JP2016517420A - 多環式エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、“POLYCYCLIC ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF” と題され2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/784578号の優先権を主張するものであり、その全内容が本明細書に参照により援用される。
式(I)
[式中、
環Aは、3−7員単環式C2−C6ヘテロシクロアルキル、5員単環式ヘテロアリール、又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Raは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、及び置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
環Bは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、
各Rbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C2−C6アルケニル、置換又は未置換C2−C6アルキニル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
環Cは、フェニル、5員単環式ヘテロアリール又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Rcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、又はC1−C6フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
pは、0、1、2、3、又は4であり、
L1は、存在しないか、−C1−C6アルキレン−、−X−C1−C6アルキレン−、又は−C(R5)=C(R6)−であり、
Xは、NR7、O、S、S(=O)又はS(=O)2であり、
R5は、H、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり、
R6は、H、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり、
R1は、−C(=O)−Z、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換N含有C2−C8ヘテロシクロアルキルであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH又は−NR7OR9であり、
R2は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C4アルキレン−W、−C1−C4フルオロアルキレン−W、−C3−C6シクロアルキレン−Wであり、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、及びC3−C6シクロアルキルであり、
各R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
qは、0、1、2、3又は4であり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
各R7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、
各R8は、H、置換若しくは未置換C1−C6アルキル、置換若しくは未置換C2−C6アルケニル、置換若しくは未置換C2−C6アルキニル、置換若しくは未置換C1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換C3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
各R9は、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、置換又は未置換C3−C10シクロアルキル、置換又は未置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される]
である。
化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、活性代謝物及び薬学的に許容される溶媒和物を含む、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)は、エストロゲン受容体モジュレーターである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。具体的な実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する又は該活性を有さない、エストロゲン受容体ディグレーダー及びエストロゲン受容体アンタゴニストである。
式(I)
[式中、
環Aは、3−7員単環式C2−C6ヘテロシクロアルキル、5員単環式ヘテロアリール、又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Raは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、及び置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
環Bは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、
各Rbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C2−C6アルケニル、置換又は未置換C2−C6アルキニル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
環Cは、フェニル、5員単環式ヘテロアリール又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Rcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、又はC1−C6フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
pは、0、1、2、3、又は4であり、
L1は、存在しないか、−C1−C6アルキレン−、−X−C1−C6アルキレン−、又は−C(R5)=C(R6)−であり、
Xは、NR7、O、S、S(=O)又はS(=O)2であり、
R5は、H、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり、
R6は、H、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり、
R1は、−C(=O)−Z、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換N含有C2−C8ヘテロシクロアルキルであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH又は−NR7OR9であり、
R2は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C4アルキレン−W、−C1−C4フルオロアルキレン−W、−C3−C6シクロアルキレン−Wであり、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、及びC3−C6シクロアルキルであり、
各R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
qは、0、1、2、3、又は4であり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
各R7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、
各R8は、H、置換若しくは未置換C1−C6アルキル、置換若しくは未置換C2−C6アルケニル、置換若しくは未置換C2−C6アルキニル、置換若しくは未置換C1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換C3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
各R9は、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、置換又は未置換C3−C10シクロアルキル、置換又は未置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される]
である。
式(XIII)
[式中、
R1は、−CO2H、又は
からなる群から選択される5員複素環であり、
R2は、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルであり、
各Rbは、H、ハロゲン、−CN、OH、−OR9、−NR7R8、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、及びC1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
各R7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、
各R8は、H、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=O)NHR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換又は未置換単環式C2−C6ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換フェニル、及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
各R9は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C3−C6シクロアルキル、置換又は未置換単環式C2−C6ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換フェニル、及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
nは、0、1又は2である]
である。
本明細書に記述されている化合物は、標準的な合成技術を使用して又は当該技術分野で公知の方法を本明細書に記述されている方法と組み合わせて使用して合成される。加えて、本明細書で提示される溶媒、温度及び他の反応条件は、変動し得る。
である。いくつかの実施態様において、ホウ素化剤は、ビス(ピナコラート)ジボラン、又はビス(ネオペンチルグリコラート)ジボランである。好適な溶媒は、ジオキサン、ジメトキシエタン、2−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、及びジメチルアセトアミドを含むがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、反応は、不活性雰囲気下で実施される。いくつかの実施態様において、反応は、窒素下で実施される。いくつかの実施態様において、反応物は、例えば約80−120℃等に加熱される。
スキーム4
スキーム5
一側面において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)が、一又は複数の立体中心を保有する場合、各立体中心は、R又はS配置の何れかで独立して存在する。本明細書で提示される化合物は、ジアステレオマー、光学異性、アトロプ異性体、及びエピマー形態のすべて、並びにそれらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、反対側(E)、及び同じ側(Z)異性体のすべて、並びにそれらの適切な混合物を含む。
において、本明細書で提供される化合物は、リジン塩、ナトリウム塩又は他の好適なアミノ酸塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、N−メチルグルカミン塩として調製される。いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物は、塩酸塩として調製される。
別途指定のない限り、明細書及び請求項を含む本出願において使用される下記の用語は、以下で与えられる定義を有する。本明細書及び添付の請求項において使用される場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数の指示対象を含むことに留意しなくてはならない。別途指示がない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換え型DNA技術及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」又は「及び」の使用は、特に明記しない限り、「及び/又は」を意味する。さらに、用語「含む(including)」、並びに「含む(include)」、「含む(includes)」、及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的ではない。本明細書で使用される節見出しは、体系付けのみを目的としたものであり、記述されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
ジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上述の基は、可能な場合、C結合(又はC連結)又はN結合の何れかである。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−1−イル(N結合)又はピロール−3−イル(C結合)の両方を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−1−イル若しくはイミダゾール−3−イル(両方N結合)、又はイミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル若しくはイミダゾール−5−イル(すべてC結合)を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。複素環は、ピロリジン−2−オン等の一又は二つのオキソ(=O)部分で置換されていてもよい。いくつかの実施態様において、二環式複素環の二つの環の少なくとも一方は芳香族である。いくつかの実施態様において、二環式複素環の両方の環が芳香族である。
等を含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、0−4個のN原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、1−4個のN原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、環中に、0−4個のN原子、0−1個のO原子、及び0−1個のS原子を含有する。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは、C1−C9ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、単環式ヘテロアリールは、C1−C5ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、単環式ヘテロアリールは、5員又は6員ヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、二環式ヘテロアリールは、C6−C9ヘテロアリールである。構造に応じて、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル(すなわち、ヘテロアリーレン基)であってもよい。
び−CH2OHから独立して選択される。いくつかの実施態様において、置換されている基は、先の基の一又は二つで置換されている。いくつかの実施態様において、脂肪族炭素原子(芳香族炭素原子を除く、非環式又は環式、飽和した又は不飽和の炭素原子)上の任意選択的な置換基は、オキソ(=O)を含む。
好適な投与経路は、経口、静脈内、直腸内、エアゾール、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻腔、及び局所投与を含むがこれらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、並びに、髄腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、及び鼻腔内注射を含む。
いくつかの実施態様において、本明細書に記述されている化合物は、薬学的組成物に製剤化される。薬学的組成物は、従来の方式で、活性化合物から薬学的に使用される調製物への処理を容易にする、一又は複数の薬学的に許容される不活性成分を使用して製剤化される。適正な製剤は、選定される投与経路に依存する。本明細書に記述されている薬学的組成物の概要は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 及びLachman, L., 編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 並びにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)において見られ、そのような開示は本明細書に参照により援用される。
一実施態様において、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体活性の低減から利益を得るであろう哺乳動物における、疾患又は状態の治療のための医薬の調製において使用される。そのような治療を必要としている哺乳動物における、本明細書に記述されている疾患又は状態の何れかを治療するための方法は、本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、若しくは薬学的に許容される溶媒和物を含む薬学的組成物の、治療有効量での、前記哺乳動物への投与を伴う。
本明細書に記述されている少なくとも一つの化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、一又は複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。ある特定の実施態様において、薬学的組成物は、一又は複数の抗癌剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、癌を含む増殖性障害等のエストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性状態又は疾患の治療のための方法は、哺乳動物に、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、少なくとも一つの追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
本明細書に記述されている治療的使用方法において使用するための、キット及び製造品も本明細書に記述されている。そのようなキットは、バイアル、管等の一又は複数のコンテナを受けるように仕切られた、キャリア、包装、又はコンテナを含み、コンテナ(一又は複数)のそれぞれは、本明細書に記述されている方法において使用される別個の要素の一つを含む。好適なコンテナは、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。一実施態様において、コンテナは、ガラス又はプラスチック等の多様な材料から形成される。
(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン
工程1: (6-クロロヘキサ-1-イン-1-イル)トリメチルシラン
−78℃の無水Et2O(500mL)中の6-クロロヘキサ-1-イン(100mL、94.6g、0.82mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、360mL、0.90mol)を40分間かけて添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。次いで、クロロトリメチルシラン(125mL、1.0mol)を添加した。混合物を室温に昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物を、室温の飽和NH4Cl水溶液(300mL)で慎重にクエンチし、Et2O(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物(144g、収率93%)を生じさせた。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.65 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.58-1.51 (m, 2H), 0.12 (s, 9H).
0℃の無水THF(1.0L)中のジイソプロピルアミン(153g、1.52mol)の溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、608mL、1.52mol)を滴下した。混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。この混合物に、無水THF(200mL)中の(6-クロロヘキサ-1-イン-1-イル)トリメチルシラン(144g、0.76mol)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温に昇温させ、16時間撹拌した。反応混合物を室温にて飽和NH4Cl水溶液(500mL)で慎重にクエンチし、次いでペンタン(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒をロータリーエバポレータでエバポレートした。残留物を、160−162℃/760トールで蒸発させて、標題化合物を無色液体(81g、収率70%)として生じさせた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.05-3.01 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 0.11 (s, 9H).
5-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾール
工程1: 5-(4-メトキシフェニル)チアゾール
DME/水(5:1、60mL)中の、(4-メトキシフェニル)ボロン酸(7g、45.7mmol)、5−ブロモチアゾール(5g、30.5mmol)、炭酸カリウム(8.4g、61mmol)、及びPdCl2(PPh3)2(2.1g、3mmol)の混合物を、80℃に終夜加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、5.1gの5-(4-メトキシフェニル)チアゾールを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.79 (s, 3H).
5-(4-メトキシフェニル)チアゾール(5.1g、26.9mmol)をジクロロメタン(50mL)に取り、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(7.8mL、80.7mmol)を滴下し、得られた混合物を0℃室温で3時間撹拌した。反応混合物を冷却して0℃に戻し、メタノール(50mL)をゆっくり添加した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと1M水酸化ナトリウムとに分配した。有機層を1M水酸化ナトリウム(3×)で抽出した。水性相を2M塩化水素酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機層を蒸発乾固して、3.88gの4-(チアゾール-5-イル)フェノールを橙色固体として生じさせた。
ジクロロメタン中の4-(チアゾール-5-イル)フェノール(3.88g、21.9mmol)及びピリジン(2.5mL、30.7mmol)の懸濁液を、0℃に冷却した。トリフリック無水物(ジクロロメタン中1M、30mL、30.7mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.3gのトリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニルを暗橙色の油として生じさせた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, 2H).
ジメチルアセトアミド(30mL)中の、トリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニル(4.3g、14.1mmol)、(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン(中間体2、3.22g、21.2mmol)、Pd(OAc)2(158mg、0.7mmol)、dppf(392mg、0.7mmol)、ヨウ化銅(134mg、0.7mmol)、及び炭酸セシウム(7g、21.2mmol)の混合物を、90℃に2時間加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2.3gの5-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾールを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H).
1-ヨード-4-メトキシベンゼン及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを工程1において使用した。
2-ブロモ-5-モルホリノベンゾニトリル
5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル(1.0g、5.15mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20.09mmol)を、ジメチルアセトアミド(10mL)中のビス(2-ブロモエチル)エーテル(2.4g、10.19mmol)の溶液に添加した。反応物を120℃で〜18時間加熱し、室温に冷却させた。反応物を酢酸エチル(40mL)で希釈し、水(60mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(40mL)で再抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0%−25%EtOAc)によって精製して、1.2gの2-ブロモ-5-モルホリノベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 3.72 (t, 4H), 3.18 (t, 4H). LCMS: 267 (M+H)+.
4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)モルホリン
標題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニルの代わりに4-(4-ブロモフェニル)モルホリン(市販)を出発物質として使用し、中間体3、工程4について記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.21 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.22 (m, 1H), 3.10 (m, 4H), 2.30-2.23 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H).
4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
工程1: 4-(4-ブロモフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
ジクロロメタン(27mL)中の、4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(3g、13.5mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(6.1mL、67.7mmol)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(1g、4mmol)の混合物を、室温で5.5時間撹拌した。水を添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなる水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3.7gの4-(4-ブロモフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾールを白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 5.39 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 2H).
標題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸4-(チアゾール-5-イル)フェニルの代わりに4-(4-ブロモフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾールを出発物質として使用し、中間体3、工程4において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 5.39 (dd, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 3H), 1.97-1.86 (m, 4H), 1.81-1.62 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H).
3-ヨード-4-メチルチオフェン
n−BuOH(200mL)中の、3-ブロモ-4-メチルチオフェン(25g、141mmol)、NaI(46.6g、310mmol)、ヨウ化銅(2.68g、14mmol)、及びN,N’-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(3mL、28mmol)の混合物を、130℃に40時間加熱した。反応をNMRによってモニターした。混合物を冷却し、NH4OHに注ぎ入れ、次いで、ヘキサン(3×)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、ヘキサンのすべて及びn−BuOHの半分を除去するために蒸発させた。残留物(n−BuOHの半分を依然として含有している)をカラムクロマトグラフィー(100%ヘキサン)によって精製して、n−BuOH中所望の溶液(n−BuOHの量は著しく低減した)を生じさせた。この溶液を、シリカに通して再度クロマトグラフィーして、25gの3-ヨード-4-メチルチオフェンを無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
(E)-3-(4-ヨードフェニル)アクリル酸tert-ブチル
磁気撹拌子、滴下漏斗、ラバーセプタム、及びN2入口を備えた丸底フラスコに、4-ヨードベンズアルデヒド(10.0g、43.1mmol)、ジエチルホスホノ酢酸tert-ブチル(12.1mL、51.7mmol)、塩化リチウム(3.7g、86.2mmol)及び無水アセトニトリル(86mL)を充填した。この混合物に、無水アセトニトリル(14mL)中のDBU(7.1mL、47.4mmol)を、滴下漏斗を介してゆっくり滴下し、室温で1.5時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、ジクロロメタン及び水に再溶解した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。粗物質を濃縮し、ヘキサン中0−5%酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を淡黄色泡状物(13.2g、93%)として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, 2H), 7.50-7.46 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 1.47 (s, 9H).
1-ブロモ-4-(シクロブチルエチニル)ベンゼン
フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(THF中1M、15mL、15mmol)を、テトラヒドロフラン(12mL)中の、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(3.93mmol、13.9mmol)、(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン(2.11g、13.9mmol)、Pd(PPh3)4(1.6g、1.3mmol)、及びヨウ化銅(527mg、2.7mmol)の混合物に添加し、混合物を室温で2.25時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.87gの1-ブロモ-4-(シクロブチルエチニル)ベンゼンを黄色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.53 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H).
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
工程1: 3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル
4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体25、220mg、0.72mmol)、ヨードベンゼン(0.24mL、2.15mmol)、(E)-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸(473mg、2.15mmol)、炭酸カリウム(297mg、2.15mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド/水(2:1、36mL)の混合物を、3回の真空/N2サイクルで脱気し、次いで、該混合物が均一溶液になるまで45℃で加熱した。Pd(PhCN)2Cl2(3mg、0.0072mmol)を添加し、得られた混合物を45℃で3時間(又はLCMSによって終了するまで)撹拌した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)及び望ましくない位置異性体(3-(4-((E)-1-シクロブチル-2-フェニル-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル−副)の280mgの混合物を生じさせた。LCMS: 475 (M+H-THP)+.
