФВЛЖ) | фракция выброса левого желудочка |
LVSD (СДЛЖ) | систолическая дисфункция левого желудочка |
МАРК (МАПК) | митоген-активируемая протеинкиназа |
MBC (МРМЖ) | метастатический рак молочной железы |
MCC (НТС) | невосстанавливаемая тиоэфирная связь |
мг | миллиграмм |
мРНК | матричная рибонуклеиновая кислота |
MUGA (МВРА) | многовходная радионуклидная ангиография |
NaCl | хлорид натрия |
NAST (НСТ) | неоадъювантная системная терапия |
NCCN (НООС) | Национальная всеобщая онкологическая сеть |
NCCTG (СЦГЛР) | Северно-центральная группа по лечению рака |
NCI CTCAE (ОКТНЯ НИР) | Общие критерии терминологии для нежелательных явлений Национального института рака |
NRH (УРГ) | узловая регенеративная гиперплазия |
NSABP | Национальная программа по адъювантной терапии рака молочной железы и толстой кишки |
NYHA (НЙАК) | Нью-Йоркская ассоциация кардиологов |
OS (ОВ) | общая выживаемость |
P | пертузумаб (Перьета®) |
pCR (пПО) | патологический полный ответ |
PFS (ВБП) | выживаемость без прогрессирования |
PgR (ПР) | прогестероновый рецептор |
PI3K (ФИ3К) | фосфоинозитидная 3-киназа |
PK (ФК) | фармакокинетика |
PO (ПО) | перорально |
PRO (ИОП) | исход, отмечаемый пациентом |
PVC (ПВХ) | поливинилхлорид |
QLQ (ОПЖ) | опросник по качеству жизни |
qRT-PCR (кОТ-ПЦР) | количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией |
q3w (1 раз в 3 недели) | каждые 3 недели |
RCB (ИОРН) | индекс остаточной раковой нагрузки |
SAP (ПСА) | план статистического анализа |
SBSR (РИБО) | репозиторий исследуемых биологических образцов |
SLNB (БСЛУ) | биопсия сигнального лимфоузла |
SOC (КСО) | Класс систем органов |
SWFI (СВДИ) | стерильная вода для инъекций |
T | доцетаксел |
TCH | доцетаксел-карбоплатин-трастузумаб |
T-DM1 | трастузумаб эмтансин |
TNM | первичная опухоль/региональные лимфатические узлы/отдаленные метастазы |
TRIO (ТИОГ) | трансляционное исследование в онкологической группе |
tpCR (опПО) | общий патологический полный ответ |
ULN (ВГН) | верхняя граница нормы |
WBC (Лейк) | лейкоциты |
[00156]
Пример 1.
[00157]
Фаза III клинического исследования
[00158] Это исследование (BO28408/TRIO021) представляет собой рандомизированное, глобальное, многоцентровое, открытое, двухгрупповое исследование фазы III с участием нелеченных пациентов с операбельными, местно-распространенными или отечно-инфильтративными, централизованно оцененными HER2-положительными, первичными раковыми опухолями РРМЖ размером>2 см.
[00159]
Пациенты
[00160] Популяция пациентов включает пациентов с нелеченным, операбельным, местно-распространенным или отечно-инфильтративным, централизованно подтвержденным HER2-положительным РРМЖ. Таким образом, целевая популяция для данного исследования включает пациентов с недавно диагностированным первичным инвазивным раком молочной железы, который является HER2-положительным (что определяется в центральной патологоанатомической лаборатории) и который будет пролечен с применением адъювантной системной химиотерапии после радикального оперативного вмешательства. Статус HER2 проверяется централизованно до рандомизации. Размер первичной опухоли должен быть >2 см, подтвержденный по по меньшей мере одним радиографическим или клиническим измерением. Перечень всех критерии пригодности приведен ниже.
[00161] Исследователь или соисследователь должен гарантировать, что в исследовании предполагается участие только пациентов, которые отвечают критериям включения и исключения. При принятии решения о том, является ли пациент подходящим кандидатом для исследования, исследователю или соисследователю следует также учитывать все другие значимые факторы (медицинские и немедицинские), а также риски и преимущества исследуемой терапии.
[00162]
Критерии включения:
[00163] Пациенты должны отвечать следующим критериям для включения в исследование:
Подписанное письменное информированное согласие одобрено Экспертным советом организации (IRB, ЭСО) исследовательского центра/ комитетом по этике (EC, ЭК)
Гистологически подтвержденная инвазивная карцинома молочной железы с первичным размером опухоли >2 см, подтвержденным по по меньшей мере одним радиографическим или клиническим измерением.
HER2-положительный рак молочной железы. HER2-положительный статус определяется на основе анализа биопсийного материала молочной железы, полученного до лечения, и оценивается для данного конкретного исследования в 3 балла иммуногистохимически (ИГХ) + и/или оценивается положительным по результатам ISH (гибридизации in situ), что перспективно определяется в центральной лаборатории до набора пациентов в исследование. ISH-положительность определяется как отношение≥2 количества копий гена HER2 к количеству сигналов для копий хромосомы 17. Центральная лаборатория будет выполнять как анализ ИГХ, так и анализ ISH; тем не менее, для возможности участия в исследовании требуется только один положительный результат. Залитые парафином блоки опухолевой ткани или частичные блоки должны быть получены для централизованного подтверждения пригодности для участия в исследовании относительно положительности HER2. Только в тех исследовательских центрах, где действуют узаконенные нормативные положения центра, которые делают передачу блоков невозможной, и только после получения одобрения спонсора могут осуществляться передачи различных материалов, как это описано в руководстве по отбору образцов для конкретного исследования.
Пациенты с мультифокальными опухолями (более чем одной опухолью, ограниченной тем же квадрантом, что и первичная опухоль) являются пригодными кандидатами для участия в исследовании при условии, что все отобранные пораженные участки подтверждены как HER2-положительные в центральной лаборатории.
Стадии при первичном обследовании: cT2-cT4, cN0-cN3, cM0
Известный статус рецепторов гормонов первичной опухоли
Согласие пациента на мастэктомию или органосохраняющую операцию при раке молочной железы после неоадъювантной терапии
Готовность и способность выполнять запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры исследования, включая осуществление оценки PRO (ИОП)
Возраст≥18 лет
Функциональный статус по критериям ECOG (ВООГ) 0 или 1
Адекватное функционирование органов во время скрининга (в течение 7 суток до первой дозы), определяемое по следующим критериям:
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC, АКН) ≥1500 клеток /мкл
Количество тромбоцитов≥100000 клеток /мкл
Гемоглобин≥9 г/дл; с целью достижения этого уровня пациентам можно переливать эритроцитарную массу
Креатинин сыворотки≤1,5× верхней границы нормы (ВГН)
Международное нормализованное отношение (МНО) и (активированное) частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН
Аспартатаминотрансфераза (AСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ВГН
Общий билирубин сыворотки≤ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, в которых прямой билирубин должен быть в пределах нормального диапазона
Сывороточная щелочная фосфатаза≤ВГН
Исходный уровень ФВЛЖ≥55%, измеренный с помощью эхокардиографии (эхоКГ) или многовходной радионуклидной ангиографии (MUGA)
Для женщин, которые не находятся в постменопаузе (≥12 месяцев аменореи, не индуцированной терапией) или хирургически стерильные (отсутствие яичников и/или матки): согласие придерживаться воздержания или использовать одиночные или комбинированные негормональные противозачаточные средства, результатом применения которых является частота неэффективности <1% в год в течение всего периода лечения и в течение по меньшей мере 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата
Воздержание является единственно приемлемым, если оно находится в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни пациента. Периодическое воздержание (например, с помощью календарного, овуляционного, симптотермального или постовуляционного способа) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.
Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неэффективности <1% в год включают лигирование маточных труб, мужскую стерилизацию и некоторые внутриматочные устройства. В альтернативном варианте, с целью достижения частоты неэффективности <1% в год могут комбинироваться два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и шейный колпачок). Барьерные методы всегда должны дополняться использованием спермицида.
Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин в пременопаузе, и для женщин, у которых менопауза началась за менее чем <12 месяцев до первой лечебной дозы
Задокументированные серологические анализы на вирус гепатита В (ВГВ), включая поверхностный антиген ВГВ (HBsAg) и/или суммарные антитела к сердцевинному антигену ВГВ (анти-НВс), и вирус гепатита С (ВГС), включая анализ на антитела к ВГС. Самое последнее серологическое исследование должно быть произведено в течение 3 месяцев до начала неоадъювантной терапии. Если такое исследование не было сделано, то оно должно быть выполнено во время скрининга. Пациенты, которые имеют положительный серологический результат на ВГВ и ВГС при отсутствии активной формы заболевания, должны соответствовать критериям включения по показателям АЛТ, АСТ, общего билирубина, МНО, АЧТВ и щелочной фосфатазы, оцененных по меньшей мере два раза подряд с интервалом по меньшей мере 1 неделю, в пределах 28-дневного периода скрининга. Вторая из этих оценок должна быть выполнена в течение 3 суток до первого введения исследуемого препарата.
[00164]
Критерии исключения
[00165] Пациенты, которые соответствуют любому из следующих критериев, исключаются из числа кандидатов для участия в исследовании:
Стадия IV (метастатическая) рака молочной железы
Пациенты, которые получили предшествующую противораковую терапию по поводу рака молочной железы, за исключением пациентов с анамнезом LCIS (ЛКIS) молочной железы, получивших хирургическое лечение, или пациентов с пролеченной DCIS (ПКIS) исключительно путем мастэктомии. В случае наличия в анамнезе LCIS (ЛКIS)/DCIS (ПКIS), от оперативного вмешательства до установления диагноза существующего рака молочной железы должно пройти >5 лет
Пациенты с мультицентрическим раком молочной железы (множественные опухоли с вовлечением более 1 квадранта)
Пациенты с двусторонним раком молочной железы
Пациенты, которым проводилась иницизионная и/или эксцизионная биопсия первичной опухоли и/или подмышечных лимфатических узлов
Рассечение подмышечного лимфатического узла до начала неоадъювантной терапии. Пациентам с "клинически отрицательной" подмышечной областью (при объективном осмотре и рентгенографии) можно производить процедуру биопсии сигнального лимфатического узла до NAST (НСТ), если это соответствует принципам локальной медицинской практики.
Положительный результат биопсии сигнального лимфатического узла до неоадъювантной терапии
Наличие в анамнезе одновременно или ранее пролеченных злокачественных опухолей других органов (не молочной железы), за исключением надлежащим образом пролеченных 1) немеланомного рака кожи и/или 2) карциномы in situ, включая карциному шейки матки, толстой кишки и кожи. Пациент с инвазивным раком другого органа (не молочной железы) в анамнезе может принимать участия в исследовании при условии, что он/она не имеет признаков заболевания в течение более 5 лет.
Лечение с применением любого исследуемого препарата в течение 28 суток до рандомизации
Наличие периферической невропатии (NCI CTCAE) v4.03 в стадии≥2
Кардиопульмональная дисфункции, подтвержденная с помощью любого из следующих параметров:
Симптоматическая ЗСН в анамнезе NCI CTCAE (версия 4.0) в стадии≥3 или класс≥II по критериям NYHA
Стенокардия, требующая приема антиангинальных препаратов, серьезные нарушения сердечного ритма, неконтролируемые адекватным лечением, тяжелые нарушения проводимости или клинически значимая патология клапанов сердца
Неконтролируемые аритмии с высоким риском (т.е. предсердная тахикардия с частотой сердечных сокращений > 100 уд/мин в состоянии покоя, выраженная желудочковая аритмия [желудочковая тахикардия], или атриовентрикулярная [AV] блокада высокой степени [AV-блокада второй степени типа 2 [Mobitz 2] или AV-блокада третьей степени])
Клинически значимые симптомы (стадия≥2), связанные с дисфункцией левого желудочка, сердечной аритмией или ишемической болезнью сердца
Инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до рандомизации
Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >180 мм ртутного столба и/или диастолическое кровяное давление >100 ртутного столба)
Подтверждение трансмурального инфаркта на ЭКГ
Потребность в кислородной терапии
Наличие тяжелого, неконтролируемого системного заболевания, что может помешать проведению запланированного лечения (например, клинически значимая патология сердечно-сосудистой системы, легких или обмен веществ: нарушение заживления ран)
Обширное оперативное вмешательство, не связанное с раком молочной железы, или существенная травма в течение 28 суток до рандомизации или запланированное необходимое обширное оперативное вмешательство во время лечения в рамках исследования
Наличие активного заболевания печени, например, вызванного ВГВ, ВГС, аутоиммунные заболевания печени или склерозирующий холангит
Сопутствующие, тяжелые, неконтролируемые инфекции или наличие ВИЧ-инфекции
Период беременности и/или кормления грудью
Наличие гиперчувствительности к исследуемым препаратам, вспомогательным веществам и/или мышиным белкам,
[00166]
Дизайн исследования
[00167] Пациенты, которые дали письменное согласие и пригодны для участия в исследовании, были рандомизированы на шесть циклов одной из следующих схем неоадъювантной терапии в соотношении 1:1:
[00168] Группа А: Доцетаксел (75 мг/м2 каждые 3 недели [1 раз в 3 недели]) и карбоплатин (площадь под кривой концентрация- время [AUC] 6) и трастузумаб (нагрузочная доза - 8 мг/кг, поддерживающая доза - 6 мг/кг 1 раз в 3 недели) и пертузумаб (нагрузочная доза - 840 мг, затем доза 420 мг 1 раз в 3 недели) (доцетаксел-карбоплатин-трастузумаб [TCH] + пертузумаб)
[00169] Группа B: Трастузумаб эмтансин (3,6 мг/кг 1 раз в 3 недели) и пертузумаб (нагрузочная доза - 840 мг, затем доза 420 мг 1 раз в 3 недели) (трастузумаб эмтансин + пертузумаб)
[00170] Схема дизайна исследования приведена на Фигуре 6, где T = доцетаксел, C = карбоплатин, H = трастузумаб.
[00171] В исследовании примут участие в общей сложности 432 пациентов, по 216 пациентов на группу лечения, в около 110 исследовательских центрах по всему миру.
[00172] Пациенты получают шесть циклов неоадъювантной терапии согласно их рандомизационной группе. Оперативное вмешательство не должно проводиться раньше по меньшей мере 14-го дня после последней дозы неоадъювантной терапии. Количество тромбоцитов, которое необходимо проверять перед оперативным вмешательством, должно составлять≥75000 клеток /мкл. Оперативное вмешательство должно быть выполнена не позднее, чем через 9 недель после последней дозы неоадъювантной терапии. Все пациенты, которые рандомизированы в группу В (трастузумаб эмтансин + пертузумаб), независимо от результата пПО в неоадъювантной терапии, будут дополнительно иметь возможность получать стандартную цитотоксическую терапию по адъювантной схеме; решение относительно назначения стандартной цитотоксической терапии и выбора схемы лечения принимает лечащий врач. Рекомендуется четыре цикла терапии на основе антрациклина (FAC, FEC или AC). Адъювантное лечение начинается в течение 9 недель после последнего хирургического вмешательства. HER2-направленная терапия предназначена для назначения на 1 год согласно рандомизации с целью соответствия опубликованным данным по адъювантному лечению и всемирным стандартам. С учетом применения терапии в неоадъювантной и адъювантной схемах лечения и возможных отсрочек в терапии, длительность HER2-направленной терапии (трастузумаб + пертузумаб [группа A] и трастузумаб эмтансин + пертузумаб [групп B]) определяется общим количеством назначенных циклов. Один год HER2-направленной терапии без каких-либо отсрочек охватывал бы 18 циклов; поэтому планы исследования предусматривают введение 18 циклов HER2-направленной терапии (включая неоадъювантную и адъювантную терапию).
