JP2022504866A - トラスツズマブ エムタンシンを用いて残存乳癌を治療する方法 - Google Patents

Abstract

ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者を抗体－薬物複合体トラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を用いて治療する方法が提供される。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月１５日に出願された米国特許仮出願第６２／７４５，９１４号の利益を主張するものであり、その開示は参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

本開示は、残存乳癌の治療のためのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）の使用方法に関する。

乳癌は、世界中で罹患率及び死亡率の極めて重大な原因である。毎年世界中で１３０万症例を超える乳癌が診断され、この疾患に関連する死亡例は４５０，０００件を超える（Ｊｅｍａｌ Ａ，Ｂｒａｙ Ｆ，Ｃｅｎｔｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．「Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ．」ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ２０１１；６１（２）：６９－９０）。

ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）受容体チロシンキナーゼは、膜貫通受容体の上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーのメンバーである。ＨＥＲ２の過剰発現は、ヒト乳癌のおよそ２０％に観察され（以下、ＨＥＲ２陽性乳癌と称する）、これらの腫瘍に関連する侵攻性の成長及び臨床転帰不良に関連付けられている（Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８７）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３５：１７７－１８２）。ＨＥＲ２タンパク質過剰発現は、固定腫瘍ブロックの免疫組織化学に基づく評価を使用して決定され得る（Ｐｒｅｓｓ ＭＦ，ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５３：４９６０－７０）。

トラスツズマブ（ＣＡＳ １８０２８８－６９－１、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８、ｒｈｕＭＡｂ ＨＥＲ２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、組換えＤＮＡ由来のＩｇＧ１κ、モノクローナル抗体であり、ＨＥＲ２の細胞外ドメインに対して細胞ベースアッセイにおいて高親和性で選択的に結合する（Ｋｄ＝５ｎＭ）、マウス抗ＨＥＲ２抗体（４Ｄ５）のヒト化形態である（米国特許第５６７７１７１号、同５８２１３３７号、同６０５４２９７号、同６１６５４６４号、同６３３９１４２号、同６４０７２１３号、同６６３９０５５号、同６７１９９７１号、同６８００７３８号、同７０７４４０４号、Ｃｏｕｓｓｅｎｓ ｅｔ ａｌ（１９８５）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：１１３２－９、Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：７０７－１２、Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２）。トラスツズマブは、インビトロアッセイ及び動物の両方において、ＨＥＲ２を過剰発現するヒト腫瘍細胞の増殖を阻害することが示されてきた（Ｈｕｄｚｉａｋ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ９：１１６５－７２、Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ；３７：２５５－６３、Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ（１９９８） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５８：２８２５－２８３１）。トラスツズマブは、抗体依存性細胞障害作用（ＡＤＣＣ）のメディエータである（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３７（４）：２５５－２６３、Ｈｏｔａｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ（１９９６）Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；３７：４７１；Ｐｅｇｒａｍ ＭＤ，ｅｔ ａｌ（１９９７）［Ｐｒｏｃ Ａｍ Ａｓｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；３８：６０２、Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ（１９９９）Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２６（４），Ｓｕｐｐｌ １２：６０－７０、Ｙａｒｄｅｎ Ｙ．ａｎｄ Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ｍ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｍａｇａｚｉｎｅｓ，Ｌｔｄ．，Ｖｏｌ．２：１２７－１３７）。

ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、広範な事前抗癌治療を受けた、ＨＥＲ２過剰発現転移性乳癌を有する患者の治療のために１９９８年に認可され（Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ，（１９９６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１４：７３７－７４４）、その後３００，０００人を上回る患者に使用されてきた（Ｓｌａｍｏｎ ＤＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００１；３４４：７８３－９２、Ｖｏｇｅｌ ＣＬ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００２；２０：７１９－２６、Ｍａｒｔｙ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００５；２３：４２６５－７４、Ｒｏｍｏｎｄ ＥＨ，ｅｔ ａｌ．Ｔ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５３：１６７３－８４、Ｐｉｃｃａｒｔ－Ｇｅｂｈａｒｔ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５；３５３：１６５９－７２、Ｓｌａｍｏｎ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２００６，１００（Ｓｕｐｐｌ １）：５２）。２００６年に、ＦＤＡは、ＨＥＲ２陽性のリンパ節陽性乳癌を有する患者のアジュバント治療のために、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びパクリタキセルを含有する治療レジメンの一部として、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．）を承認した。

抗体標的治療に対する代替的アプローチは、抗原発現腫瘍細胞に特異的に細胞障害薬を送達するために抗体を利用することである。抗体－薬物複合体、すなわちＡＤＣは、極めて強力な細胞障害性薬物が既に複合しているモノクローナル抗体である。ＡＤＣは、全身的に投与された抗腫瘍治療に腫瘍選択性を付与する新規アプローチを代表する。腫瘍特異的な、かつ／又は過剰発現した表面抗原を使用して、ＡＤＣは、腫瘍細胞に対する極めて強力な細胞障害性薬物の送達に注目して設計されている。このアプローチの潜在力とは、そのような薬剤について、遊離薬物として投与することにより達成できるであろう場合よりも、より有益な治療濃度域を生み出すことである。

抗有糸分裂薬マイタンシンの誘導体、マイタンシノイドは、ビンカアルカロイド薬物に類似の様式で微小管に結合する（Ｉｓｓｅｌｌ ＢＦ ｅｔ ａｌ（１９７８）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．５：１９９－２０７、Ｃａｂａｎｉｌｌａｓ Ｆ ｅｔ ａｌ．（１９７９）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｐ，６３：５０７-９。ＤＭ１は、天然物エステルのアンサマイトシンＰ３から誘導されたチオール含有マイタンシノイドである（Ｒｅｍｉｌｌａｒｄ Ｓ，Ｒｅｂｈｕｎ ＬＩ，Ｈｏｗｉｅ ＧＡ，ｅｔ ａｌ．（１９７５）Ｓｃｉｅｎｃｅ １８９（４２０７）：１００２-１００５．３、Ｃａｓｓａｄｙ ＪＭ，Ｃｈａｎ ＫＫ，Ｆｌｏｓｓ ＨＧ．（２００４）Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ ５２（１）：１-２６．４）。関連する植物エステル、マイタンシンは、およそ８００人の患者において化学療法剤として研究されており、単回投与又は３連続日のいずれかで３週ごとに２．０ｍｇ／ｍ^２の用量で投与された（Ｉｓｓｅｌｌ ＢＦ，Ｃｒｏｏｋｅ ＳＴ．（１９７８）Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ ５：１９９－２０７）。前臨床活性にもかかわらず、臨床におけるマイタンシンの活性は、安全に送達できるであろう用量で穏和であった。用量規定毒性（ＤＬＴ）は、悪心、嘔吐、及び下痢（多くの場合便秘が続く）からなる胃腸毒性であった。これらの毒性は、用量依存性であったが、スケジュール依存性ではなかった。末梢神経障害（主に感覚）が報告されており、既存の神経障害を有する患者で最も見られた。肝トランスアミナーゼ、アルカリホスファターゼ、及び総ビリルビンの無症状一時的上昇が報告された。脱力、嗜眠、神経不安、及び不眠を含む体質毒性が共通して見られた。よりまれな毒性には、注入部位静脈炎及び軽度の骨髄抑制が挙げられた。薬剤の更なる開発は、狭い治療濃度域が理由で１９８０年代に中止された。

ＨＥＲ２陽性乳癌の治療用の新規抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）であるトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１、トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１、アドトラスツズマブ エムタンシン、ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標））は、平均薬物負荷（薬物の抗体に対する比）が約３．５の、ＭＣＣリンカーを介してリシン側鎖でトラスツズマブと複合化された細胞毒性剤ＤＭ１（チオール含有マイタンシノイド抗微小管剤）からなる。腫瘍細胞上に発現されたＨＥＲ２に結合後、Ｔ－ＤＭ１は、受容体介在内在化を受け、ＤＭ１を含有する細胞毒性異化産物の細胞内放出及びそれに続く細胞死をもたらす。

現在、標準化学療法及びＨＥＲ２標的治療からなるネオアジュバント療法を用いて病理学的な完全寛解を達成しないＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者は、疾患再発の顕著により高いリスクがあり、病理学的な完全寛解を実現する患者よりも生存期間が低下している。ＨＥＲ２陽性患者では、病理学的な完全寛解を実現することは、浸潤性疾患又は死亡のリスクの６２％～７３％低減に関連し、３年後のなんらかの原因による死亡のリスクの６５％低減に関連した（Ｓｃｈｎｅｅｗｅｉｓｓ ２０１８、ｄｅ Ａｚａｍｂｕｊａ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４、Ｇｉａｎｎｉ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４）。しかしながら、病理学的な完全寛解は、これらの患者のおよそ３０％～４０％のみで達成される（Ｓｃｈｎｅｅｗｅｉｓｓ ２０１８、ｄｅ Ａｚａｍｂｕｊａ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４、Ｇｉａｎｎｉ Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４、Ｕｎｔｃｈ ＪＣＯ ２０１１）。したがって、ネオアジュバント治療に対して病理学的な完全寛解を達成しないそれらの癌患者を治療することについての満たされていない医療ニーズが依然として存在する。

本開示は、全般的に、抗体－薬物複合体、トラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を用いて乳癌患者を治療する方法に関する。

一態様では、本開示は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者に、単独療法として有効量のトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を投与することを含むアジュバント療法の方法であって、患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、方法、に関する。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房に存在する、リンパ節に、又は乳房及びリンパ節に存在する。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、トラスツズマブなどのＨＥＲ２標的治療を含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及び／又はアファチニブを更に含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブ及びペルツズマブを含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブを含み、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及びアファチニブからなる群から選択される薬剤を更に含む。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、タキサンを更に含む。ある特定の実施形態では、患者は、成人患者である。ある特定の実施形態では、患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける。ある特定の実施形態では、患者は、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を投与される。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１６週の、タキサン含有化学療法レジメン及びＨＥＲ２標的療法を用いる術前全身治療を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも６サイクルのタキサン含有化学療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を投与される。ある特定の実施形態では、患者は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を投与される。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす。

一態様では、本開示は、患者のＨＥＲ２陽性早期乳癌のアジュバント療法における使用のためのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）であって、アジュバント療法が、単独療法であり、かつ患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、使用のためのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、に関する。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房に存在する、リンパ節に存在する、又は乳房及びリンパ節に存在する。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、ＨＥＲ２標的治療を含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブを含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及び／又はアファチニブを更に含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブ及びペルツズマブを含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブを含み、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及びアファチニブからなる群から選択される薬剤を更に含む。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、タキサンを更に含む。ある特定の実施形態では、患者は、成人患者である。ある特定の実施形態では、患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす。

一態様では、本開示は、患者のＨＥＲ２陽性早期乳癌のアジュバント療法に使用するための医薬の製造におけるトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）の使用であって、アジュバント療法が、単独療法であり、かつ患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、使用、に関する。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房に存在する、リンパ節に存在する、又は乳房及びリンパ節に存在する。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、ＨＥＲ２標的治療を含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブを含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及び／又はアファチニブを更に含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブ及びペルツズマブを含む。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブを含み、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及びアファチニブからなる群から選択される薬剤を更に含む。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、タキサンを更に含む。ある特定の実施形態では、患者は、成人患者である。ある特定の実施形態では、患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす。

一態様では、本開示は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者において乳癌を治療するための方法であって、患者が、化学療法及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法後に乳房又は腋窩リンパ節内に残存病変を有し、当該方法が、（ｉ）根治手術によって乳房及び腋窩リンパ節内のすべての臨床的に明らかな腫瘍細胞を除去することと、（ｉｉ）患者に、化学療法を用いる事前の又は同時のアジュバント治療なしに、Ｔ－ＤＭ１を用いるアジュバント治療を行うことと、を含む、方法、に関する。ある特定の実施形態では、患者は、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法後に乳房又は腋窩リンパ節内に残存病変を有する。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１６週の、タキサン含有化学療法レジメン及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも６サイクルのタキサン含有化学療法レジメンを完了している。ある特定の実施形態では、患者は、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いるアジュバント治療を受ける。ある特定の実施形態では、根治手術は、ネオアジュバント療法の完了後少なくとも１４日に実施される。ある特定の実施形態では、根治手術は、ネオアジュバント療法の完了後９週以内に実施される。ある特定の実施形態では、患者は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入するアジュバント治療を受ける。ある特定の実施形態では、患者は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入するアジュバント治療を受ける。ある特定の実施形態では、当該治療は、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる。ある特定の実施形態では、当該治療は、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす。

一態様では、本開示は、ネオアジュバント療法後に残存病変を有する患者におけるＨＥＲ２陽性早期乳癌の治療のための方法であって、当該方法は、患者が根治手術を受けた後に、当該患者に有効量のＴ－ＤＭ１を投与することを含む、方法、に関する。一態様では、残存病変は、病理学的残存浸潤性疾患である。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房及び／又は腋窩リンパ節内の病理学的残存浸潤性疾患である。ある特定の実施形態では、方法は、化学療法を用いる事前の又は同時のアジュバント治療を含まない。ある特定の実施形態では、ネオアジュバント療法は、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を含む。ある特定の実施形態では、ネオアジュバント療法は、タキサン及びトラスツズマブを含む。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１６週のネオアジュバント療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも６サイクルのタキサン含有ネオアジュバント化学療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いる治療を受ける。ある特定の実施形態では、根治手術は、ネオアジュバント療法の完了後少なくとも１４日に実施される。ある特定の実施形態では、根治手術は、ネオアジュバント療法の完了後９週以内に実施される。ある特定の実施形態では、患者は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける。ある特定の実施形態では、患者は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける。ある特定の実施形態では、当該治療は、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる。ある特定の実施形態では、当該治療は、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす。

他の態様では、本開示は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者において、癌再発のリスクを低減するための方法であって、当該方法は、患者に有効量のＴ－ＤＭ１を投与することを含み、患者は、ネオアジュバント療法により病理学的な完全寛解を達成しておらず、かつ患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受けている、方法、に関する。ある特定の実施形態では、方法は、化学療法を用いる事前の又は同時のアジュバント治療を含まない。ある特定の実施形態では、ネオアジュバント療法は、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を含む。ある特定の実施形態では、ネオアジュバント療法は、タキサン及びトラスツズマブを含む。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１６週のネオアジュバント療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも６サイクルのタキサン含有ネオアジュバント療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いる治療を受ける。ある特定の実施形態では、根治手術は、ネオアジュバント療法の完了後少なくとも１４日に実施される。ある特定の実施形態では、根治手術は、ネオアジュバント療法の完了後９週以内に実施される。ある特定の実施形態では、患者は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける。ある特定の実施形態では、患者は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける。ある特定の実施形態では、当該治療は、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる。ある特定の実施形態では、当該治療は、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす。

ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ試験デザインの概略図である。 ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ臨床試験治療群のベースライン特性の概要を示す図である。 ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ臨床試験治療群のベースライン特性の概要を示す図である。 ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ臨床試験治療群のベースライン特性の概要を示す図である。 無浸潤疾患生存期間のカプランマイヤープロットである。無浸潤疾患生存期間は、同側浸潤性乳房腫瘍再発、同側局所浸潤性病変再発、遠隔病変再発、対側浸潤性乳癌、又はなんらかの原因による死亡のうち最初に発生した日までの、無作為割付けからの時間として定義された。ＣＩは、信頼区間を意味し、ＨＲは、ハザード比を意味する。 再発浸潤性乳癌として組織学的に確認されるか、又は臨床的に診断されるかのいずれかであった、同側浸潤性乳房腫瘍又は局所浸潤性乳癌の再発以外の、任意の解剖学的部位内の乳癌のエビデンスとして定義された、遠隔再発のカプランマイヤープロットである。多重比較のために統計上の調整は行わなかった。 患者における最初の浸潤性病変事象の部位の概要を示す図である。 ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ臨床試験からの二次有効性エンドポイントの概要を示す図である。 無浸潤疾患生存期間のフォレストプロットである。 無浸潤疾患生存期間のフォレストプロットである。ＣＩは、信頼区間を意味する。ホルモン受容体陰性は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性及びプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）陰性を意味し、ホルモン受容体陽性は、ＥＲ陽性、ＰｇＲ陽性、又はその両方を意味する。ＨＥＲ２は、ヒト上皮成長因子受容体を意味する。ＩＣＨは、免疫組織化学を意味する。ＩＤＦＳは、無浸潤疾患生存期間を意味する。ＩＳＨは、インサイツハイブリダイゼーションを意味する。 治療目的集団におけるネオアジュバントＨＥＲ２標的療法による最初の浸潤性病変事象のリスクの概要を示す図である。 患者集団の全生存期間のカプランマイヤープロットである。

これより本開示のある特定の実施形態を詳細に参照するが、それらの例は、添付の構造及び式に例示されている。本開示は、列挙される実施形態と併せて説明されるが、それらは、本開示をこれらの実施形態に限定することを意図するものではないことが理解されるであろう。反対に、本開示は、特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内に含まれ得る、すべての代替例、修正、及び同等物を網羅することを意図するものである。当業者であれば、本開示の実施に使用することができる、本明細書に記載されるものに類似又は同等である多数の方法及び材料を理解するであろう。本開示は、決して記載される方法及び材料に限定されるものではない。

本開示全体で引用されるすべての参照文献は、参照によりそれら全体が本明細書に明示的に組み込まれる。組み込まれる文献、特許、及び同様の資料のうちの１つ以上が、本出願（定義される用語、用語の用法、記載される技法等を含むがそれらに限定されない）と異なるか、又は矛盾する場合は、本出願が優先される。

開示を明確にする目的で、かつ限定を目的とせずに、詳細な説明を以下のサブセクションに分割する。
Ｉ． 定義、
ＩＩ． トラスツズマブ エムタンシン、
ＩＩＩ．トラスツズマブ エムタンシンの製剤、
ＩＶ． トラスツズマブ エムタンシンの投与、
Ｖ． 製品、
ＶＩ． 例示的な実施形態。

Ｉ．定義

「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含むこと）」、「ｉｎｃｌｕｄｅ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含むこと）」、及び「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」という語は、本明細書及び特許請求の範囲内で使用される場合、述べられる特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定することを意図するものであるが、それらは、１つ以上の他の特徴、整数、成分、工程、又はそれらの群の存在又は追加を排除するものではない。

「治療する」及び「治療」という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的手段の両方を指し、その目的は、所望されない生理学的変化又は疾患（がんなどの過剰増殖性状態の増殖、発症又は伝播など）を防止又は減速（緩和）することである。本開示の目的のために、有益又は所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の縮小、疾患の病態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延又は減速、疾患病態の回復又は緩和、及び（部分的か完全かに関わらず）寛解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味し得る。治療を必要とする者としては、病態若しくは疾患を既に有する者、及び病態若しくは疾患を有する傾向にある者、又は病態若しくは疾患を予防する必要がある者が挙げられる。

「がん」及び「がん性」という用語は、制御されていない細胞成長を典型的に特徴とする哺乳動物における生理学的状態を指すか、又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のがん性細胞を含む。がんの例としては、がん腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病、又はリンパ系悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む）、腹膜の癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）（消化管癌を含む）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）又は腎臓癌（ｒｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が挙げられる。

「初期乳癌（ＥＢＣ）」又は「早期乳癌」という用語は、乳房又は腋窩リンパ節以外に伝播していない乳癌を指すために本明細書で使用される。この用語には、上皮内（ｉｎ ｓｉｔｕ）及びＩ期、ＩＩＡ期、ＩＩＢ期、並びにＩＩＩＡ期の乳癌、並びに、ＩＩＩＡ期を超えて進行しているが、ＩＶ期には進行していない乳癌が含まれる。

腫瘍又はがんを「０期」、「Ｉ期」、「ＩＩ期」、「ＩＩＩ期」、又は「ＩＶ期」、及びこの分類内の様々な病期サブステージで呼ぶことは、当該技術分野で既知の総合病期分類（Ｏｖｅｒａｌｌ Ｓｔａｇｅ Ｇｒｏｕｐｉｎｇ）又はローマ数字分類（Ｒｏｍａｎ Ｎｕｍｅｒａｌ Ｓｔａｇｉｎｇ）を用いる腫瘍又はがんの分類を指す。がんの実際の病期は、がんの種類によって決まるが、一般的には、０期がんは、上皮内病変であり、Ｉ期がんは、小型限局性腫瘍であり、ＩＩ期がん及びＩＩＩ期がんは、局所リンパ節の併発を示す局所進行腫瘍であり、ＩＶ期がんは、転移性がんを表す。腫瘍のそれぞれの種類について特異的な病期は、熟練臨床医には既知である。

「転移性乳癌」という用語は、その癌細胞が元の部位から血管又はリンパ管を介して体内の他の部分の１つ以上の部位に伝播され、乳房以外の１つ以上の器官に１つ以上の二次腫瘍を形成する、乳癌の状態を意味する。

「進行」がんとは、元の部位又は器官の外に、局所浸潤又は転移のいずれかによって広がったがんである。したがって、「進行」がんという用語には、局所進行疾患及び転移性疾患の両方が含まれる。

「抵抗性」がんとは、化学療法などの抗腫瘍剤ががん患者に投与されているにもかかわらず進行するがんである。抵抗性がんの例は、白金抵抗性のがんである。

「再発」がんとは、手術等の初期療法への応答後に、初期部位又は遠隔部位のいずれかにおいて再成長したがんである。

「局所的再発」がんとは、治療後に以前に治療されたがんと同じ場所で再発するがんである。

「手術可能な」がん又は「切除可能な」がんとは、主な器官に限局しており、手術（切除）に好適ながんである。

「切除不能な（ｎｏｎ－ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）」がん又は「切除不能な（ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）」がんとは、本明細書で使用する場合、手術によって除去（切除）されることができないがんである。

「ＨＥＲ２陽性」がんは、正常レベルよりも高いＨＥＲ２を有するがん細胞を含む。ＨＥＲ２陽性がんの例としては、ＨＥＲ２陽性乳癌及びＨＥＲ２陽性胃癌が挙げられる。任意選択で、ＨＥＲ２陽性がんは、２＋若しくは３＋の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコア、及び／又は≧２．０のインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）増幅率を有する。

本明細書において、「患者」又は「対象」は、ヒト患者である。患者は、「がん患者」、すなわち、がん、特に胃癌若しくは乳癌の１つ以上の症状に罹患しているか、又は罹患するリスクがある患者であり得る。

「患者母集団」は、本明細書で使用する場合、がん患者の群を指す。そのような母集団を使用して、Ｋａｄｃｙｌａなどの、薬物の統計的に有意な有効性及び／又は安全性を実証することができる。

「再発」患者は、本明細書で使用する場合、寛解後にがんの兆候又は症状を有する患者である。任意選択で、患者は、アジュバント療法又はネオアジュバント療法後に再発した。

「残存病変」を有する患者とは、療法に対して病理学的な完全寛解（ＰＣＲ）を達成しなかった患者である。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房及び／又は腋窩リンパ節内の病理学的残存浸潤性疾患である。

「ＨＥＲ発現、増幅、又は活性化を示す」がん若しくは生体試料とは、診断試験において、ＨＥＲ受容体を発現する（過剰発現を含む）、増幅したＨＥＲ遺伝子を有する、かつ／又はそれ以外のＨＥＲ受容体の活性化若しくはリン酸化を実証するものである。

「ネオアジュバント療法」又は「術前療法」又は「術前全身治療」とは、本明細書で使用する場合、手術前に受ける療法を指す。ネオアジュバント療法の目的は、即時全身治療を提供することであり、標準的な一連の手術の後に全身治療が行われる場合、そうしなければ増殖するであろう微小転移を潜在的に根絶する。また、ネオアジュバント療法は、腫瘍のサイズを低減することによって、当初は切除不可能な腫瘍の完全切除、又は器官の一部及びその機能を保存することを可能にするのに役立ち得る。更に、ネオアジュバント療法は、薬剤有効性のインビボ評価を可能にし、その評価によりその後の治療の選択につなげることができる。

「アジュバント療法」とは、本明細書で使用する場合、疾患再発のリスクを低減するために、根治手術後に付与される療法を指す。アジュバント療法の目的は、がんの再発を予防することであり、したがって、がん関連死の可能性を低減することである。本明細書におけるアジュバント療法は、ネオアジュバント療法を明確に除外する。

「根治手術」とは、医学界で用いられる用語として用いる。根治手術には、例えば、肉眼で認められるすべての腫瘍の除去又は切除をもたらすものを含む、腫瘍の除去又は切除をもたらす手順、手術、又はその他のものが挙げられる。根治手術には、例えば、腫瘍の完全切除若しくは治療的切除又は肉眼的完全切除が挙げられる。根治手術には、１つ以上の段階で生じる手順が含まれ、例えば、１つ以上の手術又は他の手順が腫瘍の切除前に行われる多段階手術手順を含む。根治手術には、関連する器官、器官の一部及び組織、並びにリンパ節、器官の一部、又は組織などの周辺器官を含む腫瘍を除去又は切除するための手順が含まれる。除去は不完全であり得、腫瘍細胞が未検出であったとしても残存している恐れがある。

「生存期間」とは、患者が生存したままであることを指し、無疾患生存期間（ＤＦＳ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、及び全生存期間（ＯＳ）を含む。生存期間は、カプランマイヤー法により推定することができ、生存期間における任意の差異は、階層化ログランク検定を用いて計算される。

「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）とは、治療の初日から、記録された疾患憎悪（単独ＣＮＳ憎悪を含む）又は試験におけるなんらかの原因による死亡のいずれか早い方までの時間である。

「無疾患生存期間（ＤＦＳ）」とは、患者が生存したままであり、治療の開始から又は初期診断から約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年などの一定期間にわたりがんの再発がないことを指す。本開示の一態様では、ＤＦＳは、治療企図原理に従って解析される、すなわち、患者は、その割り当てられた療法に基づいて評価される。ＤＦＳの解析で使用される事象には、以前の事象がない患者におけるがんの限局性再発、局所再発、及び遠隔再発、二次がんの発生、並びになんらかの原因による死亡（例えば、乳癌再発又は二次原発がん）を挙げることができる。

「無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）」とは、同側浸潤性乳房腫瘍の再発、同側局所浸潤性病変の再発、遠隔病変再発、対側浸潤性乳癌などの浸潤性病変事象、又はなんらかの原因による死亡のうち最初に発生した日までの、患者無作為割付けからの時間を指す。

「全生存期間（ＯＳ）」とは、本明細書で使用する場合、治療の開始から又は初期診断から約１年、約２年、約３年、約４年、約５年、約１０年などの一定期間にわたり患者が生存したままであることを指す。本開示の基礎となる試験において、生存期間解析に使用された事象は、なんらかの原因による死亡であった。

「生存期間の延長」とは、本明細書で使用する場合、未治療患者と比較して、又は対照治療プロトコルと比較して治療患者においてＤＦＳ及び／又はＯＳが増加することを指す。生存期間は、治療の開始後又は初期診断後、少なくとも約６か月、又は少なくとも約１年、又は少なくとも約２年、又は少なくとも約３年、又は少なくとも約４年、又は少なくとも約５年、又は少なくとも約１０年などにわたり監視される。

生存期間解析における「ハザード比」は、２つの生存期間曲線間の差のまとめであり、追跡期間にわたって対照と比較した治療に対する死亡リスクの減少を表す。「ハザード比」とは、事象発生率の統計的定義である。本開示の目的のために、ハザード比は、実験群における事象の確率を、任意の特定の時点で、対照群における事象の確率で割ったものを表すものとして定義される。

「単独療法」とは、本明細書で使用する場合、治療期間の経過中にがん又は腫瘍の治療のための単剤療法剤のみを含む治療レジメンを指す。

「維持療法」とは、本明細書で使用する場合、疾患再発又は疾患進行の可能性を低減するために付与される治療レジメンを指す。維持療法は、対象の寿命までの長期間を含む、任意の長さの時間にわたって提供され得る。維持療法は、初期療法後に提供されるか、又は初期療法若しくは追加の療法と組み合わせて提供され得る。維持療法に使用される投薬量は変化する可能性があり、他の種類の療法に使用される投薬量と比較して縮小した投薬量を含み得る。

本明細書で定義されたように、「トラスツズマブ」、「ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）」、及び「ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８」という用語は、同じ意味で使用される。

「エピトープ４Ｄ５」又は「４Ｄ５エピトープ」若しくは「４Ｄ５」は、抗体４Ｄ５（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）及びトラスツズマブが結合するＨＥＲ２の細胞外ドメイン内の領域である。このエピトープは、ＨＥＲ２の膜貫通ドメインに近接し、ＨＥＲ２のドメインＩＶ内にある。４Ｄ５エピトープに結合する抗体をスクリーニングするために、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｅｄ Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｌａｎｅ（１９８８）に記載されるものなどのルーチンクロスブロッキングアッセイを行うことができる。代替として、エピトープマッピングを行い、抗体がＨＥＲ２の４Ｄ５エピトープ（例えば、ＨＥＲ２の、両端を含む約残基５２９～約残基６２５に由来する領域内の任意の１つ以上の残基）に結合するかどうかを評価することができる。

本明細書で定義されたように、「Ｔ－ＤＭ１」、「トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１」、「アドトラスツズマブ エムタンシン」、「トラスツズマブ エムタンシン」、及び「ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）」という用語は、同じ意味で使用され、リンカー部分ＭＣＣを介してマイタンシノイド薬物部分ＤＭ１に連結されたトラスツズマブを指し、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、及び８個の薬物部分が抗体トラスツズマブに共有結合している、様々に搭載かつ結合された抗体－薬物複合体のすべての混合物を含む（全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７０９７８４０号、米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２号、同２００５／０１６６９９３号を参照されたい）。トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１は、平均３．５ ＤＭ１分子／抗体を含有する。

「化学療法」とは、がんの治療に有用な化学療法剤の使用である。

「ＨＥＲ２標的療法」又は「ＨＥＲ２指向療法」は、本明細書では同じ意味で使用され、ＨＥＲ２経路を標的とする薬剤の使用を指す。ＨＥＲ２経路を標的とする薬剤の非限定的な例には、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及びアファチニブが挙げられる。

ペルツズマブ（組換えヒト化モノクローナル抗体２Ｃ４、ｒｈｕＭＡｂ ２Ｃ４、ＰＥＲＪＥＴＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏとしてもまた既知）は、Ｈｅｒ２を標的とする別の抗体治療である。ペルツズマブは、Ｈｅｒ二量化阻害剤（ＨＤＩ）であり、他のＨｅｒ受容体との活性ヘテロ二量体又はホモ二量体（ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ １、Ｈｅｒ ２、Ｈｅｒ ３、及びＨｅｒ ４など）を形成するＨｅｒ２の能力を阻害するように機能する。例えば、Ｈａｒａｒｉ ａｎｄ Ｙａｒｄｅｎ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９：６１０２－１４（２０００）；Ｙａｒｄｅｎ ａｎｄ Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：１２７－３７（２００１）；Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ， Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １０：１５８－９（２００３）；Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ４２１：７５６－６０（２００３）；及びＭａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４４：１７６－７（２００３）；米国特許第７５６０１１１号を参照されたい。

ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及びアファチニブは、小分子ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤である。ラパチニブ二トシル酸塩（Ｔｙｖｅｒｂ／Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））の形態で使用されるラパチニブ（ＣＡＳ ２３１２７７－９２－２）は、チロシンキナーゼ活性ＨＥＲ２／ｎｅｕ及びＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）を阻害する。ＨＥＲ２／ｎｅｕ及びＥＧＦＲの更なる二重阻害剤は、ネラチニブ（ＣＡＳ ６９８３８７－０９－６、Ｎｅｒｌｙｎｘ（登録商標））及びアファチニブ（ＣＡＳ ８５０１４０－７２－６、Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）であるが、ダコミチニブ（ＣＡＳ １１１０８１３－３１－４、Ｖｉｚｉｍｐｒｏ（登録商標）は、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、及びＨＥＲ４のチロシンキナーゼの阻害剤、すなわち、汎ＨＥＲ阻害剤である。

用語「有効量」とは、患者においてがんを処置するのに有効な薬物の量を指す。有効量の薬物は、がん細胞の数を低下、腫瘍サイズを低下、末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍転移を阻害（すなわち、ある程度の減速及び好ましくは停止）、腫瘍成長をある程度阻害、かつ／又はがんに関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減し得る。薬物が既存のがん細胞の成長の予防及び／又はそれらの殺滅を行うことができる限り、この薬物は、細胞増殖抑制性かつ／又は細胞毒性であり得る。有効量によって、無増悪生存期間（例えば、固体腫瘍の奏功評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）又はＣＡ－１２５変化によって測定される）が延び、客観的奏功（部分奏功（ＰＲ）又は完全奏功（ＣＲ）を含む）がもたらされ、全生存期間が延長し、かつ／又はがんの１つ以上の症状（例えば、ＦＯＳＩによって評価される）が改善され得る。「有効量」という用語は、実施例１に記載の臨床試験の一次エンドポイント又は二次エンドポイントのいずれかを達成するために好適な量を具体的に含む。

「タキサン」は、有糸分裂を阻害し、微小管を妨害する化学療法である。タキサンの例には、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）；パクリタキセル又はｎａｂ－パクリタキセルのクレモフォール不含、アルブミン操作されたナノ粒子製剤（ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）；及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；Ｒｈoｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられる。「タキサンベース」療法又は「タキサン含有」療法は、本明細書で同じ意味で使用され、タキサンを含む療法を指す。

「化学療法抵抗性」がんとは、本明細書で使用する場合、がん患者が化学療法レジメンを受けている間に増悪した（すなわち、患者が「化学療法抵抗性」である）こと、又は患者が化学療法レジメンを完了した後、１２か月以内に（例えば、６か月以内に）増悪したことを意味している。

治療剤の「固定」用量又は「一定」用量は、本明細書で使用する場合、ヒト患者に患者の体重（ＷＴ）又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく投与される用量を指す。したがって、この固定用量又は一定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ^２用量としてではなく、むしろ治療剤の絶対量として提供される。

「負荷」用量は、本明細書で使用する場合、一般に、患者に投与される治療剤の初期用量を含み、その後その１つ以上の維持用量（複数可）が続く。一般に、単一負荷用量が投与されるが、複数の負荷用量が本明細書で企図される。通常、投与される負荷用量（複数可）の量は、投与される維持用量（複数可）の量を超過する、かつ／又は、負荷用量（複数可）は、治療剤の所望の定常状態における濃度を、維持用量（複数可）を用いて達成することができるものよりも早く達成するように、維持用量（複数可）よりも頻繁に投与される。

「維持」用量とは、本明細書で使用する場合、治療期間にわたって患者に投与される治療剤の１つ以上の用量を指す。通常、維持用量は、ほぼ毎週、約２週間ごと、約３週間ごと、又は約４週間ごと、好ましくは３週間ごとなどの、スペースを置いた治療間隔で投与される。

「注入」又は「注入する」とは、本明細書で使用する場合、治療と目的として、静脈から体内に薬物含有溶液を導入することを指す。一般に、これは、静注（ＩＶ）バッグを介して達成される。

「静注バッグ」又は「ＩＶバッグ」は、本明細書で使用する場合、患者の静脈を介して投与され得る溶液を保持することができるバッグである。ある特定の実施形態では、溶液は、生理食塩液である（例えば、約０．９％又は約０．４５％ＮａＣｌ）。任意選択で、ＩＶバッグは、ポリオレフィン又はポリ塩化ビニルから形成される。

「同時投与する」又は「同時投与」とは、本明細書で使用する場合、２つ以上の薬物を順次注入するのではなく、同一投与中の２つ（以上）の薬物の経静脈投与を指す。一般に、これは、２つ（以上）の薬剤をその同時投与前に同じＩＶバッグ内で混合することを含む。

１つ以上の他の薬物と「同時に」投与される薬物は、同一治療サイクル中、１つ以上の他の薬物と同じ治療日に、及び任意選択で、１つ以上の他の薬物と同じ時間に投与される薬物である。例えば、３週間ごとに付与されるがん療法の場合、同時に投与される薬物はそれぞれ、３週間のサイクルの１日目に投与される。

「バイアル」は、液体又は凍結乾燥調製物を保持するのに好適な容器である。ある特定の実施形態では、バイアルは、単回使用バイアル、例えば、栓を有する２０ｃｃの単回使用バイアルである。

「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。

「有害事象」は、帰属にかかわらず、治験（医薬）品の使用又は他のプロトコルが課した介入と時間的に関連付けられる、任意の好ましくないかつ意図しない兆候、症状、又は疾患であり、以下を含む。ＡＥ報告期間前に存在しなかった乳癌と関連付けられる兆候又は症状を含む、プロトコル指定のＡＥ報告期間中に出現する、患者において以前観察されていなかったＡＥ；プロトコルが命じた介入（例えば、生検などの侵襲的手技）の結果として生じる合併症；該当する場合、薬剤ウォッシュアウト、治療導入なし、又は他のプロトコルが命じた介入に関連付けられる、研究治療の割当前に生じるＡＥ；プロトコル指定のＡＥ報告期間中に重症度若しくは頻度が悪化した、又は特徴が変化したことが治験責任医師によって判断される、既存の病状（研究される症状以外）。

有害事象は、以下の基準を満たす場合、「重篤有害事象」（ＳＡＥ）として分類される。死亡をもたらす（すなわち、ＡＥが実際に死亡を引き起こす、又は死亡につながる）；生命を脅かす（すなわち、ＡＥが、治験責任医師の見解では、患者を即時の死亡の危険にさらしているが、もしもより重症の形態で起きていたならば死亡を引き起こす恐れがあったＡＥを含まない）；患者の入院を必要とする、又は延長する；持続的又は重大な身体障害／不能をもたらす（すなわち、ＡＥが、正常の生活機能を果たす患者の能力の大幅な障害をもたらす）；治験薬に曝露された母親に生まれる新生児／乳児における先天異常／出生時欠損をもたらす；又は、医学的判断に基づいて治験責任医師により重大な医療事象と見なされる（例えば、患者を危険にさらす可能性がある、又は上記に列挙した転帰のうちの１つを予防するために医学的／外科的介入を必要とする可能性がある）。重篤の基準のうちのいずれも満たさないすべてのＡＥは、非重篤ＡＥと見なされる。「重症」及び「重篤」という用語は、同義語ではない。重症度（又は強度）とは、特定のＡＥのグレード、例えば、軽度（グレード１）、中等度（グレード２）、又は重症（グレード３）の心筋梗塞を指す。「重篤」は、規制定義（上記定義を参照されたい）であり、患者の生命又は生体機能に脅威をもたらす事象と通常関連付けられる、患者又は事象転帰又は作用基準に基づく。重篤度（重症度ではない）は、試験依頼者から適用規制機関への規制報告義務を定義するためのガイドとして機能する。重症度及び重篤度は、ＡＥ及びＳＡＥをｅＣＲＦに記録するときに、独立して評価されるべきである。

ＩＩ．トラスツズマブ エムタンシン

本開示は、以下の構造を有する、トラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、抗体－薬物複合体（ＣＡＳ登録番号１３９５０４－５０－０、トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１、Ｎ^２’－（３－｛１－［４－（トラスツズマブ）～１／３．５カルバモイルシクロヘキシルメチ］－２，５－ジオキソ－ピロリジン－３－イルスルファニル｝－プロピオニル）－デアセチルマイタンシン）を用いる療法的処置を含み、構造：

を有し、式中、Ｔｒは、リンカー部分ＭＣＣを介してマイタンシノイド薬物部分ＤＭ１に連結されたトラスツズマブである（米国特許第５２０８０２０号、同６４４１１６３号）。微小管阻害薬マイタンシノイドＤＭ１は、マイタンシノイドのマイタンシノールから合成され、ヘテロ二官能性試薬ＳＭＣＣを用いて抗体のリシン残基に主に連結されている。薬物の抗体に対する比又は薬物搭載量は、トラスツズマブ エムタンシン（トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１）の上記構造においてｐで表され、整数値１～約８の範囲にある。トラスツズマブ－ＭＣＣ－ＤＭ１は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、及び８個の薬物部分が抗体トラスツズマブに共有結合している、様々に搭載かつ結合された抗体－薬物複合体のすべての混合物を含む（米国特許第７０９７８４０号、米国特許出願公開第２００５／０２７６８１２号、同２００５／０１６６９９３号）。平均して、トラスツズマブ エムタンシンは、３．５ ＤＭ１分子／抗体を含有する。

トラスツズマブは、哺乳動物細胞（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯ）懸濁培養によって産生することができる。ＨＥＲ２（又はｃ－ｅｒｂＢ２）癌原遺伝子は、上皮成長因子受容体と構造的に関連する、１８５ｋＤａの膜貫通型受容体タンパク質をコードする。トラスツズマブは、マウス４Ｄ５抗体（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３、ブダペスト条約の下で１９９０年Ｃａｎ ２４にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，１２３０１ Ｐａｒｋｌａｗｎ Ｄｒｉｖｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．２０８５２に寄託）の抗原結合残基を有する、又はマウス４Ｄ５抗体から誘導された抗ＨＥＲ２抗体である。例示的なヒト化４Ｄ５抗体としては、米国特許第５８２１３３７号にあるような、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－５、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５－７、及びｈｕＭＡｂ４Ｄ５－８（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））が挙げられる。

トラスツズマブ エムタンシンは、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１１０１６５１５５号の実施例１に従って調製することができる。

ＩＩＩ．トラスツズマブ エムタンシンの製剤

トラスツズマブ エムタンシン（アドトラスツズマブ エムタンシン、Ｔ－ＤＭ１）は、標準的な製薬実務に従って製剤化することができる。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性ポリマー及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性材料又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤、又は賦形剤は、本開示の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳動物に投与することが安全（ＧＲＡＳ）であると当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒などの非毒性水性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、及びそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、薬物（すなわち、本開示の化合物又はその医薬組成物）の的確な提示を提供するか、又は医薬品（すなわち、薬剤）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤及び他の既知の添加剤も含み得る。

製剤は、従来の溶解手順及び混合手順を使用して調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本開示の化合物、又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体との複合体又は他の既知の複合体形成剤）が、上述の賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒に溶解される。本開示の化合物は、典型的には、容易に制御可能な薬物用量を提供し、所定のレジメンで患者コンプライアンスを可能にするように薬学的剤形に製剤化される。

適用のための医薬組成物（又は製剤）は、薬物を投与するために使用される方法に応じて多様な方法で包装されてもよい。一般的に、分配用物品は、薬学的製剤をその中に適した形態で配置した容器を含む。好適な容器は、当業者に周知であり、瓶（プラスチック及びガラス）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が挙げられる。容器はまた、パッケージの内容物への不用意なアクセスを防止するための不正開封防止アセンブリを含んでもよい。それに加えて、容器は、容器の内容物を説明するラベルをその上に配置している。ラベルはまた、適切な注意書き含んでいてもよい。

医薬製剤は、凍結乾燥製剤、破砕粉体、又は水溶液の形態で、医薬的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、又は安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）と共に投与の様々な経路及び種類に対して調製することができる。製剤は、周囲温度で、適切なｐＨで、及び所望の度合いの純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いられる用量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって行われてもよい。製剤のｐＨは、具体的な用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３～約８の範囲であってもよい。

医薬製剤は、好ましくは無菌である。特に、インビボ投与用に使用される製剤は、無菌でなければならない。かかる無菌化は、無菌濾過膜を通じた濾過によって容易に達成される。

医薬製剤は、通常、固体組成物、凍結乾燥製剤、又は水溶液として保存することができる。

本開示の医薬製剤は、グッドメディカルプラクティスと一致する様式で、すなわち、量、濃度、スケジュール、コース、ビヒクル、及び投与経路で処方され、投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、治療される特定の障害、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。

許容される希釈剤、担体、賦形剤、及び安定化剤は、用いられる投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及びその他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチルアルコール、エタノール、又はベンジルアルコール；メチルパラベン又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、若しくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む単糖類、二糖類及びその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又は、Ｔｗｅｅｎ ８０を含むＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはＰＥＧ４００を含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。活性薬学的成分はまた、例えば、コアセルベーション技法によって、又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル中に、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロ乳濁液、ナノ粒子、及びナノカプセル）中又はマクロ乳濁液中に取り込まれてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに開示されている。薬物製剤の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｖｏｌ ３，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに見出すことができる。

医薬製剤は、本明細書に詳述される投与経路に好適なものを含む。製剤は、都合良く、単位剤形で提示されてもよく、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １８^ｔｈ Ｅｄ．（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出される。かかる方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体若しくは微粉化固体担体、又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

医薬組成物は、水性又は油性の減菌注射用懸濁液などの減菌注射用調製物の形態であってもよい。この懸濁液は、上述されている好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。減菌注射用調製物は、１，３－ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒中の溶液若しくは懸濁液であるか、又は凍結乾燥粉末から調製され得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、減菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒として慣習的に用いられ得る。この目的に関して、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の穏やかな固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において同様に使用され得る。

単一剤形を作製するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約５～約９５％（重量対重量）まで変化し得る、適切かつ都合の良い量の担体材料と共に、およそ１～１０００ｍｇの活性材料化合物を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で好適な体積の注入が生じるように、１ミリリットルの溶液あたり約３～５００μｇの活性成分を含有し得る。

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、及び製剤を対象とするレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。

製剤は、単位用量又は多用量の容器、例えば、密封アンプル及びバイアルに包装されてもよく、使用直前に、注射するために、滅菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されてもよい。即時調製の注射溶液及び懸濁液を、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製する。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の本明細書に上記した一日用量又は一日単位副用量、又はその適切な画分を含有するものである。

一般的提案として、投与量ごとに投与されるＴ－ＤＭ１の初期医薬有効量は、患者体重当たり約０．３～１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。

市販のＴ－ＤＭ１製剤（ＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）、トラスツズマブ エムタンシン）は、単回使用バイアルの、無菌の白色からオフホワイトの防腐剤不含凍結乾燥粉末である。それぞれのバイアルは、１００ｍｇ又は１６０ｍｇのトラスツズマブ エムタンシンを含む。再構成後、それぞれの単回使用バイアルは、トラスツズマブ エムタンシン（２０ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート ２０［０．０２％（ｗ／ｖ）］、コハク酸ナトリウム（１０ｍＭ）、及びスクロース［６％（ｗ／ｖ）］を含み、ｐＨが５．０、密度が１．０２６ｇ／ｍＬである。２０ｍｇ／ｍＬのトラスツズマブ エムタンシンを含有する得られた溶液を希釈後に経静脈注入により投与する。

ＩＶ．トラスツズマブ エムタンシンの投与

本開示は、アジュバント療法としてのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）の使用に関する。ある特定の実施形態では、Ｔ－ＤＭ１は、患者、例えば、成人患者においてＨＥＲ２陽性早期乳癌を治療するためのアジュバント療法として使用される。ある特定の実施形態では、Ｔ－ＤＭ１は、ＨＥＲ２陽性の非転移性浸潤性乳癌を有する患者を治療するためのアジュバント療法として使用される。ある特定の実施形態では、Ｔ－ＤＭ１は、例えば、術前全身治療後に残存病変を有する個体における単独療法として投与することができる。

ある特定の実施形態では、本開示のアジュバント療法の方法及び使用は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの約４０％、約５０％、又は約６０％の低減をもたらす。例えば、限定されるものではないが、本明細書に記載のアジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす。ある特定の実施形態では、当該アジュバント療法は、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす。例えば、限定されるものではないが、当該アジュバント療法は、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす。

本開示は、Ｔ－ＤＭ１を投与することを含むアジュバント療法のための方法を提供する。例えば、限定されるものではないが、アジュバント療法の方法は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者に、単独療法として有効量のＴ－ＤＭ１を投与することを含み、患者は、術前全身治療後に残存病変を有する。

ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房及び／又はリンパ節内にある。例えば、限定されるものではないが、残存病変は、乳房内にある。代替的かつ／又は追加的に、残存病変は、リンパ節、例えば、腋窩リンパ節内にある。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房内及びリンパ節内にある。

ある特定の実施形態では、術前全身治療は、ＨＥＲ２標的療法、例えば、１つ以上のＨＥＲ２標的療法を含む。ＨＥＲ２標的療法の非限定的な例には、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及び／又はアファチニブが挙げられる。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、トラスツズマブである。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、ペルツズマブである。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、ラパチニブである。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、ネラチニブである。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、ダコミチニブである。ある特定の実施形態では、ＨＥＲ２標的療法は、アファチニブである。

ある特定の実施形態では、術前全身治療は、タキサンの投与を含むことができる。タキサンの非限定的な例には、パクリタキセル及びドセタキセルが挙げられる。ある特定の実施形態では、タキサンは、パクリタキセルである。ある特定の実施形態では、タキサンは、ドセタキセルである。

ある特定の実施形態では、方法は、タキサン含有化学療法レジメン及びＨＥＲ２標的療法の投与を含むことができる。例えば、限定されるものではないが、患者は、例えば、Ｔ－ＤＭ１による治療の前に、少なくとも１６週の、タキサン含有化学療法レジメン及びＨＥＲ２標的療法を用いる術前全身治療を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも６サイクルのタキサン含有化学療法を完了している。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、根治手術を更に含むことができる。例えば、限定されるものではないが、患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける。ある特定の実施形態では、患者は、根治手術後１週以内、２週以内、３週以内、４週以内、５週以内、６週以内、７週以内、８週以内、９週以内、１０週以内、１１週以内、又は１２週以内にＴ－ＤＭ１を投与される。ある特定の実施形態では、患者は、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を投与される。

本開示の主題は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者において乳癌を治療するための方法であって、患者が、化学療法及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法後に乳房又は腋窩リンパ節内に残存病変を有する、方法、を更に提供する。ある特定の実施形態では、方法は、根治手術によって乳房及び腋窩リンパ節内のすべての臨床的に明らかな腫瘍細胞を除去することと、患者にＴ－ＤＭ１を用いる単独療法のアジュバント療法を行うことと、を含むことができる。

ある特定の実施形態では、患者は、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法後に乳房又は腋窩リンパ節内に残存病変を有する。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも１６週の、タキサン含有化学療法を用いるネオアジュバント療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも６サイクルのタキサン含有化学療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いるアジュバント治療を受ける。

本開示の主題は、ネオアジュバント療法後に残存病変を有する患者においてＨＥＲ２陽性早期乳癌を治療するための方法を更に提供する。ある特定の実施形態では、方法は、患者が根治手術を受けた後に、患者に有効量のＴ－ＤＭ１を投与することを含む。ある特定の実施形態では、残存病変は、病理学的残存浸潤性疾患である。ある特定の実施形態では、残存病変は、リンパ節内の病理学的残存浸潤性疾患である。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房内の病理学的残存浸潤性疾患である。ある特定の実施形態では、残存病変は、リンパ節内及び乳房内の病理学的残存浸潤性疾患である。

本開示の主題は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者におけるがん再発のリスクを低減するための方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、患者に有効量のＴ－ＤＭ１を投与することを含み、患者は、ネオアジュバント療法により病理学的な完全寛解を達成しておらず、患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受けている。

ある特定の実施形態では、ネオアジュバント療法は、タキサン及び／又はＨＥＲ２標的療法を含む。ある特定の実施形態では、ネオアジュバント療法は、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を含む。例えば、限定されるものではないが、ネオアジュバント療法は、タキサン及びトラスツズマブを含む。ある特定の実施形態では、本開示の方法に従って治療される患者は、少なくとも１６週のネオアジュバント療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、少なくとも６サイクルのタキサン含有ネオアジュバント療法を完了している。ある特定の実施形態では、患者は、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いる治療を受ける。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、化学療法を用いる事前の又は同時のアジュバント治療を含まない。

ある特定の実施形態では、本開示の方法は、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でのＴ－ＤＭ１の投与を含むことができる。例えば、限定されるものではないが、患者に、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたってＴ－ＤＭ１を投与することができる。

本開示は、患者におけるＨＥＲ２陽性早期乳癌のためのアジュバント療法として使用するための、トラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）及びその医薬組成物を更に提供する。ある特定の実施形態では、Ｔ－ＤＭ１は、単独療法を投与され、患者は、術前全身治療後に残存病変を有する。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房に存在する、リンパ節に存在する、又は乳房及びリンパ節に存在する。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、ＨＥＲ２標的療法、例えば、トラスツズマブ又はトラスツズマブ並びにペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ及び／若しくはアファチニブを含む。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、タキサンを更に含む。ある特定の実施形態では、患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける。

更なる態様では、本開示の主題は、患者のＨＥＲ２陽性早期乳癌のアジュバント療法に使用するための医薬の製造におけるＴ－ＤＭ１の使用であって、アジュバントが、単独療法であり、かつ患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、使用、を提供する。ある特定の実施形態では、残存病変は、乳房に存在する、リンパ節に存在する、又は乳房及びリンパ節に存在する。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、ＨＥＲ２標的療法、例えば、トラスツズマブ又はトラスツズマブ並びにペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ及び／若しくはアファチニブを含む。ある特定の実施形態では、術前全身治療は、タキサンを更に含む。ある特定の実施形態では、患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける。

トラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）及びその医薬組成物は、本開示の方法において、治療すべき症状に適するように、任意の経路で投与することができる。例えば、限定されるものではないが、好適な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、吸入、皮内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、硬膜外、及び注入技術を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内、及び鼻腔内が挙げられる。局所投与もまた、経皮パッチ又はイオントフォレシス装置などの経皮投与の使用を含むことができる。局所的な免疫抑制治療のために、移植前にグラフトを灌流又は他の方法で阻害剤と接触させることを含め、化合物を病変内投与により投与することができる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの病態と共に変動し得ることが理解されるであろう。化合物が経口投与される場合、その化合物は、医薬的に許容される担体、流動促進剤又は賦形剤と共に丸薬、カプセル、錠剤等として製剤化されてもよい。化合物が非経口投与される場合、その化合物は、下記に詳述される通り、医薬的に許容される非経口ビヒクル又は希釈剤と共に注射用単位剤形で製剤化されてもよい。

Ｖ．製品

本明細書の治療方法に有用なＴ－ＤＭ１を含有する、製品又は「キット」が提供される。ある特定の実施形態では、キットは、Ｔ－ＤＭ１を含む容器を含む。本キットは、容器上の、又は容器に関連したラベル又は添付文書を更に含むことができる。「添付文書」という用語は、かかる治療薬の適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌症についての情報、及び／又はその使用に関する警告を含む、治療薬の商用のパッケージに通例含まれる説明書を指すように使用される。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなど様々な材料から形成され得る。容器は、本明細書の治療方法における使用に有効なＴ－ＤＭ１又はその製剤を保持することができ、滅菌アクセスポートを有することができる（例えば、容器は、静注溶液バッグ、又は皮下注射針によって穿刺可能なストッパーを有するバイアルであり得る）。ラベル又は添付文書は、組成物が本明細書に記載されて特許請求される治療方法で使用されることを表示する。製品はまた、医薬的に許容される緩衝剤、例えば、注入用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、及びデキストロース溶液を含む更なる容器を含むことができる。製品は、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含み得る。

本キットは、Ｔ－ＤＭ１の投与のための指示書を更に含むことができる。例えば、キットが、Ｔ－ＤＭ１を含む第１の組成物及び第２の医薬製剤を含む場合、キットは、第１及び第２の医薬組成物を、それを必要とする患者に同時に、順次に、又は別個に投与するための指示書を更に含むことができる。

ある特定の実施形態では、本キットは、錠剤又はカプセルなどの、Ｔ－ＤＭ１の固体の経口形態の送達に好適である。かかるキットは好ましくは、いくつかの単位投薬量を含む。かかるキットは、それらの意図される使用の順序で配置された投薬量を有するカードを含み得る。そのようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装業界において周知であり、薬学単位用量剤形の包装に幅広く使用されている。所望される場合、治療スケジュール中の投薬量が投与され得る日を指定する、例えば数字、文字、若しくは他の印の形態での、又はカレンダインサートを用いた記憶補助が提供され得る。

ある特定の実施形態では、本明細書における製品は、がん患者への投与に好適なＴ－ＤＭ１の安定した混合物を含有する静脈内点滴（ＩＶ）バッグを含む。任意選択で、混合物は、例えば、約０．９％ＮａＣｌ又は約０．４５％ＮａＣｌを含む、生理食塩液中に存在する。例示的なＩＶバッグは、ポリオレフィン又はポリ塩化ビニル製の輸液バッグ、例えば、２５０ｍＬのＩＶバッグである。本開示のある特定の実施形態によれば、バッグは、約１００ｍｇ～約１６０ｍｇのＴ－ＤＭ１を含む。

任意選択で、ＩＶバッグ中の混合物は、５℃又は３０℃で最長２４時間安定である。混合物の安定性は、色、外観及び透明度（ＣＡＣ）、濃度分析及び濁度分析、微粒子分析、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、イオン交換クロマトグラフィー（ＩＥＣ）、キャピラリーゾーン電気泳動（ＣＺＥ）、イメージキャピラリー等電点電気泳動（ｉＣＩＥＦ）、並びに効力アッセイからなる群から選択される１つ以上のアッセイによって評価することができる。

ＶＩ．例示的な実施形態

Ａ。ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者に、単独療法として有効量のトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を投与することを含むアジュバント療法の方法であって、患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、方法、を提供する。

Ａ１。残存病変が、乳房に存在する、Ａに記載の上述の方法。

Ａ２。残存病変が、リンパ節に存在する、Ａに記載の上述の方法。

Ａ３。残存病変が、乳房及びリンパ節に存在する、Ａに記載の上述の方法。

Ａ４。術前全身治療が、ＨＥＲ２標的療法を含む、Ａ～Ａ３のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ５。ＨＥＲ２標的療法が、トラスツズマブを含む、Ａ４に記載の上述の方法。

Ａ６。ＨＥＲ２標的療法が、ペルツズマブを更に含む、Ａ５に記載の上述の方法。

Ａ７。ＨＥＲ２標的療法が、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を更に含む、Ａ４又はＡ５に記載の上述の方法。

Ａ８。術前全身治療が、タキサンを更に含む、Ａ～Ａ７のいずれか１つに記載の上述の方法。
Ａ９。患者が、成人患者である、Ａ～Ａ８のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１０。患者が、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける、Ａ～Ａ９のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１１。患者が、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を投与される、Ａ１０に記載の上述の方法。

Ａ１２。患者が、少なくとも１６週の、タキサン含有化学療法レジメン及びＨＥＲ２標的療法を用いる術前全身治療を完了している、Ａ～Ａ１１のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１３。患者が、少なくとも６サイクルのタキサン含有化学療法を完了している、Ａ～Ａ１２のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１４。患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を投与される、Ａ～Ａ１３のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１５。患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を投与される、Ａ～Ａ１４のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１６。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、Ａ～Ａ１５のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１７。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす、Ａ～Ａ１６のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１８。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、Ａ～Ａ１７のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ａ１９。当該アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす、Ａ～Ａ１８のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｂ。ある特定の実施形態では、本開示の主題は、患者のＨＥＲ２陽性早期乳癌のアジュバント療法における使用のためのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）であって、アジュバントが、単独療法であり、かつ患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、使用のためのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）、を提供する。

Ｂ１。残存病変が、乳房に存在する、リンパ節に存在する、又は乳房及びリンパ節に存在する、Ｂに記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ２。術前全身治療が、ＨＥＲ２標的療法を含む、Ｂ又はＢ１に記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ３。ＨＥＲ２標的療法が、トラスツズマブ又はトラスツズマブ並びにペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ及び／若しくはアファチニブを含む、Ｂ２に記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ４。術前全身治療が、タキサンを更に含む、Ｂ～Ｂ３のいずれか１つに記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ５。患者が、成人患者である、Ｂ～Ｂ４のいずれか１つに記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ６。患者が、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける、Ｂ～Ｂ５のいずれか１つに記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ７。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、Ｂ～Ｂ６のいずれか１つに記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ８。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす、Ｂ～Ｂ７のいずれか１つに記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ９。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、Ｂ～Ｂ８のいずれか１つに記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｂ１０。当該アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす、Ｂ～Ｂ９のいずれか１つに記載のＴ－ＤＭ１の上述の使用。

Ｃ。ある特定の実施形態では、本開示の主題は、患者のＨＥＲ２陽性早期乳癌のアジュバント療法に使用するための医薬の製造におけるトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）の使用であって、アジュバントが、単独療法であり、かつ患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、使用、を提供する。

Ｃ１。残存病変が、乳房に存在する、リンパ節に存在する、又は乳房及びリンパ節に存在する、Ｃに記載の上述の使用。

Ｃ２。術前全身治療が、ＨＥＲ２標的療法を含む、Ｃ又はＣ１に記載の上述の使用。

Ｃ３。ＨＥＲ２標的療法が、トラスツズマブ又はトラスツズマブ並びにペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ及び／若しくはアファチニブを含む、Ｃ２に記載の上述の使用。

Ｃ４。術前全身治療が、タキサンを更に含む、Ｃ～Ｃ３のいずれか１つに記載の上述の使用。

Ｃ５。患者が、成人患者である、Ｃ～Ｃ４のいずれか１つに記載の上述の使用。

Ｃ６。患者が、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける、Ｃ～Ｃ５のいずれか１つに記載の上述の使用。

Ｃ７。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、Ｃ～Ｃ６のいずれか１つに記載の上述の使用。

Ｃ８。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす、Ｃ～Ｃ７のいずれか１つに記載の上述の使用。

Ｃ９。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、Ｃ～Ｃ８のいずれか１つに記載の上述の使用。

Ｃ１０。当該アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす、Ｃ～Ｃ９のいずれか１つに記載の上述の使用。

Ｄ。ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者において乳癌を治療するための方法であって、患者が、化学療法及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法後に乳房又は腋窩リンパ節内に残存病変を有し、当該方法が、
（ｉ）根治手術によって乳房及び腋窩リンパ節内の臨床的に明らかなすべての腫瘍細胞を除去することと、
（ｉｉ）当該患者に、トラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を用いる単独療法のアジュバント療法を行うことと、を含む、方法、を提供する。

Ｄ１。患者が、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法後に乳房又は腋窩リンパ節内に残存病変を有する、Ｄに記載の上述の方法。

Ｄ２。患者が、少なくとも１６週の、タキサン含有化学療法を用いるネオアジュバント療法を完了している、Ｄ又はＤ１に記載の上述の方法。

Ｄ３。患者が、少なくとも６サイクルのタキサン含有化学療法を完了している、Ｄ～Ｄ２のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｄ４。患者が、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いるアジュバント治療を受ける、Ｄ～Ｄ３のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｄ５。患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入するアジュバント治療を受ける、Ｄ～Ｄ４のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｄ６。患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入するアジュバント治療を受ける、Ｄ～Ｄ５のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｄ７。当該治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、Ｄ～Ｄ６のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｄ８。当該治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、Ｄ～Ｄ７のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ。ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ネオアジュバント療法後に残存病変を有する患者におけるＨＥＲ２陽性早期乳癌の治療のための方法であって、当該方法は、患者が根治手術を受けた後に、当該患者に有効量のトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を投与することを含む、方法、を提供する。

Ｅ１。残存病変が、病理学的残存浸潤性疾患である、Ｅに記載の上述の方法。

Ｅ２。残存病変が、リンパ節内の病理学的残存浸潤性疾患である、Ｅ又はＥ１に記載の上述の方法。

Ｅ３。残存病変が、乳房内の病理学的残存浸潤性疾患である、Ｅ～Ｅ２のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ４。方法が、化学療法を用いる事前の又は同時のアジュバント治療を含まない、Ｅ～Ｅ３のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ５。ネオアジュバント療法が、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を含む、Ｅ～Ｅ４のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ６。ネオアジュバント療法が、タキサン及びトラスツズマブを含む、Ｅ～Ｅ５のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ７。患者が、少なくとも１６週のネオアジュバント療法を完了している、Ｅ～Ｅ６のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ８。患者が、少なくとも６サイクルのタキサン含有ネオアジュバント療法を完了している、Ｅ～Ｅ７のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ９。患者が、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いる治療を受ける、Ｅ～Ｅ８のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ１０。患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける、Ｅ～Ｅ９のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ１１。患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける、Ｅ～Ｅ１０のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ１２。当該治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、Ｅ～Ｅ１１のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｅ１３。当該治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、Ｅ～Ｅ１２のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ。ある特定の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者において、癌再発のリスクを低減するための方法であって、当該方法は、患者に有効量のトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を投与することを含み、患者は、ネオアジュバント療法により病理学的な完全寛解を達成しておらず、かつ患者は、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受けている、方法、を提供する。

Ｆ１。方法が、化学療法を用いる事前の又は同時のアジュバント治療を含まない、Ｆに記載の上述の方法。

Ｆ２。ネオアジュバント療法が、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を含む、Ｆ又はＦ１に記載の上述の方法。

Ｆ３。ネオアジュバント療法が、タキサン含有化学療法レジメン及びトラスツズマブを含む、Ｆ～Ｆ２のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ４。患者が、少なくとも１６週のネオアジュバント療法を完了している、Ｆ～Ｆ３のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ５。患者が、少なくとも６サイクルのタキサン含有ネオアジュバント療法を完了している、Ｆ～Ｆ４のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ６。患者が、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いる治療を受ける、Ｆ～Ｆ５のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ７。患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける、Ｆ～Ｆ６のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ８。患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける、Ｆ～Ｆ７のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ９。当該治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、Ｆ～Ｆ８のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ１０。当該治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、Ｆ～Ｆ９のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ１１。当該アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす、Ｄ～Ｆ１０のいずれか１つに記載の上述の方法。

Ｆ１２。当該アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす、Ｄ～Ｆ１１のいずれか１つに記載の上述の方法。

本開示を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかしながら、これらの実施例は、本開示を制限するものではなく、本開示を実施する例示的な方法を提案することのみを意味することが理解されるべきである。

実施例１－臨床試験デザイン

第三相臨床試験

この第三相非盲検試験（ＮＣＴ０１７７２４７２／ＢＯ２７９３８／ＮＳＡＢＰＢ－５０－Ｉ／ＧＢＧ ７７；ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ）には、ネオアジュバントタキサン含有化学療法＋トラスツズマブ含有ＨＥＲ２標的療法を受け、かつ、乳房及び／又は腋窩リンパ節内に病理学的残存浸潤性疾患を有していた、ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者が登録された。患者は、１４サイクルにわたるアジュバントＴ－ＤＭ１又はトラスツズマブに無作為割付けされた。一次エンドポイントは、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）であった。ＩＤＦＳのこの単一事前指定中間解析についての有効性停止境界は、Ｐ＜０．０１２４又は０．７３２以下のハザード比であった。

患者

本試験の患者集団は、原発性非転移性ＨＥＲ２陽性乳癌を有する患者である。

選択基準

患者は、次の試験登録基準を満たさなければならない：
１．ＨＥＲ２陽性乳癌。ＨＥＲ２陽性状態は、治療前生検材料に基づき、３＋の免疫組織化学（ＩＨＣ）スコアとして、及び／又は試験登録前に中央検査機関により将来を見越して（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）確認されたインサイツハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）により陽性として定義される。ＩＳＨ陽性は、１７番染色体コピーのシグナル数に対するＨＥＲ２遺伝子コピー数について≧２．０の比として定義される。ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍組織ブロック又は部分ブロックは、ＨＥＲ２発現の中央判定のために利用可能である必要がある。サイトが現地の規則のために組織ブロックを送付できない場合、少なくとも８枚の未染色スライドをＨＥＲ２試験のために送付し、追加で最大５枚のスライドを探索的バイオマーカー研究のために送付すべきである。中央検査機関は、ＩＨＣ及びＩＳＨアッセイの両方を実施するが、一方の陽性結果のみが適格性のために必要である。治療前生検からの十分な材料が申請のために得られない場合には、適格性についての中央ＨＥＲ２判定は、根治手術の時点からの残存腫瘍組織について実施することができる。同時性両側浸潤性疾患を有する患者は、両方の病変がＨＥＲ２陽性である場合に適格である。

２．組織学的に確認された浸潤性乳癌。

３．診察時の臨床的病期：Ｔ１－４、Ｎ０－３、Ｍ０（注：Ｔ１ａ／ｂＮ０腫瘍を有する患者は、適格とはされない）。

４．術前全身化学療法及びＨＥＲ２標的療法の完了。全身療法は、少なくとも９週のトラスツズマブ及び少なくとも９週のタキサンベース化学療法を含む、全期間が少なくとも１６週の、少なくとも６サイクルの化学療法からなる必要がある。患者は、タキサン化学療法に加えて術前治療の一部としてアントラサイクリンを受けていてもよい。用量集中化学療法レジメンを受ける患者は、少なくとも８週のタキサンベース療法及び少なくとも８週のトラスツズマブを受けていた場合に適格である。６週にわたるパクリタキセルの用量漸増（２２５ｍｇ／ｍ^２ ｑ２ｗ）用量集中レジメンが許容されている。患者は、２つ以上のＨＥＲ２標的療法を受けていてもよい。注：ＨＥＲ２標的療法単独期間は、術前全身化学療法のサイクルの要件を満たさない。すべての全身化学療法は、術前に完了すべきである。

５．適切な切除：以下のような乳房及びリンパ節内のすべての臨床的に明らかな病変の外科的除去。

乳房手術：切除の周辺に肉眼的残存病変がない乳房全切除術、又は切除の周辺が組織学的に陰性である乳房温存手術。乳房温存手術を受ける患者について、切除検体の周辺は、現地病理医により判定されるように、浸潤性腫瘍及びＤＣＩＳが組織学的に存在していない必要がある。病理学的検査が切除線における腫瘍を示す場合、追加の手術手技を実行してクリアな周辺部を得ることができる。腫瘍が再切除（複数可）後に切除周辺部に依然として存在する場合、患者は、適格となるために乳房全切除術を受ける必要がある。上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）について陽性の周辺部を有する患者は、追加の切除なしに適格である。

リンパ節手術：術前療法前に行われる細針吸引、コア生検、又はセンチネルリンパ節生検からの陽性結果の場合、術前療法に続いて腋窩の追加的手術評価が必要である。術前に微小転移のみがセンチネルリンパ節内に存在する場合（すなわち、センチネルリンパ節内のリンパ節転移の最大直径が０．２ｍｍ以下である場合）、腋窩の追加的手術評価は不要である。術前療法前に行われたセンチネルリンパ節生検が陰性であった場合、腋窩の追加的手術評価は、術前療法後に不要である。同位体スキャンにより特定されたセンチネルリンパ節のみが内胸鎖（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍａｍｍａｒｙ ｃｈａｉｎ）内にある場合、腋窩の手術評価が推奨されている。

術前療法後に行われたセンチネルリンパ節生検が陽性である場合、腋窩の追加的手術評価が推奨されている。術前療法後に行われたセンチネルリンパ節評価が陰性である場合、腋窩の更なる追加的手術評価は不要である。センチネルリンパ節評価なしでの腋窩切離は、術前療法後に許可されている。

６．術前療法の完了後の乳房又は腋窩リンパ節内の残存浸潤性癌の病理学的エビデンス。浸潤性病変が両方の乳房に存在する場合、残存浸潤性癌は、術後に少なくとも１つの乳房又は腋窩リンパ節内に存在する必要がある。

７．一次手術の日付と無作為割付けの日付との間が１２週以内の間隔である。

８．既知のホルモン受容体状態。ホルモン受容体－陽性状態は、既知の陽性ＥＲ状態又は既知の陽性ＰｇＲ状態のいずれかによって判定することができ、ホルモン受容体－陰性状態は、既知の陰性ＥＲ及び既知の陰性ＰｇＲの両方によって判定する必要がある。

９．治験サイトの施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）により承認された署名付き書面でのインフォームドコンセント。

１０．年齢１８歳以上

１１．米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが０又は１

１２．平均余命６か月以上

１３．以下のように定義される、スクリーニング中の適切な臓器機能：
ａ．絶対好中球数≧１２００細胞／ｍｍ^３
ｂ．血小板数≧１０００００細胞／ｍｍ^３
ｃ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ。このレベルを得るために患者は赤血球輸血を受けてもよい
ｄ．血清クレアチニン＜１．５×正常上限（ＵＬＮ）
ｅ．国際標準比（ＩＮＲ）及び活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
ｆ．血清ＡＳＴ及びＡＬＴ≦１．５×ＵＬＮ
ｇ．血清総ビリルビン（ＴＢＩＬＩ）≦１．０×ＵＬＮ（正常範囲内）、ジルベール症候群を有する患者を除く、その患者について直接ビリルビンは、正常範囲内でなければならない。
ｈ．血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＫ）≦１．５×ＵＬＮ
ｉ．ネオアジュバント化学療法を受けた後にＥＣＨＯ又はＭＵＧＡについてスクリーニングＬＶＥＦ≧５０％であり、事前化学療法ＬＶＥＦから１５％超の絶対点までＬＶＥＦの減少なし。又は、事前化学療法ＬＶＥＦが評価されていなかった場合、スクリーニングＬＶＥＦは、ネオアジュバント化学療法の完了後に５５％以上である必要がある。

ｉ．ＬＶＥＦ評価は、初期スクリーニング評価に続いて最大３週まで１回繰り返して、適合性を評価することができる。

１４．閉経後ではない（１２か月以上の非治療誘導性無月経）又は外科的不妊（卵巣及び／又は子宮の欠如）ではない女性について：治療期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも７か月にわたり禁欲を続けること、又は１年当たり１％未満の失敗率をもたらす単一の若しくは組み合わせた避妊法を使用することへの同意。
ａ．禁欲は、患者の好ましい通常の生活様式に合致する場合にのみ許容される。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、又は排卵後法）及び中絶性交は、許容される避妊方法ではない。失敗率が１年当たり１％未満の避妊法の例としては、卵管結紮術、男性不妊手術、ホルモンインプラント、組み合わせた経口又は注入ホルモン避妊薬の確立された適切な使用、及びある特定の子宮内器具が挙げられる。あるいは、２つの方法（例えば、コンドーム及び子宮頸管キャップなどの２つのバリア式方法）を組み合わせて、１年当たり１％未満の失敗率を達成することができる。バリア式方法は、常に殺精子剤の使用を追加する必要がある。
ｂ．パートナーが妊娠している男性患者は、コンドームを使うか、又は妊娠期間にわたり性的行為を真に慎む必要がある。

１５．卵管結紮術を受けた女性を含む閉経前女性及び閉経開始後１２か月未満の女性について血清妊娠検査が陰性である。

１６．Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）血清学及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）血清学の記録が必要である：これは、ＨＣＶ抗体検査に加えて、ＨＢ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）及び／又は総ＨＢコア抗体（抗ＨＢｃ）を含む。直近の血清学検査は、ネオアジュバント療法の開始前３か月以内に行われている必要がある。そのような検査が行われていなかった場合、スクリーニング中に検査を行う必要がある。

除外基準

以下の基準のいずれかを満たす患者は、試験登録から除外される：
疾患関連除外基準：

１．第ＩＶ期（転移性）乳癌。

２．上皮内小葉癌を除く任意の以前の（同側又は対側）乳癌の病歴

３．術前療法及び手術後の臨床的に明らかな肉眼的残存病変又は再発病変のエビデンス。

４．術前全身療法の完結時の治験責任医師に従ったＰＤの全奏功。

５．研究治療開始前２８日以内の任意の抗癌治験薬を用いる治療。

６．頸部の適切に治療されたＣＩＳ、非黒色腫皮膚癌、第Ｉ期子宮癌、又は上述のものに類似する転帰を有する他の非乳房悪性腫瘍を除く、過去５年以内の他の悪性腫瘍の病歴。

７．放射線療法が乳癌治療に推奨されるであろうが、医学的な理由（例えば、結合組織疾患又は以前の同側乳房照射）により禁忌である患者。

８．現在のＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）グレード≧２の末梢神経障害。

９．アントラサイクリンの以下の累積用量への曝露の履歴：
ドキソルビシン＞２４０ｍｇ／ｍ^２。
エピルビシン又はドキソルビシン塩酸塩内包リポソーム（Ｍｙｏｃｅｔ（登録商標））＞４８０ｍｇ／ｍ^２。
他のアントラサイクリンについて、ドキソルビシン＞２４０ｍｇ／ｍ^２と等価の曝露。

１０．以下のいずれかによって定義される通りの心肺機能不全：
ａ．ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）グレード≧３の症候性ＣＨＦ又はＮＹＨＡ診断基準分類≧ＩＩの病歴。
ｂ．抗狭心症薬を必要とする狭心症、十分な投薬によって制御されない重篤心不整脈、重症伝導異常、又は臨床的に有意な弁膜症。
ｃ．高リスクのコントロール不良不整脈。すなわち、安静時心拍数が１００／分を超える心房頻拍、重大な心室性不整脈（心室頻拍）、又は高度房室ブロック（第ＩＩ度房室ブロックタイプ２［Ｍｏｂｉｔｚ２］又は第ＩＩＩ度房室ブロック）。
ｄ．術前療法を受けている間又は受けて以来の、左心室機能不全、心不整脈、又は心虚血に関連する重大な症状（グレード≧２）。
ｅ．（例えば、術前療法中の）事前トラスツズマブ治療で＜４０％へのＬＶＥＦの減少履歴
ｆ．コントロール不良高血圧（収縮期血圧＞１８０ｍｍＨｇ、かつ／又は拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ）。
ｇ．持続的酸素療法のためのＥＣＧ要件における貫壁性梗塞のエビデンス

１１．トラスツズマブ エムタンシンによる事前治療

一般的除外基準

１２．現在の重症の、コントロール不良全身性疾患（例えば、臨床的に有意な心臓血管疾患、肺疾患、又は代謝疾患、創傷治癒障害、潰瘍）。

１３．女性の患者については、現在の妊娠及び／又は授乳

１４．無作為割付けの前およそ２８日以内の乳癌とは無関係な大規模な手術手順、若しくは重大な外傷、又は研究治療の過程において大規模な手術の必要性が予想されること

１５．なんらかの既知の進行中の肝疾患、例えば、ＨＢＶ、ＨＣＶに起因する疾患、自己免疫性肝炎、又は硬化性胆管炎。既知の進行中の疾患がなく、ＨＢＶ又はＨＣＶ血清検査で陽性の患者は、３０日のスクリーニング期間内で、少なくとも１週間隔をあけて少なくとも２回の連続した機会において、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＴＢＩＬＩ、ＩＮＲ、ａＰＴＴ、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＫ）についての適格性基準を満たす必要がある。

１６．同時の、重篤なコントロール不良の感染症又はＨＩを伴う既知の感染症。

１７．トラスツズマブ又はマウスタンパク質又は製品中のいずれかの成分に対する、グレード３～４のインフュージョンリアクション又は過敏症を含む、不耐性の履歴

１８．治療が必要なスクリーニングにおける進行中の未回復の感染症

１９．プロトコルの要件の遵守が不可能であるか、それを望まない治験責任医師による評価

試験デザイン

本試験に同意し、かつ適格である患者は、１：１の比で以下の治療群のうちのどちらかに無作為割付けされる。
Ａ群：トラスツズマブ エムタンシン３．６ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、ｑ３ｗで１４サイクル投与。
Ｂ群：トラスツズマブ６ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ、ｑ３ｗで１４サイクル投与（トラスツズマブの前回の投与以来６週超の間隔があった場合、８ｍｇ／ｋｇの負荷用量を投与すべきである）。

本試験には、術前療法の完了後に、乳房又は腋窩リンパ節のいずれかにおいて病理学的に記録された残存浸潤性疾患を有するおよそ１４８４人の患者が登録される。患者は、全期間が少なくとも１６週で少なくとも６サイクルからなり、少なくとも９週のトラスツズマブ、及び少なくとも９週のタキサンベースの化学療法（あるいは、用量集中化学療法レジメンを受ける場合は、少なくとも６～８週のタキサンベースの療法、及び少なくとも８週のトラスツズマブ）を含む、術前全身治療を完了している必要がある。

ＨＥＲ２標的療法及び化学療法は、同時に行うことができる。患者は、２種類以上のＨＥＲ２標的療法を受けていてもよい。患者は、術前治療の一部としてアントラサイクリンを受けていてもよい。

患者は、最大で１４サイクルにわたって研究治療を受けることになる。治療は、疾患再発、許容できない毒性、又は試験依頼者による試験の終了の場合は、１４サイクルよりも前に中断される。トラスツズマブ エムタンシンを中断する患者は、毒性を考慮して適切な場合にはトラスツズマブを用いて試験療法期間を完了できる。研究治療の中断又は完了後、患者は、試験の終了まで有効性及び安全性の目的のため経過観察を受け続ける。

以下のガイドラインに基づき示唆される場合には、研究治療と同時に行う（ホルモン受容体陽性腫瘍を有する患者に対する）放射線療法及び／又はホルモン療法を行うべきである。
・診察（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）時にホルモン受容体陽性疾患を有する患者においては、ホルモン療法（アロマターゼ阻害薬、タモキシフェンなど）を開始すべきである。
・乳房温存手術を受けている患者については、全乳房照射が必要とされる。現地のポリシーに従い原発腫瘍床ブーストを行うことができる。初期診断において、患者に臨床的Ｔ３（Ｔ３Ｎ０を除く）若しくはＴ４疾患、及び／又は臨床的Ｎ２若しくはＮ３疾患が見出された場合は、局所リンパ節照射が必要である。Ｔ３Ｎ０の場合又はリンパ節において残存病変がある場合には、局所リンパ節照射が推奨される。
・乳房切除後の患者については、初期診断において、患者に臨床的Ｔ３（Ｔ３Ｎ０を除く）若しくはＴ４疾患、及び／又は臨床的Ｎ２若しくはＮ３疾患が見出された場合は、胸壁照射及び局所リンパ節照射が必要である。Ｔ３Ｎ０の場合又はリンパ節において残存病変がある場合には、胸壁照射及び局所リンパ節照射が推奨される。これらの基準を満たさない乳房切除後の患者については、施設の基準に基づき、治験責任医師の裁量で放射線療法を行う。

並べ替えブロックランダム化スキームを用いて、およそ１：１の割り当てで、患者が、以下の層別因子について、トラスツズマブ エムタンシン、又はトラスツズマブを受けることを確保する。
・診察時の臨床的病期：手術不可能（病期Ｔ４ＮｘＭ０又はＴｘＮ２－３Ｍ０）対手術可能（病期Ｔ１－３Ｎ０－１Ｍ０）
・ホルモン受容体の状態：エストロゲン受容体（ＥＲ）又はプロゲステロン受容体（ＰｇＲ）陽性対、ＥＲ及びＰｇＲ陰性／不明
・術前ＨＥＲ２標的療法：トラスツズマブ対トラスツズマブ＋付加的なＨＥＲ２標的薬（複数可）
・術前療法後に評価した病理学的なリンパ節の状態：リンパ節陽性対リンパ節陰性／未実施

有効性評価項目

一次有効性評価項目

この試験の一次有効性評価項目は次の通りである。

一次有効性評価項目は、無作為割付けから以下の事象のうちのいずれかが最初に生じた日までの時間として定義されるＩＤＦＳである。
・同側浸潤性乳房腫瘍再発（すなわち、元の原発巣と同じ乳房実質に及ぶ浸潤性乳癌）。
・同側限局性－局所浸潤性乳癌再発（すなわち、腋窩、局所リンパ節、胸壁、及び／又は同側乳房の皮膚における浸潤性乳癌）。
・遠隔再発（すなわち、組織学的に再発性の浸潤性乳癌と確認されたか、又は臨床的に再発性の浸潤性乳癌と診断された、上述の２つの部位以外の、いずれかの解剖学的部位における乳癌のエビデンス）。
・対側浸潤性乳癌。
・乳癌、非乳房癌、又は
既知ではない原因を含むなんらかの原因による死亡（しかしながら、できる限り死亡原因は特定されるべきである。）。

二次有効性評価項目

二次有効性評価項目には以下のものが含まれる。
・一次エンドポイントについてのＩＤＦＳと同様に定義されるが、事象として二次原発非乳房浸潤性の癌を含む（任意の部位における非黒色腫皮膚癌及び上皮内癌［ＣＩＳ］を除く）、二次原発非乳房癌を含むＩＤＦＳ
・ＤＦＳ：無作為割付けと、二次原発非乳房癌事象を含むＩＤＦＳ事象、又は対側若しくは同側腺管上皮内癌（ＤＣＩＳ）が最初に生じた日との間の時間として定義される
・ＯＳ：無作為割付けからなんらかの原因による死までの時間として定義される
・ＤＲＦＩ：無作為割付けと、遠隔乳癌再発の日との間の時間として定義される

安全性評価項目

臨床及び検査ＡＥがＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）に従って報告される。ＬＶＥＦは、心エコー図（ＥＣＨＯ）又はマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）のいずれかを用いて評価される。

安全性は、ＡＥの発生率、性質、及び重症度を決定することにより評価する。安全性評価項目は、以下のプロトコル特定的なＡＥである。
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（バージョン４．０）に基づくすべてのＡＥの発生率、種類、及び重症度。
・ＳＡＥの発生率、種類、及び重症度。
・投与の中断、変更、又は延期につながるＡＥの発生率及び種類。
・試験における死亡原因。
・異常な臨床検査値。
・ＬＶＥＦの減少。
・心臓性事象、心臓性の原因による死亡、又はベースラインから、＜５０％のＬＶＥＦへの、≧１０パーセントのＬＶＥＦの減少を伴う重症ＣＨＦ（ＮＹＨＡ分類ＩＩＩ又はＩＶ）として定義される。

患者報告アウトカム（ＰＲＯ）項目

この研究のＰＲＯ項目は以下の通りである。
・治療に関連する症状の発生率、及びＥＯＲＴＣ ＱＬＱ－Ｃ３０質問票、及びＱＬＱＢＲ２３モジュールを用いて評価した、健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）の評価。
・ヘルス・エコノミック・モデリングに関するＥｕｒｏＱｏｌ ＥＱ－５Ｄ（商標）質問票を用いて評価した、健康状態の評価。

用量、投与、及びコンプライアンス

トラスツズマブ エムタンシン

トラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を、３．６ｍｇ／ｋｇ ＩＶの用量で、３週サイクルｑ３ｗの一日目に投与する。もし投与が行われない休日にタイミングがあたる場合は、予定日の後、５営業日以内に投与を行うべきである。総用量は、各サイクルの一日目（又は最大３日前）の患者の体重に基づき上限なしで計算される。ベースラインから＜１０％の体重変化については用量の再計算は不要である。

トラスツズマブ エムタンシンの用量は、用量変更のガイドラインに従い、２．４ｍｇ／ｋｇまで減らすことができる。最後の投与から最大で４２日まで投与を延期することができる。

トラスツズマブ エムタンシンの一回目の注入は、９０分（±１０分）にわたって行われる。注入関連症状のある患者については、注入を減速又は中断してもよい。投与の前後に、バイタルサインを評価しなければならない。最初の投与の後、患者は、発熱、寒気、又は他の注入関連の症状について少なくとも９０分観察される。（インフュージョンリアクションのいずれの兆候又は症状もなく）先の注入での忍容性が良好であれば、トラスツズマブ エムタンシンの後続投与を３０分（±１０分）にわたって行ってもよく、この場合、注入後に最低３０分の観察期間を設ける。更なる観察及び監視については、もし該当する場合には、現地の保健機関のガイドラインに従わなければならない。治験責任医師の裁量で、悪心及びインフュージョンリアクションに対するプレメディケイション（例えば、アセトアミノフェン又は他の鎮痛剤、ジフェンヒドラミン又はコルチコステロイドなどの抗ヒスタミン剤）を行ってもよい。

トラスツズマブ

トラスツズマブを、６ｍｇ／ｋｇ ＩＶの維持用量で、３週サイクルの一日目に投与する。先のトラスツズマブの投与から＞６週が経過している場合は、８ｍｇ／ｋｇの負荷用量が必要である。もし投与が行われない休日にタイミングがあたる場合は、予定日の後、５営業日以内に投与を行うべきである。

トラスツズマブの注入は、現地のガイドライン及び／又は添付文書にしたがって行うべきである。

実施例２－臨床試験の結果

本実施例では、ネオアジュバント化学療法及びＨＥＲ２標的療法の後にＨＥＲ２陽性早期乳癌及び残存浸潤性疾患を有する患者において、アジュバントのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）とトラスツズマブを比較した、ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ（ＮＣＴ０１７７２４７２／ＢＯ２７９３８／ＮＳＡＢＰＢ－５０－Ｉ／ＧＢＧ７７）第三相試験の結果を提供する。

試験デザイン

ＫＡＴＨＥＲＩＮＥは、無作為割付け、多施設共同、非盲検第三相試験であり、適格な患者をアジュバント療法としてのＴ－ＤＭ１又はトラスツズマブに無作為割付けして行った（図１）。

試験の監督

本試験は、Ｇｅｒｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｇｒｏｕｐ（ＧＢＧ）、Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ Ｂｏｗｅｌ Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＮＳＡＢＰ）Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、独立した治験責任医師、及び試験依頼者（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ-Ｌａ Ｒｏｃｈｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）からのメンバーで構成される治験運営委員会によりデザインされ、独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）のガイダンスの下、行われた。データは、ＮＳＡＢＰ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎにより維持及び管理されているプラットフォームを用いて、試験依頼者により収集された。事前指定中間解析は、ＩＤＭＣによりレビューされ、結果の報告が推奨された。推奨及び中間解析結果について、試験依頼者が、同意した試験運営委員会と共同でレビューした。治験運営委員会は、データ及び解析の完全性及び正確性について、並びに本試験のプロトコルに対する忠実度について保証する。本試験は、改正されたヘルシンキ宣言及びプロトコルに従って行われ、関与した各センターの施設内治験審査委員会により承認された。すべての患者が書面によるインフォームドコンセントを提供した。

患者

適格な患者は、ネオアジュバント療法及び外科的切除の後に、組織学的に確認された、ＨＥＲ２陽性、非転移性、浸潤性原発乳癌（Ｔ１－４、Ｎ０－３、Ｍ０）を、乳房及び／又は腋窩リンパ節において病理学的に記録された残存浸潤性疾患を伴って有していた。ＨＥＲ２状態は、治療前生検試料に基づくものであり、及び試験登録前に中央で（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ）確認された。患者は、少なくとも９週のタキサンベース療法、及び少なくとも９週のトラスツズマブ療法による、少なくとも６サイクル（１６週）の術前化学療法を完了している必要があった（用量集中レジメンについてはより短い治療期間が認められた）。アントラサイクリン及び付加的なＨＥＲ２標的薬が認められた。除外基準には、初期の臨床的病期Ｔ１ａ／ｂＮ０；切除周辺での肉眼的残存病変；術前全身療法後の再発性又は進行性疾患；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの分類ＩＩ以上の心不全、又は事前トラスツズマブによる４０％未満への左室駆出率の減少の履歴を含む心肺機能不全；及びドキソルビシン２４０ｍｇ／ｍ^２等量を超える事前累積曝露が含まれた。

ＨＥＲ２陽性状態は、３＋の免疫組織化学スコア、及び／又は、米国臨床腫瘍学会／米国病理学会のガイドラインに従って、原発腫瘍の局所病理学に基づく１７番染色体コピーのシグナル数に対するＨＥＲ２遺伝子コピー数について２．０以上の比率として定義される、インサイツハイブリダイゼーションによるＨＥＲ２の増幅として定義された。

治療

患者は、手術の１２週以内に、インタラクティブな音声又はウェブ応答システムを用いて１：１の比に無作為割付けされた。並べ替えブロックランダム化スキームを、診察時の臨床的病期に応じた層化（手術不可能［腫瘍病期Ｔ４又はリンパ節病期Ｎ２若しくはＮ３及び転移病期Ｍ０］対手術可能［腫瘍病期Ｔ１～Ｔ３、リンパ節病期Ｎ０又はＮ１、及び転移病期Ｍ０］）；現地検査機関によるホルモン受容体状態（陽性対陰性又は不明）；術前ＨＥＲ２標的療法（トラスツズマブ対トラスツズマブ＋付加的なＨＥＲ２標的薬［複数可］）；及びネオアジュバント療法後に評価した病理学的なリンパ節の状態（リンパ節陽性対リンパ節陰性／未実施）と共に用いた。

患者は、体重１キログラムあたり３．６ｍｇのＴ－ＤＭ１、又は１キログラムあたり６ｍｇのトラスツズマブを、それぞれ３週毎に１４サイクルにわたって、静脈内投与された。前回のトラスツズマブ投与から６週超経過している場合は、１キログラムあたり８ｍｇの負荷用量でトラスツズマブを投与した。毒性のためにＴ－ＤＭ１を中断した患者は、治験責任医師の裁量で、トラスツズマブによって１４サイクルの研究治療を完了させることができた。施設の基準及びプロトコルに従って、内分泌療法及び放射線療法を行った。

評価

無作為割付け前のネオアジュバント療法及び手術後について、転移性疾患の再評価は必須ではなかった。疾患再発についての評価を、最大２年にわたって３か月毎に、３～５年の間は６か月毎に、及び６～１０年の間は年一回行った。試験薬の各投与の前には、患者に対して、毒性についての評価を行った。左室駆出率は、サイクル２の最後の週の間に評価し、その後は４サイクル毎、試験薬完了時、３、６、１２、１８、及び２４か月、その後は、５年目まで年一回評価した。

統計分析

一次エンドポイントは、無浸潤疾患生存期間であり、無浸潤疾患生存期間は、浸潤疾患事象、すなわち、同側浸潤性乳房腫瘍再発、同側局所浸潤性病変再発、遠隔病変再発、対側浸潤性乳癌、又はなんらかの原因による死亡、が最初に発生した日までの、無作為割付けからの時間として定義された。有効性エンドポイントの標準化された定義（ＳＴＥＥＰ）は、無浸潤疾患生存期間についての事象としての、二次原発非乳房癌を含み（Ｈｕｄｉｓ ＪＣＯ２００７）、この定義を二次エンドポイントとして含めた。他の二次エンドポイントとしては、無疾患生存期間、全生存期間、無遠隔再発生存期間、及び安全性が含まれた。

一次解析のために両側有意水準５％で０．７５のハザード比を検出するために、８０％の検出力を提供するための浸潤疾患事象数３８４の必要に基づき、患者１４８４人のサンプル数が計画された。この計算では、３年無浸潤疾患生存期間の比率について７５．６％（Ｔ－ＤＭ１）及び７０．０％（トラスツズマブ）を想定している。Ｐ＜０．０１２４の有効性停止境界又は０．７３２以下の観測されたハザード比で、およそ２６７（６７％）の対象の浸潤疾患事象が生じたときに、無浸潤疾患生存期間の中間解析が計画された。中間解析の結果は早期報告の境界を越えていた。

治療目的集団に対して一次解析を行った。階層化ログランク検定を用いて群間で無浸潤疾患生存期間の比率を比較した。ハザード比及びその９５％信頼区間（ＣＩ）を、コックス比例ハザードモデルを用いて推定した。各治療群の３年無事象率は、カプランマイヤー法を用いて推定した。記録事象を有さない患者からのデータは、最後に患者が生存し、かつ無事象であることがわかった日に削除された（ｃｅｎｓｏｒｅｄ）。

一回目の中間全生存期間解析は、中間無浸潤疾患生存期間解析が事前指定の境界を越えた場合に、中間無浸潤疾患生存期間解析のときについて計画された。Ｏ’Ｂｒｉｅｎ－Ｆｌｅｍｉｎｇ境界とＬａｎ－ＤｅＭｅｔｓのα消費関数を用いて、全生存期間解析について、全体の第一種過誤を０．０５に調整した。

結果

１４８６人の患者が登録され、無作為割付けされた（Ｔ－ＤＭ１、ｎ＝７４３；トラスツズマブ、ｎ＝７４３）。治療目的集団において、追跡期間の中央値はおよそ４１か月であった。ベースライン特性は治療群間でバランスがとれていた（図２）。ホルモン受容体陽性疾患は患者の７２．３％に存在した。患者の７６．９％はアントラサイクリンを受け、また、患者の１９．５％においてネオアジュバント療法の構成要素として付加的なＨＥＲ２標的療法（通常はペルツズマブ）を行った。

有効性

この予め計画された中間解析において一次エンドポイントが満たされた。Ｔ－ＤＭ１を受けた患者では、トラスツズマブに比べて統計的に有意に無浸潤疾患生存期間が向上した（ハザード比、０．５０；９５％ＣＩ、０．３９～０．６４；Ｐ＜０．０００１（図３Ａ）。０．５０のハザード比は、Ｔ－ＤＭ１一価アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクを５０％低減させたことを示す。

無浸潤疾患生存期間事象は、Ｔ－ＤＭ１を受けた９１人の患者（１２．２％）で生じ、トラスツズマブを受けた１６５人の患者（２２．２％）で生じた。３年無浸潤疾患生存期間は、８８．３％（Ｔ－ＤＭ１）及び７７．０％（トラスツズマブ）と推定された。最初の浸潤性病変事象としての遠隔再発は、Ｔ－ＤＭ１を受けた７８人の患者（１０．５％）と、トラスツズマブを受けた１１８人の患者（１５．９％）で生じた（図４Ａ、４Ｂ）。

遠隔再発のリスクは、Ｔ－ＤＭ１群においてトラスツズマブ群よりも低かった（ハザード比、０．６０；９５％ＣＩ、０．４５～０．７９（図５）。０．６０のハザード比は、Ｔ－ＤＭ１一価アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクを４０％低減させたことを示す。

浸潤疾患事象として二次原発非乳房癌を含めると、事象のあった患者数は、Ｔ－ＤＭ１群で９５人（１２．８％）、トラスツズマブ群で１６７人（２２．５％）まで増加し、無浸潤疾患生存期間における差異はＴ－ＤＭ１が優位なままであった（ハザード比、０．５１；９５％ＣＩ、０．４０～０．６６；Ｐ＜０．０００１）（図５）。

無浸潤疾患生存期間の下位群解析により、ホルモン受容体陽性疾患（ハザード比、０．４８；９５％ＣＩ、０．３５～０．６７）、ホルモン受容体陰性疾患（ハザード比、０．５０；９５％ＣＩ、０．３３～０．７４）、術前療法後に評価した病理学的リンパ節陽性状態（ハザード比、０．５２；９５％ＣＩ、０．３８～０．７１）、リンパ節陰性状態（ハザード比、０．４４；９５％ＣＩ、０．２８～０．６８）、小型残存病変を有する患者（ｙｐＴ０／ｙｐＴ１ａ／ｙｐＴ１ｂ／ｙｐＴｍｉｃ／ｙｐＴｉｓ（ハザード比、０．６６；９５％ＣＩ、０．４４～１．００）、ネオアジュバントトラスツズマブ単独（ハザード比、０．４９；９５％ＣＩ、０．３７～０．６５）、及びネオアジュバントトラスツズマブ＋なんらかの付加的なＨＥＲ２標的療法（ハザード比、０．５４；９５％ＣＩ、０．２７～１．０６）を有する患者下位群を含む、各患者下位群にわたってＴ－ＤＭ１の有益性が一貫していることが明らかとなった（図６Ａ及び図６Ｂ）。ネオアジュバントトラスツズマブ単独又はネオアジュバントトラスツズマブ＋ペルツズマブを受けた患者について、Ｔ－ＤＭ１とトラスツズマブを比較した場合にも同様の結果が確認された。アジュバントトラスツズマブに対するアジュバントＴ－ＤＭ１の有益性は、ネオアジュバントＨＥＲ２標的療法とは無関係に観察された。化学療法とネオアジュバントトラスツズマブを受けた患者のうち、浸潤疾患事象は、Ｔ－ＤＭ１群の７８人の患者で生じ、アジュバントトラスツズマブ群の１４１人の患者で生じた（ハザード比、０．４９；９５％ＣＩ、０．３７～０．６５）。化学療法とネオアジュバントトラスツズマブ＋第２のＨＥＲ２標的療法を受けた患者のうち、浸潤疾患事象は、Ｔ－ＤＭ１群の１３人の患者で生じ、アジュバントトラスツズマブ群の２４人の患者で生じた（ハザード比、０．５４；９５％ＣＩ、０．２７～１．０６）。第２のネオアジュバントＨＥＲ２標的薬を受けた患者の９３．８％においてペルツズマブが第２の療法であり、この群において、浸潤疾患事象は、Ｔ－ＤＭ１群の１２人の患者で生じ、アジュバントトラスツズマブ群の２４人の患者で生じた（ハザード比、０．５０；９５％ＣＩ、０．２５～１．００）。（図７）。第２の療法として使用された他のＨＥＲ２標的療法には、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、及びアファチニブが含まれた。

９８人が死亡し（患者４２人（５．７％）、Ｔ－ＤＭ１；患者５６人（７．５％）、トラスツズマブ）、全生存期間解析には不十分であり、境界を越していなかった（ハザード比０．７０；９５％ＣＩ、０．４７～１．０５；Ｐ＝０．０８）（図５及び図８）。先の浸潤疾患事象なしに死亡した患者数は、２人（Ｔ－ＤＭ１）及び３人（トラスツズマブ）であった。

安全性

総数１４６０人の患者について安全性を解析した（ｎ＝７４０、Ｔ－ＤＭ１；ｎ＝７２０、トラスツズマブ）。無作為割付け研究治療の計画された１４サイクルは、７０．９％（Ｔ－ＤＭ１）及び７８．７％（トラスツズマブ）の患者で完了した。６５人の患者でＴ－ＤＭ１を中断し、トラスツズマブで継続して全１４サイクルの治療を完了した。最も多かったグレード３以上の有害事象は、Ｔ－ＤＭ１群では血小板数の減少と高血圧であり、トラスツズマブ群では高血圧と放射線による皮膚損傷であった。重篤な有害事象は、Ｔ－ＤＭ１を受けた９４人の患者（１２．７％）で生じ、トラスツズマブを受けた５９人の患者（８．２％）で生じた。無作為割付け治療の中断につながる有害事象は、Ｔ－ＤＭ１で治療した患者の１８．０％、トラスツズマブで治療した患者の２．１％で生じた。２つの致命的な有害事象が、各群において一例ずつ生じ、頭蓋内出血及び脳炎であった。

いずれかのグレードの放射線肺炎が、Ｔ－ＤＭ１で治療した患者の１１人（１．５％）、トラスツズマブで治療した患者の５人（０．７％）で生じた。いずれかのグレードのアミノ基転移酵素レベルの上昇は、ＴＤＭ－１（アラニンアミノ基転移酵素、２３．１％；アスパラギン酸アミノ基転移酵素、２８．４％）の方が、トラスツズマブ（アラニンアミノ基転移酵素、５．７％；アスパラギン酸アミノ基転移酵素、５．６％）よりも頻度が高かった。これらの増加により、１．５％の患者（アラニンアミノ基転移酵素）及び１．６％の患者（アスパラギン酸アミノ基転移酵素）においてＴ－ＤＭ１が中断された。トラスツズマブ群では、アミノ基転移酵素の増加により治療が中断された患者はいなかった。判定された（ａｄｊｕｄｉｃａｔｅｄ）結節性再生性過形成が２例生じたが、どちらもＴ－ＤＭ１群においてであった。

考察

ＫＡＴＨＥＲＩＮＥ試験において、ネオアジュバント化学療法＋ＨＥＲ２標的療法後に、ＨＥＲ２陽性早期乳癌及び残存浸潤性疾患を有する患者では、Ｔ－ＤＭ１を用いたアジュバント治療は、アジュバントトラスツズマブと比べて浸潤性疾患再発又は死亡のリスクを５０％減少させた。下位群解析により、ホルモン受容体の状態、手術での残存病変の程度、ネオアジュバントレジメンにおける単一又は二重ＨＥＲ２標的療法、及び患者のベースライン特性とは無関係に一貫した有益性が示された。重要なのは、Ｔ－ＤＭ１を受けた患者のうち、最初の浸潤性病変事象としての遠隔再発のあった患者が、トラスツズマブ（１５．９％）と比較して、より少なかった（１０．５％）ことである。これらの結果は、この高リスク集団における大きな治療上の進歩を示す。

現在、ネオアジュバント治療後に残存浸潤性疾患を有する患者のアジュバント治療の選択は、他の条件での試験から推定したデータに基づいている。ＡＰＨＩＮＩＴＹにより、リンパ節陽性又は高リスクのリンパ節陰性患者において、アジュバント化学療法＋ペルツズマブとトラスツズマブによる二重ＨＥＲ２遮断の、化学療法＋トラスツズマブ単独との比較での、無疾患生存期間における優位性（ハザード比、０．８１；９５％ＣＩ、０．６６～１．００；Ｐ＝０．０４５）が実証された（ｖｏｎ Ｍｉｎｃｋｗｉｔｚ ＮＥＪＭ ２０１７）。これらのデータにも関わらず、ネオアジュバント二重遮断＋化学療法後の、追加的な二重遮断アジュバント療法の有益性については不明なままである。ＫＡＴＨＥＲＩＮＥからの下位群解析により、Ｔ－ＤＭ１が残存病変を有する患者にとって適切な選択肢となり得ることが示唆され、かつ、Ｔ－ＤＭ１に切り替えることが、二重ＨＥＲ２遮断＋トラスツズマブ、及び化学療法のネオアジュバントレジメンを受けたそのような患者において利益をもたらすこと（ハザード比、０．５４；９５％ＣＩ、０．２７～１．０６）のエビデンスがもたらされた。この有益性は、術前化学療法＋トラスツズマブを受けた患者で観察されたものと一致する（ハザード比、０．４９；９５％ＣＩ、０．３７～０．６５）。

Ｔ－ＤＭ１の全体の安全性プロファイルは転移性条件で観察されたものと概ね一致し、トラスツズマブ単独と比較して、Ｔ－ＤＭ１に関連する有害事象は予期された増加を伴った。

参考文献
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Ｈｕｄｉｓ ＣＡ，Ｂａｒｌｏｗ ＷＥ，Ｃｏｓｔａｎｔｉｎｏ ＪＰ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｅｎｄ ｐｏｉｎｔｓ ｉｎ ａｄｊｕｖａｎｔ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｉａｌｓ：ｔｈｅ ＳＴＥＥＰ ｓｙｓｔｅｍ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２００７；２５：２１２７－３２．
Ｈｕｒｖｉｔｚ ＳＡ，Ｍａｒｔｉｎ Ｍ，Ｓｙｍｍａｎｓ ＷＦ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ，ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｖｅｒｓｕｓ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ｐｌｕｓ ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＫＲＩＳＴＩＮＥ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；１９：１１５－１２６．
Ｊｕｎｔｔｉｌａ ＴＴ，Ｌｉ Ｇ，Ｐａｒｓｏｎｓ Ｋ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＧＬ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－ＤＭ１（Ｔ－ＤＭ１）ｒｅｔａｉｎｓ ａｌｌ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｌａｐａｔｉｎｉｂ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ２０１１；１２８：３４７－５６．
Ｋａｄｃｙｌａ（添付文書）．Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．；Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１８．
Ｋｒｏｐ ＩＥ，Ｋｉｍ ＳＢ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ｍａｒｔｉｎ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ ｃｈｏｉｃｅ ｆｏｒ ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＴＨ３ＲＥＳＡ）：ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１４；１５：６８９－９９．
Ｋｒｏｐ ＩＥ，Ｋｉｍ ＳＢ，Ｍａｒｔｉｎ ＡＧ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ｖｅｒｓｕｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ ｃｈｏｉｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＴＨ３ＲＥＳＡ）：ｆｉｎａｌ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１７；１８：７４３－７５４．
Ｋｒｏｐ ＩＥ，Ｓｕｔｅｒ ＴＭ，Ｄａｎｇ ＣＴ，ｅｔ ａｌ．Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ａｆｔｅｒ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ－ｂａｓｅｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ （ｎｅｏ）ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅａｒｌｙ－ｓｔａｇｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５；３３：１１３６－４２．
Ｌｅｗｉｓ Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＧＤ，Ｌｉ Ｇ，Ｄｕｇｇｅｒ ＤＬ，ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－ＤＭ１，ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８；６８：９２８０－９０．
Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ ＬＳ，Ｋａｒｌｓｓｏｎ Ｅ，Ｗｉｌｋｉｎｇ ＵＭ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｕｓｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍａｒｋｅｒｓ ｓｕｃｈ ａｓ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ａｒｅ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１２；３０：２６０１－２６０８．
Ｍａｒｔｉｎ Ｍ，Ｈｏｌｍｅｓ ＦＡ，Ｅｊｌｅｒｔｓｅｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｎｅｒａｔｉｎｉｂ ａｆｔｅｒ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ－ｂａｓｅｄ ａｄｊｕｖａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ（ＥｘｔｅＮＥＴ）：５－ｙｅａｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ ３ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１７；１８：１６８８－１７００．
Ｍａｓｕｄａ Ｎ，Ｌｅｅ ＳＪ，Ｏｈｔａｎｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ ｆｏｒ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７６：２１４７－２１５９．
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ．ＮＣＣＮ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｖｅｒｓｉｏｎ １．２０１８．
Ｐｅｒｅｚ ＥＡ，Ｂａｒｒｉｏｓ Ｃ，Ｅｉｅｒｍａｎｎ Ｗ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ｖｅｒｓｕｓ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｔａｘａｎｅ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ＭＡＲＩＡＮＮＥ ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１７；３５：１４１－１４８．
Ｐｒｏｍｂｅｒｇｅｒ Ｒ，Ｄｕｂｓｋｙ Ｐ，Ｍｉｔｔｌｂｏｃｋ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ＣＭＦ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ ｐｏｏｒ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｒｅｓｉｄｕａｌ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｆｔｅｒ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ／ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ２０１５；１５：５０５－１１．
Ｓｃｈｎｅｅｗｅｉｓｓ Ａ，Ｃｈｉａ Ｓ，Ｈｉｃｋｉｓｈ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｈａｓｅ ＩＩ ＴＲＹＰＨＡＥＮＡ ｃａｒｄｉａｃ ｓａｆｅｔｙ ｓｔｕｄｙ：Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐｌｕｓ ｓｔａｎｄａｒｄ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｎｄ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ－ｆｒｅｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｅａｒｌｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８；８９：２７－３５．
Ｓｅｎｋｕｓ Ｅ，Ｋｙｒｉａｋｉｄｅｓ Ｓ，Ｏｈｎｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｉｍａｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ＥＳＭＯ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５；２６（Ｓｕｐｐｌ ５）：ｖ８－３０．
Ｕｎｔｃｈ Ｍ，Ｆａｓｃｈｉｎｇ ＰＡ，Ｋｏｎｅｃｎｙ ＧＥ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｆｔｅｒ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｌｕｓ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｆａｖｏｒａｂｌｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２－ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＴＥＣＨＮＯ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＡＧＯ ａｎｄ ＧＢＧ ｓｔｕｄｙ ｇｒｏｕｐｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１１；２９：３３５１－７．
Ｖｅｒｍａ Ｓ，Ｍｉｌｅｓ Ｄ，Ｇｉａｎｎｉ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ｆｏｒ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｄｖａｎｃｅｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１２；３６７：１７８３－９１．
ｖｏｎ Ｍｉｎｃｋｗｉｔｚ Ｇ，Ｐｒｏｃｔｅｒ Ｍ，ｄｅ Ａｚａｍｂｕｊａ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｊｕｖａｎｔ ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ ａｎｄ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｅａｒｌｙ ＨＥＲ２－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１７；３７７：１２２－１３１．
Ｙｏｓｈｉｄａ Ａ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｎ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｋ，Ｔａｋｉｍｏｔｏ Ｍ，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｓ，Ｙａｍａｕｃｈｉ Ｈ．Ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ＨＥＲ２ ｓｔａｔｕｓ ａｆｔｅｒ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐａｃｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ ２０１７；１１６：１０２１－１０２８．
ｖｏｎ Ｍｉｎｃｋｗｉｔｚ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｉｎｖａｓｉｖｅ ＨＥＲ２－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１９：３８０：６１７－６２８．

上述の説明は、本開示の原理のみを例示するものと見なされる。更に、多数の修正及び変更が当業者には容易に明らかとなるため、本開示を上記に示した厳密な構成及びプロセスに限定することを望むものではない。したがって、すべての好適な修正及び同等なものが、この後の特許請求の範囲により定義される本開示の範囲内にあると見なされ得る。

Claims (78)

1. ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者に、単独療法として有効量のトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を投与することを含むアジュバント療法の方法であって、前記患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、方法。
2. 前記残存病変が、乳房に存在する、請求項１に記載の方法。
3. 前記残存病変が、リンパ節に存在する、請求項１に記載の方法。
4. 前記残存病変が、乳房及びリンパ節に存在する、請求項１に記載の方法。
5. 前記術前全身治療が、ＨＥＲ２標的療法を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ＨＥＲ２標的療法が、トラスツズマブを含む、請求項５に記載の方法。
7. 前記ＨＥＲ２標的療法が、ペルツズマブを更に含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記ＨＥＲ２標的療法が、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ、アファチニブ及びそれらの組み合わせからなる群から選択される薬剤を更に含む、請求項５又は６に記載の方法。
9. 前記術前全身治療が、タキサンを更に含む、請求項５～８のいずれかに記載の方法。
10. 前記患者が、成人患者である、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
11. 前記患者が、Ｔ－ＤＭ１の前記投与前に根治手術を受ける、請求項１～１０のいずれかに記載の方法。
12. 前記患者が、前記根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を投与される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記患者が、少なくとも１６週の、タキサン含有化学療法レジメン及びＨＥＲ２標的療法を用いる術前全身治療を完了している、請求項１～１２のいずれかに記載の方法。
14. 前記患者が、少なくとも６サイクルのタキサン含有化学療法を完了している、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
18. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. 患者のＨＥＲ２陽性早期乳癌のアジュバント療法における使用のためのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）であって、前記アジュバントが、単独療法であり、かつ前記患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、使用のためのトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）。
22. 前記残存病変が、乳房に存在する、リンパ節に存在する、又は乳房及びリンパ節に存在する、請求項２１に記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
23. 前記術前全身治療が、ＨＥＲ２標的療法を含む、請求項２１又は２２に記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
24. 前記ＨＥＲ２標的療法が、トラスツズマブ又はトラスツズマブ並びにペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ及び／若しくはアファチニブを含む、請求項２３に記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
25. 前記術前全身治療が、タキサンを更に含む、請求項２１～２５のいずれかに記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
26. 前記患者が、成人患者である、請求項２１～２５のいずれかに記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
27. 前記患者が、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける、請求項２１～２６のいずれかに記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
28. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、請求項２１～２７のいずれかに記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
29. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす、請求項２１～２８のいずれかに記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
30. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、請求項２１～２９のいずれかに記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
31. 前記アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす、請求項２１～３０のいずれかに記載の使用のためのＴ－ＤＭ１。
32. 患者のＨＥＲ２陽性早期乳癌のアジュバント療法に使用するための医薬の製造におけるトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）の使用であって、前記アジュバントが、単独療法であり、前記患者が、術前全身治療後に残存病変を有する、使用。
33. 前記残存病変が、乳房に存在する、リンパ節に存在する、又は乳房及びリンパ節に存在する、請求項３２に記載の使用。
34. 前記術前全身治療が、ＨＥＲ２標的療法を含む、請求項３２又は３３に記載の使用。
35. 前記ＨＥＲ２標的療法が、トラスツズマブ又はトラスツズマブ並びにペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ダコミチニブ及び／若しくはアファチニブを含む、請求項３４に記載の使用。
36. 前記術前全身治療が、タキサンを更に含む、請求項３２～３５のいずれかに記載の使用。
37. 前記患者が、成人患者である、請求項３２～３６のいずれかに記載の使用。
38. 前記患者が、Ｔ－ＤＭ１の投与前に根治手術を受ける、請求項３２～３７のいずれかに記載の使用。
39. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、請求項３２～３８のいずれかに記載の使用。
40. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす、請求項３２～３９のいずれかに記載の使用。
41. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、請求項３２～４０のいずれかに記載の使用。
42. 前記アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす、請求項３２～４１のいずれかに記載の使用。
43. ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者において乳癌を治療するための方法であって、前記患者が、化学療法及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法後に乳房又は腋窩リンパ節内に残存病変を有する方法であって、
    （ｉ）根治手術によって前記乳房及び前記腋窩リンパ節内の臨床的に明らかなすべての腫瘍細胞を除去することと、
    （ｉｉ）前記患者に、トラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を用いる単独療法のアジュバント療法を行うことと、を含む、方法。
44. 前記患者が、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を用いるネオアジュバント療法後に前記乳房又は前記腋窩リンパ節内に残存病変を有する、請求項４４に記載の方法。
45. 前記患者が、少なくとも１６週の、タキサン含有化学療法を用いるネオアジュバント療法を完了している、請求項４４又は４５のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記患者が、少なくとも６サイクルのタキサン含有化学療法を完了している、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記患者が、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いるアジュバント治療を受ける、請求項４４～４７のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入するアジュバント治療を受ける、請求項４４～４８のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入するアジュバント治療を受ける、請求項４４～４９のいずれか一項に記載の方法。
50. 前記治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、請求項４４～５０のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、請求項４４～５１のいずれか一項に記載の方法。
52. ネオアジュバント療法後に残存病変を有する患者におけるＨＥＲ２陽性早期乳癌の治療のための方法であって、前記方法が、前記患者が根治手術を受けた後に、前記患者に有効量のトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を投与することを含む、方法。
53. 前記残存病変が、病理学的残存浸潤性疾患である、請求項５３に記載の方法。
54. 前記残存病変が、リンパ節内の病理学的残存浸潤性疾患である、請求項５３又は５４に記載の方法。
55. 前記残存病変が、乳房内の病理学的残存浸潤性疾患である、請求項５３～５５のいずれか一項に記載の方法。
56. 前記方法が、化学療法を用いる事前の又は同時のアジュバント治療を含まない、請求項５３～５６のいずれか一項に記載の方法。
57. 前記ネオアジュバント療法が、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を含む、請求項５３～５７のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記ネオアジュバント療法が、タキサン及びトラスツズマブを含む、請求項５３～５８のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記患者が、少なくとも１６週のネオアジュバント療法を完了している、請求項５３～５９のいずれか一項に記載の方法。
60. 前記患者が、少なくとも６サイクルのタキサン含有ネオアジュバント療法を完了している、請求項５３～６０のいずれか一項に記載の方法。
61. 前記患者が、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いる治療を受ける、請求項５３～６１のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける、請求項５３～６２のいずれか一項に記載の方法。
63. 前記患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける、請求項５３～６３のいずれか一項に記載の方法。
64. 前記治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、請求項５３～６４のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、請求項５３～６５のいずれか一項に記載の方法。
66. ＨＥＲ２陽性早期乳癌を有する患者において、癌再発のリスクを低減するための方法であって、前記方法が、前記患者に有効量のトラスツズマブ エムタンシン（Ｔ－ＤＭ１）を投与することを含み、前記患者が、ネオアジュバント療法により病理学的な完全寛解を達成しておらず、かつ前記患者が、Ｔ－ＤＭ１の前記投与前に根治手術を受けている、方法。
67. 前記方法が、化学療法を用いる事前の又は同時のアジュバント治療を含まない、請求項６７に記載の方法。
68. 前記ネオアジュバント療法が、タキサン及びＨＥＲ２標的療法を含む、請求項６７又は６８に記載の方法。
69. 前記ネオアジュバント療法が、タキサン含有化学療法レジメン及びトラスツズマブを含む、請求項６７～６９のいずれか一項に記載の方法。
70. 前記患者が、少なくとも１６週のネオアジュバント療法を完了している、請求項６７～７０のいずれか一項に記載の方法。
71. 前記患者が、少なくとも６サイクルのタキサン含有ネオアジュバント療法を完了している、請求項６７～７１のいずれか一項に記載の方法。
72. 前記患者が、根治手術後１２週以内にＴ－ＤＭ１を用いる治療を受ける、請求項６７～７２のいずれか一項に記載の方法。
73. 前記患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量でＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける、請求項６７～７３のいずれか一項に記載の方法。
74. 前記患者が、３週ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で１４サイクルにわたりＴ－ＤＭ１を注入する治療を受ける、請求項６７～７４のいずれか一項に記載の方法。
75. 前記治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、無浸潤疾患生存期間（ＩＤＦＳ）を実質的に増加させる、請求項６７～７５のいずれか一項に記載の方法。
76. 前記治療が、トラスツズマブを用いるアジュバント治療と比較して、遠隔再発の減少をもたらす、請求項６７～７６のいずれか一項に記載の方法。
77. 前記アジュバント療法が、トラスツズマブを用いるアジュバント療法と比較して、浸潤性疾患再発のリスクの５０％低減をもたらす、請求項４４～７７のいずれか一項に記載の方法。
78. 前記アジュバント療法が、アジュバントトラスツズマブと比較して、遠隔再発のリスクの４０％低減をもたらす、請求項４４～７８のいずれか一項に記載の方法。

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