エチルアルコール(5mL)中の3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(280mg、0.5mmol)の溶液に、HCl(1.5mL、ジエチルエーテル中2M)を室温で添加した。次いで、得られた混合物を70℃で1.5時間加熱した。完了したら、混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質をさらに精製することなく使用した。LCMS: 475 (M+H)+.
THF−EtOH(1:1、5mL)中の3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(前工程からの粗物質)の溶液に、LiOH(2M、2.5mL)を室温で添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応をLCMSによってモニターした。完了したら、2M HCl水溶液をpHが3になるまで添加し、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を逆相クロマトグラフィーによって精製して、143mgの標題化合物を白色固体として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ OH and NH protons not observed, 8.06 (s, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32-7.08 (m, 9H), 6.91 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.44 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.70-1.51 (m, 1H), 1.38-1.23 (m, 1H); LCMS: 447 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸
工程1: (Z)-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)ベンズアルデヒド
2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)中の5-(4-(ブタ-1-イン-1-イル)フェニル)チアゾール(中間体4、240mg、1.13mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(286mg、1.13mmol)の混合物を、3回の真空/N2サイクルで脱気した。次いで、Pt(PPh3)4(14mg、0.011mmol)を添加し、反応混合物を90℃に2時間(又はLCMSによって終了するまで)加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ヨードベンズアルデヒド(261mg、1.13mmol)、炭酸セシウム(734mg、2.26mmol)、水(0.15mL)、2−メチルテトラヒドロフラン(5mL)、及びPd(PPh3)2Cl2(79mg、0.11mmol)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した(又は40℃に2時間加熱した)。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)及び望ましくない位置異性体(副)の329mgの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major: δ 9.98 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 2.14 (q, 2H), 1.09 (s, 12H), 1.03 (t, 3H).
1,4−ジオキサン(2.2mL)中の、(Z)-4-(2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)ベンズアルデヒド(99mg、0.22mmol)、2-クロロ-4-フルオロ-1-ヨードベンゼン(114mg、0.44mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(15mg、0.022mmol)、及びKOH(6M、0.2mL、1.32mmol)の混合物を、90℃に終夜加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)及び望ましくない位置異性体(副)の68mgの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major: δ 9.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.17 (m, 3H), 2.45 (q, 2H), 0.93 (t, 3H).
1,8-ジザビシクロウンデカ-7-エン(DBU、33uL、0.22mmol)を、アセトニトリル(3mL)中の、(E)-4-(2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)ベンズアルデヒド(68mg、0.16mmol)、2-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチル(47uL、0.24mmol)、及び塩化リチウム(13mg、0.32mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)及び望ましくない位置異性体(副)の67mgの混合物を生じさせた。主異性体をさらに精製することなく次の工程に使用した。
標題化合物は、3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 9.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.44-7.33 (m, 7H), 7.14 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 2.39 (q, 2H), 0.91 (t, 3H). LCMS: 490 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸
工程1: (E)-4-(2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド
1,4−ジオキサン(15mL)中の4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体25、2.32g、7.58mmol)及び5,5,5’,5’-テトラメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)(1.88g、8.34mmol)の混合物を、3回の真空/N2サイクルで脱気した。次いで、エチレンビス(トリフェニルホスフィン)白金(170mg、0.23mmol)を添加し、反応混合物を90℃に1時間(又はLCMSにより完了と判断されるまで)加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ヨードベンズアルデヒド(1.75g、7.58mmol)、炭酸セシウム(4.9g、15.16mmol)、水(0.45mL)、1,4−ジオキサン(15mL)、及びPd(PPh3)2Cl2(532mg、0.75mmol)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物(主)、望ましくない位置異性体(副)及びビスアルデヒド(副)の3gの混合物を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) of major regioisomer: δ 9.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.49 (s, 4H), 3.19 (m, 1H), 2.15-1.52 (m, 12H), 0.81 (s, 6H).
標題化合物は、(E)-4-(2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド及び4-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例2、工程2において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 7.26-7.20 (m, 4H), 5.41 (d, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 4H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.41 (m, 1H); LCMS: 464 (M+H-THP)+.
標題化合物は、(Z)-3-クロロ-4-(1-シクロブチル-2-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例2、工程3において記述されている通りに合成した。続いて、3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程2のようなTHP脱保護をした。続いて、3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3のようなエステル加水分解をした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ NH and CO2H protons not observed, 8.06 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 3.47 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 1H); LCMS: 506 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
工程1: 3-(4-((Z)-2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル
1,4−ジオキサン(15mL)中の4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)モルホリン(中間体15、1.84g、7.63mmol)及び5,5,5’,5’-テトラメチル-2,2’-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)(1.89g、8.39mmol)の混合物を、3回の真空/N2サイクルで脱気した。次いで、エチレンビス(トリフェニルホスフィン)白金(228mg、0.30mmol)を添加し、反応混合物を90℃に終夜(又はLCMSによって終了するまで)加熱した。反応混合物を室温に冷却した。(E) -3-(4-ヨードフェニル)アクリル酸tert-ブチル(中間体32、2.27g、6.87mmol)、炭酸セシウム(4.9g、15.26mmol)、水(0.45mL)、1,4−ジオキサン(25mL)、及びPd(PPh3)2Cl2(535mg、0.76mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5時間(又はLCMSにより完了と判断されるまで)撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1gの純粋な所望の位置異性体を生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.42 (d, 1H), 3.72 (m, 4H), 3.31 (s, 4H), 3.2 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.84 (s, 6H).
1,4−ジオキサン(10mL)中の、3-(4-((Z)-2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル(754mg、1.64mmol)、1-ブロモ-2-クロロ-4-メトキシベンゼン(545mg、2.46mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(115mg、0.16mmol)、及びKOH(6M、1.6mL、9.9mmol)を、90℃に1時間加熱した。冷却した後、酢酸エチル及びブラインを反応混合物に添加し、二つの層を分離した。有機層をさらなるブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、520mgの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.37-7.33 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.95-6.90 (m, 5H), 6.82 (m, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (m, 4H), 1.87 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.43 (s, 9H); LCMS: 586 (M+H)+.
HCl(1,4−ジオキサン中4M、5mL)中の3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル(520mg、0.88mmol)を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィーによって精製して、370mgの標題化合物のTFA塩を黄色泡状物として生じさせた。泡状物をHCl(1,4−ジオキサン中4M、1mL)に再溶解し、室温で15分間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物を乾燥させて、標題化合物のHCl塩を桃色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ Acidic (CO2H and NH) protons not observed, 7.38 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.13-7.05 (m, 5H), 6.94 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 1.84 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.36 (m, 1H); LCMS: 530 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
工程1: (E)-3-クロロ-4-(1-シクロブチル-2-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリル
標題化合物は、5-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)チアゾールを出発物質として使用し、実施例3、工程1において記述されている通りに合成した。続いて、(Z)-4-(2-シクロブチル-2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒド及び4-ブロモ-3-クロロベンゾニトリルを出発物質として使用し、実施例2、工程2のようなアリール化をした。LCMS: 481 (M+H)+.
1,8-ジザビシクロウンデカ-7-エン(DBU、50uL、0.33mmol)を、アセトニトリル(3mL)中の、(E)-3-クロロ-4-(1-シクロブチル-2-(4-ホルミルフェニル)-2-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)ベンゾニトリル(116mg、0.24mmol)、2-(ジエトキシホスホリル)酢酸tert-ブチル(85uL、0.36mmol)、及び塩化リチウム(20mg、0.48mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。LCMS: 579 (M+H)+.
標題化合物は、3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチルを出発物質として使用し、実施例4、工程3において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 9.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 7.01 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.86 (m, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (m, 1H). LCMS: 523 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
工程1: 3-(4-((E)-1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル
標題化合物は、1-ブロモ-4-(シクロブチルエチニル)ベンゼン(中間体33)を出発物質として使用し、実施例1、工程1において記述されている通りに合成した。
1,4−ジオキサン(6mL)中の、3-(4-((E)-1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(107mg、0.22mmol)、4-メチルピペリジン(0.1mL、0.89mmol)、Pd2dba3(16mg、0.016mmol)、XPHOS(16mg、0.032mmol)、及びリン酸カリウム(375mg、1.76mmol)の混合物を、110℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、87mgの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。LCMS: 506 (M+H)+.
標題化合物は、3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3において記述されている通りに合成した。LCMS: 478 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
標題化合物は、3-(4-((E)-1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル及びピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを出発物質として使用し、実施例64、工程2において記述されている通りに合成した。次いで、BOC基を、4-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-((E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを出発物質として使用し、実施例1、工程2においてTHP脱保護について記述されているのと同じ方式で脱保護した。次いで、エチルエステルを、3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3のように加水分解した。LCMS: 465 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
工程1: (E)-4-(1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)ベンズアルデヒド
標題化合物は、4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体25)の代わりに1-ブロモ-4-(シクロブチルエチニル)ベンゼンを、(E)-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)ボロン酸の代わりに(4-ホルミルフェニル)ボロン酸を出発物質として使用し、実施例1、工程1において記述されている通りに合成した。
1,4−ジオキサン−水(9:1、4mL)中の、(E)-4-(1-(4-ブロモフェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)ベンズアルデヒド(171mg、0.41mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(100mg、0.82mmol)、Pd(PPh3)4(95mg、0.082mmol)、及び炭酸カリウム(170mg、1.23mmol)の混合物を、100℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、113mgの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.63 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 5H), 3.46 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.39 (m,1H); LCMS: 416 (M+H)+.
標題化合物は、(Z)-4-(2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)ベンズアルデヒドを出発物質として使用し、実施例2、工程3において記述されている通りに合成し、続いて、3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3のようなエステル加水分解をした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 8.81 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.40 (m, 1H); LCMS: 458 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
工程1: 3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の、3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(実施例1、工程2、246mg、0.52mmol)、炭酸エチレン(229mg、2.6mmol)、及び炭酸セシウム(339mg、1.04mmol)の混合物を、100℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、113mgの標題化合物を黄色泡状物として生じさせた。LCMS: 519 (M+H)+.
標題化合物は、3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H and OH protons not observed, 8.14 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.24-7.08 (m, 7H), 6.91 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 1.81 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.35 (m, 1H); LCMS: 491 (M+H)+.
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
工程1: 3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル
N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の、3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチル(実施例1、工程2、197mg、0.41mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(90mg、0.62mmol)、及び炭酸セシウム(401mg、1.23mmol)を、室温で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、62mgの標題化合物を白色泡状物として生じさせた。LCMS: 546 (M+H)+.
標題化合物は、3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸(E)-エチルを出発物質として使用し、実施例1、工程3において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ CO2H proton not observed, 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.00 (m, 9H), 6.91 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.82 (s, 6H), 1.82 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (m, 1H); LCMS: 518 (M+H)+.
