TWI820122B - 用曲妥珠單抗安坦辛治療殘存乳癌之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用抗體-藥物結合物曲妥珠單抗安坦辛(trastuzumab emtansine，T-DM1)治療HER2陽性早期乳癌患者之方法。

Description

用曲妥珠單抗安坦辛治療殘存乳癌之方法
本發明係關於使用曲妥珠單抗安坦辛(trastuzumab emtansine，T-DM1)治療殘存乳癌之方法。
乳癌為全世界發病率及死亡率之非常重要之原因。全球每一年診斷超過130萬例乳癌，其中超過450,000例死亡與該疾病有關(Jemal A,Bray F,Center M等，Global cancer statistics.CA Cancer J Clin,2011；61(2)：69-90)。
HER2(ErbB2)受體酪胺酸激酶為跨膜受體之表皮生長因子受體(EGFR)家族之成員。HER2過度表現見於約20%人類乳癌中(下文稱為HER2陽性乳癌)且牽涉與此等腫瘤相關之侵襲性生長及不良臨床結果(Slamon等人，(1987)Science 235：177-182)。HER2蛋白過度表現可使用對固定腫瘤塊之基於免疫組織化學之評定來測定(Press MF等人，(1993)Cancer Res 53：4960-70)。
曲妥珠單抗(CAS 180288-69-1，HERCEPTIN®，huMAb4D5-8，rhuMAb HER2，Genentech)為重組DNA來源之IgG1κ單株抗體，亦即在基於細胞之分析中以高親和力(Kd=5nM)選擇性地結合至HER2之細胞外域的鼠類抗HER2抗體(4D5)之人類化型式(US 5677171；US 5821337；US 6054297；US 6165464；US 6339142；US 6407213；US 6639055；US 6719971；US 6800738；US 7074404；Coussens等人，(1985)Science 230：1132-9；Slamon等人，(1989)Science 244：707-12；Slamon等人，(2001)New Engl.J.Med.344：783-792)。曲妥珠單抗在活體外分析中及動物中皆已顯示抑制過度表現HER2之人類腫瘤細胞之 增殖(Hudziak等人，(1989)Mol Cell Biol 9：1165-72；Lewis等人，(1993)Cancer Immunol Immunother；37：255-63；Baselga等人，(1998)Cancer Res.58：2825-2831)。曲妥珠單抗為抗體依賴性細胞毒性ADCC之介體(Lewis等人，(1993)Cancer Immunol Immunother 37(4)：255-263；Hotaling等人，(1996)Proc.Annual Meeting Am Assoc Cancer Res；37：471；Pegram MD等人，(1997)[Proc Am Assoc Cancer Res；38：602；Sliwkowski等人，(1999)Seminars in Oncology 26(4)，增刊12：60-70；Yarden Y.及Sliwkowski,M.(2001)Nature Reviews：Molecular Cell Biology,Macmillan Magazines,Ltd.，第2卷：127-137)。
HERCEPTIN®於1998年經批准用於治療已接受大量先前抗癌療法之患有過度表現HER2之轉移性乳癌的患者(Baselga等人，(1996)J.Clin.Oncol.14：737-744)，且自此已用於超過300,000名患者(Slamon DJ等人，N Engl J Med 2001；344：783-92；Vogel CL等人，J Clin Oncol 2002；20：719-26；Marty M等人，J Clin Oncol 2005；23：4265-74；Romond EH等人，T N Engl J Med 2005；353：1673-84；Piccart-Gebhart MJ等人，N Engl J Med 2005；353：1659-72；Slamon D等人，Breast Cancer Res Treat 2006,100(增刊1)：52)。在2006年，FDA批准HERCEPTIN®(曲妥珠單抗，Genentech Inc.)作為含有阿黴素(doxorubicin)、環磷醯胺及太平洋紫杉醇(paclitaxel)之治療方案之一部分用於輔助治療HER2陽性結節陽性乳癌患者。
抗體靶向性療法之替代方法為利用抗體將細胞毒性藥物特異性地遞送至表現抗原之癌細胞。抗體-藥物結合物或ADC為已結合高效細胞毒性劑之單株抗體。ADC代表一種靠全身投與抗腫瘤治療劑而賦予腫瘤選擇性之新穎方法。利用腫瘤特異性及/或過度表現之表面抗原，設計ADC以聚焦於向腫瘤細胞遞送高效細胞毒性劑。此方法有可能為該等劑創造一種比其作為游離藥物投與時可達成之治療窗口更有利的治療窗口。
抗有絲分裂藥物美登素之衍生物類美登素以類似於長春花生物鹼藥 物之方式結合至微管(Issell BF等人，(1978)Cancer Treat.Rev.5：199-207；Cabanillas F等人，(1979)Cancer Treat Rep,63：507-9。DM1為衍生自天然存在之酯安絲黴素P3的含硫醇之類美登素(Remillard S,Rebhun LI,Howie GA等人，(1975)Science 189(4207)：1002-1005.3；Cassady JM,Chan KK,Floss HG.(2004)Chem Pharm Bull 52(1)：1-26.4)。已在約800名患者中研究相關植物酯美登素作為化學治療劑每3週以2.0mg/m2之劑量作為單次劑量投與或連續3天投與(Issell BF,Crooke ST.(1978)Maytansine.Cancer Treat Rev 5：199-207)。儘管具有臨床前活性，但美登素在可安全遞送之劑量下的臨床活性為適度的。劑量限制性毒性(DLT)為由噁心、嘔吐及腹瀉(通常繼之以便秘)組成之胃腸毒性。此等毒性具劑量依賴性但不具方案依賴性。報告周圍神經病變(主要為感覺)且在先前存在神經病變之患者中最明顯。報告肝轉胺酶、鹼性磷酸酶及總膽紅素之亞臨床瞬時升高。常見固有毒性包括虛弱、嗜睡、煩躁不安及失眠。不太常見之毒性包括輸注部位靜脈炎及輕度骨髓抑制。由於治療窗口狹窄，二十世紀八十年代放棄了對該藥物之進一步開發。
用於治療HER2陽性乳癌之新穎抗體-藥物結合物(ADC)曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1、曲妥珠單抗-MCC-DM1、ado-曲妥珠單抗-安坦辛、KADCYLA)由細胞毒性劑DM1(含硫醇之類美登素抗微管劑)在離胺酸側鏈處以約3.5之平均藥物負載(藥物對抗體比)經由MCC連接子與曲妥珠單抗結合而組成。在結合至腫瘤細胞上表現之HER2之後，T-DM1進行受體介導之內在化，從而引起含DM1之細胞毒性分解代謝物之細胞內釋放且隨後引起細胞死亡。
目前，在由標準化學療法及HER2靶向性療法組成之新輔助治療下未達成病理學完全反應之HER2陽性早期乳癌患者與實現病理學完全反應之患者相比具有顯著較高之疾病復發風險及降低之存活率。在HER2陽性患者中，實現病理學完全反應與侵襲性疾病或死亡風險降低62%至73%及3年後由任何 原因造成死亡之風險降低65%相關(Schneeweiss 2018；de Azambuja Lancet Oncol 2014；Gianni Lancet Oncol 2014)。然而，此等患者中僅有約30%至40%達成病理學完全反應(Schneeweiss 2018；de Azambuja Lancet Oncol 2014；Gianni Lancet Oncol 2014；Untch JCO 2011)。因此，就治療對新輔助治療未達成病理學完全反應之彼等癌症患者而言，仍存在未滿足之醫學需要。
本發明概言之係關於用抗體-藥物結合物曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)治療乳癌患者之方法。
在一個態樣中，本發明係關於一種輔助治療方法，其包括向HER2陽性早期乳癌患者投與有效量之曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)作為單一療法，其中該患者在術前全身治療之後具有殘存疾病。在某些實施例中，該殘存疾病存在於乳房中、淋巴結中或存在於乳房及淋巴結中。在某些實施例中，該術前全身治療包括HER2靶向性療法，諸如曲妥珠單抗。在某些實施例中，該HER2靶向性療法進一步包含帕妥珠單抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、奈拉替尼(neratinib)、達克替尼(dacomitinib)及/或阿法替尼(afatinib)。在某些實施例中，該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。在某些實施例中，該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗且進一步包含選自由拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及阿法替尼組成之群的劑。在某些實施例中，該術前全身治療進一步包含紫杉烷。在某些實施例中，該患者為成年患者。在某些實施例中，在投與T-DM1之前對該患者進行過確定性手術。在某些實施例中，在確定性手術之後不超過12週向該患者投與T-DM1。在某些實施例中，該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。在某些實施例中，該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。在某些實施例中，每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。在某些實施例中，每3週以3.6mg/kg 之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。在某些實施例中，該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
在一個態樣中，本發明係關於用於輔助治療患者之HER2陽性早期乳癌之曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)，其中該輔助療法為單一療法且其中該患者在術前全身治療之後具有殘存疾病。在某些實施例中，該殘存疾病存在於乳房中、存在於淋巴結中或存在於乳房及淋巴結中。在某些實施例中，該術前全身治療包含HER2靶向性療法。在某些實施例中，該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗。在某些實施例中，該HER2靶向性療法進一步包含帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及/或阿法替尼。在某些實施例中，該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。在某些實施例中，該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗且進一步包含選自由拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及阿法替尼組成之群的劑。在某些實施例中，該術前全身治療進一步包含紫杉烷。在某些實施例中，該患者為成年患者。在某些實施例中，在投與T-DM1之前對該患者進行過確定性手術。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。在某些實施例中，該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
在一個態樣中，本發明係關於曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)在製造用於患者之HER2陽性早期乳癌之輔助療法之藥物中的用途，其中該輔助療法為單 一療法且其中該患者在術前全身治療之後具有殘存疾病。在某些實施例中，該殘存疾病存在於乳房中、存在於淋巴結中或存在於乳房及淋巴結中。在某些實施例中，該術前全身治療包含HER2靶向性療法。在某些實施例中，該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗。在某些實施例中，該HER2靶向性療法進一步包含帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及/或阿法替尼。在某些實施例中，該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。在某些實施例中，該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗且進一步包含選自由拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及阿法替尼組成之群的劑。在某些實施例中，該術前全身治療進一步包含紫杉烷。在某些實施例中，該患者為成年患者。在某些實施例中，在投與T-DM1之前對該患者進行過確定性手術。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。在某些實施例中，該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
