JP2023536164A - ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用 - Google Patents

ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）：【化１】TIFF2023536164000353.tif42170（式中、Ｒｘ及びＸ１は、本明細書に定義されるとおりである）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体並びにその作製及び使用方法を提供する。

Description

本開示は、ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物及び組成物並びにＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性の疾患若しくは障害を処置するための、又はＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下が疾患若しくは障害を改善することができる場合のそれらの使用に関する。
配列表
本願は、電子形式の配列表と共に提出される。配列表は、２０２０年８月３日に作成されたＰＡＴ０５８４６４－ＵＳ－ＰＳＰ０２＿ＳＬ．ｔｘｔという名前のファイルとして提供され、３５８Ｋｂのサイズである。電子形式の配列表における情報は、全体が参照により本明細書に援用される。
ＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）（Ｈｅｌｉｏｓとしても知られる）は、哺乳類に見られる転写因子のＩｋａｒｏｓファミリーの５つのメンバーの１つである。ＩＫＺＦ２には、ＤＮＡ結合に関与するＮ末端付近の４つのジンクフィンガードメインと、タンパク質の二量体化に関与するＣ末端の２つのジンクフィンガードメインとが含まれる。ＩＫＺＦ２は、Ｉｋａｒｏｓファミリーメンバー、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）、Ａｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）及びＥｏｓ（ＩＫＺＦ４）と約５０％同一であり、ジンクフィンガー領域で最も高い相同性（８０％＋の同一性）を有する。これらの４つのＩｋａｒｏｓファミリー転写因子は、同じＤＮＡコンセンサス部位に結合し、細胞内で共発現すると互いにヘテロ二量体化できる。第５のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質であるＰｅｇａｓｕｓ（ＩＫＺＦ５）は、ＩＫＺＦ２と２５％のみ同一であり、他のＩｋａｒｏｓファミリーメンバーと異なるＤＮＡ部位に結合し、他のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質と容易にヘテロ二量体化しない。ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３は、主に造血細胞で発現する一方、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５は、様々な組織で発現する。（Ｊｏｈｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１１），Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４８：１２７２－１２７８；Ｐｅｒｄｏｍｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３８３４７－３８３５４）。
ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能及び安定性に重要な役割を有すると考えられている。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞集団によりｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで高度に発現される。ｓｉＲＮＡによるＩＫＺＦ２のノックダウンは、ＦｏｘＰ３のダウンレギュレーションをもたらし、単離されたヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＴｒｅｇのインビトロでＴ細胞活性化を遮断する能力を損なうことが示されている。さらに、単離されたマウスＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２の過剰発現は、ＣＤ１０３及びＧＩＴＲなどのＴｒｅｇ関連マーカーの発現を増加させることが示されており、ＩＫＺＦ２過剰発現細胞は、レスポンダーＴ細胞の抑制の増加を示した。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞系統を定義する転写因子であるＦｏｘＰ３のプロモーターに結合し、ＦｏｘＰ３の発現に影響を及ぼすことも見出されている。
マウスにおけるＦｏｘＰ３発現Ｔｒｅｇ内のＩＫＺＦ２のノックアウトは、活性化されたＴｒｅｇが阻害特性を失い、Ｔエフェクターサイトカインを発現し、Ｔエフェクター機能を引き継ぐことを引き起こすことが示されている。ＩＫＺＦ２ノックアウト変異マウスは、生後６～８ヶ月までに自己免疫疾患を発症し、活性化ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞、濾胞性ヘルパーＴ細胞及び胚中心Ｂ細胞の数が増加する。ＩＫＺＦ２ノックアウトマウスからの骨髄を与えられ、ＩＫＺＦ２＋／＋からの骨髄を与えられていないＲａｇ２－／－マウスは、自己免疫疾患を発症するため、この観察された効果は、細胞内因性であると考えられている。ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞機能に影響するという直接的な根拠は、ＦｏｘＰ３発現細胞（ＦｏｘＰ３－ＹＦＰ－Ｃｒｅ Ｈｅｌｉｏｓｆｌ／ｆｌ）のみにおいてＩＫＺＦ２が欠失したマウスの分析で示された。結果は、マウスが動物全体のＩＫＺＦ２ノックアウトで観察されるのと同様の特徴を備えた自己免疫疾患も発症することを示した。さらに、ＣＨＩＰ－ＳＥＱ実験の経路分析は、ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５／ＩＬ－２Ｒα経路における遺伝子の発現に影響していることも示唆している。ＩＫＺＦ２欠損のこの効果は、免疫チャレンジ（ウイルス感染又は羊血液の注射）後、より明らかになることが示され、免疫刺激後、ＩＫＺＦ２ネガティブ制御性Ｔ細胞はエフェクターＴ細胞の特徴を帯び始めることが認められた。（Ｇｅｔｎｅｔ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０），４７：１５９５－１６００；Ｂｉｎ Ｄｈｕｂａｎ，Ｋ．．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３６８７－９６；Ｋｉｍ，Ｈ－Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０：３３４－３３９；Ｎａｋａｗａｇａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１６）ＰＮＡＳ，１１３：６２４８－６２５３）。
ＤＮＡ結合領域を欠くＩｋａｒｏｓアイソフォームの過剰発現は、複数のヒト血液悪性腫瘍に関連することが示されている。近年、異常なスプライシングバリアントをもたらすＩＫＺＦ２遺伝子の変異が成人Ｔ細胞白血病及び低二倍体急性リンパ芽球性白血病で確認されている。二量体化が可能なこれらのアイソフォームは、リンパ腫の発症を刺激するＩｋａｒｏｓファミリーの転写因子に支配的な負の効果を与えることが提唱されている。成人期まで生存するＩＫＺＦ２ノックアウト変異体は、リンパ腫を発症せず、これは、この仮説を支持している（Ａｓａｎｕｍａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１０９７－１１０６；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，（２００７），Ｂｌｏｏｄ １０９：２１９０－２１９７；Ｋａｔａｏｋａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４７：１３０４－１３１５）。
現在、抗ＣＴＬＡ４抗体は、腫瘍内のＴｒｅｇを標的とするために診療所で使用されている。しかしながら、ＣＴＬＡ４を標的とすると、Ｔエフェクター細胞の全身活性化が頻繁に発生し、過剰な毒性が生じ、治療上の有用性が制限される。抗ＰＤ１と抗ＣＴＬＡ４との組み合わせで処置された患者の最大３／４は、グレード３以上の有害事象を報告している。したがって、Ｔエフェクター細胞の全身的活性化を引き起こすことなく、腫瘍中のＴｒｅｇを標的とする化合物を提供する強い必要性が存在する。
ＩＫＺＦ２特異的分解剤は、腫瘍内又は腫瘍付近の領域に強化した免疫応答を集中させる可能性があり、これは、潜在的に、より耐容性が高く、より毒性の低い、癌の処置のための治療薬を提供する。
本開示の化合物は、特に癌及び関連疾患の治療薬としての用途を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは５０μＭレベル以下のそのような活性を有し、より好ましくは１０μＭレベル以下のそのような活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して選択的である、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の両方に対する分解活性を有する。本開示の化合物は、癌及びそのような分解活性が患者にとって有益であろう他の疾患の処置において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇ中のＩＫＺＦ２のレベルを低下させることにより、患者の免疫系が疾患をより効果的に攻撃できる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、癌及び他の疾患の処置に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。
本開示の第１の態様は、式（Ｉ）
Figure 2023536164000002
（式中、
Ｘ１は、
Figure 2023536164000003
であり；
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか；又は
２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１つ以上のＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであり；
Ｒ３’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであるか；又は
Ｒ３’及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ３’及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
それぞれのＲ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルは、１つ以上のＲ１１により場合により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、＝（Ｏ）を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択されるか、又は
２つのＲ１０は、それら結合している炭素原子と一緒になって、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか；又は
２つのＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、＝（Ｏ）を形成し；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
ｐは、０、１、又は２であり；及び
ｎは、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。
本開示の一態様では、式（Ｉ）の化合物中の水素は、通常の同位体存在度で存在する。本開示の好ましい態様では、水素は、重水素（Ｄ）で同位体濃縮されており、本発明の特に好ましい態様では、以下で同位体及び同位体濃縮に関してより詳細に議論されるように、位置Ｒｘの水素は、Ｄで濃縮されている。
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に関する。
別の態様において、本開示は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に接触させることと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む。
本開示の別の態様は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法に関する。一実施形態において、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態において、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様において、本開示は、対象のＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態において、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態において、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。
本開示の別の態様では、本開示による化合物は、有効量、好ましくは薬学的有効量の、本開示による化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と、薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に製剤化される。
本明細書に開示される方法の一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる。
本開示は、癌及び転移などの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置及びＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における治療薬であるＩＫＺＦ２の分解剤を提供する。
一実施形態において、本開示の化合物により治療することができる疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎臓癌、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、鼻咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される。別の実施形態において、ＩＫＺＦ２依存性疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である。
本開示は、癌及び転移を含む様々なタイプの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置並びにＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置において、ＩＫＺＦ２タンパク質に対する新規の作用機序を有する薬剤を提供する。最終的に、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に関連する疾患及び障害の処置のための新規の薬理学的戦略を医学界に提供する。
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することができる化合物及び組成物に関する。本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することにより、ＩＫＺＦ２が役割を果たす疾患又は障害を処置、予防又は改善する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、様々なＩＫＺＦ２依存性の疾患及び障害の処置に使用することができる。分解によるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、癌及び転移並びに他のＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を含むが、これらに限定されない疾患の処置、予防又は改善に対する新規のアプローチを提供する。
一態様では、本開示の化合物は、特に癌及び関連疾患の治療薬としての用途を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは５０μＭレベル以下のそのような活性を有し、より好ましくは１０μＭレベル以下のそのような活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して選択的である、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の両方に対する分解活性を有する。本開示の化合物は、癌及びそのような分解活性が患者にとって有益であろう他の疾患の処置において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇ中のＩＫＺＦ２のレベルを低下させることにより、患者の免疫系が疾患をより効果的に攻撃できる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、癌及び他の疾患の処置に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。
本開示の第１の態様では、式（Ｉ）：
Figure 2023536164000004
（式中、ＲＸ及びＸ１は、本明細書に定義されるとおりである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体が記載される。
本開示の詳細は、以下に付随する説明に記載される。本開示の実施又は試験では、本明細書に記載のものと類似の又は均等な方法及び材料を使用することができるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は、複数形も含む。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
使用される用語及び規則の定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規定が遵守される。
Ａ．化学命名法、用語及び規則
以下に定義されている基、ラジカル又は部分構造では、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記される。例えば、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルは、１～１０個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基の場合、最後に記される基は、ラジカル付着点である。例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル－アリール－の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は、式アリール－アルキル－の一価ラジカルを意味する。さらに、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定すると解釈され、逆も同様である。特に明記しない限り、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価は、全ての式及び基で推定及び達成され得る。冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を意味する。例として、「要素」とは、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
「及び／又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び」又は「又は」を意味する。
「場合により置換された」という用語は、所与の化学部分構造（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合できることを意味する（ただし、必須ではない）。例えば、場合により置換されるアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。代わりに、同じ場合により置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点でハロゲン原子、ヒドロキシル基又は本明細書に記載の任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「場合により置換された」という用語は、所与の化学部分構造が他の官能基を含む可能性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有さないことを意味する。記載された基の任意の置換で使用される適切な置換基には、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が場合により置換され得る。本明細書で使用される「場合により置換された」は、その意味が以下に記載される置換又は非置換も指す。
「置換された」という用語は、特定の基又は部分構造が１つ以上の適した置換基を有し、置換基が１つ以上の位置で特定の基又は部分構造に結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが１つのアリール原子と結合するか又はアリールと融合して、２つ以上の共通の原子を共有することにより結合することを示し得る。
「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
特に定義しない限り、「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１～３個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２つの芳香族環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香族環は、場合により単一の点で結合（例えば、ビフェニル）又は融合（例えば、ナフチル）される。アリール基は、任意の付着点で１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基で場合により置換されている。例示的な置換基には、－Ｈ、－ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が場合により置換される。さらに、２つの縮合環を含有する場合、アリール基は、場合により完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有する。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、５～２４環原子の一価単環芳香族ラジカル又は多環芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子は、Ｃである。本明細書に定義されるように、ヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択される二環芳香族複素環基でもある。芳香族ラジカルは、場合により本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１Δ２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル及びジヒドロベンゾキサニルが含まれる。
ハロゲン又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「アルキル」とは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」は、鎖中に末端「Ｏ」を含む１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、例えば－Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ又はペントキシ基が含まれる。
「アルケニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非共役又は共役することができる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソ－ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換又は置換であり得、直鎖又は分枝であり得る。
「アルキニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソ－ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、非置換でも置換され得る。
「アルキレン」又は「アルキレニル（ａｌｋｙｌｅｎｙｌ）」は、二価のアルキル基を意味する。上述の一価アルキル基のいずれも、アルキルからの２番目の水素原子の引抜きによるアルキレンであり得る。本明細書に定義されるとおり、アルキレンは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキレンでもあり得る。アルキレンは、さらに（Ｃ１～Ｃ４）アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基には、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ－などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、３～１８個の炭素原子を含む単環式又は多環式飽和又は部分不飽和非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はビシクロ［２．２．２］オクテニル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、融合（例えば、デカリン）又は架橋（例えば、ノルボルナン）することができる。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む飽和又は部分飽和単環式又は多環式環であって、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化ｎ電子（芳香族性）がない飽和又は部分飽和単環式又は多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基により置換され得る。置換基は、それ自体が場合により置換され得る。ヘテロシクロアルキル環の例には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ－オキシド、チオモルフォリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４－ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジチオラニル及びホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の－ＯＨ基で置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、ＨＯ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２ＣＨ２－及びＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－が含まれる。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「シアノ」とは、三重結合により窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基を意味する。例えば、Ｃ≡Ｎである。
「アミノ」とは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基（例えば、ＮＨ２）を意味する。
「ポマリドミド」又は４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンは、以下の構造を有する。
Figure 2023536164000005
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物の用語及び規則
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理効果を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、且つ一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解度の増加）及び／又は副作用（毒性など）の低減を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いか又はまったくなく、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で周知の方法、例えばＡ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ＆Ｂｒｅａｃｈ，１９９１の特に第５章：“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５、特にｐｐ．３０９－３９６；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５、特にＶｏｌ．１及びｐｐ．１７２－１７８及びｐｐ．９４９－９８２；Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７に記載されるものなどを使用し、親化合物から手軽に作成され得、これらは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適した本開示の化合物のプロドラッグを意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、可能な場合に両性イオン型と同様にその意図した用途に効果的である。
「塩」とは、親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩又は塩基塩を作るための適切な酸又は塩基を有する親化合物との反応の生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分構造を含む親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は酸親化合物を適切な溶媒、又は溶媒の様々な組み合わせで化学量論量、又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸、又は塩基と反応させることにより調製される。
「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織と接触での使用に適した本開示の化合物の塩を意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、通常、水溶性又は油溶性又は分散性であり、その意図する用途に効果的である。この用語には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。本開示の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であるため、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。適切な塩のリストは、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１－１９で確認される。これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸及び同類のものなど無機酸で形成される塩及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンファスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸及び同類のものなどの有機酸で形成される塩である。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、アンモニア又はアンモニアの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム及び同類のものの金属陽イオンなどの無機塩基で形成される塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂及び同類のものなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「溶媒和物」とは、溶質、例えば式（Ｉ）の化合物及び溶媒、例えば水、エタノール又は酢酸によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合が含まれ得る。特定の例では、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離可能である。一般に、開示の目的のために選択されたそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない。溶媒和物には、液相溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラート及び同類のものが含まれる。
「水和物」とは、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
以下に議論される本開示の化合物は、その遊離塩基又はその酸、それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含み、それらの構造中に酸化硫黄原子又は四級化窒素原子、特に明記又は示されていないが、特にその薬学的に許容される形態を含み得る。そのような形態、特に薬学的に許容される形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
Ｃ．異性体の用語及び規則
「異性体」とは、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間内の原子の配置又は構造に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
「立体異性体」又は「光学異性体」とは、少なくとも１つのキラル原子又は制限された回転を有し、垂直非対称面（例えば、特定のビフェニル、アレン、スピロ化合物など）を生じる安定した異性体を意味し、平面偏光を回転させることができる。本開示の化合物には不斉中心及び他の化学構造が存在し、それにより立体異性が生じる可能性があるため、本開示は、立体異性体及びその混合物を想定している。本開示の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、したがって単一の立体異性体、ラセミ体として且つエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。通常、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかしながら、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離することができる。以下でより詳細に説明するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成するか、又はジアステレオマー混合物への変換後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用又はキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離など、エナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離又は分割によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販品又は以下で説明する方法によって作成され、当技術分野で周知の技術によって分解される。
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることのできない互いに鏡像である立体異性体の対を意味する。
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」とは、互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、個々のエナンチオマーを等量含む混合物を意味する。
「非ラセミ混合物」とは、個々のエナンチオマーを不等量含む混合物を意味する。
「幾何異性体」とは、二重結合（例えば、シス－２－ブテン及びトランス－２－ブテン）又は環状構造（例えば、シス－１，３－ジクロロシクロブタン及びトランス－１，３－ジクロロシクロブタン）により回転の自由が制限されたことにより安定した異性体である。炭素－炭素二重（オレフィン）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環状構造及び同類のものが本開示の化合物に存在する可能性があるため、本開示は、これらの二重結合の周囲及びこれらの環状構造内の置換基の配置から生じる様々な安定した幾何異性体及びそれらの混合物のそれぞれを企図する。置換基及び異性体は、シス／トランスの従来の方法又はＥ若しくはＺ方式を使用して示される。用語「Ｅ」は、二重結合の反対側の高次置換基を意味し、用語「Ｚ」は、二重結合の同じ側の高次置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の綿密な議論は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２に提供されており、これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。以下の例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体及びＥ／Ｚ異性体混合物を表している。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶構造解析、１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲなどの分析方法によって行うことができる。
本開示の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体形態で存在し得る。上述のように、本開示の化合物には、そのような互変異性体が全て含まれる。
化合物の生物学的及び薬理活性が化合物の立体化学に高感度であることは、当技術分野で周知である。したがって、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性の違い及び同類のもの、また発揮される活性のタイプ、活性の程度、毒性及び同類のものを含む薬理学的特性の違いを含む著しく異なる生物活性を示す。したがって、当業者は、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較して濃縮されたとき又は他のエナンチオマーから分離されたとき、より活性であるか又は優れた効果を示し得ることが理解するであろう。さらに、当業者は、本開示及び従来技術の知識から本開示の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮又は選択的に調製する方法を知っているであろう。
したがって、ラセミ体の薬物を使用する可能性があるが、多くの場合、同量の鏡像異性的に純粋な薬物を投与するよりも効果が低くなる。実際、場合により、１つのエナンチオマーが薬理学的に不活性である可能性があり、単に単純な希釈剤としての役割を果たす。例えば、イブプロフェンは、かつてはラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのＳ－異性体のみが抗炎症剤として有効であることが示されている（ただし、イブプロフェンの場合、Ｒ異性体は、不活性であるが、それは、インビボでＳ－異性体に変換されるため、ラセミ体の薬物の作用の速さは、純粋なＳ－異性体のそれよりも低い）。さらに、エナンチオマーの薬理活性は、明確な生物学的活性を有する可能性がある。例えば、Ｓ－ペニシラミンは、慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ－ペニシラミンは、毒性がある。実際、精製された個々の異性体は、ラセミ混合物と比較して経皮浸透率が速いことが報告されているため、一部の精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも利点がある。米国特許第５，１１４，９４６号明細書及び第４，８１８，５４１号明細書を参照されたい。
したがって、一方のエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも薬理学的により活性が高く、毒性が低いか又は体内で好ましい性質を有する場合、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療上より有益となるであろう。このようにして、処置を受けている患者は、総投与量がより低い薬物及びおそらく毒性があるか又は他のエナンチオマーの阻害剤より低い用量のエナンチオマーを投与されるであろう。
純粋なエナンチオマー若しくは所望のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）又はエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割、又は（ｂ）当業者に周知のエナンチオ選択的合成或いはそれらの組み合わせの多くの方法の１つ以上によって実現できる。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存しており、例えばキラル固定相を使用したクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト－ゲスト錯体形成、キラル補助剤を使用した分解又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割又は自発的エナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法は、一般に、キラル分離技術：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（２ｎｄ Ｅｄ．），Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０００；Ｔ．Ｅ．Ｂｅｅｓｌｅｙ及びＲ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；及びＳａｔｉｎｄｅｒ Ａｈｕｊａ，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００で明らかにされる。さらに、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ又はＮＭＲなどのエナンチオマー過剰率又は純度の定量化及びＣＤ ＯＲＤ、Ｘ線結晶構造解析又はＮＭＲなどの絶対配置及び立体配座の割り当てには、同様に周知の方法がある。
一般に、特定の立体化学又は異性体が化合物名又は構造で具体的に示されていない限り、化学構造若しくは化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体又はラセミ若しくは非ラセミ混合物を問わず、全ての互変異性体、異性体及び混合物が意図されている。
Ｄ．医薬品の投与及び処置に関する用語及び規則
「患者」又は「対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又はサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
化合物に関連して使用される場合の「有効量」又は「治療有効量」は、本開示の化合物の量を意味する。（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害を軽減するか、改善するか又は１つ以上の症状を除去するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる。
「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与された場合、化合物が有用性を有する疾患状態、状態又は障害の処置効果のために十分な本開示による化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医が求めている組織、体系又は患者の生物学的又は医学的反応を引き出すのに十分であろう。治療有効量を構成する本開示による化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、処置期間、処置する疾患状態又は障害の種類及びその重症度、本開示の化合物との組み合わせ又は同時に使用される薬物及び年齢、体重、全身状態、性別及び患者の食事などの要因に応じて変化する。そのような治療有効量は、自らの知識、従来技術及び本開示を考慮して当業者によって日常的に決定することができる。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に適した形態で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体を示す。
「担体」とは、担体、賦形剤及び希釈剤を含み、１つの器官又は身体の一部から別の器官又は対象の体の一部に運搬又は輸送に関与する医薬品を含む液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの材料、組成物又は媒介物を意味する。
そのような対象が生物学的、医学的又はそのような処置（好ましくはヒト）からの生活の質において利益を得る場合、対象は、処置を「必要としている」。
本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」又は「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低下若しくは抑制又は生物活性又は生物学的プロセスの基本的活動の有意な減少を示す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置している」又はその「処置」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善することを示す（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を減速させるか又は停止させる）か；又は患者が認識できない可能性のあるものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーの緩和又は改善することを示す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防している」又はその「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置又は疾患又は障害の発症又は進行の遅延を示す。
「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が化学的且つ／若しくは毒物学的に製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される哺乳動物と適合しなければならないことを意味する。
「障害」とは、特に明記しない限り、疾患、状態又は病気という用語を意味し、それらと同義で使用される。
「投与する」、「投与している」又は「投与」とは、開示された化合物又は開示された化合物又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に直接投与すること、又は対象の体内で均等量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体、又は化合物のアナログ又は化合物、又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを意味する。
「プロドラッグ」とは、代謝手段により（例えば、加水分解による）インビボで開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。
「本開示の化合物」、「開示の化合物」及び均等な表現（特に明記しない限り）は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）及び（Ｉｍ）、互変異性体、プロドラッグ、塩、特にその薬学的に許容される塩並びにその溶媒和物及び水和物を含む本明細書に記載のとおり、その文脈が許す限り、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形成された部分構造（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を意味する。本開示の目的のために、溶媒和物及び水和物は、一般に組成物と見なされる。一般に且つ好ましくは、本開示の化合物及び本開示の化合物を指定する式は、不安定な化合物が化合物式によって文字どおり包含されると見なされる場合でも、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物を除外すると理解される。同様に、中間体への言及は、それ自体が主張されているかどうかにかかわらず、文脈が許す限り、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈が許可する特定の例が本文中に示される場合があるが、これらの例は、単に理解を促進するものであり、文脈が許可する場合に他の例を除外することを意図していない。
「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療薬又は診断薬への処方設計に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング価」を有するか又はカルバニオンである化合物は、本開示により意図される化合物ではない。
特定の実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内及びより好ましくは５％以内を意味する。
本明細書に記載の各反応の収率は、理論的収率の割合として表される。「癌」とは、腫瘍、新生物、上皮細胞の悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫など同様の悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。例えば、癌は、中皮腫、白血病及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）などのリンパ腫、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫などのヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は肝細胞癌を含むが、これらに限定されるものではない。さらなる例には、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌などの成人の一般的な固形腫瘍（例えば、口腔、喉頭及び鼻咽頭）、食道癌、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）及び肝臓癌などが含まれる。対象化合物により処置され得る癌のさらなる例示的な種類には、骨格又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌及び下垂体癌が含まれるが、これに限定されるものではない。
本明細書に記載の化合物が予防、処置及び研究に有用であり得る追加の癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。さらに、癌には、限定はされないが、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（甲状腺髄様癌及び乳頭癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍など、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫及び形質細胞腫が含まれる。
「同時に」又は「同時の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式（Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせで、化合物と１つ以上の第２の薬剤との同じ経路による、且つ同じ時点での投与を意味する。
「個別に」又は「個別の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせで、化合物と１つ以上の第２の薬剤との異なる経路による、且つほぼ同じ時点での投与を意味する。
「ある期間にわたる」治療的投与とは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせによる処置方法又は治療的使用に関するとき、化合物と１つ以上の第２の薬剤との同じ又は異なる経路による、且つ異なる時点での投与を意味する。一部の実施形態において、化合物又は１つ以上の第２の薬剤の投与は、他方の投与の開始前に行われる。このように、活性成分のうちの１つ（すなわち、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは１つ以上の第２の薬剤）を数ヵ月間にわたって投与した後、他の１つ又は複数の活性成分を投与することが可能である。この場合、同時投与は行われない。ある期間にわたる別の治療的投与は、組み合わせのうちの２つ以上の活性成分を活性成分の各々について異なる投与頻度を用いて時間をかけて投与することからなり、従ってある時点では活性成分の全ての同時投与が行われる一方、ある時点では組み合わせの活性成分の一部のみが投与され得る（例えば、例として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体及び１つ以上の第２の薬剤、ある期間にわたる治療的投与は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体が１日１回投与され、且つ１つ以上の第２の薬剤が４週間に１回投与されるようなものであり得る）。
化合物は、他の薬物療法又は治療モダリティに関して（単一製剤又は別個の製剤として）同時に、連続的に、別個に、又はある期間にわたって投与することができる。一般的に、組み合わせ療法は、療法の単一のサイクル又はコース中における２つ以上の薬物の投与を想定している。
「ＩＫＺＦ２依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
「ＩＫＺＦ４依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
Ｄ．式（Ｉ）の化合物を試験するための特定の実施形態及び方法
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患及び障害の処置に有用である、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することができる化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体に関する。本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させるのに有用な化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体にさらに関する。
一実施形態において、式（Ｉ
）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2023536164000006
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2023536164000007
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2023536164000008
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2023536164000009
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2023536164000010
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）：
Figure 2023536164000011
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）：
Figure 2023536164000012
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）：
Figure 2023536164000013
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）：
Figure 2023536164000014
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）：
Figure 2023536164000015
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）：
Figure 2023536164000016
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）：
Figure 2023536164000017
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）：
Figure 2023536164000018
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
上記の式（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）式（Ｉｃ）、若しくは式（Ｉｄ）式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、若しくは式（Ｉｈ）式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、及び／又は式（Ｉｍ））の一部の実施形態において、式中、
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～４つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～４つのＲ５により場合により置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであり；
Ｒ３’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒ３’及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ３’及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
それぞれのＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～４つのＲ７により場合により置換されており；
それぞれのＲ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
それぞれのＲ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルは、１～４つのＲ１１により場合により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＤである。別の実施形態において、ＲｘはＨである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000019
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000020
である。
さらに別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000021
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000022
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000023
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000024
である。さらに別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000025
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000026
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000027
である。さらに別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000028
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000029
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000030
である。別の実施形態において、Ｘ１は、
Figure 2023536164000031
である。
上記の式の一部の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。
別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。
別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。
別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。
上記の式の一部の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成する。
別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環を形成するか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環、又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成する。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環を形成するか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環、又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成する。
別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環を形成するか；又はＲ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか；又はＲ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されているフェニル環又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環、又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環、又は１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～４つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～４つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～４つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～４つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～４つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～４つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又は（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１～３つのＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、フェニル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、１～３つのＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、１～３つのＲ４により置換されている（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、１～３つのＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、１～３つのＲ４により置換されている（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり、シクロアルキル及びアリールは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又は１～３つのＲ５により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又は１～３つのＲ５により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又は１～３つのＲ５により場合により置換されている（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又は１～３つのＲ５により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである。
別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり、シクロアルキル及びアリールは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている。別の実施形態において、Ｒ２は、１～３つのＲ５により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、１～３つのＲ５により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｒ２は、１～３つのＲ５により場合により置換されている（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は、１～３つのＲ５により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンである。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。
別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、Ｒ３は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ３’は、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３’は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３’は、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ３’は、Ｈ又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３’は、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３’は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３’は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３’は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３’はＨである。別の実施形態において、Ｒ３’は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。さらに別の実施形態において、Ｒ３’は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、それぞれのＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロアルキル環から独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～４つのＲ７により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～４つのＲ７により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、又はＣＮから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、又は－ＯＨから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～４つのＲ７により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～４つのＲ７により場合により置換されている。
別の実施形態において、それぞれのＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’及び－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’から独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～４つのＲ７により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ４は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～４つのＲ７により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７により場合により置換されている。
別の実施形態において、それぞれのＲ４は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから独立して選択され、アリール及びヘテロアリールは、１～３つのＲ７により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ４は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから独立して選択され、アリール及びヘテロアリールは、１～３つのＲ７により置換されている。
別の実施形態において、それぞれのＲ４は、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７により置換されている。
別の実施形態において、それぞれのＲ４は、独立して、１～３つのＲ７により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ４は、独立して、１～３つのＲ７により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールである。
別の実施形態において、それぞれのＲ４は、１～３つのＲ７により場合により置換されている（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルである。別の実施形態において、それぞれのＲ４は、独立して、１～３つのＲ７により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、それぞれのＲ５は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ５は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮから独立して選択される。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ５は、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから独立して選択される。
別の実施形態において、それぞれのＲ５は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから独立して選択される。
別の実施形態において、それぞれのＲ５は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシから独立して選択される。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ５は、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ５は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ及びＣＮから独立して選択される。
上記の式の一部の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されているフェニル環を形成する。さらに別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。
別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ７）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ７）シクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ又はメチルである。別の実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ６’は、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである。別の実施形態において、Ｒ６’は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ６’は、Ｈ、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ６’は、Ｈ又はメチルである。別の実施形態において、Ｒ６’は、Ｈである。
上記の式の一部の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アルキルは、１～４つのＲ１１により場合により置換されており、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アルキルは、１～４つのＲ１１により場合により置換されており、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている。
別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アルキルは、１～４つのＲ１１により場合により置換されており、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている。
別の実施形態において、それぞれのＲ７は、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５又は６員ヘテロアリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む二環式９又は１０員ヘテロアリールから独立して選択され、アリール及びヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１～４個の置換基により場合により置換されている。
別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮから独立して選択される。
別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮから独立して選択される。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ７は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。
別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ７は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリールから独立して選択される。
上記の式の一部の実施形態において、２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４個のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４個のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４個のＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ７は、それらが付着されている原子と一緒に、１～４個のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ７は、それらが付着されている原子と一緒に、１～４個のＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態において、２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環を形成する。別の実施形態において、２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～４つのＲ１０により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ又はメチルである。別の実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、又はイソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、メチル又はエチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ９は、Ｈ又はメチルである。別の実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。
上記の式の一部の実施形態において、それぞれのＲ１０は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル及びハロゲンから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮから独立して選択される。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ及びハロゲンから独立して選択される。別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル及びハロゲンから独立して選択される。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１０は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及びハロゲンから独立して選択される。
上記の式の一部の実施形態において、２つのＲ１０は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、それぞれのＲ１１は、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基により場合により置換されている。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ６～Ｃ１０）アリールから独立して選択され、アリールは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３つの置換基により場合により置換されている。
別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている。別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、ＣＮ及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシから独立して選択される。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１１は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１～４つの置換基により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）ハロアルキル、フェニル又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ３）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ３）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、又は（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキルである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。
別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮである。別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、又は－ＯＨである。さらに別の実施形態において、それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。
上記の式の一部の実施形態において、２つのＲ１３は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成する。
上記の式の一部の実施形態において、ｐは、０又は１である。別の実施形態において、ｐは、１又は２である。さらに別の実施形態において、ｐは、０又は２である。別の実施形態において、ｐは０である。さらに別の実施形態において、ｐは１である。別の実施形態において、ｐは２である。
上記の式の一部の実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、且つｎは、１又は２である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、且つｎは２である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、且つｎは１である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つそれぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つそれぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つそれぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つ２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つ２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つ２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つそれぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つそれぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つそれぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｒ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、Ｒ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、Ｒ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であり、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であり、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であり、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、それぞれのＲ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000032
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000033
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであり；且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000034
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000035
であり、
それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000036
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000037
であり、
それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000038
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000039
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであり；且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000040
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000041
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであり；且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000042
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000043
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000044
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000045
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000046
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000047
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000048
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000049
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000050
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000051
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000052
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000053
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000054
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000055
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000056
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000057
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000058
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000059
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000060
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000061
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000062
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000063
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000064
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000065
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000066
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000067
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000068
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000069
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000070
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000071
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000072
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000073
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000074
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000075
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000076
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000077
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000078
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000079
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000080
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000081
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000082
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000083
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000084
である。それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000085
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000086
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000087
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000088
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000089
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000090
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000091
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000092
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000093
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000094
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000095
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000096
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000097
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000098
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000099
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000100
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000101
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000102
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000103
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000104
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000105
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000106
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000107
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000108
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000109
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000110
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000111
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000112
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000113
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000114
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000115
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000116
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000117
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000118
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000119
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000120
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000121
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000122
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000123
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000124
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000125
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000126
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000127
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000128
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、Ｘ１は、
Figure 2023536164000129
であり、それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２であるか、又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており、且つＲ２は、Ｈ又は１つ以上のＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000130
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000131
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは、１又は２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000132
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000133
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000134
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000135
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000136
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000137
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000138
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000139
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000140
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000141
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000142
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000143
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000144
である。上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000145
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000146
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000147
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000148
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000149
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000150
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000151
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000152
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000153
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000154
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000155
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000156
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000157
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは１であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000158
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000159
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000160
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000161
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000162
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000163
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000164
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000165
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000166
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000167
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000168
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000169
である。上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000170
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000171
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000172
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000173
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000174
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000175
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000176
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000177
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000178
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000179
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000180
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000181
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000182
である。
上記の式の一部の実施形態において、ＲｘはＨであり、ｎは２であり、且つＸ１は、
Figure 2023536164000183
である。
実施形態１：式（Ｉ）（式中、
Ｘ１は、
Figure 2023536164000184
であり；
それぞれのＲ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか；又は
２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アルキルは、１つ以上のＲ４により場合により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されているか、又は
Ｒ２及びＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであり；
Ｒ３’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであるか；又は
Ｒ３’及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ３’及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
それぞれのＲ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
それぞれのＲ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
それぞれのＲ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルは、１つ以上のＲ１１により場合により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成するか、又は
２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
２つのＲ７は、それらが付着されている原子と一緒に、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
それぞれのＲ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択されるか、又は
２つのＲ１０は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成し；
それぞれのＲ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
それぞれのＲ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか；又は
２つのＲ１３は、それらが付着されている炭素原子と一緒に、＝（Ｏ）を形成し；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
ｐは、０、１、又は２であり；及び
ｎは、１又は２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態２：ＲｘがＨである、実施形態１に係る化合物。
実施形態３：式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、若しくは式（Ｉｇ）を有する、実施形態１に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態４：ｎが１である、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態５：ｎが２である、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態６：式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、若しくは式（Ｉｍ）を有する、実施形態１に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態７：Ｒ２が、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている、実施形態１～６のいずれか１つに係る化合物。
実施形態８：Ｒ２が、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに係る化合物。
実施形態９：Ｒ２が、１～３つのＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１０：Ｒ２が、１～３つのＲ４により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～６のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１１：Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成し、フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１２：Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが付着されている原子と一緒に、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１３：
３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－ベンジル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
４－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
３－（５－（５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－エチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（５－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－ベンジル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（５－（エチルアミノ）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（６－（エチルアミノ）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（６－ベンジルピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（６－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（６－ベンジル－５－メトキシピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（６－ベンジル－４－メトキシピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（フタラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（イソキノリン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－エチル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－ベンジル－５－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（５－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリジン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（５－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリジン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－ベンジル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（１－オキソ－５－（ピリダジン－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（６－（（ジエチルアミノ）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
３－（５－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；及び
３－（１－オキソ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
から選択される化合物；
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１４：治療有効量の、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態１５：少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、実施形態１４に係る医薬組成物。
実施形態１６：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、実施形態１４又は実施形態１５に係る医薬組成物。
実施形態１７：ＩＫＺＦ２を分解する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態１８：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態１９：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態２０：細胞の増殖を低下させる方法であって、細胞を、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に接触させることと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む方法。
実施形態２１：癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態２２：癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態２１に係る方法。
実施形態２３：癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、実施形態２１に係る方法。
実施形態２４：対象のＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
実施形態２５：投与が、経口、非経口、皮下、注射、又は点滴で行われる、実施形態１７～２４のいずれか１つに係る方法。
実施形態２６：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２７：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
実施形態２８：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
実施形態２９：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、実施形態１～１３のいずれか１つに係る化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
実施形態３０：疾患又は障害が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態２６若しくは２８に係る化合物又は実施形態２７若しくは２９に係る使用。
実施形態３１：以下から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
Figure 2023536164000185
Figure 2023536164000186
Figure 2023536164000187
Figure 2023536164000188
Figure 2023536164000189
Figure 2023536164000190
Figure 2023536164000191
Figure 2023536164000192
Figure 2023536164000193
本開示の別の実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、（＋）又は（－）エナンチオマーであり得る。
それらの混合物を含む全ての異性体が本開示内に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置になる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることが意図されている。
本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミド又はイミノエーテル）存在し得る。そのような互変異性体は、全て本開示の一部として本明細書で企図されている。
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形態で存在し得る。本開示の化合物の全ての立体異性体並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。さらに、本開示は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態であり得る。分析結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態について収集されたデータを反映し得る。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールやモーシェル酸クロリドなどのキラル補助剤）と反応させて、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解など）することで分離できる。また、一部の本開示の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である可能性があり、本開示の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
本開示の化合物が異なる互変異性体形態で存在する可能性もあり、そのような形態は、全て本開示及び化学構造及び名称の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール及びイミン－エナミン形態は、本開示に含まれる。
エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在する可能性がある）、回転異性体、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在する可能性があるものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の全ての立体異性体は、（例えば、幾何異性体、光学異性体など同類のもの）、位置異性体であると同様に（例えば、４－ピリジル及び３－ピリジル）、本開示の範囲内であると意図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型との両方及び混合物が本開示の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール及びイミン－エナミン形態は、本開示に含まれる。）本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、或いは例えばラセミ体として又は他の全て若しくは他の選択された立体異性体と混合される。
本開示の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告により定義されたように、Ｓ又はＲ配置を有することができる。特定の実施形態では、各非対称原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰率、少なくとも６０％エナンチオマー過剰率、少なくとも７０％エナンチオマー過剰率、少なくとも８０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－の形態で存在する。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されることを意図している。
本開示の化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式の化合物への言及は、特に明記しない限り、一般にその塩への言及を含むと理解される。
化合物及び中間体は、単離され、化合物自体として使用され得る。本明細書で与えられる式は、いずれも化合物の同位体標識形態と同様に非標識形態を示すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられることを除いて、本明細書に示された式で描かれた構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及びそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐなどの同位体が含まれる。本開示は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物を含む。このような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織内分布アッセイを含むか、又は患者の放射線処置において、代謝研究（１４Ｃを使用）、反応速度論研究（２Ｈ又は３Ｈを使用）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又はイメージング技術に役立つ。特に、１８Ｆ、１１Ｃ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい可能性がある。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）での置換は、代謝の安定性が向上するため、特定の治療上の利点が得られる可能性がある。例えば、インビボにおいて半減期の延長、必要な投与量の削減、ＣＹＰ４５０阻害の低減（競合又は時間依存）又は治療指数の改善である。例えば、重水素による置換は、競合ＣＹＰ４５０阻害、時間依存ＣＹＰ４５０不活性化など、重水素化されていない化合物の望ましくない副作用を調節し得る。これに関連して、重水素は、本開示の化合物における置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と自然存在度との比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素と表示される場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子に対して少なくとも３５００（各指定された重水素原子で５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素の取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
本開示の同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の従来の技術により、又は下記の非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、スキーム又は実施例及び調整の開示された手順を実施することにより調製することができる。
本開示に従い薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
一部の実施形態において、本開示の化合物は、他のタンパク質に対し選択的である。本明細書で使用される場合、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、他のタンパク質よりも効果的に特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、化合物の、特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する能力を、他のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定することができる。一部の実施形態において、選択性は、化合物のＡＣ５０、ＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することにより特定することができる。
一部の実施形態において、本願の化合物は、選択的ＩＫＺＦ２調節剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、任意の他のタンパク質、特にＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）からの任意のタンパク質（転写因子）よりも効果的にＩＫＺＦ２タンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又はＩＫＺＦ２タンパク質を分解する本願の化合物を指す。
「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、化合物の、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質のレベルを調節する能力と比較することにより特定することができる。例えば、物質は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベル並びにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、ＩＫＺＦ５及び他のタンパク質を調節する能力についてアッセイされ得る。一部の実施形態において、選択性は、化合物のＥＣ５０を測定することにより特定することができる。一部の実施形態において、選択性は、化合物のＡＣ５０を測定することにより特定することができる。一部の実施形態において、選択的ＩＫＺＦ２分解剤は、化合物の、ＩＫＺＦ２を分解する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定される。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示すＩＫＺＦ２分解剤である。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３及びＩＫＺＦ５）に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ１に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ１に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ３に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ３に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ５に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ５に対して最大１０００倍の選択性を示す。
一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２の分解は、ＡＣ５０によって測定される。
効力は、ＡＣ５０値によって決定することができる。実質的に同様の分解条件下で決定される場合、より低いＡＣ５０値を有する化合物は、より高いＡＣ５０値を有する化合物と比較してより強力な分解剤である。一部の実施形態において、実質的に同様の条件は、特定のタンパク質又はそのいずれかの断片を発現する細胞におけるタンパク質レベルの分解を決定することを含む。
本開示は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体並びに本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象とする。
Ｅ．式（Ｉ）の化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製され得る。適切な合成経路は、以下に与えられるスキームに示されている。
本開示の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に示されるように、有機合成の分野で公知の方法により調製され得る。以下のスキームでは、一般的な原則又は化学に従い、必要に応じて感受性又は反応性基の保護基が使用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス並びに反応条件及びそれらの実行順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致しているものとする。
当業者は、本開示の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本開示は、（合成で特定されない限り）可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして望まれる場合、それは、立体特異的合成により又は最終生成物若しくは任意の都合の良い中間体の分割により得られ得る。最終生成物、中間体又は出発物質の分離は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって影響を受け得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、又は公知の有機、無機及び／又は酵素プロセスを使用して合成され得る。
化合物の調製
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法又は当業者に理解されるようなその変形と共に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、以下に説明する方法を含むが、これらに限定されるものではない。
本開示の化合物は、中間体Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、ＩＩ－ａ、ＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ａ及びＩＩＩ－ｂの組み立ての異なる順序を含む一般スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩに概説されるステップに従うことにより合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献の公知の手順によって若しくは図示されているように作製される。
一般スキームＩ
Figure 2023536164000194
式中、Ｒｘ及びＸ１は、式（Ｉ）において定義されるとおりである。
一般スキームＩには、中間体Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、及びＩ－ｄを使用することにより式（Ｉ）の化合物を調製する一般的手法が概説される。溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、場合により高温で、塩基（例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）など）を用いた、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン１－ｂ又はそのＨＣｌ若しくはＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩によるＩ－ａの環化により、Ｉ－ｃが提供される。溶媒（例えば、ＤＭＦ、１，４－ジオキサン）中、場合により高温で、金属触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ）、及び場合により塩基（例えば、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）など）を用いた、Ｉ－ｃ及びヘテロアリールスズＩ－ｄのカップリングにより、式（Ｉ）の所望の化合物が生じる。
一般スキームＩＩ
Figure 2023536164000195
式中、Ｒｘ及びＸ１は、式（Ｉ）において定義されるとおりである。
或いは、一般スキームＩＩに概説されるように、式（Ｉ）の化合物は、中間体Ｉ－ｃ、ＩＩ－ａ、及びＩＩ－ｂを使用することにより調製され得る。溶媒（例えばＤＭＦなど）中、場合により高温で、金属触媒及び塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）など）の存在下での、ホウ素化試薬（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｂ２Ｐｉｎ２）、又はビス（カテコラト）ジボラン（Ｂ２Ｃａｔ２）など）を用いたＩ－ｃのホウ素化により、Ｉ－ｃが提供される。溶媒（例えば、ＤＭＦ、１，４，－ジオキサンなど）中、場合により高温で、金属触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ）中、及び場合により塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｃｓ２ＣＯ３など）を用いた、ボランエステルＩＩ－ａ及びＩＩ－ｂのカップリングにより、式（Ｉ）の所望の化合物が生じる。
一般スキームＩＩＩ
Figure 2023536164000196
式中、Ｒｘ及びＸ１は、式（Ｉ）において定義されるとおりである。
一般スキームＩＩＩには、中間体Ｉ－ｃ、ＩＩＩ－ａ、及びＩＩＩ－ｂを使用することにより式（Ｉ）の化合物を調製する一般的手法が概説される。溶媒（例えばＤＭＦ）中、場合により高温で、金属触媒及び塩基（例えば、ＫＯＡｃ Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下での、ビス（トリブチルスズ）とのＩ－ｃの反応により、Ｉ－ｃが提供される。溶媒（例えば、ＤＭＦ、１，４，ジオキサンなど）中、場合により高温で、金属触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭなど）、及び場合により塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、Ｃｓ２ＣＯ３など）を用いた、ＩＩＩ－ａ及びＩＩＩ－ｂのカップリングにより、式（Ｉ）の所望の化合物が生じる。
上記のプロセスで得られたエナンチオマー、ジアステレオマー及びシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩法、順相、逆相又はキラルカラムを使用したクロマトグラフィーによって単一成分に分離できる。
本開示の化合物又は中間体から得られるラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸又は塩基で得られたジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸又は塩基化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸で形成された塩の分別結晶化により、本開示の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために塩基性部分構造を使用することができる。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。
得られた立体異性体の混合物は、いずれも成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
上記の説明及び式において、様々な基Ｒ３及びＸ１並びに他の変数は、特に明記しない限り、上記で定義したとおりであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、一般スキームＩ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の一般的な合成方法論を説明するために選ばれたラジカルを用いた単なる代表的なものである。
Ｆ．式（Ｉ）の化合物の使用方法
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連するか又はそれによって影響される患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する又はそれによって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連するか又はそれによって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するか、低下させるか、又は減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去において使用される薬剤の調製のためのＩＫＺＦ２の分解剤の使用にも関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
別の態様では、本開示は、媒介されるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害する方法に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によるＩＫＺＦ２活性の阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害する方法に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性の阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するか、低下させるか、又は減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するか、低下させるか又は減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を対象とする。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去において使用される薬剤の調製のためのＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤の使用にも関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節、低下又は減少される。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下、又は減少に関連する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解を通じて調節され、低下し、又は減少する。他の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解を通じて調節され、低下し、又は減少する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下、又は減少に関連する疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解を通じて調節され、低下し、又は減少する。他の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解を通じて調節され、低下し、又は減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、癌を処置する処置における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様において、本開示は、癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置する処置における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置する処置における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下、又は減少によって影響を受ける癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下、又は減少によって影響を受ける癌を処置する処置における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下、又は減少によって影響を受ける癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下、又は減少によって影響を受ける癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下、又は減少によって影響を受ける癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下、又は減少によって影響を受ける癌を処置する処置における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下、又は減少によって影響を受ける癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下、又は減少によって影響を受ける癌の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解を通じてＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解を通じてＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解を通じたＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解を通じてＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解を通じてＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調製することにより、それを必要とする患者のＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解を通じてＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調製することにより、それを必要とする患者のＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解を通じてＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調製することによる、それを必要とする患者のＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解を通じてＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調製することにより、それを必要とする患者のＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質分解はＥ３リガーゼによって媒介される。
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に接触させることを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルはＩＫＺＦ２タンパク質の分解を通じて低下する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を通じて低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルによる細胞の増殖の低下における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する方法に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うことにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性又はＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物と接触させることと、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることとを含む。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる細胞の増殖を低下させるための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる細胞の増殖の低下における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態において、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様において、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体或いは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の化合物は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される疾患又は障害の処置に使用することができる。癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性癌及びユーイング肉腫から選択される。一実施形態において、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される疾患又は障害である。別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態において、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される疾患又は障害である。
本開示の開示されている化合物は、対象における障害の処置若しくは予防及び／又はその発症の予防に有効な量で投与することができる。
Ｇ．本開示の化合物の投与、医薬組成物及び投与
開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬、直腸又は局所投与方法などの全身投与又は局所投与が含まれる。
意図される投与方法に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液、シロップ、粉末、液剤、懸濁液又は同様のもの、ときに単位用量で従来の医薬品慣行と一致する固体、半固体又は液体の剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び注入）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で、且つ製薬分野の当業者に周知の形態を全て使用して投与することもできる。
実例的な医薬組成物は、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体、例えばａ）希釈剤、例えば精製水、硬化油若しくは部分硬化植物油などのトリグリセリド油又はその混合物、コーン油、オリーブオイル、ひまわり油、ベニバナ油、ＥＰＡ若しくはＤＨＡなどの魚油又はそれらのエステル若しくはトリグリセリド又はそれらの混合物、オメガー３脂肪酸又はそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン、ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコール（錠剤用にも）、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカンスなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／又はポリビニルピロリドン（必要に応じて）、ｄ）崩壊剤、例えばでんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサラタンガム、アルギン酸又はそのナトリウム塩又は発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料、ｆ）乳化剤又は分散剤、例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ，ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ又は他の許容される乳化剤及び／又はｇ）化合物の吸収を促進する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などを含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製することができる。例えば、開示された化合物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解又は混合され、それにより注射可能な等張溶液又は懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子又は血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶性にする。
開示された化合物は、担体として例えばプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用し、脂肪乳化剤又は懸濁液から調製可能な坐剤として製剤化することもできる。
開示された化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成され得る。
一部の実施形態において、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。米国特許第５，２６２，５６４号明細書に記述されているように、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示された化合物が結合される個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により、開示された化合物は、送達され得る。開示された化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示された化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロック共重合体など、薬物の放出制御を達成するのに有用な生分解性ポリマー群に結合できる。一実施形態では、開示された化合物は、例えば、ポリカルボン酸ポリマー又はポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射投与は、一般的に、皮下、筋肉内又は静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、注射前に液体に溶解するのに適した液体溶液若しくは懸濁液又は固体形態のいずれかとして従来の形態で調製され得る。
本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体には、賦形剤、希釈剤、又は界面活性剤がさらに含まれ得る。
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量又は体積による本開示された化合物の約０．１％～約９９％、約５％～約９０％又は約１％～約２０％を含み得る。
一実施形態では、本開示は、少なくとも１つが本開示の化合物を含む２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル又は分割ホイル小包など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に通常使用されるブリスターパックである。
本開示のキットは、例えば、経口及び非経口などの異なる投薬形態で投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため又は互いに対して別個の組成物を滴定するために使用され得る。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは、通常、投与の指示を含む。
開示された化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状、処置される状態の重症度；投与経路、患者の腎又は肝機能及び使用される特定の開示化合物を含む種々の要因に従って選択される。当業者の医師又は獣医師は、状態の進行を予防、対抗又は阻止するために必要な有効量の薬剤を迅速に決定及び処方することができる。
開示された化合物の有効投薬量は、示された効果のために使用される場合、状態を処置するのに必要に応じて、開示された化合物の約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲である。インビボ又はインビトロでの使用のための組成物は、開示された化合物の約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００又は５０００ｍｇを含有し得るか、又は投与量リストのある量から別の量までの範囲である。一実施形態では、組成物は、刻み目を入れることのできる錠剤の形態である。
Ｈ．組み合わせ療法
本開示の化合物は、１つ以上の治療薬（医薬併用）又はモダリティ、例えば非薬物療法との組み合わせ療法において治療有効量で投与することができる。例えば、他の抗癌剤との相乗効果が起こり得る。本願の化合物が他の治療法と併せて投与される場合、共投与される化合物の投薬量は、当然ながら、用いられる併用薬の種類、用いられる具体的な薬物、処置下の病態などに応じて異なることになる。
本化合物は、他の薬物療法又は処置モダリティと同時に（単一の製剤又は個別の製剤として）、連続して、個別に、又はある期間にわたって投与することができる。一般に、組み合わせ療法は、治療の単一サイクル又はコースの間における２つ以上の薬物の投与を想定する。治療薬は、例えば、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与したときに治療活性のある、又は治療活性を亢進させる化学的化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。
一態様では、本開示の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐薬）、鎮痛薬、細胞保護剤及びこれらの組み合わせなど、他の治療薬と併用することができる。
一部の実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト及びＴＬＲ７アゴニストから選択される１つ以上の第２の薬剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態では、疾患、例えば癌の治療のため、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と組み合わせて１つ以上の化学療法剤が使用され、ここで、前記化学療法剤としては、限定はされないが、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
他の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、上記に記載される１つ以上の他の抗ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルジェツキシマブ若しくはＨＴ－１９、又は他の抗ＨＥＲ２コンジュゲート、例えばａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（別名Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、又はＴ－ＤＭ１）と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ３阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤及びＭｅｔ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤と併用される。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能な、ＡＢＴ ８６９としても知られているＮ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６としても知られ、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載される（４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニトリル）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）；及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３’’Ｓ’’）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４（ジメチルアミノ）－２－ブテナミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ－１０３３）；６－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ ４９７８３９－６２－０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；及び４－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ １８７７２４－６１－４）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＥＧＦＲ抗体としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ－７２０００）；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ ３３９１５１－９６－１）；及びｃｈ８０６（ｍＡｂ－８０６、ＣＡＳ ９４６４１４－０９－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
他のＨＥＲ２阻害剤としては、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、（２Ｅ）－Ｎ－［４－［［３－クロロ－４－［（ピリジン－２－イル）メトキシ］フェニル］アミノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブター２－エンアミド、ＰＣＴ公開国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）；ラパチニブ又はトシル酸ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；（２Ｅ）－Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド（ＢＩＢＷ－２９９２、ＣＡＳ ８５０１４０－７２－６）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ ５９９６２６、ＣＡＳ ７１４９７１－０９－２）；カネルチニブ二塩酸塩（ＰＤ１８３８０５又はＣＩ－１０３３）；及びＮ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリナミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｈｅｒ３阻害剤としては、ＬＪＭ７１６、ＭＭ－１２１、ＡＭＧ－８８８、ＲＧ７１１６、ＲＥＧＮ－１４００、ＡＶ－２０３、ＭＰ－ＲＭ－１、ＭＭ－１１１及びＭＥＨＤ－７９４５Ａが挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＥＴ阻害剤としては、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ ８４９２１７－６４－７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ １０００８７３－９８－２）；１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（５－（７－メトキシキノリン－４－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＭＧ ４５８）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ－０２３４１０６６）；（３Ｚ）－５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルスルホニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛［３，５－ジメチル－４－（３－モルホリン－４－イルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン｝－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）；６－［ジフルオロ［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］メチル］－キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ ９４３５４０－７５－８）；２－［４－［１－（キノリン－６－イルメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ ９５６９０５－２７－４）；Ｎ－（（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ’－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－７－イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ ９１７８７９－３９－１）；６－［［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］チオ］－キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ １０２２１５０－５７－７）；及び（３Ｚ）－５－［［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］－３－［［３，５－ジメチル－４－［［（２Ｒ）－２－（１－ピロリジニルメチル）－１－ピロリジニル］カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ ４７７５７５－５６－７）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＧＦＲ阻害剤としては、ＢＭＳ－７５４８０７、ＸＬ－２２８、ＯＳＩ－９０６、ＧＳＫ０９０４５２９Ａ、Ａ－９２８６０５、ＡＸＬ１７１７、ＫＷ－２４５０、ＭＫ０６４６、ＡＭＧ４７９、ＩＭＣＡ１２、ＭＥＤＩ－５７３及びＢＩ８３６８４５が挙げられるが、これらに限定されない。概説については、例えば、Ｙｅｅ，ＪＮＣＩ，１０４；９７５（２０１２）を参照されたい。
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物は、疾患、例えば癌の治療のための、阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またｍＴＯＲ阻害剤及びＣＤＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の増殖シグナル伝達経路阻害剤と併用される。
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤としては、ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても知られる、Ｃａｓ Ｎｏ．１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；及びトラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ（又はＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０（Ｓｙｍａｎｓｉｓから入手可能）、ダブラフェニブ（又はＧＳＫ２１１８４３６）、ＬＧＸ ８１８、ＣＥＰ－３２４９６、ＵＩ－１５２、ＲＡＦ ２６５、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６）、ＣＣＴ２３９０６５、又はソラフェニブ（又はソラフェニブトシル酸塩若しくはＮｅｘａｖａｒ（登録商標））、又はイピリムマブ（又はＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１若しくはＹｅｒｖｏｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１、ＲＧ７３２１、ＧＮＥ０９４１、ピクトレリシブ、又はピクチリシブとしても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ－０４５７、ＣＡＳ ６３９０８９－５４－６）、（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）－５－（アセチルオキシ）－１－［（ジ－２－プロペニルアミノ）メチレン］－４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１１－ヒドロキシ－４－（メトキシメチル）－４ａ，６ａ－ジメチル－シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２－ｃ］ピラン－２，７，１０（１Ｈ）－トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ ５０２６３２－６６－８）；８－フェニル－２－（モルホリン－４－イル）－クロメン－４－オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ １５４４４７－３６－６）、（Ｓ）－Ｎ１－（４－メチル－５－（２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキサミド（ＢＹＬ７１９又はアルペリシブとしても知られる）；２－（４－（２－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド（ＧＤＣ００３２、ＲＧ７６０４、又はタセリシブとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴｏＲ阻害剤としては、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（正式にはデフェロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモッド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－□－アスパルチルＬ－セリン、内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１としても知られる、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（１－ピペラジニル）－２－ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、ＩＡＰ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＣｌ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ剤、ＣＨＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のアポトーシス促進剤と併用される。
例えば、ＩＡＰ阻害剤としては、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＡＥＧ－３５１５６、ＡＴ４０６及びＴＬ３２７１１が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＡＰ阻害剤の他の例としては、全てが参照により本明細書に援用される国際公開第０４／００５２８４号パンフレット、国際公開第０４／００７５２９号パンフレット、国際公開第０５／０９７７９１号パンフレット、国際公開第０５／０６９８９４号パンフレット、国際公開第０５／０６９８８８号パンフレット、国際公開第０５／０９４８１８号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００１４７００号明細書、米国特許出願公開第２００６／００２５３４７号明細書、国際公開第０６／０６９０６３号パンフレット、国際公開第０６／０１０１１８号パンフレット、国際公開第０６／０１７２９５号パンフレット及び国際公開第０８／１３４６７９号パンフレットに開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＣＬ－２阻害剤としては、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（－）ＢＬ－１９３）；オバトクラックス；エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈクロモン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド；（－）－ゴシポール酢酸（ＡＴ－１０１）；４－［４－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－ベンズアミド（ＡＢＴ－７３７、ＣＡＳ ８５２８０８－０４－９）；及びナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、ＣＡＳ ９２３５６４－５１－６）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）及びＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むアポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）としては、デュラネルミン（ＡＭＧ－９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）；マパツムマブ（ＨＲＳ－ＥＴＲ１、ＣＡＳ ６５８０５２－０９－６）；レキサツムマブ（ＨＧＳ－ＥＴＲ２、ＣＡＳ ８４５８１６－０２－６）；アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））；コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、ＣＡＳ ８９６７３１－８２－１）；及びチガツズマブ（ＣＳ１００８、ＣＡＳ ９４６４１５－３４－５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤としては、７－ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ－０１）；６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３Ｒ）－３－ピペリジニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ ８９１４９４－６３－６）；５－（３－フルオロフェニル）－３－ウレイドチオフェン－２－カルボン酸 Ｎ－［（Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ ８６０３５２－０１－８）；４－［（（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）アミノ］－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－６－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ ４０５１６８－５８－３）；７－アミノダクチノマイシン（７－ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ－［５－ブロモ－４－メチル－２－［（２Ｓ）－２－モルホリニルメトキシ］－フェニル］－Ｎ’－（５－メチル－２－ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ ９１１２２２－４５－２）；スルホラファン（ＣＡＳ ４４７８－９３－７、４－メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＳＢ－２１８０７８、ＣＡＳ １３５８９７－０６－２）；並びにＴＡＴ－Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ（配列番号３３））及びＣＢＰ５０１（（ｄ－Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ－Ｐｈｅ－Ｆ５）（ｄ－Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、１つ以上の免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化因子又は免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つ以上）と併用される。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合物）から選択される。
ＧＩＴＲアゴニスト
一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、疾患、例えば癌の治療のための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と併用される。一部の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、全体が参照により援用される「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」という表題で２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載される抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表１に示されるか（例えば、表１に開示されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１において記載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１において記載されるとおり）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表１において開示される、配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列、又は配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号２のアミノ酸配列、又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５のヌクレオチド配列、又は配列番号５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６のヌクレオチド配列、又は配列番号６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号３のアミノ酸配列、又は配列番号３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号４のアミノ酸配列、又は配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列、又は配列番号７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８のヌクレオチド配列、又は配列番号８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
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他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表２に開示されるとおりのＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット及びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８－１１１８において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ－１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ－１１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１において開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン及びＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメインのうちの１つ以上を含む。
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットにおいて記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと同じＧＩＴＲ上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である。
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特定の実施形態では、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３若しくはＣＴＬＡ４、又はこれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」は、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の活性、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１活性の阻害が、この用語に含まれる。このように、阻害は１００％である必要はない。
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルで行われ得る。一部の実施形態において、阻害核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）が、阻害分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－１－Ｉｇ又はＣＴＬＡ－４ Ｉｇ）、又は阻害分子に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント；例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／若しくはＴＧＦＲβ、又はこれらの組合せに結合する抗体又はそのフラグメント（本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる）である。
一実施形態では、抗体分子は、完全抗体又はそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））である。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）、より特定すると、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）の重鎖定常領域を有する。一実施形態では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４である。一実施形態では、定常領域は、抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能若しくは補体機能のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ように改変され、例えば、変異される。
特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体分子の形態である。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する第１の結合特異性及び第２の結合特異性、例えば、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ２に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ－３及びＬＡＧ－３に結合する。上記の分子の任意の組合せが、多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－１に対する第１の結合特異性並びにＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２及び第３の結合特異性を含む三重特異性抗体で作製され得る。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、単独で、又は他の免疫調節物質と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３又はＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子及びＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。
ＰＤ－１阻害剤と免疫調節物質の他の組合せ（例えば、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲのうちの１つ以上）も、本開示の範囲内である。当技術分野において知られるか、又は本明細書で開示される抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の上記の組合せで使用され得る。
ＰＤ－１阻害剤
一部の実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＰＤ－１阻害剤と併用される。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、表３に示されるか（例えば、表３に開示されるＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９クローン－Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表３において記載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表３において記載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表３において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２１３）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表３において示されるか、又は表３において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、それぞれ表３において開示される、配列番号２２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号２８６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表３において開示される、配列番号４５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号５２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列、又は配列番号２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号４１のアミノ酸配列、又は配列番号４１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号３７のアミノ酸配列、又は配列番号３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列、又は配列番号２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列、又は配列番号４２又は３８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列、又は配列番号２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号４３のアミノ酸配列、又は配列番号４３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号３９のアミノ酸配列、又は配列番号３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列、又は配列番号３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列、又は配列番号４４又は４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
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他の例示的なＰＤ－１阻害剤
一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブの代替名としては、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）が挙げられる。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，００８，４４９号明細書及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表４に開示されるとおりのニボルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ ３７４５、ＭＫ－３４７５又はＳＣＨ－９００４７５としても知られる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、全体が参照により援用されるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット及び米国特許第８，３５４，５０９号明細書に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表４に開示されるとおりのペムブロリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一部の実施形態において、抗ＰＤ－１抗体はピディリズマブである。ピディリズマブ（ＣＴ－０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、全体が参照により援用されるＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表４に開示されるとおりのピディリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の抗ＰＤ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書において開示される。他の抗ＰＤ１抗体としては、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、又はＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちの１つと同じＰＤ－１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。一部の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットにおいて開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
Figure 2023536164000211
Figure 2023536164000212
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
一部の実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＰＤ－Ｌ１阻害剤と併用される。一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）から選択される。
例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書において開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表５に示されるか（例えば、表５に開示されるＢＡＰ０５８－クローンＯ又はＢＡＰ０５８クローンＮの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表５において記載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表５において記載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表５において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号２１４）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表５において示されるか、又は表５において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号６２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号６４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号７２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号８９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号９０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号９１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号９４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号９５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号９６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６７のアミノ酸配列、又は配列番号６７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７７のアミノ酸配列、又は配列番号７７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８１のアミノ酸配列、又は配列番号８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８５のアミノ酸配列、又は配列番号８５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列、又は配列番号６８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７８のヌクレオチド配列、又は配列番号７８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２のヌクレオチド配列、又は配列番号８２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８６のヌクレオチド配列、又は配列番号８６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列、又は配列番号６９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７９のアミノ酸配列、又は配列番号７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８３のアミノ酸配列、又は配列番号８３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８７のアミノ酸配列、又は配列番号８７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列、又は配列番号７６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０のヌクレオチド配列、又は配列番号８０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番８４のヌクレオチド配列、又は配列番号８４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８８のヌクレオチド配列、又は配列番号８８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８４のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
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Figure 2023536164000214
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他の例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
一部の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットに開示され、且つ本明細書に開示される配列（又は例えば指定される配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列と実質的に同一又は類似の配列）を有する、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、又はＭＤＸ－１１０５ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ（Ａ０９－２４６－２とも呼ばれる）から選択される。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ－１１０５である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載される抗ＰＤ－Ｌｌ抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載される抗ＰＤ－Ｌｌである。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｍ）としても知られるＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ－Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示されるとおりのアテゾリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ－２２４である。ＡＭＰ－２２４は、ＰＤ１とＢ７－Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）である。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示されるとおりのアベルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，７７９，１０８号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示されるとおりのデュルバルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示されるとおりのＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つと同じＰＤ－Ｌ１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
Figure 2023536164000222
Figure 2023536164000223
ＬＡＧ－３阻害剤
一部の実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＬＡＧ－３阻害剤と併用される。一部の実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示される抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表７に示されるか（例えば、表７に開示されるＢＡＰ０５０－クローンＩ又はＢＡＰ０５０－クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表７において記載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表７において記載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表７において記載されるとおり）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号１７３）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表７において示されるか、又は表７において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１０８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１１０のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１４３又は１４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１４５又は１４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号１４７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１５５又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号１５５又は１５６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１６５又は１４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１６６又は１４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２及び配列番号１６７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１５５又は１５６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２及び配列番号１５７又は１５８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１１３のアミノ酸配列、又は配列番号１１３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１２５のアミノ酸配列、又は配列番号１２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列、又は配列番号１３１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３７のアミノ酸配列、又は配列番号１３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４又は１１５のヌクレオチド配列、又は配列番号１１４又は１１５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２６又は１２７のヌクレオチド配列、又は配列番号１２６又は１２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３２若しくは１３３のヌクレオチド配列、又は配列番号１３２若しくは１３３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３８若しくは１３９のヌクレオチド配列、又は配列番号１３８若しくは１３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４若しくは１１５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１２６若しくは１２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３２又は１３３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番１３８又は１３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列、又は配列番号１１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１２８のアミノ酸配列、又は配列番号１２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３４のアミノ酸配列、又は配列番号１３４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１４０のアミノ酸配列、又は配列番号１４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２３又は１２４のヌクレオチド配列、又は配列番号１２３又は１２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２９又は１３０のヌクレオチド配列、又は配列番号１２９又は１３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３５若しくは１３６のヌクレオチド配列、又は配列番号１３５若しくは１３６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１４１若しくは１４２のヌクレオチド配列、又は配列番号１４１若しくは１４２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２３若しくは１２４のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１２９若しくは１３０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３５又は１３６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１４１又は１４２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
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他の例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表８に開示されるとおりのＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表８に開示されるとおりのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のうちの１つと同じＬＡＧ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示される、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
Figure 2023536164000240
ＴＩＭ－３阻害剤
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ－３の阻害剤である。一部の実施形態において、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＴＩＭ－３阻害剤と併用される。一部の実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示される抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又はまとめて全てのＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表９において記載されるとおり）に従う。一部の実施形態において、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表９において記載されるとおり）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表９において示されるか、又は表９において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１７４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１７５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１７６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１８３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１８５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１７４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１９３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１７６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１８３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号１８５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１７９のアミノ酸配列、又は配列番号１７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１８９のアミノ酸配列、又は配列番号１８９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９５のアミノ酸配列、又は配列番１９５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９９のアミノ酸配列、又は配列番号１９９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８０のヌクレオチド配列、又は配列番号１８０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９０のヌクレオチド配列、又は配列番号１９０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９６のヌクレオチド配列、又は配列番号１９６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２００のヌクレオチド配列、又は配列番号２００と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１９０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号２００のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１８１のアミノ酸配列、又は配列番号１８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９１のアミノ酸配列、又は配列番号１９１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列、又は配列番号１９７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２０１のアミノ酸配列、又は配列番号２０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８２のヌクレオチド配列、又は配列番号１８２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９２のヌクレオチド配列、又は配列番号１９２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９８のヌクレオチド配列、又は配列番号１９８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２０２のヌクレオチド配列、又は配列番号２０２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８２のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１９２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９８のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号２０２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
Figure 2023536164000241
Figure 2023536164000242
Figure 2023536164000243
Figure 2023536164000244
Figure 2023536164000245
Figure 2023536164000246
Figure 2023536164000247
Figure 2023536164000248
Figure 2023536164000249
他の例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表１０に開示されるとおりのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットにおいて開示される。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又はまとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと同じＴＩＭ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
Figure 2023536164000250
サイトカイン
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、限定はされないが、インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、又はＩＬ２１を含めた１つ以上のサイトカインと組み合わせて使用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。一部の実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ－１５である。ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているＩＬ－１５を含み得る。特定の実施形態では、ヒトＩＬ－１５は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態では、製剤のヒトＩＬ－１５は、全体が参照により援用される国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるとおり、表１１における配列番号２０７のアミノ酸配列又は配列番号２０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態は、表１１における配列番号２０８のアミノ酸配列、又は配列番号２０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により援用される国際公開第２００７０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製することができる。
Figure 2023536164000251
他の例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲａのＦｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットにおいて記載される。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲａのＦｃ融合タンパク質は、表１２に開示されるとおりの配列を含む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ－１５を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後の最初のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ－１５の複合体は、全体が参照により援用される国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載される。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１２に開示されるとおりの配列を含む。
Figure 2023536164000252
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、トール様受容体（ＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用される。一部の実施形態において、本開示の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト又はＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートと組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、国際公開第２０１１／０４９６７７号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。一部の実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、３－（５－アミノ－２－（４－（２－（３，３－ジフルオロ－３－ホスホノプロポキシ）エトキシ）－２－メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン－８－イル）プロパン酸を含む。一部の実施形態において、ＴＬＲ７アゴニストは、式：
Figure 2023536164000253
の化合物を含む。
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上の血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ－５８２６６４、（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ ２８８３８３－２０－１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ ８１１８０３－０５－１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ ９４３３１９－７０－８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５、ＣＡＳ ６４９７３５－４６－６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ ８５２４３３－８４－２）；リンファリブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ ７９６９６７－１６－３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ １１１３５８－８８－４）、Ｎ－［５－［［［５－（１，１－ジメチルエチル）－２－オキサゾリル］メチル］チオ］－２－チアゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；４－メチル－３－［［１－メチル－６－（３－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ ９４０３１０－８５－０）；又はアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））と併用される。
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上の熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ－９５３及び１７－ＡＡＧとしても知られ、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）；［６－クロロ－９－（４－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－２－イルメチル）－９Ｈ－プリン－２－イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ ８４８６９５－２５－０）；トランス－４－［［２－（アミノカルボニル）－５－［４，５，６，７－テトラヒドロ－６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ ９０８１１５－２７－５）；５－［２，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチルエチル）フェニル］－Ｎ－エチル－４－［４－（４－モルホリニルメチル）フェニル］－３－イソキサゾールカルボキサミド（ＡＵＹ９２２、ＣＡＳ ７４７４１２－４９－３）；又は１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＤＭＡＧ）と併用される。
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤又は他のエピジェネティック調節剤と併用される。例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ－１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ－１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－プロリル］（Ｃｙｌ－１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ－２）、サイクリック［Ｌ－アラニル－Ｄ－アラニル－（２Ｓ）－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル－Ｄ－プロリル］（ＨＣ－毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－ロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（ＷＦ－３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）－サイクリック（２－メチルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｄ－プロリル－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８－オキソ－Ｌ－２－アミノデカノイル－１－メトキシ－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－イソロイシル－Ｄ－２－ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ－９０１２２８）；４－フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ－２７５、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［Ｎ－（ピリジン－３－イル－メトキシカルボニル）－アミノ－メチル］－ベンズアミド）；デプデシン（４，５：８，９－ジアンヒドロ－１，２，６，７，１１－ペンタデオキシ－Ｄ－トレオ－Ｄ－イド－ウンデカ－１，６－ジエニトール；４－（アセチルアミノ）－Ｎ－（２－アミノフェニル）－ベンズアミド（ＣＩ－９９４としても知られる）；Ｎ１－（２－アミノフェニル）－Ｎ８－フェニル－オクタンジアミド（ＢＭＬ－２１０としても知られる）；４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル）ベンズアミド（Ｍ３４４としても知られる）；（Ｅ）－３－（４－（（（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－メチル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））；モセチノスタット及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１としても知られる、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、又は（２Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－［３－（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ－２－エンアミド）、又はチダミド（ＣＳ０５５又はＨＢＩ－８０００としても知られる、（Ｅ）－Ｎ－（２－アミノ－５－フルオロフェニル）－４－（（３－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。他のエピジェネティック調節剤としては、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉発達）、又はＬＳＤ１（リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ａ又はＫＤＭ１Ａ）の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上のインドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤、例えば、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９としても知られる）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られている）、又は（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン（ＩＮＣＢ０２４３６０としても知られる）と併用される。
キメラ抗原受容体
本開示は、養子免疫療法の方法及び試薬、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、又はキメラＴＣＲ形質導入免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞などと組み合わせた使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性を提供する。このセクションでは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせで有用なＣＡＲ技術について概略的に記載し、ＣＡＲ試薬、例えば細胞及び組成物及び方法について記載する。
一般に、本開示の態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、又はそれを含み、ここで、ＣＡＲは、本明細書に記載されるとおりの腫瘍抗原に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。他の態様では、本開示は、上記の核酸及びかかる核酸分子によってコードされる単離タンパク質を含む宿主細胞を含む。本開示に関係するＣＡＲ核酸コンストラクト、コードされるタンパク質、収容するベクター、宿主細胞、医薬組成物並びに投与及び処置方法については、国際公開第２０１５１４２６７５号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に詳細に開示されている。
一態様では、本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、ここで、ＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。一部の実施形態において、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に存在する抗原である。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
代わりに、本開示の態様は、本明細書に記載される癌抗原に対して特異性を有するＴＣＲα及び／又はＴＣＲβ可変ドメインを含むキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離核酸に関する。例えば、Ｄｅｍｂｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２０，２３２－２３８（１９８６）、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２，５１２－５１９（２００２）、Ｋｅｒｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５，９２８－９４０（２００５）、Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９，１６７－１７２（２００５）、Ｒｏｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１０，５－１８（２００４）及びＭｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２２，４０３－４１４（２００５）；（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１，３２８７－３２９５（２００３）、Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１６，１－１６（２００５）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７４，４４１５－４４２３（２００５）、Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６５，１５７０－１５７６（２００５）及びＥｎｇｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１６，７９９－８１０（２００５）；米国特許出願公開第２００９／０３０４６５５７号明細書（これらの内容は本明細書によって全体として参照により援用される）を参照のこと。かかるキメラＴＣＲは、例えば、ＭＡＲＴ－１、ｇｐ－１００、ｐ５３及びＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６、ＭＡＧＥＡ３、ＳＳＸ２、ＨＰＶ－１６ Ｅ６又はＨＰＶ－１６ Ｅ７などの癌抗原を認識し得る。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
ＣＡＲの一部となり得る様々な成分の非限定的な例の配列を表１１ａに掲載し、表中、「ａａ」はアミノ酸を表し、「ｎａ」は、対応するペプチドをコードする核酸を表す。
Figure 2023536164000254
Figure 2023536164000255
Figure 2023536164000256
Figure 2023536164000257
Figure 2023536164000258
Figure 2023536164000259
Figure 2023536164000260
標的
本開示は、免疫エフェクター細胞を所望の細胞（例えば癌細胞）に仕向ける１つ以上のＣＡＲを含有するようにさらに操作されている、本明細書に記載されるとおりのｇＲＮＡ分子又はＣＲＩＳＰＲシステムを含むか又はそれを任意の時点で含んだ細胞、例えば免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）を提供する。これは、癌関連抗原に特異的なＣＡＲ上の抗原結合ドメインを通じて実現される。本開示のＣＡＲによって標的化することのできる癌関連抗原（腫瘍抗原）のクラスには、（１）癌細胞の表面上に発現する癌関連抗原；及び（２）それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣ（主要組織適合遺伝子複合体）によって癌細胞の表面上に提示される癌関連抗原の２つがある。
一部の実施形態において、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ－１（別名ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９及び１９Ａ２４）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａｌＮＡｃα－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）；ステージ特異的胎児抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；葉酸受容体α；受容体チロシン－プロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びエーベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ－ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；グロボＨグリコセラミドの六糖部分（グロボＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレノセプターβ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）；メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；ＥＴＳ転座変異体遺伝子６、染色体１２ｐに位置する（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンギオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）；メラノーマ癌精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；メラノーマ癌精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロテイン；サーバイビング；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（メランＡ又はＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；サルコーマ転座切断点；メラノーマアポトーシス阻害因子（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス性癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又は刷り込み部位の調節因子の兄弟（Ｂｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ））、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；後期糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２突然変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）のうちの１つ以上から選択される。
本明細書に記載されるＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）を含むことができる。一部の実施形態において、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）上に存在する抗原である。間質細胞は成長因子を分泌して、微小環境内での細胞分裂を促進し得る。ＭＤＳＣ細胞はＴ細胞増殖及び活性化を阻害し得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、一部の実施形態において、ＣＡＲ発現細胞は腫瘍支持細胞を破壊し、それによって腫瘍成長又は生存を間接的に阻害する。
実施形態では、間質細胞抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）及びテネイシンのうちの１つ以上から選択される。ある実施形態では、ＦＡＰ特異的抗体は、シブロツズマブであるか、それと結合に関して競合するか、又はそれと同じＣＤＲを有する。実施形態では、ＭＤＳＣ抗原は、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。従って、一部の実施形態において、腫瘍支持抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）又はテネイシン、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。
抗原結合ドメイン構造
一部の実施形態において、コードされるＣＡＲ分子の抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ又はＶＬドメイン、ラクダ科動物ＶＨＨドメイン又は二機能性（例えば二重特異性）ハイブリッド抗体を含む（例えば、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７，１０５（１９８７））。
一部の例では、ｓｃＦｖは、当技術分野において公知の方法により調製することができる（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照のこと）。ｓｃＦｖ分子は、可動性ポリペプチドリンカーを使用してＶＨ及びＶＬ領域を一体に連結することにより作製され得る。ｓｃＦｖ分子は、最適化された長さ及び／又はアミノ酸組成のリンカー（例えば、Ｓｅｒ－Ｇｌｙリンカー）を含む。リンカー長さは、ｓｃＦｖの可変領域がどのように折り畳み、相互作用するかに大きく影響し得る。実際、短いポリペプチドリンカー（例えば、５～１０アミノ酸）を用いた場合、鎖内での折り畳みが妨げられる。鎖間の折り畳みも、２つの可変領域が一体になって機能性エピトープ結合部位を形成するのに必要である。リンカーの向き及びサイズの例については、例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４－６４４８、米国特許出願公開第２００５／０１００５４３号明細書、同第２００５／０１７５６０６号明細書、同第２００７／００１４７９４号明細書及び国際公開第２００６／０２０２５８号パンフレット及び同第２００７／０２４７１５号パンフレットを参照されたく、参照により本明細書に援用される。
ｓｃＦｖは、そのＶＬ領域とＶＨ領域との間に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０アミノ酸残基、又はそれ以上のリンカーを含むことができる。リンカー配列は、任意の天然に存在するアミノ酸を含み得る。一部の実施形態において、リンカー配列は、アミノ酸グリシン及びセリンを含む。別の実施形態では、リンカー配列は、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ［式中、ｎは、１以上の正の整数である］（配列番号２１７）など、グリシン及びセリンリピートのまとまりを含む。一実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号２１５）又は（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号２１６）であり得る。リンカー長さの違いによって活性が保持され、又は亢進し、活性試験で優れた有効性が生じ得る。
別の態様では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞受容体（「ＴＣＲ」）、又はその断片、例えば、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）である。かかるＴＣＲの作製方法は当技術分野において公知である。例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ＲＡ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ７：１３６９－１３７７（２０００）；Ｚｈａｎｇ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １１：４８７－４９６（２００４）；Ａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１９（４）：３６５－７４（２０１２）（参考文献は全体として本明細書に援用される）を参照のこと。例えば、リンカー（例えば、可動性ペプチド）によって連結されたＴ細胞クローンからのＶα及びＶβ遺伝子を含むｓｃＴＣＲをエンジニアリングすることができる。この手法は、それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣによって癌細胞の表面上に提示される癌関連標的に極めて有用である。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、１０－４Ｍ～１０－８Ｍの結合親和性ＫＤを有する。
一実施形態では、コードされるＣＡＲ分子は、標的抗原に対して１０－４Ｍ～１０－８Ｍ、例えば１０－５Ｍ～１０－７Ｍ、例えば１０－６Ｍ又は１０－７Ｍの結合親和性ＫＤを有する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体、例えば本明細書に記載される抗体の少なくとも５分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、５０分の１、１００分の１又は１，０００分の１である。一実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体（例えば、抗原結合ドメインが由来する元の抗体）の少なくとも５分の１である。一態様では、かかる抗体断片は、当業者によって理解されるであろうとおり、限定はされないが、免疫応答の活性化、その標的抗原からのシグナル伝達の発信の阻害、キナーゼ活性の阻害などを挙げることができる生物学的反応をもたらす点で機能性である。
一態様では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、それが由来する元のｓｃＦｖのマウス配列と比較してヒト化されているｓｃＦｖ抗体断片である。
一態様では、本開示のＣＡＲの抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。一態様では、本開示のＣＡＲコンストラクト全体が、配列全体が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。コドン最適化とは、コードＤＮＡ中の同義語コドン（すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン）の出現頻度に種毎の偏りがあるという発見を指す。かかるコドン縮重により、同一のポリペプチドが種々のヌクレオチド配列によってコードされることが可能となる。種々のコドン最適化方法が当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第５，７８６，４６４号明細書及び同第６，１１４，１４８号明細書に開示される方法が挙げられる。
抗原結合ドメイン（及び標的化される抗原）
一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９－７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９－４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６－２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第１９９７／０２５０６８号パンフレット、同第１９９９／０２８４７１号パンフレット、同第２００５／０１４６５２号パンフレット、同第２００６／０９９１４１号パンフレット、同第２００９／０４５９５７号パンフレット、同第２００９／０６８２０４号パンフレット、同第２０１３／１４２０３４号パンフレット、同第２０１３／０４０５５７号パンフレット、又は同第２０１３／０６３４１９号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３８８０５号パンフレット、同第２０１４／１３８８１９号パンフレット、同第２０１３／１７３８２０号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、同第２００１／６６１３９号パンフレット、同第２０１０／１２６０６６号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、又は米国特許出願公開第２００９／０２５２７４２号明細書に記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０２８８９６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６５７号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈａｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１（７）：１１６５－１１７４（２０１３）；Ｗａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６（６）：１８９４－１９０３（２０１０）；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ ３７（１）：８３－８８（２０１３）；Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＢｉｏＭａｒｔ（ｃｒｅａｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｔ．ｎｅｔ）：ＭＯＭ－１８０４７－Ｓ（Ｐ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＳ－１に対する抗原結合ドメインは、エロツズマブ（ＢＭＳ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ １１２（４）：１３２９－３７；Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ．１１０（５）：１６５６－６３を参照のこと。
一実施形態では、ＣＬＬ－１に対する抗原結合ドメインは、Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体、例えば、ＰＥ－ＣＬＬ１－ｈｕ カタログ番号３５３６０４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；及びＰＥ－ＣＬＬ１（ＣＬＥＣ１２Ａ） カタログ番号５６２５６６（ＢＤ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＬＬ－１に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｂｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７（６）：１４９０－１４９６（２００１）（ゲムツズマブオゾガマイシン、ｈＰ６７．６）、Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２（２４）：６７６１－６７６７（１９９２）（リンツズマブ、ＨｕＭ１９５）、Ｌａｐｕｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３０（３）：１１２１－１１３１（２０１２）（ＡＶＥ９６３３）、Ａｉｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２７（５）：１１０７－１１１５（２０１３）（ＡＭＧ３３０、ＣＤ３３ ＢｉＴＥ）、Ｄｕｔｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ ｈｅｍａｔｏｌ ２０１２：６８３０６５（２０１２）及びＰｉｚｚｉｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｄｏｉ：１０．１０３８／Ｌｕｅ．２０１４．６２（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５７６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｕｊｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７（４）：１０９８－１１０４（１９８７）；Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４５（６）：２６４２－２６４９（１９８５）、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ５（９）：１４３０－１４４０（１９８７）、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６（９）：３０５３－３０６０（１９９８）、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３５（３）：１９９－２０４（１９９２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一部の実施形態において、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、ｍＡｂ １４．１８、１４Ｇ２ａ、ｃｈ１４．１８、ｈｕ１４．１８、３Ｆ８、ｈｕ３Ｆ８、３Ｇ６、８Ｂ６、６０Ｃ３、１０Ｂ８、ＭＥ３６．１及び８Ｈ９から選択される抗体の抗原結合部分であり、例えば、国際公開第２０１２０３３８８５号パンフレット、同第２０１３０４０３７１号パンフレット、同第２０１３１９２２９４号パンフレット、同第２０１３０６１２７３号パンフレット、同第２０１３１２３０６１号パンフレット、同第２０１３０７４９１６号パンフレット及び同第２０１３８５５５２号パンフレットを参照のこと。一部の実施形態において、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、米国特許出願公開第２０１００１５０９１０号明細書又は国際公開第２０１１１６０１１９号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレット、同第２００１１２８１２号パンフレット及び同第２００３０６２４０１号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｔｎ抗原に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，４４０，７９８号明細書、Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０７（２２）：１００５６－１００６１（２０１０）及びＳｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １（６）：８６３－８７３（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＳＭＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ ８９（２）：１３６－１４５（２０１３）、米国特許出願公開第２０１１０２６８６５６号明細書（Ｊ５９１ ＳｃＦｖ）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４９（９）：２２２３－２２３２（２０１３）（ｓｃＦｖＤ２Ｂ）；国際公開第２００６１２５４８１号パンフレット（ｍＡｂ ３／Ａ１２、３／Ｅ７及び３／Ｆ１１）に記載される抗体及び単鎖抗体断片（ｓｃＦｖ Ａ５及びＤ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＲＯＲ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｕｄｅｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９（１２）：３１５３－３１６４（２０１３）；国際公開第２０１１１５９８４７号パンフレット；及び米国特許出願公開第２０１３０１０１６０７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＬＴ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１１０７６９２２号パンフレット、米国特許第５７７７０８４号明細書、欧州特許第０７５４２３０号明細書、米国特許出願公開第２００９０２９７５２９号明細書に記載される抗体及びいくつかの市販のカタログ抗体（Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＡＧ７２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｍｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１３（４）：１１６３－１１７０（１９９７）に記載される抗体；及びＡｂｃａｍ ａｂ６９１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＡＰに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｏｓｔｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４：４５８４－４５９２（２００８）（ＦＡＰ５）、米国特許出願公開第２００９／０３０４７１８号明細書；シブロツズマブ（例えば、Ｈｏｆｈｅｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２６（１），２００３を参照のこと）；及びＴｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１０（６）：１１２５－１１３５（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３８に対する抗原結合ドメインは、ダラツムマブ（例えば、Ｇｒｏｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２１）：１２６１－１２６２（２０１０）を参照のこと；ＭＯＲ２０２（例えば、米国特許第８，２６３，７４６号明細書を参照のこと）；又は米国特許第８，３６２，２１１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ４４ｖ６に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃａｓｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２０）：３４６１－３４７２（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＥＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３（４）：１０９５－１１０７（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＰＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、ＭＴ１１０、ＥｐＣＡＭ－ＣＤ３二重特異性Ａｂ（例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６３５５９６を参照のこと）；エドレコロマブ；３６２２Ｗ９４；ＩＮＧ－１；及びアデカツムマブ（ＭＴ２０１）から選択される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＲＳＳ２１に対する抗原結合ドメインは、米国特許第８，０８０，６５０号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｂ７Ｈ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＫＩＴに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７９１５３９１号明細書、米国特許出願公開第２０１２０２８８５０６号明細書に記載される抗体及びいくつかの市販のカタログ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＬ－１３Ｒａ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００８／１４６９１１号パンフレット、国際公開第２００４０８７７５８号パンフレット、いくつかの市販のカタログ抗体及び国際公開第２００４０８７７５８号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３０に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７０９０８４３ Ｂ１号明細書及び欧州特許第０８０５８７１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許第１０１３７６１号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；及び米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ１７１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３７（２）：９３－１０４（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＬ－１１Ｒａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ５５２６２）又はＮｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（カタログ番号ＥＰＲ５４４６）から入手可能な抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。別の実施形態では、ＩＬ－１１Ｒａに対する抗原結合ドメインはペプチドであり、例えば、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（１）：２７１－２８１（２０１２）を参照のこと。
一実施形態では、ＰＳＣＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｏｒｇｅｎｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ６７（１０）：１１２１－１１３１（２００７）（ｓｃＦｖ ７Ｆ５）；Ｎｅｊａｔｏｌｌａｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３（２０１３），ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８３９８３１（ｓｃＦｖ Ｃ５－ＩＩ）；及び米国特許出願公開第２００９０３１１１８１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＶＥＧＦＲ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｉｎｎａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２０（１１）：３９５３－３９６８（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬｅｗｉｓＹに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２３（４）：４１１－４２３（２００８）（ｈｕ３Ｓ１９３ Ａｂ（ｓｃＦｖｓ））；Ｄｏｌｅｚａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １６（１）：４７－５６（２００３）（ＮＣ１０ ｓｃＦｖ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２４に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｌｉａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３（５）：１３７５－１３８４（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＤＧＦＲ－βに対する抗原結合ドメインは、抗体Ａｂｃａｍ ａｂ３２５７０の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＳＳＥＡ－４に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＣ８１３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、又は他の市販の抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２０に対する抗原結合ドメインは、抗体リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、又はＧＡ１０１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、葉酸受容体αに対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＧＮ８５３、又は米国特許出願公開第２０１２０００９１８１号明細書；米国特許第４８５１３３２号明細書、ＬＫ２６：米国特許第５９５２４８４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）に対する抗原結合ドメインは、抗体トラスツズマブ、又はペルツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＵＣ１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＳＡＲ５６６６５８の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＧＦＲに対する抗原結合ドメインは、抗体セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＮＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン２－２Ｂ：ＭＡＢ５３２４（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、エフリンＢ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ａｂｅｎｇｏｚａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９（１９）：４５６５－４５７６（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＧＦ－Ｉ受容体に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８３４４１１２ Ｂ２号明細書；欧州特許出願公開第２３２２５５０ Ａ１号明細書；国際公開第２００６／１３８３１５号パンフレット、又はＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９９５号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＡＩＸに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン３０３１２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＭＰ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，４１０，６４０号明細書、又は米国特許出願公開第２００５０１２９７０１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｇｐ１００に対する抗原結合ドメインは、抗体ＨＭＢ４５、ＮＫＩβＢ、又は国際公開第２０１３１６５９４０号パンフレット若しくは米国特許出願公開第２０１３０２９５００７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、チロシナーゼに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第５８４３６７４号明細書；又は米国特許出願公開第１９９５０５０４０４８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥｐｈＡ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２２（１）：１０２－１１１（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許出願公開第１０１３７６１ Ａ３号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；又は米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、フコシルＧＭ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許出願公開第２０１００２９７１３８号明細書；又は国際公開第２００７／０６７９９２号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｓＬｅに対する抗原結合ドメインは、抗体Ｇ１９３（ルイスＹに対する）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、Ｎｅｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ ２０１３ １９０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）１７７．１０にも記載されるとおり、Ｓｃｏｔｔ ＡＭ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０：３２５４－６１（２０００）を参照のこと。
一実施形態では、ＧＭ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＣＡ ２５２３４４９（ｍＡｂ １４Ｆ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＨＭＷＭＡＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｍｉｅｃｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３（１）：ｅ２７１８５（２０１４）（ＰＭＩＤ：２４５７５３８２）（ｍＡｂ９．２．２７）；米国特許第６５２８４８１号明細書；国際公開第２０１００３３８６６号パンフレット；又は米国特許出願公開第２０１４０００４１２４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｏ－アセチル－ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、抗体８Ｂ６の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ ２３５（２）：２９８－３０８（２００６）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６３（２）：２２１－２３２（２０１１）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＬＤＮ６に対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＡＢ０２７（Ｇａｎｙｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０５４３５１を参照のこと。
一実施形態では、ＴＳＨＲに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，６０３，４６６号明細書；米国特許第８，５０１，４１５号明細書；又は米国特許第８，３０９，６９３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに対する抗原結合ドメインは、抗体ＦＡＢ６３００Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；又はＬＳ－Ａ４１８０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ９７に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第６，８４６，９１１号明細書；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８３（６）：４１２７－４１３４（２００９）に記載される抗体；又はＲ＆Ｄからの抗体：ＭＡＢ３７３４の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＡＬＫに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｉｎｏ－Ｋｅｎｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６（５）：１５６１－１５７１（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ポリシアル酸に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｎａｇａｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８（４７）：３３７８４－３３７９６（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＬＡＣ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｇｈｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１３ ｄｏｉ：１０．１００２／ｂａｂ．１１７７に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、グロボＨに対する抗原結合ドメインは、抗体ＶＫ９；又は例えばＫｕｄｒｙａｓｈｏｖ Ｖ ｅｔ ａｌ，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ．１５（３）：２４３－９（１９９８）、Ｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１１（７）：２４８２－２４８７（２０１４）；ＭＢｒ１：Ｂｒｅｍｅｒ Ｅ－Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５９：１４７７３－１４７７７（１９８４）に記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、ＮＹ－ＢＲ－１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｍｏｒｐｈｏｌ １５（１）：７７－８３（２００７）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＷＴ－１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｄａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ５（１７６）：１７６ｒａ３３（２０１３）；又は国際公開第２０１２／１３５８５４号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７４（１２）：７８５３－７８５８（２００５）に記載される抗体（ＴＣＲ様ｓｃＦｖ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、精子タンパク質１７に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１３ Ａｕｇ １４（ＰＭＩＤ：２３９４３３１３）；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ２９（４）：２９２３－２９３１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｔｉｅ ２に対する抗原結合ドメインは、抗体ＡＢ３３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＡＤ－ＣＴ－２に対する抗原結合ドメインは、例えば、ＰＭＩＤ：２４５０９５２；米国特許第７６３５７５３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｆｏｓ関連抗原１に対する抗原結合ドメインは、抗体１２Ｆ９（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１に対する抗原結合ドメインは、欧州特許第２５１４７６６ Ａ２号明細書；又は米国特許第７，７４９，７１９号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、肉腫転座切断点に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（６）：４５３－４６１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＲＰ－２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８４（６）：２２０７－１６（１９９６）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＹＰ１Ｂ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １０２（９）：３２８７－３２９４（２００３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＲＡＧＥ－１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＡＢ５３２８（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する抗原結合ドメインは、抗体カタログ番号：ＬＳ－Ｂ９５－１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、腸カルボキシルエステラーゼに対する抗原結合ドメインは、抗体４Ｆ１２：カタログ番号：ＬＳ－Ｂ６１９０－５０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２に対する抗原結合ドメインは、抗体Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：モノクローナル：カタログ番号：ＬＳ－Ｃ１３３２６１－１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７９ａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体の抗ＣＤ７９ａ抗体［ＨＭ４７／Ａ９］（ａｂ３１２１）；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能な抗体ＣＤ７９Ａ抗体＃３３５１；又はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な抗体ＨＰＡ０１７７４８－ウサギで産生される抗ＣＤ７９Ａ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７９ｂに対する抗原結合ドメインは、抗体ポラツズマブベドチン、Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ－ｖｃ－ＭＭＡＥ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｓｅｐ ２４；１１４（１３）：２７２１－９．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００９－０２－２０５５００．Ｅｐｕｂ ２００９ Ｊｕｌ ２４に記載される抗ＣＤ７９ｂ、又は“４５０７ Ｐｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ Ｃｅｌｌ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ”Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ５６ｔｈ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ６－９ ２０１４に記載される二重特異性抗体抗ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７２に対する抗原結合ドメインは、Ｍｙｅｒｓ，ａｎｄ Ｕｃｋｕｎ，“Ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ７２ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．１９９５ Ｊｕｎ；１８（１－２）：１１９－２２に記載される抗体Ｊ３－１０９、又はＰｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ Ｌｉｎｋｅｒ－Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｍａｒｃｈ １５，２００９ ６９；２３５８に記載される抗ＣＤ７２（１０Ｄ６．８．１、ｍＩｇＧ１）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＡＩＲ１に対する抗原結合ドメインは、ＰｒｏＳｐｅｃから入手可能な抗体ＡＮＴ－３０１ ＬＡＩＲ１抗体；又はＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗ヒトＣＤ３０５（ＬＡＩＲ１）抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＣＡＲに対する抗原結合ドメインは、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から入手可能な抗体ＣＤ８９／ＦＣＡＲ抗体（カタログ番号１０４１４－Ｈ０８Ｈ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＩＬＲＡ２に対する抗原結合ドメインは、Ａｂｎｏｖａから入手可能な抗体ＬＩＬＲＡ２モノクローナル抗体（Ｍ１７）、クローン３Ｃ７、又はＬｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なマウス抗ＬＩＬＲＡ２抗体、モノクローナル（２Ｄ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３００ＬＦに対する抗原結合ドメインは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗体マウス抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［ＵＰ－Ｄ２］、又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なラット抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［２３４９０３］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａに対する抗原結合ドメインは、抗体二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ Ｅｎｇａｇｅｒ：ＢｉＴＥ）ｓｃＦｖ抗体及びＮｏｏｒｄｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＣＬＥＣ１２Ａ Ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｂｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ－Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＬＬ－１ｘＣＤ３ ＢｉＴＥ Ａｎｔｉｂｏｄｙ”５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０－１３，２０１１に記載されるＡＤＣ及びＭＣＬＡ－１１７（Ｍｅｒｕｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＢＳＴ２（別名ＣＤ３１７）に対する抗原結合ドメインは、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ｏｎｌｉｎｅから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［３Ｈ４］又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［６９６７３９］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＭＲ２（別名ＣＤ３１２）に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［ＬＳ－Ｂ８０３３］、又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［４９４０２５］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＹ７５に対する抗原結合ドメインは、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能な抗体マウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［ＨＤ３０］又はＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なマウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［Ａ１５７９７］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＰＣ３に対する抗原結合ドメインは、Ｎａｋａｎｏ Ｋ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｔ，Ｋｏｎｉｓｈｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ－ｇｌｙｐｉｃａｎ ３ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ＣＤＲ ｇｒａｆｔｉｎｇ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．２０１０ Ｎｏｖ；２１（１０）：９０７－９１６に記載される抗体ｈＧＣ３３、又はＭＤＸ－１４１４、ＨＮ３、又はＹＰ７（これらは３つとも全て、Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｌｙｐｉｃａｎ－３ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ．”ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ｊａｎ ２１；５８８（２）：３７７－８２に記載される）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、Ｅｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，“ＦｃＲＬ５ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ”Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｏｃｔ；１１（１０）：２２２２－３２に記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００１／０３８４９０号パンフレット、国際公開第２００５／１１７９８６号パンフレット、国際公開第２００６／０３９２３８号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６９１号パンフレット、国際公開第２０１０／１１４９４０号パンフレット、国際公開第２０１０／１２０５６１号パンフレット、又は国際公開第２０１４／２１００６４号パンフレットに記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＧＬＬ１に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＡＴ１Ｇ４］、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能なマウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＨＳＬ１１］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）重鎖ＣＤＲ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３及び／又は上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）軽鎖ＣＤＲ、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体の重鎖可変領域及び／又は可変軽鎖領域を含む。
別の態様では、抗原結合ドメインはヒト化抗体又は抗体断片を含む。一部の態様では、非ヒト抗体はヒト化であり、ここで、抗体の特異的配列又は領域が、天然でヒトにおいて産生される抗体又はその断片との類似性が増すように修飾されている。一態様では、抗原結合ドメインはヒト化である。
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合する。ＣＤ１９は、プロ／プレＢ細胞ステージから最終分化した形質細胞ステージに至るまで、系統の分化全体を通じてＢ細胞に見られる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するマウスｓｃＦｖドメイン、例えばＣＴＬ０１９の抗原結合ドメイン（例えば、配列番号２１８）である。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、マウスＣＴＬ０１９ ｓｃＦｖに由来するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するヒト抗体又は抗体断片である。ＣＤ１９に結合する例示的ｓｃＦｖドメイン（及びその配列、例えば、ＣＤＲ、ＶＬ及びＶＨ配列）は、表１２ａに提供する。表１２ａに提供されるｓｃＦｖドメイン配列には、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）が含まれる。ＶＬ及びＶＨは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２１６）を含むリンカーにより、例えば以下の向き：ＶＬ－リンカー－ＶＨで結合する。
Figure 2023536164000261
Figure 2023536164000262
Figure 2023536164000263
表１２ａに提供されるＣＤ１９抗原結合ドメインのｓｃＦｖドメインのＣＤＲ配列の配列を、重鎖可変ドメインについて表１２ｂに、軽鎖可変ドメインについて表１２ｃに示す。「ＩＤ」は、各ＣＤＲについてのそれぞれの配列番号を表す。
Figure 2023536164000264
Figure 2023536164000265
ある実施形態では、抗原結合ドメインは、抗ＣＤ１９抗体、又はその断片、例えばｓｃＦｖを含む。例えば、抗原結合ドメインは、表１２ｄに掲載される可変重鎖及び可変軽鎖を含む。可変重鎖と可変軽鎖とをつなぐリンカー配列は、本明細書に記載されるリンカー配列のいずれかであり得るか、又はＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号２３３）であり得る。ｓｃＦｖの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、例えば、以下の向き：軽鎖可変領域－リンカー－重鎖可変領域又は重鎖可変領域－リンカー－軽鎖可変領域のいずれでもあり得る。
Figure 2023536164000266
一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１５に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）並びに／又は本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１６に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む。一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、参照により本明細書に援用される表１２ｃに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、又は全て；及び表１２ｂに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ又は全てを含む。
本開示では、ＣＡＲの構築に、当技術分野における任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲのＣＤ１９抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、ＬＧ－７４０；米国特許第８，３９９，６４５号明細書；米国特許第７，４４６，１９０号明細書；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１３ ５４（２）：２５５－２６０（２０１２）；Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（１７）：２９６５－２９７３（２０１３）；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１８（１８）：４８１７－４８２８（２０１１）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２０）：４０９９－１０２（２０１０）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２５）：４１２９－３９（２０１３）；及び１６ｔｈ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ｓｏｃ Ｇｅｎ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ（ＡＳＧＣＴ）（Ｍａｙ １５－１８，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ）２０１３，Ａｂｓｔ １０に記載されるＣＤ１９ ＣＡＲ。一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９－７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９－４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６－２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合する。ＢＣＭＡは、成熟Ｂリンパ球に優先的に発現することが認められる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するマウスｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト抗体又は抗体断片である。実施形態では、例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトは、国際公開第２０１２／０１６３８０５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１２２１４４号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４７８９号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／０８９３３５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１４０２４８号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。
本開示では、当技術分野における任意の公知のＢＣＭＡ ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＢＣＭＡ ＣＡＲのＢＭＣＡ抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、本明細書に記載されるもの。
例示的ＣＡＲ分子
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＣＤ１９又はＢＣＭＡなど、例えば本明細書に記載されるとおりのＢ細胞抗原に結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含む。
一実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含むＣＡＲ分子を含む。
本明細書に記載される例示的ＣＡＲ分子を表１２ｅに提供する。表１２ｅのＣＡＲ分子は、ＣＤ１９抗原結合ドメイン、例えば、表１２ａに提供される任意のＣＤ１９抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含む。
Figure 2023536164000267
Figure 2023536164000268
Figure 2023536164000269
Figure 2023536164000270
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含み、例えば、ＢＣＭＡ抗原結合ドメイン（例えば、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含む。
本明細書に記載されるＣＡＲの例示的ＣＡＲ分子は、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（これは参照により本明細書に援用される）の表１に提供される。
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関しては、様々な実施形態において、ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する１つ以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来する元となったタンパク質の細胞外領域に会合した１つ以上のアミノ酸（例えば、細胞外領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０～最大１５アミノ酸）及び／又は膜貫通タンパク質が由来する元のタンパク質の細胞内領域に関連する１つ以上の追加のアミノ酸（例えば、細胞内領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０～最大１５アミノ酸）を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの他のドメインのうちの１つに関連するものであり、例えば、一実施形態では、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン又はヒンジドメインが由来する同じタンパク質からのものであり得る。別の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲのいかなる他のドメインが由来する同じタンパク質にも由来しない。一部の例では、膜貫通ドメインは、かかるドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することが回避されるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限となるように、アミノ酸置換によって選択又は修飾することができる。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲ発現細胞の細胞表面上の別のＣＡＲとホモ二量体化する能力を有する。異なる態様では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じＣＡＲ発現細胞に存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用が最小限となるように修飾又は置換され得る。
膜貫通ドメインは、天然供給源又は組換え供給源のいずれに由来することもできる。供給源が天然の場合、ドメインは任意の膜結合型又は膜貫通型タンパク質に由来し得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲが標的に結合したときは常に、１つ又は複数の細胞内ドメインにシグナルを送る能力を有する。本開示において特に有用な膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４の１つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。一部の実施形態において、膜貫通ドメインは、例えば、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃの１つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。
一部の例では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外領域、例えば、ＣＡＲの抗原結合ドメインに、ヒンジ、例えば、ヒトタンパク質からのヒンジを介して結合し得る。例えば、一実施形態では、ヒンジは、ヒトＩｇ（免疫グロブリン）ヒンジ（例えば、ＩｇＧ４ヒンジ、ＩｇＤヒンジ）、ＧＳリンカー（例えば、本明細書に記載されるＧＳリンカー）、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジ又はＣＤ８ａヒンジであり得る。一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）。一態様では、膜貫通ドメインは、配列番号２５１の膜貫通ドメインを含む（例えば、それからなる）。
特定の実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するＣＤ８膜貫通ドメインのアミノ酸配列、又は配列番号２５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号２５１の配列を含む。
他の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸分子は、例えば、配列番号２５２若しくは配列番号２８９の配列を含むＣＤ８膜貫通ドメインのヌクレオチド配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続する。一実施形態では、コードされるヒンジ領域は、ＣＤ８ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号２５０；又はＩｇＧ４ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号２５３、又は配列番号２５０若しくは配列番号２５３と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態では、ヒンジ領域をコードする核酸配列は、ＣＤ８ヒンジ又はＩｇＧ４ヒンジにそれぞれ対応する配列番号２５４又は配列番号２５５の配列、又は配列番号２５４若しくは２５５と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＩｇＧ４ヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、アミノ酸配列
Figure 2023536164000271
のヒンジを含む。一部の実施形態において、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2023536164000272
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＩｇＤヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2023536164000273
のアミノ酸配列のヒンジを含む。一部の実施形態において、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2023536164000274
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、膜貫通ドメインは組換えであり得、この場合、膜貫通ドメインは主に、ロイシン及びバリンなどの疎水性残基を含むことになる。一態様では、組換え膜貫通ドメインの各末端に、フェニルアラニン、トリプトファン及びバリンのトリプレットが見られ得る。
場合により、２～１０アミノ酸長のショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質領域との間に連結を形成し得る。グリシン－セリンダブレットが、特に好適なリンカーを提供する。例えば、一態様では、リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２５８）のアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、リンカーは、ＧＧＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＣ（配列番号２５９）のヌクレオチド配列によってコードされる。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジを含む。
シグナル伝達ドメイン
細胞内シグナル伝達ドメインを有する本開示の実施形態では、かかるドメインは、例えば、一次シグナル伝達ドメイン及び／又は共刺激シグナル伝達ドメインのうちの１つ以上を含有し得る。一部の実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む。一部の実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態において、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含む。
本開示のＣＡＲの細胞質部分内にある細胞内シグナル伝達配列は、互いにランダムに、又は決まった順序で連結され得る。場合により、例えば、２～１０アミノ酸（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０アミノ酸）の長さのショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが細胞内シグナル伝達配列間の連結を形成し得る。一実施形態では、グリシン－セリンダブレットを好適なリンカーとして使用し得る。一実施形態では、単一のアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンを好適なリンカーとして使用し得る。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つ以上、例えば、２、３、４、５つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含むように設計される。ある実施形態では、２つ以上、例えば、２、３、４、５つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインは、リンカー分子、例えば本明細書に記載されるリンカー分子によって隔てられている。一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは２つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態において、リンカー分子はグリシン残基である。一部の実施形態において、リンカーはアラニン残基である。
一次シグナル伝達ドメイン
一次シグナル伝達ドメインは、刺激する方法、又は阻害する方法のいずれかでＴＣＲ複合体の一次活性化を調節する。刺激する方法で働く一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ又はＩＴＡＭとして知られるシグナル伝達モチーフを含有し得る。
本開示において特に有用なＩＴＡＭを含有する一次細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、ＣＤ３ζ、共通のＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃＲβ（Ｆｃε Ｒ１ｂ）、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０及びＤＡＰ１２のものが挙げられる。一実施形態では、本開示のＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えばＣＤ３－ζの一次シグナル伝達ドメインを含む。
一実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む。コードされるＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインは、配列番号２６０若しくは配列番号２６１のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号２６０若しくは配列番号２６１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むことができる。一部の実施形態において、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、配列番号２６０又は配列番号２６１の配列を含む。他の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６２、配列番号２９１若しくは配列番号２６３の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
共刺激シグナル伝達ドメイン
一部の実施形態において、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含むことができる。一部の実施形態において、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、又はＮＫＧ２Ｄのうちの１つ以上から選択されるタンパク質の機能性シグナル伝達ドメインを含む。
特定の実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号２６４若しくは配列番号２６５のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号２６４若しくは配列番号２６５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号２６４又は配列番号２６５の配列を含む。他の実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６６、配列番号２９０若しくは配列番号２６７の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
他の実施形態では、コードされる細胞内ドメインは、配列番号２６４若しくは配列番号２６５の配列及び配列番号２６０若しくは配列番号２６１の配列を含み、ここで、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列は、同じフレームで、単一のポリペプチド鎖として発現する。
特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６６、配列番号２９０若しくは配列番号２６７の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列及び配列番号２６２、配列番号２９１若しくは配列番号２６３の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一部の実施形態において、核酸分子は、リーダー配列をさらにコードする。一実施形態では、リーダー配列は配列番号２６８の配列を含む。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインとＣＤ２８のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインと４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインは配列番号２６４のシグナル伝達ドメインである。一態様では、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインは配列番号２６０のシグナル伝達ドメインである。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインとＣＤ２７のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、ＱＲＲＫＹＲＳＮＫＧＥＳＰＶＥＰＡＥＰＣＲＹＳＣＰＲＥＥＥＧＳＴＩＰＩＱＥＤＹＲＫＰＥＰＡＣＳＰ（配列番号２６５）のアミノ酸配列を含む。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、Ｃａａｃｇａａｇｇａａａｔａｔａｇａｔｃａａａｃａａａｇｇａｇａａａｇｔｃｃｔｇｔｇｇａｇｃｃｔｇｃａｇａｇｃｃｔｔｇｔｃｇｔｔａｃａｇｃｔｇｃｃｃｃａｇｇｇａｇｇａｇｇａｇｇｇｃａｇｃａｃｃａｔｃｃｃｃａｔｃｃａｇｇａｇｇａｔｔａｃｃｇａａａａｃｃｇｇａｇｃｃｔｇｃｃｔｇｃｔｃｃｃｃｃ（配列番号２６７）の核酸配列によってコードされる。
ベクター
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸配列を含むベクターに関する。一実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態では、ベクターはレンチウイルスベクターである。これらのベクター又はその一部分は、とりわけ、本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲシステムで用いられる本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸の作成に使用され得る。代わりに、ベクターは、ＣＲＩＳＰＲシステムとは無関係に、細胞、例えば免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、例えば同種異系Ｔ細胞に直接核酸を送達するために使用され得る。
本開示は、本開示のＤＮＡが挿入されるベクターも提供する。レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、トランス遺伝子の長期にわたる安定した組込み及び娘細胞におけるその増殖を可能にするため、長期遺伝子導入の実現に好適なツールである。レンチウイルスベクターは、マウス白血病ウイルスなどのオンコレトロウイルスに由来するベクターと比べて、ヘパトサイトなどの非増殖細胞を形質導入できる点でさらなる利点を有する。これは、低い免疫原性というさらなる利点も有する。レトロウイルスベクターは、例えば、γレトロウイルスベクターでもあり得る。γレトロウイルスベクターは、例えば、プロモーター、パッケージングシグナル（ψ）、プライマー結合部位（ＰＢＳ）、１つ以上の（例えば、２つの）長末端反復配列（ＬＴＲ）及び目的のトランス遺伝子、例えばＣＡＲをコードする遺伝子を含み得る。γレトロウイルスベクターは、ｇａｇ、ｐｏｌ及びｅｎｖなどのウイルス構造遺伝子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｇｅｎ）を欠き得る。例示的γレトロウイルスベクターとしては、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、脾フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）及び骨髄増殖性肉腫ウイルス（ＭＰＳＶ）並びにこれらに由来するベクターが挙げられる。他のγレトロウイルスベクターについては、例えば、Ｔｏｂｉａｓ Ｍａｅｔｚｉｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”Ｖｉｒｕｓｅｓ．２０１１ Ｊｕｎ；３（６）：６７７－７１３に記載されている。
別の実施形態では、本開示の所望のＣＡＲをコードする核酸を含むベクターは、アデノウイルスベクター（Ａ５／３５）である。別の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸の発現は、スリーピングビューティー（ｓｌｅｅｐｉｎｇ ｂｅａｕｔｙ）、ｃｒｉｓｐｅｒ、ＣＡＳ９及びジンクフィンガーヌクレアーゼなどのトランスポゾンを使用して達成することができる。以下のＪｕｎｅ ｅｔ ａｌ．２００９Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９．１０：７０４－７１６を参照されたく、これは参照により本明細書に援用される。
核酸は、幾つもの種類のベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、限定はされないが、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス及びコスミドを含めたベクターにクローニングすることができる。特に興味深いベクターとしては、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター及びシーケンシングベクターが挙げられる。
本明細書には、インビトロ転写されたＲＮＡ ＣＡＲの作製方法が開示される。本開示は、細胞に直接トランスフェクトすることのできるＣＡＲをコードするＲＮＡコンストラクトも含む。トランスフェクションに用いられるｍＲＮＡの作成方法は、特別に設計したプライマーによる鋳型のインビトロ転写（ＩＶＴ）と、続くポリＡ付加による、３’及び５’非翻訳配列（「ＵＴＲ」）、５’キャップ及び／又は配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、発現させる核酸及びポリＡテールを含有する、典型的には５０～２０００塩基長（配列番号２６９）のコンストラクトの作製を含み得る。このように作製されたＲＮＡは、様々な種類の細胞を効率的にトランスフェクトすることができる。一態様では、鋳型は、ＣＡＲの配列を含む。
非ウイルス送達方法
一部の態様では、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸を細胞又は組織又は対象に送達するには、非ウイルス方法が用いられ得る。
一部の実施形態において、非ウイルス方法は、トランスポゾン（転移因子とも称される）の使用を含む。一部の実施形態において、トランスポゾンは、ゲノム中のある位置にそれ自体を挿入することのできる一片のＤＮＡ、例えば、自己複製し及びそのコピーをゲノムに挿入する能力を有する一片のＤＮＡ、又はより長い核酸からスプライシングにより切り出され、ゲノム中の別の場所に挿入されることのできる一片のＤＮＡである。例えば、トランスポゾンは、転移の遺伝子に逆方向反復配列が隣接して構成されるＤＮＡ配列を含む。
一部の実施形態において、ＳＢＴＳを用いた遺伝子挿入と、ヌクレアーゼ（例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム、又は改変メガヌクレアーゼリエンジニアリングホーミングエンドヌクレアーゼ）を用いた遺伝子編集との組み合わせを用いることにより、本明細書に記載されるＣＡＲを発現する細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞が作成される。
一部の実施形態において、例えば、本明細書に記載される（例えば、本明細書に記載されるＣＡＲを発現する）本開示の細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞、例えば同種異系Ｔ細胞は、細胞を（ａ）例えば本明細書に記載されるとおりの、１つ以上のｇＲＮＡ分子と、例えば本明細書に記載されるとおりの、１つ以上のＣａｓ分子、例えばＣａｓ９分子とを含む組成物、及び（ｂ）例えば本明細書に記載されるＣＡＲをコードする配列を含む核酸（本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸分子など）と接触させることにより作成される。理論によって拘束されるものではないが、上記の（ａ）の前記組成物が、１つ又は複数のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインによって標的化されるゲノムＤＮＡ又はその近傍に切断点を誘導することになり、及び（ｂ）の核酸が前記切断点又はその近傍でゲノムに例えば部分的又は全体に取り込まれ、組み込み時に、コードされているＣＡＲ分子が発現することになる。実施形態では、ＣＡＲの発現は、プロモーター又はゲノムにとって内因性の他の調節エレメント（例えば、（ｂ）の核酸が挿入された遺伝子からの発現を制御するプロモーター）により制御されることになる。他の実施形態では、（ｂ）の核酸は、ＣＡＲをコードする配列に作動可能に連結されたプロモーター及び／又は例えば本明細書に記載されるとおりの他の調節エレメント、例えばＥＦ１－αプロモーターをさらに含み、従って組み込み時に、ＣＡＲの発現がそのプロモーター及び／又は他の調節エレメントによって制御されることになる。例えば本明細書に記載されるとおりのＣＡＲをコードする核酸配列の取り込みを導くための、例えば本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムの使用に関する本開示のさらなる特徴については、本願の他の部分、例えば、遺伝子挿入及び相同組換えに関するセクションに記載される。実施形態では、上記のａ）の組成物は、１つ以上のｇＲＮＡ分子を含むＲＮＰを含む組成物である。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するｇＲＮＡを含むＲＮＰは、例えば、１つ以上のｇＲＮＡを含むＲＮＰの混合物と同時に細胞に導入される。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するｇＲＮＡを含むＲＮＰは、細胞に順次導入される。
一部の実施形態において、非ウイルス的な送達方法を用いることにより、細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞の再プログラム化及び対象への細胞の直接注入が可能となる。非ウイルスベクターの利点としては、限定はされないが、患者集団に対応するために要求される十分な量の生産の容易さ及び比較的低いコスト、貯蔵時の安定性並びに免疫原性の欠如が挙げられる。
プロモーター
一実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。一部の実施形態において、プロモーターは、ＥＦ－１プロモーター、ＣＭＶ ＩＥ遺伝子プロモーター、ＥＦ－１αプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、又はホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターから選択される。一実施形態では、プロモーターはＥＦ－１プロモーターである。一実施形態では、ＥＦ－１プロモーターは配列番号２７０の配列を含む。
ＣＡＲ発現用の宿主細胞
上述のとおり、一部の態様において本開示は、本明細書に記載されるとおりの核酸分子、ＣＡＲポリペプチド分子、又はベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、（例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団）に関する。
本開示の特定の態様では、免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ（商標）分離など、当業者に公知のあらゆる技法を用いて対象から採取された血液ユニットから入手することができる。好ましい一態様では、個体の循環血液からの細胞はアフェレーシスにより入手される。アフェレーシス産物は典型的には、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞を含めたリンパ球、他の有核白血球、赤血球及び血小板を含有する。一態様では、アフェレーシスにより採取された細胞は、洗浄して血漿画分が除去され、及び場合により続く処理ステップのため細胞が適切な緩衝液又は培地中に置かれ得る。一実施形態では、細胞はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。代替的実施形態では、洗浄溶液はカルシウムを含まず、マグネシウムを含まなくてもよいか、又は全てではないが、多くの二価カチオンを含まなくてもよい。
カルシウムの非存在下での初期活性化ステップは、活性化の拡大につながり得る。当業者であれば容易に理解するとおり、洗浄ステップは、半自動化された「フロースルー」遠心機（例えば、Ｃｏｂｅ ２９９１細胞処理機、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ、又はＨａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｅｌｌ Ｓａｖｅｒ ５）を製造者の指示に従い使用することによるなど、当業者に公知の方法により達成し得る。洗浄後、細胞は、例えば、Ｃａ不含、Ｍｇ不含ＰＢＳなど、種々の生体適合性緩衝液、ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ Ａ、又は緩衝液含有若しくは不含の他の生理食塩水に再懸濁し得る。代わりに、アフェレーシスサンプルの望ましくない成分を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁し得る。
本願の方法は、５％以下、例えば２％のヒトＡＢ血清を含む培養培地条件を利用し、公知の培養培地条件及び組成、例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘ ｖｉｖｏ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ Ｘｅｎｏ－ｆｒｅｅ ＣＴＳ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ＆Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１５）４，ｅ３１；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｔｉ．２０１４．３１に記載されるものを用い得ることが認識される。
一態様では、Ｔ細胞は末梢血リンパ球から、赤血球を溶解させて、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配での遠心によるか、又は向流遠心溶出法により単球を枯渇させることにより単離される。
本明細書に記載される方法は、例えば本明細書に記載されるネガティブ選択技法を例えば用いた、制御性Ｔ細胞枯渇集団である免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、ＣＤ２５＋枯渇細胞の特異的サブ集団の選択を例えば含み得る。好ましくは、制御性Ｔ枯渇細胞の集団は、ＣＤ２５＋細胞を３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％未満含有する。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋ Ｔ細胞は、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンド、ＩＬ－２を使用して集団から除去される。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンドが基材、例えばビーズにコンジュゲートされ、又は他の方法で基材、例えばビーズにコーティングされる。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片は、本明細書に記載されるとおりの基材にコンジュゲートされる。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋ Ｔ細胞は、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ（商標）からのＣＤ２５枯渇試薬を使用して集団から除去される。一実施形態では、ＣＤ２５枯渇試薬に対する細胞の比は、２０ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１０ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は２．５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１．２５ｕＬに対して１ｅ７細胞である。一実施形態では、例えば、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋枯渇には５億細胞／ｍｌ超が使用される。さらなる態様では、６、７、８、又は９億細胞／ｍｌの細胞濃度が使用される。
一実施形態では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約６×１０９個のＣＤ２５＋ Ｔ細胞を含む。他の態様では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約１×１０９～１×１０１０個のＣＤ２５＋ Ｔ細胞及び間の任意の整数値を含む。一実施形態では、得られる集団制御性Ｔ枯渇細胞は、２×１０９個の制御性Ｔ細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞、又はそれ未満（例えば、１×１０９、５×１０８、１×１０８、５×１０７、１×１０７個、又はそれ未満のＣＤ２５＋細胞）を含む。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞は、例えばチュービング１６２－０１など、枯渇チュービングセットと共にＣｌｉｎｉＭＡＣシステムを使用して集団から除去される。一実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣシステムは、例えばＤＥＰＬＥＴＩＯＮ２．１など、枯渇セッティングで実行される。
特定の理論による拘束を望むものではないが、アフェレーシスに先立ち、又はＣＡＲ発現細胞製剤の製造時に対象における免疫細胞の負の調節因子レベルを減少させると（例えば、望ましくない免疫細胞、例えばＴＲＥＧ細胞の数を減少させると）、対象の再発リスクが低下し得る。例えば、ＴＲＥＧ細胞を枯渇させる方法は当技術分野において公知である。ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体（本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体）、ＣＤ２５枯渇及びこれらの組み合わせが挙げられる。
一部の実施形態において、製造方法は、ＣＡＲ発現細胞の製造に先立ちＴＲＥＧ細胞の数を低下させること（例えば、それを枯渇させること）を含む。例えば、製造方法は、サンプル、例えばアフェレーシスサンプルを抗ＧＩＴＲ抗体及び／又は抗ＣＤ２５抗体（又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンド）と接触させることであって、例えば、それによりＣＡＲ発現細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）製剤の製造に先立ちＴＲＥＧ細胞を枯渇させることを含む。
ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちＴＲＥＧ細胞を低下させる１つ以上の療法で前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の対象への投与が挙げられる。シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の投与は、ＣＡＲ発現細胞製剤の注入前、注入中又は注入後に行われ得る。
ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちシクロホスファミドで前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ち抗ＧＩＴＲ抗体で前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。
一実施形態では、除去される細胞の集団は、制御性Ｔ細胞又は腫瘍細胞ではなく、除去しなければＣＡＲＴ細胞の拡大及び／又は機能に悪影響を及ぼす細胞、例えば、ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ１５、又は潜在的に免疫抑制性の細胞が発現する他のマーカーを発現する細胞である。一実施形態では、かかる細胞は、制御性Ｔ細胞及び／又は腫瘍細胞と同時に、又は前記枯渇後に、又は別の順序で除去されることが想定される。
本明細書に記載される方法は、２つ以上の選択ステップ、例えば２つ以上の枯渇ステップを含むことができる。ネガティブ選択によるＴ細胞集団の濃縮は、例えば、ネガティブ選択される細胞にユニークな表面マーカーに対する抗体の組み合わせで達成することができる。一つの方法は、ネガティブ選択される細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用するネガティブ磁気免疫付着又はフローサイトメトリーによる細胞分取及び／又は選択である。例えば、ＣＤ４＋細胞をネガティブ選択によって濃縮するため、モノクローナル抗体カクテルは、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ及びＣＤ８に対する抗体を含み得る。
本明細書に記載される方法は、腫瘍抗原、例えばＣＤ２５を含まない腫瘍抗原、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ２０、ＣＤ１４又はＣＤ１１ｂを発現する細胞を集団から除去し、それによりＣＡＲ、例えば本明細書に記載されるＣＡＲの発現に好適な、制御性Ｔ枯渇、例えばＣＤ２５＋枯渇及び腫瘍抗原枯渇細胞の集団を提供することをさらに含み得る。一実施形態では、腫瘍抗原発現細胞は、制御性Ｔ、例えばＣＤ２５＋細胞と同時に除去される。例えば、抗ＣＤ２５抗体又はその断片及び抗腫瘍抗原抗体又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じ基材、例えばビーズに結合させ得るか、又は抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又は抗腫瘍抗原抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させ得、それらの混合物を使用して細胞を除去し得る。他の実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞の除去及び腫瘍抗原発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
また、チェックポイント抑制因子、例えば、本明細書に記載されるチェックポイント抑制因子を発現する集団からの細胞、例えば、ＰＤ１＋細胞、ＬＡＧ３＋細胞及びＴＩＭ３＋細胞のうちの１つ以上を除去することであって、それにより制御性Ｔ枯渇、例えば、ＣＤ２５＋枯渇細胞及びチェックポイント抑制因子枯渇細胞、例えば、ＰＤ１＋、ＬＡＧ３＋及び／又はＴＩＭ３＋枯渇細胞の集団を提供することを含む方法も提供される。例示的チェックポイント抑制因子としては、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－１、ＣＤ１６０、Ｐ１Ｈ、２Ｂ４、ＰＤ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３及び／又はＣＥＡＣＡＭ－５）、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＢＴＬＡ及びＬＡＩＲ１が挙げられる。一実施形態では、チェックポイント抑制因子発現細胞が、制御性Ｔ、例えばＣＤ２５＋細胞と同時に除去される。例えば、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じビーズに結合させることができ、又は抗ＣＤ２５抗体、又はその断片及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させ得、それらの混合物を使用して細胞を除去し得る。他の実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞の除去及びチェックポイント抑制因子発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
本明細書に記載される方法は、ポジティブ選択ステップを含み得る。例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）Ｍ－４５０ ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔなど、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（例えば、３×２８）をコンジュゲートさせたビーズと共に所望のＴ細胞のポジティブ選択に十分な時間にわたってインキュベートすることにより、Ｔ細胞が単離され得る。一実施形態では、この時間は約３０分である。さらなる実施形態では、この時間は３０分～３６時間又はそれ以上及び間にある全ての整数値の範囲である。さらなる実施形態では、この時間は少なくとも１、２、３、４、５、又は６時間である。さらに別の実施形態では、この時間は１０～２４時間、例えば２４時間である。より長いインキュベーション時間を用いることにより、腫瘍組織から、又は免疫無防備状態の個体から腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を単離する場合のように、他の細胞型と比較したときに少ないＴ細胞のみがある任意の状況でＴ細胞を単離し得る。さらに、より長いインキュベーション時間を用いると、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の捕捉効率が増加し得る。従って、単にＴ細胞をＣＤ３／ＣＤ２８ビーズに結合させておく時間を短くするか、又は長くすることにより、且つ／又はＴ細胞に対するビーズの比を増加又は低下させることにより（本明細書にさらに記載されるとおり）、培養開始時又はこの過程における他の時点でＴ細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。加えて、ビーズ又は他の表面上の抗ＣＤ３及び／又は抗ＣＤ２８抗体の比を増加又は低下させることにより、培養開始時又は他の所望の時点でＴ細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。
一実施形態では、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、グランザイムＢ及びパーフォリン又は他の適切な分子、例えば、他のサイトカインのうちの１つ以上を発現するＴ細胞集団を選択することができる。細胞発現のスクリーニング方法は、例えば、国際公開第２０１３／１２６７１２号パンフレットに記載される方法により決定することができる。
ポジティブ又はネガティブ選択によって所望の細胞集団を単離するため、細胞及び表面（例えば、ビーズなどの粒子）の濃度を変えることができる。特定の態様では、ビーズ及び細胞を共に混合する容積を大幅に低下させて（例えば、細胞の濃度を増加させて）、細胞とビーズとの最大限の接触を確保することが望ましい場合もある。例えば、一態様では、１００億細胞／ｍｌ、９０億／ｍｌ、８０億／ｍｌ、７０億／ｍｌ、６０億／ｍｌ、又は５０億／ｍｌの濃度が用いられる。一態様では、１０億細胞／ｍｌの濃度が用いられる。さらに一態様では、７５００万から、８０００万、８５００万、９０００万、９５００万、又は１億細胞／ｍｌの細胞濃度が用いられる。さらなる態様では、１億２５００万又は１億５０００万細胞／ｍｌの濃度が用いられ得る。
高濃度を用いることにより、細胞収率、細胞活性化及び細胞拡大が増加し得る。さらに、高い細胞濃度を用いると、ＣＤ２８陰性Ｔ細胞など、目的の標的抗原の発現が弱いこともある細胞、又は多数の腫瘍細胞が存在するサンプル（例えば、白血病血液、腫瘍組織等）からの細胞をより効率的に捕捉することが可能になる。かかる細胞集団は治療的価値があり得、入手することが望ましいであろう。例えば、高濃度の細胞を用いると、通常はＣＤ２８発現が弱いＣＤ８＋ Ｔ細胞をより効率的に選択することが可能になる。
関連する態様では、より低い細胞濃度を用いることが望ましい場合もある。Ｔ細胞と表面（例えば、ビーズなどの粒子）との混合物を大幅に希釈することにより、粒子と細胞との間の相互作用が最小限となる。これにより、粒子に結合させる所望の抗原を多量に発現する細胞が選択される。例えば、ＣＤ４＋ Ｔ細胞はＣＤ２８を高度に発現し、希釈濃度でＣＤ８＋ Ｔ細胞よりも効率的に捕捉される。一態様では、用いられる細胞の濃度は５×１０６／ｍｌである。他の態様では、用いられる濃度は約１×１０５／ｍｌ～１×１０６／ｍｌ及び間にある任意の整数値であり得る。
他の態様では、細胞は、ローテータ上で２～１０℃又は室温のいずれかにおいて様々な長さの時間にわたって様々な速度でインキュベートされ得る。
刺激するためのＴ細胞は、洗浄ステップの後に凍結することもできる。理論によって拘束されることは望まないが、凍結及び続く解凍ステップは、細胞集団中の顆粒球及びある程度の単球を除去することにより、一層均一な製剤をもたらす。血漿及び血小板を除去する洗浄ステップの後、細胞は凍結用溶液に懸濁され得る。多くの凍結用溶液及びパラメータが当技術分野において公知であり、これに関連して有用であり得るが、一つの方法は、２０％ＤＭＳＯ及び８％ヒト血清アルブミンを含有するＰＢＳ、又は１０％デキストラン４０及び５％デキストロース、２０％ヒト血清アルブミン及び７．５％ＤＭＳＯ若しくは３１．２５％プラズマライトＡ、３１．２５％デキストロース５％、０．４５％ＮａＣｌ、１０％デキストラン４０及び５％デキストロース、２０％ヒト血清アルブミン及び７．５％ＤＭＳＯを含有する培養培地又はＨｅｓｐａｎ及びプラズマライトＡを例えば含有する他の好適な細胞凍結用培地を使用することを含み、次に細胞は毎分１°の速度で－８０℃に凍結され、液体窒素貯蔵槽の気相に保存される。他の制御された凍結方法並びに－２０℃又は液体窒素中での制御されない即時凍結が用いられ得る。
特定の態様では、本開示の方法を用いた活性化に先立ち、凍結保存された細胞が本明細書に記載されるとおり解凍及び洗浄され、室温で１時間静置される。
また、本開示との関連において、本明細書に記載されるとおりの拡大した細胞が必要となり得る時点より前の期間における対象からの血液サンプル又はアフェレーシス産物の採取も企図される。このように、拡大させようとする細胞の供給源が、必要に応じた任意の時点で採取され得、本明細書に記載されるものなどの、免疫エフェクター細胞療法が有益となり得る何らかの疾患又は病態に対する後の免疫エフェクター細胞療法で使用するため、Ｔ細胞などの所望の細胞が単離及び凍結され得る。一態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、概して健常な対象から取られる。特定の態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、疾患を発症するリスクがあるが、疾患をまだ発症していない概して健常な対象から取られ、後に使用するため目的の細胞が単離及び凍結される。特定の態様では、Ｔ細胞は、後の時点で拡大、凍結及び使用され得る。特定の態様では、サンプルは患者から、本明細書に記載されるとおりの特定の疾患の診断直後、但し任意の処置の前に採取される。さらなる態様では、細胞は対象からの血液サンプル又はアフェレーシスから、限定はされないが、薬剤、例えば、ナタリズマブ、エファリズマブ、抗ウイルス剤、化学療法、放射線照射、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸塩及びＦＫ５０６など、抗体、又は他の免疫アブレーション剤、例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ、抗ＣＤ３抗体、シトキサン、フルダラビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、ＦＲ９０１２２８及び放射線照射などによる処置を含め、何らかの関連性のある処置モダリティの前に単離される。
本開示のさらなる態様では、Ｔ細胞は、機能性Ｔ細胞を対象に残す処置後に患者から直接入手される。これに関して、ある種の癌処置、詳細には免疫系に損傷を与える薬物による処置の後、処置直後の、通常であれば患者が処置から回復しつつある期間の間は、入手されるＴ細胞の品質がエキソビボでのその拡大能力に関して最適であり、又は向上し得ることが観察されている。同様に、本明細書に記載される方法を用いたエキソビボでの操作後、こうした細胞は、生着及びインビボでの拡大の亢進に好ましい状態になり得る。従って、本開示の文脈の範囲内では、この回復期の間にＴ細胞、樹状細胞、又は他の造血系細胞を含めた血液細胞を採取することが企図される。さらに、特定の態様では、動員（例えば、ＧＭ－ＣＳＦによる動員）及びコンディショニングレジメンを用いて、特に治療後の定義付けられた時間ウィンドウの間における、特定の細胞型の再増殖、再循環、再生及び／又は拡大に有利な状態を対象に作り出すことができる。例示的細胞型としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞及び他の免疫系細胞が挙げられる。
一実施形態では、ＣＡＲ分子、例えば本明細書に記載されるＣＡＲ分子を発現する免疫エフェクター細胞は、低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の投与を受けた対象から入手される。ある実施形態では、対象における、又は対象から回収されたＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞のレベル、又はＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の比が少なくとも一過性に増加したことになるような十分な時間が経った後、又は低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の十分な投与の後、ＣＡＲを発現するように改変される免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の集団が回収される。
他の実施形態では、ＣＡＲを発現するように改変された、又は改変されることになる免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の集団は、ＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の数を増加させるか、又はＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の比を増加させる量のｍＴＯＲ阻害剤と接触させることにより、エキソビボ処理することができる。
一実施形態では、Ｔ細胞集団はジアグリセロール（ｄｉａｇｌｙｃｅｒｏｌ）キナーゼ（ＤＧＫ）欠損である。ＤＧＫ欠損細胞には、ＤＧＫ ＲＮＡ若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はＤＧＫ活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれる。ＤＧＫ欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、ＲＮＡ干渉剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与してＤＧＫ発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。代わりに、ＤＧＫ欠損細胞は、本明細書に記載されるＤＧＫ阻害剤で処理することにより作成し得る。
一実施形態では、Ｔ細胞集団はＩｋａｒｏｓ欠損である。Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞には、Ｉｋａｒｏｓ ＲＮＡ若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はＩｋａｒｏｓ活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれ、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、ＲＮＡ干渉剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与してＩｋａｒｏｓ発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。代わりに、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、Ｉｋａｒｏｓ阻害剤、例えばレナリドマイドで処理することにより作成し得る。
実施形態では、Ｔ細胞集団はＤＧＫ欠損及びＩｋａｒｏｓ欠損であり、例えば、ＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓを発現しないか、又はＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓ活性が低下している若しくは阻害されている。かかるＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓ欠損細胞は、本明細書に記載される方法のいずれによっても作成し得る。
ある実施形態では、ＮＫ細胞は対象から入手される。別の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞株、例えばＮＫ－９２細胞株（Ｃｏｎｋｗｅｓｔ）である。
一部の態様では、本開示の細胞（例えば、本開示の免疫エフェクター細胞、例えば、本開示のＣＡＲ発現細胞）は人工多能性幹細胞（「ｉＰＳＣ」）又は胚性幹細胞（ＥＳＣ）であり、又は前記ｉＰＳＣ及び／又はＥＳＣから作成された（例えば、それから分化した）Ｔ細胞である。ｉＰＳＣは、例えば当技術分野において公知の方法により、末梢血Ｔリンパ球、例えば、健常ボランティアから単離された末梢血Ｔリンパ球から作成することができる。加えて、かかる細胞は、当技術分野において公知の方法によりＴ細胞に分化させ得る。例えば、Ｔｈｅｍｅｌｉ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３１，ｐｐ．９２８－９３３（２０１３）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２６７８；国際公開第２０１４／１６５７０７号パンフレット（これらの各々の内容は、全体として参照により本明細書に援用される）を参照のこと。
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体は、癌の処置のため、表１３に掲載される又は表１３に引用される特許及び特許出願に掲載される治療薬のうちの１つ以上と組み合わせて使用される。表１３に掲載される各文献は、それらの中にある全ての構造式を含め、全体として参照により本明細書に援用される。
Figure 2023536164000275
Figure 2023536164000276
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Figure 2023536164000284
エストロゲン受容体アンタゴニスト
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでエストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストが使用される。一部の実施形態において、エストロゲン受容体アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。ＳＥＲＤは、受容体に結合して受容体の例えば分解又は下方制御を生じさせるエストロゲン受容体アンタゴニストである（Ｂｏｅｒ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ９（７）：４６５－４７９）。ＥＲは、例えば、ヒト生殖器系の成長、発生及び生理に重要なホルモン活性化転写因子である。ＥＲは、例えばホルモンエストロゲン（１７βエストラジオール）によって活性化される。ＥＲ発現及びシグナル伝達は、癌（例えば、乳癌）、例えばＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌に関係があるとされている。一部の実施形態において、ＳＥＲＤは、ＬＳＺ１０２、フルベストラント、ブリラネストラント、又はエラセストラントから選択される。
例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
一部の実施形態において、ＳＥＲＤは、国際公開第２０１４／１３０３１０号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。一部の実施形態において、ＳＥＲＤはＬＳＺ１０２を含む。ＬＳＺ１０２は、化学名：（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸を有する。
他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
一部の実施形態において、ＳＥＲＤは、フルベストラント（ＣＡＳ登録番号：１２９４５３－６１－８）、又は国際公開第２００１／０５１０５６号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。フルベストラントは、ＩＣＩ １８２７８０、ＺＭ １８２７８０、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、又は（７α，１７β）－７－｛９－［（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１７－ジオールとしても知られる。フルベストラントは、ＩＣ５０が０．２９ｎＭの高親和性エストロゲン受容体アンタゴニストである。
一部の実施形態において、ＳＥＲＤは、エラセストラント（ＣＡＳ登録番号：７２２５３３－５６－４）、又は米国特許第７，６１２，１１４号明細書（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物を含む。エラセストラントは、ＲＡＤ１９０１、ＥＲ－３０６３２３又は（６Ｒ）－６－｛２－［エチル（｛４－［２－（エチルアミノ）エチル］フェニル｝メチル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オールとしても知られる。エラセストラントは、経口投与で生体利用可能な非ステロイド系の複合選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）且つＳＥＲＤである。エラセストラントは、例えば、Ｇａｒｎｅｒ Ｆ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２６（９）：９４８－５６にも開示されている。
一部の実施形態において、ＳＥＲＤは、ブリラネストラント（ＣＡＳ登録番号：１３６５８８８－０６－７）、又は国際公開第２０１５／１３６０１７号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物である。ブリラネストラントは、ＧＤＣ－０８１０、ＡＲＮ８１０、ＲＧ－６０４６、ＲＯ－７０５６１１８又は（２Ｅ）－３－｛４－［（１Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル］フェニル｝プロパ－２－エン酸としても知られる。ブリラネストラントは、ＩＣ５０が０．７ｎＭの、次世代の経口投与で生体利用可能な選択的ＳＥＲＤである。ブリラネストラントは、例えば、Ｌａｉ Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５８（１２）：４８８８－４９０４にも開示されている。
一部の実施形態において、ＳＥＲＤは、例えば、ＭｃＤｏｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５８（１２）４８８３－４８８７に開示されるとおり、ＲＵ ５８６６８、ＧＷ７６０４、ＡＺＤ９４９６、バゼドキシフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、ＯＰ－１０７４、又はアコルビフェンから選択される。他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニストについては、例えば、国際公開第２０１１／１５６５１８号パンフレット、国際公開第２０１１／１５９７６９号パンフレット、国際公開第２０１２／０３７４１０号パンフレット、国際公開第２０１２／０３７４１１号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１２／００７１５３５号明細書（これらは全て、本明細書によって全体として参照により援用される）に開示されている。
ＣＤＫ４／６阻害剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでサイクリン依存性キナーゼ４又は６（ＣＤＫ４／６）の阻害剤が使用される。一部の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ、アベマシクリブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、又はパルボシクリブから選択される。
例示的ＣＤＫ４／６阻害剤
一部の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２１１４４１－９８－３）、又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書及び同第８，６８５，９８０号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
一部の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、国際公開第２０１０／０２０６７５号パンフレット及び米国特許第８，４１５，３５５号明細書及び同第８，６８５，９８０号明細書（これは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
一部の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２１１４４１－９８－３）を含む。リボシクリブは、ＬＥＥ０１１、ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）、又は７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドとしても知られる。
他の例示的ＣＤＫ４／６阻害剤
一部の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２３１９２９－９７－７）を含む。アベマシクリブは、ＬＹ８３５２１９又はＮ－［５－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－ピリジニル］－５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２－ピリミジンアミンとしても知られる。アベマシクリブは、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に選択的なＣＤＫ阻害剤であり、例えば、Ｔｏｒｒｅｓ－Ｇｕｚｍａｎ Ｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ １０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１７７７８に開示されている。
一部の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：５７１１９０－３０－２）を含む。パルボシクリブは、ＰＤ－０３３２９９１、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）又は６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（１－ピペラジニル）－２－ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンとしても知られる。パルボシクリブは１１ｎＭのＩＣ５０でＣＤＫ４を阻害し、１６ｎＭのＩＣ５０でＣＤＫ６を阻害し、例えば、Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１（５）：Ｒ７７に開示されている。
ＣＸＣＲ２阻害剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）受容体２（ＣＸＣＲ２）の阻害剤が使用される。一部の実施形態において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド、ダニリキシン、レパリキシン、又はナバリキシンから選択される。
例示的ＣＸＣＲ２阻害剤
一部の実施形態において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、米国特許第７９８９４９７号明細書、同第８２８８５８８号明細書、同第８３２９７５４号明細書、同第８７２２９２５号明細書、同第９１１５０８７号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０１５２２０５号明細書、同第２０１１／０２５１２０５号明細書及び同第２０１１／０２５１２０６号明細書並びに国際公開第２００８／０６１７４０号パンフレット、同第２００８／０６１７４１号パンフレット、同第２００８／０６２０２６号パンフレット、同第２００９／１０６５３９号パンフレット、同第２０１０／０６３８０２号パンフレット、同第２０１２／０６２７１３号パンフレット、同第２０１３／１６８１０８号パンフレット、同第２０１０／０１５６１３号パンフレット及び同第２０１３／０３０８０３号パンフレットに開示される化合物を含む。一部の実施形態において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド又はそのコリン塩を含む。一部の実施形態において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。一部の実施形態において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウム３－クロロ－６－（｛３，４－ジオキソ－２－［（ペンタン－３－イル）アミノ］シクロブタ－１－エン－１－イル｝アミノ）－２－（Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルスルファモイル）フェノラート（すなわち、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩）であり、以下の化学構造：
Figure 2023536164000285
を有する。
他の例示的ＣＸＣＲ２阻害剤
一部の実施形態において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ダニリキシン（ＣＡＳ登録番号：９５４１２６－９８－８）を含む。ダニリキシンは、ＧＳＫ１３２５７５６又は１－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－３－イルスルホニルフェニル）－３－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）尿素としても知られる。ダニリキシンについては、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ（２０１４）３９：１７３－１８１；及びＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（２０１５），１６：１８に開示される。
一部の実施形態において、ＣＸＣＲ２阻害剤は、レパリキシン（ＣＡＳ登録番号：２６６３５９－８３－５）を含む。レパリキシンは、レペルタキシン又は（２Ｒ）－２－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］－Ｎ－メチルスルホニルプロパンアミドとしても知られる。レパリキシンは、ＣＸＣＲ１／２の非競合的アロステリック阻害剤である。レパリキシンについては、例えば、Ｚａｒｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５５（３）：３５７－６４に開示されている。
一部の実施形態において、ＣＸＣＲ２阻害剤はナバリキシンを含む。ナバリキシンは、ＭＫ－７１２３、ＳＣＨ ５２７１２３、ＰＳ２９１８２２、又は２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［［２－［［（１Ｒ）－１－（５－メチルフラン－２－イル）プロピル］アミノ］－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］ベンズアミドとしても知られる。ナバリキシンについては、例えば、Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２；１１（６）：１３５３－６４に開示されている。
ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤が使用される。一部の実施形態において、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤、例えばＭ－ＣＳＦに対するモノクローナル抗体又はＦａｂ（例えば、ＭＣＳ１１０）、ＣＳＦ－１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド又はＢＬＺ９４５）、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫ）（例えば、ペキシダルチニブ）、又はＣＳＦ－１Ｒを標的化する抗体（例えば、エマクツズマブ又はＦＰＡ００８）から選択される。一部の実施形態において、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。一部の実施形態において、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。他の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はペキシダルチニブである。
例示的ＣＳＦ－１結合剤
一部の実施形態において、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤を含む。Ｍ－ＣＳＦは、時にＣＳＦ－１としても知られる。特定の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１に対する抗体（例えば、ＭＣＳ１１０）である。他の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１Ｒの阻害剤（例えば、ＢＬＺ９４５）である。
一部の実施形態において、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、Ｍ－ＣＳＦに対するモノクローナル抗体又はＦａｂ（例えば、ＭＣＳ１１０／Ｈ－ＲＸ１）、又は国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレット及び同第２００５／０６８５０３号パンフレット（Ｈ－ＲＸ１又は５Ｈ４（例えば、Ｍ－ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂ断片）を含む）並びに米国特許第９０７９９５６号明細書（これらの出願及び特許は全体として参照により援用される）に開示されるＣＳＦ－１への結合剤を含む。
Figure 2023536164000286
別の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（ＢＬＺ９４５）、又は国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレット並びに米国特許第７，５５３，８５４号明細書、同第８，１７３，６８９号明細書及び同第８，７１０，０４８号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
他の例示的ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤
一部の実施形態において、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ペキシダルチニブ（ＣＡＳ登録番号１０２９０４４－１６－３）を含む。ペキシダルチニブは、ＰＬＸ３３９７又は５－（（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、ＫＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３の小分子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３は多くの癌細胞種で過剰発現するか、又は突然変異し、腫瘍細胞増殖及び転移において大きい役割を果たす。ＰＬＸ３３９７は、幹細胞因子受容体（ＫＩＴ）、コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）及びＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）に結合し、そのリン酸化を阻害することができ、それが腫瘍細胞増殖の阻害並びに溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞及びマスト細胞の下方制御をもたらし得る。
一部の実施形態において、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はエマクツズマブである。エマクツズマブは、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られる。エマクツズマブは、ＣＳＦ１Ｒを標的化するヒト化ＩｇＧ１ ｍＡｂである。一部の実施形態において、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はＦＰＡ００８である。ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒを阻害するヒト化ｍＡｂである。
Ａ２ａＲアンタゴニスト
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａＲ経路の阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば、Ａ２ａＲ又はＣＤ－７３の阻害剤）が使用される。一部の実施形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）（Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ－２０３４（Ｇｌｏｂａｖｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラデフィリン（協和発酵工業）、トザデナント／ＳＹＮ－１１５（Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ－６３５６（協和発酵工業）、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から選択される。
例示的Ａ２ａＲアンタゴニスト
一部の実施形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）又は米国特許第８，７９６，２８４号明細書若しくは国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）はＮＩＲ１７８としても知られる。
他の例示的Ａ２ａＲアンタゴニスト
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４を含む。ＣＰＩ－４４４及び他のＡ２ａＲアンタゴニストについては、国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はそのラセミ化合物である。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１である。Ａ２ａＲアンタゴニストについては、国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、米国特許第９，１３３，１９７号明細書（本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡ２ａＲアンタゴニストである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、米国特許第８，１１４，８４５号明細書及び同第９，０２９，３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１７／００１５７５８号明細書及び同第２０１６／０１２９１０８号明細書（本明細書に全体として参照により援用される）に記載されるＡ２ａＲアンタゴニストである。
一部の実施形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストはイストラデフィリン（ＣＡＳ登録番号：１５５２７０－９９－８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ－６００２又は８－［（Ｅ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）ビニル］－１，３－ジエチル－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンとしても知られる。イストラデフィリンについては、例えば、ＬｅＷｉｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６３（３）：２９５－３０２）に開示されている。
一部の実施形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストはトザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－７－モルホリン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体における内因性アデノシンの効果を遮断し、Ｄ２受容体におけるドーパミンの効果の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体におけるグルタミン酸塩の効果の阻害をもたらす。一部の実施形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストはプレラデナント（ＣＡＳ登録番号：３７７７２７－８７－２）である。プレラデナントは、ＳＣＨ ４２０８１４又は２－（２－フラニル）－７－［２－［４－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－ピペラジニル］エチル］７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体における強力で選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
一部の実施形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストはビパデナントである。ビパデナントは、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６、又は３－［（４－アミノ－３－メチルフェニル）メチル］－７－（フラン－２－イル）トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンとしても知られる。他の例示的Ａ２ａＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ－４４４、ＭＳＸ－３、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ＣＧＳ－１５９４３及びＺＭ－２４１，３８５が挙げられる。
一部の実施形態において、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡ２ａＲ経路アンタゴニスト（例えば、ＣＤ－７３阻害剤、例えば、抗ＣＤ７３抗体）であり、ＭＥＤＩ９４４７である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によってアデノシンの細胞外産生が標的化されると、アデノシンの免疫抑制効果が低下し得る。ＭＥＤＩ９４４７は、例えば、ＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介性リンパ球抑制の緩和及び同系腫瘍成長の阻害など、様々な活性を有することが報告された。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内で骨髄性及びリンパ性の両方の浸潤白血球集団の変化をドライブすることができる。これらの変化には、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞及び活性化マクロファージの増加並びに骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔリンパ球の割合の低下が含まれる。
ＩＤＯ阻害剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤が使用される。一部の実施形態において、ＩＤＯ阻害剤は、（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン（エパカドスタット又はＩＮＣＢ２４３６０としても知られる）、インドキシモド（）、（１－メチル－Ｄ－トリプトファン）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られる）、インドキシモド及びＢＭＳ－９８６２０５（旧Ｆ００１２８７）から選択される。
例示的ＩＤＯ阻害剤
一部の実施形態において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はインドキシモド（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。１－メチル－トリプトファンのＤ異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫介在性の破壊を逃れるための機構を破壊する経口投与型の小分子インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤である。
一部の実施形態において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＮＬＧ９１９（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。ＮＬＧ９１９は、無細胞アッセイでＫｉ／ＥＣ５０が７ｎＭ／７５ｎＭの強力なＩＤＯ（インドールアミン－（２，３）－ジオキシゲナーゼ）経路阻害剤である。
一部の実施形態において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はエパカドスタット（ＣＡＳ登録番号：１２０４６６９－５８－８）である。エパカドスタットは、ＩＮＣＢ２４３６０又はＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）としても知られる。エパカドスタットは、ＩＤＯ２又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）などの他の関連性のある酵素と比べて高度に選択的な、ＩＣ５０が１０ｎＭの強力且つ選択的なインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤である。
一部の実施形態において、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＦ００１２８７（Ｆｌｅｘｕｓ／ＢＭＳ）である。Ｆ００１２８７は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の小分子阻害剤である。
ＳＴＩＮＧアゴニスト
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでＳＴＩＮＧアゴニストが使用される。一部の実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリン又はピリミジン核酸塩基（例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミン、又はシトシン核酸塩基）を含む環状ジヌクレオチドである。一部の実施形態において、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は同じ核酸塩基又は異なる核酸塩基を含む。
一部の実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストはアデノシン又はグアノシン核酸塩基を含む。一部の実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストは１つのアデノシン核酸塩基と１つのグアノシン核酸塩基とを含む。一部の実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストは２つのアデノシン核酸塩基又は２つのグアノシン核酸塩基を含む。
一部の実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、修飾された核酸塩基、修飾されたリボース、又は修飾されたリン酸結合を含む修飾された環状ジヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、修飾された環状ジヌクレオチドは、修飾されたリン酸結合、例えばチオホスフェートを含む。
一部の実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’，５’又は３’，５’リン酸結合を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。一部の実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストは、リン酸結合に関してＲｐ又はＳｐ立体化学を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。
一部の実施形態において、ＳＴＩＮＧアゴニストはＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－１４５４は、ＳＴＩＮＧ経路を活性化させるインターフェロン遺伝子の環状ジヌクレオチド刺激剤（ＳＴＩＮＧ）アゴニストである。例示的ＳＴＩＮＧアゴニストについては、例えば、国際公開第２０１７／０２７６４５号パンフレットに開示されている。
ガレクチン阻害剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤が使用される。一部の実施形態において、この組み合わせは、ガレクチン－１阻害剤とガレクチン－３阻害剤とを含む。一部の実施形態において、この組み合わせは、ガレクチン－１及びガレクチン－３の両方を標的化する二重特異性阻害剤（例えば、二重特異性抗体分子）を含む。一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン抗体分子、ＧＲ－ＭＤ－０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ガレクチン－３Ｃ（Ｍａｎｄａｌ Ｍｅｄ）、アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）、又はＯＴＸ－００８（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ、Ｍｅｒｃｋ）から選択される。ガレクチンは、βガラクトシダーゼ糖類に結合するタンパク質ファミリーである。
ガレクチンタンパク質ファミリーは、ガレクチン－１、ガレクチン－２、ガレクチン－３、ガレクチン－４、ガレクチン－７及びガレクチン－８を少なくとも含む。ガレクチンはＳ型レクチンとも称され、例えば細胞内及び細胞外機能を有する可溶性タンパク質である。
ガレクチン－１及びガレクチン－３は、様々な腫瘍型で高発現である。ガレクチン－１及びガレクチン－３は血管新生を促進し、且つ／又は骨髄系細胞を腫瘍促進性の表現型に向かって再プログラム化し、例えば、骨髄系細胞からの免疫抑制を亢進させることができる。可溶性ガレクチン－３は、浸潤Ｔ細胞に結合し、且つ／又はそれを不活性化させることもできる。
例示的ガレクチン阻害剤
一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、各々が同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン－１又は抗ガレクチン－３抗体分子である。一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン－１抗体分子である。一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン－３抗体分子である。
ある実施形態において、抗体分子は多重特異性抗体分子であり、例えばそれは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第１のエピトープに対して結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第２のエピトープに対して結合特異性を有する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は多重特異性抗体分子である。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２つ以下の抗原に対して特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片とを含む。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は二重特異性抗体分子である。ある実施形態では、第１のエピトープはガレクチン－１に位置し、第２のエピトープはガレクチン－３に位置する。
二重特異性又はヘテロ二量体抗体分子の生成プロトコルは、限定はされないが、例えば、米国特許第５７３１１６８号明細書に記載される「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ ｉｎ ａ ｈｏｌｅ）」手法；例えば、国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／１０６９０５号パンフレット及び国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記載されるとおりの、静電気ステアリングＦｃ対合；例えば、国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに記載されるとおりの、鎖交換改変ドメイン（Ｓｔｒａｎｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｄｏｍａｉｎ：ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；例えば、国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載されるとおりの、Ｆａｂアーム交換；例えば、米国特許第４４３３０５９号明細書に記載されるとおりの、例えば、アミン反応基及びスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を使用した二重特異性構造を生成するための抗体架橋結合による、二重抗体コンジュゲート；例えば、米国特許第４４４４８７８号明細書に記載されるとおりの、２本の重鎖間のジスルフィド結合の還元酸化サイクルを通じた、異なる抗体からのハーフ抗体（重鎖－軽鎖対又はＦａｂ）の組換えにより生成される二重特異性抗体決定基；例えば、米国特許第５２７３７４３号明細書に記載されるとおりの、三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル反応基を通じて架橋された３つのＦａｂ’断片；例えば、米国特許第５５３４２５４号明細書に記載されるとおりの、生合成結合タンパク質、例えば、Ｃ末端テールを通じて、好ましくはジスルフィド又はアミン反応性化学的架橋結合を通じて架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、米国特許第５５８２９９６号明細書に記載されるとおりの、二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー（例えば、ｃ－ｆｏｓ及びｃ－ｊｕｎ）を通じて二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片；例えば、米国特許第５５９１８２８号明細書に記載されるとおりの、二重特異性及びオリゴ特異性一価及びオリゴ価受容体、例えば、典型的には関連する軽鎖を有する一方の抗体のＣＨ１領域と他方の抗体のＶＨ領域との間のポリペプチドスペーサーを介して連結された２つの抗体（２つのＦａｂ断片）のＶＨ－ＣＨ１領域；例えば、米国特許第５６３５６０２号明細書に記載されるとおりの、二重特異性ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片を介した抗体又はＦａｂ断片の架橋結合；例えば、米国特許第５６３７４８１号明細書に記載されるとおりの、二重特異性融合タンパク質、例えば、間に親水性ヘリカルペプチドリンカーを有する２つのｓｃＦｖ及び完全な定常領域を含有する発現コンストラクト；例えば、米国特許第５８３７２４２号明細書に記載されるとおりの、概してダイアボディと称される、多価及び多特異性結合タンパク質、例えば、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を含む第１のドメインと、Ｉｇ軽鎖可変領域の結合領域を含む第２のドメインとを有するポリペプチドの二量体（二重特異性、三重特異性、又は四重特異性分子を作り出す高次構造も開示される；例えば、米国特許第５８３７８２１号明細書に記載されるとおりの、二量体化して二重特異性／多価分子を形成することのできる、抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域にペプチドスペーサーでさらに接続した連結されたＶＬ及びＶＨ鎖を有するミニボディコンストラクト；二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成することができる、いずれかの向きでショートペプチドリンカー（例えば、５又は１０アミノ酸）によるか又はリンカーは全くなしに連結されるＶＨ及びＶＬドメイン；例えば、米国特許第５８４４０９４号明細書に記載されるとおりの、三量体及び四量体；例えば、米国特許第５８６４０１９号明細書に記載されるとおりの、Ｃ末端の架橋基がＶＬドメインとさらに会合して一連のＦＶ（又はｓｃＦｖ）を形成するペプチド結合によって接続したＶＨドメイン（又はファミリーメンバー中のＶＬドメイン）のストリング；及び例えば米国特許第５８６９６２０号明細書に記載されるとおりの、ペプチドリンカーで連結されたＶＨ及びＶＬの両方のドメインを有する単鎖結合ポリペプチドが、非共有結合性の又は化学的な架橋結合を通じて多価構造に組み合わされ、例えば、ｓｃＦＶ型又はダイアボディ型の両方のフォーマットを用いてホモ二価、ヘテロ二価、三価及び四価構造を形成するものを例えば含め、当技術分野において公知である。さらなる例示的多重特異性及び二重特異性分子並びにそれらの作製方法は、例えば、米国特許第５９１０５７３号明細書、米国特許第５９３２４４８号明細書、米国特許第５９５９０８３号明細書、米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第６００５０７９号明細書、米国特許第６２３９２５９号明細書、米国特許第６２９４３５３号明細書、米国特許第６３３３３９６号明細書、米国特許第６４７６１９８号明細書、米国特許第６５１１６６３号明細書、米国特許第６６７０４５３号明細書、米国特許第６７４３８９６号明細書、米国特許第６８０９１８５号明細書、米国特許第６８３３４４１号明細書、米国特許第７１２９３３０号明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第７５２１０５６号明細書、米国特許第７５２７７８７号明細書、米国特許第７５３４８６６号明細書、米国特許第７６１２１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５８７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０７６４０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０３３４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２０７３４６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２１１０７８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２１９６４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２２０３８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２４２８４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００３４０３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００４３５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０６９５５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０７９１７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１００５４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１６３７８２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／２６６４２５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／０８３７４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／１２０９６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２０４４９３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２６３３６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４９０９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／０８７３８１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１２８１５０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１４１０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１５４９０１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／２７４９８５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０５０３７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０６９８２０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１５２６４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１７１８５５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２４１８８４Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２５４５１２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２６０７３８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１３０１０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１４８９０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１５５２７５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３５９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３２８１１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３４１０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２６３３９２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２７４６４９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７Ａ２号明細書、国際公開第００／０６６０５Ａ２号パンフレット、国際公開第０２／０７２６３５Ａ２号パンフレット、国際公開第０４／０８１０５１Ａ１号パンフレット、国際公開第０６／０２０２５８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８８７Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０９５３３８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／１３７７６０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８／１１９３５３Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９／０２１７５４Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／０６８６３０Ａ１号パンフレット、国際公開第９１／０３４９３Ａ１号パンフレット、国際公開第９３／２３５３７Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／０９１３１Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／１２６２５Ａ２号パンフレット、国際公開第９５／０９９１７Ａ１号パンフレット、国際公開第９６／３７６２１Ａ２号パンフレット、国際公開第９９／６４４６０Ａ１号パンフレットに見られる。上記で参照した出願の内容は、全体として参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ガレクチン抗体分子、例えば、抗ガレクチン－１又は抗ガレクチン－３抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性抗体分子）は、別のパートナー、例えばタンパク質に、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として共有結合的に連結され、例えば融合される。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１の標的（例えば、ガレクチン－１）に対する第１の結合特異性と、第２の標的（例えば、ガレクチン－３）に対する第２の結合特異性とを有する。
本発明は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクター及び宿主細胞を提供する。核酸分子としては、限定はされないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられる。
一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン、例えばガレクチン－１又はガレクチン－３に結合し、且つその機能を阻害することのできるペプチド、例えばタンパク質である。一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン－３に結合し、且つその機能を阻害することのできるペプチドである。一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は、ペプチドガレクチン－３Ｃである。一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は、米国特許第６，７７０，６２２号明細書（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示されるガレクチン－３阻害剤である。
ガレクチン－３Ｃは、ガレクチン－３のＮ末端トランケート型タンパク質であり、例えばガレクチン－３の競合阻害剤として機能する。ガレクチン－３Ｃは、例えば、癌細胞の表面上に例えばあるラミニン及び細胞外マトリックス（ＥＣＭ）内の他のβ－ガラクトシダーゼグリココンジュゲートに内因性ガレクチン－３が結合するのを妨げる。ガレクチン－３Ｃ及びペプチドを阻害する他の例示的ガレクチンについては、米国特許第６，７７０，６２２号明細書に開示されている。
一部の実施形態において、ガレクチン－３Ｃは、配列番号２７９のアミノ酸配列、又はそれと実質的に同一の（例えば、９０、９５又は９９％）同一のアミノ酸を含む。
Figure 2023536164000287
一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン－１に結合し、且つその機能を阻害することのできるペプチドである。一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤はペプチドアンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）である：アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）は、ガレクチン－１に結合する抗血管新生ペプチドである（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８６（１６）：１３８０１－１３８０４）。アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）がガレクチン－１に結合すると、例えば、ガレクチン－１の血管新生促進効果が干渉を受け得る。
一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤は、非ペプチド性トポミメティクス分子である。一部の実施形態において、非ペプチド性トポミメティクスガレクチン阻害剤は、ＯＴＸ－００８（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ）である。一部の実施形態において、非ペプチド性トポミメティクスは、米国特許第８，２０７，２２８号明細書（これは全体として参照により本明細書に援用される）に開示される非ペプチド性トポミメティクスである。ＯＴＸ－００８、別名ＰＴＸ－００８又はカリックスアレーン０１１８は、ガレクチン－１の選択的アロステリック阻害剤である。ＯＴＸ－００８は、化学名：Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－｛［２６，２７，２８－トリス（｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メトキシ）ペンタシクロ［１９．３．１．１，７．１，．１５，］オクタコサ－１（２５），３（２８），４，６，９（２７），１０１２，１５，１７，１９（２６），２１，２３－ドデカエン－２５－イル］オキシ｝アセトアミドを有する。
一部の実施形態において、ガレクチン、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤は、炭水化物ベースの化合物である。一部の実施形態において、ガレクチン阻害剤はＧＲ－ＭＤ－０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
一部の実施形態において、ＧＲ－ＭＤ－０２はガレクチン－３阻害剤である。ＧＲ－ＭＤ－０２は、例えばガラクトアラビノ－ラムノガラクツロネートとも称されるガラクトース分枝多糖である。ＧＲ－ＭＤ－０２及び他のガラクトース分枝ポリマー、例えば、ガラクトアラビノ－ラムノガラクツロネートについて、米国特許第８，２３６，７８０号明細書及び米国特許出願公開第２０１４／００８６９３２号明細書（これらの内容全体は本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。
ＭＥＫ阻害剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでＭＥＫ阻害剤が使用される。一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ ０２１８９、ＢＩＸ ０２１８８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ－５１８、Ｇ－３８９６３、又はＧ０２４４３７１４から選択される。一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。
例示的ＭＥＫ阻害剤
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。トラメチニブは、ＪＴＰ－７４０５７、ＴＭＴ２１２、Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド、又はメキニスト（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）（ＣＡＳ名８７１７００－１７－３）としても知られる。
他の例示的ＭＥＫ阻害剤
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、化学名：（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミドを有するセルメチニブを含む。セルメチニブは、例えば国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されるとおり、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られる。
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ ０２１８９又はＢＩＸ ０２１８８を含む。
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、例えば国際公開第２００００３５４３６号パンフレット）に記載されるとおり、２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（別名ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２）を含む。
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、例えば国際公開第２００２００６２１３号パンフレット）に記載されるとおり、Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（別名ＰＤ０３２５９０１）を含む。
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ、独国から入手可能な２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（別名ＰＤ９８０５９）を含む。
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、例えば米国特許第２，７７９，７８０号明細書）に記載されるとおり、２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６）を含む。
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４を有する、且つＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＸＬ－５１８（別名ＧＤＣ－０９７３）を含む。
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＧ－３８９６３を含む。
一部の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はＧ０２４４３７１４（別名ＡＳ７０３２０６）を含む。
ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、国際公開第２０１３／０１９９０６号パンフレット、国際公開第０３／０７７９１４号パンフレット、国際公開第２００５／１２１１４２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４１５号パンフレット、国際公開第２００８／０２４７２５号パンフレット及び国際公開第２００９／０８５９８３号パンフレット（これらの内容は参照により本明細書に援用される）に開示される。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例としては、限定はされないが、２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６及び米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９、１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（別名Ｅ６２０１、国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；及び３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５号明細書又はＲｏ４９８７６５５号明細書）が挙げられる。
ｃ－ＭＥＴ阻害剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでｃ－ＭＥＴ阻害剤が使用される。多くの腫瘍細胞型に過剰発現し又は突然変異する受容体チロシンキナーゼであるｃ－ＭＥＴは、腫瘍細胞増殖、生存、浸潤、転移及び腫瘍血管新生において主要な役割を果たす。ｃ－ＭＥＴを阻害すると、ｃ－ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したｃ－ＭＥＴタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
一部の実施形態において、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０）、ＪＮＪ－３８８７６０５、ＡＭＧ ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブ、又はゴルバチニブから選択される。
例示的ｃ－ＭＥＴ阻害剤
一部の実施形態において、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０）、又は米国特許第７，７６７，６７５号明細書及び同第８，４６１，３３０号明細書（これらは全体として参照により援用される）に記載される化合物を含む。
他の例示的ｃ－ＭＥＴ阻害剤
一部の実施形態において、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はＪＮＪ－３８８７７６０５を含む。ＪＮＪ－３８８７７６０５は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与可能な小分子阻害剤である。ＪＮＪ－３８８７７６０５はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
一部の実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ ２０８である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ－ＭＥＴの選択的小分子阻害剤である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ－ＭＥＴのリガンド依存的及びリガンド非依存的活性化を阻害してそのチロシンキナーゼ活性を阻害し、それによりｃ－Ｍｅｔを過剰発現する腫瘍に細胞成長阻害を生じさせ得る。
一部の実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ ３３７を含む。ＡＭＧ ３３７は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。ＡＭＧ ３３７はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路を破壊する。
一部の実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＬＹ２８０１６５３を含む。ＬＹ２８０１６５３は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与可能な小分子阻害剤である。ＬＹ２８０１６５３はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
一部の実施形態において、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＭＳＣ２１５６１１９Ｊを含む。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、ｃ－Ｍｅｔの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊはｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化が阻害され、ｃ－Ｍｅｔ媒介性シグナル伝達経路が破壊される。
一部の実施形態において、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブである。カプマチニブはＩＮＣＢ０２８０６０としても知られる。カプマチニブは、ｃ－ＭＥＴの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。カプマチニブはｃ－Ｍｅｔに選択的に結合し、それによりｃ－Ｍｅｔリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
一部の実施形態において、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はクリゾチニブを含む。クリゾチニブはＰＦ－０２３４１０６６としても知られる。クリゾチニブは、受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ－Ｍｅｔ／肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）の経口投与可能なアミノピリジンベースの阻害剤である。クリゾチニブは、ＡＴＰ競合的に、ＡＬＫキナーゼ及びＡＬＫ融合タンパク質に結合し、それを阻害する。加えて、クリゾチニブはｃ－Ｍｅｔキナーゼを阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。まとめると、この薬剤は腫瘍細胞成長を阻害する。
一部の実施形態において、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はゴルバチニブを含む。ゴルバチニブは、潜在的な抗新生物活性を有するｃ－ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ－２の経口投与で生体利用可能なデュアルキナーゼ阻害剤である。ゴルバチニブはｃ－ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ－２の両方に結合し、それらの活性を阻害するものであり、これにより、これらの受容体チロシンキナーゼを過剰発現する腫瘍細胞の腫瘍細胞成長及び生存が阻害され得る。
一部の実施形態において、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はチバンチニブである。チバンチニブは、ＡＲＱ １９７としても知られる。チバンチニブは、ｃ－ＭＥＴの経口投与で生体利用可能な小分子阻害剤である。チバンチニブはｃ－ＭＥＴタンパク質に結合し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊するものであり、これにより、ｃ－ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したｃ－Ｍｅｔタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
ＴＧＦ－β阻害剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせで形質転換成長因子β（別名ＴＧＦ－β ＴＧＦβ、ＴＧＦｂ、又はＴＧＦ－ベータ、本明細書では同義的に使用される）阻害剤が使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、形質転換成長因子β（別名ＴＧＦ－β ＴＧＦβ、ＴＧＦｂ、又はＴＧＦ－ベータ、本明細書では同義的に使用される）阻害剤を含む。
ＴＧＦ－βは、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長分化因子、アクチビン及びインヒビンを含む、構造的に関連性のあるサイトカインの大型ファミリーに属する。一部の実施形態において、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－βの１つ以上のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、又はＴＧＦ－β３のうちの１つ、２つ、又は全て）に結合し、且つ／又はそれを阻害することができる。
正常な条件下では、ＴＧＦ－βは、例えば抗増殖応答及びアポトーシス応答の誘導を通じて恒常性を維持し、上皮、内皮、神経及び造血細胞系統の成長を制限する。ＴＧＦ－βに対する細胞応答には、カノニカル及び非カノニカルなシグナル伝達経路が関与する。ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄカノニカル経路の活性化は、ＴＧＦ－βの抗増殖効果を媒介し得る。非カノニカルなＴＧＦ－β経路は、さらなる細胞内経路、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ／プロテインキナーゼＢ、Ｒｈｏ様ＧＴＰアーゼを活性化し（Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．２０１１；２３（６）：９５１－６２；Ｂｌｏｂｅ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０００；３４２（１８）：１３５０－８）、ひいては上皮間葉転換（ＥＭＴ）及び／又は細胞運動性を調節し得る。
ＴＧＦ－βシグナル伝達経路の変化は、ヒト疾患、例えば、癌、心血管疾患、線維化、生殖障害及び創傷治癒に関連する。理論によって拘束されることを望むものではないが、一部の実施形態において、癌におけるＴＧＦ－βの役割は疾患セッティング（例えば、腫瘍ステージ及び遺伝子変化）及び／又は細胞コンテクストに依存すると考えられる。例えば、癌の後期では、ＴＧＦ－βは、例えば、腫瘍成長を促進し（例えば、ＥＭＴを誘導し）、抗腫瘍免疫応答を遮断し、腫瘍関連の線維化を増加させ、又は血管新生を亢進させることにより、癌に関連した過程を調節し得る（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｈｉｌｌ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１３；１３（５）：３２８－４１）。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤を含む組み合わせを使用して、後期の癌、転移性癌、又は進行癌が処置される。
前臨床エビデンスは、免疫調節においてＴＧＦ－βが重要な役割を果たすことを示している（Ｗｏｊｔｏｗｉｃｚ－Ｐｒａｇａ Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２００３；２１（１）：２１－３２；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；３１（６）：２２０－７）。ＴＧＦ－βは、幾つかの機構、例えば、Ｔｈ２免疫表現型へのＴヘルパー平衡のシフト；抗腫瘍Ｔｈ１型応答及びＭ１型マクロファージの阻害；細胞傷害性ＣＤ８＋ Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、ＮＫリンパ球及び樹状細胞機能の抑制、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞の生成；又は免疫抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ１０又はＶＥＧＦ）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ６、ＴＮＦα、又はＩＬ１）の分泌及び遺伝毒性活性を有する活性酸素種（ＲＯＳ）の生成によって媒介される腫瘍促進活性を有するＭ２型マクロファージの促進によって宿主免疫応答を下方制御し得る（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；３１（６）：２２０－７；Ｔｒｕｔｙ ａｎｄ Ｕｒｒｕｔｉａ Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ．２００７；７（５－６）：４２３－３５；Ａｃｈｙｕｔ ｅｔ ａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１１；１４１（４）：１１６７－７８）。
例示的ＴＧＦ－β阻害剤
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９、又は国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物を含む。
ＸＯＭＡ ０８９はＸＰＡ．４２．０８９としても知られる。ＸＯＭＡ ０８９は、ＴＧＦ－ベータ１及び２リガンドに特異的に結合してそれを中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
ＸＯＭＡ ０８９の重鎖可変領域は、ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＧＴＦＳＳＹＡＩＳＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＧＩＩＰＩＦＧＴＡＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＬＷＥＶＲＡＬＰＳＶＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号２８４）（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号６として開示される）のアミノ酸配列を有する。ＸＯＭＡ ０８９の軽鎖可変領域は、ＳＹＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＴＣＧＡＮＤＩＧＳＫＳＶＨＷＹＱＱＫＡＧＱＡＰＶＬＶＶＳＥＤＩＩＲＰＳＧＩＰＥＲＩＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＲＶＥＡＧＤＥＡＤＹＹＣＱＶＷＤＲＤＳＤＱＹＶＦＧＴＧＴＫＶＴＶＬＧ（配列番号２８５）（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号８として開示される）のアミノ酸配列を有する。
ＸＯＭＡ ０８９はヒトＴＧＦ－βアイソフォームに高親和性で結合する。概して、ＸＯＭＡ ０８９はＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β２に高親和性で結合し、且つそれより程度は低いがＴＧＦ－β３に結合する。Ｂｉａｃｏｒｅアッセイでは、ヒトＴＧＦ－βに対するＸＯＭＡ ０８９のＫＤは、ＴＧＦ－β１について１４．６ｐＭ、ＴＧＦ－β２について６７．３ｐＭ及びＴＧＦ－β３について９４８ｐＭである。３つ全てのＴＧＦ－βアイソフォームへの高親和性結合を所与とすれば、特定の実施形態では、ＸＯＭＡ ０８９は、本明細書に記載されるとおりのＸＯＭＡ ０８９の用量でＴＧＦ－β１、２及び３に結合するものと予想される。ＸＯＭＡ ０８９はげっ歯類及びカニクイザルＴＧＦ－βと交差反応し、インビトロ及びインビボで機能活性を示すため、げっ歯類及びカニクイザルが毒性研究に適切な種となる。
他の例示的ＴＧＦ－β阻害剤
一部の実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤はフレソリムマブ（ＣＡＳ登録番号：９４８５６４－７３－６）を含む。フレソリムマブはＧＣ１００８としても知られる。フレソリムマブは、ＴＧＦ－ベータアイソフォーム１、２及び３に結合してそれを阻害するヒトモノクローナル抗体である。
フレソリムマブの重鎖は、
Figure 2023536164000288
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブの軽鎖は、
Figure 2023536164000289
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブについては、例えば、国際公開第２００６／０８６４６９号パンフレット並びに米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び同第８，５９１，９０１号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示されている。
ＩＬ－１β阻害剤
インターロイキン－１（ＩＬ－１）サイトカインファミリーは、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する一群の分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでＩＬ－１の増加が観察される（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。ＩＬ－１ファミリーは、とりわけ、ＩＬ－１ベータ（ＩＬ－１ｂ）及びＩＬ－１アルファ（ＩＬ－１ａ）を含む。ＩＬ－１ｂは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｐ．１１４）、予後不良に関連する（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｐ．２７７－８８）。理論によって拘束されることを望むものではないが、一部の実施形態において、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型ＩＬ－１ｂは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、且つ抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．６９３３－４２）。実験データからは、ＩＬ－１ｂを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐ．２６４５－５０）。
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでインターロイキン－１ベータ（ＩＬ－１β）阻害剤が使用される。一部の実施形態において、ＩＬ－１β阻害剤は、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラ、又はリロナセプトから選択される。一部の実施形態において、ＩＬ－１β阻害剤はカナキヌマブである。
例示的ＩＬ－１β阻害剤
一部の実施形態において、ＩＬ－１β阻害剤はカナキヌマブである。カナキヌマブはＡＣＺ８８５又はＩＬＡＲＩＳ（登録商標）としても知られる。カナキヌマブは、ヒトＩＬ－１βの生物活性を中和するヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。
カナキヌマブについては、例えば、国際公開第２００２／１６４３６号パンフレット、米国特許第７，４４６，１７５号明細書及び欧州特許第１３１３７６９号明細書に開示されている。カナキヌマブの重鎖可変領域は、
Figure 2023536164000290
（米国特許第７，４４６，１７５号明細書に配列番号１として開示される）のアミノ酸配列を有する。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、ＭＬＰＳＱＬＩＧＦＬＬＬＷＶＰＡＳＲＧＥＩＶＬＴＱＳＰＤＦＱＳＶＴＰＫＥＫＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＧＳＳＬＨＷＹＱＱＫＰＤＱＳＰＫＬＬＩＫＹＡＳＱＳＦＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＮＳＬＥＡＥＤＡＡＡＹＹＣＨＱＳＳＳＬＰＦＴＦＧＰＧＴＫＶＤＩＫ（配列番号２８３）（米国特許第７，４４６，１７５号明細書に配列番号２として開示される）のアミノ酸配列を有する。
カナキヌマブは、例えば、成人及び小児のクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）の処置、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）の処置、成人の急性痛風関節炎発作の対症療法及び他のＩＬ－１βによってドライブされる炎症性疾患に使用されている。理論によって拘束されることを望むものではないが、一部の実施形態において、ＩＬ－１β阻害剤、例えばカナキヌマブは、例えば、腫瘍微小環境への免疫抑制性好中球の動員、腫瘍血管新生の刺激及び／又は転移の促進を含めたＩＬ－１ｂの１つ以上の機能を例えば遮断することにより、抗腫瘍免疫応答を増加させることができると考えられる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。
一部の実施形態において、本明細書に記載される組み合わせは、ＩＬ－１β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第２００２／１６４３６号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＰＤ－１の阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体分子）とを含む。ＩＬ－１は、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでＩＬ－１の増加が観察される（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。ＩＬ－１ｂは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｐ．１１４）、予後不良に関連する（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｐ．２７７－８８）。理論によって拘束されることを望むものではないが、一部の実施形態において、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型ＩＬ－１ｂは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、且つ抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．６９３３－４２）。実験データからは、ＩＬ－１ｂを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐ．２６４５－５０）。カナキヌマブはＩＬ－１ｂに結合し、ＩＬ－１媒介性シグナル伝達を阻害することができる。従って、特定の実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤、例えばカナキヌマブは、ＰＤ－１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）の免疫介在性抗腫瘍効果を亢進させ、又はそれを亢進させるために使用される。
一部の実施形態において、ＩＬ－１β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第２００２／１６４３６号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＰＤ－１の阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体分子）とは、各々が、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を実現する用量及び／又はタイムスケジュールで投与される。
ＭＤＭ２阻害剤
一部の実施形態において、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体との組み合わせでマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤が使用される。ＭＤＭ２のヒトホモログはＨＤＭ２としても知られる。一部の実施形態において、本明細書に記載されるＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２阻害剤としても知られる。一部の実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１又はＣＧＭ０９７から選択される。
ある実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン（別名ＣＧＭ０９７）又は国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示される化合物を含む）。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はＣＧＭ０９７と組み合わせて使用される。
ある実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤を含む。ある実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（別名ＨＤＭ２０１）、又は国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示される化合物を含む。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はＨＤＭ２０１と組み合わせて使用される。一部の実施形態において、ＨＤＭ２０１は経口投与される。
一実施形態では、本明細書に開示される組み合わせは、インビボでの癌の処置に好適である。例えば、本組み合わせは、癌性腫瘍の成長の阻害に使用することができる。本組み合わせは、本明細書における障害の処置のため、標準ケア処置（例えば、癌又は感染性障害に対するもの）、ワクチン（例えば、治療用癌ワクチン）、細胞療法、放射線療法、手術又は任意の他の治療薬又はモダリティのうちの１つ以上と組み合わせて使用することもできる。例えば、免疫を抗原特異的に亢進させることを実現するため、本組み合わせを目的の抗原と共に投与することができる。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示され、これらは、本開示の範囲又は趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。特定の実施形態を例示するために実施例が提供され、それにより本開示の範囲に対する限定が意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、修正形態及びそれらの均等物に依存し得ることを理解すべきである。
本開示の化合物は、有機合成の分野で公知の方法により調製され得る。全ての方法において、化学の一般的な原則に従い、必要に応じて感受性又は反応性基の保護基が使用され得ることが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。
分析方法、材料及び器具類
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給者から受け取り使用された。特に明記しない限り、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計又はＶａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ ４００ ＭＨｚ分光計のいずれかから入手した。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊは、ヘルツで報告される。内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が使用された。化学シフトは、ＮＭＲスペクトルデータに示されているように、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又は他の溶媒に比較してｐｐｍで報告される。少量の乾燥サンプル（２～５ｍｇ）を適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解する。化学名は、ケンブリッジソフト（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１２を使用して生成された。
ウォータースシステム（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）又はＡｇｉｌｅｎｔ－１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（６１２０四重極）を使用して、質量スペクトル（ＥＳＩ－ＭＳ）を収集した。報告されている全ての質量は、他に記録がない限り、プロトン化された親イオンのｍ／ｚである。サンプルをＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒に溶解し、自動サンプルハンドラーを使用しカラムに直接注入した。分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで実施する（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ；流量：１ｍＬ／分；５５℃（カラム温度）；溶媒Ａ：水中０．０５％ギ酸、溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ中０．０４％ギ酸；グラジエントは、０から０．１０分まで９５％溶媒Ａ；０．１０から０．５０分まで９５％溶媒Ａから２０％溶媒Ａ；０．５０から０．６０分まで２０％溶媒Ａから５％溶媒Ａ；０．６分から０．８分まで５％溶媒Ａに保つ；０．８０から０．９０分まで５％溶媒Ａから９５％溶媒Ａ；及び０．９０から１．１５分まで９５％溶媒Ａに保つ。
以下の例及び本明細書の他の部分で用いられる略語は以下である：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ． 水溶液
Ｂ２ｐｉｎ２ ビス（ピナコラト）ジボロン
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ｂｒ 幅広
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｄｄｄ 二重線の二重線の二重線
ｄｄｑ 四重線の二重線の二重線
ｄｄｔ 三重線の二重線の二重線
ｄｑ 四重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ｄｔｄ 二重線の三重線の二重線
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ（ＤＩＥＡ） ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチン・ペルヨージナン又は１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０ ５０％有効濃度
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩化水素
ｈｅｐｔ 七重線
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｈ又はｈｒ 時間
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ｇ グラム
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸三カリウム
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ 多重線
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍ モル濃度
ＭＳ 質量分析
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＭＢ パラ－メトキシベンジル
ｑ 四重線
ｑｄ 二重線の四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ｑｕｉｎｔｄ 二重線の五重線
ｒｔ又はｒ．ｔ． 室温
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重線
ＳｎＢｕ３ トリブチルスズ
ｔ 三重線
ｔｄ 二重線の三重線
ｔｄｄ 二重線の二重線の三重線
ＴＢＡＩ テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ（ＮＥｔ３） トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
Ｔｓ トシル
ｔｔ 三重線の三重線
ｔｔｄ 二重線の三重線の三重線
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
μＷ マイクロ波
実施例１：３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－１）
Figure 2023536164000291
米国特許出願公開第２００９／０１４２２９７号明細書に記載されるとおり中間体１ａを調製した。
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（１ａ、１５ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（１ｂ、６．９ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０．２ｇ、１４６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。水を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空ろ過下で乾燥させて、３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－１（１０．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７、５．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）．
実施例２：３－（１－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－２）
Figure 2023536164000292
３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－１、１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、Ｂ２Ｐｉｎ２（０．９４３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．９１１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５３ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、ＤＭＦ（１０．３ｍＬ）を加え、混合物を窒素ガスで５分間脱気した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌し、次に、ＤＭＦで希釈した。水を加え、得られた茶色の沈殿物を、ろ過によって収集し、水及びエーテルで洗浄して、ＩＮＴ－２（１．０６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、９３％）を茶色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７１－７．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２５、５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１－４．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８５－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．１７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１－２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．９７－２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）．
実施例３：３－（１－オキソ－５－（トリブチルスタンニル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－３）
Figure 2023536164000293
ジオキサン（４０ｍＬ）中のＩＮＴ－１（２．０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液が充填されたマイクロ波バイアルに、ビス（トリブチルスズ）（４．３０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－３（１．２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３６％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．５６（ｍ，３Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２－２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０２－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．３５－１．２０（ｍ，６Ｈ）、１．１７－１．０６（ｍ，６Ｈ）、０．９８－０．８４（ｍ，９Ｈ）．
実施例４：１－（４－メトキシベンジル）－３－（１－オキソ－５－（トリブチルスタンニル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－４）
Figure 2023536164000294
ステップ１．３－（５－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＩＮＴ－１（５．０ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－メトキシベンジルクロリド（２．６６ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＩ（１．１４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、１時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、減圧下で乾燥させて、４－２（６．０ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ、８７％）を灰色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．９。
ステップ２．１－（４－メトキシベンジル）－３－（１－オキソ－５－（トリブチルスタンニル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（ＩＮＴ－４）
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－２（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）が充填されたマイクロ波管に、ビス（トリブチルスズ）（１．５７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中６０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－４（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２０％）を粘性の液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５５．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．６９－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０－４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．１１－１．０７（ｍ，６Ｈ）、０．８６－０．８３（ｍ，９Ｈ）．
実施例５：３－（５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（ＩＮＴ－５）
Figure 2023536164000295
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＩＮＴ－３（６５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び５－２（２３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波管に入れた。得られた混合物をアルゴンガスで１５分間脱気し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で３６時間撹拌し、次に、濃縮乾固した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＩＮＴ－５（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２３％）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６８－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５５－２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６：３－（５－（１－ベンジル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４０）
Figure 2023536164000296
ステップ１．３－（５－（３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（６－２）
マイクロ波管中の５－ヨード－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（６－１、５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１００１５６５６号パンフレットに記載されるとおり調製された］、ＩＮＴ－４（１．２１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の溶液をアルゴンガスで１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温になるまで放冷し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中７％のＭｅＯＨで溶出）、６－２（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．２。
ステップ２．３－（５－（１－ベンジル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（６－３）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６－２（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（０．０５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中６％のＭｅＯＨで溶出）、６－３（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５１％、２つの位置異性体の混合物として）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．３。
ステップ３．３－（５－（１－ベンジル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４０）
ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＴｆＯＨ（３ｍＬ）中の６－２（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨで溶出）、４５ｍｇの、２つの位置異性体の混合物を得た。混合物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して（ＫＩＮＥＴＥＸ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、５μ）、移動相：Ａ＝水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）、Ｉ－４０（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９２－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例７：３－（５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１２）
Figure 2023536164000297
マイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－１（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び７－２（２７６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を充填し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、アルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、マイクロ波中で９０分間にわたって１３０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－１２（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７．５％）を茶色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０２－１．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例８：中間体２及び２Ａ：１－ベンジル－３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（８－２）及び１－ベンジル－５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－８－３）の調製
Figure 2023536164000298
エタノール（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（８－１、５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）、続いて臭化ベンジル（０．４０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のスモールパッドでろ過し、パッドをエタノールで洗浄した。減圧下でのエタノールの除去後、粗製材料をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－８－２及びＩＮＴ－８－３の混合物（６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、７５％）を透明の液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．９。
実施例９：３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－９）
Figure 2023536164000299
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩＮＴ－２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－８－２及びＩＮＴ－８－３（２５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）が充填されたマイクロ波バイアルに、Ｋ２ＣＯ３（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波中で６０分間にわたって１３０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）、位置異性体生成物の混合物を得た。位置異性体の混合物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ｌｕｎａ－Ｃ１８（２５０×２１×５０ｎｍ）、移動相：（Ａ）Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ、１０分間にわたって０～７０％の（Ｂ）で溶出、流量：１５ｍＬ／分）Ｉ－９（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２．４％）をオフホワイトの固体として得た。Ｉ－９：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：３－（１－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－８）
Figure 2023536164000300
メタノール（２ｍＬ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）中のＩ－９及びその位置異性体（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃを加え、得られた混合物を、水素雰囲気下で１６時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のスモールパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－８（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１３％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．０４（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１：１－ベンジル－３－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－１１－３）及び１－ベンジル－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－１１－４）
Figure 2023536164000301
ステップ１．１－ベンジル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１１－２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－メチルピラゾール（１１－１、２．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１．９５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（３．４７ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）、１１－２（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、７１％）を液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．２。
ステップ２．１－ベンジル－３－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－１１－３）及び１－ベンジル－５－ブロモ－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－１１－４）
ＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）中の１１－２（９．００ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１．２ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－１１－３及びＩＮＴ－１１－４の混合物（６．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、４６％、位置異性体の混合物）をオフホワイトの固体として得た。異性体のこの混合物を、分離せずに次のステップに使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．９。
実施例１２：３－（５－（１－ベンジル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１７）
Figure 2023536164000302
マイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、中間体ＩＮＴ－１１－３及びＩＮＴ－１１－４の混合物（４０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４ｍＬ）を充填した。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭを加えた。反応混合物を、マイクロ波中で５０分間にわたって１３０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃで溶出）、Ｉ－１７及びその位置異性体の混合物をオフホワイトの固体（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、４２％）として得た。２つの異性体を逆相ＨＰＬＣによって分離して（カラム：ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＴ ＥＸＲＳ、移動相－Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の酢酸アンモニウム、移動相－Ｂ：アセトニトリル、方法：１０分間にわたって３５～６５％の（Ｂ）で溶出、流量：１５ｍｌ／分）、Ｉ－１７（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３１％）をオフホワイトの固体として得た。Ｉ－１７：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．３８－７．２８（ｍ，５Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７２－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：３－（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－３）
Figure 2023536164000303
ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）及び酢酸（０．１ｍＬ）中のＩ－１７（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で２０％のＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素ガスでパージし、水素の雰囲気下で１６時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のスモールパッドに通過させ、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－３（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８８－７．６３（ｍ，４Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．０４－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４：１－ベンジル－３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－１６－２）及び１－ベンジル－５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－１６－３）
Figure 2023536164000304
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール１６－１（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（０．８９ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－１６－２及びＩＮＴ－１６－３の混合物（１．２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１。
実施例１５：３－（５－（１－ベンジル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４）
Figure 2023536164000305
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＩＮＴ－２（８００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－１６－２及びＩＮＴ－１６－３の混合物（６４８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８９４ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物をアルゴンで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（８８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、マイクロ波中で５０分間にわたって１３０℃で撹拌した。反応混合物を室温になるまで放冷し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中９０％のＥｔＯＡｃで溶出）、位置異性体生成物の混合物をオフホワイトの固体（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１８％）として得た。２つの異性体を逆相ＨＰＬＣによって分離して（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、移動相－Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ、移動相－Ｂ：アセトニトリル、方法：１０分間にわたって０～８０％の（Ｂ）、流量：１５ｍｌ／分）、Ｉ－４（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４％）をオフホワイトの固体として得た。Ｉ－４：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：１－エチル－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（ＩＮＴ－１８－２）及び２－エチル－３－ヨード－２Ｈ－インダゾール（ＩＮＴ－１８－３）
Figure 2023536164000306
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１８－１（１．５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（２９５ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ化エチル（０．６０ｍＬ、ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中６％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－１８－２（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、６０％）をオフホワイトの固体として、及びＩＮＴ－１８－３（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１５％）をオフホワイトの固体として得た。ＩＮＴ－１８－２：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例１７：３－（５－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１１）
Figure 2023536164000307
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＩＮＴ－２（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－１８－２（２２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（６６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で６０分間にわたって１３０℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－１１（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１４％）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１９－８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例１８：１－ベンジル－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（ＩＮＴ－２１－２）
Figure 2023536164000308
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２１－１（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１９６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（０．５８ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－２１－２（１．１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、８１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２。
実施例１９：３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９）及び３－（５－（１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１５）
Figure 2023536164000309
ステップ１．３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＩＮＴ－２（１０００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）が充填されたマイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－２１－２（９００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で６０分間にわたって１３０℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－１９（３８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、３２％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３。
ステップ２．３－（５－（１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１５）
ＡｃＯＨ：ＴＦＡ（３：２、５ｍＬ）中のＩ－１９（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を、水素雰囲気下で１６時間にわたって室温で撹拌した。次に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のスモールパッドに通過させた。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨで溶出）、逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して（ＧＥＭＩＮＩ－ＮＸ（１５０ｍｍ×２１．２０ｍｍ）、５．０μ、移動相：水（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）、流量：２０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／２０、２／４０、８／７０）、Ｉ－１５（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．０３－２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７７－１．７１（ｍ，４Ｈ）．
実施例２０：３－ヨード－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－インダゾール（ＩＮＴ－２３－２）
Figure 2023536164000310
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２３－１（１．９ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３７３ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＰＭＢブロミド（１．２６ｍＬ、９．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－２３－２（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．０。
実施例２１：３－（５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４１）及び３－（５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１８）
Figure 2023536164000311
ステップ１．３－（５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４１）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＮＴ－２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－２３－２（１９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で６０分間にわたって１３０℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中３％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－４１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１９％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１。
ステップ２．３－（５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１８）
ＴＦＡ－ＴｆＯＨ（１：１、２ｍＬ）中のＩ－４１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をジエチルエーテルと粉砕し、得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、Ｉ－１８（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４０％）を淡色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２２（ｓ，１Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１８－８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．０４－２．０２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：３－（１－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２３）
Figure 2023536164000312
ジオキサン（１０ｍｌ）中のＩＮＴ－１（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２５－１（３４１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中６％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－２３（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．７３－８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３：３－（１－オキソ－５－（ピリダジン－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４２）
Figure 2023536164000313
ステップ１．３－（５－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２３－１）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ－３（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２６－１（２０９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌し、次に、室温に冷却した。得られた沈殿物をろ過し、ジオキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、２３－１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、粗製）を灰色の固体として得た。生成物を精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．０
ステップ２．３－（１－オキソ－５－（ピリダジン－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４２）
不活性雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２３－１（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）、続いて１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を水素ガスでパージし、次に、水素の雰囲気下で８時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のスモールパッドでろ過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、粗製材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＥＣＬＩＰＳＥ ＸＤＢ Ｃ１（１５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ移動相：Ａ＝ Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡ、Ｂ＝ＭｅＣＮ、流量：２０．０ｍｌ／分、Ｔ／％Ｂ：０／１０、２／２０、１０／４０）、Ｉ－４２（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１４％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０５（ｓ，１Ｈ）、９．３８－９．３５（ｍ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３５－８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．９１－７．８６（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロピリダジン－３－イル）（エチル）カルバメート（ＩＮＴ－２７－３）
Figure 2023536164000314
ステップ１．６－クロロ－Ｎ－エチルピリダジン－３－アミン（２７－２）
マイクロ波管中の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２７－１（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（３．４ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を、４時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出）、２７－２（６５０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、６１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロピリダジン－３－イル）（エチル）カルバメート（ＩＮＴ－２７－３）
ＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）中の２７－２（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（８３０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－２７－３（４５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、９２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例２５：３－（５－（６－（エチルアミノ）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２２）
Figure 2023536164000315
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリダジン－３－イル）（エチル）カルバメート（２８－２）
ジオキサン（５ｍＬ）中のＩＮＴ－３（５００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波管に、２８－１（３６３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で４０時間にわたって１１０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中７％のＭｅＯＨで溶出）、２８－２（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．３。
ステップ２．３－（５－（６－（エチルアミノ）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２２）
ジオキサン（５ｍＬ）中の２８－２（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製材料を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－２２（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５－３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例２６：ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロピリダジン－３－イル）（エチル）カルバメート（ＩＮＴ－２９－３）
Figure 2023536164000316
ステップ１．６－クロロ－Ｎ－エチルピリダジン－３－アミン（２９－２）
マイクロ波管中の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物２９－１（１．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン（３．４ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液）を加え、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃで溶出）、２９－２（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、４７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６－３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
ステップ２．ｔｅｒｔ－ブチル（６－クロロピリダジン－３－イル）（エチル）カルバメート（ＩＮＴ－２９－３）
ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）中の２９－２（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（１１２８ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－２９－３（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、９２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９．２１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例２７：３－（５－（５－（エチルアミノ）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１）
Figure 2023536164000317
ステップ１．ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）ピリダジン－３－イル）（エチル）カルバメート（３０－１）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＩＮＴ－２（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－２９－３（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３３６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で９０分間にわたって１３０℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中７％のＭｅＯＨで溶出）、３０－１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２。
ステップ２．３－（５－（５－（エチルアミノ）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２１）
ジオキサン（５ｍＬ）中の３０－１（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製材料を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－２１（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１９％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４７－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０９－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例２８：Ｎ－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－Ｎ－エチルエタンアミン（ＩＮＴ－３１－４）
Figure 2023536164000318
ステップ１．６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（３１－２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３１－１（１．０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）、続いて塩化オキサリル（０．７０ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次に、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃで溶出）、３１－２（４５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、４１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．６－クロロピリダジン－３－カルバルデヒド（３１－３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３１－２（４５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（５．２ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ、トルエン中の１Ｍ溶液）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）、３１－３（１６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４３％）を淡黄色の粘着性の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ １０．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）．
ステップ３．Ｎ－（（６－クロロピリダジン－３－イル）メチル）－Ｎ－エチルエタンアミン（ＩＮＴ－３１－４）
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の化合物３１－３（１６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン塩酸塩（１３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－３１－４（１６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、７１％）を淡黄色の粘着性の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）．
実施例２９：３－（５－（６－（（ジエチルアミノ）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４３）
Figure 2023536164000319
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＩＮＴ－３１－４（１６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含む密閉管に、ＩＮＴ－３（４７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、次に、室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中７％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－４３（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３１－８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５２－２．４５（ｍ，５Ｈ）、２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）．
実施例３０：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリブチルスタンニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－３３－４）及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリブチルスタンニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－３３－５）
Figure 2023536164000320
ステップ１．１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３３－２）及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３３－３）
トルエン（２５０ｍＬ）中の３３－１（２５．０ｇ、１８３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＤＨＰ、２５．１０ｍＬ、２７５．５７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．７ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）、３３－２及び３３－３の混合物（２５．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、５．４２－５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０６－４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ，３Ｈ）、１．７１－１．５９（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２．１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリブチルスタンニル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－３３－４）及び１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３－（トリブチルスタンニル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－３３－５）
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の３３－２及び３３－３の混合物（２５．５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及び塩化トリブチルスズの溶液に、ＬＤＡ（８６．９ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を－７８℃で滴下して加えた。次に、得られた混合物を、－７８℃で２時間、次に、０℃で１時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってヘキサン中３％のＥｔＯＡｃで溶出して精製することにより、ＩＮＴ－３３－４及びＩＮＴ－３３－５の混合物（１１．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ６．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０４－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．６９－３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ，６Ｈ）、１．３８－１．２５（ｍ，６Ｈ）、１．１４－１．０５（ｍ，６Ｈ）、０．９２－０．８５（ｍ，９Ｈ）．
実施例３１：３－（５－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２０）
Figure 2023536164000321
ステップ１．３－（１－オキソ－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３４－１）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＩＮＴ－１（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－３３－４及びＩＮＴ－３３－５（４７２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で６０分間にわたって１２０℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、混合物３４－１及びその位置異性体（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ－Ｃ５Ｈ９Ｏ＋Ｈ］＋＝３７８．９。
ステップ２．１－（４－メトキシベンジル）－３－（１－オキソ－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３４－２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物３４－１及びその位置異性体（７５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＰＭＢＣｌ（２８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３４－２及びその位置異性体の混合物（６８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ［（Ｍ－Ｃ５Ｈ９Ｏ）＋Ｈ］＋＝４９９．２。
ステップ３．１－（４－メトキシベンジル）－３－（１－オキソ－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３４－３）
ジオキサン（１０ｍＬ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８ｍＬ）中の３４－２及びその位置異性体（６８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、３４－３（３８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６５％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．０。
ステップ４．３－（５－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（３４－４）
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の３４－３（８００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（０．４７９ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶出）、３４－４及びその位置異性体の混合物（５１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、５４％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．１。
ステップ５．３－（５－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２０）
ＴＦＡ－ＴｆＯＨの１：１混合物（８ｍＬ）中の３４－４及びその位置異性体（５１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃで溶出）、位置異性体生成物の混合物（３５０ｍｇ）を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって分離して（カラム：ＹＭＣ（１５０ｍｍ×２０ｍｍ）、５．０μ、移動相：（Ａ）水中０．１％のＴＦＡ：（Ｂ）ＭｅＣＮ、流量：１３ｍＬ／分、０～２分間で４５～５０％の（Ｂ）及び２～９分間で５０～７０％の（Ｂ））、Ｉ－２０（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、６０％）をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．２１（ｍ，５Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０５－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２：３－（５－（１－エチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７）
Figure 2023536164000322
ステップ１．３－（５－（１－エチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン（３５－１）
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の３４－３（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８８ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ化エチル（０．２８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、３５－１及びその位置異性体の混合物（４５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、６１％）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．１。
ステップ２．３－（５－（１－エチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－７）
ＴＦＡ－ＴｆＯＨの１：１混合物（８ｍＬ）中の３５－１及びその位置異性体の混合物（４５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃで溶出）、異性体生成物の混合物（２３０ｍｇ）を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって分離して（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ（１５０ｍｍ×２０ｍｍ）、５．０μ、移動相：（Ａ）水中０．１％のＴＦＡ：（Ｂ）ＭｅＣＮ、流量：１３ｍＬ／分、０～２分間で２０％～３０％の（Ｂ）及び２～１０分間で３０％～６０％の（Ｂ））、Ｉ－７（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。Ｉ－７：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９３－７．８８（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例３３：４－（（５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ－３６－３）及び４－（（３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ－３６－４）
Figure 2023536164000323
５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３６－１、２５０ｍｇ、１．５５３ｍｍｏｌ）及び４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（３６－２、３３５ｍｇ、１．７０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７．８ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（鉱油中６０％）（９３ｍｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で４７時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－３６－３及びＩＮＴ－３６－４の混合物（４３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１００％）を透明なフィルムとして得た。材料を異性体の混合物として次のステップに使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．２。
実施例３４：４－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル（Ｉ－５）
Figure 2023536164000324
ＤＭＦ中のＩＮＴ－３６－３及びＩＮＴ－３６－４の混合物（２２１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、炭酸カリウム（３３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（３５６ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３２．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を窒素ガスで５分間脱気し、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中０～２０％のイソプロパノールで溶出）、８０ｍｇのえび茶色の固体を得た。この材料を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して（調整剤として０．１％のギ酸を含む水中２０～６０％のＡＣＮで溶出）、Ｉ－５を得た（２４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１３％）Ｉ－５：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１７．０、１５．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）．
実施例３５：５－ブロモ－３－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－３８－３）及び３－ブロモ－５－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－３８－４）
Figure 2023536164000325
４－（ブロモメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（３８－１、２５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（３８－２、２５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（７．８ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ（鉱油中６０％）（９３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘプタン中０～１００％の酢酸エチルで溶出）、ＩＮＴ－３８－３及びＩＮＴ－３８－４を透明なフィルム（２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６４％収率）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．２。
実施例３６：３－（５－（５－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１０）
Figure 2023536164000326
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＮＴ－３８－３及びＩＮＴ－３８－４の混合物（２５９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＩＮＴ－２（４４４ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４０．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、混合物を窒素ガスで５分間脱気し、１３０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中０～２０％のイソプロパノールで溶出）、８０ｍｇのえび茶色の固体として得た。この材料を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して（調整剤として０．１％のギ酸を含む水中２０～６０％のＡＣＮで溶出）、Ｉ－１０（１９．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、９．２％）を得た。Ｉ－１０：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．０２（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ、１Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８、５．０６Ｈｚ、１Ｈ）４．４９－４．５８（ｍ，１Ｈ）４．３７－４．４５（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）３．７２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．９８、２．４２Ｈｚ、２Ｈ）３．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ、２Ｈ）２．８７－３．００（ｍ，１Ｈ）２．５６－２．６６（ｍ，１Ｈ）２．３３－２．４７（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）１．９３－２．０９（ｍ，２Ｈ）１．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３７Ｈｚ、２Ｈ）０．９３－１．１２（ｍ，２Ｈ）．
実施例３７：３－（５－（６－ベンジルピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２４）
Figure 2023536164000327
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－（１－オキソ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＮＴ－２（２３５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）、３－ベンジル－６－クロロピリダジン４１－１（１００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１９．９５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、混合物をＮ２で５分間脱気し、次に、１時間にわたって１３０℃でマイクロ波にかけた。反応混合物をプラスチックフリット（ｐｌａｓｔｉｃ ｆｒｉｔ）漏斗でろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘプタン中０～８０％の酢酸エチル、続いてＤＣＭ中０～２０％のイソプロパノールで溶出）、わずかに純粋でない生成物を得た。この材料を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して（調整剤として０．１％のギ酸を含む水中２０％のＭｅＣＮ）、Ｉ－２４（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、５．６６％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、０Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．０１－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，１Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９－１．８７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８：３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２）
Figure 2023536164000328
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＩＮＴ－１（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４３－１（１５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を含むマイクロ波バイアルに、Ｋ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、マイクロ波中で１時間にわたって１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：Ｌｕｎａ Ｃ－１８（２）（２１．２＊２５０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相－Ａ：０．０１％の酢酸アンモニウム（Ａｑ）、移動相－Ｂ：アセトニトリル、方法：０／２５、１０／６０、流量：１５ｍｌ／分）、Ｉ－２（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９：１－ベンジル－３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－４４－２）
Figure 2023536164000329
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール４４－１（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化ベンジル（０．１８ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－４４－２（２４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．１。
実施例４０：３－（５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１６）
Figure 2023536164000330
ステップ１．３－（５－（１－ベンジル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＮＴ－２（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＩＮＴ－４４－２（３２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を含むマイクロ波バイアルに、Ｋ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで５分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、マイクロ波中で１時間にわたって１３０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－４（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２
ステップ２．３－（５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１６）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＩ－４（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）、続いて２０％のＰｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１６時間にわたって水素の雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のスモールパッドでろ過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｉ－１６（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１７％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．０３－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例４１：１－ベンジル－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（ＩＮＴ－４６－２）及び２－ベンジル－３－ヨード－２Ｈ－インダゾール（ＩＮＴ－４６－３）
Figure 2023536164000331
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４６－１（１．０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（１９６ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（０．５８ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－４６－２（１．１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、８１％）をオフホワイトの固体として、及びＩＮＴ－４６－３（１７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。ＩＮＴ－４６－２：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．２。ＩＮＴ－４６－３：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．０。
実施例４２：３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１９）
Figure 2023536164000332
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＮＴ－２（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－４６－２（又はＩＮＴ－２１－２、１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンガスで１０分間脱気し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波放射線中で６０分間にわたって１３０℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して（カラム：ＺＯＲＢＡＸ（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）、５．０μ、移動相－Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル、流量：２０ｍｌ／分、時間／％Ｂ：０／４０、２／４５、８／６５）、Ｉ－１９（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０５（ｓ，１Ｈ）、８．２４－８．１５（ｍ，３Ｈ）、７．８７－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３３－７．２７（ｍ，６Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２ ＨＺ、１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６７－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：３－（１－オキソ－５－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１４）
Figure 2023536164000333
アルゴンの雰囲気下で、ＡｃＯＨ：ＴＦＡの３：２混合物（５ｍＬ）中のＩ－１９（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、得られた混合物を水素ガスでパージし、１６時間にわたって水素の雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のスモールパッドでろ過した。ろ液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）。得られた材料をＥｔ２Ｏと粉砕し、固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、Ｉ－１４（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３１％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．６１（ｓ，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）、７．８９－７．７２（ｍ，３Ｈ）、５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７１－２．５１（ｍ，５Ｈ）、２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．７９－１．６９（ｍ，４Ｈ）．
実施例４４：１－ベンジル－５－ブロモ－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－５０－２）
Figure 2023536164000334
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（５０－１、５００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（０．７２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中７％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－５０－２（３７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２－７．１８（ｍ，５Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）．
実施例４５：３－（１－オキソ－５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１３）
Figure 2023536164000335
ステップ１．３－（１－オキソ－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５２－２）
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＩＮＴ－１（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を含むマイクロ波バイアルに、５２－１（１．１８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１１１３７２１９号パンフレットにおける手順に従って３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールから調製された］を加えた。得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で６０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、５２－２（４１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＭＳ［（Ｍ－Ｃ５Ｈ９Ｏ）＋Ｈ］＋＝３７８．９。
ステップ２．３－（１－オキソ－５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－１３）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５２－２（４１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－１３（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０６－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６：１－エチル－５－ヨード－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－５３－２）及び１－エチル－３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（ＩＮＴ－５３－３）
Figure 2023536164000336
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５３－１（５００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）［国際公開第２０１００１５６５６号パンフレットに開示される手順に従って調製された］及びＫ２ＣＯ３（９２５ｍｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＥｔＩ（１．０４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－５３－２及びＩＮＴ－５３－３の混合物（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、８８％）を無色の液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．８。
実施例４７：３－（５－（１－エチル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－３４）
Figure 2023536164000337
ジオキサン（２０ｍＬ）中のＩＮＴ－３（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を含むマイクロ波管に、ＩＮＴ－５３－２及びＩＮＴ－５３－３の混合物（９３０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気した。次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、位置異性体の混合物を得た。２つの位置異性体を分取ＨＰＬＣによってさらに分離して（カラム：ＧＥＭＩＮＩＮＸＣ１８（１５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ、移動相－Ａ＝水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ＝ＣＡＮ、流量：２０ＭＬ、時間／％Ｂ：０／２０、２／３０、１０／５０）、Ｉ－３４（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５％）をオフホワイトの固体として得た。Ｉ－３４：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例４８：６－ベンジル－３－クロロ－４－メトキシピリダジン（ＩＮＴ－５５－３）
Figure 2023536164000338
ステップ１．３，６－ジクロロ－４－メトキシピリダジン（５５－２）
ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の５５－１（１．１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、５．３９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水（７５ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、５５－２（８５０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．９。
ステップ２．６－ベンジル－３－クロロ－４－メトキシピリダジン（ＩＮＴ－５５－３）
密閉管中の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５５－２（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気した。ベンジル亜鉛ブロミド（１４．５２ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を加え、得られた混合物を、１６時間にわたって８０℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－５５－３（３９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２９％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０。
実施例４９：３－（５－（６－ベンジル－４－メトキシピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２８）
Figure 2023536164000339
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＩＮＴ－５５－３（３９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を含む密閉管に、ＩＮＴ－３（９７５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－２８（１６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．２９－７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．２２－７．１９（ｍ，２Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ）．
実施例５０：３－（５－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４５）
Figure 2023536164000340
ステップ１．３－（１－オキソ－５－ビニルイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５６－１）
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物ＩＮＴ－１（２．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタンナン（３．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、化合物５６－１（１．２０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ、７１．３７％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１０。
ステップ２．２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルバルデヒド（５６－２）
１，４－ジオキサン－Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：１）（５０ｍＬ）中の化合物５６－１（１．２０ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．７８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、２，６－ルチジン（０．９５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＯｓＯ４（０．６８ｍＬ、ｔ－ＢｕＯＨ中０．１３Ｍ溶液、０．０８０ｍｍｏｌ）を０℃で順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶出して、化合物５６－２（０．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、６６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．１０。
ステップ３．３－（５－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４５）
１，４－ジオキサン－Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝４：３）（１５ｍＬ）中の化合物５６－２（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５６－３（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ４（３８４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣を水で希釈し、３０％のＮＨ４ＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中６～１０％のＭｅＯＨで溶出して、化合物Ｉ－４５を白色の固体（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１３％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．９５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．１８（ｓ，１Ｈ）、１１．０４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６４－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５５－２．４７２（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例５１：３－（５－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４６）
Figure 2023536164000341
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物５６－２（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５７－１（８８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（２８０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、水で希釈し、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた粗製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ、移動相－Ａ：０．０１％のＨＣＯＯＨ（水溶液）、移動相－Ｂ：アセトニトリル、方法：０／１０、２／１０、９／５０。流量：２０ｍｌ／分、希釈剤：移動相］、化合物Ｉ－４６を薄茶色の固体（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４１％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．０４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８３９－８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２－２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．６２－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例５２：３－（１－オキソ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－６）
Figure 2023536164000342
ステップ１．６－メトキシ－３－ニトロピリジン－２－アミン（５８－２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５８－１（１．００ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％のＮＨ４ＯＨ水溶液（２．７ｍＬ）を加え、６５℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、氷でクエンチし、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、化合物５８－２を淡黄色の固体（０．５５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、６１％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．０５。
ステップ２：６－メトキシピリジン－２，３－ジアミン（５８－３）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物５８－２（０．６０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３０ｇ、５０％ｗｔ／ｗｔ）を加え、反応混合物を、６時間にわたって室温で、水素圧力（１気圧）下で撹拌した。反応の完了後、セライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮して、化合物５８－３を茶色の半固体（０．４０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、８１％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．１。
ステップ３．３－（５－（５－メトキシ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５８－４）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物５６－２（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５８－３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ５（５２３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、水で希釈し、１０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。得られた粗製材料をジエチルエーテルと粉砕して、粗製化合物５８－４（２００ｍｇ）を茶色の固体として得た。粗製材料を、次の反応のために取り、定量的収率を推定した。
ステップ４．３－（１－オキソ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－６）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物５８－４（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（３８３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（２７７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水で希釈し、１０分間撹拌した。得られた固体をろ過し、水及びジエチルエーテルで洗浄した。得られた粗製材料を分取ＨＰＬＣによって精製して［カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ、移動相－Ａ：０．０１％のＨＣＯＯＨ（水溶液）、移動相－Ｂ：アセトニトリル、方法：０／１０、２／１０、１０／５０。流量：２０ｍｌ／分、希釈剤：移動相］、化合物Ｉ－６を薄茶色の固体（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８％）として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５－８．１２（ｍ，２Ｈ）、７．８２－７．６８（ｍ，２Ｈ）、６．６１－６．４８（ｍ，１Ｈ）、６．６３－６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．４５－４．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０３－１．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例５３：３－（５－（５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４４）
Figure 2023536164000343
ステップ１．３－（５－（１－ベンジル－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５１－１）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩＮＴ－２（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を含むマイクロ波バイアルに、ＩＮＴ－５０－２（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をアルゴンガスで１０分間脱気し、次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で６０分間にわたって１３０℃で撹拌し、次に、室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、５１－１（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２４％）を薄茶色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．２。
ステップ２．３－（５－（５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４４）
ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の５１－１（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）、続いて１０％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、９．４０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を水素ガスでパージし、１６時間にわたって水素の雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のスモールパッドでろ過し、パッドをＭｅＯＨで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－４４（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．５９（ｓ，１Ｈ）、１１．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．９２－２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．６５－２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１５－２．０１（ｍ，１Ｈ）．
実施例５４：３－クロロ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリダジン（ＩＮＴ－５４）
Figure 2023536164000344
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５４－１（０．４８３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％の鉱油）（１．３４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、得られた混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加の後、得られた混合物を６０℃に加熱し、４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、次に、水（２０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％～４０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－５４（１．４０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、４２％）を白色の固体として得た。
実施例５５：（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（ＩＮＴ－５５）
Figure 2023536164000345
ステップ１．（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メタノール（５５－２）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬＡＨ（１．５０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）混合物に、メチル（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキサン－１－カルボキシレート（５５－１、４．８０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、混合物を室温に戻し、４時間撹拌した。反応物を氷冷水で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃで溶出）、５５－２（３．３０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、８０％）を無色の液体として得た。
ステップ２．（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（ＩＮＴ－５５）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５５－２（１．００ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（２．９０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＴｓＣｌ（１．９８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、混合物を室温に戻し、１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中３０％～５０％のＥｔＯＡｃで溶出）、ＩＮＴ－５５（１．８０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、８７％）を淡黄色の油として得た。
実施例５６：３－クロロ－６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン（ＩＮＴ－５７）
Figure 2023536164000346
ステップ１．３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン（５６－１）
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のＮｉＢｒ２（グリム）（０．１２３ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピコリンイミドアミド塩酸塩（０．０５１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物を、２０分間にわたって６０℃に加熱した。別個のフラスコ中の、ＤＭＡ（２０ｍＬ）中のＩＮＴ－５４（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＩＮＴ－５５（０．３５７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｍｎ（０．５９３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（１．７９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。次に、ニッケル触媒溶液を混合物に加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ヘキサン中２０％～４０％のＥｔＯＡｃで溶出）、５６－１（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２。
ステップ２．６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン－３－オール（５６－２）
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の５６－１（０．３０ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、上記のステップ１の２つのバッチからの材料）の溶液を、Ｎ２で１５分間脱気し、次に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０９０ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにＨ２のバルーンを装着し、Ｈ２ガスの雰囲気下に置いた。次に、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過し、ろ液を濃縮して、５６－２（０．２０ｇ）を得て、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－＝２２３．０。
ステップ３．３－クロロ－６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン（ＩＮＴ－５７）
ＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）を、粗製の５６－２（０．２０ｇ）に加え、得られた混合物を、２時間にわたって１００℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却し、砕いた氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、ＩＮＴ－５７（０．１７ｇ）を得て、それをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
実施例５７：３－（５－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－２５）
Figure 2023536164000347
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＩＮＴ－５７（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＮＴ－３（０．３３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴンで脱気し、次に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間にわたって１１０℃に加熱し、次に、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＤＣＭ中５％～１０％のＭｅＯＨで溶出）、Ｉ－２５（０．０３０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１６％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．３。
生物学的アッセイ及びデータ
本開示による化合物の活性は、以下のインビトロの方法により評価することができる。
実施例５８：２９３ＧＴ細胞のＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２又はＧＳＰＴ１タンパク質レベルのプロラベル定量化
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのプロラベルシステムを使用して、化合物に応じてＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２及びＧＳＰＴ１タンパク質レベルの変化を測定するためのハイスループットで定量的なアッセイを開発した。プロラベルのタグは、ベータガラクトシダーゼのアルファフラグメントに由来し、次のタンパク質配列、ｍｓｓｎｓｌａｖｖｌｑｒｒｄｗｅｎｐｇｖｔｑｌｎｒｌａａｈｐｐｆａｓｗｒｎｓｅｅａｒｔｄｒｐｓｑｑｌｒｓｌｎｇｅを有する。ベータガラクトシダーゼの相補的なフラグメント（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから）がプロラベルタグに追加され、その活性を正確に測定できる活性ベータガラクトシダーゼ酵素を形成する。この方法でプロラベルタグとの融合タンパク質のレベルを細胞溶解物で定量化できる。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｐＬｅｎｔｉ６．２／Ｖ５ ＤＥＳＴ主鎖に基づいたレンチウイルスベクターを構築し、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２又はＧＳＰＴ１の上流にプロラベルタグを配置し、ＣＭＶプロモーターから融合タンパク質を発現させた。
集団内の全ての細胞にわたってプロラベル融合タンパク質を中程度且つ一貫して発現させるために、構築物の単一コピーを発現する細胞から安定した細胞株を構築した。構築物と一緒にパッケージ化されたレンチウイルスは、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＶｉｒａｐｏｗｅｒキットを使用し作成された。強力な粘着２９３ＧＴ細胞、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＧｒｉｐＴｉｔｅ ２９３ ＭＳＲ細胞（カタログ番号：Ｒ７９５０７）は、低い感染多重度でウイルスに感染し、５μｇ／ｍＬブラストサイジンによって２週間選択された。
化合物で処理した細胞株のプロラベルタグ融合タンパク質のレベルは、次のように測定された。
１日目、細胞を通常の増殖培地で１．０×１０６細胞／ｍｌに希釈した。１７．５μＬの細胞を固体白色３８４ウェルプレートの各ウェルに播種した。プレートは、３７℃の組織培養インキュベーターで一晩インキュベートした。
２日目、化合物の希釈系列は、１０ｍＭストックから３８４ウェルプレートで作成された。ＤＭＳＯの１５μＬを３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。最初のカラムに１５μＬのストック化合物を加えた。溶液を混合し、１５μＬを次のカラムに移した。これを２０の２倍希釈液が調製されるまで繰り返した。２．５μＬの希釈化合物を別の３８４ウェルプレートの６０μＬの細胞培養培地に移し、よく混合した。この混合物２．５μＬをプレーティングした細胞に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であり、化合物の最大濃度は、５０μＭであった。プレートを３７℃の組織培養インキュベーターで一晩（例えば、１４ｈ、１８ｈ又は２４ｈ）インキュベートした。
３日目、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で３０分間平衡化させた。製造元のプロトコルの説明に従い、プロラベル基質（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｐｒｏｌａｂｅｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ユーザーマニュアル：９３－０１８０）を追加した。プレートを室温で３時間インキュベートし、エンビジョンリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を読み取った。Ｓｐｏｔｆｉｒｅソフトウェアパッケージを使用してデータを分析及び視覚化した。
表１４は、２９３ＧＹ細胞におけるプロラベル（Ｐｒｏ－ｌａｂｅｌ）アッセイにおける本開示の化合物のＨｅｌｉｏｓ（ＩＫＺＦ２）及びＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）分解活性を示す（％分解は、１０μＭにおけるものである）。対照としてポマリドミドを試験した。
Figure 2023536164000348
実施例５９：化合物の存在下で拡大されたプライマリヒト制御性Ｔ細胞の抑制力のインビトロでの定量化
材料及び方法
Ｔｒｅｇ細胞選別：
ヒトのバフィーコートは、米国のＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから入手した。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、製造元の推奨に従い、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ Ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮カクテル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＳＡ）及びＦｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）で勾配遠心分離を使用して前記バフィーコートから分離した。細胞は、１％ペニシリン－ストレプトマイシン溶液、１０％ウシ胎児血清、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＭＥＭ ＮＥＡＡ（１００ ｎＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）が補充されたＲＰＭＩ培地に再懸濁され（全てＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡからの補充物）（以下、完全ＲＰＭＩ（ｃＲＰＭＩ）と称される）、２Ｕ／ｍＬ ｒｈＩＬ－２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の存在下において３７℃、５％ＣＯ２で一晩静置した。細胞を収集し、ＢＳＡ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，ＵＳＡ）を補充したａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、ＣＤ４－ＦＩＴＣ抗体（ｃｌｏｎｅ ＲＰＡ－Ｔ４）、ＣＤ２５－ＡＰＣ抗体（ｃｌｏｎｅ Ｍ－Ａ２５１）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及びＣＤ２５マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，ＵＳＡ）を使用し標識した。次に、ａｕｔｏＭＡＣＳ Ｐｒｏ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用し、ＣＤ２５濃縮細胞を分離した。次に、Ｓｏｎｙ ＳＨ８００セルソーターを使用してＣＤ４＋ＣＤ２５Ｈｉ細胞をさらに選別することにより、高度に精製されたＴｒｅｇ細胞の集団が得られた。結果として得たＴｒｅｇ細胞集団は、ＦＯＸＰ３発現によると、通常９０％を超える純度であった。
Ｔｒｅｇ細胞の増殖：
精製されたＴｒｅｇ細胞を９６ウェルで丸底プレートのｃＲＰＭＩに１ウェルあたり２５０００～５００００細胞の密度で播種し、５００Ｕ／ｍＬ ｒｈＩＬ２及び製造元の推奨に従い、１００μＭラパマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）の存在下又は不在下でＴｒｅｇエキスパンダーダイナビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）の存在下で活性化した。次に、本開示の化合物を最終濃度１０μＭで添加し、ＤＭＳＯを溶媒対照として添加した。細胞を合計１２～１４日間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物及びｒｈＩＬ２は、培養全体を通じて４８時間ごとに補充された。
増殖したＴｒｅｇ細胞の表現型分析
細胞を収集し、カウントし、増殖率を（回収された細胞の数）／（播種された細胞の数）として計算した。細胞の一部を固定し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３ 染色バッファーキット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用し、透過処理し、Ｈｅｌｉｏｓ－ＰＥＣｙａｎｉｎｅ７抗体（Ｃｌｏｎｅ ２２Ｆ６）で染色した。ＩＬ２発現を測定するために、増殖したＴｒｅｇ細胞をｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｌｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌの存在下でタンパク質阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と共に４時間さらにインキュベートし、続いてＩＬ２－ＢＶ７１１抗体（ｃｌｏｎｅ ＭＱ１－１７Ｈ１２）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，ＵＳＡ）で固定及び染色した。ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＳＡ）で細胞を取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ，ＵＳＡ）を使用し分析を行った。
増殖したＴｒｅｇ細胞の機能分析
製造元の推奨に従い、Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓでの勾配遠心分離を使用して、新たに調製したバフィーコート（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）からプライマリヒトＰＢＭＣを取得した。次に、細胞をＣＦＳＥ（５（６）－カルボキシフルオレセインジアセテートＮ－スクシンイミジルエステル、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ）で標識し、丸底９６ウェルプレートに単独又は１：２ＰＢＭＣ：Ｔｒｅｇ比で増殖Ｔｒｅｇ細胞と共に３重ｃＲＰＭＩに播種した。次に、本開示の化合物は、１０μＭの最終濃度で添加し、溶媒対照としてＤＭＳＯを添加した。細胞は、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌの可溶性抗ＣＤ３抗体（ｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して活性化された。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２で合計４～５日間インキュベートされた。培養の最後に、製造元の指示に従い、Ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ Ｂｌｕｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ染色（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して細胞を染色し、続いてＣＤ４－ＢＵＶ７３７（Ｃｌｏｎｅ ＳＫ３）（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）及びＣＤ８－ＢＶ７１１で染色した（ｃｌｏｎｅ ＲＰＡ－Ｔ８）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，ＵＳＡ）。ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＳＡ）で細胞を取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ，ＵＳＡ）を使用し分析を行った。ＣＦＳＥを希釈した細胞の割合として各集団で増殖を評価した。単独で播種された応答者と比較して各条件について抑制を評価した。
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023536164000349
    （式中、
    Ｘ１は、
    Figure 2023536164000350
    であり；
    各Ｒ１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか；又は
    ２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は２つのＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又は
    Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
    Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、前記アルキルは、１つ以上のＲ４により場合により置換されており；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５により場合により置換されているか、又は
    Ｒ２及びＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ１は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
    Ｒ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ２及びＲ３’は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
    Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（ＣＨ２）０～２Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであり；
    Ｒ３’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであるか；又は
    Ｒ３’及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されているか；又はＲ３’及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ５～Ｃ６）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ１３により場合により置換されており；
    各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７により場合により置換されており；
    各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５又は６員ヘテロアリールから選択されるか、又は
    ２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
    ２つのＲ５は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
    それぞれのＲ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５又は６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキルは、１つ以上のＲ１１により場合により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されているか、又は
    ２つのＲ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、＝（Ｏ）を形成するか、又は
    ２つのＲ７は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロアリール環を形成するか、又は
    ２つのＲ７は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ１０により場合により置換されている（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択されるか、又は
    ２つのＲ１０は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、＝（Ｏ）を形成し；
    各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
    各Ｒ１３は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、又はＣＮであるか；又は
    ２つのＲ１３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、＝（Ｏ）を形成し；
    Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
    ｐは、０、１、又は２であり；及び
    ｎは、１又は２である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  2. ＲｘがＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、若しくは式（Ｉｇ）：
    Figure 2023536164000351
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  4. ｎは１である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. ｎは２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、若しくは式（Ｉｍ）；
    Figure 2023536164000352
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  7. Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、前記アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５により場合により置換されている、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、１～３つのＲ４により場合により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２は、１～３つのＲ４により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、フェニル環又は１～２個のＮ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成し、前記フェニル及びヘテロアリールは、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１及びＲ２は、隣接原子上に存在する場合、それらが結合している原子と一緒になって、１～３つのＲ１３により場合により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－ベンジル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ４－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル；
    ３－（５－（５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－エチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（５－メチル－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－エチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－ベンジル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－ベンジル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－ベンジル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（５－（エチルアミノ）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（６－（エチルアミノ）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（６－ベンジルピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（６－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（６－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（６－ベンジル－５－メトキシピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（６－ベンジル－４－メトキシピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（フタラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（イソキノリン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－エチル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－ベンジル－５－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（５－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリジン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（５－（（（１ｓ，４ｓ）－４－メトキシシクロヘキシル）メチル）ピリジン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－ベンジル－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（１－オキソ－５－（ピリダジン－３－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（６－（（ジエチルアミノ）メチル）ピリダジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；
    ３－（５－（１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン；及び
    ３－（１－オキソ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
    から選択される、請求項１に記載の化合物；
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
  14. 治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  15. 少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
  17. ＩＫＺＦ２を分解する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  18. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  19. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  20. 細胞の増殖を低下させる方法であって、前記細胞を、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体に接触させることと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む方法。
  21. 癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  22. 前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、請求項２１に記載の方法。
  24. 対象におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  25. 投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  27. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
  28. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  29. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
  30. 前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項２６若しくは２８に記載の化合物又は請求項２７若しくは２９に記載の使用。
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