[00173]
Неоадъювантная фаза
[00174] Неоадъювантная терапия назначается в объеме шести циклов, вводимых 1 раз в 3 недели. В случае прогрессирования заболевания, развития неприемлемой токсичности, отзыва согласия или прекращения исследования спонсором, в зависимости от того, что произойдет раньше, неоадъювантная терапия будет прекращена до завершения этих шести циклов. Пациенты, у которых неоадъювантное лечение исследуемыми препаратами прекращено до завершения этих шести циклов, и которые не получили непротокольную неоадъювантную терапию, будут иметь возможность получать адъювантную терапию исследуемыми препаратами согласно рандомизации.
[00175] Любой пациент, получающий непротокольную терапию до оперативного вмешательства, прекратит лечение исследуемыми препаратами и будет получать терапию в соответствии с локальной медицинской практикой.
[00176] Пациенты из группы В, которые прекращают терапию трастузумабом эмтансином, должны также прекратить терапию пертузумабом, и рассматриваются как прекратившие лечение исследуемыми препаратами. Такие пациенты будет получать терапию в соответствии с локальной медицинской практикой.
[00177] Пациенты, которые прекращают терапию пертузумабом из-за токсичности, могут продолжать лечение исследуемыми препаратами (Группа А: [только TCH]; Группа B [только трастузумаб эмтансин]).
[00178] Все пациенты, которые прекращают запланированное лечение исследуемыми препаратами, будут продолжать принимать участие в исследовании для последующего анализа-вторичных и поисковых критериев оценки эффективности при условии, что их согласие на участие в исследовании не будет отозвано.
[00179]
Оперативное вмешательство
[00180] Оперативное вмешательство проводится не позднее, чем через 6 недель после последней инфузии неоадъювантной терапии.
[00181] До начала неоадъювантной терапии пациенты должны осматриваться хирургом, имеющим опыт операций по поводу рака молочной железы. В исследование будут оцениваться показатели сохранения молочной железы. До начала неоадъювантной терапии хирург должен оценить состояние пациента для возможности проведения оперативного вмешательства, которое может быть проведено на основании осмотра на исходном визите (т.е. в отсутствие неоадъювантной терапии необходимо определить, требуется ли проведение мастэктомии или широкого локального иссечения, такого как сегментарная/частичная мастэктомия). Эта исходная оценка должны быть документально оформлена в электронной индивидуальной регистрационной карте (eCRF, эИРК). Место опухоли должно быть отмечено рентгеноконтрастной меткой под действием радиографического направителя (например, ультразвука) до начала неоадъювантной терапии.
[00182] После завершения неоадъювантной терапии, до оперативного вмешательства, необходимо оценить состояние пациентов для возможности проведения оперативного вмешательства и определения того, кандидатами на проведение какого объема оперативного вмешательства будут эти пациенты на основании их ответа на терапию (мастэктомия или широкое локальное иссечение, такое как сегментарная/частичная мастэктомия), причем эти возможные варианты необходимо задокументировать в eCRF (эИРК). Выбранное оперативное вмешательство также должно быть введено в eCRF (эИРК). Следует признать, что пациенты и их хирурги могут выбрать в дальнейшем не ту операцию, проведение которой было ранее запланировано, из-за целого ряда факторов (предпочтения пациента, снижение риска и т.д.). Как предполагаемое оперативное вмешательство, основанное на ответе на терапию, так и выбранное оперативное вмешательство необходимо записать в eCRF (эИРК). Оперативное вмешательство не должно проводиться раньше по меньшей мере 14-го дня после последней дозы неоадъювантной терапии. Количество тромбоцитов, которое необходимо проверять перед оперативным вмешательством, должно составлять≥75000 клеток /мкл.
[00183] Первичный критерий эффективности (пПО-ypT0/is, ypN0) будет установлен с помощью местного мероприятия по контролю после завершения неоадъювантной терапии и оперативного вмешательства.
[00184] Пациентам, у которых после неоадъювантной терапии опухоль остается неоперабельной, назначается местно-регионарное и/или системное лечение в соответствии с локальной стандартной практикой. Эти пациенты прекратят лечение исследуемыми препаратами и будут продолжать принимать участие в исследовании для последующего анализа вторичных и поисковых критериев оценки эффективности при условии, что их согласие на участие в исследовании не будет отозвано.
[00185] Варианты хирургической тактики относительно подмышечных лимфатических узлов включают биопсию сигнального лимфатического узла (SLNB, БСЛУ) (до или после неоадъювантной терапии) и рассечение подмышечного лимфатического узла (ALND, РПЛУ) лимфатического протока I и II уровня в момент операции на молочной железе. Выбор тактики в подмышечной области будет основываться на клиническом состоянии подмышечной области, Т стадии и принципах местной медицинской практики.
[00186]
Адъювантная фаза
[00187] Все пациенты, которым проведено оперативное вмешательство, продолжают получать ту же HER2-направленную терапию в адъювантной фазе, которую получали и в неоадъювантной фазе исследования (Группа А [трастузумаб + пертузумаб]; Группа B [трастузумаб эмтансин + пертузумаб]). Лечение назначается таким образом, что пациент получает 18 общих циклов HER2-направленной терапии, включая терапию, получаемую как в неоадъювантной, так и в адъювантной схемах. Пациенты, прекращающие лечение трастузумабом эмтансином из-за токсичности, которая может быть вызвана компонентом трастузумаба (например, повышенная чувствительность, кардиотоксичность, пневмонит), могут не продолжать получать лечение трастузумабом после прекращения приема трастузумаба эмтансина.
[00188] Адъювантная терапия начинается в течение 9 недель после последнего хирургического вмешательства. Адъювантная терапия прекращается в случае инвазивного рецидива заболевания, второго первичного инвазивного озлокачествления, неприемлемой токсичности, отзыва согласия, или прекращения исследования спонсором, в зависимости от того, что произойдет раньше. Пациенты, у которых адъювантное лечение исследуемыми препаратами прекращено до завершения плановой терапии, будут наблюдаться в соответствии с протоколом для анализа вторичных критериев оценки при условии, что их согласие на участие в исследовании не будет отозвано.
[00189] После оперативного вмешательства, по клиническим показаниям следует назначать лучевую терапию. Пациентам с ER-положительными и/или PgR-положительными опухолями необходимо назначать адъювантную гормонотерапию (например, тамоксифен или ингибитор ароматазы) в соответствии с локальными клиническими стандартами.
[00190]
Дополнительная адъювантная терапия для группы B
[00191] Все пациенты, которые рандомизированы в группу В (трастузумаб эмтансин + пертузумаб), независимо от результата пПО в неоадъювантной терапии, дополнительно имеют возможность получать стандартную цитотоксическую терапию по адъювантной схеме; при этом решение относительно назначения стандартной цитотоксической терапии и выбора схемы лечения принимает лечащий врач. Рекомендуется назначение не менее четырех циклов адъювантной терапии на основе антрациклина (например, AC, FAC, FEC). Для пациентов группы В, которым назначена химиотерапия, адъювантное введение трастузумаба также следует начинать с химиотерапией в течение 9 недель после последнего хирургического вмешательства, когда это клинически приемлемо. Трастузумаб эмтансин и пертузумаб не следует комбинировать с адъювантной химиотерапией, но введение этих препаратов необходимо возобновить, как только завершается адъювантная химиотерапия. Введение трастузумаба эмтансина и пертузумаба должно быть возобновлено в течение 28 суток после завершения необязательной химиотерапии.
