EA008379B1 - Фосфорсодержащие соединения и их применения - Google Patents

Фосфорсодержащие соединения и их применения Download PDF

Info

Publication number
EA008379B1
EA008379B1 EA200401008A EA200401008A EA008379B1 EA 008379 B1 EA008379 B1 EA 008379B1 EA 200401008 A EA200401008 A EA 200401008A EA 200401008 A EA200401008 A EA 200401008A EA 008379 B1 EA008379 B1 EA 008379B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
compounds
aliphatic
rapamycin
compound according
Prior art date
Application number
EA200401008A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401008A1 (ru
Inventor
Дэвид Л. Берстейн
Честер А. Меткаф III
Леонард В. Розамус
Ихань Ван
Original Assignee
Ариад Джин Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ариад Джин Терапьютикс, Инк. filed Critical Ариад Джин Терапьютикс, Инк.
Publication of EA200401008A1 publication Critical patent/EA200401008A1/ru
Publication of EA008379B1 publication Critical patent/EA008379B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

Данное изобретение касается нового семейства фосфорсодержащих соединений, содержащих фрагмент JQA- в котором A отсутствует или представляет собой -O-, -S- или -NR-; Q отсутствует или (если А представляет собой -O-, -S- или -NR-) Q может представлять собой -V-, -OV-, -SV- или -NRV-, где V представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что J связан с циклогексильным циклом непосредственно через А или через VA, OVA, SVA или NRVA; J = (I) или (II), K представляет собой O или S; Y в каждом случае независимо представляет собой -O-, -S-, -NR- или связь, соединяющую фрагмент Rс P; и другие переменные соответствуют определенным в данном документе.

Description

Предпосылки создания изобретения
Рапамицин представляет собой макролидный антибиотик, продуцируемый 8!гер!отусе5 Йудгс8сор1си8. Он связывается с РК506-связывающим белком, РКВР12, с высоким сродством с образованием комплекса рапамицин:РКВР. Представленные значения Кб для такого взаимодействия являются низкими, на уровне 200 пМ. Комплекс рапамицин:РКВР связывается с высоким сродством с крупным клеточным белком, РКАР, с образованием комплекса из трех частей [РКВР:рапамицин]:[РКАР]. В данном комплексе рапамицин можно рассматривать как димеризатор или адаптор для объединения РКВР с РКЛР. Образование данного комплекса связано с различными биологическими активностями рапамицина.
Рапамицин является сильнодействующим иммунодепрессивным средством и применяется в клинике для предотвращения отторжения трансплантированных органов. Рапамицин и/или его аналоги, СС1 779 (^уе!й) и 8ΌΖ Каб (Каб001, ΝοναΠίδ) являются перспективными средствами для лечения некоторых видов рака, для подавления иммунитета и/или для способствования уменьшению числа случаев рестеноза после инвазивной кардиологии. Показано также, что рапамицин обладает активностью как противогрибковое средство на экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита (модель для рассеянного склероза), на модели адъювантного артрита (модель для ревматоидного артирита), при ингибировании образования 1дЕ-подобных антител и для лечения или профилактики системной волчанки, воспаления легких, инсулин-зависимого сахарного диабета, Т-клеточной лейкемии/лимфомы у взрослых, пролиферации клеток гладкой мускулатуры и уплотнения интимы после сосудистой хирургии. См., например, публикацию патентной заявки США 2001/0010920.
Поскольку он служит адаптером для комплекса РКВР с РКАР, рапамицин также обладает способностью к мультимеризации соответствующим образом сконструированных химерных белков, включающих домены, производные от РКВР и РКАР, соответственно. Вследствие такой активности, рапамицин и его различные производные или аналоги также использовались в качестве мультимеризующих средств для активации биологических пусковых механизмов, основанных на таких химерных белках. См. например, А'О 99/36553; А'О 01/14387; Ктеега е! а1., Ргос. №!1. Асаб. 8сг И8А 96, 8657-8662; и Уе, X. е! а1. (1999), 8с1еисе 283, 88-91.
Потенциал рапамицина для предоставления ослабления такого важного ряда тяжелых заболеваний стимулировал поиск аналогов рапамицина с улучшенным терапевтическим показателем, фармакокинетикой, способностью к получению готовых форм, простотой или экономичностью производства и т.д. В результате исследование, проводимое в фармацевтической промышленности и академическими исследователями, растянулось на период последних двух десятилетий. Это привело к исследованию веществ и способов для осуществления химических превращений рапамицина, включающих восстановление кетонов, деметилирования, эпимеризации, различные ацилирования и алкилирования гидроксилов и т. д.
В настоящее время сообщается о большом количестве структурных вариантов рапамицина, обычно появляющихся в виде альтернативных продуктов ферментации и/или в результате синтетических приемов. Например, обширная литература по аналогам, гомологам, производным и другим соединениям, относящихся структурно к рапамицину (рапалогам) включает, среди прочего, варианты рапамицина, имеющие одну или более из следующих модификаций, относящихся к рапамицину: деметилирование, элиминирование или замена метокси при С7, С42 и/или С29; элиминирование, дериватизация или замещение гидрокси при С13, С43 и/или С28; восстановление, элиминирование или дериватизация кетона при С14, С24 и/или С30; замена 6-членного пипеколатного цикла 5-членным пролильным циклом; и альтернативное замещение в циклогексильном цикле или замена циклогексильного цикла замещенным циклопентильным циклом. Дополнительная обзорная информация представлена в разделах уровня техники патентов США 5525610; 5310903 и 5362718. См. также патент США 5527907. Вещества и способы были даже разработаны для замечательно эффективной и селективной эпимеризации гидроксильной группы при С-28 (№О 01/14387).
Новые рапалоги с пониженной иммунодепрессантной активностью и/или интересующими фармакокинетическими профилями или профилями биодоступности были бы очень желательными для применения в качестве средств мультимеризации или противогрибковых средств.
Новые рапалоги с привлекательными физико-химическими или функциональными характеристиками по отношению к рапамицину, например, терапевтическим индексом, биодоступностью, фармакокинетикой, стабильностью и т.д. также представляли бы интерес для различных фармацевтических применений, таких как вышеупомянутые, включая среди прочих применение в качестве иммунодепрессантов, противораковых средств и при снижении количества случаев рестеноза после инвазивной кардиологии (например, на стентах, несущих лекарство).
Единственные рапалоги, которые, как полагают, находятся в разработке для клинического применения в качестве иммунодепрессантов в настоящее время, представляют рапалоги с довольно умеренными, общепринятыми структурными модификациями, т.е. ацилированием или алкилированием при С-43 (СС1 779 и 8ΌΖ КАО соответственно; см., например, Уи, К. е! а1., Епбосппе-Ке1а!еб Сапсег (2001), 8, 249258; Оеоегдег, В. е! а1., Сапсег Кек. (2001) 61 1527-1532) и Эапсеу, Нета!о1. Опсо1. С1т. N Ат 16 (2002): 1101-1114.
- 1 008379
Изобретение, описанное ниже, представляет довольно значительную отправную точку в конструировании новых рапалогов, основанных на введении фосфорсодержащего фрагмента.
и их фармацевтически приемлемых производных. Также предоставлены композиции, содержащие такие соединения и их применения.
В соединениях данного изобретения
А представляет собой -0-, -8- или -ΝΒ2- или отсутствует (т.е. представляет собой ковалентную связь, связывающую 1Ц- с углеродом 43);
О отсутствует (т.е. представляет собой ковалентную связь, связывающую 1 с А или углеродом 43) или, если А представляет собой -0-, -8- или -ΝΚ2-, О может представлять собой -V-, -0У-, -8У- или -ΝΚ.2ν-, где V представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что I связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через УА, 0УА, 8УА или \КАУЛ;
К представляет собой О или 8;
Υ в каждом случае независимо представляет собой -0-, -8-, -ΝΚ2- или связь, связывающую фрагмент К5 с Р;
К2 и К5 в каждом случае независимо представляют собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент или Н; и К6 в каждом случае независимо представляет собой К5, -ΡΚ(ΥΚ5)(ΥΚ5), -802(ΥΒ5) или -0(0)(ΥΒ5); при том, что любой из фрагментов К2, К5 или К6, связанных непосредственно с Р, не представляют собой Н (например, -РК2, -РК5 и -РК6 не могут представлять -РН);
где два фрагмента из К2, К5 и/или К6 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла;
в каждом случае С независимо представляет -0-, -8-, -ИК2-, (М)х или химическую связь, связывающую К6 с Р;
в каждом случае М независимо представляет собой замещенный или незамещенный метиленовый фрагмент и любой фрагмент М-М' может быть насыщенным или ненасыщенным;
в каждом случае х независимо представляет собой целое число от 0-6;
один из К7а и К7Ь представляет собой Н, а другой представляет собой Н, галоген, -КА, -0КА, -8КА, -0С(0)КА, -0С(0)\КАК. -\КАК. -\КС(0)КА. -\КС(0)0КА. -\К80;Ка или -\К80;\КАК; или К а и К7Ь, взятые вместе, представляют собой Н в фрагменте тетраена:
где КА представляет собой К2 и где Кв представляет собой ОН или К2. В некоторых случаях один или оба из КА и Кв являются Н;
К28 представляет собой водород; 1; или алифатический, гетероалифатический, арильный, ацильный, ароильный или гетероароильный фрагмент; и η равно 1 или 2;
где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо является линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим и замещенным или незамещенным, и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фрагментов независимо является замещенным или незамещенным;
при условии, что: (а) если 10А- представляет собой (КШ)(Ме)(Р=0)0-, тогда (Ρ.2Υ) (ί) не является
- 2 008379 иммуногенным веществом носителя, веществом носителя детектора или твердой матрицей или (ίί) К2 содержит 15 или менее атомов углерода, предпочтительно 10 или менее; и (Ь) соединение не представляет собой
или его десметильный или восстановленный аналог или соль любого из вышеуказанных соединений, где включает в себя замещенный или незамещенный гетероцикл, включающий в себя
по отдельности или конденсированный с шестичленным ароматическим циклом, где и представляет собой замещенный или незамещенный амино, О, 8 или 8О2; и (с) в соединениях формулы
1-Р-Л- не представляет собой (НО)2(РО)-О- или его диметилфосфатный сложный эфир (и предпочтительно не представляет еще один его динизшийалкиловый сложный эфир);
Фрагменты 1, представляющие особый интерес в различных воплощениях данного изобретения, включают фрагменты, показанные в ряде 1:
где К, К2, К5 и К6 такие, как определено выше. Фрагменты 1, представляющие особый интерес в настоящее время, представляют собой фрагменты, в которых К является кислородом, иллюстрированы в многочисленных соединениях примеров, показанных ниже, включающие среди других любые из следующих:
в которых К5 в каждом случае представляет независимо выбранный низший алифатический или арильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным или в случае фрагментов -ОК5, может альтернативно представлять Н. Также особенный текущий интерес представляют воплощения, в которых Ю-Л- является О, особенно в случаях, в которых 1 представляет один из предпочтительных в настоящее время фрагментов 1, отмеченных как раз выше (хотя предпочтительно не являющихся -РО3Н2). Особенный интерес также представляют любые из приведенных выше соединений, в которых ЮЛ- представляет собой (К2У)(Ме)(Р=О)О-, в котором К2У- содержит 15 или менее атомов углерода, предпочтительно 10 или менее атомов углерода и в некоторых воплощениях 6 или менее атомов углеро да.
- 3 008379
Данное новое семейство соединений включает ряд классов соединений, представляющих особенный интерес.
Например, один такой класс иллюстрирован формулой (а)
В данном классе, каждый К5 представляет собой независимо выбранный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший (т.е. от 1 до 6 атомов углерода) алифатический фрагмент, например, низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, галогеном, гидроксилом, -О-ацилом (т.е. ацилокси), алкоксильным, галогеналкильным, гидроксиалкильным, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). В некоторых примерах данного класса, соединения формулы (а) включают в себя фрагмент 1, выбранный из следующих:
Ме
Данный класс далее иллюстрируется в синтетических примерах, которые следуют посредством представителей его подкласса, в котором 1-Р-Л представляет собой (К5)2РО-О-. Кроме того, следует заметить, что все из фрагментов К2, К5, К6 и 1, раскрытых или представленных примерами в данном документе в связи с данным соединением, подклассом или классом соединений в равной степени являются применимыми в других классах, если не обозначено иначе. Таким образом, подразумевают, что раскрытие фрагментов К2, К5, К6 и 1 в одном случае экстраполируют на все другие случаи, за исключением ина-
В данном классе, каждый К5 представляет собой независимо выбранный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший алифатический фрагмент, например, низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). В случае -ОК5, фрагмент К5 может дополнительно
- 4 008379 представлять Н. Иллюстративные примеры включают соединения формулы (Ь), в которых I выбран из следующих:
Данный класс далее иллюстрирован в синтетических примерах, которые следуют ниже, посредством представителей его подкласса, в которых б-Р-А представляет собой (К5) (К5О)РО-О-.
Данный класс далее иллюстрируется в синтетических примерах, которые следуют посредством представителей его подкласса, в котором б-р-А представляет собой (К5)2РО-О-.
Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (с) при условии, отмеченном вначале:
В данном классе, каждый К5 является независимо выбранным и представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший алифатический фрагмент, включая низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и нения формулы (с), в которых I выбран из следующих:
т.д.). Иллюстративные примеры включают соеди-
Данный класс далее иллюстрирован в синтетических примерах, которые следуют ниже, включающих представители его подкласса, в которых б-Р-А представляет собой (К5О) (К5О)РО-О-.
Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (б)
В данном классе, каждый К5 является независимо выбранным и представляет собой алифатический,
- 5 008379 гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший (т.е. от 1 до 6 атомов углерода) алифатический фрагмент, включая низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). В некоторых воплощениях -ΝΗΚ5 представляет -ΝΗ2. Иллюстративные примеры включают соединения формулы (ά), в которых 1 выбран из следующих:
Данный класс далее иллюстрирован его подклассом, в котором 1-Ρ-Ά представляет собой (К5) (Κ5Ν)ΡΟ-Ο-.
Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстри рован формулой (е)
В данном классе, каждый К5 является независимо выбранным и представляет собой Н или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещенным или незамещенным), особенно, низший (т.е. от 1 до 6 атомов углерода) алифатический фрагмент, включая низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). Иллюстративные примеры включают соединения формулы (е), в которых 1 выбран из следующих:
/
Данный класс далее иллюстрирован в синтетических примерах, которые следуют ниже, представителями его подкласса, в которых 1-Ρ-Ά представляет собой (Κ5Ν) (Κ5Ν)ΡΟ-Ο-.
Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (£)
ГО
В данном классе, каждый К5 является независимо выбранным и представляет собой Н или алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (который может быть замещен- 6 008379 ным или незамещенным), особенно, низший (т.е. от 1 до 6 атомов углерода) алифатический фрагмент, включая низший алкил, который может быть необязательно замещенным (например, гидроксилом, алкоксильным, гидроксиалкоксильным, ацилокси-, арильным или гетероарильным фрагментом, и т.д.). Иллюстративные примеры включают соединения формулы (ί), в которых 1 выбран из следующих:
В классах (б), (е) и (ί) РЛ предпочтительно представляет -О- или -ОУО-.
Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (д) (9)
где 1, р. η и различные группы К. соответствуют определенным ранее и при условии, указанном ранее. Данный класс охватывает ряд представляющих интерес подклассов, включающих следующие:
в которой р отсутствует, т.е. в которой 1 связан (т.е. ковалентно связан) с циклогексильным циклом через кислород. Данный подкласс (который исключает сам О-фосфорилированный рапамицин и его соли или сложный метилфосфодиэфир) включает соединения, содержащие любой фрагмент, 1, как определено ранее, включая все типы фрагментов 1, иллюстрированных где-либо в данном документе, включая фрагменты, показанные в различных соединениях, типы соединений и иллюстративные фрагменты 1, раскрытые в данном документе, включая, среди других, следующие иллюстративные примеры:
- 7 008379 где I выбирают из -Р(О)Ме2, -Р(О)РЬ2, -Р(О)(ОМе)(Ме), -Р(О)(ОпРг)(Ме), -Р(О)(О1Рг)(Ме), -Р(О)(ОпВи)(Ме), -Р(О)(Ме)(ОСН2СН2ОМе), -Р(О)((МеХОСН-СН-ОЕ!), -Р^ХМеХОСН-СН-ОСН-СН-ОН), -Р(О)(ОМе)(Е1), -Р(О)(СН2СН2ОН)2, -Р(О)(ОЕ!)-, -Р(О)№)-.
В соединениях структуры, показанной в (д)(1)(а), I представляет собой фрагмент, отличный от -РО3Н2, его соли или -РО3Ме2. Данные выборы для заместителя I разрешены только в сочетании с одним или более дополнительных структурных изменений по отношению к рапамицину, например, измененной стереохимии в одном или более положениях, включая С43 или С28, модификации заместителя или стереохимии при С7, восстановлением одной или более функциональных групп кетона, деметилированием в одном или более положении и т.д. Таким образом, среди прочих, интерес представляют следующие соединения:
метил.
где К5 представляет собой Н или низший алкил, включая среди прочих,
Также особенный интерес представляет подкласс соединений, (д) (и), который отличается от подкласса (д) (ΐ) (а) в одном или более следующих отношений: (а) заместитель в положении 28 эпимеризован (относительно ориентации С28-ОН рапамицина), один или оба кетона в положениях 24 и 30 восстановлены до гидроксильных групп, (с) метоксильная группа в положении 7 замещена Н или одним из различных заместителей при С7, перечисленных где-либо, и (д) заместитель Ι-О- в положении 43 находится в эпимерной ориентации (относительно ориентации -ОН при С43 рапамицина). Повторно, I представляет любой из фосфорсодержащих фрагментов, как описано ранее.
Другой представляющий интерес подкласс показан ниже в (д)(ш) для иллюстрации соединений с Освязанным фрагментом I, в котором представлен С). Данный подкласс иллюстрирует случай, в котором О представляет -ОУ-, где V является алифатическим фрагментом.
где I выбирают из -Р(О)Ме2, -Р(О)Р12, -Р(О)(ОМе)(Ме), -Р(О)(ОпРг)(Ме), -О(О)(О1Рг)(Ме), -Р(О)(ОпВи)(Ме), -Р(О)(Ме)(ОСН2СН-ОМе), -Р(О)(МецОСН.-СН.-ОЕ.!), -Р( О)( Ме)( ОСН.-СН.-ОСН.-СН.-ОН). -Р(О)(ОМе)(Е!), -Р(О)(СН-СН2ОН)2, -Р(О)(ОЕ!)-, -Р(О)№)-.
Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован соединениями, в которых А представляет -ΝΚ2-, как показано в формуле (11)
- 8 008379
Данный класс включает подкласс, в котором О отсутствует, т.е. в котором I связан (т.е. ковалентно связан) с циклогексильным циклом через атом азота, как иллюстрировано ниже:
(Ь)(<)
где I выбирают из -Р(О)Ме2, -Р(О)РЬ2, -Р(О)(ОМе)(Ме), -Р(О)(ОпРг)(Ме), -Р(О)(О1Рг)(Ме), -Р(О)(ОпВи)(Ме), -Р(О)(Ме)(ОСН2СН2ОМе), -Р(О)(Ме)|ОСН2СН2ОЙ.1), -Р(О)(Ме)(ОСН2СН2ОСН2СН2ОН), Р(О)(ОМе)(Е!), -Р(О)(СН2СН2ОН)2, -Р(О)(ОЕ1)2, -Р(О)(ХН2)2.
Еще один подкласс класс (11), представляющий интерес, иллюстрирован ниже производными рапамицина, в которых О представлен и включает в себя алифатический или гетероалифатический фрагмент, V, который может быть замещенным или незамещенным, где каждый из изменяемых фрагментов соот ветствует определенным ранее или иначе представленных примером в данном документе:
,1-СН2СН2\Н-, ,1-ОСН2СН2ОСН2СН2\11- или где .Ю- представляет собой .1-ОС112С1 ΙΑ'Ι I-, 1-ОСН(СН3)СН2ХН-.
Еще один класс соединений данного изобретения, который также представляет интерес, иллюстрирован формулой (1)
где I, С), η и различные группы К соответствуют определенным ранее. Данный класс охватывает ряд представляющих интерес подклассов, включающих следующие: (ОГО
в которой С) отсутствует, т.е. в которой I связан (т.е. ковалентно связан) с циклогексильным циклом
- 9 008379 через атом серы. Данный подкласс включает соединения, включающие в себя любой фрагмент, I, как определено ранее, включая следующие иллюстративные примеры:
(!)(') (примеры)
где I выбирают из -Р(О)Ме2, -Р(О)РЬ2, -Р(О)(ОМе)(Ме), -Р(О)(ОпРг)(Ме), -Р(О)(О1Рг)(Ме), -Р(О)(ОпВи)(Ме), -Р(О)(Ме)(ОСН2СН2ОМе), -Р(О)(МеХОСН2СН2ОЕ1), -Р(О)(Ме)(ОСН2СН2ОСН2СН2ОН), -Р(О)(ОМе)(Е1), -Р(О)(СН2СН2ОН)2, -Р(О)(ОЕ1)2, -Р(ОХИН2Ь
Еще один подкласс, представляющий интерес, изображен ниже в (ΐ) (ΐΐ), который иллюстрирует некоторые соединения с О-связанным фрагментом I, в котором представлен ('). Данный подкласс иллюстрирует случай, в котором (') представляет -8У-, где V является алифатическим фрагментом.
0)(И)
где I выбирают из -Р(О)Ме2, -Р(О)РЬ2, -Р(О)(ОМе)(Ме), -Р(О)(ОпРг)(Ме), -Р(О)(О1Рг)(Ме), -Р(О)(ОпВи)(Ме), -Р(О)(Ме)(ОСН2СН2ОМе), -Р(О)(Ме)(ОСН;С'Н;ОЕ[), -Р(О)(Ме)(ОСН2СН2ОСН2СН2ОН), -Р(О)(ОМе)(Е1), -Р(О)(СН2СН2ОН)2, -Р(О)(ОЕ1Д, -Р(О)(ИН2Ь.
Дополнительные классы соединения изобретения, представляющие особенный интерес, отмечены ниже:
(Ϊ) Соединения фиг. I, в которой .ЮА- замещает С-43 гидроксильную группу рапамицина, с сохранением стереохимии при С43 по отношению к рапамицину, где .ЮА соответствует определенному выше, при условии, отмеченном вначале. Такие соединения могут быть получены из рапамицина, как подробно раскрыто ниже.
(k) Соединения, как в классе (ΐ), но с одной или более структурными модификациями по отношению к рапамицину. Такие многочисленные модификации известны в данной области и на них ссылаются где-либо в данном документе, включая замену заместителя -ОМе при С7 или изменение его стереохимии; эпимеризацию по одному или обоим из С28 и С43; восстановление одной или более из функциональных групп кетона, например, в одном или обоих положениях цикла 24 и 30; десметилирование по одному или более положений; восстановление одной или обеих двойных связей между С1 и С6; и/или применение пролильного аналога вместо пипиколатной структуры рапамицина. Соединения данного изобретения могут быть получены, исходя из соответственного аналога рапамицина вместо самого рапамицина.
(l) Соединения данного изобретения, в котором I является отличным от -РО3Н2, его соли или диалкилфосфата (такого как -РО3Ме2, например).
(т) Соединения изобретения с молекулярной массой ниже 1700, предпочтительно ниже 1400 и более предпочтительно ниже 1200 единиц массы (не считая вклада противоиона в случаях, в которых соединение находится в солевой форме).
(п) Соединения изобретения, которые химически связаны с фрагментом полиэтиленгликоля или другой группой, увеличивающей растворимость. Примеры включают глицинат (или другой аминокарбоксилатный) сложный эфир или сложные эфиры с ПЭГ (см. например, ΆΌ 02/24706, содержание которого включено в данный документ в качестве ссылки) или любой свободный -ОН фрагмент рапалога данного изобретения.
(о) Соединения изобретения, которые сохраняют по меньшей мере 0,01, предпочтительно 0,1 и более предпочтительно по меньшей мере 0,5 активности рапамицина в анализе на пролиферацию Т-клеток.
- 10 008379 (р) Соединения формулы
и его фармацевтически приемлемые производные, где А представляет собой -О-, -8- или -ΝΚ2- или отсутствует (т.е. или представляет собой ковалентную связь, соединяющую Ю с С-43); С отсутствует (т.е. представляет ковалентную связь) или (если А представляет собой -О-, -8- или-ΝΚ2-) С может представлять собой -V-, -ОУ-, -8У- или -ΝΚ2ν-, где V представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что I связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через УА, ОУА, 8УА или ΝΚ2νΑ; К представляет собой О или 8;
Υ в каждом случае независимо представляет собой -О-, -8-, -ΝΚ2- или связь, соединяющую фрагмент К5 с Р;
К2 и К5 в каждом случае независимо представляют собой алифатический, гетероалифатический,. арильный или гетероарильный фрагмент или Н; и
К6 в каждом случае независимо представляет собой К5, -ΡΚ(ΥΚ5)(ΥΚ5), -8О2(ΥК5) или -С(О)(ΥК5); при том, что любой из фрагментов К2, К5 или К6, связанных непосредственно с Р, не представляют собой Н;
где два фрагмента из К2, К5 и/или К6 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла;
в каждом случае О независимо представляет -О-, -8-, -ΝΚ2-, (М)х или химическую связь, соединяющую К6 с Р;
в каждом случае М независимо представляет собой замещенный или незамещенный метиленовый фрагмент и любой фрагмент М-М' может быть насыщенным или ненасыщенным;
в каждом случае х независимо представляет собой целое число от 0-6;
где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо является линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим и замещенным или незамещенным и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фрагментов независимо является замещенным или незамещенным;
при условии, что Ι-Ρ-А не является (НО)2(Р=О)О-, или (МеО)2(Р=О)О-, или (НО)2(РО)-М-О-, или десметильный или восстановленный аналог такого содержащего (НО)2(Р=О)-М-О- производного рапамицина, где включает в себя замещенный или незамещенный гетероцикл, включающий в себя
по отдельности или конденсированный с шестичленным ароматическим циклом, где и представляет собой замещенный или незамещенный амино, О, 8 или 8О2; или соль любого из вышеуказанных соединений и, если ЮЛ- представляет собой (К2У)(Ме)(Р=О)О-, тогда (Κ2Υ) не представляет иммуногенное вещество носителя, вещество носителя детектора или твердую матрицу или его соль (например, в воплощениях, в которых К в такой группе К2У имеет 15 или менее, предпочтительно 10 или менее и оптимально 6 или менее атомов углерода).
(ς) Соединение формулы:
и его фармацевтически приемлемые производные, где А, I, К и другие изменяемые группы соответствуют определенным в (р), исключая данные соединения; при условии, что: (а) Ι-А не является
- 11 008379 (НО)2(Р=О)О- или (МеО)2(Р=О)О-, и (Ь), если 1Л- является (К2У)(Ме)(Р=О)О-, то (К2У) не представляет собой иммуногенное вещество носителя, вещество носителя детектора или твердую матрицу или его соль (например, в воплощениях, в которых К2 в такой группе К2У имеет 15 или менее, предпочтительно 10 или менее и оптимально 6 или менее атомов углерода) (вместо условия в случае (р)).
(г) Соединение формулы
и его фармацевтически приемлемые производные, где 1 выбирают из
И Н6О~Р-|
Н» ЙО η5η“ν β’η’ν где различные изменяемые группы соответствуют иначе определенным выше в (р) и (с.|). за исключением того, что в каждом случае К2 и К5 представляют собой независимо выбранный низший алифатический или арильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным (за исключением того, что дополнительно -ОК5 и -ИК2К5 могут представлять собой -ОН и -ИНК5);
и при условии, что если 1-С-Л является (К2У) (Ме) (Р=О)О-, тогда (К2У) не представляет собой иммуногенное вещество носителя, вещество носителя детектора или твердую матрицу, или его соль.
(8) Соединение формулы
и его фармацевтически приемлемые производные, где 1 выбирают из и
н» ню йй/ н 1!Нг/ ΗΪΒΝ
А отсутствует или представляет собой -О-, -8- или -ИК2-;
О отсутствует или (если А представляет собой -О-, -8- или -ИК2-), может представлять собой -V-, -ОУ-, -8У- или -ИК2У-, где V - алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что 1 связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через УА, ОУА, 8УА или ИК2УА;
К представляет собой О или 8;
Υ в каждом случае независимо представляет собой -О-, -8-, -ИК2- или химическую связь, связывающую фрагмент К5 с Р; К2 и К5 в каждом случае независимо представляют собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент или Н; и К6 в каждом случае независимо представляет собой К5, -РК(ΥК5) (УК5), -8О2(ΥК5) или -С(О)(УК5); при том, что любой из фрагментов К2, К5 или К6, связанных непосредственно с Р, не представляют собой Н;
где два фрагмента из К2, К5 и/или К6 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла;
в каждом случае С независимо представляет -О-, -8-, -ИК2-, (М)х или химическую связь, связывающую К6 с Р; в каждом случае М независимо представляет собой замещенный или незамещенный метиленовый фрагмент и любой фрагмент М-М' может быть насыщенным или ненасыщенным; в каждом случае х независимо представляет собой целое число от 0-6;
где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо является линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим и замещенным или незамещенным и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фраг- 12 008379 ментов независимо является замещенным или незамещенным;
в котором в каждом случае К2 и К5 представляют собой независимо выбранный низший алифатический или арильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным, за исключением того, что дополнительно -ОК5 и -ΝΚ2Κ5 могут представлять собой -ОН и -ΝΗΚ5; при условии, что если бР-Л является (К2У)(Ме)(Р=О)О-, тогда (К2У) содержит 15 или менее углеродных атомов.
(ΐ) Соединения типов (р)-(з), в которых в каждом случае К2 и К5 представляют собой независимо выбранную С1-С6 алкильную группу, необязательно содержащую один или более галогенов, -ОН, алкоксил-, алкилоксиалкилокси-, галогеналкил-, гидроксиалкоксил-, ацил-, ацилокси-, гетероциклический, арильный или гетероарильный заместители, за исключением того, что дополнительно -ОК5 и -ИК2К5 могут представлять собой -ОН и -ИНК5.
(и) Соединения типа (ΐ), в которых в каждом случае К2 и К5 независимо выбирают из метила, этила, н-пропила, -пропила, н-бутила, 2-бутила, трет-бутила, фенила или гетероарила, каждый из которых необязательно содержит один или более галогенов, -ОН, алкоксил-, алкоксиалкоксил-, галогеналкил-, гидроксиалкоксил-, ацил-, ацилокси-, гетероциклический, арильный или гетероарильный заместители, и дополнительно -ОК5 и -ИК2К5 могут представлять собой -ОН и -ИНК5.
(ν) Соединения типов (р)-(и), в которых фрагменты К2 и К5 у б представляют собой алифатические группы, содержащие до 8 атомов углерода, которые могут быть необязательно замещенными, например, как иллюстрировано следующими группами б:
-О
Η2Ν
(те) Соединения типов (р), (з), (ΐ), (и) или (ν), в которых РЛ представляет собой -О-, -ОУО-, -ΝΗ-, -ОУИН-, -8- или -8У8-, где V представляет собой низший алифатический фрагмент.
(x) Соединения всех из вышеуказанных типов, в которых 1РЛ- или 6Л- включает в себя (К2У) (Ме) (Р=О)О-, в котором (К2У) содержит 15 или менее, предпочтительно 10 или менее и более предпочтительно 8 или менее углеродных атомов.
(y) Соединения, включающие в себя производное рапамицина или 43-эпирапамицина, в которых
- 13 008379 гидроксильная группа в положении 43 замещена группой 10Л-. в которой
А представляет собой -О-, -8- или -ΝΚ2- или отсутствует; 0 отсутствует или (если А представляет собой -О-, -8- или -ΝΚ2-) 0 может представлять собой -V-, -Ον-, -8У- или -ΝΚ2ν-, где V представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что 1 связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через νΑ, ΟνΑ, 8νΑ или ΝΚ2νΑ; К представляет собой О или 8;
К К _ или НМ-ΰ ρδγ7 βδγ7 Η6θ/
Υ в каждом случае независимо представляет собой -О-, -8-, -ΝΚ2- или связь, связывающую фрагмент К5 с Р;
К2 и К5 в каждом случае независимо представляют собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент или Н; и К6 в каждом случае независимо представляет собой К5, -Ρκ(ΥΕ5) (ΥΒ.5), -8Ο2(ΥΒ.5) или -ΟζΟχΥΒ5); при том, что любой из фрагментов К2, К5 или К6, связанных непосредственно с Р, не представляет собой Н; где два фрагмента из К2, К5 и/или К6 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла;
в каждом случае О независимо представляет -О-, -8-, -ЦК2-, (М)х или химическую связь, соединяющую К6 с Р;
в каждом случае М независимо представляет собой замещенный или незамещенный метиленовый фрагмент и любой фрагмент М-М' может быть насыщенным или ненасыщенным;
в каждом случае х независимо представляет собой целое число от 0-6;
где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо является линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим и замещенным или незамещенным и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фраг ментов независимо является замещенным или незамещенным;
с одним или более следующих дополнительных признаков:
(1) эпимеризация в положении 28 или замещение гидроксильной группы в положении 28 (в любой из двух стереохимической ориентации) галогеном, -Ο^2 или -ΟΟ^Ο^^;
(2) замещение кетона в положении 24 замещенным или незамещенным оксимом или гидроксильной группой или ее производным формулы -Ο^2 или -ΟΟ^Ο^^;
(3) замещение кетона в положении 24 замещенным или незамещенным оксимом или гидроксильной группой или ее производным формулы -Ο^2 или -ΟΟ^Ο^^;
(4) эпимеризация -ОМе в положении 7 и/или замещение -ОМе фрагментом, выбранным из Н, галогена, -К^ -Ο^, -8КЛ, -Ο^Ο)^, -ΟΟ^Ν^^, -Ν^β6, -ЦКА^К^ -Ν^Ο^Ο^, -Νβ,^Θζβ* или -NКΒ8Ο2NКΑКΒ; где представляет собой К2 и где Кв представляет собой ОН или К2; и (5) элиминирование -ОМе в положении 7 с получением фрагмента тетраена:
(ζ) Соединения типа (у), в которых в каждом случае К2 и К5 представляют собой независимо выбранную С1-С6 алкильную группу, необязательно содержащую один или более галогенов, -ОН, алкоксил-, алкилоксиалкилокси-, галогеналкил-, гидроксиалкоксил-, гетероциклический, арильный или гетероарильный заместители, за исключением того, что дополнительно -ΟΚ и -ЦК2К5 могут представлять собой -ОН и -ЦНК5. Например, в некоторых случаях, в каждом случае К2 и К5 независимо выбирают из метила, этила, н-пропила, -пропила, н-бутила, 2-бутила, трет-бутила, фенила или гетероарила, каждый из которых необязательно содержит один или более приведенных выше типов заместителей или других заместителей, как раскрыто в данном документе.
(aa) Соединения типов (у) или (ζ), в которых РЛ представляет собой -Ο-, -ΟνΟ-, -ΝΗ-, -ΟΎΝΗ-, -8или -8ν8-, где ν представляет собой низший алифатический фрагмент.
(ab) Соединения типов (у) или (ζ), содержащие фрагмент 1, как описано в связи с соединениями типа (ν).
Один класс соединений, которые не входят в данное изобретение, представляет конъюгаты рапамицина или его производные, включающие в себя заместитель у кислорода в положении 43, который включает в себя ^(ΟΧΜοΧΖ), где Ζ представляет собой иммуногенное вещество носителя, вещество носителя детектора или твердую матрицу или его соль, связанную с Р через карбонил, -ΝΗ-, -8-, -О- или некоторые алифатические группы, такие как раскрытые в заявке США 2001/0010920 А1. Данный документ рас крывает конъюгаты рапамицина с такими носителями или матрицами для применения в генерации и детекции антител, для измерения уровней рапамицина и для выделения белков, связывающих рапамицин. Как раскрыто в данном документе, иммуногенное вещество носителя может быть выбрано из любого
- 14 008379 общеизвестного иммуногенного вещества носителя и обычно представляет собой белок или полипептид и в некоторых случаях может представлять достаточно крупный и иммуногенный углевод, полисахарид, липополисахарид или нуклеиновую кислоту; иммуногенные белки и полипептиды имеют молекулярные массы между 5000 и 10000000, предпочтительно более 15000 и более обычно более 40000; примеры включают альбумины, глобулины, ферменты, гемоцианины, глутелины или белки, имеющие существенные небелковые составные компоненты, например, гликопротеины; вещество носителя детектора может представлять собой фермент, такой как пероксидаза хрена, щелочная фосфатаза, люцифераза, флуоресцентный фрагмент, такой как флуоресцеин, техасский красный или родамин, хемилюминесцентный фрагмент и т.п.; вещество твердой матрицы может представлять собой шарики смолы, планшет ЕЬ18А, стеклянные шарики, обычно используемые в радиоиммунном анализе, пластиковые шарики или вещество твердой матрицы, обычно применяемое в анализе с измерением уровней.
Некоторые другие аспекты изобретения включают композицию, включающую в себя соединение данного изобретения, включая любой из различных типов соединений, указанных выше, вместе с фармацевтически приемлемой средой и необязательно содержащую один или более фармацевтически приемлемых зксципиентов. Композиция может представлять композицию, пригодную для перорального или парентерального введения пациенту, например, млекопитающему, включая человека. Композиции могут быть получены с использованием общепринятых веществ, таким образом, чтобы они были пригодными для введения любым из путей введения, отмеченных в данном документе.
Применение соединений данного изобретения для получения композиций, полезных для различных медицинских и других применений, отмеченных в данном документе.
Способ подавления иммунного ответа у пациента путем введения пациенту иммуноподепрессивного количества (т.е курса иммунодепрессивного лечения, включающего периодическое введение иммунодепрессивной дозы) одной из вышеуказанных композиций, например, в качестве способа лечения или подавления отторжения трансплантированных тканей у реципиента.
Способ лечения болезни трансплантат против хозяина, волчанки, ревматоидного артрита, сахарного диабета, злокачественной миастении, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, экземы, себорреи, воспалительного заболевания кишечника, воспаления легких, глазного увеита; Т-клеточной лейкемии взрослых/лимфомы; грибковых инфекций; гиперпролиферативного рестеноза; атеросклероза сосудов, вызываемого трансплантатом; заболевания сосудов головного мозга, заболевания коронарных артерий, цереброваскулярного заболевания, артериосклероза, атеросклероза, неатероматозного артериосклероза или повреждения сосудистой стенки в результате клеточных событий, приводящих к иммунноопосредованному сосудистому повреждению; удара или мультиинфарктного слабоумия у пациента, нуждающегося в таком лечении, путем введения такому пациенту терапевтически эффективного количества композиции, содержащей соединение по изобретению.
Способ лечения заболевания коронарных артерий, цереброваскулярного заболевания, артериосклероза, атеросклероза, неатероматозного артериосклероза, повреждения сосудистой стенки в результате клеточных событий, приводящих к иммунноопосредованному сосудистому повреждению; удара или мультиинфарктного слабоумия у пациента, нуждающегося в таком лечении, где способ включает введение пациенту композиции, содержащей соединение по изобретению одно или в комбинации с лечением одним или более другими терапевтическими средствами, которые указаны здесь по тексту, включая среди прочих ингибитор АСЕ (таким как хинаприл, периндоприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл и эналаприл); антагонистом рецептора ангиотензина II (такого как кандесартан, ирбесартан, лосартан, валсартан и телмисартан), производным фибровой кислоты (таким как клофибрат и гемфиброзил); ингибитором НМС Ко-А редуктазы (таким как церивастатин, флувастатин, аторвастатин, ловастатин, правастатин или симвастатин); бета-адренергический блокатор (такой как соталол, тимолол, эсмолол, картеолол, пропранолол, бетаксолол, пенбутолол, надолол, ацебутолол, атенолол, метопролол и бисопролол); блокатор кальциевых каналов (такой как нифедипин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нимодипин, амлодипин, фелодипин, нисолдипин и бепридил); антиоксидантом; антикоагулянтом (таким как варфарин, далтепарин, гепарин, эноксапарин и данапароид); или средством, применяемым в гормон-заместительной терапии, содержащим эстрогены (такие как конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, 17-бета-эстрадиол, эстрадиол и эстропипат). Дополнительное средство или средства, в данном и других случаях в данном документе, могут быть предоставлены перед или после или параллельно с введением соединения данного изобретения.
Способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает в себя введение пациенту эффективного для лечения количества композиции, содержащей соединение данного изобретения. Различные виды раковых заболеваний, которые можно лечить таким образом, отмечены в разных местах данного документа. Данное лечение может быть предоставлено в сочетании с одной или более другими терапиями рака, такой как в сочетании с введением пациенту одного или более из противораковых алкилирующих или интеркалирующих средств; антиэстрогена; ингибитора киназы (например, 8те, ВКС/АЫ, кбт, аврора-2, киназы-3-гликогенсинтазы (С8К-3)); антитела или гормона, вовлеченных в рак (например, ЕСЕК., ΡΌΟΕΚ, 1ЕС-К и 1Ь-2); или растворимого рецептора или другого антагониста ре
- 15 008379 цептора к такому рецептору; ингибитора протеасомы или другого ΝΕ-кБ ингибитора или радиации. Примеры таких терапевтических средств отмечены в различных местах данного документа и включают, среди прочих, Зилоприм, алемтузмаб, алтретамин, амифостин, настрозол, антитела против специфичного к простате мембранного антигена (таких как ΜΕΝ-591, ΜΕΝ591ΚΕ и ΜΕΝ2704), триоксид мышьяка, Авастин® (или другое анти-УЕСЕ антитело), бексаротен, блеомицин, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, облатка Глиадель, целекоксиб, хлорамбуцил, цисплатин, гель цисплатина-эпинефрина, кладрибин, липосомальный цитарабин, липосомальный даунорубицин, даунорубицин, дауномицин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, раствор Эллиота В, эпирубицин, эстрамустин, фосфат этопозида, этопозид, экземестан, флударабин, 5-ФУ, фулвестрант, гемцитабин, гемтузумаб-озогамицин, ацетат госерелина, гидроксимочевина, идарубицин, идамицин, ифосфамид, иматиниб мезилат, иринотекан (или другой ингибитор топоизомеразы, включая антитела, такие как ΜΕΝ576 (ХК11576)), летрозол, лейковорин, лейковорин левамизол, липосомальный даунорубицин, мелфалан, Ь-ΡΛΜ, месна, метотрексат, метоксален, митомицин С, митоксантрон, ΜΕΝ518 или ΜΕΝ608 (или другие ингибиторы фит-3 рецептора тирозинкиназы, РЭЕС-Р или с-набор), итоксантрон, паклитаксел, Пегадемаза, пентостатин, порфимер натрия, Ритуксимаб (ΒΙΤυΧΑΝ®), тальк, тамоксифен, темозоламид, тенипозид, νΜ-26, топотекан, торемифен, Трастузумаб (Герцептин® или другое анти-Нег2 антитело), 2С4 (или другое антитело, которое влияет на опосредованные НЕВ-2 сигналы), третиноин, АТКА, валрубицин, винорелбин или памидронат, золедронат или еще один бисфосфонат.
Стент, элюирующий лекарство, включающий в себя сосудистый стент, содержащий соединение данного изобретения, диспергированное в матрице или расположенное в каналах, резервуарах или других камерах на указанном стенте или в нем. Различные типы стентов, средства и вещества для загрузки таких стентов лекарством отмечены в различных местах данного документа и в цитируемых в нем ссылках. Различные матрицы, полимеры и другие вещества также указаны в данном документе или цитируемых ссылках. Иллюстративные стенты включают следующие стенты: Апдютеб (Вагб), Сагбюсоб (Ιη81еп( Μебΐ^οη^с), ί'.ΌΡΙΝΤΗΙΛΝ (ВЗС), Кабшк (8с1теб), Аа1151еп1 (8сйпе1бег), Лс1-опе (АсТ), ЛпщоЧеШ (апдюупаткк), Ье-81еШ (1п-81еп1 [ЛебИцшс), ΒίοάίνΥδίο (ВюсотрабЫек), Согбщ, Сго55-Г1ех (Согбщ), Сго\\'п (ΠΙ8), Егеебот (С1оЬа1 Шегареибск), С1ап!игсо-ВоиЫп II (Соок), Ιο-теб, 1о51еп1 Г1ех (1отеб), Μίсгойеп! СЕХ (АУЕ), Μι.ι16Ηπ1< (Сшбап!-АС8), ΝΙΒ ^еб^ой, ΝΙΒ Воуа1 ^ебтой, МРПех ^еб^ой, ΝΙΚ8ΙΌΕ Г1ех ^еб^ой, Ра1тах-8са1х (ΠΙ8), 8Т8 (Эе Зсйеегбег), Тепкит (Вюбошс), А1к!ог-СХ ^еб!гошс), ΑίΙίΦΓ-Ι ^еб^шс), Х-Тгобе (Вагб), Υ-Екх (^еνοη), Тышапб (Тегито), Вх Уе1осйу (1&1), 8ЬКУ|е\у (Αбνаηсеб 81еШ Тесйпо1од1е8, Шс.) апб 1Пе ЭигаПех (Ανаηΐес) 51еШ.
Стент может представлять один из приведенных выше или может являться еще одним примером любого из типов стентов, отмеченных в данном документе и цитируемых ссылках и может содержать другие вещества (например, полимеры, которые могут быть деградируемыми или подверженными эрозии или нет), как отмечено где-либо в данном документе.
Композиции, содержащие соединение данного изобретения и разбавитель, пригодный для нанесения соединения на стент.
Данное изобретение предоставляет семейство новых рапалогов, многие иллюстративные типы и конкретные примеры которых раскрыты в данном документе. Такие соединения, аналоги рапамицина, модифицированные по отношению к рапамицину по положению 43, могут также быть дополнительно дериватизированы относительно рапамицина, например, по одному или более из С7, С28, С13, С24 и С30 и в любом другом положении, посредством адаптации химических превращений, такие как раскрытые в США 6258823, АО 96/41865, АО 98/02441, АО 99/36553 и АО 01/14387 и в других патентных документах и научных ссылках, цитируемых в указанных документах или включенных в данный документ. Соединения, представляющие интерес, включают среди других, такие соединения, которые связываются с ЕКВР12 человека или ингибируют его ротамазную активность, в пределах двух и, более предпочтительно, в пределах одного порядка величины от результатов, полученных с рапамицином в любом общепринятом анализе связывания ЕКВР или анализе на ротамазу.
Также включенными являются фармацевтически приемлемые производные вышеуказанных соединений, где фраза фармацевтически приемлемое производное обозначает любые фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, карбамат или соль такого сложного эфира или карбамата такого соединения или любые другие аддукт или производное, которые, при введении пациенту, способны к предоставлению (непосредственно или опосредованно) ΙΟΛ-содержащего рапалога, как описано в данном документе, или его биологически активного метаболита или остатка. Фармацевтически приемлемые производные, таким образом, включают среди прочих пролекарства рапалогов. Пролекарство является производным соединения, обычно со значительно сниженной фармакологической активностью, которое содержит дополнительный фрагмент, подверженный удалению ш νίνΌ, с получением интересующего соединения. Различные пролекарства рапамицина и других соединений, вещества и способы для дериватизации родительских соединений для создания пролекарств, являются известными и могут быть адаптированы к настоящему изобретению.
Соединения данного изобретения могут быть предоставлены в по существу чистом виде (относительно к побочным продуктам, остаточным реагентам или другим нежелательным веществам), например
- 16 008379 по меньшей мере 50% чистоты, подходящим образом 60% чистоты, преимущественно по меньшей мере 75% чистоты, предпочтительно по меньшей мере 85% чистоты, более предпочтительно по меньшей мере 95% чистоты, особенно по меньшей мере 98% чистоты, все процентные содержания рассчитывают на основе отношения масса/масса. Загрязненная или менее чистая форма соединения изобретения может быть применимой при получении более чистой формы того же соединения или родственного соединения (например, соответствующее производное), пригодное для фармацевтического применения.
Соединения данного изобретения могут быть использованы для мультимеризации химерных белков в клетках (ίη νίΐτο, ех νίνο или ίη νίνο, т.е. в организмах, в которые они попадают) для разнообразия важных целей, как подробно описано для рапамицина и других рапалогов в АО 96/41865, АО 99/36553 и АО 01/14387. См. также: Ктуега УМ, Уе X., Соигаде Ы.Ь., Засйат 1., Сегакой Е., Αίίκοη 1.М. апб Обгаап М., (1999) Εοι^-^ηη геди1а!еб ехртеккюп οΓ дго\\1к Ιιοηηοικ ίη Ш1ее Γο11ο\νίι^ Ш1гати8си1ат депе (гап^Гег. Рюс. №111. Асаб. 8с1. И8А 96, 8657-8662; апб Уе X., Ктуета У.М., ΖοΙΙχΕ Р., Сегабюй Е. 1т., 8с1ше11 М.А., 6аο О-р, Нидйек 1.У., 6^1таη М., апб Αίίκοη ЕМ. (1999) Кеди1а1еб бейуету οΓ Летареийс р^οΐе^η8 айет ίη νίνο ютакс се11 деие (гаикГег. Заенсе 283, 88-91. Вещества и способы, которые могут быть адаптированы для данных целей, раскрыты в АО 01/14387 на страницах 18-24, которые включены в данный документ в качестве ссылки. При адаптировании раскрытия АО 01/14387, например, производится замена рапалога данного изобретения на 28-эпи-рапалоги, относящиеся к указанному документу.
Соединения данного изобретения, имеющие противогрибковую активность, включающие среди прочих, соединения с заменой заместителя при С7 вместо метоксила, являются применимыми при профилактике и лечении грибковых инфекций у животных, особенно млекопитающих, включая людей, конкретно людей и одомашненных животных (включая животных, выращиваемых на фермах). Соединения могут применяться, например, при лечении местных грибковых инфекций, вызываемых, среди прочих организмов, видами Саг1б1ба (например, С. Л1Ысаг15). ΤΓχΙιορίΜοη (например, ΤΓχΙιορίΜοη теηΐад^οруΐе8), М^с^ο8рο^ит (например, М^с^ο8рο^ит дуркеит) или Εр^бе^тοрйуΐοη или инфекций слизистых оболочек, вызываемых С.'аг1б1ба а1Ысаг18 (например, молочницы и вагинального кандидоза). Они могут также применяться при лечении системных грибковых инфекций, вызываемых, например, С.'аг1б1ба айкащ, СтурЮ^сс^ ηеοΓο^таη8, АкретдШик Гит1да1и8, ^с^юбек, Ра^асοсс^б^οбе8, Н18Юр1акта или ВПкЮтусек крр. Они могут также использоваться при лечении эумикотной мицетомы, хромобластмикоза и фикомикоза. Информацию о других грибковых инфекциях, для которых соединения данного изобретения являются применимыми, и значительную информацию уровня техники по анализам для сравнительной оценки данных соединений можно найти в Ηο1ΐ е! а1., патент США 6258823 (выдан 10 июля 2001 г.) и в ссылках, цитируемых в данных документах, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки. Следует отметить, что противогрибковые рапалоги данного изобретения могут сохранять метоксильный заместитель при С7 и могут содержать любое разнообразие заменяющих заместителей, включая Н и объемные или необъемные заместители. Патент США 6258823, например, раскрывает ряд заменяющих заместителей при С7, которые могут быть включены в структуру соединений фиг. 1, особенно в случае применений, связанных с противогрибковой и мультимеризующей активностью.
Обнаружено, что некоторые соединения данного изобретения ингибируют пролиферацию Т-клеток с наблюдаемыми значениями ЕС50, находящимися в интервале уровней активности, сравнимых с активностью рапамицина. Высокую активность против опухолей человека также наблюдали на ксенографтной модели голых мышей. Данные рапалоги обычно сохраняют метоксильный заместитель при С7 или заменяют его на Н или заменяющий заместитель, который не является настолько объемнее, чем метоксил, чтобы чрезмерно снижать ингибирование пролиферации Т-клеток. Данные рапалоги могут применяться в качестве иммунодепрессантов, антипролиферативных, противоопухолевых и противорестенозных средств, а также для других областей применения, описанных в данном документе или в литературе по рапамицину и аналогам, таким как СС1 779 и 8ΌΖ КАИ (ВАИ001) в научной и патентной литературе, примеры которых цитируются в данном описании. Соединения с немодифицированным заместителем при С7 по отношению к рапамицину или которые содержат заменяющий заместитель при С7 (т.е. вместо -ОМе), которые не уменьшают чрезмерно активность в тесте на ингибирование пролиферации Т-клеток, представляют особенный интерес для таких применений.
Более конкретно, некоторые соединения данного изобретения обладают иммуномодуляторной активностью, что означает способность соединений индуцировать подавление иммунитета посредством ингибирования ответов иммунных клеток или пролиферации ίη νίΐτο или ίη νίνο и/или посредством продуцирования статистически значимого уменьшения воспалительного ответа, как определяют на любой, научно приемлемой, клеточной, тканевой или животной модели. Такие соединения могут вводиться в количестве, эффективном для лечения и при режиме дозировки для лечения, среди прочих, таких состояний, как ревматоидный артрит, остеоартрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, острое отторжение пересаженного трансплантата, злокачественная миастения, прогрессирующий системный склероз, туберозный склероз, множественная миелома, атопический дерматит, гипериммуноглобулинемия Е, хронический активный гепатит с отрицательной реакцией на антиген к гепатиту В, тиреоидит Хашимото, семейная средиземноморская лихорадка, болезнь Грэйва, аутоиммунная гемолитическая анемия, первичный желчный цирроз, воспалительное заболевание кишечника и инсулин-зависимый сахар
- 17 008379 ный диабет.
Соединения данного изобретения также обладают активностью против первичных и/или метастазирующих видов раков. Их следует применять для уменьшения размера опухоли, ингибирования опухолевого роста или метастазов; лечения различных лейкемий и/или продления времени выживания животных или пациентов с такими заболеваниями.
Соответственно, изобретение предоставляет соединения для применения в медицинской терапии, конкретно, для применения в качестве противогрибковых, противораковых, иммунодепрессивных или противорестенозных средств или в качестве средств против других заболеваний и состояний, раскрытых в данном документе.
Изобретение далее предоставляет способ лечения человека или животного, отличного от человека, страдающего от любых из таких заболеваний и состояний, посредством введения эффективного количества рапалога, и далее предоставляет фармацевтические композиции, включающие в себя соединение данного изобретения вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, а также медицинские устройства, такие как стенты, несущие лекарства, содержащие соединение данного изобретения.
Соединения данного изобретения могут быть приготовлены, как раскрыто ниже и в любом месте данного описания (или используя готовые формы, основанные на формах, о которых сообщается для рапамицина и производных рапамицина, таких как СС1 779 и КАЭ001), и могут далее вводиться в количествах, эффективных для лечения пациентам, нуждающимся в лечении различных заболеваний, как отмечено в данном описании. Такие композиции могут вводиться любым образом, применимым при направлении активных соединений в кровоток или место действия, включающим пероральный, парентеральный (включая внутривенные, интраперитонеальные и подкожные инъекции, а также инъекции в связки или другие ткани), посредством стентов или других имплантантов, ректальный, интраназальный, вагинальный и чрескожный. Для целей данного раскрытия, подразумевают, что чрескожные введения включают все введения через поверхность организма и внутренние выстилающие поверхности частей тела, включающие эпителиальные и слизистые ткани. Такое введение может осуществляться с использованием соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств, в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных).
Для парентерального или интраперитонеального введения, растворы или суспензии данных активных соединений или их фармацевтически приемлемой соли могут быть получены в воде, подходящим образом с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза или посредством адаптации готовых форм, применяемых для рапамицина, СС1 779 или ΒΑΌ001. Могут быть также получены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. При обычных условиях хранения и применения, данные препараты могут содержать консервант для предотвращения роста микроорганизмов.
Композиции, которые содержат соединение данного изобретения и которые являются пригодными для инъекционного применения, включают стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для быстрого получения стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, композиция для введения должна быть стерильной и должна быть достаточно текучей для обеспечения прохода через шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и предпочтительно будет защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может представлять собой среду растворителя или дисперсии, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), подходящие их смеси и растительные масла. Парентеральные готовые формы, которые могут быть адаптированы для применения с рапалогами данного изобретения, раскрыты в патентах США 5530006; 5516770; и 5616588, которые включены, таким образом, в качестве ссылки.
Готовая форма, пути введения и дозировка могут быть выбраны из методик, применяемых для рапамицина или других производных рапамицина, применяемых для таких же или аналогичных показаний, или основаны на таких методиках. В случае лечения опухолей предпочтительно сначала определить, является ли функция ΡΤΕΝ (или ΡΤΕΝ-опосредованных процессов) частично или полностью дефицитной у опухоли пациента, и далее селективно лечить пациентов с ΡΤΕΝ-дефицитными опухолями (см., например, ΝοδΙιαΙ с1 а1., ΡΝΑ8, выше). Более обобщенно, предпочтительный подход может состоять в определении посредством анализа генотипа и/или культуры ίη νίίτο и исследования образцов опухолей, полученных биопсией, от тех пациентов с опухолями, в которых сигнальный путь фосфатидилинозит-3киназы/Ак!-тТ0К является особенно важным для клеточного роста и далее селективно лечить таких пациентов рапалогом. Неограничивающие примеры таких видов рака, включающие аномалии в пути фосфатидилинозит-3-киназы/Ак!-тТ0В, включают глиому, лимфому и опухоли легкого, мочевого пузыря, яичника, эндометрия, простаты или шейки матки, которые ассоциированы с аномальными рецепторами ростового фактора (например, ЕСЕК, ΡΌΟΓΒ, 1СЕ-К и 1Ь-2); опухоли яичника, которые ассоциированы с аномалиями Р13-киназы; меланому и опухоли молочной железы, простаты или эндометрия, которые ассоциированы с аномалиями в ΡΤΕΝ; раки молочной железы, желудка, яичника, поджелудочной
- 18 008379 железы и простаты, ассоциированные с аномалиями Ак1; лимфому, раки молочной железы или мочевого пузыря и карциномы головы и шеи, ассоциированные с аномалиями в е1Г-4е; лимфому покровных клеток; рак молочной железы и карциномы головы и шеи, ассоциированные с аномалиями Циклина Ό; семейную меланому и карциномы поджелудочной железы, ассоциированные с аномалиями в Р16.
Для всех показаний, отмеченных в данном документе, может быть благоприятным в некоторых случаях лечить пациента комбинацией соединения данного изобретения с одним или более другими средствами, применимых для лечения подходящего заболевания. Комбинация может вводиться совместно или раздельно (например, серийно). Например, пациент, которого лечат противораковым соединением данного изобретения, может (перед, во время или после такого лечения) также подвергаться лечению одним или более других противораковых средств, таких как цисплатин; антиэстроген (например, ралоксифен, дролоксифен, идоксифин, нафоксидин, торемифен, ТАТ-59, левомелоксифен, ЬУ-353381, СР3361656, МОЬ-103323, ЕМ-800 и 1С1-182780; см., например, АО 02/13802, которая может быть адаптирована для настоящего изобретения); ингибитор киназы, такой как 8гс, ВКС/АЫ, кбг, аигога-2, киназа 3 гликогенсинтаз (68К-3), рецептор эпидермального фактора роста (Е6Е-В), или получаемый из тромбоцитов рецептор фактора роста (ΡΌΟΕ-Β), например, включающий ингибиторы, такие как Глеевек, Иресса, СР-358774 (Тагееуа), ΖΌ-1839, 8И-5416 или Ы8С-649890; антитело (такое как Герсептин) к рецептору гормона (например, УЕСЕ), вовлеченного в рак, или антагонист растворимого рецептора или другого рецептора к такому рецептору; ингибитор протеасомы, такой как Велкад; ингибитор 1КК или другой ингибитор ΝΕ-кВ; или радиация. Каждый компонент комбинации может вводиться, как если бы его принимали отдельно, хотя в некоторых случаях уменьшенная дозировка одного или более компонентов может быть возможной или благоприятной, принимая во внимание комбинированное действие различных лекарств.
Соединения данного изобретения могут также использоваться для содействия профилактики рестеноза или других осложнений после введения в организм пациента трансплантата, стента или другого устройства. См., например, 8ои§а е1 а1., выше, и Магх и Магкк, 2001, ОгсикШоп 104:852-855. Таким образом, рапалоги данного изобретения могут быть нанесены на стенты, трансплантаты, шунты или другие устройства или конструкции (включающие отводы сердечного кардиостимулятора или отводящие наконечники, отводы сердечного дефибриллятора или отводящие наконечники, сердечные клапаны, стимуляторы, ортопедические устройства и т.д.) для предоставления устройств, элюирующих лекарства для имплантации пациентам, нуждающимся в данных устройствах. Стенты и такие устройства типовым образом вводят в сосудистую систему пациента (например, вены, артерии, аорта и т.д., включающие как коронарные, так и периферические артерии), но также могут применяться во многих других органах, железах, протоках и т.д.
Стент представляет собой расширяемую трубку, обычно расширяемую проволочную ячеистую трубку, достаточно небольшую для внедрения в кровеносный сосуд. Их обычно применяют для предотвращения сужения сосуда после такой процедуры, как ангиопластика. Для практика доступно растущее разнообразие конструкций и типов стентов, включающих стенты, изготовленные из нитинола (сплав никеля - титана), кобальтовый сплав на платиновом сердечнике, платина-иридий, нержавеющая сталь, нержавеющая сталь с золотым напылением, карбид кремния, тантал, покрытый тантал и другие металлы или неметаллы, разнообразие конструкций которых включает проволочное плетение, спиральную катушку, трубку с бороздками (зигзагообразная конструкция, серпентиновая ячейка с вращающимися связками, синусоидальная бороздка, клеточная ячейка, спиральное изготовление и т. д.), проволочная ячейка, синусоидальная единичная проволочная катушка, единичная спиральная катушка, рыбная кость, гибкая катушка, соединенные зигзагообразные проволоки, множественные кольца, многоклеточные и т. д. Распространенным частым осложнением применения стентов является повторное сужение (рестеноз) сосуда после внедрения стента. Полагают, что одной из первичных причин рестеноза является быстрая пролиферация клеток кровеносных сосудов в области стента (неоинтимальная гиперплазия), постепенно блокирующая сосуд. Одним подходом для снижения количества случаев рестеноза стало применение стентов, элюирующих рапамицин. Другие преимущества стентов, элюирующих рапамицин, также отмечены в литературе.
Для предоставления стента (или другого имплантируемого устройства) с уменьшенной вероятностью рестеноза, соединение данного изобретения может быть расположено в таком устройстве или на нем вместо рапамицина или другого лекарства таким образом, чтобы соединение высвобождалось (элюировалось) из устройства после его имплантации реципиенту. Стенты, элюирующие лекарство, обычно получают покрытием по меньшей мере части стента веществом носителя (обычно полимером), содержащим лекарство или заполнением одного или более каналов или камер в стенте или на его поверхности лекарством или композицией, содержащей лекарство. Покрытия могут быть нанесены более чем одним слоем, некоторые из которых могут не содержать лекарства. Иногда на верхней части слоя, содержащего лекарство, или в резервуаре предоставлено дополнительное покрытие, которое позволяет осуществлять постепенное высвобождение лекарства к тканям реципиента.
Разнообразие способов и веществ для нанесения лекарств на стенты и для применения таких стэнтов является доступным для практика и может быть адаптировано для применения с соединениями дан
- 19 008379 ного изобретения. Например, способы и вещества для высвобождения лекарств из имплантируемых и других устройств описаны в патентах США 6471980; 6096070; 5824049; 5624411; 5609629; 5569463; 5447724; и 5464650, а также в XVО 02066092. Применения стентов для доставки лекарств в сосудистую систему описаны в публикации РСТ АО 01/01957 и патентах США 6099561; 6071305; 6063101; 5997468; 5980551; 5980566; 5972027; 5968092; 5951586; 5893840; 5891108; 5851231; 5843172; 5837008; 5769883; 5735811; 5700286; 5679400; 5649977; 5637113; 5591227; 5551954; 5545208; 5500013; 5464450; 5419760; 5411550; 5342348; 5286254; и 5163952. Биодеградируемые вещества описаны в патентах США 6051276; 5879808; 5876452; 5656297; 5543158; 5484584; 5176907; 4894231; 4897268; 4883666; 4832686; и 3976071. Применение гидроциклосилоксана в качестве барьера, ограничивающего скорость, описано в патенте США 5463010. Способы покрытия стентов описаны в патенте США 5356433. Покрытия для увеличения биосовместимости имплантируемых устройств описаны в патентах США 5463010; 5112457; и 5067491. Устройства с питанием описаны в патентах США 6031375; 5928145; 5735811; 5728062; 5725494; 5409000; 5368557; 5000185 и 4936281. Магнитные процессы, некоторые из которых применялись в системах доставки лекарств, описаны в патентах США 5427767; 5225282; 5206159; 5069216; 4904479; 4871716; 4501726; 43579259; 4345588; и 4335094.
Расширяемые медицинские устройства, содержащие одно или более лекарств, в одном или более отверстий на или в устройстве, с использованием различных необязательных слоев, композиции барьеров и конфигурации раскрыты в ББап1еу еΐ а1., публикация патентной заявки США № 2002/0082680. См. также, например, патент США 6471979, который раскрывает способы и вещества для загрузки стента, которые могут быть приложены к соединениям данного изобретения. Примеры покрытий, раскрытые в данном документе, включают фосфорилхолин, полиуретан, сегментированный полиуретан, поли-Ьмолочную кислоту, сложный эфир целлюлозы, полиэтиленгликоль и сложные полифосфатные эфиры, а также природные среды или носители, такие как коллагены, ламинены, гепарины, фибрины и другие встречающиеся в природе вещества, которые абсорбируются к целлюлозе. Использование такого покрытия является преимущественным в том, что оно обеспечивает медленное высвобождение соединения из устройства. Это удлиняет время так, что часть организма, подверженная воздействию, задерживает эффективные действия соединений. Способ, которым данные покрытия взаимодействуют с материалом устройства, а также собственная структура покрытия, предоставляют диффузионный барьер, таким образом контролируя высвобождение удержанных соединений. Таким образом, матрица или покрытие, с которым соединения загружают на стент, или устройство доставки может контролировать медленную или быструю доставку соединения.
При других подходах применяют такое покрытие, как покрытие на основе фосфорилхолина, как биосовместимый (ЬО) РС полимер. Такие покрытия содержат гидрофобный компонент, который способствует первоначальной адгезии и образованию пленки полимера на стенте из субстрата нержавеющей стали, в то время как другие группы обеспечивают сшивку как в полимере, так и с поверхностью стента для достижения жесткого закрепления. Покрытие, таким образом, плотно прилипает к стенту и может перенести баллонное расширение без повреждения. Покрытие может абсорбировать различные молекулы: разнообразного размера и физических характеристик в РС покрытие и высвобождать их контролируемым образом. РС покрытие может быть таким тонким, как около 0,1 мкм, хотя более толстые слои могут также применяться. Стент, покрытый ЬО матрицей, может быть погружен в раствор соединения в органическом растворителе на несколько минут. Уровень покрытия может контролироваться концентрацией раствора соединения. После удаления из раствора покрытие может сохнуть в течение короткого времени перед тем, как оно будет готово для использования. См., например, XVО 01/00109, 01/01957, 01/52915, 02/55121 и 02/55122.
Применение рапалога данного изобретения в сочетании со стентом может быть достигнуто, например, адаптацией способов и веществ, используемых для доставки других лекарств, особенно рапамицина, с использованием таких устройств, как, например, раскрытых выше указанных документов, а также в патентах США 5516781; 6153252; 5665728; 5646160; 5563146; и 5516781, а также в опубликованных международных патентных заявках АО 01/01957, 01/49338, 01/87263, 01/87342, 01/87372, 01/87373, 01/87374, 01/87375, и 01/87376. Рапалоги данного изобретения являются в широком смысле совместимыми со всем рядом дизайнов стента и способов и веществ для покрытия, осаждения, нанесения слоями или иной нагрузки их лекарством. Загрузка таких медицинских устройств рапалогом данного изобретения, медицинские устройства, загруженные рапалогом данного изобретения и их введение в кровеносный сосуд или другой просвет реципиента такого устройства, загруженного таким рапалогом, все охватываются данным изобретением, включая различные матрицы, полимеры, барьеры и другие варианты, доступные для практика. На практике выбор материалов (например, растворителей, полимеров, барьерных слоев, матриц и т.д.) и точные способы могут быть оптимизированы в зависимости от выбора соединения, используя рутинные эксперименты. Другими словами, желательный и оптимальный выборы дизайна стента или композиции, растворителей, сорастворителей, полимеров, сополимеров, покрытий, барьеров, методик загрузки лекарства, интервалы концентраций или время, или температура и т.д. станут понятными в данном случае с использованием рутинных практических действий.
Дальнейшее обсуждение фармацевтических применений, готовой формы, дозирования и введения
- 20 008379 предоставлено ниже.
Подробное описание изобретения
При чтении данного документа применяют следующую информацию и определения, если не указано иначе. Кроме того, если не указано иначе, все случаи присутствия функциональной группы являются независимо выбранными, о чем читателю в некоторых случаях напоминает использование отметки штрихом или значком прим для простого указания, что два случая присутствия могут быть одинаковыми или различными (например, К и К'). Нумерация атомов в химических структурах или относящаяся к химическим структурам, раскрытым в данном документе, дана со ссылкой на систему нумерации, показанную в формуле I. Также читателя адресуют к страницам 15-18 АО 01/14387 для дополнительных определений и ориентирующую информацию, которая дополняет следующее.
Термин алифатический, как использован в данном документе, включает как насыщенные, так и ненасыщенные (но неароматические), с прямой цепью (т.е. неразветвленные), разветвленные, циклические или полициклические неароматические углеводородные фрагменты, которые необязательно замещены одной или более функциональными группами. Если не обозначено иначе, алкильные, другие алифатические, алкокси и ацильные группы предпочтительно содержат 1-8, а во многих случаях 1-6, смежных алифатических углеродных атомов. Иллюстративные алифатические группы, таким образом включают, например фрагменты, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, -СН2- циклопропил, аллил, н-бутил, втор-бутил, циклобутил, -СН2-циклобутил, н-пентил, втор-пентил, изопентил, третпентил, циклопентил, -СН2-циклопентил, н-гексил, втор-гексил, циклогексил, -СН2-циклогексил и т.п., которые повторно могут содержать один или более заместителей.
Таким образом, подразумевают, что термин алифатический включает фрагменты, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил.
Как использован в настоящем документе, термин алкил включает как насыщенные, так и разветвленные и циклические алкильные группы. Аналогичное правило применяется по отношению к другим общим терминам, таким как алкенил, алкинил и т.п. Кроме того, как использована в настоящем документе, терминология алкил, алкенил, алкинил и т.п. охватывает как замещенные, так и незамещенные группы.
Термин алкил относится к группам, обычно содержащим от одного до восьми, предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Например, алкил может относиться к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, циклопропилу, бутилу, изобутилу, втор-бутилу, трет-бутилу, циклобутилу, пентилу, изопентилу, трет-пентилу, циклопентилу, гексилу, изогексилу, циклогексилу и т.п. Подходящие замещенные алкильные группы включают, не ограничиваясь ими, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2фторэтил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, бензил, замещенный бензил и т. п.
Термин алкенил относится к группам, обычно содержащим от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Например, алкенил может относиться к проп-2-енилу, бут-2-енилу, бут-3-енилу, 2-метилпроп-2-енилу, гекс-2-енилу, гекс-5-енилу, 2,3-диметилбут-2-енилу и т.п. Термин алкинил, который также относится к группам, содержащим от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести атомов углерода, включают, не ограничиваясь ими, проп-2-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, пент-2-инил, 3-метилпент-4-инил, гекс-2-инил, гекс-5-инил и т.п.
Термин циклоалкил, как использован в настоящем документе, относится конкретно к группам, содержащим от трех до семи, предпочтительно от трех до десяти атомов углерода. Подходящие циклоалкилы включают, не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п., которые, как в случае других алифатических или гетероалифатических или гетероциклических фрагментов могут необязательно быть замещенными.
Термин гетероалифатический, как использован в настоящем документе, относится к алифатическим фрагментам, которые содержат один или более атомов кислорода, серы, азота, фосфора или кремния, например, вместо атомов углерода.
Гетероалифатические фрагменты могут быть разветвленными, неразветвленными или циклическими и включать гетероциклы, такие как морфолино, пирролидинил и т.д.
Термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический, как использован в настоящем документе, относится к неароматическим циклическим системам, содержащим от пяти до четырнадцати членов, предпочтительно от пяти до десяти, в которых каждый из одного или более атомов углерода в цикле, предпочтительно от одного до четырех, замещен гетероатомом, таким как Ν, О или 8. Нелимитирующие примеры гетероциклических колец включают 3-1Н-бензимидазол-2-он, (1-замещенный)-2оксобензимидазол-3-ил, 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолинил, 3-морфолинил, 4-морфолинил, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, 4тиоморфолинил, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 1пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 4-тиазолидинил, диазолонил, Νзамещенный диазолонил, 1-фталимидинил, бензоксанил, бензопирролидинил, бензопиперидинил, бензоксоланил, бензотиоланил и бензотианил. Также в объем охвата термина гетероциклил или гетероциклический, как использован в настоящем документе, входит группа, в которой неароматический цикл,
- 21 008379 содержащий гетероатом, конденсирован с одним или более ароматических или неароматических циклов, так как в индолиниле, хроманиле, фенантридиниле или тетрагидрохинолиниле, где радикал или положение присоединения находится в неароматическом цикле, содержащем гетероатом. Термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический, либо насыщенный или частично ненасыщенный также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными.
Термин арил, используемый отдельно или как часть большего фрагмента, такого как аралкил, аралкокси или арилоксиалкил относится к ароматическим циклическим группам, содержащим от пяти до четырнадцати членов, таких как фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2-антрацил. Термин арил также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными. Термин арил может быть использован взаимозаменяемо с термином арильный цикл. Арил также включает конденсированные полициклические ароматические кольцевые системы, в которых ароматический цикл конденсирован с одним или более циклов. Неограничивающие примеры применимых арильных циклических групп включают фенил, галогенфенил, алкоксифенил, диалкоксифенил, триалкоксифенил, алкилендиоксифенил, нафтил, фенантрил, антрил, фенантро и т.п., а также 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрацил и 2антрацил. Также в объем охвата термина арил, как использован в настоящем документе, входит группа, в которой ароматический цикл конденсирован с одним или более неароматических циклов, так как в инданиле, фенантридиниле или тетрагидронафтиле, где радикал или положение присоединения находится в ароматическом цикле.
Термин гетероарил, как использован в настоящем документе, относится к стабильным гетероциклическим и полигетероциклическим ароматическим фрагментам, содержащим 3-14, обычно 5-14 атомов углерода, где данные фрагменты могут быть замещенными или незамещенными и могут включать один или более циклов. Заместители включают любые из ранее упомянутых заместителей. Примеры типичных гетероарильных циклов включают 5-членные моноциклические кольцевые группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил и т.п.; 6членные моноциклические группы, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и т.п.; и полициклические гетероциклические кольцевые группы, такие как бензо [Ь]тиенил, нафто[2,3-Ь]тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотиазол, бензимидазол, тетрагидрохинолин, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, феноксазинил и т.п. (см., например, 1<а1п1хку. НаибЬоок о£ Не!етосус11с Сйетщйу). Другие конкретные примеры гетероарильных циклов включают 2-фуранил, 3-фуранил, Ν-имидазолил, 2имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксадиазолил, 5-оксадиазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-пиримидил, 3-пиридазинил, 2-тиазолил, 4тиазолил, 5-тиазолил, 5-тетразолил, 2-триазолил, 5-триазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, карбазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензооксазолил, бензимидазолил, изохинолинил, индолил, изоиндолил, акридинил или бензоизоксазолил. Гетероарильные группы далее включают группу, в которой гетероароматический цикл конденсирован с одним или более ароматическими или неароматическими циклами, где радикал или положение присоединения находятся в гетероароматическом цикле. Примеры включают тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин и пиридо[3,4-б]пиримидинил.
Термин гетероарил также относится к циклам, которые необязательно являются замещенными. Термин гетероарил может применяться взаимозаменяемо с термином гетероарильный цикл или термином гетероароматический.
Арильная группа (включая арильную часть аралкильного, аралкокси или арилоксиалкильного фрагмента и т.п.) или гетероарильная группа (включая гетероарильную часть гетероаралкильного или гетероарилалкокси фрагмента и т. п.) может содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей у ненасыщенного атома углерода арильной или гетероарильной группы включают галоген, -УК2 (т.е. включая -К2, -ОК2, -8К2 и -ΝΚ2Κ5), -У-С(=О)К2, -У-С(=О)ОК2, -У-С(=О)НК2К5, -Υί.'(=ΝΚ.2')ΝΚ.:κΑ -СОСОК2, -СОМСОК2), I, -€Ν, -8(=О)К2, -8О2К2, -8О21\1К2К5, -ΝΟ. -ΝΚΝΟ-Κ и -МК58О2МК2К5. Для дальнейшей иллюстрации заместители, в которых Υ представляет собой ΝΚ2, таким образом включают среди других, ^К2С(=О)К5, -NК2С(=Ο)NК5, -МК2С(=О)ОК5, -ΝΚ^(=ΝΗ)ΝΚ5. Отмечено, что заместители К2 и К5 могут сами быть замещенными или незамещенными (например, неограничивающие иллюстрации фрагмента К5 включают алкилгалоген, такой как хлорметил или трихлорметил;
алкоксиалкил, такой как метоксиэтил-; моно-, ди- и триалкоксифенил; метилендиоксифенил или этилендиоксифенил; галогенфенил; и алкиламино). Дополнительные иллюстративные примеры включают 1,2-метилендиокси, 1,2-этилендиокси, защищенную ОН (такую как ацилокси), фенил, замещенный фенил, -О-фенил, -О-(замещенный)фенил, -бензил, замещенный бензил, -О-фенэтил (т.е.
-ОСН2СН2С6Н5), -О-(замещенный)фенэтил, -С(О)СН2С(О)К2, -СО2К2, -С(=О)К2 (т.е. ацил в случаях, когда К2 является алифатическим, ароил в случаях, когда К2 является арилом и гетероароил в случаях, ко
- 22 008379 гда К2 является гетероарилом), -Ο(=Θ)ΝΚ2Κ5, -ΘΟ(=Θ)ΝΚ2Κ5, -Ο(=ΝΗ)ΝΚ2Κ5 и -ΘΟ(=ΝΗ)ΝΚ2Κ5. Дальнейшие примеры заместителей включают группы, такие как амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси и галогеналкил.
Алифатическая, гетероалифатическая или неароматическая гетероциклическая группа могут также содержать один или более заместителей. Примеры подходящих заместителей в таких группах включают заместители, перечисленные выше для атомов углерода арильной или гетероарильной группы и в дополнение включают следующие заместители для насыщенного атома углерода: =0, =8; =ΝΚ2, =ΝΝΚ2Κ5, =ΝΝΗΟ(Θ)Κ2, =ΝΝΗ002Κ2 или =ΝΝΗ802Κ2. Иллюстративные примеры заместителей в алифатической, гетероалифатической или гетероциклической группе включают группы, такие как амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.
Иллюстративные примеры заместителей по атому азота ароматического или неароматического гетероциклического кольца включают -К2, -ΝΚ2Κ5, -С(=0)К2, -С(=0)0К2, -0(=0)ΝΚ2Κ5, -Ο(=ΝΚ2')ΝΚ2Κ5, -С0С0К2, -С0МС0К2, -СИ, -ΝΚ5802Κ2 и -ΝΚ5802ΝΚ2Κ5.
Примеры заместителей в алифатической группе или фенильном цикле включают амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, галоген, алкил, алкиламинокарбонил, диалкиламинокарбонил, алкиламинокарбонилокси, диалкиламинокарбонилокси, алкокси, нитро, циано, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонил, гидрокси, галогеналкокси или галогеналкил.
Комбинация заместителей или переменных является разрешенной только если такая комбинация приводит к стабильному или химически допустимому соединению. Стабильное соединение или химически допустимое соединение представляет соединение, которое существенно не изменяется при хранении при температуре, равной 40°С, или менее, в отсутствии влаги или других химически реакционных условиях в течение, по меньшей мере, недели.
Некоторые соединения данного изобретения могут существовать в таутомерных формах и данное изобретение включает все такие таутомерные формы таких соединений, если не обозначено иначе.
Если не утверждается иначе, считают, что структуры, изображенные в данном описании, также включают все стереохимические формы структуры; т.е. К и 8 конфигурации для каждого асимметрического центра. Следовательно, единичные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси настоящих изобретений находятся в объеме изобретения. Таким образом, изобретение охватывает каждый диастереомер или энантиомер, по существу свободный от других изомеров (>90%, и предпочтительно >95%, свободный от других стереоизомеров на молярной основе), а также в виде смеси таких изомеров. (В химических структурах в данном документе, волнистая линия, например, волнистая линия в формуле I в положениях 43 и 28 указывает либо на К или 8 ориентацию).
Если не утверждается иначе, считают, что структуры, изображенные в данном описании, также включают соединения, которые различаются только в присутствии одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием или замещения углерода 13 С- или 14 С-обогащенным углеродом, находятся в объеме данного изобретения.
Рапалог, содержащий ЮЛ. как описано в данном документе, (т.е. 43-ЮЛ-содержащие рапалоги) может отличаться от соответствующего 43-ЮЛ-содержащего производного рапамицина по отношению к нулю, одному, двум, трем, четырем, пяти, шести или семи (или более) замещающим фрагментам или функциональным группам в положениях, отличных от положения 43. Один класс рапалогов данного изобретения включает ЮА-содержащие рапалоги без других модификаций относительно рапамицина, т.е. других, чем ЮА модификация по положению 43. Еще один класс включает среди прочих 10Асодержащие рапалоги с дополнительной модификацией (модификациями) по одному, двум, трем, четырем, пяти или всем шести из положений С7, С13, С14, С24, С28 и С30. Модификации структуры рапалога известны для ряда прежде известных рапалогов (см., например, А099/36553, таблица III и ЫЬспсз с1 а1., 1997, Ргос №111 Асаб 8с1 И8А 94:7825-7830 и ш1га) и могут быть легко адаптированы к настоящему изобретению. См. также А0 01/14387, уже включенную в данный документ в качестве ссылки, включая, среди прочих, страницы 24-30, для информации по известным модификациям и сочетаниям модификаций, известных для рапамицина, которые могут быть использованы в дизайне ЮА-содержащих рапалогов.
Один подвид ЮА-содержащих рапалогов, представляющих особый интерес для практического воплощения способов данного изобретения, представляет такие рапалоги (или их фармацевтически приемлемые производные), в которых КС7а представляет фрагмент, отличный от ОМе. Данный подвид (С7 1БА-содержащие рапалоги) включает соединения, в которых один из К7а и К7Ь представляет Н, а другой выбирают из -КА, -Ζ-ΚΛ, ^-(С0)КА, ^-(С0^КА, -ΝΡΛ802ΚΛ и -Ы802КА, где каждый Ζ независимо представляет собой О, 8 или ΝΕ''. Данный подвид иллюстрируют ЮА-содержащие рапалоги, имеющие заместитель при С7, выбранный из следующей группы: арил; гетероарил; ариловый, гетероариловый или
- 23 008379 бензиловый эфир; и -№Н(СО)ОКА, -ИН(СО)ВА, -ЫН(§О2)КА или -ХН(8О2)ХНКА, где КА представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, например, метил, этил, 1Рг, бутил, бензил и т.д. или замещенный или незамещенный фенил (например, п-толил). В некоторых воплощениях данного подвида, К7а и К75 независимо выбирают из следующих групп: Н; замещенных или незамещенных, имеющих от двух до восьми атомов углерода прямоцепочечных, разветвленных или циклических алкенила, алкоксила или алкилмеркапто; и замещенных или незамещенных арила, гетероарила, арилокси или гетероарилокси, арилмеркапто или гетероарилмеркапто. Соединения данного подвида включают среди прочих такие, в которых К7А представляет Н; (вместе с К75) =О; алкокси; алкилмеркапто; амино (первичную, вторичную, третичную или четвертичную); амидо; карбамат; арил или замещенный арил; фенил или замещенный фенил; замещенный или незамещенный гетероарил, такой как замещенный или незамещенный тиофенил, фурил, индолил, и т.д.; или бензилокси или замещенный бензилокси. Другие иллюстративные С7 10 Асодержащие рапалоги, которые могут применяться при практическом осуществлении способов данного изобретения, включают такие, в которых один из К7а и К75 представляют Н, а другой выбирают из -ОЕ!, -О-пропила, -О-бутила, -О-СН2СН2-ОН, -О-бензила, -О-замещенного бензила (включая, например, 3-нитро-, 4-хлор-, 3-йод-4-диазо-, 3,4-диметокси- и 2-метокси-), -δ-Ме, -8-фенил, -О(СО)Ме, -аллил, -СН2С(Ме)=СН2, -ОСН2-ССН, -ОСН2-СС-Ме, -ОСН.-СС-Е1. -ОСН2-СС-СН2ОН или -2,4-диметоксифенил, 2,4,6-триметоксифенил, фуранил, тиофен-ил, метилтиофен-ил, пиролил и индолил. С7-модифицированные ΙΟΛ-содержащие рапалоги, представляющие особый интерес, являются рапалогами, несущими замещенный или незамещенный ароматический эфир, замещенный или незамещенный бензиловый эфир, или карбаматный фрагмент при С7. В С7-модифицированных воплощениях заместитель при С43 может быть представлен либо в стереохимической ориентации (или в виде смеси изомеров). С7 1ЦАсодержащие рапалоги могут далее отличаться от соответствующего С7-модифицированного рапамицина также по одной, двум, трем, четырем, пяти или более другим положениям.
1ЦА-рапамицин и С7 ЮА-содержащие рапалоги представляют особенный интерес.
Еще один подвид 1ЦА-содержащих рапалогов, представляющих особенный интерес в практике различных способов изобретения, представляет такие, в которых оба заместителя при С24 и С30 отличаются от (=О). Особый интерес представляют те, у которых С30 и С24 заместители раскрыты в АО 99/36553.
С30 С24
Данный подвид включает среди прочих все 43-1ЦА-содержащие рапалоги, в которых К и К предС7А С7В ставляют собой ОН и один из КС7А и КС7В включает в себя любой из замещающих заместителей в данном положении, указанных в данном описании, включая любые из С7 заместителей, идентифицированных в АО 01/14387. Особенный интерес представляют соединения, в которых один из КС7а и КС75 представляет собой циклический алифатический радикал, арил, гетероциклил или гетероарил, которые могут быть необязательно замещены. Другие соединения в данном подвиде включают такие соединения, в которых одна, две, три, четыре или пять гидроксильных групп эпимеризованы, фторированы, алкилированы, ацилированы или иначе модифицированы посредством образования других сложного эфира, карбамата, карбоната или мочевины. Иллюстративным соединением, например, является ЩА-содержащий рапалог, в котором гидроксильные группы при С28 и С30 алкилированы, ацилированы или связаны посредством образования карбоната.
Еще один подвид ЩА-содержащих рапалогов, представляющих особенный интерес, представляет моно- и дифторИрА-содержащие рапалоги, которые содержат Р по одному или обоим из С13 и С28, как раскрыто в АО 99/36553, с дополнительными изменениями где-либо в молекуле ^А-содержащего рапалога или без них.
Еще один подвид ^А-содержащих рапалогов, представляющих интерес, имеет КС24, который отличается от =О, повторно, с одной или более модификациями по другим положениям относительно рапамицина или без них.
Другие ЮА-содержащие рапалоги, представляющие интерес, включают такие, в которых КС14 представляет ОН.
Кроме того, данное изобретение охватывает ЩА-содержащие рапалоги, в которых одна или более из углерод-углерод двойных связей в положениях 1, 2, 3, 4 или 5, 6 рапамицина являются насыщенными, по отдельности или в сочетании с модификацией где-либо в молекуле, например по одному или более из С7, С13, С13, С24, С28 и/или С30. Следует учитывать, что С3,4 двойная связь может быть эпоксидирована; что С6 метильная группа может быть замещена -СН2ОН или -СН2ОМе; что С42 метокси-фрагмент может быть деметилирован в любом из соединений, раскрытых в данном документе, с использованием способов, известных в данной области.
Руководство по синтезу
Известно получение рапамицина ферментацией и полным синтезом. Также известно получение ряда рапалогов, в виде продуктов ферментации. Данные рапалоги включают среди прочих рапалоги с альтернативными фрагментами вместо характеристического циклогексильного цикла или пипеколатного цикла рапамицина, а также С7-десметил-рапамицин, С29-десметил-рапамицин и С29-десметоксирапамицин, среди прочих.
Способы и вещества для осуществления различных химических превращений рапамицина и структурно родственных макролидов известны в данной области. Многие такие химические превращения ра
- 24 008379 памицина и различных рапалогов раскрыты в патентных документах, приведенных в табл. I АО-014387, которая служит, чтобы помочь иллюстрировать уровень квалификации и знания в области химического синтеза и извлечения продуктов, очистки и готовых форм, которые могут быть применены при практическом воплощении конкретного изобретения. Некоторые представительные превращения и/или ссылки, которые могут использоваться для получения требуемых рапалогов, отмечены с целью иллюстрации:
Модифицируемое положение цикла Литературная ссылка
С7 Ьиепдо еЬ а1, Л Отд Сбеш 59, 6512 (1995); СНет & ΒίοΙ 2(7), 471-481 (1995)
С14 ЗсбиЬегЬ еЬ а1, Апден Сбегите 1пб Εά Епд1 23, 167 (1984)
С20 Це1зоп, Патент США № 5387680
С-24 Патенты США №№ 5373014 и 5378836; Ьапе еЬ а1, ЗупЬбез13 1975, р. 136
С-30 Ьиепдо еб а1, ТеЬ ЬеЬЬ 35, 6469 (1994)
См. также: патенты США 5100883; 5118677; 5130307; 5177203; и 5194447 для информации по веществам и способам, касающихся получению фторированных сложных эфиров, сложных эфиров амидов, карбаматов, сложных аминоэфиров, сульфонатов и сульфаматов и сульфонилкарбаматов рапамицина.
Дополнительно, конверсия рапамицина в 28-эпирапамицин может быть легко осуществлена, как описано, например, в АО-Ό114387. Данный документ также идентифицирует вещества и способы для осуществления многих других известных химических превращений рапамицина. См. также ссылки, цитируемые в нем и США 2001/0010920. 28-эпи рапамицин может использоваться вместо рапамицина в практике настоящего изобретения для получения 28-эпи рапалога, модифицированного по положению 43 в соответствии с настоящим раскрытием.
Сходным образом, восстановление кетонов по одному или двум из положений 24 и 30 могут осуществляться с использованием известных способов, например, способов, ранее используемых с самим рапамицином, но теперь применяемых к С-43 рапалогам, раскрытым в данном документе для получения соответствующего 24-гидроксил-, 30-гидроксил- или 24, 30-тетрагидрорапалогов, модифицированных по положению 43 в соответствии с настоящим раскрытием.
Также предполагают, что рапалоги для применения в качестве интермедиатов при получении 43.ЮЛ-раналонов могут быть получены направленным биосинтезом, например, как описано Ка1/ е! а1., АО 93/13663 и Сапе е! а1., АО 9702358. См. также К11а\с е! а1., 1998, 3. Вас!егю1о§у 180 (4):809-814 для информации по дополнительным биологическим способам.
Рапалоги данного изобретения могут быть получены рядовым специалистом в данной области на основе способов и веществ, известных в данной области, используя данное представленное описание в качестве руководства. Например, способы и вещества могут быть адаптированы на основании известных способов, представленных выше или на которые ссылаются в документах, цитируемых выше, полное содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки. Дополнительные инструкции и примеры предоставлены в данном документе путем иллюстрации и дальнейшего руководства для практика. Следует понимать, что химик с обычной квалификацией в данной области легко сможет проделать модификации вышеуказанного, например, добавить соответственные защитные группы к чувствительным фрагментам во время синтеза, с последующим удалением защитных групп, когда они больше не нужны или нежелательны и легко сможет определить другие синтетические подходы.
Некоторые дополнительные превращения, представляющие возможный интерес для практика, показаны ниже, включая получение реагентов для генерации описанных С-43 фосфорсодержащих рапало гов:
Получение диалкил/диарилхлорфосфатов
Β3Ν·ΗΙ,ΟΟΙ4,ΟΗ3ΟΝ1Δ рн
НО'Р'ОЯ
А « алкил, арил (источники СА) (А1ЬгесМ, 3. е1 а1. РиЬИзЬос! Овгтап ΡβίίΐπίΟοοωηβηί[1986] ϋϋ 238980 Α1 19860910) (НО)/РС1
Получение фосфонатов алкилгалогенидов
- 25 008379
1. ΑΦιιζον ΡΡΙί3, Вг2
ΒηΟζΟΗ^πΒΓ --------- НО(СН2)пРО3Н2 ---------------- Вг(СН2)пРО3Я2
2. Нг Ρά/С Оф. Рпэр. Ргосес!. Ιηί., , 1988,20,371-6
Иллюстративные пути для использования вышеуказанных видов реагентов для получения некоторых рапалогов данного изобретения показаны ниже.
Путь I (2 стадии, один реактор)
Путь II (1 стадия)
Синтез соединений данного изобретения часто включает получение активированной формы требуемого фрагмента 1, такого как фосфорилхлорид, как показано выше (например, (К) (КО)Р-С1 или КК'Р(=О)-С1 и т.д.) и реакцию данного реагента с рапамицином (или соответственным рапалогом) при условиях, приводящих к получению требуемого продукта, который может далее быть извлечен из остаточных реагентов и любых нежелательных побочных продуктов. Защитные группы могут быть выбраны, добавлены и удалены соответственно с применением общепринятых способов и веществ.
Очистка соединений изобретения
Разнообразие веществ и способов очистки рапамицина и различных рапалогов изложены в научной и патентной литературе и может быть адаптировано к очистке рапалогов, раскрытых в данном описании. Флэш-хроматография с использованием системы ВЮТАСЕ с предварительно заполненными картриджами оказалась особенно эффективной. Типовая методика раскрыта в примерах, которые следуют ниже.
Физико-химическая оценка соединений изобретения
Идентичность, чистота и химические/физические свойства рапалогов могут быть определены или подтверждены с использованием известных способов и веществ, включающих ВЭЖХ, масс-спектральный анализ, рентгеновскую кристаллографию и ЯМР-спектроскопию. Применялись спектры высокого разрешения 1Ώ 1Н и 31Р ЯМР с использованием типичной релаксационной задержки, равной 3 с, а также анализ обращенно-фазной ВЭЖХ (аналитическая колонка, размер частиц 3 мкм, размер пор 120 ангстрем, термостатируемая при 50°С с подвижной фазой, состоящей из 50% ацетонитрила, 5% метанола и 45% воды (все.% даны от объема), например, в изократической системе элюирования с элюированием пиков продукта и примесей с последующим УФ-детектированием при 280 нанометрах). ВЭЖХ с нормальной фазой также может применяться, особенно для оценки уровня остаточного рапамицина или побочных продуктов рапалогов. Присутствие остаточного растворителя, тяжелых металлов, влаги и бионагрузки можно оценить, используя общепринятые методы.
Биологическая оценка соединений изобретения
Биологические свойства рапалогов могут быть определены с использованием известных методов и веществ, включающих, например, анализы для измерения связывания с БКВР12, ингибирования пролиферации Т-клеток, противогрибковой активности, противоопухолевой активности ίπ νίΐτο или ίπ νίνο (т.е. против одного или более клеточных линий рака ίπ νίΐτο и/или ίπ νίνο), иммунодепрессивной активности и активности в 3-гибридном анализе, основанном на гибридных белках, содержащих ЕКВР и БКАР. Примеры многих таких анализов раскрыты или цитируются в 8отЬета βΐ а1., Эгибз о£ Ше БиФте 2002, 27(1): 713, которая включена в данное описание в качестве ссылки.
Следующее будет иметь особенный интерес в связи со связыванием рапалогов с ЕКВР12.
- 26 008379
Свойства связывания, анализы
Известно, что рапамицин связывается с человеческим белком ЕКВР12 и образует комплекс из трех частей с ИЕКВР12 и ЕКАР, аналогом у человека для дрожжевых белков ТОК1 и ТОК2. Рапалоги могут характеризоваться и сравниваться с рапамицином по отношению к их способности связываться с человеческим ЕКВР12 и/или образовывать комплексы из трех частей с человеческим ЕКВР12 и человеческим ЕКАР (или гибридными белками или фрагментами, содержащими его ЕКВ домен). См. \УО 96/41865 (С1агк8оп е1 а1.). Данная заявка раскрывает различные вещества и способы, которые могут применяться для количественной оценки способности соединения связываться с человеческим ЕКВР12 или образовывать комплекс из трех частей (т.е. гетеродимеризовать) с белками, включающими в себя человеческий ЕКВР12 и ЕКВ домен человеческого ЕКАР, соответственно. Такие анализы включают анализы флуоресцентной поляризации для измерения связывания. Другие применимые анализы включают транскрипционные анализы на клетках, в которых способность рапалога образовывать комплекс из трех частей измеряют опосредованно по корреляции с наблюдаемым уровнем продукта репортерного гена, продуцируемого в созданных клетках млекопитающих в присутствии соединения. Соответствующие анализы на основе клеток могут также проводиться на инженерных клетках дрожжей. См., например, \¥О 95/33052 (Ветйп е1 а1.).
Часто будет предпочтительным, чтобы рапалоги данного изобретения, являющиеся физиологически приемлемыми (т.е. не имеют чрезмерной токсичности по отношению к клетке или организму, в которых они будут применяться), могли вводиться перорально или парентерально животным и/или пересекать клеточную и другие мембраны, что необходимо для конкретного применения.
В некоторых случаях, например, для применения в качестве противогрибковых средств или для включения генно-инженерного биологического пускового механизма, предпочтительными рапалогами являются такие соединения, которые связываются с мутантными или грибковыми белками связывания более предпочтительно по сравнению с человеческими двойниками белков связывания. Неограничивающим примером мутантного связывающего белка является человеческий ЕКВР, в котором Рйе36 замещен различными аминокислотами, например, предпочтительно аминокислотой с менее объемной боковой цепью, такой как валин или аланин). Например, такие соединения могут связываться предпочтительно с мутантными ЕКВР, по меньшей мере, на порядок лучше, чем они связываются с человеческим ЕКВР12 и, в некоторых случаях более, чем на 2 или даже 3 или более порядков величины лучше, чем они связываются с человеческим ЕКВР12, как определяют по любой научно обоснованной или принятой в данной области методологии анализа.
Значения сродства связывания различных рапалогов данного изобретения по отношению к человеческому ЕКВР12, их вариантам или другим иммунофильным белкам могут быть определены адаптацией известных методов, используемых в случае ЕКВР. Например, практик может измерить способность соединения данного изобретения конкурировать по связыванию с известным лигандом интересующего белка. См. например, 81етк1етка е1 а1., 1989, Иа!ите 341, 755-757 (тестируемое соединение конкурентно с меченым производным ЕК506 связывается с ЕКВР).
Некоторые рапалоги данного изобретения, представляющие особенный интерес, связываются с человеческим ЕКВР12, с его мутантом, как обсуждается выше или с гибридным белком, содержащим такие ЕКВР домены со значением Кб ниже приблизительно 200 нМ, более предпочтительно ниже приблизительно 50 нМ, даже более предпочтительно ниже приблизительно 10 нМ и даже еще более предпочтительно ниже приблизительно 1 нМ, как определяют по прямому измерению связывания (например, тушением флуоресценции), измерением конкурентного связывания (например, против ЕК506), ингибированию активности ЕКВ фермента (ротамазы) или по другой аналитической методологии.
Известный анализ конкурентного связывания ЕР описан в деталях в \УО 99/36553 и \УО 96/41865. Данный анализ позволяет проводить измерение ίη νίίτο значения 1С50 для данного соединения, которое отражает его способность связываться с ЕКВР белком при конкуренции с меченым лигандом ЕКВР, таким как, например, ЕК506.
Один интересный класс соединений данного изобретения имеет значение 1С50 в анализе конкурентного связывания ЕР (например, с использованием меченого флуоресцеином стандарта ЕК506) лучшее, чем 1000 нМ, предпочтительно лучше, чем 300 нМ, более предпочтительно лучше, чем 100 нМ и даже более предпочтительно лучше, чем 10 нМ по отношению к данному ЕКВР домену и лигандной паре, например, ЕКВР12 или его варианту с заменой до 10 аминокислот, предпочтительно заменой 1-5 аминокислот.
Способность рапалогов мультимеризовать химерные белки может быть измерена в анализах на основе клеток, посредством измерения события, включаемого такой мультимеризацией. Например, можно использовать клетки, содержащие и способные экспрессировать ДНК, кодирующую первый химерный белок, включающий в себя один или более ЕКВР доменов и один или более эффекторных доменов, а также ДНК, кодирующую второй химерный белок, содержащий ЕКВ домен и один или более эффекторных доменов, способных при мультимеризации приводить в действие биологический ответ. Авторы предпочитают использовать клетки, которые далее содержат репортерный ген под транскрипционным контролем регуляторного элемента (т.е. промотора), который является чувствительным к мультимериза- 27 008379 ции химерных белков. Конструирование и получение иллюстративных компонентов и их применение в таких генно-инженерных клетках описаны в \УО 99/36553 и ХО 96/41865 и других международных патентных заявках, относящихся к данному и предыдущему разделам. (См. также \¥О 99/10510 для дополнительного руководства по конструированию, сборке и доставке нуклеиновых кислот для применения к клеткам и животным, чувствительных к рапалогам, представляющим интерес и для дополнительного руководства по применению таких систем). Клетки выращивают или поддерживают в культуре. Рапалог добавляют к культуральной среде и после походящего периода инкубации (для обеспечения экспрессии гена и секреции, например, несколько часов или в течение ночи) измеряют присутствие продукта репортерного гена. Положительные результаты, т.е. мультимеризация, коррелирует с транскрипцией репортерного гена, как наблюдают по появлению продукта репортерного гена. Продукт репортерного гена может представлять собой общепринятым образом детектируемый белок (например, посредством ЕЫ8А) или может катализировать получение продукта, детектируемого общепринятым образом (например, окрашенного). Вещества и способы для получения соответственных клеточных линий для проведения таких анализов раскрыты в международных патентных заявках, цитируемых выше в данном разделе. Обычно используемые гены-мишени включают, например, 8ЕЛР, 1СН. бета-галактозидазу, зеленый флуоресцентный белок и люциферазу, для которых общепринятые анализы являются коммерчески доступными.
Проведение таких анализов позволяет практику выбрать рапалоги, обладающие требуемыми значениями 1С50 и/или характеристики связывания. Анализ конкурентного связывания ЕР позволяет выбрать рапалоги, которые обладают требуемыми значениями 1С50 и/или предпочтением связывания для мутантного ЕКВР или ЕКВР дикого типа по отношению к контролю, такому как ЕК506.
Применения
Рапалоги данного изобретения могут применяться как описано в XVО 94/18317, XVО 95/02684, XVО 96/20951, ХО 95/41865, ХО 99/36553 и ХО 01/14387, например, для регуляторной активации требуемого гена, исключения гена-мишени, приведения в действия апоптоза или запуска других биологических событий в инженерных клетках, растущих в культуре или в целых организмах, включая применения в генной терапии. Дополнительно, некоторые соединения данного изобретения обладают иммунодепрессивными и/или противораковой, и/или противовоспалительной, и/или антипролиферативной, и/или противогрибковой активностью и/или способностью ингибировать пролиферацию тимоцитов ίη νίΐΓΟ, как может быть количественно определено и сравнено с использованием общепринятых аналитических методов. Данные соединения, следовательно, являются применимыми при лечении или ингибировании отторжения трансплантата органа или ткани; аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит, сахарный диабет и рассеянный склероз; грибковой инфекции; воспалительных заболеваний, (таких как псориаз, экзема, себоррея, воспалительное заболевание кишечника и воспалительное заболевание дыхательных путей, такое как астма, хроническое обструктивное заболевание, эмфизема, бронхит, и т.д.; гиперпролиферативное сосудистое заболевание (например, рестеноз после введения сосудистого стента) (см., например, К\\за1ко\\'8к| е! а1., Нитап Мо1еси1аг Сепебск, 2002, νοί 11, Νο. 5, рр 525-534) и некоторые виды рака (например, опухоли молочной железы, простаты, яичника, легкого, поджелудочной железы, толстой кишки, головы и шеи, глиобластому или другие виды рака мозга, меланома и рак шейки матки), особенно РТЕ№ дефицитные опухоли (см. например, №кйа! е! а1., РNΑ8 98(18):10314 10319; Робкурашпа е! а1., Р^8 98 (18):01320-10325; МШк е! а1. Р^8 98(18):10031-10033; Н1ба1до е! а1., Опсодепе (2000) 19, 6680-6686). Некоторые соединения данного изобретения будут представлять интерес вследствие их способности ингибировать функцию остеокластов и могут быть применимыми при лечении пациентов с ослабляющими костными нарушениями, такими как остеопороз, особенно остеопороз, ассоциированный с пери- и постменопаузальными состояниями. Авторы также предполагают введение соединений данного изобретения для лечения пациентов, которые обладают или рискуют заболеть заболеваниями, такими как болезнь Паджета, гиперкалцемия, ассоциированная с костными неоплазмами и другие виды остеопоротических заболеваний и родственных нарушений, включая, не ограничиваясь ими, инволюционный остеопороз, остеопороз типа I или постменопаузный остеопороз, сенильный остеопороз, ювенильный остеопороз, идиопатический остеопороз, эндокринные патологии, гипертиреоз, гипогонадизм, агенезия яичника или синдром Тернера, гиперадренокортицизм или синдром Кушинга, гиперпаратиреоз, патологии костного мозга, множественная миелома и родственные нарушения, системный мастоцитоз, рассеянная карцинома, болезнь Гоше, патологии соединительной ткани, несовершенный остеогенез, гомоцистинурия, синдром Элерса-Двнлоса, синдром Марфана, синдром Менке, неподвижность или потеря массы, атрофия Судека, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей, хроническое введение гепарина и хронический прием антиконвульсантных лекарств.
Некоторые из этих применений далее обсуждаются ниже.
1. Регулируемая генная терапия.
Во многих случаях, способность включать или выключать терапевтический ген по желанию или регулировать его уровень экспрессии является важной для терапевтической эффективности. Данное изобретение особенно хорошо подходит для достижения регулируемой экспрессии терапевтического генамишени в контексте генной терапии человека. В одном примере используют пару гибридных белков
- 28 008379 (один содержит по меньшей мере один ЕКВР:рапамицин связывающий домен (ЕКВ домен) белка, ЕКАР, другой содержит по меньшей мере один ЕКВР домен), рапалог данного изобретения, способный димеризовать гибридные белки, и конструкцию гена-мишени. Один из гибридных белков включает в себя ДНК-связывающий домен, предпочтительно композитный ДНК-связывающий домен, как описано РотегагИх е1 а1., кирта, в качестве гетерологичного эффекторного домена. Рапалог обладает способностью к связыванию с обоими гибридными белками и, таким образом, эффективно сшивать их. Молекулы ДНК, кодирующие и способные направлять экспрессию данных химерных белков, вводят в конструируемые клетки. В клетки также вводят ген-мишень, связанный с последовательностью ДНК, с которой способен связываться ДНК-связывающий домен. Контакт инженерных клеток или их предшественников с рапалогом (посредством введения его животному или пациенту) приводит к сборке комплекса транскрипционного фактора и, следовательно, к экспрессии гена-мишени. Конструирование и применение сходных компонентов раскрыты в РСТ/И893/01617 и \УО 96/41865 (С1атк§оп е1 а1.). На практике, уровень экспрессии гена-мишени должен быть функцией количества или концентрации химерных комплексов фактора транскрипции, который, в свою очередь, должен быть функцией концентрации рапалога. Обычно наблюдают экспрессию гена, чувствительную к дозе (рапалога).
Рапалог может вводиться реципиенту по требованию для активации транскрипции гена-мишени. В зависимости от сродства связывания рапалога, желательного ответа, способа введения, биологического периода полужизни рапалога и/или гена-мишени РНК, количества присутствующих сконструированных клеток, могут применяться различные методики. Рапалог может вводиться различными путями, включающими парентеральный или пероральный. Количество введений будет зависеть от факторов, описанных выше. Рапалог может вводиться перорально в виде пилюли, порошка или дисперсии; буккально; подъязычно; ингаляцией; или посредством внутрисосудистой, интраперитонеальной, внутримышечной, подкожной или внутрисуставной инъекции. Рапалог (и мономерное соединение-антагонист) могут быть приготовлены в виде композиции с использованием общепринятых способов и веществ, хорошо известных в данной области для различных путей введения. Точная доза и конкретный способ введения будут зависеть от вышеуказанных факторов и определяться прикрепленным терапевтом или лицом, обеспечивающим медицинский уход человеку или животному. Для большинства случаев, способ введения будет определяться эмпирически.
В случае обращения или остановки транскрипционной активности рапалога, введение рапалога прекращают. Кроме того, если требуется, может вводиться мономерное соединение, которое может конкурировать с рапалогом. Таким образом, в случае неблагоприятной реакции или намерения прекратить терапевтическое воздействие, антагонист к димеризующему средству может вводиться любым общепринятым способом, особенно, внутрисосудисто, если требуется быстрое обращение.
Альтернативно, можно обеспечить присутствие инактивационного домена (или транскрипционного сайленсера) вместе с доменом, связывающим лиганд.
При другом подходе, клетки конструируют для экспрессии химерных белков, содержащих домены ЕКВ и ЕКВ, как обсуждается выше, но содержащих клеточный сигнальный домен на месте ДНКсвязывающего домена или домена транскрипционной активации. Известны такие сигнальные домены, которые при их кластеризации или димеризации или олигомеризации, запускают процессы смерти клеток, пролиферации или дифференциации. Данный подход позволяет осуществлять опосредованную рапалогом регуляцию клеточных сигналов (т.е. смерти клеток, пролиферации или дифференциации) в генно-инженерных клетках или организмах, несущих их, как описано где-либо, которую можно адаптировать для применения рапалогов данного изобретения. См. международные патентные заявки РСТ/И894/01617 и РСТ/И894/08008.
Конкретная дозировка рапалога для любого применения может быть определена в соответствии с методиками, применяемыми для мониторинга терапевтической дозировки, где желательно поддерживать конкретный уровень экспрессии в течение увеличенных временных периодов, например, больших чем приблизительно две недели или в случае проведения повторной терапии, с индивидуальными или повторными дозами рапалога в течение коротких периодов времени, с увеличенными интервалами, например, две недели или более. Доза рапалога в пределах заранее определенного интервала будет приниматься и регистрироваться для ответа, так чтобы получить зависимость уровня экспрессии от времени, а также наблюдаемого терапевтического ответа. В зависимости от уровней, наблюдаемых во время периода времени и терапевтического ответа, может быть предоставлена большая или меньшая доза в следующий раз, следующий после ответа. Данный процесс будет последовательно повторяться до получения дозировки, находящейся в терапевтическом интервале. При постоянном введении рапалога, в случае однократного определения: поддерживающей дозировки рапалога, можно проводить анализы при увеличенных интервалах для подтверждения того, что клеточная система обеспечивает соответственный ответ и уровень продукта экспрессии.
Следует учитывать, что система является предметом ряда переменных, таких как клеточный ответ на рапалог, эффективность экспрессии и, соответственно, уровень секреции, активность продукта экспрессии, конкретная необходимость для пациента, которые могут изменяться в зависимости от времени и обстоятельств, степени потери клеточной активности в результате потери клеток или экспрессионной
- 29 008379 активности индивидуальных клеток и т. п.
2. Получение рекомбинантных белков и вирусов.
Получение рекомбинантных терапевтических белков для коммерческих и исследовательских целей часто достигается посредством применения клеточных линий млекопитающих, подвергаемых генноинженерным манипуляциям для экспрессии белка на высоком уровне. Применение клеток млекопитающих, в большей степени, чем бактерий или дрожжей, показано в тех случаях, где нужная функция белка требует пост-трансляционных модификаций, обычно не осуществляемых гетерологичными клетками. Примеры белков, получаемых промышленно таким образом, включают эритропоэтин, активатор тканевого плазминогена, факторы свертывания, такие как Фактор У111:с, антитела и т.д. Стоимость получения белков таким способом непосредственно связана с уровнем экспрессии, достигаемым в сконструированных клетках. Второе ограничение при получении таких белков представляет собой токсичность по отношению к клетке-хозяину: экспрессия белка может препятствовать росту клеток до высокой плотности, резко уменьшая уровни получения. Следовательно, способность жестко контролировать экспрессию белка, как описано для регулируемой генной терапии, позволяет клеткам расти до высокой плотности в отсутствие получения белка. Только после достижения оптимальной плотности клеток, экспрессия гена активируется и белковый продукт последовательно собирают.
Со сходной проблемой сталкиваются при конструировании и применении упаковочных линий для получения рекомбинантных вирусов для промышленного (например, генной терапии) и экспериментального использования. Данные клеточные линии получают методами генной инженерии для получения вирусных белков, необходимых для сборки инфекционных вирусных частиц, содержащих дефектные рекомбинантные геномы. Вирусные векторы, которые являются зависимыми от таких упаковочных линий, включают ретровирус, аденовирус и аденоассоциированный вирус. В последнем случае титр вирусной культуры, получаемой с упаковочной линии, непосредственно связан с уровнем получения вирусных реп- и кап-белков. Но данные белки являются высокотоксичными по отношению к клетке-хозяину. Следовательно, оказалось трудным генерировать рекомбинантные ААУ вирусы с высоким титром. Данное изобретение предоставляет решение данной проблемы, обеспечивая построение упаковочных линий, в которых реп- и центральные гены находятся под контролем регулируемых транскрипционных факторов с конструкцией, описанной здесь. Упаковочная клеточная линия может быть выращена до высокой плотности, инфицирована хелперным вирусом и трансфицирована рекомбинантным вирусным геномом. Тогда, экспрессия вирусных белков, кодируемых пакующими клетками, индуцируется посредством добавления димеризующего средства для обеспечения получения вируса с высоким титром.
3. Биологические исследования.
Данное изобретение является применимым для широкого ряда биологических экспериментов, в которых требуется точный контроль над экспрессией гена-мишени. Данные эксперименты включают, среди прочих: (1) экспрессию белка или РНК, представляющих интерес, для биохимической очистки; (2) регулируемую экспрессию белка или РНК, представляющих интерес в культуре клеток тканей (или ίη νίνο, с использованием генно-инженерных клеток) для целей оценки их биологической функции; (3) регулируемую экспрессию белка или РНК, представляющих интерес, в трансгенных животных для целей оценки их биологической функции; (4) регуляцию экспрессии гена, кодирующего еще один регуляторный белок, рибозим или антисмысловую молекулу, которые действуют на эндогенном гене для целей оценки биологической функции такого гена. Модели трансгенных животных и другие применения, в которых компоненты данного изобретения могут быть адаптированы, включают раскрытые РСТ/И895/10591.
Данное изобретение далее предоставляет наборы, применимые для вышеуказанных приложений. Такие наборы содержат конструкции ДНК, кодирующие и способные направлять экспрессию химерных белков данного изобретения (и могут содержать дополнительные домены, как обсуждается выше) и в воплощениях, включающих регулируемую транскрипцию гена, конструкцию гена-мишени, содержащую ген-мишень, связанный с одним или более элементами транскрипционного контроля, которые активируются мультимеризацией химерных белков. Альтернативно, конструкция гена-мишени может содержать участок клонирования для внедрения требуемого гена-мишени практиком. Такие наборы могут также содержать образец димеризующего средства, способного к димеризации двух рекомбинантных белков и активации транскрипции гена-мишени. Набор также может быть предоставлен для генной инженерии клеток или организмов для обеспечения регулируемой лекарством клеточной сигнальной системы (например, приводящей к клеточной пролиферации, дифференциации или смерти) с использованием рапалогов данного изобретения.
4. Некоторые другие фармацевтические применения.
Было обнаружено, что соединения данного изобретения, которые тестируют на активность против ряда клеточных линий рака, ингибируют рост раковых клеток и, следовательно, являются применимыми в качестве антинеопластических средств. В частности, соединения данного изобретения могут применяться по отдельности или в сочетании с другими лекарствами и/или радиационной терапией при лечении или ингибировании роста различных раков, включающих лейкемии и солидные опухоли, включающие саркомы и карциномы, такие как астроцитомы, рак простаты, рак молочной железы, мелкоклеточ
- 30 008379 ный рак легких и рак яичника. Их применение является аналогичным применению рапамицина или СС1 779, как описано 8огЬега е! а1., СС1 779 ϋιυ§8 о£ Фе Еи!иге 2002, 27(1):7-13; №0 02/4000 и №0 02/13802, например. Примеры других лекарств, которые могут применяться для лечения раковых пациентов в сочетании с (т. е. перед, во время или после введения соединения данного изобретения) соединением данного изобретения включают, среди прочих, зилоприм, алемтузмаб, алтретамин, амифостин, настрозол, антитела против специфичного к простате мембранного антигена (таких как ΜΕΝ-591, ΜΕΝ-591ΡΕ и ΜΕΝ-2704), триоксид мышьяка, Авастин® (или другое анти-УЕСЕ антитело), бексаротен, блеомицин, бусульфан, капецитабин, карбоплатин, облатка Глиадель, целекоксиб, хлорамбуцил, цисплатин, гель цисплатина-эпинефрина, кладрибин, липосомальный цитарабин, липосомальный даунорубицин, даунорубицин, дауномицин, дексразоксан, доцетаксел, доксорубицин, раствор Эллиота В, эпирубицин, эстрамустин, фосфат этопозида, этопозид, экземестан, флударабин, 5-ФУ, фулвестрант, гемцитабин, гемтузумаб-озогамицин, ацетат госерелина, гидроксимочевина, идарубицин, идамицин, ифосфамид, иматиниб мезилат, иринотекан (или другой ингибитор топоизомеразы, включая антитела, такие как ΜΕΝ 576 (ХК11576)), летрозол, лейковорин, лейковорин левамизол, липосомальный даунорубицин, мелфалан, ЬΡΑΜ, месна, метотрексат, метоксален, митомицин С, митоксантрон, ΜΕΝ518 или ΜΕΝ608 (или другие ингибиторы фит-3 рецептора тирозинкиназы, ΡΌΕ^Η или с-набор), итоксантрон, паклитаксел, Пегадемаза, пентостатин, порфимер натрия, Ритуксимаб (ΗΙΤυΧΑΝ®), тальк, тамоксифен, темозоламид, тенипозид, VΜ-26, топотекан, торемифен, Трастузумаб (Герцептин® или другое анти-Нег2 антитело), 2С4 (или другое антитело, которое влияет на опосредованные НЕК-2 сигналы), третиноин, ΑΤΗΑ, валрубицин, винорелбин или памидронат, золедронат или другой бисфосфонат.
Соединения данного изобретения могут также применяться для лечения или ингибирования отторжения трансплантированных тканей, включающих, например, почку, сердце, печень, легкое, костный мозг, поджелудочную железу (островные клетки), роговицу, тонкий кишечник и кожные аллотрансплантаты, и ксенотрансплантаты сердечного клапана; при лечении или ингибировании болезни трансплантат против хозяина, при лечении или ингибировании аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, ревматоидный артрит, сахарный диабет, злокачественная миастения и рассеянный склероз; и воспалительные заболевания, такие как псориаз, дерматит, экзема, себоррея, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легких (включая астму, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизему, острый респираторный дистресс синдром, бронхит и т. п.), глазной увеит; Т-клеточная лейкемия взрослых/лимфома; грибковые инфекции; гиперпролиферативные сосудистые заболевания, включая рестеноз; атеросклероз сосудов, вызываемый трансплантатом; и сердечно-сосудистые заболевания, заболевания сосудов головного мозга и заболевания периферических сосудов, таких как заболевания коронарных артерий, цереброваскулярное заболевание, артериосклероз, атеросклероз, нонатероматозный артериосклероз или повреждение сосудистой стенки в результате клеточных событий, приводящих к иммуноопосредованному сосудистому повреждению; инсульт или мультиинфарктное слабоумие. Способы и вещества для применения рапалогов данного изобретения для таких приложений могут быть адаптированы, исходя из способов и веществ, применямых с рапамицином, СС1 779 или КАЭ001.
При использовании в качестве иммунодепрессивного или противовоспалительного средства рапалог данного изобретения может вводиться в сочетании с одним или более из других иммунорегуляторных средств. Такие другие иммунорегуляторные средства включают, не ограничиваясь ими, азатиоприн, кортикостероиды, такие как преднизон и метилпреднизолон, циклофосфамид, рапамицин, циклоспорин А, ЕК-506, 0ΚΤ-3, микофенолят и ΑΤ& Посредством сочетания соединений данного изобретения с такими другими лекарствами или средствами для индуцирования иммунодепрессии или лечения воспалительных состояний для достижения желательного эффекта могут требоваться меньшие количества каждого из средств. Основа для такой комбинационной терапии была установлена 8!еркотек1, чьи результаты продемонстрировали, что применение сочетания рапамицина и циклоспорина А при индивидуально подобранных субтерапевтических дозах существенно продлевают время жизни сердечного аллотрансплантата. [Τ^аη8р1аηΐаΐ^оη Ριόο. 23:507 (1991)]. Рапалоги данного изобретения могут применяться для лечения сердечных воспалительных заболеваний, например, посредством адаптации способов и веществ, раскрытых в патенте США 5496832; для лечения глазного воспаления, например, посредством адаптации способов и веществ, раскрытых в патенте США 5387589; и для лечения иммуновоспалительного заболевания кишечника и других иммуновоспалительных заболеваний, например, посредством адаптации способов и веществ, раскрытых в патентах США 5286731 и 5286730.
Рапалоги данного изобретения могут также применяться при лечении или ингибировании сосудистого заболевания, включающего среди прочих, заболевание коронарных артерий, цереброваскулярное заболевание, артериосклероз, атеросклероз, нонатероматозный артериосклероз, повреждение сосудистой стенки от клеточных событий, ведущих к иммунно-опосредованному сосудистому повреждению, удару и мультиинфарктному слабоумию, для предоставления сердечно-сосудистых, церебральных или периферических сосудистых благоприятных воздействий в качестве единственного активного ингредиента или могут вводиться в сочетании с другими средствами, которые предоставляют благоприятные сердечнососудистые, церебральные или периферические сосудистые благоприятные воздействия. Такие средства включают ингибиторы АСЕ, такие как хинаприл, периндоприл, рамиприл, каптоприл, трандолаприл, фо
- 31 008379 синоприл, лизиноприл, моэксиприл и эналаприл; антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как кандесартан, ирбесартан, лосартан, валсартан и телмисартан, производные фибровой кислоты, такие как клофибрат и гемфиброзил; ингибиторы НМО Ко-А редуктазы, такие как церивастатин, флувастатин, аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин; бета-адренергические блокаторы, такие как соталол, тимолол, эсмолол, картеолол, пропранолол, бетаксолол, пенбутолол, надолол, ацебутолол, атенолол, метопролол и бисопролол; блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, верапрамил, никардипин, дилтиазем, нимодипин, амлодипин, фелодипин, нисолдипин и бепридил; антиоксиданты; антикоагулянты, такие как варфарин, далтепарин, гепарин, эноксапарин и данапароид; или средства, применяемые в гормон-заместительной терапии, содержащие эстрогены, такие как конъюгированные эстрогены, этинилэстрадиол, 17-бета-эстрадиол, эстрадиол и эстропипат. См., например, патент США 5288711 и ΥΟ 01/97809 для получения информации по способам и веществам, которые могут быть адаптированы к применению рапалогов данного изобретения для лечения различных заболеваний, включающих гиперпролиферативные и другие сосудистые заболевания.
Соединения данного изобретения могут также применяться в качестве нейротропных средств, и могут быть особенно применимыми при активации нейрональной регенерации и функционального восстановления и при стимуляции внешнего роста неврита и, таким образом, при лечении различных невропатологических состояний, включающих повреждение периферических нервов и центральной нервной системы, вызываемых физическим повреждением (например, повреждением и травмой спинного мозга, поражением или повреждением ишиалгического или лицевого нерва), заболеванием (например, диабетической невропатией), раковой химиотерапией (например, алкалоидами барвинка и доксорубицином), повреждением мозга, ассоциированным с инсультом и ишемией, ассоциированной с инсультом и неврологическими нарушениями, относящимися к нейродегенерации, включающими, без ограничения: тригеминальную невралгию, глоссофарингальную невралгию, пульсацию Белла, злокачественную миастению, мышечную дистрофию, амиотрофический боковой склероз, прогрессирующую мышечную дистрофию, прогрессирующую бульварную наследственную мышечную атрофию, синдромы грыжевого, разрывного или выпадающего позвоночного диска, шейный спондилоз, нарушения сплетения, синдромы выходного разрушения грудной клетки, периферические невропатии, такие как вызываемые свинцом, акриламидами, гамма-дикетонами (невропатия у лиц, нюхающих клей), дисульфидом углерода, дапсоном; тики, порфирия, синдром Гийена-Баррэ, слабоумие, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорею Хантингтона.
5. Применение для профилактики рестеноза; применение со стентами или другими устройствами.
Рапалог данного изобретения может применяться сам по себе или в сочетании с микофенольной кислотой, например, посредством адаптации способов и материалов, раскрытых в патенте США 5665728, при лечении или уменьшении риска тяжести клеточной гиперплазии гладких мышц интимы, рестеноза и сосудистой окклюзии у млекопитающих, особенно после либо биологически или механически опосредованного сосудистого повреждения или в условиях, которые будут предрасполагать млекопитающее страдать от такого сосудистого повреждения. Биологически опосредованное сосудистое повреждение включает повреждение, характерное для инфекционных расстройств, включающих эндотоксины и вирусы герпеса, таких как цитомегаловирус; метаболические нарушения, такие как атеросклероз; и повреждение сосудов в результате гипотермии, и облучения, среди прочих. Механически опосредованное сосудистое повреждение включает, среди прочих, сосудистое повреждение, вызываемое процедурой катетеризации или процедурами сосудистого соскоба, такими как чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика; сосудистой хирургией; трансплантационной хирургией; обработкой лазером и другими инвазивными процедурами, которые разрушают целостность сосудистой интимы или эндотелия. Таким образом, по отдельности или в сочетании с микофенольной кислотой, рапалог данного изобретения может применяться при профилактике рестеноза после инвазивных процедур, которые нарушают сосудистую эндотелиальную выстилку, таких как чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, сосудистая катетеризация, сосудистое соскабливание, сосудистая хирургия или процедуры обработки лазером.
Одно применение, представляющее особенный интерес, включает применение рапалога данного изобретения для лечения или уменьшения вероятности рестеноза, такого, какой происходит у части пациентов после процедуры ангиопластики. При использовании таких способов, соединения данного изобретения могут вводиться перед процедурой ангиопластики, во время процедуры, после процедуры или при сочетаниях вышеуказанных. Большой интерес представляет применение рапалога данного изобретения, доставляемого на стенте или в нем (или другом вводимом или имплантируемом устройстве) для уменьшения шансов рестеноза после введения устройства. Применение рапалога данного изобретения в сочетании со стентом может достигаться адаптацией способов и веществ, используемых для доставки других лекарств, особенно рапамицина, при использовании таких устройств, например, как раскрыто в патентах США 5516781; 6153252; 5665728; 5646160; 5563146; и 5516781, а также в опубликованных международных патентных заявках ΥΟ 01/01957, 01/49338, 01/87263, 01/87342, 01/87372, 01/87373, 01/87374, 01/87375 и 01/87376 и других патентных документах, относящихся к стентам и другим устройствам, переносящим лекарства, отмеченных где-либо в данном документе. Рапалоги данного изобретения в широком смысле совместимы в пределах всего диапазона дизайнов стентов и способов и веществ
- 32 008379 для покрытия или иным образом загрузки их лекарством. Загрузка таких медицинских устройств рапалогом данного изобретения, медицинские устройства, загруженные рапалогом данного изобретения и внедрение такого устройства, загруженного таким рапалогом, все охвачены данным изобретением.
В общем случае рапалогнесущее устройство данного изобретения включает в себя расширяемую структуру, которая может быть имплантирована внутрь просвета организма и средство на структуре или внутри нее для высвобождения соединения данного изобретения, в некоторых случаях с заранее выбранной скоростью. Высвобождение соединения может иметь место при скоростях, находящихся в интервале от 5 до 200 мкг/день, предпочтительно в интервале от 10 до 60 мкг/день. Полное количество высвобождаемого соединения будет в некоторых случаях находиться в интервале от 100 мкг до 10 мг, предпочтительно в интервале от 300 мкг до 2 мг, более предпочтительно в интервале от 500 мкг до 1,5 мг.
Расширяемая структура может находиться в виде стента, который дополнительно поддерживает проходимость просвета, или может быть в виде трансплантата, который дополнительно защищает или усиливает прочность стенки просвета. Расширяемая структура может быть радиально расширяемой и/или саморасширяющейся и является предпочтительно пригодной для помещения в просвет организма. Место имплантации может представлять собой любой кровеносный сосуд в сосудистой системе пациента, включая вены, артерии, аорту и особенно включая коронарные и периферийные артерии, а также ранее имплантированные трансплантаты, шунты, фистулы и т.п., или другие просветы организма, такие как желчный проток или другие органы, такие как органы, нервы, железы, протоки и т. п. Представительным в качестве примера стента для применения в настоящем изобретении является доступный на рынке коронарный стент ЭигаПех Согопагу 81еп1 (АуаШес).
Термин радиально расширяемый означает, что устройство или его сегмент могут быть преобразованы из конфигурации с небольшим диаметром в радиально расширенную, обычно цилиндрическую конфигурацию, которая достигается, когда устройство имплантируют на требуемом целевом участке. Устройство может быть минимально упругим, например, тягучим, требующим, таким образом приложения внутреннего усилия для расширения и установки его на целевом участке. Типовым образом, расширяющее усилие может быть обеспечено баллоном, таким как баллон катетера для ангиопластики для сосудистых процедур. Устройство может обеспечивать сигмоидальные связки между последовательными единичными сегментами, которые являются особенно полезными для увеличения гибкости и способности к изгибу стента.
Альтернативно, устройство может быть саморасширяющимся. Такие саморасширяющиеся структуры предоставляются при использовании упругого материала, такого как закаленная нержавеющая сталь или суперэластичный сплав, такой как сплав №йпо1™ и образованием сегмента корпуса так, чтобы он обладал своим требуемым, радиально расширенным диаметром, когда он находится в неограниченном состоянии, т.е высвобожден от радиально ограничивающих усилий оболочки. Для того чтобы оставаться закрепленным в просвете организма, устройство будет оставаться частично ограниченным просветом. Саморасширяющееся устройство может быть проведено и доставлено в его радиально ограниченной конфигурации, например, посредством помещения устройства в оболочку доставки или трубку и удаления оболочки на целевом участке.
Размеры устройства будут зависеть от его предназначенного применения. Обычно, устройство будет иметь длину, находящуюся в интервале приблизительно от 5 до 100 мм, обычно приблизительно от 8 до 50 мм, для сосудистых применений. Небольшой (радиально сжатый) диаметр цилиндрического устройства будет обычно находиться в интервале приблизительно от 0,5 до 10 мм, более обычно от 0,8 до 8 мм для сосудистых применений. Расширенный диаметр будет обычно находиться в интервале приблизительно от 1,0 до 100 мм, предпочтительно в интервале приблизительно от 2,0 до 30 мм для сосудистых применений. Устройство будет иметь толщину в интервале от 0,025 до 2,0 мм, предпочтительно в интервале от 0,05 до 0,5 мм.
Сегменты устройства могут быть образованы из общепринятых материалов, применяемых для стентов просветов организма и трансплантатов, обычно образованных из ковких металлов, таких как нержавеющая сталь ряда 300 или из упругих металлов, таких как суперэластичные и запоминающие форму сплавы, например, сплавы №йпо1™, пружинные нержавеющие стали и т.п. Возможно, что сегменты корпуса могут быть образованы из сочетаний таких металлов или сочетаний данных типов металлов и других неметаллических материалов. Дополнительные структуры для корпуса или единичных сегментов настоящего изобретения иллюстрированы в патентах США 5195417; 5102417; и 4776337, полное раскрытие которых включено в данный документ в качестве ссылки. Примеры стентов и отсроченного или постадийного высвобождения лекарства, включающего высвобождение при заранее выбранных скоростях, описаны в патенте США 6471980, полное раскрытие которого также включено в данный документ в качестве ссылки.
В иллюстративном воплощении, средство для высвобождения соединения включает в себя матрицу, образованную, по меньшей мере, над частью структуры. Матрица может быть составлена из материала, который представляет собой деградируемый, частично деградируемый, недеградируемый полимер, синтетический или природный материал. Соединение может быть расположено внутри матрицы или примыкать к матрице по схеме, которая обеспечивает требуемую скорость высвобождения. Альтернативно,
- 33 008379 соединение может быть расположено на расширяемой структуре или внутри нее, которая примыкает к матрице, для обеспечения требуемой скорости высвобождения. Подходящие биодеградируемые или биоэродируемые материалы матрицы включают полиангидриды, сложные полиортоэфиры, поликапролактон, поливинилацетат, полигидроксибутират-полигидроксивалерат, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной/полигликолевой кислоты и другие алифатические сложные полиэфиры, в ряду широкого разнообразия полимерных субстратов, применяемых для данной цели. Часто, предпочтительный биодеградируемый материал матрицы представляет собой сополимер поли-1-молочной кислоты и полие-капролактона. Подходящие недеградируемые материалы матрицы включают полиуретан, полиэтиленимин, бутират ацетата целлюлозы, сополимер этилена с виниловым спиртом и т.п.
Полимерная матрица может деградировать посредством объемной деградации (т.е. в которой матрица деградирует через) или посредством поверхностной деградации (т.е. в которой поверхность матрицы деградирует в течение времени при поддержании объемной целостности). Гидрофобные матрицы иногда являются предпочтительными, так как они имеют тенденцию к высвобождению соединения при заранее определенной скорости высвобождения. Альтернативно, недеградируемая матрица может применяться для высвобождения вещества посредством диффузии.
В некоторых случаях, матрица может включать в себя множественные примыкающие слои из одного и того же или различных материалов матрицы, где по меньшей мере один слой содержит соединение и еще один слой содержит соединение, по меньшей мере одно вещество отличается от соединения или не содержит вещества. Например, соединение расположенное в верхнем деградируемом слое матрицы, высвобождается по мере деградации верхнего слоя матрицы, а второе вещество, расположенное в примыкающем, недеградируемом слое матрицы высвобождается первично посредством диффузии. В некоторых случаях множество веществ может быть расположено в единственном слое матрицы. Необязательное вещество, применяемое дополнительно к соединению данного изобретения, может, например, быть выбрано из веществ, перечисленных в патенте США 6471980.
Дополнительно, барьер, ограничивающий скорость, может быть образован примыкающим к структуре и/или матрице. Такие барьеры, ограничивающие скорость, могут быть неэродируемыми или недеградируемыми, такие как силикон, политетрафторэтилен (РТБЕ), парилен и РАКУЪА8Т™ и контролировать скорость потока высвобождения, проходящего через барьер, ограничивающий скорость. В таком случае соединение может высвобождаться посредством диффузии через барьер, ограничивающий скорость. Кроме того, биосовместимый и совместимый с кровью слой, такой как полиэтиленгликоль (РЕО), может быть образован над матрицей или барьером, ограничивающим скорость, чтобы сделать протез доставки более биосовместимым.
В еще одном воплощении средство для высвобождения соединения может включать в себя барьер, ограничивающий скорость, образованный над, по меньшей мере, частью структуры. Соединение может быть расположено в барьере или примыкать к барьеру. Барьер, ограничивающий скорость, может иметь достаточную толщину, чтобы обеспечить требуемую скорость высвобождения соединения. Барьеры, ограничивающие скорость, будут обычно иметь общую толщину в интервале от 0,01 до 100 мкм, предпочтительно в интервале от 0,1 до 10 мкм для обеспечения высвобождения соединения с требуемой скоростью высвобождения. Барьер, ограничивающий скорость, обычно является неэродируемым, таким как силикон, РТЕЕ, РАКУЪА8Т™, полиуретан, парилен или их сочетания и высвобождение соединения через такие барьеры, ограничивающие скорость, обычно сопровождается диффузией. В некоторых случаях барьер, ограничивающий скорость, может включать в себя множественные примыкающие слои одного и того же или различных материалов барьера, где по меньшей мере один слой содержит соединение и еще один слой содержит соединение, по меньшей мере одно вещество отличается от соединения или не содержит вещества. Множество веществ может также содержаться в единственном барьерном слое.
В еще одном воплощении средство для высвобождения вещества включает в себя резервуар на структуре или внутри нее, содержащий соединение, и покрытие над резервуаром. Покрытие может быть деградируемым или частично деградируемым в течение предварительно выбранного периода времени, чтобы обеспечить требуемую скорость высвобождения соединения. Покрытие может включать в себя полимерную матрицу, как описано выше, которая содержит соединение в резервуаре. Барьер, ограничивающий скорость, такой как силикон, может дополнительно быть образован с примыканием к резервуару и/или покрытию, таким образом обеспечивая высвобождение соединения посредством диффузии через барьер, ограничивающий скорость. Альтернативно, покрытие может представлять собой недеградируемую матрицу или барьер, ограничивающий скорость.
Еще одно устройство данного изобретения включает в себя расширяемую структуру, которая является имплантируемой в просвет огранизма с барьером, ограничивающим скорость, находящимся на структуре, обеспечивающей высвобождение соединения при заранее выбранной скорости, например, скорости, выбранной для ингибирования клеточной пролиферации гладкой мускулатуры. Барьер включает в себя множественные слои, где каждый слой включает РАКУЪА8Т™ или парилен и имеет толщину в интервале 50 нм - 10 мкм. По меньшей мере один слой содержит соединение и еще один слой содержит соединение по меньшей мере одного вещества, отличного от соединения или не содержит вещества.
- 34 008379
Еще одно такое устройство представляет собой сосудистый протез, который включает в себя расширяемую структуру, источник соединения на структуре или внутри нее и необязательно источник по меньшей мере одного другого вещества в дополнение к соединению на структуре или внутри нее. Соединение высвобождается из источника, когда расширяемую структуру имплантируют в кровеносный сосуд. Необязательное дополнительное вещество также высвобождается из его источника, когда расширяемую структуру имплантируют в кровеносный сосуд. Каждый источник может включать в себя матрицу, мембрану, ограничивающую скорость, резервуар или другие средства контроля скорости как описано в настоящем документе. Примеры необязательного дополнительного вещества включают иммунодепрессивное вещество (например, микофенольную кислоту или ее аналог), противотромбоцитарное средство, антитромботическое средство или средство 11Ь/111а, как раскрыто в патенте США 6471980.
Данное изобретение, таким образом, предоставляет способы ингибирования рестеноза в кровеносном сосуде после реканализации кровеносного сосуда. Например, один способ включает имплантацию сосудистого протеза, переносящего соединение данного изобретения в просвет организма, такой как коронарный или периферический кровеносный сосуд, например, для предотвращения повторной закупорки сосуда. Соединение далее высвобождается, в некоторых случаях со скоростью, выбранной для ингибирования клеточной пролиферации гладкой мускулатуры. Высвобождение соединения может происходить немедленно после введения или расширения стента или высвобождение может быть отсрочено. Таким образом, в некоторых случаях существенное высвобождение соединения может быть отсрочено на по меньшей мере один час после имплантации протеза. Отсроченное высвобождение из резервуара может быть обеспечено использованием материала, который, по меньшей мере, частично деградирует в сосудистом окружении в течение более чем 1 ч. В некоторых случаях высвобождение может быть замедлено посредством применения матрицы, которая, по меньшей мере, частично деградирует в сосудистом окружении в течение более чем 1 ч. В других случаях высвобождение может быть замедлено с помощью недеградируемой матрицы или барьера, ограничивающего скорость, что обеспечивает диффузию соединения через указанные недеградируемую матрицу или барьер после такого часа. Высвобождение соединения будет обычно протекать при скоростях в интервале от 5 до 200 мкг/день, предпочтительно в интервале от 10 до 60 мкг/день. Обычно соединение высвобождается в течение периода времени от 1 дня до 45 дней в сосудистом окружении, предпочтительно в течение периода времени от 7 дней до 21 дня в сосудистом окружении.
Устройство может быть покрыто матрицей или барьером посредством распыления, погружения, осаждения или окраски. Такие покрытия могут быть неоднородными. Например, покрытие может наноситься на только одну сторону протеза или покрытие может быть толще на одной стороне. Аналогично, устройство может также включать соединение посредством покрытия, распыления, погружения, осаждения, химического связывания или окраской соединения всех или частично поверхностей устройства.
В случаях, когда устройство переносит по меньшей мере одно дополнительно вещество в дополнение к соединению, соединение может высвобождаться в течение периода времени от 1 дня до 45 дней и дополнительное вещество или вещества могут высвобождаться в течение периода времени от 2 дней до 3 месяцев. Таким образом, высвобождение соединения и дополнительного вещества (веществ) может быть одновременным или последовательным.
Общее количество высвобождаемого соединения зависит частично от уровня и величины повреждения сосуда. В некоторых воплощениях скорость высвобождения будет находиться в интервале от 100 мкг до 10 мг, предпочтительно в интервале от 300 мкг до 2 мг, более предпочтительно в интервале от 500 мкг до 1,5 мг. Часто является предпочтительным, чтобы скорость высвобождения во время начальной фазы составляла от 0 до 50 мкг/день, обычно от 5 до 30 мкг/день. Скорость высвобождения соединения во время последующей фазы будет значительно выше, обычно находясь в интервале от 5 до 200 мкг/день, обычно от 10 до 100 мкг/день. Таким образом, начальная скорость высвобождения будет обычно составлять от 0 до 99% от последующих скоростей высвобождения, обычно от 0 до 90%, предпочтительно от 0 до 75%. Концентрация соединения в ткани млекопитающего на начальной фазе будет обычно находиться в интервале от 0 до 100 мкг/мг ткани, предпочтительно от 0 до 10 мкг/мг ткани. Концентрация вещества в ткани млекопитающего на последующей фазе будет обычно находиться в интервале от 1 пикограмм/мг ткани до 100 мкг/мг ткани, предпочтительно от 1 нанограмм/мг ткани до 10 мкг/мг ткани.
Продолжительность начальной, последующей и любых других дополнительных фаз может варьировать. Обычно, начальная фаза будет достаточно длинной для обеспечения начальной целлюларизации или эндотелиализации по меньшей мере части стента, обычно менее чем 12 недель, более обычно от 1 ч до 8 недель, более предпочтительно от 12 ч до 2 недель, наиболее предпочтительно от 1 дня до 1 недели. Продолжительности последующих фаз могут также варьировать обычно от 4 ч до 24 недель, более обычно от 1 дня до 12 недель, более предпочтительно за период времени от 2 дней до 8 недель в сосудистом окружении, наиболее предпочтительно за период времени от 3 дней до 50 дней в сосудистом окружении.
В некоторых случаях профиль высвобождения соединения в течение заранее определенного времени может обеспечить более высокую скорость высвобождения во время начальной фазы, обычно от 40 до 300 мкг/день, обычно от 40 до 200 мкг/день. В таких случаях высвобождение соединения во время последующей фазы будет значительно ниже, как правило находясь в интервале от 1 до 100 мкг/день, обыч
- 35 008379 но - от 10 до 40 мкг/день. Продолжительность периода начальной фазы для более высокой скорости высвобождения будет находиться в интервале от 1 до 7 дней, причем период последующей фазы для более низкой скорости высвобождения находится в интервале от 2 до 45 дней. Концентрация вещества в ткани млекопитающего на начальной фазе, равной 1-7 дней, будет обычно находиться в интервале от 10 нанограмм/мг ткани до 100 мкг/мг ткани. Концентрация вещества в ткани млекопитающего на последующей фазе, равной 2-45 дней, будет, как правило, находиться в интервале от 0,1 нг/мг ткани до 10 мкг/мг ткани. В других случаях высвобождение соединения может быть постоянным при скорости от 5 до 200 мкг/день в течение времени в интервале от 1 до 45 дней. Концентрация в ткани млекопитающего в течение данного периода, равного 1-45 дней, будет обычно находиться в интервале от 1 нг/мг ткани до 10 мкг/мг ткани.
В одном воплощении средство для высвобождения соединения включает матрицу или покрытие, образованные, по меньшей мере, над частью устройства, где матрица составлена из материала, который подвергается деградации. Соединение может быть расположено в матрице по схеме, которая обеспечивает требуемые скорости высвобождения. Альтернативно, соединение может быть расположено внутри устройства или на нем под матрицей для обеспечения требуемых скоростей высвобождения.
Следует учитывать, что устройство действует в качестве механической подложки для матрицы доставки, таким образом, позволяя использовать широкий ряд материалов в качестве матрицы доставки. Подходящие биодеградируемые или биоэродируемые материалы матрицы включают полиангидриды, сложные полиортоэфиры, поликапролактон, поливинилацетат, полигидроксибутират - полигидроксивалерат, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной/полигликолевой кислоты и другие алифатические сложные полиэфиры в ряду большого разнообразия синтетических или натуральных полимерных субстратов, используемых для данной цели.
Примером биодеградируемого материала матрицы, применимого при практическом воплощении настоящего изобретения, является сополимер поли-1-молочной кислоты (имеющей среднюю молекулярную массу приблизительно 200000 Да) и поли-е-капролактона (имеющего среднюю молекулярную массу приблизительно 30000 Да). Поли-е-капролактон (РСЬ) представляет собой полукристаллический полимер с температурой плавления в интервале от 59 до 64°С и время деградации, равное приблизительно 2 годам. Таким образом, поли-1-молочная кислота (РЬЬА) может сочетаться с РСЬ для образования матрицы, которая генерирует требуемые скорости высвобождения. Предпочтительное отношение РЬЬА к РСЬ составляет 75:25 (РЬЬА/РСЬ). Как в общем виде описано Ка_)а8иЬгатап1ап е1 а1. А8А1О боита1., рр. М 584-589 (1994), полное раскрытие которой включено в данное описание в качестве ссылки, 75:25 РЬЬА/РСЬ сополимерная смесь проявляет достаточную прочность и упругие характеристики для обеспечения более простого покрытия матрицей РЬЬА/РСЬ на конструкцию. Дополнительно, сополимерная матрица 75:25 РЬЬА/РСЬ позволяет осуществлять контролируемую доставку лекарства в течение предварительно определенного периода времени, в то время как более низкое содержание РСЬ делает сополимерную смесь менее гидрофобной, в то время как более высокое содержание РЬЬА приводит к пониженной объемной пористости.
Полимерная матрица может деградировать посредством объемной деградации, при которой матрица деградирует через или посредством поверхностной деградации, при которой только поверхность матрицы деградирует в течение времени при поддержании объемной целостности. Альтернативно, матрица может быть составлена из недеградируемого материала, который высвобождает соединение посредством диффузии. Подходящие недеградируемые материалы матрицы включают полиуретан, полиэтиленимин, бутират ацетата целлюлозы, сополимер этилена с виниловым спиртом или т. п.
Матрица может включать в себя множественные слои, каждый слой содержит соединение, другое вещество или не содержит вещества. Верхний слой может не содержать вещества, в то время как нижний слой содержит соединение. По мере того, как деградирует верхний слой, скорость доставки соединения увеличивается.
Дополнительно, в настоящем изобретении может использоваться барьер, лимитирующий скорость, образованный между устройством и матрицей или может необязательно быть образован над матрицей. Такие барьеры, ограничивающие скорость, могут быть не подверженными эрозии и контролировать скорость потока высвобождения посредством диффузии соединения через барьер. Подходящие барьеры, не подверженные эрозии, включают силикон, РТЕЕ, РАКАЬУ8Т™ и т.п. Кроме того, такой слой как полиэтиленгликоль (ПЭГ) и т.п. могут быть образованы над матрицей, чтобы сделать устройство доставки более биосовместимым.
В еще одном воплощении средство для высвобождения соединения включает в себя резервуар на устройстве или внутри него, содержащий соединение и покрытие над резервуаром. Покрытие является деградируемым в течение предварительно выбранного периода времени так, чтобы высвобождение соединения из резервуара начиналось по существу после предварительно выбранного периода времени. Покрытие в данном примере может включать в себя полимерную матрицу, как описано выше, которая содержит соединение внутри резервуара так, чтобы матрица снова заполнялась соединением внутри резервуара. Барьер, ограничивающий скорость, может дополнительно быть образован между резервуаром и покрытием или на верхней части покрытия, обеспечивая, таким образом, высвобождение соединения
- 36 008379 посредством диффузии через барьер, ограничивающий скорость.
При осуществлении, способы доставки соединения включают в себя предоставление протеза в просвете, включающего или несущего соединение. Протез покрыт матрицей, которая подвергается деградации в сосудистом окружении. Протез имплантируют в просвет организма так, чтобы, по меньшей мере, часть матрицы деградировала в течение предварительно определенного периода времени и существенное высвобождение соединения начиналось после того, как часть деградирует. Необязательно, протез может быть покрыт барьером, ограничивающим скорость или недеградируемой матрицей, имеющей достаточную толщину для обеспечения диффузии соединения через барьер недеградируемой матрицы. Протез имплантируют в просвет организма так, чтобы, по меньшей мере, существенное высвобождение соединения от барьера или недеградируемой матрицы начиналось, предпочтительно после предварительно выбранного периода времени. Так как пролиферативные эффекты рестеноза обычно происходят в пределах от нескольких недель до нескольких месяцев, существенное высвобождение соединения в некоторых воплощениях начнется в интервале периода времени от 4 ч до 24 недель в сосудистом окружении, предпочтительно через период времени от 1 дня до 12 недель в сосудистом окружении, более предпочтительно, через период времени от 2 дней до 8 недель в сосудистом окружении, наиболее предпочтительно через период времени от 3 до 50 дней в сосудистом окружении.
Соединение может быть представлено в резервуаре в устройстве или на нем. В данной конфигурации резервуар покрывают матрицей, так, чтобы высвобождение соединения начиналось по существу после того, как матрица деградирует достаточно для удаления покрытия резервуара. Альтернативно, соединение может быть расположено в матрице вместе с матрицей, покрывающей устройство. В данной конфигурации внешний слой матрицы по существу является свободным от соединения так, чтобы высвобождение соединения не начиналось по существу до тех пор, пока внешний слой не деградирует. Необязательно, соединение может быть расположено внутри или на части устройства, покрытого матрицей.
Протез может включать соединение покрытием, распылением, погружением, осаждением или окраской соединения на протез. Обычно соединение растворяют в растворителе для получения раствора. Подходящие растворители включают водные растворители (например, воду с рН буферами, средства приведения рН к нужному значению, органическими солями и неорганическими солями), спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, гексанол и гликоли), нитрилы (например, ацетонитрил, бензонитрил и бутиронитрил), амиды (например, формамид и И-диметилформамид), кетоны, сложные эфиры, эфиры, ДМСО, газы (например, диоксид углерода) и т. п. Например, протез может быть напылен раствором или погружен в него и высушен, чтобы кристаллы соединения оставались на поверхности протеза.
Альтернативно, протез может быть покрыт раствором матрицы посредством распыления, погружения, осаждения или окраски раствором полимера на протез. Обычно полимер распыляют в мелкодисперсном состоянии на протез, в то время как протез вращается на шпинделе. Толщина покрытия матрицей может контролироваться периодом времени распыления и скоростью вращения шпинделя. Толщина матричного покрытия обычно находится в диапазоне от 0,01 до 100 мкм, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 10 мкм. Как только протез покрывают смесью соединения/матрица, стент может быть помещен в вакуум или печь до полного испарения растворителя.
Для примера стент из нержавеющей стали ЭигаЛех™, имеющий размеры 3,0-14 мм, опрыскивают раствором с концентрацией 25 мг/мл соединения в 100% этаноле, метаноле, ацетоне, этилацетате, метиленхлориде или другом растворителе. Стент сушат и растворитель испаряют, оставляя соединение на поверхности стента. Сополимер 75:25 РЬЬА/РСЬ (поставляемый на рынок Ро1у8с1епсе8) получают в 1,4диоксане (поставляемый на рынок А1бпс11 Сйетюак). Стент, нагруженный соединением, устанавливают на шпиндель, вращающийся при 200 об./мин и распылительная установка (поставляемая на рынок Вшк8 МапиГасШппд) распределяет раствор сополимера мелкодисперсной струей на стент, нагруженный соединением, по мере того, как он вращается в течение периода 10-30 с. Стент далее помещают в печь при 2535°С вплоть до 24 ч для завершения испарения растворителя.
Альтернативно, в еще одном воплощении, стенты, несущие рапалог данного изобретения, могут быть получены и использованы по аналогии со способами 8ои8а е1 а1., Спси1а!юп, 2001; 103:192; 8ои8а е1 а1., С1гси1а!юп, 2001; 104:2007; и Мопсе е1 а1. И Епд1. 1. Меб. 2002; 346 (23): 1773-1780, но при замещении рапалога на сиролим. Таким образом, пациенты с врожденным заболеванием коронарной артерии и стенокардией могут проходить лечение с имплантацией единичного элюирующего рапалог стента Вх УЕЬОСПУ.
В данном воплощении рапалог замешивают в смесь с полимерами, не подверженными эрозии (см., например, КтбЕЬагаеп е1 а1., 1 Арр1 Вюта1ег. 1995;6:75-83; Кеνе11 е1 а1., Вюта!епа18. 1998;19:1579-1586) и слой толщиной 5 мкм матрицы рапалог-полимер наносят на поверхность стента Вх УЕЬОСПУ (Согб18), нарезанный лазером стент из нержавеющей стали 316Ь, расширяемый баллоном. Это относится к готовой форме с быстрым высвобождением [ЕК].
Лекарство будет почти полностью элюировано в течение 15 дней после имплантации в готовой форме ЕК.
Для создания готовой формы с медленным высвобождением [8К], другой слой полимера без лекар
- 37 008379 ства наносят на верхнюю часть матрицы полимер-лекарство для введения диффузионного барьера и пролонгирования высвобождения лекарства до >28 дней. Приблизительно 80% рапалога должно высвобождаться из готовой формы 8К в течение приблизительно 30 дней.
В данном воплощении, стенты, независимо от композиции покрытия, нагружают фиксированным количеством лекарства на единицу площади поверхности металла (140 мкг лекарства/см2).
На основаниии опыта с сиролимом, уровни лекарства в крови должны достигать пикового значения через 1 ч (~2-3 нг/мл, ЕК; ~1 нг/мл, 8К) после имплантации и падать ниже нижнего предела для количественной оценки в течение приблизительно 72 ч. Принимая во внимание, что у пациентов с пересаженной почкой поддерживается постоянный уровень рапамицина в крови между 8 и 17 нг/мл, пиковый уровень в крови после имплантации данного вида стента, элюирующего рапалог, следует считать незначительным.
Несущие рапалог стенты Вх УЕЬОСГТУ имплантируют в соответствии со стандартной практикой после предварительного баллонного расширения и с последующим воздействием высоким давлением (>12 атмосфер) в баллоне после расширения. Стенты в данном воплощении имеют 18 мм в длине и от 3 до 3,5 мм в диаметре. Может даваться гепарин для поддержания активированного времени свертывания >300 с. Пациенты могут также принимать аспирин (325 мг/день, без определенной дозировки), начиная по меньшей мере с 12 ч до процедуры и получая 300 мг нагрузочную дозу клопидогреля немедленно после имплантации стента и 75 мг/день в течение 60 дней.
В других воплощениях, средство для высвобождения соединения может включать в себя резервуар, находящийся на или внутри конструкции, удерживающей соединение, и внешний источник энергии для направления энергии на протез после имплантации для воздействия на высвобождение соединения. Матрица может быть образована над резервуаром, чтобы содержать соединение в резервуаре. Альтернативно, средство для высвобождения соединения может включать в себя матрицу, образованную над, по меньшей мере, частью конструкции, где соединение располагают под матрицей или внутри нее, и внешний источник энергии для направления энергии на протез после имплантации для воздействия на высвобождение соединения. Подходящий внешний источник энергии включает ультразвук, визуализацию с помощью магнитного резонанса, магнитное поле, радиочастоту, температурное изменение, электромагнетизм, рентгеновское излучение, радиацию, тепло, гамма-излучение и микроволновую энергию.
Например, ультразвуковой внешний источник энергии может применяться с использованием частоты в интервале от 20 кГц до 100 мГц, предпочтительно в интервале от 0,1 до 20 мГц, и уровня интенсивности в интервале от 0,05 до 10 Вт/см2, предпочтительно в интервале от 0,5 до 5 Вт/см2. Ультразвуковая энергия должна быть направлена на протез с расстояния в интервале от 1 мм до 30 см, предпочтительно в интервале от 1 до 20 см. Ультразвук может прикладываться напрерывно или в пульсирующем режиме в течение периода времени в интервале от 5 с до 30 мин, предпочтительно в интервале от 1 до 15 мин. Температура протеза для доставки во время данного периода будет находиться в диапазоне от 37 до 48°С. Ультразвук может применяться для увеличения пористости протеза, таким образом обеспечивая высвобождение соединения из протеза.
В одном воплощении средство для высвобождения соединения включает в себя магнитные частицы, связанные с соединением, и магнитный источник для направления магнитного поля к протезу после имплантации для воздействия на высвобождение соединения. Соединение может располагаться под матрицей или внутри ее. Магнитные частицы могут быть образованы из магнитных шариков и обычно будут иметь размер от 1 до 100 нм. Магнитный источник экспонирует протез на воздействие его магнитным полем при интенсивности, обычно находящейся в интервале от 0,01 до 2 Т, которое будет активировать магнитные частицы и, таким образом, воздействовать на высвобождение соединения из протеза.
Данное изобретение, таким образом, включает способы доставки одного из описанных соединений в артерию. Способ относится к типу, где протез имплантируют в артерию и протез высвобождает соединение. Способ включает имплантацию протеза, что программируется для начала существенного высвобождения соединения, начинающегося предпочтительно после роста по меньшей мере одного слоя клеток над частью протеза. Клетки обычно включают клетки воспаления, гладкой мускулатуры или эндотелия, указывающие на начало рестеноза.
Также предоставлен способ расположения протеза доставки в просвете тела для доставки туда соединения. При одном подходе баллонный катетер с расширением типовым образом используется для доставки протеза в область стеноза в кровеносном сосуде. Первоначально протез заносится в его радиально ослабленной диаметральной конфигурации на спущенный баллон баллонного катетера. Баллонный катетер типовым образом вводится над направляющим проводом при флуороскопическом контроле. Катетеры и направляющие провода могут быть введены посредством общепринятых участков доступа в сосудистую систему, таких как через бедренную артерию или плечевую, подключичную или лучевую артерии, для доступа в коронарные артерии. После доставки протез необходимым образом устанавливается в области стеноза, баллон надувают для радиального расширения протеза в области стеноза. Баллон далее может быть спущен, и катетер вынут через проводник. После удаления проводника, расширенный протез остается на месте для обеспечения доставки соединения в просвет, как описано выше для ингибирования эффектов рестеноза.
- 38 008379
В целом является возможным комбинировать элементы различных протезов и способов лечения, описанных выше. Например, протез, имеющий резервуарные средства для высвобождения соединения, может дополнительно включать барьер, ограничивающий скорость. Дополнительно, способы настоящего изобретения могут сочетать баллонную ангиопластику и/или другие лечебные вмешательства для растворения стенотического участка описанными в настоящем изобретении лечебными воздействиями с доставкой соединения в область просвета сосудов.
Готовые формы, фармацевтические композиции, дозировка и введение
Рапалоги данного изобретения могут существовать в свободной форме или, где необходимо, в виде соли. Фармацевтически приемлемые соли многих типов соединений и их получение являются хорошо известными специалистам в данной области. Фармацевтически приемлемые соли включают общепринятые нетоксичные соли, включающие четвертичные аммониевые соли или образованные такими соединениями с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
Соединения данного изобретения могут образовывать гидраты или сольваты. Специалистам в данной области известно, что заряженные соединения образуют гидратированные виды при лиофилизации с водой или образуют сольватированные виды при концентрировании в растворе с соответственным органическим растворителем.
Данное изобретение охватывает фармацевтические композиции, включающие в себя терапевтически (или профилактически) эффективное количество соединения изобретения и один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или других эксципиентов. Носители включают, например, солевой раствор, забуференный солевой раствор, декстрозу, воду, глицерин, этанол и их сочетания и более подробно обсуждаются ниже. Композиция, если требуется, может также содержать минорные количества увлажняющих или эмульгирующих средств или рН буферных средств. Композиция может представлять собой жидкий раствор, суспензию, эмульсию, таблетку, пилюлю, капсулу, готовую форму с замедленным высвобождением или порошок. Композиция может быть формулирована в виде суппозитория, с традиционными связующими и носителями, такими как триглицериды. Пероральная готовая форма может включать стандартные носители, такие как маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, сахаринат натрия, целлюлоза, карбонат магния и т.д. Получение готовой формы может включать смешивание, гранулирование и сжатие или растворение ингредиентов в соответствии с требуемым получением. При другом подходе композиция может быть формулирована в виде наночастиц.
Используемый фармацевтический носитель может представлять, например, либо твердое вещество или жидкость.
Иллюстративные твердые носители включают лактозу, белую землю, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Твердый носитель может включать одно или более веществ, которые могут также действовать как ароматизаторы, смазки, солюбилизаторы, суспендирующие средства, наполнители, средства скольжения, вспомогательные добавки для прессования, связующие или дезинтегранты для таблеток; он также может представлять инкапсулирующее вещество. В порошках носитель представляет мелкодисперсное твердое вещество, которое находится в смеси с мелко диспергированным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивают с носителем, имеющим необходимые компрессионные свойства в подходящих пропорциях, и компактируют в требуемые форму и размер. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидон, низко плавящиеся воска и ионообменные смолы.
Иллюстративные жидкие носители включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, воду и т.д. Жидкие носители используют при получении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и прессованных композиций. Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смесь обоих или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизаторы, суспендирующие средства, загустители, пигменты, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (частично содержащую вышеуказанные добавки, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия), спирты (включая моноатомные спирты и полиатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носитель может также находиться в виде маслянистого сложного эфира, такого как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители являются применимыми в стерильных композициях жидких форм для парентерального введения. Жидкий носитель для прессованных композиций может представлять галогенированный углеводород или другой фармацевтически приемлемый пропеллант. Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, могут вводиться посредством, например, внутривенной, внутримышечной, интраперитонеальной или подкожной инъекции. Инъекция может осуществляться через один укол или путем постепенной инфузии, например 30-минутной внутривенной
- 39 008379 инфузии. Соединение может также вводиться перорально в виде либо жидкой или твердой композиции.
Носитель или эксципиент могут включать вещество для временной задержки, примеры которого хорошо известны в данной области, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат и могут далее включать воск, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилметакрилат и т.п. При приготовлении композиции для перорального введения, 0,01% Твин 80 в РНО8АБ РС-50 (фосфолипидный концентрат с 1,2-пропилегликолем, А.№111еппапп & С1е. СтЬН) признается как обеспечивающий приемлемую пероральную готовую форму для других соединений и может быть адаптирован для готовых форм для различных соединений данного изобретения.
Большое разнообразие фармацевтических форм, таким образом, может быть использовано при введении соединений данного изобретения. Если используют твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в жесткую желатиновую капсулу в виде порошка или пилюли или представлен в виде таблетки или лепешки. Количество твердого носителя будет изменяться в широких пределах, но предпочтительно будет составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г. Если применяют жидкий носитель, препарат будет находиться в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекций или суспензии в ампуле или флаконе или неводной жидкой суспензии.
Для получения стабильной водорастворимой дозированной формы соединение или его фармацевтически приемлемая соль могут быть растворены в водном растворе органической или неорганической кислоты, такой как 0,3М раствор янтарной кислоты или лимонной кислоты. Альтернативно, кислотные производные могут быть растворены в подходящих основных растворах. Если растворимая форма не является доступной, соединение растворяют в подходящем сорастворителе или его сочетаниях. Примеры таких подходящих сорастворителей включают, не ограничиваясь ими, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полисорбат 80, глицерин, полиоксиэтилированные жирные кислоты, жирные спирты или сложные эфиры глицерина с оксикислотами и т. п. в концентрациях, находящихся в диапазоне от 060% от общего объема.
Известны различные системы доставки и они могут быть для введения соединения или его различных готовых форм, включающих таблетки, капсулы, растворы для инъекций, инкапсуляцию в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы и т. д. Способы введения включают, не ограничиваясь ими, кожный, внутрикожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутривенный, подкожный, интраназальный, легочный, эпидуральный, глазной и (как обычно является предпочтительным) пероральные пути. Соединение может вводиться посредством любого общепринятого или иным образом соответствующего пути, например, инфузией или болюсной инъекцией, поглощением через эпителиальные или слизистокожные выстилающие покровы (например, слизистая оболочка ротовой полости, ректальная и кишечная слизистая оболочка и т. д) или посредством стента, нагруженного лекарством, и может вводиться вместе с другими биологически активными агентами. Введение может быть системным или местным. Для лечения или профилактики назальных, бронхиальных или легочных состояний предпочтительными путями введения являются пероральный, назальный или посредством бронхиального аэрозоля или распылителя.
В некоторых воплощениях может быть желательным вводить соединение местно в область, нуждающуюся в лечении, это может быть достигнуто, например, без ограничения, посредством местной инфузии при хирургии, местного нанесения, инъекцией, посредством катетера, посредством суппозитория или посредством кожного пластыря или стента или другого имплантата, указанный имплантат обычно состоит из пористого, непористого или желатинообразного вещества, включая мембраны, такие как сиаластичные мембраны или волокна.
В конкретном воплощении, композицию приготавливают, используя рутинные способы, в виде фармацевтической композиции для внутривенного введения людям. Обычно, композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости композиция может также включать солюбилизатор и местный анестетик для уменьшения боли на участке инъекции. В общем случае, ингредиенты поставляются либо раздельно или смешиваются вместе в единичной дозированной форме, например, в виде лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметично запечатанном контейнере, таком как ампула или пакетик с указанием количества активного средства. В случае введения композиции посредством инфузии, ее можно распределить в инфузионную бутыль, содержащую стерильную воду фармацевтической степени чистоты или солевой раствор. В случае введения композиции посредством инъекции ампула стерильной воды для инъекции или солевой раствор могут быть предоставлены таким образом, чтобы ингредиенты можно было смешать перед введением.
Например, раствор рапалога данного изобретения для инъекции может содержать от 0,1 до 10 мг/мл, например, 1-3 мг/мл рапалога в растворе разбавителя, содержащего Р1ю5а1 50 РС (фосфатидилхолин, пропиленгликоль, моно- и диглицериды, этанол, жирные кислоты сои и аскорбилпальмитат) и полисорбат 80, содержащий 0,5-4% этанола, например, 1,5-2,5% этанола. В еще одном примере, разбавитель может содержать 2-8%, например, 5-6%, каждого из пропиленгликоля И8Р и полисорбата 80 в воде для инъекции. Авторы обнаружили, что 5,2% каждого хорошо работает в некоторых случаях. Обычно раствор обрабатывают, используя общепринятые способы и вещества, включающие, например, один или
- 40 008379 более циклов стерильной фильтрации.
Готовые формы для перорального приема, содержащие соединение данного изобретения, могут включать любые общепринято используемые пероральные формы, включающие таблетки, капсулы, буккальные формы, троше, лепешки и пероральные жидкости, суспензии или растворы. Капсулы могут содержать смеси активного соединения (соединений) с инертными наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошкообразные целлюлозы, такие как кристаллическая и микрокристаллическая целлюлозы, муку, желатины, камеди и т.д. Применимые таблеточные готовые формы могут быть получены посредством общепринятого прессования, способами влажной грануляции или сухой грануляции и использовать фармацевтически приемлемые разбавители, связующие средства, лубриканты, дезинтегранты, средства модификации поверхности (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующие или стабилизирующие средства, включающие, но не ограничиваясь ими, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, камедь акации, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, сухие крахмалы и порошкообразный сахар. Подходящие средства модификации поверхности включают неионные и анионные средства модификации поверхности. Представительные примеры средств модификации поверхности включают, но не ограничиваясь ими, полоксамер 188, хлорид бензалкония, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, цетомакрогольный эмульгирующийся воск, сложные эфиры сорбитана, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, силикат магнияалюминия и триэтаноламин. В пероральных готовых формах данного документа могут использоваться стандартные готовые формы с временной задержкой высвобождения для изменения абсорбции активных соединений (соединения). Пероральная готовая форма может также состоять из введения активного ингредиента в воде или фруктовом соке, содержащим соответственные солюбилизаторы или эмульгаторы при необходимости. Пероральные готовые формы, которые могут быть адаптированы для применения с рапалогами данного изобретения, раскрыты в патентах США 5559121; 5536729; 5989591; 5985325; 5145684 (наночастицы); 6197781; и АО 98/56358; все из которых включены в данное описание в качестве ссылки. Таблетки, содержащие рапалог данного изобретения, могут содержать общепринятые неактивные ингредиенты, включающие, например, сахарозу, лактозу, полиэтиленгликоль 8000, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, глазурь фармацевтической степени чистоты, тальк, диоксид титана, стеарат магния, повидон, полоксамер 188, полиэтиленгликоль 20000, глицерилмоноолеат, карнаубский воск и другие ингредиенты. Могут также использоваться композиции с частицами наноразмеров для перорального введения. В таких случаях наночастицы образуются из композиций, содержащих (в расчете на масса/масса) 1-20% рапалога, 70-95% инертного вещества, такого как сахароза, 0,1-4% веществ, таких как поливинилпирролидон и хлорид бензалкония и 0-1% поверхностно-активного вещества, такого как Твин. Такая иллюстративная композиция содержит приблизительно 15% рапалога, 81% сахарозы, 2% поливинилпирролидона, 2% хлорида бензалкония и 0,1% Твина.
В некоторых случаях может быть желательным вводить соединения непосредственно в воздушные пути в виде аэрозоля.
Введение пациенту эффективного количества соединения может также осуществляться местно посредством введения соединения (соединений) непосредственно на область воздействия кожи пациента. Для данной цели соединение вводят или наносят в композиции, включающей фармакологически приемлемый местный носитель, такой как гель, мазь, лосьон или крем, который включает без ограничения такие носители, как вода, глицерин, спирт, пропиленгликоль, жирные спирты, триглицериды, сложные эфиры жирных кислот или минеральные масла.
Другие местные носители включают жидкую нефть, изопропилпальмитат, полиэтиленгликоль, этанол (95%), монолаурат полиоксиэтилена (5%) в воде или лаурилсульфат натрия (5%) в воде. Другие вещества, такие как антиоксиданты, увлажнители, стабилизаторы вязкости и сходные средства могут добавляться по необходимости. Могут также включаться усилители чрескожного проникновения, такие как А/опе.
В дополнение в некоторых случаях ожидают, что соединение может располагаться в чрескожных устройствах, помещаемых над кожей, в или под кожу. Такие устройства включают пластыри, имплантаты и инъекции, которые высвобождают соединение в кожу посредством механизмов либо пассивного или активного высвобождения. Для целей данного раскрытия, следует понимать, что чрескожные введения включают все введения через поверхность тела и внутренние выстилающие поверхности частей тела, включая эпителиальные и слизистые ткани. Такие введения могут проводиться с использованием соединений настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемых солей, в лосьонах, кремах, пенах, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных).
Чрескожное введение может осуществляться посредством использования чрескожного пластыря, содержащего активное соединение и носитель, который является инертным по отношению к активному соединению, нетоксичным по отношению к коже и который позволяет осуществлять доставку средства
- 41 008379 для системного поглощения в кровопоток через кожу. Носитель может принимать любое количество форм, таких как кремы и мази, пасты, гели и окклюзивные устройства. Кремы и мази могут представлять собой вязкие жидкие или полутвердые эмульсии типа либо масло в воде или вода в масле. Могут также быть пригодными пасты, включающие в себя абсорбируемые порошки, диспергированные в нефти или гидрофильной нефти (углеводородной смеси), содержащей активный ингредиент. Для высвобождения активного ингредиента в кровопоток могут применяться разнообразные окклюзивные устройства, такие как полупроницаемые мамбраны, покрывающие резервуар, содержащий активный ингредиент, с носителем или без него, или матрица, содержащая активный ингредиент. Другие окклюзивные устройства известны из литературы.
Готовые формы в виде суппозиториев могут быть получены из традиционных веществ, включающих масло какао с добавлением восков или без него для изменения температуры плавления суппозитория и глицерин. Могут также применяться водорастворимые основы суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами.
Вещества и способы для получения различных готовых форм известны в данной области и могут быть адаптированы для практического воплощения данного изобретения. См., например, патенты США 5182293 и 4837311 (таблетки, капсулы и другие пероральные готовые формы, а также; внутривенные готовые формы) и публикацию европейской патентной заявки №№ 0649659 (публикация от 26 апреля 1995 г.; иллюстративная готовая форма для введения IV) и 0648494 (публикация от 19 апреля 1995 г.; иллюстративная готовая форма для перорального введения). См. также патенты США 5145684 (наночастицы) и 5989591 (твердые дозированные формы) и ХО 98/56358, а также Уи, К. е! а1., Епбосгше-Ке1а!еб Сапсег (2001) 8, 249-258 и Сеогдег е! а1., Сапсег Кек. (2001) 61 1527-1532.
Эффективная системная доза соединения будет как правило находиться в интервале от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг массы тела млекопитающего, при введении в единичной или множественной дозах. В общем случае, соединение может вводиться пациентам, нуждающимся в таком лечении, в интервале суточной дозы, составляющем от приблизительно 1 до приблизительно 2000 мг на пациента. Введение может быть однократным или многократным в течение суток, недельным (или при некоторых других интервалах в несколько дней) или по чередующейся схеме. Например, соединение может вводиться один или более раз в день на основе понедельной схемы (например, каждый понедельник) в течение периода нескольких недель, например, 4-10 недель. Альтернативно, его можно вводить ежедневно в течение периода из нескольких дней (например, 2-10 дней) с последующим периодом в несколько дней (например, 1-30 дней) без введения соединения, причем такой цикл повторяют заданное количество временных повторов, например, 4-10 циклов. В качестве примера, противораковое соединение данного изобретения может вводиться ежедневно в течение 5 дней, далее введение прерывают на 9 дней, далее вводят ежедневно в течение еще одного 5-дневного периода, далее введение прерывают на 9 дней и так далее, повторяя цикл всего 4-10 раз.
Количество соединения, которое будет эффективным при лечении или профилактике конкретного нарушения или состояния, будет зависеть частично от хорошо известных факторов, влияющих на дозировку лекарства и, в случае применения в генной и клеточной терапии, будет также зависеть от характеристик гибридных белков, подлежащих мультимеризации, характеристик и локализации клеток, полученных генетической инженерией, и от природы нарушения или состояния, которые можно определить стандартными клиническими методами. Кроме того, могут необязательно использоваться исследования 1п νί!ΐΌ или 1п νίνΌ, чтобы помочь идентифицировать оптимальные интервалы дозировки. Эффективные дозы можно экстраполировать из кривых зависимости доза-ответ, полученных на тест-системах ш ν 11го или животных моделях. Точный уровень дозировки должен быть определен лечащим терапевтом или другим лицом, обеспечивающим заботу о здоровье, и будет зависеть от хорошо известных факторов, включающих путь введения, и возраст, массу тела, пол и общее состояние здоровья пациента: природы, тяжести и клинической стадии заболевания; применения (или его отсутствия) сопутствующих терапий; и от природы и степени генетической инженерии клеток у пациента.
При введении для лечения или ингибирования конкретного болезненного состояния или нарушения, эффективная дозировка рапалога данного изобретения может изменяться в зависимости от конкретного используемого соединения, способа введения, состояния и его тяжести, состояния, подлежащего лечению, а также от различных физических факторов, относящихся к пациенту, проходящему лечение. Во многих случаях удовлетворительные результаты могут быть получены, когда рапалог вводят при суточной дозировке, составляющей от приблизительно 0,01-100 мг/кг, предпочтительно между 0,01-25 мг/кг и более предпочтительно между 0,01-5 мг/кг. Ожидается, что назначенные суточные дозировки будут изменяться в зависимости от пути введения. Таким образом, парентеральная дозировка будет часто находиться на уровнях приблизительно от 10 до 20% от уровней пероральной дозировки.
Когда рапалог применяют как часть режима комбинационной терапии, дозировки каждого из компонентов сочетания вводят в течение требуемого периода лечения. Компоненты сочетания могут вводиться в одно и то же время; либо в виде единичной дозированной формы, содержащей оба компонента, или в виде раздельных дозированных единиц; компоненты сочетания могут также вводиться в различное
- 42 008379 время в течение периода лечения или один компонент может вводиться в качестве предварительного лечения для другого.
Данное изобретение также предоставляет фармацевтические упаковку или набор, включающие в себя один или более контейнеров, содержащих один или более ингредиентов фармацевтических композиций изобретения. Необязательно ассоциированной с такими контейнерами (контейнером) может быть уведомление в виде предписания государственного учреждения, регулирующего производство, применение или продажу фармацевтических или биологических продуктов, причем уведомление отражает разрешение учреждения на производство, применение или продажу для назначения человеку. Уведомление или вкладыш в упаковку могут содержать инструкции по применению рапалога данного изобретения, в соответствии с раскрытием в данном документе.
Следующие примеры содержат важную дополнительную информацию, демонстрацию и руководство, которые могут быть адаптированы к практике данного изобретения в его различных воплощениях и эквивалентах. Примеры, представленные путем иллюстрации, не следует рассматривать как ограничивающие никаким образом. Многочисленные модификации и варианты настоящего изобретения будут очевидными для специалиста в данной области. Подразумевают, что такие модификации и варианты, включающие выбор конструкции при отборе, получении, приготовлении композиции и введении рапалога данного изобретения; выбор конструкции стента, вещества и способы загрузки на него рапалога и доставки стента, элюирующего лекарство; и т.д. охватываются объемом данного изобретения и приложенной формулы изобретения.
Содержание всех цитируемых ссылок, включающих литературные ссылки, выданные патенты и опубликованные патентные заявки, как их цитируют по всему данному документу, таким образом, выраженно включено посредством ссылки. В практике данного изобретения будут использоваться, если не указано иначе, общепринятые методы синтетической органической химии, включая извлечение продукта, очистки и получения готовых форм, а также клеточной биологии, работы с культурами клеток, молекулярной биологии, трансгенной биологии, микробиологии, рекомбинантных ДНК и иммунологии, которые находятся в объеме квалификации в области. Такие методы поясняются полностью в патентной и научной литературе. См. например, в случае биологических методов: Μο1еси1а^ С1опт§иА ЬаЬогаΐο^уϋΜаηиа1., 2пб Еб., еб. Ьу ЗатЬгоок, ЕгйзсН апб Μаη^аΐ^з (Со1б 8ргт§ НагЬог ЬаЬога1огу Ргезз: 1989); ΌΝΑ С1опт§, Уо1итез Ι апб ΙΙ (Ό. Ν. С1оуег еб., 1985); Ой§опис1ео11йе 8уп1йез1з (Μ. I. Сай еб., 1984); ΜπΠίδ е1 а1. υ.8. Ра1еп1 Хо: 4,683,195; ^исЫс Αώά 11\Ъг1с11/аИоп (В. Ό. Натез & 8. I. Н1§д;тз ебз. 1984); Тгапзспрйоп Από Тгапз1айоп (В. Ό. Натез & 8. I. Йддтз ебз. 1984); Си11иге ОГ Αη^та1. Се11з (Β. Ι. Егезйпеу, /\1ап Β. Ызз, Ыс., 1987); ^тоЫ^еб Се11з Από Еп/утез (П\1, Ргезз, 1986); В. РегЬа1., Α Ргасйса1. Сшйе То Μο1еси1а^ С1опт§ (1984); 1йе Йеайзе, \'1е1Ьос1з 1п Епгуто1од;у ^сабетю Ргезз, Ыс., Ν.Υ.); Сепе ТгапзГег Уес1огз Еог Ыаттайап Се11з (б. Н. \'1111ег апб Μ. Р. Са1оз ебз., 1987, Со1б 8рпп§ НагЬог ЬаЬога1огу); \'1е11юс1з 1п Епгуто1од;у, Уо1з. 154 апб 155 (Ши е1 а1. ебз.), Iттиηοсйет^са1 \'1е1Ьос1з 1п Се11 Από Ыо1еси1аг Вю1о§у (\'1ауег апб Ша1кег, ебз., Αсаάет^с Ргезз, Ьопйоп, 1987); НапбЬоок ОГ Ехрептеп1а1 1ттипо1оду, Уо1итез Ι-ГУ (Ό. Μ. Шей апб С. С. В1аск^е11, ебз., 1986); Μаη^ри1аΐ^ηβ 1йе Μοизе ЕтЬгуо, (Со1б 8рпп§ НагЬог ЬаЬога1огу Ргезз, Со1б 8ргт§ НагЬог, Ν.Υ., 1986).
Примеры
Пример 1. Сложный эфир С-43 рапамицина и этилового эфира метилфосфоновой кислоты.
Этилметилфосфонохлоридат
К охлажденному (0°С) раствору диэтилметилфосфоната (15,2 г, 0,1 моль) в бензоле (30 мл) добавляют РС15 (20,8 г, 0,1 моль) одной частью. Далее реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, растворитель и побочный продукт РОС13 удаляют в высоком вакууме. Продукт перегоняют с получением 12,7 г бесцветного масла: Ткип 52-54°С/1 ммНд; 31Р-ЯМР (121 МГц, СЭС13) δ 40,7.
Сложный эфир С-43 рапамицина и этилового эфира метилфосфоновой кислоты.
К охлажденному (0°С) раствору рапамицина (0,1 г, 0,109 ммоль) в 1,5 мл дихлорметана добавляют раствор 3,5-лутидина (0,088 г, 0,82 ммоль) в 0,25 мл дихлорметана в атмосфере Ν2, с последующим немедленным добавлением раствора этилметилфосфонохлоридата (0,078 г, 0,547 ммоль) в 0,25 мл дихлорметана. Бесцветный реакционный раствор перемешивают при 0°С в течение 3 ч (реакцию контролируют
- 43 008379
МС; реакционный образец разбавляют непосредственно 50:50 ^^Ν/Η20, 1 капля ДМСО перед анализом). Холодный (0°С) реакционный раствор разбавляют ~20 мл ЕЮАс, далее переносят в разделительную воронку, содержащую БЮАс (150 мл) и насыщенный раствор ΝαΚΌ3 (100 мл). После удаления водного слоя органический слой промывают последовательно ледяной 1н. 11С1 (1x100 мл), насыщенным раствором ΝαΗΕ03 (1x100 мл) и насыщенным солевым раствором (1x100 мл), далее сушат над Мд804 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируют 0,5:10:3:3 МеОН/ДХМ/ЕЮАс/гексан) с получением 0,024 г белого твердого вещества (~2:1 диастереомерная смесь): 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 4,19 (м, 1На, 1НЬ), 4,15-4,01 (м, 3На, 3НЬ), 1,56-1,27 (м, 6На, 6НЬ); 31Р-ЯМР (121 МГц, СБС13) δ 32,1, 29,9; 1043 т/ζ (М+Να).
Пример 1, альтернативный синтез.
Рапамицин и дихлорметан загружают в продутую азотом реакционную колбу. Перемешиваемый раствор охлаждают до приблизительно 0°С (внешнюю температуру, равную -5±5°С, поддерживают в течение всей реакции). Раствор этилметилфосфонохлоридата в дихлорметане далее добавляют в течение периода, равного приблизительно 8-13 мин. Далее немедленно добавляют раствор 3,5-лутидина в дихлорметане в течение периода, равного приблизительно 15-20 мин. В течение обеих добавлений, внутреннюю температуру реакционной смеси поддерживают ниже 0°С. Охлажденный реакционный раствор перемешивают в течение 3 ч, в течение данного времени прогресс реакции контролируют по анализам ТСХ (1:10:3:3 МеОН/ДХМ/ЕЮАс/гексаны) и обращенно-фазной ВЭЖХ. В случае надлежащего хода реакционную смесь разбавляют этилацетатом и обрабатывают, как указано выше.
Пример 2. Сложный эфир С-43 рапамицина и н-бутилового эфира метилфосфоновой кислоты.
В колбу, содержащую 1Н-тетразол (~0,0002 г, 0,028 ммоль) добавляют раствор н-бутанола (0,041 г, 0,55 ммоль) в 0,33 мл ДХМ, с последующим добавлением раствора 3,5-лутидина (0,090 г, 0,84 ммоль) в 0,33 мл ДХМ. Полученный в результате прозрачный раствор охлаждают до 0°С, далее добавляют в атмосфере Ν2, раствор дихлорангидрида метилфосфоновой кислоты (0,073 г, 0,55 ммоль) в 0,33 мл ДХМ. Полученную в результате белую суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. К охлажденному (0°С) раствору рапамицина (0,1 г, 0,11 ммоль) в 0,5 мл ДХМ добавляют раствор 3,5-лутидина (0,090 г, 0,84 ммоль) в 0,5 мл ДХМ, с последующим немедленным добавлением фосфорилирующего реагента (желтый раствор с белым осадком) и 1,0 мл промывки ДХМ. Полученный в результате желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч (с последующей МС). Холодный (0°С) реакционный раствор разбавляют ~20 мл ЕЮАс, далее переносят в разделительную воронку, содержащую ЕЮАс (120 мл) и насыщенный раствор ΝοΗΓ03 (100 мл). После удаления водного слоя органический слой промывают последовательно ледяной 1н. 11С1 (1x100 мл), насыщенным раствором ΝαΗΤ03 (3x100 мл) и насыщенным солевым раствором (1x100 мл), далее сушат над Мд804 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируют 0,25:10:3:3, далее 0,5:10:3:3 МеОН/ДХМ/ЕЮАс/гексан), далее ОФ ВЭЖХ (85% МеОН/Н20) с получением 0,063 г белого твердого вещества (~2:1 диастереомерная смесь): 1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 4,15 (м, 1На, 1НЬ), 4,11-3,89 (м, 3На, 3НЬ), 3,04 (м, 1На, 1НЬ); 31Р-ЯМР (121 МГц, СБСЦ) δ 32,1, 29,9; 1071 т/ζ (М+Να).
Пример 3. Сложный эфир С-43 рапамицина и 2-метоксиэтилового эфира метилфосфоновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, синтезируют способом, сходным с описанным для примера 2.
- 44 008379
Продукт получают в виде белого твердого вещества (~2:1 диастереомерная смесь): 31Р-ЯМР (121 МГц,
Соединение, указанное в заголовке, синтезируют способом, сходным с описанным для примера 2. Продукт получают в виде белого твердого вещества (~2:1 диастереомерная смесь): 31Р-ЯМР (121 МГц, СВС13) δ 32,8, 30,8; 1087 т/ζ (М+№).
Пример 5. Сложный эфир С-43 рапамицина и н-пропилового эфира метилфосфоновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, синтезируют способом, сходным с описанным для примера 2. Продукт получают в виде белого твердого вещества (~2:1 диастереомерная смесь): 31Р-ЯМР (121 МГц,
Соединение, указанное в заголовке, синтезируют способом, сходным с описанным для примера 2. Продукт получают в виде белого твердого вещества (-2:1 диастереомерная смесь): 31Р-ЯМР (121 МГц, СВС13) δ 31,3, 28,8; 1057 т/ζ (М+№).
Пример 7. Сложный эфир С-43 рапамицина и 2-(2-гидроксиэтокси)этилового эфира метилфосфоновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, синтезируют способом, сходным с описанным для примера 2.
- 45 008379
Продукт получают в виде белого твердого вещества (~2:1 диастереомерная смесь): 31Р-ЯМР (121 МГц, СЭСЕ) δ 32,7, 30,9; 1103 т/ζ (М+Ыа).
Пример 8. Сложный эфир С-43 рапамицина и диаминофосфиновой кислоты.
Сложный эфир С-43 рапамицина и диаминофосфиновой кислоты
К перемешиваемому раствору (0°С) рапамицина (0,109 г, 0,12 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,072 г, 0,59 ммоль) в 5,0 мл ДХМ добавляют по каплям оксихлорид фосфора (0,050 мл, 0,54 ммоль). После периода времени, равного 15 мин, смесь разбавляют дополнительными 5,0 мл ДХМ и охлаждают до -78°С. Далее через реакционную смесь барботируют аммиак в течение двухминутного периода с получением плотного белого осадка. Реакционную смесь далее распределяют между бифазной смесью из 75 мл ΕΐΟΑο и 25 мл 5% водн. НС1. Органическую часть промывают последовательно 25 мл воды и 25 мл насыщенного солевого раствора, сушат над Μ§8Ο4 и концентрируют. Полученный в результате осадок очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируют 9:1 дихлорметан/метанол), что приводит к получению 0,029 г требуемого продукта: 31Р-ЯМР (121 МГц, СЭСЕ,) 16,4; 1014 т/ζ (М+№).
Пример 9. Сложный эфир С-43 рапамицина и диметилфосфиновой кислоты.
Сложный эфир С-43 рапамицина и диметилфосфиновой кислоты
К охлажденному (0°С) раствору рапамицина (0,1 ммоль, 0,109 г) в 1,8 мл дихлорметана добавляют 0,168 г (0,82 ммоль) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина, под током Ν2, с последующим немедленным добавлением раствора хлорангидрида диметилфосфиновой кислоты (0,062 г, 0,547 ммоль) в 0,2 мл дихлорметана. Слегка желтый реакционный раствор перемешивают при 0°С в атмосфере Ν2, в течение 3,5 ч (реакцию контролируют ТСХ). Холодный (0°С) реакционный раствор разбавляют ~20 мл ΕΐΟΑο, далее переносят в разделительную воронку, содержащую ΕίΟΛο (150 мл) и насыщенный раствор NаΗСΘ3 (100 мл). После удаления водного слоя органический слой промывают последовательно ледяной 1н. НС1 (1x100 мл), насыщенным раствором NаΗСΘ3 (1x100 мл) и насыщенным солевым раствором (1х 100 мл), далее сушат над Μ§8Ο4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле (элюируют 1:10:3:3, далее 0,5:10:3:3 МеОН/ДХМ/ΕΐΘΑс/гексан) с получением 0,092 г белого твердого вещества: '11 ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 4,18 (м, 1Н), 4,10-3,89 (м, 1Н), 3,05 (м, 1); 31Р-ЯМР (121 МГц, СПЕЕ) δ 53,6; 1013 т/ζ (М+№).
Пример 9, альтернативный синтез.
Рапамицин и дихлорметан загружают в продутую азотом реакционную колбу. Перемешиваемый раствор охлаждают до приблизительно 0°С (внешнюю температуру, равную -5±5°С, поддерживают в течение всей реакции). Раствор хлорангидрида диметилфосфиновой кислоты (2,0 молярных эквивалента) в дихлорметане далее добавляют в течение периода, равного приблизительно 8-13 мин. Далее немедленно добавляют раствор 3,5-лутидина (2,2 молярных эквивалента) в дихлорметане в течение периода, равного приблизительно 15-20 мин. В течение обоих добавлений, внутреннюю температуру реакционной смеси поддерживают ниже 0°С. Охлажденный реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч и далее переносят, в еще холодном состоянии, в экстрактор, содержащий насыщенный водный раствор NаΗСΘ3 и метил-трет-бутиловый эфир (МТБЭ), этилацетат или диэтиловый эфир. Образцы в ходе процесса отби
- 46 008379 рают при отметках времени, равных 30 и 60 мин. Образцы готовят образом, сходным с описанным для обработки реакции. Протекание реакции контролируют по анализам ТСХ (1:10:3:3 МеОН/ДХМ/ЕЮАе/гексаны) и обращенно-фазной ВЭЖХ. Выделенный органический слой последовательно промывают ледяной 1н. НС1, насыщенным водным раствором NаНСОз (2х) и насыщенным водным раствором №С1, далее сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и удаления растворителя, проводят замену растворителя у остатка ацетоном, с последующим концентрированием в вакууме с получением неочищенного продукта, который может быть проанализирован на чистоту нормально- и обращеннофазной ВЭЖХ.
Пример 10. Сложный эфир С-43 рапамицина и диэтилового эфира фосфорной кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, синтезируют способом, сходным с описанным для примера 9. Продукт получают в виде белого твердого вещества: 31Р-ЯМР (121 МГц, СЭС13) δ 1,2; 1073 т/ζ (М+Να).
Пример 11. Сложный эфир С-43 рапамицина и дифенилфосфиновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, синтезируют способом, сходным с описанным для примера 9. Продукт получают в виде белого твердого вещества: 31Р-ЯМР (121 МГц, СЭС13) δ 31,3; 1137 т/ζ (М+Να).
Пример 12. Сложный эфир С-43 рапамицина и диэтилфосфиновой кислоты.
Соединение, указанное в заголовке, синтезируют способом, сходным с описанным для примера 9. Продукт получают в виде белого твердого вещества: 31Р-ЯМР (121 МГц, СЭС13) δ 61,3; 1041 т/ζ (М+Να).
Пример 13: Получение фосфорсодержащих производных сложного эфира эпи-С-43 рапамицина
- 47 008379
43-эписоединения типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов Кау, Р. В. е! а1., I. Сйеш. 8ос., Регкш Тгапз. 1, 1987, [8], 1813-1815, с использованием указанных реагентов, где К и каждый К' представляет собой замещенный или незамещенный алифатический, алифатический-О-, арильный, арилокси, гетероарильный, гетероарилокси, и т.п. фрагмент.
Пример 14. Получение фосфорсвязанных производных С-43 рапамицина.
Фосфорсвязанные соединения типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов Уашазййа, М. е! а1., Ви11 Сйеш. 8ос. 1арап, 1983, 56, 1871-1872 с использованием указанных реагентов, где X представляет собой галоген или ангидрид, например, К*Х генерирует С-43 К*О-фрагмент, который действует в качестве уходящей группы, и в каждом случае К представляет собой замещенный или незамещенный алифатический, алифатический-О-, арильный, арилокси, гетероарильный, гетероарилокси, и т.п. фрагмент.
Пример 15. Получение фосфорсодержащих алкиламинсвязанных производных С-43 рапамицина.
Аминсвязанные соединения типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов Саνа11а, Ό. е! а1. Те!. Ье!!., 1983, 24, 295-298; ОппйеШ, А. е! а1., АО 98/09972 и Ог, Υ.8. е! а1. Патент США 5583139, с использованием указанных реагентов, где X представляет собой галоген или ангидрид, например, К*Х генерирует С-43 К*О-фрагмент, который действует в качестве уходящей группы, т равно числу от 1 до 10, и в каждом случае К представляет собой замещенный или незамещенный алифатический, алифатический-О-, арильный, арилокси, гетероарильный, гетероарилокси, и т.п. фрагмент.
Пример 16. Получение фосфорсодержащих эфирсвязанных производных С-43 рапамицина.
- 48 008379
Эфиры типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов СоИепз, 8 е! а1., международная заявка РСТ публикация № АО 94/09010 и СЬепц, Ό. е! а1., АО 98/09970, с использованием указанного реагента (и основания), где X представляет собой уходящую группу, т равно числу от 1 до 10, и в каждом случае К представляет собой замещенный или незамещенный алифатический, алифатическийО-, арильный, арилокси, гетероарильный, гетероарилокси, и т.п. фрагмент.
Пример 17. Получение фосфорсодержащих алкилтиосвязанных производных С-43 рапамицина.
Тиоэфиры типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов Оппйе1б е! а1., международная заявка РСТ публикация № АО 98/09972, с использованием указанных реагентов, где X представляет собой галоген или ангидрид, например, К*Х генерирует С-43 К*О-фрагмент, который действует в качестве уходящей группы, т равно числу от 1 до 10, РО представляет защитную группу тиола и в каждом случае К представляет собой замещенный или незамещенный алифатический, алифатический-О-, арильный, арилокси, гетероарильный, гетероарилокси, и т.п. фрагмент.
Пример 18. Получение дополнительных фосфорсодержащих тиосвязанных производных С-43 рапамицина.
О
в
1. Я*-Х, основание
- 49 008379
Тиоэфиры типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов Υиаη е! а1., 8уп!йез18, 1989, 1, 48-50 (Путь А) или СлпйеШ е! а1., международная заявка РСТ публикация № №0 98/09972 и Μа88оη 8. е! а1., Ви11. 8ос. СЫт. Ег., 1996, 133, 951-964 (Путь В), с использованием указанных реагентов, где X представляет собой галоген или ангидрид, например, К*Х генерирует С-43 К*0фрагмент, который действует в качестве уходящей группы, т равно числу от 1 до 10, и в каждом случае К представляет собой замещенный или незамещенный алифатический, алифатический-О-, арильный, арилокси, гетероарильный, гетероарилокси, и т.п. фрагмент.
Пример 19. Получение фосфорсодержащих аминосвязанных производных С-43 рапамицина.
Соединения типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов Сппйе1й е! а1., международная заявка РСТ публикация № №0 98/09972; и Вгаго, Е. е! а1., Τе!^айеά^оη: Аззутейу, 2001, 12, 1635-1643; и №апд Μ., е! а1., 1. 0гд. Сйет., 1995, 60, 7364-7365, с использованием указанных реагентов, где X представляет собой галоген или ангидрид, например, К*Х генерирует С-43 К* 0-фрагмент, который действует в качестве уходящей группы, т равно числу от 1 до 10, ΡΟ представляет защитную группу и в каждом случае К представляет собой замещенный или незамещенный алифатический, алифатический-О-, арильный, арилокси, гетероарильный, гетероарилокси, и т.п. фрагмент.
Пример 20. Получение фосфорсодержащих аминосвязанных производных смешанного сложного эфира С-43 рапамицина
Соединения типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов 2Нао, К. е! а1., Τе!гайейгоп, 1993, 49 363-368, с использованием указанных реагентов, где X представляет собой ΝΗ, 0 или 8, и в каждом случае К и К' представляют собой замещенный или незамещенный алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент (или если X представляет ΝΗ, К' может представлять Н).
Пример 21. Дополнительные 0-Р-связанные соединения.
- 50 008379
Соединения типа, показанного выше, могут быть получены адаптацией способов МсСа11ит, 1. 8., е( а1., 8упШе515, 1993, 8, 819-823, и №Гаи1уеу, Е.Е. е( а1. 1. Огдаиоте!. Сйет., 1997, 529, 171-176, с использованием указанных реагентов, где X представляет собой уходящую группу.
Пример 22. Дополнительные соединения.
Получение фосфорсодержащих эфирсвязанных производных С-43 рапамицина (см. условия связывания и обозначения К группы в примерах 1, 2, 5, 11, 17-20)
1. рз-х*— (линкер)-х 9 основание р (где линкер=алкил, арил; (Я)г · Х=уходящая группа; Х' = О, ΝΗ, 3: РЗ - защитная группа)
2. снятие защиты
3. см. условия связывания и обозначения К группы в примерах 1,2,5,11, 17-20 (Сопела, 5. е1. а1. РСТ )л(. Дор/. [1994] ИЮ 94/09010 апд СЬепд, О. •I. а1. РСПлГ Ддр/. (1998) УУО 98/09970)
Пример 23. Получение фосфорсвязанных сложных эфиров ПЭГ и С-43 рапамицина.
Пример 24. Очистка.
Соединения вышеприведенных иллюстративных примеров могут быть очищены с использованием флэш-хроматографией на силикагеле для удаления возможных примесей, таких как остаточные реагенты (включая остаточный рапамицин или исходное вещество рапалога) и нежелательные побочные продукты. Подходящие системы флэш-хроматографии включают коммерчески доступные системы с предварительно заполненными картриджами, такие как системы В1ОТАСЕ, 1пс. (РО Вох 8006), СНаг1о11е5уШе. Уа 22906-8006. Могут быть получены картриджи, содержащие оксид кремния с размером частиц ~30-70 мкм, размером пор 60 А. Ниже представлена типовая методика для использования таких систем флэшхроматографии для очистки соединений данного изобретения.
Неочищенный продукт растворяют в минимальном количестве соответствующего растворителя (например, ДХМ) и наносят на картридж РЬА8Н Вю1аде. Неполярные примеси элюируют ДХМ, с последующим элюированием продукта системой растворителей, такой как 0,5:10:3:3 МеОН/ДХМ/ЕЮАс/ гексан. Конечную промывку колонны осуществляют, например, системой растворителей 1:10:3:3 МеОН/ДХМ/ЕЮАс/гексан. Собранные фракции могут быть проанализированы ТСХ, нормально- и обращенно-фазной ВЭЖХ. Фракции чистого с двух или более циклов элюирования идентифицируют нормально-фазной ВЭЖХ, далее объединяют и концентрируют в вакууме. Для улучшения общего выхода очищенного продукта загрязненные фракции могут быть повторно очищены на отдельной системе РЬА8Н Вю1аде, с использованием тех же элюирующих растворителей и критериев чистоты для сочетания.
Множество пулов очищенного продукта индивидуально подвергают множественному обмену растворителя, например, на ацетон (обычно 4-6 раз) и далее объединяют, используя тот же самый растворитель (например, ацетон) в качестве растворителя переноса. Перед объединением пулы могут быть проанализированы для подтверждения приемлемой чистоты. Дополнительные обмены растворителя (обычно 2) могут быть осуществлены с тем же растворителем (ацетоном, в данном примере) на комбинированной загрузке продукта, которую далее сушат в вакууме до постоянной массы при температуре окружающей среды с получением вещества, из которого могут быть отобраны образцы для контроля качества, если требуется.
Пример 25. Соединение, нанесенное на сосудистый стент.
На стент из нержавеющей стали ЭигаПех™, имеющий размеры 3,0x14 мм, распыляют раствор с 25 мг/мл соединения любого из примеров 1-12 в растворителе, таком как 100% этанол, ацетон или этилацетат. Стент сушат и растворитель выпаривают, оставляя соединение на поверхности стента. Сополимер 75:25 РЬЬА/РСЬ (поставляемый на рынок Ро1у8аепсе8) получают в 1,4-диоксане (поставляемый на ры
- 51 008379 нок А1блсй СНет1са1к). Стент с нанесенным соединением устанавливают на сердечнике, вращающемся при 200 об./мин и пушка распыления распределяет раствор сополимера при мелкодисперсном распылении на стент с нанесенным соединением, по мере его вращения в течение периода 10-30 с. Стент далее помещают в печь при 25-35°С на время до 24 ч до полного испарения растворителя.
Пример 26. Увеличенное нанесение соединения на сосудистый стент.
Стент из нержавеющей стали Оигайех™ (3,0x13 мм) нарезают лазером из трубки. Площадь поверхности для нанесения лекарства увеличивают увеличением шероховатости поверхности стента. Площадь поверхности и объем стента могут быть далее увеличены созданием бороздок шириной 10 нм и глубиной 5 нм вдоль стыков распорки стента. Бороздки создают в областях, которые испытывают низкий стресс при распространении, так чтобы прочность радиального сжатия не уменьшалась. Соединение любого из примеров 1-12 далее может быть нанесено на стент и в бороздки посредством погружения стента в раствор или распыления на стент раствора соединения, полученного в растворителе с низким поверхностным натяжением, такого как дихлорметан, изопропиловый спирт, ацетон, этилацетат, этанол или метанол. Стент далее сушат и соединение остается на поверхности стента и в бороздках, которые служат резервуаром лекарства. Далее на стенте осаждают парилен, чтобы служить барьером, лимитирующим скорость. Соединение элюируется со стента в течение периода времени в интервале от 1 дня до 45 дней.
Пример 27. Соединение любого из примеров 1-12 растворяют в этилацетате, далее распыляют на стент и оставляют высыхать, испаряя растворитель, причем соединение остается на поверхности стента. Матрица или барьер (силиконовый каучук, политетрафторэтилен, РАКУЬАЗТ™, парилен) распыляют или осаждают на стенте, инкапсулируя соединение. Количество соединения варьирует от 100 мкг до 2 мг при скоростях высвобождения от 1 дня до 45 дней.
Пример 28. Матрицу с соединением, нанесенным на стент, получают, как описано в примере 25 и далее ею покрывают или ее распыляют с верхним покрытием барьера, лимитирующего скорость, и/или матрицей без лекарства, так чтобы она действовала как барьер, лимитирующий скорость. Альтернативно, соединение может быть нанесено на стент в виде покрытия посредством барьера, лимитирующего скорость и далее покрыта верхним покрывающим слоем (еще один барьер или матрица). Применение верхних покрытий обеспечивают дальнейший контроль скорости высвобождения, улучшает биосовместимость и/или сопротивление царапинам или растрескиванию при доставке или распространении стента.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    МеСГ^^ = и его фармацевтически приемлемые производные, где I выбирают из
    А представляет собой -О-, -З- или -ΝΚ2- или отсутствует;
    С) отсутствует или (если А представляет собой -О-, -З- или -ΝΚ2-) О может представлять собой -У-, -ОУ-, -ЗУ- или -ΝΙΚΛ'-, где У представляет собой алифатический, гетероалифатический, арильный или гетероарильный фрагмент, такой, что I связан с циклогексильным циклом непосредственно, через А или через УА, ОУА, ЗУА или NК2УА;
    К2 и К5 в каждом случае независимо представляют собой Н, алифатический, гетероалифатический, арильный или 5-14 атомный гетероарильный фрагмент, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О или З; при условии, что любой из фрагментов К2 или К5, связанный непосредственно с Р, не представляет собой Н;
    где два фрагмента К2 или К5 могут быть химически связаны один с другим с образованием цикла;
    где, исключая случаи, которые особо оговорены, каждый алифатический фрагмент содержит 1-8 смежных атомов углерода, каждый гетероарильный фрагмент представляет собой алифатический фрагмент, который содержит атомы О, З, Ν, Р или З1 на месте одного или нескольких атомов углерода; и где каждый из вышеуказанных алифатических и гетероалифатических фрагментов независимо яв
    - 52 008379 ляется насыщенным или ненасыщенным, линейным или разветвленным, или циклическим или ациклическим, и замещенным или незамещенным, и каждый из арильного, гетероарильного, ацильного, ароильного или гетероароильного фрагментов независимо является замещенным или незамещенным;
    в котором в каждом случае К2 и К5 независимо представляют собой алифатический или арильный фрагмент из 1-6 атомов углерода, который может быть замещенным или незамещенным за исключением того, что дополнительно -ОК5 и АК2К5 могут представлять собой соответственно -ОН и АНК5.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором .ΙΟζΆ- представляет собой (К2У)(Ме)(Р=О)О-, и (К2У) содержит 15 или менее атомов углерода.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором в каждом случае К2 и К5 представляют собой независимо выбранную С1-С6 алкильную группу, необязательно содержащую один или более атомов галогена, -ОН, алкоксил-, алкилоксиалкилокси-, галогеналкил-, гидроксиалкоксил-, гетероциклический, арильный или гетероарильный заместители, за исключением того, что дополнительно -ОК5 и АК2К5 могут представлять собой соответственно -ОН и АНК5.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором в каждом случае К2 и К5 независимо выбирают из метила, этила, нпропила, -пропила, н-бутила, 2-бутила, трет-бутила, фенила или гетероарила, каждый из которых необязательно содержит один или более атомов галогена, -ОН, алкоксил-, алкоксиалкоксил-, галогеналкил-, гидроксиалкоксил-, гетероциклический, арильный или гетероарильный заместители и дополнительно -ОК5 и АК2К5 могут представлять собой -ОН и АНК5.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором О.А представляет собой -О-, -ОУО-, АН-, -ОУНИ-, -δ- или -8У8-, где V представляет собой алифатический фрагмент из 1-6 атомов углерода.
  6. 6. Соединение по п.1, где 3 выбран из следующих групп:
  7. 7. Соединение по п.6, которое включает фрагмент ^А-, в котором О.А представляет собой -О-, -ОУО-, АН-, -ОУНН-, -δ- или -δνδ-, где V представляет собой алифатический фрагмент из 1-6 атомов углерода.
    - 53 008379
  8. 8. Соединение по п.1, в котором фрагмент 1ЦА выбран из следующих групп:
    НО'
  9. 9. Соединение по п.1, в котором 1ЦА представляет собой (СН3)2РО-О-.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором 1ЦА- или 1А- включает в себя (К2У)(Ме)(Р=О)О-, в котором Κ2Υсодержит 15 или менее углеродных атомов.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором 1ЦА- включает в себя (К^)(Ме)(Р=О)О-, в котором Κ2Υ- содержит 10 или менее углеродных атомов.
  12. 12. Композиция, включающая: (а) соединение по любому из пп.1-11 и (Ь) фармацевтически приемлемую среду, необязательно содержащую (с) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  13. 13. Композиция по п.12, пригодная для перорального введения млекопитающему.
  14. 14. Композиция по п.12, пригодная для парентерального введения млекопитающему.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства для лечения рака, где рак представляет собой глиобластому, рак предстательной железы, рак груди, рак поджелудочной железы, рак легкого или рак толстой кишки, саркому или лейкемию.
  16. 16. Композиция, включающая: (а) соединение по п.9 и (Ь) фармацевтически приемлемую среду, необязательно содержащую (с) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  17. 17. Композиция по п.16, пригодная для перорального введения млекопитающему.
  18. 18. Композиция по п.16, пригодная для парентерального введения млекопитающему.
  19. 19. Применение соединения по п.9 для получения лекарственного средства для лечения рака, где рак представляет собой глиобластому, рак предстательной железы, рак груди, рак поджелудочной железы, рак легкого или рак толстой кишки, саркому или лейкемию.
EA200401008A 2002-02-01 2003-02-03 Фосфорсодержащие соединения и их применения EA008379B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35325202P 2002-02-01 2002-02-01
US42692802P 2002-11-15 2002-11-15
US42838302P 2002-11-22 2002-11-22
US43393002P 2002-12-17 2002-12-17
PCT/US2003/003030 WO2003064383A2 (en) 2002-02-01 2003-02-03 Phosphorus-containing compounds & uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401008A1 EA200401008A1 (ru) 2005-02-24
EA008379B1 true EA008379B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=27671080

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401008A EA008379B1 (ru) 2002-02-01 2003-02-03 Фосфорсодержащие соединения и их применения
EA200700193A EA011488B1 (ru) 2002-02-01 2003-02-03 Фосфорсодержащие соединения и их получение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700193A EA011488B1 (ru) 2002-02-01 2003-02-03 Фосфорсодержащие соединения и их получение

Country Status (16)

Country Link
US (7) US20030220297A1 (ru)
EP (2) EP2407473A3 (ru)
JP (1) JP4547911B2 (ru)
KR (2) KR100956195B1 (ru)
CN (2) CN100522967C (ru)
AU (2) AU2003210787B2 (ru)
BR (1) BR0307544A (ru)
CA (1) CA2472341C (ru)
DK (1) DK1478648T3 (ru)
EA (2) EA008379B1 (ru)
ES (1) ES2485841T3 (ru)
IL (3) IL162734A0 (ru)
MX (1) MXPA04007402A (ru)
PL (1) PL216224B1 (ru)
PT (1) PT1478648E (ru)
WO (1) WO2003064383A2 (ru)

Families Citing this family (302)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040073294A1 (en) 2002-09-20 2004-04-15 Conor Medsystems, Inc. Method and apparatus for loading a beneficial agent into an expandable medical device
US7432277B2 (en) 2002-02-01 2008-10-07 Araid Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
EA008379B1 (ru) 2002-02-01 2007-04-27 Ариад Джин Терапьютикс, Инк. Фосфорсодержащие соединения и их применения
CN1656109A (zh) 2002-04-26 2005-08-17 吉里德科学公司 非核苷逆转录酶抑制剂
EP2277898A3 (en) * 2002-07-16 2011-06-01 Biotica Technology Limited Rapamycin analogues
US8980870B2 (en) * 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
US20040202789A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Council Of Scientific And Industrila Research Process for preparing thin film solids
KR20060022647A (ko) 2003-04-25 2006-03-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 키나아제 억제 포스포네이트 유사체
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
MXPA05011289A (es) * 2003-04-25 2006-01-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de fosfato que tienen actividad inmunomoduladora.
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
AU2004255340B2 (en) * 2003-07-08 2008-05-01 Novartis Ag Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
WO2005016252A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
US20050049693A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 Medtronic Vascular Inc. Medical devices and compositions for delivering biophosphonates to anatomical sites at risk for vascular disease
US7427624B2 (en) 2003-10-24 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds
EP1678321A1 (en) 2003-10-24 2006-07-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005049021A1 (en) * 2003-11-03 2005-06-02 Oy Helsinki Transplantation R & D Ltd Materials and methods for inhibiting neointimal hyperplasia
AR046194A1 (es) 2003-11-04 2005-11-30 Mayo Foundation Metodo de tratamiento del linfoma de celulas del manto
GB0327840D0 (en) * 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1543850B1 (en) * 2003-12-17 2012-07-11 Cordis Neurovascular, Inc. Activatable bioactive implantable vascular occlusion device
US7294123B2 (en) * 2003-12-17 2007-11-13 Corris Neurovascular, Inc. Activatable bioactive vascular occlusive device and method of use
US20050137568A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Jones Donald K. Activatable bioactive implantable medical device and method of use
WO2005063751A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Gilead Sciences, Inc. 4’-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
US20050187608A1 (en) * 2004-02-24 2005-08-25 O'hara Michael D. Radioprotective compound coating for medical devices
US7247159B2 (en) 2004-04-08 2007-07-24 Cordis Neurovascular, Inc. Activatable bioactive vascular occlusive device
RU2006144809A (ru) * 2004-05-17 2008-06-27 Новартис АГ (CH) Комбинация органических соединений
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
ES2363160T3 (es) 2004-07-27 2011-07-22 Gilead Sciences, Inc. Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih.
US8075904B2 (en) * 2004-08-11 2011-12-13 California Institute Of Technology High aspect ratio template and method for producing same for central and peripheral nerve repair
US9801982B2 (en) 2004-09-28 2017-10-31 Atrium Medical Corporation Implantable barrier device
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
EP1812022B1 (en) 2004-09-28 2014-01-15 Atrium Medical Corporation Stand-alone film and methods for making the same
US8312836B2 (en) 2004-09-28 2012-11-20 Atrium Medical Corporation Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device
US8367099B2 (en) 2004-09-28 2013-02-05 Atrium Medical Corporation Perforated fatty acid films
EP1804717A4 (en) 2004-09-28 2015-11-18 Atrium Medical Corp DRUG DELIVERY COATING WHICH CAN BE USED WITH VASCULAR ENDOPROSTHESIS
US9012506B2 (en) 2004-09-28 2015-04-21 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
CA2581372A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Treatment method
AU2006210572B2 (en) 2005-02-03 2011-08-04 The General Hospital Corporation Method for treating gefitinib resistant cancer
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
GB0504995D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Use of a compound
GB0504994D0 (en) * 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
GB0507918D0 (en) 2005-04-19 2005-05-25 Novartis Ag Organic compounds
MX2007015083A (es) * 2005-05-31 2008-01-17 Novartis Ag Combinacion de inhibidores de hmg-coa-reductasa e inhibidores de mtor.
US20070071754A1 (en) * 2005-09-26 2007-03-29 Peyman Gholam A Method to ameliorate inflammation
US9427423B2 (en) 2009-03-10 2016-08-30 Atrium Medical Corporation Fatty-acid based particles
US8574627B2 (en) 2006-11-06 2013-11-05 Atrium Medical Corporation Coated surgical mesh
US9278161B2 (en) 2005-09-28 2016-03-08 Atrium Medical Corporation Tissue-separating fatty acid adhesion barrier
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
CA2626030A1 (en) * 2005-10-15 2007-04-26 Atrium Medical Corporation Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings
NO345888B1 (no) 2005-10-26 2021-09-27 Novartis Ag Medikament til bruk ved behandling av familiær Middelhavsfeber omfattende et humant IL-1-beta bindende antistoff og en farmasøytisk sammensetning omfattende antistoffet til bruk ved behandling av familiær Middelhavsfeber.
CN103110948A (zh) 2005-11-04 2013-05-22 惠氏公司 mTOR抑制剂、赫赛汀和/或HKI-272的抗肿瘤组合
JP5709354B2 (ja) * 2005-11-14 2015-04-30 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ｍＴＯＲ阻害剤投与によるがん患者の治療
US9006224B2 (en) 2005-11-21 2015-04-14 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment
PL2495016T3 (pl) 2005-12-23 2020-06-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicykliczne związki heteroarylowe
DE102006011507A1 (de) * 2006-03-14 2007-09-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffbeladene Nanopartikel auf Basis hydrophiler Proteine
GB0609963D0 (en) 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
WO2007143146A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating inflammatory diseases using tyroskine kinase inhibitors
WO2007143212A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Capecitabine combination therapy
WO2008016633A2 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Combination therapy
US10695327B2 (en) 2006-09-13 2020-06-30 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US8088789B2 (en) 2006-09-13 2012-01-03 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
WO2008033956A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Elixir Medical Corporation Macrocyclic lactone compounds and methods for their use
US20100120717A1 (en) 2006-10-09 2010-05-13 Brown Jason W Kinase inhibitors
US10059756B2 (en) 2006-11-02 2018-08-28 Acceleron Pharma Inc. Compositions comprising ALK1-ECD protein
US8642031B2 (en) * 2006-11-02 2014-02-04 Acceleron Pharma, Inc. Antagonists of BMP9, BMP10, ALK1 and other ALK1 ligands, and uses thereof
US9492596B2 (en) 2006-11-06 2016-11-15 Atrium Medical Corporation Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures
CN103330694A (zh) 2006-11-14 2013-10-02 阿里亚德医药股份有限公司 口服制剂
US8466096B2 (en) * 2007-04-26 2013-06-18 Afton Chemical Corporation 1,3,2-dioxaphosphorinane, 2-sulfide derivatives for use as anti-wear additives in lubricant compositions
KR20160017119A (ko) 2007-05-29 2016-02-15 노파르티스 아게 항-ｉｌ-1-베타 치료법에 대한 신규 적응증
US8142702B2 (en) * 2007-06-18 2012-03-27 Molecular Imprints, Inc. Solvent-assisted layer formation for imprint lithography
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
WO2009054001A1 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Biocon Limited A pharmaceutical composition and a process thereof
US20110104052A1 (en) * 2007-12-03 2011-05-05 The Johns Hopkins University Methods of synthesis and use of chemospheres
US20090149192A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Sandra Vargas Device Locate Service
WO2009089549A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals
US20090253733A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Biointeractions, Ltd. Rapamycin carbonate esters
US20110098241A1 (en) * 2008-04-14 2011-04-28 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
MX2010012703A (es) 2008-05-21 2010-12-21 Ariad Pharma Inc Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa.
CA2725598C (en) 2008-06-17 2013-10-08 Wyeth Llc Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
AU2009268681B2 (en) 2008-07-08 2014-10-02 Gilead Sciences, Inc. Salts of HIV inhibitor compounds
KR101138294B1 (ko) 2008-09-24 2012-04-25 김형일 혈관벽 임시 골격용 생분해성 블랜드
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
EP2403341A4 (en) * 2009-03-02 2012-10-24 Merck & Co Inc LUNGENKREBSBEHNDLUNG
AU2010236825A1 (en) 2009-04-16 2011-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
WO2011002887A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Schering Corporation FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS NOVEL mTOR INHIBITORS
US20110038910A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Atrium Medical Corporation Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials
EP2470179B1 (en) 2009-08-26 2017-11-29 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. Sustained release delivery systems for the prevention and treatment of head and neck cancers
AU2010300925A1 (en) 2009-09-30 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
EP2491032B1 (en) 2009-10-23 2014-04-16 Eli Lilly and Company Akt inhibitors
JP2013509444A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド がんの治療方法及び治療用組成物
US10391059B2 (en) 2009-11-11 2019-08-27 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
RU2012146083A (ru) 2010-03-30 2014-05-10 Новартис Аг Ингибиторы ркс для лечения в-клеточной лимфомы с хроническими активным сигнальным каскадом в-клеточного рецептора
EP2593141B1 (en) 2010-07-16 2018-07-04 Atrium Medical Corporation Composition and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials
SI2606070T1 (sl) 2010-08-20 2017-04-26 Novartis Ag Protitelesa za receptor 3 epidermalnega rastnega faktorja (HER3)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012061907A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Katholieke Universiteit Leuven Osteoclast activity
PL2455104T3 (pl) 2010-11-19 2013-12-31 Univ Freiburg Bio-funkcjonalizowane reagujące na bodziec rozpuszczalne hydrożele PEG
WO2012143879A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Piramal Healthcare Limited A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation
WO2013016164A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS mTOR INHIBITORS
US8716363B2 (en) 2011-09-28 2014-05-06 Globus Medical, Inc. Biodegradable putty compositions and implant devices, methods, and kits relating to the same
EP2589383A1 (en) 2011-11-06 2013-05-08 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin FKBP subtype-specific rapamycin analogue for use in treatment of diseases
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US20140348848A1 (en) 2011-12-02 2014-11-27 Dhananjay Kaul Anti-il-1beta (interleukin-1beta) antibody-based prophylactic therapy to prevent complications leading to vaso-occlusion in sickle cell disease
JP2015500277A (ja) 2011-12-05 2015-01-05 ノバルティス アーゲー アンドロゲン受容体拮抗薬としての環状尿素誘導体
ES2758433T3 (es) 2011-12-05 2020-05-05 Novartis Ag Anticuerpos contra el receptor 3 del factor de crecimiento epidérmico (HER3)
WO2013084148A2 (en) 2011-12-05 2013-06-13 Novartis Ag Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3
US10023862B2 (en) 2012-01-09 2018-07-17 Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Organic compositions to treat beta-catenin-related diseases
JP2015512371A (ja) 2012-03-23 2015-04-27 ザ・ユニバーシティ・オブ・クイーンズランド 免疫調節性作用物質およびその使用
US9867880B2 (en) 2012-06-13 2018-01-16 Atrium Medical Corporation Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
TW201408682A (zh) 2012-08-22 2014-03-01 Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd 高轉化率之４２－（二甲基亞磷醯）雷帕霉素的製備方法
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
SG11201505697VA (en) 2013-02-19 2015-09-29 Novartis Ag Benzothiophene derivatives and compositions thereof as selective estrogen receptor degraders
PL2958943T3 (pl) 2013-02-20 2020-04-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Leczenie nowotworu złośliwego za pomocą humanizowanego chimerycznego receptora antygenowego anty-egfrviii
US20160022648A1 (en) 2013-03-13 2016-01-28 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction
US9498532B2 (en) 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
MA38396B1 (fr) 2013-03-15 2019-05-31 Novartis Ag Anticorps medicamenteux conjugues et leurs compositions pharmaceutiques pour traiter un cancer positif a ckit
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
WO2014184734A1 (en) 2013-05-14 2014-11-20 Novartis Ag Markers associated with mtor inhibition
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
WO2015013581A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Update Pharma Inc. Combinatorial methods to improve the therapeutic benefit of bisantrene
WO2015044854A1 (en) 2013-09-24 2015-04-02 Novartis Ag Markers associated with mtor inhibition
EP3068435A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Novartis AG Mtor inhibitors for enhancing the immune response
EP2878312A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Reversible PEGylation of nanocarriers
WO2015092634A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Novartis Ag 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds and compositions as selective estrogen receptor antagonists and degraders
CN116478927A (zh) 2013-12-19 2023-07-25 诺华股份有限公司 人间皮素嵌合抗原受体及其用途
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
WO2015138920A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2015142675A2 (en) 2014-03-15 2015-09-24 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
EP3119425B1 (en) 2014-03-15 2020-09-23 Novartis AG Regulatable chimeric antigen receptor
DK3129470T3 (da) 2014-04-07 2021-07-05 Novartis Ag Behandling af cancer ved anvendelse af anti-CD19-kimær antigenreceptor
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
MX2016015569A (es) 2014-06-02 2017-04-25 Children´S Medical Center Corp Metodos y composiciones para inmunomodulacion.
MA40240B1 (fr) 2014-06-19 2019-03-29 Ariad Pharma Inc Composés hétéroaryle d'inhibition de la kinase
JP6755235B2 (ja) 2014-07-16 2020-09-16 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 低悪性度漿液性癌におけるｈｅｒ３阻害
BR112017001242A2 (pt) 2014-07-21 2017-12-05 Novartis Ag tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico a cd33
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
JP7054622B2 (ja) 2014-07-21 2022-04-14 ノバルティス アーゲー ヒト化抗ｂｃｍａキメラ抗原受容体を使用した癌の処置
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP4205749A1 (en) 2014-07-31 2023-07-05 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
AU2015302959B2 (en) 2014-08-12 2018-09-20 Novartis Ag Anti-CDH6 antibody drug conjugates
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
SG11201700770PA (en) 2014-08-19 2017-03-30 Novartis Ag Anti-cd123 chimeric antigen receptor (car) for use in cancer treatment
US20170281624A1 (en) 2014-09-13 2017-10-05 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
PL3194443T3 (pl) 2014-09-17 2022-01-31 Novartis Ag Nakierowywanie komórek cytotoksycznych za pośrednictwem receptorów chimerycznych do immunoterapii adoptywnej
EA201790737A1 (ru) 2014-10-03 2017-08-31 Новартис Аг Комбинированная терапия
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
KR20170068504A (ko) 2014-10-08 2017-06-19 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도
EP4245376A3 (en) 2014-10-14 2023-12-13 Novartis AG Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
MA40913A (fr) 2014-11-14 2017-09-20 Novartis Ag Conjugués anticorps-médicament
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
US10377818B2 (en) 2015-01-30 2019-08-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating glioma
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
WO2016151499A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
WO2016164580A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
HUE059218T2 (hu) 2015-04-08 2022-11-28 Novartis Ag CD20-terápiák, CD22-terápiák és kombinációs terápiák CD19 kiméra antigénreceptort (CAR-t) expresszáló sejttel
CA2982996A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 David Maxwell Barrett Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
EP3297629A1 (en) 2015-05-20 2018-03-28 Novartis AG Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
WO2016203432A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
JP7146632B2 (ja) 2015-07-21 2022-10-04 ノバルティス アーゲー 免疫細胞の有効性および増大を改善する方法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
EP3344996A2 (en) 2015-09-03 2018-07-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Biomarkers predictive of cytokine release syndrome
MA44334A (fr) 2015-10-29 2018-09-05 Novartis Ag Conjugués d'anticorps comprenant un agoniste du récepteur de type toll
HRP20220436T1 (hr) 2015-11-03 2022-05-27 Janssen Biotech, Inc. Protutijela koja se specifično vežu na pd-1 i njihove uporabe
US11357851B2 (en) 2015-11-11 2022-06-14 Novartis Ag Uses of myostatin antagonists, combinations containing them and uses thereof
WO2017106656A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
CN109069597A (zh) 2015-12-22 2018-12-21 诺华股份有限公司 间皮素嵌合抗原受体(car)和抗pd-l1抗体抑制剂联用于抗癌治疗
CN108698426B (zh) * 2016-02-29 2021-04-09 富士胶片株式会社 平版印刷版原版及平版印刷版的制版方法
JP2019513347A (ja) 2016-03-04 2019-05-30 ノバルティス アーゲー 複数のキメラ抗原受容体（ｃａｒ）分子を発現する細胞およびその使用
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR20180126582A (ko) 2016-04-01 2018-11-27 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물
ES2849560T3 (es) 2016-05-04 2021-08-19 Genoscience Pharma Sas Derivados de 2,4-diamino-quinolina sustituidos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas
KR102457146B1 (ko) 2016-06-14 2022-10-19 노파르티스 아게 Shp2의 활성을 억제하기 위한 화합물 및 조성물
US11365252B2 (en) 2016-07-20 2022-06-21 University Of Utah Research Foundation CD229 CAR T cells and methods of use thereof
JP6908710B2 (ja) 2016-09-21 2021-07-28 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ ケモカイン受容体ｃｃｒ４を標的にするキメラ抗原受容体（ｃａｒ）およびその使用
JP2019536471A (ja) 2016-09-27 2019-12-19 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣＥＲＯ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． キメラエンガルフメント受容体分子
TW202340473A (zh) 2016-10-07 2023-10-16 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
MX2019006090A (es) 2016-11-23 2019-08-21 Novartis Ag Metodos para mejorar la respuesta inmune con everolimus, dactolisib o ambos.
EP3592868B1 (en) 2017-03-06 2022-11-23 Novartis AG Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
WO2018215938A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215936A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
CN110719799A (zh) 2017-06-09 2020-01-21 俄勒冈州普罗维登斯健康与服务部 Cd39和cd103在鉴定用于癌症治疗的人肿瘤反应性t细胞中的应用
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
JP7433910B2 (ja) 2017-06-22 2024-02-20 ノバルティス アーゲー Ｃｄ７３に対する抗体分子及びその使用
WO2019027920A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Gilead Sciences, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF ETHYL ((S) - (((((2R, 5R) -5- (6-AMINO-9H-PURIN-9-YL) -4-FLUORO-2,5-DIHYDROFURAN-2-YL) OXY ) METHYL) (PHENOXY) PHOSPHORYL) -L-ALANINATE (GS-9131) FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
CN111201223B (zh) 2017-09-11 2024-07-09 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
JP7286658B2 (ja) 2017-09-26 2023-06-05 セロ・セラピューティクス・インコーポレイテッド キメラエンガルフメント受容体分子および使用方法
AR112834A1 (es) 2017-09-26 2019-12-18 Novartis Ag Derivados de rapamicina
EP3717907A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Novartis AG Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof
EP3715343B1 (en) 2017-12-21 2024-02-14 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
EP3715350B1 (en) 2017-12-21 2024-05-08 Shenzhen TargetRx, Inc. Arylphosphine oxides for inhibiting kinase activity
TW201930591A (zh) 2018-01-08 2019-08-01 瑞士商諾華公司 用於與嵌合抗原受體療法併用之免疫增強rna
CA3090249A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
US20200399383A1 (en) 2018-02-13 2020-12-24 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
US20210087251A1 (en) 2018-03-28 2021-03-25 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CN112218886A (zh) 2018-03-28 2021-01-12 森罗治疗公司 嵌合吞噬受体的表达载体、基因修饰的宿主细胞及其用途
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
US20210047405A1 (en) 2018-04-27 2021-02-18 Novartis Ag Car t cell therapies with enhanced efficacy
WO2019213282A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
US11746157B2 (en) 2018-05-24 2023-09-05 Janssen Biotech, Inc. PSMA binding agents and uses thereof
EP3801769A1 (en) 2018-05-25 2021-04-14 Novartis AG Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
EP3802611A2 (en) 2018-06-01 2021-04-14 Novartis AG Binding molecules against bcma and uses thereof
EP3806962A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Novartis AG Bcma chimeric antigen receptors and uses thereof
CR20210001A (es) 2018-07-10 2021-04-19 Novartis Ag Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y su uso en el tratamiento de trastornos dependientes de la proteina con dedos de zinc 2 de la familia ikaros (1kzf2)
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
AU2018433575B2 (en) 2018-07-25 2022-07-07 Advanced Accelerator Applications Sa Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
SG11202102679QA (en) 2018-09-18 2021-04-29 Nikang Therapeutics Inc Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN113164776A (zh) 2018-09-25 2021-07-23 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
JP7358484B2 (ja) 2018-09-25 2023-10-10 アドヴァンスド・アクセラレーター・アプリケーションズ・（イタリー）・エッセエッレエッレ 併用療法
EP3856726A1 (en) 2018-09-25 2021-08-04 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitor, compositions, methods of making them and their use
WO2020069409A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
EP3856779A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
MX2021003459A (es) 2018-09-29 2021-06-18 Novartis Ag Proceso de fabricacion de un compuesto para la inhibicion de la actividad de shp2.
WO2020089811A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody drug conjugates
JP2022512968A (ja) 2018-11-01 2022-02-07 グレイセル・バイオテクノロジーズ（シャンハイ）カンパニー・リミテッド Ｔ細胞操作のための組成物および方法
WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
EP3924054A1 (en) 2019-02-15 2021-12-22 Novartis AG 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
WO2020165834A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
KR20220028075A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
CN110407872A (zh) * 2019-07-25 2019-11-05 江苏好收成韦恩农化股份有限公司 烷基氯化膦酸单烷酯联产高纯度三氯氧磷的方法
WO2021030711A1 (en) 2019-08-15 2021-02-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Alkynyl quinazoline compounds
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
WO2021067875A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
CN115175937A (zh) 2019-12-20 2022-10-11 诺华股份有限公司 用于治疗骨髓纤维化和骨髓增生异常综合征的抗TIM-3抗体MBG453和抗TGF-β抗体NIS793与或不与地西他滨或抗PD-1抗体斯巴达珠单抗的组合
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
US20230093147A1 (en) 2020-03-09 2023-03-23 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
WO2021195206A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Black Diamond Therapeutics, Inc. Polymorphic forms and related uses
WO2021217508A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Novartis Ag COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF HIF2α AND THEIR METHODS OF USE
US20230173095A1 (en) 2020-05-29 2023-06-08 President And Fellows Of Harvard College Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
EP4165169A1 (en) 2020-06-11 2023-04-19 Novartis AG Zbtb32 inhibitors and uses thereof
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
JP2023536164A (ja) 2020-08-03 2023-08-23 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
WO2022043557A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
CA3199095A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
EP4267575A1 (en) 2020-12-22 2023-11-01 Nikang Therapeutics, Inc. Compounds for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteosome pathway
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
US20240059789A1 (en) 2021-01-28 2024-02-22 Janssen Biotech, Inc. Psma binding proteins and uses thereof
WO2022170052A1 (en) 2021-02-05 2022-08-11 Black Diamond Therapeutics, Inc. Quinazoline derivatives, pyridopyrimidine derivatives, pyrimidopyrimidine derivatives, and uses thereof
MX2023009910A (es) 2021-02-26 2023-11-09 Kelonia Therapeutics Inc Vectores lentivirales dirigidos a los linfocitos.
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
WO2022221227A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022219407A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
EP4323349A1 (en) 2021-04-14 2024-02-21 Monte Rosa Therapeutics AG Isoindolinone amide compounds useful to treat diseases associated with gspt1
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
CA3218590A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
CN117980310A (zh) 2021-07-14 2024-05-03 尼坎治疗公司 作为kras抑制剂的亚烷基衍生物
WO2023288046A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
US20230303509A1 (en) 2022-03-28 2023-09-28 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
WO2023240024A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2024023666A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Novartis Ag Crystalline forms of an akr1c3 dependent kars inhibitor
WO2024102849A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Nikang Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds containing 2,5-substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
RU2143434C1 (ru) * 1992-10-09 1999-12-27 Новартис Аг Производные рапамицина и фармацевтическая композиция
RU2158267C2 (ru) * 1995-06-09 2000-10-27 Новартис Аг Производные рапамицина и фармацевтическая композиция на их основе
RU2172316C2 (ru) * 1994-12-07 2001-08-20 Американ Хоум Продактс Корпорейшн 42-оксимы и гидроксиламины рапамицина, способ получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция и способ лечения заболевания

Family Cites Families (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3976071A (en) 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US5206018A (en) * 1978-11-03 1993-04-27 Ayerst, Mckenna & Harrison, Inc. Use of rapamycin in treatment of tumors
US5066493A (en) * 1978-11-03 1991-11-19 American Home Products Corporation Rapamycin in treatment of tumors
US4335094A (en) 1979-01-26 1982-06-15 Mosbach Klaus H Magnetic polymer particles
US4345588A (en) 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
US4357925A (en) 1980-12-17 1982-11-09 The Bendix Corporation Distributor injection pump for diesel engines
EP0093757A1 (en) 1981-11-12 1983-11-16 Ulf SCHRÖDER Intravascularly administrable, magnetically responsive nanosphere or nanoparticle, a process for the production thereof, and the use thereof
US5206159A (en) 1984-11-01 1993-04-27 Miles Inc., As Legal Successor By Merger With Technicon Instruments Corp. Polymer particles containing colloidal iron oxide granules for use as a magnetically responsive reagent carrier
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
GB8601100D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
US4871716A (en) 1986-02-04 1989-10-03 University Of Florida Magnetically responsive, hydrophilic microspheres for incorporation of therapeutic substances and methods of preparation thereof
US5000185A (en) 1986-02-28 1991-03-19 Cardiovascular Imaging Systems, Inc. Method for intravascular two-dimensional ultrasonography and recanalization
US4832686A (en) 1986-06-24 1989-05-23 Anderson Mark E Method for administering interleukin-2
US5069216A (en) 1986-07-03 1991-12-03 Advanced Magnetics Inc. Silanized biodegradable super paramagnetic metal oxides as contrast agents for imaging the gastrointestinal tract
JPS6390534A (ja) 1986-10-06 1988-04-21 Hitachi Ltd アルカリ可溶性ラダ−シリコ−ン重合体
JPS63101427A (ja) 1986-10-17 1988-05-06 Hitachi Ltd アルカリ可溶性ラダ−シリコ−ン
US4883666A (en) 1987-04-29 1989-11-28 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders
US4837311A (en) 1987-06-22 1989-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Anti-retroviral compounds
US4894231A (en) 1987-07-28 1990-01-16 Biomeasure, Inc. Therapeutic agent delivery system
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
JPH01126474U (ru) * 1988-02-22 1989-08-29
US6146358A (en) * 1989-03-14 2000-11-14 Cordis Corporation Method and apparatus for delivery of therapeutic agent
US4936281A (en) 1989-04-13 1990-06-26 Everest Medical Corporation Ultrasonically enhanced RF ablation catheter
WO1990013332A1 (en) 1989-05-11 1990-11-15 Cedars-Sinai Medical Center Stent with sustained drug delivery
US5182293A (en) 1989-11-13 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of multi-drug resistant tumors with pyridyloxazole-2-ones
US5067491A (en) 1989-12-08 1991-11-26 Becton, Dickinson And Company Barrier coating on blood contacting devices
EP0441516B1 (en) * 1990-02-08 1995-03-29 Howmedica Inc. Inflatable stent
US6004346A (en) 1990-02-28 1999-12-21 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5545208A (en) 1990-02-28 1996-08-13 Medtronic, Inc. Intralumenal drug eluting prosthesis
US5195417A (en) 1990-04-26 1993-03-23 Northern Telecom Limited Registration of artwork panels in the manufacture of printed circuit boards
WO1991017724A1 (en) 1990-05-17 1991-11-28 Harbor Medical Devices, Inc. Medical device polymer
JPH05507226A (ja) 1990-06-15 1993-10-21 コートラック・メディカル・インコーポレーテッド 薬物投与装置および方法
US5112457A (en) 1990-07-23 1992-05-12 Case Western Reserve University Process for producing hydroxylated plasma-polymerized films and the use of the films for enhancing the compatiblity of biomedical implants
US5163952A (en) 1990-09-14 1992-11-17 Michael Froix Expandable polymeric stent with memory and delivery apparatus and method
US5130307A (en) 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5378696A (en) 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5484584A (en) 1990-10-02 1996-01-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Therapeutic and diagnostic use of modified polymeric microcapsules
WO1992006992A2 (en) 1990-10-09 1992-04-30 Merck & Co., Inc. New process for biophosphorylating organic compounds
US5893840A (en) 1991-01-04 1999-04-13 Medtronic, Inc. Releasable microcapsules on balloon catheters
US5368557A (en) 1991-01-11 1994-11-29 Baxter International Inc. Ultrasonic ablation catheter device having multiple ultrasound transmission members
WO1993013663A1 (en) 1992-01-17 1993-07-22 Abbott Laboratories Method of directing biosynthesis of specific polyketides
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5194447A (en) 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
DE4117782C2 (de) 1991-05-28 1997-07-17 Diagnostikforschung Inst Nanokristalline magnetische Eisenoxid-Partikel, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diagnostische und/oder therapeutische Mittel
ZA924953B (en) 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5176907A (en) 1991-08-13 1993-01-05 The Johns Hopkins University School Of Medicine Biocompatible and biodegradable poly (phosphoester-urethanes)
US5356433A (en) 1991-08-13 1994-10-18 Cordis Corporation Biocompatible metal surfaces
US5604294A (en) * 1991-09-05 1997-02-18 Luly; Jay R. Macrocyclic immunomodulators
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5411550A (en) 1991-09-16 1995-05-02 Atrium Medical Corporation Implantable prosthetic device for the delivery of a bioactive material
US5286730A (en) 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5286731A (en) 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory bowel disease
WO1993006792A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Scimed Life Systems, Inc. Biodegradable drug delivery vascular stent
US5500013A (en) 1991-10-04 1996-03-19 Scimed Life Systems, Inc. Biodegradable drug delivery vascular stent
US5464450A (en) 1991-10-04 1995-11-07 Scimed Lifesystems Inc. Biodegradable drug delivery vascular stent
US5225282A (en) 1991-12-13 1993-07-06 Molecular Bioquest, Inc. Biodegradable magnetic microcluster comprising non-magnetic metal or metal oxide particles coated with a functionalized polymer
US5516781A (en) 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5876452A (en) 1992-02-14 1999-03-02 Board Of Regents, University Of Texas System Biodegradable implant
US5177203A (en) 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
US5599352A (en) 1992-03-19 1997-02-04 Medtronic, Inc. Method of making a drug eluting stent
WO1993019763A1 (en) 1992-03-30 1993-10-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for iv injection
US5288711A (en) 1992-04-28 1994-02-22 American Home Products Corporation Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5283257A (en) * 1992-07-10 1994-02-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of treating hyperproliferative vascular disease
MX9304868A (es) * 1992-08-13 1994-05-31 American Home Prod 27-hidroxirapamicina, derivados de la misma y composicion farmaceutica que la contiene.
US5434260A (en) * 1992-10-13 1995-07-18 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5489680A (en) * 1992-10-13 1996-02-06 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5342348A (en) 1992-12-04 1994-08-30 Kaplan Aaron V Method and device for treating and enlarging body lumens
US5419760A (en) 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
WO1995002684A1 (en) 1993-07-16 1995-01-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Regulated apoptosis
PL310327A1 (en) 1993-02-12 1995-12-11 Univ Leland Stanford Junior Adjustable transcription of target genes and other biological processes
US5310903A (en) 1993-03-05 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl rapamycin derivatives
JPH08509499A (ja) * 1993-04-23 1996-10-08 アボツト・ラボラトリーズ ラパマイシン結合体及び抗体
US5464650A (en) 1993-04-26 1995-11-07 Medtronic, Inc. Intravascular stent and method
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5387680A (en) * 1993-08-10 1995-02-07 American Home Products Corporation C-22 ring stabilized rapamycin derivatives
US5409000A (en) 1993-09-14 1995-04-25 Cardiac Pathways Corporation Endocardial mapping and ablation system utilizing separately controlled steerable ablation catheter with ultrasonic imaging capabilities and method
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5463010A (en) 1993-11-12 1995-10-31 Surface Engineering Technologies, Division Of Innerdyne, Inc. Hydrocyclosiloxane membrane prepared by plasma polymerization process
JP4105761B2 (ja) 1993-11-19 2008-06-25 アボット・ラボラトリーズ ラパミシン（マクロライド）の半合成類似体免疫調節剤
US5527907A (en) 1993-11-19 1996-06-18 Abbott Laboratories Macrolide immunomodulators
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
WO1995014865A1 (en) 1993-11-23 1995-06-01 Alliedsignal Inc. Frictionless resilient bearing mount
US5525610A (en) 1994-03-31 1996-06-11 American Home Products Corporation 42-Epi-rapamycin and pharmaceutical compositions thereof
US5362718A (en) 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US6150137A (en) 1994-05-27 2000-11-21 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressant target proteins
US6152141A (en) * 1994-07-28 2000-11-28 Heartport, Inc. Method for delivery of therapeutic agents to the heart
US5660873A (en) * 1994-09-09 1997-08-26 Bioseal, Limited Liability Corporaton Coating intraluminal stents
US5891108A (en) 1994-09-12 1999-04-06 Cordis Corporation Drug delivery stent
US5649977A (en) 1994-09-22 1997-07-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Metal reinforced polymer stent
JP3942201B2 (ja) 1994-11-18 2007-07-11 株式会社カネカ フェニルポリシルセスキオキサンの製造方法
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5665591A (en) * 1994-12-06 1997-09-09 Trustees Of Boston University Regulation of smooth muscle cell proliferation
US5637113A (en) 1994-12-13 1997-06-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymer film for wrapping a stent structure
WO1996020951A1 (en) 1994-12-29 1996-07-11 Massachusetts Institute Of Technology Chimeric dna-binding proteins
US5496832A (en) 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease
US5609629A (en) 1995-06-07 1997-03-11 Med Institute, Inc. Coated implantable medical device
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
KR19990022651A (ko) 1995-06-07 1999-03-25 데이비드 엘. 버스테인 생물학적 사건에 대한 라파마이신 기재 조절방법
WO1997002358A1 (en) 1995-07-06 1997-01-23 The Leland Stanford Junior University Cell-free synthesis of polyketides
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
JP3324360B2 (ja) 1995-09-25 2002-09-17 信越化学工業株式会社 ポリシロキサン化合物及びポジ型レジスト材料
US5879808A (en) 1995-10-27 1999-03-09 Alpha Metals, Inc. Parylene polymer layers
US5735811A (en) 1995-11-30 1998-04-07 Pharmasonics, Inc. Apparatus and methods for ultrasonically enhanced fluid delivery
US5725494A (en) 1995-11-30 1998-03-10 Pharmasonics, Inc. Apparatus and methods for ultrasonically enhanced intraluminal therapy
US5728062A (en) 1995-11-30 1998-03-17 Pharmasonics, Inc. Apparatus and methods for vibratory intraluminal therapy employing magnetostrictive transducers
CA2199890C (en) * 1996-03-26 2002-02-05 Leonard Pinchuk Stents and stent-grafts having enhanced hoop strength and methods of making the same
US5928145A (en) 1996-04-25 1999-07-27 The Johns Hopkins University Method of magnetic resonance imaging and spectroscopic analysis and associated apparatus employing a loopless antenna
US5951586A (en) 1996-05-15 1999-09-14 Medtronic, Inc. Intraluminal stent
EP0937082A2 (en) 1996-07-12 1999-08-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
US6168695B1 (en) 1999-07-12 2001-01-02 Daniel J. Woodruff Lift and rotate assembly for use in a workpiece processing station and a method of attaching the same
AU4246197A (en) 1996-09-09 1998-03-26 American Home Products Corporation Rapamycin derivatives with unnatural stereochemistries
WO1998009970A2 (en) 1996-09-09 1998-03-12 American Home Products Corporation Alkylated rapamycin derivatives
US6099561A (en) 1996-10-21 2000-08-08 Inflow Dynamics, Inc. Vascular and endoluminal stents with improved coatings
ZA9710342B (en) 1996-11-25 1998-06-10 Alza Corp Directional drug delivery stent and method of use.
US5980551A (en) 1997-02-07 1999-11-09 Endovasc Ltd., Inc. Composition and method for making a biodegradable drug delivery stent
US6051276A (en) 1997-03-14 2000-04-18 Alpha Metals, Inc. Internally heated pyrolysis zone
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5843172A (en) 1997-04-15 1998-12-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Porous medicated stent
US6273913B1 (en) * 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
CN1133424C (zh) 1997-06-13 2004-01-07 惠氏公司 口服给药的雷怕霉素制剂
CA2300376A1 (en) 1997-08-26 1999-03-04 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Fusion proteins comprising a dimerization, trimerization or tetramerization domain and an additional heterologous transcription activation, transcription repression, dna binding or ligand binding domain
US5780604A (en) * 1997-09-26 1998-07-14 Abbott Laboratories 11,12-cyclic phosphite or phosphate derivatives of erythromycin and related macrolides
US5972027A (en) 1997-09-30 1999-10-26 Scimed Life Systems, Inc Porous stent drug delivery system
US6031375A (en) 1997-11-26 2000-02-29 The Johns Hopkins University Method of magnetic resonance analysis employing cylindrical coordinates and an associated apparatus
WO1999036553A2 (en) 1998-01-15 1999-07-22 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Regulation of biological events using multimeric chimeric proteins
US6623521B2 (en) 1998-02-17 2003-09-23 Md3, Inc. Expandable stent with sliding and locking radial elements
US7208010B2 (en) 2000-10-16 2007-04-24 Conor Medsystems, Inc. Expandable medical device for delivery of beneficial agent
US5980566A (en) 1998-04-11 1999-11-09 Alt; Eckhard Vascular and endoluminal stents with iridium oxide coating
US8029561B1 (en) 2000-05-12 2011-10-04 Cordis Corporation Drug combination useful for prevention of restenosis
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
CA2319495A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6153252A (en) 1998-06-30 2000-11-28 Ethicon, Inc. Process for coating stents
US6087064A (en) 1998-09-03 2000-07-11 International Business Machines Corporation Silsesquioxane polymers, method of synthesis, photoresist composition, and multilayer lithographic method
US6063101A (en) 1998-11-20 2000-05-16 Precision Vascular Systems, Inc. Stent apparatus and method
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1180013B1 (en) 1999-05-27 2006-03-08 Biocompatibles UK Limited Local drug delivery
AU5600200A (en) 1999-06-10 2001-01-02 Allied-Signal Inc. Spin-on-glass anti-reflective coatings for photolithography
US6890448B2 (en) 1999-06-11 2005-05-10 Shipley Company, L.L.C. Antireflective hard mask compositions
WO2001000109A1 (en) 1999-06-24 2001-01-04 Biocompatibles Limited Balloon expandable stent
JP4187879B2 (ja) 1999-08-06 2008-11-26 東京応化工業株式会社 感放射線レジスト組成物
CA2383451A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Ariad Gene Therapeutics, Inc. 28-epirapalogs
AU2599501A (en) 1999-12-29 2001-07-09 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Device and active component for inhibiting formation of thrombus-inflammatory cell matrix
US6471979B2 (en) 1999-12-29 2002-10-29 Estrogen Vascular Technology, Llc Apparatus and method for delivering compounds to a living organism
US6899731B2 (en) 1999-12-30 2005-05-31 Boston Scientific Scimed, Inc. Controlled delivery of therapeutic agents by insertable medical devices
US6746686B2 (en) 2000-01-24 2004-06-08 Biocompatibles Uk Limited Coated implants
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
EP1280571B1 (en) 2000-05-12 2005-10-26 Cordis Corporation Delivery devices for treatment of vascular disease
US20020013335A1 (en) 2000-06-16 2002-01-31 American Home Products Corporation Method of treating cardiovascular disease
US7205284B2 (en) 2000-07-10 2007-04-17 University Of Mississippi Potent immunostimulants from microalgae
JP4622061B2 (ja) 2000-07-27 2011-02-02 Ｊｓｒ株式会社 レジスト下層膜用組成物およびその製造方法
TW556047B (en) 2000-07-31 2003-10-01 Shipley Co Llc Coated substrate, method for forming photoresist relief image, and antireflective composition
JP4141625B2 (ja) 2000-08-09 2008-08-27 東京応化工業株式会社 ポジ型レジスト組成物およびそのレジスト層を設けた基材
ES2228932T3 (es) 2000-08-11 2005-04-16 Wyeth Procedimiento de tratamiento del carcinoma positivo de estrogenos.
DK1319008T3 (da) 2000-09-19 2009-02-09 Wyeth Corp Vandoplöselige rapamycinestere
TWI286074B (en) * 2000-11-15 2007-09-01 Wyeth Corp Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent
US6471980B2 (en) 2000-12-22 2002-10-29 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of mycophenolic acid
US20030033007A1 (en) * 2000-12-22 2003-02-13 Avantec Vascular Corporation Methods and devices for delivery of therapeutic capable agents with variable release profile
GB0100760D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
GB0100761D0 (en) 2001-01-11 2001-02-21 Biocompatibles Ltd Drug delivery from stents
WO2002066092A2 (en) 2001-02-23 2002-08-29 Angiogene Inc. Drug eluting device for treating vascular diseases
PL363991A1 (en) 2001-04-06 2004-11-29 Wyeth Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil
TW594416B (en) 2001-05-08 2004-06-21 Shipley Co Llc Photoimageable composition
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
CN1615137A (zh) 2002-01-10 2005-05-11 诺瓦提斯公司 用于预防和治疗血管疾病、包含雷帕霉素及其衍生物的药物递送系统
EA008379B1 (ru) * 2002-02-01 2007-04-27 Ариад Джин Терапьютикс, Инк. Фосфорсодержащие соединения и их применения
US7432277B2 (en) * 2002-02-01 2008-10-07 Araid Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
JP4557497B2 (ja) 2002-03-03 2010-10-06 ローム・アンド・ハース・エレクトロニック・マテリアルズ，エル．エル．シー． シランモノマー及びポリマーを製造する方法及びそれを含むフォトレジスト組成物
US20060094674A1 (en) * 2002-07-05 2006-05-04 Neel Benjamin G Combination of mtor inhibitor and a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of neoplasms
EP1539041A1 (en) * 2002-07-25 2005-06-15 Avantec Vascular Corporation Devices delivering therapeutic agents and methods regarding the same
AU2003232653A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Samsung Electronics Co., Ltd. Upper substrate, liquid crystal display apparatus having the same and method of fabricating the same
US20040077677A1 (en) 2002-09-17 2004-04-22 Wyeth Oral formulations
WO2005016252A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
MXPA06001989A (es) 2003-08-18 2006-05-17 Pfizer Prod Inc Programa de dosificacion para un nuevo agente anticanceroso.
AR045957A1 (es) 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
GB0327840D0 (en) 2003-12-01 2003-12-31 Novartis Ag Organic compounds
CA2581372A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Treatment method
WO2006050461A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 Wyeth Use of an mtor inhibitor in treatment of uterine leiomyoma
EP1838288A4 (en) 2004-12-20 2010-08-04 Ariad Pharma Inc THERAPEUTIC MATERIALS AND METHODS
WO2006071966A2 (en) 2004-12-29 2006-07-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Rapamycin compounds in the treatment of neurofibromatosis type 1
US20060183766A1 (en) 2005-02-15 2006-08-17 Wyeth Orally bioavailable CCI-779 formulations
US20070004767A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Gutmann David H Methods for treating neurofibromatosis 1
AR058505A1 (es) 2005-11-04 2008-02-06 Wyeth Corp Combinaciones antineoplasicas de temsirolimus y malato de sunitinib
DE102010042183A1 (de) 2010-10-08 2012-04-12 Robert Bosch Gmbh Hybridantriebseinrichtung
TWM483731U (zh) 2013-12-31 2014-08-11 Yong-Hua Chen 辦公椅結構
US9408008B2 (en) 2014-02-28 2016-08-02 Sonos, Inc. Playback zone representations
US20160120174A1 (en) 2014-10-29 2016-05-05 Ronald Steven Cok Imprinted multi-layer biocidal particle structure

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2143434C1 (ru) * 1992-10-09 1999-12-27 Новартис Аг Производные рапамицина и фармацевтическая композиция
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
RU2172316C2 (ru) * 1994-12-07 2001-08-20 Американ Хоум Продактс Корпорейшн 42-оксимы и гидроксиламины рапамицина, способ получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция и способ лечения заболевания
RU2158267C2 (ru) * 1995-06-09 2000-10-27 Новартис Аг Производные рапамицина и фармацевтическая композиция на их основе

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003210787B2 (en) 2009-04-23
EA011488B1 (ru) 2009-04-28
IL199153A (en) 2010-11-30
KR100956195B1 (ko) 2010-05-06
CA2472341A1 (en) 2003-08-07
AU2009202913B2 (en) 2012-09-13
US20100197907A1 (en) 2010-08-05
IL162734A0 (en) 2005-11-20
US7709020B2 (en) 2010-05-04
CN101717410B (zh) 2015-04-29
DK1478648T3 (da) 2014-07-28
EP1478648A4 (en) 2006-06-14
EP2407473A3 (en) 2012-03-21
KR20040083104A (ko) 2004-09-30
EP2407473A2 (en) 2012-01-18
EP1478648A2 (en) 2004-11-24
CN101717410A (zh) 2010-06-02
WO2003064383A2 (en) 2003-08-07
US9024014B2 (en) 2015-05-05
EA200401008A1 (ru) 2005-02-24
ES2485841T3 (es) 2014-08-14
US20060264456A1 (en) 2006-11-23
PT1478648E (pt) 2014-07-15
US8058426B2 (en) 2011-11-15
CN100522967C (zh) 2009-08-05
WO2003064383A3 (en) 2004-01-22
JP2005516065A (ja) 2005-06-02
EP1478648B1 (en) 2014-04-30
US20030220297A1 (en) 2003-11-27
KR101004224B1 (ko) 2010-12-27
US20120178714A1 (en) 2012-07-12
PL216224B1 (pl) 2014-03-31
US20040073024A1 (en) 2004-04-15
MXPA04007402A (es) 2005-06-17
US7091213B2 (en) 2006-08-15
EA200700193A1 (ru) 2007-12-28
US7186826B2 (en) 2007-03-06
US20070190106A1 (en) 2007-08-16
PL371526A1 (en) 2005-06-27
CA2472341C (en) 2011-06-21
US20050032825A1 (en) 2005-02-10
CN1646537A (zh) 2005-07-27
KR20090118118A (ko) 2009-11-17
BR0307544A (pt) 2004-12-07
AU2009202913A1 (en) 2009-08-06
IL162734A (en) 2009-11-18
JP4547911B2 (ja) 2010-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008379B1 (ru) Фосфорсодержащие соединения и их применения
JP2005516065A6 (ja) リン含有化合物およびその用途
AU2003210787A1 (en) Phosphorus-containing compounds &amp; uses thereof
EP3362443B1 (en) Compounds useful as immunomodulators
AU2013296627C9 (en) Deuterated ibrutinib
JP3725901B2 (ja) ラパマイシンヒドロキシエステル、それらの製造方法、および、それらを含有する医薬組成物
EP1648900A2 (en) Phosphorus-containing macrocycles
EP2358198A1 (en) Hydroxyethylamino sulfonamide derivatives
US7432277B2 (en) Phosphorus-containing macrocycles
AU2021278156B2 (en) MLL1 inhibitors and anti-cancer agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM