JP2013528223A - エストロゲン受容体モジュレーターおよびその用途 - Google Patents
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Abstract
【選択図】無し
Description
本出願は、2010年6月10日に出願された、「ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF」と題する米国仮出願第61/253,531号の利益を主張するものであり、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
R12は、
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物及び薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)あるいは(XIII)の化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターである。特異的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。特異的な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特異的な実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性、あるいはエストロゲン受容体アゴニスト活性のないエストロゲン受容体ディグレーダーおよびエストロゲン受容体アンタゴニストである。
各R5は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;各R6は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;R7は、H又はC1−C4アルキルであり、各R9は、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6シクロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン(置換または非置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され、又はR10は、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6シクロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;Yは−O−、−S−、あるいは−NR11−であり;R11は、H、−C(=O)R10、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキルまたは置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルであり;Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり、mは、0、1、2、3、4又は5であり、nは、0、1、2、3又は4であり、pは、0、1、2、3又は4である。
幾つかの実施形態において、
R3は、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、またはC1−C4フルオロアルキルであり;
各R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−C(=O)R10、−C(=O)OH、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−C(=O)N(R10)2、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R5は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R6は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、および置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
R7は、HまたはC1−C4アルキルであり;
各R9は、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のアリール)、および−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
あるいは、各R10は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のアリール)、および−C1−C2アルキレン−(置換または非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
R12は−L−NR2aR2bであり、
Lは置換または非置換のC1−C6アルキレンであり、ここでLが置換されると、その後LはR1で置換され、R1はF、C1−C4アルキルまたはC1−C4フルオロアルキルであり;
R2aは、HまたはR10であり;
R2bは、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−S(=O)2R10、または、R10であり;または、
R2aとR2bは、置換または非置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換の二環式ヘテロアリールを形成するために付けられているN原子と一緒に得られ;
Yは−O−、−S−、または−NR11−であり;R11は、H、−C(=O)R10、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキルまたは置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルであり;
Xは、−O−、−S−、−CH2−、−NH−、または−N(C1−C6アルキル)−であり:
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、2または3であり、
pは、0、1、2、3または4である。
本明細書に記載される式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、または(XIII)の化合物は、標準合成技術を使用して、または当該技術分野で既知の方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて使用することによって合成される。さらに、本明細書が提示する溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なり得る。
1つの態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)あるいは(XIII)の化合物は、1つ以上の立体中心を保有し、各立体中心はR配置またはS配置のいずれかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、ならびにそれらの適切な混合物も含む。本明細書に提供される化合物および方法は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、およびツザメン(Z)異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)および(XIII)の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて、1組のジアステレオマー化合物(diastereoisomeric compounds)/塩を形成し、ジアステレオマーを分離させ、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることにより、それらの個々の立体異性体として調製する。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分離は、本明細書に記載の化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の相違に基づく分離/分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成によって実行され、並びに再結晶化、クロマトグラフィー、あるいはそれらの任意の組み合わせによる分離が実行される。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, ”Enantiomars, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981」参照。幾つかの実施形態において、立体異性体は立体選択性の合成によって得られる。
特に他に明記のない限り、明細書および請求項を含む、本出願に使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書および添付の請求項に使用される、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含むことを留意されたい。他に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、あるいは「および」の使用は、特に他に明記のない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含むこと(including)」、ならびに「含む(include)」、「含む(includes)」および「含まれる(included)」などの他の形態の使用は限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出し(section headings)は、組織的な目的のみのためであり、記載される題目を限定するものとして解釈されるべきものではない。
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に処方される。医薬組成物は、従来の様式で、活性化合物を薬学的に使用され得る調剤に加工する工程を促進させる、1以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)に見出され、そのような開示のため引用によって本明細書に組み込まれる。
1つの実施形態において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)および(XIII)の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩は、エストロゲン受容体活性の還元から利益を得る、哺乳動物中の疾患または疾病の処置用の薬の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物において、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、前記哺乳動物に対して治療上効果的な量の、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の少なくとも1つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、あるいは薬学的に許容可能な塩、あるいは活性代謝物、プロドラッグ、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、の少なくとも1つを含む医薬組成物の投与に関与する。
特定の例において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)または(XIII)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の少なくとも1つを、1つ以上の他の治療薬と併用して投与することは適切である。
幾つかの実施形態において、エストロゲン受容体依存の疾病、エストロゲン受容体を媒介した疾病、又は癌を含む増殖の障害のような疾患の処置のための方法は、少なくとも1つの追加的な治療薬とともに、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)又は(XIII)、あるいは薬学的に許容可能なそれらの塩の化合物の、哺乳動物への投与を含んでいる。
本明細書中に記載の治療への適用において使用するために、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、運搬装置、包装、又は1又はそれ以上のバイアル、チューブ、及びその他同種のものを受け入れることができるように仕切られた容器を含むことができ、それぞれの容器は、本明細書中に記載される方法で使用される、個別の要素の1つを含んでいる。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管が含まれる。容器は、任意の許容可能な素材から形成されており、例えば、ガラス又はプラスチックなどが含まれる。
これらの実施例は、例示目的でのみに提供され、本明細書中に記載の請求項の範囲を制限するものではない。
1H), 2.60 (m, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.50−1.99 (m, 13H), 1.25 (m, 2H), 1.19 (d, 3H), 0.95 (d, 3H).
LCMS:472.6(M+H)+。
MCF7細胞を、10%のFCSを追加したRPMI 1640の中で維持した。転写アッセイは、250,000細胞/mLの密度で、10%のcharcoal stripped serumを追加したRPMI 1640中の96−ウェルの細胞培養プレートへ100μLの細胞を播種することにより実行し、一晩付着することを可能にした。細胞を、製造業者のプロトコルに従って、Lipofectin(Life Technologies)を使用して、一時的に形質移入した。3重の形質移入を、300ngの3X ERE−TK−Luc(レポーターベクター)、50ngのCMVpRL(正常化ベクター)、および130ngのpCMX(充填剤DNA)を使用して実行した。形質移入した細胞を一晩インキュベートし、その後、リガンドにより処理した。ERアゴニストアッセイのため、化合物を連続的に希釈し、charcoal stripped serumを追加したRPMI 1640を加えた50μLの化合物を、細胞に加えた。ERアンタゴニストアッセイのため、化合物を連続的に希釈し、charcoal stripped serumを追加した17β−エストラジオールを加えたRPMIを有する50μLの化合物を、細胞に加えた。アンタゴニストアッセイにおいて使用される最終の17β−エストラジオール濃度は、0.1nMであった。24時間のインキュベーションの後、培地を取り除き、細胞を、40μLの溶解バッファー(25mMのトリスリン酸塩、2mMのCDTA、10%のグリセロール、0.5%のTriton X−100、2mMのDTT)で溶解した。ホタルルシフェラーゼ活性を、40μLのルシフェラーゼバッファー(20mMのトリシン、0.1mMのEDTA、1.07mMの(MgCo3)4Mg(OH)2・5H2O、2.67mMのMgSO4、33.3mMのDTT、270μMの補酵素A、470μMのルシフェリン、530μMのATP)を追加した直後に測定した。レニラルシフェラーゼを、40μLのセレンテラジンバッファー(1.1MのNaCl、2.2mMのNa2EDTA、0.22MのKxPO4(pH5.1)、0.44mg/mLのBSA、1.3mMのNaN3、1.43μMのセレンテラジン、5.0にまで調節された最終的なpH)を追加した後に測定した。
MCF−7細胞を、10%のFBSおよび20mMのHEPESを含むRPMIにおいて、mL当たり20,000の細胞の濃度にまで調節した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(320の細胞)を、384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートして、細胞が付着することを可能にした。翌日、11点の各化合物の連続する片対数の希釈液16μLを、0.3乃至0.000003μMに及ぶ終末濃度にて、細胞に加えた。5日の化合物曝露の後、16μLのCellTiter−GLo(Promega, Madison WI)を細胞に加え、各ウェルの相対的な発光単位(RLU)を測定した。細胞のない32μLの培地に加えたCellTiter−GLoを使用して、バックグラウンド値を得た。各サンプルのパーセント生存率を以下のように測定した:(RLUサンプル−RLU バックグラウンド/RLU 未処置の細胞−RLUバックグラウンド)x100=%生存率。
MCF−7細胞を、10%のcharcoal stripped serumおよび20mMのHEPESを含むRPMIにおいて、mL当たり200,000の細胞の濃度に調節した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(3200の細胞)を、ポリ−D−リジン384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートして、細胞が付着することを可能した。翌日、11点の各化合物の連続する片対数の希釈液16μLを、0.3乃至0.000003μMに及ぶ終末濃度にて細胞に加えた。4または24時間後の化合物の追加時に、細胞を20分間固定した(PBS内での10%のホルマリン)。細胞を、PBS 0.1%のトリトンにおいて透過処理し、LICOR遮断バッファー(50μl/ウェル、90’)により遮断した。その後、ウェルを、LICOR遮断バッファー/0.1%のTween−20において1:100に希釈された、ER1D5(Santa Cruz Biotechnology)により4℃で一晩インキュベートした。Tweenを有するが抗体が無い遮断バッファーにより処理されたウェルを、バックグラウンド対照として使用した。ウェルを、0.1%のTween−20/PBSで洗浄し、その後、60分間、0.1%のTween−20および0.01%のSDSを含むLICOR遮断バッファーで希釈された、ヤギ抗マウスIRDye(商標)800CW(LICOR Inc;1:1000)およびDRAQ5 DNA色素(2mMのストック(stock)に関して1:2000)の中でインキュベートした。細胞を、0.1%のTween−20/PBSの中で洗浄した(50μl/ウェル、各5’)。プレートを、LICOR Odyssey赤外線画像システム上でスキャンした。800nmのチャネルおよび700nmのチャネル中の積分強度を、ERとDNAのレベルをそれぞれ決定するために測定した。パーセントERレベルを以下のように測定した:(積分強度800nmのサンプル/積分強度700nmのサンプル)/(積分強度800nmの未処置の細胞/積分強度700nmの未処置の細胞)x100=%ERレベル。
MCF−7細胞を、10%のcharcoal−stripped FBSおよび20mMのHEPESを含むRPMIにおいて、mL当たり200,000の細胞の濃度に調節した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(3200の細胞)を、ポリ−D−リジン384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞が付着することを可能にした。翌日、11点の各化合物の連続する片対数の希釈16μLを、0.3乃至0.000003μMに及ぶ終末濃度にて、細胞に加えた。4または24時間後の化合物の追加にて、細胞を20分間固定した(PBSにおいて10%のホルマリン)。細胞を、PBS 0.1%のトリトンにおいて透過処理し、LICOR遮断バッファー(50μl/ウェル、90’)により遮断した。その後、ウェルを、LICOR遮断バッファー/0.1%のTween−20において1:1000に希釈された、SP1ウサギモノクローナルAb(Thermo Scientific)により、4℃で一晩インキュベートした。Tweenを有するが抗体が無い遮断バッファーにより処理されたウェルを、バックグラウンド対照として使用した。ウェルを0.1%のTween−20/PBSで洗浄し、その後、60分間、0.1%のTween−20と0.01%のSDSを含むLICOR遮断バッファーにおいて希釈された、ヤギ抗ウサギIRDye(商標)800CW(LICOR Inc.;1:1000)とDRAQ5 DNA色素(2mMのストックに関して1:2000)によりインキュベートした。細胞を、0.1%のTween−20/PBS中で洗浄した(50μl/ウェル、各々5’)。プレートを、LICOR Odyssey赤外線画像システム上でスキャンした。800nmのチャネルと700nmのチャネルにおける積分強度を、ERとDNAのレベルをそれぞれ決定するために測定した。パーセントERレベルを以下のように決定した:
T225中のサブ集密性(Subconfuent)イシカワ細胞を、5%のチャコールデキストランFBSと20mMのHEPESを含む、DMEM:Ham’s F−12 50:50フェノールレッド遊離塩基培地からなる、エストロゲン遊離塩基培地(EFBM)において24時間インキュベートする。細胞を翌日、mLにつき2.5×105の細胞の濃度、ウェルにつき16μL(ウェルにつき4000の細胞)で、明白な384ウェルプレートにおけるEFBM中で播種する。各化合物の12点の片対数の希釈をDMSO中で実行し、続いてEFBM中で希釈する。EFBM中の化合物の等量を、細胞を播種した直後に加え、細胞を3日間インキュベートする。細胞を5%のホルマリンにより固定し、PBSでリンスする。アルカリフォスファターゼ基質4−ニトロフェニルリン酸ジナトリウム塩六水和物(Alkaline Phosphatase substrate 4−Nitrophenyl phosphate disodium salt hexahydrate)を、2mMのMgCl2、1Mのジエタノールアミンを含み、pH9.0に調節された溶液に加える。基質溶液を細胞培養(ウェルにつき16μL)に加え、OD405を、1乃至30nMの濃度範囲にある17β−エストラジオールにより処置される細胞の405nmの波長での光電密度が、1.0乃至1.2の吸光度単位に達する時、重層プレート分光光度計で測定する。DMSO単独で処置される細胞は、バックグラウンド対照として機能する。サンプルを引いたバックグラウンドにおけるパーセント活性を以下のように測定する:%活性=17β−エストラジオールで処置された細胞x100のOD405サンプル/OD405max。
BG−1、細胞を、10%のFBSと20mMのHEPESを含むRPMIにおいて、mL当たり20,000の細胞の濃度に調節した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(320の細胞)を、384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞が付着することを可能にした。翌日、11点の各化合物の連続する片対数の希釈液16μLを、0.3乃至0.000003μMに及ぶ終末濃度にて細胞に加えた。5日の化合物曝露の後、16μLのCellTiter−GLo(Promega,Madison WI)を細胞に加え、各ウェルの相対的な発光単位(RLU)を測定した。細胞の無い32μLの培地に加えられるCellTiter−Gloを使用し、バックグラウンド値を得た。各サンプルのパーセント生存率を以下のように測定した:(RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU未処置の細胞−RLUバックグラウンド)x100=%生存率。A1847、SKOV3、SW626、A2780を含む、追加のER+卵巣癌細胞株における生存率効果を、実施例77に類似するアッセイにおいて描くことができる。
BG−1細胞を、10%のcharcoal−stripped FBSと20mMのHEPESを含むRPMIにおいて、mL当たり200,000の細胞の濃度に調節した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(3200の細胞)を、ポリ−D−リジン384ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞が付着することを可能にした。翌日、11点の各化合物の連続する片対数の希釈液16μLを、0.3乃至0.000003μMに及ぶ終末濃度にて、細胞に加えた。4または24時間後の化合物の追加にて、細胞を20分間固定した(PBSにおいて10%のホルマリン)。細胞を、PBS 0.1%のトリトンにおいて透過処理し、LICOR遮断バッファー(50μl/ウェル、90’)により遮断した。その後、ウェルを、LICOR遮断バッファー/0.1%のTween−20において1:100に希釈された、ER1D5(Santa Cruz Biotechnology)により4℃で一晩インキュベートした。Tweenを有するが抗体が無い遮断バッファーにより処理されたウェルを、バックグラウンド対照として使用した。ウェルを0.1%のTween−20/PBSで洗浄し、その後、60分間、0.1%のTween−20と0.01%のSDSを含むLICOR遮断バッファーにおいて希釈された、ヤギ抗マウスIRDye(商標)800CW(LICOR Inc.;1:1000)とDRAQ5 DNA色素(2mMのストックに関して1:2000)でインキュベートした。細胞を、0.1%のTween−20/PBS中で洗浄した(50μl/ウェル、各々5’)。プレートを、LICOR Odyssey赤外線画像システム上でスキャンした。800nmのチャネルと700nmのチャネルにおける積分強度を、ERとDNAのレベルをそれぞれ決定するために測定した。パーセントERレベルを以下のように決定した:
0.72mgの17−βエストラジオールを含む時間放出ペレット(time release pellets)を、nu/nuマウスへと皮下に移植した。MCF−7細胞を、5%のCO2、37℃で、10%のFBSを含むRPMIにおいて成長させた。細胞を沈降し、1X107細胞/mLにて、50%のRPMI(血清遊離)と50%のマトリゲルにおいて再懸濁した。MCF−7細胞を、ペレット移植の2乃至3日後に、右側腹部に皮下注射した(100μL/動物)。腫瘍容積(長さx幅2/2)を、隔週に監視した。腫瘍が〜200mm3動物の平均量に達したとき、動物を無作為化し、処置を始めた。動物を4週間毎日、ビヒクル又は試験化合物で処置した。腫瘍容積と体重を、研究の全体にわたって隔週で監視した。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学及び薬理学的な分析のためにそれぞれ採取した。
MCF−7腫瘍(平均腫瘍容積200mm3)を有するメスのnu/nuマウス(補足された17−βエストラジオールペレットを有する;0.72mg;60日の遅延放出)を、経口の経管栄養によってタモキシフェン(シトラート)により処置した。腫瘍容積(長さx幅2/2)と体重を、週に2回監視した。腫瘍容積が不変なままであった著しい抗腫瘍反応の後、明白な腫瘍成長を、処置のおよそ100日目に最初に観察した。処置の120日目に、タモキシフェンの投与量を増加した。急速な腫瘍の成長をタモキシフェン抵抗性と見なし、新しい宿主動物へのインビボの継代のために選択した。タモキシフェン抵抗性の腫瘍からの腫瘍断片(〜100mm3/動物)を、メスのnu/nuマウスの右側腹部へと皮下に移植した(17−βエストラジオールペレットを有する(0.72mg;60日の遅延放出))。継代された腫瘍を、毎週監視された一定のタモキシフェンの選択および腫瘍容積(長さx幅2/2)の下で維持した。腫瘍容積が〜150乃至250mm3に達した時、動物を処置グループ(平均腫瘍容積200mm3)へ無作為化し、タモキシフェンによる処置を終了した(タモキシフェンコントロールアーム(tamoxifen control arm)を除いて)。動物を4週間毎日、ビヒクルまたは試験化合物で処置した。腫瘍容積と体重を、研究の間週に2回監視した。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学及び薬理学的な分析のためにそれぞれ採取した。
時間放出ペレット(0.72mgの17−βエストラジオール/60日)を、メスのnu/nuマウスへ皮下に移植した。BG−1細胞を、5%のCO2、37℃で、10%のFBS、10mMのピルビン酸ナトリウム、10mMの非必須アミノ酸を含む、DMEM Ham’s F−12 50/50にて成長させた。細胞を沈降し、5X107細胞/mLで、50%のDMEM Ham’s F−12(血清遊離)と50%のマトリゲルにおいて再懸濁した。BG−1細胞を、ペレット移植の2乃至3日後、右側腹部上に皮下注射した(100μL/動物)。腫瘍容積(長さx幅2/2)を、隔週で監視した。腫瘍が〜250mm3の平均量に達したとき、動物を無作為化し、処置を始めた。動物を4週間毎日、ビヒクル又は試験化合物で処置した。腫瘍容積と体重を、研究の全体にわたって隔週で監視した。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学及び薬理学的な分析のためにそれぞれ採取した。
メスの未成熟のCD−IGSラット(到達時に生後21日)を3日間処置した。動物に、3日間毎日投薬した。ビヒクルまたは試験化合物を経管栄養によって経口投与し、15分後に、0.1mg/kgのエチニルエストラジオールの経口量を投与した。投薬の24時間後の4日目に、血漿を薬物動態学の分析のために集めた。血漿を収集した後すぐに、動物を安楽死させ、子宮を摘出して重さを量った。
メスの未成熟のCD−IGSラット(到達時に生後21日)を3日間処置した。動物に、3日間毎日投薬した。ビヒクルまたは試験化合物を経管栄養によって経口投与し、15分後に、ビヒクルの第2の経口量を投与した。投薬の24時間後の4日目に、血漿を薬物動態学の分析のために集めた。血漿を収集した後すぐに、動物を安楽死させ、子宮を摘出して重さを量った。
注入(皮下、静脈内)による投与に適している非経口の医薬組成物を調製するため、100mgの化合物または式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、又は(XIII)の化合物の水溶性の塩を、無菌水中で溶解し、その後、10mLの0.9%無菌食塩水と混合した。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、水溶性の20%のプロピレングリコール溶液を調製する。これに、十分な量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、又は(XIII)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を加え、20mg/mLの溶液を得る。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、又は(XIII)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、デンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットに組み込む。
錠剤を、48重量%の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、又は(XIII)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製する。錠剤を直接の圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、250乃至500mgに維持する。
製薬の局所ゲル組成物を調製するために、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、又は(XIII)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製されたアルコールUSPと混合する。結果として生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適切な容器(チューブなど)に組み込む。
Claims (35)
- 式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物であって:
R1が、F、C1−C6アルキル、又はC1−C6フルオロアルキルであり;
R2aが、H又はR10であり;
R2bが、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−C(=O)2R10、又はR10であり;或いは、
R2aとR2bが、置換又は非置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換又は非置換の二環式ヘテロアリールを形成するために付けられるN原子と一緒に得られ;
R3は、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−C(=O)R10、−C(=O)OH、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−C(=O)N(R10)2、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R5が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R6が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
R7が、H又はC1−C4アルキルであり:
各R9が、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;又は
各R10は、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
Yが、−O−、−S−、又は−NR11−であり;R11が、H、−C(=O)R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、或いは置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルであり;
Xが、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
mが、0、1、2、3、4又は5であり、
nが、0、1、2、3又は4であり、
pが、0、1、2、3又は4であることを特徴とする、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いは溶媒和物。 - R1が、C1−C4アルキルであり;
R2aとR2bが、置換又は非置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換又は非置換の二環式ヘテロアリールを形成するために付けられているN原子と一緒に得られ;
R3が、C1−C4アルキル又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R4が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R5が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R6が、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
R7が、H又は−CH3であり;
Yが、−O−又は−S−であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)の化合物が、式(II)又は式(III)の構造を有し:
Xが、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(CH3)−であり;
各R5が、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
各R6が、H、F、Cl、−OH、−CH3、−CF3、−OCF3及びOCH3から独立して選択され;
nが、0、1、2、又は3であり、
pが、0、1、又は2であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。 - R2aとR2bが、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のアゼパニル、置換又は非置換のモルフォリニル、置換又は非置換のピペラジニル、置換又は非置換の3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、置換又は非置換の3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル、置換又は非置換の7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル、置換又は非置換のオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、置換又は非置換のオクタヒドロ−1H−イソインドリル、置換又は非置換のイソインドリニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のイミダゾリル、或いは置換又は非置換のイソインドリルを形成するために付けられているN原子と一緒に得られることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- R2aとR2bが、置換又は非置換のアゼチジニル、置換又は非置換のピロリジニル、置換又は非置換のピペリジニル、置換又は非置換のアゼパニル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のピロリル、或いは置換又は非置換のイミダゾリルを形成するために付けられているN原子と一緒に得られることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- R1が、−CH3であり;
R3が、−CH3又は−CF3であり;
R2aとR2bが、置換又は非置換のピロリジニル或いは置換又は非置換のピペリジニルを形成するために付けられているN原子と一緒に得られることを特徴とする、請求項1乃至5に記載の化合物。 - R1が、−CH3であり;
R3が、−CH3又は−CF3であり;
R2aとR2bが、置換又は非置換のピロリジニルを形成するために付けられるN原子と一緒に得られ;
Xが−O−であり;
Yが−O−であることを特徴とする、請求項1乃至5に記載の化合物。 - 式(I)の化合物が、式(IV)の構造を有することを特徴とする、請求項1又は2に記載の化合物。
- 式(I)の化合物が、式(V)の構造を有し:
nが、0、1又は2であり;
pが、0、1又は2であることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。 - R1が、−CH3であり;
R3が、−CH3又は−CF3であり;
R2aとR2bが、以下のものを形成するために付けられているN原子と一緒に得られ;
Xが、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(CH3)−であることを特徴とする、請求項9に記載の化合物。 - R2aとR2bが、以下のものを形成するために付けられているN原子と一緒に得られ;
Yが−O−であり;
Xが−O−であることを特徴とする、請求項10に記載の化合物。 - 式(VI)の化合物、その薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物であって:
R1が、H、F、C1−C4アルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
R3が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R4が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−C(=O)R10、−C(=O)OH、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−C(=O)N(R10)2、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R5が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R6が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
以下の式が、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり;
各R8が、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
又は、1つのR8が、5員環、6員環、又は7員環を形成するためにR1にR8を結合する、介在する原子と共にR1と一緒に得られ;
各R9が、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
又は、各R10が、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
Yが、−O−、−S−、又は−NR11−であり;R11が、H、−C(=O)R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、或いは置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルであり;
Xが、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
mが、0、1、2、3又は4であり;
nが、0、1、2又は3であり;
pが、0、1、2、3又は4であり;
tが、1、2、3又は4であることを特徴とする、式(VI)の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。 - R1が、H又はC1−C4アルキルであり;
R3が、C1−C4アルキル又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R4が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R5が、H、ハロゲン、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4ヘテロアルコキシから独立して選択され;
各R6が、H、ハロゲン、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、及びC1−C4アルコキシから独立して選択され、
R7が、H又は−CH3であり;
Yが、−O−又は−S−であり;
Xが、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(CH3)−であり;
pが、0、1、又は2であることを特徴とする、請求項12に記載の化合物。 - 各R5が、H、F、Cl、−OH、−CH3、−CF3、−OCF3及び−OCH3から独立して選択され;
各R6が、H、F、Cl、−OH、−CH3、−CF3、−OCF3及び−OCH3から独立して選択され;
R7がHであり;
以下の式が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルフォリニル、ピペラジニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル、3−アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロリル、オクタヒドロ−1H−イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、又はイソインドリルであり;
-
- 各R8が、F、Cl、−OH、−CH3、−CH2CH3、−CH(CH3)2、−CF3、−CH2CF3、−OCF3、−OCH2CF3、−OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH3、−CH2OCH2CH3、及びCH2OHから独立して選択されることを特徴とする、請求項12乃至15に記載の化合物。
-
- 式(VI)の化合物が、式(VII)の構造を有することを特徴とする、請求項12乃至17に記載の化合物。
- 式(VI)の化合物が、式(X)の構造を有することを特徴とする、請求項12乃至18に記載の化合物。
-
- R1が、H又は−CH3であり、
R3が、―CH3又は−CF3であり;
R9がHであり;
Xが−O−であることを特徴とする、請求項12乃至20に記載の化合物。 - 式(XII)の化合物、その薬学的に許容可能な塩或いは溶媒和物であり:
R3が、H、ハロゲン、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
各R4が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、−C(=O)R10、−C(=O)OH、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−C(=O)N(R10)2、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R5が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R6が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換又は非置換のC1−C6アルコキシ、及び置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
R7が、H又はC1−C4アルキルであり;
各R9が、H、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のアリール)及び−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;又は
各R10が、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC3−C10シクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル)、−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のアリール)、及び−C1−C2アルキレン−(置換又は非置換のヘテロアリール)から独立して選択され;
R12が、−L−NR2aR2bであり、
Lが置換又は非置換のC1−C6アルキレンであり、ここで、Lが置換されると、その後LはR1で置換され、ここで、R1が、F、C1−C4アルキル、又はC1−C4フルオロアルキルであり;
R2aが、H又はR10であり;
R2bが、−C(=O)R10、−C(=O)OR10、−C(=O)NHR10、−S(=O)2R10、又はR10であり;
又は、
R2aとR2bは、置換又は非置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換又は非置換の二環式ヘテロアリールを形成するために付けられるN原子と一緒に得られ;
Yが、−O−、−S−、又は−NR11−であり;R11が、H、−C(=O)R10、置換又は非置換のC1−C6アルキル、置換又は非置換のC1−C6フルオロアルキル、或いは置換又は非置換のC1−C6ヘテロアルキルであり;
Xが、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(C1−C6アルキル)−であり;
mが、0、1、2、3、4又は5であり、
nが、0、1、2又は3であり、
pが、0、1、2、3又は4であることを特徴とする、式(XII)の化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。 - R3が、H、−CH3又は−CF3であり;
各R4が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R5が、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、C1−C6アルコキシ、及びC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され;
各R6が、H、ハロゲン、−CN、−OH、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6フルオロアルコキシ、及びC1−C6アルコキシから独立して選択され;
R7が、H又は−CH3であり、
R12が、−L−NR2aR2bであり、
Lが置換又は非置換のエチレンであり、Lが置換されると、その後LはR1で置換され、ここで、R1は、−CH3、−CF3、−CHF2、又はCH2Fであり;
R2aが、H又はR10であり;
R2bが、R10であり;
又は、
R2aとR2bが、置換又は非置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、或いは置換又は非置換の二環式ヘテロアリールを形成するために付けられているN原子と一緒に得られ;
Yが−O−であり;
Xが、−O−、−S−、−CH2−、−NH−又は−N(CH3)−であり;
mが、0、1、2、又は3であり;
nが、0、1、2、又は3であり;
pが0又は1であることを特徴とする、請求項22に記載の化合物。 - R3が、−CH3であり;
R7がHであり;
R12が、以下の式であり;
R2bが、C1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、置換又は非置換のアリール、或いは置換又は非置換のヘテロアリールであり;
又は、
R2aとR2bが、置換又は非置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の二環式ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、或いは置換又は非置換の二環式ヘテロアリールを形成するために付けられているN原子と一緒に得られ;
Yが−O−であり;
Xが−O−であり;
pが0であることを特徴とする、請求項23に記載の化合物。 - 3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
(S)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
(R)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((R)−2−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−ピペリジルエトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((R)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−((S)−3−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((S)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((R)−2−((S)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−ピロリルエトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−((S)−2−(アゼパン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(2−イミダゾリルメトキシ)フェニル) −4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−(2−(アゼパン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−((S)−2−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−(2−(3,3−ジメチルピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(4−メチルピペリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アミノ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((S)−2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−(2−(Azocan−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−7−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−7−ol;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−7−ol;
4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−フェニル−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
(S)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
(R)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
2−(2−フルオロ−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
2−(2−フルオロ−4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−((S)−2−(アゼチジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシ−4−メチルフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−ヒドロキシ−2−メチルフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−クロロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(2,4−ジフルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3,4−ジフルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(o−トリル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−エチニルフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(4−(メチルスルホニル)フェニル)―2H−クローメン−6−ol;
3−(2−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
5−フルオロ−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(2−フルオロ−5−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−2−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−((S)−2−((R)−3−フルオロピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−((S)−2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(3−ヒドロキシフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;
3−(3−ヒドロキシ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−((R)−3−メチルピロリジン−1−イル)プロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2−(4−((S)−2−モルホリノプロポキシ)フェニル)−2H−クローメン−6−ol;
2−(4−((2S)−2−(3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)プロポキシ)フェニル)−3−(4−フルオロフェニル)−4−メチル−2H−クローメン−6−ol;である化合物、
又は、その薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1乃至25のいずれか1つに記載の治療上効果的な量の化合物を含む医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記医薬組成物が、静脈注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために処方されることを特徴とする、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、乳濁液、軟膏、又はローション剤であることを特徴とする、請求項26に記載の化合物。
- 哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患或いは疾病を処置する方法であって、該方法は、請求項1乃至25のいずれか1つに従って、哺乳動物に治療上効果的な量の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
- エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患或いは疾病は、癌、中枢神経系(CNS)欠陥、心臓血管系欠陥、血液のシステム欠陥、免疫及び炎症疾患、感染に対する感受性、代謝障害、神経性の欠陥、精神医学の欠陥及び生殖の欠陥から選択されることを特徴とする、請求項29に記載の方法。
- エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性の疾患或いは疾病は、骨癌、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール中毒、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、B型肝炎、慢性肝炎、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、回転性めまい、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病、精神病、初経の年齢、子宮内膜症、及び不妊から選択されることを特徴とする、請求項29に記載の方法。
- 哺乳動物の癌を処置する方法であって、該方法は、請求項1乃至25のいずれか1つの治療上効果的な量の化合物を投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌であることを特徴とする、請求項32に記載の方法。
- 前記癌が、ホルモン依存性の癌、又は抗ホルモン処置に抵抗性のある癌であることを特徴とする、請求項32に記載の方法。
- 哺乳動物に少なくとも1つの追加の抗癌剤を投与する工程をさらに含むことを特徴とする、請求項32乃至34のいずれか1つに記載の方法。
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---|---|
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ZA (1) | ZA201208603B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017507964A (ja) * | 2014-03-13 | 2017-03-23 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | エストロゲン受容体モジュレーターを用いた治療的組合せ |
JP2017509631A (ja) * | 2014-03-13 | 2017-04-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | エストロゲン受容体突然変異体を調節する方法及び組成物 |
JP2018536647A (ja) * | 2015-10-27 | 2018-12-13 | スン プハルマ アドバンセド リサーチ カンパニー リミテド | 新規ヘテロ環状抗エストロゲン剤 |
Families Citing this family (67)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2800673A1 (en) * | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2011159769A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2013056178A2 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Foundation Medicine, Inc. | Novel estrogen receptor mutations and uses thereof |
US9187460B2 (en) * | 2011-12-14 | 2015-11-17 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
MX2014007198A (es) * | 2011-12-16 | 2014-10-13 | Olema Pharmaceuticals Inc | Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos. |
WO2014203132A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
WO2014203129A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof |
CA2912853A1 (en) * | 2013-06-19 | 2014-12-24 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulator and uses thereof |
BR112015030595A2 (pt) | 2013-06-19 | 2017-07-25 | Seragon Pharmaceuticals Inc | moduladores de receptor de estrogênio de azetidina e usos dos mesmos |
EP3233818A1 (en) * | 2014-12-18 | 2017-10-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer |
CN112457310A (zh) | 2014-12-18 | 2021-03-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 四氢-吡啶并[3,4-b]吲哚雌激素受体调节剂及其用途 |
US9845291B2 (en) | 2014-12-18 | 2017-12-19 | Genentech, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
JP6768711B2 (ja) * | 2015-05-26 | 2020-10-14 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 複素環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 |
EP3331906A1 (en) | 2015-08-06 | 2018-06-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tunable endogenous protein degradation |
HUE055321T2 (hu) | 2015-10-01 | 2021-11-29 | Olema Pharmaceuticals Inc | Tetrahidro-1H-pirido[3,4-b]indol anti-ösztrogén hatóanyagok |
JP6592197B2 (ja) | 2015-11-12 | 2019-10-16 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司Zhejiang Hisun Pharmaceutical CO.,LTD. | アクリル酸誘導体、製造方法、および医薬としてのその使用 |
US10118910B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-11-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulators |
KR102479822B1 (ko) | 2016-02-05 | 2022-12-21 | 인벤티스바이오 엘엘씨 | 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 및 이들의 용도 |
CA3017388C (en) | 2016-04-01 | 2024-03-12 | Zeno Royalties & Milestones, LLC | Estrogen receptor modulators |
WO2017182493A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Astrazeneca Ab | Indazole derivatives for use in down-regulation of the estrogen receptor for the treatment of cancer |
WO2017197046A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation |
WO2017197055A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
CN109562113A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体 |
US20180002344A1 (en) | 2016-06-16 | 2018-01-04 | Genentech, Inc. | Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof |
CN109789143A (zh) | 2016-07-01 | 2019-05-21 | G1治疗公司 | 基于嘧啶的抗增殖剂 |
WO2018019793A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Astrazeneca Ab | N-(2-(4-((1r,3r)-3-methyl-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)phenoxy)ethyl)propan-1-amine derivatives and related compounds as selective down-regulators of the estrogen receptor for treating cancer |
WO2018081168A2 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators |
ME03547B (me) | 2016-10-24 | 2020-07-20 | Astrazeneca Ab | Derivat 6,7,8,9-tetrahidro-3h-pirazolo[4,3-f]izohinolina koristan u tretmanu rаkа |
EP3565542B1 (en) | 2017-01-05 | 2024-04-10 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of rad1901-2hcl |
CN110177554B (zh) | 2017-01-06 | 2023-06-02 | G1治疗公司 | 用于治疗癌症的组合疗法 |
ES2766249T3 (es) | 2017-01-30 | 2020-06-12 | Astrazeneca Ab | Moduladores del receptor de estrógeno |
EP4119552A1 (en) | 2017-02-08 | 2023-01-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Regulating chimeric antigen receptors |
CN110461853A (zh) | 2017-02-10 | 2019-11-15 | G1治疗公司 | 苯并噻吩雌激素受体调节剂 |
CN110913861B (zh) | 2017-06-29 | 2024-01-09 | G1治疗公司 | G1t38的形态学形式及其制造方法 |
US11034653B2 (en) * | 2017-09-25 | 2021-06-15 | Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. | Crystal form of estrogen receptor inhibitor and preparation method therefor |
US11624095B2 (en) | 2017-09-27 | 2023-04-11 | Case Western Reserve University | Method of quantifying HIV reservoirs by induced transcription based sequencing |
TWI829655B (zh) | 2017-10-18 | 2024-01-21 | 瑞士商諾華公司 | 用於選擇性蛋白質降解的組合物及方法 |
JP2021503478A (ja) | 2017-11-16 | 2021-02-12 | ノバルティス アーゲー | 組み合わせ治療 |
JP2021519337A (ja) | 2018-03-26 | 2021-08-10 | シー4 セラピューティクス, インコーポレイテッド | Ikarosの分解のためのセレブロン結合剤 |
RS64429B1 (sr) | 2018-06-21 | 2023-09-29 | Hoffmann La Roche | Čvrsti oblici soli tartarata 3-((1r,3r)-1-(2,6-difluor-4-((1-(3-fluorpropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2h-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluorpropan-1-ola, proces za njihovu pripremu i postupci za njihovu upotrebu u lečenju kancera |
JP7473486B2 (ja) | 2018-07-04 | 2024-04-23 | ラジウス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Rad1901-2hclの多形形態 |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
CN108911967A (zh) * | 2018-08-03 | 2018-11-30 | 上海华堇生物技术有限责任公司 | 2,5–二甲氧基苯甲酰氯的制备方法 |
MX2021001857A (es) | 2018-08-17 | 2021-10-13 | Genentech Inc Star | Metodos de diagnostico y terapeuticos para el tratamiento del cancer de mama. |
WO2020051235A1 (en) | 2018-09-04 | 2020-03-12 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
CN113453679A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-28 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
EA202192019A1 (ru) | 2019-02-15 | 2021-11-02 | Новартис Аг | Производные 3-(1-оксо-5-(пиперидин-4-ил)изоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и пути их применения |
AU2020222346B2 (en) | 2019-02-15 | 2021-12-09 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
WO2020219742A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Novartis Ag | Compositions and methods for selective protein degradation |
JP2022532918A (ja) | 2019-05-20 | 2022-07-20 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
EP3978493A4 (en) | 2019-05-24 | 2023-02-01 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | CRYSTALLINE FORMS OF ACRYLIC ACID DERIVATIVES, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND USE THEREOF |
CA3148592A1 (en) | 2019-07-22 | 2021-01-28 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Selective estrogen receptor degrader |
CN114269342A (zh) | 2019-08-06 | 2022-04-01 | 里科瑞尔姆Ip控股有限责任公司 | 用于治疗突变的雌激素受体调节剂 |
WO2021123996A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
WO2021260528A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
CN116134027A (zh) | 2020-08-03 | 2023-05-16 | 诺华股份有限公司 | 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
JP2023553808A (ja) | 2020-11-24 | 2023-12-26 | ノバルティス アーゲー | Mcl-1阻害剤抗体-薬物コンジュゲートおよび使用方法 |
EP4251648A2 (en) | 2020-11-24 | 2023-10-04 | Novartis AG | Anti-cd48 antibodies, antibody drug conjugates, and uses thereof |
WO2022140744A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Recurium Ip Holdings, Llc | Estrogen receptor modulators |
WO2022169780A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Les Laboratoires Servier | Selective bcl-xl protac compounds and methods of use |
CN115073273A (zh) * | 2021-03-15 | 2022-09-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 二苯烷类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
WO2023225320A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2023225336A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
WO2024030968A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Compounds for modulating ret protein |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0470310A1 (en) * | 1990-08-09 | 1992-02-12 | Council of Scientific and Industrial Research | Novel benzopyrans and process for their production |
JPH11500133A (ja) * | 1995-02-21 | 1999-01-06 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | ベンゾピラン含有化合物およびその使用方法 |
US6262270B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-07-17 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis |
WO2001068634A1 (de) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Schering Aktiengesellschaft | 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit |
WO2004091488A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
JP2005513133A (ja) * | 2001-12-19 | 2005-05-12 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | エストロゲン受容体調節剤としての四環状複素化合物 |
JP2007191484A (ja) * | 1998-06-11 | 2007-08-02 | Endorecherche Inc | 選択的エストロゲン受容体モジュレーターと性ステロイド前駆体の組合せの医学的使用 |
Family Cites Families (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4229447A (en) | 1979-06-04 | 1980-10-21 | American Home Products Corporation | Intraoral methods of using benzodiazepines |
US4596795A (en) | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
EP0230654B1 (en) | 1985-12-28 | 1992-03-18 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation |
US4755386A (en) | 1986-01-22 | 1988-07-05 | Schering Corporation | Buccal formulation |
US5395842A (en) | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
US5686465A (en) | 1988-10-31 | 1997-11-11 | Endorecherche Inc. | Sex steroid activity inhibitors |
US5739136A (en) | 1989-10-17 | 1998-04-14 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Intraoral dosing method of administering medicaments |
US5017381A (en) | 1990-05-02 | 1991-05-21 | Alza Corporation | Multi-unit pulsatile delivery system |
US5254568A (en) | 1990-08-09 | 1993-10-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | Benzopyrans as antiestrogenic agents |
US5229135A (en) | 1991-11-22 | 1993-07-20 | Prographarm Laboratories | Sustained release diltiazem formulation |
ES2105525T3 (es) | 1993-06-24 | 1997-10-16 | Lilly Co Eli | 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos. |
US5407947A (en) * | 1993-11-05 | 1995-04-18 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans |
US5446061A (en) * | 1993-11-05 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
US5389646A (en) | 1993-12-30 | 1995-02-14 | Zymogenetics, Inc. | Methods for treatment and prevention of bone loss using 2,3-benzopyrans |
US5416098A (en) | 1993-12-30 | 1995-05-16 | Zymogenetics, Inc. | Method for treating dermatitis and related conditions |
US5681835A (en) | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
NZ272608A (en) | 1994-07-22 | 2000-05-26 | Lilly Co Eli | Inhibiting bone loss by administering a bisphosphonate and a second compound selected from various compounds, including 2-phenyl-3-aroylbenzothienes; bisphosphonate combination salts |
US5637598A (en) | 1994-11-18 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting bone loss |
US5446071A (en) | 1994-11-18 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Methods for lowering serum cholesterol |
US5837284A (en) | 1995-12-04 | 1998-11-17 | Mehta; Atul M. | Delivery of multiple doses of medications |
US5980938A (en) | 1996-07-15 | 1999-11-09 | Eli Lilly And Company | Effect of compounds that suppress induction of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) |
WO1998018776A1 (en) | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Novo Nordisk A/S | Novel cis-3,4-chroman derivatives useful in the prevention or treatment of estrogen related diseases or syndromes |
US5840329A (en) | 1997-05-15 | 1998-11-24 | Bioadvances Llc | Pulsatile drug delivery system |
WO1999002513A1 (en) | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Novo Nordisk A/S | Preparation of diaryl-benzopyrans |
WO1999002512A1 (en) | 1997-07-09 | 1999-01-21 | Novo Nordisk A/S | Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans |
UA70925C2 (uk) | 1997-08-15 | 2004-11-15 | Дюк Юнівесіті | Спосіб лікування естрогенстимульованого раку |
UA68365C2 (en) | 1997-11-06 | 2004-08-16 | Wyeth Corp | Peroral contraception by combination of anti-estrogen and progestin |
US6326392B1 (en) | 1997-11-06 | 2001-12-04 | American Home Products Corporation | Anti-estrogen plus progestin containing oral contraceptives |
CA2324060A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | The Regents Of The University Of California | Methods and compounds for modulating nuclear receptor activity |
EP1068529A4 (en) | 1998-03-30 | 2004-08-04 | Univ California | METHODS AND COMPOUNDS FOR MODULATING THE BINDING OF A COACTIVATOR TO NUCLEAR RECEPTORS |
US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
ES2188222T3 (es) | 1998-08-14 | 2003-06-16 | Schering Corp | Sintesis enantioselectiva. |
AR021719A1 (es) | 1998-12-18 | 2002-07-31 | Schering Corp | Composicion farmaceutica oral antiestrogenica. |
US6638727B1 (en) | 1999-01-26 | 2003-10-28 | Cytyc Health Corporation | Methods for identifying treating or monitoring asymptomatic patients for risk reduction or therapeutic treatment of breast cancer |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
DE19916419B4 (de) | 1999-04-08 | 2005-06-16 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Vitamin-D-Metaboliten oder Vitamin-D-Analoga und einem Östrogenpartialagonisten zur Behandlung von Osteoporose |
JP4790178B2 (ja) | 1999-07-06 | 2011-10-12 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | 体重増加の処置方法および/または抑制方法 |
WO2001026651A2 (en) | 1999-10-14 | 2001-04-19 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance |
GB0000313D0 (en) | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
CO5271709A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos |
CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
CO5271696A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad |
CO5251465A1 (es) | 2000-01-26 | 2003-02-28 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol |
CA2395730A1 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Endorecherche, Inc. | Selective estrogen receptor modulators in combination with estrogens |
AU2001238700A1 (en) | 2000-02-22 | 2001-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compositions and methods of use of het, a novel modulator of estrogen action |
US6528681B2 (en) | 2000-04-05 | 2003-03-04 | Bristol-Meyers Squibb Pharma Company | Halogenated triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators |
US20020013327A1 (en) | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
US7863011B2 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-04 | Signe Biopharma, Inc. | Screening method for predicting susceptibility to breast cancer |
US8119138B2 (en) | 2000-05-10 | 2012-02-21 | Signe Biopharma Inc. | Anti-estrogen and immune modulator combinations for treating breast cancer |
EP1177787A3 (en) | 2000-07-28 | 2003-09-10 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts |
AU2001283139A1 (en) | 2000-08-11 | 2002-02-25 | Wyeth | Method of treating estrogen receptor positive carcinoma |
US20020099013A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
WO2002020020A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-14 | Pharmacia Italia S.P.A. | Exemestane as chemopreventing agent |
EP1192945A3 (en) | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
MXPA03003032A (es) | 2000-10-06 | 2003-06-06 | Biomedicines Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento de una enfermedad sensible a los estrogenos. |
IL145838A (en) | 2000-10-16 | 2008-11-03 | Pfizer Prod Inc | Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis |
WO2002032373A2 (en) | 2000-10-19 | 2002-04-25 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
US6750213B2 (en) | 2000-10-19 | 2004-06-15 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
EP1333827A2 (en) | 2000-10-19 | 2003-08-13 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
EP1377298B1 (en) | 2001-01-26 | 2006-08-30 | Pfizer Italia S.r.l. | Exemestane for treating hormono-dependent disorders |
US20040082557A1 (en) | 2001-01-26 | 2004-04-29 | Wajszczuk Charles Paul | Methods for treating estrogen-dependent disorders |
AU781168B2 (en) | 2001-01-26 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Method of treating certain cancers using an estrogen agonist/antagonist |
GB2374412A (en) | 2001-04-11 | 2002-10-16 | Karobio Ab | Hypertension treatment and assay |
WO2003016270A2 (en) | 2001-08-11 | 2003-02-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Selective estrogen receptor modulators |
AU2002330031B2 (en) | 2001-09-21 | 2007-07-05 | Merck & Co., Inc. | Androstanes as androgen receptor modulators |
EP1434786A4 (en) | 2001-10-03 | 2009-03-25 | Merck & Co Inc | ANDROSTAN-17-BETA-CARBOXAMIDE AS MODULATORS OF THE ANDROGEN RECEPTOR |
NZ532064A (en) | 2001-10-10 | 2006-04-28 | Pharmacia Italia Spa | Methods for preventing and treating bone loss with steroid compounds |
ES2291507T3 (es) | 2001-10-19 | 2008-03-01 | MERCK & CO., INC. | Moduladores de receptor de androgenos y procedimientos de uso de los mismos. |
US7105679B2 (en) * | 2001-12-19 | 2006-09-12 | Kanojia Ramesh M | Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators |
JP2005524630A (ja) | 2002-01-14 | 2005-08-18 | ノルディック・ビオサイエンス・エー/エス | エストロゲン受容体を介する軟骨破壊の抑制 |
AU2003206442A1 (en) | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Pantarhei Bioscience B.V. | Estrogenic component for treating decreased libido in women |
US7186838B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-03-06 | Merck & Co., Inc. | Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
CA2478640A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for selecting drug sensitivity-determining factors and method for predicting drug sensitivity using the selected factors |
US20030225132A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-12-04 | Dininno Frank P. | Estrogen receptor modulators |
ATE481397T1 (de) | 2002-04-24 | 2010-10-15 | Merck Sharp & Dohme | Modulatoren des östrogenrezeptors |
AU2003223754B2 (en) | 2002-04-30 | 2007-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
EP1515725A4 (en) | 2002-06-25 | 2005-09-21 | Wyeth Corp | USE OF CYCLOTHIOCARBAMATE DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF HORMONE-RELATED ILLNESSES |
CA2489813A1 (en) | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Wyeth | Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions |
US7622592B2 (en) | 2002-11-01 | 2009-11-24 | Merck & Co., Inc. | Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators |
WO2004100874A2 (en) | 2003-05-07 | 2004-11-25 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods of use thereof |
SI1622630T1 (sl) | 2003-05-07 | 2012-12-31 | Osteologix A/S | Stroncijeva kombinacije za profilakso/zdravljenje patologij hrustanca in/ali kosti |
US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
JP2007521297A (ja) | 2003-06-30 | 2007-08-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン受容体モジュレータとしての17−アセトアミド−4−アザステロイド誘導体 |
CN1812824A (zh) | 2003-06-30 | 2006-08-02 | 麦克公司 | 作为雄激素受体调节剂的17-乙酰氨基-4-氮杂甾体衍生物 |
WO2005005380A2 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
CN100528168C (zh) | 2003-06-30 | 2009-08-19 | 麦克公司 | 作为雄激素受体调节剂的17-乙酰氨基-4-氮杂甾类衍生物 |
EP1670483A4 (en) | 2003-09-10 | 2010-02-17 | Merck & Co Inc | 17-heterocyclic 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modules |
JP2007505120A (ja) | 2003-09-10 | 2007-03-08 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン受容体調節因子としての17−複素環式−4−アザステロイド誘導体。 |
ATE399775T1 (de) | 2003-10-08 | 2008-07-15 | Smithkline Beecham Corp | Triphenylethyleneverbindungen als selektive modulatoren des östrogenrezeptors |
AU2004288196B2 (en) | 2003-10-31 | 2009-11-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 21-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
WO2005073190A1 (en) | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Eli Lilly And Company | Selective estrogen receptor modulators |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
CA2570389A1 (en) | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Osteologix A/S | Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain |
WO2005123130A2 (en) | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Osteologix A/S | Improved treatments of rheumatic and arthritic diseases comprising combinations of a 5-lipoxygenase inhibitor |
AU2005279178A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Hormos Medical Ltd | Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency |
RS20070166A (en) | 2004-10-20 | 2008-09-29 | Endorecherche Inc., | Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator... |
WO2006084937A1 (en) | 2005-02-14 | 2006-08-17 | Leskelae Hannu-Ville | Method for diagnosing and treating women with increased response to hormonal replacement therapy |
US20070078114A1 (en) | 2005-09-02 | 2007-04-05 | Myriad Genetics, Incorporated | Combination therapy for alzheimer's disease and other diseases |
WO2007098090A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Novacea, Inc. | Treatment of hyperproliferative diseases with n-oxides of estrogen receptor modulators |
US20080268041A1 (en) | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Jens Hoffmann | Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in brca mediated diseases |
DE102007026877A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Verwendung des Fibroblastenwachstumsfaktors 7 (Fgf7) und des Rezeptors Fgfr2b als Biomarker |
WO2009143309A2 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Trustees Of Dartmouth College | Female reproductive tract and anal prophylaxes |
WO2010107474A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | The Research Foundation Of State University Of New York | Antiestrogens for breast cancer therapy |
US20100317635A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
CA2800673A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2011159769A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Indane estrogen receptor modulators and uses thereof |
DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
GB2483736B (en) * | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
US9540361B2 (en) | 2010-12-24 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme B.V. | N-substituted azetidine derivatives |
US9187460B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-11-17 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
MX2014007198A (es) | 2011-12-16 | 2014-10-13 | Olema Pharmaceuticals Inc | Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos. |
-
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2012
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2016
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-
2017
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-
2018
- 2018-08-15 JP JP2018153006A patent/JP2018203751A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0470310A1 (en) * | 1990-08-09 | 1992-02-12 | Council of Scientific and Industrial Research | Novel benzopyrans and process for their production |
JPH11500133A (ja) * | 1995-02-21 | 1999-01-06 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | ベンゾピラン含有化合物およびその使用方法 |
JP2007191484A (ja) * | 1998-06-11 | 2007-08-02 | Endorecherche Inc | 選択的エストロゲン受容体モジュレーターと性ステロイド前駆体の組合せの医学的使用 |
US6262270B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-07-17 | Schering Corporation | Enantioselective synthesis |
WO2001068634A1 (de) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Schering Aktiengesellschaft | 4-fluoralkyl-2h-benzopyrane mit antiestrogener wirksamkeit |
JP2005513133A (ja) * | 2001-12-19 | 2005-05-12 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | エストロゲン受容体調節剤としての四環状複素化合物 |
WO2004091488A2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Estrogen receptor modulators |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, no. 6, JPN6015024818, 2005, pages 1675 - 1681, ISSN: 0003100245 * |
CHEMICAL SOCIETY REVIEWS, vol. 37, no. 2, JPN6015024826, 2008, pages 320 - 330, ISSN: 0003100251 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 33, no. 12, JPN6015024819, 1990, pages 3216 - 3222, ISSN: 0003100246 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49, no. 11, JPN6015024821, 2006, pages 3056 - 3059, ISSN: 0003100247 * |
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 52, no. 23, JPN6015024824, 2009, pages 7544 - 7569, ISSN: 0003100249 * |
ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 11, no. 4, JPN6015024825, 2007, pages 731 - 738, ISSN: 0003100250 * |
ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 13, no. 1, JPN6015024822, 2009, pages 102 - 105, ISSN: 0003100248 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017507964A (ja) * | 2014-03-13 | 2017-03-23 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | エストロゲン受容体モジュレーターを用いた治療的組合せ |
JP2017509631A (ja) * | 2014-03-13 | 2017-04-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | エストロゲン受容体突然変異体を調節する方法及び組成物 |
JP2018536647A (ja) * | 2015-10-27 | 2018-12-13 | スン プハルマ アドバンセド リサーチ カンパニー リミテド | 新規ヘテロ環状抗エストロゲン剤 |
JP2021098749A (ja) * | 2015-10-27 | 2021-07-01 | スン プハルマ アドバンセド リサーチ カンパニー リミテド | 新規ヘテロ環状抗エストロゲン剤 |
JP7052111B2 (ja) | 2015-10-27 | 2022-04-11 | スン プハルマ アドバンセド リサーチ カンパニー リミテド | 新規ヘテロ環状抗エストロゲン剤 |
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