[00192] Для пациентов, получавших стандартную схему адъювантной химиотерапии, лучевую терапию необходимо отложить до завершения адъювантной химиотерапии и начать в течение 28 суток после завершения адъювантной химиотерапии.
[00193]
Продолжительность исследования
[00194] Первичный критерий эффективности, пПО, анализируется сразу после того, как всем пациентам проведено оперативное вмешательство, примерно по истечению 8 месяцев после рандомизации последнего пациента.
[00195] Вторичные критерии эффективности по показателям БСВ, ВБПИЗ, степени сохранения молочной железы и ОВ анализируются при средней продолжительности времени наблюдения, составляющей около 36 месяцев с момента рандомизации (т.е., когда 50-й процентильный пациент наблюдается в течение около 36 месяцев). Когда эта средняя продолжительность времени наблюдения будет достигнута, со всеми пациентами связываются для оценки вторичных критериев эффективности БСВ, ВБПИЗ и ОВ. Описательный промежуточный анализ вторичных критериев эффективности БСВ, ВБПИЗ и ОВ может быть проведен при/после проведения первичного анализа эффективности и по мере необходимости или по запросу HA после первичного анализа. Общая продолжительность исследования составляет около 45 месяцев.
[00196]
Оценка результатов эффективности
[00197]
Оценка результатов первичной эффективности
[00198] Оценка первичной эффективности для этого исследования заключаются в следующем:
[00199] ВБПЗ, определяемая как время от рандомизации до даты первого наступления одного из следующих явлений:
1. Ипсилатеральный рецидив инвазивной опухоли молочной железы (т.е. инвазивный рак молочной железы с вовлечением той же паренхимы молочной железы, что и при исходном первичном поражении)
2. Ипсилатеральный местно-региональный рецидив инвазивного рака молочной железы (т.е. инвазивный рак молочной железы в подмышечной области, региональных лимфатических узлах, грудной стенке, и/или кожи ипсилатеральной молочной железы)
3. Контралатеральный или ипсилатеральный второй первичный инвазивный рак молочной железы
4. Отдаленный рецидив (т.е. наличие признаков рака молочной железы в любом анатомическом месте [кроме трех участков, упомянутых выше], который либо гистологически подтвержден, либо клинически/рентгенологически диагностирован как рецидив инвазивного рака молочной железы
[00200] Смерть, вызванная любой причиной, включая рак молочной железы, рак другого органа (не молочной железы), или неизвестной причиной.
[00201] Как было описано выше, переменным показателем первичной эффективности является ВБПИЗ, определяемый как период времени от рандомизации до даты первого возникновения явления ВБПИЗ. Информация о пациентах, у которых не отмечалось какого-либо явления во время анализа данных, будет подвергаться проверке по состоянию на дату, когда об этих пациентах в последний раз было известно, что они живы и не имеют каких-либо явлений, или до клинической даты завершения внесения данных для соответствующего анализа.
[00202] Логранговый критерий, стратифицированный по факторам стратификации, определенных протоколом (за исключением области), используется для сравнения ВБПИЗ между двумя группами лечения. Область исключается из-за вероятной потери мощности в результате возможности того, что некоторые из страт могут иметь очень мало пациентов. Результаты нестратифицированного логрангового критерия также предоставляются для анализа чувствительности. Если во время анализа будет расценено, что самая маленькая страта на группу, необходимая для проведения надежных стратифицированных анализов, содержит < 5 явлений, нестратифицированный анализ будет использоваться в качестве основного анализа. Модель пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по описанным выше факторам стратификации, за исключением области, будет использоваться для оценки ОР между двумя группами лечения и его 95% ДИ. Для оценки 3-годичного показателя ВБПИЗ и соответствующих 95% ДИ для каждой группы лечения будет использоваться метод Каплана-Мейера.
[00203]
Оценка результатов вторичной эффективности
[00204] Оценка вторичной эффективности для этого исследования заключаются в следующем:
ВБПИЗ со вторым первичным раком другого органа (не молочной железы), за исключением немеланомных раков кожи и карциномы in situ (CIS, КIS) в любом месте
ВБПЗ, определяемая как период времени от рандомизации до даты первого проявления любого из явлений ВБПИЗ, описанных выше, второго случая первичного рака другого органа (не молочной железы) (за исключением немеланомных раков кожи и CIS (КIS) в любом месте, кроме молочной железы), и контралатеральной или ипсилатеральной протоковой карциномы in situ DCIS (ПКIS).
DRFI, определяемая как период времени от рандомизации до первого проявления отдаленного рецидива рака молочной железы
ОВ, определяемая как период времени от рандомизации до смерти по любой причине
[00205]
Оценка результатов безопасности
[00206] О клинических и лабораторных нежелательных явлениях будет сообщаться в соответствии с Общими критериями терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE) v4.03. ФВЛЖ будет оцениваться с помощью либо эхокардиографии (эхоКГ), либо многовходной радионуклидной ангиографии (MUGA).
[00207] Оценка безопасности для этого исследования заключается в следующем:
Частота, тип и степень тяжести всех нежелательных явлений на основании NCI CTCAE v4.03
Частота, тип и тяжесть серьезных нежелательных явлений
Частота, тип и тяжесть нежелательных явлений≥стадии 3
Частота и тип нежелательных явлений, приводящих к прекращению, изменению или отсрочке приема дозы.
Причина смерти
Патологические изменения в лабораторных показателях
Снижение ФВЛЖ по сравнению с исходным уровнем в динамике
Оценка результатов безопасности для сердца
1. Первичные критерии оценки функции сердца: явления со стороны сердца представляют собой смерть от причины, связанной с сердцем, или тяжелую ЗСН (NYHA класс III или IV) со снижением ФВЛЖ на≥10 процентных пунктов по сравнению с исходным уровнем, до ФВЛЖ < 50%
2. Вторичные критерии оценки функции сердца: другие явления со стороны сердца (например, любая легкая симптоматическая ЗСН [NYHA класс II], ассоцированная с≥10% снижением ФВЛЖ до < 50%; бессимптомное снижение ФВЛЖ, требующее отсрочки или отмены дозы)
Оценка результатов безопасности для печени
3. Смерть, вызванная причиной, связанной с печенью
4. Тяжелое DILI (МПП) (случаи закона Хая)
5. NRH (УРГ)
Оценка результатов безопасности для легких
6. Смерть, вызванная причиной, связанной с легкими
7. Пневмонит и ИБЛ
[00208] Вторичными критериями оценки являются ВБПИЗ со вторым первичным раком другого органа (не молочной железы), ВБПЗ, DRFI (определено в разделе "Оценка эффективности") и ОВ.
[00209] Вторичные критерии анализируются так же, как и первичный критерий с целью оценки частоты явлений за 3 года (и показателя 5-летней выживаемости для ОВ) для каждой группы лечения и ОР между двумя группами лечения с 95% ДИ. Информация о пациентах, у которых не отмечалось какого-либо явления во время анализа данных, подлежит проверке по состоянию на дату, когда об этих пациентах в последний раз было известно, что они живы и не имеют каких-либо явлений, или до клинической даты завершения внесения данных для соответствующего анализа.
[00210] В конце исследования для оценки 5-летнего показателя ВБПИЗ и соответствующих 95% ДИ для каждой группы лечения используется метод Каплана-Мейера с анализом как общей популяции, определенной протоколом, так и подпопуляции с поражением лимфатических узлов.
[00211]
Оценка результатов исхода, отмечаемого пациентом (PRO, ИОП)
[00212] Оценка PRO (ИОП) для этого исследования заключаются в следующем:
[00213] HRQoL (СЗКЖ), включая тягостные побочные эффекты терапии (например, периферическая невропатия, суставная/мышечная боль, кожные патологии), и функционирование пациента, что оценивается с использованием EORTC QLQ-C30 и модифицированного модуля при раке молочной железы QLQ-BR23
[00214] Время от первого HER2-направленного лечения±таксан, до ухудшения общего состояния здоровья/QoL (подшкала из QLQ-C30). Явление, ухудшающее общее состояние здоровья/КЖ для конкретного пациента, определяется как увеличение среднего балла на 10 пунктов или больше в любой из моментов времени после начала HER2-направленной терапии±таксан. Увеличение среднего балла, определяемое от "умеренного" до "очень высокого" указывает значимое изменение с точки зрения пациента (Osoba et al. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scores. J Clin Oncol 1998; 16(1):139-44).
[00215]
Оценка поисковых биомаркеров
[00216] Оценка поисковых биомаркеров для данного исследования представляет собой анализ взаимосвязи между молекулярными маркерами и результатами эффективности и/или безопасности. Результаты эффективности, рассматриваемые для этого анализа, будут включать ВБПИЗ и ОВ, в зависимости от конкретного случая.
[00217] Корреляция между состоянием биомаркеров и эффективностью и/или безопасностью будет включать в себя, но не ограничиваться ими, следующие параметры:
Уровень экспрессии мРНК HER2, оцениваемый с помощью количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (кОТ-ПЦР) с результатами эффективности
Статус мутаций PIK3CA, оцениваемый с помощью анализа аллель-специфической полимеразной цепной реакции PIK3CA с результатом эффективности
Уровень амплификации гена HER2, оцениваемый с помощью гибридизации in-situ (ISH) с результатом эффективности
Уровень экспрессии белка HER2, оценениваемый с помощью анализа иммуногистохимии (ИГХ) с результатом эффективности
Изменения уровней экспрессии биомаркера или биомаркерных панелей в динамике с результатом эффективности
[00218]
Дозы, введение и приверженность к терапии
[00219] Лечение на основе химиотерапии S°C должно включать от трех до четырех циклов режима на основе антрациклина. Пациентам группы А также вводят таксан: от трех до четырех циклов или 12 недель. Введение HER2-направленной терапии будет длиться до 1 года (до 18 циклов). Адъювантная лечение исследуемыми препаратами будет прекращено в случае инвазивного рецидива заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия или прекращения исследования спонсором. Пациентам с диагнозом рака молочной железы in situ или второго первичного рака, не требующего системной терапии и без признаков инвазивного рецидива рака молочной железы, следует продолжать прием исследуемой адъювантной терапии, если по мнению исследователя, это будет в наилучших интересах пациента, при любой возможности.
[00220]
Антрациклиновый этап лечения
[00221] В данном исследовании по усмотрению исследователя могут быть выбраны схемы лечения либо FEC (Таблица 2), либо AC/EC (Таблица 3), как описано в следующих подразделах. Пожалуйста, обратитесь к локальным инструкциям по медицинскому применению препарата/институциональным руководящим принципам для получения информации по введению, премедикации и отсрочке/снижению дозы из-за токсичности.
Таблица 2 FEC
Препарат | Доза | Интервал между введениями | Планируемая продолжительность |
5-фторурацил (F) | 500-600 мг/м2 в/в, болюс или инфузия, в соответствии с локальной медицинской практикой; при ППТ > 2 м2предельная доза не должна превышать 1200 мг | 1-е сутки цикла "1 раз в 3 недели" | 3-4 х |
Эпирубицин (Е) | 90-100 мг/м2, в/в инфузия на протяжении 15-30 минут или инфузия в соответствии с локальной медицинской практикой | 1-е сутки цикла "1 раз в 3 недели" | 3-4 х |
Циклофосфамид (С) | 500-600 мг/м2, в/в инфузия на протяжении 30 минут или в/в инфузия в соответствии с локальной медицинской практикой | 1-е сутки цикла "1 раз в 3 недели" | 3-4 х |
ППТ = площадь поверхности тела; в/в = внутривенное введение; 1 раз в 3 недели = каждые 3 недели; x = цикл. |
Таблица 3 AC/EC
Препарат | Доза | Интервал между введениями | Планируемая продолжительность |
Доксорубицин (А) | 60 мг/м2, в/в инфузия на протяжении 15-30 минут или в/в инфузия в соответствии с локальной медицинской практикой | 1-е сутки цикла "1 раз в 3 недели" или цикла "1 раз в 2 недели"(уплотненность дозы) | 4x |
Или эпирубицин (Е) | 90-100 мг/м2, в/в инфузия на протяжении 15-30 минут или инфузия в соответствии с локальной медицинской практикой | 1-е сутки цикла "1 раз в 3 недели" или цикла "1 раз в 2 недели"(уплотненность дозы) | 4x |
Циклофосфамид (С) | 500-600 мг/м2, в/в инфузия на протяжении 30 минут или в/в инфузия в соответствии с локальной медицинской практикой | 1-е сутки цикла "1 раз в 3 недели" или цикла "1 раз в 2 недели"(уплотненность дозы) | 4x |
в/в = внутривенное введение; 1 раз в 2 недели = каждые 2 недели; 1 раз в 3 недели = каждые 3 недели; x = цикл. |
Схема AC/EC с уплотнением дозы (каждые 2 недели [1 раз в 2 недели]) может вводиться с поддерживающей терапией -ГКСФ (например, пегфилграстим 6 мг подкожно на 2-е сутки цикла "1 раз в 2 недели").
[00222] Противорвотные схемы лечения могут быть использованы в качестве премедикации по усмотрению врача.
[00223]
Этап одновременного введения таксана и/или этап HER2-направленной монотерапии
[00224] Этап одновременного введения таксана относится только к лечению группы А (контрольная группа). Терапия трастузумабом в комбинации с пертузумабом должна начинаться одновременно с таксановым компонентом химиотерапии после антрациклиновой терапии в контрольной группе. После антрациклинового лечения и до начала HER2-направленной терапии необходимо выдержать минимальный интервал в 3 недели от последней дозы антрациклинов. До начала введения HER2-направленного компонента терапии, у пациентов показатель ФВЛЖ должен составлять≥50% и не должны регистрироваться какие-либо клинические симптомы, предполагающие наличие сердечной недостаточности, или бессимптомное снижение ФВЛЖ с абсолютной точкой > 15% от исходного уровня. HER2-направленное лечение будет продолжаться в общей сложности до 1 года и будет прекращено в случае инвазивного рецидива заболевания, неприемлемой токсичности, отзыва согласия или прекращения исследования спонсором.
[00225] ±3-дневное окно допускается при введении 1 раз в 3 недели, и + 3-дневное окно допускается при введении 1 раз в неделю. Такое временное окно не применяется, если показана отсрочка введения дозы в связи с токсичностью.
[00226]
Лечение с применением комбинации "трастузумаб плюс пертузумаб плюс таксан"
[00227] Во время этапа одновременного введения таксана, либо доцетаксел 1 раз в 3 недели (в дозе 100 мг/м2 в течение трех циклов, в дозе 75 мг/м2 в течение четырех циклов, либо первоначальная доза 75 мг/м2 в первом цикле, и повышение до 100 мг/м2, если не наблюдается ДЛТ в общей сложности за три цикла при минимуме), либо паклитаксел в дозе 80 мг/м2 1 раз в неделю в течение 12 недель, будут вводиться одновременно с трастузумабом в комбинации с пертузумабом. Пожалуйста, обратитесь к локальным инструкциям по медицинскому применению препарата/институциональным руководящим принципам для получения информации по введению доцетаксела или паклитаксела, премедикации и отсрочке/снижению дозы из-за токсичности.
