JP2017513901A - トラスツズマブ−ｍｃｃ−ｄｍ１及びペルツズマブにより早期の乳癌を処置する方法 - Google Patents

Abstract

ＨＥＲ２陽性の手術可能な局所進行または炎症性乳癌がある患者を抗体薬物複合体トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及びペルツズマブにより処置する方法が提供される。【選択図】図６

Description

関連出願
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．第１１９条のもとに２０１４年４月２５日に出願された米国仮特許出願第６１／９８４，１３２号の利益を主張するものであり、その開示はその全体を参照により本明細書に組み込んだものとする。

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式の配列表を包含し、その全体を参照により本明細書に組み込んだものとする。ＡＳＣＩＩテキストファイルは、２０１５年４月２３日に作成され、名前がＧＮＥ−０４１２−ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが３０，５０５バイトである。

本発明の分野
本発明は、早期の乳癌（ＥＢＣ）の処置のためにトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及びペルツズマブを使用する方法に関する。

乳癌及びＨＥＲ２標的処置
乳癌は、世界中の罹患率及び死亡率の極めて重大な原因である。毎年世界中で乳癌と診断される症例は１３０万を超え、この疾患に関連した死亡が４５０，０００を超える（Ｊｅｍａｌ Ａ、Ｂｒａｙ Ｆ、Ｃｅｎｔｅｒ Ｍら． Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ． ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ、２０１１年； ６１（２）：６９〜９０）。

ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）レセプター型チロシンキナーゼは、膜貫通レセプターの上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）ファミリーのメンバーである。ヒト乳癌のおよそ２０％でＨＥＲ２の過剰発現が観察され（以降、ＨＥＲ２陽性乳癌と呼ぶ）、活発な増殖及びこうした腫瘍に関連する不良な臨床転帰に関係する（Ｓｌａｍｏｎら（１９８７年） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：１７７〜１８２）。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、固定腫瘍塊の免疫組織化学ベースの評価を使用して判定することができる（Ｐｒｅｓｓ ＭＦら（１９９３年） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５３：４９６０〜７０）。

トラスツズマブ（ＣＡＳ １８０２８８−６９−１、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８、ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、組換えＤＮＡ由来のＩｇＧ１カッパモノクローナル抗体であり、これは、細胞ベースのアッセイにおいて高い親和性で（Ｋｄ＝５ｎＭ）ＨＥＲ２の細胞外ドメインと選択的に結合するマウス抗ＨＥＲ２抗体（４Ｄ５）のヒト化型である（ＵＳ５６７７１７１；ＵＳ５８２１３３７；ＵＳ６０５４２９７；ＵＳ６１６５４６４；ＵＳ６３３９１４２；ＵＳ６４０７２１３；ＵＳ６６３９０５５；ＵＳ６７１９９７１；ＵＳ６８００７３８；ＵＳ７０７４４０４；Ｃｏｕｓｓｅｎｓら（１９８５年） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：１１３２〜９；Ｓｌａｍｏｎら（１９８９年） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：７０７〜１２；Ｓｌａｍｏｎら（２００１） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３４４：７８３〜７９２）。トラスツズマブは、インビトロアッセイ及び動物の両方においてＨＥＲ２を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を抑制することを示してきた（Ｈｕｄｚｉａｋら（１９８９年） Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ９：１１６５〜７２； Ｌｅｗｉｓら（１９９３年） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ； ３７：２５５〜６３； Ｂａｓｅｌｇａら（１９９８年） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ５８：２８２５〜２８３１）。トラスツズマブは、抗体依存性細胞傷害、ＡＤＣＣのメディエーターである（Ｌｅｗｉｓら（１９９３年） Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３７（４）：２５５〜２６３； Ｈｏｔａｌｉｎｇら（１９９６年） ［抄録］． Ｐｒｏｃ． Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ； ３７：４７１； Ｐｅｇｒａｍ ＭＤら（１９９７年） ［抄録］． Ｐｒｏｃ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ； ３８：６０２； Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉら（１９９９年） Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２６（４）、付録１２：６０〜７０； Ｙａｒｄｅｎ Ｙ． ａｎｄ Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ， Ｍ．（２００１年） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ： Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｍａｇａｚｉｎｅｓ， Ｌｔｄ．、Ｖｏｌ．２：１２７〜１３７）。

ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、広範囲にわたる事前の抗癌療法を受けたＨＥＲ２過剰発現転移性乳癌の患者の処置のために１９９８年に認可され（Ｂａｓｅｌｇａら、（１９９６年） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． １４：７３７〜７４４）、以来、３００，０００を超える患者に使用されてきた（Ｓｌａｍｏｎ ＤＪら． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００１年；３４４：７８３〜９２； Ｖｏｇｅｌ ＣＬら． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００２年；２０：７１９〜２６； Ｍａｒｔｙ Ｍら． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５年；２３：４２６５〜７４； Ｒｏｍｏｎｄ ＥＨら． Ｔ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５年；３５３：１６７３〜８４； Ｐｉｃｃａｒｔ−Ｇｅｂｈａｒｔ ＭＪら． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５年；３５３：１６５９〜７２； Ｓｌａｍｏｎ Ｄら． ［抄録］． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００６年、１００（付録１）： ５２）。２００６年に、ＦＤＡは、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）を、ＨＥＲ２陽性、リンパ節転移陽性乳癌の患者のアジュバント処置のためのドキソルビシン、シクロホスファミド及びパクリタキセルを含む処置計画の一部として認可した。

抗体標的療法に対する代替的なアプローチは、細胞傷害性薬物の特に、抗原を発現している癌細胞への送達に抗体を利用することである。抗体薬物複合体、すなわちＡＤＣは、極めて強力な細胞傷害性薬剤が結合したモノクローナル抗体である。ＡＤＣは、全身に施される抗腫瘍療法に腫瘍選択性を与えるための新規のアプローチである。ＡＤＣは、腫瘍に特異的な及び／または過剰発現した表面抗原を利用して、極めて強力な細胞傷害性薬剤を腫瘍細胞へ送達することに的を絞って設計される。このアプローチの潜在性は、そのような薬剤に関して、遊離薬物として投与されることによって達成され得るであろうよりも好適な治療域をもたらすことである。

有糸分裂阻害薬メイタンシンの誘導体であるメイタンシノイドは、ビンカアルカロイド薬と同様の様式で微小管と結合する（Ｉｓｓｅｌｌ ＢＦら（１９７８年） Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ． Ｒｅｖ． ５：１９９〜２０７； Ｃａｂａｎｉｌｌａｓ Ｆら（１９７９年） Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｐ、６３：５０７〜９。ＤＭ１は、天然に生じるエステルアンサマイトシンＰ３から誘導されるチオール含有メイタンシノイドである（Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ Ｓ， Ｒｅｂｈｕｎ ＬＩ， Ｈｏｗｉｅ ＧＡら（１９７５年） Ｓｃｉｅｎｃｅ １８９（４２０７）：１００２〜１００５．３； Ｃａｓｓａｄｙ ＪＭ， Ｃｈａｎ ＫＫ， Ｆｌｏｓｓ ＨＧ．（２００４年） Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ５２（１）：１〜２６．４）。関連の植物エステルであるメイタンシンは、２．０ｍｇ／ｍ２の用量で３週間毎に単回投与として、または連続した３日間のいずれかで投与されたおよそ８００名の患者において化学療法剤として研究されてきた（Ｉｓｓｅｌｌ ＢＦ， Ｃｒｏｏｋｅ ＳＴ．（１９７８年） Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ ５：１９９〜２０７）。前臨床の活性にもかかわらず、診療所におけるメイタンシン活性は、安全に送達できるであろう用量において中程度であった。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、悪心、嘔吐及び下痢（その後、便秘が続くことが多い）からなる胃腸管系のものであった。これらの毒性は、用量依存性であるが、スケジュール依存性ではなかった。末梢神経障害（主として、知覚）が報告され、既にニューロパチーのある患者で最も明らかであった。肝臓のトランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ及び総ビリルビンの準臨床的な一過性の上昇が報告された。脱力、嗜眠、精神不安感及び不眠を含む全身的毒性が一般的であった。それ程一般的ではない毒性としては、注入部位の静脈炎及び軽度の骨髄抑制が挙げられた。治療域が狭いため１９８０年代に、この薬物のさらなる開発は断念された。

ＨＥＲ２陽性乳癌の処置に対する新規の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）であるトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１、トラスツズマブエムタンシン、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）は、ＭＣＣリンカーを介してトラスツズマブとリシン側鎖において結合した細胞傷害性薬剤ＤＭ１（チオール含有メイタンシノイド微小管阻害薬）から構成され、約３．５の平均薬物充填（薬物対抗体の割合）を有する。Ｔ−ＤＭ１は、腫瘍細胞に発現したＨＥＲ２と結合した後、レセプターが介在する内部移行を受け、結果としてＤＭ１を含む細胞毒性分解産物が細胞内で放出され、続いて細胞死する。

Ｔ−ＤＭ１（ＴＤＭ３５６９ｇ）の第Ｉ相臨床試験において、ＩＶ注入によって３週毎（ｑ３ｗ）に投与されたＴ−ＤＭ１の最大耐用量（ＭＴＤ）は３．６ｍｇ／ｋｇであった。ＤＬＴ（用量制限毒性）は、４．８ｍｇ／ｋｇで処置された患者の一過性の血小板減少症から構成された。３．６ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗによる処置は十分に許容されるものであり、著しい臨床活性と関連づけられた。（Ｋｒｏｐ（２０１０年） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ． ２８（１６）：２６９８〜２７０４）。この同じ試験はまた、２．４ｍｇ／ｋｇの週単位の投薬も十分に許容されるものであり、抗腫瘍活性があることを示した。（Ｂｅｅｒａｍ（２０１２年） Ｃａｎｃｅｒ １１８（２３）：５７３３〜５７４０）

第ＩＩ相試験（ＴＤＭ４３７４ｇ）は、３．６ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗで投与されたＴ−ＤＭ１が、前もってたくさんの処置を受けた、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌を有する患者集団において単剤で抗腫瘍活性があることを示した。（Ｋｒｏｐ（２０１２年） ３０（２６）：３２３４〜３２４１）。第ＩＩＩ相試験（ＴＤＭ４３７０ｇ）は、３．６ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗで投与されたＴ−ＤＭ１が、トラスツズマブ及びタキサンで予め処置されたＨＥＲ２陽性進行乳癌の患者におけるラパチニブ・プラス・カペシタビンによる処置と比較して少ない毒性で無増悪生存期間及び全生存期間を著しく延長したことを証明した。（Ｖｅｒｍａ（２０１２年） Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６７：１７８３〜１７９１。）

Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎは、商標名ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）として販売されているａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンを２０１３年２月２２日に予めトラスツズマブ及びタキサンによる処置を受けたＨＥＲ２陽性転移性乳癌の患者の処置用に認可した。

ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ， Ｉｎｃ、サウスサンフランシスコの組換えヒト化モノクローナル抗体２Ｃ４、ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）としても知られる）は、ＨＥＲ二量体形成阻害剤（ＨＤＩ）として知られる新規のクラスの薬剤の最初のものであり、活性ヘテロ二量体または（ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３及びＨＥＲ４などの）他のＨＥＲレセプターとのホモ二量体を形成するＨＥＲ２の能力を阻害するよう働く。例えば、Ｈａｒａｒｉ ａｎｄ Ｙａｒｄｅｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：６１０２〜１４（２０００年）； Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：１２７〜３７（２００１年）； Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １０：１５８〜９（２００３年）； Ｃｈｏら． Ｎａｔｕｒｅ ４２１：７５６〜６０（２００３年）；及びＭａｌｉｋら． Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４４：１７６〜７（２００３年）を参照

腫瘍細胞においてＨＥＲ２−ＨＥＲ３ヘテロ二量体の形成をペルツズマブが阻害することにより、重要な細胞シグナル伝達が阻害されることが証明されており、これが腫瘍増殖及び生存の低減をもたらす（Ａｇｕｓら． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２：１２７〜３７（２００２年））。

ペルツズマブは、進行癌の患者で診療所における第Ｉａ相試験ならびに卵巣癌及び乳癌ならびに肺及び前立腺癌の患者の第ＩＩ相試験において単剤として試験された。第Ｉ相臨床試験において、標準治療の間またはその後に進行した、不治の局所進行再発または転移性固形腫瘍の患者を３週毎に静脈内にペルツズマブを投与することにより処置した。ペルツズマブは、一般に忍容性が良好であった。２０名の患者のうち３名で反応に関して評価可能な腫瘍退縮が達成された。２名の患者で部分奏効が確認された。２１名の患者のうちの６名で２．５ヶ月を超える安定な疾患の継続が確認された（Ａｇｕｓら． Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２２：１９２（２００３年））。２．０〜１５ｍｇ／ｋｇの用量におけるペルツズマブの薬物動態は直線的であり、平均クリアランスは、２．６９から３．７４ｍＬ／日／ｋｇに及び、平均消失半減期は１５．３から２７．６日に及んだ。ペルツズマブに対する抗体は検出されなかった（Ａｌｌｉｓｏｎら． Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２２：１９７（２００３年））。

ＵＳ２００６／００３４８４２は、抗ＥｒｂＢ２抗体の組み合わせによりＥｒｂＢ発現癌を処置するための方法について記載している。ＵＳ２００８／０１０２０６９は、乳癌などのＨＥＲ２陽性転移性癌の処置に対するトラスツズマブ及びペルツズマブの使用について記載している。Ｂａｓｅｌｇａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ， Ｃｏｌ． ２５， Ｎｏ． １８Ｓ（６月２０日付録）、２００７年：１００４は、トラスツズマブによる処置の間に進行した予め処置されたＨＥＲ２陽性乳癌の患者をトラスツズマブ及びペルツズマブの併用により処置することについて報告している。Ｐｏｒｔｅｒａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｐａｒｔ Ｉ． Ｖｏｌ． ２５、Ｎｏ． １８Ｓ（６月２０日付録）、２００７年：１０２８は、トラスツズマブベースの治療に対して進行する疾患であるＨＥＲ２陽性乳癌患者におけるトラスツズマブ＋ペルツズマブ併用療法の有効性及び安全性について評価した。この筆者は、この処置計画の全体的なリスク及び利益を明確にするためには併用処置の有効性に関してさらなる評価が必要であると結論づけた。

ペルツズマブは、転移性疾患のために予めトラスツズマブを投与されたＨＥＲ２陽性転移性乳癌の患者においてトラスツズマブと組み合わせて第ＩＩ相試験において評価された。Ｎａｔｉｏｎａｌ ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣｌ）が行った一試験には、予め処置されたＨＥＲ２陽性転移性乳癌の１１名の患者が登録された。１１名の患者のうちの２名は、部分奏効（ＰＲ）を示した（Ｂａｓｅｌｇａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７ ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ； ２５：１８ Ｓ（６月２０日付録）： １００４。２０１０年１２月８〜１２日のＣＴＲＣ−ＡＡＣＲ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（ＳＡＢＣＳ）において提示された早期のＨＥＲ２陽性乳癌の女性におけるペルツズマブ及びトラスツズマブ・プラス・化学療法（ドセタキセル）の新規の併用治療計画の効果を評価する第ＩＩ相ネオアジュバント試験の結果は、手術前のネオアジュバント設定において投与された２種類のＨＥＲ２抗体・プラス・ドセタキセルが、乳房における完全な腫瘍消失の割合（病理学的完全奏効率、ｐＣＲが４５．８パーセント）を、トラスツズマブ・プラス・ドセタキセル（ｐＣＲが２９．０パーセント）と比較して非常に著しく改善したことを示した。ｐ＝０．０１４。

商標名ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）として販売されているペルツズマブは、２０１２年に、進行したまたは後期の（転移性）ＨＥＲ２陽性乳癌の患者の処置用に認可された。ＨＥＲ２陽性乳癌は、癌細胞の増殖及び生存に寄与するＨＥＲ２タンパク質の量が増加している。

２０１３年９月３０日に、Ｕ．Ｓ． Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎは、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）（ペルツズマブ）を手術前（ネオアジュバント設定）の早期の乳癌（ＥＢＣ）患者に対する完全な処置計画の一環として迅速承認した。ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）は、乳癌のネオアジュバント処置のためにＦＤＡが認可した最初の薬物である。

ＨＥＲ２抗体に関する特許公報としては、以下のものが挙げられる：米国特許第５，６７７，１７１号；同第５，７２０，９３７号；同第５，７２０，９５４号；同第５，７２５，８５６号；同第５，７７０，１９５号；同第５，７７２，９９７号；同第６，１６５，４６４号；同第６，３８７，３７１号；同第６，３９９，０６３号；同第６，０１５，５６７号；同第６，３３３，１６９号；同第４，９６８，６０３号；同第５，８２１，３３７号；同第６，０５４，２９７号；同第６，４０７，２１３号；同第６，６３９，０５５；６，７１９，９７１号；同第６，８００，７３８号；同第８，０７５，８９０号；同第５，６４８，２３７号；同第７，０１８，８０９号；同第６，２６７，９５８号；同第６，６８５，９４０号；同第６，８２１，５１５号；同第７，０６０，２６８号；同第７，６８２，６０９号；同第７，３７１，３７６号；同第６，１２７，５２６号；同第６，３３３，３９８号；同第６，７９７，８１４号；同第６，３３９，１４２号；同第６，４１７，３３５号；同第６，４８９，４４７号；同第７，０７４，４０４号；同第７，５３１，６４５号；同第７，８４６，４４１号；同第７，８９２，５４９号；同第８，０７５，８９２号；同第６，５７３，０４３号；同第６，９０５，８３０号；同第７，１２９，０５１号；同第７，３４４，８４０号；同第７，４６８，２５２号；同第７，６７４，５８９号；同第７，９１９，２５４号；同第６，９４９，２４５号；同第７，４８５，３０２号；同第７，４９８，０３０号；同第７，５０１，１２２号；同第７，５３７，９３１号；同第７，６１８，６３１号；同第７，８６２，８１７号；同第７，０４１，２９２号；同第６，６２７，１９６号；同第７，３７１，３７９号；同第６，６３２，９７９号；同第７，０９７，８４０号；同第７，５７５，７４８号；同第６，９８４，４９４号；同第７，２７９，２８７号；同第７，８１１，７７３号；同第７，９９３，８３４号；同第８，０７６，０６６号；同第８，０４４，０１７号；同第７，４３５，７９７号；同第７，８５０，９６６号；同第７，４８５，７０４号；同第７，８０７，７９９号；同第８，１４２，７８４号；同第７，５６０，１１１号；同第７，８７９，３２５号；同第８，２４１，６３０号；同第７，４４９，１８４号；同第８，１６３，２８７号；同第７，７００，２９９号；同第７，９８１，４１８号；同第８，２４７，３９７号；及びＵＳ２０１０／００１６５５６；ＵＳ２００５／０２４４９２９；ＵＳ２００１／００１４３２６；ＵＳ２００３／０２０２９７２；ＵＳ２００６／００９９２０１；ＵＳ２０１０／０１５８８９９；ＵＳ２０１１／０２３６３８３；ＵＳ２０１１／００３３４６０；ＵＳ２００８／０２８６２８０；ＵＳ２００５／００６３９７２；ＵＳ２００６／０１８２７３９；ＵＳ２００９／０２２０４９２；ＵＳ２００３／０１４７８８４；ＵＳ２００４／００３７８２３；ＵＳ２００５／０００２９２８；ＵＳ２００７／０２９２４１９；ＵＳ２００８／０１８７５３３；ＵＳ２０１１／０２５０１９４；ＵＳ２０１２／００３４２１３；ＵＳ２００３／０１５２９８７；ＵＳ２００５／０１００９４４；ＵＳ２００６／０１８３１５０；ＵＳ２００８／００５０７４８；ＵＳ２００９／０１５５８０３；ＵＳ２０１０／０１２００５３；ＵＳ２００５／０２４４４１７；ＵＳ２００７／００２６００１；ＵＳ２００８／０１６００２６；ＵＳ２００８／０２４１１４６；ＵＳ２００５／０２０８０４３；ＵＳ２００５／０２３８６４０；ＵＳ２００６／００３４８４２；ＵＳ２００６／００７３１４３；ＵＳ２００６／０１９３８５４；ＵＳ２００６／０１９８８４３；ＵＳ２０１１／０１２９４６４；ＵＳ２００７／０１８４０５５；ＵＳ２００７／０２６９４２９；ＵＳ２００８／００５０３７３；ＵＳ２００６／００８３７３９；ＵＳ２００９／００８７４３２；ＵＳ２００６／０２１０５６１；ＵＳ２００２／００３５７３６；ＵＳ２００２／０００１５８７；ＵＳ２００８／０２２６６５９；ＵＳ２００２／００９０６６２；ＵＳ２００６／００４６２７０；ＵＳ２００８／０１０８０９６；ＵＳ２００７／０１６６７５３；ＵＳ２００８／０１１２９５８；ＵＳ２００９／０２３９２３６；ＵＳ２０１２／００３４６０９；ＵＳ２０１２／００９３８３８；ＵＳ２００４／００８２０４７；ＵＳ２０１２／００６５３８１；ＵＳ２００９／０１８７００７；ＵＳ２０１１／０１５９０１４；ＵＳ２００４／０１０６１６１；ＵＳ２０１１／０１１７０９６；ＵＳ２００４／０２５８６８５；ＵＳ２００９／０１４８４０２；ＵＳ２００９／００９９３４４；ＵＳ２００６／００３４８４０；ＵＳ２０１１／００６４７３７；ＵＳ２００５／０２７６８１２；ＵＳ２００８／０１７１０４０；ＵＳ２００９／０２０２５３６；ＵＳ２００６／００１３８１９；ＵＳ２０１２／０１０７３９１；ＵＳ２００６／００１８８９９；ＵＳ２００９／０２８５８３７；ＵＳ２０１１／０１１７０９７；ＵＳ２００６／００８８５２３；ＵＳ２０１０／００１５１５７；ＵＳ２００６／０１２１０４４；ＵＳ２００８／０３１７７５３；ＵＳ２００６／０１６５７０２；ＵＳ２００９／００８１２２３；ＵＳ２００６／０１８８５０９；ＵＳ２００９／０１５５２５９；ＵＳ２０１１／０１６５１５７；ＵＳ２００６／０２０４５０５；ＵＳ２００６／０２１２９５６；ＵＳ２００６／０２７５３０５；ＵＳ２０１２／０００３２１７；ＵＳ２００７／０００９９７６；ＵＳ２００７／００２０２６１；ＵＳ２００７／００３７２２８；ＵＳ２０１０／０１１２６０３；ＵＳ２００６／００６７９３０；ＵＳ２００７／０２２４２０３；ＵＳ２０１１／００６４７３６；ＵＳ２００８／００３８２７１；ＵＳ２００８／００５０３８５；ＵＳ２０１０／０２８５０１０；ＵＳ２０１１／０２２３１５９；ＵＳ２００８／０１０２０６９；ＵＳ２０１０／０００８９７５；ＵＳ２０１１／０２４５１０３；ＵＳ２０１１／０２４６３９９；ＵＳ２０１１／００２７１９０；ＵＳ２０１０／０２９８１５６；ＵＳ２０１１／０１５１４５４；ＵＳ２０１１／０２２３６１９；ＵＳ２０１２／０１０７３０２；ＵＳ２００９／００９８１３５；ＵＳ２００９／０１４８４３５；ＵＳ２００９／０２０２５４６；ＵＳ２００９／０２２６４５５；ＵＳ２００９／０３１７３８７；ＵＳ２０１１／００４４９７７；ＵＳ２０１２／０１２１５８６。

ＨＥＲ２陽性早期乳癌（ＥＢＣ）
早期乳癌（ＥＢＣ）に関して再燃に対する予後因子としては、以下のものが挙げられる：広がる能力の徴候（すなわち、脈管浸潤またはリンパ浸潤）及び分子サブタイプを含む疾患のステージ。高い増殖活性の徴候、高い核異型度、低いレベルのホルモンレセプター発現及びＨＥＲ２の過剰発現のいずれかまたはすべてを有する腫瘍などのより侵襲的な性質の腫瘍は、再燃のリスクが高い（Ｒｏｓｓ Ｊ、Ｓｌｏｄｋｏｗｓｋａ Ｅ、Ｓｙｍｍａｎｓ Ｗら．Ｔｈｅ ＨＥＲ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ｔｅｎ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉ−ＨＥＲ−２ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ． Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ、２００９年； １４（４）：３２０〜６８； Ｍａｚｏｕｎｉ Ｃ、Ｐｅｉｎｔｉｎｇｅｒ Ｆ、Ｗａｎ−Ｋａｕ Ｓら． Ｒｅｓｉｄｕａｌ ｄｕｃｔａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ａｄｖｅｒｓｅｌｙ ａｆｆｅｃｔ ｐａｔｉｅｎｔ ｏｕｔｃｏｍｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２００７年； １２５（１９）：２６５０〜５）。ＨＥＲ２の過剰発現は、ＥＢＣのあらゆるステージの患者に対して再燃のリスクを高める。１ｃｍ以下の大きさの腫瘍でも、ほぼ２５％の再燃のリスクと関連づけられている（Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｎｇｕｌｏ Ａ、Ｌｉｔｔｏｎ Ｊ、Ｂｒｏｇｌｉｏ Ｋら． Ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ｏｆ ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗｈｏ ｈａｖｅ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｐｏｓｉｔｉｖｅ， ｎｏｄｅ−−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒｓ １ｃｍ ｏｒ ｓｍａｌｌｅｒ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２００９年； ２７（３４）：５７００〜６）。高い再燃のリスクがあることから、ＨＥＲ２陽性早期乳癌の患者の大部分が全身療法により処置される。治癒可能なＨＥＲ２陽性乳癌に対する最も慣行的に採用される標準治療計画は、トラスツズマブとともに投与される２から３種類の細胞毒性化学療法薬を含む。現在の全身療法アプローチを用いても、著しい数の患者に依然としてＨＥＲ２陽性乳癌の命にかかわる再燃があり、長期の再燃のリスクが２０％以上ある。

ＨＥＲ２陽性早期乳癌のアジュバント処置としてのトラスツズマブの役割を評価した４つの大規模な無作為化試験が報告されている。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）アジュバント（ＨＥＲＡ）試験において、化学療法を完了した患者が観察または１年もしくは２年間のトラスツズマブに無作為に選ばれた（Ｐｉｃｃａｒｔ−Ｇｅｂｈａｒｔ ＭＪ、Ｐｒｏｃｔｅｒ Ｍ、Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓ Ｂら． Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｆｔｅｒ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２００５年； ３５３（１６）：１６５９〜１６７２）。観察及び１年期のトラスツズマブ療法群からのデータのみ含むこの試験に関する結果は（Ｓｍｉｔｈ Ｉ． Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＨＥＲＡ ｔｒｉａｌ）： ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ ａｎｄ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｆｔｅｒ ２ ｙｅａｒ ｍｅｄｉａｎ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ． Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ、２００６年； Ｌａｔｅ Ｂｒｅａｋｉｎｇ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｅｓｓｉｏｎ）、２３ヶ月の追跡期間中央値で、１年のトラスツズマブ療法が統計学的に有意な６．３％の絶対的な無病生存期間（ＤＦＳ）の利益と関連づけられた（ハザード比［ＨＲ］＝０．６４）ことを示した。重要なことに、トラスツズマブ群において処置された患者は、死亡のリスクが相対的に３４％低下した（ＨＲ＝０．６６；ｐ＝０．０１１５）。この利益は、リンパ節転移陽性及びリンパ節転移陰性疾患の両方の患者で見られた。８年間の追跡期間中央値の後、全生存期間（ＯＳ）は、観察のみと比較して１年のトラスツズマブ群において有意に良好なままであった（ＨＲ＝０．７６、ｐ−０．０００５）（Ｇｅｌｂｅｒ Ｒ、Ｇｏｌｄｈｉｒｓｃｈ Ａ ａｎｄ ｉｃｃａｒｔ Ｍ． ＨＥＲＡ Ｔｒｉａｌ： ２ ｙｅａｒｓ ｖｅｒｓｕｓ １ ｙｅａｒ ｏｆ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｆｔｅｒ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｔ ８ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｍｅｄｉａｎ ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ． ２０１２年 ＥＳＭＯ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ；抄録ＬＢＡ６）。

Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ Ｂｏｗｅｌ Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＮＳＡＢＰ）Ｂ−３１及びＮｏｒｔｈ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｇｒｏｕｐ（ＮＣＣＴＧ）９８３１の２つのアジュバント処置試験の複合解析が行われた（Ｒｏｍｏｎｄ Ｅ、Ｐｅｒｅｚ Ｅ、Ｂｒｙａｎｔ Ｊら． Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｏｐｅｒａｂｌｅ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２００５年； ３５３（１６）：１６７３〜１６８４）。ＮＳＡＢＰ Ｂ−３１は、５２週のトラスツズマブ療法を伴ってまたは伴わず、ドキソルビシン＋シクロホスファミド（ＡＣ）に続いて投与される３週毎（ｑ３ｗ）のパクリタキセルを試験した。ＮＣＣＴＧ９８３１は、３つの治療計画を比較した：ＡＣに続く週に１回のパクリタキセル、ＡＣに続く週に１回のパクリタキセル後に５２週間のトラスツズマブ、及びＡＣに続く週に１回のパクリタキセル＋トラスツズマブの併用後にＨＥＲ２標的療法の合計５２週間の単剤のトラスツズマブ。複合解析は、両試験の対照群及び併用のパクリタキセル＋トラスツズマブ群からのデータを組み合わせた。この筆者は、３年ＤＦＳにおいて３年目に１２％の絶対利益を報告した。クラスＩＩＩもしくはＩＶのうっ血性心不全（ＣＨＦ）または心臓が原因の死亡の累積発生率は、併用のパクリタキセル及びトラスツズマブ群においてＢ−３１試験で４．１％及びＮＣＣＴＧ９８３１試験で２．９％であった。さらに、併用のパクリタキセル及びトラスツズマブを投与された患者は、連続してパクリタキセルに続くトラスツズマブを投与された患者と比較してＤＦＳが改善に向かう傾向にあった（ＨＲ：０．７７；ＣＩ ０．５３〜１．１１；ｐ＝０．０２）。

