MX2014006736A - Derivados de urea ciclicos como antagonistas de los receptores de androgeno. - Google Patents

Derivados de urea ciclicos como antagonistas de los receptores de androgeno.

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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I): (ver Fórmula) en donde R1, R2, R3, y A se definen en la presente. La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), así como el uso de estos compuestos como antagonistas de los receptores de andrógeno para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mediadas por el receptor de andrógeno, tal como cáncer de próstata.

Description

DERIVADOS DE U REA CÍCLICOS COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE AN DRÓGENO CAM PO DE LA I NVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados de urea cíclicos, a composiciones que los contienen, y al uso de estos compuestos como antagonistas de los receptores de andrógeno para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mediadas por el receptor de andrógeno, tales como cáncer de próstata .
ANTECEDENTES DE LA I NVENCIÓN El receptor de andrógeno (AR) , un receptor de hormonas esteroideo, es un factor de transcripción dependiente del ligando que media la acción del and rógeno en las células. El receptor de andrógeno (AR) se encuentra en el citoplasma enlazado a las proteínas de choque por calor, las cuales estabilizan al receptor y permiten el enlace de andrógeno. Una vez q ue el andrógeno se enlaza al receptor de andrógeno (AR), el receptor se dimeriza y se mueve hacia el núcleo, en donde induce la transcripción de los genes objetivo involucrados en la regulación del ciclo celular y de la proliferación . El receptor de andrógeno (AR) se encuentra en u na variedad de tejidos a través de todo el cuerpo humano, incluyendo músculos, piel , cuero cabelludo, y próstata.
El receptor de andrógeno es el objetivo terapéutico primario en el cáncer de próstata. El primer curso de tratamiento en el cáncer de próstata primario es la terapia de ablación de andrógeno (AAT) . La terapia de ablación de andrógeno (AAT) consiste en una o más combinaciones de agonistas de GnRH (para suprimir la señalización de la pituitaria), los inhibidores de aromatasa (para disminuir la producción de andrógeno), y los antagonistas competitivos del receptor de andrógeno (AR), tales como hidroxi-flutamida o bicalutamida (para bloquear el receptor de andrógeno (AR) directamente). Inicialmente, la terapia de ablación de andrógeno (AAT) es efectiva para controlar la enfermedad, pero a través del tiempo, las células tumorales evolucionan con mecanismos para el crecimiento continuo bajo condiciones de agotamiento de andrógeno, y el cáncer llega a ser lo que se conoce como cáncer de próstata recurrente o refractario a hormonas (HRPC). Sin embargo, el crecimiento de la mayor parte del cáncer de próstata recurrente o refractario a hormonas (HRPC) depende de la señalización mediada por el receptor de andrógeno (AR). Esta señalización del receptor de andrógeno (AR) incluye la sobre-regulación de la expresión de los niveles de proteínas del receptor de andrógeno (AR), la adquisición de mutaciones dentro del receptor de andrógeno (AR) que incrementan su actividad en respuesta a hormonas alternativas (incluyendo antagonistas), o la sobre-regulación de las proteínas co-activadoras que aumentan la actividad del receptor de andrógeno (AR). Por consiguiente, es probable que los nuevos planteamientos para bloquear la actividad del receptor de andrógeno (AR), incluyendo el descubrimiento mejores antagonistas competitivos del receptor de andrógeno (AR), puedan extender significativamente o aumentar la efectividad de la terapia de ablación de andrógeno (AAT). Esto sugiere que los antagonistas del receptor de andrógeno (AR) novedosos podrían tener una considerable utilidad en el tratamiento de cáncer de próstata tanto primario como recurrente.
El receptor de andrógeno también tiene una función importante en muchas otras enfermedades relacionadas con las hormonas masculinas, incluyendo hipertrofia de próstata benigna, pérdida del cabello masculina, pérdida de músculo e hirsutismo. Por consiguiente, los antagonistas de los receptores de andrógeno pueden ser útiles para el tratamiento de condiciones y enfermedades, incluyendo, pero no limitándose a, anticoncepción masculina, una variedad de condiciones relacionadas con hormonas masculinas, tales como hipersexualidad y desviación sexual; hiperplasia de próstata benigna, acné vulgar, alopecia androgenética, e hirsutismo. Los antagonistas de los receptores de andrógeno también se podrían utilizar para prevenir los síntomas asociados con testosterona reducida, tales como bochornos después de la castración, y para presentar a propósito o contrarrestar la masculinización en el caso de las mujeres transexuales que se sometan a la terapia de reasignación de sexo.
Por consiguiente, existe una necesidad médica significativa de mejores antagonistas de los receptores de andrógeno.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I). La presente invención también proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), así como el uso de estos compuestos como antagonistas de los receptores de andrógeno para el tratamiento de las enfermedades y condiciones mediadas por el receptor de andrógeno, tales como cáncer de próstata.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I): en donde: R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzo-furanilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroaril-CH2- de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tetrahidro-furanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, C(0)Ra, NRaRa, COORa, C(0)NRaRb, C(0)NRaOR°, C(S)NRaRb, NRaC(0)Ra, NHS02Ra, y S02NRaRa; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; el anillo A es ciclohexano, cicloheptano, ciclohexeno, ciciohepteno, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 6 o 7 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en O y S; R3 es H, hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tetrahidro-furanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, C(0)Ra, NRaRa, COORa, C(0)NRaRb, C(0)NRaORc, C(S)NRaR , NRaC(0)Ra, NHS02Ra, y S02NRaRa; Ra es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rb es H, tetrahidro-furanilo, piperidinilo, piperazinilo, u oxetanilo, o Rb es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con u no o dos sustituyentes , cada u no independ ientemente seleccionado a partir del gru po q ue consiste en : h idroxilo y alcoxilo de 1 a 3 átom os de carbono ; Rc es alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: hidroxilo, N(CH3)2, N (CH2CH3)2, tetrahidro-furanilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o Rc es tetrahidro-furanilo o piperidinilo, estando el piperidinilo opcionalmente sustituido con u n grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hid rocarbu ro saturado monovalente que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1 -3 se refiere a un g rupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con u no o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I) . Los grupos alquilo pueden ser rectos o ramificados. Los grupos alquilo representativos tienen una o dos ramificaciones. Alquilo incluye metilo, etilo, y propilo (propilo normal e isopropilo) , butilo (butilo normal , isobutilo , butilo secundario, y butilo terciario).
"Alcoxilo" se refiere a u na fracción de alquilo unida a través de un puente de oxígeno (es decir, un -O-alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono, en donde el alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono se define en la presente) . Los ejemplos de los grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, y propoxilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono se refiere a un g rupo cicloalquilo q ue tiene de 3 a 5 átomos de carbono. Los grupos cicloalq uilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I). Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen , pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
"Halo" se refiere a los radicales de halógeno flúor, cloro , bromo, y yodo.
" Halo-alquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde cuando menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono dentro del g rupo alquilo es reemplazado con un halógeno. El número de sustituyentes de halógeno incluye, pero no se limita a, 1 , 2, 3, 4, 5, o 6 sustituyentes. Halo-alquilo incluye mono-fluoro-metilo, di-fluoro-etilo, y tri-fluoro-metilo.
" Heteroari lo" se refiere a u n anillo aromático que contiene de 1 a 4, de una manera adecuada 1 o 2 heteroátomos como átomos miembros en el anillo. Los grupos heteroarilo que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferente heteroátomos. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I) . Los anillos de heteroarilo de cinco o seis miembros son monocíclicos. Los ejemplos de los g rupos heteroarilo de 5 y 6 miembros incluyen , pero no se limitan a , pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxad iazolilo , furanilo , tienilo , triazolilo, piridin ilo , pirim idinilo , pirid azin ilo, pirazin ilo, triazinilo , tetrazin ilo, y tetrazol ilo .
" Heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre, u oxígeno.
" Heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo saturado o insatu rado q ue contiene de 1 a 4 heteroátomos. Los sistemas de anillos heterocíclicos no son aromáticos. Los grupos heterocíclicos que contienen más de un heteroátomo pueden contener diferentes heteroátomos. Heterocíclico incluye los sistemas de anillos en donde un átomo de azufre es oxidado para formar SO o S02. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I) . Los grupos heterocíclicos son sistemas de anillos monocíclicos , sistemas de anillos espiro-cíclicos o bicíclicos puenteados. Los anillos heterocíclicos monocíclicos tienen de 4 a 7 átomos miembros. Los anillos heterocíclicos bicíclicos tienen 6 o 7 átomos miembros. Heterocíclico incluye, entre otros, pirrolidinilo , tetrahidro-furanilo, dihid ro-furanilo, piranilo, tetrahidro-piranilo, dihid ro-piranilo, tetra-hidro-tienilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperizinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, y azepinilo.
"Opcionalmente sustituido" indica que u n grupo, tal como alquilo, fenilo, heteroarilo, y heterocíclico puede ser insustituido, o el grupo puede ser sustituido con uno o más sustituyentes como se definen .
"Sustituido" , con referencia a un grupo, tal como alquilo, fenilo, heteroarilo, y heterocíclico, indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo dentro del grupo, es reemplazado con un sustituyente seleccionado a partir del grupo de sustituyentes definidos. Se debe entender que el término "sustituido" incluye la disposición implícita de que esa sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no sufra transformación espontáneamente, por ejemplo, mediante hidrólisis, reconfiguración, delación, o eliminación, y que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción). Cuando se menciona que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (como sea apropiado) átomos dentro del grupo puede ser sustituido. En adición, un solo átomo dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que esa sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. Los sustituyentes adecuados se definen para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
La persona experta apreciará que se pueden preparar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I). Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final del compuesto, o mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su forma de ácido libre o de base libre con una base o un ácido adecuado, respectivamente.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y con ácidos orgánicos, por ejemplo, las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro/bromhidrato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, canforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, sulfo-salicilato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares.
Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas.
Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, las sales de amonio y de los metales a partir de las columnas I a XII de la Tabla Periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, zinc, y cobre; las sales particularmente adecuadas incluyen las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo las aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio de iones, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, Usina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de una fracción básica o ácida, mediante los métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, o bicarbonato de Na, Ca, Mg, o K, o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En términos generales, es recomendable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, por ejem plo , en " Rem ington's Pharm aceutical Sciences", 20a Edición , ack Publishing Company, Easton , Pa . , ( 1 985) ; y en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection , and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH , Weinheim , Alemania , 2002) .
También se pueden preparar solvatos, incluyendo los solvatos farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de la fórmula (I) . "Solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un solvente. Estos solventes para el propósito de la invención no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen , pero no se limitan a, ag ua, MeOH , EtOH , y AcOH . Los solvatos en los que el agua es la molécula de solvente son típicamente referidos como hidratos. Los hidratos incluyen las composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como las composiciones que contienen cantidades variables de agua.
Como se utiliza en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa un compuesto que es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y los solvatos (por ejemplo, los hidratos y los hid ratos de las sales) de los compuestos de la invención que son adecuados para utilizarse en medicina son aquéllos en donde, en el contra-ion o en el solvente asociado, son farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, las sales y los solvatos que tengan contraiones o solventes asociados no farmacéuticamente aceptables, están dentro del alcance de la presente invención , por ejemplo, para utilizarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos de la invención y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I), incluyendo las sales y los solvatos de los mismos, pueden existir en formas cristalinas, en formas no cristalinas, o en mezclas de las mismas. El compuesto o la sal o el solvato del mismo, también puede exhibir polimorfismo, es decir, la capacidad de presentarse en diferentes formas cristalinas. Estas diferentes formas cristalinas son típicamente conocidas como "polimorfos". Los polimorfos tienen la misma composición química pero difieren en el empaque, la configuración geométrica, y en otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino. Los polimorfos, por consiguiente, pueden tener diferentes propiedades físicas, tales como las propiedades de forma, densidad, dureza, deformabilidad, estabilidad, y disolución. Los polimorfos típicamente exhiben diferente puntos de fusión, espectros IR, y patrones de difracción en polvo de rayos-X, todos los cuales se pueden utilizar para su identificación. Un experto ordinario en este campo apreciará que se pueden producir diferentes polimorfos, por ejemplo, cambiando o ajusfando las condiciones empleadas en la cristalización/ recristalización de un compuesto de la fórmula (I).
La invención también incluye diversos isómeros de los compuestos de la fórmula (I). "Isómero" se refiere a los compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero que difieren en las propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos, y se pueden presentar como racematos, mezclas racémicas, y como los enantiómeros o diaestereómeros individuales. Todas estas formas isoméricas se incluyen dentro de la presente invención, incluyendo las mezclas de las mismas. Si el compuesto contiene un doble énlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono, o similares) de un compuesto de la fórmula (I) puede estar presente en una configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, en la configuración (R), (S) o (R,S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tiene un exceso enantiomérico de cuando menos el 50 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 60 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 70 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 80 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 90 por ciento, un exceso enantiomérico de cuando menos el 95 por ciento, o un exceso enantiomérico de cuando menos el 99 por ciento en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con dobles enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E).
De conformidad con lo anterior, como se utiliza en la presente, un compuesto de la fórmula (I) puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), o racematos sustancialmente puros o mezclas de los mismos.
Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereómeros, o racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria.
Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante los métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activa, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, por consiguiente, se puede emplear una fracción básica para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo, mediante la cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-0,0'-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC), utilizando un adsorbente quiral.
La invención incluye las formas no marcadas así como las formas isotópicamente marcadas de los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos isotópicamente marcados tienen las estructuras ilustradas por las fórmulas dadas en la presente, excepto que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, de carbono, de nitrógeno, de oxígeno, de fósforo, de flúor, y de cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 5N, 1SF 31P, 32P, 35S, 36CI, 25l, respectivamente. La invención incluye los diferentes compuestos isotópicamente marcados, como se definen en la presente, por ejemplo, aquéllos en donde estén presentes isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C, o aquéllos en donde estén presentes isótopos no radioactivos, tales como 2H y 13C. Estos compuestos isotópicamente marcados son útiles en los estudios metabólicos (con C), en los estudios de cinética de reacción (por ejemplo, con 2H o 3H), en las técnicas de detección o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada con emisión de un solo fotón (SPECT), incluyendo los ensayos de distribución del fármaco o del sustrato en el tejido, o en el tratamiento radioactivo de los pacientes. En particular, un 18F o un compuesto marcado puede ser en particular deseable para los estudios de PET o SPE CT. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórm ula (I) se pueden preparar en términos generales mediante las técn icas convencionales conocidas por los expertos en este cam po , o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los Ejem plos y en las preparaciones acom pañantes, util izando reactivos isotópica mente m arcados apropiados en luga r del reactivo no marcado previamente em pleado .
Adicionalm ente, la sustitución con isótopos más pesados, en particula r deuterio (es decir, 2H o D) , puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida media ¡n vivo, o requerimientos de dosificación red ucida, o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera como un sustituyente de un compuesto de la fórmula (I). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, se puede definir por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" , como se utiliza en la presente, significa la proporción entre la abu ndancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención es denotado como deuterio, este compuesto tiene un factor de en riquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de cuando menos 3,500 (52.5 por ciento de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), de cuando menos 4,000 (60 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 4,500 (67.5 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 5,000 (75 por ciento de incorporación de deuterio) , de cua ndo menos 5 , 500 (82.5 por ciento de i ncorporación de deuterio), de cuando me nos 6 , 000 (90 por ciento de incorporación de deuterio) , de cuando menos 6 , 333.3 (95 por ciento de incorporación de deuterio), de cuando menos 6,466.7 (97 por ciento de i ncorporación de deuterio) , de cuando menos 6,600 (99 por ciento de incorporación de deuterio) , o de cuando menos 6 ,633.3 (99.5 por ciento de incorporación de deuterio) .
Modalidades Representativas En la presente se describen diferentes modalidades de la invención . Se reconocerá que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características especificadas para proporcionar modalidades adicionales.
Una modalidad de la presente invención es u n compuesto de acuerdo con la fórmula (la) , en donde los estereocentros marcados por un asterisco (*) están en la configuración trans.
Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ib): Otra modalidad es un compuesto de acuerdo con la fórmula Otra modalidad es un compuesto de acuerdo con la fórmula Otra modalidad es un compuesto de acuerdo con la fórmula Otra modalidad es un compuesto de la fórmula (Ih): En otra modalidad de la presente invención, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzo-furanilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. De una manera adecuada, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, 2,3-dihidro-benzo-furanilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, imidazolilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, o piridinilo opcionalmente sustituido. De una manera más adecuada, R1 es fenilo opcionalmente sustituido, furan-3-ilo opcionalmente sustituido, imidazol-1 -ilo opcionalmente sustituido, tien-3-ilo opcionalmente sustituido, piridin-2-ilo opcionalmente sustituido, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, o piridinil-4-ilo opcionalmente sustituido. De una manera más adecuada, R1 es fenilo, furan-3-ilo, imidazol-1 -ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridinil-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres, de una manera adecuada uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: flúor, cloro, ciano, metilo, trifluoro-metilo, ciclopropilo, imidazolilo, pirazolilo, C(0)NHOR°, NH2, NHCH3, COOH, C(0)CH3, CH2OH, COOCH2CH3, C(0)NRaR , S02NH2, NHC(0)CH3, N(CH3)C(0)CH3, y NHS02CH3, C(S)NHCH3.
En otra modalidad, R1 es bencilo opcionalmente sustituido, piridinil-CH2 opcionalmente sustituido, o imidazolil-CH2-opcionalmente sustituido. En otra modalidad, R1 es bencilo insustituido, piridinil-CH2 insustituido, o imidazolil-CH2- insustituido.
En otra modalidad, R es: en donde la flecha indica el punto de unión con la fórmula (I), y R4 es halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, imidazolilo, C(0)Ra, NRaRa, COORa, C(0)NRaRb, C(0)NRaORc, C(S)NRaRb, NRaC(0)Ra, NHS02Ra, y S02NRaRa. De una manera adecuada, R4 es C(0)H, CH2OH, C(0)NHORc, NH2, COOH, NHCH3, C(0)NH2, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH2OH, NHC(0)CH3, N(CH3)C(0) CH3, NC00CH2CH3, o NHS02CH3C(S)NHCH3. De una manera más adecuada, R4 es C(0)NH2, C(0)NHCH3, o C(0)NHCH2CH20H.
En otra modalidad, R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. De una manera adecuada, R1 es metilo.
En otra modalidad, R2 es halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. De una manera adecuada, R2 es CF3.
En otra modalidad, R3 es oxo, hidroxilo, metoxilo, o fenilo insustituido.
En otra modalidad, R3 es H.
En otra modalidad, Ra es H, metilo, o etilo.
En otra modalidad, Rb es H, metilo, CH2CH2OH, tetrahidro-furanilo, o CH(CH2CH2OH)2.
En otra modalidad, Rc es metilo opcionalmente sustituido con un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, metoxilo, o tetrahidro-furanilo; etilo sustituido con un grupo metoxilo; propilo sustituido con un grupo butoxilo, hidroxilo, dimetil-amino, o dietil-amino; butilo; o 1-metil-piperidinilo.
Los compuestos específicos de la presente invención incluyen: 7rais-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1-il}-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+); Tra/7s-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1-il}-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+); 7ra/7S-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 -/-1 ,3-benzo-diazol-1-il}-2-fluoro-A/-metil-benzamida (-); 7"ra7S-4,4'-(2-oxo-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 ,3(2H)-di-il)-bis-(2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo) (+); 7"rans-4,4'-(2-oxo-hexahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1 ,3(2H)-d¡-il)-bis-(2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo) (-); Trans-4, 4'-(2-oxo-hexahidro-1 /--benzo-[d]-imidazol-1 ,3(2H)-di-M)-bis-(2-(trifluoro-metM)-benzonitrilo) (+); Trans-4-(3-(furan-3-il)-2-oxo-octa-hidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1-M)-2-trifluoro-metil)-benzonitrilo (+); 7Va/7S-4-(2-oxo-3-(piridin-4-il)-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (±); rraA7s-4-(2-oxo-3-fenil-octahidro-1 --benzo-[d]-im¡dazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzon¡tr¡lo (+); 7>a/7s-4-(2-oxo-3-fenil-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2- (trifluoro-metil)-benzonitrilo (+); Trans-4-(2-oxo-3-fenil-octa idro-1 --benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (-); rrans-4-(3-(4-ciano-3-trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-im¡dazol-1 -il)-2-fluoro-benzoato de etilo (+.); Trar?s-4-{3-[4-c¡ano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octah¡dro-1 H-1, 3-benzo-diazol-1 -il}-2-metil-benzoato de etilo (+); Trans-5-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metM)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-t¡ofen-2-carboxilato de etilo (+.); rra/?s-6-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 -/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-piridin-2-sulfonamida (+_); Tra /7S-4-(3-(2-fluoro-pirid i n -4-il)-2-oxo-octa h id ro- 1 H-be nzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+); 7rans-4-(3-(2-fluoro-piridin-4-il)-2-oxo-octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+); rrans-4-(3-(2-fluoro-piridin-4-il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (-); rrans-4-(2-oxo-3-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+); 7ra 7S-/V-(4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /--benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-fenil)-acetamida (+); Tra/7S-/V-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-fenil)-A/-metil-acetamida (+); rrans-4-(3-(3-fluoro-4-(metil-amino)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+); Trans-(4-(-3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metM)-benzonitrilo (+); Tra7s-/S/-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /--benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-fenil)-metan-sulfonamida (+); Trans-ác do 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[dJ-imidazol-1-il)-2-fluoro-benzoico (+); 7rans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /7-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-fluoro-/S/-metoxi-benzamida (+); rrans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro- 1 --benzo-[d]-imidazol-1 -il)-/V-(ciclopropil-metoxi)-2-fluoro-benzamida (±); 7"rar7S-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/N/-(2-metoxi-etoxi)-benzamida (±); Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-/V-(ciclobut¡l-metoxi)-2-fluoro-benzam¡da (±) ; rrans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-A/-isobutoxi-benzamida (±); Trans-N-(( 1 -(terbutoxi)-p ropa n-2-il)-oxi)-4-(3-(4-cian o-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahid ro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzamida (+) ; 7rai?s-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 - -benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-((1 -hidroxi-propan-2-il)-oxi)-benzamida (+) ; Trans 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenM)-2-oxo-octahid ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-A/-(3-(dimetil-amino)-propoxi)-2-fluoro-benzamida (+) ; Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /- -benzo-[d]-imidazol-1 -il)-A/-(2-(dietil-amino)-etoxi)-2-fluoro-benzamida (+) ; Trans 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahid ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-A/-((tetrahidrofuran-2-il)-metoxi)-benzamida(+) ; Trans 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa idro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-A/-((1 -metil-piperidi n-4-M)-oxi)-benzamida (+.) ; 4-((3aS, 7a S)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo- octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-fl uoro-A/-(2-metoxi-etox¡)-benzamida; Trais-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /--benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzamida (+); 4-((3aS aSJ-S-H-ciano-S-ítrifluoro-meti -feni ^-oxo-octahidro-l H-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-fluoro-benzamida; Trans 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-met¡l)-fenil)-2-oxo-octah¡dro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/S/-(2-hidrox¡-et¡l)-benzamida (+); 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fen¡l)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/S/-(2-h id roxi-etil)-benzamida; 4-((3aft Ja ^-S-^-ciano-S-ítrifluoro-meti -feni ^-oxo-octahidro-l H-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-fluoro-A/-fCRJ-tetrah¡drofuran-3-il)-benzamida y 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/\/-(Yf?J-tetrahidrofuran-3-il)-benzamida (mezcla); 4-((3aS JaSJ-S- -ciano-S-ítrifluoro-meti -feni ^-oxo-octahidro-IH-benzo-tdHmidazol-l-i ^-fluoro-N-^SHetrahidrof^^ 3-il)-benzamida, y 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1/-/-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-/V-CCR)-tetrahidrofuran-3-il)-benzamida (mezcla); 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 -/-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-/\/-((' >)-tetrahidrofuran-3-il)-benzamida; 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo- octah id ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -?)-?/-(1 ,3-dihidroxi-propan-2-il)-2-fluoro-benzamida; Trans-ácido 4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-2-metil-benzoico (+) ; 7ra/?s-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octah ¡d ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-N ,2-dimetil-benzamida (+); rrans-5-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-N-met¡l-tiofen-2-carboxamida (+) ; 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-fluoro-N-metil-benzot¡oamida; 7ra 7S-2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-3-metil-benzonitrilo (+) ; 7ra 7s-4-(3-(3, 5-dicloro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+) ; 4-((3aS,7aS)-3-(3,5-dicloro-fenil)-2-oxo-octahid ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo; 4-((3aS, 7aS)-3-(4-acetil-3-fluoro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo; 4-((3aS,7a S)-3-(3-fluoro-4-(hid roxi-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro- 1 H -be nzo-[d]-im id azo 1-1 -i l)-2-(trifluoro-metil)-benzonit rilo; 7raA7s-4-(3-((6-cloro-piridin-3-il)-metil)-2-oxo-octahid ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+); 7rans-5-((-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-metil)-picolinonitr¡lo (+) ; 7raA7S-4-(3-((6-(1 H-imidazol-1 -il)-piridin-3-il)-metil)-2-oxo- octahid ro- 1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-(trifluoro-metil)-benzon¡trilo (±) ; 7>a/7s-4-(3-((6-(1 H-pirazol-1 -il)-pirid¡n-3-il)-metil)-2-oxo-octahidro- 1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitr¡lo (±) ; 7"rans-4-(3-((1 H-pirazol-3-il)-metil)-2-oxo-octah id ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-met¡l)-benzonitrilo (+) ; trans-4-(3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -¡l)-2-(trifluoro-metil)-benzon ¡tr¡lo (+) ; 7ra 7S-5-(3-(4-ciano-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahid ro-1 H -be nzo-[d]-im id azol- 1 -il)-/V-met¡ l-pico lina mida (+); 5-((3aS,7a S)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen il)-2-oxo-octa h id ro- 1 H -be nzo-[d]-im id azol- 1 -i l)-/V-meti l-pico lina mida; 5-((3aS,7a S)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahid ro- 1 H-benzo-[d]-im idazol-1 -i l)-picol i nam id a; 4-((3aS,7a S)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen il)-2-oxo-octah id ro- 1 - -benzo-[d]-im idazol-1 -il)-/V-metil-picolina mida; 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-im idazol-1 -il)-picolinamida; 4-((3aS,7aS)-3-(2,3-dihidro-benzo-furan-5-il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo; Tra/?s-4-(3-(2-fluoro-piridin-3-il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+) ; 7 -ans-4-(3-(4-cloro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+) ; 4-((3a S,7aS)-3-(4-cloro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo; 4-((3aS, 7aS)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-2-oxo-octahid ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo; 4-((3aS,7a S)-3-(4-metil-piridin-3-il)-2-oxo-octahid ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-(trifluoro-metil)-benzon itrilo; 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-benzoato de etilo; ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro- 1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-benzoico; 4-((3aS,7a S)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-benzamida ; rrans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octah id ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-bencen-sulfonamida(+) ; 4-((3aS, 7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen il)-2-oxo-octahidro- 1 - -benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-metil-benzoato de etilo; ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro- 1 -/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-metil-benzoico; 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imid azo 1-1 -il)-2-metil-benza mida; Trans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-pirano-[3, 4-d]-imidazolidin-1 -il}-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+) ; Trans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-pirano-[3, 4-d]-imidazolidin-1 -il}-2-fluoro-A/-metil-benzamida (+); rra/7s-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen¡l]-2-oxo-octahidro-pirano-[3, 4-d]-imidazolidin-1 -M}-2-fluoro-/V-met¡l-benzamida (-); 7"ra/7s-4-(1 -(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+}; Trans-4-(1 -(4-c¡ano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-2-fluoro-A/-metil-benzamida (+); rrans-4-(3-(4-ciano-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6H)-il)-2-fluoro-benzoato de etilo (+); TVans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen¡l)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6H)-il)-2-fluoro-benzoico (+); 7rans-4-(3-(4-ciano-3-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil)-2-oxo-hexah¡dro-pirano-[3,4-oí]-imidazol-1 (6H)-il)-2-fluoro-benzamida (+.); Trans-4-(-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexah¡dro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1(6H)-il)-2-met¡l-benzoato de etilo (+); Trans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6H)-il)-2-metil-benzoico (+); Tra/7s-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4- /]-imidazol-1 (6/-)-il)-2-metil-benzamida (+); Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-ciclohepta-[d]-imidazol-1 (2H)-il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+); rrans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen¡l)-2-oxo-octahidro-ciclohepta-[d]-imidazol-1 (2H)-il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (-); 7rans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-c¡clohepta-[d]-imidazol-1 (2H)-il)-2-fluoro-/V-metil-benzam¡da (+); Tra /7S-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fe ni l)-2,6-dioxo-octahidro-1 /-/-be nzo-[d]-im¡dazo 1-1 -i l)-2-fluoro-A/-metil-benza mida (+); 7rans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+); 7rans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/\-metil-benzam¡da (+); 7ra7s-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-A/-metil-benzamida (-); Tra /7s-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen i l)-2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+); íra/is-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+); trans-4-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 A7-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-A/-metil-benzamida (+); trans-4-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (-); 7rans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-metoxi-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+); tra?s-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil) -fe n i l)-2-oxo-2, 3, 3a, 6,7,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-V-metil-benzamida (+); Cis- y fra/is-4-(3-metil-2,5-dioxo-octah¡dro-1 7-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tr¡fluoro-metil)-benzonitrilo; Traf7s-4-( 1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-metil-2-oxo-2 ,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 /-/-benzo-[d]-¡midazol-5-il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+) ; C/s-4-(1 -(4-ciano-3-(trif lu oro-metí l)-fe ni l)-3-metil-2-oxo-2,3l3a,6,7,7a-hexah idro-1 H-benzo-[d]-imidazol-5-¡l)-2-fluoro-A/-met¡l-benzamida (+) ; 7rans-4-(3-met¡l-2-oxo-5-fen¡l-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol- 1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo; y rrans-4-3-metil-2-oxo-5-fenil-2, 3,3a ,6, 7,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -¡l)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+) .
Los compuestos preferidos de la invención incluyen : 7rans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H- 1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-2-fluoro-A/-metil-benzamida (+); 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro- 1 - -benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzamida; y 4-((3aS,7a S)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-(2-hid roxi-etil)-benzamida .
Otro compuesto preferido es: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-N ,2-dimetil-benzamida (+).
Otro compuesto preferido es: 7rans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-cí]-¡midazol-1 (6/- )-¡l)-2-fluoro-benzamida (+).
Procedimientos Sintéticos Generales Los compuestos de la presente invención se pueden hacer mediante una variedad de métodos, incluyendo la q u ímica convencional. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se estipulan más adelante, y los compuestos específicos de la invención como se preparan , se dan en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante los métodos conocidos en la técn ica de la síntesis orgánica, como se estipula en parte mediante los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas descritos más adelante, es bien entendido que se emplean grupos protectores para los grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario, de acuerdo con los principios generales o con la qu ímica en general . Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos convencionales de la síntesis orgánica (T. W. Greene y P. G. M . Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" , Tercera Edición , Wiley, N ueva York 1999) . Estos grupos se remueven en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto empleando los métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en este campo. Los procesos de selección , así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución , serán consistentes con la preparación de los compuestos de la fórmula (I).
Los expertos en este campo reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la fórmula (I). De conformidad con lo anterior, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles, e incluye no solamente los compuestos racémicos sino que también los enantiómeros y diaestereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero, se puede obtener mediante síntesis estereoespecífica, o mediante la resolución del producto final o de cualquier intermediario conveniente. La resolución del producto final, de un intermediario, o de un material de partida, se puede efectuar mediante cualquier método adecuado conocido en la materia. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
Los compuestos descritos en la presente se pueden hacer a partir de los materiales de partida comercialmente disponibles, o se pueden sintetizar empleando los procesos orgánicos, inorgánicos, y/o enzimáticos conocidos.
Esquema 1 en donde X es CH2, O, S, SO, o S02 y m y n son ambos 1. o uno de m y n es 1 y el otro es 2 Las diaminas vicinales de la fórmula II se pueden preparar mediante los métodos conocidos en la literatura. Por ejemplo, la reacción directa de las olefinas con el anión de azida da lugar a las diazidas vicinales bajo oxidación de metal de transición con Mn(lll), Fe (111 ) , o Pb(IV). De una manera alternativa, las diazidas vicinales se pueden preparar a partir de epóxidos por medio de los intermediarios de hidroxiazida o a partir de dihaluros vicinales por medio de reacciones de sustitución nucleofílica bimolecular (referidas como "Sn2"). Las diazidas vicinales se pueden reducir hasta las aminas de la fórmula II.
Existen varios métodos indirectos para la preparación de las diaminas vicinales a partir de olefinas. Uno de estos métodos convierte las olefinas hasta yodo-carbamatos de una manera más bien problemática que involucra la yodo-isocianatación y metanólisis del isocianato. El tratamiento del yodo-carbamato con hidróxido da como resultado la formación de una aziridina, la cual se puede abrir con amoníaco para dar las diaminas vicinales de una manera estereoespecífica. Otro método involucra la cicloadición de isocianato de cloro-sulfonilo hasta la olefina, seguida por una reconfiguración de Curtius, y la hidrólisis de la urea cíclica resultante. Un tercer método involucra la preparación de las diaminas vicinales a partir de olefinas y cianamida/N-bromo-succinimida. Un cuarto método que utiliza olefinas involucra la preparación a partir de dienos por medio de un aducto de Diels-Alder de las bis-imidas de dióxido de azufre.
Pasol: Los compuestos de la fórmula II se pueden convertir en los compuestos para la fórmula III mediante la reacción con los haluros de alquilo o arilo apropiados, de preferencia los derivados de cloro / bromo-alquilo o -arilo utilizando las condiciones bien conocidas en la literatura, por ejemplo, para las condiciones de acoplamiento de C-N de Buchwald-Hartwig o NaH/N ,N-dimetil-formamida (DMF), y similares. Las condiciones preferidas son aquéllas conocidas como la reacción de 'Buchwald-Hartwig", por ejemplo, en la presencia de: (a) un catalizador, tal como yoduro de cobre, (b) una base, tal como fosfato de potasio o carbonato de cesio, y (c) un ligando, tal como trans-1 ,2-diamino-ciclohexano, 2-diamino-ciclohexano, en la presencia de los solventes adecuados (por ejemplo, 1 ,4-dioxano), a temperaturas en el intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. Cuando se utiliza un grupo de protección, entonces el grupo protector se remueve utilizando las condiciones apropiadas para el grupo protector particular utilizado para producir los compuestos de la fórmula III.
Paso 2: El tratamiento de los compuestos para la fórmula III con un reactivo como CDI, fosgeno, o trifosgeno, en la presencia de una base como trietil-amina, produce las ureas cicladas y N-sustituidas de la fórmula IV.
Paso 3: Los compuestos de la fórmula V se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la fórmula IV siguiendo los métodos descritos en el paso 1.
Esquema 2 en donde X es CH2, O, S, SO, o SO2 y m y n son ambos 1 , o uno de m y n es 1 y el otro es 2 Otro método para preparar las ureas N-sustituidas de la fórmula IV incluye hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XI con los haluros de alquilo o arilo apropiados, como se describe en el paso 1 del esquema 1, seguido por una desprotección convencional del grupo protector. Los compuestos de la fórmula XI se podrían obtener a partir de las diaminas de la fórmula X utilizando reactivos como CDI, fosgeno, o trifosgeno, en la presencia de una base como TEA. Otro método para preparar las diaminas vicinales de la fórmula X, aparte de hacerse a partir de los métodos mencionados en el esquema 1, es la aminación reductiva de una a-halo-cetona de la fórmula VII, seguida por el desplazamiento del halógeno mediante la azida, y la reducción subsiguiente de la funcionalidad de azida hasta amina. La a-halo-cetona de la fórmula VII a su vez se puede preparar a partir de las cetonas correspondientes por medio de los métodos de halogenación convencionales.
Esquema 3 XVI XVI! Los compuestos protegidos por cetal de la fórmu la XI I I se podrían sintetizar a partir de los materiales de partida correspondientes de la fórmula XI I , como se describe anteriormente en los Esquemas 1 y 2. La desprotección del cetal de los compuestos de la fórmula XI I I se pod ría lograr utilizando las condiciones convencionales conocidas en la literatura, por ejemplo , HCI concentrado, para dar las cetonas de la fórmula XIV. Las cetonas de la fórmula XIV se podrían convertir hasta los alcoholes de la fórmula XV utilizando los agentes reductores, tales como NaBH4. Las olefinas de las fórmulas XVI y XVI I se pod rían obtener a partir de los alcoholes de la fórmula XV utilizando las reacciones de eliminación convencionales, tales como el tratamiento con ácidos concentrados, o por medio de los intermediarios reactivos, tales como los mesilatos y tosilatos. Los compuestos ópticamente pu ros se pueden sintetizar a partir de los materiales de partida enantiopuros correspondientes, o los productos racémicos se pueden resolver mediante las técnicas convencionales, tales como HPLC quiral, cristalización, cromatografía, y separaciones enzimáticas.
Esquema 4 Las ureas alquiladas de la fórmula XIX se podrían obtener mediante las ureas correspondientes de la fórmula XVIII, por medio del tratamiento con un agente alquilante adecuado, tal como bromuro de alquilo, mesilato de alquilo, o tosilato de alquilo, en la presencia de una base, tal como NaH, KOtBu, en un solvente adecuado, tal como ?,?-dimetil-formamida (DMF). Los compuestos de la fórmula XVIII se podrían sintetizar a partir de los compuestos de la fórmula XII como se menciona anteriormente en los Esquemas 1 y 2. Los compuestos de la fórmula XX se podrían obtener como se menciona en el esquema 3 utilizando condiciones de desprotección convencionales. Los compuestos de la fórmula XXI se podrían sintetizar a partir de los compuestos de la fórmula XX utilizando la reacción de Grignard con el haluro de aril-magnesio adecuado, seguida por la reacción de eliminación del alcohol terciario bajo condiciones ácidas. Los compuestos de la fórmula XXI también se podrían sintetizar por medio de los enol-triflatos correspondientes. El tratamiento de las cetonas de la fórmula XX con anhídrido tríflico en la presencia de una base, tal como trietil-amina, puede dar los enol-triflatos correspondientes, los cuales a su vez se pueden convertir en los compuestos de la fórmula XXI mediante una reacción de acoplamiento de Suzuki convencional. Los compuestos de la fórmula XXII se pueden obtener fácilmente mediante la reducción del doble enlace por medio de las reacciones convencionales conocidas.
Métodos de Uso Los compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor de andrógeno (AR) y, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de las enfermedades asociadas con el receptor de andrógeno (AR). Las enfermedades incluyen cáncer de próstata, incluyendo cáncer de próstata primario, recurrente, y refractario a hormonas. Más aún, los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de las condiciones y enfermedades tales como: anticoncepción masculina, una variedad de condiciones relacionadas con hormonas masculinas, tales como hipersexualidad y desviación sexual; hiperplasia de próstata benigna, acné vulgar, alopecia androgenética, e hirsutismo. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser útiles para prevenir los síntomas asociados con la testosterona reducida, tales como bochornos después de castración y en la presentación a propósito o para contrarrestar la masculinización en el caso de las mujeres transexuales que se sometan a terapia de reasignación de sexo.
El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, la reducción o inhibición de la actividad del receptor, o la mitigación de los síntomas, el alivio de las condiciones, el alentamiento o el retardo del progreso de la enfermedad, o la prevención de una enfermedad, etc. En una modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que, cuando se administra a un sujeto, es efectiva para: (1) aliviar, inhibir, prevenir y/o mitigar cuando menos parcialmente una condición, o un trastorno, o una enfermedad (i) mediada por el receptor de andrógeno (AR), o (ii) asociada con la actividad del receptor de andrógeno (AR), o (iii) caracterizada por una actividad (normal o anormal) del receptor de andrógeno (AR); o (2) reducir o inhibir el receptor de andrógeno (AR), o (3) reducir o inhibir la expresión del receptor de andrógeno (AR). En otra modalidad no limitante, el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto de la fórmula (I) que, cuando se administra a una célula, o a un tejido, o a un material biológico no celular, o a un medio, es efectiva para reducir o inhibir cuando menos parcialmente la actividad del receptor de andrógeno (AR); o reducir o inhibir cuando menos parcialmente la expresión del receptor de andrógeno (AR).
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. Típicamente, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, a seres humanos, masculinos o femeninos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En todavía otras modalidades, el sujeto es un ser humano.
Como se utiliza en la presente, el término "inhibir", "inhibición" o "inhibiendo" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, o trastorno, o enfermedad dada, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", "tratando" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a mitigar la enfermedad o el trastorno (es decir, hacer más lento o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de cuando menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mitigar cuando menos un parámetro físico, incluyendo aquéllos que no puedan ser discernibles por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o el trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambas. En todavía otra modalidad, "tratar", "tratando" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o desarrollo o progreso de la enfermedad o del trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto está "en necesidad de" un tratamiento si este sujeto se beneficiaría biológicamente, médicamente o en su calidad de vida a partir de dicho tratamiento.
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede evaluar mediante el ensayo biológico dado en la presente.
Por consiguiente, como una modalidad adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en terapia. En una modalidad adicional, la terapia se selecciona a partir de una enfermedad o condición que se trate mediante un antagonista del receptor de andrógeno. En otra modalidad, la enfermedad es cáncer de próstata, de una manera adecuada cáncer de próstata primario o cáncer de próstata refractario a hormonas. En otra modalidad, la enfermedad o condición es hipertrofia de próstata benigna. En otra modalidad, la condición es una condición relacionada con hormonas masculinas, tal como hipersexualidad y desviación sexual. En otra modalidad, la enfermedad o condición es acné vulgar, alopecia androgenética, o hirsutismo.
En otra modalidad, la invención proporciona un uso de un compuesto de la fórmula (I) en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la inhibición del receptor de andrógeno (AR). En una modalidad adicional, la enfermedad o condición es una que se trata mediante un antagonista del receptor de andrógeno. En otra modalidad, la enfermedad es cáncer de próstata, de una manera adecuada cáncer de próstata primario o cáncer de próstata refractario a hormonas. En otra modalidad, la enfermedad o condición es hipertrofia de próstata benigna. En otra modalidad, la condición es una condición relacionada con hormonas masculinas, tal como hipersexualidad y desviación sexual. En otra modalidad, la enfermedad o condición es acné vulgar, alopecia androgenética, o hirsutismo.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por la inhibición del receptor de andrógeno (AR), el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), a un sujeto que lo necesite. En una modalidad adicional, la enfermedad o condición es una que se trata mediante un antagonista del receptor de andrógeno. En otra modalidad, la enfermedad es cáncer de próstata, de una manera adecuada cáncer de próstata primario o cáncer de próstata refractario a hormonas. En otra modalidad, la enfermedad o condición es hipertrofia de próstata benigna. En otra modalidad, la condición es una condición relacionada con hormonas masculinas, tal como hipersexualidad y desviación sexual. En otra modalidad, la enfermedad o condición es acné vulgar, alopecia androgenética, o hirsutismo.
Composiciones En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I ) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral , y administración rectal, etc. En adición , las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden configu rar en una forma sólida (incluyendo, sin limitación , cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos o supositorios) , o en una forma l íquida (incluyendo, sin limitación , soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a las operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización , y/o pueden contener diluyentes inertes, agentes lubricantes, o agentes reg uladores convencionales, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes y reguladores del pH , etc.
Típicamente, las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina que comprenden el ing rediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo , lactosa , dextrosa, sacarosa , manitol, sorbitol , celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o de calcio y/o polietilenglicol ; para tabletas también , c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las tabletas pueden tener recubrimiento de película o recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo.
Las composiciones adecuadas para su administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Las tabletas pueden contener al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación o desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas no se recubren, o bien se recubren mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo tal como monestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde se mezcla el ingrediente activo con agua o con un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y contienen de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, o contienen de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para su aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Los vehículos adecuados para el suministro transdérmico incluyen los solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para su aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones rociables, por ejemplo, para su suministro mediante aerosol o similares. Estos sistemas de suministro tópico serán particularmente apropiados para la aplicación dérmica, por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo, para su uso profiláctico en cremas solares, lociones, aspersiones y similares. Por consiguiente, son adecuados en particular para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Éstas pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, reguladores, y conservadores.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o a una aplicación intranasal. Se pueden suministrar de una manera conveniente en la forma de un polvo seco (ya sea solos, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o bien como una partícula componente mezclada, por ejemplo, con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de aspersión en aerosol a partir de un recipiente presurizado, bomba, aspersor, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propelente adecuado.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, las cuales comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o con un bajo contenido de humedad y condiciones de baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras se empacan utilizando los materiales conocidos para prevenir la exposición al agua , de tal manera que se pueden incl ui r en los kits de form ulación adecuados. Los ejem plos de los em paques adecuados incluyen , pero no se lim itan a , lám inas herméticamente selladas, plásticos , recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, frascos), paquetes de burbujas, y paquetes de tiras.
La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención , como un ingrediente activo. Estos agentes, los cuales son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH , o reg uladores de sales, etc.
La composición o una combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1 , 000 milig ramos de ingrediente(s) activo(s) para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilog ramos, o de aproximadamente 1 a 500 milig ramos, o de aproximadamente 1 a 250 miligramos, o de aproximadamente 1 a 1 50 miligramos, o de aproximadamente 0.5 a 1 00 miligramos, o de aproximadamente 1 a 50 miligramos de ing redientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto , de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, de la edad y condición individual , del trastorno o enfermedad que se esté tratando, o de la gravedad de la misma . Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria puede determ inar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ing redientes activos necesaria para preveni r, tratar, o inhibir el progreso del trasto rno o de la enfermedad .
Las propiedades de dosificación anteriormente citad as se pueden dem ostrar en pruebas in vitro e in vivo utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo, ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo , soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo, como una suspensión o en solución acuosa . La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 1 0"3 molar y 10~9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración , puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilog ramo, o de entre aproximadamente 1 y 1 00 miligramos/kilogramo .
Com binaciones El compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea simultáneamente con , o antes o después de, u no o más agentes terapéuticos diferentes. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración , o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula (I), y cuando menos otro agente terapéutico, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno. Los productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende el compuesto de la fórmula (I) y los otros agentes terapéuticos juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula (I) y los otros agentes terapéuticos en una forma separada, por ejemplo, en la forma de un kit.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la fórmula (I), y otros agentes terapéuticos. Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit, el cual comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, cuando menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula (I). En una modalidad, el kit comprende elementos para contener por separado estas composiciones, tales como un recipiente, un frasco dividido, o un paquete de lámina dividido. Un ejemplo de este kit es un paquete de burbujas, como se utiliza típicamente para el empaque de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención se puede utilizar para administrar formas de dosificación diferentes, por ejemplo, oral y parenteral, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para titular las composiciones separadas una contra la otra. Para ayudar al cumplimiento, el kit de la invención típicamente comprende instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden ser elaborados y/o formulados por el mismo o por diferentes fabricantes. Más aún, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico se pueden reunir en una terapia de combinación: (i) antes de liberar el producto de combinación a los médicos (por ejemplo, en el caso de un kit que comprenda el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico); (ii) por los médicos mismos (o bajo la guía del médico) poco antes de la administración; (iii) en los pacientes mismos, por ejemplo, durante la administración en secuencia del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico.
De conformidad con lo anterior, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno, en donde el medicamento se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno, en donde el compuesto de la fórmula (I) se prepara para su administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno, en donde el otro agente terapéutico se prepara para su administración con un compuesto de la fórmula (I). La invención también proporciona un compuesto de la fórmula (I) para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno, en donde el compuesto de la fórmula (I) se administra con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizarse en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno, en donde el otro agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula (I).
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por el receptor de andrógeno, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, dentro de 24 horas) con un compuesto de la fórmula (I).
En una modalidad, el otro agente terapéutico se selecciona a partir del grupo que consiste en: agentes de terapia de hormonas, tales como agonistas de GnRH; antagonistas de los receptores de andrógeno: inhibidores de las cinasas oncogénicas, por ejemplo, VEGF, mTOR, EGFR, CYP17 y PI3K; agentes de quimioterapia de cáncer, tales como taxanos, inhibidores de topoisomerasa II, y antibióticos anti-tumorales; inhibidores de HSP90, agentes o extractos naturales que se sepa que promueven el crecimiento del cabello; agentes o extractos naturales que se sepa que tratan el acné; y agentes o extractos naturales que se sepa que tratan el hirsutismo.
Los ejemplos de los agonistas del receptor de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) incluyen, pero no se limitan a, leuprolida y acetato de leuprolida (vendidos bajo los nombres comerciales Viadure® por Bayer AG, Eligard® por Sanofi-Aventis, y Lupron® por Abbott Lab).
Los ejemplos de los antagonistas de los receptores de andrógeno incluyen, pero no se limitan a, Nilutamida (vendida bajo los nombres comerciales Nilandron® y Anandron®), bicalutamida (vendida bajo el nombre comercial Casodex®), flutamida (vendida bajo el nombre comercial FulexinM ), y MDV3100 también conocida como 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1 -il)-2-fl uoro-N -metí l-benza mida.
Los ejemplos de los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluyen, pero no se limitan a, bevacizumab (vendido bajo la marca comercial registrada Avastin® por Genentech/Roche), axitinib, (/V-metil-2-[[3-[(£)-2-piridin-2-il-etenil]-1 --indazol-6-il]-sulfanil]-benzamida, también conocida como AG013736, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 01/002369), Alaninato de Brivanib ((S)((f?)-1 -(4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrolo-[2, 1 ,2,4]-triazin-6-iloxi)-propan-2-il)2-amino-propanoato, también conocido como BMS-582664), motesanib (N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1 H-indol-6-il)-2-[(4-piridinil-metil)-amino]-3-piridin-carboxamida, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 02/066470), pasireotida (también conocida como SOM230, y descrita en la Publicación Internacional del TCP Número WO 02/010192), y sorafenib (vendido bajo el nombre comercial Nexavar®).
Los ejemplos de los inhibidores de mTOR incluyen, pero no se limitan a, temsirolimus (vendido bajo el nombre comercial Torisel® por Pfizer), ridaforolimus (formalmente conocido como deferolimus, dimetil-fosfinato de (1fi,2R,4S)-4-[(2ft)-2-[(1R,9S,12S,15R,16E,18R, 19f?,21f?,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15, 17,21 ,23,29, 35-hexametil-2, 3, 10,14,20-pentaoxo-11 ,36-dioxa-4-aza-triciclo-[30.3.1.0 ·9]-hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-il]-propil]-2-metoxi-ciclor?exilo, también conocido como AP23573 y MK8669, y descrito en la Publicación Internacional del TCP Número WO 03/064383), y everolimus (vendido bajo el nombre comercial Afinitor® por Novartis).
Los ejemplos de los inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) incluyen, pero no se limitan a, gefitnib (vendido bajo el nombre comercial Iressa®), N-[4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)-amino]-7-[[(3"S")-tetrahidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4(dimetil-amino)-2-butenamida, vendida bajo el nombre comercial Tovok® por Boehringer Ingelheim), cetuximab (vendido bajo el nombre comercial Erbitux® por Bristol-Myers Squibb), y panitumumab (vendido bajo el nombre comercial Vectibix® por Amgen).
Los ejemplos de los inhibidores de PI3K incluyen, pero no se limitan a, 4-[2-(1 H-indazol-4-il)-6-[[4-(metil-sulfonil)-piperazin-1-il]-metil]-tieno-[3,2-d]-pirimidin-4-il]-morfolina (también conocida como GDC 0941 y descrita en las Publicaciones Internacionales del TCP Números WO 09/036082 y WO 09/055730), y 2-metil-2-[4-[3-metil-2-oxo-8-(quinolin-3-il)-2,3-dihidro-imidazo-[4,5-c]-quinolin-1 - il]-fenil]-propionitrilo (también conocido como BEZ 235 o NVP-BEZ 235, y descrito en la Publicación Internacional del TCP Número WO 06/122806).
Los ejemplos de los inhibidores citocromo P450 17A1 (CYP17) incluyen, pero no se limitan a, abiraterona (nombre comercial Zytiga®), galeterona, y orteronel.
Los ejemplos de los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a, etoposida (también conocida como VP-16 y fosfato de etoposida, vendido bajo los nombres comerciales Toposar®, VePesid® y Etopophos®), y teniposida (también conocida como VM-26, vendida bajo el nombre comercial Vumon®).
Los ejemplos de los agentes anti-neoplásicos de taxano incluyen, pero no se limitan a, cabazitaxel (propanoato de 1-hidrox¡-7IJ,10&-dimetoxi-9-oxo-5R,20-epoxitax-11-eno-2a,4,13a-tri-il-4-acetato-2-benzoato-13-[(2R,3S)-3-{[(terbutoxi)-carbonil]-am¡no}-2-hidroxi-3-fenilo), y larotaxel (benzoato de (2a,3?,4a,5ß,7a,10ß,13a)-4,10-bis-(acetiloxi)-13-({(2R,3S)-3-[(terbutoxi-carbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propanoil}-oxi)-1 -hidroxi-9-oxo-5,20-epoxi-7, 19-ciclotax-11 -en-2-ilo).
Los ejemplos de los antibióticos anti-tumorales incluyen, pero no se limitan a, doxorrubicina (vendida bajo los nombres comerciales Adriamicina® y Rubex®), bleomicina (vendida bajo el nombre comercial lenoxane®), daunorrubicina (también conocida como clorhidrato de daunorrubicina, daunomicina, y clorhidrato de rubidomicina, vendidos bajo el nombre comercial Cerubidina®), daunorrubicina liposomal (liposoma de citrato de daunorrubicina, vendido bajo el nombre comercial Daunoxome®), mitoxantrona (también conocida como DHAD, vendida bajo el nombre comercial Novantrone®), epirrubicina (vendida bajo el nombre comercial EllenceMR), idarrubicina (vendida bajo los nombres comerciales Idamicina®, Idamicina PFS®), y mitomicina C (vendida bajo el nombre comercial Mutamicina®).
EJEMPLOS Las abreviaturas empleadas son aquéllas convencionales en la materia o las siguientes: C Celsius CDI 1 ,1 '-carbonil-di-imidazol d doblete dd doblete de dobletes DCM dicloro-metano DHT dihidrotestosterona DIPEA N ,N-di-iso pro pil-etil -amina DME medio de Eagle modificado por Dulbecco DMF dimetil-formamida DMSO sulfóxido de dimetilo EDCI 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodi- imida EtOAc acetato de etilo FSB suero bovino fetal g gramos h horas HATU hexafluoro-fosfato de 2-(1H-7-aza- benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametil- uronio HPLC cromatografía de líquidos a alta presión IR espectroscopia infrarroja kg kilogramos L litros LCMS cromatografía de líquidos y espectrometría de masas MS espectrometría de masas MW microondas m multiplete min minutos ml_ mililitros µ? micromolar m/z proporción de la masa a la carga nm nanómetros nM nanomolar N normal NBS N-bromo-succinimida RMN resonancia magnética nuclear Pd(dba)3 tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) RT temperatura ambiente s singulete t triplete TFA ácido trifluoro-acético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos solamente no son limitantes de ninguna manera.
Intermediario 1: Trans-4-[(2-amino-ciclohexil)-amino]-2- (trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
A una solución del trans-1 ,2-diamino-ciclohexano [racémico(+)] (0.50 gramos, 4.39 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (10 mililitros), bajo una atmósfera de argón (Ar), se le agregó el 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.83 gramos, 4.39 milimoles), a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 45°C. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada (20 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros), seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo crudo se trituró con éter (5 mililitros, 2 veces), para dar el compuesto del título (0.300 gramos, 24.2 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 284.3 [M + H] + .
Intermediario 2: Trans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
A una solución del trans-4-[(2-amino-ciclohexil)-amino]-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.500 gramos, 1.76 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se le agregó trietil-amina (0.74 mililitros, 5.29 milimoles), seguida por 1 ,1'-carbonil-di-imidazol (0.572 gramos, 3.53 milimoles), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 12 horas, la mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua (10 mililitros), y se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se diluyó adicionalmente con agua (50 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros), seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 99/1), para dar el compuesto del título (0.240 gramos, 45.0 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 310 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.81 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.65 (ddd, 1H), 3.33 (ddd, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.94 (d, 2H), 1.64-1.39 (m, 4H).
Intermediario 3: 2-fluoro-4-yodo-/V-metil-benzamida.
A una suspensión de la 4-amino-2-fluoro-A/-metil-benzamida (20.0 gramos, 118.9 milimoles) en HCI 5N (200 mililitros), se le agregó una solución de NaN02 (12.3 gramos, 178.4 milimoles) en agua (80 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, a la mezcla de reacción anterior se le agregó lentamente una solución de Kl (43.4 gramos, 261.5 mili-moles) en agua (80 mililitros), durante un período de 20 minutos, a 0°C. La mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 5N, y se extrajo con acetato de etilo (150 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mililitros, 2 veces), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 3/1), para dar el compuesto del título (27.0 gramos, 81.8 por ciento), como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.74-6.62 (bs, 1H), 3.02 (d, 3H).
Ejemplo 1: Trans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+).
Una suspensión del trans-4-(2-oxo-octahidro-1 -7-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.20 gramos, 0.65 milimoles), 2-fluoro-4-yodo-A/-metil-benzamida (0.18 gramos, 0.65 milimoles), trans-1 ,2-diamino-ciclohexano (+) (0.022 gramos, 0.03 milimoles), y trifosfato de potasio (0.866 gramos, 1.94 milimoles) en tolueno (10 mililitros), se desgasificó durante 30 minutos en un frasco para microondas. Se agregó Cul (0.006 gramos, 0.03 milimoles), y el frasco se selló con una tapa de aluminio. El frasco sellado se mantuvo en un baño de aceite previamente calentado a 110°C, y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 98/2), para dar el compuesto del título (0.090 gramos, 30.3 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95.2 por ciento; LCMS: m/z 461 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.19 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H) 6.74-6.68 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.06 (d, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.66-1.52 (m, 4H). La mezcla enantiomérica se separó mediante HPLC de preparación quiral para dar el Ejemplo 1a trans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+) [0.037 gramos, tiempo de retención: 4.183 minutos, [ct]D25 = + 86 (c = 0.105, MeOH), HPLC: 95.47 por ciento] y el Ejemplo 1b trans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro- H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-2-f luoro-A/-metil-benzamida (-) [0.045 gramos, tiempo de retención: 5.536 minutos, [a]D25 = - 86 (c = 0.106, MeOH), HPLC: 99.32 por ciento] como sólidos blancos.
Método: Columna: LUXAMILOSA; Fase móvil: Heptano (A)/Etanol (B); Isocrática: 50:50: A: B; flujo: 20 mililitros / minuto.
Ejemplo 2: Trans-4,4'-(2-oxo-hexahidro-1 H-benzo-[d]- imidazol-1,3(2H)-di-il)-bis-(2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo) (+).
El íra/is-4-(2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-(tri- fluoro-met¡l)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.300 gramos, 0.97 mili- moles) se hizo reaccionar con el 4-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzo- nitrilo (0.29 gramos, 0.97 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro- metano (DCM)/metanol = 100/0 a 97/3), para proporcionar el compuesto del título (0.20 gramos, 43.1 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 94.74 por ciento; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.89 (d, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.81 (m, 2H), 2.42 (d, 2H), 2.11 (d, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H). La mezcla enantiomérica se separó mediante HPLC de preparación quiral para dar el Ejemplo 2a trans-4,4'-(2- oxo-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 ,3(2H)-di-il)-bis-(2- (trifluoro-metil)-benzonitrilo) (-) [0.080 gramos, tiempo de retención: 9.749 minutos, [a]D25 = - 114 (c = 0.116, MeOH), HPLC: 96.58 por ciento] y el Ejemplo 2b trans-4,4'-(2-oxo-hexahidro-1 H- benzo-[d]-imidazol-1,3(2H)-di-¡l)-bis-(2-(tr¡fluoro-metil)- benzonitrilo) (+) [0.095 gramos, tiempo de retención: 20.238 minutos, [a]D25 = + 117 (c = 0.10, MeOH), HPLC: 98.99 por ciento] como sólidos blancos.
Método: Columna: CHIRALPAK AD-H (20 milímetros x 250 milímetros x 5 mieras); Fase móvil: n-hexano:etanol 70:30 (¡socrática); flujo: 20 mililitros / minuto.
Ejemplo 3: Trans-4-(3-(furan-3-il)-2-oxo-octa-hidro-1 H- benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
El trans-4-(2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tr¡- fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.150 gramos, 0.49 mili- moles) se hizo reaccionar con 3-bromo-furano (0.071 gramos, 0.49 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 97/3), para dar el compuesto del título (0.03 gramos, 16.5 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95.67 por ciento; LCMS: m/z 376 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.40 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.68 (ddd, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 2.34 (d, 2H), 2.04-2.02 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 4H).
Ejemplo 4: Trans-4-(2-oxo-3-(piridin-4-il)-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
El fra/is-4-(2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri-fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.100 gramos, 0.32 mili-moles) se hizo reaccionar con 4-bromo-piridina (0.05 gramos, 0.32 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol/Et3N = 100/0 a 97/3/0.2 mililitros), para dar el compuesto del título (0.020 gramos, 16.0 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95.03 por ciento; LCMS: m/z 387.3 [M+H]\- 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.61-8.60 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.46 (dd, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.64-1.52 (m, 4H).
Ejemplo 5: Trans-4-(2-oxo-3-fenil-octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzon¡trilo (+).
El frans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-(tri-fluoro-met¡l)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.100 gramos, 0.32 mili-moles) se hizo reaccionar con 4-yodo-benceno (0.066 gramos, 0.32 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 97/3), para dar el compuesto del título (0.035 gramos, 28.1 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 97.64 por ciento; LCMS: m/z 386.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.85 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.26-7.23 (m, 3H), 3.75-3.66 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 4H). La mezcla enantiomérica se separó mediante HPLC de preparación quiral para dar el Ejemplo 5a trans-4-(2-oxo-3-fenil-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+) [0.005 gramos, tiempo de retención: 12.643 minutos, |a|D25 = + 49 (c = 0.05, MeOH), HPLC: 96.36 por ciento] y el Ejemplo 5b trans-4-(2-oxo-3-fenil-octahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (-) [0.010 gramos, tiempo de retención: 20.028 minutos, [a]D25 = - 23 (c = 0.04, MeOH), HPLC: 96.68 por ciento] como sólidos blancos. Columna: LUXAMILOSA-2; Fase móvil: n-hexano:etanol :: 80:20 (¡socrática); flujo: 20 mililitros / minuto.
Ejemplo 6: Trans-4-(3-(4-ciano-3-trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoato de etilo (+).
El frans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri- fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.700 gramos, 2.27 mili- moles) se hizo reaccionar con 2-fluoro-4-yodo-benzoato de etilo (0.66 gramos, 2.27 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 97/3), para dar el compuesto del título (0.62 gramos, 57.6 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98.2 por ciento; LCMS: m/z 476.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.10 (ddd, 2H), 4.40 (q, 2H), 3.74 (ddd, 2H), 2.40 (ddd, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.63-1.51 (m, 4H), 1.38 (t, 3H).
Ejemplo 7: Trans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2- oxo-octahidro-1 H-1 , 3-benzo-diazol-1 -il}-2-metil-benzoato de etilo (±)· El frans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri- fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.30 gramos, 0.97 milimoles) se hizo reaccionar con 4-bromo-2-metil-benzoato de etilo (0.236 gramos, 0.97 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 98/2), para dar el compuesto del título (0.200 gramos, 43.7 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 472.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.30 (q, 3H), 3.77-3.72 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.04 (d, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.39 (t, 3H).
Ejemplo 8: Trans-5-(3-(4-ciano-3-(trífluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxilato de etilo (+).
El rrar7S-4-(2-oxo-octahidro-1 /--benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri-fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.300 gramos, 0.97 mili-moles) se hizo reaccionar con el 5-bromo-tiofen-2-carboxilato de etilo (0.228 gramos, 0.97 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 98/2), para dar el compuesto del título (0.17 gramos, 37.8 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95 por ciento; LCMS: m/z 464 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.36 (q, 2H), 3.76 (ddd, 1H), 3.63 (ddd, 1H), 2.63 (d, 1H), 2.38 (d, 1H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 4H), 1.36 (t, 3H).
Ejemplo 9: Trans-6-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-p¡ridin-2-sulfonamida El írans-4-(2-oxo-octahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1 -M)-2-(tri-fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.200 gramos, 0.65 mili-moles) se hizo reaccionar con la /V,/V-dibencil-6-bromo-piridin-2-sulfonamida (0.270 gramos, 0.65 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 98/2), para dar la trans-/V,/V-dibencil-6-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-piridin-2-sulfonamida (+) (0.30 gramos, 71.8 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 646.1 [M + H]+; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.94-7.79 (m, 4H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.26-7.21 (m, 6H), 7.11-7.08 (m, 4H), 4.57 (q, 4H), 3.68 (ddd, 1H), 3.50 (ddd, 1H), 2.70 (d, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.45- 1.30 (m, 4H). A una solución de la trans-/V, /V-dibencil-6-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-piridin-2-sulfonamida [racémica(+)] (0.300 gramos, 0.46 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), se le agregó H2S04 concentrado (1 mililitro) a 0°C, y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó agua helada (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (25 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaHCC"3 (20 mililitros, 3 veces), seguida por agua (20 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 98/2), para dar el compuesto del título (0.100 gramos, 46.2 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 93.88 por ciento; LCMS: m/z 466.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95-7.90 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98 (ddd, 1H), 3.80-3.74 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 4H).
Ejemplo 10: Trans-4-(3-(2-fluoro-piridin-4-il)-2-oxo-octahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
El fra/is-4-(2-oxo-octahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(tri-fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.100 gramos, 0.32 mili-moles) se hizo reaccionar con la 2-fluoro-4-yodo-piridina (0.072 gramos, 0.32 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 98/2), para dar el compuesto del título (0.035 gramos, 26.8 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 94.59 por ciento; LCMS: m/z 405.1 [M + H]+¡ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.21 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.52 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 4H). La mezcla enantiomérica se separó mediante HPLC de preparación quiral para dar el Ejemplo 10a trans-4-(3-(2-fluoro-piridin-4-il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+) [0.005 gramos, tiempo de retención: 6.927 minutos, [a]D25 = + 78 (c = 0.056, MeOH), HPLC: 94.93 por ciento] y el Ejemplo 10b trans-4-(3-(2-fluoro-piridin-4-il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (-) [0.012 gramos, tiempo de retención: 10.64 minutos, [a]D25 = - 50 (c = 0.044, MeOH), HPLC: 94.64 por ciento] como un sólido blanco.
Columna: LUXAMILOSA-2 AXIA PACKED; Fase móvil = heptano:etanol :: 60:40: (¡socrática); flujo: 20 mililitros / minuto.
Ejemplo 11 : Trans-4-(2-oxo-3-(2-(trifluoro-metil)-piridin-4-il)-octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)- benzonitrilo (+).
El fra/is-4-(2-oxo-octahidro-1 -/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tr¡- fluoro-metil)-benzonitrilo [racém¡co(+)] (0.200 gramos, 0.65 mili- moles) se hizo reaccionar con la 4-yodo-2-(trifluoro-metil)-piridina (0.146 gramos, 0.65 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 98/2), para dar el compuesto del título (0.025 gramos, 17.0 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 94.43 por ciento; LCMS: m/z 455.1 [M + H]+; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.71 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 2H), 2.50 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 4H).
Ejemplo 12: Trans-A/-(4-(3-(4-ciano-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H- benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-fenil)-acetamida (+).
El fra/7s-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri- fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.140 gramos, 0.45 mili- moles) se hizo reaccionar con la A/-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-acetamida (0.130 gramos, 0.45 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.07 gramos, 34 por ciento), como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z 461 [M + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.34 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.34 (bs, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.60-3.76 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.66-1.44 (m, 4H).
Ejemplo 13: Trans-A-(4-(3-(4-ciano-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-2- oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-fenil)-/V-metil- acetamida (+).
El fra/7S-4-(2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri- fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.093 gramos, 0.3 milimoles) se hizo reaccionar con la /V-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-/V-metil-acetamida (0.088 gramos, 0.3 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.060 gramos, 42 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 475 [M + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.12 (t, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.05-2.08 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.50-1.70 (m, 4H).
Ejemplo 14: Trans-4-(3-(3-fluoro-4-(metil-amino)-fenil)-2-oxo- octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)- benzonitrilo (+).
Se agregó la írais-/V-(4-(-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2- oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-fenil)-/V-metil- acetamida [racémica(+)] (0.03 gramos, 0.06 milimoles) en HCI concentrado (4.0 mililitros), y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se neutralizó con NaHC03 saturado, se extrajo con CHCI3 (15 mililitros, 3 veces), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.080 gramos, 32 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 433 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.75-7.90 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 3.99 (bs, 1H), 3.67 (bs, 1H), 3.52 (bs, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.25-2.0 (m, 4H), 1.60-1.40 (m, 4H).
Ejemplo 15: Trans-(4-(-3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo- octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)- benzonitrilo (+).
El irans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri- fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+)] (0.600 gramos, 1.93 mili- moles) se hizo reaccionar con 2-fluoro-4-yodo-anilina (0.459 gramos, 1.93 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.400 gramos, 50 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 419 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.83-7.77 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 3.76 (bs, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.52 (t, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.10- 1.95 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H).
Ejemplo 6: Trans-/V-(4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2- oxo-octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-fenil)-metan- sulfonamida (+). una solución del trans-4-(3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-2-oxo- octahidro-1 -/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico(+j] (0.100 gramos, 0.239 milimoles) en CH2CI2 (20 mililitros), se le agregó piridina (0.028 gramos, 0.359 milimoles), seguida por MsCI (0.030 gramos, 0.262 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (10 mililitros), y se lavó con NaHC03 saturado (20 mililitros, 2 veces), seguido por salmuera (20 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 55/45), para dar el compuesto del título (0.030 gramos, 25.3 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 97.08 por ciento; LCMS: m/z 496.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.05 (bs, 2H), 1.65-1.51 (m, 4H). Ejemplo 17: Trans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trif luoro-metil)- fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro- benzoico (+).
A una solución del trans-4-(3-(4-ciano-3-trifluoro-metil)-fenil)-2- oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoato de etilo [racémico(+J] (0.300 gramos, 0.63 milimoles) en metanol (MeOH) (10 mililitros), se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (0.028 gramos, 0.69 milimoles, 2 mililitros), a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua (25 mililitros), y se extrajo con dietil-éter (25 mililitros, 2 veces). El pH de la capa acuosa se ajustó a 2 utilizando HCI concentrado, y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros), seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se trituró con éter (5 mililitros, 2 veces), para dar el compuesto del título (0.210 gramos, 74.5 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95.45 por ciento; LCMS: m/z 448.2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.2 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H).
Ejemplo 18: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trif luoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metoxi-benzamida (+).
A una solución del trans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico [racémico(+)] (0.05 gramos, 0.11 milimoles) y clorhidrato de O-metil-hidroxilamina (0.028 gramos, 0.34 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregó trietil-amina (0.062 mililitros, 0.45 milimoles), seguida por HATU (0.127 gramos, 0.34 milimoles), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (30 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con HCI 2N (50 mililitros, 3 veces), seguido por NaHC03 al 10 por ciento (50 mililitros, 2 veces), y salmuera (50 mililitros). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 60/40), para proporcionar el compuesto del título (0.025 gramos, 46.9 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 96.04 por ciento; LCMS: m/z 477.0 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.26 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 4H).
Ejemplo 19: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-A/-(ciclopropil-metoxi)-2-fluoro-benzamida (+).
A una solución del trans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico [racémico(+)] (0.100 gramos, 0.223 milimoles), y clorhidrato de O-(ciclopropil-metilo)-hidroxilamina (0.030 gramos, 0.246 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros), se le agregó di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0.11 mililitros, 0.669 milimoles), seguida por EDCI (0.047 gramos, 0.246 milimoles), y HOBT (0.036 gramos, 0.267 milimoles) a 0°C, bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano (DC ) (50 mililitros), se lavó con HCI 1N (25 mililitros, 2 veces), seguido por NaHC03 saturado (25 mililitros, 2 veces), y salmuera (25 mililitros, 1 vez). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DC )/metanol = 99/1), para dar el compuesto del título (0.030 gramos, 26 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 93.43 por ciento; LCMS: m/z 517 [M + H]+; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.44 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.91 (ddd, 1H), 3.75 (d, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.64 (t, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 0.57 (q, 2H), 0.32 (q, 2H).
Ejemplo 20: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-f luoro-/V-(2-metoxi-etoxi)-benzamida (+).
El frans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-¡midazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico [racémico(+)] (0.100 gramos, 0.223 milimoles) se trató con 0-(2-metoxi-etil)-hidroxilamina (0.022 gramos, 0.246 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DC )/metanol = 99/1), para dar el compuesto del título (0.028 gramos, 23 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC: 96.95 por ciento; LCMS: miz 521 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.6 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.27 (dd, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.02 (ddd, 1H), 3.91 (ddd, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 1.89 (d, 2H), 1.64 (t, 2H), 1.44 (m, 2H).
Ejemplo 21: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-A-(ciclobutil-metoxi)-2-fluoro-benzamida (+).
El trans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico [racémico(i)] (0.080 gramos, 0.178 milimoles) se trató con O-(ciclobutil-metil)-hidroxilamina (0.019 gramos, 0.196 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)Zmetanol = 99/1), para dar el compuesto del título (0.035 gramos, 37 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 97.26 por ciento; LCMS: m/z 531 [M + H]+; 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 9.11 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.04 (d, 2H), 3.74 (ddd, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.09 (dd, 4H), 1.87 (m, 4H), 1.60 (m, 4H).
Ejemplo 22: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-W-isobutoxi-benzamida (+).
El frans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico [racémico(+J] (0.080 gramos, 0.178 milimoles) se trató con O-isobutil-hidroxilamina (0.017 gramos, 0.196 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 99.5/0.5), para dar el compuesto del título (0.030 gramos, 39 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 97.16 por ciento; LCMS: m/z 519 [M + H]+; RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.13 (d, 1H), 8.15 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 3.83 (d, 2H), 3.74 (ddd, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.04 (d, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.00 (d, 6H).
Ejemplo 23: Trans-W-((1 -(terbutoxi)-propan-2-il)-oxi)-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzamida (+).
El rrans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-benzoico [racémico(+)] (0.080 gramos, 0.178 milimoles) se trató con 0-(1 -(terbutoxi)-propan-2-¡l)-hidroxilamina (0.029 gramos, 0.196 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 99.5/0.5), para dar el compuesto del título (0.012 gramos, 11.6 por ciento), como un sólido blanco.
HPLC: 96.84 por ciento; LCMS: m/z 578 [ + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.08 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.73 (ddd, 2H), 3.54 (d, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.32 (d, 3H), 1.24 (s, 9H).
Ejemplo 24: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-f luoro-/V-((1 -hidroxi-propan-2-il)-oxi)-benzamida (+).
A una solución de la trans-/V-((1 -(terbutoxi)-propan-2-il)-oxi)-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzamida (0.100 gramos, 0.173 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (30 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (0.13 mililitros, 1.73 milimoles), a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, se agregó un exceso de ácido trifluoro-acético (TFA) (0.07 mililitros, 0.800 milimoles), a temperatura ambiente, y se continuó la agitación durante otras 7 horas. La mezcla de reacción se diluyó con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros), y se lavó con NaHC03 saturado (25 mililitros, 3 veces), seguido por salmuera (25 mililitros, 3 veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 3/7), para dar el compuesto del título (0.030 gramos, 33.2 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 98.77 por ciento; LCMS: m/z 520.8 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.14 (dd, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.23 (dt, 1H), 7.11 (dt, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 2.42 (t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.48-1.68 (m, 4H), 1.33 (d, 3H).
Ejemplo 25: Trans 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2- oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-A-(3-(dimetil-amino)- propoxi)-2-fluoro-benzamida (+).
El rrans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa- hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-flu oro-benzoico [racémico(+)] (0.080 gramos, 0.178 milimoles) se trató con la 3-(amino-oxi)-A/,/V- dimetil-propan- -amina (0.023 gramos, 0.196 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 98.5/1.5), para dar el compuesto del título (0.018 gramos, 18 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC: 97.85 por ciento; LCMS: m/z 548 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.06 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.73 (ddd, 2H), 2.52 (bs, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.04 (m, 4H), 1.52 (m, 4H).
Ejemplo 26: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trif luoro-metil)-fenil)-2- oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-W-(2-(dietil-amino)- etoxi)-2-fluoro-benzamida (+).
El trans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa- hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico [racémico(+)] (0.080 gramos, 0.178 milimoles) se trató con la 2-(amino-oxi)-A/,/\/- dietil-etanamina (0.026 gramos, 0.196 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 98.5/1.5), para dar el compuesto del título (0.022 gramos, 22.6 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC: 98.81 por ciento; LCMS: m/z 562 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.66 (q, 4H), 2.40 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.07 (t, 6H).
Ejemplo 27: Trans 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-((tetrahidrofuran-2-il)-metoxi)-benzamida (+).
El rrans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-h¡dro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-flu oro-benzoico [racémico(+)] (0.100 gramos, 0.223 milimoles) se trató con la 0-((tetrahidrofuran-2-il)-metil)-hidroxilamina (0.054 gramos, 0.268 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 99/1), para dar el compuesto del título (0.028 gramos, 23 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 94.14 por ciento; LCMS: m/z 547 [M + H]+; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 9.91 (t, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.26 (q, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.95 (q, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.76 (dd, 2H), 2.41 (t, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.98 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Ejemplo 28: Trans 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro- H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-f luoro-/V-((1 -metil-piperidin-4-il)-oxi)-benzamida (+).
El frans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-im¡dazol-1-il)-2-fluoro-benzoico [racémico(+)] (0.100 gramos, 0.223 milimoles) se trató con la 0-((tetrahidrofuran-2-il)-metil)-hidroxilamina (0.035 gramos, 0.268 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el compuesto del título (0.007 gramos, 7 por ciento), como un sólido color café. HPLC: 96.3 por ciento; LCMS: m/z 560 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.12 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.15 (bs, 1H), 3.75 (ddd, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (d, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.06 (d, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Columna: X Bridge, C18, 19 x 150 milímetros, 5 mieras.
Fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en agua; B: Acetonitrilo; flujo: 15.0 mililitros / minuto.
TIEMPO %B FLUJO (mL/min) 0.0 30.0 15.0 2.0 40.0 15.0 10.0 80.0 15.0 Ejemplo 29: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)- 2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-A/-(2-metoxi-etoxi)-benzamida.
El ácido 4-((3aS,7aS)(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico (enantiopuro) (0.100 gramos, 0.223 milimoles) se hizo reaccionar con la 0-(2-metoxi-etil)-hidroxilamina (0.025 gramos, 0.278 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 19, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.040 gramos, 34.4 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 95.27 por ciento; LCMS: m/z 520.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.65 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.31-2.23 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 4H).
Ejemplo 30: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i I ) -2-f I u oro-be nzam ida (+).
El fra/?s- ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-benzoico [racémico(+)J (0.05 gramos, 0.11 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de amonio (0.018 gramos, 0.34 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.012 gramos, 24.1 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 97.34 por ciento; LCMS: m/z 447.1 [M + H]+¡ 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.78 (bs, 1H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 4H).
Ejemplo 31: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzamida.
El ácido 4-((3aS,7aS)(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-flu oro-benzoico (enantiopuro) (0.100 gramos, 0.223 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de amonio (0.024 gramos, 0.448 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.040 gramos, 40.0 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 99.58 por ciento; LCMS: m/z 446.8 [M + H]+; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H).
Ejemplo 32: Trans 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-(2-hidroxi-etil)-benzamida (+).
El írans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen¡l)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-benzoico [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.223 milimoles) se trató con 2-amino-etanol (0.016 gramos, 0.268 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.045 gramos, 41 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 97.4 por ciento; LCMS: m/z 491 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.16 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 3.85 (d, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.41 (d, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Ejemplo 33: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-(2-hidroxi-etil)-benzamida.
El ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico (enantiopuro) (0.220 gramos, 0.492 milimoles) se trató con 2-amino-etanol (0.036 gramos, 0.590 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.090 gramos, 37 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 97.96 por ciento; LCMS: m/z 491 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.20 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.75 (t, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.28 (dd, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.61 (t, 2H), 1.39 (d, 2H).
Ejemplo 34: 4-((3a/?,7a ?)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-ff? -tetrahidrofuran-3-il)-benzamida y 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-rV-((7?J-tetrahidrofuran-3-il)-benzamida.
El frans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-benzoico [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.223 milimoles) se trató con la (ft)-tetrahidrofuran-3-amina (enantiopura) (0.194 gramos, 2.23 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el compuesto del título (0.021 gramos, 18 por ciento), como un sólido blanco. HPLC. 98.8 por ciento, LCMS. m/z 517 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 3H), 2.38 (m, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Columna: TRAIL-250* 25MM Fase móvil A: acetato de amonio 10 mM en H20; B: 1:1 de MeOH:ACN; fluj o: 30 mililitros / minuto.
TIEMPO %B FLUJO (mL/min) 0.0 70.0 20.0 2.0 70.0 20.0 8.0 90.0 20.0 Ejemplo 35: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-/V-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-benzamida y 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-((7^-tetrahidrofuran-3-il)-benzamida.
El ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico (enantiopuro) (0.500 gramos, 1.118 milimoles) se trató con la tetrahidrofuran-3-amina [racémica (+)] (1.02 gramos, 11.18 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el compuesto del título (0.102 gramos, 16 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98.43 por ciento; LCMS: m/z 517 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 2.39 (m, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Columna: Zorbax XDB, C-18 MÉTODO: flujo: 20.0 mililitros / minuto; A: NH4OAc 10 mM en H20; B: Acetonitrilo: MeOH.
Gradiente Tiempo %B 0.00 50.0 2 2.00 60.0 3 8.00 80.0 emplo 36 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)- 2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-iV-(/?)-tetrahidrofuran-3-il)-benzamida.
El ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico (enantiopuro) (0.200 gramos, 0.447 milimoles) se trató con la (R)-tetrahidrofuran-3-amina (enantiopura) (0.392 gramos, 4.47 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el compuesto del título (0.028 gramos, 12 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98.67 por ciento; LCMS: m/z 517 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.14 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.76 (m, 3H), 2.39 (m, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Columna: Zorbax, C18, 21.2 x 250 milímetros, 7 mieras; Fase móvil A: NH OAc 10 mM en H20; B: Acetonitrilo; flujo: 20.0 mililitros / minuto.
TIEMPO %B FLUJO (mL/min) 0.0 50.0 20.0 2.0 60.0 20.0 8.0 90.0 20.0 Ejemplo 37: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-W-(1 ,3-dihidroxi-propan-2-il)-2-f luoro-benzamida.
El ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-benzoico (enantiopuro) (0.100 gramos, 0.223 milimoles) se trató con el 2-amino-propano-1 ,3-diol (0.020 gramos, 0.246 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.016 gramos, 13 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98.51 por ciento; LCMS: m/z 521 [M + H]+¡ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.21 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 4.75 (t, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.52 (m, 4H), 2.29 (dd, 2H), 1.85 (d, 2 H ) , 1 .61 (t, 2 H ), 1 .39 (d , 2 H ).
Ejemplo 38: Trans-ácido 4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-meti l)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-2-metil -benzoico (±)¦ El tra /7s-4-{3-[4-ci a no-3-(triflu o ro-met i l)-fe ni l]-2-oxo-octah id ro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}-2-metll-benzoato de etilo [racémico(+)] (0.200 gramos, 0.42 milimoles) se trató con hidróxido de sodio (0.018 gramos, 0.47 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1 7, para dar un residuo. El residuo se trituró con éter (5 mililitros, 2 veces) , para dar el compuesto del título (0.065 gramos, 34.6 por ciento) , como un sólido blanco. LCMS: m/z 443.0 [M + H]+. Ejem plo 39 : Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifl uoro-metil)-feni l)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-im idazol-1 -il)-N,2-dimetil-benzamida El frans-ácido 4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octa-hidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol- 1 -il}-2-metil-benzoico [racémico(+)] (0.06 gramos, 0.14 milimoles) se hizo reaccionar con el clorhidrato de metil-amina (0.022 gramos, 0.41 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.030 gramos, 48.6 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 94 por ciento; LC S: m/z 457.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.01 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (d, 1H), 2.29 (d, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 4H).
Ejemplo 40: Trans-5-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-/V-metil-tiofen-2-carboxamida (+).
El tra /7S-5-(3-(4-ci a no-3-(triflu oro-metil)-fen i l)-2-oxo-octah id ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxílato de etilo [racémíco (+)] (0.110 gramos, 0.24 milimoles) se trató con NaOH (0.0104 gramos, 0.26 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 17, para dar un residuo. El residuo se trituró con éter (5 mililitros, 2 veces), para dar el trans-ácido 5-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 H-1 ,3-benzo-diazol-1 -il}tiofen-2-carboxílico [racémico (+)] (0.050 gramos, 0.11 milimoles), como un sólido blanco. El ácido se trató con el clorhidrato de metil-amina (0.018 gramos, 0.34 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.020 gramos, 38.8 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98.53 por ciento; LCMS: m/z 449.1 [M + Hf; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 2.99 (d, 3H), 2.59-2.56 (m, 1H), 2.39-2.35 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H).
Ejemplo 41: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-f luoro-N-metil-benzotioamida.
A una solución del Ejemplo 1b (enantiopuro) (0.08 gramos, 0.17 milimoles) en xileno (5 mililitros) en un frasco, se le agregó reactivo de Lawesson (0.077 gramos, 0.19 milimoles), y el frasco se tapó. Después de agitar durante 2 horas a 140°C, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se transfirió a un matraz de fondo redondo, y se evaporó bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 99:1), para dar el compuesto del título (0.040 gramos, 48.1 por ciento), como un sólido amarillo. HPLC: 95.94 por ciento; [a]D25 = - 146 (c = 0.03, MeOH); LCMS: m/z 477.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.30 (t, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 2H), 3.39 (d, 3H), 2.42-2.37 (m, 2H) 2.07-2.05 (m, 2H), 1.59 (d, 2H), 1.51 (d, 2H). Ejemplo 42: Trans-2-cloro-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-3-metil-benzonitrilo (+).
A una solución del trans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.32 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (5 mililitros), se le agregó hidruro de sodio (al 60 por ciento en aceite mineral) (0.014 gramos, 0.36 milimoles) a 0°C, y se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura. Se agregó por goteo el 2-cloro-4-fluoro-3-metil-benzonitrilo (0.064 gramos, 0.36 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (2 mililitros) a 0°C, y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio (2 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (25 mililitros), seguida por salmuera (25 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 97/3), para dar el compuesto del título (0.040 gramos), como un sólido blanco. El producto obtenido se volvió a purificar mediante HPLC de preparación, para dar el compuesto del título (0.020 gramos, 13.5 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95.52 por ciento; LCMS: m/z 459.1 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.85 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H).
Columna: Zorbax, Eclipse, C-18; MÉTODO: flujo: 20.0 mililitros / minuto.; A :acetato de amonio 10 mM en agua; B: Acetonitrilo.
Gradiente: 1 2 3 Tiempo 0.00 2.00 10.0 %B 50.0 60.0 90.0 Ejemplo 43: Trans-4-(3-(3,5-dicloro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
El írans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri- fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.32 mili- moles) se hizo reaccionar con 1 ,3-dicloro-5-yodo-benceno (0.088 gramos, 0.32 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 98/2), para dar el compuesto del título (0.040 gramos, 27.0 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95 por ciento; LCMS: m/z 454.4.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 3.75- 3.62 (m, 2H), 2.35 (q, 2H), 2.05 (d, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H).
Ejemplo 44: 4-((3aS,7aS)-3-(3,5-dicloro-fenil)-2-oxo-octa- hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2- (trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.309 gramos, 1.0 mili- moles) se hizo reaccionar con 1 ,3-dicloro-5-yodo-benceno (0.273 gramos, 1.0 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 4/6), para dar el compuesto del título (0.180 gramos, 40 por ciento), como cristales blancos. LCMS: m/z 454 [ + H]+; H R N (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 2H), 2.40-2.31 (m,2H), 2.05 (bs, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 2H).
Ejemplo 45: 4-((3aS,7aS)-3-(4-acetil-3-fluoro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.250 gramos, 0.808 mili-moles) se trató con 1 -(2-fluoro-4-yodo-fenil)-etanona (0.234 gramos, 0.889 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 3/7), para dar el compuesto del título (0.110 gramos, 30 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC: 96.22 por ciento; LCMS: m/z 446 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.95 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.75 (ddd, 2H), 2.64 (d, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.06 (d, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.52 (m, 2H).
Ejemplo 46: 4-((3aS,7aS)-3-(3-fluoro-4-(hidroxi-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-met¡l)-benzonitrilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-¡m¡dazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.100 gramos, 0.323 mili-moles) se trató con (2-fluoro-4-yodo-fenil)-metanol (0.089 gramos, 0.355 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 99.4/0.6), para dar el compuesto del título (0.034 gramos, 24 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC: 95.59 por ciento; LCMS: m/z 434 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.15 (t, 2H), 5.24 (t, 1H), 4.53 (d, 2H), 3.96 (t, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.19 (dd, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.61 (t, 2H), 1.39 (m, 2H).
Ejemplo 47: Trans-4-(3-((6-cloro-piridin-3-M)-metil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-¡l)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
A una solución del trans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[dj-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.10 gramos, 0.32 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (3 mililitros), se le agregó NaH (al 60 por ciento en aceite mineral) (0.014 gramos, 0.36 milimoles) a 0°C, y se agitó durante 1 hora. Se agregó por goteo una solución del metan-sulfonato de (6-cloro-piridin-3-il)-metilo (0.078 gramos, 0.36 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (1 mililitro), y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de NH4CI saturado (1 mililitro), y se extrajo con EtOAc (15 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (15 mililitros, 3 veces), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.023 gramos, 16.0 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98 por ciento; LCMS: m/z 434.5 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.35 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.52 (ddd, 1H), 3.01 (ddd, 1H), 2.29 (dd, 1H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.57-1.34 (m, 4H).
Ejemplo 48: Trans-5-((-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-metil)-picolinonitrilo (+).
Una solución del trans-4-(3-((6-cloro-piridin-3-il)-metil)-2-oxo-octahidro-1 H -be nzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-(trifluoro-metil)-benzo nitrito [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.230 milimoles) en ?,?-dimetil-acetamida seca (2.0 mililitros) se desgasificó con Argón durante 10 minutos. Se agregaron Zn (0.015 gramos, 0.230 milimoles), Pd(dba)3 (0.0105 gramos, 0.011 milimoles), y dppf (1 miligramo) y la desgasificación continuó durante otros 10 minutos. Se agregó Zn(CN)2 (0.030 gramos, 0.253 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se calentó a 110°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (20 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mililitros, 3 veces), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.040 gramos, 40.8 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 96.11 por ciento; LCMS: m/z 426.4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.75 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.10 (t, 1H), 2.30 (d, 3H), 2.0 (d, 1H), 1 .58-1 .45 (m , 4 H ) .
Ejemplo 49: Trans-4-(3-((6-(1 H-imidazol-1 -il )-piridi n-3-il)-metil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifl uoro-metil)-benzonitrilo (+).
A una solución desgasificada del trans-4-(3-((6-cloro-piridin-3-¡l)-metil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (±)] (0.200 gramos, 0.461 milimoles) , e imidazol (0.063 gramos, 0.922 milimoles) en N , N-dimetil-formamida (DM F) seca (5.0 mililitros), se le agregó Cs2C03 (0.450 gramos , 1 .382 milimoles), seguido por Cu20 (0.066 gramos, 0.461 milimoles) , a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó bajo una atmósfera de N2 a 90°C d urante 1 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mililitros, 3 veces) , se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El resid uo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo = 8/2) , para dar el compuesto del título (0.025 gramos, 11.6 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 97.95 por ciento; LCMS: m/z 467.3 [M + H]+; ? RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.70 (bs, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05-7.98 (m, 3H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.30 (bs, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 3.80 (t, 1H), 3.20 (t, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 1.80 (t, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 3H).
Ejemplo 50: Trans-4-(3-((6-(1 H-pirazol-1 -il)-piridin-3-il)-metil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
El frans-4-(3-((6-cloro-piridin-3-il)-metil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.230 milimoles) se hizo reaccionar con pirazol (0.031 gramos, 0.461 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 49, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 7/3), para dar el compuesto del título (0.025 gramos, 11.6 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 98.12 por ciento; LCMS: m/z 467.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.70 (t, 1H), 3.1 (t, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.70 (d, 2H), 1.5 (d, 1H), 1.45-1.35 (m, 3H).
Ejemplos 51 y 52: Trans-4-(3-((1 H-pirazol-3-il)-metil)-2-oxo-octahidro-1 AV-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzo-nitrilo (+) y trans-4-(3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
A una solución del trans-4-(2-oxo-octahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (1.00 gramo, 3.247 milimoles) en ?,?-dimetil-formamida (DMF) (10 mililitros), se le agregó Cs2C03 (5.29 gramos, 16.236 milimoles), a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, se agregó cloro-acetona (2.10 gramos, 22.698 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 mililitros), y se lavó con agua (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo = 6/4), para dar el trans-4-(2-oxo-3-(2-oxo-propil)-octahidro-1 H-benzo-[d]-im id azo 1-1 -i l)-2-(trifluoro-metil)-benzo nitrilo [racémico (+)] (0.550 gramos, 84.0 por ciento), como un sólido color café. LCMS: m/z 366 [M + H]+. Se agregó DMF.DMA (5 mililitros) al trans-4-(2-oxo-3-(2-oxo-propil)-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+) (0.550 gramos, 1.507 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se calentó a 100°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (100 mililitros), y se lavó con agua (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar una mezcla del trans-4-(3-(1 -(dimetil-amino)-3-oxo-but-1 -en-2-il)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo y el trans-4-(3-(4-(dimetil-amino)-2-oxo-but-3-en-1 -il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.530 gramos, 83.0 por ciento), como un líquido color rojo. LCMS: m/z 421[M + H]\ La mezcla anterior (0.530 gramos, 1.262 milimoles) se disolvió en EtOH (6 mililitros), y se trató con hidrato de hidrazina (0.126 gramos, 2.52 milimoles). La mezcla de reacción resultante se calentó a 120°C durante 30 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 99/1), para dar el trans-4-(3-((1 H-pirazol-3-il)-metil)-2-oxo-octa hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.080 gramos, 16.0 por ciento), como un sólido amarillo. HPLC: 94.67 por ciento; LCMS: m/z 390.2 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.81 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.49 (t, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.92 (t, 2H), 1.31 (m, 4H). La elución adicional sobre gel de sílice (cloroformo/metanol = 98/2) dio el trans-4-(3-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.015 gramos, 3.0 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC: 95.34 por ciento; LCMS: m/z 390.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.81 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.42 (t. 1H), 2.35 (d, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.99 (d, 3H), 1.52 (m, 4H).
Ejemplo 53: Trans-5-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-/V-metil-picolinamida (±)· El frans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri-fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.32 mili-moles) se hizo reaccionar con 5-bromo-N-metil-picolinamida (0.07 gramos, 0.32 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el compuesto del título (0.025 gramos, 17.4 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95 por ciento; LCMS: m/z 443.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.05 (d, 3H), 2.40 (t, 2H), 2.08 (d, 2H), 1.63-1.6 (m, 4H).
Columna: Waters X Bridge C-18.
MÉTODO: Flujo: 20.0 mililitros / minuto; Fase móvil : A NH4OAc 10 m en agua; B : Acetonitrilo.
Gradiente: 1 2 3 Tiempo 0.00 2.00 8.0 %B 30.0 40.0 80.0 Ejemplo 54: 5-((3aSl7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-met¡l)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-/V-metil-picolinamida.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.370 gramos, 1.2 mili-moles) se hizo reaccionar con la 5-bromo-A/-metil-picolinamida (0.300 gramos, 1.4 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación, para dar el compuesto del título (0.068 gramos, 13.0 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 444 [M + H] + ; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.52 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 3.79 - 3.77 (m, 2H), 3.04 (d, 3H), 2.42 -2.32 (m, 2H), 2.1 - 2.04 (m, 2H), 1.70 -1.45 (m, 4H).
Columna: Zorbax C-18 XDB MÉTODO: Flujo: 20.0 mililitros / minuto.
A : Ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.1 por ciento en agua. B : ACETONITRILO.
GRADIENTE Tiempo %B 1 0.00 50.0 2 2.00 60.0 3 10.0 80.0 Ejemplo 55: 5-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-picolinamida.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.450 gramos, 1.456 mili-moles) se hizo reaccionar con la /V,/V-dibencil-5-bromo-picolinamida (0.550 gramos, 1.456 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo (0.450 gramos). El residuo (0.250 gramos, 0.410 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros), y se trató con H2S04 concentrado (2 mililitros). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución de NaOH 6N, y se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros), seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 98/2), para dar el compuesto del título (0.012 gramos, 6.8 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 430.1 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.56 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.74-7.71 (m, 3H), 7.58-7.55 (m, 1H), 5.55 (bs, 1H), 3.80 (d, 2H), 2.39 (t, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.63-1.56 (m, 4H).
Ejemplo 56: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-A-metil-picolinamida.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2- (trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.070 gramos, 0.226 mili-moles) se hizo reaccionar con la 4-bromo-/V-metil-picolinamida (0.058 gramos, 0.271 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (dicloro-metano (DCM)/metanol = 98/2), para dar el compuesto del título (0.020 gramos, 20 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98.69 por ciento; LCMS: m/z 444.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.80 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (bd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.03 (t, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.36-2.26 (dd, 2H), 1.88 (bs, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H).
Ejemplo 57: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-picolinamida. 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 /--benzo-[d]-imidazol-1 (trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.200 gramos, 0.645 mili-moles) se hizo reaccionar con la A/,A/-dibencil-4-bromo-picolinamida (0.295 gramos, 0.775 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 99/1), para dar la /V,A/-dibencil-4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1-il)-picolinamida (0.220 gramos, 55 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 610.0 [M + H]+; 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 8.56 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 8H), 4.69 (bs, 4H), 3.77 (d, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.64-1.50 (m, 7H). A una solución de la A/,/V-dibencil-4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-picolinamida (enantiopura) (0.220 gramos, 0.360 milimoles) en dicloro-metano (DC ) (1 mililitro), se le agregó H2S04 concentrado (0.5 mililitros), a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se apagó con una solución saturada de bicarbonato (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (20 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (20 mililitros), se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 94/6), para dar el compuesto del título (0.020 gramos, 12 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98.91 por ciento; LCMS: m/z 430 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.56 (d, 1H), 7.92-7.860 (m, 3H), 7.74 (bs, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 5.60 (bs, 1H), 3.92-3.75 (m, 2H), 2.30 (d, 1H), 2.20 (d, 1H), 2.01-2.06 (m, 2H), 1.42-1.72 (m, 4H).
Ejemplo 58: 4-((3aS,7aS)-3-(2,3-dihidro-benzo-furan-5-il)-2- oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)- benzonitrilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2- (trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.093 gramos, 0.3 mili- moles) se hizo reaccionar con el 5-bromo-2,3-dihidro-benzo-furano (0.059 gramos, 0.3 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 3/7), para dar el compuesto del título (0.021 gramos, 16.4 por ciento), como un sólido amarillo. LCMS: m/z 428 [M + H]+; 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 7.82-7.79 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.11 (bs, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.67 (t, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.23 (t, 2H), 2.38 (d, 1H), 2.14 (d, 1H), 2.30-1.95 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 4H).
Ejemplo 59: Trans-4-(3-(2-fluoro-piridin-3-il)-2-oxo-octahidro- 1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
El frans-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri- fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.32 mili- moles) se hizo reaccionar con la 2-fluoro-3-yodo-piridina (0.07 gramos, 0.32 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 4/6), para dar el compuesto del título (0.022 gramos, 16.8 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 90.94 por ciento; LCMS: m/z 405.4 [? + ?G; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.77-3.75 (m, 2H), 2.39 (d, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 4H).
Ejemplo 60: Trans-4-(3-(4-cloro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H- benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
El fraA7S-4-(2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(tri-fluoro-met¡l)-benzon¡trilo [racémico (+)] (0.100 gramos, 0.32 mili-moles) se hizo reaccionar con el 1 -cloro-4-yodo-benceno (0.08 gramos, 0.32 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.015 gramos, 11.0 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 96.52 por ciento; LCMS: m/z 420.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 2.40 (d, 1H), 2.27 (d, 1H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 4H). Ejemplo 61: 4-((3aS,7aS)-3-(4-cloro-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.200 gramos, 0.65 mili-moles) se hizo reaccionar con el 1 -cloro-4-yodo-benceno (0.15 gramos, 0.65 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 99.5/0.5), para dar el compuesto del título (0.047 gramos, 17.3 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 96.23 por ciento; LCMS: m/z 420.4 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 2.4 (d, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H).
Ejemplo 62: 4-((3aS, 7aS)-3-(4-ciclopropil-piridin-3-il)-2-oxo-octahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.20 gramos, 0.65 mili-moles) se hizo reaccionar con la 4-ciclopropil-3-yodo-piridina (0.16 gramos, 0.65 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 3/7), para dar el compuesto del título (0.017 gramos, 6.2 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 90.2 por ciento; LCMS: m/z 426.8 [? + ?G; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.49-8.42 (m, 2H), 7.86- 7.84 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 4H) 1.60-1.22 (m, 2H), 1.16-1.00 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H). Ejemplo 63: 4-((3aS,7aS)-3-(4-metil-piridin-3-M)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.20 gramos, 0.65 mili-moles) se hizo reaccionar con la 3-bromo-4-metil-piridina (0.11 gramos, 0.65 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 3/7), para dar el compuesto del título (0.02 gramos, 7.7 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 96.9 por ciento; LC S: m/z 401.6 [M + H]+; 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.48-8.42 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 2H), 2.40 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 2H).
Ejemplo 64: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-benzoato de etilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (enantiopuro) (0.30 g ramos, 0.97 mili-moles) se hizo reaccionar con el 4-bromo-benzoato de etilo (0.22 gramos, 0.97 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1 , para dar un residuo. El residuo se pu rificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 1 00/0 a 99/1 ) , para dar el compuesto del título (0.210 gramos, 47.3 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 458.5 [M + H]+.
Ejemplo 65: Ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-c¡ano-3-(trif luoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-benzoico.
El 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octa-hidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-benzoato de etilo (enantiopuro) (0.20 gramos, 0.47 milimoles) se hizo reaccionar con hidróxido de sodio (0.02 gramos, 0.48 milimoles), como se describe para la síntesis del Ejemplo 1 7, para obtener el compuesto del título (0.052 gramos, el 27.5 por ciento) , como un sólido grisáceo. El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación. emplo 66 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)- 2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-benzamida.
El ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-benzoico (enantiopuro) (0.050 gramos, 0.12 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de amonio (0.020 gramos, 0.35 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.011 gramos, 22 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 91.63 por ciento; LCMS: m/z 428.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz,CDCI3) d 7.88 (t, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.39 (d, 2H), 3.76 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 4H).
Intermediario 4: A/,N-dibencil-4-bromo-2-fluoro-bencen-sulfonamida.
A una solución de cloruro de 4-bromo-2-fluoro-bencen-1- sulfonilo (0.30 gramos, 1.1 milimoles) y trietil-amina (0.31 mililitros, 2.20 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros), se le agregó dibencil-amina (0.24 gramos, 1.21 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaHC03 (10 mililitros, 2 veces), seguida por agua (10 mililitros), y salmuera (10 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se trituró con dietil-éter, para dar el compuesto del título (0.40 gramos, 84 por ciento), como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 433 .1 [M-H]+ Intermediario 5: Trans-/V,W-dibencil-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-bencen-sulfonamida (+).
El tra7s-4-(2-oxo-octah id ro-1 /-/-be nzo-[d]-im id azol-1 -i l)-2-(tri-fluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.20 gramos, 0.65 milimoles) se hizo reaccionar con la A/,/V-dibencil-4-bromo-2-fluoro-bencen-sulfonamida (0.28 gramos, 0.65 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 99/1), para dar el compuesto del título (0.156 gramos, 36.4 por ciento), como un sólido blanco. El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación.
Ejemplo 67: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen¡l)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-bencen-sulfonamida(+).
A una solución de la trans-/V,/V-dibencil-4-(3-(4-ciano-3-(tri-fluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-bencen-sulfonamida [racémica (+)] (0.150 gramos, 0.23 mili-moles) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), se le agregó H2S0 concentrado (1 mililitro) a 0°C, y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agregó agua helada (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (25 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con una solución saturada de NaHC03 (20 mililitros, 3 veces), seguida por agua (20 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.045 gramos, 41.2 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 94.42 por ciento; LCMS: m/z 483.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz,CDCI3) d 7.92-7.85 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.75 (ddd, 2H), 2.41 (ddd, 2H), 2.07 (d, 2H), 1.63-1.52 (m, 4H).
Ejemplo 68: 4-((3aS, 7aS)-3-(4-ciano-3-(trif luoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-met¡ l-benzoato de etilo.
El 4-((3aS,7aS)-2-oxo-octahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.30 gramos, 0.97 milimoles) se hizo reaccionar con el 4-bromo-2-metil-benzoato de etilo (0.24 gramos, 0.97 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 99/1), para dar el compuesto del título (0.20 gramos, 43.7 por ciento), como un sólido blanco. El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación.
Ejem plo 69: Ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-met¡l)- fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-im idazol-1 -il)-2-metil- benzoico.
A una solución del 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)- fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-metil-benzoato de etilo (enantiopuro) (0.2 gramos, 0.45 milimoles) en tetrahidro- furano (TH F) (1 0 mililitros), se le agregó una solución acuosa de monohidrato de hidróxido de litio (0.01 0 g ramos, 0.50 milimoles) , a temperatu ra ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida , para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua (25 mililitros), y se extrajo con dietil-éter (25 mililitros, 2 veces). El pH de la capa acuosa se ajustó a 2 utilizando HCI concentrado, y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros) , seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida , para dar un residuo. El residuo se trituró con éter (5 mililitros, 2 veces) , para dar el compuesto del título (0.060 gramos, 31 .9 por ciento) , como u n sólido grisáceo. HPLC : 92.96 por ciento; LCMS: m/z 444.2 [M + H]+; H R N (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H).
Ejemplo 70: 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-metil-benzamida.
El ácido 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-metil-benzoico (enantiopuro) (0.060 gramos, 0.14 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de amonio (0.020 gramos, 0.41 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexano/ acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.011 gramos, 22 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 96.67 por ciento; LCMS: m/z 443.4 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz,CDCI3) d 7.84 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 5.54 (bd, 2H), 3.74-3.71 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (d, 1H), 2.30 (d, 1H), 2.05-2.04 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 4H).
Intermediario 6: 3-bromo-tetrahidro-4rV-piran-4-ona (+).
A una solución de la tetrahidro-4H-piran-4-ona (8.00 gramos, 80.00 milimoles) en dietil-éter (250 mililitros), se le agregó acetato de amonio (0.61 gramos, 8.00 milimoles), seguido por NBS (14.95 gramos, 84.00 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo negro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/dietil-éter = 90/10 a 85/15), para dar el compuesto del título (8.00 gramos, 55.0 por ciento), como un semi-sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.49-4.46 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H) 4.13-4.07 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H).
Intermediario 7: 3-bromo-A-(4-metoxi-bencil) tetra h id ro-2H-piran-4-amina(+).
A una solución de la 3-bromo-dihidro-2H-piran-4(3H)-ona [racémica (+)] (8.0 gramos, 44.69 milimoles), y 4-metoxi-bencil-amina (6.13 gramos, 44.69 milimoles) en dicloro-etano (100 mililitros), se le agregó ácido acético (7.31 gramos, 134.08 milimoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 10 minutos a la misma temperatura, se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (13.26 gramos, 62.57 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (100 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mililitros), seguida por salmuera (100 mililitros, 2 veces), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 98/2), para dar el compuesto del título (6.90 gramos, 51.5 por ciento), como un aceite. *? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.24 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.7 (s, 1H), 3.99-3.94 (m, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 5H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.40-3.15 (m, 2H), 2.63 (bs, 1H), 1.63-1.54 (m, 2H).
Intermediario 8: Trans-3-azido-A/-(4-metoxi-bencil)-tetra-hidro-2H-piran-4-amina (+).
A una solución de la 3-bromo-/V-(4-metoxi-bencil)-tetrahidro-2H-piran-4-amina (6.50 gramos, 21.67 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (60 mililitros), se le agregó azida de sodio (2.11 gramos, 32.50 milimoles), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N2, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, 3 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mililitros), seguida por salmuera (100 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100/0 a 98/2), para dar el compuesto del título (3.50 gramos, 61.7 por ciento), como un aceite. LCMS: m/z 263 [M + H]+.
Intermediario 9: Trans-/V4-(4-metoxi-bencil)-tetrahidro-2H-piran-3, 4-diamina (+).
A una solución de la trans-3-azido-A/-(4-metoxi-bencil)-tetra-hidro-2H-piran-4-amina [racémica (+)] (4.00 gramos, 15.21 milimoles) en THF:H20 (8:2, 30 mililitros), se le agregó trifenil-fosfina (5.98 gramos, 22.81 milimoles), a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua/acetato de etilo (1:1, 100 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mililitros), seguida por salmuera (100 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (previamente impregnada con trietil-amina), utilizando dicloro-metano (DCM)/ metanol (98:2 a 90:10), para dar el compuesto del título (1.10 gramos, 31.4 por ciento) como un aceite negro. LCMS: m/z 237 [M + H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.26 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 3.77 (d, 2H), 3.72-3.69 (m, 5H), 3.56 (m, 1H), 3.21 (t, 1H), 2.87 (t, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.22 (m, 2H).
Intermediario 10: Trans-1 -(4-metoxi-bencil)-hexahidro-piran-[3,4-d]-imidazol-2(3AY)-ona (+).
A una solución de la trans-/V4-(4-metoxi-bencil)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diamina [racémica (+)] (1.20 gramos, 5.08 milimoles), y trietil-amina (3.54 mililitros, 25.42 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros), se le agregó trifosgeno (1.50 gramos, 5.08 milimoles), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N2, y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mililitros), y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se diluyó nuevamente con agua (10 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 mililitros), seguida por salmuera (100 mililitros), se secó sobre Na2S0 , y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 98:2), para dar el compuesto del título (0.40 gramos, 35.9 por ciento), como un sólido color café. LCMS: m/z 263 [ + H]+; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.28 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.75 (s, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.25-3.16 (m, 3H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.25-1.17 (m, 2H).
Intermediario 11: Trans-4-{1 -[(4-metoxi-fenil)-metil]-2-oxo-octahidro-pirano-[3,4-d]-imidazolidin-3-il}-2-(tri-fluoro-metil)-benzonitrilo (+).
Una suspensión de la trans-1 -(4-metoxi-bencil)-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-2(3W)-ona [racémica (+)] (0.25 gramos, 0.95 milimoles), 4-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.28 gramos, 0.95 milimoles), trans-A/, /V'-dimet¡l-ciclohexan-1 ,2-diamina (0.032 gramos, 0.29 milimoles), y carbonato de potasio (0.395 gramos, 2.86 mili-moles) en tolueno (15 mililitros), se desgasificó durante 30 minutos en un frasco para microondas. Se agregó Cul (0.009 gramos, 0.05 milimoles), y el frasco se selló con una tapa de aluminio. El frasco sellado se mantuvo en un baño de aceite previamente calentado a 110°C, y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, y los filtrados se concentraron bajo presión reducida, para dar un residuo negro. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100:0 a 99:1), para dar el compuesto del título (0.17 gramos, 41.0 por ciento), como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 432.1 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.80-7.74 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65 (ddd, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 3.10 (ddd, 1H), 1.90 (d, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H).
Intermediario 12: Trans-4-(2-oxo-hexahidro-pirano-[3, 4-d]-imidazol-3(2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
A una solución del trans-4-(1 -(4-metoxi-bencil)-2-oxo-hexa-hidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.16 gramos, 0.37 milimoles) en CH3CN:H20 (1:1, 15 mililitros) a 0°C, se le agregó CAN (0.61 gramos, 1.11 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mililitros), y se concentró bajo presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros), seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 97:3), para dar el compuesto del título (0.060 gramos, 69.3 por ciento), como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 312.2 [? + ?G; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.84 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.83 (ddd, 1H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 2.18-2.00 (m, 2H).
Ejemplo 71 Trans-4-{3-[4-ciano-3-(trif luoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-pirano-[3, 4-d]-imidazolidin-1 -il}-2-f luoro-W-metil-benzamida (+).
El fraA7s-4-(2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-Gf]-imidazol-3(2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.05 gramos, 0.16 mili-moles) se hizo reaccionar con la 2-fluoro-4-yodo-A/-metil-benzamida (0.04 gramos, 0.16 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación utilizando hexanos : acetato de etilo (1:1) como una fase móvil para dar el compuesto del título (0.025 gramos, 33.6 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95.86 por ciento; LC S: m/z 463.1 [M + H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.19 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 1H) 7.10 (dd, 1H), 6.70 (bs, 1H), 4.47 (d, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H) 3.05 (d, 3H), 2.36 (d, 1H), 2.06-1.85 (m, 2H). La mezcla enantiomérica se separó mediante HPLC de preparación quiral para dar la 71a trans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-pirano-[3,4-d]-imidazolidin-1 -M}-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+) [0.090 gramos, tiempo de retención: 3.904 minutos, [a] D25 = + 78 (c = 0.094, MeOH), HPLC: 99 por ciento] y la 71b trans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-pirano-[3,4-d]-imidazolidin-1 -il}-2-fluoro-yv-metil-benzamida (-) [0.095 gramos, tiempo de retención: 5.877 minutos, [a]D25 = - 78 (c = 0.094, MeOH), HPLC: 99 por ciento] como un sólido blanco.
Columna: LUX AMILOSA-2 AXIA PACKED (21.2 x 250 x 5 mieras); Fase móvil: /?-hexano:etanol:: 50:50 (¡socrática); flujo: 20 mililitros / minuto.
Ejemplo 72: Trans-4-(1 -(2-metil-piridin-4-il)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (±).
El rrais-4-(2-oxo-hexahidro-pirano-[3, 4-cí]-imidazol-3(2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.10 gramos, 0.32 mili-moles) se hizo reaccionar con la 4-bromo-2-metil-piridina (0.06 gramos, 0.32 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 3/7), para dar el compuesto del título (0.015 gramos, 11.5 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 94.3 por ciento; LCMS: m/z 403.1 [M + H]+; H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 4.38 (d, 1H), 4.28-4.25 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 2H).
Intermediario 13: Trans-2-fluoro-4-(1 -(4-metoxi-bencil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-A/-metil-benzamida (+).
La tra ns- 1 -(4-metoxi-benci l)-hexah id ro-pirano-[3, 4-cf]-imidazol-2(3H)-ona (0.20 gramos, 0.76 milimoles) se hizo reaccionar con la 2-fluoro-4-yodo-/V-metil-benzamida [racémica (+)] (0.21 gramos, 0.76 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 100:0 a 99:1), para dar el compuesto del título (0.12 gramos, 38.0 por ciento), como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 414.1 [ + H]+; 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8.24-8.21 (t, 1H), 7.27-7.309 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.89 (dd, 2H), 6.67 (bs, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.34 (t, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (ddd, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.15 (ddd, 1H), 3.03 (d, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H).
Intermediario 14: Trans-2-fluoro-V-metil-4-(2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-benzamida (+).
A una solución de la trans-2-fluoro-4-(1 -(4-metoxi-bencil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-/\/-metil-benzamida [racémica (+)] (0.120 gramos, 0.29 milimoles) en CH3CN:H20 (1:1, 5 mililitros) a 0°C, se le agregó CAN (0.477 gramos, 0.87 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mililitros), se concentró bajo presión reducida, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros), seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexano/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.035 gramos, 35.0 por ciento), como un sólido blanco.
Ejemplo 73: Trans-4-(1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2- oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-2-fluoro-/V-metil- benzamida (+).
La frans-2-fluoro-/V-metil-4-(2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]- imidazol-3(2H)-il)-benzamida [racémica (+)] (0.05 gramos, 0.17 mili- moles) se hizo reaccionar con el 4-yodo-2-(trifluoro-metil)- benzonitrilo (0.05 gramos, 0.17 milimoles), como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/ acetato de etilo = 1/1), para proporcionar el compuesto del título (0.025 gramos, 33.0 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 95.8 por ciento; LCMS: m/z 463 [M+H]+; H R N (300 Hz, CDCI3) d 8.18 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.65 (bs, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.25 (dd, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.75 (t, 1H), 3.57 (t, 1H), 3.03 (d, 3H), 2.32 (d, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H).
Ejemplo 74: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2- oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6H)-il)-2-fluoro-benzoato de etilo (+). frans-4-(2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-il)-2- (trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.20 gramos, 0.642 mili-moles) se hizo reaccionar con el 2-fluoro-4-yodo-benzoato de etilo (0.1 88 gramos , 0.642 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1 , para dar u n residuo. El residuo se pu rificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 1 00/0 a 99.5/0.5 por ciento) , para dar el compuesto del título (0.120 gramos, 39 por ciento) , como un sólido blanco. LCMS: m/z 478.4 [M + H]+.
Ejemplo 75: Trans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6H)-i l)-2-fl uoro-benzoico (+).
A una solución del trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6 - )-il)-2-fluoro-benzoato de etilo [racémico (+)] (0.1 20 gramos, 0.251 milimoles) en tetrahidro-furano (TH F) (1 0 mililitros), se le agregó una solución acuosa de monohid rato de hid róxido de litio (0.01 26 gramos, 0.301 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se trituró con éter, para dar el compuesto del título (0.060 gramos, 53.0 por ciento), como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 448.4 [M-H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13.2 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.78 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18-4.09 (m, 3H), 3.73-1.68 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H).
Ejemplo 76: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-met¡l)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6H)-il)-2-fluoro-benzamida (+).
El írans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexah id ro-pirano-[3,4-d]-im idazol- 1 (6H)-il)-2-fluoro-benzoico [racémico (+)] (0.090 gramos, 0.200 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de amonio (0.021 gramos, 0.40 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.025 gramos, 28 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 99.4 por ciento; LCMS: m/z 448.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.80-7.65 (m, 4H), 7.35-7.26 (m, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.52- 3.48 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.78-1.74 (m, 1H). La mezcla enantiomérica se separó mediante HPLC quiral para dar el 76a [0.009 gramos, tiempo de retención: 13.977 minutos, HPLC: 96.71 por ciento] y el 76b [0.005 gramos, tiempo de retención: 18.426 minutos, HPLC: 96.24 por ciento] como un sólido blanco.
Columna: LUX AMILOSA (21.2 x 250 x 5 mieras); Fase móvil: n-hexano:etanol :: 50:50 (¡socrática); Flujo: 20 mililitros / minuto.
TIEMPO %B FLUJO (mL/min) 0.0 35.0 20.0 Ejemplo 77: Trans-4-(-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6H)-il)-2-metil -benzoato de etilo (+).
El frans-4-(2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-3(2H)-¡l)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.200 gramos, 0.642 mili-moles) se hizo reaccionar con 4-yodo2-metil-benzoato de etilo (0.186 gramos, 0.642 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 95/5), para dar el compuesto del título (0.05 gramos, 16 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 474.5 [M + H] + ; 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.41-4.23 (m, 3H), 3.97 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H).
Ejemplo 78: Trans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)- fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1(6H)-il)-2-metil- benzoico (+).
El fra?s-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro- pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6/-)-¡l)-2-metil-benzoato de etilo [racémico (±)] (0.050 gramos, 0.105 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros) se hizo reaccionar con monohidrato de hidróxido de litio acuoso (0.004 gramos, 0.105 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 17, para dar un residuo. LC S: m/z 446 [M + H]+. El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación.
Ejemplo 79: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-met¡l)-fenil)-2- oxo-hexahidro-pirano-[3,4-d']-ímídazol-1(6H)-il)-2-metil-benzamida (±)¦ El frans-ácido 4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexah¡dro-pirano-[3,4-d]-imidazol-1 (6/-/)-¡l)-2-metil-benzoico [racémico (+)] (0.046 gramos, 0.103 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de amonio (0.011 gramos, 0.206 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 18, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (dicloro-metano (DCM)/metanol = 95/5), para dar el compuesto del título (0.020 gramos, 43 por ciento), como un sólido blanco. HPLC: 98.33 por ciento; LCMS: m/z 444.8 [M + H] + ; H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8.18 (d, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.18-7.21 (m, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 3H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H).
Columna: AG/C18/15-011.
Fase móvil A: Ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.01 por ciento en agua; B: Acetonitrilo (ACN):metanol ( eOH) (1:1); Gradiente: 70:30; flujo: 1 mililitro/minuto; Temperatura: 40°C.
Intermediario 15: Trans-4-(2-amino-cicloheptil)-amino)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
A una solución del trans-diclorhidrato de 1 ,2-diamino-ciclo-heptano [racémico (+)] (1.0 gramo, 4.97 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (25 mililitros), bajo una atmósfera de argón, se le agregó trietil-amina (1.37 mililitros, 9.94 milimoles), seguida por 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.845 gramos, 4.47 milimoles), a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción resultante se calentó a 45°C. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada (50 mililitros), se basificó con una solución de NaOH 1N, y se extrajo con acetato de etilo (100 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros), seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (1.1 gramos), como un residuo color café. El residuo crudo se utilizó directamente para el siguiente paso sin mayor purificación.
Intermediario 16: Trans-4-(2-oxo-octahidro-ciclohepta-[d]-imidazol-1 (2H)-il)-2-(trif luoro-metil)-benzonitrilo (+).
A una solución del trans-4-(2-amino-cicloheptil)-amino)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (1.10 gramos, 3.70 mili-moles) en tetrahidrofurano (THF) (15 mililitros), se le agregó trietil-amina (1.53 mililitros, 11.07 milimoles), seguida por 1 ,1'-carbonil-di-imidazol (1.19 gramos, 7.399 milimoles), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua (10 mililitros), y se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se diluyó adicionalmente con agua (50 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (50 mililitros), seguida por salmuera (50 mililitros), se secó sobre Na2S0 , y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DCM)/metanol = 99/1), para dar el compuesto del título (0.15 gramos, 13.0 por ciento), como un sólido blanco. LCMS: m/z 323 [M + H]+; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.80 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.35-4.05 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.85-1.61 (m, 8H).
Ejemplo 80: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-ciclohepta-[d]-imidazol-1 (2H)-il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+).
El rrans-4-(2-oxo-octahidro-ciclohepta-[d]-imidazol-1 (2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.150 gramos, 0.464 mili-moles) se hizo reaccionar con la 2-fluoro-4-yodo-V-metil-benzamida como se describe para la síntesis del Ejemplo 1 (0.155 gramos, 0.557 milimoles), para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.075 gramos, 38 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC = 96 por ciento; LCMS: m/z 475 [M + H]+; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.16 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 4.20 (d, 2H), 3.05 (d, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H); HPLC quiral = 47.91:48.81. La mezcla enantiomérica se separó mediante HPLC de preparación quiral para dar la 80a frans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-ciclohepta-[d]-imidazol-1 (2H)-il)-2-fluoro-A/-metil-benzamida (-) [0.018 gramos, tiempo de retención: 10.39 minutos, [a]D25 = - 105 (c = 0.104, CHCI3), HPLC: 91.43 por ciento] y la 80b frans-4-(3-(4-cíano-3-(tr¡fluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-ciclohepta-[d]-imidazol-1 (2H)-il)-2-fluoro-A-metil-benzamida (+) [0.017 gramos, tiempo de retención: 18.69 minutos, [a]D25 = + 106 (c = 0.102, CHCI3), HPLC: 93.73 por ciento] como sólidos blancos.
Intermediario 17: Trans-8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7-il)-carbamato de terbutilo (+).
A una solución del trans-7-amino-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan- 8-ol [racémico (+.)] (0.530 gramos, 3.06 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), se le agregó NEt3 (0.85 mililitros, 6.12 mili-moles), seguido por (Boc)20 (0.73 mililitros, 3.37 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (0.500 gramos, crudo), como un sólido blanco. LCMS: m/z 174.0 [M-100]+; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 5.05 (s, 1H), 3.95 (d, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
Intermediario 18: (8-oxo-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7-il)-carbamato de terbutilo (+)¦ A una solución del trans-8-hidroxi-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7-ilo)-carbamato de terbutilo [racémico (+)] (0.500 gramos, 1.830 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (10 mililitros), se le agregó peryodinano Dess-Martin (0.776 gramos, 1.830 milimoles), a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos. La mezcla de reacción se apagó con una solución de NaHC03 (25 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (20 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (0.500 gramos, crudo), como un sólido blanco. El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación.
Intermediario 19: Cis- y trans-(8-((4-metoxi-bencil)-amino)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7-N)-carbamato de terbutilo.
A una solución del (8-oxo-1 ,4-dioxaespiro(4.5)decan-7-il)-carbamato de terbutilo (0.12 gramos, 0.442 milimoles), y 4-metoxi-bencil-amina (0.06 mililitros, 0.442 milimoles) en dicloro-etano (5 mililitros), se le agregó ácido acético (0.078 gramos, 1.3 milimoles), a 0°C, bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 10 minutos a la misma temperatura, se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (0.12 gramos, 0.57 milimoles), y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con una solución de NaHC03 (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mililitros), seguida por salmuera (10 mililitros, 2 veces), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar los compuestos del título (0.120 gramos, crudo), como un aceite. LCMS: m/z 393.5 [M + H]*.
Intermediario 20: Cis- y trans-(8-am i no-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7-il)-carbamato de terbutilo.
A una solución de cis- y fraA7S-(8-((4-metox¡-bencil)-am¡no)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7-il)-carbamato de terbutilo (0.1 20 gramos, 0.306 milimoles) en metanol (MeOH) (50 mililitros) , se le agregó Pd/C al 1 0 por ciento (0.025 gramos) , a temperatura ambiente, y la suspensión resultante se agitó bajo presión de hidrógeno (60 psi [4.2 kg/cm2]) durante 24 horas utilizando un agitador Parr. La suspensión se filtró sobre un coj ín de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión red ucida , para dar los compuestos del título (0.060 gramos, crudo). El producto crudo se utilizó como tal para el sigu iente paso sin mayor purificación .
Intermediario 21 : Cis- y trans-(8-((4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-ami no)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan -7-il)-carbamato de terbutilo.
A una solución de cis- y trans-(8-amino-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]- decan-7-il)-carbamato de terbutilo (0.250 gramos, 0.919 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (DMSO) (5 mililitros), bajo una atmósfera de argón (Ar), se le agregaron NEt3 (0.130 mililitros, 0.919 milimoles) y 4-fluoro-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.173 gramos, 0.919 mili-moles), a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 45°C, y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre agua helada (10 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mililitros, 1 vez), seguida por salmuera (10 mililitros, 1 vez), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 1/3), para dar los compuestos del título (0.065 gramos, 20.0 por ciento), como un sólido amarillo claro. LCMS: m/z 341.9 [M-100]+.
Intermediario 22: Cis- y trans-4-((7-amino-1 , 4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-il)-amino)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
A una solución de cis- y íraA7s-(8-((4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-amino)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7-il)-carbamato de terbutilo (0.065 gramos, 0.147 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (5 mili- litros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (0.3 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución de NaHC03 (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mililitros), seguida por salmuera (10 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar los compuestos del título (0.040 gramos, 86.0 por ciento), como un sólido amarillo. LCMS: m/z 341.9 [M + H]+.
Intermediario 23: Cis- y frans-4-(2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1,3]-dioxolan]-1(6H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
A una solución de cis- y trans-4-((7-amino-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-il)-amino)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.040 gramos, 0.117 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (3 mililitros), se le agregó NEt3 (0.049 mililitros, 0.351 milimoles), seguido por 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (0.038 gramos, 0.234 milimoles), a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua (10 mililitros), y se concentró bajo presión reducida. La capa acuosa se diluyó ad icionalmente con agua ( 1 0 mililitros) , y se extrajo con acetato de etilo ( 1 0 m ililitros , 2 veces) . La capa orgánica combinada se secó sobre N a2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar los compuestos del título (0.020 gramos, 46.0 por ciento), como un sólido amarillo. El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación .
Intermediarios 24 y 25: Trans-4-(1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-espi ro [benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-3(2H)-il)-2-fluoro-A -metil-benzamida (+) y c s-4-(1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-3(2H)-il)-2-fluoro-A/-metil-benzamida (±)¦ U na suspensión de cis- y trans-4-(2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]- 1 (6H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+) (0.020 g ramos, 0.054 milimoles), 2-fluoro-4-yodo-/V-metil-benzamida (0.01 5 gramos, 0.054 milimoles) , trans-1 , 2-diamino-ciclohexano (+) (0.001 2 gramos, 0.01 09 milimoles), y trifosfato de potasio (0.034 gramos, 0.163 milimoles) en tolueno (4 mililitros), se desgasificó durante 30 minutos en un frasco para microondas. Se agregó Cu l (0.001 gramos, 0.054 milimoles) , y el frasco se selló con una tapa de aluminio. El frasco sellado se mantuvo en un baño de aceite previamente calentado a 110°C, y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 8/2), para dar una mezcla de los compuestos del título (0.020 gramos, 71.4 por ciento), como sólidos color amarillo claro. La mezcla anterior se separó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 6/4). El isómero no polar (frans-4-(1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-3(2H)-il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida) [racémica (+)] (0.005 gramos, 17.8 por ciento) se obtuvo como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 519.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.20 (t, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.00 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.45 (d, 1H), 2.35 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.60-1.90 (m, 3H). El isómero polar (c s-4-(1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-3(2H)-il)-2-fluoro-A/-metil-benzamida) [racémica (+)] (0.005 gramos, 17.8 por ciento) se obtuvo como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 519.5 [M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.15 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.65 (q, 1H), 4.50 (q, 1H), 3.95 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (q, 1H), 1.70 (m, 2H).
Ejemplo 81 : Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2,6-dioxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+).
A una solución de la trans-4-(1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-3(2H)-il)-2-fluoro-A/-metíl-benzamida [racémica (+)] (0.080 gramos, 0.154 milimoles) en acetona (2 mililitros), se le agregó HCI 2N (2 mililitros), a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada (5 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (5 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con NaHC03 saturado (5 mililitros, 2 veces), seguido por agua (5 mililitros, 2 veces), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (0.060 gramos, 82.0 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC: 97.17 por ciento; LCMS: m/z 475.5 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.60 (m, 3H).
Ejemplo 82: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-6- hidrox¡-2-oxo-octahidro-1H-benzo-[d]-imídazol-1-il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+).
A una solución de la trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2,6-dioxo-octahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida [racémica (+)] (0.100 gramos, 0.211 milimoles) en metanol ( eOH) (5 mililitros), se le agregó NaBH4 (0.016 gramos, 0.422 milimoles) en porciones a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos a la misma temperatura, la mezcla de reacción se apagó con HCI 1N (2 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (0.100 gramos, crudo), como un sólido grisáceo. HPLC: 97.90 por ciento; LCMS: m/z 476.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.40 (m, 2H), 1.90 (d, 1H), 1.7 (m, 3H). La mezcla enantiomérica se separó mediante HPLC de preparación quiral para dar la 82a trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-met¡l)-fenil)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-Af-metil-benzamida (+) [0.080 gramos, tiempo de retención: 11.944 minutos, [a]D25 = + 4 (c = 0.1 08, MeO H) , HPLC : 98.1 1 por ciento ] y la 82b trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-im¡dazol-1 -il)-2-fluoro-A/-metil-benzam ida (-) [0.080 gramos, tiempo de retención : 1 5.366 min utos , [a]D25 = -2 (c = 0.1 32 , MeOH) , H PLC: 96.62 por ciento] como sólidos blancos. Columna: LUXAMI LOSA-2 AXIA PAC ED (21 .2 x 250 x 5 mieras); Fase móvil : n-hexano:etanol :: 75:25 (¡socrática) ; flujo: 20 mililitros / minuto. Se desconoce la estereoqu ímica absoluta tanto de la 82a como de la 82b.
Intermediario 26: Metan-sulfonato de trans-1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(3-fluoro-4-(metil-carbamoi l)-fen¡l)-2-oxo-octahidro- H-benzo-[d]-¡midazol-5-ilo.
A una solución de la trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-6-hidroxi-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-A/-metil-benzamida [racémica (+)] (0.1 00 gramos, 0.21 0 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (5 mililitros), se le agregó N Et3 (0.088 mililitros, 0.620 milimoles), seguido por cloru ro de metan-sulfonilo (0.04 mililitros, 0.500 milimoles) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución de NaHC03 (10 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (10 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (0.10 gramos, crudo), como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 554.7 [M + H] + .
Ejemplos 83 y 84: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-0X0-2,3, 3a, 4, 7, 7a-hexahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-N-metil-benzamida (+) y trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+).
Una mezcla del metan-sulfonato de 1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-(3-fluoro-4-(metil-carbamoil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo [racémico (+.)] (0.100 gramos, 0.180 mili-moles), y DBU (0.10 mililitros), se calentó a 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de salmuera (10 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 y se concentró bajo presión reducida, para dar una mezcla de los compuestos del título (0.05 gramos, 60.0 por ciento), como un sólido blanco. La mezcla se separó mediante HPLC de preparación, para dar el Ejemplo 83 (0.010 gramos), como un sólido blanco; HPLC: 98.50 por ciento; tiempo de retención = 5.117 minutos; LCMS: m/z 458.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.05 (d, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H); y el Ejemplo 84 (0.005 gramos), como un sólido blanco. HPLC: 87.0 por ciento; tiempo de retención = 5.215 minutos; LCMS: m/z 458.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.20 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.00 (ddd,1H), 3.05 (d, 3H), 2.59 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.80 (m, 1H).
Columna: AG/AD/PP/C18-026.
FLUJO: 20 mililitros / minuto; A: Ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.01 por ciento en agua; B: Acetonitrilo (ACN): 55:45:: A:B Intermediario 27: Cis- y frans-M8-(4-metoxi-bencil)-1 ,4-dioxa-espiro-[4.5]-decan-7,8-diamina.
A una solución de cis- y fra/7S-(8-((4-metoxi-bencil)-amino)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7-il)-carbamato de terbutilo (2.0 gramos, 5.100 milimoles) en dicloro-metano (DCM) (20 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (TFA) (10 mililitros) a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución de NaHC03 (60 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) (25 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mililitros), seguida por salmuera (10 mililitros), se secó sobre Na2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar los compuestos del título (1.30 gramos, crudo). El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS: m/z 293.4[M + H]+.
Intermediario 28: C/s- y frans-1 -(4-metoxi-bencil)-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-2(3 V)-ona.
A una solución de cis- y íra7S-N8-(4-metoxi-bencil)-1 ,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-7,8-diamina (1.30 gramos, 4.4 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (20 mililitros), se le agregó NEt3 (1.85 mililitros, 13.200 milimoles), seguido por 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (1.44 gramos, 8.900 milimoles), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de N2. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se apagó mediante la adición de agua (20 mililitros), y se concentró bajo presión red ucida . La capa acuosa se diluyó ad icionalmente con ag ua (20 m ililitros), y se extrajo con acetato de etilo (25 m ililitros, 2 veces). La capa orgánica com binada se secó sobre N a2S04, y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se pu rificó mediante cromatog rafía en columna sobre gel de sílice (dicloro-metano (DC M)/metanol = 100/0 a 97/3), para dar los compuestos del títu lo (0.890 gramos , 63.0 por ciento) , como un sólido grisáceo. El prod ucto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación . LCMS: m/z 31 8.9 [M + H]+. Intermediario 29: C s- y írans-4-(1 -(4-metoxi-bencil)-2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-im¡dazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-3(2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
Las cis- y trans- -(4-metoxi-bencil)-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 , 3]-dioxolan]-2(3/-/)-ona (0.890 gramos, 2.790 mili-moles) se hicieron reaccionar con 4-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.830 gramos, 2.790 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1 , para dar u n residuo. El residuo se purificó mediante cromatog rafía en columna sobre gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo = 2/8), para dar los compuestos del título (0.90 gramos, 66.0 por ciento), como un sólido g risáceo. El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación.
Intermediario 30: C/'s- y frans-4-(3-(4-metoxi-bencil)-2,6-dioxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
Los c/'s- y rra/7s-4-(1-(4-metoxi-benc¡l)-2-oxo-hexahidro-esp¡ro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-3(2H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.250 gramos, 0.51 milimoles) se hicieron reaccionar con HCI concentrado, como se describe para la síntesis del Ejemplo 81, para dar un residuo. El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación.
Intermediario 31: Cis- y frar?s-4-(6-hidroxi-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-octahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
Los c/'s- y trans-4-(3-(4-metoxi-bencil)-2,6-dioxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.210 gramos 0.474) se red ujeron utilizando N aB H (0.036 g ramos, 0.948 mili-moles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 82 para dar un resid uo. El residuo se purificó mediante cromatog rafía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 7/3) , para dar los compuestos del título (0.20 gramos 95.0 por ciento) , como un sólido grisáceo. LC MS: m/z 445.8 [M + H]+.
Intermediario 32: C/'s- y trans-4-(6-metoxi-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifl uoro-metil)-benzonitri lo.
A una solución de c/'s- y frans-4-(6-hidroxi-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-octahid ro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.200 gramos, 0.449 milimoles) en tetrahid rofurano (THF) (5 mililitros) , se le ag regó NaH (0.036 g ramos, 0.898 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 1 0 minutos a la misma temperatu ra , se agregó Mel (0.12 mililitros, 0.898 milimoles) , y se agitó du rante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada (5 mililitros) , y se extrajo con acetato de etilo (1 0 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida , para dar los compuestos del título (0.200 g ramos, crudos) . El producto crudo se utilizó como tal para el sig u iente paso sin m ayor pu rificación .
Intermediario 33: C/s- y frans-4-(6-metoxi-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
Una solución de cis- y trans-4-(6-metoxi-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-octahidro-1 - -benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.200 gramos, 0.435 milimoles) en ácido trifluoro-acético (TFA) (2 mililitros) se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se apagó con una solución de NaHC03 (1 0 mililitros) , y se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar los compuestos del título (0.1 50 gramos, crudo) . El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación .
Ejem plo 85: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-5-metoxi-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+).
Los c/'s- y trans-4-(6-metoxi-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.15 gramos, 0.442 mili-moles) se hicieron reaccionar con 2-fluoro-4-yodo-/V-metil-benzamida (0.13 gramos, 0.442 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 85/15), para dar el compuesto del título (0.030 gramos, 13 por ciento), como un sólido blanco (producto mayor). HPLC = 94.13 por ciento; LCMS: m/z 491.1 [M + H]+¡ 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.13 (t, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.0 (d, 3H), 2.71 (d, 1H), 2.39 (t, 2H) 1.50 (m, 3H).
Intermediario 34: Metan-sulfonato de trans-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-1-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-octah¡dro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo (+).
A una solución del trans-4-(6-hidroxi-3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-octahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.700 gramos, 1.500 milimoles) en dicloro-metano (DC ) (10 mililitros), se le agregó NEt3 (0.54 mililitros, 3.900 mili-moles), seguido por cloruro de metan-sulfonilo (0.25 mililitros, 3.150 m ilimoles) a 0°C . La mezcla de reacción se dejó calentar a tem peratura am biente, y se agitó d urante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre u na solución de N aH C03 (1 0 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (DCM) ( 1 0 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar el compuesto del título (0.800 gramos, crudo), como un sólido g risáceo. LCMS : m/z 524.1 [M+ H]+.
Intermediarios 35 y 36: Trans-4-(3-(4-metoxi-bencil)-2-oxo- 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-im idazol-1 -il)-2-(trif luoro- metil)-benzonitrilo (+) y trans-4-(3-(4-metoxi-benci l)-2-oxo- 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-im idazol-1 -il)-2-(trifl uoro- metil)-benzon itrilo (+).
El metan-sulfonato de rrans-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fen¡l)- 1 -(4-metoxi-bencil)-2-oxo-octahidro-1 /- -benzo-[d]-imidazol-5-ilo (0.800 gramos, 1 .500 milimoles) se hizo reaccionar con DBU (0.8 mililitros) como se describe para las síntesis de los Ejemplos 83 y 84, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 4/6) , para dar una mezcla de los compuestos del título (0.300 gramos, 46 por ciento) , como un sólido grisáceo. LCMS: m/z 428.3 [M + H] + .
Intermediarios 37 y 38: Trans-4-(2-oxo-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-im idazol-1 -il)-2-(trifl uoro-metil)-benzonitri lo (+) y trans-4-(2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-im idazol-1 -il)-2-(trifluoro-meti l)-benzonitrilo (+).
U na mezcla de los intermediarios 35 y 36 (0.300 gramos, 0.700 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acético (TFA) (5 mililitros) , y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se apagó con una solución de NaHC03 (1 0 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo ( 1 0 mililitros, 2 veces) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 6/4) , para dar una mezcla de los compuestos del título (0.200 gramos, 93.0 por ciento). LCMS : m/z 308.1 [M + H]+.
Ejemplos 86 y 83: Trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3, 3a, 6,7, 7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-fluoro-M-metil-benzamida (+) y trans-4-(3-(4-c¡ano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fl uoro-/V-metil-benzamida (+).
Una solución del trans-4-(2-oxo-2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] y el trans-4-(2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 /-/-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-trifluoro-metil)-benzonitrilo [racémico (+)] (0.250 gramos, 0.814 milimoles), se hizo reaccionar con la 2-fluoro-4-yodo-/V-metil-benzamida (0.241 gramos, 0.814 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/ acetato de etilo = 3/7), para dar una mezcla de los compuestos del título (0.180 gramos, 48.6 por ciento), como un sólido blanco. La mezcla anterior se separó mediante HPLC de preparación, para dar el pico 1 como la trans-4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 /7-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (Ejemplo 86) (0.005 gramos), como un sólido blanco. HPLC = 94.93 por ciento; LC S: m/z 459.2[M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.18 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.75 (d, 1H), 3.97 (ddd, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.50 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), y el pico 2 como el Ejemplo 83.
Columna: AG/AD/PP/C18-026.
FLUJO: 20 mililitros / minuto; A: Ácido trifluoro-acético (TFA) al 0.01 por ciento en agua; B: Acetonitrilo (ACN):55:45:: A:B.
Ejemplos 83a y 83b: Trans-4-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-0X0-2,3, 3a, 4,7,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-W-met'il-benzamida (+) y trans-4-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 Y-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (-).
La mezcla enantiomérica del Ejemplo 78 se separó mediante HPLC de preparación quiral para dar la 83a trans-4-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (-) [0.040 gramos, tiempo de retención: 7.372 minutos, [a]D25 = - 9 (c = 0.110, MeOH), HPLC: 99.76 por ciento] y la 83b trans-4-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+) [0.040 gramos, tiempo de retención: 13.664 minutos, [a]D25 = + 5 (c = 0.098, MeOH), HPLC: 98.99 por ciento] como sólidos blancos.
Columna: LUXAMILOSA-2 AXIA PACKED (21.2 x 250 x 5 mieras); Fase móvil: A7-hexano:etanol:: 60:40 (¡socrática); flujo: 20 mililitros / minuto.
Intermediario 39: Cis- y írans-4-(3-metil-2-oxo-hexahidro-esp¡ro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-1 (6H)-il)-2-(trifluoro-metil) -benzonitrilo.
A una solución de cis- y rrans-4-(2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-1 (6H)-il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (3.30 gramos, 8.990 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (30 mililitros), se le agregó NaH (0.72 gramos, 18.000 milimoles) a 0°C. Después de agitar durante 10 minutos, se agregó Mel (1.1 mililitros, 18.000 milimoles), a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre agua helada (25 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar los compuestos del título (3.20 gramos, crudo) LCMS: m/z 382.1 [M + H]+.
Ejemplo 87: Cis- y írans-4-(3-metil-2,5-dioxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -i l)-2-(trifluoro-metil) -benzonitrilo.
Los cis- y trans-4-(3-metil-2-oxo-hexahidro-espiro-[benzo-[d]- ¡midazol-5,2'-[1 ,3]-d¡oxolan]-1 (6/7)-¡l)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (3.20 gramos, 8.390 milimoles) se trataron con HCI 2N (10 mililitros) como se describe para la síntesis del Ejemplo 81, para dar los compuestos (1.80 gramos, crudos). El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor purificación. LCMS: m/z 338.4 [M + H]+.
Intermediario 40: Cis- y frans-trifluoro-metan-sulfonato de 1- (4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-metil-2-oxo-2,3,3a,6,7,7a- hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo.
A una solución de cis- y rra 7S-4-(3-metil-2,5-dioxo-octahidro- 1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.450 gramos, 1.330 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (10 mililitros), se le agregó LDA (1.65 mililitros, 2M) a 0°C, y se agitó durante 1 hora. Se agregó por goteo una solución de /V-fenil-trifluoro-metan- sulfonimida (1.10 gramos, 3.300 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (5 mililitros), a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante dos días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución de cloruro de amonio (1 mililitro), y se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 8/2), para dar el trans-trifluoro-metan-sulfonato de 1-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-metil-2-oxo-2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-5-ilo (0.045 gramos, 7.0 por ciento), como un sólido amarillo claro. La elución adicional sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 7/3), dio el c/'s-trifluoro-metan-sulfonato de 1-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-metil-2-oxo-2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-5-ilo (0.045 gramos, 7.0 por ciento), como un sólido amarillo claro. LCMS: m/z 504 [M+CI]\ Ejemplo 88: Trans-4-(1 -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-feníl)-3-metil-2-oxo-2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-¡midazol-5-il)-2-fluoro-A-metil-benzamida (+).
Una suspensión del trans-trifluoro-metan-sulfonato de 1-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-metil-2-oxo-2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-5-ilo [racémico (+)] (0.045 gramos, 0.01 milimoles), Na2C03 (0.030 gramos, 0.287 milimoles), ácido (3-fluoro-4-(metil-carbamoil)-fenil)-borónico (0.022 gramos, 0.114 milimoles) en tetrahidrofurano (THF) (4 mililitros), y H20 (1 mililitro), se desgasificó durante 30 minutos en un frasco para microondas. Se agregó tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (0) (0.011 gramos, 0.01 milimoles), y el frasco se selló con una tapa de aluminio. El frasco sellado se mantuvo en un baño de aceite previamente calentado hasta 100°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se vertió sobre agua (5 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.010 gramos, 22 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 99.03 por ciento; LCMS: m/z 473.1[M + H]+; 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8.13 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, 1H) 7.32 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H).
Ejemplo 89: C/s-4-( -(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-3-metil- 2-0X0-2,3, 3a, 6, 7, 7a-hexahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-5-fluoro-/V-metil-benzamida ( + ).
Una solución del c/s-trifluoro-metan-sulfonato de 1 -(4-ciano-3- (trifluoro-metil)-fenil)-3-metil-2-oxo-2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-5-ilo [racémico (+)] (0.045 gramos, 0.0958 mili-moles) se hizo reaccionar con el ácido 3-fluoro-4-(metil-carbamoil)-fenil)-borónico (0.022 gramos, 0.114 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 88, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (acetato de etilo/hexanos = 1/1), para dar el compuesto del título (0.015 gramos, 33 por ciento), como un sólido blanco. HPLC = 94.1 por ciento; LCMS: m/z 473.1 [M + H]+; H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (m, 2H), 7.80 (q, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.91 (m, 1H).
Intermediario 41: Cis- y transA -(4-metoxi-bencil)-3-metil-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan] -2(3/7)-ona.
Las cis- y trans- -(4-metoxi-bencil)-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-im¡dazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-2(3H)-ona (0.200 gramos, 0.620 mili-moles) se metilaron como se describe para la síntesis del intermediario 32 para dar los compuestos del título (0.200 gramos, 95.0 por ciento). LCMS: m/z 332.9 [M + H]+.
Intermediario 42: Trans-1 -(4-metoxi-bencil)-3-metíl-tetrahidro- H-benzo-[d]-imidazol-2,5-(3AY,6H)-diona (+).
Las cis- y trans-1-(4-metoxi-bencil)-3-metil-hexahidro-espiro-[benzo-[d]-imidazol-5,2'-[1 ,3]-dioxolan]-2(3H)-ona (0.200 gramos, 0.600 milimoles) se hicieron reaccionar con HCI 2N (2 mililitros) como se describe para la síntesis del Ejemplo 81, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.100 gramos). LCMS: m/z 288.9 [M + H]+.
Intermediario 43: Trans-5-hidroxi-1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil- 5-fenil-hexahidro-1 A7-benzo-[d]-imidazol-2(3H)-ona.
A una solución de la trans-1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-2 ,5-(3/- ,6/-/)-diona (0.1 00 g ramos, 0.365 milimoíes) en tetrahidrofurano (TH F) (5 mililitros) , se le agregó PhMg Br (0.24 mililitros 3M) a -10°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó du rante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó mediante la adición de u na solución de cloruro de amonio ( 1 mililitro) , y se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida , para dar el compuesto del título (0.1 00 gramos). El producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso sin mayor pu rificación .
Intermediario 44: Trans-3-metil-5-fenil-3,3a,7,7a-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-2(6H)-ona (+).
La fra/7s-5-hidroxi-1 -(4-metoxi-bencil)-3-metil-5-fenil-hexahidro- 1 /- -benzo-[d]-imidazol-2(3H)-ona (0.1 00 gramos, 0.270 milimoles) se disolvió en ácido trifluoro-acético (TFA) (2 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se apagó con u na solución de NaHC03 (1 0 mililitros) , y se extrajo con acetato de etilo (10 mililitros, 2 veces) . La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida , para dar un residuo. El residuo se pu rificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 8/2) , para dar el compuesto del título (0.030 gramos, 50 por ciento) . LC MS: m/z 229.0 [M + H]+.
Intermediario 45: Trans-1 -metil-6-fenil-hexahidro-1 W-benzo-[d]-imidazol-2(3H)-ona.
A una solución de la trans-3-metil-5-fenil-3,3a, 7,7a-tetrahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-2(6/-/)-ona (0.030 gramos, 0.1 30 milimoles) en MeOH : EtOAc (1 : 1 , 1 0 mililitros), se le agregó Pd/C al 1 0 por ciento (1 0 milig ramos) . La suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hid rógeno durante 24 horas. La suspensión se filtró a través de un cojín de Celite, y el filtrado se concentró, para dar el compuesto del título (0.030 gramos). LCMS: m/z 231 .3 [M + H]+.
Ejemplo 90: Trans-4-(3-meti l-2-oxo-5-fenil-octahidro-1 H- benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo.
La trans- -metil-6-fenil-hexahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-2(3H)-ona (0.030 gramos, 0.130 milimoles) se hizo reaccionar con el 4-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.038 gramos, 0.13 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de capa delgada de preparación (hexanos/acetato de etilo = 1/1), para dar el compuesto del título (0.010 gramos, 20.0 por ciento), como un sólido grisáceo. HPLC = 99.67 por ciento; LCMS: m/z 399.9[M + H] + ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.80 (d,1H), 7.76 (s,1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.27 (m, 3H), 3.61 (ddd, 1H), 3.18 (ddd, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.38 (ddd, 2H), 2.20 (d, 1H), 1.80 (m, 3H).
Ejemplo 91: Trans-4-3-metíl-2-oxo-5-fenil-2,3,3a,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (+).
La rra 7s-3-metil-5-fenil-3,3a,7,7a-tetrah¡dro-1 --ben2o-[d]-¡midazol-2(6H)-ona [racémica (+)] (0.040 gramos, 0.175 milimoles) se hizo reaccionar con el 4-yodo-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo (0.050 gramos, 0.175 milimoles) como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexanos/acetato de etilo = 6/4), para dar el compuesto del título (0.030 gramos, 43.0 por ciento), como un sólido amarillo. HPLC = 97.80 por ciento; LCMS: m/z 397.8 [M + H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82 (s, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.14 (s, 1H), 3.81 (ddd, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (ddd, 1H), 2.31 (ddd, 1H).
Actividad Biológica Ensayo de Proliferación Celular XTT Mediada por Dihidro-testosterona (DHT) para Rastrear los Antagonistas de los Receptores de Andrógeno (AR) Usando Células Vcap Las células Vcap (4x106 células) se sembraron en un matraz T-75 que contenía DMEM con suero bovino fetal (FBS) al 15 por ciento. Después de 72 horas, se removió el medio; las células se lavaron una vez, y fueron reemplazadas con DMEM sin rojo de fenol que contenía suero separado de carbón al 8 por ciento. Entonces, las células se agotaron de DMEM sin rojo de fenol con suero separado de carbón al 8 por ciento durante 5 días. En seguida del agotamiento, las células se cosecharon y se sembraron en placas de 96 pozos (10 x 103 células por pozo) en DMEM sin rojo de fenol con suero separado de carbón al 8 por ciento (día 0). Las células se dejaron asentarse y, en el día 4, se trataron con diferentes concentraciones del compuesto (30 µ?, 10 µ?, 1 µ?, 500 nM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 0.1 nM), en la presencia de DHT 0.2 nM. También se incluyeron controles de DHT sola y de sulfóxido de dimetilo (DMSO). Todos los tratamientos se hicieron por triplicado. Los fármacos se rellenaron en el día 7 y las células se dejaron crecer durante otras 72 horas. En el día 10, se terminó el experimento mediante la adición del reactivo XTT (sal interna de 2,3-bis-[2-metoxi-4-notro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-caboxianilida) disuelto en DMEM sin rojo de fenol y sin suero. Las células con los reactivos XTT se incubaron dentro de la incubadora con C02 durante 3 a 4 horas para el revelado del color, después de lo cual, se tomaron las lecturas a 465 nanómetros utilizando un lector de placas Spectramax Gemini.
Ajuste de datos: Las curvas de IC50 para las 8 concentraciones de los compuestos se calcularon con el software GraphPad Prism utilizando la función sigmoidal de respuesta a la dosis. (Graphpad Software, San Diego, CA, EUA).
PBS: NaCI 137 nM, KCI 2.7 mM, y P0410 mM.
En la Tabla 1 se dan los resultados del ensayo con XTT para algunos ejemplos.
Tabla 1 10 15 10 15 10 15 10 15 20 10 15 10 15 10 15 25

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en donde: R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o fenilo opcionalmente sustituido, bencilo opcionalmente sustituido, 2,3- dihidro-benzo-furanilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, o heteroaril-CH2- de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tetrahidro-furanilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, C(0)Ra, NRaRa, COORa, C(0)NRaRb, C(0)NRaORc, C(S)NRaRb, NRaC(0)Ra, NHS02Ra, y S02NRaRa; R2 es halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; el anillo A es ciclohexano, cicloheptano , ciclohexeno, ciclohepteno, o un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 6 o 7 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en O y S; R3 es H , hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono , fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en : halógeno, ciano, h idroxilo, alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo , imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, morfolinilo, tetrahid ro-fu ran ilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, C(0) Ra, N RaRa, COORa, C(0) N RaRb, C(0)N RaORc, C(S)N RaR , N RaC(0)Ra, N HS02Ra, y S02N RaRa; Ra es H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Rb es H , tetrahidro-furanilo, piperidinilo, piperazinilo, u oxetanilo, o Rb es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con u no o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo q ue consiste en : h idroxilo y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; R° es alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en: hidroxilo, N(CH3)2, N(CH2CH3)2, tetrahidro-furanilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, o Rc es tetrahidro-furanilo o piperidinilo, estando el piperidinilo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los estereocentros denotados por un asterisco (*) están en una configuración trans: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, el cual tiene la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, el cual tiene la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de la fórmula (ID) o (le): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de la fórmula (If) o (Ig): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, el cual tiene la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R2 es CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R3 es H; o u na sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 1 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido , pirazolilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, o piridinilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 1 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R1 es bencilo opcionalmente sustituido , o heteroaril-CH2- de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 3, en donde R1 es bencilo opcionalmente sustituido , o pi rid i n il— C H2-opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 1 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R1 es 2,3-dihidro-benzo-fu ranilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 1 6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, 2 ,3-dihidro-benzo-fu ranilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido, furan-3-ilo opcionalmente sustituido, imidazol-1 -ilo opcionalmente sustituido, tien-3-ilo opcionalmente sustituido, piridin-2-ilo opcionalmente sustituido, piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, o piridinil-4-ilo opcionalmente sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R1 es fenilo, furan-3-ilo, imidazol-1 -ilo, tien-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridinil-4-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir del grupo que consiste en: flúor, cloro, ciano, metilo, trifluoro-metilo, ciclopropilo, imidazolilo, pirazolilo, C(0)NHORc, NH2, NHCH3, COOH, C(0)CH3, CH2OH, COOCH2CH3, C(0)NRaRb, S02NH2, NHC(0)CH3, N(CH3)C(0)CH3, y NHS02CH3, C(S)NHCH3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R1 es: , en donde la flecha indica el punto de unión con la fórmula (I), y R4 es halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciclopropilo, imidazolilo, C(0)Ra, NRaRa, COORa, C(0)NRaRb, C(0)NRaORc, C(S)NRaRb, NRaC(0)Ra, NHS02Ra, y S02NRaRa; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R4 es C(0)NH2, C(0)NHCH3, o C(0)NHCH2CH2OH; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en: frans-4-{3-[4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil]-2-oxo-octahidro-1 ?- ,3-benzo-diazol-1 -il}-2-fluoro-/V-metil-benzamida (+); 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 --benzo-[d]-imidazol-1 -i I )-2-fl u oro-be nza mida; y 4-((3aS,7aS)-3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1 -il)-2-fluoro-A/-(2-hidroxi-etil)-benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.
  22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es: trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-octahidro-1 H-benzo-[d]-imidazol-1-il)-N,2-dimetil-benzamida (+); o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es: trans-4-(3-(4-ciano-3-(trifluoro-metil)-fenil)-2-oxo-hexahidro-pirano-[3,4-cf]-imidazol-1 (6H)-il)-2-fluoro-benzamida (+); o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
  24. 24. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  25. 25. Un método para el tratamiento de cáncer de próstata, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesite un tratamiento del mismo.
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