[00228] После этапа одновременного введения, будет продолжаться введение только трастузумаба с пертузумабом в общей сложности до 1 года (52 недели, до 18 циклов).
[00229] Трастузумаб будет назначаться в нагрузочной дозе 8 мг/кг, а пертузумаб - в дозе 840 мг. В последующих циклах трастузумаб будет вводиться в качестве поддерживающей дозы, составляющей 6 мг/кг, а пертузумаб - 420 мг 1 раз в 3 недели. Дозу трастузумаба не следует пересчитывать, если вес тела пациента изменился не более чем на±10% от исходного уровня. Если пациент пропускает дозу трастузумаба в течение любого цикла (т.е., два последовательных введения разделяет интервал 6 недель и более), необходимо ввести повторную нагрузочную дозу 8 мг/кг трастузумаба. Если пациент пропускает дозу пертузумаба в течение любого цикла, а интервал между дозами составляет 6 недель или более, необходимо ввести повторную нагрузочную дозу пертузумаба (840 мг). Пациентам, у которых отмечаются симптомы, связанные с инфузией трастузумаба или пертузумаба, может быть проведена премедикация парацетамолом и антигистаминными препаратами перед последующими инфузиями.
[00230] Последовательность введения для этой группы лечения должна соответствовать изложенной в Таблице 4 (последовательность сверху вниз).
Таблица 4. Схема лечения для группы 1
Препарат | Время инфузии a | Время наблюдения | Планируемая продолжительность | |
Пертузумаб | Первая доза | 60 минут | 60 минут | До 18 циклов |
Последующие дозы | от 30 до 60 минут в соответствии с переносимостью | 30 минут если хорошо переносится | ||
трастузумаб b | Первая доза | 90 минут (первая доза) | См. Национальную инструкцию по медицинскому применению препарата | До 18 циклов |
Последующие дозы | от 30 до 90 минут в соответствии с переносимостью | |||
Таксан | Доцетаксел | 60 минут | См. Национальную инструкцию по медицинскому применению препарата | 4 цикла |
или паклитаксел | от 30 до 60 минут | 12 недель | ||
aПо усмотрению исследователя время инфузии может быть больше, чем описано в настоящем документе, с целью обеспечения безопасности пациентов. bИнфузию трастузумаба следует начинать только после завершенения периода наблюдения за переносимостью пертузумаба. |
[00231]
Лечение комбинацией "трастузумаб плюс пертузумаб"
[00232] Таксан не будет вводиться пациентам из группы лечения 2. Введение трастузумаба эмтансина с пертузумабом будет продолжаться в общей сложности до 1 года (52 недели, до 18 циклов).
[00233] Трастузумаб эмтансин будет вводиться в дозе 3,6 мг/кг путем внутривенной инфузии в комбинации с пертузумабом в начальной нагрузочной дозе 840 мг внутривенно с последующей поддерживающей дозой 420 мг внутривенно 1 раз в 3 недели. Дозу трастузумаба эмтансина не следует пересчитывать, если вес тела пациента изменился не более чем на±10% от исходного уровня. Если пациент пропускает дозу пертузумаба в течение любого цикла, а интервал между дозами составляет 6 недель или более, необходимо ввести повторную нагрузочную дозу пертузумаба (840 мг).
[00234] Пациентам, у которых отмечаются симптомы, связанные с инфузией пертузумаба, может быть проведена премедикация парацетамолом и антигистаминными препаратами перед последующими инфузиями.
[00235] Последовательность введения для этой группы лечения должна соответствовать приведенной ниже в Таблице (Таблица 5) (последовательность сверху вниз).
Таблица 5. Схема лечения для группы 2
Препарат | Время инфузии | Время наблюдения | Планируемая продолжительность | |
Пертузумаб | Первая доза | 60 минут | 60 минут | До 18 циклов |
Последующие дозы | от 30 до 60 минут в соответствии с переносимостью | 30 минут если хорошо переносится | ||
Трастузумаб эмтансин a | Первая доза | 90 минут | 90 минут | До 18 циклов |
Последующие дозы | от 30 до 90 минут в соответствии с переносимостью | 30 минут если хорошо переносится | ||
a⇥Инфузию трастузумаба эмтансина следует начинать только после завершенения периода наблюдения за переносимостью пертузумаба. |
[00236] Приведенное выше описание рассматривается только как иллюстрация принципов настоящего изобретения. Кроме того, поскольку специалистам в данной области техники многочисленные будут очевидны модификации и изменения, то не желательно ограничивать настоящее изобретение точной конструкцией и способом, описанными выше. Соответственно, все пригодные модификации и эквиваленты могут рассматриваться как подпадающие под объем настоящего изобретения, что определено нижеследующей формулой изобретения.
Claims (22)
1. Способ лечения рака молочной железы, включающий
(i) назначение пациенту с HER2-положительным, операбельным, местно-распространенным или отечно-инфильтративным раком молочной железы неоадъювантной терапии, включающей одновременное введение комбинации T-DM1 и пертузумаба, где указанная комбинация вводится при отсутствии химиотерапии,
(ii) удаление указанного рака молочной железы путем радикального оперативного вмешательства; а также
(iii) назначение указанному пациенту адъювантной терапии, включающей одновременное введение комбинации T-DM1 и пертузумаба, где указанную комбинацию вводят при отсутствии химиотерапии.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пациенту назначают второе адъювантное лечение, включающее химиотерапию до и/или после указанного адъювантного лечения, включающего комбинацию T-DM1 и пертузумаба.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что химиотерапия до и/или после указанного адъювантного лечения, включающего комбинацию T-DM1 и пертузумаба, не содержит таксан.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что применяемая химиотерапия включает химиотерапию на основе антрациклина.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что применяемая химиотерапия дополнительно включает трастузумаб.
6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что терапия на основе антрациклина содержит один или более из FAC (5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид), FEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) или AC (доксорубицин, циклофосфамид).
7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что рак молочной железы > 2 см в диаметре.
8. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что радикальное оперативное вмешательство проводят по меньшей мере через 14 суток после завершения неоадъювантной терапии.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что радикальное оперативное вмешательство проводят не позднее, чем через 9 недель после завершения неоадъювантной терапии.
10. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что протоколы неоадъювантного и адъювантного лечения включают инфузию T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели и инфузию пертузумаба в нагрузочной дозе 840 мг и в дозе 420 мг каждые 3 недели после этого.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что Т-DM1 и пертузумаб вводят совместно.
12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что введение осуществляют по схеме:
(i) введение первой дозы пертузумаба в течение периода инфузии, составляющего 60 минут, с периодом наблюдения, составляющим 60 минут, и последующее введение одной или нескольких последующих доз пертузумаба в течение периода инфузии, составляющего от 30 до 60 минут, с периодом наблюдения, составляющим 30 минут, где пертузумаб вводят в течение до 18 циклов; и
(ii) введение первой дозы T-DM1 в течение периода инфузии, составляющего 90 минут, с периодом наблюдения, составляющим 90 минут, и последующее введение одной или нескольких последующих доз T-DM1 в течение периода инфузии, составляющего от 30 до 90 минут, с периодом наблюдения, составляющим 30 минут, где T-DM1 вводят в течение до 18 циклов, и
(iii) при этом период инфузии T-DM1 начинается после завершения периода наблюдения после первой дозы пертузумаба.
13. Способ по п. 1, где указанное лечение повышает один или более из показателей: частота полного ответа (ПО), БСВ (бессобытийная выживаемость), ВБПЗ (выживаемость без признаков заболевания), ВБПИЗ (выживаемость без признаков инвазивного заболевания) и ОВ (общая выживаемость).
14. Способ по п. 1, где указанное лечение увеличивает период времени до прогрессирования заболевания.
15. Способ по п. 1, где неоадъювантное лечение состоит из введения T-DM1 и пертузумаба.
16. Способ по п. 1, где адъювантное лечение состоит из введения T-DM1 и пертузумаба.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461984132P | 2014-04-25 | 2014-04-25 | |
US61/984,132 | 2014-04-25 | ||
PCT/US2015/027388 WO2015164665A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-04-23 | Methods of treating early breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 and pertuzumab |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020120593A Division RU2020120593A (ru) | 2014-04-25 | 2015-04-23 | Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016146129A RU2016146129A (ru) | 2018-05-25 |
RU2016146129A3 RU2016146129A3 (ru) | 2018-12-18 |
RU2725093C2 true RU2725093C2 (ru) | 2020-06-29 |
Family
ID=53053128
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020120593A RU2020120593A (ru) | 2014-04-25 | 2015-04-23 | Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом |
RU2016146129A RU2725093C2 (ru) | 2014-04-25 | 2015-04-23 | Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020120593A RU2020120593A (ru) | 2014-04-25 | 2015-04-23 | Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20170035907A1 (ru) |
EP (2) | EP3581586A1 (ru) |
JP (2) | JP2017513901A (ru) |
KR (1) | KR20160141857A (ru) |
CN (1) | CN106163558A (ru) |
AU (2) | AU2015249633B2 (ru) |
BR (1) | BR112016024789A2 (ru) |
CA (1) | CA2946860A1 (ru) |
IL (1) | IL248487A0 (ru) |
MX (1) | MX2016014007A (ru) |
RU (2) | RU2020120593A (ru) |
SG (2) | SG10201809411PA (ru) |
WO (1) | WO2015164665A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
WO2015195925A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates and methods of using same |
TWI695011B (zh) | 2014-06-18 | 2020-06-01 | 美商梅爾莎納醫療公司 | 抗her2表位之單株抗體及其使用之方法 |
WO2017055404A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
US10377833B2 (en) | 2016-07-22 | 2019-08-13 | Beijing Mabworks Biotech Co., Ltd. | Bispecific anti-HER2 antibody |
CN107446045A (zh) * | 2016-07-22 | 2017-12-08 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 一种抗her2的抗体、其药物组合物及用途 |
CN108210935B (zh) * | 2016-12-09 | 2023-08-18 | 凯惠科技发展(上海)有限公司 | 抗体药物偶联物、制备方法、中间体、药物组合物及应用 |
EP3562844A1 (en) * | 2016-12-28 | 2019-11-06 | Genentech, Inc. | Treatment of advanced her2 expressing cancer |
EP3570884B1 (en) | 2017-01-17 | 2020-09-30 | Genentech, Inc. | Subcutaneous her2 antibody formulations |
WO2018160654A2 (en) | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Genentech, Inc. | Adjuvant treatment of her2-positive breast cancer |
UA125700C2 (uk) | 2017-04-03 | 2022-05-18 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Імунокон'югати антитіла до pd-1 з мутантом il-2 |
EP3606954B1 (en) * | 2017-04-05 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-lag3 antibodies |
SG11201909154SA (en) | 2017-04-05 | 2019-10-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies specifically binding to pd1 and lag3 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040014694A1 (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-22 | Hichem Chakroun | Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy |
US20110165155A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4968603A (en) | 1986-12-31 | 1990-11-06 | The Regents Of The University Of California | Determination of status in neoplastic disease |
US5720937A (en) | 1988-01-12 | 1998-02-24 | Genentech, Inc. | In vivo tumor detection assay |
WO1989006692A1 (en) | 1988-01-12 | 1989-07-27 | Genentech, Inc. | Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function |
WO1990014357A1 (en) | 1989-05-19 | 1990-11-29 | Genentech, Inc. | Her2 extracellular domain |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
WO1994004679A1 (en) | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
US6800738B1 (en) | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US6685940B2 (en) | 1995-07-27 | 2004-02-03 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
US7371376B1 (en) | 1996-10-18 | 2008-05-13 | Genentech, Inc. | Anti-ErbB2 antibodies |
EP0852951A1 (de) | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
IL130061A (en) | 1996-11-27 | 2001-09-13 | Genentech Inc | Affinity purification of polypeptide on protein a matrix |
ZA9811162B (en) | 1997-12-12 | 2000-06-07 | Genentech Inc | Treatment with anti-ERBB2 antibodies. |
EP1064027B1 (en) | 1998-03-27 | 2008-06-18 | Genentech, Inc. | Apo-2 ligand-anti-her-2 antibody synergism |
BRPI9910332B8 (pt) | 1998-05-06 | 2021-05-25 | Genentech Inc | método para purificação de um polipeptídio a partir de uma composição |
US6573043B1 (en) | 1998-10-07 | 2003-06-03 | Genentech, Inc. | Tissue analysis and kits therefor |
CA2374085C (en) | 1999-05-14 | 2015-12-29 | Genentech, Inc. | Tumour treatment with anti-erbb2 antibodies |
US20030086924A1 (en) | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US7041292B1 (en) | 1999-06-25 | 2006-05-09 | Genentech, Inc. | Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
CN100381172C (zh) | 1999-06-25 | 2008-04-16 | 吉尼泰克公司 | 使用抗-ErbB2抗体治疗前列腺癌 |
US20040013667A1 (en) | 1999-06-25 | 2004-01-22 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US6627196B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-09-30 | Genentech, Inc. | Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies |
US7097840B2 (en) | 2000-03-16 | 2006-08-29 | Genentech, Inc. | Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates |
US6632979B2 (en) | 2000-03-16 | 2003-10-14 | Genentech, Inc. | Rodent HER2 tumor model |
ATE441433T1 (de) | 2000-05-19 | 2009-09-15 | Genentech Inc | Gennachweisverfahren zur verbesserung der wahrscheinlichkeit einer wirkungsvollen antwort auf eine krebstherapie mit einem erbb- antagonisten |
US6984494B2 (en) | 2000-08-15 | 2006-01-10 | Genentech, Inc. | Analytical method |
US6441163B1 (en) | 2001-05-31 | 2002-08-27 | Immunogen, Inc. | Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents |
AU2003224916B2 (en) | 2002-04-10 | 2009-01-08 | Genentech, Inc. | Anti-HER2 antibody variants |
HUP0600340A3 (en) | 2002-07-15 | 2011-06-28 | Genentech Inc | Methods for identifying tumors that are responsive to treatment with anti-erbb2 antibodies |
HUE033623T2 (en) | 2002-09-11 | 2017-12-28 | Genentech Inc | protein purification |
WO2004048525A2 (en) | 2002-11-21 | 2004-06-10 | Genentech, Inc. | Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies |
HUE050171T2 (hu) | 2003-07-28 | 2020-11-30 | Genentech Inc | Protein-A kioldódásának csökkentése protein-A affinitáskromatográfia során |
US7004206B2 (en) | 2004-01-29 | 2006-02-28 | Viken James P | Automatic fluid exchanger |
AU2005232657B2 (en) | 2004-04-08 | 2010-12-16 | David B. Agus | ErbB antagonists for pain therapy |
KR101200133B1 (ko) | 2004-06-01 | 2012-11-13 | 제넨테크, 인크. | 항체 약물 접합체 및 방법 |
SV2006002143A (es) | 2004-06-16 | 2006-01-26 | Genentech Inc | Uso de un anticuerpo para el tratamiento del cancer resistente al platino |
KR20070038557A (ko) | 2004-07-22 | 2007-04-10 | 제넨테크, 인크. | Her2 항체 조성물 |
KR20080080675A (ko) | 2004-08-19 | 2008-09-04 | 제넨테크, 인크. | 변경된 이펙터 기능을 갖는 폴리펩티드 변이체 |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
JP2008523073A (ja) | 2004-12-07 | 2008-07-03 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Her阻害剤を用いた治療のための患者の選択 |
ZA200706017B (en) | 2005-01-21 | 2008-12-31 | Genentech Inc | Fixed dosing of her antibodies |
