KR20240013844A - 트라스투주맙 엠탄신으로 잔존 유방암을 치료하는 방법 - Google Patents

트라스투주맙 엠탄신으로 잔존 유방암을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자를 항체-약물 접합체 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)으로 치료하는 방법이 제공된다.

Description

트라스투주맙 엠탄신으로 잔존 유방암을 치료하는 방법 {METHODS OF TREATING RESIDUAL BREAST CANCER WITH TRASTUZUMAB EMTANSINE}
관련된 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2018년 10월 15일자 제출된 U.S. 가출원 번호 62/745,914에 우선권을 주장하고, 이것의 개시는 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다.
발명의 분야
본원 발명은 잔존 유방암의 치료를 위해 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)을 이용하는 방법에 관계한다.
발명의 배경
유방암은 전 세계적으로 이환율과 사망률의 매우 유의미한 원인이다. 매년 전 세계적으로 1.3 백만여 건의 유방암 사례가 진단되며, 450,000 건 이상의 사망이 상기 질환에 관련된다 (Jemal A, Bray F, Center M, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011; 61(2):69-90).
HER2 (ErbB2) 수용체 티로신 키나아제는 막경유 수용체의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 패밀리의 구성원이다. HER2의 과다발현이 인간 유방암 (이하 HER2-양성 유방암으로서 지칭됨)의 대략 20%에서 관찰되고, 그리고 이들 종양과 연관된 공격적 성장 및 불량한 임상적 결과에 연루된다 (Slamon et al (1987) Science 235:177-182). HER2 단백질 과다발현은 고정된 종양 블록의 면역조직화학 기초된 사정을 이용하여 결정될 수 있다 (Press MF, et al (1993) Cancer Res 53:4960-70).
트라스투주맙 (CAS 180288-69-1, HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech)은 세포-기초된 검정에서 HER2의 세포외 도메인에 높은 친화성 (Kd = 5 nM)으로 선별적으로 결합하는 뮤린 항-HER2 항체 (4D5)의 인간화 버전인 재조합 DNA-유래된, IgG1 카파, 단일클론 항체이다 (US 5677171; US 5821337; US 6054297; US 6165464; US 6339142; US 6407213; US 6639055; US 6719971; US 6800738; US 7074404; Coussens et al (1985) Science 230:1132-9; Slamon et al (1989) Science 244:707-12; Slamon et al (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792). 트라스투주맙은 시험관내 검정 및 동물 둘 모두에서, HER2를 과다발현하는 인간 종양 세포의 증식을 저해하는 것으로 밝혀졌다 (Hudziak et al (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72; Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63; Baselga et al (1998) Cancer Res. 58:2825-2831). 트라스투주맙은 항체-의존성 세포 세포독성, ADCC의 매개체이다 (Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263; Hotaling et al (1996) Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, et al (1997) [Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2:127-137).
HERCEPTIN®은 광범위한 이전 항암 요법을 제공받았던, HER2-과다발현 전이성 유방암을 앓는 환자의 치료용으로 1998년에 승인되었고 (Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol. 14:737-744), 그리고 그 이후로 300,000여 명의 환자에서 이용되었다 (Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002;20:719-26; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265-74; Romond EH, et al. T N Engl J Med 2005;353:1673-84; Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005;353:1659-72; Slamon D, et al. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Suppl 1): 52). 2006년에, FDA는 HER2-양성, 림프절-양성 유방암을 앓는 환자의 보조 치료를 위한 독소루비신, 시클로포스파미드 및 파클리탁셀을 내포하는 치료 섭생의 일부로서 HERCEPTIN® (트라스투주맙, Genentech Inc.)을 승인하였다.
항체-표적화된 요법에 대한 대안 접근법은 항원-발현 암 세포에 특이적으로 세포독성 약물의 전달을 위해 항체를 활용하는 것이다. 항체-약물 접합체, 또는 ADCs는 매우 강력한 세포독성 작용제가 접합된 단일클론 항체이다. ADCs는 전신 투여되는 항종양 치료제에 종양 선택성을 부여하는 신규한 접근법을 나타낸다. 종양 특이적인 및/또는 과다발현되는 표면 항원을 활용하여, ADCs는 매우 강력한 세포독성 작용제의 전달을 종양 세포에 집중시키도록 설계된다. 이러한 접근법의 잠재력은 자유 약물로서 이런 작용제의 투여에 의해 달성될 수 있는 것보다 이들에 대한 더욱 우호적인 치료 범위를 창출하는 것이다.
항유사분열성 약물 메이탄신의 유도체인 메이탄시노이드는 빈카 알칼로이드 약물과 유사한 방식으로 미소관에 결합한다 (Issell BF et al (1978) Cancer Treat. Rev. 5:199-207; Cabanillas F et al. (1979) Cancer Treat Rep, 63:507-9). DM1은 자연 발생 에스테르 안사미토신 P3으로부터 유래된 티올-내포 메이탄시노이드이다 (Remillard S, Rebhun LI, Howie GA, et al. (1975) Science 189(4207):1002-1005.3; Cassady JM, Chan KK, Floss HG. (2004) Chem Pharm Bull 52(1):1-26.4). 관련된 식물 에스테르, 메이탄신은 대략 800명의 환자에서 단회 용량으로서 또는 3 연속일 동안 3 주마다 2.0 mg/m2의 용량으로 투여되는 화학요법제로서 연구되었다 (Issell BF, Crooke ST. (1978) Maytansine. Cancer Treat Rev 5:199-207). 전임상 활성에도 불구하고, 임상에서 메이탄신의 활성은 안전하게 전달될 수 있는 용량에서 그다지 대단하지 않았다. 용량 제한 독성 (DLT)은 메스꺼움, 구토 및 설사 (종종 그 이후에 변비가 뒤따름)로 구성되는 위장관 독성이었다. 이들 독성은 용량 의존성이지만 일정 의존성은 아니었다. 말초 신경병증 (지배적으로 감각)이 보고되었고, 그리고 이전부터 존재하는 신경병증을 앓는 환자에서 가장 명확하였다. 간 아미노전달효소, 알칼리 인산분해효소 및 총 빌리루빈의 준임상적 일시적인 상승이 보고되었다. 허약, 기면, 불쾌감 및 불면증을 포함하여 구조적 독성이 통상적이었다. 덜 통상적인 독성은 주입-부위 정맥염 및 경미한 골수 억제를 포함하였다. 좁은 치료 범위로 인해, 상기 약물의 추가 개발이 1980년대에 포기되었다.
HER2-양성 유방암의 치료를 위한 신규한 항체-약물 접합체 (ADC)인 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1, 트라스투주맙-MCC-DM1, 아도-트라스투주맙 엠탄신, KADCYLA®)은 약 3.5의 평균 약물 부하 (약물 대 항체 비율)로, MCC 링커를 통해 리신 측쇄에서 트라스투주맙에 접합된 세포독성 작용제 DM1 (티올-내포 메이탄시노이드 항미소관 작용제)로 구성된다. 종양 세포 상에서 발현된 HER2에 결합 후, T-DM1은 수용체-매개된 내재화를 겪고, DM1을 내포하는 세포독성 분해대사산물의 세포내 방출 및 차후 세포 사멸을 유발한다.
현재, 표준 화학요법 및 HER2 표적화된 요법으로 구성되는 신보조 치료로 병리학적 완전 반응을 달성하지 못하는, HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자는 병리학적 완전 반응을 획득하는 사람들보다 질환 재발 및 감소된 생존의 훨씬 높은 위험에 처해 있다. HER2-양성 환자에서, 병리학적 완전 반응을 획득하는 것은 침습성 질환 또는 사망의 위험에서 62% 내지 73% 감소 및 3 년 후 관련 없는 원인으로 인한 사망의 위험에서 65% 감소와 연관된다 (Schneeweiss 2018; de Azambuja Lancet Oncol 2014; Gianni Lancet Oncol 2014). 하지만, 병리학적 완전 반응은 이들 환자 중에서 단지 대략 30% 내지 40%에서만 달성된다 (Schneeweiss 2018; de Azambuja Lancet Oncol 2014; Gianni Lancet Oncol 2014; Untch JCO 2011). 따라서, 신보조 치료에 대한 병리학적 완전 반응을 달성하지 못하는 암 환자를 치료하기 위한 의료 요구가 여전히 충족되지 않은 상태로 여전히 남아있다.
발명의 요약
본원 발명은 항체-약물 접합체, 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)으로 유방암 환자를 치료하는 방법에 전반적으로 관계한다.
한 양상에서, 본원 발명은 HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에게 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)의 효과량을 단일요법으로서 투여하되, 상기 환자가 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는 단계를 포함하는, 보조 요법의 방법에 관계한다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 내에 존재하거나, 림프절 내에 존재하거나, 또는 유방 및 림프절 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법, 예컨대 트라스투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및/또는 아파티닙을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙을 포함하고, 그리고 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및 아파티닙으로 구성된 군에서 선택되는 작용제를 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 탁산을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 환자는 성인 환자이다. 일정한 구체예에서, 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다. 일정한 구체예에서, 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1이 투여된다. 일정한 구체예에서, 환자는 탁산-내포 화학요법 섭생 및 HER2 표적화된 요법으로 적어도 16 주의 수술전 전신 치료를 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 화학요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg의 용량에서 T-DM1이 투여된다. 일정한 구체예에서, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg의 용량에서 14회 주기 동안 T-DM1이 투여된다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
한 양상에서, 본원 발명은 환자에서 HER2-양성 초기 유방암의 보조 요법에서 이용을 위한 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)에 관계하고, 여기서 보조 요법은 단일요법이고, 그리고 여기서 환자는 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 내에 존재하거나, 림프절 내에 존재하거나, 또는 유방 및 림프절 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및/또는 아파티닙을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙을 포함하고, 그리고 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및 아파티닙으로 구성된 군에서 선택되는 작용제를 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 탁산을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 환자는 성인 환자이다. 일정한 구체예에서, 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
한 양상에서, 본원 발명은 환자에서 HER2-양성 초기 유방암의 보조 요법에서 이용을 위한 약제의 제조에서 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)의 용도에 관계하고, 여기서 보조 요법은 단일요법이고, 그리고 여기서 환자는 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 내에 존재하거나, 림프절 내에 존재하거나, 또는 유방 및 림프절 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및/또는 아파티닙을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙을 포함하고, 그리고 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및 아파티닙으로 구성된 군에서 선택되는 작용제를 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 탁산을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 환자는 성인 환자이다. 일정한 구체예에서, 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
한 양상에서, 본원 발명은 화학요법 및 HER2 표적화된 요법으로 신보조 요법 후 유방 또는 액와 림프절에서 잔존 질환을 갖는, HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에서 유방암의 치료를 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 (i) 완결 수술에 의해 유방 및 액와 림프절에서 모든 임상적으로 분명한 종양 세포를 제거하는 단계; 그리고 (ii) 화학요법으로 이전 또는 동시 보조 치료의 부재에서 환자에게 T-DM1을 이용한 보조 치료를 받게 하는 단계를 포함한다. 일정한 구체예에서, 환자는 탁산 및 HER2 표적화된 요법으로 신보조 요법 후 유방 또는 액와 림프절에서 잔존 질환을 앓는다. 일정한 구체예에서, 환자는 탁산-내포 화학요법 섭생 및 HER2 표적화된 요법으로 적어도 16 주의 신보조 요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 화학요법 섭생을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1로 보조 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 완결 수술은 신보조 요법의 완료 이후에 적어도 14 일에 수행된다. 일정한 구체예에서, 완결 수술은 신보조 요법의 완료 이후에 늦어도 9 주까지는 수행된다. 일정한 구체예에서, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입을 이용한 보조 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 14회 주기 동안 보조 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다. 일정한 구체예에서, 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
한 양상에서, 본원 발명은 신보조 요법 이후에 잔존 질환을 앓는 환자에서 HER2-양성 초기 유방암의 치료를 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 환자가 완결 수술을 받은 후 T-DM1의 효과량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 한 양상에서, 잔존 질환은 병리학적 잔존 침습성 질환이다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 및/또는 액와 림프절에서 병리학적 잔존 침습성 질환이다. 일정한 구체예에서, 상기 방법은 화학요법으로 이전 또는 동시 보조 치료를 포함하지 않는다. 일정한 구체예에서, 신보조 요법은 탁산 및 HER2 표적화된 요법을 포함한다. 일정한 구체예에서, 신보조 요법은 탁산 및 트라스투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 16 주의 신보조 요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 신보조 화학요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1로 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 완결 수술은 신보조 요법의 완료 이후에 적어도 14 일에 수행된다. 일정한 구체예에서, 완결 수술은 신보조 요법의 완료 이후에 늦어도 9 주까지는 수행된다. 일정한 구체예에서, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 14회 주기 동안 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다. 일정한 구체예에서, 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에서 암 재발의 위험을 감소시키기 위한 방법에 관계하고, 상기 방법은 T-DM1의 효과량을 환자에게 투여하되, 상기 환자가 신보조 요법으로 병리학적 완전 반응을 달성하지 못하였고 상기 환자가 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받았던 단계를 포함한다. 일정한 구체예에서, 상기 방법은 화학요법으로 이전 또는 동시 보조 치료를 포함하지 않는다. 일정한 구체예에서, 신보조 요법은 탁산 및 HER2 표적화된 요법을 포함한다. 일정한 구체예에서, 신보조 요법은 탁산 및 트라스투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 16 주의 신보조 요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 신보조 요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1로 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 완결 수술은 신보조 요법의 완료 이후에 적어도 14 일에 수행된다. 일정한 구체예에서, 완결 수술은 신보조 요법의 완료 이후에 늦어도 9 주까지는 수행된다. 일정한 구체예에서, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 14회 주기 동안 치료를 받는다. 일정한 구체예에서, 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다. 일정한 구체예에서, 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 KATHERINE 연구 설계의 계통도이다.
도 2a-2c는 KATHERINE 시험 치료 부문의 기준선 특징의 요약을 묘사한다.
도 3은 침습성 질환 없는 생존의 카플란 마이어 플롯을 묘사한다. 침습성 질환 없는 생존은 무작위배정으로부터 동측 침습성 유방 종양 재발, 동측 국소 침습성 질환 재발, 원위 질환 재발, 대측 침습성 유방암, 또는 관련 없는 원인으로 인한 사망의 첫 번째 발생의 일자 때까지의 시간으로서 규정되었다. CI는 신뢰 구간을 표시한다; HR은 위험 비율을 표시한다.
도 4a는 재발성 침습성 유방암으로서 조직학적으로 확증되거나 또는 임상적으로 진단된 임의의 해부학적 부위에서 유방암 - 동측 침습성 유방 종양 또는 국소 침습성 유방암의 재발 이외에 - 의 증거로서 규정된, 원위 재발의 카플란 마이어 플롯을 묘사한다. 다중 비교를 위해 어떤 통계학적 조정도 이루어지지 않았다.
도 4b는 환자에서 일차 침습성 질환 사건의 부위의 요약을 제공한다.
도 5는 KATHERINE 시험으로부터 이차 효능 종결점의 요약을 제공한다.
도 6a 및 6b는 침습성 질환 없는 생존의 포레스트 플롯을 묘사한다. CI는 신뢰 구간을 표시한다. 호르몬 수용체 음성은 에스트로겐-수용체 (ER)-음성 및 프로게스테론-수용체 (PgR)-음성을 표시한다; 호르몬 수용체 양성은 ER-양성, PgR-양성, 또는 둘 모두를 표시한다. HER2는 인간 표피 성장 인자 수용체를 표시한다. ICH는 면역조직화학을 표시한다. IDFS는 침습성 질환 없는 생존을 표시한다. ISH는 제자리 혼성화를 표시한다.
도 7은 치료 의도 개체군에서 신보조 HER2 표적화된 요법에 의한 일차 침습성 질환 사건의 위험의 요약을 제공한다.
도 8은 환자 개체군의 전체 생존의 카플란 마이어 플롯을 묘사한다.
상세한 설명
본원 발명의 일정한 구체예가 상세하게 언급될 것인데, 이들의 실례는 동행하는 구조와 화학식에서 도해된다. 본원 발명이 열거된 구체예와 함께 설명될 것이긴 하지만, 이들은 본원 발명을 이들 구체예에 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다. 이에 반하여, 본원 발명은 청구항에 의해 규정된 바와 같은 본원 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 커버하는 것으로 의도된다. 당업자는 본원 발명의 실시에 이용될 수 있는, 본원에서 설명된 것들과 유사하거나 균등한 많은 방법과 재료를 인식할 것이다. 본원 발명은 설명된 방법과 재료에 결코 한정되지 않는다.
본원 발명의 전역에서 인용된 모든 참고문헌은 본원에서 전체적으로 명시적으로 참조로서 편입된다. 규정된 용어, 용어 용법, 설명된 기술, 또는 기타 유사한 것을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 편입된 문헌, 특허 및 유사한 자료 중에서 하나 또는 그 이상이 본 출원과 상이하거나 또는 상충되는 경우에, 본 출원이 우선한다.
개시의 명료함을 위해, 하지만 제한 없이, 상세한 설명은 하기의 하위섹션으로 나눠진다:
I. 정의;
II. 트라스투주맙 엠탄신;
III. 트라스투주맙 엠탄신의 제제;
IV. 트라스투주맙 엠탄신의 투여;
V. 제조 물품; 그리고
VI. 예시적인 구체예.
I. 정의
단어 "포함한다," "포함하는," "내포한다," "내포하는" 및 "내포한다"는 본 명세서 및 청구항에서 이용될 때, 진술된 특질, 정수, 성분 또는 단계의 존재를 명시하는 것으로 의도되지만, 이들은 한 가지 또는 그 이상의 다른 특질, 정수, 성분, 단계, 또는 이들의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.
용어 "치료한다" 및 "치료"는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘 모두를 지칭하는데, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 과증식성 질환, 예컨대 암의 성장, 발달 또는 확산을 예방하거나 또는 이것의 속도를 늦추는 (줄이는) 것이다. 본원 발명을 위해, 유익한 또는 원하는 임상적 결과는 검출가능한 또는 검출불가능한 지에 상관없이, 증상의 경감, 질환의 정도의 축소, 질환의 안정화된 (다시 말하면, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 (부분적인 또는 전체인 지에 상관없이)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. "치료"는 또한, 치료를 제공받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 개체는 질환 또는 장애를 이미 앓는 개체뿐만 아니라 질환 또는 장애를 앓기 쉬운 개체 또는 질환 또는 장애가 예방되어야 하는 개체를 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로, 조절되지 않은 세포 성장에 의해 특징되는, 포유동물에서 생리학적 상태를 지칭하거나 또는 설명한다. "종양"은 한 가지 또는 그 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 실례는 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 이런 암의 더욱 특정한 실례는 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피 편평상피 세포 암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종을 비롯한 폐암, 복막의 암, 간세포암, 위장관암을 비롯한 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
용어 "초기 단계 유방암 (EBC)" 또는 "초기 유방암"은 유방 또는 액와 림프절을 뛰어넘어 확산하지 않은 유방암을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다. 이것은 원지 및 I 기, IIA 기, IIB 기와 IIIA 기 유방암뿐만 아니라 IIIA 기를 뛰어넘어 진행했지만 IV 기로 진행하지 않은 유방암을 포함한다.
"0 기," "I 기," "II 기," "III 기," 또는 "IV 기", 그리고 이러한 분류 내에 다양한 하위단계로서 종양 또는 암에 대한 언급은 당해 분야에서 공지된 전체 단계 군화 또는 로마 숫자 병기결정 방법을 이용한 종양 또는 암의 분류를 지시한다. 비록 암의 실제 단계가 암의 유형에 의존하긴 하지만, 일반적으로, 0 기 암은 원지 병변이고, I 기 암은 작은 국부화된 종양이고, II와 III 기 암은 국부 림프절의 침범을 나타내는 국부 진행된 종양이고, 그리고 IV 기 암은 전이성 암을 나타낸다. 각 유형의 종양에 대한 특정한 단계는 숙련된 임상의에게 알려져 있다.
용어 "전이성 유방암"은 암 세포가 혈관 또는 림프관에 의해 본래 부위로부터 체내의 다른 곳에서 하나 또는 그 이상의 부위로 전파되어, 유방 이외에 하나 또는 그 이상의 장기에서 하나 또는 그 이상의 이차성 종양을 형성하는 유방암의 상태를 의미한다.
"진행된" 암은 국부 침습 또는 전이 중에서 어느 한 가지에 의해 기원 부위 또는 장기 외부로 확산한 암이다. 따라서, 용어 "진행된" 암은 국소 진행성 질환 및 전이성 질환 둘 모두를 포함한다.
"불응성" 암은 비록 항암제, 예컨대 화학요법이 암 환자에게 투여되고 있음에도 불구하고 진행하는 암이다. 불응성 암의 실례는 백금 불응성 암이다.
"재발" 암은 초기 요법, 예컨대 수술에 대한 반응 후, 초기 부위에서 또는 원위 부위에서 재성장한 암이다.
"국부 재발" 암은 치료 후, 이전에 치료된 암과 동일한 장소에서 재발하는 암이다.
"수술가능한" 또는 "절제가능한" 암은 일차 장기에 국한되고 수술 (적출)에 적합한 암이다.
"비-절제가능한" 또는 "절제불가능한" 암은 본원에서 이용된 바와 같이, 수술에 의해 제거 (절제)될 수 없는 암이다.
"HER2-양성" 암은 정상보다 높은 수준의 HER2를 갖는 암 세포를 포함한다. HER2-양성 암의 실례는 HER2-양성 유방암 및 HER2-양성 위암을 포함한다. 임의적으로, HER2-양성 암은 2+ 또는 3+의 면역조직화학 (IHC) 점수 및/또는 ≥2.0의 제자리 혼성화 (ISH) 증폭 비율을 갖는다.
본원에서, "환자" 또는 "개체"는 인간 환자이다. 환자는 "암 환자," 다시 말하면, 암, 특히 위암 또는 유방암의 한 가지 또는 그 이상의 증상을 겪고 있거나 또는 겪을 위험에 처해 있는 환자일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "환자 개체군"은 암 환자의 군을 지칭한다. 이런 개체군은 약물, 예컨대 캐드실라의 통계학적으로 유의한 효능 및/또는 안전성을 증명하는 데 이용될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "재발된" 환자는 관해 후 암의 징후 또는 증상을 겪는 환자이다. 임의적으로, 환자는 보조 또는 신보조 요법 후 재발하였다.
"잔존 질환"을 앓는 환자는 요법에 대한 병리학적 완전 반응 (PCR)을 달성하지 못한 환자이다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 및/또는 액와 림프절에서 병리학적 잔존 침습성 질환이다.
"HER 발현, 증폭 또는 활성화를 나타내는" 암 또는 생물학적 표본은 진단 검사에서, HER 수용체를 발현 (과다발현 포함)하고, 증폭된 HER 유전자를 갖고 및/또는 만약 그렇지 않으면 HER 수용체의 활성화 또는 인산화를 보여주는 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "신보조 요법" 또는 "수술전 요법" 또는 "수술전 전신 치료"는 수술에 앞서 제공된 요법을 지칭한다. 신보조 요법의 목적은 즉각적인 전신 치료를 제공하여, 만약 그렇지 않으면 수술의 표준 순서, 그 이후에 전신 요법이 추종되는 경우에 증식할 미세전이를 잠재적으로 퇴치하는 것이다. 신보조 요법은 또한, 종양 크기를 감소시키는 데 도움을 줄 수 있고, 따라서 초기에 절제불가능한 종양의 완전한 적출 또는 장기 및 이의 기능의 일부 보존을 가능하게 한다. 게다가, 신보조 요법은 차후 치료의 선택을 보도할 수 있는, 약물 효능의 생체내 사정을 가능하게 한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "보조 요법"은 질환 재발의 위험을 감소시키기 위해, 완결 수술 후 제공되는 요법을 지칭한다. 보조 요법의 목적은 암의 재발을 예방하고, 그리고 이런 이유로, 암-관련된 사망의 기회를 감소시키는 것이다. 본원에서 보조 요법은 신보조 요법을 특정적으로 배제한다.
"완결 수술"은 상기 용어가 의학계 내에서 이용되는 바와 같이 이용된다. 완결 수술은 예를 들면 수술 절차 또는 만약 그렇지 않으면, 모든 육안으로 보이는 종양의 제거 또는 적출을 유발하는 것들을 비롯한, 종양의 제거 또는 적출을 유발하는 절차를 포함한다. 완결 수술은 예를 들면 종양의 완전한 또는 완치 절제술 또는 완전한 육안적 적출을 포함한다. 완결 수술은 한 가지 또는 그 이상의 단계에서 일어나는 절차를 포함하고, 그리고 예를 들면 한 가지 또는 그 이상의 수술 절차 또는 다른 절차가 종양의 적출에 앞서 수행되는 다단계 수술 절차를 포함한다. 완결 수술은 종양 침범된 장기, 장기와 조직의 일부뿐만 아니라 주변 장기, 예컨대 림프절, 장기의 일부, 또는 조직을 제거하거나 또는 절제하기 위한 절차를 포함한다. 제거는 종양 세포가 비록 검출되진 않더라도 여전히 남아있을 수도 있을 만큼 불완전할 수 있다.
"생존"은 환자가 생존한 상태로 있다는 것을 지칭하고, 그리고 질환 없는 생존 (DFS), 진행 없는 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)을 포함한다. 생존은 카플란 마이어 방법에 의해 추정될 수 있고, 그리고 생존에서 임의의 차이는 계층화된 로그 순위 검정을 이용하여 연산된다.
"진행 없는 생존" (PFS)은 치료의 첫 번째 일자로부터 문서화된 질환 진행 (고립된 CNS 진행 포함) 또는 연구 중 관련 없는 원인으로 인한 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것)까지의 시간이다.
"질환 없는 생존 (DFS)"은 치료의 개시로부터 또는 초기 진단으로부터 규정된 기간 예컨대 약 1 년, 약 2 년, 약 3 년, 약 4 년, 약 5 년, 약 10 년, 기타 등등 동안 암의 재발 없이, 환자가 생존한 상태로 있다는 것을 지칭한다. 본원 발명의 한 양상에서, DFS는 치료 의도 원칙에 따라서 분석된다, 다시 말하면, 환자는 그들의 배정된 요법에 근거하여 평가된다. DFS의 분석에서 이용되는 사건은 암의 국부, 영역 및 원위 재발, 이차성 암의 발생, 그리고 이전 사건 (예를 들면, 유방암 재발 또는 이차 원발암) 없이 환자에서 관련 없는 원인으로 인한 사망을 포함할 수 있다.
"침습성 질환 없는 생존" (IDFS)은 환자 무작위배정으로부터 침습성 질환 사건, 예컨대 동측 침습성 유방 종양의 재발, 동측 국소 침습성 질환의 재발, 원위 질환 재발, 대측 침습성 유방암, 또는 관련 없는 원인으로 인한 사망의 첫 번째 발생의 일자 때까지의 시간을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "전체 생존"은 치료의 개시로부터 또는 초기 진단으로부터 규정된 기간, 예컨대 약 1 년, 약 2 년, 약 3 년, 약 4 년, 약 5 년, 약 10 년, 기타 등등 동안 환자가 생존한 상태로 있는 것을 지칭한다. 본원 발명의 기초가 되는 연구에서, 생존 분석에 이용되는 사건은 관련 없는 원인으로 인한 사망이었다.
본원에서 이용된 바와 같이, "생존을 연장하는"은 치료되지 않은 환자에 비하여, 또는 대조 치료 프로토콜에 비하여, 치료된 환자에서 DFS 및/또는 OS를 증가시키는 것을 지칭한다. 생존은 치료의 개시 이후에 또는 초기 진단 이후에 적어도 약 6 개월, 또는 적어도 약 1 년, 또는 적어도 약 2 년, 또는 적어도 약 3 년, 또는 적어도 약 4 년, 또는 적어도 약 5 년, 또는 적어도 약 10 년, 기타 등등 동안 모니터링된다.
생존 분석에서 "위험 비율"은 추적 조사의 기간에 걸쳐, 대조와 비교하여 치료 중 사망 위험에서 감소를 나타내는, 2가지 생존 곡선 사이에 차이의 요약이다. 위험 비율은 사건의 비율에 대한 통계학적 정의이다. 본원 발명의 목적으로, 위험 비율은 임의의 특정한 시점에서 대조 부분에서 사건의 확률에 의해 나눠진 실험 부문에서 사건의 확률을 나타내는 것으로 규정된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "단일요법"은 치료 기간의 코스 동안 암 또는 종양의 치료를 위한 단지 단일 치료제만을 포함하는 치료 섭생을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "유지 요법"은 질환 재발 또는 진행의 가능성을 감소시키기 위해 제공되는 치료 섭생을 지칭한다. 유지 요법은 개체의 수명까지 연장된 기간을 비롯한, 임의의 기간 동안 제공될 수 있다. 유지 요법은 초기 요법 후, 또는 초기 또는 추가 요법과 함께 제공될 수 있다. 유지 요법에 이용되는 용량은 변할 수 있고, 그리고 다른 유형의 요법에 이용되는 용량과 비교하여 축소된 용량을 포함할 수 있다.
본원에서 규정된 바와 같이, 용어 "트라스투주맙," "HERCEPTIN®" 및 "huMAb4D5-8"은 교체가능하게 이용된다.
"에피토프 4D5" 또는 "4D5 에피토프" 또는 "4D5"는 항체 4D5 (ATCC CRL 10463) 및 트라스투주맙이 결합하는 HER2의 세포외 도메인에서 영역이다. 이러한 에피토프는 HER2의 막경유 도메인에 가깝고, 그리고 HER2의 도메인 IV 내에 있다. 4D5 에피토프에 결합하는 항체를 선별검사하기 위해, 일과적인 교차 차단 검정 예컨대 Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)에서 설명된 것이 수행될 수 있다. 대안으로, 항체가 HER2의 4D5 에피토프 (예를 들면, HER2의 대략 잔기 529부터 대략 잔기 625까지의 영역 (포괄적)에서 하나 또는 그 이상의 잔기)에 결합하는 지를 사정하기 위해 에피토프 지도화가 수행될 수 있다.
본원에서 규정된 바와 같이, 용어 "T-DM1," "트라스투주맙-MCC-DM1," "아도-트라스투주맙 엠탄신," "트라스투주맙 엠탄신" 및 "KADCYLA®"는 교체가능하게 이용되고, 그리고 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 약물 모이어티가 항체 트라스투주맙에 공유 부착되는 다양하게 부하되고 부착된 항체-약물 접합체의 모든 혼합물을 비롯하여, 링커 모이어티 MCC를 통해 메이탄시노이드 약물 모이어티 DM1에 연결된 트라스투주맙을 지칭한다 (참조: US 7097840; US 2005/0276812; US 2005/0166993, 이들은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다). 트라스투주맙-MCC-DM1은 평균적으로 3.5 DM1 분자/항체를 내포한다.
"화학요법"은 암의 치료에서 유용한 화학요법제의 이용이다.
"HER2 표적화된 요법" 또는 "HER2 지향된 요법"은 본원에서 교체가능하게 이용되고, 그리고 HER2 경로를 표적으로 하는 작용제의 이용을 지칭한다. HER2 경로를 표적으로 하는 작용제의 무제한적 실례는 트라스투주맙, 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및 아파티닙을 포함한다.
페르투주맙 (재조합 인간화 단일클론 항체 2C4, rhuMAb 2C4, PERJETA®로서 또한 알려져 있음, Genentech, Inc, South San Francisco)은 Her2를 표적으로 하는 다른 항체 치료제이다. 페르투주맙은 Her 이합체화 저해제 (HDI)이고, 그리고 다른 Her 수용체 (예컨대 EGFR/Her l, Her2, Her3 및 Her4)와 활성 이종이합체 또는 동종이합체를 형성하는 Her2의 능력을 저해하는 기능을 한다. 참조: 예를 들면, Harari and Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden and Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski, Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho et al. Nature 421:756-60 (2003); 및 Malik et al., Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003); US 7560111.
라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및 아파티닙은 소형 분자 HER2 키나아제 저해제이다. 라파티닙 디토실레이트 (Tyverb/Tykerb®)의 형태에서 이용되는 라파티닙 (CAS 231277-92-2)은 티로신 키나아제 활성 HER2/neu 및 EGFR (표피 성장 인자 수용체)을 저해한다. HER2/neu 및 EGFR의 추가 이중 저해제는 네라티닙 (CAS 698387-09-6, Nerlynx®) 및 아파티닙 (CAS 850140-72-6, Gilotrif®)이고, 반면 다코미티닙 (CAS 1110813-31-4, Vizimpro®)은 EGFR, HER2 및 HER4 티로신 키나아제의 저해제, 다시 말하면, 범-HER 저해제이다.
용어 "효과량"은 환자에서 암을 치료하는 데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 약물의 효과량은 암 세포의 숫자를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 주변 장기 내로 암 세포 침윤을 저해하고 (다시 말하면, 얼마간 늦추고, 그리고 바람직하게는 중단시키고); 종양 전이를 저해하고 (다시 말하면, 얼마간 늦추고, 그리고 바람직하게는 중단시키고); 종양 성장을 얼마간 저해하고; 및/또는 암과 연관된 증상 중에서 한 가지 또는 그 이상을 얼마간 완화할 수 있다. 약물은 암 세포의 성장을 예방하고 및/또는 현존하는 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도까지, 정균성 및/또는 세포독성일 수 있다. 효과량은 진행 없는 생존을 확장하고 (예를 들면, 고형 종양에 대한 응답 평가 기준, RECIST, 또는 CA-125 변화에 의해 계측될 때), 객관적인 반응 (부분적인 반응, PR, 또는 완전 반응, CR 포함)을 유발하고, 전체 생존 시간을 증가시키고 및/또는 암의 한 가지 또는 그 이상의 증상을 향상시킬 수 있다 (예를 들면, FOSI에 의해 사정될 때). 용어 "효과량"은 실시예 1에서 설명된 임상 시험의 임의의 일차 또는 이차 종결점을 달성하는 데 적합한 양을 특정적으로 포함한다.
"탁산"은 유사분열을 저해하고 미소관을 간섭하는 화학요법이다. 탁산의 실례는 파클리탁셀 (TAXOL®; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.); 파클리탁셀 또는 냅-파클리탁셀의 크레모포르-없는, 알부민-가공된 나노입자 제제 (ABRAXANETM; American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois); 및 도세탁셀 (TAXOTERE®; Rhne-Poulenc Rorer, Antony, France)을 포함한다. "탁산-기초된" 또는 "탁산-내포" 요법은 본원에서 교체가능하게 이용되고 탁산을 포함하는 요법을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "화학요법 내성" 암은 암 환자가 화학요법 섭생을 제공받는 동안 진행하였거나 (다시 말하면, 환자가 "화학요법 불응성"이거나), 또는 환자가 화학요법 섭생을 완료한 후 12 개월 이내에 (예를 들면, 6 개월 이내에) 진행하였다는 것을 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 치료제의 "고정된" 또는 "편평" 용량은 환자의 체중 (WT) 또는 체표면적 (BSA)에 대한 고려 없이 인간 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 고정된 또는 편평 용량은 이런 이유로, mg/kg 용량 또는 mg/m2 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대량으로서 제공된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "부하" 용량은 일반적으로 환자에게 투여되는 치료제의 초기 용량을 포함하고, 이후에 이의 한 가지 또는 그 이상의 유지 용량(들)이 뒤따른다. 일반적으로, 단일 부하 용량이 투여되지만, 복수의 부하 용량이 본원에서 예기된다. 통상적으로, 투여되는 부하 용량(들)의 양은 투여되는 유지 용량(들)의 양을 초과하고 및/또는 부하 용량(들)은 유지 용량(들)으로 달성될 수 있는 것보다 앞서 치료제의 원하는 항정 상태 농도를 달성하기 위해, 유지 용량(들)보다 더욱 빈번하게 투여된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "유지" 용량은 치료 기간에 걸쳐 환자에게 투여되는 치료제의 한 가지 또는 그 이상의 용량을 지칭한다. 통상적으로, 유지 용량은 이격된 치료 간격에서, 예컨대 대략 매주, 대략 2 주마다, 대략 3 주마다, 또는 대략 4 주마다, 바람직하게는 3 주마다 투여된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "주입" 또는 "주입하는"은 치료 목적으로 정맥을 통해, 약물-내포 용액의 신체 내로의 도입을 지칭한다. 일반적으로, 이것은 정맥내 (IV) 백을 통해 달성된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "정맥내 백" 또는 "IV 백"은 환자의 정맥을 통해 투여될 수 있는 용액을 보유할 수 있는 백이다. 일정한 구체예에서, 용액은 식염수 (예를 들면 약 0.9% 또는 약 0.45% NaCl)이다. 임의적으로, IV 백은 폴리올레핀 또는 폴리염화비닐로부터 형성된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "공동투여하는" 또는 "공동투여"는 2가지 또는 그 이상의 약물의 순차적 주입보다는, 동일한 투여 동안 2가지 (또는 그 이상) 약물의 정맥내 투여를 지칭한다. 일반적으로, 이것은 이들의 공동투여에 앞서 동일한 IV 백 내로 2가지 (또는 그 이상) 약물을 조합하는 것을 수반할 것이다.
한 가지 또는 그 이상의 다른 약물과 "동시에" 투여되는 약물은 동일한 치료 주기 동안, 한 가지 또는 그 이상의 다른 약물과 동일한 치료 일자에, 그리고 임의적으로, 한 가지 또는 그 이상의 다른 약물과 동시에 투여되는 것이다. 예를 들면, 3 주마다 제공되는 암 요법의 경우에, 동시에 투여되는 약물은 각각 3-주 주기의 -1일 자에 투여된다.
"바이알"은 액체 또는 동결 건조된 제조물을 유지하는 데 적합한 용기이다. 일정한 구체예에서, 바이알은 일회용 바이알, 예를 들면 마개가 달린 20-cc 일회용 바이알이다.
용어 "포장 삽입물"은 치료적 산물의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료적 산물의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포한다.
"부작용"은 귀인과 상관없이, 조사 (약용) 산물 또는 다른 프로토콜-부과된 개입의 이용과 일시적으로 연관된 임의의 불리하고 의도하지 않은 징후, 증상, 또는 질환이고; 그리고 AE 보고 기간 전에 존재하지 않았던 유방암과 연관된 징후 또는 증상을 비롯하여, 프로토콜-특정된 AE 보고 기간 동안 나타나는 환자에서 이전에 관찰되지 않았던 AE; 프로토콜-위임된 개입 (예를 들면, 침습성 절차 예컨대 생검)의 결과로서 발생하는 합병증; 적용가능하면, 약제 체외배출, 비 치료 런인, 또는 다른 프로토콜-위임된 개입과 연관된 연구 치료의 배정 전 발생하는 AE; 조사관에 의해, 프로토콜-특정된 AE 보고 기간 동안 중증도 또는 빈도가 더욱 악화되거나 또는 특징이 변화된 것으로 판단되는 이전부터 존재하는 의학적 상태 (연구 중인 상태 이외에)를 포함한다.
부작용은 만약 이것이 하기 기준에 부합하면 "심각한 부작용" (SAE)으로서 분류된다: 사망을 유발 (다시 말하면, AE가 사망을 실질적으로 유발하거나 또는 야기한다); 치명적 (다시 말하면, AE가 조사관의 견해에서, 환자를 사망의 즉각적인 위험에 처하게 하지만, 더욱 중증 형태에서 일어났다면 사망을 유발했을 수도 있는 AE를 포함하지는 않는다); 환자 입원을 필요로 하게 만들거나 또는 연장함; 지속적인 또는 유의미한 장애/무능력을 유발 (다시 말하면, AE가 정상적인 생활 기능을 수행하는 환자의 능력의 실제적인 붕괴를 유발한다); 조사 산물에 노출되는 모체에게서 태어난 신생아/영아에서 선천성 기형/출생 결함을 유발; 또는 의학적 판단에 근거하여 조사관에 의해 유의미한 의학적 사건인 것으로 간주됨 (예를 들면, 환자를 위태롭게 할 수 있거나, 또는 상기 열거된 결과 중에서 한 가지를 예방하기 위한 의학적/외과적 개입을 필요로 하게 만들 수 있다). 심각도에 대한 기준에 부합하지 못하는 모든 AE는 비-심각한 AE로서 간주된다. 용어 "중증" 및 "심각한"은 동의어가 아니다. 중증도 (또는 강도)는 특정한 AE의 등급, 예를 들면, 경등도 (등급 1), 중등도 (등급 2), 또는 중증 (등급 3) 심근 경색을 지칭한다. "심각한"은 규제적 정의 (이전 정의 참조)이고, 그리고 환자의 수명 또는 기능에 위협을 가하는 사건과 통상적으로 연관된 환자 또는 사건 결과 또는 행동 기준에 근거된다. 심각도 (중증도 아님)는 후원자로부터 해당 규제 당국까지 규제적 보고 의무를 규정하기 위한 보도로서 역할을 한다. 중증도 및 심각도는 eCRF 상에 AE 및 SAE를 기록할 때 독립적으로 사정되어야 한다.
II. 트라스투주맙 엠탄신
본원 발명은 하기 구조를 갖는 항체-약물 접합체 (CAS 등록 번호 139504-50-0, 트라스투주맙-MCC-DM1, N 2'-(3-{1-[4-(트라스투주맙)~1/3.5 카르바모일시클로헥실메틸]-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일술파닐}-프로피오닐)-데아세틸메이탄신)인 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)으로 치료적 처치를 포함하고:
여기서 Tr은 링커 모이어티 MCC를 통해 메이탄시노이드 약물 모이어티 DM1에 연결된 트라스투주맙이다 (US 5208020; US 6441163). 미소관 저해성 약물 메이탄시노이드 DM1은 메이탄시노이드 메이탄시놀로부터 합성되고, 그리고 이종이중기능성 시약, SMCC를 이용하여 항체 리신 잔기에 일차적으로 연결된다. 약물 대 항체 비율 또는 약물 부하는 트라스투주맙 엠탄신 (트라스투주맙-MCC-DM1)의 상기 구조에서 p에 의해 표시되고, 그리고 1 내지 약 8의 정수 값의 범위에서 변한다. 트라스투주맙-MCC-DM1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 약물 모이어티가 항체 트라스투주맙에 공유 부착되는 다양하게 부하되고 부착된 항체-약물 접합체의 모든 혼합물을 포함한다 (US 7097840; US 2005/0276812; US 2005/0166993). 평균적으로, 트라스투주맙 엠탄신은 3.5 DM1 분자/항체를 내포한다.
트라스투주맙은 포유류 세포 (중국 햄스터 난소, CHO) 현탁 배양에 의해 생산될 수 있다. HER2 (또는 c-erbB2) 원종양유전자는 185kDa의 막경유 수용체 단백질을 인코딩하는데, 이것은 표피 성장 인자 수용체에 구조적으로 관련된다. 트라스투주맙은 뮤린 4D5 항체 (ATCC CRL 10463, 1990년 Can 24에 부다페스트 조약 하에 American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Md. 20852에 기탁됨)의, 또는 이것으로부터 유래된 항원 결합 잔기를 갖는 항-HER2 항체이다. 예시적인 인간화 4D5 항체는 US 5821337의 경우에서와 같이 uMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 및 huMAb4D5-8 (HERCEPTIN®)을 포함한다.
트라스투주맙 엠탄신은 예를 들면, U.S. 출원 공개 번호 20110165155 (이것은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다)의 실시예 1에 따라서 제조될 수 있다.
III. 트라스투주맙 엠탄신의 제제
트라스투주맙 엠탄신 (아도-트라스투주맙 엠탄신, T-DM1)은 표준 제약학적 지침에 따라서 조제될 수 있다. 적합한 운반체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되고, 그리고 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽창가능한 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 이용되는 특정 운반체, 희석제 또는 부형제는 본원 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 포유동물에게 투여하기에 일반적으로 안전한 것으로 당업자에 의해 인식되는 용매 (GRAS)에 근거하여 선별된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비독성 수성 용매 예컨대 물 및 물에서 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG 400, PEG 300) 등, 그리고 이들의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한, 약물 (다시 말하면, 본원 발명의 화합물 또는 이의 제약학적 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 또는 제약학적 산물 (다시 말하면, 약제)의 제조를 보조하기 위해 한 가지 또는 그 이상의 완충액, 안정화제, 계면활성제, 침윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화 작용제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 풍미제 및 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 전통적인 용해와 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 원료의약품 (다시 말하면, 본원 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 안정화된 형태 (예를 들면, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합화 작용제와의 복합체))은 전술된 부형제 중에서 한 가지 또는 그 이상의 존재에서 적합한 용매에서 용해된다. 본원 발명의 화합물은 전형적으로, 약물의 쉽게 제어가능한 용량을 제공하고 규정된 섭생에 대한 환자 순응도를 가능하게 하기 위한 제약학적 약형으로 조제된다.
적용을 위한 제약학적 조성물 (또는 제제)은 약물을 투여하는 데 이용된 방법에 따라서 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통 물품은 적절한 형태에서 제약학적 제제가 그 안에 축적된 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 알려져 있고, 그리고 병 (플라스틱 및 유리), 향주머니, 앰풀, 플라스틱 가방, 금속 기통 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한, 패키지의 내용물에 무분별한 접근을 예방하기 위한 탬퍼 프루프 기계조립을 포함할 수 있다. 이에 더하여, 용기는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 그 위에 부착된다. 라벨은 또한 적절한 주의사항을 포함할 수 있다.
제약학적 제제는 제약학적으로 허용되는 희석제, 운반체, 부형제 또는 안정제 (Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA)로, 동결 건조된 제제, 제분된 분말, 또는 수성 용액의 형태에서 다양한 투여 루트와 유형에 맞춰 제조될 수 있다. 조제는 주위 온도에서 적절한 pH에서 및 원하는 정도의 순도에서, 생리학적으로 허용되는 운반체, 다시 말하면, 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성인 운반체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 화합물의 특정 용도와 농도에 주로 의존하지만, 약 3 내지 약 8의 범위에서 변할 수 있다.
제약학적 제제는 바람직하게는 무균이다. 특히, 생체내 투여에 이용되는 제제는 무균이어야 한다. 이런 멸균은 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
제약학적 제제는 통상적으로, 고체 조성물, 동결 건조된 제제 또는 수성 용액으로서 보관될 수 있다.
본원 발명의 제약학적 제제는 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식, 다시 말하면, 양, 농도, 일정, 코스, 운반제 및 투여 루트로 투약되고 투여될 것이다. 이러한 문맥에서 고려를 위한 인자는 치료되는 특정 장애, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여의 일정, 그리고 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
허용되는 희석제, 운반체, 부형제와 안정제는 이용된 용량과 농도에서 수용자에게 비독성이고, 그리고 완충제, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기 산; 아스코르빈산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토니움 염화물; 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 부틸, 에탄올, 또는 벤질알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 이하의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들면, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 Tween 80을 비롯한 TWEEN™, PLURONICS™, 또는 PEG400을 비롯한 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함한다. 활성 제약학적 성분은 또한, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포솜, 알부민 마이크로스피어, 마이크로유제, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 마크로유제에서 각각, 예를 들면, 액적형성 기술에 의해 또는 계면 중합화에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면, 히드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐 내에 포획될 수 있다. 이런 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA에서 개시된다. 약물 제제의 다른 실례는 Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY에서 발견될 수 있다.
제약학적 제제는 본원에서 상술된 투여 루트에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 단위 약형에서 편의하게 제공될 수 있고, 그리고 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA에서 발견된다. 이런 방법은 활성 성분을, 한 가지 또는 그 이상의 부성분을 구성하는 운반체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 운반체, 또는 미세하게 갈라진 고체 운반체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 친밀하게 결합시키고, 그리고 이후, 필요하면, 산물을 성형함으로써 제조된다.
제약학적 조성물은 무균 주사가능 제조물, 예컨대 무균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 전술된 적합한 분산제 또는 적심제 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에서 공지된 기술에 따라서 조제될 수 있다. 무균 주사가능 제조물은 비독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매에서 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올에서 용액이거나, 또는 동결 건조된 분말로부터 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반제와 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 무균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 이용된다. 이런 목적으로, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 이에 더하여, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능물질의 제조에서 유사하게 이용될 수 있다.
단일 약형을 생산하기 위해 운반체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 특정 투여 방식에 따라서 변할 것이다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여용으로 의도되는 지속 방출 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량당 중량)에서 변할 수 있는 적합하고 편의한 양의 운반체 물질과 배합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 내포할 수 있다. 제약학적 조성물은 투여를 위한 쉽게 계측가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 주입용으로 의도된 수성 용액은 약 30 mL/시의 비율로 적합한 용적의 주입이 발생할 수 있도록 용액의 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 내포할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충액, 세균발육저지제 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 만드는 용질을 내포할 수 있는 수성과 비수성 무균 주사 용액; 그리고 현탁제 및 농화제를 포함할 수 있는 수성과 비수성 무균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀과 바이알에서 포장될 수 있고, 그리고 이용 직전에 주사를 위한 무균 액체 운반체, 예를 들면 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된 (동결 건조된) 상태에서 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액과 현탁액은 전술된 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 용량 제제는 활성 성분의 위에서 언급된 바와 같은 일일량 또는 단위 일일 하위 용량, 또는 이의 적합한 분획을 내포하는 것들이다.
일반적인 명제로서, 투약당 투여되는 T-DM1의 초기 제약학적 효과량은 환자 체중의 약 0.3 내지 15 mg/kg/일의 범위 안에 있을 것이다.
상업적인 T-DM1 제제 (KADCYLA®, 트라스투주맙 엠탄신)는 일회용 바이알에 담긴 무균, 백색 내지 회백색 무보존제 동결 건조된 분말이다. 각 바이알은 100 mg 또는 160 mg 트라스투주맙 엠탄신을 내포한다. 재구성 이후에, 각 일회용 바이알은 트라스투주맙 엠탄신 (20 mg/mL), 폴리소르베이트 20 [0.02% (w/v)], 숙신산나트륨 (10 mM) 및 수크로오스 [6% (w/v)]를 내포하고 5.0의 pH 및 1.026 g/mL의 밀도를 갖는다. 20 mg/mL 트라스투주맙 엠탄신을 내포하는 결과의 용액은 희석 이후에 정맥내 주입에 의해 투여된다.
IV. 트라스투주맙 엠탄신의 투여
본원 발명은 보조 요법으로서 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)의 용도에 관계한다. 일정한 구체예에서, T-DM1은 환자에서, 예를 들면, 성인 환자에서 HER2-양성 초기 유방암을 치료하기 위한 보조 요법으로서 이용된다. 일정한 구체예에서, T-DM1은 HER2-양성, 비전이성, 침습성 유방암을 앓는 환자를 치료하기 위한 보조 요법으로서 이용된다. 일정한 구체예에서, T-DM1은 예를 들면, 수술전 전신 치료 이후에 잔존 질환을 앓는 개체에서 단일요법으로서 투여될 수 있다.
일정한 구체예에서, 본원 발명의 보조 요법 방법 및 용도는 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 약 40%, 약 50% 또는 약 60%의 감소를 제공한다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 본원에서 개시된 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다. 일정한 구체예에서, 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
본원 발명은 T-DM1을 투여하는 단계를 포함하는, 보조 요법을 위한 방법을 제공한다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 보조 요법의 방법은 HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에게 T-DM1의 효과량을 단일요법으로서 투여하되, 상기 환자가 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는 단계를 포함한다.
일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 및/또는 림프절 내에 있다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 잔존 질환은 유방 내에 있다. 대안으로 및/또는 추가적으로, 잔존 질환은 림프절, 예를 들면, 액와 림프절 내에 있다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 및 림프절 내에 있다.
일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법, 예를 들면, 한 가지 또는 그 이상의 HER2 표적화된 요법을 포함한다. HER2 표적화된 요법의 무제한적 실례는 트라스투주맙, 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및/또는 아파티닙을 포함한다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙이다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 페르투주맙이다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 라파티닙이다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 네라티닙이다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 다코미티닙이다. 일정한 구체예에서, HER2 표적화된 요법은 아파티닙이다.
일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 탁산의 투여를 포함할 수 있다. 탁산의 무제한적 실례는 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한다. 일정한 구체예에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일정한 구체예에서, 탁산은 도세탁셀이다.
일정한 구체예에서, 상기 방법은 탁산-내포 화학요법 섭생 및 HER2 표적화된 요법을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 환자는 예를 들면, T-DM1로 치료에 앞서 탁산-내포 화학요법 섭생 및 HER2 표적화된 요법으로 적어도 16 주의 수술전 전신 치료를 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 화학요법을 완료하였다.
일정한 구체예에서, 본원 발명의 방법은 완결 수술을 더욱 포함할 수 있다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다. 일정한 구체예에서, 환자는 완결 수술 후 1 주 이내, 2 주 이내, 3 주 이내, 4 주 이내, 5 주 이내, 6 주 이내, 7 주 이내, 8 주 이내, 9 주 이내, 10 주 이내, 11 주 이내 또는 12 주 이내에 T-DM1이 투여된다. 일정한 구체예에서, 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1이 투여된다.
본원에서 개시된 요부는 화학요법 및 HER2 표적화된 요법으로 신보조 요법 후 유방 또는 액와 림프절에서 잔존 질환을 갖는, HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에서 유방암의 치료를 위한 방법을 더욱 제공한다. 일정한 구체예에서, 상기 방법은 완결 수술에 의해 유방 및 액와 림프절에서 모든 임상적으로 분명한 종양 세포를 제거하는 단계 및 환자에게 T-DM1을 이용한 단일요법 보조 요법을 받게 하는 단계를 포함할 수 있다.
일정한 구체예에서, 환자는 탁산 및 HER2 표적화된 요법으로 신보조 요법 후 유방 또는 액와 림프절에서 잔존 질환을 앓는다. 일정한 구체예에서, 환자는 탁산-내포 화학요법으로 적어도 16 주의 신보조 요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 화학요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1로 보조 치료를 받는다.
본원에서 개시된 요부는 신보조 요법 이후에 잔존 질환을 앓는 환자에서 HER2-양성 초기 유방암을 치료하기 위한 방법을 더욱 제공한다. 일정한 구체예에서, 상기 방법은 환자가 완결 수술을 받은 후 T-DM1의 효과량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 병리학적 잔존 침습성 질환이다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 림프절에서 병리학적 잔존 침습성 질환이다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방에서 병리학적 잔존 침습성 질환이다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 림프절에서 및 유방에서 병리학적 잔존 침습성 질환이다.
본원에서 개시된 요부는 HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에서 암 재발의 위험을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 일정한 구체예에서, 상기 방법은 T-DM1의 효과량을 환자에게 투여하되, 상기 환자가 신보조 요법으로 병리학적 완전 반응을 달성하지 못하였고 상기 환자가 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받았던 단계를 포함한다.
일정한 구체예에서, 신보조 요법은 탁산 및/또는 HER2 표적화된 요법을 포함한다. 일정한 구체예에서, 신보조 요법은 탁산 및 HER2 표적화된 요법을 포함한다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 신보조 요법은 탁산 및 트라스투주맙을 포함한다. 일정한 구체예에서, 본원 발명의 방법에 따라서 치료되는 환자는 적어도 16 주의 신보조 요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 신보조 요법을 완료하였다. 일정한 구체예에서, 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1로 치료를 받는다.
일정한 구체예에서, 본원 발명의 방법은 화학요법으로 이전 또는 동시 보조 치료를 포함하지 않는다.
일정한 구체예에서, 본원 발명의 방법은 3 주마다 3.6 mg/kg의 용량에서 T-DM1의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg의 용량에서 14회 주기 동안 T-DM1이 투여될 수 있다.
본원 발명은 환자에서 HER2-양성 초기 유방암에 대한 보조 요법으로서 이용을 위한 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1) 및 이의 제약학적 조성물을 더욱 제공한다. 일정한 구체예에서, T-DM1은 단일요법으로서 투여되고, 그리고 환자는 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 내에 존재하거나, 림프절 내에 존재하거나, 또는 유방 및 림프절 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법, 예를 들면, 트라스투주맙 또는 트라스투주맙 및 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및/또는 아파티닙을 포함한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 탁산을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다.
추가의 양상에서, 본원에서 개시된 요부는 환자에서 HER2-양성 초기 유방암에 대한 보조 요법에서 이용을 위한 약제의 제조에서 T-DM1의 용도를 제공하고, 여기서 보조 요법은 단일요법이고, 그리고 여기서 환자는 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는다. 일정한 구체예에서, 잔존 질환은 유방 내에 존재하거나, 림프절 내에 존재하거나, 또는 유방 및 림프절 내에 존재한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법, 예를 들면, 트라스투주맙 또는 트라스투주맙 및 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및/또는 아파티닙을 포함한다. 일정한 구체예에서, 수술전 전신 치료는 탁산을 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다.
트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1) 및 이의 제약학적 조성물은 본원 발명의 방법에서 임의의 루트에 의해, 그리고 치료되는 질환에 적합하면 투여될 수 있다. 예를 들면, 하지만 제한 없이, 적합한 루트는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 흡입, 피내, 척수강내, 경막외 및 주입 기술 포함), 경피, 직장, 코, 국소 (협측 및 설하 포함), 질, 복막내, 폐내 및 비내를 포함한다. 국소 투여는 또한, 경피 투여 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치의 이용을 수반할 수 있다. 국부 면역억제 치료를 위해, 화합물은 관류시키거나 또는 만약 그렇지 않으면 이식 전에 이식편을 저해제와 접촉시키는 것을 포함하는, 병소내 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 루트는 예를 들면 수용자의 상태에 따라서 변할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우에, 이것은 제약학적으로 허용되는 운반체, 활택제 또는 부형제로 알약, 캡슐, 정제 등으로서 조제될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우에, 이것은 아래에 상술된 바와 같이, 제약학적으로 허용되는 비경구 운반제 또는 희석제로, 그리고 단위 용량 주사가능 형태에서 조제될 수 있다.
V. 제조 물품
본원에서 치료 방법에 유용한 T-DM1을 내포하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 일정한 구체예에서, 키트는 T-DM1을 포함하는 용기를 포함한다. 키트는 용기 상에 또는 용기와 결합된 라벨 또는 포장 삽입물을 더욱 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 치료적 산물의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 사용설명서를 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료적 산물의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 용기는 본원에서 치료 방법에서 이용에 효과적인 T-DM1 또는 이의 제제를 보유할 수 있고, 그리고 무균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들면, 용기는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있다). 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 본원에서 설명되고 청구된 바와 같은 치료 방법에 이용된다는 것을 지시한다. 제조 물품은 또한 제약학적으로 허용되는 완충액, 예컨대 정균성 주사용수 (BWFI), 인산염 완충된 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 추가 용기를 내포할 수 있다. 이것은 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘 및 주사기를 비롯하여, 상업적 관점 및 이용자 관점으로부터 바람직한 다른 물질을 더욱 포함할 수 있다.
키트는 T-DM1의 투여를 위한 설명서를 더욱 포함할 수 있다. 예를 들면, 만약 키트가 T-DM1을 포함하는 첫 번째 조성물 및 두 번째 제약학적 제제를 포함하면, 키트는 치료가 필요한 환자에게 첫 번째와 두 번째 제약학적 조성물의 동시적, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 설명서를 더욱 포함할 수 있다.
일정한 구체예에서, 키트는 T-DM1의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 이런 키트는 바람직하게는, 다수의 단위 용량을 포함한다. 이런 키트는 그들의 의도된 이용의 순서로 정향된 용량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이런 키트의 실례는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 업계에서 널리 알려져 있고 제약학적 단위 약형을 포장하는 데 폭넓게 이용된다. 원하는 경우에, 메모리 지원이 예를 들면 숫자, 문자 또는 다른 마킹의 형태에서, 또는 치료 일정에서 용량이 투여될 수 있는 일자를 지정하는 일정표 삽입물로 제공될 수 있다.
일정한 구체예에서, 본원에서 제조 물품은 암 환자에게 투여에 적합한 T-DM1의 안정된 혼합물을 내포하는 정맥내 (IV) 백을 포함한다. 임의적으로, 혼합물은 예를 들면, 약 0.9% NaCl 또는 약 0.45% NaCl를 포함하는 식염수 내에 있다. 예시적인 IV 백은 폴리올레핀 또는 폴리염화비닐 주입 백, 예를 들면, 250mL IV 백이다. 본원 발명의 일정한 구체예에 따라서, 백은 약 100 mg 내지 약 160 mg T-DM1을 포함한다.
임의적으로, IV 백 내에 혼합물은 5℃ 또는 30℃에서 24 시간까지 동안 안정된다. 혼합물의 안정성은 다음과 같이 구성된 군에서 선택되는 한 가지 또는 그 이상의 검정에 의해 평가될 수 있다: 컬러, 외관 및 투명도 (CAC), 농도와 혼탁도 분석, 미립자 분석, 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 이온 교환 크로마토그래피 (IEC), 모세관 구역 전기이동 (CZE), 영상화 모세관 등전위 초점 (iCIEF), 그리고 효능 검정.
VI. 예시적인 구체예
A. 일정한 무제한적 구체예에서, 본원에서 개시된 요부는 보조 요법의 방법을 제공하고, 상기 방법은 HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에게 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)의 효과량을 단일요법으로서 투여하되, 상기 환자가 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는 단계를 포함한다.
A1. A의 앞서 말한 방법, 여기서 잔존 질환은 유방 내에 존재한다.
A2. A의 앞서 말한 방법, 여기서 잔존 질환은 림프절 내에 존재한다.
A3. A의 앞서 말한 방법, 여기서 잔존 질환은 유방 및 림프절 내에 존재한다.
A4. A-A3 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법을 포함한다.
A5. A4의 앞서 말한 방법, 여기서 HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙을 포함한다.
A6. A5의 앞서 말한 방법, 여기서 HER2 표적화된 요법은 페르투주맙을 더욱 포함한다.
A7. A4 또는 A5의 앞서 말한 방법, 여기서 HER2 표적화된 요법은 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙, 아파티닙, 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 작용제를 더욱 포함한다.
A8. A-A7 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 수술전 전신 치료는 탁산을 더욱 포함한다.
A9. A-A8 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 성인 환자이다.
A10. A-A9 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다.
A11. A10의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1이 투여된다.
A12. A-A11 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 탁산-내포 화학요법 섭생 및 HER2 표적화된 요법으로 적어도 16 주의 수술전 전신 치료를 완료하였다.
A13. A-A12 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 화학요법을 완료하였다.
A14. A-A13 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg의 용량에서 T-DM1이 투여된다.
A15. A-A14 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg의 용량에서 14회 주기 동안 T-DM1이 투여된다.
A16. A-A15 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다.
A17. A-A16 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다.
A18. A-A17 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다.
A19. A-A18 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
B. 일정한 구체예에서, 본원에서 개시된 요부는 환자에서 HER2-양성 초기 유방암의 보조 요법에서 이용을 위한 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)을 제공하고, 여기서 보조 요법은 단일요법이고, 그리고 여기서 환자는 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는다.
B1. B의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 잔존 질환은 유방 내에 존재하거나, 림프절 내에 존재하거나, 또는 유방 및 림프절 내에 존재한다.
B2. B 또는 B1의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법을 포함한다.
B3. B2의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙 또는 트라스투주맙 및 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및/또는 아파티닙을 포함한다.
B4. B-B3 중에서 한 가지의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 수술전 전신 치료는 탁산을 더욱 포함한다.
B5. B-B4 중에서 한 가지의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 환자는 성인 환자이다.
B6. B-B5 중에서 한 가지의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다.
B7. B-B6 중에서 한 가지의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다.
B8. B-B7 중에서 한 가지의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다.
B9. B-B8 중에서 한 가지의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다.
B10. B-B9 중에서 한 가지의 T-DM1의 앞서 말한 용도, 여기서 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
C. 일정한 구체예에서, 본원에서 개시된 요부는 환자에서 HER2-양성 초기 유방암의 보조 요법에서 이용을 위한 약제의 제조에서 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)의 용도를 제공하고, 여기서 보조 요법은 단일요법이고, 그리고 여기서 환자는 수술전 전신 치료 후 잔존 질환을 앓는다.
C1. C의 앞서 말한 용도, 여기서 잔존 질환은 유방 내에 존재하거나, 림프절 내에 존재하거나, 또는 유방 및 림프절 내에 존재한다.
C2. C 또는 C1의 앞서 말한 용도, 여기서 수술전 전신 치료는 HER2 표적화된 요법을 포함한다.
C3. C2의 앞서 말한 용도, 여기서 HER2 표적화된 요법은 트라스투주맙 또는 트라스투주맙 및 페르투주맙, 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및/또는 아파티닙을 포함한다.
C4. C-C3 중에서 한 가지의 앞서 말한 용도, 여기서 수술전 전신 치료는 탁산을 더욱 포함한다.
C5. C-C4 중에서 한 가지의 앞서 말한 용도, 여기서 환자는 성인 환자이다.
C6. C-C5 중에서 한 가지의 앞서 말한 용도, 여기서 환자는 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받는다.
C7. C-C6 중에서 한 가지의 앞서 말한 용도, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다.
C8. C-C7 중에서 한 가지의 앞서 말한 용도, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다.
C9. C-C8 중에서 한 가지의 앞서 말한 용도, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다.
C10. C-C9 중에서 한 가지의 앞서 말한 용도, 여기서 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
D. 일정한 무제한적 구체예에서, 본원에서 개시된 요부는 화학요법 및 HER2 표적화된 요법으로 신보조 요법 후 유방 또는 액와 림프절에서 잔존 질환을 갖는, HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에서 유방암의 치료를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은
(i) 유방 및 액와 림프절에서 모든 임상적으로 분명한 종양 세포를 완결 수술에 의해 제거하는 단계; 그리고
(ii) 환자에게 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)을 이용한 단일요법 보조 요법을 받게 하는 단계를 포함한다.
D1. D의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 탁산 및 HER2 표적화된 요법으로 신보조 요법 후 유방 또는 액와 림프절에서 잔존 질환을 앓는다.
D2. D 또는 D1의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 탁산-내포 화학요법으로 적어도 16 주의 신보조 요법을 완료하였다.
D3. D-D2 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 화학요법을 완료하였다.
D4. D-D3 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1로 보조 치료를 받는다.
D5. D-D4 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 보조 치료를 받는다.
D6. D-D5 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 14회 주기 동안 보조 치료를 받는다.
D7. D-D6 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다.
D8. D-D7 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다.
E. 일정한 무제한적 구체예에서, 본원에서 개시된 요부는 신보조 요법 이후에 잔존 질환을 앓는 환자에서 HER2-양성 초기 유방암의 치료를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 환자가 완결 수술을 받은 후 상기 환자에게 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
E1. E의 앞서 말한 방법, 여기서 잔존 질환은 병리학적 잔존 침습성 질환이다.
E2. E 또는 E1의 앞서 말한 방법, 여기서 잔존 질환은 림프절에서 병리학적 잔존 침습성 질환이다.
E3. E-E2 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 잔존 질환은 유방에서 병리학적 잔존 침습성 질환이다.
E4. E-E3 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 상기 방법은 화학요법으로 이전 또는 동시 보조 치료를 포함하지 않는다.
E5. E-E4 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 신보조 요법은 탁산 및 HER2 표적화된 요법을 포함한다.
E6. E-E5 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 신보조 요법은 탁산 및 트라스투주맙을 포함한다.
E7. E-E6 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 적어도 16 주의 신보조 요법을 완료하였다.
E8. E-E7 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 신보조 요법을 완료하였다.
E9. E-E8 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1로 치료를 받는다.
E10. E-E9 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 치료를 받는다.
E11. E-E10 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 14회 주기 동안 치료를 받는다.
E12. E-E11 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다.
E13. E-E12 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다.
F. 일정한 무제한적 구체예에서, 본원에서 개시된 요부는 HER2-양성 초기 유방암을 앓는 환자에서 암 재발의 위험을 감소시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)의 효과량을 환자에게 투여하되, 상기 환자가 신보조 요법으로 병리학적 완전 반응을 달성하지 못하였고 상기 환자가 T-DM1의 투여에 앞서 완결 수술을 받았던 단계를 포함한다.
F1. F의 앞서 말한 방법, 여기서 상기 방법은 화학요법으로 이전 또는 동시 보조 치료를 포함하지 않는다.
F2. F 또는 F1의 앞서 말한 방법, 여기서 신보조 요법은 탁산 및 HER2 표적화된 요법을 포함한다.
F3. F-F2 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 신보조 요법은 탁산-내포 화학요법 섭생 및 트라스투주맙을 포함한다.
F4. F-F3 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 적어도 16 주의 신보조 요법을 완료하였다.
F5. F-F4 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 적어도 6회 주기의 탁산-내포 신보조 요법을 완료하였다.
F6. F-F5 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 완결 수술 후 12 주 이내에 T-DM1로 치료를 받는다.
F7. F-F6 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 치료를 받는다.
F8. F-F7 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 환자는 3 주마다 3.6 mg/kg 용량의 T-DM1 주입으로 14회 주기 동안 치료를 받는다.
F9. F-F8 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)을 실제적으로 증가시킨다.
F10. F-F9 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 치료는 트라스투주맙을 이용한 보조 치료와 비교하여 원위 재발에서 감소를 야기한다.
F11. D-F10 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 보조 요법은 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공한다.
F12. D-F11 중에서 한 가지의 앞서 말한 방법, 여기서 보조 요법은 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공한다.
실시예
본원 발명을 예증하기 위해, 하기 실시예가 포함된다. 하지만, 이들 실시예는 본원 발명을 제한하지 않고 단지 본원 발명을 실시하는 예시적인 방법을 제안하도록 의미되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1 - 임상 시험 설계
임상 3상 단계 연구
이러한 임상 3상 단계, 개방 표지 연구 (NCT01772472/BO27938/NSABPB-50-I/GBG 77; KATHERINE)에는 신보조 탁산-내포 화학요법 플러스 트라스투주맙-내포 HER2 표적화된 요법을 제공받고 유방 및/또는 액와 림프절에서 병리학적 잔존 침습성 질환을 앓는, HER2-양성 초기 유방암 환자가 등록되었다. 환자는 14회 주기 동안 보조 T-DM1 또는 트라스투주맙에 무작위배정되었다. 일차 종결점은 침습성 질환 없는 생존 (IDFS)이었다. IDFS의 이러한 단일 미리 특정된 중간 분석에 대한 효능 중지 경계는 P<0.0124 또는 0.732 또는 그 이하의 위험 비율이었다.
환자
본 연구를 위한 환자 개체군은 원발성 비전이성 HER2-양성 유방암을 앓는 환자이다.
포함 기준
환자는 연구 엔트리를 위해 하기 기준에 부합해야 한다:
1. HER2-양성 유방암. HER2-양성 상태는 치료전 생검 재료에 근거되고, 그리고 연구 등록에 앞서 중앙 실험실에 의해 전향적으로 확증된 3+의 면역조직화학 (IHC) 점수 및/또는 제자리 혼성화 (ISH)에 의한 양성으로서 규정될 것이다. ISH 양성은 HER2 유전자 사본의 개수 대 염색체 17 사본에 대한 신호의 개수에 대해 ≥ 2.0의 비율로서 규정된다. 포르말린-고정된 파라핀 포매된 종양 조직 블록 또는 부분적인 블록이 HER2 발현의 중심 평가에 이용가능해야 한다. 만약 현장에서 지역 조례로 인해 조직 블록을 보낼 수 없으면, 적어도 8개의 염색되지 않은 슬라이드가 HER2 검사를 위해 보내져야 하고, 그리고 이에 더하여 탐구적인 바이오마커 연구를 위해 5개까지의 슬라이드가 보내져야 한다. 중앙 실험실은 IHC 및 ISH 검정 둘 모두를 수행할 것이다; 하지만, 적격을 위해 단지 하나의 양성 결과만 필요하다. 치료전 생검으로부터, 제출을 위한 충분한 재료가 가용하지 않는 경우에, 적격에 대한 중심 HER2 결정은 완결 수술의 시점에 획득된 잔존 종양 조직에서 수행될 수 있다. 동기 양측성 침습성 질환을 앓는 환자는 양쪽 병변이 HER2-양성이면 적격이다.
2. 조직학적으로 확증된 침습성 유방 암종.
3. 현성에서 임상 단계: T1-4, N0-3, M0 (주의: T1a/bN0 종양을 앓는 환자는 적격이 아닐 것이다).
4. 수술전 전신 화학요법 및 HER2 표적화된 치료의 완료. 전신 요법은 적어도 9 주의 트라스투주맙 및 적어도 9 주의 탁산-기초된 화학요법을 포함하는, 전체 지속 기간이 적어도 16 주인 적어도 6회 주기의 화학요법으로 구성되어야 한다. 환자는 탁산 화학요법에 더하여 수술전 요법의 일부로서 안트라사이클린을 제공받았을 수 있다. 용량 집중 화학요법 섭생을 제공받는 환자는 최소한 8 주의 탁산-기초된 요법 및 적어도 8주의 트라스투주맙이 제공되었다면 적격이다. 6 주에 걸쳐 파클리탁셀의 용량 증량 (225 mg/m2 q2w) 용량 집중 섭생이 허용된다. 환자는 한 가지 이상의 HER2 표적화된 요법을 제공받았을 수 있다. 주의: HER2 표적화된 요법 단독 기간은 수술전 전신 화학요법의 주기에 대한 요건을 충족시키지 못할 것이다. 모든 전신 화학요법은 수술 전에 완료되어야 한다.
5. 적절한 절제: 하기와 같이 유방 및 림프절에서 모든 임상적으로 분명한 질환의 외과적 제거:
유방 수술: 적출의 변연에서 육안적 잔존 질환이 없는 유방전절제술, 또는 절제의 조직학적으로 음성 변연이 있는 유방-보존 수술. 유방-보존 수술을 받는 환자의 경우, 절제된 검체의 변연은 지역 병리학자에 의해 결정된 대로 침습성 종양 및 DCIS가 조직학적으로 없어야 한다. 만약 병리학적 검사가 적출의 라인에서 종양을 보여주면, 깨끗한 변연을 획득하기 위해 추가 수술 절차가 수행될 수 있다. 만약 종양이 재절개(들) 이후에도 여전히 절제된 변연에서 존재하면, 환자는 적격이 되려면 유방전절제술을 받아야 한다. 변연이 소엽상피내암 (LCIS)에 대해 양성인 환자는 추가적인 적출 없이 적격이다.
림프절 수술: 수술전 요법에 앞서 수행된 미세한-바늘 흡인, 코어 생검, 또는 전초 림프절 생검으로부터 양성 결과의 경우에는, 수술전 요법 이후에 액와의 추가적인 외과적 평가가 필요하다. 만약 단지 미세전이만 수술 전에 전초 림프절 내에 존재하면 (다시 말하면, 만약 전초 림프절에서 림프절 전이의 최대 직경이 0.2 mm 또는 그 이하이면), 액와의 추가적인 외과적 평가는 필요하지 않다. 만약 수술전 요법 전 수행된 전초 림프절 생검이 음성이면, 수술전 요법 후 액와의 추가적인 수술 평가는 필요하지 않다. 만약 동위원소 스캔에 의해 확인된 전초 림프절만 유방내측 임파선 내에 있으면, 액와의 외과적 평가가 권고된다.
만약 수술전 요법 후 수행된 전초 림프절 생검이 양성이면, 액와의 추가적인 외과적 평가가 권고된다. 만약 수술전 요법 후 전초 림프절 평가가 음성이면, 액와의 추가적인 외과적 평가는 더 이상 필요하지 않다. 수술전 요법 후 전초 림프절 평가 없이 액와 절개가 허용된다.
6. 수술전 요법의 완료 이후에 유방 또는 액와 림프절에서 잔존 침습성 암종의 병리학적 증거. 만약 침습성 질환이 양쪽 유방 내에 존재하면, 잔존 침습성 암종이 수술 후에 적어도 1개의 유방 또는 액와 림프절 내에 존재해야 한다.
7. 일차 수술의 일자 및 무작위배정의 일자 사이에 12 주 이내의 간격.
8. 공지된 호르몬 수용체 상태. 호르몬 수용체-양성 상태는 공지된 양성 ER 또는 공지된 양성 PgR 상태 중에서 어느 한 가지에 의해 결정될 수 있다; 호르몬 수용체-음성 상태는 공지된 음성 ER 및 공지된 음성 PgR 둘 모두에 의해 결정되어야 한다.
9. 연구 현장의 기관 감사 위원회 (IRB)/윤리 위원회 (EC)에 의해 승인된 서명된 서면 동의.
10. 연령 ≥ 18 세
11. 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태 0 또는 1
12. 기대 수명 ≥6 개월
13. 아래와 같이 규정된, 선별검사 동안 적절한 장기 기능:
a. 절대적 호중구 수치 ≥ 1200개 세포/mm3
b. 혈소판 수치 ≥ 100000개 세포/mm3
c. 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL; 환자는 이러한 수준을 달성하기 위해 적혈구 수혈을 제공받을 수 있다
d. 혈청 크레아티닌 < 1.5 x 정상치 상한 (ULN)
e. 국제 정상화 비율 (INR) 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) ≤ 1.5 xULN
f. 혈청 AST 및 ALT ≤ 1.5 xULN
g. 직접 빌리루빈이 정상 범위 내에 있어야 하는, 길버트 증후군을 앓는 환자를 제외하고, 혈청 총 빌리루빈 (TBILI) ≤ 1.0 xULN (정상 한계 내에)
h. 혈청 알칼리 인산분해효소 (ALK) ≤ 1.5 xULN
i. 신보조 화학요법을 제공받은 후 ECHO 또는 MUGA에서 선별검사 LVEF ≥ 50% 및 LVEF에서 화학요법전 LVEF로부터 15% 이상 절대 포인트의 감소 없음. 또는, 만약 화학요법전 LVEF가 사정되지 않았다면, 선별검사 LVEF는 신보조 화학요법의 완료 후 ≥ 55%이어야 한다.
i. LVEF 사정은 적격을 사정하기 위해 초기 선별검사 사정 이후에 3 주까지 1회 반복될 수 있다.
14. 폐경후 (≥ 12 개월의 비-요법-유도된 무월경) 또는 외과적으로 불임 (난소 및/또는 자궁의 부재)이 아닌 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 연구 약물의 최종 투약 후 적어도 7 개월 동안 금욕 상태로 있거나, 또는 연간 < 1%의 실패율을 유발하는 단일 또는 조합된 피임 방법을 이용하는 데에 동의.
a. 금욕은 이것이 환자의 바람직한 상용의 생활양식과 일치하는 경우에만 허용된다. 주기적 금욕 (예를 들면, 일정표, 배란, 증상체온, 또는 배란후 방법) 및 질외 사정은 피임의 허용되는 방법이 아니다. 연간 < 1%의 실패율을 갖는 피임 방법의 실례는 난관 결찰, 남성 불임 수술, 호르몬 이식물, 조합된 경구 또는 주사된 호르몬 피임제의 확립된, 적절한 이용, 그리고 일정한 자궁내 장치를 포함한다. 대안으로, 2가지 방법 (예를 들면, 2가지 장벽 방법 예컨대 콘돔 및 경부 캡)이 연간 < 1%의 실패율을 달성하기 위해 조합될 수 있다. 장벽 방법은 항상 살정제의 이용으로 보완되어야 한다.
b. 파트너가 임신한 남성 환자는 콘돔을 이용하거나 또는 임신의 지속 기간 동안 성활동을 진정으로 자제해야 한다.
15. 난관 결찰을 받았던 여성 및 폐경의 개시 후 12 개월 이하인 여성을 비롯한 폐경전 여성의 경우 음성 혈청 임신 검사.
16. B형 간염 바이러스 (HBV) 및 C형 간염 바이러스 (HCV) 혈청학의 문서화가 필요하다: 이것은 HCV 항체 검사에 더하여 HB 표면 항원 (HBsAg) 및/또는 총 HB 코어 항체 (항-HBc)를 포함한다. 가장 최근 혈청 검사는 신보조 요법의 개시에 앞서 3 개월 이내에 이루어졌어야 한다. 만약 이런 검사가 행위되지 않았다면, 이것은 선별검사 동안 수행되어야 한다.
배제 기준
하기 기준 중에서 어느 것에 부합하는 환자는 연구 엔트리로부터 배제된다:
질환-관련된 배제 기준:
1. IV 기 (전이성) 유방암.
2. 소엽 CIS를 제외하고 임의의 이전 (동측 또는 대측) 유방암의 이력
3. 수술전 요법 및 수술 이후에 임상적으로 분명한 육안적 잔존 또는 재발성 질환의 증거.
4. 수술전 전신 요법의 결론에서 조사관에 따른 PD의 전체 반응.
5. 연구 치료를 시작하기에 앞서 28 일 이내에 임의의 항암 조사 약물로 치료.
6. 자궁경부의 온당하게 치료된 CIS, 비흑색종 피부 암종, I 기 자궁암, 또는 전술된 것들과 유사한 결과를 갖는 다른 비-유방 악성종양을 제외하고, 최근 5 년 이내에 다른 악성종양의 이력.
7. 방사선요법이 유방암 치료를 위해 권고되지만, 의학적 이유 (예를 들면, 결합 조직 장애 또는 이전 동측 유방 방사선조사)로 인해 이것의 이용이 금지되는 환자.
8. 현재 NCI CTCAE (버전 4.0) 등급 ≥ 2 말초 신경병증.
9. 하기의 누적 용량의 안트라사이클린에 노출의 이력:
독소루비신 > 240 mg/m2.
에피루비신 또는 리포솜 독소루비신-염산염 (Myocet®) > 480 mg/m2.
다른 안트라사이클린의 경우, > 240 mg/m2의 독소루비신과 동등한 노출.
10. 하기 중에서 어느 것에 의해 규정된 바와 같은 심폐 기능장애:
a. NCI CTCAE (버전 4.0) 등급 ≥ 3 증상성 CHF 또는 NYHA 기준 부류 ≥ II의 이력
b. 항협심증 약제를 필요로 하는 협심증, 적절한 약제에 의해 통제되지 않는 심각한 심장 부정맥, 중증 전도 이상, 또는 임상적으로 유의미한 판막증.
c. 높은 위험의 통제되지 않는 부정맥: 다시 말하면, 안정 중에 > 100/분의 심박수를 갖는 심방 빈맥, 유의미한 심실부정맥 (심실성 빈맥) 또는 상급 AV-블록 (이급 AV-블록 유형 2 [Mobitz 2] 또는 삼급 AV-블록).
d. 수술전 요법을 제공받는 동안 또는 그 이후로 좌심실 기능장애, 심장 부정맥, 또는 심장 허혈에 관련된 유의미한 증상 (등급 ≥ 2).
e. 이전 트라스투주맙 치료에서 (예를 들면, 수술전 요법 동안) < 40%까지 LVEF에서 감소의 이력.
f. 통제되지 않는 고혈압 (수축기 혈압 > 180 mmHg 및/또는 확장기 혈압 > 100 mmHg).
g. 연속 산소 요법을 위한 ECG 요구량에서 관벽 경색의 증거.
11. 트라스투주맙 엠탄신으로 이전 치료.
일반적인 배제 기준
12. 현재 중증의 통제되지 않는 전신병 (예를 들면, 임상적으로 유의미한 심혈관, 폐, 또는 대사 질환; 상처-치유 장애; 궤양).
13. 여성 환자의 경우, 현재 임신 및/또는 수유.
14. 유방암과 무관한 대수술 절차 또는 무작위배정에 앞서 대략 28 일 이내에 유의미한 외상성 손상 또는 연구 치료의 코스 동안 대수술에 대한 필요성의 예상.
15. 임의의 공지된 활동성 간 질환, 예를 들면, HBV, HCV, 자가면역 간 장애, 또는 경화 담관염에 기인한 질환. 공지된 활동 질환 없이 양성 HBV 또는 HCV 혈청학을 갖는 환자는 30 일 선별검사 기간 이내에, 적어도 1주에 의해 분리된, 적어도 2번의 연속적 경우에서 ALT, AST, TBILI, INR, aPTT 및 알칼리 인산분해효소 (ALK)에 대한 적격 기준에 부합해야 한다.
16. HI로 동시, 심각한, 통제되지 않는 감염 또는 공지된 감염.
17. 트라스투주맙 또는 뮤린 단백질, 또는 산물의 임의의 성분에 대한 등급 3 내지 4 주입 반응 또는 과민성을 비롯한, 불내성의 이력.
18. 치료를 필요로 하는, 선별검사에서 활동성, 미해결된 감염.
19. 조사관에 의해, 프로토콜의 요건을 준수할 수 없거나 또는 준수하는 것을 꺼리는 것으로 사정.
연구 설계
동의하고 연구에 적격 환자는 하기의 치료 부문 중에서 한 가지에 1:1 비율로 무작위배정될 것이다:
부문 A: 14회 주기 동안 IV q3w 제공된 트라스투주맙 엠탄신 3.6 mg/kg.
부문 B: 14회 주기 동안 IV q3w 제공된 트라스투주맙 6 mg/kg (트라스투주맙의 최종 용량 이후로 6 주 이상의 간격이 있었던 경우에는 8 mg/kg 부하 용량이 제공되어야 한다).
본 연구에는 수술전 요법의 완료 이후에 유방 또는 액와 림프절 중 어느 한 가지에서 병리학적으로 문서화된 잔존 침습성 질환을 앓는 대략 1484명의 환자가 등록될 것이다. 환자는 적어도 9 주의 트라스투주맙 및 적어도 9 주의 탁산-기초된 화학요법 (또는, 만약 용량 집중 화학요법 섭생을 제공받는다면, 적어도 6-8 주의 탁산-기초된 요법 및 적어도 8 주의 트라스투주맙)을 포함하는, 전체 지속 기간이 적어도 16 주인 적어도 6회 주기로 구성되는 수술전 전신 치료를 완료했어야 한다.
HER2 표적화된 요법 및 화학요법은 동시에 제공될 수 있다; 환자는 한 가지 이상의 HER2 표적화된 요법을 제공받았을 수 있다. 환자는 수술전 요법의 일부로서 안트라사이클린을 제공받았을 수 있다.
환자는 최대 14회 주기 동안 연구 치료를 제공받을 것이다; 치료는 질환 재발, 받아들일 수 없는 독성, 또는 후원자에 의한 연구 종결의 경우에 14회 주기에 앞서 중단될 것이다. 트라스투주맙 엠탄신을 중단하는 환자는 독성 고려 사항에 근거하여 적절하면 트라스투주맙으로 그들의 연구 요법의 지속 기간을 완료할 수 있다. 연구 치료의 중단 또는 완료 이후에, 환자는 연구의 끝까지 효능과 안전성 목표에 대해 계속 추적될 것이다.
연구 치료와 동시에 방사선요법 및/또는 호르몬 요법 (호르몬 수용체-양성 종양을 앓는 환자의 경우)은 만약 하기 지침에 근거하여 처방되면 투여되어야 한다:
ㆍ 호르몬 요법 (아로마타아제 저해제, 타목시펜 등)은 현성에서 호르몬 수용체-양성 질환을 앓는 환자에서 시작되어야 한다.
ㆍ 유방-보존 수술을 받는 환자의 경우, 전체 유방 방사선조사가 필요하다. 일차 종양 부위 추가조사가 지역 정책에 따라서 시행될 수 있다. 만약 환자가 초기 진단에서 임상적 T3 (T3N0 제외) 또는 T4 질환 및/또는 임상적 N2 또는 N3 질환을 나타내면, 부위 림프절 방사선조사가 필요하다; T3N0의 경우 또는 림프절에 잔존 질환이 있으면, 이것이 권고된다.
ㆍ 유방절제술후 환자의 경우, 만약 환자가 초기 진단에서 임상적 T3 (T3N0 제외) 또는 T4 질환 및/또는 임상적 N2 또는 N3 질환을 나타내면, 흉벽 및 부위 림프절 방사선조사가 필요하다; T3N0의 경우 또는 림프절에 잔존 질환이 있으면, 이것이 권고된다. 이들 기준에 부합하지 못하는 유방절제술후 환자의 경우, 방사선요법은 제도적 기준에 근거하여 조사관의 재량에 따른다.
하기 계층화 인자에 대하여, 트라스투주맙 엠탄신 또는 트라스투주맙을 제공받는 환자의 대략 1:1 할당을 담보하기 위해, 순열된-블록 무작위배정 계획이 이용될 것이다:
ㆍ 현성에서 임상 단계: 수술불가능 (단계 T4NxM0 또는 TxN2-3M0) 대 수술가능 (단계 T1-3N0-1M0)
ㆍ 호르몬 수용체 상태: 에스트로겐 수용체 (ER) 또는 프로게스테론 수용체 (PgR) 양성 대 ER 및 PgR 음성/알려지지 않음
ㆍ 수술전 HER2 표적화된 요법: 트라스투주맙 대 트라스투주맙 플러스 추가 HER2 표적화된 작용제(들)
ㆍ 수술전 요법 후 평가된 병리학적 림프절 전이 상태: 림프절 양성 대 림프절 음성/행위되지 않음
효능 결과 척도
일차 효능 결과 척도
본 연구에 대한 일차 효능 결과 척도는 하기와 같다:
일차 효능 결과 척도는 무작위배정으로부터 하기 사건 중에서 한 가지의 첫 번째 발생의 일자 때까지의 시간으로서 규정된 IDFS이다:
ㆍ 동측 침습성 유방 종양 재발 (다시 말하면, 본래 일차성 병변과 동일한 유방 실질을 침범하는 침습성 유방암).
ㆍ 동측 국부-영역 침습성 유방암 재발 (다시 말하면, 동측 유방의 액와, 부위 림프절, 흉벽 및/또는 피부에서 침습성 유방암).
ㆍ 원위 재발 (다시 말하면, 재발성 침습성 유방암으로서 조직학적으로 확증되거나 또는 임상적으로 진단된 임의의 해부학적 부위 - 전술된 2가지 부위 이외에 - 에서 유방암의 증거).
ㆍ 대측 침습성 유방암.
ㆍ 유방암, 비-유방암 또는 원인불명 (하지만 가능하다면 사망의 원인이 특정되어야 한다)을 포함하는 관련 없는 원인으로 인한 사망.
이차 효능 결과 척도
이차 효능 결과 척도는 하기를 포함한다:
ㆍ 이차 원발성 비-유방암을 포함하는 IDFS: 일차 종결점에 대해 IDFS와 동일한 방식으로 규정되지만 이차 원발성 비-유방 침습성 암을 사건으로서 포함함 (비흑색종 피부암 및 임의의 부위의 제자리 암종 [CIS] 제외)
ㆍ DFS: 무작위배정 및 이차 원발성 비-유방암 사건 또는 대측 또는 동측 관상피내암 (DCIS)을 포함하는 IDFS 사건의 첫 번째 발생의 일자 사이에 시간으로서 규정됨
ㆍ OS: 무작위배정으로부터 관련 없는 원인으로 인한 사망까지의 시간으로서 규정됨
ㆍ DRFI: 무작위배정 및 원위 유방암 재발의 일자 사이에 시간으로서 규정됨
안전성 결과 척도
임상적 및 실험실 AE는 NCI CTCAE, 버전 4.0에 따라서 보고될 것이다. LVEF는 초음파 심장진단도 (ECHO) 또는 다중 게이트 획득 (MUGA) 중에서 어느 한 가지를 이용하여 사정될 것이다.
안전성은 AE의 발생, 성격 및 중증도를 결정함으로써 계측될 것이다. 안전성 결과 척도는 하기의 프로토콜-특이적 AE이다:
ㆍ NCI CTCAE 버전 4.0에 근거된 모든 AE의 발생, 유형 및 중증도.
ㆍ SAE의 발생, 유형 및 중증도.
ㆍ 투약 중단, 변경 또는 지연을 야기하는 AE의 발생 및 유형.
ㆍ 연구 중 사망의 원인.
ㆍ 비정상적인 실험실 값.
ㆍ LVEF 감소.
ㆍ 심장 원인으로 인한 사망, 또는 기준선으로부터 <50%의 LVEF까지 LVEF에서 ≥ 10 퍼센트 포인트의 감소를 동반한 중증 CHF (NYHA 클래스 III 또는 IV)로서 규정된 심장 사건.
환자 기록 결과 (PRO) 척도
본 연구에 대한 PRO 척도는 하기와 같다:
ㆍ 치료-관련된 증상의 발생, 그리고 EORTC QLQ-C30 설문지 및 QLQBR23 모듈을 이용하여 계측될 때 건강-관련된 삶의 질 (HRQOL)의 사정.
ㆍ 건강 경제 모형화를 위한 EuroQol EQ-5D™ 설문지를 이용하여 계측될 때 건강 상태의 사정.
용량, 투여 및 순응도
트라스투주맙 엠탄신
트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)은 3-주 주기의 1일 자에서 3.6 mg/kg IV의 용량에서 q3w 투여될 것이다. 만약 타이밍이 투여가 불가능한 휴일과 겹치면, 투여는 예정된 일자 후 5 영업일 이내에 수행되어야 한다. 총 용량은 상한선 없이 각 주기의 1일 자에 (또는 이전 3 일까지) 환자의 체중에 근거하여 계산될 것이다. 기준선으로부터 체중에서 < 10%의 변화는 용량 재계산을 필요로 하지 않는다.
트라스투주맙 엠탄신 용량은 용량-변경 지침에 따라서, 낮게는 2.4 mg/kg까지 감소될 수 있다. 마지막 투여된 투약으로부터 42 일까지의 투약 지연이 허용된다.
트라스투주맙 엠탄신의 첫 번째 주입은 90 분 (± 10 분)에 걸쳐 투여될 것이다. 주입은 주입-연관된 증상을 경험하는 환자의 경우에 늦춰지거나 또는 중단될 수 있다. 활력 징후가 용량 투여 전후에 사정되어야 한다. 초기 투약 이후에, 환자는 열병, 오한, 또는 다른 주입-연관된 증상에 대해 적어도 90 분 동안 관찰될 것이다. 만약 이전 주입이 충분히 내약성이면 (주입 반응의 어떤 징후 또는 증상도 없으면), 트라스투주맙 엠탄신의 차후 용량은 30 분 (± 10 분)에 걸쳐 투여될 수 있고, 주입 후 최소 30-분의 관찰 기간이 있다. 적용가능하면, 추가 관찰 및 모니터링에 대하여 지역 보건 당국 지침에 따라야 한다. 메스꺼움 및 주입 반응에 대한 예비 투약 (예를 들면, 아세트아미노펜 또는 다른 진통제, 항히스타민제 예컨대 디펜히드라민, 또는 코르티코스테로이드)이 조사관의 재량으로 제공될 수 있다.
트라스투주맙
트라스투주맙은 6 mg/kg IV의 유지 용량에서 3-주 주기의 1일 자에 투여될 것이다. 만약 트라스투주맙의 이전 투약 이후로 > 6 주가 경과하였다면 8 mg/kg의 부하 용량이 필요하다. 만약 타이밍이 투여가 불가능한 휴일과 겹치면, 투여는 예정된 일자 후 5 영업일 이내에 수행되어야 한다.
트라스투주맙의 주입은 지역 지침 및/또는 처방 정보에 따라서 수행되어야 한다.
실시예 2 - 임상 시험의 결과
신보조 화학요법 및 HER2 표적화된 요법 후 HER2-양성 초기 유방암 및 잔존 침습성 질환을 앓는 환자에서 보조 트라스투주맙 엠탄신 (T-DM1)을 트라스투주맙과 비교하는, KATHERINE (NCT01772472/BO27938/NSABPB-50-I/GBG 77) 임상 3상 단계의 결과가 본 실시예에서 제공된다.
연구 설계
KATHERINE는 적격 환자가 보조 요법으로서 T-DM1 또는 트라스투주맙에 무작위배정된 무작위배정, 다중심, 개방 표지 임상 3상 단계 시험이다 (도 1).
연구 관리
상기 연구는 German Breast Group (GBG), National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) Foundation, 독립된 조사관, 그리고 후원자 (F. Hoffmann-La Roche/Genentech)로부터 구성원으로 구성되는 운영 위원회에 의해 설계되고, 그리고 독립된 데이터 모니터링 위원회 (IDMC)의 보도 하에 수행되었다. 데이터는 NSABP Foundation에 의해 유지되고 관리된 플랫폼을 이용하여 후원자에 의해 수집되었다. 미리 특정된 중간 분석이 IDMC에 의해 리뷰되었는데, 이것은 결과를 보고하도록 권고하였다. 이러한 권고 및 중간 분석 결과는 의견을 같이하는 연구 운영 위원회와 협력하여 후원자에 의해 리뷰되었다. 운영 위원회는 이들 데이터와 분석의 완전함과 정확도, 그리고 프로토콜에 대한 연구의 충실성을 보증한다. 상기 연구는 수정 헬싱키 선언 및 프로토콜에 따라서 수행되었고 각 참가 센터에서 기관 감사 위원회에 의해 승인되었다. 모든 환자는 서면 동의서를 제공하였다.
환자
적격 환자는 신보조 요법 및 외과적 적출 이후에 유방 및/또는 액와 림프절에서 병리학적으로 문서화된 잔존 침습성 질환을 갖는, 조직학적으로 확증된, HER2-양성, 비전이성, 침습성 원발성 유방암 (T1-4, N0-3, M0)을 앓았다. HER2 상태는 치료전 생검 표본에 근거되고 연구 등록에 앞서 중심적으로 확증되었다. 환자는 적어도 9 주의 탁산-기초된 요법 및 적어도 9 주의 트라스투주맙 요법을 포함하는, 적어도 6회 주기 (16 주)의 수술전 화학요법을 완료했어야 했다 (용량 집중 섭생의 경우에 더욱 짧은 치료 지속 기간이 허용되었다). 안트라사이클린 및 추가 HER2 표적화된 작용제가 허용되었다. 배제 기준은 초기 임상 단계 T1a/bN0; 절제면에서 육안적 잔존 질환; 수술전 전신 요법 후 재발성 또는 진행성 질환; 이전 트라스투주맙으로 뉴욕 심장 학회 클래스 II 또는 그 이상의 심부전을 포함하는 심폐 기능장애 또는 40% 이하까지 좌심실 박출 계수 감소의 이력; 그리고 독소루비신 240 mg/m2 당량을 초과하는 이전 누적 노출을 포함하였다.
HER2-양성 상태는 미국 임상 종양학/미국 병리학자 협회 지침에 따라서, 3+의 면역조직화학 점수 및/또는 일차 종양의 국부 병리에 근거하여 HER2 유전자 사본의 개수 대 염색체 17 사본에 대한 신호의 개수에 대해 2.0 또는 그 이상의 비율로서 규정된 제자리 혼성화에 의한 HER2의 증폭으로서 규정되었다.
치료
환자는 대화형 또는 웹 응답 시스템을 이용하여 수술의 12 주 이내에 1:1 비율로 무작위배정되었다. 순열된 블록 무작위배정 계획이 현성에서 임상 단계에 따른 계층화 (수술불가능 [종양 병기 T4 또는 림프절 병기 N2 또는 N3 및 전이 병기 M0] 대 수술가능 [종양 병기 T1 내지 T3, 림프절 병기 N0 또는 N1 및 전이 병기 M0]); 지역 실험실에 따른 호르몬 수용체 상태 (양성 대 음성 또는 알려지지 않음); 수술전 HER2 표적화된 요법 (트라스투주맙 대 트라스투주맙 플러스 추가 HER2 표적화된 작용제[들]); 그리고 신보조 요법 후 평가된 병리학적 림프절 전이 상태 (림프절 양성 대 림프절 음성/수행되지 않음)와 함께 이용되었다.
환자는 체중 킬로그램당 T-DM1 3.6 mg 또는 킬로그램당 트라스투주맙 6 mg을 제공받았는데, 이들은 각각 14회 주기 동안 3 주마다 정맥내 투여되었다. 만약 선행하는 트라스투주맙 투약 이후로 6 주 이상이 경과하였다면, 킬로그램당 8 mg의 트라스투주맙 부하 용량이 투여되었다. 독성으로 인해 T-DM1을 중단한 환자는 조사자의 재량으로 트라스투주맙으로 14회 주기의 연구 치료를 완료할 수 있었다. 내분비 및 방사선요법은 제도적 기준 및 프로토콜에 따라서 투여되었다.
사정
신보조 요법 및 수술 후 무작위배정에 앞서 전이성 질환에 대한 재사정은 의무적인 것은 아니었다. 질환 재발에 대한 사정은 2 년까지 동안 3 개월마다, 3 년부터 5 년까지 6 개월마다, 그리고 6 년부터 10 년까지 연 1회 이루어졌다. 환자는 연구 약물의 각 투약에 앞서 독성에 대해 사정되었다. 좌심실 박출 계수가 2차 주기의 마지막 주 동안, 그 후 4회 주기 마다, 연구 약물 완료, 3, 6, 12, 18 및 24 개월에서, 이후 5년 차까지 연 1회 사정되었다.
통계학적 분석
일차 종결점은 무작위배정부터 침습성 질환 사건: 동측 침습성 유방 종양의 재발, 동측 국소 침습성 질환의 재발, 원위 질환 재발, 대측 침습성 유방암, 또는 관련 없는 원인으로 인한 사망의 첫 번째 발생의 일자 때까지의 시간으로서 규정된 침습성 질환 없는 생존이었다. 효능 종결점에 대한 표준화된 정의 (STEEP)는 이차 원발성 비유방 암을 침습성 질환 없는 생존에 대한 사건으로서 포함한다 (Hudis JCO 2007); 이러한 정의는 이차 종결점으로서 포함되었다. 다른 이차 종결점은 질환 없는 생존, 전체 생존, 원위 재발 없는 생존, 그리고 안전성을 포함하였다.
일차 분석의 경우 5%의 2-측 유의성 수준에서 0.75의 위험 비율을 검출하기 위한 80% 파워를 제공하기 위해 384건의 침습성 질환 사건의 요건에 근거하여, 1484명 환자의 표본 크기가 계획되었다. 이러한 계산은 75.6% (T-DM1) 및 70.0% (트라스투주맙)의 3-년 침습성 질환 없는 생존율을 가정한다. 표적화된 침습성 질환 사건 중에서 대략 267 (67%)가 P<0.0124의 효능 중단 경계, 또는 0.732 또는 그 이하의 관찰된 위험 비율에서 일어났을 때 침습성 질환 없는 생존의 중간 분석이 계획되었다. 중간 분석의 결과는 초기 보고 경계를 넘어갔다.
일차 분석은 치료 의도 개체군에서 수행되었다. 침습성 질환 없는 생존의 비율이 계층화된 로그 순위 검정을 이용하여 군 사이에서 비교되었다. 위험 비율 및 이의 95% 신뢰 구간 (CI)이 Cox 비례 위험 모형으로 추정되었다. 각 치료군에 대한 3-년 사건 없는 비율이 카플란 마이어 방법으로 추정되었다. 문서화된 사건이 없는 환자로부터 데이터는 환자가 마지막으로 생존하고 사건이 없는 것으로 알려진 일자에서 삭제되었다.
만약 중간 침습성 질환 없는 생존 분석이 미리 특정된 경계를 넘어가면, 중간 침습성 질환 없는 생존 분석의 시간 동안 일차 중간 전체 생존 분석이 계획되었다. 전체 1종 오류는 O'Brien-Fleming 경계를 갖는 Lan-DeMets 오류 분배율 함수를 이용하여 전체 생존 분석에 대해 0.05에서 통제된다.
결과
1486명의 환자가 등록되고 무작위배정되었다 (T-DM1, n=743; 트라스투주맙, n=743). 중앙 추적 기간은 치료 의도 개체군에서 대략 41 개월이었다. 기준선 특징은 치료 부문 사이에서 균형화되었다 (도 2). 호르몬-수용체-양성 질환은 72.3%의 환자에서 존재하였다. 안트라사이클린이 76.9%의 환자에 의해 받아들여졌고, 그리고 추가적인 HER2 표적화된 요법 (통상적으로 페르투주맙)이 19.5%의 환자에서 신보조 요법의 구성요소로서 투여되었다.
효능
일차 종결점은 이러한 미리 계획된 중간 분석에서 부합되었다. 침습성 질환 없는 생존은 트라스투주맙과 비교하여 T-DM1을 제공받는 환자에서 통계학적으로 유의하게 향상되었다 (위험 비율, 0.50; 95% CI, 0.39 내지 0.64; P<0.0001 (도 3a). 0.50 위험 비율은 T-DM1 일가 보조 요법이 트라스투주맙을 이용한 보조 요법과 비교하여 침습성 질환 재발의 위험에서 50% 감소를 제공하였다는 것을 지시한다.
침습성 질환 없는 생존 사건은 T-DM1을 제공받는 91명의 환자 (12.2%) 및 트라스투주맙을 제공받는 165명의 환자 (22.2%)에서 일어났다. 3-년 침습성 질환 없는 생존 추정치는 88.3% (T-DM1) 및 77.0% (트라스투주맙)이었다. 일차 침습성 질환 사건으로서 원위 재발은 T-DM1을 제공받는 78명의 환자 (10.5%) 및 트라스투주맙을 제공받는 118명의 환자 (15.9%)에서 일어났다 (도 4a, 4b).
원위 재발의 위험은 트라스투주맙 군에서보다 T-DM1 군에서 더욱 낮았다 (위험 비율, 0.60; 95% CI, 0.45 내지 0.79 (도 5)). 0.60 위험 비율은 T-DM1 일가 보조 요법이 보조 트라스투주맙과 비교하여 원위 재발의 위험에서 40% 감소를 제공하였다는 것을 지시한다.
이차 원발성 비유방 암을 침습성 질환 사건으로서 포함하는 것은 사건을 갖는 환자의 숫자를 T-DM1 군에서 95 (12.8%) 및 트라스투주맙 군에서 167 (22.5%)까지 증가시켰다; 침습성 질환 없는 생존에서 차이는 여전히 T-DM1에 대해 우호적이었다 (위험 비율, 0.51; 95% CI, 0.40 내지 0.66; P<0.0001) (도 5).
침습성 질환 없는 생존의 하위군 분석은 호르몬-수용체-양성 질환 (위험 비율, 0.48; 95% CI, 0.35 내지 0.67), 호르몬-수용체-음성 질환 (위험 비율, 0.50; 95% CI, 0.33 내지 0.74), 수술전 요법 후 평가된 병리학적 림프절 양성 상태 (위험 비율, 0.52; 95% CI, 0.38 내지 0.71), 림프절 음성 상태 (위험 비율, 0.44; 95% CI, 0.28 내지 0.68), 작은 잔존 질환을 앓는 환자 (ypT0/ypT1a/ypT1b/ypTmic/ypTis (위험 비율, 0.66; 95% CI, 0.44 내지 1.00), 신보조 트라스투주맙 단독 (위험 비율, 0.49; 95% CI, 0.37 내지 0.65), 그리고 신보조 트라스투주맙 플러스 임의의 추가적인 HER2 표적화된 요법 (위험 비율, 0.54; 95% CI, 0.27 내지 1.06)을 갖는 환자를 비롯한, 환자 하위군의 전역에서 T-DM1에 대한 일관된 유익성을 드러냈다 (도 6a 및 6b). 단독으로 신보조 트라스투주맙 또는 신보조 트라스투주맙 플러스 페르투주맙을 제공받았던 환자에서 T-DM1을 트라스투주맙에 비교할 때 유사한 결과가 관찰되었다. 보조 트라스투주맙에 비하여 보조 T-DM1의 유익성은 신보조 HER2 표적화된 요법과 상관없이 관찰되었다. 화학요법과 함께 신보조 트라스투주맙을 제공받았던 환자 사이에서 침습성 질환 사건은 T-DM1 군에서 78명의 환자 및 보조 트라스투주맙 군에서 141명의 환자에서 일어났다 (위험 비율, 0.49; 95% CI, 0.37 내지 0.65). 화학요법과 함께 신보조 트라스투주맙 플러스 두 번째 HER2 표적화된 요법을 제공받았던 환자 사이에서 침습성 질환 사건은 T-DM1 군에서 13명의 환자 및 보조 트라스투주맙 군에서 24명의 환자에서 일어났다 (위험 비율, 0.54; 95% CI, 0.27 내지 1.06). 페르투주맙은 두 번째 신보조 HER2 표적화된 작용제를 제공받았던 환자 중 93.8%에서 두 번째 요법이었고, 그리고 이러한 군에서, 침습성 질환 사건은 T-DM1 군에서 12명의 환자 및 보조 트라스투주맙 군에서 24명의 환자에서 일어났다 (위험 비율, 0.50; 95% CI, 0.25 내지 1.00). (도 7). 두 번째 요법으로서 이용된 다른 HER2 표적화된 요법은 라파티닙, 네라티닙, 다코미티닙 및 아파티닙을 포함하였다.
98명의 사망 (42명의 환자 (5.7%), T-DM1; 56명의 환자 (7.5%), 트라스투주맙)이 발생하여, 전체 생존 분석은 성숙하지 않고 경계를 넘지 않았다 (위험 비율 0.70; 95% CI, 0.47 내지 1.05; P=0.08) (도 5 및 8). 이전 침습성 질환 사건 없이 사망한 환자의 숫자는 2명 (T-DM1) 및 3명 (트라스투주맙)이었다.
안전성
총 1460명의 환자가 안전성에 대해 분석되었다 (n=740, T-DM1; n=720, 트라스투주맙). 무작위배정된 연구 치료의 계획된 14회 주기는 환자의 70.9% (T-DM1) 및 78.7% (트라스투주맙)에 의해 완료되었다. 65명의 환자는 T-DM1을 중단하고 트라스투주맙을 지속하여 총 14회 치료 주기를 완료하였다. 가장 흔한 등급 3 또는 그 이상의 부작용은 T-DM1 부문에서 감소된 혈소판 수치 및 고혈압이었고, 그리고 트라스투주맙 부문에서 고혈압 및 방사선 피부 손상이었다. 심각한 부작용은 T-DM1을 제공받는 94명의 환자 (12.7%) 및 트라스투주맙을 제공받는 59명의 환자 (8.2%)에서 일어났다. 무작위배정된 치료 중단을 야기하는 부작용은 T-DM1-치료된 환자 중 18.0% 및 트라스투주맙-치료된 환자 중 2.1%에서 일어났다. 두개내 출혈 및 뇌염으로 구성되는 2건의 치명적인 부작용이 각 부문에서 한 건씩 일어났다.
임의의 등급의 방사선 폐렴이 11명의 T-DM1-치료된 환자 (1.5%) 및 5명의 트라스투주맙-치료된 환자 (0.7%)에서 일어났다. 임의의 등급의 증가된 아미노전달효소 수준이 트라스투주맙 (알라닌 아미노전달효소, 5.7%; 아스파르테이트 아미노전달효소, 5.6%)에서보다 TDM-1 (알라닌 아미노전달효소, 23.1%; 아스파르테이트 아미노전달효소, 28.4%)에서 더욱 빈번하게 일어났다. 이들 증가는 환자 중 1.5% (알라닌 아미노전달효소) 및 환자 중 1.6% (아스파르테이트 아미노전달효소)에서 T-DM1 중단을 야기하였다. 트라스투주맙 부문에서 어떤 환자도 아미노전달효소 증가로 인해 치료를 중단하지는 않았다. 결절성 재생 증식의 2가지 재결된 사례 둘 모두 T-DM1 부분에서 일어났다.
논의
KATHERINE 시험에서, T-DM1로 보조 치료는 신보조 화학요법 플러스 HER2 표적화된 요법 후 HER2-양성 초기 유방암 및 잔존 침습성 질환을 앓는 환자에서 보조 트라스투주맙과 비교하여 침습성 질환 재발 또는 사망의 위험에서 50% 감소를 제공하였다. 하위군 분석은 호르몬-수용체 상태, 수술에서 잔존 질환의 정도, 신보조 섭생에서 단일 또는 이중 HER2 표적화된 요법, 그리고 환자의 기준선 특징과 상관없이, 일관된 유익성을 보여주었다. 중요하게는, 트라스투주맙 (15.9%)과 비교하여, T-DM1을 제공받는 더욱 적은 숫자의 환자가 원위 재발을 그들의 일차 침습성 질환 사건 (10.5%)으로서 경험하였다. 이들 결과는 이러한 높은 위험 개체군에서 주요한 치료 진전을 나타낸다.
현재, 신보조 치료 후 잔존 침습성 질환을 앓는 환자에 대한 보조 치료의 선택은 다른 세팅에서 시험으로부터 외삽된 데이터에 근거된다. APHINITY는 림프절 양성 또는 높은 위험 림프절 음성 환자 사이에서 화학요법 플러스 트라스투주맙 단독과 비교하여 페르투주맙 플러스 트라스투주맙과 함께 보조 화학요법 플러스 이중 HER2-차단에 대한 질환 없는 생존 이점 (위험 비율, 0.81; 95% CI, 0.66 내지 1.00; P=0.045)을 증명하였다 (von Minckwitz NEJM 2017). 이들 데이터에도 불구하고, 신보조 이중 차단 플러스 화학요법 후 추가 이중 차단 보조 요법의 유익성은 알려지지 않고 있었다. KATHERINE으로부터 하위군 분석은 T-DM1이 잔존 질환을 앓는 환자에서 적합한 선택일 수 있다는 것을 암시하고, 그리고 T-DM1으로 전환하는 것이 이중 HER2 차단 플러스 트라스투주맙 및 화학요법의 신보조 섭생을 제공받았던 이런 환자에서 유익성을 유발한다는 증거를 제공한다 (위험 비율, 0.54; 95% CI, 0.27 내지 1.06). 이러한 유익성은 수술전 화학요법 플러스 트라스투주맙을 제공받는 환자에서 목격되는 것과 일치한다 (위험 비율, 0.49; 95% CI, 0.37 내지 0.65).
T-DM1의 전반적인 안전성 프로필은 트라스투주맙 단독과 비교하여 T-DM1과 연관된 부작용에서 예상된 증가로, 전이 세팅에서 목격되는 것과 전반적으로 일치하였다.
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전술한 설명은 본원 발명의 원리를 단지 예시하는 것으로 고려된다. 게다가, 다양한 변형과 변화가 당업자에게 쉽게 명백할 것이기 때문에, 본원 발명을 전술된 바와 같이 나타내진 정확한 구성과 과정으로 한정하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 등가물은 하기의 청구항에 의해 규정된 바와 같은 본원 발명의 범위에 들어가는 것으로 고려될 수 있다.

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