5-((E)-4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)スチリル)-2H-テトラゾール
工程1: (E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリロニトリル
標題化合物は、工程1において4-(4-(シクロブチルエチニル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール(中間体25)を使用し、実施例2において記述されている通りに合成した。2-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチルの代わりに(2-シアノビニル)ホスホン酸(E)-ジエチルを工程3において使用した。LCMS: 480 (M+H-THP)+.
トルエン(2.6mL)中の、(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリロニトリル(150mg、0.26mmol)、TMSN3(0.35mL、2.6mmol)、及びジブチルスタンナン(6mg、0.026mmol)の混合物を、110℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルに吸収させ、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、38mgの標題化合物を生じさせた。LCMS: 523 (M+H-THP)+.
標題化合物は、5-((E)-4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)スチリル)-2H-テトラゾールを出発物質として使用し、実施例1、工程2において記述されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ NH protons not observed, 8.07 (s, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.01 (d, 2H), 3.47 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.40 (m, 1H). LCMS: 523 (M+H)+.
MCF7細胞を、10%FCSを補充したRPMI 1640中に維持した。転写アッセイは、100μLの細胞を、250,000細胞/mLの密度で、10%チャコールストリップ血清を補充したRPMI 1640中の96ウェル細胞培養プレートに播種することによって実施した。細胞を終夜結合させ、次いで、リポフェクチン(ライフテクノロジーズ)を使用し、製造業者の手順に従って過渡的にトランスフェクトした。300ngの3X ERE−TK−Luc(レポーターベクター)、50ngのCMVpRL(正規化ベクター)、及び130ngのpCMX(フィラーDNA)を使用して、3重トランスフェクションを実施した。トランスフェクトされた細胞を終夜インキュベートし、次いで、リガンドで処理した。ERアゴニストアッセイでは、化合物を連続希釈し、50μLの化合物、さらにチャコールストリップ血清を補充したRPMI 1640を細胞に添加した。ERアンタゴニストアッセイでは、化合物を連続希釈し、50μLの化合物をRPMIとともに、さらにチャコールストリップ血清を補充した17β−エストラジオールを細胞に添加した。アンタゴニストアッセイにおいて使用した最終17β−エストラジオール濃度は、0.1nMであった。24時間インキュベーション後、培地を除去し、細胞を40μLの溶解バッファー(25mMのリン酸トリス、2mMのCDTA、10%のグリセロール、0.5%のトリトンX−100、2mMのDTT)中で溶解した。ホタルルシフェラーゼ活性は、40μLのルシフェラーゼバッファー(20mMのトリシン、0.1mMのEDTA、1.07mM(MgCo3)4 Mg(OH)2・5H2O、2.67mMのMgSO4、33.3mMのDTT、270μMの補酵素A、470μMのルシフェリン、530μMのATP)の添加後直ちに測定した。ウミシイタケルシフェラーゼは、40μLのセレンテラジンバッファー(1.1MのNaCl、2.2mMのNa2EDTA、0.22MのKxPO4(pH5.1)、0.44mg/mLのBSA、1.3mMのNaN3、1.43μMのセレンテラジン、最終pHは5.0に調整した)の添加後に測定した。
MCF−7細胞を、10%のFBS及び20mMのHEPESを含有するRPMI中、20,000細胞/mLの濃度に調整した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(320細胞)を、384ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートして、細胞を接着させた。翌日、各化合物の11点連続半対数希釈を、16μL中、0.3−0.000003μMの範囲の最終濃度で、細胞に添加した。5日間の化合物曝露の後、16μLのセルタイターグロー(プロメガ、ウィスコンシン州マディソン)を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位(RLU)を決定した。細胞を加えていない32μLの培地に添加したセルタイターグローを使用して、バックグランド値を取得した。各試料の生存パーセントを次の通りに決定した:(RLU試料−RLUバックグランド/RLU未処理細胞−RLUバックグランド)×100=%生存。
MCF−7細胞を、10%のチャコールストリップFBS及び20mMのHEPESを含有するRPMI中、200,000細胞/mLの濃度に調整した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(3200細胞)を、ポリ−D−リジン384ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートして、細胞を接着させた。翌日、各化合物の11点連続半対数希釈を、16μL中、0.3−0.000003μMの範囲の最終濃度で、細胞に添加した。化合物添加後4又は24時間で、細胞を20分間固定した(PBS中10%ホルマリン)。細胞をPBS 0.1%トリトン中で透過化し、LICORブロッキングバッファー(50μl/ウェル、90分間)でブロックした。次いで、ウェルを、SP1ウサギモノクローナルAb(サーモサイエンティフィック)をLICORブロッキングバッファー/0.1%ツイン−20中で1:1000に希釈したものと、4℃で終夜インキュベートした。ツインを加えたブロッキングバッファーで処理したが抗体を加えていないウェルを、バックグランドコントロールとして使用した。ウェルを0.1%ツイン−20/PBSで洗浄し、次いで、0.1%のツイン−20及び0.01%のSDSを含有するLICORブロッキングバッファー中で希釈した、ヤギ抗ウサギIRDye(商標)800CW(LICOR社;10000:1)及びDRAQ5 DNA色素(2mMのストックで2000:1)中で60分間インキュベートした。細胞を、0.1%ツイン−20/PBS中で洗浄した(50μl/ウェル、各5分間)。プレートを、LICORオデッセイ赤外線撮像システムでスキャンした。800nmチャネル及び700nmチャネルにおける積分強度を測定して、ER及びDNAのレベルをそれぞれ決定した。ERレベルパーセントは、次の通りに決定した:
(積分強度800nm試料/積分強度700nm試料)/(積分強度800nm未処理細胞/積分強度700nm未処理細胞)×100=%ERレベル。
T225中の半集密的イシカワ細胞を、5%のチャコールデキストランで処理したFBS及び20mMのHEPESを含有するDMEM:ハムF−12 50:50フェノールレッドフリー基礎培地からなるエストロゲンフリー基礎培地(EFBM)中で24時間インキュベートする。翌日、細胞を、透明384ウェルプレート内のEFBM中、2.5×105細胞/mL、16μL/ウェル(4000細胞/ウェル)の濃度で、平板培養する。各化合物の12点半対数希釈をDMSO中で行い、その後、EFBM中で希釈する。細胞を平板培養した直後、EFBM中等体積の化合物を添加し、細胞を3日間インキュベートする。細胞を5%のホルマリンで固定し、PBSですすぐ。アルカリホスファターゼ基質4−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム塩六水和物(1mg/mLの最終濃度)を、2mMのMgCl2、1Mのジエタノールアミンを含有する溶液に添加し、pH9.0に調整する。基質溶液を細胞培養物に添加し(16μL/ウェル)、1−30nMの濃度範囲内の17β−エストラジオールで処理した細胞の405nmの波長における光学濃度が、1.0−1.2吸光度単位に到達したときに、OD405をマルチウォールプレート分光光度計で測定する。DMSO単独で処理した細胞は、バックグランドコントロールとして役立つ。バックグランドを引いた試料における活性パーセントは、次の通りに測定する:%活性=OD405試料/OD405最大の17β−エストラジオールで処理した細胞×100。
BG−1細胞を、10%のFBS及び20mMのHEPESを含有するRPMI中で希釈する。16マイクロリットルの細胞懸濁液を384ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の11点連続半対数希釈を、16μL中、0.3−0.000003μMの範囲の最終濃度で、細胞に添加する。5から7日間の化合物曝露の後、16μLのセルタイターグロー(プロメガ、ウィスコンシン州マディソン)を細胞に添加し、各ウェルの相対発光単位(RLU)を決定する。細胞を加えていない32μLの培地に添加したセルタイターグローを使用して、バックグランド値を取得する。各試料の生存パーセントは、次の通りに決定する:(RLU試料−RLUバックグランド/RLU未処理細胞−RLUバックグランド)×100=%生存。
BG−1細胞を、10%のチャコールストリップFBS及び20mMのHEPESを含有するRPMI中で希釈する。16マイクロリットルの細胞懸濁液を、ポリ−D−リジン384ウェルプレートの各ウェルに添加し、細胞を終夜インキュベートする。翌日、各化合物の11点連続半対数希釈を、16μL中、0.3−0.000003μMの範囲の最終濃度で、細胞に添加する。化合物添加後4又は24時間で、細胞を20分間固定する(PBS中10%ホルマリン)。固定後、細胞をPBS 0.1%トリトン中で透過化し、LICORブロッキングバッファー(50μl/ウェル、90分間)でブロックする。次いで、ウェルを、SP1ウサギモノクローナルAb(サーモサイエンティフィック)をLICORブロッキングバッファー/0.1%ツイン−20中で1:1000に希釈したものと、4℃で終夜インキュベートする。ツインを加えたブロッキングバッファーで処理したが抗体を加えていないウェルを、バックグランドコントロールとして使用する。すべてのウェルを0.1%のツイン−20/PBSで洗浄し、次いで、0.1%のツイン−20及び0.01%のSDSを含有するLICORブロッキングバッファー中で希釈した、ヤギ抗マウスIRDye(商標)800CW(LICOR社;10000:1)及びDRAQ5 DNA色素(2mMのストックで2000:1)中で60分間インキュベートする。次いで、細胞を、0.1%ツイン−20/PBS中で洗浄する(50μl/ウェル、各5分間)。プレートを、LICORオデッセイ赤外線撮像システムでスキャンする。800nmチャネル及び700nmチャネルにおける積分強度を測定して、ER及びDNAのレベルをそれぞれ決定する。ERレベルパーセントは、次の通りに決定する:
(積分強度800nm試料/積分強度700nm試料)/(積分強度800nm未処理細胞/積分強度700nm未処理細胞)×100=%ERレベル。
0.72mgの17−βエストラジオールを含有する時間放出ペレットを、nu/nuマウスの皮下に移植した。MCF−7細胞を、10%のFBSを含有するRPMI中、5%のCO2、37℃で成長させた。細胞を沈降させ、50%のRPMI(無血清)及び50%のマトリゲルに1×107細胞/mLで再懸濁した。ペレット移植の2−3日後、MCF−7細胞を右脇腹皮下に注射した(100μL/動物)。腫瘍体積(長さ×幅2/2)を隔週で(bi-weekly)モニターした。腫瘍が〜200mm3の平均体積に到達したら、動物を無作為化し、治療を開始した。動物をビヒクル又は化合物で4週間毎日処理した。腫瘍体積及び体重を、研究全体を通して隔週でモニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取した。
MCF−7腫瘍(平均腫瘍体積200mm3)を担持する雌nu/nuマウス(17−βエストラジオールペレットを補充;0.72mg;60日間の緩徐放出)を、強制飼養によりタモキシフェン(クエン酸)で処理した。腫瘍体積(長さ×幅2/2)及び体重を週に二回モニターした。腫瘍体積に変化がないままである有意な抗腫瘍応答の後、明らかな腫瘍増殖はおよそ100日間の処理で最初に観察された。120日間の処理で、タモキシフェン用量を増加させた。急速に増殖している腫瘍は、タモキシフェン耐性であると判定し、新たな宿主動物へのインビボ継代用に選択した。タモキシフェン耐性腫瘍からの腫瘍断片(〜100mm3/動物)を、雌nu/nuマウスの右脇腹皮下に移植した(17−βエストラジオールペレット(0.72mg;60日間緩徐放出)で)。継代した腫瘍を一定したタモキシフェン選択下に維持し、腫瘍体積(長さ×幅2/2)を毎週モニターした。腫瘍体積が〜150−250mm3に到達したら、動物を治療群(平均腫瘍体積200mm3)に無作為化し、タモキシフェン処理を終了した(タモキシフェンコントロールアームを除く)。動物をビヒクル又は化合物で4週間毎日処理した。腫瘍体積及び体重を研究の持続時間にわたって週に二回モニターした。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取した。