EP1850874B1 (en) | 2005-02-23 | 2013-10-16 | Genentech, Inc. | Extending time to disease progression or survival in ovarian cancer patients using pertuzumab |
TW200642695A (en) | 2005-03-08 | 2006-12-16 | Genentech Inc | Methods for identifying tumors responsive to treatment with her dimerization inhibitors (HDIs) |
US20060212956A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Genentech, Inc. | Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors |
JP2006316040A (ja) | 2005-05-13 | 2006-11-24 | Genentech Inc | Herceptin(登録商標)補助療法 |
US20070009976A1 (en) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Helmut Lenz | Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody |
PE20070207A1 (es) | 2005-07-22 | 2007-03-09 | Genentech Inc | Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her |
US7700299B2 (en) | 2005-08-12 | 2010-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for predicting the response to a treatment |
EA025871B9 (ru) | 2005-10-07 | 2017-08-31 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы mek и способы их применения |
TW200812615A (en) | 2006-03-22 | 2008-03-16 | Hoffmann La Roche | Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2 |
US20080038271A1 (en) | 2006-06-05 | 2008-02-14 | Amler Lukas C | Extending survival of cancer patients with elevated levels of EGF or TGF-alpha |
WO2008022746A1 (en) | 2006-08-21 | 2008-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tumor therapy with an anti-vegf antibody |
WO2008031531A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies |
MX2009008981A (es) | 2007-03-02 | 2009-09-02 | Genentech Inc | Prediccion de respuesta a un inhibidor her. |
AU2008258859A1 (en) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Composition of a first non-labeled monoclonal antibody binding to a tumor antigen and a non-cross reactive second monoclonal antibody labeled with a NIR fluorescence label |
US9551033B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-01-24 | Genentech, Inc. | Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment |
ES2417148T3 (es) | 2007-06-08 | 2013-08-06 | Genentech, Inc. | Marcadores de expresión génica de la resistencia tumoral al tratamiento con inhibidor de HER2 |
US8247397B2 (en) | 2007-09-12 | 2012-08-21 | Genentech, Inc. | Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
SG175597A1 (en) | 2007-10-30 | 2011-11-28 | Genentech Inc | Antibody purification by cation exchange chromatography |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
TW200942552A (en) | 2008-03-06 | 2009-10-16 | Genentech Inc | Combination therapy with c-Met and HER antagonists |
UA127472C2 (uk) | 2008-03-18 | 2023-09-06 | Дженентек, Інк. | Комбінація кон'югата анти-her2-антитіло-лікарський засіб і хіміотерапевтичного засобу і спосіб застосування |
BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
EP2435071A1 (en) | 2009-05-29 | 2012-04-04 | F. Hoffmann-La Roche AG | Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer |
US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
US8486413B2 (en) * | 2010-12-08 | 2013-07-16 | Vanderbilt University | Immunological compositions as cancer therapeutics |
BR112013014316A2 (pt) * | 2010-12-09 | 2016-09-27 | Genentech Inc | tratamento de câncer her2-positivo com paclitaxel e trastuzumabe-mcc-dm1 |
-
2015
- 2015-04-23 SG SG10201809411PA patent/SG10201809411PA/en unknown
- 2015-04-23 EP EP19161510.3A patent/EP3581586A1/en not_active Withdrawn
- 2015-04-23 AU AU2015249633A patent/AU2015249633B2/en not_active Ceased
- 2015-04-23 BR BR112016024789A patent/BR112016024789A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-04-23 RU RU2020120593A patent/RU2020120593A/ru unknown
- 2015-04-23 RU RU2016146129A patent/RU2725093C2/ru active
- 2015-04-23 JP JP2016564157A patent/JP2017513901A/ja active Pending
- 2015-04-23 CA CA2946860A patent/CA2946860A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-23 WO PCT/US2015/027388 patent/WO2015164665A1/en active Application Filing
- 2015-04-23 MX MX2016014007A patent/MX2016014007A/es unknown
- 2015-04-23 SG SG11201608912VA patent/SG11201608912VA/en unknown
- 2015-04-23 CN CN201580018961.8A patent/CN106163558A/zh active Pending
- 2015-04-23 KR KR1020167032501A patent/KR20160141857A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-04-23 EP EP15720875.2A patent/EP3134440A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-10-21 US US15/331,700 patent/US20170035907A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-25 IL IL248487A patent/IL248487A0/en unknown
-
2020
- 2020-06-03 JP JP2020097226A patent/JP2020172487A/ja active Pending
-
2021
- 2021-01-08 AU AU2021200109A patent/AU2021200109A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040014694A1 (en) * | 2002-05-17 | 2004-01-22 | Hichem Chakroun | Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy |
US20110165155A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-07-07 | Genentech, Inc. | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
LIM SB., et al., Optimal surgery time after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancers.Ann Surg. 2008 Aug;248(2):243-51. doi: 10.1097/SLA.0b013e31817fc2a0. * |
MILLER KD., et al., Phase IIa trial of trastuzumab emtansine with pertuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive, locally advanced, or metastatic breast cancer.J Clin Oncol. 2014 May 10;32(14):1437-44. doi: 10.1200/JCO.2013.52.6590. Epub 2014 Apr 14 * |
MILLER KD., et al., Phase IIa trial of trastuzumab emtansine with pertuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive, locally advanced, or metastatic breast cancer.J Clin Oncol. 2014 May 10;32(14):1437-44. doi: 10.1200/JCO.2013.52.6590. Epub 2014 Apr 14. SAWAKI M., Trastuzumab emtansine in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer in Japanese patients.Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Apr 15;6:37-41. doi: 10.2147/BCTT.S44047. eCollection 2014. * |
SAWAKI M., Trastuzumab emtansine in the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer in Japanese patients.Breast Cancer (Dove Med Press). 2014 Apr 15;6:37-41. doi: 10.2147/BCTT.S44047. eCollection 2014. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016146129A3 (ru) | 2018-12-18 |
IL248487A0 (en) | 2016-12-29 |
RU2020120593A (ru) | 2020-09-01 |
MX2016014007A (es) | 2017-01-11 |
SG10201809411PA (en) | 2018-11-29 |
BR112016024789A2 (pt) | 2017-10-24 |
EP3581586A1 (en) | 2019-12-18 |
AU2021200109A1 (en) | 2021-03-18 |
CN106163558A (zh) | 2016-11-23 |
RU2016146129A (ru) | 2018-05-25 |
US20170035907A1 (en) | 2017-02-09 |
KR20160141857A (ko) | 2016-12-09 |
WO2015164665A1 (en) | 2015-10-29 |
AU2015249633A1 (en) | 2016-11-17 |
AU2015249633A8 (en) | 2016-12-01 |
SG11201608912VA (en) | 2016-11-29 |
JP2017513901A (ja) | 2017-06-01 |
EP3134440A1 (en) | 2017-03-01 |
JP2020172487A (ja) | 2020-10-22 |
CA2946860A1 (en) | 2015-10-29 |
AU2015249633B2 (en) | 2020-10-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2725093C2 (ru) | Способы лечения раннего рака молочной железы трастузумабом-mcc-dm1 и пертузумабом | |
JP7303957B1 (ja) | Her2二量体化阻害剤ペルツズマブの使用及びペルツズマブを含む製造品 | |
US20150265723A1 (en) | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 | |
US20220354961A1 (en) | Methods of treating her2-positive metastatic breast cancer | |
JP2020514281A (ja) | 進行したher2発現がんの治療 | |
EP3856774B1 (en) | Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine | |
US20200114018A1 (en) | Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine |