KR20160141857A - 트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법 - Google Patents

트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160141857A
KR20160141857A KR1020167032501A KR20167032501A KR20160141857A KR 20160141857 A KR20160141857 A KR 20160141857A KR 1020167032501 A KR1020167032501 A KR 1020167032501A KR 20167032501 A KR20167032501 A KR 20167032501A KR 20160141857 A KR20160141857 A KR 20160141857A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ser
val
leu
thr
gly
Prior art date
Application number
KR1020167032501A
Other languages
English (en)
Inventor
마조리 씨. 그린
앨리스 엘리자베스 구아디노
Original Assignee
제넨테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제넨테크, 인크. filed Critical 제넨테크, 인크.
Publication of KR20160141857A publication Critical patent/KR20160141857A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A61K47/48384—
    • A61K47/48584—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

항체-약물 컨쥬게이트 트라스투주맙-MCC-DM1 및 퍼투주맙을 이용하여 HER2-양성, 수술가능한, 국소 진행된 또는 염증성 유방암을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

트라스투주맙-MCC-DM1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법{METHODS OF TREATING EARLY BREAST CANCER WITH TRASTUZUMAB-MCC-DM1 AND PERTUZUMAB}
관련된 출원
본 출원은 미국 특허법(35 U.S.C. § 119) 하에서 2014년 4월 25일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/984,132호의 유익을 주장하며, 이 기초출원은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
서열목록
본 출원은 ASCII 형식으로 서열목록을 포함하며, 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. ASCII 텍스트 파일은 2015년 4월 23일자로 생성되었고, 명칭이 GNE-0412WO_SL.txt이며 용량은 30,505 바이트이다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 초기 유방암(early breast cancer: EBC)의 치료를 위해 트라스투주맙-MCC-DM1 및 퍼투주맙을 이용하는 방법에 관한 것이다.
유방암 및 HER2 표적화 치료
유방암은 전세계적으로 이환율 및 사망률의 매우 상당한 원인이다. 매년 전세계적으로 1백3십만 건 이상의 유방암 사례가 있으며, 상기 질환과 관련된 450,000건 초과의 사망이 있다(Jemal A, Bray F, Center M, et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin, 2011; 61(2):69-90).
HER2(ErbB2) 수용체 타이로신 키나제는 막관통 수용체의 표피성장인자 수용체(epidermal growth factor receptor: EGFR) 패밀리의 구성원이다. HER2의 과발현은 인간 유방암의 대략 20%에서 관찰되며(본 명세서에서 HER2-양성 유방암으로서 지칭됨) 이들 종양과 관련된 공격적 성장 및 불량한 임상 결과와 연루된다(Slamon et al (1987) Science 235:177-182). HER2 단백질 과발현은 고정된 종양 차단의 평가에 기반하여 면역조직화학을 이용하여 결정될 수 있다(Press MF, et al (1993) Cancer Res 53:4960-70).
트라스투주맙(CAS 180288-69-1, 허셉틴(등록상표), huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, 제넨테크(Genentech))은 HER2의 세포외 도메인에 대한 세포-기반 분석에서 고친화도로(Kd = 5 nM) 선택적으로 결합하는 뮤린 항-HER2 항체(4D5)의 인간화된 형태인 재조합 DNA-유래, IgG1 카파, 단클론성 항체이다(미국 특허 제5677171호; 미국 특허 제5821337호; 미국 특허 제6054297호; 미국 특허 제6165464호; 미국 특허 제6339142호; 미국 특허 제6407213호; 미국 특허 제6639055호; 미국 특허 제6719971호; 미국 특허 제6800738호; 미국 특허 제7074404호; 문헌[Coussens et al (1985) Science 230:1132-9; Slamon et al (1989) Science 244:707-12; Slamon et al (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792]). 트라스투주맙은 HER2를 과발현시키는 인간 종양 세포의 증식을 저해하는 것으로 시험관내 분석과 동물 둘 다에서 나타났다(Hudziak et al (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72; Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63; Baselga et al (1998) Cancer Res. 58:2825-2831). 트라스투주맙은 항체-의존적 세포의 세포독성 매개자인 ADCC이다(Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263; Hotaling et al (1996) [요약]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, et al (1997) [요약]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2:127-137).
허셉틴(등록상표)은 광범위 사전 항암 요법을 받은 HER2-과발현 전이 유방암을 지니는 환자의 치료를 위해 1998년에 승인되었고(Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol. 14:737-744), 그 이후로 300,000명 이상의 환자에서 사용되었다(Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002;20:719-26; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265-74; Romond EH, et al. T N Engl J Med 2005;353:1673-84; Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005;353:1659-72; Slamon D, et al. [요약]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Suppl　1): 52). 2006년에, 허셉틴(등록상표)(트라스투주맙, 제넨테크 인코포레이티드)은 HER2-양성, 노드-양성 유방암을 지니는 환자의 보조제 치료를 위해 독소루비신, 사이클로포스파마이드 및 파클리탁셀을 함유하는 치료 요법의 부분으로서 FDA 승인되었다.
항체-표적화된 요법에 대한 대안의 접근은 항원-발현 암세포에 대해 세포독성 약물을 특이적으로 전달하기 위해 항체를 이용하는 것이다. 항체-약물 컨쥬게이트, 또는 ADC는 매우 강력한 세포독성제에 컨쥬게이팅된 단클론성 항체이다. ADC는 전신으로 투여되는 항-종양 치료에 대해 종양 선택성을 부여하는 것에 대한 신규한 접근을 나타낸다. 종양-특이적 및/또는 과발현된 표면 항원을 이용하여, ADC는 종양 세포에 대해 고도로 강한 세포독성제의 전달에 중점을 두도록 설계된다. 이 접근의 가능성은 유리 약물로서 그들의 투여에 의해 달성될 수 있는 것보다 이러한 제제에 대해 더 바람직한 치료적 창을 생성하는 것이다.
메이탄시노이드, 항-유사분열 약물 메이탄신의 유도체는 빈카 알칼로이드 약물과 유사한 방식으로 미세소관에 결합한다(Issell BF et al (1978) Cancer Treat. Rev. 5:199-207; Cabanillas F et al. (1979) Cancer Treat Rep, 63:507-9. DM1은 천연 유래 에스터 안사미토신 P3으로부터 유래된 티올-함유 메이탄시노이드이다(Remillard S, Rebhun LI, Howie GA, et al. (1975) Science 189(4207):1002-1005.3; Cassady JM, Chan KK, Floss HG. (2004) Chem Pharm Bull 52(1):1-26.4). 관련된 식물 에스터인 메이탄신은 대략 800명의 환자에서 화학치료제로서 연구되었고, 2.0㎎/m2의 용량으로 3주마다 단일 용량으로서 또는 3연속일 동안 투여된다(Issell BF, Crooke ST. (1978) Maytansine. Cancer Treat Rev 5:199-207). 전임상 활성에도 불구하고, 임상에서 메이탄신의 활성은 안전하게 전달될 수 있는 용량에서 보통이었다. 용량-제한 독성(DLT)은 구역, 구토 및 설사(종종 이후에 변비)로 이루어진 위장성이다. 이들 독성은 용량 의존적이지만 스케줄 의존적이지 않다. 말초신경병증(주로 감각)이 보고되었고, 이미 존재하는 신경병증을 지니는 환자에서 가장 명확하였다. 간 트랜스아미나제, 알칼린 포스파타제 및 총 빌리루빈의 준임상형 일시적 상승이 보고되었다. 쇠약함, 무기력, 불쾌 및 불면증을 포함하는 구성적 독성이 통상적이다. 덜 통상적인 독성은 주입-부위 정맥염 및 경증의 골수억제를 포함하였다. 추가적인 약물 발생은 좁은 치료적 창 때문에 1980대에 포기되었다.
HER2-양성 유방암의 치료를 위한 신규 항체-약물 컨쥬게이트(ADC)인 트라스투주맙-MCC-DM1(T-DM1, 트라스투주맙 엠탄신, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 캐싸일라(KADCYLA)(등록상표))은 MCC 링커를 통해 라이신 측쇄에서 트라스투주맙에 컨쥬게이팅된 세포독성제 DM1(티올-함유 메이탄시노이드 항-미세소관제)로 구성되며, 평균 약물 부하(약물 대 항체비)는 약 3.5이다. 종양 세포 상에서 발현된 HER2에 대한 결합 후에, T-DM1은 수용체-매개 내재화를 겪어서, DM1 및 후속 세포사를 함유하는 세포독성 분해대사물질의 세포내 방출을 야기한다.
T-DM1(TDM3569g)의 I상 연구에서, 3주마다(q3w) IV 주입에 의해 투여되는 T-DM1의 최대 허용 용량(maximum tolerated dose: MTD)은 3.6㎎/㎏이었다. DLT(용량-제한 독성)는 4.8㎎/㎏으로 치료된 환자에서 일시적 혈소판감소증으로 이루어진다. 3.6㎎/㎏ q3w에 의한 치료는 잘 용인되며, 상당한 임상 활성과 관련된다(Krop (2010) J. Clin. Oncol. 28(16):2698-2704). 상기와 동일한 연구는 또한 2.4㎎/㎏에 의한 매주 투약이 또한 잘 용인되며, 항-종양 활성을 가진다는 것을 나타내었다(Beeram (2012) Cancer 118(23):5733-5740).
II상 연구(TDM4374g)는 3.6㎎/㎏ q3w에 투여된 T-DM1이 HER2-양성 전이 유방암을 갖는 심하게 사전 치료된 환자 집단에서 단일-제제 항-종양 활성을 가진다는 것을 입증하였다. (Krop (2012) 30(26):3234-3241.) III상 연구(TDM4370g)는 3.6㎎/㎏ q3w로 투여된 T-DM1이 트라스투주맙 및 탁산으로 이미 치료된 HER2-양성 진행 유방암을 지니는 환자에서 라파티닙 + 카페시타빈에 의한 치료에 비해 더 적은 독성으로 무 진행 생존 및 전체 생존을 상당히 연장시켰음을 입증하였다(Verma (2012) New England Journal of Medicine 367:1783-1791).
미국 식품 의약국은 트라스투주맙 및 탁산에 의한 치료를 사전에 받은 HER2-양성, 전이성 유방암을 지니는 환자의 치료에 대해 2013년 2월 22일에 상표명 캐싸일라(KADCYLA)(등록상표) 하에 시판되는 아도-트라스투주맙 엠탄신을 승인하였다.
퍼투주맙(또한 재조합 인간화 단클론성 항체 2C4, rhuMAb 2C4, 퍼제타(PERJETA)(등록상표)(사우스 샌프란시스코에 소재한 제넨테크 인코포레이티드)로서 알려짐)은 HER 이량체화 저해제(HDI)로서 알려진 새로운 부류의 제제에서 처음 나타내며 다른 HER 수용체(예컨대 EGFR/HER1, HER2, HER3 및 HER4)를 지니는 활성 이형이량체 또는 동종이량체를 형성하는 HER2의 능력을 저해하는 작용을 한다. 예를 들어, 문헌[Harari and Yarden Oncogene 19:6102-14 (2000); Yarden and Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-37 (2001); Sliwkowski Nat Struct Biol 10:158-9 (2003); Cho et al. Nature 421:756-60 (2003); 및 Malik et al. Pro Am Soc Cancer Res 44:176-7 (2003)] 참조.
종양 세포에서 HER2-HER 3 이형이량체 형성의 퍼투주맙 차단은 중요한 세포 신호전달을 저해하여, 감소된 종양 증식 및 생존을 야기하는 것으로 입증되었다(Agus et al. Cancer Cell 2:127-37 (2002)).
퍼투주맙은 진행된 암을 지니는 환자에서 Ia상 시험 및 난소암 및 유방암뿐만 아니라 폐 및 전립선암을 지니는 환자에서 II상 시험에 의해 임상에서 단일 제제로서 시험을 받았다. I상 연구에서, 표준 요법 동안 또는 표준 요법 후에 진행된 치유할 수 없는, 국소 진행된, 재발성 또는 전이성 고형 종양을 지니는 환자를 3주마다 정맥내로 제공한 퍼투주맙으로 치료하였다. 퍼투주맙은 일반적으로 잘 용인되었다. 종양 퇴행은 반응에 대해 평가가능한 20명의 환자 중 3명에서 달성되었다. 2명의 환자는 부분적 반응을 확인하였다. 2.5개월 초과 동안 지속되는 안정한 질환이 21명의 환자 중 6명에서 관찰되었다(Agus et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:192 (2003)). 2.0 내지 15㎎/㎏의 용량에서, 퍼투주맙의 약동학은 선형이며, 2.69 내지 3.74㎖/일/㎏의 범위의 평균 클리어런스 및 15.3 내지 27.6일 범위의 평균 말기 제거 반감기였다. 퍼투주맙에 대한 항체는 검출되지 않았다(Allison et al. Pro Am Soc Clin Oncol 22:197 (2003)).
미국 특허 공개 제2006/0034842호는 항-ErbB2 항체 조합을 이용하여 ErbB-발현 암을 치료하는 방법을 기재한다. 미국 특허 공개 제2008/0102069호는 HER2-양성 전이성 암, 예컨대 유방암의 치료에서 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 용도를 기재한다. 문헌[Baselga et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I, Col. 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:1004]은 트라스투주맙에 의한, 트라스투주맙 및 퍼투주맙의 조합에 의한 치료 동안 진행된 사전 치료된 HER2-양성 유방암을 지니는 환자의 치료를 보고한다. 문헌[Portera et al., J Clin Oncol, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol. 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007:1028]은 트라스투주맙-기반 요법에 대한 진행성 질환을 갖는 HER2-양성 유방암 환자에서 트라스투주맙 + 퍼투주맙 병용 요법의 효능 및 안전성을 평가하였다. 저자는 병용 치료 효능의 추가적인 평가가 이 치료 요법의 전반적인 위험 및 이점을 정하는데 필요하다는 결론을 내렸다.
퍼투주맙은 전이성 질환에 대해 이전에 트라스투주맙을 받은 HER2-양성 전이성 유방암을 지니는 환자에서 트라스투주맙과 병용하여 II상 연구에서 평가되었다. 국립암연구소(NCl)에 의해 수행된 하나의 연구는 이전에 치료된 HER2-양성 전이성 유방암을 지니는 11명의 환자를 등록하였다. 11명의 환자 중 2명은 부분 반응(PR)(Baselga et al., J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings; 25:18 S (June 20 Supplement): 1004)을 나타내었다. 2010년 12월 8일 내지 12일의 CTRC-AACR 샌안토니오 유방암 심포지엄(San Antonio Breast Cancer Symposium: SABCS)에서 제시된 초기 단계 HER2-양성 유방암을 지니는 여성에서 퍼투주맙 및 트라스투주맙 + 화학요법(도세탁셀)의 신규 병용 요법 효과를 평가하는 II상 신보조 연구(neoadjuvant study)의 결과는 수술 전 신보조 상황에서 주어진 두 HER2 항체 + 도세탁셀이 트라스투주맙 + 도세탁셀(29. 0%의 pCR), p=0.014와 비교할 때 절반 초과만큼 유방에서 완전한 종양 소실의 비율(병리학적 완전 반응 비율, 45.8%의 pCR)을 상당히 개선시켰다는 것을 나타내었다.
상표명 퍼제타(등록상표) 하에서 시판되는 퍼투주맙은 진행 또는 마지막-단계(전이) HER2-양성 유방암을 지니는 환자의 치료에 대해 2012년에 승인되었다. HER2-양성 유방암은 암세포 성장 및 생존에 기여하는 증가된 양의 HER2 단백질을 가진다.
2013년 9월 30일자로, 미식품 의약국은 수술(신보조 상황) 전에 초기 유방암(EBC)을 지니는 환자에 대한 완전한 치료 요법의 부분으로서 퍼제타(등록상표)(퍼투주맙)에 대한 가속화된 승인을 인정하였다. 퍼제타(등록상표)는 유방암의 신보조 치료를 위한 첫 번째 FDA-승인 약물이다.
