ES2537352T3 - Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso - Google Patents

Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-cinasa y agentes quimioterapéuticos, y metodos para su uso Download PDF

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Abstract

Una combinación terapéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto elegido entre 4-(2-(1H-indazol-4-il)-6-((4- (metilsulfonil) piperazin-1-il) metil) tieno [3,2 -d] pirimidin-4-il) morfolina, que tiene la fórmula Ia:**Fórmula** (S)-1-(4-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-7-metil-4-morfolinotieno [3,2-d]pirimidin-6-il)metil) piperazin-1-il) -2-hidroxipropan- 1-ona ,que tiene la fórmula Ib **Fórmula** y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente quimioterapéutico elegido entre erlotinib, docetaxel, 5-FU, gemcitabina, PD-0325901, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, bevacizumab, trastuzumab, pertuzumab, temozolomida, tamoxifeno, doxorrubicina, Akti-1/2, HPPD, rapamicina, y lapatinib; en donde la combinación terapéutica tiene una puntuación de CI (índice de combinación) inferior a 0,8 en una línea de células de tipo tumoral, siendo calculada la puntación del CI por el método de Chou y Talalay a partir de los valores de EC50 obtenidos en un ensayo de proliferación celular in vitro y siendo elegido el tipo de tumor entre tumores de mama, cervical, colon, endometrio, glioma, pulmón, melanoma, ovario, pancreático y de próstata.

Description

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La figura 14 muestra los resultados a lo largo del tiempo del tratamiento de una línea de células tumorales sinérgica MDA-MB-361 y una línea de células tumorales no sinérgica MT-3 con gemcitabina a niveles de dosificación de EC80. Los niveles de pAKT se midieron a T = 0 (no tratado: UT), 1 h, 4 h, 6 h, y 24 h.
La figura 15 muestra un diagrama de puntos de la sinergia (Indice de Combinación) de docetaxel, 5-FU o gemcitabina y compuesto de fórmula Ia (GDC-0941) de la figura 1-A frente a líneas de células tumorales que muestran un aumento de pAkt o ningún aumento de pAkt.
La figura 16 muestra los resultados de la citometría de flujo FACS (Fluorescence Activated Cell Sorter: clasificación de células activada por fluorescencia): (arriba) células MB361 son (de izquierda a derecha) no tratadas, tratadas con Fórmula Ia, 5FU, y primero con 5FU y después con compuesto de fórmula Ia (GDC-0941); (medio) las células PC3 (de izquierda a derecha) son no tratadas, tratadas con fórmula Ia, docetaxel, simultáneamente con compuesto de fórmula Ia y docetaxel, primero con fórmula Ia y luego con docetaxel, y primero con docetaxel, y después con Fórmula Ia; y (abajo) las células MB361 son (de izquierda a derecha) no tratadas, tratadas con Fórmula Ia, gemcitabina, y primero con gemcitabina y luego con Fórmula Ia.
La figura 17 muestra el tratamiento de células BT474M1 en cultivos tridimensionales (3D). El crecimiento de los ácinos y la morfogénesis se correlacionan con la producción de ATP celular en unidades relativas de luz (RLU) en medio al 10% de FBS, con y sin heregulin1 1 nM por tratamiento con (de izquierda a derecha): medio, DMSO, combinación de 20 µg/ml de trastuzumab y 25 µg/ml de pertuzumab, compuesto de Fórmula Ia 250 nM (GDC-0941), y la combinación de 20 µg/ml de trastuzumab, 25 µg/ml de pertuzumab, y compuesto de fórmula Ia 250 nM.
La figura 18 muestra el tratamiento de células BT474M1 en cultivo tridimensional (3D). El crecimiento de los ácinos y la morfogénesis se correlacionan con la producción de ATP celular en unidades relativas de luz (RLU) en medio al 10% de FBS, con y sin heregulin1 1 nM por tratamiento con (de izquierda a derecha): DMSO, combinación de 20 µg/ml de trastuzumab y 25 µg/ml de pertuzumab, compuesto de fórmula Ib 20 nM, y la combinación de 20 µg/ml de trastuzumab, 25 µg/ml de pertuzumab, y compuesto de fórmula Ib 250 nM.
La figura 19 muestra el cambio medio del volumen del tumor a lo largo del tiempo en ratones atímicos CD-1 (Charles River Labs) con xenoinjertos de células tumorales de mama MDA-MB-361.1 dosificados en el día 0 con: vehículo MCT (metilcelulosa al 0,5%/Tween 80 al 0,2%), 150 mg/kg de fórmula Ia (GDC-0941), 5 mg/kg de docetaxel, y la combinación de Fórmula Ia 150 mg/kg de docetaxel y 5 mg/kg. A los ratones se les administró docetaxel en el día 1, 5 y 9 (q4d x 3) por vía intravenosa mientras que la fórmula Ia se dosificó al día durante 21 días por sonda oral.
La figura 20 muestra el cambio medio del volumen del tumor a lo largo del tiempo en ratones atímicos CD-1 (Charles River Labs) con xenoinjertos de células tumorales de mama MDA-MB-361.1 a los que se administra en el día 1: vehículo MCT (0,5% metilcelulosa / 0,2% de Tween 80), 100 mg/kg de fórmula Ia (GDC-0941), 15 mg/kg de docetaxel y la combinación de 100 mg/kg de Fórmula Ia y 15 mg/kg de docetaxel. Los ratones fueron dosificados por vía intravenosa con docetaxel en el día 0 y el día 11, mientras que la fórmula Ia se dosificó en los días 0 -4, 11 -17 y 21 -28 mediante sonda oral.
La figura 21 muestra el cambio de volumen medio del tumor a lo largo del tiempo en ratones atímicos nu/nu hembra NMRI con xenoinjertos de explantes de tumor de mama primario MAXF 1162 dosificados en el día 0 con: vehículo MCT (0,5% metilcelulosa / 0,2% de Tween 80), 100 mg/kg de fórmula Ia (GDC-0941), 15 mg/kg de docetaxel y la combinación de 100 mg/kg de fórmula Ia y 15 mg/kg de docetaxel. Los ratones fueron dosificados por vía intravenosa con docetaxel en los días 0, 11, 22 y 44 y la fórmula Ia se dosificó en los días 0 -5, 11 -16, 22 -27, 30 32, 42 y 44 por sonda oral.
La figura 22 muestra el cambio medio del volumen del tumor a lo largo del tiempo en ratones nu/nu (atímicos) hembra CRL con xenoinjertos tumorales de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) NCI-H2122 dosificados en el día 0 con: vehículo MCT (0,5% de metilcelulosa / 0,2% de Tween 80), 50 mg/kg de fórmula Ia (GDC-0941), 75 mg/kg de erlotinib y la combinación de 50 mg/kg de fórmula Ia y 75 mg/kg de erlotinib. A los ratones se les administró al día erlotinib y fórmula Ia al día durante 16 días por sonda oral.
La figura 23 muestra el cambio medio del volumen del tumor a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra HRLN con xenoinjertos de células tumorales de mama MCF-7 (mutante PI3K) dosificados en el día 0 con: vehículo MCT y PBS (MCT; 0,5% de metilcelulosa/ 0,2% de Tween 80 y PBS; solución salina tamponada con fosfato), IgG testigo o de control 5 mg/kg, mB20-4.1 murino anti-VEGF 5 mg/kg, Fórmula Ia (GDC-0941) 150 mg/kg, y la combinación de fórmula Ia 150 mg/kg y mB20-4.1 murino anti-VEGF 5 mg/kg. Los animales fueron dosificados con IgG control y mB20-4.1 por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas y con Fórmula Ia al día durante 21 días por alimentación oral forzada y el crecimiento tumoral se controló durante un 41 días más (el número total de días en el estudio fue de 62). La fórmula Ia y mB20-4.1 fueron coadministrados simultáneamente.
La figura 24 muestra el cambio medio del volumen del tumor a lo largo del tiempo con nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de glioma U87MG dosificados en el día 0 con: fórmula Ia (GDC-0941) 109 mg/kg, temozolomida 100 mg/kg, y la combinación de Fórmula Ia 109 mg/kg y temozolomida 100 mg/kg, junto con ratones
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que no recibieron ningún fármaco (grupo sin tratamiento). Los animales fueron dosificados con la fórmula por vía oral al día durante 21 días, y temozolomida por vía oral al día durante 5 días.
La figura 25 muestra el cambio de volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones atímicos CD-1 con xenoinjertos de células tumorales de mama MDA-MB-361.1 dosificados en el día 0 con: fórmula Ia (GDC-0941) 150 mg/kg, gemcitabina 100 mg/kg, y la combinación de fórmula Ia 150 mg/kg y 100 mg/kg de gemcitabina, junto con los ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo). Los animales fueron dosificados con fórmula Ia por vía oral al día durante 21 días, y gemcitabina intraperitoneal en los días 1, 4, 7 y 10 (q3d x 4).
La figura 26 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de mama BT474 dosificados en el día 0 con: fórmula Ia (GDC-0941) a los 18, 36, y 73 mg/kg, trastuzumab 20 mg/kg, y las combinaciones de la fórmula Ia en 18, 36, y 73 mg/kg y trastuzumab 20 mg/kg, junto con los ratones que no recibieron fármacos (grupo del vehículo). Los animales fueron dosificados con fórmula Ia por vía oral al día durante 21 días, y trastuzumab por vía intravenosa dos veces por semana durante 3 semanas.
La figura 27 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de mama BT474 dosificados en el día 0 con: fórmula Ib en 2,5 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, fórmula Ib en 2,5 mg/kg por vía oral dos veces por semana durante 3 semanas, fórmula Ib en 5 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, trastuzumab 15 mg/kg por vía intravenosa una vez a la semana durante 3 semanas, y las combinaciones de: fórmula Ib en 2,5 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas y trastuzumab 15 mg/kg por vía intravenosa una vez a la semana durante 3 semanas; fórmula Ib en 2,5 mg/kg por vía oral dos veces por semana durante 3 semanas y trastuzumab 15 mg/kg por vía intravenosa una vez a la semana durante 3 semanas; y fórmula Ib en 5 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas y trastuzumab 15 mg/kg por vía intravenosa una vez a la semana durante 3 semanas, junto con los ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 28 muestra el cambio de volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de mama MCF-7 dosificados en el día 0 con: anticuerpo murino anti-VEGF B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas, fórmula Ib a 10 mg/kg por vía oral al día durante 4 días, fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral al día durante los días 0 -3, 10 -26, fórmula Ib a 2 mg/kg por vía oral al día durante los días 0 -4, 10 -25, y las combinaciones de: fórmula Ib en 10 mg/kg por vía oral al día durante 4 días y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas; fórmula Ib en 5 mg/kg por vía oral al día durante los días 0 -3, 10 -26 y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas; y fórmula Ib a 2 mg/kg por vía oral al día durante días 0 -4, 10 -25 y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas, junto con los ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 29 muestra el cambio de volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de mama Fo5 dosificados en el día 0 con: anticuerpo murino anti-VEGF B20
4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas, fórmula Ia (GDC-0941) a 36 y 73 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, fórmula Ib a 2,5 y 5 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, y las combinaciones de: fórmula Ia a 36 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas; fórmula Ia a 73 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y B20-4.1 5 mg/kg pot vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas; fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 30 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de mama MDA-MB-231, dosificados en el día 0 con: anticuerpo anti-VEGF murino B20-4.1 5 mg/kg vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas, fórmula Ia (GDC-0941) a 36 y 73 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y fórmula Ib a 7,5 mg/kg por vía oral al día durante 8 días, y las combinaciones de: fórmula Ia a 36 mg/kg al día por vía oral durante 21 días y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas; fórmula Ia a 73 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas; fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 3 semanas; y fórmula Ib a 7,5 mg/kg por vía oral al día durante 8 días y B20-4.1 5 mg/kg por vía intraperitoneal dos veces por semana durante 1,5 semanas, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 31 muestra el cambio de volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) H1299 dosificados en el día 0 con: erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, fórmula Ia (GDC-0941) a 100 mg/kg por vía oral al día durante 6 días, fórmula Ia 50 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, fórmula IA 25 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, y las combinaciones de fórmula Ia 100 mg/kg por vía oral al día durante 6 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 6 días; fórmula Ia 50 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante
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21 días; y fórmula Ia 25 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 32 muestra el cambio de volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) H520 dosificados en el día 0 con: erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, fórmula Ia (GDC-0941) a 73 mg/kg por vía oral al día durante 4 días, fórmula Ia a 36 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, fórmula Ia 18 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, y las combinaciones de fórmula Ia 73 mg/kg por vía oral al día durante 4 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 4 días; fórmula Ia 36 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 21 días; y fórmula Ia 18 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, junto con ratones que no recibieron fármacos (grupo del vehículo).
La figura 33 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales con cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) H1299 dosificados en el día 0 con: erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, fórmula Ib a 2,5 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral dos veces por semana durante 3 semanas, fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral una vez por semana durante 3 semanas, y las combinaciones de: fórmula Ib a 2,5 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas; fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral dos veces por semana durante 3 semanas y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas; y fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral una vez por semana durante 3 semanas y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 34 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones atímicos hembra Taconic NCR con xenoinjertos de células de cáncer de pulmón no microcíticas (NSCLC) NCI-H2122 dosificados en el día 0 con: erlotinib 75 mg/kg por vía oral al día durante 16 días, fórmula Ib a 2,5 mg/kg por vía oral al día durante 16 días, fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral al día durante 16 días, fórmula Ib a 7,5 mg/kg por vía oral al día durante 16 días, y las combinaciones de: fórmula Ib a 2,5 mg/kg por vía oral al día durante 16 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas; fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral dos veces por semana durante 3 semanas y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 16 días; y la fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral al día durante 16 días y erlotinib 50 mg/kg por vía oral al día durante 16 días, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 35 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de cáncer de melanoma humano A375 dosificados en el día 0 con: PD0325901 3 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, fórmula Ia (GDC-0941) a 73 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, y la combinación de: PD-0325901 3 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas y fórmula Ia 73 mg kg por vía oral al día durante 3 semanas, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 36 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de cáncer de melanoma humano A375, dosificados en el día 0 con: temozolomida 100 mg/kg por vía oral al día durante 5 días, fórmula Ib a 10 mg/kg por vía oral una vez a la semana durante 3 semanas, fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral por semana durante 3 semanas, y las combinaciones de: fórmula Ib a 10 mg/kg por vía oral una vez por semana durante 3 semanas y temozolomida 100 mg/kg por vía oral al día durante 5 días; y fórmula Ib a 5 mg/kg por vía oral una vez por semana durante 3 semanas y temozolomida 100 mg/kg por vía oral al día durante 5 días, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 37 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de cáncer de ovario humano SKOV3 dosificados en el día 0 con: fórmula Ia (GDC-0941) 73 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, la fórmula Ia 36 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, docetaxel 10 mg/kg por vía intraperitoneal a la semana durante 3 semanas, y las combinaciones de: fórmula Ia 73 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas y docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas; fórmula Ia 36 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas y docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas; y fórmula Ia 73 mg/kg por vía oral por semana durante 3 semanas y docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 38 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales de cáncer de ovario human SKOV3 dosificados en el día 0 con: fórmula Ib 5 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, fórmula Ib 1 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas, docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas, y las combinaciones de: fórmula Ib 5 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas y docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas; y fórmula Ib 1 mg/kg por vía oral al día durante 3 semanas y docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas; junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 39 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra Harlan con xenoinjertos de células humanas tumorales de cáncer de ovario SKOV3 dosificados en el día 0 con: fórmula Ib 5 mg/kg por vía oral por semana durante 3 semanas, fórmula Ib 10 mg/kg por vía oral a la semana durante 3 semanas,
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docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas, y las combinaciones de: fórmula Ib 5 mg/kg por vía oral por semana durante 3 semanas y docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas; y fórmula Ib 10 mg/kg por vía oral por semana durante 3 semanas y docetaxel 10 mg/kg por vía intravenosa a la semana durante 3 semanas, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 40 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones atímicos beige SCID hembra con xenoinjertos de células tumorales de cáncer de próstata primario humano Lucap 35V dosificados en el día 0 con: docetaxel 5 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 5 y 9 (q4d X 3), fórmula Ia (GDC-0941) 50 mg/kg por vía oral al día durante 18 días, fórmula Ia 100 mg/kg por vía oral al día durante 18 días, y las combinaciones de: docetaxel 5 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 5 y 9 (q4d X 3) y fórmula Ia 50 mg/kg por vía oral al día durante 18 días y docetaxel 5 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 5 y 9 (q4d X 3) y fórmula Ia 100 mg/kg por vía oral al día durante 18 días, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo de vehículo).
La figura 41 muestra el cambio del volumen tumoral medio a lo largo del tiempo con ratones atímicos SCID Beige hembra con xenoinjertos de células tumorales de cáncer de próstata primario humano Lucap 35V dosificados el día 0 con: docetaxel 5 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 5 y 9 (q4d X 3), fórmula Ib 2,5 mg/kg por vía oral al día durante 15 días, fórmula Ib 5 mg/kg por vía oral al día durante 15 días, y las combinaciones de: docetaxel 5 mg/kg por vía intravenosa los días 1, 5 y 9 (q4d x 3) y fórmula Ib 2,5 mg kg por vía oral al día durante 15 días y docetaxel 5 mg/kg por vía intravenosa en los días 1, 5 y 9 (q4d X 3) y fórmula Ib 5 mg kg por vía oral al día durante 15 días, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo de vehículo).
La figura 42 muestra el cambio medio del volumen del tumor a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra CRL con xenoinjertos de células tumorales de cáncer de próstata humano primario NCI-PC3 dosificados en los días 1, 5, 9, y 13 (q4d X 4) con: docetaxel 2,5 mg/kg por vía intravenosa, fórmula Ib 10 mg/kg por vía oral en los días 1, 5, 9 y 13 (q4D X 4), y la combinación de: docetaxel 2,5 mg/kg por vía intravenosa y fórmula Ib 10 mg/kg por vía oral en los días 1, 5, 9 y 13 (q4d X 4), junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 43 muestra el cambio medio del volumen del tumor a lo largo del tiempo con ratones nu/nu hembra CRL con xenoinjertos de células tumorales de cáncer de próstata primario humano PC3-NCI dosificados en el día 0 con: gemcitabina 100 mg/kg por vía intraperitoneal cada 3 días por 4 veces, fórmula Ia (GDC-0941) 150 mg/kg por vía oral cada 3 días (q3d) por 4 veces, fórmula Ib 2,5 mg/kg por vía oral cada 3 días (q3d) por 4 veces, fórmula Ib 5 mg/kg por vía oral cada 3 días por 4 veces, y las combinaciones de: gemcitabina 100 mg/kg por vía intraperitoneal cada 3 días por 4 veces y fórmula Ia 150 mg/kg por vía oral cada 3 días por 4 veces; gemcitabina 100 mg/kg por vía intraperitoneal cada 3 días por 4 veces y fórmula Ib 2,5 mg/kg por vía oral cada 3 días por 4 veces, gemcitabina 100 mg/kg por vía intraperitoneal cada 3 días por 4 veces y fórmula Ib 5 mg/kg por vía oral cada 3 días por 4 veces y fórmula Ib 10 mg/kg por vía oral cada 3 días durante 4 veces, junto con los ratones que no recibieron fármaco (grupo del vehículo).
La figura 44 muestra el cambio medio del volumen del tumor a lo largo del tiempo con ratones atímicos hembra Harlan con xenoinjertos de células tumorales NCI-H2122 (K-ras) NSCLC dosificados en el día 0 con: PD-0325901 6,3 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, fórmula Ia (GDC-0941) a 100 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, y la combinación de: PD-0325901 6,3 mg/kg por vía oral al día durante 21 días y fórmula Ia a 100 mg/kg por vía oral al día durante 21 días, junto con ratones que no recibieron fármaco (grupo de vehículo).
Descripción detallada de realizaciones ejemplares
Ahora se hará referencia con detalle a ciertas realizaciones de la invención, los ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas que se acompañan. En el caso de que uno o más de la bibliografía incorporada, patentes y materiales similares difiera o esté en contradicción con esta solicitud, incluyendo pero sin limitarse a los términos definidos, uso de plazo, técnicas descritas, o similares, controla esta solicitud.
Definiciones
Se entiende que las palabras "comprenden", "que comprende (comprendiendo)", "incluyen", "que incluye (incluyendo)" e "incluye", cuando se usan en esta memoria descriptiva y reivindicaciones, especifican la presencia de características establecidas, números enteros, componentes, o etapas, pero no se oponen a la presencia o adición de una o más de otras características, números enteros, componentes, etapas, o grupos de los mismos.
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, en las que el objetivo es prevenir o ralentizar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el crecimiento, desarrollo o propagación de cáncer. Para los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a ellos, el alivio de síntomas, la disminución del alcance de la enfermedad, la estabilización (es decir, el no empeoramiento) del estado de la enfermedad, el retraso o la ralentización de la progresión de la enfermedad, la mejora o paliación del estado de la enfermedad, y la remisión (ya sea parcial o total), detectable o indetectable. "Tratamiento" puede también significar la prolongación de la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que están en
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necesidad de tratamiento incluyen los que están ya con la condición o el trastorno, así como aquellos propensos a tener la condición o el trastorno o aquellos en los que la condición o trastorno debe prevenirse.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata la enfermedad, condición o trastorno en particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno en particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno en particular descrito en el presente texto. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento del tumor; y/o aliviar hasta cierto punto uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en la que el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o matar las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de respuesta (RR: Reaction Rate).
Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero sin limitarse a ellos, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o tumores malignos linfoides. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen el cáncer de células escamosas (por ejemplo, cáncer de células escamosas epiteliales), cáncer de pulmón incluyendo cáncer microcítico de pulmón o de células pequeñas, cáncer de pulmón no microcítico ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago, incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivares, cáncer de riñón o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, así como cáncer de cabeza y cuello.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto biológico (molécula grande) o químico (molécula pequeña) útil en el tratamiento del cáncer, al margen del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a ellos: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales antimitosis, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, proteínas, anticuerpos, fotosensibilizadores, e inhibidores de cinasa. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos utilizados en la "terapia dirigida" y la quimioterapia convencional no dirigida.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm), docetaxel (Taxotere ®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CAS Nº 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (Nº CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), Nº CAS 15663-27-1), carboplatino (Nº CAS 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ), bevacizumab (AVASTIN®, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), pertuzumab (OMNITARG®, rhuMab 2C4, Genentech), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trien-9carboxamida, Nº CAS 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), doxorrubicina (ADRIAMYCIN), Akti-1/2, HPPD, rapamicina, y lapatinib (TYKERB®, Glaxo SmithKline).
Otros ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, SANOFI), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC ®, Novartis), XL-518 (inhibidor de MEK, Exelixis, documento WO 2007/044515), ARRY-886 (inhibidor de MEK, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), ABT-869 (inhibidor multidirección de la familia de VEGF y PDGF receptores de tirosina cinasas, Abbott Laboratories y Genentech), ABT263 (Bcl-2/Bcl-inhibidor-xL, Abbott Laboratories y Genentech), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorin (ácido folínico), lonafarnib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA®, Johnson & Johnson), capecitabina (XELODA®, Roche), ABRAXANE® (libre de Cremophor), formulaciones de nanopartículas construidas de albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamide (TELCYTA®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); sulfonatos de alquilo tales como busulfán, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan); briostatina; callistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; esponjistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucil, clornafazina, clorofosfamida, estramustina,
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Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse
o hacer separable de otra forma un producto deseado, material de partida sin reaccionar, subproducto de la reacción, o similares. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico, o similares. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión tales como anticuerpos, proteínas de unión, quelantes selectivos tales como éteres corona, reactivos de extracción líquido/líquido de iones (LIX), o similares.
La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, punto de ebullición y peso molecular en la destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en la extracción multifase, y similares. Un experto en la técnica aplicará las técnicas que tengan más probabilidades de lograr la separación deseada.
Las mezclas diastereómeras pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como la cromatografía y/o la cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereoisómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. También, algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero se puede obtener por resolución de la mezcla racémica usando un método tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (Eliel, E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr, 113 (3): 283 -302). Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención se pueden separar y aislar por cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diastereómeras iónicas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereómeros con reactivos quirales de derivatización, separación de los diastereómeros y conversión en los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Véase: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology”, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1993).
Bajo el método (1), las sales diastereómeras pueden formarse por reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-β-feniletilamina (anfetamina) y similares, con compuestos asimétricos que llevan funcionalidad ácida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereómeras pueden inducirse para separarse por cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede tener como resultado la formación de las sales diastereómeras.
Alternativamente, por el método (2), el sustrato a resolver se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereómero (E. y Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Se pueden formar compuestos diastereómeros haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separación de los diastereómeros e hidrólisis para dar el enantiómero puro o enriquecido. Un método de determinación de la pureza óptica implica hacer ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo, cloroformiato de (-) mentilo en presencia de una base, o éster de Mosher, acetato de α-metoxi-α-(trifluorometil) fenilo (Jacob III J. Org Chem, (1982) 47: 4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de 1H RMN para estudiar la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables de los compuestos atropisoméricos se pueden separar y aislar mediante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo métodos para la separación de naftil-isoquinoleínas atropisoméricas (documento WO 96/15111). Por el método (3), se puede separar una mezcla racémica de dos enantiómeros mediante cromatografía utilizando una fase estacionaria quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed, Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513: 375 -378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
Agentes quimioterapéuticos
Ciertos agentes quimioterapéuticos han demostrado propiedades sorprendentes e inesperadas en combinación con compuestos de fórmula Ia o Ib en la inhibición de la proliferación de células in vitro e in vivo. Tales agentes
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El PD-0325901 (CAS RN 391210-10-9, Pfizer) es un inhibidor de segunda generación, no ATP competitivo, MEK alostérico para el potencial tratamiento oral del cáncer con comprimidos (patente de EE. UU. nº 6.960.614; patente de Estados Unidos nº 6.972.298, documento US 2004/147478, documento US 2005/085550). Se han realizado ensayos clínicos de Fase II para el tratamiento potencial de tumores de mama, tumores de colon, y melanoma. El PD-0325901 se nombra como (R)-N-(2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino) benzamida, y tiene la estructura:
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El cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), CAS Reg. No. 15663-27-1), es un fármaco quimioterapéutico basado en platino usado para tratar varios tipos de cánceres, incluyendo sarcomas, algunos carcinomas (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de ovario), linfomas y tumores de células germinales (Ochs et al (1978) Cancer Treat. Rep. 62: 239; Pinedo et al (1978) Eur. J. Cancer 14: 1149; "Cisplatin, Current Status and New Developments", A. W. Prestayko et al., Eds., Academic Press, Nueva York, 1980). El cisplatino (CDDP) fue el primer miembro de su clase, que ahora incluye también carboplatino y oxaliplatino.
El carboplatino (CAS Reg No. 41575-94-4) es un fármaco quimioterapéutico usado contra el carcinoma de ovario, pulmón, y cánceres de pulmón, cabeza y cuello (patente de EE. UU. nº 4.140.707; Calvert et al (1982) Cancer Chemother. Pharmacol. 9: 140; Harland et al (1984) Cancer Res. 44: 1693). El carboplatino se nombra como azanida; ácido ciclobutano-1,1-dicarboxílico; platino, y tiene la estructura:
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El paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton NJ, CAS Reg. No. 33069-62-4) el compuesto es aislado de la corteza del tejo del Pacífico, Taxus brevifolia, y es usado para el tratamiento de cáncer de pulmón, ovario, mama, y formas avanzadas de sarcoma de Kaposi (Wani et al (1971) J. Am. Chem. Soc. 93: 2325; Mekhail et al (2002) Expert. Opin. Pharmacother. 3: 755 -766...). El paclitaxel es nombrado como ácido β-(benzoilamino) -αhidroxi-, 6,12b-bis (acetiloxi) -12-(benzoiloxi) 2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12,12a, 12b-dodecahidro-4,11-dihidroxi-4a, 8, 13, 13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-1H-ciclodeca (3,4) benz (1,2-b ) oxet-9-ilester, (2aR-(2a-α, 4-β, 4a-β, 6-β, 9-α (α-R*, β-S*), 11-α, 12-α , 12a-α, 2b-α))-bencenopropanoico, y tiene la estructura:
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El bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante contra VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular (patente de Estados Unidos nº 6.054.297; Presta et al (1997) Cancer Res.
57: 4593 -4599.). Se usa en el tratamiento del cáncer, donde se inhibe el crecimiento tumoral bloqueando la formación de nuevos vasos sanguíneos. El bevacizumab fue el primer inhibidor de la angiogénesis clínicamente disponible en los Estados Unidos, aprobado por la FDA en 2004 para su uso en combinación con la quimioterapia estándar en el tratamiento de cáncer de colon metastásico y la mayoría de las formas de cáncer de pulmón no microcítico metastásico. Están en curso varios estudios clínicos avanzados para determinar su seguridad y eficacia para los pacientes con: adyuvante/cáncer de colon no metastásico, cáncer de mama metastásico, carcinoma de células renales metastásico, glioblastoma metastásico multiforme, cáncer de ovario metastásico, cáncer de próstata metastásico hormono-refractario, y cáncer de páncreas metastásico o irresecable localmente avanzado (Ferrara et al (2004) Nat. Rev. Drug Disc. 3: 391 -400).
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El bevacizumab incluye regiones marco de IgG1 humana mutadas y regiones determinantes de complementariedad de unión con el antígeno del anticuerpo monoclonal anti-hVEGF murino A.4.6.1 que bloquea la unión del VEGF humano a sus receptores. El bevacizumab tiene una masa molecular de aproximadamente 149.000 daltons y está glicosilado. El bevacizumab y otros anticuerpos anti-VEGF humanizados se describen con más detalle en la patente de EE. UU. nº 6.884.879. Los anticuerpos anti-VEGF adicionales incluyen los anticuerpos de las series G6 o B20, por ejemplo G6-31, B20-4.1, (documento WO 2005/012359, documento WO 2005/044853; patente de EE. UU. nº 7.060.269; patente de EE. UU. nº 6.582.959, patente de EE.UU nº 6.703.020; patente de Estados Unidos nº 6.054.297, documento WO 98/45332, documento WO 96/30046, documento WO 94/10202, documento EP 0666868B1, documento US 2006/009360, documento US 2005/0186208, documento US 2003/0206899, documento US 2003/0190317; documentos 2003/0203409; 20050112126; Popkov et al (2004) Journal of Immunological Methods 288: 149 – 164. Un "anticuerpo de la serie B20" es un anticuerpo anti-VEGF que se deriva de una secuencia del anticuerpo B20 o un anticuerpo derivado de B20 de acuerdo con una cualquiera de las Figs. 27 -29 del documento WO 2005/012359, cuya descripción en su totalidad se incorpora expresamente en este documento como referencia. En una realización, el anticuerpo de serie B20 se une a un epítopo funcional en el VEGF humano que comprende los restos F17, M18 , D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, y C104. Otros anticuerpos anti-VEGF incluyen aquellos que se unen a un epítopo funcional sobre VEGF humano que comprenden restos F17, M18, D19, Y21, Y25, Q89, I91, K101, E103, y C104 o, alternativamente, que comprenden los restos F17, Y21, Q22, Y25, D63, I83 y Q89.
El trastuzumab (HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) es una versión de anticuerpo monoclonal, IgG1 kappa humanizado derivado de ADN recombinante, del anticuerpo murino HER2 que se une selectivamente con alta afinidad en un ensayo basado en células (Kd = 5 nM) al dominio extracelular de la proteína del receptor2 del factor de crecimiento epidérmico humano, HER2 (ErbB2) (patente de EE.UU. nº 5.821.337; patente de Estados Unidos nº 6.054.297; patente de Estados Unidos nº 6.407.213;patente de Estados Unidos nº 6.639.055; Coussens L., et al (1985) Science 230: 1132 -9; Slamon D. J., et al (1989) Science 244: 707 -12). El trastuzumab contiene regiones marco humanas con las regiones determinantes de complementariedad de un anticuerpo murino (4D5) que se unen a HER2. El trastuzumab se une al antígeno HER2 y por tanto inhibe el crecimiento de células cancerosas. Se ha mostrado que el trastuzumab, tanto en ensayos in vitro como en animales, inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2 (Hudziak R. M., ert al (1989) Mol. Cell Biol. 9: 1165 -72; Lewis G. D., et al (1993) Cancer Immunol. Immunother. 37: 255 – 63; Baselga J. et al. (1998) Cancer Res. 58: 2825 – 2831). El trastuzunab es un mediador de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, ADCC (Hotaling T. E., et al. (1996) [resumen]. Proc. Annual Meeting Am. Assoc. Cancer Res. 37: 471; Pegram M. D. et al (19997) [resumen]. Proc. Am. Assoc. Cancer Res.; 38: 602; Sliwkowski et al. (1999) Seminars in Oncology 26 (4), Suppl. 12: 60 – 70; Yarden Y. y Sliwkoski, M. (2001) Nature Reviews; Molecular Cell Biology, McMillan Magazines, Ltd., Vol. 2: 127 – 137). El HERCEPTIN® fue aprobado en 1998 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastáticos que sobreexpresan ErbB2 (Baselga et al., (1996) J. Clin. Oncol. 14: 737 – 744). El HERCEPTIN® aprobado por la FDA en 2006 como parte de un régimen de tratamiento que contiene doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel para el tratamiento coadyuvante de pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos, positivo a HER2. Hay una necesidad clínica significativa para el desarrollo de más terapias del cáncer dirigidas a HER2 para aquellos pacientes con tumores que sobreexpresan HER2 u otras enfermedades asociadas con la expresión de HER2 que no responden, o responden de forma escasa, al tratamiento con HERCEPTIN®.
El pertuzumab (OMNITARG™, rhuMab 2C4, Genentech) es un anticuerpo humanizado de estadio clínico, y el primero de una nueva clase de agentes conocidos como inhibidores de la dimerización de HER (IDHs) que bloquean la capacidad del receptor HER2 para colaborar con otros miembros de la familia de receptores HER, es decir, HER1/ EGFR, HER3, y HER4 (patente de EE. UU. nº 6.949.245; Agus et al (2002) Cancer Cell 2: 127 -37; Jackson et al (2004) Cancer Res. 64: 2601 -9; Takai et al (2005) Cancer 104: 2701 -8). En las células cancerosas, lo que interfiere con la capacidad de HER2s para colaborar con otros receptores de la familia HER bloquea la señalización de las células y finalmente puede conducir a la inhibición del crecimiento de las células cancerosas y a la muerte de las células cancerosas. Debido a su modo de acción único, los IDHs tienen potencial para trabajar en una amplia variedad de tumores, incluyendo aquellos que no sobreexpresan HER2 (Mullen et al (2007) Molecular Cancer Therapeutics 6: 93 -100).
La temozolomida (CAS Reg. No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough) es un fármaco quimioterapéutico oral aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma anaplásico, y ha sido estudiado por otros tipos de tumor cerebral, tales como glioblastoma multiforme (patente de EE. UU. nº 5.260.291; Stevens et al (1984) J. Med. Chem. 27: 196; Newlands et al (1997) Cancer Treat. Rev. 23: 35 -61; Danson et al (2001) Expert Rev. Anticancer Ther. 1: 13 -19). La temozolomida se nombra como (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0] nona-2,7,9-trien-9-carboxamida o 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo [5,1-d]-as-tetrazina-8-carboxamida (patente de EE. UU. nº 5.260.291, Nº CAS 85622-93-1.), y tiene la estructura:
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El tamoxifeno (NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®) es un modulador del receptor de estrógeno selectivo
(SERM) activo por vía oral, que se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama y es actualmente el fármaco de
mayor venta en el mundo para esta indicación. El tamoxifeno (Nolvadex) fue aprobado primero por la FDA (ICI
5 Pharmaceuticals, ahora AstraZeneca) en 1977 para el tratamiento del cáncer de mama metastásico (Jordan V. C.
(2006) Br. J. Pharmacol. 147 (Suppl 1): S269 -76). El tamoxifeno se usa actualmente para el tratamiento del cáncer
de mama positivo para el receptor de estrógeno (ER) tanto inicial como avanzado, en mujeres pre-y post
menopáusicas (Jordan V. C. (1993) Br. J. Pharmacol. 110 (2): 507 -17). También está aprobado por la FDA para la
prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de desarrollo de la enfermedad y para la reducción del 10 cáncer de mama contralateral (en la mama opuesta). El tamoxifeno se nombra como (Z) -2-[4-(1,2-difenil-1-enil)
fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina, (CAS Reg. nº 10540-29-1) y tiene la estructura:
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La doxorrubicina (ADRIAMYCIN®, hidroxildaunorrubicina) es un fármaco de interacción con el ADN ampliamente utilizado en quimioterapia desde los años 1960. Es un antibiótico de antraciclina y relacionado estructuralmente con
15 la daunomicina, que también se intercala en el ADN. La doxorrubicina se utiliza comúnmente en el tratamiento de una amplia gama de tipos de cáncer. La doxorrubicina se nombra como (8S, 10S)-10-(4-amino-5-hidroxi-6-metiltetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-6,8,11-trihidroxi-8-(2-hidroxiacetil)-1-metoxi-7,8,9,10-tetrahidrotetraceno-5,12-diona, (CAS Reg No. 23214-92-8) y tiene la estructura:
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20 Akti-1/2 es un compuesto de quinoxalina permeable a las células que inhibe de forma potente y selectiva la actividad Akt1/Akt2: IC50 = 58 nM, 210 nM, y 2,12 µM para Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente, en ensayos de cinasa in vitro (Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385: 399; DeFeo-Jones, et al (2005) Mol. Cancer Ther. 4: 271; Zhao et al (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 905; Lindsley et al (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 761, documento US 2006/142178, documento US 2005/159422, documento US 2004/102360). La inhibición parece ser dependiente del
25 dominio de homología a pleckstrin (PH). No muestra ningún efecto inhibidor frente Akts que carecen del dominio de PH, u otras cinasas de la familia AGC estrechamente relacionadas, PKA, PKC, y SGK, incluso a concentraciones tan altas como 50 µM. Akti-1/2 supera la resistencia mediada por Akt1/Akt2 a agentes quimioterapéuticos en las células tumorales y se demuestra que bloquea la fosforilación/activación basal y estimulada de Akt1/Akt2 tanto en células cultivadas in vitro como en ratones in vivo. Akti-1/2 (EMD Biosciences Product No. 124018) es nombrado como 1,3
30 dihidro-1-(1-((4-(6-fenil-1H-imidazo [4,5-g]quinoxalin-7-il) fenil)metil) -4-piperidinil)-2H-bencimidazol-2-ona, y tiene la estructura:
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