在一個態樣中，本發明係關於一種治療在利用化學療法及HER2靶向性療法之新輔助療法之後在乳房或腋窩淋巴結中具有殘存疾病之HER2陽性早期乳癌患者之乳癌的方法，該方法包括(i)藉由確定性手術移除乳房及腋窩淋巴結中之所有臨床上明顯之腫瘤細胞；及(ii)在不存在利用化學療法之先前或同時輔助治療的情況下用T-DM1對該患者輔助治療。在某些實施例中，該患者在利用紫杉烷及HER2靶向性療法之新輔助療法之後在乳房或腋窩淋巴結中具有殘存疾病。在某些實施例中，該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之新輔助療法。在某些實施例中，該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法方案。在某些實施例中，在確定性手術之後不超 過12週利用T-DM1對該患者進行輔助治療。在某些實施例中，在完成新輔助療法後至少14天進行該確定性手術。在某些實施例中，在完成新輔助療法後不超過9週進行確定性手術。在某些實施例中，利用每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行輔助治療。在某些實施例中，每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行輔助治療持續十四個週期。在某些實施例中，該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。在某些實施例中，該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使遠端復發減少。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。在某些實施例中，該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
在一個態樣中，本發明係關於一種治療在新輔助療法後具有殘存疾病之患者之HER2陽性早期乳癌的方法，該方法包括在該患者進行確定性手術之後向該患者投與有效量之T-DM1。在一個態樣中，該殘存疾病為病理學殘存侵襲性疾病。在某些實施例中，該殘存疾病為乳房及/或腋窩淋巴結中之病理學殘存侵襲性疾病。在某些實施例中，該方法不包括利用化學療法之先前或同時輔助治療。在某些實施例中，該新輔助療法包含紫杉烷及HER2靶向性療法。在某些實施例中，該新輔助療法包含紫杉烷及曲妥珠單抗。在某些實施例中，該患者已完成至少16週之新輔助療法。在某些實施例中，該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之新輔助化學療法。在某些實施例中，在確定性手術之後不超過12週利用T-DM1對該患者進行治療。在某些實施例中，在完成新輔助療法後至少14天進行該確定性手術。在某些實施例中，在完成新輔助療法後不超過9週進行該確定性手術。在某些實施例中，利用每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行治療。在某些實施例中，每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行治療持續十四個週期。在某些實施例中，治療與利用曲妥 珠單抗之輔助治療相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。在某些實施例中，該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使遠端復發減少。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。在某些實施例中，該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
在另一態樣中，本發明係關於一種降低HER2陽性早期乳癌患者之癌症復發風險的方法，該方法包括向該患者投與有效量之T-DM1，其中該患者在新輔助療法下未達成病理學完全反應且該患者在投與T-DM1之前已進行確定性手術。在某些實施例中，該方法不包括利用化學療法之先前或同時輔助治療。在某些實施例中，該新輔助療法包含紫杉烷及HER2靶向性療法。在某些實施例中，該新輔助療法包含紫杉烷及曲妥珠單抗。在某些實施例中，該患者已完成至少16週之新輔助療法。在某些實施例中，該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之新輔助療法。在某些實施例中，在確定性手術之後不超過12週利用T-DM1對該患者進行治療。在某些實施例中，在完成新輔助療法後至少14天進行該確定性手術。在某些實施例中，在完成新輔助療法後不超過9週進行該確定性手術。在某些實施例中，利用每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行治療。在某些實施例中，每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行治療持續十四個週期。在某些實施例中，該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。在某些實施例中，該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使遠端復發減少。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。在某些實施例中，該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
圖1為KATHERINE研究設計之示意圖。
圖2A至圖2C描繪KATHERINE試驗治療組之基線特徵之彙總。
圖3描繪無侵襲性疾病存活率之卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)圖。無侵襲性疾病存活率定義為自隨機分組至首次發生同側侵襲性乳房腫瘤復發、同側局部區域侵襲性疾病復發、遠端疾病復發、對側侵襲性乳癌或因任何原因死亡之日期的時間。CI表示信賴區間；HR表示風險比。
圖4A描繪組織學證實或臨床診斷為復發性侵襲性乳癌之遠端復發(定義為除同側侵襲性乳房腫瘤或局部區域侵襲性乳癌復發以外的任何解剖部位乳癌之證據)的卡普蘭-邁耶圖。未對多重比較進行統計調整。
圖4B提供患者之第一侵襲性疾病事件部位之彙總。
圖5提供來自KATHERINE試驗之第二效力端點之彙總。
圖6A及圖6B描繪無侵襲性疾病存活率之森林圖。CI表示信賴區間。激素受體陰性表示雌激素受體(ER)陰性及孕激素受體(PgR)陰性；激素受體陽性表示ER陽性、PgR陽性或二者。HER2表示人類表皮生長因子受體。ICH表示免疫組織化學。IDFS表示無侵襲性疾病存活率。ISH表示原位雜交。
圖7提供意圖治療群體中由新輔助HER2靶向性療法引起之第一侵襲性疾病事件風險之彙總。
圖8描繪患者群體之總體存活率之卡普蘭-邁耶圖。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年10月15日申請之美國臨時申請案第62/745,914號之權益，該案之揭示內容係以引用之方式整體併入本文中。
現將詳細參考本發明之某些實施例，其實例在所附結構及式中加以說明。儘管將結合所列舉之實施例來描述本發明，但應理解其不意欲本發明限制於彼等實施例。相反，本發明意欲涵蓋可包括在如申請專利範圍所限定之本 發明範疇內的所有替代方案、修改及等效內容。熟習此項技術者將識別與本文中所描述之方法及材料相似或等效之可用於實施本發明之許多方法及材料。本發明決不限於所描述之方法及材料。
貫穿本發明引用之所有參考文獻明確以引用之方式整體併入本文中。在所併入之文獻、專利及類似材料中有一或多個與本申請案，包括但不限於所定義之術語、術語用法、所描述之技術或類似物不同或相抵的情況下，以本申請案為主。
出於澄清揭示內容之目的且不具限制性，將實施方式分為以下子部分：I.定義；II.曲妥珠單抗安坦辛；III.曲妥珠單抗安坦辛之調配物；IV.曲妥珠單抗安坦辛之投與；V.製品；及VI.例示性實施例。
I 定義
字組「包含」及「包括」在用於本說明書及申請專利範圍中時意欲規定所陳述之特徵、整數、組分或步驟之存在，但其不排除一或多個其他特徵、整數、組分、步驟或其群組之存在或添加。
術語「治療」係指治療性治療及/或預防性或預防措施，其中目標為預防或減緩(減輕)非所要生理變化或病症，諸如過度增殖性病狀(諸如癌症)之生長、發展或蔓延。出於本發明之目的，有益或合乎需要之臨床結果包括但不限於減輕症狀、減輕疾病程度、使疾病狀態穩定(亦即，不惡化)、延遲或減緩疾病進展、改善或緩解疾病狀態及緩解(無論部分或總體)，無論可偵測或不可偵測。 「治療」亦可意謂與未接受治療時之預期存活時間相比延長存活時間。需要治療者包括已患病狀或病症者以及傾向於患有病狀或病症者或欲預防病狀或病症者。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中典型地以不受調節之細胞生長為特徵的生理狀況。「腫瘤」包含一或多個癌性細胞。癌症之實例包括但不限於癌、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病。此種癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如，上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌或胃部癌(包括胃腸癌)、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌或腎癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌。
術語「早期階段乳癌(EBC)」或「早期乳癌」在本文中用於指尚未擴散出乳房或腋窩淋巴結之乳癌。此包括原位乳癌以及I期、IIA期、IIB期及IIIA期乳癌，以及已進展超過IIIA期但尚未進展至IV期之乳癌。
提及腫瘤或癌症為「0期」、「I期」、「II期」、「III期」或「IV期」及此分類內之各種亞期指示使用此項技術中已知的總體階段分組或羅馬數字分期法對腫瘤或癌症之分類。雖然癌症之實際階段視癌症類型而定，但一般而言，0期癌症為原位病變，I期癌症為小型局部腫瘤，II期及III期癌症為展現涉及局部淋巴結之局部晚期腫瘤，且IV期癌症表示轉移性癌症。各類型腫瘤之特定階段對熟練臨床醫師為已知的。
術語「轉移性乳癌」意謂癌細胞藉由血管或淋巴自原始部位傳播至體內其他一或多個部位，從而在除乳房以外之一或多個器官中形成一或多個繼發性腫瘤的乳癌狀態。
「晚期」癌症為已藉由局部侵襲或轉移在原始部位或器官外擴散之癌症。因此，術語「晚期」癌症包括局部晚期及轉移性疾病。
「難治性」癌症為即便向癌症患者投與抗腫瘤劑(諸如化學療法)亦進展之癌症。難治性癌症之實例為鉑難治性癌症。
「復發性」癌症為在對諸如手術之初始療法作出反應之後在初始部位或在遠端部位再生長之癌症。
「局部復發性」癌症為治療後在與先前治療之癌症相同的位置重現的癌症。
「可手術」或「可切除」癌症為侷限於原發器官且適於手術(切除)之癌症。
如本文中所使用之「非可切除」或「不可切除」癌症為不能藉由手術移除(切除)之癌症。
「HER2陽性」癌症包含具有高於正常水準之HER2的癌細胞。HER2陽性癌症之實例包括HER2陽性乳癌及HER2陽性胃癌。視情況，HER2陽性癌症具有2+或3+之免疫組織化學(IHC)評分及/或
Figure 108114371-A0202-12-0012-15
2.0之原位雜交(ISH)擴增比。
在本文中，「患者」或「受試者」為人類患者。患者可為「癌症患者」，亦即罹患或處在罹患癌症，特定言之，胃癌或乳癌之一或多種症狀之風險下的患者。
如本文中所使用之「患者群體」係指癌症患者群體。此種群體可用於顯示藥物(諸如Kadcyla)之統計學上顯著之效力及/或安全性。
如本文中所使用之「復發」患者為緩解後具有癌症病徵或症狀之患者。視情況，患者在輔助療法或新輔助療法之後復發。
具有「殘存疾病」之患者為未對療法達成病理學完全反應(PCR)之患者。在某些實施例中，殘存疾病為乳房及/或腋窩淋巴結中之病理學殘存侵襲性 疾病。
「呈現HER表現、擴增或活化」之癌症或生物樣品為在診斷性測試中表現(包括過度表現)HER受體、具有擴增之HER基因及/或以其他方式顯示HER受體活化或磷酸化的樣品。
如本文中所使用之「新輔助療法」或「術前療法」或「術前全身治療」係指在手術前給與之療法。新輔助療法之目標為提供即時全身治療，從而可能根除微轉移，否則若遵循手術後進行全身療法之標準順序，其將會增殖。新輔助療法亦可有助於減小腫瘤大小，從而允許完全切除最初不可切除之腫瘤或保留部分器官及其功能。此外，新輔助療法允許在活體內評定藥物效力，由此可指導隨後治療之選擇。
如本文中所使用，「輔助療法」係指在確定性手術後給與，以便降低疾病復發風險之療法。輔助療法之目的為預防癌症復發，且因此降低癌症相關死亡之幾率。輔助療法在本文中明確不包括新輔助療法。
「確定性手術」按照醫學團體內使用該術語之方式加以使用。確定性手術包括例如移除或切除腫瘤之手術程序或其他程序，包括移除或切除所有非常明顯之腫瘤的程序。確定性手術包括例如完全或治癒性切除或完全全切除腫瘤。確定性手術包括在一或多個階段發生之程序，且包括例如在切除腫瘤之前進行一或多項手術或其他程序之多階段手術程序。確定性手術包括移除或切除腫瘤，包括所涉及之器官、器官部分及組織以及諸如淋巴結之周圍器官、器官部分或組織的程序。移除可為不完全移除，使得腫瘤細胞可能殘存(儘管未偵測到)。
「存活率」係指患者保持存活且包括無疾病存活率(DFS)、無進展存活率(PFS)及總體存活率(OS)。存活率可藉由卡普蘭-邁耶法加以評估，且使用分層對數秩檢驗來計算任何存活率差異。
「無進展存活率」(PFS)為自治療第一天至記錄疾病進展(包括孤立CNS進展)或研究中因任何原因死亡(以首先發生者為準)的時間。
「無疾病存活率(DFS)」係指患者保持存活而無癌症再現持續限定時間段，諸如自治療開始或自初次診斷起約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約10年等等。在本發明之一個態樣中，根據意圖治療原則分析DFS，亦即，基於患者指定之療法來評估患者。DFS分析中所使用之事件可包括局部、區域性及遠端癌症復發、出現繼發性癌症及患者在無先前事件之情況下(例如乳癌復發或第二原發癌)因任何原因死亡。
「無侵襲性疾病存活率」(IDFS)係指自隨機分組至首次發生侵襲性疾病事件，諸如同側侵襲性乳房腫瘤復發、同側局部區域侵襲性疾病復發、遠端疾病復發、對側侵襲性乳癌或因任何原因死亡之日期的時間。
如本文中所使用之「總體存活率」係指患者保持存活持續限定時間段，諸如自治療開始或自初次診斷起約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約10年等等。在本發明背後之研究中，用於存活分析之事件為因任何原因死亡。
如本文中所使用，「延長存活時間」係指使經治療之患者的DFS和/或OS相對於未經治療之患者或相對於對照治療方案增加。在開始治療後或在初次診斷後監測存活率，持續至少約六個月、或至少約1年、或至少約2年、或至少約3年、或至少約4年、或至少約5年、或至少約10年等。
存活分析中之「風險比」為兩個存活曲線之間的差異的彙總，表示在追蹤時段內治療後之死亡風險與對照相比之降低。風險比為事件發生率之統計定義。出於本發明之目的，風險比定義為表示任何特定時間點實驗組中之事件概率除以對照組中之事件概率。
如本文中所使用之「單一療法」係指在治療期間僅包括用於治療癌症或腫瘤之單一治療劑的治療方案。
如本文中所使用之「維持療法」係指為了降低疾病復發或進展之可能性而給與之治療方案。可提供維持療法持續任何時間長度，包括直至受試者生命跨度之延長時段。可在初始療法之後或者連同初始或額外療法一起提供維持療法。用於維持療法之劑量可變化，且可包括與用於其他類型療法之劑量相比有所減少之劑量。
如本文中所定義，術語「曲妥珠單抗」、「HERCEPTIN®」及「huMAb4D5-8」可互換使用。
「抗原決定基4D5」或「4D5抗原決定基」或「4D5」為HER2之細胞外域中與抗體4D5(ATCC CRL 10463)及曲妥珠單抗結合之區域。此抗原決定基接近HER2之跨膜域且在HER2之結構域IV內。為了篩選結合4D5抗原決定基之抗體，可進行諸如Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Harlow及David Lane編(1988)中所描述之常規交叉阻斷分析。替代地，可進行抗原決定基圖譜分析以評定抗體是否結合至HER2之4D5抗原決定基(例如HER2中自約殘基529至約殘基625(包括端點)之區域中的任何一或多個殘基)。
如本文中所定義，術語「T-DM1」、「曲妥珠單抗-MCC-DM1」、「ado-曲妥珠單抗安坦辛」、「曲妥珠單抗安坦辛」及「KADCYLA®」可互換使用，且係指曲妥珠單抗經由連接子部分MCC連接至類美登素藥物部分DM1，包括以不同方式負載及連接之抗體-藥物結合物的所有混合物，其中1、2、3、4、5、6、7及8個藥物部分共價連接至抗體曲妥珠單抗(參見US 7097840；US 2005/0276812；US 2005/0166993，諸案以引用之方式整體併入本文中)。曲妥珠單抗-MCC-DM1含有平均3.5個DM1分子/抗體。
「化學療法」為使用適用於治療癌症之化學治療劑。
「HER2靶向性療法」或「HER2定向療法」在本文中可互換使用， 且係指使用靶向HER2途徑之劑。靶向HER2途徑之劑的非限制性實例包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及阿法替尼。
帕妥珠單抗(亦稱為重組人類化單株抗體2C4、rhuMAb 2C4、PERJETA®，Genentech,Inc，South San Francisco)為靶向Her2之另一抗體治療。帕妥珠單抗為Her二聚抑制劑(HDI)且功能為抑制Her2與其他Her受體(諸如EGFR/Her1、Her2、Her3及Her4)形成活性異二聚體或同二聚體之能力。參見例如Harari及Yarden Oncogene 19：6102-14(2000)；Yarden及Sliwkowski.Nat Rev Mol Cell Biol 2：127-37(2001)；Sliwkowski,Nat Struct Biol 10：158-9(2003)；Cho等人，Nature 421：756-60(2003)；及Malik等人，Pro Am Soc Cancer Res 44：176-7(2003)；US 7560111。
拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及阿法替尼為小分子HER2激酶抑制劑。呈二甲苯磺酸拉帕替尼(Tyverb/Tykerb®)形式使用之拉帕替尼(CAS 231277-92-2)抑制酪胺酸激酶活性HER2/neu及EGFR(表皮生長因子受體)。其他HER2/neu及EGFR雙重抑制劑為奈拉替尼(CAS 698387-09-6，Nerlynx®)及阿法替尼(CAS 850140-72-6，Gilotrif®)，而達克替尼(CAS 1110813-31-4，Vizimpro®)為EGFR、HER2及HER4酪胺酸激酶抑制劑，亦即，泛HER抑制劑。
術語「有效量」係指對治療患者之癌症有效的藥物量。藥物有效量可減少癌細胞數目；減小腫瘤大小；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳終止)癌細胞浸入周圍器官中；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與癌症相關之一或多種症狀。在藥物可預防現存癌細胞生長及/或殺死現存癌細胞之程度上，其可具有細胞抑制性及/或細胞毒性。有效量可延長無進展存活時間(例如，如藉由針對實體腫瘤、RECIST或CA-125變化之反應評估準則所度量)，產生客觀反應(包括部分反應PR或完全反應CR)，增加總存活時間，及/或改善癌症之一或多種症狀(例 如，如藉由FOSI所評定)。術語「有效量」明確包括適於達成實例1中所描述之臨床試驗之任何主要或次要終點的量。
「紫杉烷」為抑制有絲分裂並干擾微管之化學療法。紫杉烷之實例包括太平洋紫杉醇(TAXOL®；Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)；太平洋紫杉醇或奈米顆粒白蛋白太平洋紫杉醇之無聚氧乙烯蓖麻油型白蛋白工程化奈米粒子調配物(ABRAXANETM；American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Illinois)；及歐洲紫杉醇(docetaxel)(TAXOTERE®；Rhône-Poulenc Rorer,Antony,France)。「基於紫杉烷」或「含紫杉烷」療法在本文中可互換使用且係指包括紫杉烷之療法。
如本文中所使用，「化學療法抗性」癌症意謂癌症患者在接受化學療法方案的同時進展(亦即，患者為「化學療法難治的」)，或患者在完成化學療法方案之後12個月內(例如，在6個月內)進展。
如本文中所使用之治療劑之「固定」或「不變」劑量係指在不考慮患者之體重(WT)或體表面積(BSA)之情況下投與人類患者之劑量。固定或不變劑量因此不以mg/kg劑量或mg/m2劑量形式提供，而是作為治療劑之絕對量提供。
如本文中所使用之「負載」劑量一般包括投與患者之治療劑之初始劑量，且繼之以一或多個維持劑量。一般投與單一負載劑量，但本文中涵蓋多個負載劑量。通常，所投與之負載劑量之量超過所投與之維持劑量之量，及/或負載劑量比維持劑量更頻繁地投與，以使得達成治療劑之所要穩態濃度可比用維持劑量更早達成。
如本文中所使用之「維持」劑量係指在治療時段內向患者投與一或多個劑量之治療劑。通常，維持劑量係以隔開之治療間隔投與，諸如大約每週、大約每2週、大約每3週或大約每4週，較佳每3週。
如本文中所使用之「輸注」係指出於治療目的將含藥物之溶液經靜 脈引入體內。一般而言，此舉係經由靜脈內(IV)袋實現。
如本文中所使用之「靜脈內袋」或「IV袋」為可容納可經由患者靜脈投與之溶液的袋。在某些實施例中，該溶液為生理鹽水溶液(例如約0.9%或約0.45% NaCl)。視情況，該IV袋係由聚烯烴或聚氯乙烯形成。
如本文中所使用之「共同投與」係指在同一投與期間經靜脈內投與兩種(或更多種)藥物，而非依序輸注兩種或更多種藥物。一般而言，此舉將涉及將兩種(或更多種)藥物合併至同一IV袋中，隨後將其共同投與。
與一或多種其他藥物「同時」投與之藥物為與該一或多種其他藥物在同一治療週期中、在治療同一天及視情況與該一或多種其他藥物同時投與。舉例而言，對於每3週給與之癌症療法，同時投與之藥物各自在3週週期之第1天投與。
「小瓶」為適於容納液體或凍乾製劑之容器。在某些實施例中，小瓶為單次使用小瓶，例如有瓶塞之20cc單次使用小瓶。
術語「包裝插頁」係用於指照例包括在治療產品之商業包裝中之說明書，其含有關於該等治療產品之適應症、用法、劑量、投與、禁忌之資訊及/或與使用該等治療產品相關之警告。
「不良事件」為與使用研究(醫學)產品或其他方案施加之干預暫時相關的任何不利及非預期病徵、症狀或疾病而不考慮歸因；且包括：患者在方案規定之AE報告期間出現之先前未觀測到之AE，包括在AE報告時段之前不存在之與乳癌相關之病徵或症狀；由於方案要求之干預(例如侵襲性程序，諸如活組織檢查)而出現之併發症；適用時，在指定與藥物清除、未進行治療磨合或其他方案要求之干預相關之研究處理之前出現之AE；在方案規定之AE報告期間由研究者判斷在嚴重程度或頻率方面惡化或在特徵方面變化之先前存在醫學病狀(除所研究之病狀以外)。
若不良事件滿足以下準則，則將其歸類為「嚴重不良事件」(SAE)：導致死亡(亦即，AE實際上造成或導致死亡)；威及生命(亦即，研究者認為AE將患者置於立即死亡風險下，但不包括若以更嚴重形式發生則可能導致死亡之AE)；需要或延長住烷治療；導致持續或重大傷殘/失能(亦即，AE對患者進行正常生活功能之能力造成實質性破壞)；導致暴露於研究產品之母親所生出之新生兒/嬰兒存在先天性異常/出生缺陷；或研究者基於醫學判斷而視為重大醫學事件(例如，可能危及患者或可能需要醫學/手術干預以防止以上列出之後果之一)。所有不滿足任何嚴重準則之AE均被視為非嚴重AE。術語「嚴重度」與「嚴重性」並非同義語。嚴重度(或強度)係指特定AE之等級，例如輕度(第1等級)、中度(第2等級)或重度(第3等級)心肌梗塞。「嚴重」為法規定義(參見先前定義)，且基於通常與對患者生命或功能構成威脅之事件相關的患者或事件後果或行動準則。嚴重性(非嚴重度)充當限定贊助者對適用管理機構之依法報告義務的指南。當在eCRF上記錄AE及SAE時，應獨立地評定嚴重度及嚴重性。
II 曲妥珠單抗安坦辛
本發明包括用曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)進行治療性治療，T-DM1係一種抗體-藥物結合物(CAS登記號139504-50-0，曲妥珠單抗-MCC-DM1，N 2'-(3-{1-[4-(曲妥珠單抗)~1/3.5胺甲醯基環己基甲基]-2,5-二側氧基-吡咯啶-3-基氫硫基}-丙醯基)-脫乙醯基美登素)，其具有以下結構：
Figure 108114371-A0202-12-0020-2
其中Tr為經由連接子部分MCC連接至類美登素藥物部分DM1之曲妥珠單抗(US 5208020；US 6441163)。微管抑制藥物類美登素DM1係由類美登素美登醇合成，且使用異雙官能試劑SMCC主要連接至抗體離胺酸殘基。藥物對抗體比或藥物負載由以上曲妥珠單抗安坦辛(曲妥珠單抗-MCC-DM1)結構中之p表示，且在整數值1至約8之範圍內。曲妥珠單抗-MCC-DM1包括以不同方式負載及連接之抗體-藥物結合物的所有混合物，其中1、2、3、4、5、6、7及8個藥物部分共價連接至抗體曲妥珠單抗(US 7097840；US 2005/0276812；US 2005/0166993)。曲妥珠單抗安坦辛平均含有3.5個DM1分子/抗體。
曲妥珠單抗可藉由哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢，CHO)懸浮液培養而產生。HER2(或c-erbB2)原癌基因編碼在結構上與表皮生長因子受體有關之185kDa跨膜受體蛋白。曲妥珠單抗為具有屬於或來源於鼠類4D5抗體(ATCC CRL 10463，1990年5月24日根據布達佩斯條約寄存於美國典型菌種保藏中心(12301 Parklawn Drive，Rockville，Md.20852))之抗原結合殘基的抗HER2抗體。例示性人類化4D5抗體包括如US 5821337中之huMAb4D5-1、huMAb4D5-2、 huMAb4D5-3、huMAb4D5-4、huMAb4D5-5、huMAb4D5-6、huMAb4D5-7及huMAb4D5-8(HERCEPTIN®)。
可根據例如美國申請公開案第20110165155號之實例1來製備曲妥珠單抗安坦辛，該案係以引用之方式整體併入本文中。
III 曲妥珠單抗安坦辛調配物
可根據標準醫藥實務來調配曲妥珠單抗安坦辛(ado-曲妥珠單抗安坦辛，T-DM1)。適合之載劑、稀釋劑及賦形劑對熟習此項技術者為熟知的，且包括諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油類、溶劑、水及其類似物之材料。所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將視應用本發明化合物之手段及目的而定。一般基於熟習此項技術者認為對投與哺乳動物而言安全(GRAS)之溶劑來選擇溶劑。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，諸如水及在水中可溶或可混溶之其他無毒溶劑。適合之水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、助懸劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(亦即，本發明化合物或其醫藥組合物)之精緻外觀或有助於製造醫藥產品(亦即，藥物)。
可使用習知溶解及混合程序來製備調配物。舉例而言，在一或多種以上所描述之賦形劑存在下將批量原料藥(亦即，本發明化合物或該化合物之穩定形式，例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物)溶解於適合之溶劑中。典型地將本發明化合物調配成醫藥劑型以提供容易控制之藥物劑量並使患者能夠依從所開具之方案。
供施用之醫藥組合物(或調配物)可呈多種方式包裝，此視用於投與藥物之方法而定。一般而言，用於分配之物品包括醫藥調配物以適當形式寄存於 其中之容器。適合之容器對熟習此項技術者為熟知的，且包括諸如瓶(塑膠及玻璃)、囊袋、安瓿、塑膠袋、金屬圓筒及其類似物之材料。容器亦可包括防干預組裝件以防止輕率取用包裝內容物。另外，容器上存放有描述容器內容物之標籤。標籤亦可包括適當警告。
醫藥調配物可與醫藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences(1995)第18版，Mack Publ.Co.,Easton,PA)一起製成凍乾調配物、研磨粉劑或水溶液形式以用於各種投與途徑及類型。可藉由在環境溫度下在適當pH值及所要純度下與生理學上可接受之載劑，亦即在所採用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑混合來進行調配。調配物之pH值主要視化合物之特定用途及濃度而定，但可在約3至約8之範圍內。
醫藥調配物較佳為無菌的。特定言之，用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此種滅菌可藉由經無菌過濾膜過濾而容易地實現。
醫藥調配物一般可作為固體組合物、凍乾調配物或作為水溶液儲存。
本發明之醫藥調配物將以一定方式，亦即量、濃度、排程、療程、媒劑及投與途徑符合良好醫學實務來進行投用及投與。此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、個別患者之臨床病狀、病症之原因、藥劑之遞送部位、投與方法、投與排程及醫學從業者已知的其他因素。
可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇、乙醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親 水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、二醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬復合物(例如，Zn-蛋白質復合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如TWEENTM(包括Tween 80)、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)，包括PEG400。活性醫藥成分亦可俘獲在例如藉由團聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊，例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊中，分別呈膠體型藥物遞送系統形式(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或呈巨乳液形式。該等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences第18版，(1995)Mack Publ.Co.,Easton,PA中。藥物調配物之其他實例可見於Liberman,H.A.及Lachman,L.編，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker，第3卷，第2版，New York,NY。
醫藥調配物包括適合本文中詳述之投與途徑的彼等醫藥調配物。調配物適宜以單位劑型存在且可藉由製藥技術中所熟知的任何方法來製備。技術及調配物一般見於Remington's Pharmaceutical Sciences第18版(1995)Mack Publishing Co.,Easton,PA。該等方法包括使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑締合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻而緊密地締合，隨後在必要時將產物成形來製備調配物。
醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用以上已提及之彼等適合分散劑或潤濕劑及助懸劑進行調配。無菌可注射製劑亦可為處於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，諸於1,3-丁二醇中之溶液，或由凍乾粉末製備。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲透壓氯化鈉溶液。另外，照慣例可採用無菌不揮發油類作為溶劑或助懸介質。出於此目的， 可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸同樣可用於製備可注射劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。舉例而言，意欲用於經口投與人類之時間釋放調配物可含有大約1至1000mg活性物質與可佔總組合物之約5%至約95%(重量/重量)的適當且適宜量之載劑材料的混配物。可製備醫藥組合物以提供容易量測之投與量。舉例而言，用於靜脈內輸注之水溶液可含有每毫升溶液約3至500μg活性成分，以便可以約30mL/h之速率輸注適合之體積。
適用於非經腸投與之調配物包括水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑細菌劑及致使調配物與預定接受者之血液等滲壓的溶質；以及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括助懸劑及增稠劑。
調配物可包封於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，從而僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑(例如水)便可注射。可由先前所描述種類的無菌粉劑、顆粒劑及錠劑來製備臨時注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有活性成分之如本文中所敍述之每日劑量或單位每日亞劑量或其適當部分的彼等單位劑量調配物。
作為一般建議，每劑量投與之T-DM1之初始醫藥學上有效量將在約0.3至15mg/kg患者體重/天之範圍內。
市售T-DM1調配物(KADCYLA®，曲妥珠單抗安坦辛)為處於單次使用小瓶中之無菌白色至灰白色無防腐劑凍乾粉末。各小瓶含有100mg或160mg曲妥珠單抗安坦辛。在復原後，各單次使用小瓶含有曲妥珠單抗安坦辛(20mg/mL)、聚山梨醇酯20[0.02%(w/v)]、琥珀酸鈉(10mM)及蔗糖[6%(w/v)]，pH值為5.0且密度為1.026g/mL。在稀釋後藉由靜脈內輸注來投與含有20mg/mL曲妥珠單抗安坦辛之所得溶液。
IV 曲妥珠單抗安坦辛之投與
本發明針對曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)作為輔助療法之用途。在某些實施例中，T-DM1用作治療患者(例如成年患者)之HER2陽性早期乳癌之輔助療法。在某些實施例中，T-DM1用作治療患有HER2陽性非轉移性侵襲性乳癌之患者的輔助療法。在某些實施例中，T-DM1可作為單一療法投與例如在術前全身治療後具有殘存疾病之個體中。
在某些實施例中，該輔助療法方法及本發明之用途與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低約約40%、約50%或約60%。舉例而言但不具限制性，本文中所揭示之該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。在某些實施例中，該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。舉例而言但不具限制性，該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
本發明提供輔助療法之方法，其包括投與T-DM1。舉例而言但不具限制性，輔助療法之方法包括向HER2陽性早期乳癌患者投與有效量之T-DM1作為單一療法，其中該患者在術前全身治療後具有殘存疾病。
在某些實施例中，殘存疾病在乳房及/或淋巴結中。舉例而言但不具限制性，殘存疾病在乳房中。替代地及/或另外地，殘存疾病在淋巴結，例如腋窩淋巴結中。在某些實施例中，殘存疾病在乳房中及淋巴結中。
在某些實施例中，術前全身治療包括HER2靶向性療法，例如一或多種HER2靶向性療法。HER2靶向性療法之非限制性實例包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及/或阿法替尼。在某些實施例中，HER2靶向性療法為曲妥珠單抗。在某些實施例中，HER2靶向性療法為帕妥珠 單抗。在某些實施例中，HER2靶向性療法為拉帕替尼。在某些實施例中，HER2靶向性療法為奈拉替尼。在某些實施例中，HER2靶向性療法為達克替尼。在某些實施例中，HER2靶向性療法為阿法替尼。
在某些實施例中，術前全身治療可包括投與紫杉烷。紫杉烷之非限制性實例包括太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇。在某些實施例中，紫杉烷為太平洋紫杉醇。在某些實施例中，紫杉烷為歐洲紫杉醇。
在某些實施例中，該方法可包括投與含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法。舉例而言但不具限制性，該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療，例如在用T-DM1治療之前。在某些實施例中，該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
在某些實施例中，本發明之方法可進一步包括確定性手術。舉例而言但不具限制性，在投與T-DM1之前對患者進行過確定性手術。在某些實施例中，在確定性手術之後不超過1週、不超過2週、不超過3週、不超過4週、不超過5週、不超過6週、不超過7週、不超過8週、不超過9週、不超過10週、不超過11週或不超過12週向患者投與T-DM1。在某些實施例中，在確定性手術之後不超過12週向患者投與T-DM1。
本發明揭示之主題進一步提供治療HER2陽性早期乳癌患者之乳癌的方法，該患者在利用化學療法及HER2靶向性療法之新輔助療法之後在乳房或腋窩淋巴結中具有殘存疾病。在某些實施例中，該方法可包括藉由確定性手術移除乳房及腋窩淋巴結中所有臨床上明顯之腫瘤細胞且用T-DM1對患者進行單一療法輔助療法。
在某些實施例中，該患者在利用紫杉烷及HER2靶向性療法之新輔助療法之後在乳房或腋窩淋巴結中具有殘存疾病。在某些實施例中，該患者已利用含紫杉烷之化學療法完成至少16週之新輔助療法。在某些實施例中，該患 者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。在某些實施例中，在確定性手術之後不超過12週利用T-DM1對該患者進行輔助治療。
本發明揭示之主題進一步提供治療在新輔助療法後具有殘存疾病之患者之HER2陽性早期乳癌的方法。在某些實施例中，該方法包括在對該患者進行確定性手術之後向該患者投與有效量之T-DM1。在某些實施例中，該殘存疾病為病理學殘存侵襲性疾病。在某些實施例中，該殘存疾病為淋巴結中之病理學殘存侵襲性疾病。在某些實施例中，該殘存疾病為乳房中之病理學殘存侵襲性疾病。在某些實施例中，該殘存疾病為淋巴結中及乳房中之病理學殘存侵襲性疾病。
本發明揭示之主題提供降低HER2陽性早期乳癌患者之癌症復發風險的方法。在某些實施例中，該方法包括向該患者投與有效量之T-DM1，其中該患者在新輔助療法下未達成病理學完全反應，且該患者在投與T-DM1之前已進行確定性手術。
在某些實施例中，該新輔助療法包括紫杉烷及/或HER2靶向性療法。在某些實施例中，該新輔助療法包括紫杉烷及HER2靶向性療法。舉例而言但不具限制性，該新輔助療法包括紫杉烷及曲妥珠單抗。在某些實施例中，根據本發明方法治療之患者已完成至少16週之新輔助療法。在某些實施例中，該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之新輔助療法。在某些實施例中，在確定性手術之後不超過12週利用T-DM1對該患者進行治療。
在某些實施例中，本發明方法不包括利用化學療法之先前或同時輔助治療。
在某些實施例中，本發明方法可包括每3週以3.6mg/kg之劑量投與T-DM1。舉例而言但不具限制性，可每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
本發明進一步提供曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)及其醫藥組合物，用作患者之HER2陽性早期乳癌之輔助療法。在某些實施例中，投與T-DM1作為單一療法且患者在術前全身治療之後具有殘存疾病。在某些實施例中，該殘存疾病存在於乳房中、存在於淋巴結中或存在於乳房及淋巴結中。在某些實施例中，該術前全身治療包括HER2靶向性療法，例如曲妥珠單抗或曲妥珠單抗及帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及/或阿法替尼。在某些實施例中，該術前全身治療進一步包含紫杉烷。在某些實施例中，在投與T-DM1之前對該患者進行過確定性手術。
在另一態樣中，本發明揭示之主題提供T-DM1在製造用於患者之HER2陽性早期乳癌之輔助療法之藥物中的用途，其中該輔助為單一療法且其中該患者在術前全身治療之後具有殘存疾病。在某些實施例中，該殘存疾病存在於乳房中、存在於淋巴結中或存在於乳房及淋巴結中。在某些實施例中，該術前全身治療包括HER2靶向性療法，例如曲妥珠單抗或曲妥珠單抗及帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及/或阿法替尼。在某些實施例中，該術前全身治療進一步包含紫杉烷。在某些實施例中，在投與T-DM1之前對該患者進行過確定性手術。
曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)及其醫藥組合物可藉由本發明方法中之任何途徑投與且在適當時投與欲治療之病狀。舉例而言但不具限制性，適合之途徑包括經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、動脈內、吸入、皮內、鞘內、硬膜外及輸注技術)、經皮、經直腸、經鼻、經局部(包括口腔及舌下)、經陰道、經腹膜內、經肺內及經鼻內。局部投與亦可包括使用經皮投與，諸如經皮貼片或電離子透入裝置。對於局部免疫抑制治療，可藉由病變內投與，包括在移植之前用抑制劑灌注或以其他方式接觸移植物來投與化合物。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病狀而變化。在經口投與化合物時，可將其與醫藥學 上可接受之載劑、助流劑或賦形劑一起調配為丸劑、膠囊劑、錠劑等。在非經腸投與化合物時，可將其與醫藥學上可接受之非經腸媒劑或稀釋劑一起調配並且呈如以下詳述之單位劑量可注射形式。
V 製品
提供可用於本文中之治療方法的含有T-DM1之製品或「套組」。在某些實施例中，該套組包括包含T-DM1之容器。該套組可進一步包括處於該容器上或隨該容器附帶之標籤或包裝插頁。術語「包裝插頁」係用於指照例包括在治療產品之商業包裝中之說明書，其含有關於該等治療產品之適應症、用法、劑量、投與、禁忌之資訊及/或與使用該等治療產品相關之警告。適合之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡罩包裝等。容器可由多種材料形成，諸如玻璃或塑膠。容器可容納對用於本文中之治療方法有效的T-DM1或其調配物，且可具有無菌取用口(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可用皮下注射針刺穿之瓶塞的小瓶)。標籤或包裝插頁指示組合物用於如本文中所描述及主張之治療方法中。製品亦可含有包含諸如抑菌注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝生理鹽水、林格氏溶液及葡萄糖溶液之醫藥學上可接受之緩衝液的另一容器。其可進一步包括自商業及使用者觀點看來理想之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
套組可進一步包括關於投與T-DM1之指導。舉例而言，若該套組包括包含T-DM1之第一組合物及第二醫藥調配物，則該套組可進一步包括關於向有需要之患者同時、順序或分開投與該第一醫藥組合物及第二醫藥組合物之指導。
在某些實施例中，套組適合遞送T-DM1之固體經口形式，諸如錠劑或膠囊劑。此種套組較佳包括許多單位劑量。此種套組可包括具有按其預定使用順序標定之劑量的卡片。此種套組之實例為「泡罩包裝」。泡罩包裝在包裝 行業中為熟知的且廣泛用於包裝醫藥單位劑型。需要時，可提供記憶輔助，例如呈數字、字母或其他標記形式或利用日曆插頁，從而指定治療排程中可投與劑量之日。
在某些實施例中，本文中之製品包括含有適合投與癌症患者之穩定T-DM1混合物的靜脈內(IV)袋。該混合物視情況呈生理鹽水溶液形式；例如包含約0.9% NaCl或約0.45% NaCl。例示性IV袋為聚烯烴或聚氯乙烯輸注袋，例如250mL IV袋。根據本發明之某些實施例，該袋包括約100mg至約160mg T-DM1。
視情況，IV袋中之混合物在5℃或30℃下穩定達24小時。可藉由一或多種選自由以下組成之群的分析法來評估混合物之穩定性：色彩、外觀及透明度(CAC)、濃度及混濁度分析、微粒分析、粒徑排阻層析(SEC)、離子交換層析(IEC)、毛細管區電泳(CZE)、影像毛細管等電聚焦(iCIEF)及效力分析。
VI 例示性實施例
A.在某些非限制性實施例中，本發明揭示之主題提供一種輔助療法方法，其包括向HER2陽性早期乳癌患者投與有效量之曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)作為單一療法，其中該患者在術前全身治療之後具有殘存疾病。
A1.如A之前述方法，其中該殘存疾病存在於乳房中。
A2.如A之前述方法，其中該殘存疾病存在於淋巴結中。
A3.如A之前述方法，其中該殘存疾病存在於乳房及淋巴結中。
A4.如A至A3中任一項之前述方法，其中該術前全身治療包括HER2靶向性療法。
A5.如A4之前述方法，其中該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗。
A6.如A5之前述方法，其中該HER2靶向性療法進一步包含帕妥珠單抗。
A7.如A4或A5之前述方法，其中該HER2靶向性療法進一步包含 選自由拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼、阿法替尼及其組合組成之群的劑。
A8.如A至A7中任一項之前述方法，其中該術前全身治療進一步包含紫杉烷。
A9.如A至A8中任一項之前述方法，其中該患者為成年患者。
A10.如A至A9中任一項之前述方法，其中在投與T-DM1之前對該患者進行過確定性手術。
A11.如A10之前述方法，其中在該確定性手術之後不超過12週向該患者投與T-DM1。
A12.如A至A11中任一項之前述方法，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
A13.如A至A12中任一項之前述方法，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
A14.如A至A13中任一項之前述方法，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
A15.如A至A14中任一項之前述方法，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
A16.如A至A15中任一項之前述方法，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。
A17.如A至A16中任一項之前述方法，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
A18.如A至A17中任一項之前述方法，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
A19.如A至A18中任一項之前述方法，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發風險降低40%。
B.在某些實施例中，本發明揭示之主題提供用於患者之HER2陽性早期乳癌之輔助療法中的曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)，其中該輔助為單一療法且其中該患者在術前全身治療之後具有殘存疾病。
B1.如B之前述T-DM1用途，其中該殘存疾病存在於乳房中、存在於淋巴結中或存在於乳房及淋巴結中。
B2.如B或B1之前述T-DM1用途，其中該術前全身治療包括HER2靶向性療法。
B3.如B2之前述T-DM1用途，其中該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗或曲妥珠單抗及帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及/或阿法替尼。
B4.如B至B3中任一項之前述T-DM1用途，其中該術前全身治療進一步包含紫杉烷。
B5.如B至B4中任一項之前述T-DM1用途，，其中該患者為成年患者。
B6.如B至B5中任一項之前述T-DM1用途，其中在投與T-DM1之前對該患者進行過確定性手術。
B7.如B至B6中任一項之前述T-DM1用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。
B8.如B至B7中任一項之前述T-DM1用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
B9.如B至B8中任一項之前述T-DM1用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
B10.如B至B9中任一項之前述T-DM1用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發風險降低40%。
C.在某些實施例中，本發明揭示之主題提供曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)在製造用於患者之HER2陽性早期乳癌之輔助療法中之藥物中的用途，其中該輔助為單一療法且其中該患者在術前全身治療之後具有殘存疾病。
C1.如C之前述用途，其中該殘存疾病存在於乳房中、存在於淋巴結中或存在於乳房及淋巴結中。
C2.如C或C1之前述用途，其中該術前全身治療包括HER2靶向性療法。
C3.如C2之前述用途，其中該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗或曲妥珠單抗及帕妥珠單抗、拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及/或阿法替尼。
C4.如C至C3中任一項之前述用途，其中該術前全身治療進一步包含紫杉烷。
C5.如C至C4中任一項之前述用途，其中該患者為成年患者。
C6.如C至C5中任一項之前述用途，其中在投與T-DM1之前對該患者進行過確定性手術。
C7.如C至C6中任一項之前述用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。
C8.如C至C7中任一項之前述用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
C9.如C至C8中任一項之前述用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
C10.如C至C9中任一項之前述用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發風險降低40%。
D.在某些非限制性實施例中，本發明揭示之主題提供一種治療在利用化學療法及HER2靶向性療法之新輔助療法之後在乳房或腋窩淋巴結中具有 殘存疾病之HER2陽性早期乳癌患者之乳癌的方法，該方法包括：(i)藉由確定性手術移除乳房及腋窩淋巴結中之所有臨床上明顯之腫瘤細胞；及(ii)用曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)對該患者進行單一療法輔助療法。
D1.如D之前述方法，其中該患者在利用紫杉烷及HER2靶向性療法之新輔助療法之後在乳房或腋窩淋巴結中具有殘存疾病。
D2.如D或D1之前述方法，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法完成至少16週之新輔助療法。
D3.如D至D2中任一項之前述方法，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
D4.如D至D3中任一項之前述方法，其中在確定性手術之後不超過12週利用T-DM1對該患者進行輔助治療。
D5.如D至D4中任一項之前述方法，其中利用每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行輔助治療。
D6.如D至D5中任一項之前述方法，其中每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行輔助治療，持續十四個週期。
D7.如D至D6中任一項之前述方法，其中該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。
D8.如D至D7中任一項之前述方法，其中該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使遠端復發減少。
E.在某些非限制性實施例中，本發明揭示之主題提供一種治療在新輔助療法後具有殘存疾病之患者之HER2陽性早期乳癌的方法，該方法包括在該患者進行確定性手術之後向該患者投與有效量之曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)。
E1.如E之前述方法，其中該殘存疾病為病理學殘存侵襲性疾病。
E2.如E或E1之前述方法，其中該殘存疾病為淋巴結中之病理學殘 存侵襲性疾病。
E3.如E至E2中任一項之前述方法，其中該殘存疾病為乳房中之病理學殘存侵襲性疾病。
E4.如E至E3中任一項之前述方法，其中該方法不包括利用化學療法之先前或同時輔助治療。
E5.如E至E4中任一項之前述方法，其中該新輔助療法包含紫杉烷及HER2靶向性療法。
E6.如E至E5中任一項之前述方法，其中該新輔助療法包含紫杉烷及曲妥珠單抗。
E7.如E至E6中任一項之前述方法，其中該患者已完成至少16週之新輔助療法。
E8.如E至E7中任一項之前述方法，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之新輔助療法。
E9.如E至E8中任一項之前述方法，其中在確定性手術之後不超過12週利用T-DM1對該患者進行治療。
E10.如E至E9中任一項之前述方法，其中利用每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行治療。
E11.如E至E10中任一項之前述方法，其中每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行治療，持續十四個週期。
E12.如E至E11中任一項之前述方法，其中該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。
E13.如E至E12中任一項之前述方法，其中該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使遠端復發減少。
F.在某些非限制性實施例中，本發明揭示之主題提供一種降低HER2 陽性早期乳癌患者之癌症復發風險的方法，該方法包括向該患者投與有效量之曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)，其中該患者在新輔助療法下未達成病理學完全反應且該患者在投與T-DM1之前已進行確定性手術。
F1.如F之前述方法，其中該方法不包括利用化學療法之先前或同時輔助治療。
F2.如F或F1之前述方法，其中該新輔助療法包含紫杉烷及HER2靶向性療法。
F3.如F至F2中任一項之前述方法，其中該新輔助療法包含含有紫杉烷之化學療法方案及曲妥珠單抗。
F4.如F至F4中任一項之前述方法，其中該患者已完成至少16週之新輔助療法。
F5.如F至F4中任一項之前述方法，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之新輔助療法。
F6.如F至F5中任一項之前述方法，其中在確定性手術之後不超過12週利用T-DM1對該患者進行治療。
F7.如F至F6中任一項之前述方法，其中利用每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行治療。
F8.如F至F7中任一項之前述方法，其中每3週以3.6mg/kg之劑量輸注T-DM1對該患者進行治療，持續十四個週期。
F9.如F至F8中任一項之前述方法，其中該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。
F10.如F至F9中任一項之前述方法，其中該治療與利用曲妥珠單抗之輔助治療相比使遠端復發減少。
F11.如D至F10中任一項之前述方法，其中該輔助療法與利用曲妥 珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
F12.如D至F11中任一項之前述方法，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發風險降低40%。
實例
為了說明本發明，包括以下實例。然而，應理解，此等實例並不限制本發明且僅意在建議實踐本發明之例示性方法。
實例1-臨床試驗設計 III期臨床研究
此3期開放標籤研究(NCT01772472/BO27938/NSABPB-50-I/GBG 77；KATHERINE)招募接受過新輔助含紫杉烷之化學療法加含曲妥珠單抗之HER2靶向性療法且乳房及/或腋窩淋巴結中具有病理學殘存侵襲性疾病的HER2陽性早期乳癌患者。將患者隨機分組至輔助T-DM1或曲妥珠單抗持續14個週期。主要終點為無侵襲性疾病存活率(IDFS)。IDFS之此單一預定期中分析之有效終止邊界為P<0.0124或者風險比為0.732或更低。
患者
用於此研究之患者群體為患有原發性非轉移性HER2陽性乳癌之患者。
納入準則
患者必須滿足以下研究參與準則：
1.HER2陽性乳癌。HER2陽性狀態將基於預處理活組織檢查材料且定義為在研究招募之前由中心實驗室預先證實免疫組織化學(IHC)評分為3+及/或原位雜交(ISH)陽性。ISH陽性定義為HER2基因複本數與染色體17複本信號數之比率
Figure 108114371-A0202-12-0037-16
2.0。經福馬林固定之石蠟包埋腫瘤組織塊或部分塊必須可用於對HER2表現進行中心評估。若由於當地法規導致研究場址不能運送組織塊，則應 運送至少8個未染色載片用於HER2測試及另外多達5個載片用於探索性生物標記物研究。中心實驗室將進行IHC及ISH分析；然而，僅需要一個陽性結果便合格。在來自預處理活組織之材料不足以提交之情況下，則可對來自確定性手術時之殘存腫瘤組織進行中心HER2合格性測定。具有同步雙側侵襲性疾病之患者符合要求，條件為兩個病變均為HER2陽性。
2.組織學證實之侵襲性乳癌。
3.呈現之臨床階段：T1-4、N0-3、M0(注意：具有T1a/bN0腫瘤之患者將不合格)。
4.完成術前全身化學療法及HER2靶向性治療。全身治療必須由至少6個週期之化學療法組成，其中總持續時間為至少16週，包括至少9週之曲妥珠單抗及至少9週之基於紫杉烷之化學療法。除紫杉烷化學療法外，患者亦可接受蒽環類藥物作為術前療法之一部分。接受劑量密集型化學療法方案之患者符合要求，條件為已給與至少8週之基於紫杉烷之療法及至少8週之曲妥珠單抗。允許劑量漸增(225mg/m2 q2w)劑量密集型太平洋紫杉醇方案超過6週。患者可接受多於一次HER2靶向性療法。注意：單獨HER2靶向性療法週期將不滿足術前全身化學療法週期之要求。所有全身化學療法均應在術前完成。
5.充分切除：手術移除乳房及淋巴結中所有臨床上明顯之疾病，如下：
乳房手術：切除邊緣無嚴重殘存疾病之全乳房切除術或切除邊緣呈組織學陰性之乳房保留手術。對於進行乳房保留手術之患者，切除樣本邊緣必須在組織學上不存在侵襲性腫瘤及DCIS，如當地病理學家所測定。若病理學檢查顯示切除線處存在腫瘤，則可進行額外的手術程序以獲得清晰邊緣。若再切除之後腫瘤仍存在於切除邊緣，則患者必須進行全乳房切除術以符合要求。邊緣呈小葉原位癌(LCIS)陽性之患者符合要求，無需額外切除。
淋巴結手術：倘若在術前療法之前進行之細針穿刺、核心活組織檢查或前哨淋巴結活組織檢查之結果為陽性，則需要在術前療法後對腋窩進行額外的手術評估。若術前僅前哨淋巴結中存在微轉移(亦即，若前哨淋巴結中淋巴結轉移之最大直徑為0.2mm或更小)，則無需對腋窩進行額外的手術評估。若在術前療法之前進行之前哨淋巴結活組織檢查為陰性，則在術前療法之後不需要對腋窩進行額外的手術評估。若藉由同位素掃描鑑定之前哨淋巴結僅存在於內乳淋巴鏈中，則推薦對腋窩進行手術評估。
若在術前療法之後進行之前哨淋巴結活組織檢查為陽性，則推薦對腋窩進行額外的手術評估。若在術前療法之後進行之前哨淋巴結評估為陰性，則不再需要對腋窩進行額外的手術評估。在術前療法之後允許在不進行前哨淋巴結評估之情況下進行腋窩解剖。
6.完成術前療法後乳房或腋窩淋巴結中殘存侵襲性癌之病理學證據。若兩個乳房中皆存在侵襲性疾病，則術後必須有至少1個乳房或腋窩淋巴結中存在殘存侵襲性癌。
7.初次手術日期與隨機分組日期之間的間隔不超過12週。
8.已知激素受體狀態。激素受體陽性狀態可藉由已知的陽性ER或已知的陽性PgR狀態來確定；激素受體陰性狀態必須由已知的陰性ER與已知的陰性PgR二者來確定。
9.簽署由研究場址之研究審查委員會(IRB)/倫理委員會(EC)批准之書面知情同意書。
10.年齡
Figure 108114371-A0202-12-0039-17
18歲
11.美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態評分為0或1
12.預期壽命
Figure 108114371-A0202-12-0039-34
6個月
13.篩檢期間充分器官功能，定義為：
a.絕對嗜中性球計數
Figure 108114371-A0202-12-0040-35
1200個細胞/mm3
b.血小板計數
Figure 108114371-A0202-12-0040-36
100000個細胞/mm3
c.血紅素
Figure 108114371-A0202-12-0040-21
9.0g/dL；患者可接受紅血球轉輸以達到此水準
d.血清肌酸酐<1.5×正常值上限(ULN)
e.國際標準化比值(INR)及活化部分凝血活酶時間(aPTT)
Figure 108114371-A0202-12-0040-22
1.5×ULN
f.血清AST及ALT
Figure 108114371-A0202-12-0040-23
1.5×ULN
g.血清總膽紅素(TBILI)
Figure 108114371-A0202-12-0040-24
1.0×ULN(在正常範圍內)，但直接膽紅素應在正常範圍 內之吉爾伯特氏症候群(Gilbert’s syndrome)患者除外
h.血清鹼性磷酸酶(ALK)
Figure 108114371-A0202-12-0040-25
1.5×ULN
i.接受新輔助化學療法之後依據ECHO或MUGA之篩檢LVEF
Figure 108114371-A0202-12-0040-26
50%，且LVEF相對於化學療法前LVEF降低不超過15%絕對點。或者，若未評定化學療法前LVEF，則完成新輔助化學療法之後篩檢LVEF必須
Figure 108114371-A0202-12-0040-27
55%。
i.在初始篩檢評定後至多3週可重複LVEF評定一次，以評定合格性。
14.對於非絕經後(
Figure 108114371-A0202-12-0040-37
12個月非療法誘發之閉經)或手術性不孕(不存在卵巢及/或子宮)女性：同意在治療期期間且研究藥物之最後一個劑量之後持續至少7個月保持禁慾或者使用每年失敗率<1%的單一或聯合避孕方法。
a.禁慾僅在其與患者之偏好及慣常生活方式一致時為可接受的。定期禁慾(例如日曆、排卵期、症狀體溫或排卵期後方法)及戒斷並非可接受之避孕方法。每年失敗率<1%之避孕方法之實例包括輸卵管結紮、男性絕育、激素植入、定植、適當使用聯合口服或注射激素避孕藥及某些子宮內避孕器。替代地，可組合兩種方法(例如，兩種阻隔避孕法，諸如避孕套及子宮頸帽)以達成每年失敗率<1%。阻隔避孕法必須始終補充使用殺精子劑。
b.伴侶懷孕之男性患者必須在懷孕期間使用安全套或真正避免性活動。
15.停經前期婦女，包括輸卵管結紮婦女及停經期開始之後不足12 個月之婦女之血清妊娠測試呈陰性。
16.需要記錄B型肝炎病毒(HBV)及C型肝炎病毒(HCV)血清學：此包括HB表面抗原(HBsAg)及/或總HB核心抗體(抗HBc)以及HCV抗體檢測。最近之血清學測試必須在開始新輔助療法前3個月內進行。若此種測試尚未進行，則其必須在篩檢期間進行。
排除準則
滿足以下準則中任一項之患者均不得參與研究：
疾病相關之排除準則：
1.IV期(轉移性)乳癌。
2.任何先前(同側或對側)乳癌史(小葉CIS除外)
3.術前療法及手術後存在臨床上明顯之大體殘存或復發性疾病之證據。
4.術前全身療法結束時根據研究者之總體PD反應。
5.在開始研究治療之前28天內用任何抗癌研究藥物治療。
6.過去5年內有其他惡性病史，但經適當治療之子宮頸CIS、非黑色素瘤皮膚癌、I期子宮癌或結果與以上所提及之結果類似的其他非乳房惡性病除外。
7.將推薦放射療法用於乳癌治療但由於醫學原因(例如，結締組織病症或先前同側乳房放射)而禁忌放射療法之患者除外。
8.當前NCI CTCAE(第4.0版)等級
Figure 108114371-A0202-12-0041-29
2周圍神經病變。
9.對以下累積劑量之蒽環類之暴露史阿黴素>240mg/m2泛艾黴素或脂質體阿黴素-鹽酸鹽(Myocet®)>480mg/m2。
對於其他蒽環類，等效於阿黴素>240mg/m2之暴露
10.如以下任一項所定義之心肺功能障礙：
a.NCI CTCAE(第4.0版)等級
Figure 108114371-A0202-12-0042-30
3症狀性CHF或NYHA準則類別
Figure 108114371-A0202-12-0042-38
II病史
b.需要抗心絞痛藥物之心絞痛、未藉由適當藥物控制之嚴重心律不整、重度傳導異常或臨床上顯著之瓣膜病。
c.高風險不受控制之心律不整：亦即，靜息時心率>100/min之心房節律加快、顯著心室性心律不整(心室節律加快)或更高等級AV阻滯(二度AV阻滯2型[Mobitz 2]或三度AV阻滯)。
d.在接受術前療法時或自接受術前療法之後與左心室功能障礙有關之顯著症狀(
Figure 108114371-A0202-12-0042-39
2級)、心律不整或心臟局部缺血。
e.在先前曲妥珠單抗治療(例如，在術前療法期間)下LVEF降至<40%之病史。
f.不受控制之高血壓(收縮壓>180mmHg及/或舒張壓>100mmHg)。
g.ECG上要求持續氧療法之透壁性梗塞之證據。
11.利用曲妥珠單抗安坦辛之先前治療。
一般排除準則
12.當前重度不受控制之全身疾病(例如，臨床上顯著之心血管、肺 或代謝疾病；傷口癒合障礙；潰瘍)。
13.對於女性患者，當前懷孕及/或哺乳。
14.在隨機分組前約28天內與乳癌無關之大手術程序或重大創傷性損傷或預期在研究治療過程期間需要進行大手術。
15.任何已知活動性肝病，例如由於HBV、HCV、自身免疫性肝病症或硬化性膽管炎引起之疾病。具有陽性HBV或HCV血清學而無已知活動性疾病之患者必須在30天篩選週期內相隔至少1週之至少兩個連續時機滿足ALT、AST、TBILI、INR、aPTT及鹼性磷酸酶(ALK)合格準則。
16.同時、嚴重、不受控制之感染或已知感染HI。
17.不耐受史，包括3至4級輸注反應或者對曲妥珠單抗或鼠類蛋白或產品之任何組分過敏。
18.篩檢時需要治療之活動性未消退感染。
19.被研究者評定為不能或不願意依從方案要求。
研究設計
已同意並有資格參與研究之患者將以1：1比率隨機分組至以下治療組之一：
A組：靜脈內給與曲妥珠單抗安坦辛3.6mg/kg，q3w，持續14個週期。
B組：靜脈內給與曲妥珠單抗6mg/kg，q3w，持續14個週期(在自曲妥珠單抗之最後一個劑量間隔超過6週之情況下應給與8mg/kg負載劑量)。
該研究將招募大約1484名在完成術前療法後在乳房或腋窩淋巴結中具有病理學記錄之殘存侵襲性疾病的患者。患者必須已完成由至少6個週期組成之術前全身治療，總持續時間為至少為16週，包括至少9週之曲妥珠單抗及至少9週之基於紫杉烷之化學療法(或者，若接受劑量密集型化學療法方案，則至少6至8週之基於紫杉烷之療法及至少8週之曲妥珠單抗)。
可同時給與HER2靶向性療法及化學療法；患者可接受多於一種HER2靶向性療法。患者可接受蒽環類作為術前療法之一部分。
患者將接受最多14個週期之研究治療；在疾病復發、不可接受之毒性或贊助者終止研究之情況下，將在14個週期之前中斷治療。基於毒性考慮，中斷曲妥珠單抗安坦辛之患者可在適當時用曲妥珠單抗完成研究療法之持續時間。在中斷或完成研究治療後，出於效力及安全性目標將繼續追蹤患者直至研究結束。
基於以下指導方針，應在指示時與研究治療同時投與放射療法及/或激素療法(對於具有激素受體陽性腫瘤之患者)：
‧應在呈現激素受體陽性疾病之患者中開始激素治療(芳香酶抑制劑、他莫昔芬(tamoxifen)等)。
‧對於進行乳房保留手術之患者，需要全乳房照射。可根據當地政策投與原發性腫瘤床加強。若患者在初步診斷時呈現臨床T3(T3N0除外)或T4疾病及/或臨床N2或N3疾病，則需要進行區域淋巴結照射；其對於T3N0或在淋巴結中有殘存疾病時為推薦的。
‧對於乳房切除術後患者，若患者在初步診斷時呈現臨床T3(T3N0除外)或T4疾病及/或臨床N2或N3疾病，則需要進行胸壁及區域淋巴結照射；其對於T3N0或在淋巴結中有殘存疾病時為推薦的。對於不滿足此等準則之乳房切除術後患者，放射療法由研究者基於機構標準決定。
將根據以下分層因素使用排列集區隨機分組方案來確保患者約1：1分配至接受曲妥珠單抗安坦辛或曲妥珠單抗：
‧呈現之臨床階段：不可手術(T4N×M0或T×N2-3M0期)相對於可手術(T1-3N0-1M0期)
‧激素受體狀態：雌激素受體(ER)或孕激素受體(PgR)陽性相對於ER及PgR陰性/未知
‧術前HER2靶向性療法：曲妥珠單抗相對於曲妥珠單抗加額外的一或多種HER2靶向性劑
‧術前療法之後的病理學淋巴結狀態評估：淋巴結陽性相對於淋巴結陰性/未進行效力結果量度
主要效力結果量度
此研究之主要效力結果量度如下：
主要效力結果量度為IDFS，定義為自隨機分組至首次發生以下事件中任一個之日期的時間：
‧同側侵襲性乳房腫瘤復發(亦即，涉及與原始原發性病變相同之乳房軟組織的侵襲性乳癌)。
‧同側局部區域性侵襲性乳癌復發(亦即，腋窩、區域淋巴結、胸壁及/或同側乳房之皮膚中之侵襲性乳癌)。
‧遠端復發(亦即，除2個上述部位以外之任何解剖部位存在組織學上證實或臨床上診斷為復發性侵襲性乳癌之乳癌之證據)。
‧對側侵襲性乳癌。
‧可歸因於任何原因，包括乳癌、非乳癌或未知原因(但若有可能則應指明死因)之死亡。
次要效力結果量度
次要效力結果量度包括以下：
‧IDFS，包括第二原發性非乳癌：定義與主要終點之IDFS相同，但包括第二原發性非乳房侵襲性癌症作為事件(但任何部位之黑色素瘤皮膚癌及原位癌[CIS]除外)
‧DFS：定義為隨機分組與首次發生IDFS事件，包括第二原發性非乳癌事件或者對側或同側導管原位癌(DCIS)之日期之間的時間
‧OS：定義為隨機分組至由於任何原因死亡的時間
‧DRFI：定義為隨機分組與遠端乳癌復發之日期之間的時間
安全性結果量度
將根據NCI CTCAE第4.0版報告臨床及實驗室AE。將使用超音波心圖(ECHO)或多門制採集法(MUGA)來評定LVEF。
將藉由測定AE之發生率、特性及嚴重程度來量測安全性。安全性結果量度為以下方案特定AE：
‧基於NCI CTCAE第4.0版之所有AE之發生率、類型及嚴重程度。
‧SAE之發生率、類型及嚴重程度。
‧造成劑量中斷、修改或延遲之AE之發生率及類型。
‧研究之死因。
‧異常實驗室值。
‧LVEF降低。
‧心臟事件，定義為因心臟原因或重度CHF(NYHA III或IV類)死亡，LVEF相對於基線降低
Figure 108114371-A0202-12-0046-40
10%達至LVEF<50%。
患者報告之結果(PRO)量度
此研究之PRO量度如下：
‧如使用EORTC QLQ-C30問卷及QLQBR23模組量測之治療相關症狀之發生率及健康相關生活品質(HRQOL)之評定。
‧如使用EuroQol EQ-5DTM健康經濟模型問卷量測之健康狀況評定。
劑量、投與及依從性 曲妥珠單抗安坦辛
將在3週週期q3w之第1天以3.6mg/kg之劑量經靜脈內投與曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)。若時間安排與排除投與之間歇期相符，則應在計劃日期後5個工作日內進行投與。將基於各週期第1天(或之前至多3天)之患者體重計算總劑量，不存在上限。體重相對於基線變化<10%不需要重新計算劑量。
根據劑量修改指南，曲妥珠單抗安坦辛劑量可降至低達2.4mg/kg。允許自最後一個投與劑量劑量延遲至多42天。
曲妥珠單抗安坦辛之首次輸注將在90分鐘(±10分鐘)內投與。對於經歷輸注相關症狀之患者，可減緩或中斷輸注。必須在劑量投與前後評定生命體征。在初始劑量後，將針對發熱、寒戰或其他輸注相關症狀觀察患者至少90分鐘。若先前輸注耐受良好(無任何輸注反應之徵象或症狀)，則可在30分鐘(±10 分鐘)內投與曲妥珠單抗安坦辛之後續劑量，輸注後有最少30分鐘之觀察期。必須遵循當地衛生機構關於進一步觀察及監測之指導(適用時)。可由研究者決定用於噁心及輸注反應之術前用藥(例如乙醯胺酚或其他鎮痛劑、抗組胺劑(諸如苯海拉明(diphenhydramine))或皮質類固醇)。
曲妥珠單抗
將在3週週期之第1天以6mg/kg之維持劑量經靜脈內投與曲妥珠單抗。若自曲妥珠單抗之先前劑量起已經過>6週，則需要8mg/kg之負荷劑量。若時間安排與排除投與之間歇期相符，則應在計劃日期後5個工作日內進行投與。
曲妥珠單抗之輸注應根據當地指南及/或處方資訊進行。
實例2-臨床試驗結果
此實例中提供KATHERINE(NCT01772472/BO27938/NSABPB-50-I/GBG 77)III期試驗之結果，該試驗在患有HER2陽性早期乳癌且在新輔助化學療法及HER2靶向性治療之後具有殘存侵襲性疾病之患者中比較輔助曲妥珠單抗安坦辛(T-DM1)與曲妥珠單抗。
研究設計
KATHERINE為隨機多中心開放標籤3期試驗，其中將符合要求之患者隨機分組至作為輔助療法之T-DM1或曲妥珠單抗(圖1)。
研究監督
該研究由來自德國國家乳癌治療組(German Breast Group，GBG)、國家乳癌與大腸癌輔助性治療計劃(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP)基金會、獨立研究者及贊助者(F.Hoffmann-La Roche/Genentech)之成員組成之指導委員會設計，且在獨立資料監測委員會(IDMC)之指導下進行。贊助者使用由NSABP基金會持有及管理之平台收集資料。IDMC審查預定 期中分析，推薦報告結果。贊助者與研究指導委員會合作審查該推薦及期中分析結果，同意。指導委員會擔保資料及分析之完整性及準確度，以及研究對方案之保真度。該研究根據修訂赫爾辛基宣言及方案進行並且經各參與中心之機構審查委員會批准。所有患者均提供書面知情同意書。
患者
合格患者患有組織學證實之HER2陽性非轉移性侵襲性原發性乳癌(T1-4,N0-3,M0)，在新輔助療法及手術切除後在乳房及/或腋窩淋巴結中有病理學記錄之殘存侵襲性疾病。HER2狀態基於治療前活組織檢查樣品且在研究招募前集中證實。患者必須完成至少6個週期(16週)之術前化學療法，其中至少9週之基於紫杉烷之療法及至少9週之曲妥珠單抗療法(劑量密集型方案允許較短治療持續時間)。允許使用蒽環類及其他HER2靶向性藥物。排除準則包括初始臨床階T1a/bN0期；切除邊緣存在嚴重殘存疾病；術前全身療法後復發性或進展性疾病；心肺功能障礙，包括紐約心臟病協會(New York Heart Association)II類或更大程度之心臟衰竭或在先前曲妥珠單抗下左心室射出分率降至低於40%之病史；及先前累積暴露超過阿黴素240mg/m2當量。
藉由原位雜交將HER2陽性狀態定義為免疫組織化學評分3+及/或HER2擴增，根據美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology)/美國病理學家協會(College of American Pathologist)指南定義為基於原發性腫瘤之局部病理學，HER2基因複本數與染色體17複本信號數之比率為2.0或更大。
治療
在距手術12週內使用互動式語音或網路反應系統以1：1比率將患者隨機分組。使用排列集區隨機分組方案兼根據以下因素進行分層：呈現之臨床階段(不可手術[腫瘤T4期或淋巴結N2或N3期及轉移M0期]相對於可手術[腫瘤T1至T3期、淋巴結N0或N1期及轉移M0期])；每個當地實驗室之激素受 體狀態(陽性相對於陰性或未知)；術前HER2靶向性療法(曲妥珠單抗相對於曲妥珠單抗加其他HER2靶向性劑)；及在新輔助療法後評估之病理學淋巴結狀態(淋巴結陽性相對於淋巴結陰性/未進行)。
患者接受每公斤體重3.6mgT-DM1或每公斤體重6mg曲妥珠單抗，各自每3週經靜脈內投與，持續14個週期。若自先前曲妥珠單抗劑量起已經過超過6週，則投與每公斤8mg之曲妥珠單抗負載劑量。由於毒性而中斷T-DM1之患者可在研究者決定下用曲妥珠單抗完成14個週期之研究治療。根據機構標準及方案投與內分泌療法及放射療法。
評定
在新輔助療法及手術之後、隨機分組之前，不強制重新評定轉移性疾病。疾病復發評定每3個月一次持續長達2年、每6個月一次持續3至5年及每年一次持續6至10年。在研究藥物之各劑量之前評定患者之毒性。在第2週期最後一週期間評定左心室射出分率，此後每4個週期、研究藥物完成時、3、6、12、18及24個月，隨後每年，直至第5年進行評定。
統計分析
主要終點為無侵襲性疾病存活率，定義為自隨機分組至首次發生以下侵襲性疾病事件之日期的時間：同側侵襲性乳房腫瘤復發、同側局部區域侵襲性疾病復發、遠端疾病復發、對側侵襲性乳癌或因任何原因死亡。效力終點之標準化定義(STEEP)包括作為無侵襲性疾病存活事件之第二原發性非乳癌(Hudis JCO 2007)；包括此定義作為次要終點。其他次要終點包括無疾病存活率、總體存活率、無遠端復發存活率及安全性。
基於384個侵襲性疾病事件之要求，計劃1484名患者之樣本大小，以提供80%功效來偵測風險比0.75，其中初步分析之雙側顯著性水準為5%。此計算假定3年無侵襲性疾病存活率為75.6%(T-DM1)及70.0%(曲妥珠單抗)。當 發生大約267個(67%)靶向性侵襲性疾病事件時，計劃進行無侵襲性疾病存活率之期中分析，其中效力終止邊界P<0.0124或觀測風險比為0.732或更低。期中分析之結果越過早先報告之邊界。
對意圖治療群體進行主要分析。使用分層對數秩檢驗來比較群組之間的無侵襲性疾病存活率。使用Cox比例-風險模型來估計風險比及其95%信賴區間(CI)。利用卡普蘭-邁耶法估計各治療組之3年無事件率。在最後已知患者存活且無事件之日期審查來自無記錄事件之患者的資料。
若期中無侵襲性疾病存活分析越過預定邊界，則針對期中無侵襲性疾病存活分析之時間計劃首次期中總體存活分析。使用具有O'Brien-Fleming邊界之Lan-DeMets α消耗函數將總體存活分析之總體I型誤差控制在0.05。
結果
招募1486名患者並隨機分組(T-DM1，n=743；曲妥珠單抗，n=743)。意圖治療群體之中值追蹤持續時間為約41個月。基線特徵在治療組之間相等(圖2)。激素受體陽性疾病存在於72.3%之患者中。76.9%之患者接受蒽環類，且在19.5%之患者中投與額外HER2靶向性療法(通常為帕妥珠單抗)作為新輔助療法之組分。
效力
此預先計劃之期中分析滿足主要終點。與曲妥珠單抗相比，在接受T-DM1之患者中，無侵襲性疾病存活率得到統計學上顯著之改良(風險比，0.50；95% CI，0.39至0.64；P<0.0001(圖3A)。0.50風險比指示T-DM1單價輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
無侵襲性疾病存活事件發生在91名接受T-DM1之患者(12.2%)及165名接受曲妥珠單抗之患者(22.2%)中。3年無侵襲性疾病存活率估計值為88.3%(T-DM1)及77.0%(曲妥珠單抗)。呈首個侵襲性疾病事件形式之遠端復發 發生在78名接受T-DM1之患者(10.5%)及118名接受曲妥珠單抗之患者(15.9%)中(圖4A、圖4B)。
T-DM1組中遠端復發風險低於曲妥珠單抗組中(風險比，0.60；95% CI，0.45至0.79(圖5)。0.60風險比指示T-DM1單價輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發風險降低40%。
包括第二原發性非乳癌作為侵襲性疾病事件使T-DM1組具有事件之患者數增至95(12.8%)且曲妥珠單抗組中增至167(22.5%)；無侵襲性疾病存活率差異仍有利於T-DM1(風險比，0.51；95% CI，0.40至0.66；P<0.0001)(圖5)。
無侵襲性疾病存活率之亞組分析顯示T-DM1在患者亞組間之一致益處(圖6A及圖6B)，包括激素受體陽性疾病亞組(風險比，0.48；95% CI，0.35至0.67)、激素受體陰性疾病亞組(風險比，0.50；95% CI，0.33至0.74)、術前治療後評估之病理學淋巴結陽性亞組(風險比，0.52；95% CI，0.38至0.71)、淋巴結陰性狀態亞組(風險比，0.44；95% CI，0.28至0.68)、小殘存疾病患者亞組(ypT0/ypT1a/ypT1b/ypTmic/ypTis(風險比，0.66；95% CI，0.44至1.00)、單獨新輔助曲妥珠單抗亞組(風險比，0.49；95% CI，0.37至0.65)及新輔助曲妥珠單抗加任何額外HER2靶向性療法亞組(風險比，0.54；95% CI，0.27至1.06)。當在接受單獨新輔助曲妥珠單抗或新輔助曲妥珠單抗加帕妥珠單抗之患者中比較T-DM1與曲妥珠單抗時觀察到類似結果。無論新輔助HER2靶向性治療如何均觀察到輔助T-DM1相對於輔助曲妥珠單抗之益處。在接受新輔助曲妥珠單抗與化療之患者中，T-DM1組中有78名患者且輔助曲妥珠單抗組中有141名患者發生侵襲性疾病事件(風險比，0.49；95% CI，0.37至0.65)。在接受新輔助曲妥珠單抗加第二HER2靶向性療法與化學療法之患者中，T-DM1組中有13名患者且輔助曲妥珠單抗組中有24名患者發生侵襲性疾病事件(風險比，0.54；95% CI，0.27至1.06)。帕妥珠單抗為接受第二新輔助HER2靶向性劑之患者中93.8%之 第二療法，且在此組中，T-DM1組中有12名患者且輔助曲妥珠單抗組中有24名患者發生侵襲性疾病事件(風險比，0.50；95% CI，0.25至1.00)(圖7)。用作第二療法之其他HER2靶向性療法包括拉帕替尼、奈拉替尼、達克替尼及阿法替尼。
在發生98例死亡(42名患者(5.7%)，T-DM1；56名患者(7.5%)，曲妥珠單抗)之情況下，總體存活分析不成熟且未越過邊界(風險比0.70；95% CI，0.47至1.05；P=0.08)(圖5及圖8)。在無先前侵襲性疾病事件之情況下死亡之患者數為2(T-DM1)及3(曲妥珠單抗)。
安全性
分析總計1460名患者之安全性(n=740，T-DM1；n=720，曲妥珠單抗)。70.9%(T-DM1)及78.7%(曲妥珠單抗)之患者完成了計劃的14個週期之隨機研究治療。六十五名患者中斷T-DM1且繼續曲妥珠單抗以完成總計14個治療週期。最常見3級或更高級不良事件為T-DM1組中之血小板計數減少及高血壓以及曲妥珠單抗組中之高血壓及放射性皮膚損傷。94名接受T-DM1之患者(12.7%)及59名接受曲妥珠單抗之患者(8.2%)發生嚴重不良事件。導致隨機治療中斷之不良事件發生在18.0%經T-DM1治療之患者及2.1%經曲妥珠單抗治療之患者中。發生兩個致死性不良事件，每一組一個，由顱內出血及腦炎組成。
11名經T-DM1治療之患者(1.5%)及5名經曲妥珠單抗治療之患者(0.7%)發生任何等級之放射性肺炎。任何等級之轉胺酶水準升高在TDM-1之情況下(丙胺酸轉胺酶，23.1%；天冬胺酸轉胺酶，28.4%)比在曲妥珠單抗之情況下(丙胺酸轉胺酶，5.7%；天冬胺酸轉胺酶，5.6%)更頻繁地發生。此等升高導致1.5%患者(丙胺酸轉胺酶)及1.6%患者(天冬胺酸轉胺酶)中斷T-DM1。曲妥珠單抗組中無患者由於轉胺酶升高而中斷治療。判定兩例結節性再生性增生，皆發生在T-DM1組中。
論述
在KATHERINE試驗中，在患有HER2陽性早期乳癌且在新輔助化學療法加HER2靶向性療法之後具有殘存侵襲性疾病之患者中，用T-DM1輔助治療與輔助曲妥珠單抗相比使侵襲性疾病復發或死亡風險降低50%。不論激素受體狀態、手術時殘存疾病程度、新輔助方案中單一或雙重HER2靶向性療法及患者之基線特徵如何，亞組分析皆顯示一致益處。重要的是，與曲妥珠單抗(15.9%)相比，較少接受T-DM1之患者經歷遠端復發作為其首次侵襲性疾病事件(10.5%)。此等結果表示此高風險群體之主要治療進展。
目前，新輔助治療之後具有殘存侵襲性疾病之患者的輔助治療的選擇係基於根據其他情形下之試驗外推的資料。APHINITY證明輔助化學療法加用帕妥珠單抗加曲妥珠單抗進行雙重HER2阻斷與化學療法加單獨曲妥珠單抗相比在淋巴結陽性或高風險淋巴結陰性患者中的無疾病存活率優勢(風險比，0.81；95% CI，0.66至1.00；P=0.045)(von Minckwitz NEJM 2017)。儘管有此等資料，但在新輔助雙重阻斷加化學療法之後進行額外雙重阻斷輔助治療之益處仍為未知的。來自KATHERINE之亞組分析表明，T-DM1可為具有殘存疾病之患者的適當選擇，且提供轉向T-DM1使接受雙重HER2阻斷加曲妥珠單抗及化學療法之新輔助方案的此種患者獲益的證據(風險比，0.54；95% CI，0.27至1.06)。此益處與在接受術前化學療法加曲妥珠單抗之患者中觀測到的一致(風險比，0.49；95% CI，0.37至0.65)。
T-DM1之總體安全性概況與在轉移性情形下觀測到的大體上一致，其中預期與T-DM1相關之不良事件與單獨曲妥珠單抗相比有所增加。
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以上描述被視為僅說明本發明之原則。此外，由於許多修改及變化對熟習此項技術者將顯而易知，故不希望本發明限制於如以上所描述之所示確切構造及過程。因此，所有適合之修改及等效內容均可被視為屬於由所附申請專利範圍限定之本發明範疇內。

Claims (78)

  1. 一種曲妥珠單抗安坦辛(trastuzumab emtansine，T-DM1)之用途，其用於製備治療HER2陽性早期乳癌患者之醫藥品，其中T-DM1係用於輔助療法(adjuvant therapy)，其中該療法包括向該患者投與T-DM1作為單一療法，其中該患者在術前全身治療之後具有存在於乳房及/或腋窩淋巴結中之殘存疾病，且其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使無侵襲性疾病存活率(IDFS)實質上增加。
  2. 如請求項1之用途，其中該術前全身治療包括HER2靶向性療法。
  3. 如請求項2之用途，其中該HER2靶向性療法包含曲妥珠單抗。
  4. 如請求項3之用途，其中該HER2靶向性療法進一步包含帕妥珠單抗(pertuzumab)。
  5. 如請求項2或3之用途，其中該HER2靶向性療法進一步包含選自由拉帕替尼(lapatinib)、奈拉替尼(neratinib)、達克替尼(dacomitinib)、阿法替尼(afatinib)及其組合組成之群之藥劑。
  6. 如請求項2至4中任一項之用途，其中該術前全身治療進一步包含紫杉烷。
  7. 如請求項5之用途，其中該術前全身治療進一步包含紫杉烷。
  8. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該患者為成年患者。
  9. 如請求項5之用途，其中該患者為成年患者。
  10. 如請求項6之用途，其中該患者為成年患者。
  11. 如請求項7之用途，其中該患者為成年患者。
  12. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該患者在投與T-DM1之前進行過確定性手術(definitive surgery)。
  13. 如請求項5之用途，其中該患者在投與T-DM1之前進行過確定 性手術。
  14. 如請求項6之用途，其中該患者在投與T-DM1之前進行過確定性手術。
  15. 如請求項7之用途，其中該患者在投與T-DM1之前進行過確定性手術。
  16. 如請求項8之用途，其中該患者在投與T-DM1之前進行過確定性手術。
  17. 如請求項9之用途，其中該患者在投與T-DM1之前進行過確定性手術。
  18. 如請求項10之用途，其中該患者在投與T-DM1之前進行過確定性手術。
  19. 如請求項11之用途，其中該患者在投與T-DM1之前進行過確定性手術。
  20. 如請求項12項之用途，其中在該確定性手術之後不超過12週向該患者投與T-DM1。
  21. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
  22. 如請求項5之用途，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
  23. 如請求項6之用途，其中該患者為成年患者。
  24. 如請求項7之用途，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
  25. 如請求項8之用途，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
  26. 如請求項9之用途，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
  27. 如請求項10之用途，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
  28. 如請求項11之用途，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
  29. 如請求項12之用途，其中該患者已利用含紫杉烷之化學療法方案及HER2靶向性療法完成至少16週之術前全身治療。
  30. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  31. 如請求項5之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  32. 如請求項6之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  33. 如請求項7之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  34. 如請求項8之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  35. 如請求項9之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  36. 如請求項10之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  37. 如請求項11之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  38. 如請求項12之用途，其中該患者已完成至少6個週期之含紫杉烷之化學療法。
  39. 如請求項1至4中任一項之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  40. 如請求項5之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  41. 如請求項6之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  42. 如請求項7之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  43. 如請求項8之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  44. 如請求項9之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  45. 如請求項10之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  46. 如請求項11之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  47. 如請求項12之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1。
  48. 如請求項1至4中任一項之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  49. 如請求項5之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  50. 如請求項6之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  51. 如請求項7之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  52. 如請求項8之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  53. 如請求項9之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  54. 如請求項10之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  55. 如請求項11之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  56. 如請求項12之用途，其中每3週以3.6mg/kg之劑量向該患者投與T-DM1持續十四個週期。
  57. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  58. 如請求項5之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  59. 如請求項6之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  60. 如請求項7之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  61. 如請求項8之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  62. 如請求項9之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  63. 如請求項10之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  64. 如請求項11之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  65. 如請求項12之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使侵襲性疾病復發風險降低50%。
  66. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
  67. 如請求項5之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
  68. 如請求項6之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
  69. 如請求項7之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
  70. 如請求項8之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
  71. 如請求項9之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
  72. 如請求項10之用途，其中該輔助療法與利用曲妥珠單抗之輔助療法相比使遠端復發減少。
  73. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該輔助療法與輔助曲妥珠單抗(adjuvant trastuzumab)相比使遠端復發風險降低40%。
  74. 如請求項5之用途，其中該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
  75. 如請求項6之用途，其中該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
  76. 如請求項7之用途，其中該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
  77. 如請求項8之用途，其中該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
  78. 如請求項9之用途，其中該輔助療法與輔助曲妥珠單抗相比使遠端復發風險降低40%。
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