HER2 항체와 관련된 특허 공개는 하기를 포함한다: 미국 특허 제5,677,171호; 미국 특허 제5,720,937호; 미국 특허 제5,720,954호; 미국 특허 제5,725,856호; 미국 특허 제5,770,195호; 미국 특허 제5,772,997호; 미국 특허 제6,165,464호; 미국 특허 제6,387,371호; 미국 특허 제6,399,063호; 미국 특허 제6,015,567호; 미국 특허 제6,333,169호; 미국 특허 제4,968,603호; 미국 특허 제5,821,337호; 미국 특허 제6,054,297호; 미국 특허 제6,407,213호; 미국 특허 제6,639,055호; 미국 특허 제6,719,971호; 미국 특허 제6,800,738호; 미국 특허 제8,075,890호; 미국 특허 제5,648,237호; 미국 특허 제7,018,809호; 미국 특허 제6,267,958호; 미국 특허 제6,685,940호; 미국 특허 제6,821,515호; 미국 특허 제7,060,268호; 미국 특허 제7,682,609호; 미국 특허 제7,371,376호; 미국 특허 제6,127,526호; 미국 특허 제6,333,398호; 미국 특허 제6,797,814호; 미국 특허 제6,339,142호; 미국 특허 제6,417,335호; 미국 특허 제6,489,447호; 미국 특허 제7,074,404호; 미국 특허 제7,531,645호; 미국 특허 제7,846,441호; 미국 특허 제7,892,549호; 미국 특허 제8,075,892호; 미국 특허 제6,573,043호; 미국 특허 제6,905,830호; 미국 특허 제7,129,051호; 미국 특허 제7,344,840호; 미국 특허 제7,468,252호; 미국 특허 제7,674,589호; 미국 특허 제7,919,254호; 미국 특허 제6,949,245호; 미국 특허 제7,485,302호; 미국 특허 제7,498,030호; 미국 특허 제7,501,122호; 미국 특허 제7,537,931호; 미국 특허 제7,618,631호; 미국 특허 제7,862,817호; 미국 특허 제7,041,292호; 미국 특허 제6,627,196호; 미국 특허 제7,371,379호; 미국 특허 제6,632,979호; 미국 특허 제7,097,840호; 미국 특허 제7,575,748호; 미국 특허 제6,984,494호; 미국 특허 제7,279,287호; 미국 특허 제7,811,773호; 미국 특허 제7,993,834호; 미국 특허 제8,076,066호; 미국 특허 제8,044,017호; 미국 특허 제7,435,797호; 미국 특허 제7,850,966호; 미국 특허 제7,485,704호; 미국 특허 제7,807,799호; 미국 특허 제8,142,784호; 미국 특허 제7,560,111호; 미국 특허 제7,879,325호; 미국 특허 제8,241,630호; 미국 특허 제7,449,184호; 미국 특허 제8,163,287호; 미국 특허 제7,700,299호; 미국 특허 제7,981,418호; 미국 특허 제8,247,397호; 및 미국 특허 공개 제2010/0016556호; 미국 특허 공개 제2005/0244929호; 미국 특허 공개 제2001/0014326호; 미국 특허 공개 제2003/0202972호; 미국 특허 공개 제2006/0099201호; 미국 특허 공개 제2010/0158899호; 미국 특허 공개 제2011/0236383호; 미국 특허 공개 제2011/0033460호; 미국 특허 공개 제2008/0286280호; 미국 특허 공개 제2005/0063972호; 미국 특허 공개 제2006/0182739호; 미국 특허 공개 제2009/0220492호; 미국 특허 공개 제2003/0147884호; 미국 특허 공개 제2004/0037823호; 미국 특허 공개 제2005/0002928호; 미국 특허 공개 제2007/0292419호; 미국 특허 공개 제2008/0187533호; 미국 특허 공개 제2011/0250194호; 미국 특허 공개 제2012/0034213호; 미국 특허 공개 제2003/0152987호; 미국 특허 공개 제2005/0100944호; 미국 특허 공개 제2006/0183150호; 미국 특허 공개 제2008/0050748호; 미국 특허 공개 제2009/0155803호; 미국 특허 공개 제2010/0120053호; 미국 특허 공개 제2005/0244417호; 미국 특허 공개 제2007/0026001호; 미국 특허 공개 제2008/0160026호; 미국 특허 공개 제2008/0241146호; 미국 특허 공개 제2005/0208043호; 미국 특허 공개 제2005/0238640호; 미국 특허 공개 제2006/0034842호; 미국 특허 공개 제2006/0073143호; 미국 특허 공개 제2006/0193854호; 미국 특허 공개 제2006/0198843호; 미국 특허 공개 제2011/0129464호; 미국 특허 공개 제2007/0184055호; 미국 특허 공개 제2007/0269429호; 미국 특허 공개 제2008/0050373호; 미국 특허 공개 제2006/0083739호; 미국 특허 공개 제2009/0087432호; 미국 특허 공개 제2006/0210561호; 미국 특허 공개 제2002/0035736호; 미국 특허 공개 제2002/0001587호; 미국 특허 공개 제2008/0226659호; 미국 특허 공개 제2002/0090662호; 미국 특허 공개 제2006/0046270호; 미국 특허 공개 제2008/0108096호; 미국 특허 공개 제2007/0166753호; 미국 특허 공개 제2008/0112958호; 미국 특허 공개 제2009/0239236호; 미국 특허 공개 제2012/0034609호; 미국 특허 공개 제2012/0093838호; 미국 특허 공개 제2004/0082047호; 미국 특허 공개 제2012/0065381호; 미국 특허 공개 제2009/0187007호; 미국 특허 공개 제2011/0159014호; 미국 특허 공개 제2004/0106161호; 미국 특허 공개 제2011/0117096호; 미국 특허 공개 제2004/0258685호; 미국 특허 공개 제2009/0148402호; 미국 특허 공개 제2009/0099344호; 미국 특허 공개 제2006/0034840호; 미국 특허 공개 제2011/0064737호; 미국 특허 공개 제2005/0276812호; 미국 특허 공개 제2008/0171040호; 미국 특허 공개 제2009/0202536호; 미국 특허 공개 제2006/0013819호; 미국 특허 공개 제2012/0107391호; 미국 특허 공개 제2006/0018899호; 미국 특허 공개 제2009/0285837호; 미국 특허 공개 제2011/0117097호; 미국 특허 공개 제2006/0088523호; 미국 특허 공개 제2010/0015157호; 미국 특허 공개 제2006/0121044호; 미국 특허 공개 제2008/0317753호; 미국 특허 공개 제2006/0165702호; 미국 특허 공개 제2009/0081223호; 미국 특허 공개 제2006/0188509호; 미국 특허 공개 제2009/0155259호; 미국 특허 공개 제2011/0165157호; 미국 특허 공개 제2006/0204505호; 미국 특허 공개 제2006/0212956호; 미국 특허 공개 제2006/0275305호; 미국 특허 공개 제2012/0003217호; 미국 특허 공개 제2007/0009976호; 미국 특허 공개 제2007/0020261호; 미국 특허 공개 제2007/0037228호; 미국 특허 공개 제2010/0112603호; 미국 특허 공개 제2006/0067930호; 미국 특허 공개 제2007/0224203호; 미국 특허 공개 제2011/0064736호; 미국 특허 공개 제2008/0038271호; 미국 특허 공개 제2008/0050385호; 미국 특허 공개 제2010/0285010호; 미국 특허 공개 제2011/0223159호; 미국 특허 공개 제2008/0102069호; 미국 특허 공개 제2010/0008975호; 미국 특허 공개 제2011/0245103호; 미국 특허 공개 제2011/0246399호; 미국 특허 공개 제2011/0027190호; 미국 특허 공개 제2010/0298156호; 미국 특허 공개 제2011/0151454호; 미국 특허 공개 제2011/0223619호; 미국 특허 공개 제2012/0107302호; 미국 특허 공개 제2009/0098135호; 미국 특허 공개 제2009/0148435호; 미국 특허 공개 제2009/0202546호; 미국 특허 공개 제2009/0226455호; 미국 특허 공개 제2009/0317387호; 미국 특허 공개 제2011/0044977호; 미국 특허 공개 제2012/0121586호.
HER2 양성 초기 유방암( EBC )
초기 유방암(EBC)에 대해, 재발에 대한 예후 인자는 퍼지는 능력의 증거, (즉, 림프혈관강 침윤 또는 림프 연루) 및 분자 아형을 포함하는 질환 단계를 포함한다. 더 공격적인 생물학에 의해 종양, 예컨대 임의의 또는 모든 다음을 갖는 종양은 재발 위험이 증가되었다: 증가된 증식 활성의 증거, 더 높은 핵 등급, 더 저수준의 호르몬 수용체 발현 및 HER2의 과발현(Ross J, Slodkowska E, Symmans W, et al.The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. The Oncologist, 2009; 14(4):320-68; Mazouni C, Peintinger F, Wan-Kau S, et al. Residual ductal carcinoma in situ in patients with complete eradication of invasive breast cancer after neoadjuvant chemotherapy does not adversely affect patient outcome. J Clin Oncol, 2007; 125(19):2650-5). HER2 과발현은 EBC의 모든 단계에서 환자에 대해 재발 위험을 증가시킨다. 심지어 크기가 1㎝ 이하인 종양은 25%에 근접하는 재발 위험과 관련되었다(Gonzalez-Angulo A, Litton J, Broglio K, et al. High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2 positive, node--negative tumors 1cm or smaller. J Clin Oncol, 2009; 27(34):5700-6). 고 위험의 재발을 고려하면, 초기 HER2-양성 유방암을 지니는 대다수의 환자는 전신 요법에 의해 치료된다. 치유 가능한 HER2-양성 유방암에 대해 가장 일상적으로 따르는 표준 요법은 트라스투주맙과 병용하여 투여되는 2 내지 3종의 세포독성 화학요법 약물을 함유한다. 현재의 전신 요법 접근을 이용하여, 상당한 수의 환자는 여전히 20% 이상의 장기간 재발 위험으로 그들의 HER2-양성 유방암의 치명적 재발을 가질 것이다.
HER2-양성 초기 유방암의 보조제 치료로서 트라스투주맙의 역할을 평가한 4가지 거대 무작위화 연구를 보고하였다. 허셉틴(등록상표) 보조제(HERA) 연구에서, 화학요법이 완료된 환자는 관찰에 대해, 또는 1년 또는 2년의 트라스투주맙에 대해 무작위화되었다(Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005; 353(16):1659-1672). 트라스투주맙 요법 아암(arm)의 관찰 및 1년 지속기간으로부터의 데이터만을 포함하는 이 연구에 대한 결과(Smith I. Trastuzumab following adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer (HERA trial): disease-free and overall survival after 2 year median follow-up. Proc ASCO, 2006; Late Breaking Scientific Session)는 23개월, 1년의 트라스투주맙 요법의 중앙값 사후관리 시 6.3%(위험률[HR]　=　0.64)의 통계적으로 유의한 절대 무 질환 생존(disease-free survival: DFS)을 나타내었다. 중요하게는, 트라스투주맙 아암에서 치료된 환자는 그들의 사망 위험의 34% 상대적 감소를 가졌다(HR　=　0.66; p　=　0.0115). 이 이점은 림프절-양성과 림프절-음성 질환을 둘 다 지니는 환자에서 알 수 있다. 8년의 중앙값 사후관리 후에, 전체 생존(OS)은 관찰 단독에 비해 1-년 트라스투주맙 아암에서 상당히 더 양호하게 남아있었다(HR　=　0.76, p-0.0005)(Gelber R, Goldhirsch A and Piccart M. HERA Trial: 2 years versus 1 year of Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in women with HER2-positive early breast cancer at 8 years of median follow up. 2012 ESMO Congress; Abstract LBA6).
2가지 보조제 치료 연구의 조합 분석, 미국 국립유방암 임상연구협회(미국 국립 유방암 임상연구협회: NSABP) B-31 및 북중부 암치료 센터 그룹(North Central Cancer Treatment Group: NCCTG) 9831을 수행하였다(Romond E, Perez E, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2005; 353(16):1673-1684). NSABP B-31 연구 독소루비신　+　사이클로포스파마이드(AC) 다음에 파클리탁셀은 52주의 트라스투주맙 요법과 함께 또는 트라스투주맙 요법 없이 3주마다(q3w) 투여하였다. NCCTG 9831은 3가지 요법을 비교하였다: AC 다음에 매주 파클리탁셀, 52주 동안 AC 다음에 매주 파클리탁셀 그 다음에 트라스투주맙 및 AC 다음에 매주 파클리탁셀　+　트라스투주맙의 조합과 함께 HER2-관련 요법의 총 52주 동안 후속 단일 제제 트라스투주맙. 연구 둘 다의 대조군 및 동시 파클리탁셀　+　트라스투주맙 아암으로부터의 공동 분석 조합 데이터. 저자는 3년에 12%의 3년 DFS에서 절대 이점을 보고하였다. 분류 III 또는 IV 심부전(CHF) 또는 심장 원인으로부터의 사망의 누적 발생률은 동시 파클리탁셀 및 트라스투주맙 아암에서 B-31 연구에서의 4.1% 및 NCCTG 9831 연구에서의 2.9%였다. 추가로, 동시 파클리탁셀 및 트라스투주맙을 받은 환자는 순차적 파클리탁셀 다음에 트라스투주맙을 받은 환자에 비해 DFS에서의 개선에 대한 경향을 가졌다(HR:　0.77; CI 0.53 내지 1.11; p　=　0.02).
HER2-양성 EBC에 대한 화학요법과 병용한 트라스투주맙의 보조제 사용을 평가한 네 번째 거대 연구는 유방암 국제연구 그룹(BCIRG) 006 연구였다(Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med, 2011; 365(14): 1273-1283). BCIRG006은 초기 HER2-양성 유방암에서 트라스투주맙의 도입이 임상 결과를 상당히 개선시키는지의 여부 및 안트라사이클린과 함께 사용될 때 투라스투주맙에 의해 관찰된 증가된 심장독성이 안트라사이클린이 없는 도세탁실의 신규한 요법을 이용함으로써 회피될 수 있는지의 여부를 결정하도록 설계되었다. 환자를 3가지 치료 아암 중 하나에 무작위로 할당하였다: 독소루비신 및 사이클로포스파마이드 다음에 도세탁셀(AC-T); 독소루비신 및 사이클로포스파마이드 다음에 도세탁셀 및 트라스투주맙(AC-TH); 또는 TCH. 트라스투주맙을 화학요법 동안 매주, 이어서, 총 52주 동안 q3w마다 주입하였다. AC-T 아암에서 치료에 대한 5년 DFS 비율은 75%였고, AC-TH 아암에서의 그것에 대한 84%와 비교하였다(AC-T, 0.65와 비교한 HR; P　<0.001) 및 TCH 아암에서의 81%(AC-T, 0.75과의 비교를 위한 HR; P　=　0.04). 유사하게, OS는 AC-T 아암에 비해 트라스투주맙 아암에서 개선되었다. AC-T에 대한 5-년 OS는 87%였고, AC-TH에 대한 92%(HR, 0.63; P　<0.001) 및 TCH에 대한 91%(HR, 0.77; P　=　0.04)와 비교하였다. 상기 연구가 두 트라스투주맙-기반 요법 간의 동등성을 검출하기 위해 이용되지 않았지만, TCH와 AC-TH 사이의 DFS 또는 OS 비율의 상당한 차이는 없었다. 중요하게는, 안트라사이클린/트라스투주맙 아암과 비교할 때 TCH 아암에서 등급 3 또는 4 CHF 사건은 거의 없었다(각각 4 대 21, p　<　0.001). 게다가, 10% 미만의 평균 좌심실 박출률(LVEF)의 준임상형 손실은 TCH 아암에서의 9.4%에 비교하여 AC-TH 아암 환자에서 18.6%로 알 수 있었다(P　<　0.001). 10% 초과의 LVEF에서 상대적 감소를 갖는 AC-TH를 받은 18.6%의 환자 중에서 BCIRG에서 트라스투주맙을 받은 다수의 환자는 심장 기능의 회복이 있었지만, 이들 환자의 33%에서 다년간 4년 초과로 감소가 계속되었다. 42개월에 기준으로부터 LVEF의 평균 변화는 TCH 처리군에 대한 0.2와 대조적으로 AC-TH에 대해 -3.5였다(출원시 데이터). TCH 요법은 급성 독성 효과가 거의 없이 유사한 효능 및 안트라사이클린-기반 요법보다 보조제 상황에서 세포독성 및 백혈병의 더 낮은 위험을 전달한다.
HER2 -양성 유방암에 대한 신보조 치료
다중 연구는 수술전 상황에서 상이한 화학치료제와 병용하여 트라스투주맙을 평가하였다(Burstein H, Harris L, Gelman R, et al. Preoperative therapy with Trastuzumab and paclitaxel followed by sequential adjuvant doxorubicin/cyclophosphamide for HER2 overexpressing stage II or III breast cancer: a pilot study. J Clin Oncol, 2003; 21(1):46-53; Buzdar A, Ibrahim N, Francis D. Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with Trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol. 2005; 23(16):3676-3685; Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant chemotherapy with Trastuzumab followed by adjuvant Trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet, 2010; 375(9712):377-384; Untch M, Rezai M, Loibl S, et al. Neoadjuvant treatment with Trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol, 2010; 28(12): 2024-2031; Untch M, Fasching PA, Konecny GE, et al. Pathologic complete response after neoadjuvant chemotherapy plus Trastuzumab predicts favorable survival in human epidermal growth factor receptor-2-overexpressing breast cancer　: results from the TECHNO trial of the AGO and GBG study groups. J Clin Oncol. 2011; 29(25):3351-7; Dent S, Oyan B, Honig A et al. HER2-targeted therapy in breast cancer: A systematic review of neoadjuvant trials. Cancer Treat Rev. 2013 Oct;39(6):622-31). 첫 번째의 이들 시험 중 하나는 트라스투주맙과 조합한 파클리탁셀의 안전성 및 효능을 평가한 파일럿 연구였다. 이 요법은 pCR 비율 18% 및 임상 반응 비율 85%를 수득하였다(Burstein et al. 2003, 상기 참조). 후속 시험은 신보조제 안트라사이클린-기반 복합화학요법　+　트라스투주맙을 받은 환자가 화학요법을 단독으로 받은 환자의 단지 26%에 비해 pCR 비율 65%를 달성하였다는 것을 보고하였다(p　=　0.016)(Buzdar et al. 2005 상기 참조).
HER2-양성 집단에서 가장 큰 신보조제 시험 중 하나는 HER2-양성 국소 진행 유방암을 지니는 333명의 환자에서 트라스투주맙과 함께 또는 트라스투주맙 없이 독소루비신, 파클리탁셀 및 사이클로포스파마이드, 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실(CMF)을 포함하는 순차적 신보조제 요법의 안전성과 효능을 비교하는 III상, 무작위 연구였다(NOAH 시험). HER2-음성 환자의 병행 관찰 대조군은 동일한 화학요법을 받았다(Gianni et al. 2010, 상기 참조). 총 1년 동안 보조제 상황에서 신보조제 화학요법에 대한 트라스투주맙의 첨가 및 트라스투주맙 요법의 계속은 국소 진행된 HER2-양성 유방암을 지니는 이전에 치료되지 않은 환자에서 무사건 생존(EFS) 및 OS의 임상적으로 적절하고 통계적으로 유의한 개선을 초래하였다. 이들 데이터는 2차 효능 매개변수의 결과에 의해 뒷받침된다.
NOAH 연구에서, 전체 화학요법에 대한 트라스투주맙의 첨가는 17.6%의 bpCR의 증가와 관련되었다(26.7%로부터 44.3%까지). bpCR의 증가는 개선된 EFS로 옮겨진다. 트라스투주맙 다음에 보조제 트라스투주맙에 의한 신보조제 요법은 이 시험의 결과에 기반하여 EU에서 승인되었다.
다른 트라스투주맙-기반 수술전 치료 요법은 유방암에 대해 연구되었고, 화학요법뿐만 아니라 다른 HER2 관련 요법 둘 다에서 HER2-양성 질환의 활성을 입증하였다. 신보조제 상황에서 TCH의 투여는 38.5 내지 43.7%의 유방 및 림프관에서의 pCR 비율을 야기하였다(Guiu S, Liegard M, Favier L et al. Long-term follow-up of HER2-overexpressing Stage II or III breast cancer treated by anthracycline-free neoadjuvant chemotherapy. Ann Oncol. 2011; 22(2):321-8; Bayraktar S, Gonzalez-Angulo A, Lei X et al. Efficacy of neoadjuvant therapy with Trastuzumab concurrent with anthracycline- and nonanthracycline-based regimens for HER2-positive breast cancer. Cancer. 2012; 118(9):2385-2393).
HER2 양성 유방암에 대한 보조제 요법
가장 넓은 의미에서 보조제 요법은 확산이 방사선 또는 실험적 검사에 의해 검출될 수 없 수 없다고 하더라도, 확산될 수 있는 임의의 암세포를 사멸시키는 1차 요법에 추가로 주어지는 치료이다.
보조제 치료와 관련된 간행물 또는 세미나는 하기를 포함한다: [Paik et al., J. Natl . Cancer Inst ., 92(24):1991-1998 (2000); Paik et al., J. Natl . Cancer Inst ., 94:852-854 (2002); Paik et al. Successful quality assurance program for HER2 testing in the NSABP Trial for Herceptin. San Antonio Breast Cancer Symposium, 2002; Roche PC et al., J. Natl . Cancer Inst., 94(11):855-7 (2002); Albain et al., Proceedings of the American Society of Clinical Oncology Thirty-Eighth Annual Meeting, May 18-21 2002, Orlando, FL, Abstract 143; The ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) Trialists' Group, Lancet, 359:2131-39 (2002); Geyer et al., 26th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium ( SABCS ), December 2003, Abstract 12; Perez et al., Proc . ASCO , 2005, Abstract 556].
미국 특허 공개 제2004/0014694호(2004년 1월 22일자로 공개됨)는 도세탁셀, 독소루비신 및 사이클로포스파마이드의 투여를 포함하는 초기 유방암의 치료를 위한 보조제 요법의 방법을 기재한다. 미국 특허 공개 제2006/0275305호는 트라스투주맙 및 트라스투주맙-약물 컨쥬게이트를 이용하는 보조제 요법의 방법을 기재한다.
EBC에 대해 현재 이용되는 HER2-관련 요법은 그들의 질환으로부터의 재발 및 사망에 대한 위험에 있는 상당한 수의 환자를 남긴다. 바람직하게는 유방 및 림프절에서 침윤성 암을 근절하는 능력의 상당한 개선을 포함하는 추가 치료 선택사항에 대한 큰 필요가 있다.
본 발명은 일반적으로 항체-약물 컨쥬게이트인 트라스투주맙-MCC-DM1(T-DM1) 및 퍼투주맙을 이용하여 유방암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일 양상에서, 본 발명은 하기를 포함하는 유방암의 치료를 위한 방법에 관한 것이다:
(i) HER2-양성의, 수술 가능한, 국소로 진행된 또는 염증성 유방암을 지니는 환자에게 화학요법 없이 T-DM1과 퍼투주맙을 병용하는 신보조제 치료를 실시하는 단계,
(ii) 확정적 수술(definitive surgery)에 의해 상기 유방암을 제거하는 단계; 및
(iii) 상기 환자에게 화학요법 없이 T-DM1과 퍼투주맙을 병용하는 보조제 치료를 실시하는 단계.
일 실시형태에서, 환자에게 탁산을 포함하는 화학요법 없이 T-DM1과 퍼투주맙을 병용하는 보조제 치료를 실시한다.
다른 실시형태에서, 환자에게 확정적 수술 전에 및/또는 후에 동시 화학요법 없이 T-DM1과 퍼투주맙을 병용하는 보조제 치료를 실시한다.
또 다른 실시형태에서, 보조제 치료는 T-DM1과 퍼투주맙에 의한 치료 전 및/또는 후에 화학요법을 포함한다.
추가 실시형태에서, T-DM1과 퍼투주맙에 의한 치료 전 및/또는 후의 화학요법은 탁산을 포함하지 않는다.
또한 추가 실시형태에서, 투여되는 화학요법은 안트라사이클린-기반 화학요법을 포함한다.
다른 실시형태에서, 투여되는 화학요법은 트라스투주맙을 추가로 포함한다.
모든 실시형태에서, 안트라사이클린-기반 요법은, 존재한다면, 예를 들어, FAC(5-플루오로아실, 독소루비신, 사이클로포스파마이드), FEC(5-플루오로유라실, 에피루비신 및 사이클로포스파마이드) 또는 AC(독소루비신, 사이클로포스파마이드) 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 유방암은 직경이 2㎝ 초과이다.
다른 실시형태에서, 확정적 수술은 신보조제 요법의 완료 후 적어도 14일에 수행된다.
다른 실시형태에서, 확정적 수술은 신보조제 요법의 완료 후 늦어도 9주까지 수행된다.
추가 실시형태에서, 신보조제 및 보조제 치료 프로토콜은 각각 3주마다 3.6㎎/㎏의 용량으로 T-DM1의 주입 및 이후에 3주마다 840㎎의 부하 용량 및 420㎎의 용량으로 퍼투주맙의 주입을 포함한다.
모든 실시형태에서, T-DM1 및 퍼투주맙은 동시에 투여될 수 있거나, 공동투여될 수 있거나, 또는 둘 중 하나로 연속하여 투여될 수 있다. 일 특정 실시형태에서, 투여는 표 5에 제시된 스케줄에 따른다.
추가 실시형태에서, 치료는 완전 반응(CR), EFS(무 사건 생존), DFS(무 질환 생존), IDFS(무 침윤성 질환 생존) 및 OS(전체 생존) 중 하나 이상을 증가시킨다.
또한 추가 실시형태에서, 치료는 질환 진행에 대한 시간을 증가시킨다.
일 실시형태에서, 신보조제 치료는 T-DM1 및 퍼투주맙의 투여로 본질적으로 이루어진다.
다른 실시형태에서, 신보조제 치료는 T-DM1 및 퍼투주맙의 투여로 이루어진다.
추가 실시형태에서, 보조제 치료는 T-DM1 및 퍼투주맙의 투여로 본질적으로 이루어진다.
또한 추가 실시형태에서, 보조제 치료는 T-DM1 및 퍼투주맙의 투여로 이루어진다.
도 1은 HER2 단백질 구조, 및 이의 세포외 도메인의 도메인 I 내지 IV의 아미노산 서열(각각 서열번호 1 내지 4)의 개략도를 도시한 도면.
도 2A 및 도 2B는 뮤린 단클론성 항체 2C4의 가변 경쇄(VL)(도 2A) 및 가변 중쇄(VH)(도 2B) 도메인의 아미노산 서열의 정렬(각각 서열번호 5 및 6); 변이체 574/퍼투주맙의 VL 및 VH 도메인(각각 서열번호 7 및 8), 및 인간 VL 및 VH 공통 프레임워크(hum id, 경쇄 카파 하위 집단 I; humIII, 중쇄 하위 집단 III)(각각 서열번호 9 및 10)을 도시한 도면. 별표는 퍼투주맙의 가변 도메인과 뮤린 단클론성 항체 2C4 사이 또는 퍼투주맙의 가변 도메인과 인간 프레임워크 사이의 차이를 알아보게 한다. 상보성 결정 영역(Complementarity Determining Region: CDR)은 괄호에 있다.
도 3A 및 도 3B는 퍼투주맙 경쇄(도 3A; 서열번호 11) 및 중쇄(도 3B; 서열번호 12)의 아미노산 서열을 도시한 도면. CDR을 볼드체로 나타낸다. 경쇄 및 중쇄의 계산 분자량은 23,526.22Da 및 49,216.56Da(환원된 형태의 시스테인)이다. 탄수화물 모이어티는 중쇄의 Asn 299에 부착된다.
도 4a 및 도 4b는 각각 트라스투주맙 경쇄(도 4a; 서열번호 13) 및 중쇄(도 4b; 서열번호 14)의 아미노산 서열을 도시한 도면. 가변 경쇄 및 가변 중쇄 도메인의 경계는 화살표로 표시된다.
도 5a 및 도 5b는 각각 변이체 퍼투주맙 경쇄 서열(도 5a; 서열번호 15) 및 변이체 퍼투주맙 중쇄 서열(도 5b; 서열번호 16)을 도시한 도면.
도 6은 실시예 1에 기재되는 크리스틴(KRISTINE) 임상 시험의 개략도를 도시한 도면.
이제 본 발명의 특정 실시형태에 대해 더 상세하게 언급하면, 이의 실시예는 수반하는 구조 및 화학식으로 예시된다. 본 발명은 열거된 실시형태와 함께 기재될 것이지만, 그들이 해당 실시형태에 대해 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 대조적으로, 본 발명은 청구범위에 의해 나타내는 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 동등물을 아우르는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실행에서 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 것과 유사 또는 동일한 다수의 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질에 대해 임의의 방법으로 제한하지 않는다.
본 명세서 전체적으로 인용되는 모든 참고문헌은 본 명세서에서 그들의 전문이 참고로 명확하게 포함된다. 포함된 문헌, 특허 및 유사한 물질이 정의된 용어, 용어 어구, 기재된 기법 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우에, 본 출원으로 조절한다.
정의
단어 "포함하다(comprise)", "포함하는(comprising)", "포함하다(include)", "포함하는(including)" 및 "포함하다(includes)"는 본 명세서 및 청구범위에서 사용될 때, 언급된 특징, 정수, 구성성분 또는 단계들의 존재를 구체화하는 것으로 의도되지만, 그들은 하나 이상의 다른 특징, 정수, 구성성분, 단계 또는 그룹의 존재 또는 첨가를 불가능하게 하지 않는다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 치료와 예방적 또는 방지적 측정을 둘 다 지칭하되, 원치않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암과 같은 과증식 질환의 성장, 발생 또는 확산을 방지하거나 또는 늦추는(줄이는) 것이 목적이다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 요망되는 임상 결과는 증상의 경감, 질환 정도의 축소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 완화 및 관해(부분적이든 전체적이든), 검출가능한지 또는 검출가능하지 않은지의 여부를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는다면 예상되는 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 것은 병태 또는 장애를 이미 지니는 것뿐만 아니라 병태 또는 장애를 갖는 경향이 있는 것 병태 또는 장애가 예방된 것을 포함한다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유류에서의 생리학적 병태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 아세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프 악성종양을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이러한 암의 더 구체적인 예는 편평 세포암(예를 들어, 상피 편평 세포암), 소 세포 폐암, 비-소 세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종을 포함하는 폐암, 배막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위(gastric) 또는 위(stomach)암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간세포암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 또는 신세포암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간암종, 항문 암종, 음경암종뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
용어 "초기 유방암(EBC)" 또는 "초기 유방암"은 유방 또는 겨드랑이 림프절 뒤로 퍼지지 않는 유방암을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 이는 인시츄로 유관 암종 및 I기, IIA기, IIB기 및 IIIA기 유방암을 포함한다.
"0기", "I기", "II기", "III기" 또는 "IV기" 및 이 분류 내의 다양한 하위 기로서 종양 또는 암에 대한 언급은 당업계에 공지된 전반적인 병기 그룹화(Overall Stage Grouping) 또는 로마 숫자 병기화(Roman Numeral Staging) 방법의 분류를 나타낸다. 암의 실제 단계는 암의 유형에 의존하지만, 일반적으로, 0기 암은 상피내 병변이고, I기 암은 작은 국소화된 종양이고, II 및 III기 암은 국소 림프절의 연루를 나타내는 국소 진행된 종양이며, IV기 암은 전이성 암을 나타낸다. 각각의 유형의 종양에 대한 구체적 단계는 숙련된 임상의에게 공지되어 있다.
용어 "전이성 유방암"은 혈관 또는 림프관에 의해 암세포가 본래의 부위로부터 신체 내 어디든 하나 이상의 부위로 전달되어 유방 옆 하나 이상의 기관에서 하나 이상의 2차 종양을 형성한 유방암의 상태를 의미한다.
"진행된" 암은 국소 침습 또는 전이에 의해 부위 또는 본래의 기관 밖으로 퍼진 암이다. 따라서, 용어 "진행된" 암은 국소로 진행된 질환과 전이성 질환을 둘 다 포함한다.
"난치성" 암은 화학요법과 같은 항-종양제가 암 환자에게 투여 중일 때 조차 진행되는 암이다. 난치성 암의 예는 백금 난치성인 것이다.
"재발성" 암은 수술과 같은 초기 요법에 대한 반응 후에 초기 부위에서 또는 원위 부위에서 재성장된 것이다.
"국소 재발성" 암은 앞서 치료된 암과 동일한 장소에서 치료 후에 되살아난 암이다.
"수술가능한" 또는 "절제가능한" 암은 원발성 기관에 국한되어 있고 수술(절제)에 적합한 암이다.
"비-절제성" 또는 "절제가능하지 않은" 암은 수술에 의해 제거(절제)될 수 없다.
"HER2-양성" 암은 HER2의 정상 수준보다 더 높은 암세포를 포함한다. HER2-양성암의 예는 HER2-양성 유방암 및 HER2-양성 위암을 포함한다. 선택적으로, HER2-양성암은 면역조직화학(IHC) 스코어 2+ 또는 3+ 및/또는 현장 혼성화(in situ hybridization: ISH) 증폭비 ≥2.0를 가진다.
본 명세서에서, "환자" 또는 "대상체"는 인간 환자이다. 환자는 "암 환자", 즉, 하나 이상의 암 증상, 특히 위암 또는 유방암으로 고통받고 있거나 또는 고통받을 위험에 있는 "암 환자"일 수 있다.
"환자 집단"은 암 환자의 그룹을 지칭한다. 이러한 집단은 약물, 예컨대 퍼투주맙의 통계적으로 유의한 효능 및/또는 안전성을 입증하기 위해 사용될 수 있다.
"재발" 환자는 관해 후 암의 징후를 갖는 환자이다. 선택적으로, 환자는 보조제 또는 신보조제 요법 후에 재발된다.
"HER 발현, 증폭 또는 활성화를 나타내는" 암 또는 생물학적 샘플은, 진단 시험에서, HER 수용체를 발현시키며(과발현을 포함함), 증폭된 HER 유전자를 가지고/가지거나 다르게는 HER 수용체의 활성화 또는 인산화를 입증하는 것이다.
본 명세서에서 "신보조제 요법" 또는 "수술전 요법"은 수술 전에 제공된 요법을 지칭한다. 신보조제 요법의 목표는 수술의 표준 순서 다음에 전신 요법이 이어진다면 다르게 증식하는 미세전이를 잠재적으로 근절하는 즉각적인 전신 치료를 제공하는 것이다. 신보조제 요법은 또한 종양 크기를 감소시키는 것을 도움으로써, 초기에 절제가능하지 않은 종양의 완전한 절제를 허용하거나 기관 부분 및 그의 기능을 보존할 수 있다. 더 나아가, 신보조제 요법은 후속 치료의 선택을 가이드할 수 있는 약물 효능의 생체내 평가를 허용한다.
본 명세서에서 "보조제 요법"은 질환 재발 위험을 감소시키기 위해 잔여 질환의 증거가 검출될 수 없는 확정적 수술 후에 주어진 요법을 지칭한다. 보조제 요법의 목표는 암의 재발을 방지하는 것, 및 그에 따라 암-관련 사망 기회를 감소시키는 것이다. 본 명세서에서 보조제 요법은 구체적으로는 신보조제 요법을 제외한다.
"확정적 수술"은 해당 용어가 의학적 공동체 내에서 사용되는 것과 같이 사용된다. 확정적 수술은, 예를 들어, 모든 극도로 가시적인 종양의 제거 또는 절제를 야기하는 것을 포함하여, 종양의 제거 또는 절제를 초래하는 절차, 수술 또는 다른 것을 포함한다. 확정적 수술은, 예를 들어, 종양의 완전한 또는 치유적 절제 또는 완전한 전체적인 절제를 포함한다. 확정적 수술은 하나 이상의 병기에서 생기는 절차를 포함하며, 예를 들어, 1회 이상의 수술 또는 다른 절차가 종양의 절제 전에 수행되는 다단계 수술 절차를 포함한다. 확정적 수술은 연루된 기관, 기관 및 조직의 부분뿐만 아니라 주위의 기관, 예컨대 림프절, 기관 또는 조직의 부분을 포함하는 종양을 제거 또는 절제하는 절차를 포함한다. 제거는 종양 세포가 검출되지 않는다고 해도 남아있을 수 있게 불완전할 수 있다.
"생존"은 살아있는 환자를 지칭하며, 무 질환 생존(disease free survival: DFS), 무 진행 생존(progression free survival: PFS) 및 전체 생존(overall survival: OS)을 포함한다. 생존은 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 방법에 의해 추정될 수 있고, 생존의 임의의 차이는 층화된 로그 순위 시험을 이용하여 계산된다.
"무 진행 생존"(PFS)은 치료의 첫 번째 날부터 문서로 기록된 질환 진행(단리된 CNS 진행) 또는 연구 상의 임의의 원인으로부터의 사망까지의, 먼저 일어난 쪽까지의 시간이다.
"무 질환 생존(DFS)"은 치료 시간으로부터 또는 초기 진단으로부터 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 10년 등과 같은 정해진 일정 시간 동안 암의 복귀 없이 살아있는 환자를 지칭한다. 본 발명의 일 양상에서, DFS는 치료의향(intent-to-treat) 원칙에 따라 분석하며, 즉, 환자는 그들에게 부여된 요법에 기반하여 평가된다. DFS의 분석에서 사용되는 사건은 암의 국소, 국부 및 원위 재발, 2차성 암의 발생, 및 선행 사건(예를 들어, 유방암 재발 또는 제2의 원발성 암) 없이 환자에서의 임의의 원인으로부터의 사망을 포함할 수 있다.
"전체 생존"은 치료 시간으로부터 또는 초기 진단으로부터 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 10년 등과 같은 정해진 일정시간 동안 살아있는 환자를 지칭한다. 본 발명의 기초를 이루는 연구에서, 생존 분석을 위해 사용되는 사건은 임의의 원인으로부터의 사망이었다.
"연장된 생존"은 비처리 환자에 대해 또는 대조군 치료 프로토콜에 대해 치료된 환자에서 DFS 및/또는 OS를 증가시키는 것을 의미한다. 생존은 처음 치료 후에 또는 초기 진단 후에 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 1 년, 또는 적어도 약 2년, 또는 적어도 약 3년, 또는 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 등 동안 모니터링된다.
생존 분석에서 "위험률"은 두 생존 곡선 간의 차이의 요약이며, 후속 기간에 걸쳐 대조군에 비교한 치료 시 사망 위험의 감소를 나타낸다. 위험률은 사건 비율에 대한 통계학적 정의이다. 본 발명의 목적을 위해, 위험률은 실험적 아암에서 사건의 확률을 임의의 구체적 시점에 대조군 아암에서의 사건 확률로 나눔으로써 나타내는 바와 같이 정의한다.
"단일요법"은 치료 기간의 과정 동안 암 또는 종양 치료를 위해 단일 치료제만을 포함하는 치료적 요법을 의미한다.
"유지 요법"은 질환 재발 또는 진행의 가능성을 감소시키기 위해 주어진 치료적 요법을 의미한다. 유지 요법은 대상체의 수명까지 연장된 시간 기간을 포함하는 임의의 길이의 시간 동안 제공될 수 있다. 유지 요법은 초기 요법 후에 또는 초기 또는 추가적 요법과 함께 제공될 수 있다. 유지 요법을 위해 사용되는 투약량은 다를 수 있고, 다른 유형의 요법을 위해 사용되는 투약량에 비해 감소된 투약량을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 정의되는 용어 "트라스투주맙", "허셉틴(등록상표)" 및 "huMAb4D5-8"은 상호호환적으로 사용된다. 이러한 항체는 바람직하게는 도 4a(서열번호 13) 및 도 4b(서열번호 14)에 각각 나타낸 경쇄 및 중쇄 아미노산 서열을 포함한다.
"에피토프 4D5" 또는 "4D5 에피토프" 또는 "4D5"는 항체 4D5(ATCC CRL 10463) 및 트라스투주맙이 결합되는 HER2의 세포외 도메인 내 영역이다. 이 에피토프는 HER2의 막관통 도메인에 가깝고, HER2의 도메인 IV 내에 있다. 4D5 에피토프에 결합하는 항체를 선별하기 위해, 문헌[Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)]에 기재된 것과 같은 일상적인 교차-차단 분석이 수행될 수 있다. 대안적으로, 에피토프 맵핑은 항체가 HER2의 4D5 에피토프(예를 들어, HER2의 약 잔기 529로부터 약 잔기 625까지의 영역에서 임의의 하나 이상의 잔기(잔기 529와 잔기 625를 포함함))에 결합하는지 여부를 평가하기 위해 수행될 수 있다.
"에피토프 2C4" 또는 "2C4 에피토프"는 항체 2C4가 결합하는 HER2의 세포외 도메인 내 영역이다. 2C4 에피토프에 결합하는 항체를 선별하기 위해, 문헌[Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)]에 기재된 것과 같은 일상적인 가교-차단 분석이 수행될 수 있다. 대안적으로, 에피토프 맵핑은 항체가 HER2의 2C4 에피토프에 결합하는지 여부를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 에피토프 2C4는 HER2의 세포외 도메인에서 도메인 II로부터의 잔기를 포함한다. 2C4 항체 및 퍼투주맙은 도메인 I, II 및 III의 접합에서 HER2의 세포외 도메인에 결합한다(Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004)).
본 명세서의 목적을 위해, "퍼투주맙", "퍼제타(등록상표)" 및 "rhuMAb 2C4"는 상호호환적으로 사용된다. 이러한 항체는 바람직하게는 각각 서열번호 7 및 8에서 경쇄 및 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 퍼투주맙이 무결함 항체인 경우, 이는 바람직하게는 일 실시형태에서 서열번호 11 또는 15에서 경쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 12 또는 16에서 중쇄 아미노산 서열을 포함하는 IgG1 항체를 포함한다. 항체는 선택적으로 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에 의해 생성된다.
본 명세서에서 정의되는 용어 "T-DM1", "트라스투주맙-MCC-DM1," "아도-트라스투주맙 엠탄신", "트라스투주맙 엠탄신," 및 "캐싸일라(등록상표)"이 상호호환적으로 사용되고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 약물 모이어티가 항체 트라스투주맙에 공유적으로 부착된 경우 다양하게 부하되고 부착된 항체-약물 컨쥬게이트의 모든 혼합물을 포함하는 메이탄시노이드 약물 모이어티 DM1에 대해 링커 모이어티 MCC를 통해 연결된 트라스투주맙을 지칭한다(미국 특허 제7097840호; 미국 특허 공개 제2005/0276812호; 미국 특허 공개 제2005/0166993호).
본 명세서에서, "항-종양제"는 암을 치료하기 위해 사용되는 약물을 지칭한다. 본 명세서에서 항종양제의 비제한적 예는 화학요법제, HER 이량체화 저해제, HER 항체, 종양 관련 항체에 대한 항체, 항-호르몬 화합물, 사이토카인, EGFR-표적화된 약물, 항-혈관생성제, 타이로신 키나제 저해제, 성장 저해제 및 항체, 세포독성제, 세포자멸사를 유도하는 항체, COX 저해제, 파르네실 트랜스퍼라제 저해제, 종양태아성 단백질 CA 125에 결합하는 항체, HER2 백신, Raf 또는 ras 저해제, 리포좀 독소루비신, 토포테칸, 탁산, 이중 타이로신 키나제 저해제, TLK286, EMD-7200, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 에를로티닙 및 베바시주맙을 포함한다.
"화학요법"은 암 치료에서 유용한 화학치료제의 사용이다.
"화학치료제"는 작용 메커니즘과 상관없이 암 치료에서 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 분류는 알킬화제, 대사길항제, 방추체 저해제 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포아이소머라제 저해제, 항체, 광감작제 및 키나제 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 화학치료제의 예는 에를로티닙(타르세바(TARCEVA)(등록상표), 제넨테크/OSI 팜(OSI Pharm.)), 도세탁셀(탁소텔(TAXOTERE)(등록상표), 사노피-아벤티스사(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로유라실, 5-플루오로유라실, CAS No. 51-21-8), 겜시타빈(젬자(GEMZAR)(등록상표), 릴리사(Lilly)), PD-0325901(CAS No. 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-다이아민, 다이클로로플래티늄(II), CAS No. 15663-27-1), 카보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(탁솔(등록상표), 뉴저지주 프린스턴에 소재한 브리스톨-마이어 스큅 옹콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology)), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자바이사이클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트라이엔-9-카복스아마이드, CAS No. 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR)(등록상표), 테모달(TEMODAL)(등록상표), 셰링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-다이페닐뷰트-1-엔일)펜옥시]-N,N-다이메틸-에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX)(등록상표), 이스투발(ISTUBAL)(등록상표), 발로덱스(VALODEX)(등록상표)) 및 독소루비신(아드리아마이신(ADRIAMYCIN)(등록상표)), Akti-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학치료제의 더 많은 예는 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN)(등록상표), 사노피(Sanofi)), 보르테조밉(벨로케이드(VELCADE)(등록상표), 밀레니움 팜(Millennium Pharm.)), 수텐트(수니티닙(SUNITINIB)(등록상표), SU11248, 화이자), 레트로졸(페마라(FEMARA)(등록상표), 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC)(등록상표), 노바티스), XL-518(MEK 저해제, 엑셀릭시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 저해제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 저해제, 세마포어 파마슈티칼스(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 저해제, 노바티스), XL-147(PI3K 저해제, 엑셀릭시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 플루베스트란트(파스로덱스(FASLODEX)(등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 류코보린(폴린산), 라파마이신(리롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)(등록상표), 와이어스(Wyeth)), 라파티닙(TYKERB(등록상표), GSK572016, 글락소 스미스 클린(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙(SARASAR(상표명), SCH 66336, 셰링 플라우), 소라페닙(넥사바르(NEXAVAR)(등록상표), BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙(이레사(IRESSA)(등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 이리노테칸(캄프토사르(CAMPTOSAR)(등록상표), CPT-11, 화이자), 티피파르닙(자르네스트라(ZARNESTRA)(상표명), 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson), 아브락산(ABRAXANE)(상표명)(크레모포-프리(Cremophor-free)), 파클리탁셀의 알부민-공학처리된 나노입자 제형(일리노이주 샤움베르크에 소재한 아메리칸 파마슈티칼 파트너즈(American Pharmaceutical Partners)), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA(등록상표), 아스트라제네카(AstraZeneca)), 클로람뷰실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(토리셀(TORISEL)(등록상표), 와이어스), 파조파닙(글락소스미스클린(GlaxoSmithKline)), 칸포스파마이드(텔시타(TELCYTA)(등록상표), 텔리크(Telik)), 티오네파 및 사이클로스포노스파마이드(사이톡산(CYTOXAN)(등록상표), 네오사르(NEOSAR)(등록상표)); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설폰 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 유레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민(알트레타민, 트라이에틸렌멜라민, 트라이에틸렌 포스포르아마이드, 트라이에틸렌티오포스포르아마이드 및 트라이메틸로멜라민; 아세토게닌(특히, 불라타신 및 불라타시논)을 포함); 캄토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함); 크립토피신(특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스터드, 예컨대 클로람뷰실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 유라실 머스터드; 나이트로소유레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 엔다인 항생제(예를 들어, 칼리케아마이신, 칼리케아마이신 감마1I, 칼리케아마이신 오메가I1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네마이신, 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신;뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 크로모단백질 엔다이인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 데토루비신, 6-다이아조-5-옥소-L-노르류신, 몰폴리노-독소루비신, 사이아노몰폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신,쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 유베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로유라실(5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트라이메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 사이타라빈, 다이데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티마이드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미놀류불린산; 에닐유라실; 암사크린; 베스트라뷰실; 비산트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 다이아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시유레아; 렌티난; 로니다인; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK(등록상표) 다당류 복합체(오리건주 유진에 소재한 JHS 네츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트라이아지쿠온; 2,2',2"-트라이클로로트라이에틸아민; 트라이코테센(T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 유레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드(Ara-C); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE)(등록상표)); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA)(등록상표), 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 다이플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 및 약제학적으로 허용가능한 염, 상기 중 임의의 산 및 유도체를 포함한다.
용어 "유효량"은 환자에서 암을 치료하는데 효과적인 약물의 양을 지칭한다. 약물의 유효량은 암세포의 수를 감소시키고/시키거나; 종양 크기를 감소시키고/시키거나; 말초 기관내로의 암 세포의 침윤을 저해하고/하거나(즉, 일정 정도로 늦추거나 바람직하게는 중단하고); 종양 전이를 저해하고(즉, 일정 정도로 늦추고 바람직하게는 중단시키고); 일정 정도로 종양 성장을 저해하고; 그리고/또는 암과 관련된 증상 중 하나 이상을 일정 정도로 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 방지하고/하거나 존재하는 암세포를 사멸시킬 수 있는 정도로, 세포분열억제성 및/또는 세포독성이 있을 수 있다. 유효량은 무 진행 생존(예를 들어, 고형 종양에 대한 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria for Solid Tumors: RECIST), 또는 CA-125 변화에 의해 측정한 바와 같음)을 연장시킬 수 있고/하거나, 객관적 반응(부분적 반응, PR 또는 완전한 반응, CR을 포함)을 초래하고/하거나, 전체 생존 시간을 증가시키고/시키거나 암의 하나 이상의 증상(예를 들어, FOSI에 의해 평가)을 개선시킨다. 용어 "유효량"은 구체적으로는 실시예 1에 기재한 임상 시험의 임의의 1차 또는 2차 종말점을 달성하는데 적합한 양을 포함한다.
"탁산"은 유사분열을 저해하고 미세소관을 방해하는 화학요법이다. 탁산의 예는 파클리탁셀(탁솔(등록상표); 뉴저지주 프린스턴에 소재한 브리스톨 마이어 스큅 옹콜로지); 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀의 무 크레모퍼, 알부민-공학 처리 나노입자 제형(아브락산(ABRAXANE)(상표명); 일리노이주 샤움베르크에 소재한 아메리칸 파마슈티칼 파트너즈(American Pharmaceutical Partners)); 및 도세탁셀(탁소텔(등록상표); 프랑스 안토니에 소재한 롱 프랑 로리사(
Figure pct00001
))을 포함한다.
"안트라사이클린"은 진균 스트렙토코커스 페우케티오스(Streptococcus peucetius)로부터 유래된 항생제 유형이며, 예는 다우노루비신, 독소루비신 및 에피루비신 등을 포함한다.
"안트라사이클린-기반 화학요법"은 하나 이상의 안트라사이클린으로 이루어지거나 또는 포함하는 화학요법을 지칭한다. 예는 5-FU, 에피루비신, 및 사이클로포스파마이드(FEC); 5-FU, 독소루비신, 및 사이클로포스파마이드(FAC); 독소루비신 및 사이클로포스파마이드(AC); 에피루비신 및 사이클로포스파마이드(EC) 등을 포함한다.
본 명세서의 목적을 위해, "카보플라틴-기반 화학요법"은 하나 이상의 카보플라틴으로 이루어지거나 또는 포함하는 화학요법을 지칭한다. 예는 TCH(도세탁셀/탁솔(등록상표), 카보플라틴 및 트라스투주맙/허셉틴(등록상표))이다.
"방향족화효소 저해제"는 부신에서 에스트로겐을 조절하는 방향족화효소를 저해한다. 방향족화효소 저해제의 예는 다음을 포함한다: 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티마이드, 메가제(MEGASE)(등록상표) 메게스트롤 아세테이트, 아로마신(AROMASIN)(등록상표) 엑세메스탄, 포메스탄, 파드로졸, 리비솔(RIVISOR)(등록상표) 보로졸, 페마라(FEMARA)(등록상표) 레트로졸 및 아리미덱스(ARIMIDEX)(등록상표) 아나스트로졸. 일 실시형태에서, 본 명세서의 방향족화효소 저해제는 레트로졸 또는 아나스트로졸이다.
"대사길항물질 화학요법"은 대사물질과 구조적으로 유사하지만, 생성 방법에서 신체에 의해 사용될 수 없는 제제의 사용이다. 다수의 대사길항물질 화학치료제는 핵산, RNA 및 DNA의 생성을 방해한다. 대사길항물질 화학치료제의 예는 겜시타빈(젬자(등록상표)), 5-플루오로유라실(5-FU), 카페시타빈(젤로다(XELODA)(상표명)), 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 6-티오구아닌, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 아라비노실사이토신 ARA-C 사이타라빈(사이토사르-U(CYTOSAR-U(등록상표)), 다카르바진(DTIC-DOME(등록상표)), 아조사이토신, 데옥시사이토신, 피리미덴, 플루다라빈(플루다라(FLUDARA)(등록상표)), 클라드라빈, 2-데옥시-D-글루코스 등을 포함한다.
"화학요법-내성" 암은 암 환자가 화학요법을 받았지만 진행되었거나(즉, 환자는 "화학요법 난치성임"), 또는 환자가 화학요법이 완료된 후 12개월 내에(예를 들어, 6개월 이내) 진행된 것을 의미한다.
용어 "플라틴"은 본 명세서에서 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 백금 기반 화학요법을 지칭하기 위해 사용된다.
용어 "플루오로피리미딘"은 본 명세서에서 카페시타빈, 플록수리딘 및 플루오로유라실(5-FU)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 대사길항물질 화학요법을 지칭하기 위해 사용된다.
본 명세서에서 치료제의 "고정된 " 또는 "고른" 용량은 환자의 체중(WT) 또는 체표면적(BSA)에 투여된 용량을 지칭한다. 따라서 고정된 또는 고른 용량은 ㎎/㎏ 용량 또는 ㎎/㎡ 용량으로서 제공되지 않지만, 오히려 치료제의 절대량으로서 제공된다.
본 명세서에서 "부하" 용량은 일반적으로 환자에게 투여되는 치료제의 초기 용량을 포함하며, 이의 하나 이상의 유지 용량(들)이 이어진다. 일반적으로, 단일 부하 용량이 투여되지만, 다회 부하 용량이 본 명세서에서 상정된다. 보통, 투여되는 부하 용량(들)의 양은 투여되는 유지 용량(들)의 양을 초과하고/하거나 부하 용량(들)은 유지 용량(들)보다 더 빈번하게 투여되어서, 유지 용량(들)에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 조기에 치료제의 목적으로 하는 농도를 달성할 수 있다.
본 명세서에서 "유지" 용량은 치료 기간에 걸쳐 환자에게 투여되는 치료제의 1회 이상의 용량을 지칭한다. 보통, 유지 용량은 거리를 둔 치료 간격, 예컨대 대략 1주마다, 대략 2주마다, 대략 3주마다 또는 대략 4주마다, 바람직하게는 3주마다 투여된다.
"주입" 또는 "주입하는"은 치료적 목적을 위해 정맥을 통해 신체 내로 약물-함유 용액을 도입하는 것을 지칭한다. 일반적으로 이는 정맥내(IV) 백을 통해 달성된다.
"정맥내 백" 또는 "IV 백"은 환자의 정맥을 통해 투여될 수 있는 용액을 보유할 수 있는 백이다. 일 실시형태에서, 용액은 식염수 용액(예를 들어, 약 0.9% 또는 약 0.45% NaCl)이다. 선택적으로, IV 백은 폴리올레핀 또는 폴리염화비닐로부터 형성된다.
"공동 투여하는"은 2 이상의 약물의 순차적 주입보다는 동시 투여 동안 두(또는 그 이상의) 약물을 정맥내로 투여하는 것을 의미한다. 일반적으로, 이는 두(또는 그 이상의) 약물을 이의 공동 투여 전에 동일한 IV 백 내로 합하는 것을 수반할 것이다.
하나 이상의 다른 약물과 "동시에" 투여되는 약물은 동일한 치료 주기 동안, 하나 이상의 다른 약물과 동일한 치료일에, 그리고 선택적으로 하나 이상의 다른 약물과 동일한 시간에 투여된다. 예를 들어, 3주마다 주어지는 암 요법에 대해, 동시에 투여되는 약물은 3주 주기의 -제1일에 각각 투여된다.
"심장 독성"은 심장에 영향을 미치면서 약물 또는 약물 조합물이 투여로부터 초래되는 임의의 독성 부작용을 지칭한다. 심장 독성은 다음 중 임의의 하나 이상에 기반하여 평가될 수 있다: 증후성 좌심실 심장 수축성 기능장애(LVSD) 또는 심부전(CHF)의 발생률, 또는 좌심실 박출률(LVEF)의 감소.
퍼투주맙을 포함하는 약물 조합물에 대해 어구 "증가된 심장 독성이 없는"은 약물 조합물에서 퍼투주맙 이외의 약물로 치료된 환자에서 관찰되는 것과 동일하거나 또는 더 적은(예를 들어, 트라스투주맙 및 화학요법, 예를 들어 도세탁셀로부터 초래되는 것과 동일하거나 또는 더 적음) 심장 독성의 발생률을 지칭한다.
"바이알"은 액체 또는 동결건조된 제제를 보유하는데 적합한 용기이다. 일 실시형태에서, 바이알은 일회용 바이알, 예를 들어 스토퍼를 지니는 20-cc 일회용 바이알이다.
용어 "포장 삽입물"은 이러한 치료 제품의 사용에 관한 지시사항, 용법, 투약량, 투여, 금기에 관해 정보를 함유하는 치료적 제품의 상업적 포장에 관례적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용된다.
"이상 반응"은 속성과 상관없이 연구(의학적) 제품 또는 다른 프로토콜-부여 개입의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않은 그리고 의도하지 않은 징후, 증상 또는 질환이며, 하기를 포함한다: AE 보고 기간 전에 존재하지 않은 유방암과 관련된 징후 또는 증상을 포함하는 프로토콜-구체화된 AE 보고 기간 동안 나타난 환자에서 이전에 관찰되지 않은 AE; 프로토콜-규정 개입(예를 들어,　생검과 같은 침습적 절차)의 결과로서 생기는 합병증; 적용가능하다면, 의약 세척, 실행한 치료 없음 또는 다른 프로토콜-규정 개입과 관련된 연구 치료의 배정 전에 생기는 AE; 중증도 또는 빈도가 악화된 조사자에 의해 판단되거나 또는 프로토콜-구체화된 AE 보고 기간 동안 특성이 변화된 사전 존재하는 의학적 병태(연구 중인 병태 이외).
이상 반응은 다음의 기준을 충족한다면 "심각한 이상 반응"(SAE)으로서 분류된다: 사망을 초래하거나(즉, AE가 실제로 사망을 야기하거나 또는 유발함); 생명을 위협하거나(즉, 연구자의 관점에서, AE가 환자를 즉각적인 사망 위험에 두지만, 더 중증의 형태로 생긴다면, 사망을 야기할 수 있는 AE는 포함하지 않음); 입원환자의 입원을 필요로 하거나 또는 연장시키거나; 지속적인 또는 상당한 불능/무능력을 초래하거나(즉, AE는 정상 생명 기능을 수행하는 환자 능력의 실질적인 파괴를 야기함); 연구 제품에 노출된 신생아/영아 내지 산모에서 선천성 이상/출생시 결함을 초래하거나; 또는 의학적 판단에 기반하여 연구자의 상당한 의학적 사건을 고려함(예를 들어, 환자를 위태롭게 하거나 또는 상기 열거한 결과 중 하나를 방지하기 위한 의학적/수술적 개입을 필요로 할 수 있음). 심각함에 대한 임의의 기준을 충족시키지 않는 모든 AE는 비-심각성 AE로서 간주된다. 용어 "중증의"와 "심각한"은 동의어가 아니다. 중증도(또는 강도)는 구체적 AE의 등급, 예를 들어, 경증(등급 1), 중등증(등급 2) 또는 중증(등급 3) 심근경색증(부문 5.2.2 참조)을 지칭한다. "심각한"은 조절적 정의(앞의 정의 참조)이며, 환자의 수명 또는 기능에 대한 위협을 제기하는 사건과 보통 관련된 환자 또는 사건 결과 또는 작용 기준에 기반한다. 심각함(중증도가 아님)은 지원자로부터 적용가능한 규제 당국까지 규제 보고 의무를 정하기 위한 가이드로서 작용한다. 중증도 및 심각함은 eCRF에 대해 AE 및 SAE를 보고할 때 독립적으로 평가되어야 한다.
상세한 설명
트라스투주맙- MCC -DM1(T-DM1)
본 발명은 하기 구조를 갖는 항체-약물 컨쥬게이트(CAS 등록 번호139504-50-0)인 트라스투주맙-MCC-DM1(T-DM1)에 의한 치료적 치료를 포함한다:
Figure pct00002
여기서 Tr은 메이탄시노이드 약물 모이어티 DM1(미국 특허 제5208020호; 미국 특허 제6441163호)에 대해 링커 모이어티 MCC를 통해 연결된 트라스투주맙이다. 약물 대 항체비 또는 약물 부하는 트라스투주맙-MCC-DM1의 상기 구조에서 p로 표시되며, 1 내지 약 8의 정수값의 범위에 있다. 트라스투주맙-MCC-DM1은 다양하게 부하 및 부착된 항체-약물 컨쥬게이트의 모든 혼합물을 포함하며, 여기서, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 및 8개의 약물 모이어티는 항체 트라스투주맙(미국 특허 제7097840호; 미국 특허 공개 제2005/0276812호; 미국 특허 공개 제2005/0166993호)에 공유적으로 부착된다.
트라스투주맙은 포유류 세포(중국 햄스터 난소, CHO) 현탁 배양물에 의해 생성될 수 있다. HER2(또는 c-erbB2) 원발암유전자는 표피성장인자 수용체에 구조적으로 관련된 185kDa의 막관통 수용체 단백질을 암호화한다. 트라스투주맙은 뮤린 4D5 항체의 또는 이로부터 유래된 항원 결합 잔기를 갖는 항체이다(ATCC CRL 10463, 1990년 5월 24일자에 부다페스트 조약 하에서 메릴랜드주 20852 락빌 파크라운 드라이브 12301에 소재한 미국 미생물 보존센터에 의해 기탁됨). 예시적인 인간화된 4D5 항체는 미국 특허 제5821337호에서와 같은 huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 및 huMAb4D5-8(허셉틴(등록상표))을 포함한다.
트라스투주맙-MCC-DM1은, 예를 들어 미국 특허 출원 공개 제20110165155호의 실시예 1에 따라 제조될 수 있다.
퍼투주맙 조성물
퍼투주맙 조성물은 본 명세서에서 상기 정의한 바와 같은 주요 종 퍼투주맙 항체 및 이의 하나 이상의 변이체의 혼합물을 포함한다. 퍼투주맙 주요종 항체의 본 명세서의 바람직한 실시형태는 서열번호 7 및 8에서 가변경쇄 및 가변중쇄 아미노산 서열을 포함하고, 가장 바람직하게는 서열번호 11의 경쇄 아미노산 서열 및 서열번호 12의 중쇄 아미노산 서열을 포함하는(해당 서열의 탈아미드화되고/되거나 산화된 변이체를 포함) 것이다. 일 실시형태에서, 조성물은 아미노-말단 리더 연장부를 포함하는 주요 종 퍼투주맙 항체 및 이의 아미노산 서열 변이체의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 아미노-말단 리더 연장부는 항체 변이체의 경쇄 상에(예를 들어, 변이체의 1 또는 2개의 경쇄 상에) 있다. 주요 종 HER2 항체 또는 항체 변이체는 전장 항체 또는 항체 단편(예를 들어, F(ab')2 단편의 Fab)일 수 있지만, 바람직하게는 둘 다 전장 항체이다. 본 명세서의 항체 변이체는 이의 중쇄 또는 경쇄 중 임의의 하나 이상에서 아미노-말단 리더 연장부를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 아미노-말단 리더 연장부는 항체 중 1 또는 2개의 경쇄 상에 있다. 아미노-말단 리더 연장부는 바람직하게는 VHS--를 포함하거나 또는 이루어진다. 조성물 내 아미노-말단 리더 연장부의 존재는 N-말단 서열 분석, 전하 불균질성에 대한 분석(예를 들어, 양이온 교환 크로마토그래피 또는 모세관대 전기영동), 질량분석법 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 분석 기법에 의해 검출될 수 있다. 조성물 내 항체 변이체의 양은 일반적으로 변이체를 검출하기 위해 사용된 임의의 분석(바람직하게는, N-말단 서열 분석)의 검출 한계를 구성하는 양으로부터 주요 종 항체의 양보다 적은 양까지의 범위에 있다. 일반적으로, 조성물 중의 항체 분자의 약 20% 이하(예를 들어, 약 1% 내지 약 15%, 예를 들어, 5% 내지 약 15%)는 아미노-말단 리더 연장부를 포함한다. 이러한 백분율 양은 바람직하게는 정량적 N-말단 서열 분석 또는 양이온 교환 분석을 이용하여(바람직하게는, 고분해능, 약한 양이온-교환 칼럼, 예컨대 프로팍(PROPAC) WCX-10(상표명) 양이온 교환 칼럼을 이용하여) 결정된다. 아미노-말단 리더 연장부 변이체와 별개로, 하나 또는 둘 다의 중쇄 상의 C-말단 라이신을 포함하는 항체, 탈아마이드화된 항체 변이체 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 주요 종 항체 및/또는 변이체의 추가적인 아미노산 서열 변경이 상정된다.
게다가, 주요 종 항체 또는 변이체는 글라이코실화 변형을 추가로 포함할 수 있으며, 이의 비제한적 예는 Fc 영역에 부착된 G1 또는 G2 올리고당 구조, 경쇄에 부착된 탄수화물 모이어티를 포함하는 항체(예를 들어, 1 또는 2개의 탄수화물 모이어티, 예컨대 항체의 1 또는 2개의 경쇄에 부착된, 예를 들어 하나 이상의 라이신 잔기에 부착된 글루코스 또는 갈락토스), 1 또는 2개의 비글리코실화된 중쇄를 포함하는 항체 또는 1 또는 2개의 중쇄에 부착된 시알릴화된 올리고당을 포함하는 항체 등을 포함한다.
조성물은 유전자 공학처리된 세포주, 예를 들어 HER2 항체를 발현시키는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포주로부터 회수될 수 있거나, 또는 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다.
예시적인 퍼투주맙 조성물에 관한 더 많은 정보에 대해, 미국 특허 제7,560,111호 및 미국 특허 제7,879,325호뿐만 아니라 미국 특허 공개 제2009/0202546A1호 참조.
트라스투주맙- MCC -DM1(T-DM1) 및 퍼투주맙의 제형화
트라스투주맙-MCC-DM1 및 퍼투주맙은 치료 조합에서 사용을 위한 표준 약제학적 실행에 따라 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 활택제, 희석제 또는 부형제와 함께 각각 트라스투주맙-MCC-DM1 및 퍼투주맙을 포함한다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존할 것이다. 용매는 일반적으로 포유류에게 투여되기에 안전한 것으로 당업자에 의해 인식되는 용매(GRAS)에 기반하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매 및 수 중에서 가용성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 400, PEG 300), 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 약물의 훌륭한 제시를 제공하기 위한 다른 공지된 첨가제(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)를 포함하거나 또는 약제학적 제품(즉, 의약)의 제조를 돕는다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 증량 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태(예를 들어, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합화제에 의한 복합체)은 상기 기재한 부형제 중 하나 이상의 존재하에 적합한 용매 중에서 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 용이하게 제어가능한 투약량의 약물을 제공하기 위해 그리고 처방 요법에 의한 환자 순응을 가능하게 하기 위해 약제학적 투약 형태로 제형화된다.
적용을 위한 약제학적 조성물(또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라서 다양한 방법으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통을 위한 물품은 적절한 형태로 약제학적 제형을 넣는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 보틀(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위해 쉽게 변경할 수 없는 배치를 포함할 수 있다. 추가로, 용기는 그 위에 용기 내용물을 기재하는 라벨이 놓인다. 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.
약제학적 제형은 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제와 함께 동결건조된 제형, 분쇄 분말 또는 수용액의 형태로 다양한 경로 및 유형에 대해 제조될 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA). 제형은 주위 온도에서, 적절한 pH, 및 목적으로 하는 순도로, 생리적으로 허용가능한 담체, 즉, 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성인 담체를 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제형의 pH는 특정 용도 및 화합물의 농도에 주로 의존하지만, 약 3 내지 약 8의 범위에 있을 수 있다.
약제학적 제형은 바람직하게는 멸균이다. 특히, 생체내 투여를 위해 사용되는 제형은 멸균이어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 수행된다.
약제학적 제형은 보통 고체 조성물, 동결건조 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 양호한 의학적 실행과 일치되는 방식, 즉, 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로로 투약 및 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려를 위한 인자는 치료 중인 특정 장애, 개개 환자의 임상적 병태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄 및 의학적 실행자에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에 대해 비독성이고, 완충제, 예컨대 인산염, 시트르산염 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실다이메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 뷰틸, 에탄올 또는 벤질알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)(상표명)(트윈 80, 플루로닉스(PLURONICS)(상표명)을 포함함) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(PEG400을 포함함)이다. 활성 약제학적 성분은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀전, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 매크로에멀전으로 제조되는 마이크로캡슐에 잡힐 수 있다. 이러한 기법은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA]에 개시되어 있다. 약물 제형의 다른 예는 문헌[Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY]에서 찾을 수 있다.
약제학적 제형은 본 명세서에 상술된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 성분을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체와 균일하게 그리고 처음에 회합하고, 이어서, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있거나 또는 동결건조 분말로부터 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하는 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산은 마찬가지로 주사용 제제에서 사용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라서 다를 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여를 위해 의도되는 시간 방출 제형은 총 조성물의 약 5 내지 95%(중량:중량)로 다를 수 있는 적절하고 편리한 양으로 조제되는 대략 1 내지 1000㎎의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도되는 수용액은 약 30㎖/시간의 속도로 적합한 용적의 주입이 일어날 수 있도록 용액의 밀리리터 당 활성 성분 약 3 내지 500㎍을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제 및 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 단일 용량 또는 다회-용량, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알로 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 본 명세서에서 상기 인용한 바와 같이 활성 성분의 앞서 기재한 종류의 1일 용량 또는 단위 1일 하위 용량 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
일반적 명제로서, 용량 당 투여되는 트라스투주맙-MCC-DM1의 초기 약제학적 유효량은 환자 체중의 약 0.3 내지 15㎎/㎏/일의 범위에 있을 것이다.
상업적 T-DM1 제형(캐싸일라(등록상표), 아도-트라스투주맙 엠탄신)은 일회용 바이알에서 멸균이며, 백색 내지 회백색의 무 보존제 동결건조 분말이다. 각각의 바이알은 100㎎ 또는 160㎎ 아도-트라스투주맙 엠탄신을 함유한다. 재구성 후, 각각의 일회용 바이알은 아도-트라스투주맙 엠탄신(20㎎/㎖), 폴리솔베이트 20 [0.02% (w/v)], 숙신산나트륨(10mM), 및 수크로스[6%(w/v)]를 함유하며, pH 5.0 및 밀도 1.026g/㎖이다. 20㎎/㎖ 아도트라스투주맙 엠탄신을 함유하는 얻어진 용액은 희석 후 정맥내 주입에 의해 투여된다.
퍼투주맙(퍼제타(등록상표))의 상업적 제형은 IV 주입 동안 무 보존제 용액의 형태로 퍼투주맙 420㎎/14㎖(30㎎/㎖)를 함유한다.
트라스투주맙-DM1(T-DM1) 및 퍼투주맙의 투여
트라스투주맙-MCC-DM1(T-DM1) 및 퍼투주맙의 약제학적 조성물은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 흡입, 진피내, 척추강내, 경막외 및 주입 기법), 경피, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 국소 투여는 또한 경피 패치 또는 이온도입법 장치와 같은 경피 투여의 사용을 수반할 수 있다. 국소 면역억제 치료를 위해, 화합물은 천공 또는 이식 전에 이식물을 저해제와 달리 접촉시키는 것을 포함하는 병변내 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 경로는, 예를 들어, 수용인의 병태에 따라 다를 수 있다는 것이 인식될 것이다. 화합물이 경구로 투여되는 경우, 이는 약제학적으로 허용가능한 담체, 활택제 또는 부형제를 지니는 알약, 캡슐, 정제 등으로서 제형화될 수 있다. 화합물이 비경구로 투여되는 경우, 약제학적으로 허용가능한 비경구 비히클 또는 희석제와 함께 그리고 이하에 상술하는 바와 같은 단위 투약량 주사 형태로 제형화될 수 있다.
제조 물품
제조물품 또는 본 명세서의 치료 방법에 유용한 트라스투주맙-MCC-DM1 및/또는 퍼투주맙을 함유하는 "키트"가 제공된다. 일 실시형태에서, 키트는 트라스투주맙-MCC-DM1을 포함하는 용기를 포함한다. 다른 실시형태에서, 키트는 퍼투주맙을 포함한다. 제3의 실시형태에서, 키트는 트라스투주맙-MCC-DM1 및 퍼투주맙을 포함한다. 키트는 용기 상에 또는 용기와 함께 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "포장 삽입물"은 이러한 치료 제품의 사용에 관한 지시사항, 용법, 투약량, 투여, 금기에 관해 정보를 함유하는 치료적 제품의 상업적 포장에 관례적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용된다. 적합한 용기는, 예를 들어, 보틀, 바이알, 주사기, 블리스터팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 용기는 본 명세서의 치료에서 사용하기에 효과적이고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있는(예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 구멍이 뚫릴 수 있는 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음) 트라스투주맙-MCC-DM1 및/또는 퍼투주맙 또는 이의 제형을 보유할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은 조성물이 본 명세서에 기재되고 청구된 바와 같은 치료 방법에서 사용된다는 것을 나타낸다. 제조물품은 또한 약제학적으로 허용가능한 완충제, 예컨대 정균처리한 주사용수(bacteriostatic water for injection: BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 추가 용기를 함유할 수 있다. 이는 추가로 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 포함하는 상업적 및 사용자 견지로부터 바람직한 다른 물질을 포함할 수 있다.
키트는 트라스투주맙-MCC-DM1 및/또는 퍼투주맙의 투여를 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 트라스투주맙-MCC-DM1을 포함하는 제1 조성물 및 제2 약제학적 제형을 포함한다면, 키트는 약제학적 조성물이 필요한 환자에 대한 제1 및 제2 약제학적 조성물의 동시, 순차적 또는 별도의 투여를 위한 지침을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 키트는 트라스투주맙-MCC-DM1 및/또는 퍼투주맙의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐의 전달에 적합하다. 이러한 키트는 바람직하게는 다수의 단위 투약량을 포함한다. 이러한 키트는 대략의 그들의 의도된 용도를 추구하는 투약량을 갖는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 키트의 예는 "블리스터팩"이다. 블리스터팩은 패키징 산업에서 잘 공지되어 있고, 약제학적 제형 형태를 포장하기 위해 널리 사용된다. 원한다면, 메모리 보조는, 예를 들어 숫자, 글자 또는 다른 마킹 형태로 또는 달력 삽입물로 제공되어, 투약량이 투여되는 치료 스케줄의 일자를 지정할 수 있다.
일 실시형태에 따르면, 키트는 (a) 그 안에 트라스투주맙-MCC-DM1이 수용된 제1 용기; 및 선택적으로 (b) 퍼투주맙이 수용된 제2 용기를 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 키트는 약제학적으로 허용가능한 완충제, 예컨대 정균처리한 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제3의 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 추가로 다른 완충제, 희석제, 충전제, 바늘 및 주사기를 포함하는 상업적 및 사용자 견지로부터 바람직한 다른 물질을 포함할 수 있다.
키트가 트라스투주맙-MCC-DM1 및 퍼투주맙의 조성물을 포함하는 경우, 키트는 별개의 조성물을 함유하기 위한 용기, 예컨대 분리된 보틀 또는 분리된 호일 포켓을 포함할 수 있지만, 그러나, 별도의 조성물이 또한 단일, 비분할 용기 내에 함유될 수 있다. 전형적으로, 키트는 별도 성분의 투여를 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 별도의 성분이 바람직하게는 상이한 투약 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여될 때 특히 유리하며, 상이한 투약 간격으로 또는 조합물의 개개 성분의 적정이 처방하는 의사에 의해 요망될 때 투여된다.
본 명세서의 제조 물품의 일 실시형태는 암 환자에 대한 투여에 적합한 퍼투주맙과 T-DM1의 안정한 혼합물을 함유하는 정맥내(IV) 백을 포함한다. 선택적으로, 혼합물은 식염수 용액 중에 있으며; 예를 들어 약 0.9% NaCl 또는 약 0.45% NaCl을 포함한다. 예시적인 IV 백은 폴리올레핀 또는 폴리염화비닐 백, 예를 들어 250㎖ IV 백이다. 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 혼합물은 약 420㎎ 또는 약 840㎎의 퍼투주맙 및 약 100㎎ 내지 약 160㎎ T-DM1을 포함한다.
선택적으로, IV 백 내의 혼합물은 5℃ 또는 30℃에서 24시간까지 동안 안정하다. 혼합물의 안정성은 색, 외관 및 선명도(CAC), 농도 및 탁도 분석, 미립자 분석, 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 이온-교환 크로마토그래피(IEC), 모세관대 전기영동(CZE), 이미지 모세관 등전점 전기영동(iCIEF) 및 효능 분석에 의해 평가될 수 있다.
실시예
본 발명을 예시하기 위해, 다음의 실시예를 포함한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며 단지 본 발명을 실행하는 방법을 제한하는 것을 의미한다는 것이 이해되어야 한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
실시예 1
III상 임상 연구
본 연구(BO28408 / TRIO021)는 원발성 종양이 2㎝ 초과인 수술가능한, 국소 진행 또는 염증성의 중심적으로 평가된 HER2-양성 EBC를 지니는 치료-나이브 환자에서, 무작위화된, 전역, 다기관, 개방-표지, III상, 2-아암 연구이다.
환자
환자 집단은 치료-나이브, 수술가능한, 국소 진행된 또는 염증성의, 중심적으로 확인된 HER2-양성 EBC를 지니는 환자를 포함한다. 따라서, 본 연구의 표적 집단은 HER2-양성이며(중앙 병리 연구소에 의해 결정됨) 확정적 수술 후 보조제 전신 화학요법에 의해 치료될 새로 진단된 원발성 침습성 유방암을 지니는 환자를 포함한다. HER2 상태는 무작위화 전에 중심으로 시험된다. 원발성 종양의 크기는 적어도 1회의 방사선투과 또는 임상 측정에 의해 2cm 초과이어야 한다. 모든 적격 기준의 목록을 이하에 포함한다.
연구자 또는 보조연구자는 포함 및 제외 기준을 충족시키는 환자만이 연구에 등록된다는 것을 보장하여야 한다. 연구자 또는 연구 보조자는 또한 환자가 연구에 대한 적절한 후보인지를 결정할 때 모든 다른 적절한 인자(의학적 및 비의학적)뿐만 아니라 연구 요법의 위험 및 유익을 고려하여야 한다.
포함 기준
환자는 연구 등록을 위해 다음의 기준을 충족하여야 한다:
서명한 사전동의는 연구 사이트 기관감사 위원회(IRB)/윤리 위원회(EC)에 의해 승인되었다.
적어도 1회의 방사선투과 또는 임상 측정에 의해 2cm 초과의 원발성 종양 크기를 지니는 침습성 유방암종을 조직학적으로 확인하였다.
HER2-양성 유방암. HER2-양성 상태를 전처리 유방 생검 물질에 기반하여 결정하며, 연구 등록 전에 중앙 연구소에 의해 장기적으로 평가된 ISH에 의해 면역조직화학(IHC) 스코어 3+ 및/또는 양성으로서 이 특정 연구에 대해 정의한다. ISH 확실성은 HER2 유전자 복제물의 수 대 염색체 17 복제물에 대한 신호수에 대해 2 이상의 비로서 정의된다. 중앙 연구소는 IHC와 ISH 분석을 둘 다 수행할 것이지만; 그러나, 하나의 양성 결과만이 적격에 필요하다. 파라핀-포매 종양 조직 블록 또는 부분적 블록을 HER2 적격의 중심 확인에 대해 얻어야 한다. 블록의 제출을 불가능하게 하는 타당한 사이트 규제가 적용되는 해당 사이트에서만, 그리고 지원자의 승인을 얻은 후에만, 연구 특정 샘플에서 기재되는 바와 같은 상이한 물질의 제출이 허용될 수 있다.
다중심 종양을 지니는 환자(원발성 종양으로서 동일한 사분면에 국한된 하나 초과의 종양)는 자격이 있으며, 단 모든 샘플링한 병변은 HER2-양성으로서 중심에서 확인한다.
제시 단계: cT2-cT4, cN0-cN3, cM0
원발성 종양의 공지된 호르몬 수용체 상태
신보조제 요법 후에 유방 절제술 또는 유방-보존 수술을 받는 것에 대한 환자 동의
예정된 방문, 치료 계획, 연구실 시험 및 PRO 측정의 완료를 포함하는 기타 연구 절차를 준수하는 의향 및 능력
18세 이상
0 또는 1의 ECOG 수행 상태
다음과 같이 정의되는 선별 동안(제1 투약 전 7일 이내) 충분한 기관 기능:
절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500개 세포/㎕
혈소판 수 ≥ 100,000개 세포/㎕
헤모글로빈 ≥ 9g/㎗; 환자는 이 수준을 얻기 위해 적혈구 수혈을 받을 수 있다
혈청 크레아틴 ≤ 1.5×정상 상한치(upper limit of normal: ULN)
국제 정상화 비율(INR) 및 (활성화) 부분적 트롬보플라스틴 시간(aPTT /PTT) ≤ 1.5×ULN
아스파르트산염 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤ ULN
혈청 총 빌리루빈 ≤ ULN, 직접적 빌리루빈이 정상 범위 이내인 길버트 증후군을 지니는 환자를 제외
혈청 알칼린 포스파타제 ≤ ULN
심초음파검사(ECHO) 또는 다중-개폐 획득(MUGA)에 의해 측정한 55% 이상의 기준 LVEF
폐경후(비요법 유도 무월경의 12개월) 또는 수술에 의한 불임(난소 및/또는 자궁이 없음)이 아닌 여성에 대해: 치료기간 동안 및 연구 약물의 마지막 용량 후 적어도 7개월 동안 연간 1% 미만의 부전율을 초래하는 단일 또는 병용된 비호르몬 피임 방법을 사용하거나 또는 금욕적으로 남아있는 것에 동의
금욕은 단지 환자의 바람직한 그리고 보통의 생활방식과 비슷하다면 허용된다. 주기적 금욕법(예를 들어, 달력, 배란, 증상체온법, 또는 배란후 방법) 및 금단증상은 허용되는 피임방법이 아니다.
연간 1% 미만의 부전율을 지니는 비호르몬 피임 방법의 예는 난관결찰술, 남성피임법 및 특정 자궁내 장치를 포함한다. 대안적으로, 두 방법(예를 들어, 2가지 장벽 방법, 예컨대 콘돔 및 자궁 캡)이 연간 1% 미만의 부전율을 달성하기 위해 병용될 수 있다. 장벽 방법은 항상 살정자제의 사용과 함께 보충되어야 한다.
폐경전 여성에 대한 그리고 요법의 제1 용량 전 12개월 미만에 폐경기 개시를 경험한 여성에 대한 음성 혈청 임신 시험
HB 표면 항원(HBsAg) 및/또는 전체 HB 코어 항체(항-HBc)를 포함하는 B형 간염 바이러스(HBV) 및 HCV 항체 시험을 포함하는 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 혈청학의 문서화. 가장 최근의 혈청학적 검사는 신보조제 요법의 개시 전 3개월 이내에 생겼어야 한다. 이러한 검사가 행해지지 않았다면, 이는 선별 동안 수행되어야 한다. 공지된 활성 질환이 없는 양성 HBV 또는 HCV 혈청학을 갖는 환자는 28-일 선별 기간 내에 적어도 1주만큼 떨어진 적어도 2회의 연속적 경우에 ALT, AST, 총 빌리루빈, INR, aPTT/PTT 및 알칼리 포스파타제에 대한 적격 기준을 충족시켜야 한다. 이들 평가 중 두 번째는 연구 약물의 제1 투여 전 3일 이내에 수행되어야 한다.
제외 기준
임의의 다음의 기준을 충족시키는 환자를 연구 참가로부터 제외한다:
IV기(전이성) 유방암
유방 LCIS의 이력을 지니는 해당 환자가 수술적으로 관리되거나 또는 유방 절제술에 의해 배타적으로 DCIS 치료된 것을 제외하고 유방암에 대해 사전 항암 요법을 받은 환자. LCIS/DCIS의 사전 이력의 경우에, 현재의 유방암의 진단까지 수술로부터 5년 초과로 경과되어야 한다.
다중심(1개 초과의 사분면을 수반하는 다중 종양) 유방암을 지니는 환자
양쪽 유방암을 지니는 환자
원발성 종양 및/또는 액와 림프절의 절개 및/또는 절제 생검을 받은 환자
신보조제 요법의 개시 전 액와 림프절 절개. 임상적으로 음성인 액와를 지니는 환자(신체 검사 및 방사선 영상에 의함)는 국소 실행과 일치된다면, NAST 전에 감시 림프절 생검을 겪을 수 있다.
신보조제 요법 전의 양성 감시림프절
적절하게 치료한 1) 비-악성 흑색종 피부암 및/또는 2)자궁, 결장 및 피부를 포함하는 상피내 암종을 제외한 동시 또는 이전에 치료한 비유방 악성종양의 이력. 이전의 침습성 비-유방암을 지니는 환자는 자격이 있으며, 단, 그/그녀는 5년 초과 동안 질환이 없었다.
무작위화 전 28일 이내에 임의의 연구 약물에 의한 치료
현재(NCI CTCAE) v4.03 등급 ≥ 2 말초 신경병증
임의의 다음에 의해 나타내는 바와 같은 심폐 기능 장애:
NCI CTCAE(버전 4.0) 등급 ≥ 3 증후성 CHF 또는 NYHA 기준 분류 ≥ II의 이력
항-협심증 의약을 필요로 하는 협심증, 적절한 의약에 의해 제어되지 않는 심각한 심부정맥, 중증의 전도 이상 또는 임상적으로 유의한 판막증
고위험 제어되지 않는 부정맥(즉, 휴식시 심박수가　100/분 초과인 심방성빈박, 상당한 심실 부정맥[심실빈맥], 또는 더 고등급의 방실계 [AV]-차단[2도 AV-차단 2형[모비츠 2] 또는 3도 AV-차단])
좌심실 기능장애, 심부정맥 또는 허혈성 심장에 관한 상당한 증상(등급 ≥　2)
무작위화 전 12개월 이내에 심근경색증
제어되지 않는 고혈압(최대혈압 >180mmHg 및/또는 확장기 혈압 >100mmHg)
ECG에 대한 관벽 경색증의 증거
산소 요법에 대한 필요
계획된 치료를 방해하지 않을 수 있는 현재의 중증, 제어되지 않는 전신 질환(예를 들어, 임상적으로 유의한 심혈관, 폐 또는 대사 질환; 상처-치유 장애)
연구 치료 과정 동안 주요 수술에 대한 필요의 무작위화 또는 참여 전 28일에 유방암 또는 사당한 외상성 손상과 관련되지 않은 주요 수술 절차
예를 들어, HBV, HCV, 자가면역 간 장애 또는 경화성담관염에 기인하는 공지된 활성 간 질환
HIV에 의한 동시, 심각한, 제어되지 않는 감염 또는 알려진 감염
현재의 임신 및/또는 모유수유
연구 약물, 부형제 및/또는 뮤린 단백질에 대한 알려진 과민성
연구 설계
연구에 대해 동의한 그리고 자격이 있는 환자를 1:1 비로 신보조제 치료 요법 중 하나의 6회 주기에 무작위화한다:
아암 A: 도세탁셀(3주마다[q3w] 75㎎/㎡) 및 카보플라틴(농도-시간 곡선하 면적[AUC] 6) 및 트라스투주맙(8㎎/㎏ 부하 용량, 6㎎/㎏ 유지 용량 q3w) 및 퍼투주맙(840㎎ 부하 용량, 이어서, 420㎎ 용량 q3w)(도세탁셀-카보플라틴-트라스투주맙[TCH]　+　퍼투주맙)
아암 B: 트라스투주맙 엠탄신(3.6㎎/㎏ q3w) 및 퍼투주맙(840mg 부하 용량, 이어서, 420㎎ 용량 q3w)(트라스투주맙 엠탄신　+　퍼투주맙)
연구 설계 계획을 도 6에 나타내되, T　　도세탁셀, C　　카보플라틴, H　　트라스투주맙.
연구는 전체적으로 대략 110개 부위에서 총 432명의 환자, 216명 환자/치료 아암을 등록할 것이다.
환자는 그들의 무작위 아암에 따라 신보조제 요법의 6회 주기를 받았다. 수술은 신보조제 요법의 최종 투약 후 적어도 14일까지 수행되지 않아야 한다. 수술 전에 혈소판 수를 확인하여야 하고, ≥75,000개 세포/㎕이어야 한다. 수술은 신보조제 요법의 마지막 투약 후 늦어도 9주까지는 수행되어야 한다. 신보조제 상황에서의 pCR 결과와 상관없이, 아암 B(트라스투주맙 엠탄신　+　퍼투주맙)에 대해 무작위화한 모든 환자는, 보조제 상황에서 표준 세포독성 요법을 추가로 받을 것이고; 표준 세포독성 요법을 투여하는 결정 및 요법의 선택은 치료하는 의사의 재량에 따른다. 안트라사이클린-기반 요법(FAC, FEC 또는 AC)의 4회 주기를 권장한다. 보조제 치료를 최종 수술 절차 후 9주 이내에 개시한다. HER2-관련 요법은 공개된 보조제 데이터 및 전체적 표준과 일치되는 1년 동안 무작위화한 아암에 따라 제공하도록 의도한다. 신보조제 및 보조제 상황에서 요법의 사용 및 요법의 가능한 지연을 고려하면, HER2-관련 요법(트라스투주맙　+　퍼투주맙[아암 A] 및 트라스투주맙 엠탄신　+　퍼투주맙[아암 B])의 길이는 주어진 주기의 총수에 의해 나타낸다. 임의의 지연이 없는 1년의 HER2-관련 요법은 18주기를 포함하며; 따라서 HER2-표적화 요법(신보조제 및 보조제 요법을 포함)의 18주기의 투여 동안 연구를 계획한다.
신보조제 단계
신보조제 요법을 q3w로 제공되는 총 6주기 동안 투여한다. 질환 진행의 경우에, 허용가능하지 않은 독성, 동의의 철회 또는 지원자에 의한 연구 종결 중 어느 것이든지 먼저 일어나면, 신보조제 요법은 이들 6회 주기 전에 중단할 것이다. 신보조제 연구 치료가 이들 6회 주기의 완료 전에 중단되고 비-프로토콜 신보조제 요법을 받지 않은 환자는 무작위화에 따라 보조제 연구를 받게 될 것이다.
수술 전 비-프로토콜 요법을 받은 임의의 환자는 연구 치료가 중단될 것이고, 국소 실행에 따라 관리할 것이다.
트라스투주맙 엠탄신이 중단된 아암 B 환자는 또한 퍼투주맙이 중단되어야 하고, 연구 약물 치료가 중단된 것으로 고려된다. 이들 환자는 국소 실행에 따라 관리할 것이다.
독성 때문에 퍼투주맙을 중단한 환자는 연구 치료에 남아있을 수 있다(아암 A: [TCH 단독]; 아암 B [트라스투주맙 엠탄신 단독]).
계획한 연구 치료를 중단한 모든 환자는 연구 실행의 동의가 철회되지 않는 한, 이차적 및 탐색적 평가변수의 후속조치를 위한 연구에 남을 것이다.
수술
수술을 신보조제 요법의 마지막 주입 후 늦어도 6주까지 수행한다.
환자는 신보조제 요법의 개시 전에 유방암 수술 경험이 있는 외과의사가 보아야 한다. 연구는 유방 보존율을 평가할 것이다. 신보조제 요법 전에, 외과의사는 기준 방문 시 시험을 기준으로 수행할 수 있는 (즉, 신보조제 요법 없이, 유방 절제술 또는 넓은 국소 절개 절차, 예컨대 분절/부분적 유방절제술이 필요한) 수술 절차에 대해 환자를 평가하여야 한다. 이 기준 평가는 전자적 사례 보고 형태(eCRF)로 기록하여야 한다. 종양 부위는 신보조제 요법의 개시 전에 방사선투과 유도(예를 들어, 초음파) 하에 방사선 불투과성 마커를 이용하여 표시하여야 한다.
수술 전 신보조제 요법의 완료 후, 환자는 요법에 대한 그들의 반응에 기반하여 받는 후보가 되는 수술절차(유방 절제술 또는 넓은 국소 절개 절차, 예컨대 분절/부분적 유방절제술)에 대해 평가하여야 하며, 이런 잠재적 선택은 eCRF에 기록하여야 한다. 선택한 수술을 또한 eCRF에 입력하여야 한다. 환자 및 그들의 외과의사는 그들이 다양한 인자(환자 선호도, 위험 감소 등)에 대해 받는 후보가 되는 것과 상이한 수술에 의해 진행하는 것을 선택할 수 있다는 것을 인식한다. 반응뿐만 아니라 선택한 수술에 기반한 잠재적 수술을 둘 다 eCRF에 보고하여야 한다. 수술은 신보조제 요법의 최종 투약 후 적어도 14일까지 수행되지 않아야 한다. 수술 전에 혈소판 수를 확인하여야 하고, ≥75,000개 세포/㎕이어야 한다.
1차 효능 종말점, (pCR-ypT0/is, ypN0)은 신보조제 요법 및 수술의 완료 후 국소 검토를 통해 확립할 것이다.
신보조제 치료 후에 종양이 수술할 수 없게 남아있는 환자에 대해, 국소부위 및/또는 전신 관리는 국소 표준 실행에 따라 행한다. 이들 환자는 연구 치료를 철회할 것이고, 그들이 연구 참여에 대한 동의를 철회하지 않는 한, 이차적 및 탐색적 평가변수의 후속조치를 위한 연구에 남을 것이다.
액와 림프절에 대한 수술 관리 선택사항은 유방 수술 순간에 림프관 수준 I 및 II의 감시 림프절 생검(SLNB)(신보조제 치료 전 또는 후) 및 액와 림프절 절제술(ALND)을 포함한다. 액와 절차의 선택은 액와의 임상적 상태, T 단계 및 국소 실행에 기반할 것이다.
보조제 단계
수술을 받은 모든 환자는 연구의 신보조제 단계에서 투여한 바와 같이 보조제 단계에서 동일한 HER2-관련 요법을 계속해서 받을 것이다(아암 A[트라스투주맙　+　퍼투주맙]; 아암 B[트라스투주맙 엠탄신　+　퍼투주맙]). 신보조제 및 보조제 상황 둘 다에서 제공된 요법을 포함하는 HER2-관련 요법의 총 18회 주기가 투여되도록 치료를 제공한다. 트라스투주맙 성분(예를 들어, 과민성, 심장 독성, 폐렴)에 기인할 수 있는 독성때문에 트라스투주맙 엠탄신을 중단한 환자는 트라스투주맙 엠탄신의 중단 후 트라스투주맙을 받는 것을 중단할 수 있다.
보조제 요법을 마지막 수술 절차 후 9주 이내에 개시한다. 지원자에 의한 침습성 질환 재발, 제2 원발성 침습성 악성 종양, 허용가능하지 않은 독성, 동의 철회 또는 연구 종결 중 어느 것이든지 먼저 일어나면 보조제 요법을 중단한다. 계획한 요법의 완료 전에 보조제 연구 치료를 중단한 환자는 여전히 참가에 대한 동의를 철회하지 않는 한 이차적 종말점에 대한 프로토콜에 따라 이어질 것이다.
수술 후, 방사선 요법은 임상적으로 표시되는 바와 같이 투여되어야 한다. ER-양성 및/또는 PgR-양성 종양을 지니는 환자를 국소 임상 표준에 따라 보조제 내분비 요법(예를 들어, 타목시펜 또는 방향족화효소 저해제)을 받는 것이 필요하다.
아암 B에 대한 선택적 보조제 요법
신보조제 상황에서의 pCR 결과와 상관없이, 아암 B(트라스투주맙 엠탄신　+　퍼투주맙)에 대해 무작위화한 모든 환자는, 보조제 상황에서 표준 세포독성 요법을 추가로 받으며; 표준 세포독성 요법을 투여하는 결정 및 요법의 선택은 치료하는 의사의 재량에 따른다. 최소 4주기 동안 보조제 안트라사이클린-기반 요법이 권장된다(예를 들어, AC, FAC, FEC). 화학요법이 제공되는 아암 B의 환자에 대해, 보조제 트라스투주맙은 또한 임상적으로 적절할 때 최종 수술 절차 후 9주 이내에 화학요법에 의해 개시하여야 한다. 트라스투주맙 엠탄신 및 퍼투주맙은 보조제 화학요법과 병용되어서는 안되지만, 보조제 화학요법이 일단 완료되면 재개되어야 한다. 트라스투주맙 엠탄신 및 퍼투주맙은 선택적 화학요법의 완료 후 28일 이내에 재개되어야 한다.
표준 보조제 화학요법을 받은 환자에 대해, 방사선 요법은 보조제 화학요법의 완료 후까지 지연되어야 하며, 보조제 화학요법의 완료 28일 이내에 개시되어야 한다.
연구 길이
일단 모든 환자가 수술을 받는다면 1차 효능 종말점인 pCR을 분석하며, 마지막 환자 후 대략 8개월에 무작위화하였다.
EFS, IDFS, 유방 보존율 및 OS의 이차적 효능 종말점을 무작위화로부터 대략 36개월의 중앙값 후속 시간에(즉, 50번째 백분위 환자를 대략 36개월 동안 후속 조치할 때) 분석한다. 이 중앙값 후속 시간에 도달될 때, EFS, IDFS 및 OS의 이차적 종말점의 평가를 위해 모든 환자와 접촉한다. 이차적 효능 종말점 EFS, IDFS 및 OS의 설명적 중간 분석을 1차 효능 분석을 수행할 때/수행한 후에 그리고 필요하다면 또는 1차 분석 후에 HA에 의해 요청된다면 수행할 수 있다. 연구의 총 지속기간은 대략 45개월이다.
효능 결과 측정
1차 효능 결과 측정
본 연구에 대한 1차 효능 결과 측정은 다음과 같다:
다음의 사건 중 하나의 첫 번째 발생일까지 무작위화로부터의 시간에 따라 DFS를 정한다:
1. 동측성 침습성 유방 종양 재발(즉, 본래의 원발성 병변과 동일한 유방 유조직을 수반하는 침습성 유방암)
2. 동측성 국소-국부 침습성 유방암 재발(즉, 동측성 유방의 액와, 국소 임파절, 흉벽 및/또는 피부에서의 침습성 유방암)
3. 대측성 또는 동측성의 제2 원발성 침습성 유방암
4. 재발성 침습성 유방암으로서 조직학적으로 확인되거나 또는 임상적/방사선투과로 진단된 원위 재발(즉, [상기 언급한 3개 부위 이외의] 임의의 해부학적 부위에서의 유방암 증거)
유방암, 비-유방암 또는 알려지지 않은 원인을 포함하는 임의의 원인에 기인하는 사망.
상기 기재한 바와 같이, 1차 효능 변수는 IDFS이며, 무작위화와 IDFS 사건의 제1 발생일 사이의 시간으로서 정의한다. 데이터 분석 시 사건이 없는 환자를 그들이 살아있고 사건이 없는 것으로 알려진 마지막 날에, 각각의 분석의 임상 데이터 컷오프 날에 또는 그 전에 삭제할 것이다.
프로토콜-정의 계층화 인자(영역을 제외)에 의해 계층화한 로그-순위 시험을 사용하여 두 치료 아암 사이의 IDFS를 비교한다. 계층의 일부가 매우 소수의 환자를 가질 수 있다는 가능성의 결과로서 힘을 상실할 가능성 때문에 영역은 제외된다. 계층화되지 않은 로그-순위 시험 결과를 또한 민감성 분석에 대해 제공한다. 분석 시 강한 층상화된 분석에 필수적인 아암 당 가장 작은 계층이 5회 미만의 사건을 함유하는 것으로 여겨진다면, 비층상화된 분석을 1차 분석으로서 사용할 것이다. 영역을 제외하는 앞서 주목한 계층화 인자에 의해 계층화된 Cox 비례 위험 모델은 두 치료 아암과 그의 95% CI 사이의 HR을 추정하기 위해 사용할 것이다. 카플란-마이어 접근을 사용하여 각각의 치료 아암에 대해 3-년 IDFS 비율 및 대응하는 95% CI를 추정할 것이다.
2차 효능 결과 측정
본 연구에 대한 2차 효능 결과 측정은 다음과 같다:
임의의 부위의 비흑색종 피부암 및 상피내 암종(CIS)을 제외한 IDFS + 제2의 원발성 비-유방암
DFS, 무작위화와 상기 기재한 임의의 IDFS 사건, 제2의 원발성 비-유방암 사건(비-흑색종 피부암과 임의의 비-유방 부위의 CIS를 제외), 및 대측성 또는 동측성 유관 상피내 암종(DCIS)의 첫 번째 발생일 사이의 시간으로서 정의됨
DRFI, 무작위와와 원위 유방암 재발의 첫 번째 발생 사이의 시간으로서 정의됨
OS, 무작위화로부터 임의의 원인에 기인하는 사망까지의 시간으로서 정의됨
안전성 결과 측정
임상 및 연구소 이상반응은 미국 국립 암 연구소 이상반응 표준 용어 기준(NCI CTCAE) v4.03에 따라 보고할 것이다. LVEF는 심초음파검사(ECHO) 또는 다중-개폐 획득(MUGA) 스캔을 이용하여 평가할 것이다.
본 연구에 대한 안전성 결과 측정은 다음과 같다:
NCI CTCAE v4.03에 기반한 모든 이상반응 발생률, 유형 및 중증도
심각한 이상 반응 발생률, 유형 및 중증도
등급 3 이상의 이상 반응 발생률, 유형 및 중증도
투약 중단, 변형 또는 지연을 야기하는 이상 반응 발생률 및 유형
사망 원인
비정상적 연구실 수치
시간에 따른 기준으로부터의 LVEF 감소
심장 안전성 결과 측정
1. 1차 심장 종말점: 기준으로부터 50% 미만의 LVEF까지 10% 포인트 이상의 LVEF 감소를 지니는 심장 원인 또는 중증의 CHF(NYHA 분류 III 또는 IV)로부터의 사망으로서 정의되는 심장 사건
2. 2차 심장 종말점: 다른 심장-관련 사건(예를 들어, 50% 미만까지 LVEF의 10% 이상의 하락과 관련된 임의의 경증의 CHF[NYHA 분류 II]; 용량 지연 또는 중지를 필요로 하는 LVEF의 증후성 감소)
간 안전성 결과 측정
3. 간 원인으로부터의 사망
4. 중증의 DILI(하이의 법칙(Hy's law) 사례)
5. NRH
폐 안전성 결과 측정
6. 폐 원인으로부터의 사망
7. 폐렴 및 ILD
이차성 종말점은 IDFS + 제2 원발성 비유방암, DFS, DRFI(효능 결과 측정 부문에서 정의) 및 OS이다.
이차성 종말점을 95% CI로 각각의 치료 아암에 대해 그리고 두 치료 아암 사이의 HR에 대해 3년 사건 비율(및 OS에 대한 5년 생존율)을 추정하기 위해 1차 종말점과 유사한 방식으로 분석한다. 데이터 분석 시 사건이 없는 환자를 그들이 살아있고 사건이 없는 것으로 알려진 마지막 날에, 각각의 분석에 대한 임상 데이터 컷오프 날에 또는 그 전에 삭제한다.
시험 마지막에, 카플란-마이어 접근을 사용하여 전반적인 프로토콜-정의 집단과 노드-양성 하위집단을 둘 다 이용하는 각각의 치료 아암에 대해 5년 IDFS 비율 및 대응하는 95% CI를 추정할 것이다.
환자 보고 결과(Patient Reported Outcome: PRO) 측정
이 연구에 대한 PRO 측정은 다음과 같다:
HRQoL, 요법의 성가신 부작용(예를 들어, 말초 신경병증, 관절/근육통, 피부 문제) 및 EORTC QLQ-C30 및 변형된 유방암 모듈 QLQ-BR23을 이용하여 측정한 바와 같이 작용하는 환자를 포함함
제1의 HER2 표적화된 치료　±　탁산으로부터 전반적 건강 상태의 악화/QoL(QLQ-C30의 부척도)까지의 시간. 주어진 환자에 대한 전반적 건강 상태/QoL의 사건 악화는 HER2-관련 요법,　±　탁산의 개시 후 임의의 시점에 10 포인트 이상만큼 평균 스코어의 증가로서 정의한다. 평균 스코어의 증가는 환자의 관점으로부터 "중간" 내지 "매우 많이" 인식된 중요한 변화로서 정의되었다(Osoba et al. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life scores. J Clin Oncol 1998; 16(1):139-44).
탐색적 바이오마커 결과 측정
본 연구에 대한 탐색적 바이오마커 결과 측정은 분자 마커와 효능 및/또는 안전성 결과 사이의 관계이다. 본 연구에 대해 고려되는 효능은 적절하다면 IDFS 및 OS를 포함할 것이다.
바이오마커 상태와 효능 및/또는 안전성 사이의 상관관계는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되지 않을 것이다:
효능 결과를 이용하여 정량적 실시간 중합효소 연쇄 반응(qRT-PCR)에 의해 평가한 HER2 mRNA 발현 수준
효능 결과를 이용하여 PIK3CA 대립유전자-특이적 중합효소 연쇄 반응 분석에 의해 평가한 PIK3CA 돌연변이의 상태
효능 결과를 이용하여 현장 혼성화(ISH)에 의해 평가한 HER2 유전자 증폭의 수준
효능 결과를 이용하여 면역조직화학(IHC)에 의해 평가한 HER2 단백질 발현의 수준
효능 결과를 이용하는 시간에 따른 바이오마커 또는 바이오마커 패널의 발현 수준 변화
투약량, 투여 및 순응도
SoC 화학요법 골격 치료는 안트라사이클린-기반 요법의 3 내지 4회 주기를 포함하여야 한다. 아암 A에서, 탁산의 3 내지 4주기 또는 12주의 탁산을 또한 투여한다. HER2-표적화 요법의 투여는 1년까지(18주기까지)일 것이다. 보조제 연구 치료는 지원자에 의한 침습적 질환 재발, 허용가능하지 않은 독성, 동의의 철회 또는 연구 종결의 경우에 중단할 것이다. 상피내 유방암 또는 전신 요법을 필요로 하지 않는 그리고 침습성 유방암 재발의 증거가 없는 제2의 원발성 암으로 진단된 환자는, 환자에서 최고의 관심이 있는 것으로 연구자에 의해 고려된다면 언제든지 가능하게 중단되어야 한다.
안트라사이클린 치료 단계
다음의 하위 부문에서 기재하는 바와 같은 FEC(표 2) 또는 AC/EC(표 3) 요법 중 하나는 본 연구에서 연구자의 재량으로 선택할 수 있다. 투여, 사전의약 및 투약 지연/독성에 대한 감소에 대한 상세한 가이드라인을 위한 국소 처방 정보/협회 가이드라인을 참조한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
용량 밀도(2주마다[q2w]) AC/EC 요법은 G-CSF 보조에 의해 투여할 수 있다(예를 들어, q2w 주기의 제2일에 피하로 페그필그라스팀 6㎎).
구토방지요법을 의사 재량으로 사전의약으로서 사용할 수 있다.
동시 탁 산 단계 및/또는 HER2 표적화 단독 단계
동시 탁산 단계만을 치료 아암 A(대조군 아암)에 적용한다. 트라스투주맙 + 퍼투주맙은 대조군 아암에서 안트라사이클린 요법 후 화학요법의 탁산 성분과 동시에 시작하여야 한다. 안트라사이클린 치료 후에, 안트라사이클린의 마지막 투약으로부터 HER2-표적화 요법의 개시까지 최소 3주 간격이 필요하다. 요법의 HER2-표적화 성분을 시작하기 전에, 환자는 LVEF가 50% 이상이어야 하고, 기준으로부터 15% 초과의 절대 지점까지 심부전 또는 증후성 LVEF 감소를 시사하는 임의의 임상 증상을 경험하지 않았어야 한다. HER2 표적화 치료는 총 1년까지의 지속기간이 계속될 것이며, 지원자에 의한 침습적 질환 재발, 허용가능하지 않은 독성, 동의의 철회 또는 연구 종결의 경우에 중단할 것이다.
A　±　3-일 창을 q3w 투약에 대해 허용하고, a　+　3-일 창을 qw 투약에 대해 허용한다. 이 시간 창은 용량 지연이 독성에 기인하여 표시될 때 적용하지 않는다.
트라스투주맙 + 퍼투주맙 + 탁산 치료
탁산 동시 단계 동안, 도세탁셀 q3w(3주기 동안 100㎎/㎡, 4주기 동안 75㎎/㎡ 또는 제1 주기에서 75㎎/㎡에서 시작해서 최소 총 3주기 동안 DLT가 일어나지 않는다면 100㎎/㎡까지 상승) 또는 파클리탁셀 80㎎/㎡ qw 중 하나의 12주를 트라스투주맙을 퍼투주맙과 병용하여 투여할 것이다. 도세탁셀 또는 파클리탁셀 투여, 사전의약 및 투약 지연/독성에 대한 감소에 대한 상세한 가이드라인을 위한 국소 처방 정보/협회 가이드라인을 참조한다.
동시 단계 후에, 트라스투주맙 + 퍼투주맙의 투여만을 총 1년의 지속기간까지 지속할 것이다(52주; 18주기까지).
트라스투주맙은 부하 용량 8㎎/㎏ 및 퍼투주맙 840㎎으로 제공할 것이다. 후속 주기를 위해, 트라스투주맙은 유지 용량 6㎎/㎏ 및 퍼투주맙 420㎎ q3w로서 제공할 것이다. 트라스투주맙의 용량은 체중이 기준으로부터　±10% 초과만큼 변하지 않는다면 재계산할 필요가 없다. 환자가 임의의 주기 동안 트라스투주맙의 투약을 놓쳤다면(즉, 2회의 순차적 투여가 6주 이상 간격임), 트라스투주맙의 재-부하 용량 8㎎/㎏이 제공되어야 한다. 환자가 임의의 주기 동안 퍼투주맙의 투약을 놓치고 투약 사이의 시간이 6주 이상이라면, 퍼투주맙의 재-부하 용량(840㎎)이 제공되어야 한다. 트라스투주맙 또는 퍼투주맙 주입-관련 증상을 경험한 환자는 후속 주입을 위해 파라세타몰 및 항-히스타민에 의해 사전에 투약될 수 있다.
이 치료 아암에 대한 투여 순서는 표 4에서 약술하는 것에 따라야 한다(상부로부터 하부까지의 순서).
Figure pct00008
트라스투주맙 에만신 + 퍼투주맙 치료
치료 아암 2의 환자에서 탁산을 투여하지 않을 것이다. 트라스투주맙 엠탄신 + 퍼투주맙은 총 1년까지의(52주; 18주기까지) 지속기간 동안 계속한다.
트라스투주맙 엠탄신은 초기 부하 용량 840㎎ IV 다음에 유지 용량 420㎎ IV q3w으로 퍼투주맙과 병용하여 IV 주입에 의해 3.6㎎/㎏의 용량으로 제공할 것이다. 트라스투주맙 엠탄신의 용량은 체중이 기준으로부터　±10% 초과만큼 변하지 않는다면 재계산할 필요가 없다. 환자가 임의의 주기 동안 퍼투주맙의 투약을 놓쳤고, 투약 사이의 시간이 6주 이상이라면, 퍼투주맙의 재-부하 용량(840㎎)이 제공되어야 한다.
퍼투주맙 주입-관련 증상을 경험한 환자는 후속 주입을 위하 파라세타몰 및 항-히스타민에 의해 사전에 투약될 수 있다.
이 치료 아암에 대한 투여 순서는 이하의 표(표 5)에 따라야 한다(상부로부터 하부까지의 순서).
Figure pct00009
앞서 언급한 설명은 단지 본 발명의 원칙을 예시하는 것으로 고려한다. 추가로, 수많은 변형 및 변화가 당업자에게 용이하게 명확할 것이기 때문에, 상기 기재한 바와 같이 나타낸 정확한 구성 및 과정으로 본 발명을 제한하는 것이 요망되지 않는다. 따라서, 모든 적합한 변형 및 동등물은 다음과 같은 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> GENENTECH, INC. <120> METHODS OF TREATING EARLY BREAST CANCER WITH TRASTUZUMAB-MCC-DM1 AND PERTUZUMAB <130> GNE-0412-WO <140> <141> <150> 61/984,132 <151> 2014-04-25 <160> 16 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 195 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser 1 5 10 15 Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln 20 25 30 Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser 35 40 45 Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile 50 55 60 Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val 65 70 75 80 Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp 85 90 95 Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro 100 105 110 Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys 115 120 125 Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr 130 135 140 Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr 145 150 155 160 Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys His Pro Cys Ser Pro Met 165 170 175 Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser 180 185 190 Leu Thr Arg 195 <210> 2 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr 1 5 10 15 Asp Cys Cys His Glu Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His 20 25 30 Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu 35 40 45 Leu His Cys Pro Ala Leu Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser 50 55 60 Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr 65 70 75 80 Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu 85 90 95 Val Cys Pro Leu His Asn Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln 100 105 110 Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys Pro Cys Ala Arg Val 115 120 <210> 3 <211> 169 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu Val Arg Ala Val Thr 1 5 10 15 Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys Lys Ile Phe Gly Ser 20 25 30 Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp Pro Ala Ser Asn Thr 35 40 45 Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe Glu Thr Leu Glu Glu 50 55 60 Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro Asp Ser Leu Pro Asp 65 70 75 80 Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg Gly Arg Ile Leu His 85 90 95 Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu Gly Ile Ser Trp Leu 100 105 110 Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly Leu Ala Leu Ile His 115 120 125 His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val Pro Trp Asp Gln Leu 130 135 140 Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr Ala Asn Arg Pro Glu 145 150 155 160 Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala 165 <210> 4 <211> 142 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Cys His Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr 1 5 10 15 Gln Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu 20 25 30 Glu Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg 35 40 45 His Cys Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val 50 55 60 Thr Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr 65 70 75 80 Lys Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro 85 90 95 Asp Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala 100 105 110 Cys Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp 115 120 125 Asp Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr 130 135 140 <210> 5 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 5 Asp Thr Val Met Thr Gln Ser His Lys Ile Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 6 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 6 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Ser Leu Thr Val Asp Arg Ser Ser Arg Ile Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Phe Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 7 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 7 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 8 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 8 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 10 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Gly Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Arg Val Gly Tyr Ser Leu Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 11 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 11 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Gly 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 12 <211> 448 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 12 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 13 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 13 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 14 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 14 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly <210> 15 <211> 217 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 15 Val His Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala 1 5 10 15 Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val 20 25 30 Ser Ile Gly Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys 35 40 45 Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg 50 55 60 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 65 70 75 80 Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ile 85 90 95 Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr 100 105 110 Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu 115 120 125 Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro 130 135 140 Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly 145 150 155 160 Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr 165 170 175 Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His 180 185 190 Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val 195 200 205 Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 16 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 16 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys

Claims (22)

  1. 유방암의 치료방법으로서,
    (i) HER2-양성의, 수술 가능한, 국소로 진행된 또는 염증성 유방암을 지니는 환자에게 화학요법 없이 T-DM1과 퍼투주맙을 병용하는 신보조제 치료(neoadjuvant treatment)를 실시하는 단계,
    (ii) 확정적 수술(definitive surgery)에 의해 상기 유방암을 제거하는 단계; 및
    (iii) 상기 환자에게 화학요법 없이 T-DM1과 퍼투주맙을 병용하는 보조제 치료를 실시하는 단계를 포함하는, 유방암의 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 탁산을 포함하는 화학요법 없이 T-DM1과 퍼투주맙을 병용하는 보조제 치료를 실시하는, 유방암의 치료방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 환자에게 동시 화학요법 없이 T-DM1과 퍼투주맙을 병용하는 보조제 치료를 실시하는, 유방암의 치료방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 보조제 치료는 T-DM1과 퍼투주맙에 의한 치료 전에 및/또는 후에 화학요법을 포함하는, 유방암의 치료방법.
  5. 제4항에 있어서, T-DM1과 퍼투주맙에 의한 치료 전에 및/또는 후에 상기 화학요법이 탁산을 포함하지 않는, 유방암의 치료방법.
  6. 제4항에 있어서, 투여되는 상기 화학요법은 안트라사이클린-기반 화학요법을 포함하는, 유방암의 치료방법.
  7. 제6항에 있어서, 투여되는 상기 화학요법은 트라스투주맙을 더 포함하는, 유방암의 치료방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 안트라사이클린-기반 요법은 FAC(5-플루오로아실, 독소루비신, 사이클로포스파마이드), FEC(5-플루오로유라실, 에피루비신 및 사이클로포스파마이드) 또는 AC(독소루비신, 사이클로포스파마이드) 중 하나 이상을 포함하는, 유방암의 치료방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유방암은 직경이 2㎝ 초과인, 유방암의 치료방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 확정적 수술이 상기 신보조제 요법의 완료 후 적어도 14일에 수행되는, 유방암의 치료방법.
  11. 제10항에 있어서, 확정적 수술이 상기 신보조제 요법의 완료 후 늦어도 9주까지 수행되는, 유방암의 치료방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 신보조제 및 보조제 치료 프로토콜은 각각 3주마다 3.6㎎/㎏의 용량으로 T-DM1의 주입 및 이후에 3주마다 840㎎의 부하 용량 및 420㎎의 용량으로 퍼투주맙의 주입을 포함하는, 유방암의 치료방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, T-DM1 및 퍼투주맙은 동시에 투여되는, 유방암의 치료방법.
  14. 제13항에 있어서, T-DM1 및 퍼투주맙은 공동투여되는, 유방암의 치료방법.
  15. 제13항에 있어서, T-DM1 및 퍼투주맙은 둘 중 하나의 순서로 동시에 투여되는, 유방암의 치료방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 투여는 표 5에 제시된 스케줄에 따르는, 유방암의 치료방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 완전 반응(CR), EFS(무 사건 생존), DFS(무 질환 생존), IDFS(무 침윤성 질환 생존) 및 OS(전체 생존) 중 하나 이상을 증가시키는, 유방암의 치료방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 질환 진행에 대한 시간을 증가시키는, 유방암의 치료방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 신보조제 치료는 T-DM1 및 퍼투주맙의 투여로 본질적으로 이루어진, 유방암의 치료방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 신보조제 치료는 T-DM1 및 퍼투주맙의 투여로 이루어진, 유방암의 치료방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제 치료는 T-DM1 및 퍼투주맙의 투여로 본질적으로 이루어진, 유방암의 치료방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제 치료는 T-DM1 및 퍼투주맙의 투여로 이루어진, 유방암의 치료방법.
KR1020167032501A 2014-04-25 2015-04-23 트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법 KR20160141857A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461984132P 2014-04-25 2014-04-25
US61/984,132 2014-04-25
PCT/US2015/027388 WO2015164665A1 (en) 2014-04-25 2015-04-23 Methods of treating early breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 and pertuzumab

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160141857A true KR20160141857A (ko) 2016-12-09

Family

ID=53053128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167032501A KR20160141857A (ko) 2014-04-25 2015-04-23 트라스투주맙-mcc-dm1 및 퍼투주맙을 이용하는 초기 유방암의 치료방법

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20170035907A1 (ko)
EP (2) EP3134440A1 (ko)
JP (2) JP2017513901A (ko)
KR (1) KR20160141857A (ko)
CN (1) CN106163558A (ko)
AU (2) AU2015249633B2 (ko)
BR (1) BR112016024789A2 (ko)
CA (1) CA2946860A1 (ko)
IL (1) IL248487A0 (ko)
MX (1) MX2016014007A (ko)
RU (2) RU2020120593A (ko)
SG (2) SG11201608912VA (ko)
WO (1) WO2015164665A1 (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
US9808528B2 (en) 2014-06-18 2017-11-07 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates and methods of using same
TWI695011B (zh) 2014-06-18 2020-06-01 美商梅爾莎納醫療公司 抗ｈｅｒ２表位之單株抗體及其使用之方法
UA124925C2 (en) 2015-10-02 2021-12-15 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
CN107446045A (zh) * 2016-07-22 2017-12-08 北京天广实生物技术股份有限公司 一种抗her2的抗体、其药物组合物及用途
US10377833B2 (en) 2016-07-22 2019-08-13 Beijing Mabworks Biotech Co., Ltd. Bispecific anti-HER2 antibody
CN108210935B (zh) * 2016-12-09 2023-08-18 凯惠科技发展(上海)有限公司 抗体药物偶联物、制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN110099926A (zh) * 2016-12-28 2019-08-06 豪夫迈·罗氏有限公司 晚期her2表达性癌症的治疗
SI3570884T1 (sl) 2017-01-17 2021-02-26 Genentech, Inc. Subkutane formulacije protiteles HER2
KR102417583B1 (ko) * 2017-03-02 2022-07-07 제넨테크, 인크. Her2-양성 유방암 어쥬번트 치료
PE20191494A1 (es) 2017-04-03 2019-10-21 Hoffmann La Roche Inmunoconjugados de un anticuerpo anti-pd-1 con un il-2 mutante o con il-15
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
CA3053360A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-lag3 antibodies

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
EP0474727B1 (en) 1989-05-19 1997-07-23 Genentech, Inc. Her2 extracellular domain
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
WO1992022653A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US7018809B1 (en) 1991-09-19 2006-03-28 Genentech, Inc. Expression of functional antibody fragments
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US7371376B1 (en) 1996-10-18 2008-05-13 Genentech, Inc. Anti-ErbB2 antibodies
EP0852951A1 (de) 1996-11-19 1998-07-15 Roche Diagnostics GmbH Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern
DE69739673D1 (de) 1996-11-27 2009-12-31 Genentech Inc Affinitätsreinigung von Polypeptid-Proteinen auf einer Protein A Matrix
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
ATE398464T1 (de) 1998-03-27 2008-07-15 Genentech Inc Synergie zwischen apo-2 ligand und antikörper gegen her-2
WO1999057134A1 (en) 1998-05-06 1999-11-11 Genentech, Inc. Protein purification by ion exchange chromatography
US6573043B1 (en) 1998-10-07 2003-06-03 Genentech, Inc. Tissue analysis and kits therefor
SI1187632T1 (sl) 1999-05-14 2009-04-30 Genentech Inc Zdravljenje z anti-ErbB2 protitelesi
DE60033658T2 (de) 1999-06-25 2007-11-22 Genentech, Inc., South San Francisco Behandlung von prostata-krebs mit anti-erbb2 antikörpern
US6949245B1 (en) 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20030086924A1 (en) 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
KR20110008112A (ko) 1999-08-27 2011-01-25 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ2 항체 투여 치료 방법
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
CA2407556C (en) 2000-05-19 2011-06-21 Genentech, Inc. Gene detection assay for improving the likelihood of an effective response to an erbb antagonist cancer therapy
US6984494B2 (en) 2000-08-15 2006-01-10 Genentech, Inc. Analytical method
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
AU2003224916B2 (en) 2002-04-10 2009-01-08 Genentech, Inc. Anti-HER2 antibody variants
WO2003097164A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Aventis Pharma S.A. Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy of breast and ovarian cancer
ES2392525T3 (es) 2002-07-15 2012-12-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Tratamiento del cáncer con el anticuerpo dirigido contra ErbB2 rhuMAb 2C4
LT1543038T (lt) 2002-09-11 2017-07-10 Genentech, Inc. Baltymo gryninimas
CA2506320A1 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Genentech, Inc. Therapy of non-malignant diseases or disorders with anti-erbb2 antibodies
DK3095793T3 (da) 2003-07-28 2020-05-25 Genentech Inc Reducering af udvaskning af protein A under en protein A-affinitetskromatografi
US7004206B2 (en) 2004-01-29 2006-02-28 Viken James P Automatic fluid exchanger
US20060034840A1 (en) 2004-04-08 2006-02-16 Agus David B ErbB antagonists for pain therapy
BRPI0510883B8 (pt) 2004-06-01 2021-05-25 Genentech Inc composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação
GT200500155A (es) 2004-06-16 2006-05-15 Terapia del càncer resistente al platino
KR20120068807A (ko) 2004-07-22 2012-06-27 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ２ 항체 조성물
JP2008510466A (ja) 2004-08-19 2008-04-10 ジェネンテック・インコーポレーテッド エフェクター機能が変更しているポリペプチド変異体
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
ZA200704796B (en) 2004-12-07 2008-11-26 Genentech Inc Selecting patients for therapy with a HER inhibitor
BRPI0518104B8 (pt) 2005-01-21 2021-05-25 Genentech Inc artigo industrializado e uso de anticorpo her2
UA95902C2 (ru) 2005-02-23 2011-09-26 Дженентек, Инк. Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов
WO2006096861A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Genentech, Inc. METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs)
US20060212956A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 Genentech, Inc. Animal model of ligand activated HER2 expressing tumors
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
US20070009976A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Helmut Lenz Detection of a target antigen irrespective of the presence or absence of a corresponding therapeutic antibody
PE20070207A1 (es) 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her
US7700299B2 (en) 2005-08-12 2010-04-20 Hoffmann-La Roche Inc. Method for predicting the response to a treatment
EP1934174B1 (en) 2005-10-07 2011-04-06 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
MX2008015581A (es) 2006-06-05 2008-12-17 Genentech Inc Prolongacion de la supervivencia de pacientes con cancer con niveles elevados de egf o tgf-alfa.
MX2009001715A (es) 2006-08-21 2009-02-25 Hoffmann La Roche Terapia tumoral con un anticuerpo anti-vegf.
WO2008031531A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Tumor therapy with a combination of anti-her2 antibodies
CA2677108A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Genentech, Inc. Predicting response to a her inhibitor
WO2008148546A2 (en) 2007-06-06 2008-12-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Composition of a first non-labeled monoclonal antibody binding to a tumor antigen and a non-cross reactive second monoclonal antibody labeled with a nir fluorescence label
US9551033B2 (en) 2007-06-08 2017-01-24 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to HER2 inhibitor treatment
EP2171090B1 (en) 2007-06-08 2013-04-03 Genentech, Inc. Gene expression markers of tumor resistance to her2 inhibitor treatment
ES2537352T3 (es) 2007-09-12 2015-06-05 Genentech, Inc. Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso
KR20140015166A (ko) 2007-10-30 2014-02-06 제넨테크, 인크. 양이온 교환 크로마토그래피에 의한 항체 정제
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
TW200942552A (en) 2008-03-06 2009-10-16 Genentech Inc Combination therapy with c-Met and HER antagonists
US8663643B2 (en) 2008-03-18 2014-03-04 Genentech, Inc. Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and chemotherapeutic agents, and methods of use
BRPI0812682A2 (pt) 2008-06-16 2010-06-22 Genentech Inc tratamento de cáncer de mama metastático
WO2010136569A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for her2 signaling in her2 expressing patients with gastric cancer
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
TW201129380A (en) * 2009-12-04 2011-09-01 Genentech Inc Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1
US8486413B2 (en) * 2010-12-08 2013-07-16 Vanderbilt University Immunological compositions as cancer therapeutics
KR20140009275A (ko) * 2010-12-09 2014-01-22 제넨테크, 인크. 파클리탁셀 및 트라스투주맙-mcc-dm1에 의한 her2-양성 암의 치료

Also Published As

Publication number Publication date
RU2725093C2 (ru) 2020-06-29
EP3134440A1 (en) 2017-03-01
AU2015249633B2 (en) 2020-10-15
SG11201608912VA (en) 2016-11-29
BR112016024789A2 (pt) 2017-10-24
JP2017513901A (ja) 2017-06-01
AU2021200109A1 (en) 2021-03-18
RU2016146129A3 (ko) 2018-12-18
SG10201809411PA (en) 2018-11-29
EP3581586A1 (en) 2019-12-18
CA2946860A1 (en) 2015-10-29
AU2015249633A8 (en) 2016-12-01
IL248487A0 (en) 2016-12-29
MX2016014007A (es) 2017-01-11
RU2016146129A (ru) 2018-05-25
US20170035907A1 (en) 2017-02-09
WO2015164665A1 (en) 2015-10-29
RU2020120593A (ru) 2020-09-01
JP2020172487A (ja) 2020-10-22
CN106163558A (zh) 2016-11-23
AU2015249633A1 (en) 2016-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021200109A1 (en) Methods of treating early breast cancer with Trastuzumab-MCC-DM1 and Pertuzumab
US20220362379A1 (en) Uses for and article of manufacture including her2 dimerization inhibitor pertuzumab
AU2021205081B2 (en) Adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer
JP2020515519A (ja) 皮下ｈｅｒ２抗体製剤
US20220354961A1 (en) Methods of treating her2-positive metastatic breast cancer
TWI848832B (zh) 用曲妥珠單抗安坦辛治療殘存乳癌之方法
US20200114018A1 (en) Methods of treating residual breast cancer with trastuzumab emtansine

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application