ＨＥＲ２陽性ＥＢＣに対する化学療法と併用したトラスツズマブのアジュバント使用を評価した第４の大規模な試験は、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ（ＢＣＩＲＧ）００６試験であった（Ｓｌａｍｏｎ Ｄ、Ｅｉｅｒｍａｎｎ Ｗ、Ｒｏｂｅｒｔ Ｎら． Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、２０１１年； ３６５（１４）： １２７３〜１２８３）。ＢＣＩＲＧ００６は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌へのトラスツズマブの採用が臨床転帰を有意に改善するか及びアントラサイクリンと使用される場合のトラスツズマブにより確認される心毒性の増加がアントラサイクリンを用いないドセタキセルの新規の治療計画を使用することによって回避できるかを判定するために設計された。患者は、以下の３つの処置群の１つに無作為に割り付けられた：ドキソルビシン及びシクロホスファミドに続くドセタキセル（ＡＣ−Ｔ）；ドキソルビシン及びシクロホスファミドに続くドセタキセル及びトラスツズマブ（ＡＣ−ＴＨ）；またはＴＣＨ。トラスツズマブは、化学療法の間に週に１回、次いでその後ｑ３ｗで合計５２週間注入された。ＡＣ−ＴＨ群の５年ＤＦＳ率の８４％（ＡＣ−Ｔとの比較に対するＨＲ、０．６５；Ｐ＜０．００１）及びＴＣＨ群の８１％（ＡＣ−Ｔとの比較に対するＨＲ、０．７５；Ｐ＝０．０４）と比較して、ＡＣ−Ｔ群の患者に関する５年ＤＦＳ率は７５％であった。同様に、ＡＣ−Ｔ群と比較してトラスツズマブ群のＯＳも改善された。ＡＣ−ＴＨの９２％（ＨＲ、０．６３；Ｐ＜０．００１）及びＴＣＨの９１％（ＨＲ、０．７７；Ｐ＝０．０４）と比較してＡＣ−Ｔの５年ＯＳは８７％であった。この試験は、２種類のトラスツズマブベースの治療計画の間の同等性を見つけることを強化した訳ではないが、ＴＣＨとＡＣ−ＴＨの間のＤＦＳまたはＯＳの率に有意差がなかった。重要なことに、ＴＣＨ群ではアントラサイクリン／トラスツズマブ群と比較した場合にグレード３または４のＣＨＦ事象が少なかった（それぞれ４対２１、ｐ＜０．００１）。さらに、＞１０％の平均左室駆出率（ＬＶＥＦ）の準臨床的低下がＴＣＨ群の患者の９．４％と比較してＡＣ−ＴＨ群の患者の１８．６％で見られた（Ｐ＜０．００１）。ＢＣＩＲＧにおいてトラスツズマブを投与された多くの患者の心臓機能が回復したが、＞１０％のＬＶＥＦの関連する低下があったＡＣ−ＴＨを投与された１８．６％の患者の低下は何年もが持続し、これらの患者の３３％で４年を超えて継続した。４２ヶ月目におけるベースラインからのＬＶＥＦの平均変化は、ＴＣＨ処置群の０．２と対照的にＡＣ−ＴＨが−３．５であった（記録データ）。ＴＣＨ治療計画は、アントラサイクリンベースの治療計画と比べてアジュバント設定において同様の有効性があるが、急性毒作用が低く、心毒性及び白血病のリスクが低い。

ＨＥＲ２陽性乳癌に対するネオアジュバント療法

複数の研究が術前設定においてさまざまな化学療法剤と併用されたトラスツズマブを評価してきた（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ Ｈ、Ｈａｒｒｉｓ Ｌ、Ｇｅｌｍａｎ Ｒら． Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ａｄｊｕｖａｎｔ ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ／ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｆｏｒ ＨＥＲ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｓｔａｇｅ ＩＩ ｏｒ ＩＩＩ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２００３年； ２１（１）：４６〜５３； Ｂｕｚｄａｒ Ａ、Ｉｂｒａｈｉｍ Ｎ、Ｆｒａｎｃｉｓ Ｄ． Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ ａｆｔｅｒ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ， ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ， ａｎｄ ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｐｅｒａｂｌｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００５年； ２３（１６）：３６７６〜３６８５； Ｇｉａｎｎｉ Ｌ、Ｅｉｅｒｍａｎｎ Ｗ、Ｓｅｍｉｇｌａｚｏｖ Ｖら． Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ａｄｊｕｖａｎｔ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｌｏｎｅ， ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＮＯＡＨ ｔｒｉａｌ）： ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙ ｔｒｉａｌ ｗｉｔｈ ａ ｐａｒａｌｌｅｌ ＨＥＲ２−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ． Ｌａｎｃｅｔ、２０１０年； ３７５（９７１２）：３７７〜３８４； Ｕｎｔｃｈ Ｍ、Ｒｅｚａｉ Ｍ、Ｌｏｉｂｌ Ｓら． Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＧｅｐａｒＱｕａｔｔｒｏ ｓｔｕｄｙ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、２０１０年； ２８（１２）： ２０２４〜２０３１； Ｕｎｔｃｈ Ｍ、Ｆａｓｃｈｉｎｇ ＰＡ、Ｋｏｎｅｃｎｙ ＧＥら． Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｆｔｅｒ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−２−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＴＥＣＨＮＯ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＡＧＯ ａｎｄ ＧＢＧ ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１年； ２９（２５）：３３５１〜７； Ｄｅｎｔ Ｓ、Ｏｙａｎ Ｂ、Ｈｏｎｉｇ Ａら． ＨＥＲ２−ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ： Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒｉａｌｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ． ２０１３年１０月；３９（６）：６２２〜３１）。最初のこうした試験の１つは、トラスツズマブと併用されたパクリタキセルの安全性及び有効性を評価した予備研究であった。この治療計画は、１８％のｐＣＲ率及び８５％の臨床的奏効率を得た（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら． ２００３年、上記）。次の試験は、ネオアジュバント・アントラサイクリンベース多剤化学療法＋トラスツズマブを受けた患者は、化学療法のみを受けた患者のわずか２６％と比較して６５％のｐＣＲ率を達成した（ｐ＝０．０１６）ことを報告した（Ｂｕｚｄａｒら． ２００５年、上記）。

ＨＥＲ２陽性集団における最大のネオアジュバント試験の１つは、ＨＥＲ２陽性の局所進行乳癌の３３３名の患者におけるトラスツズマブを伴ってか、または伴わないドキソルビシン、パクリタキセル及びシクロホスファミド、メトトレキサートならびに５−フルオロウラシル（ＣＭＦ）を含む一連のネオアジュバント治療計画の安全性及び有効性を比較した第ＩＩＩ相無作為化試験であった（ＮＯＡＨ試験）。平行観察対照群のＨＥＲ２陰性患者も、同じ化学療法計画を受けた（Ｇｉａｎｎｉら． ２０１０年、上記）。ネオアジュバント化学療法にトラスツズマブを追加し、アジュバント設定でトラスツズマブ療法を合計１年間継続した結果、予め処置を受けていないＨＥＲ２陽性局所進行乳癌の患者の無イベント生存期間（ＥＦＳ）及びＯＳが臨床的に関連し統計学的に有意に改善された。これらのデータは、二次有効性パラメータの結果によって裏づけられる。

ＮＯＡＨ試験において、完全な化学療法計画へのトラスツズマブの追加は、１７．６％のｂｐＣＲの増加（２６．７％から４４．３％）と関連づけられた。ｂｐＣＲの増加は、改善されたＥＦＳにつながる。トラスツズマブによるネオアジュバント療法に続くアジュバント・トラスツズマブは、この試験の結果に基づいてＥＵで承認された。

その他のトラスツズマブベースの術前処置計画が乳癌に関して研究されてきており、化学療法ならびにその他のＨＥＲ２標的療法の両方と組み合わせてＨＥＲ２陽性疾患に活性を示した。ネオアジュバント設定におけるＴＣＨの投与の結果、乳房及びリンパ管のｐＣＲ率が３８．５〜４３．７％の間であった（Ｇｕｉｕ Ｓ、Ｌｉｅｇａｒｄ Ｍ、Ｆａｖｉｅｒ Ｌら． Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ ｏｆ ＨＥＲ２−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｓｔａｇｅ ＩＩ ｏｒ ＩＩＩ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ−ｆｒｅｅ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１１年； ２２（２）：３２１〜８； Ｂａｙｒａｋｔａｒ Ｓ、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ａｎｇｕｌｏ Ａ、Ｌｅｉ Ｘら． Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ− ａｎｄ ｎｏｎａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｆｏｒ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ． Ｃａｎｃｅｒ． ２０１２年； １１８（９）：２３８５〜２３９３）。

ＨＥＲ２陽性乳癌に対するアジュバント療法
最も広い意味でアジュバント療法は、放射線または臨床検査によって検出できなくても広がっている可能性のあるあらゆる癌細胞を死滅させるために一次療法に加えて施される処置のことである。

アジュバント療法に関する刊行物またはセミナーとしては、以下のものが挙げられる：Ｐａｉｋら、Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、９２（２４）：１９９１〜１９９８（２０００年）； Ｐａｉｋら、Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、９４：８５２〜８５４（２００２年）； Ｐａｉｋら． Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｑｕａｌｉｔｙ ａｓｓｕｒａｎｃｅ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ＨＥＲ２ ｔｅｓｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ＮＳＡＢＰ Ｔｒｉａｌ ｆｏｒ Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ． Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、２００２年； Ｒｏｃｈｅ ＰＣら、Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、９４（１１）：８５５〜７（２００２年）； Ａｌｂａｉｎら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｉｒｔｙ−Ｅｉｇｈｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、２００２年５月１８〜２１日、オーランド、フロリダ州、抄録１４３； Ｔｈｅ ＡＴＡＣ（Ａｒｉｍｉｄｅｘ， Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ Ａｌｏｎｅ ｏｒ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ） Ｔｒｉａｌｉｓｔｓ’ Ｇｒｏｕｐ、Ｌａｎｃｅｔ、３５９：２１３１〜３９（２００２年）； Ｇｅｙｅｒら、２６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（ＳＡＢＣＳ）、２００３年１２月、抄録１２； Ｐｅｒｅｚら、Ｐｒｏｃ． ＡＳＣＯ、２００５年、抄録５５６。

米国特許出願公開第２００４／００１４６９４号（２００４年１月２２日公開）は、ドセタキセル、ドキソルビシン及びシクロホスファミドの投与を含む、早期の乳癌を処置するためのアジュバント療法の方法について記載している。米国特許出願公開第２００６／０２７５３０５号は、トラスツズマブ及びトラスツズマブ薬物複合体を使用したアジュバント療法の方法について記載している。

ＥＢＣに対して現在利用されているＨＥＲ２標的療法は、著しい数の患者に再燃及びその疾患による死亡のリスクを残したままにしている。好ましくは、乳房及びリンパ節の浸潤性癌を根絶する能力の大幅な改善を含む、予後を改善する治療法のさらなる選択肢に対した大きなニーズがある。

本発明は、概して乳癌患者を抗体薬物複合体であるトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）及びペルツズマブにより処置する方法に関する。

一態様において、本発明は、
（ｉ）化学療法なしに、ＨＥＲ２陽性の手術可能な局所進行または炎症性乳癌の患者にＴ−ＤＭ１及びペルツズマブの併用によるネオアジュバント処置を受けさせることと、
（ｉｉ）根治手術によって該乳癌を取り除くことと、
（ｉｉｉ）化学療法なしに、該患者にＴ−ＤＭ１及びペルツズマブの併用によるアジュバント処置を受けさせることと、を含む乳癌の処置のための方法に関する。

一実施形態において、患者は、タキサンを含む化学療法なしに、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの併用によるアジュバント処置を受けさせられる。

別の実施形態において、患者は、根治手術の前及び／または後に、同時化学療法なしに、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの併用によるアジュバント処置を受けさせられる。

さらに別の実施形態において、アジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブによる処置の前及び／または後の化学療法を含む。

別の実施形態において、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブによる処置の前及び／または後の化学療法はタキサンを含まない。

さらに別の実施形態において、施される化学療法は、アントラサイクリンベースの化学療法を含む。

別の実施形態において、施される化学療法は、トラスツズマブをさらに含む。

すべての実施形態において、アンタサイクリンベースの療法は、行う場合、例えば、ＦＡＣ（５−フルオロオアシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド）またはＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）の１つ以上を含んでもよい。９．

一実施形態において、乳癌は直径が２ｃｍ超である。

別の実施形態において、根治手術は、ネオアジュバント療法の完了の少なくとも１４日後に行われる。

さらに別の実施形態において、根治手術は、ネオアジュバント療法の完了後９週までに行われる。

別の実施形態において、ネオアジュバント及びアジュバント処置プロトコルは、それぞれ３週毎の３．６ｍｇ／ｋｇの用量のＴ−ＤＭ１の注入ならびに８４０ｍｇの負荷量及びその後３週毎の４２０ｍｇの用量のペルツズマブの注入を含む。

すべての実施形態において、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブは同時に投与されても、共投与されても、または連続的にいずれの順序で投与されてもよい。特定の一実施形態において、投与は、表５に記載されるスケジュールに従う。

別の実施形態において、処置は、完全奏効（ＣＲ）、ＥＦＳ（無イベント生存期間）、ＤＦＳ（無病生存期間）、ＩＤＦＳ（浸潤性疾患のない生存期間）及びＯＳ（全生存期間）の１つ以上を増加させる。

さらに別の実施形態において、処置は、疾患進行までの時間を増加させる。

一実施形態において、ネオアジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの投与から本質的になる。

別の実施形態において、ネオアジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの投与からなる。

別の実施形態において、アジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの投与から本質的になる。

さらに別の実施形態において、アジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの投与からなる。

ＨＥＲ２タンパク質の構造の概略図及びその細胞外ドメインのドメインＩ〜ＩＶに関するアミノ酸配列（それぞれ配列番号１〜４）を提供する。 図２Ａ及び２Ｂは、マウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変軽（Ｖ_Ｌ）（図２Ａ）及び可変重（Ｖ_Ｈ）（図２Ｂ）ドメイン（それぞれ配列番号５及び６）；バリアント５７４／ペルツズマブのＶ_Ｌ及びＶ_Ｈドメイン（それぞれ配列番号７及び８）ならびにヒトＶ_Ｌ及びＶ_Ｈ共通フレームワーク（ｈｕｍ ｉｄ、軽カッパサブグループＩ；ｈｕｍＩＩＩ、重サブグループＩＩＩ）（それぞれ配列番号９及び１０）のアミノ酸配列のアライメントを示す。アスタリスクは、ペルツズマブとマウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変ドメイン間またはペルツズマブとヒトフレームワークの可変ドメイン間の差を識別するものである。相補性決定領域（ＣＤＲ）は大括弧で括ってある。 図２Ａ及び２Ｂは、マウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変軽（Ｖ_Ｌ）（図２Ａ）及び可変重（Ｖ_Ｈ）（図２Ｂ）ドメイン（それぞれ配列番号５及び６）；バリアント５７４／ペルツズマブのＶ_Ｌ及びＶ_Ｈドメイン（それぞれ配列番号７及び８）ならびにヒトＶ_Ｌ及びＶ_Ｈ共通フレームワーク（ｈｕｍ ｉｄ、軽カッパサブグループＩ；ｈｕｍＩＩＩ、重サブグループＩＩＩ）（それぞれ配列番号９及び１０）のアミノ酸配列のアライメントを示す。アスタリスクは、ペルツズマブとマウスモノクローナル抗体２Ｃ４の可変ドメイン間またはペルツズマブとヒトフレームワークの可変ドメイン間の差を識別するものである。相補性決定領域（ＣＤＲ）は大括弧で括ってある。 図３Ａ及び３Ｂは、ペルツズマブ軽鎖（図３Ａ；配列番号１１）及び重鎖（図３Ｂ；配列番号１２）のアミノ酸配列を示す。ＣＤＲは太字で示されている。軽鎖及び重鎖の算出分子量は、２３，５２６．２２Ｄａ及び４９，２１６．５６Ｄａである（還元型のシステイン）。炭水化物部分は、重鎖のＡｓｎ２９９と結合している。 図３Ａ及び３Ｂは、ペルツズマブ軽鎖（図３Ａ；配列番号１１）及び重鎖（図３Ｂ；配列番号１２）のアミノ酸配列を示す。ＣＤＲは太字で示されている。軽鎖及び重鎖の算出分子量は、２３，５２６．２２Ｄａ及び４９，２１６．５６Ｄａである（還元型のシステイン）。炭水化物部分は、重鎖のＡｓｎ２９９と結合している。 図４Ａ及び４Ｂは、それぞれトラスツズマブ軽鎖（図４Ａ；配列番号１３）及び重鎖（図４Ｂ；配列番号１４）のアミノ酸配列を示す。可変軽及び可変重ドメインの境界は矢印で示されている。 図４Ａ及び４Ｂは、それぞれトラスツズマブ軽鎖（図４Ａ；配列番号１３）及び重鎖（図４Ｂ；配列番号１４）のアミノ酸配列を示す。可変軽及び可変重ドメインの境界は矢印で示されている。 図５Ａ及び５Ｂは、それぞれバリアントペルツズマブ軽鎖配列（図５Ａ；配列番号１５）及びバリアントペルツズマブ重鎖配列（図５Ｂ；配列番号１６）を示す。 図５Ａ及び５Ｂは、それぞれバリアントペルツズマブ軽鎖配列（図５Ａ；配列番号１５）及びバリアントペルツズマブ重鎖配列（図５Ｂ；配列番号１６）を示す。 実施例１に記載されているＫＲＩＳＴＩＮＥ臨床試験の概要を示す。

ここで、本発明の特定の実施形態について詳細に言及する、その例は添付の構造及び式で示す。本発明を、挙げた実施形態とともに示すが、当然のことながら、本発明をそうした実施形態に限定することを意図するものではない。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって画定される本発明の範囲内に含まれてもよいあらゆる代替物、変更物及び等価物を範囲に含むことが意図される。当業者は、本発明の実施に使用できるであろう本明細書に記載されているものと類似または等価の多くの方法及び材料を認識するであろう。本発明は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。

本開示の全体をとおして挙げられるすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に明白に組み込まれる。以下に限定されるものではないが定義された用語、用語の使用法、記載される技術または同種のものなどを含む組み込まれる文献、特許及び類似の資料の１つ以上が本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が統制する。

定義
「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ」及び「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」という単語は、本明細書及び請求項において使用される場合、明記した特徴、整数、構成要素またはステップの存在を明示することが意図されるが、１つ以上の他の特徴、整数、構成要素、ステップまたはそれらの群の存在または付加を除外するものではない。

「処置する」及び「処置」という用語は、治療的処置及び予防的または防止的措置の両方を指し、この目的は、癌などの過剰増殖状態の増殖、発生もしくは拡大などの望ましくない生理的な変化または障害を予防するか、または遅らせる（和らげる）ことである。本発明の趣旨に対して、有益なまたは所望の臨床結果は、症状の緩和、疾患の程度の低減、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または減速、疾患状態の改善または緩和及び検知可能であろうと検出不可能であろうと寛解（部分であろうと完全であろうと）を含むが、これらに限定されるものではない。「処置」とは、処置を受けなかった場合に予測される生存期間と比較して、生存期間を延長することを意味する場合もある。処置を必要とするものとしては、既にその状態もしく障害があるものならびにその状態もしくは障害になりやすいもの、またはその状態もしくは障害が予防されるべきであるものが挙げられる。

「癌」及び「癌性の」という用語は、一般に未制御の細胞増殖によって特徴づけられる哺乳動物における生理的状態を指すか、または述べる。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫及び白血病またはリンパ性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。そのような癌のさらに詳細な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮の扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌腫を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃の癌または胃癌、膵癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌腫、唾液腺癌腫、腎癌または腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫ならびに頭頚部癌が挙げられる。

「早期乳癌（ＥＢＣ）」または「早期の乳癌」という用語は、乳房を超えてまたは腋窩リンパ節に広がっていない乳癌を指すために本明細書中で使用される。これには、非浸潤性乳管癌及びステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ及びステージＩＩＩＡの乳癌が含まれる。

「ステージ０」、「ステージＩ」、「ステージＩＩ」、「ステージＩＩＩ」または「ステージＩＶ」及びこの分類内の各種サブステージとしての腫瘍または癌の言及は、当該技術分野において既知の総合的進行度分類またはローマ数字ステージ分類法を使用した腫瘍または癌の分類を示す。癌の実際のステージは癌の種類に依存するが、一般に、ステージ０の癌は上皮内病変であり、ステージＩの癌は小さな限局性腫瘍であり、ステージＩＩ及びＩＩＩの癌は局所リンパ節の浸潤を呈する進行した局所腫瘍であり、ステージＩＶの癌は転移性癌を表わす。それぞれの種類の腫瘍に関する特定のステージは、技術を身につけた臨床医にはわかる。

「転移性乳癌」という用語は、癌細胞が原発部位から体の他の場所の１つ以上の部位に血管またはリンパ管によって運ばれて、乳房以外の１つ以上の臓器で１つ以上の二次腫瘍を形成している乳癌の状況を意味する。

「進行」癌とは、局所浸潤または転移のいずれかによって原発の部位または臓器の外に広がった癌のことである。それゆえに、「進行」癌という用語は、局所進行疾患及び転移疾患の両方を含む。

「難治性」癌とは、化学療法などの抗腫瘍薬が癌患者に投与されても進行する癌のことである。難治性癌の例は、プラチナ抵抗性の癌である。

「再発」癌とは、手術などの初期の治療に反応した後に初発部位または遠隔部位のいずれかで再増殖した癌である。

「局所再発」癌とは、以前に処置された癌と同じ場所に処置後に戻る癌のことである。

「手術可能な」または「摘出可能な」癌とは、原発臓器にとどまっており、手術（摘出）に適した癌である。

「摘出不可能な」または「摘出不能な」癌は、手術によって除去（摘出）できない。

「ＨＥＲ２陽性」癌は、ＨＥＲ２が正常なレベルよりも高い癌細胞を含む。ＨＥＲ２陽性癌の例としては、ＨＥＲ２陽性乳癌及びＨＥＲ２陽性の胃の癌が挙げられる。任意に、ＨＥＲ２陽性癌の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアが２＋もしくは３＋及び／またはインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）増幅率が≧２．０である。

本明細書において、「患者」または「対象」はヒト患者である。患者は、「癌患者」、すなわち、癌、特に、胃の癌または乳癌の１つ以上の症状に苦しんでいるか、または苦しむリスクがある患者である場合もある。

「患者集団」とは、癌患者の集まりを指す。そのような集団は、ペルツズマブなどの薬物の統計学的に有意な有効性及び／または安全性を証明するために使用することができる。

「再燃した」患者は、寛解後に癌の徴候または症状がある患者である。任意に、この患者は、アジュバントまたはネオアジュバント療法後に再燃した。

「ＨＥＲ発現、増幅または活性化を示す」癌または生物学的サンプルとは、診断検査において、ＨＥＲレセプターを発現している（過剰発現を含む）、増幅されたＨＥＲ遺伝子を有する及び／またはそうでなければＨＥＲレセプターの活性化もしくはリン酸化を示す癌である。

「ネオアジュバント療法」または「術前療法」は、本明細書中において、手術に先立って施される療法を指す。ネオアジュバント療法の目的は、速やかな全身処置を提供すること、場合によっては、それをしなければ、手術後に全身療法を行う標準的な順序に従った場合に、増殖するであろう微小転移を根絶することである。ネオアジュバント療法は、腫瘍の大きさを縮小するのに役立つ場合もあり、それにより、当初は摘出不能だった腫瘍の完全摘出を可能にするか、または臓器の一部及びその機能を残しておくことを可能にする。さらに、ネオアジュバント療法は、薬効のインビボ評価を可能にし、それが、次の処置の選択を導く場合もある。

「アジュバント療法」とは、本明細書において、残留疾患の徴候を検出することができない根治手術後に疾患再発のリスクを低減するために施される療法を指す。アジュバント療法の目的は、癌の再発予防すること、したがって、癌関連の死亡の可能性を低減することである。アジュバント療法は、本明細書中では、特にネオアジュバント療法を除外する。

「根治手術」は、その用語が医学会で使用されるとおりに使用される。根治手術は、例えば、肉眼で確認できるすべての腫瘍の除去または摘出をもたらす手技などの腫瘍の除去または摘出をもたらす外科的または別の方法の手技を含む。根治手術は、例えば、腫瘍の完全もしくは根治的摘出または完全な全摘出を含む。根治手術は、１つ以上の段階で行われる手技を含み、例えば、腫瘍の摘出に先立って１つ以上の外科的またはその他の手技が実施される多段階の外科手技を含む。根治手術は、浸潤臓器、臓器及び組織の一部ならびにリンパ節、臓器の一部もしくは組織などの周辺臓器を含む腫瘍を除去または摘出するための手技を含む。除去は、確認できなかったとしても腫瘍細胞が残っている可能性があるような不完全なものである場合もある。

「生存期間」とは、患者が生き残っていることを指し、無病生存期間（ＤＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）を含む。生存期間は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法によって推定することができ、生存期間のあらゆる差は、層別ログ−ランク検定を使用して算出される。

「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、処置の最初の日から、どちらが最初に起きたとしても、文書に記録された疾患進行（孤立したＣＮＳの進行を含む）または試験中のなんらかの原因による死亡までの時間である。

「無病生存期間（ＤＦＳ）」とは、処置の開始または最初の診断から約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年間などの規定した期間の間、癌が戻ることなく患者が生き残っていることを指す。本発明の一態様において、ＤＦＳは治療企図原則に従って解析される。すなわち、患者が割り付けられた療法に基づいて評価される。ＤＦＳの解析に使用される事象には、患者における癌の局所再発、領域再発及び遠隔再発、二次癌の存在ならびに先の事象（例えば、乳癌再発または第２の原発癌）を伴わない何らかの原因による死亡が含まれる場合がある。

「全生存期間」は、処置の開始または最初の診断から約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年間などの規定した期間の間、患者が生き残っていることを指す。本発明の基となる研究において、生存期間解析に使用される事象は、あらゆる原因による死亡とした。

「生存期間を延長すること」とは、未処置の患者または対照処置プロトコルと比較して処置された患者のＤＦＳ及び／またはＯＳを増加させることを意味する。処置の開始後または最初の診断後少なくとも約６ヶ月または少なくとも約１年または少なくとも約２年または少なくとも約３年または少なくとも約４年または少なくとも約５年または少なくとも約１０年などの間、生存期間が観察される。

生存期間解析における「ハザード比」とは、２つの生存期間曲線間の差の概要であり、これは、追跡の期間にわたる、対照と比較した処置の死亡のリスクの低下を示している。ハザード比は、事象の比率に関する統計的な定義である。本発明の趣旨に対して、ハザード比は、任意の特定の時点における実験群の事象の確率を対照群の事象の確率で割ったものに相当すると定義される。

「単剤療法」とは、処置期間の過程において癌または腫瘍の処置に対して単一の治療薬のみを含む治療計画を意味する。

「維持療法」とは、疾患再発または進行の可能性を低減するために施される治療計画を意味する。維持療法は、最大対象の寿命までの長い期間を含む任意の長さの時間、施すことができる。維持療法は、初期療法後または初期療法もしくは追加の療法と同時に施すことができる。維持療法に使用される投与量は、変動してもよく、他の種類の療法に使用される投与量と比較して少ない投与量を含んでもよい。

本明細書中で定義されるとおり、「トラスツズマブ」、「ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）」及び「ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８」という用語は同義に使用される。そのような抗体は、好ましくはそれぞれ図４Ａ（配列番号：１３）及び図４Ｂ（配列番号１４）に示される軽及び重鎖アミノ酸配列を含む。

「エピトープ４Ｄ５」または「４Ｄ５エピトープ」または「４Ｄ５」とは、抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）及びトラスツズマブが結合するＨＥＲ２の細胞外ドメインにある領域である。このエピトープは、ＨＥＲ２の膜貫通ドメインの近くでＨＥＲ２のドメインＩＶ内にある。４Ｄ５エピトープと結合する抗体をスクリーニングするために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８年）に記載されているものなどの通常のクロスブロッキングアッセイが実施されてもよい。あるいは、抗体がＨＥＲ２の４Ｄ５エピトープと結合するかどうかを評価するためにエピトープマッピングを行ってもよい（例えば、ＨＥＲ２の残基約５２９から残基約６２５を含んだ領域の任意の１つ以上の残基）。

「エピトープ２Ｃ４」または「２Ｃ４エピトープ」は、抗体２Ｃ４が結合するＨＥＲ２の細胞外ドメインにある領域である。２Ｃ４エピトープと結合する抗体をスクリーニングするために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８年）に記載されているものなどの通常のクロスブロッキングアッセイが実施されてもよい。あるいは、抗体がＨＥＲ２の２Ｃ４エピトープと結合するかどうかを評価するためにエピトープマッピングを行ってもよい。エピトープ２Ｃ４は、ＨＥＲ２の細胞外ドメインにあるドメインＩＩの残基を含む。２Ｃ４抗体及びペルツズマブは、ドメインＩ、ＩＩ及びＩＩＩの結合部においてＨＥＲ２の細胞外ドメインと結合する（Ｆｒａｎｋｌｉｎら． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ５：３１７〜３２８（２００４年））。

本明細書の趣旨に対して、「ペルツズマブ」、「ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）」及び「ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４」は、同義に使用される。そのような抗体は、好ましくはそれぞれ配列番号：７及び８の軽及び重鎖アミノ酸配列を含む。ペルツズマブが完全な抗体である場合、好ましくは、一実施形態において、配列番号：１１または１５の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号：１２または１６の重鎖アミノ酸配列を含むＩｇＧ１抗体を含む。この抗体は、任意に組換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞によって産生される。

本明細書中で定義されるとおり、「Ｔ−ＤＭ１」、「トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１」、「ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン」、「トラスツズマブエムタンシン」及び「ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）」という用語は、同義に使用され、リンカー部分ＭＣＣを介してメイタンシノイド薬物部分ＤＭ１と結合したトラスツズマブを指し、１、２、３、４、５、６、７及び８個の薬物部分が抗体トラスツズマブと共有結合しているさまざまに充填され、結合した抗体薬物複合体のすべての混合物を含む（ＵＳ７０９７８４０；ＵＳ２００５／０２７６８１２；ＵＳ２００５／０１６６９９３）。

本明細書において、「抗腫瘍薬」とは、癌を処置するために使用される薬物を指す。本明細書における抗腫瘍薬の非限定例としては、化学療法剤、ＨＥＲ二量体形成阻害剤、ＨＥＲ抗体、腫瘍関連抗原に対して向けられる抗体、抗ホルモン化合物、サイトカイン、ＥＧＦＲ標的薬物、抗血管新生剤、チロシンキナーゼ阻害剤、増殖阻害剤及び抗体、細胞傷害性薬剤、アポトーシスを誘導する抗体、ＣＯＸ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、癌胎児タンパク質ＣＡ １２５と結合する抗体、ＨＥＲ２ワクチン、Ｒａｆまたはｒａｓ阻害剤、リポソームドキソルビシン、トポテカン、タキサン、二重チロシンキナーゼ阻害剤、ＴＬＫ２８６、ＥＭＤ−７２００、ペルツズマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ及びベバシズマブが挙げられる。

「化学療法」は、癌の処置に有用な化学療法剤を使用することである。

「化学療法剤」とは、作用のメカニズムにかかわらず癌の処置に有用な化学的化合物である。化学療法剤の種類としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない：アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤及びキナーゼ阻害剤。化学療法剤の例としては、以下のものが挙げられる：エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン、ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、ニュージャージー州）、テモゾロミド（４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペンタザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエン−９−カルボキサミド、ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤならびにラパマイシン。

化学療法剤のさらなる例としては、以下のものが挙げられる：オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（スニチニブ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（ＭＥＫ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（ＭＥＫ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン人工ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャンバーグ、イリノイ州）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）、Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）、ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イソプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミンならびにメチルアメラミン；アセトゲニン（とりわけ、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムヌスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、カリケアミシンガンマ１Ｉ、カリケアミシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｌ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．（１９９４年）３３：１８３〜１８６）；ジネミシン、ジネミシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモホア及び関連クロモタンパク質エンジイン抗生物質クロモホア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシニス、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリニック酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルニチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシノイド、例えば、メイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ユージーン、オレゴン州）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸及び誘導体。

「有効量」という用語は、患者の癌を処置するのに効果的な薬物の量を指す。有効量の薬物は、癌細胞の数を低減する；腫瘍の大きさを縮小する；末梢器官への癌細胞の浸潤を抑制する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止める）；腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは止める）；腫瘍増殖をある程度抑制する；及び／または癌に関連する症状の１つ以上をある程度軽減することができる。薬物は増殖を防ぐ及び／また既存の癌細胞を死滅させることができる範囲内で、細胞分裂停止性及び／または細胞傷害性であってもよい。有効量は、無増悪生存期間を延長する場合もあり（例えば、固形腫瘍の効果判定規準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）、ＲＥＣＩＳＴまたはＣＡ−１２５の変化によって判定される）、（部分奏効、ＰＲまたは完全奏効、ＣＲを含む）目的とする反応をもたらす場合もあり、全生存時間を増加させる場合もあり、及び／または癌の症状の１つ以上を改善する場合もある（例えば、ＦＯＳＩによって評価される場合）。「有効量」という用語は、特に、実施例１に記載される臨床試験の一次または二次エンドポイントのいずれかを達成するのに適した量を含む。

「タキサン」は、有糸分裂を阻害し、微小管に干渉する化学療法である。タキサンの例としては、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、ニュージャージー州）；ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤、すなわち、ｎａｂ−パクリタキセル（アブラキサン（商標）；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、シャンバーグ、イリノイ州）；及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Ｒｈoｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、アントニー、フランス）が挙げられる。

「アンタサイクリン」は、真菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ由来の抗生物質の種類であり、例としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンなどが挙げられる。

「アントラサイクリンベースの化学療法」とは、１つ以上のアントラサイクリンからなるか、またはそれを含む化学療法計画を指す。例としては、５−ＦＵ、エピルビシン及びシクロホスファミド（ＦＥＣ）；５−ＦＵ、ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＦＡＣ）；ドキソルビシン及びシクロホスファミド（ＡＣ）；エピルビシン及びシクロホスファミド（ＥＣ）などが挙げられる。

本明細書における趣旨に対して、「カルボプラチンベースの化学療法」とは、１つ以上のカルボプラチンからなるか、またはそれを含む化学療法計画を指す。例は、ＴＣＨ（ドセタキセル／ＴＡＸＯＬ（登録商標）、カルボプラチン及びトラスツズマブ／ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））である。

「アロマターゼ阻害剤」は、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害する。アロマターゼ阻害剤の例としては、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールが挙げられる。一実施形態において、本明細書中のアロマターゼ阻害剤はレトロゾールまたはアナストロゾールである。

「代謝拮抗薬化学療法」とは、代謝産物と構造的に類似しているが、産生的な様式では体が使用できない薬剤を使用することである。多くの代謝拮抗薬化学療法剤は、核酸、ＲＮＡ及びＤＮＡの産生を妨げる。代謝拮抗薬化学療法剤の例としては、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（商標））、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、６−チオグアニン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アラビノシルシトシンＡｒａ−Ｃシタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標））、アゾシトシン、デオキシシトシン、ピリドミジン、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標））、クラドラビン、２−デオキシ−Ｄ−グルコースなどが挙げられる。

「化学療法耐性」癌とは、癌患者が、化学療法計画を受けている間に進行した（すなわち、患者が「化学療法抵抗性」である）か、または化学療法計画の完了後１２ヶ月以内（例えば、６ヶ月以内）に患者が進行したことを意味する。

「プラチン」という用語は、以下に限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンを含むプラチナベースの化学療法を指すために本明細書中で使用される。

「フルオロピリミジン」という用語は、以下に限定されないが、カペシタビン、フロクスウリジン及びフルオロウラシル（５−ＦＵ）を含む代謝拮抗薬化学療法を指すために本明細書中で使用される。

「固定」または「一律」用量の治療薬とは、本明細書において、患者の体重（ＷＴ）または体表面積（ＢＳＡ）を考慮せずにヒト患者に投与される用量を指す。したがって、固定または一律用量は、ｍｇ／ｋｇ用量またはｍｇ／ｍ^２用量として提供されず、むしろ治療薬の絶対量として提供される。

「負荷」量とは、本明細書において、概して患者に投与される治療薬の初期量を含み、その後にその１つ以上の維持量（複数可）が続く。一般に、１回の負荷量が投与されるが、本明細書においては複数の負荷量が意図される。一般には、維持量（複数可）により達成され得るより早く治療薬の所望の定常状態濃度を達成するために、投与される負荷量（複数可）の量が投与される維持量（複数可）の量を上回る及び／または負荷量（複数可）が維持量（複数可）よりも高い頻度で投与される。

「維持」量とは、本明細書において、処置期間にわたって患者に投与される治療薬の１つ以上の用量を指す。一般には、維持量は、およそ１週毎、およそ２週毎、およそ３週毎またはおよそ４週毎など、好ましくは３週毎に間をあけた処置間隔で投与される。

「注入」または「注入すること」とは、治療のために静脈を通して薬物含有溶液を体への導入することを指す。一般に、これは、静注（ＩＶ）バッグを介して達成される。

「静注バッグ」または「ＩＶバッグ」は、患者の静脈を介して投与され得る溶液を収容することができる袋である。一実施形態において、溶液は生理食塩水（例えば、約０．９％または約０．４５％ ＮａＣｌ）である。任意に、ＩＶバッグは、ポリオレフィンまたはポリ塩化ビニルから形成される。

「共投与すること」とは、２つ以上の薬物を連続して注入するのではなく、同じ投与の間に静脈内に２つ（以上）の薬物を投与することを意味する。一般に、これには、共投与に先立って２つ（以上）の薬物を同じＩＶバッグ中に混ぜ合わせることが含まれることになる。

１つ以上の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同じ処置サイクルの間に、１つ以上の他の薬物と同じ処置日、任意に、１つ以上の他の薬物と同時に投与される。例えば、３週毎に施される癌療法に関しては、同時に投与される薬物は、それぞれ３週の周期の１日目に投与される。

「心毒性」とは、心臓を冒す、薬物または薬物の組み合わせの投与に起因するあらゆる毒性副作用を指す。心毒性は、左室収縮機能障害（ＬＶＳＤ）もしくはうっ血性心不全（ＣＨＦ）の徴候または左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下の発生の任意の１つ以上に基づいて評価することができる。

ペルツズマブを含む薬物併用に対する「心毒性を増加させることなく」という語句は、薬物併用においてペルツズマブ以外の薬物により処置された患者において観察される発生率以下（例えば、トラスツズマブ及び化学療法、例えば、ドセタキセルの投与の結果として生じる発生率以下）である心毒性の発生率を指す。

「バイアル」は、液体または凍結乾燥調製物を収容するのに適した容器である。一実施形態において、バイアルは、栓のついた単回使用バイアル、例えば、２０ｃｃ単回使用バイアルである。

「添付文書」という用語は、通例、治療用製品の市販のパッケージに含まれる説明書を指すために使用され、適応症、使用法、投与量、投与、禁忌及び／またはそのような治療用製品の使用に関する注意についての情報を包含する。

「有害事象」とは、特性にかかわらず試験される（医薬）製品の使用またはプロトコルが課したその他の介入と一時的に関連づけられる好ましくない及び意図されないあらゆる徴候、症状または疾患であり、以下のものが挙げられる：患者において以前に観察されなかった、プロトコル規定のＡＥ報告期間の間に出現するＡＥ、これはＡＥ報告期間前に示されなかった乳癌に関連づけられる徴候または症状を含む；プロトコルが規定した介入の結果として生じる合併症（例えば、生検などの侵襲的手技）；当てはまる場合は、薬剤のウォッシュアウト、無処置の導入期間またはその他のプロトコルが規定した介入と関連づけられる試験処置の割り付け前に生じるＡＥ；治験責任医師が判断したプロトコル規定のＡＥ報告期間の間に重症度もしくは頻度が悪化したか、または特性が変化した（試験される状態以外の）既存の医学的状態

有害事象は、以下の基準を満たす場合、「重篤な有害事象」（ＳＡＥ）と分類される：死をもたらす（すなわち、ＡＥが実際に死亡の原因となるか、または死亡につながる）；生命を脅かす（すなわち、治験責任医師の見解において、ＡＥが患者に差し迫った死亡のリスクを与えた。ただし、それがさらに重症な状態で起きたとしたら、死亡させていたかもしれないＡＥは含まない）；入院を必要とするか、または延長する；永続的または顕著な身体障害／行為能力の喪失をもたらす（すなわち、ＡＥが通常の生活機能を遂行する患者の能力に実質的な破壊をもたらす）；試験される製品に曝露された母親から生まれた新生児／乳児に先天性異常／先天性欠損症をもたらす；または医学的判断に基づいて治験責任医師が重大な医学的事象と考える（例えば、患者を危険にさらす可能性があるか、もしくは上で挙げた転帰の１つを予防するために医学的／外科的介入が必要になる可能性がある）。重篤の基準のいずれにも当てはまらないすべてのＡＥは重篤でないＡＥと見なされる。「重度」及び「重篤」という用語は同義ではない。重症度（または強度）は、特定のＡＥのグレード、例えば、軽度（グレード１）、中程度（グレード２）もしくは重度（グレード３）の心筋梗塞（セクション５．２．２を参照）を指す。「重篤」は、規制上の定義（前の定義を参照）であり、一般に患者の生命または機能を危険にさらす事象に関連した患者または事象の転帰または処置基準に基づく。（重症度ではない）重篤度は、治験依頼者から適切な規制当局への規制上の報告義務を定義するための指針として役立つ。ｅＣＲＦにＡＥ及びＳＡＥを記録する場合に、重症度及び重篤度は、独立して評価されるべきである

詳細な説明
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）
本発明は、抗体薬物複合体（ＣＡＳ登録番号１３９５０４−５０−０）であるトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）による治療的処置を含み、これは、
以下の構造を有する：

式中、Ｔｒは、リンカー部分ＭＣＣを介してメイタンシノイド薬物部分ＤＭ１に結合されたトラスツズマブである（ＵＳ５２０８０２０；ＵＳ６４４１１６３）。薬物対抗体比または薬物充填は、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１の上記構造のｐによって表わされ、１から約８の整数値を変動する。トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１は、１、２、３、４、５、６、７及び８個の薬物部分が抗体トラスツズマブと共有結合しているさまざまに充填され結合した抗体薬物複合体のすべての混合物を含む（ＵＳ７０９７８４０；ＵＳ２００５／０２７６８１２；ＵＳ２００５／０１６６９９３）。

トラスツズマブは、哺乳動物細胞（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯ）浮遊培養によって産生することができる。ＨＥＲ２（またはｃ−ｅｒｂＢ２）癌原遺伝子は、１８５ｋＤａの膜貫通レセプタータンパク質をコードし、このレセプターは、構造的に上皮増殖因子レセプターと関連する。トラスツズマブは、マウス４Ｄ５抗体のまたはそれ由来の抗原結合残基を有する抗体である（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３、１９９０年５月２４日のブダペスト条約に基づいてＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、１２３０１ パークローン・ドライブ、ロックビル、メリーランド州 ２０８５２に寄託されている）。例となるヒト化４Ｄ５抗体としては、ＵＳ５８２１３３７にあるとおりｈｕＭＡｂ４Ｄ５−１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５−７及びｈｕＭＡｂ４Ｄ５−８（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））が挙げられる。

トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１は、例えば、米国特許出願公開第２０１１０１６５１５５号の実施例１に従って調製することができる。

ペルツズマブ組成物
本ペルツズマブ組成物は、本明細書の上で定義されているとおりの主要種ペルツズマブ抗体の混合物及び１つ以上のそのバリアントを含む。ペルツズマブ主要種抗体の本明細書における好適な実施形態は、配列番号７及び８の可変軽及び可変重アミノ酸配列を含むものであり、最も好ましくは、配列番号１１の軽鎖アミノ酸配列及び配列番号１２の重鎖アミノ酸配列を含むものである（これらの配列の脱アミド化及び／または酸化バリアントを含む）。一実施形態において、本組成物は、主要種ペルツズマブ抗体及びアミノ末端リーダー伸長を含むそのアミノ酸配列バリアントの混合物を含む。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体バリアントの軽鎖に（例えば、抗体バリアントの１または２つの軽鎖に）ある。主要種ＨＥＲ２抗体または抗体バリアントは、完全長抗体または抗体フラグメントであってもよいが（例えば、Ｆ（ａｂ’）２フラグメントのＦａｂ）、好ましくは両方が完全長抗体である。本発明において抗体バリアントは、任意の１つ以上のその重または軽鎖にアミノ末端リーダー伸長を含んでもよい。好ましくは、アミノ末端リーダー伸長は、抗体の１または２つの軽鎖にある。アミノ末端リーダー伸長は、好ましくはＶＨＳ−−を含むか、またはそれからなる。組成物中にアミノ末端リーダー伸長が存在すると、以下に限定されるものではないが、Ｎ末端配列分析、電荷不均一性に関するアッセイ（例えば、陽イオン交換クロマトグラフィーまたはキャピラリーゾーン電気泳動）、質量分析などを含むさまざまな分析技術によって検出することができる。組成物中の抗体バリアントの量は、一般にバリアントを検出するために使用される任意のアッセイ（好ましくは、Ｎ末端配列分析）の検出限界をなす量から主要種抗体の量よりも少ない量まで変動する。一般に、組成物中の抗体分子の約２０％以下（例えば、約１％から約１５％、例えば、５％から約１５％）は、アミノ末端リーダー伸長を含む。そのような百分率の量は、定量的Ｎ末端配列分析または陽イオン交換分析を使用して（好ましくは、ＰＲＯＰＡＣ ＷＣＸ−１０（商標）陽イオン交換カラムなどの高分解能の弱陽イオン交換カラムを使用して）好ましくは測定される。アミノ末端リーダー伸長バリアントとは別に、主要種抗体のさらなるアミノ酸配列改変物及び／またはバリアントが意図され、以下に限定されるものではないが、一方または両方の重鎖にＣ末端リシン残基を含む抗体、脱アミド化抗体バリアントなどを含む。

さらに、主要種抗体またはバリアントはグリコシル化変異をさらに含んでもよく、その非限定例としては、Ｆｃ領域に結合したＧ１もしくはＧ２オリゴ糖構造を含む抗体、軽鎖に結合した炭水化物部分（例えば、抗体の１または２つの軽鎖に結合した、例えば、１つ以上のリシン残基に結合したグルコースもしくはガラクトースなどの１または２つの炭水化物部分）を含む抗体、１もしくは２つの非グリコシル化重鎖を含む抗体または１もしくは２つの重鎖に結合したシアルオリゴ糖を含む抗体などが挙げられる。

本組成物は、遺伝子操作された細胞株、例えば、ＨＥＲ２抗体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株から回収されてもよく、またはペプチド合成によって調製されてもよい。

例となるペルツズマブ組成物に関するさらなる情報に関しては、米国特許第７，５６０，１１１号及び同第７，８７９，３２５号ならびにＵＳ２００９／０２０２５４６Ａ１を参照。

トラツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）及びペルツズマブの製剤
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及びペルツズマブは、治療的併用に使用するために標準的製薬実務に従って製剤化されてもよい。本医薬組成物は、それぞれ、１つ以上の薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤または賦形剤を伴ってトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及びペルツズマブを含む。

適した担体、希釈剤及び賦形剤は当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性及び／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水及び同種のものなどの材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が利用されている手段及び目的に応じて決まることになる。溶媒は、一般に哺乳動物への投与に安全（ＧＲＡＳ）だと当業者に認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水溶性または水混和性であるその他の無毒の溶媒などの無毒の水性溶媒である。適した水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など及びそれらの混合物が挙げられる。本製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の見栄えの良さを提供するため、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を助けるための１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、香味料及びその他の既知の添加剤を含んでもよい。

本製剤は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製されてもよい。例えば、大量の原薬（すなわち、本発明の化合物または安定化形態の化合物（例えば、サイクロデキストリン誘導体もしくはその他の既知の複合体形成剤との複合体）が１つ以上の上記の賦形剤の存在下において適した溶媒に溶解される。本発明の化合物は、一般に容易に投与量を管理できる薬物を提供するため、及び患者の処方された投与計画の遵守を可能にするための医薬剤形に製剤化される。

実用のための本医薬組成物（または製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じさまざまな方法で包装されてもよい。一般に、流通のための物品は、適切な形態で医薬製剤が入れられる容器を含む。適した容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー及び同種のものなどの材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への無分別な接触を防ぐための不正開封防止セットを含む。さらに、容器は、表面に容器の中身を記載するラベルが貼られている。このラベルはまた、適切な注意を含んでもよい。

医薬製剤は、薬学的に許容される希釈剤、担体、賦形剤もしくは安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５年）１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．， イーストン、ペンシルベニア州）とともにさまざまな投与の経路及びタイプ用に凍結乾燥製剤、粉砕粉末または水溶液の形態として調製されてもよい。製剤は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の程度の純度で生理学的に許容される担体、すなわち、利用される投与量及び濃度において受け手に無毒の担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、主に化合物の特定の使用及び濃度により決まるが、約３から約８まで変動してもよい。

本医薬製剤は、滅菌したものが好ましい。特に、インビボ投与に使用される製剤は、滅菌されたものでなければならない。そのような滅菌は、滅菌ろ過膜を通したろ過によって容易に行われる。

本医薬製剤は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤として、または水溶液として保管されてもよい。

本発明の医薬製剤は適量に分けて、適した医療行為と一致した様式、すなわち、量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で投与されることになる。この状況における考慮要素としては、処置される特定の障害、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング及び医師に既知の他の要素が挙げられる。

許容される希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は利用される投与量及び濃度で受け手に対して毒性のないものであり、緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩及びその他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存料（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、エタノールもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリシン；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む単糖、二糖及びその他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ８０を含むＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはＰＥＧ４００を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。医薬品有効成分はまた、例えば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタシレート）マイクロカプセル中に、それぞれ、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）としてまたはマクロエマルションとして封入されてもよい。そのような技術については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１８版、（１９９５年） Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．、イーストン、ペンシルベニア州に開示されている。薬物製剤の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ． Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｖｏｌ ３、第２版_、ニューヨーク、ニューヨーク州で見つけることができる。

本医薬製剤は、本明細書中に詳述される投与経路に適したものを含む。本製剤は、単位剤形として都合よく提供されてもよく、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。技術及び製剤については、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 第１８版．（１９９５年） Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、イーストン、ペンシルベニア州で見つけられる。そのような方法は、活性成分を１つ以上の補助的な成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、製剤は、均一且つ十分に活性成分を液体担体もしくは細かく分割された固体担体またはその両方と混合し、その後、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液などの滅菌した注射可能な調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上記の適した分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術にしたがって製剤化されてもよい。滅菌した注射可能な調製物は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の溶液または懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥粉末から調製されてもよい。許容されるビヒクル及び溶媒のうち、利用されてもよいのは、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来的に利用されてもよい。この趣旨に対して、合成モノまたはジグリセリドを含む刺激の少ない任意の不揮発性油が利用されてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が同様に注射液の調製に使用されてもよい。

単一剤形を製造するために担体材料と混合してもよい活性成分の量は、処置される宿主及び投与の特定の様式により変化することになる。例えば、ヒトに対する経口投与用の持続放出製剤は、適切で都合がよい量の担体材料と混合されたおよそ１から１０００ｍｇの活性材料を含んでもよく、この担体材料の量は全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで変動してもよい。本医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するよう調製することができる。例えば、静脈内注入用の水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適した量の注入を行えるよう、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含んでもよい。

非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を対象とする受け手の血液と等張にする溶質を含んでもよい水性及び非水性滅菌注射液ならびに水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられ、この懸濁液は懸濁化剤及び増粘剤を含んでもよい。

本製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密閉したアンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用の直前に注射用の滅菌液体担体、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライした（凍結乾燥した）状態で保管されてもよい。その場で注射液及び懸濁液が前に記載した種類の滅菌された粉末、細粒及び錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、本明細書において上で挙げたとおりの１日あたりの用量もしくは単位、１日当たりの分割用量またはその適切な割合の活性成分を含むものである。

全般的な提案として、１回の投与当たりに投与されるトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１の初期の薬学的に有効な量は、患者の体重の約０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲になる。

市販のＴ−ＤＭ１製剤（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン）は、単回使用バイアルに入った滅菌され保存料を含まない白からオフホワイトの凍結乾燥粉末である。各バイアルは、１００ｍｇまたは１６０ｍｇのａｄｏ−トラスツズマブエムタンシンを含む。再構成後、各単回使用バイアルは、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（２０ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート２０［０．０２％（ｗ／ｖ）］、コハク酸ナトリウム（１０ｍＭ）及びスクロース［６％（ｗ／ｖ）］を包み、ｐＨが５．０で密度が１．０２６ｇ／ｍＬである。２０ｍｇ／ｍＬのａｄｏトラスツズマブエムタンシンを含む得られた溶液は、希釈後に静脈内注入によって投与される。

ペルツズマブの市販の製剤（ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標））は、保存料を含まないＩＶ注入用の溶液の形態でペルツズマブを４２０ｍｇ／１４ｍＬ（３０ｍｇ／ｍＬ）含む。

トラスツズマブ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）及びペルツズマブの投与
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）及びペルツズマブの医薬組成物は、処置される状態に適した任意の経路によって投与されてもよい。適した経路としては、経口、（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、吸入、皮内、くも膜下腔内、硬膜外及び注入技術を含む）非経口、経皮、直腸内、経鼻、（頬側及び舌下を含む）局所、経膣、腹腔内、肺内ならびに鼻腔内が挙げられる。局所投与には、経皮パッチ剤またはイオン導入装置などの経皮投与の使用も含まれる場合がある。局所免疫抑制処置のために、化合物は、移植前に移植片を阻害剤で灌流するか、または別の方法で阻害剤と接触させることを含む、病巣内投与によって投与されてもよい。当然のことながら、好適な経路は、例えば、受け手の状態とともに変えてもよい。本化合物が経口投与される場合、本化合物は、薬学的に許容される担体、流動促進剤または賦形剤とともに丸薬、カプセル剤、錠剤として製剤化されてもよい。本化合物が非経口投与される場合、下記に詳述するとおり薬学的に許容される非経口用ビヒクルまたは希釈剤とともに単位投与量の注射可能な形態に製剤化されてもよい。

製造品
本明細書中の処置方法に有用なトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及び／またはペルツズマブを含む製造品または「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１を含む容器を含む。別の実施形態において、キットは、ペルツズマブを含む。第３の実施形態において、キットは、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及びペルツズマブを含む。キットは、容器に付けられたか、または関連づけられたラベルまたは添付文書をさらに含んでもよい。「添付文書」という用語は、通例、治療用製品の市販のパッケージに含まれる説明書を指すために使用され、適応症、使用法、投与量、投与、禁忌及び／またはそのような治療用製品の使用に関する注意についての情報を包含する。適した容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスター包装などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどのさまざまな材料から形成されてもよい。容器は、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及び／またはペルツズマブまたは本明細書中の処置方法への使用に有効であるそれらの製剤を収容してもよく、滅菌した入り口を有してもよい（例えば、容器は、皮下注射針を突き刺すことができる栓を有する静注液バッグまたはバイアルであってもよい）。ラベルまたは添付文書は、組成物が本明細書中において記載され、特許請求される処置方法に使用されることを示す。製造品はまた、注射の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理的食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝剤を含むさらなる容器を含んでもよい。製造品は、商業的及び使用者の観点から望ましい、その他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針及びシリンジなどの他の材料をさらに含んでもよい。

キットは、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及び／またはペルツズマブの投与に関する説明書をさらに含む。例えば、キットがトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１を含む第１の組成物及び第２の医薬製剤を含む場合、キットは、第１及び第２の医薬組成物のそれを必要とする患者への同時、逐次または個別投与に関する説明書をさらに含んでもよい。

別の実施形態において、キットは、錠剤またはカプセル剤などの固体経口形態のトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及び／またはペルツズマブの配送に適している。そのようなキットは、複数の単位投与量を含むのが好ましい。そのようなキットは、意図される使用の順に向けた投与量を有するカードを含んでもよい。そのようなキットの例は「ブリスター包装」である。ブリスター包装は、包装産業において周知であり、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。必要に応じて、例えば、数、文字またはその他の印の形態で、または投与量が投与され得る処置スケジュールの日を明示するカレンダー挿入物により記憶の補助を提供することができる。

一実施形態によると、キットは、（ａ）トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１が中に含まれている第１の容器及び任意に（ｂ）ペルツズマブが中に含まれている第２の容器を含む。あるいはまたはさらに、キットは、注射の静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理的食塩水、リンゲル液及びデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝剤を含む第３の容器をさらに含んでもよい。製造品は、商業的及び使用者の観点から望ましい、その他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、注射針及びシリンジなどの他の材料をさらに含んでもよい。

キットがトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１及びペルツズマブの組成物を含む場合、キットは、別個の組成物を収容するための分離したボトルまたは分離したホイル小包などの容器を含んでもよいが、それらの別個の組成物は１つの分離していない容器内に収容されていてもよい。一般に、キットは、別個の構成成分の投与に関する説明書を含む。別個の構成成分が好ましくは異なる剤形で投与される（例えば、経口及び非経口）場合、異なる投与間隔で投与される場合、または併用の個々の構成成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合、キット形式は特に有利である。

本明細書における製造品の一実施形態は、癌患者への投与に適したペルツズマブ及びＴ−ＤＭ１の安定な混合物を含む静注（ＩＶ）バッグを含む。任意に、この混合物は、例えば、約０．９％のＮａＣｌまたは約０．４５％のＮａＣｌを含む生理食塩水中にある。例となるＩＶバッグは、ポリオレフィンまたはポリ塩化ビニル注入バッグ、例えば、２５０ｍＬのＩＶバッグである。本発明の一実施形態によると、この混合物は、約４２０ｍｇまたは約８４０ｍｇのペルツズマブ及び約１００ｍｇから約１６０ｍｇのＴ−ＤＭ１を含む。

任意に、ＩＶバッグ中の混合物は、５℃または３０℃で最大２４時間安定である。混合物の安定性は、以下からなる群から選択される１つ以上のアッセイによって評価することができる：色、外見及び透明度（ＣＡＣ）、濃度及び濁度分析、粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージ化キャピラリー等電電気泳動（ｉＣＩＥＦ）及び有効性アッセイ。

本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。ただし、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示すことのみを意図するものであると解釈されるべきである。

実施例１
第ＩＩＩ相臨床試験
この試験（ＢＯ２８４０８／ＴＲＩＯ０２１）は、中央施設で判定された原発腫瘍が２ｃｍ超である手術可能な局所進行または炎症性ＨＥＲ２陽性ＥＢＣの処置−未処置患者に関する第ＩＩＩ相国際的多施設共同無作為化非盲検２群間試験である。

患者
患者集団は、中央施設で確認された処置−未処置の手術可能な局所進行または炎症性ＨＥＲ２陽性ＥＢＣの患者を含む。したがって、この試験の標的集団は、新たにＨＥＲ２陽性（中央病理学研究室によって判定された場合）の原発性浸潤性乳癌と診断された、根治手術に続いてアジュバント全身化学療法により処置されることになる患者を含む。ＨＥＲ２の状態は、無作為化の前に中央施設で試験される。原発腫瘍の大きさは、Ｘ線検査測定または臨床的測定の少なくとも１つによって２ｃｍ超でなければならない。すべての適格性基準の一覧は、下記に含まれる。

治験責任医師または治験分担医師は、確実に選択基準及び除外基準を満たす患者のみがこの試験への登録を申し入れられるようにしなければならない。治験責任医師または治験分担医師はまた、患者がこの試験に適した候補者であるかどうかを決定する際に、（医学的及び非医学的な）すべてのその他の関連する要素ならびに試験療法のリスク及び恩恵を検討しなければならない。

選択基準
患者は、治験登録のために以下の基準を満たしていなければならない：
試験施設の施設内審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）によって承認された署名入りの書面のインフォームドコンセント
Ｘ線検査測定または臨床的測定の少なくとも１つによって２ｃｍ超の原発腫瘍サイズを有する組織学的に確認された浸潤性乳癌
ＨＥＲ２陽性乳癌。ＨＥＲ２陽性の状態は前処置の乳房生検材料に基づいて判定され、この特定の試験に関して、治験登録前に中央研究室によって将来を見越して評価された免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアが３＋及び／またはＩＳＨによる陽性と定義される。ＩＳＨ陽性は、染色体１７のコピーに関するシグナルの数値に対するＨＥＲ２遺伝子コピーの数値の比が≧２と定義される。中央研究室がＩＨＣ及びＩＳＨの両アッセイを行うことになるが、適格性には１つの陽性結果のみが必要とされる。中央施設におけるＨＥＲ２適格性の確認のためにパラフィン包埋腫瘍組織塊または部分塊が入手されなければならない。塊の提出を不可能にする合法的な施設規則が適用されている施設においてのみ、治験依頼者の認可が得られた後でだけ、試験固有のサンプル採取手順書に記載されているのと異なる材料の提出が承認される場合もある。
採取されたすべての病変がＨＥＲ２陽性と中央施設で確認されれば、多発性腫瘍（原発腫瘍と同じ四半部に確認された２つ以上の腫瘍）の患者も適格である。
診察時のステージ：ｃＴ２〜ｃＴ４、ｃＮ０〜ｃＮ３、ｃＭ０
原発腫瘍のホルモンレセプター状態が既知
ネオアジュバント療法後に乳房切除または乳房温存手術を受けることへの患者の同意
ＰＲＯ評価の完了を含む計画された来院、処置計画、臨床検査及びその他の試験手順に従う意思及び能力
年齢≧１８歳
ＥＣＯＧパフォーマンスステータスが０または１
以下のとおりに定義されるスクリーニング中の適切な臓器機能（最初の投与前７日以内）：
− 好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１５００細胞／μＬ
− 血小板数≧１００，０００細胞／μＬ
− ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ；患者は、このレベルを得るために赤血球輸血を受けてもよい
− 血清クレアチニン≦１．５×基準値上限（ＵＬＮ）
− 国際標準化比（ＩＮＲ）及び（活性化）部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ／ＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
− アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦ＵＬＮ
− 血清総ビリルビン≦ＵＬＮ、直接ビリルビンが正常な範囲内にあるべきジルベール症候群の患者を除く
− 血清アルカリホスファターゼ≦ＵＬＮ
心臓超音波検査（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）によって測定されたベースラインＬＶＥＦ≧５５％
閉経（治療によって誘発されたのではない無月経が１２ヶ月以上）前または外科的に不妊（卵巣及び／または子宮がない）でない女性に関して：処置期間の間及び試験薬物の最終投与後少なくとも７ヶ月間は禁欲を続けるか、または年間の失敗率が＜１％になる１つもしくは組み合わせた非ホルモン的避妊法を使用することの同意
患者の好適で普通のライフスタイルに合致する場合のみ禁欲は許容される。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、徴候体温法または排卵後法）及び膣外射精は許容される避妊の方法ではない。
年間の失敗率が＜１％の非ホルモン的避妊法の例としては、卵管結紮、男性不妊化及び特定の子宮内避妊具が挙げられる。あるいは、年間の失敗率＜１％を達成するために、２つの方法（例えば、コンドーム及び子宮頸キャップなどの二重バリア法）が組み合わされてもよい。バリア方法は、常に殺精子薬の使用が補足されなければならない。
閉経前の女性及び月経閉止が開始して１２ヶ月未満の女性に関しては療法の最初の投与前の血清妊娠検査が陰性
ＨＢ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及び／または総ＨＢコア抗体（抗ＨＢｃ）を含むＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ならびにＨＣＶ抗体検査を含むＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に関する血清学的特徴の文書による裏づけ。最も新しい血清検査はネオアジュバント療法の開始前３ヶ月以内に行われていなければならない。そのような検査が行われていなかった場合、スクリーニング中に行われなければならない。既知の活動性疾患がないＨＢＶまたはＨＣＶの血清学的特徴が陽性の患者は、２８日間のスクリーニング期間内の少なくとも１週間あけた少なくとも２つの連続的な機会にＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビン、ＩＮＲ、ａＰＴＴ／ＰＴＴ及びアルカリホスファターゼに関する適格性基準を満たさなければならない。２回目のこれらの評価は、試験薬物の最初の投与前３日以内に行われなければならない。

除外基準
以下の基準のいずれかを満たす患者は、治験登録から除外される：
ステージＩＶ（転移性）乳癌
外科的に管理された乳房ＬＣＩＳまたは乳房切除により排他的に処置されたＤＣＩＳの病歴のある患者を除いて、乳癌に対して事前に抗癌療法を受けた患者。ＬＣＩＳ／ＤＣＩＳの事前の病歴がある場合、現在の乳癌の診断までに、手術から＞５年経過していなければならない
多中心性（２つ以上の四半部を巻き込む複数の腫瘍）乳癌の患者
両側乳癌の患者
原発腫瘍及び／または腋窩リンパ節の切開及び／または切除生検を受けた患者
ネオアジュバント療法の開始前の腋窩リンパ節郭清。現地の実務と一致する場合、（身体的診察及びＸ線検査イメージングによって）臨床的に腋窩が陰性の患者は、ＮＡＳＴ前にセンチネルリンパ節生検手技を受けてもよい。
ネオアジュバント療法前にセンチネルリンパ節が陽性
適宜処置された１）非メラノーマ皮膚癌及び／または２）頸部、結腸及び皮膚を含む上皮内癌を除く、同時または事前に処置された乳房以外の悪性腫瘍の病歴。患者の無病状態が５年を超えていれば、以前に浸潤性非乳癌があった患者も適格である
無作為化前２８日以内の何らかの試験薬による処置
現在の（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３のグレード≧２の末梢神経障害
以下のいずれかによって定義される心肺機能不全：
− ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）のグレード≧３の徴候を示すＣＨＦまたはＮＹＨＡ基準のクラス≧ＩＩの病歴
− 抗狭心症薬が必要な狭心症、適切な薬剤によって制御されていない重篤な心不整脈、重度の伝導異常または臨床的に重大な弁膜疾患
ハイリスクな管理不良不整脈（すなわち、安静時心拍が＞１００／分の心房頻拍、著しい心室性不整脈［心室性頻拍］または高度房室［ＡＶ］ブロック［２度ＡＶ−ブロック２型［モビッツ２型］もしくは３度ＡＶ−ブロック］）
− 左室機能不全、心不整脈または心虚血に関連する重大な症状（グレード≧２）
− 無作為化前１２ヶ月以内の心筋梗塞
− 管理不良高血圧（＞１８０ｍｍＨｇの収縮期血圧及び／または＞１００ｍｍＨｇの拡張期血圧）
− ＥＣＧによる貫壁性梗塞の徴候
− 酸素療法の要求
計画された処置を妨げる可能性があるさしあたって重度の管理不良全身性疾患（例えば、臨床的に重大な心血管系、肺または代謝疾患；創傷治癒障害）
無作為化前２８日以内の乳癌に無関係の大規模な外科的手技もしくは著しい外傷または試験処置の過程に大規模な手術の必要性の予測
既知の活動性肝疾患、例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶ、自己免疫性肝障害または硬化性胆管炎による
既知の併発の重篤で管理不良の感染症またはＨＩＶ感染
目下妊娠及び／または授乳中
試験薬物、賦形剤及び／またはマウスタンパク質に対する既知の過敏症

試験デザイン
試験に同意した適格の患者を以下の６周期ネオアジュバント処置計画のうちの１つに１：１の比で無作為に選ぶ：

群Ａ：ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ^２ ３週毎［ｑ３ｗ］）及びカルボプラチン（濃度−時間曲線下面積［ＡＵＣ］６）及びトラスツズマブ（８ｍｇ／ｋｇ 負荷量、６ｍｇ／ｋｇ 維持量 ｑ３ｗ）及びペルツズマブ（８４０ｍｇ 負荷量、その後、４２０ｍｇ用量 ｑ３ｗ）（ドセタキセル−カルボプラチン−トラスツズマブ［ＴＣＨ］＋ペルツズマブ）

群Ｂ：トラスツズマブエムタンシン（３．６ｍｇ／ｋｇ ｑ３ｗ）及びペルツズマブ（８４０ｍｇ 負荷量、その後、４２０ｍｇ用量 ｑ３ｗ）（トラスツズマブエムタンシン＋ペルツズマブ）

試験デザインのスキームを図６に示す。図中、Ｔ＝ドセタキセル、Ｃ＝カルボプラチン、Ｈ＝トラスツズマブ。

本試験は、世界中のおよそ１１０の施設において１処置群当たり２１６名の患者、合計４３２名の患者を登録することになる。

患者は、患者の無作為化群に準じた６周期のネオアジュバント療法を受ける。ネオアジュバント療法の最終投与の少なくとも１４日後まで手術を行ってはならない。手術前に血小板数を検査しなくてはならず、それは、≧７５，０００細胞／μＬでなければならない。手術は、ネオアジュバント療法の最終投与後９週までに行わなければならない。無作為に群Ｂ（トラスツズマブエムタンシン＋ペルツズマブ）に選ばれたすべての患者は、ネオアジュバント設定におけるｐＣＲ結果にかかわらず、さらにアジュバント設定における標準的な細胞傷害療法を受けることが許されることになる。標準的な細胞傷害療法を施す決定及び治療計画の選択は、治療医師の判断による。４周期のアントラサイクリンベースの療法（ＦＡＣ、ＦＥＣまたはＡＣ）が推奨される。アジュバント処置は、最後の外科的手技後９週間以内に開始する。ＨＥＲ２標的療法は、公開されたアジュバントデータ及び国際基準と整合性があるよう１年間、無作為化群に従って施されることが意図される。ネオアジュバント及びアジュバント設定における療法の使用及び療法における遅延の可能性があるならば、ＨＥＲ２標的療法の長さ（トラスツズマブ＋ペルツズマブ［群Ａ］及びトラスツズマブエムタンシン＋ペルツズマブ［群Ｂ］）は、施される周期の総数によって定義される。全く遅延がない１年のＨＥＲ２標的療法は、１８周期を含むことになるであろうため、本試験は、（ネオアジュバント及びアジュバント療法を含めて）１８周期のＨＥＲ２標的療法を施す予定を立てる。

ネオアジュバント段階
ネオアジュバント療法を、ｑ３ｗで投与される合計６周期の間施す。どれが最初に起きたとしても疾患進行、許容できない毒性、同意の取り下げまたは治験依頼者による試験終了があった場合には、この６周期の前にネオアジュバント療法を中止することになる。この６周期の完了前にネオアジュバント試験処置を中止した患者及び非プロトコル・ネオアジュバント療法を受けていない患者は、無作為化に従ってアジュバント試験処置を受けることが許されることになる。

手術前に非プロトコル療法を受けたあらゆる患者は、試験処置から外されることになり、現地の実務に従って管理されることになる。

トラスツズマブエムタンシンを中止した群Ｂの患者は、ペルツズマブも中止しなければならず、試験薬物処置から外されたと見なされる。こうした患者は、現地の実務に従って管理されることになる。

毒性のためにペルツズマブを中止した患者は、試験処置に残ってもよい（群Ａ：［ＴＣＨのみ］；群Ｂ［トラスツズマブエムタンシンのみ］）。

計画された試験処置を中止したすべての患者は、試験参加の同意が取り下げられない限り二次及び探索的エンドポイントの追跡のための試験に残ることになる。

手術
手術は、ネオアジュバント療法の最終注入後６週までに行われる。

患者は、ネオアジュバント療法の開始前に乳癌手術経験のある外科医に見てもらわなければならない。この試験は、乳房温存率を評価することになる。ネオアジュバント療法に先立って、外科医は、ベースライン来院の時点の検査に基づいて、行われるであろう外科的手技に関して患者を評価しなければならない（すなわち、ネオアジュバント療法をしなければ、乳房扇状部分切除／乳房部分切除などの乳房切除または広範な局所切除手技が必要となるであろうか）。このベースライン評価は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記録されなければならない。腫瘍部位には、ネオアジュバント療法の開始前に透視下で（例えば、超音波）Ｘ線不透過性マーカーにより印をつけなければならない。

ネオアジュバント療法の完了後、手術に先立って、そうした療法に対する反応に基づいて受ける候補となるであろう外科的手技に関して患者を評価しなければならず（乳房扇状部分切除／乳房部分切除などの乳房切除または広範な局所切除手技）、この可能性のある選択肢をｅＣＲＦに記録しなければならない。選択された手術もｅＣＲＦに入力しなければならない。患者及びその外科医は、さまざまな要因（患者の好み、リスク低減など）に対して受ける候補になったであろう手術とは異なる手術を続行することを選んでもよいことが認められる。反応に基づいて可能性のある手術ならびに選択された手術の両方をｅＣＲＦに記録しなければならない。ネオアジュバント療法の最終投与の少なくとも１４日後まで手術を行ってはならない。手術前に血小板数を検査しなければならず、それは≧７５，０００細胞／μＬでなければならない。

一次有効性エンドポイント（ｐＣＲ−ｙｐＴ０／ｉｓ， ｙｐＮ０）は、ネオアジュバント療法の完了後及び手術後に現地の調査により確かめられることになる。

ネオアジュバント処置後に腫瘍が依然として手術不能のままである患者に関しては、現地の標準的な実務に従って局所領域的及び／または全身管理を行う。こうした患者は、試験処置から外されることになるが、患者が試験参加の同意を取り下げない限り二次及び探索的エンドポイントの追跡のために試験に残ることになる。

腋窩リンパ節に対する外科的管理の選択肢としては、センチネルリンパ節生検（ＳＬＮＢ）（ネオアジュバント処置の前または後）ならびに乳房手術のときのレベルＩ及びＩＩのリンパ管の腋窩リンパ節郭清（ＡＬＮＤ）が挙げられる。腋窩手技の選択は、腋窩の臨床状態、Ｔステージ及び現地の実務に基づくことになる。

アジュバント段階
手術を受けたすべての患者は、アジュバント段階において、試験のネオアジュバント段階で施されたのと同じＨＥＲ２標的療法を受け続ける（群Ａ［トラスツズマブ＋ペルツズマブ］；群Ｂ［トラスツズマブエムタンシン＋ペルツズマブ］）。ネオアジュバント及びアジュバント設定の両方で施された療法を含めて合計１８周期のＨＥＲ２標的療法が施されるよう処置が施される。トラスツズマブ構成成分に起因する可能性のある毒性の理由から（例えば、過敏症、心毒性、間質性肺炎）トラスツズマブエムタンシンを中止した患者には、トラスツズマブエムタンシンの中止後、トラスツズマブを投与し続けなくてもよい。

アジュバント療法は、最後の外科的手技後９週以内に開始する。どれが最初に起きたとしても浸潤性疾患再発、第２の原発性の浸潤性悪性腫瘍、許容できない毒性、同意の取り下げまたは治験依頼者による試験終了があった場合にはアジュバント療法を中止する。計画された療法の完了前にアジュバント試験処置を中止した患者は、参加の同意が取り下げらない限り依然として二次エンドポイントに関してプロトコルに従って追跡されることになる。

手術後、臨床的に必要が示されるとおり放射線療法が施されなければならない。ＥＲ陽性及び／またはＰｇＲ陽性腫瘍の患者は、現地の臨床基準に従ってアジュバント内分泌療法（例えば、タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤）を受ける必要がある。

群Ｂに対する任意のアジュバント療法
無作為に群Ｂ（トラスツズマブエムタンシン＋ペルツズマブ）に選ばれたすべての患者は、ネオアジュバント設定におけるｐＣＲ結果にかかわらず、さらにアジュバント設定において標準的な細胞傷害療法を受けることが許される。標準的な細胞傷害療法を施す決定及び治療計画の選択は、治療医師の判断による。最低限の４周期のアントラサイクリンベースのアジュバント療法が推奨される（例えば、ＡＣ、ＦＡＣ、ＦＥＣ）。化学療法が施される群Ｂの患者に関して、臨床的に適切な場合、最後の外科的手技後９週以内に化学療法とともにアジュバント・トラスツズマブも開始されなければならない。トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブはアジュバント化学療法と併用するべきではないが、アジュバント化学療法が完了したら再開するべきである。トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブは、任意の化学療法の完了後２８日以内に再開されなければならない。

標準的なアジュバント化学療法の治療計画を受けている患者に関して、放射線療法は、アジュバント化学療法の完了後まで延期しなければならず、アジュバント化学療法完了の２８日以内に開始しなければならない。

試験の長さ
すべての患者が手術を受けて、最後の患者が無作為化されたおよそ８ヶ月後に一次有効性エンドポイント、ｐＣＲを解析する。

無作為化からおよそ３６ヶ月の追跡期間中央値において、ＥＦＳ、ＩＤＦＳ、乳房温存率及びＯＳの二次有効性エンドポイントを解析する（すなわち、５０パーセンタイルの患者がおよそ３６ヶ月間追跡されたとき）。この追跡期間中央値に達したときに、ＥＦＳ、ＩＤＦＳ及びＯＳの二次エンドポイントの評価のためにすべての患者に連絡する。一次有効性解析時／後及び必要に応じてまたは一次解析後にＨＡによって要求される場合、二次有効性エンドポイントのＥＦＳ、ＩＤＦＳ及びＯＳの記述的中間解析を行ってもよい。この試験の合計期間はおよそ４５ヶ月である。

有効性評価基準
一次有効性評価基準
この試験の一次有効性評価基準は以下のとおりである：

無作為化から以下の事象のうちの１つの最初の発生日までの時間と定義されるＤＦＳ：
１．同側浸潤性乳腺腫瘍再発（すなわち、もとの原発性病変と同じ乳房実質に浸潤している浸潤性乳癌）
２．同側浸潤性乳癌局所−領域再発（すなわち、同側乳房の腋窩、所属リンパ節、胸壁及び／または皮膚における浸潤性乳癌）
３．第２の対側または同側原発性浸潤性乳癌
４．再発性の浸潤性乳癌と組織学的に確認されたか、または臨床的／Ｘ線検査により診断された遠隔再発（すなわち、あらゆる解剖学的部位における乳癌の徴候［上記の３部位以外］

乳癌、非乳癌または未知の原因を含むあらゆる原因に起因する死亡。

上記のとおり、一次有効性変数は、無作為化とＩＤＦＳ事象の最初の発生日の間の時間と定義されるＩＤＦＳである。データ解析のときに事象がなかった患者は、患者が生きていること及び事象がないことが最後にわかっている日、それぞれの解析の臨床データ締め切り日またはその前に打ち切られることになる。

プロトコルに定義される層別化因子によって層別化されるログランク検定（領域を除外する）は、２つの処置群間のＩＤＦＳを比較するために使用される。一部の階層が非常に少数の患者しか含まない可能性があることにより検出力が低下する可能性があるため領域は除外する。非層別化ログランク検定の結果も感度分析ために提供した。解析時に、確固とした層別解析を行うために必要な群当たりの最小の層が５未満の事象を含むと考えられる場合、一次解析として非層別化解析が使用されることになる。２つの処置群間のＨＲ及びその９５％ＣＩを推定するために前述の層別化因子によって層別されるコックス比例ハザードモデル（領域を除外する）を使用することになる。各処置群に関する３年ＩＤＦＳ率及び対応する９５％ＣＩを推定するためにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒアプローチを使用することになる。

二次有効性評価基準
この試験の二次有効性評価基準は以下のとおりである：
ＩＤＦＳプラス第２の原発性非乳癌、非メラノーマ皮膚癌及びあらゆる部位の上皮内癌（ＣＩＳ）を除く
無作為化と上記のいずれかのＩＤＦＳ事象、第２の原発性非乳癌事象（非メラノーマ皮膚癌及び乳房以外のあらゆる部位のＣＩＳを除く）、及び対側または同側非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）の最初の発生日の間の時間と定義されるＤＦＳ
無作為化と乳癌の遠隔再発の最初の発生の間の時間と定義されるＤＲＦＩ
無作為化からあらゆる原因による死亡までの時間と定義されるＯＳ

安全性評価基準
臨床的及び検査室的有害事象をＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０３に準じて報告することになる。ＬＶＥＦは、心臓超音波検査（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンのいずれかを使用して評価することになる。

この試験の安全性評価基準は以下のとおりである：
ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ４．０３に基づくすべての有害事象の発生、種類及び重症度
重篤な有害事象の発生、種類及び重症度
グレード３以上の有害事象の発生、種類及び重症度
投薬中止、変更または遅延に至る有害事象の発生及び種類
死因
異常な臨床検査値
ベースラインからの経時的なＬＶＥＦの低下
心臓の安全性評価基準
１．一次心エンドポイント：心臓が原因の死亡または５０％未満のＬＶＥＦに対するベースラインからの１０パーセント点以上のＬＶＥＦの低下を伴う重度のＣＨＦ（ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶ）と定義される心臓事象
２．二次心エンドポイント：その他の心臓関連事象（例えば、５０％未満に至るＬＶＥＦの１０％以上の低下と関連づけられる軽度の徴候を示すあらゆるＣＨＦ［ＮＹＨＡクラスＩＩ］；投薬遅延または中止を必要とするＬＶＥＦの無症状性低下）
肝臓の安全性評価基準
３．肝臓が原因の死亡
４．重度のＤＩＬＩ（ハイの法則症例）
５．ＮＲＨ
肺の安全性評価基準
６．肺が原因の死亡
７．間質性肺炎及びＩＬＤ

二次エンドポイントは、ＩＤＦＳプラス第２の原発性非乳癌、ＤＦＳ、ＤＲＦＩ（有効性評価基準のセクションで定義されている）及びＯＳである。

二次エンドポイントは、各処置群の３年事象率（及びＯＳに関する５年生存率）及び９５％ＣＩの２つの処置群間のＨＲを推定するために一次エンドポイントと同様の手法で解析する。データ解析のときに事象がなかった患者は、患者が生きており、事象がないことが最後にわかっている日またはそれぞれの解析に対する臨床データ締め切り日前に打ち切られる。

試験の終わりに、プロトコルにより定義された全集団及びリンパ節転移陽性部分母集団の両方を使用して各処置群に関する５年ＩＤＦＳ率及び対応する９５％ＣＩを推定するためにＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒアプローチを使用する。

患者報告評価（ＰＲＯ）基準
この試験のＰＲＯ評価は以下のとおりである：

ＨＲＱｏＬ、療法の厄介な副作用（例えば、末梢神経障害、関節／筋肉痛、皮膚の問題）ならびにＥＯＲＴＣ ＱＬＱ−Ｃ３０及び変更された乳癌モジュールＱＬＱ−ＢＲ２３を使用して判定される場合の患者の機能を含む

最初のＨＥＲ２標的処置（±タキサン）から全般的健康状態／ＱｏＬ（ＱＬＱ−Ｃ３０のサブスケール）の悪化までの時間。所与の患者に関する全般的健康状態／ＱｏＬを悪化させる事象は、ＨＥＲ２標的療法（±タキサン）の開始後の任意の時点における１０ポイント以上の平均スコアの増加と定義される。平均スコアの増加は、患者の観点から『中程度に』から『非常に』認識される重要な変化であると定義された（Ｏｓｏｂａら． Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ−ｏｆ−ｌｉｆｅ ｓｃｏｒｅｓ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９９８年； １６（１）：１３９〜４４）。

探索的バイオマーカー評価基準
この試験の探索的バイオマーカー評価基準は、分子マーカーと有効性及び／または安全性評価との間の関係である。この解析に対して考慮される有効性評価には、適切な場合、ＩＤＦＳ及びＯＳが含まれることになる。

バイオマーカーの状態と有効性及び／または安全性との間の相関性としては、以下に限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
有効性評価とともに定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＲＴ−ＰＣＲ）によって評価されるＨＥＲ２ ｍＲＮＡ発現のレベル
有効性評価とともにＰＩＫ３ＣＡ対立遺伝子に特異的なポリメラーゼ連鎖反応アッセイによって評価されるＰＩＫ３ＣＡ変異の状態
有効性評価とともにインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）によって評価されるＨＥＲ２遺伝子増幅のレベル
有効性評価とともに免疫組織化学（ＩＨＣ）によって評価されるＨＥＲ２タンパク質発現のレベル
有効性評価とともにバイオマーカーまたはバイオマーカーパネルの発現レベルの経時的な変化

投与量、投与及びコンプライアンス
ＳｏＣ化学療法の中心処置は、３から４周期のアントラサイクリンベースの治療計画を含まなければならない。群Ａでは、３から４周期または１２週間のタキサンも投与する。ＨＥＲ２標的療法を、最大１年（最大１８周期）施すことになる。浸潤性疾患再発、許容できない毒性、同意の取り下げまたは治験依頼者による試験終了があった場合には、アジュバント試験処置を中止することになる。全身療法を必要としない上皮内乳癌または第２の原発癌で浸潤性乳癌再発の徴候がないと診断された患者は、治験責任医師が患者にとって最善であると考えた場合、可能ならいつでもアジュバント試験処置を続けるべきである。

アントラサイクリン処置段階
以下の小区分に記載されているとおりのＦＥＣ（表２）またはＡＣ／ＥＣ（表３）治療計画のいずれかがこの試験の治験責任医師の判断により選択されてもよい。投与、前投薬及び投与遅延／毒性の低減に関する詳細なガイドラインについては現地の処方情報／病院のガイドラインを参照のこと。

ＢＳＡ＝体表面積；ＩＶ＝静脈内；ｑ３ｗ＝３週毎；ｘ＝周期。

ＩＶ＝静脈内；ｑ２ｗ＝２週毎；ｑ３ｗ＝３週毎；ｘ＝周期。
ドースデンス（２週毎［ｑ２ｗ］）ＡＣ／ＥＣ治療計画は、Ｇ−ＣＳＦ支援（例えば、ペグフィルグラスチム６ｍｇをｑ２ｗ周期の２日目に皮下に）とともに施されてもよい。

医師の判断により前投薬として制吐治療計画が使用されてもよい。

併用タキサン段階及び／またはＨＥＲ２標的だけの段階
併用タキサン段階は処置群Ａにのみ当てはまる（対照群）。対照群においてトラスツズマブ・プラス・ペルツズマブは、アントラサイクリン療法後に化学療法のタキサン構成成分と同時に開始されなければならない。アントラサイクリン処置後、アントラサイクリンの最終投与からＨＥＲ２標的療法の開始まで３週間の最低限の間隔が必要とされる。療法のＨＥＲ２標的構成成分を開始する前に、患者のＬＶＥＦが５０％以上でなければならず、心不全を示唆する臨床症状またはベースラインから１５％を超える絶対点の無症状性ＬＶＥＦ低下のいずれもあってはならない。ＨＥＲ２標的処置は、１年の最大合計期間の間続けることになり、浸潤性疾患再発、許容できない毒性、同意の取り下げまたは治験依頼者による試験終了があった場合には中止することになる。

ｑ３ｗ投薬に関しては±３日のウィンドウが認められ、ｑｗ投薬に関しては＋３日のウィンドウが認められる。毒性のために投薬遅延が指示される場合にはこの時間ウィンドウは該当しない。

トラスツズマブ・プラス・ペルツズマブ・プラス・タキサン処置
タキサン併用段階の間、ドセタキセルｑ３ｗ（３周期の間は１００ｍｇ／ｍ^２で、４周期の間は７５ｍｇ／ｍ^２でもしくは最初の周期は７５ｍｇ／ｍ^２で開始し、最低でも合計３周期の間ＤＬＴが起こらなければ１００ｍｇ／ｍ^２まで段階的に増加させる）または１２週間のパクリタキセル８０ｍｇ／ｍ^２ ｑｗのいずれかを、ペルツズマブと併用してトラスツズマブと同時に施すことになる。ドセタキセルまたはパクリタキセルの投与、前投薬及び投与遅延／毒性の低減に関する詳細なガイドラインについては現地の処方情報／病院のガイドラインを参照のこと。

併用段階後、１年の最大合計期間（５２週間、最大１８周期）の間、トラスツズマブ・プラス・ペルツズマブの投与のみを続けることになる。

トラスツズマブを、８ｍｇ／ｋｇの負荷量で、ペルツズマブは８４０ｍｇで投与することになる。その後の周期に関しては、トラスツズマブを６ｍｇ／ｋｇの維持量として、ペルツズマブを４２０ｍｇ ｑ３ｗで投与することになる。トラスツズマブの用量は、体重がベースラインから±１０％を超えて変化しない限り再算出する必要はない。患者がいずれかの周期のトラスツズマブの投薬を抜かしてしまった（すなわち、２つの連続した投与時間が６週間以上空く）場合、再び負荷量の８ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブを投与しなければならない。患者がいずれかの周期のペルツズマブの投薬を抜かしてしまい、投薬間の時間が６週間以上の場合、再び負荷量のペルツズマブ（８４０ｍｇ）を投与しなければならない。トラスツズマブまたはペルツズマブ注入時関連症状があった患者には、その後の注入ためにパラセタモール及び抗ヒスタミン剤を前投与してもよい。

この処置群に対する投与の順序は表４で概説する順序に従わなければならない（上から下の順序）。

^ａ患者の安全のために治験責任医師の判断により注入期間をここに記載されるよりも長くてもよい。
^ｂペルツズマブの観察期間が完了した後にのみトラスツズマブ注入を開始。

トラスツズマブエマンシン・プラス・ペルツズマブ処置
処置群２の患者にはタキサンを投与しない。１年の最大合計期間の間（５２週間、最大１８周期）トラスツズマブエムタンシン・プラス・ペルツズマブを続けることになる。

８４０ｍｇの最初の負荷量ＩＶに続いて４２０ｍｇの維持量ＩＶ ｑ３ｗのペルツズマブと組み合わせて、トラスツズマブエムタンシンを３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＩＶ注入によって投与することになる。トラスツズマブエムタンシンの用量は、体重がベースラインから±１０％を超えて変化しない限り、再算出する必要はない。患者がいずれかの周期のペルツズマブの投薬を抜かしてしまい、投薬間の時間が６週間以上の場合、再び負荷量のペルツズマブ（８４０ｍｇ）を投与しなければならない。

ペルツズマブの注入時関連症状があった患者には、その後の注入のためにパラセタモール及び抗ヒスタミン剤を前投与してもよい。

この処置群に対する投与の順序は、下記表（表５）に従わなければならない（上から下の順序）。

^ａペルツズマブの観察期間が完了した後にのみトラスツズマブエムタンシン注入を開始

前述の説明は、本発明の原理の説明のためのものに過ぎないと考慮される。さらに、数々の改変物及び変更物が当業者には容易に明白になるため、本発明を上記のとおりに示した厳密な構成及びプロセスに限定することは望ましくない。したがって、すべての適した改変物及び等価物は添付の請求項によって画定される本発明の範囲内にあると見なされてもよい。

Claims (22)

1. （ｉ）化学療法なしに、ＨＥＲ２陽性の手術可能な局所進行または炎症性乳癌の患者にＴ−ＤＭ１及びペルツズマブの併用によるネオアジュバント処置を受けさせることと、
   （ｉｉ）根治手術によって前記乳癌を取り除くことと、
   （ｉｉｉ）化学療法なしに、前記患者にＴ−ＤＭ１及びペルツズマブの併用によるアジュバント処置を受けさせることと
   を含む、乳癌の処置のための方法。
2. 前記患者は、タキサンを含む化学療法なしに、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの併用によるアジュバント処置を受けさせられる、請求項１に記載の方法。
3. 前記患者は、同時化学療法なしに、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの併用によるアジュバント処置を受けさせられる、請求項１に記載の方法。
4. アジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブによる処置の前及び／または後の化学療法を含む、請求項３に記載の方法。
5. Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブによる処置の前及び／または後の化学療法はタキサンを含まない、請求項４に記載の方法。
6. 施される化学療法は、アントラサイクリンベースの化学療法を含む、請求項４に記載の方法。
7. 施される化学療法は、トラスツズマブをさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. アントラサイクリンベースの療法は、ＦＡＣ（５−フルオロアシル、ドキソルビシン、シクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド）またはＡＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド）の１つ以上を含む、請求項６に記載の方法。
9. 前記乳癌は直径が２ｃｍ超である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
10. 根治手術は、ネオアジュバント療法の完了の少なくとも１４日後に行われる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
11. 根治手術は、ネオアジュバント療法の完了後９週までに行われる、請求項１０に記載の方法。
12. ネオアジュバント及びアジュバント処置プロトコルは、それぞれ３週毎の３．６ｍｇ／ｋｇの用量のＴ−ＤＭ１の注入ならびに８４０ｍｇの負荷量及びその後３週毎の４２０ｍｇの用量のペルツズマブの注入を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
13. Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブは同時に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
14. Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブは共投与される、請求項１３に記載の方法。
15. Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブは、連続的にいずれかの順序で投与される、請求項１３に記載の方法。
16. 投与は、表５に記載されるスケジュールに従う、請求項１３に記載の方法。
17. 前記処置は、完全奏効（ＣＲ）、ＥＦＳ（無イベント生存期間）、ＤＦＳ（無病生存期間）、ＩＤＦＳ（浸潤性疾患のない生存期間）及びＯＳ（全生存期間）の１つ以上を増加させる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記処置は、疾患進行までの時間を増加させる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
19. ネオアジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの投与から本質的になる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
20. ネオアジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの投与からなる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
21. アジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの投与から本質的になる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
22. アジュバント処置は、Ｔ−ＤＭ１及びペルツズマブの投与からなる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

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