時間放出ペレット(0.72mgの17−βエストラジオール/60日間)を、雌nu/nuマウスの皮下に移植する。BG−1細胞を、10%のFBS、10mMのピルビン酸ナトリウム、10mMの非必須アミノ酸を含有するDMEMハムF−12 50/50中、5%のCO2、37℃で成長させる。注射の前に、細胞をトリプシン処理し、50%のDMEMハムF−12(無血清)及び50%マトリゲルに5×107細胞/mLで再懸濁する。ペレット移植の2−3日後、BG−1細胞を右脇腹皮下に注射する(100μL/動物)。腫瘍体積(長さ×幅2/2)を隔週でモニターする。腫瘍が〜250mm3の平均体積に到達したら、動物を無作為化し、治療を開始する。動物をビヒクル又は化合物で毎日処理する。腫瘍体積及び体重を、研究全体を通して隔週でモニターする。治療期間の終わりに、血漿及び腫瘍試料を、薬物動態及び薬力学的分析のためにそれぞれ採取する。
雌未成熟CD−IGSラット(到着時21日齢)を3日間処理した。動物に3日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制飼養によって経口で、続いて15分後に0.1mg/kgのエチニルエストラジオールの経口投薬によって投与した。4日目、投薬24時間後に、薬物動態分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後、動物を安楽死させ、子宮を除去して秤量した。
雌未成熟CD−IGSラット(到着時21日齢)を3日間処理した。動物に3日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を強制飼養によって経口で投与した。4日目、投薬24時間後に、薬物動態分析のために血漿を収集した。血漿収集の直後、動物を安楽死させ、子宮を除去して秤量した。
ヒトにおける乳癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
ヒトにおける子宮内膜癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
二次転帰尺度:(a)副作用、(b)薬物動態特性、(c)定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、(d)無増悪期間及び全生存、並びに(e)臨床応答を予測するバイオマーカー。
ヒトにおける卵巣癌臨床治験の非限定的な例を後述する。
ヒトにおけるER陽性非小細胞肺癌(NSCLC)臨床治験の非限定的な例を後述する。
二次転帰尺度:(a)副作用、(b)薬物動態特性、(c)定義された時点において完全若しくは部分寛解又は安定な疾患を有する患者の割合、(d)無増悪期間及び全生存、並びに(e)臨床応答を予測するバイオマーカー。
ヒトにおける子宮内膜症臨床治験の非限定的な例を後述する。
ヒトにおける子宮平滑筋腫の非限定的な例を後述する。
注射(皮下、静脈内)による投与に好適な非経口薬学的組成物を調製するために、100mgの、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)の水溶性塩を、滅菌水に溶解し、次いで、10mLの0.9%滅菌生理食塩水と混合する。混合物を、注射による投与に好適な投薬単位に組み込む。
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、20%プロピレングリコール水溶液を調製する。これに、十分な量の本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を添加して、20mg/mLの溶液を提供する。
経口送達用の薬学的組成物を調製するために、100−500mgの本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、デンプンと混合する。混合物を、経口投与に好適な硬ゼラチンカプセル等の経口投薬単位に組み込む。
錠剤は、48重量%の本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、及び2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製される。錠剤は、直接圧縮によって調製される。圧縮錠剤の総重量は、250−500mgに維持される。
薬学的局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記述されている化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)若しくは(XIV)の化合物、又は表1中の化合物)、又は該化合物の薬学的に許容される塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び精製アルコールUSPと混合する。次いで、得られたゲル混合物を、局所投与に好適な管等のコンテナに組み込む。
Claims (61)
- 式(I)の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド
式(I)
[式中、
環Aは、3−7員単環式C2−C6ヘテロシクロアルキル、5員単環式ヘテロアリール、又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Raは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、及び置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
mは、0、1、2、3、又は4であり、
環Bは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、
各Rbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C2−C6アルケニル、置換又は未置換C2−C6アルキニル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は未置換フェニル及び置換又は未置換単環式ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
nは、0、1、2、3、又は4であり、
環Cは、フェニル、5員単環式ヘテロアリール又は6員単環式ヘテロアリールであり、
各Rcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、又はC1−C6フルオロアルキルからなる群から独立して選択され、
pは、0、1、2、3、又は4であり、
L1は、存在しないか、−C1−C6アルキレン−、−X−C1−C6アルキレン−、又は−C(R5)=C(R6)−であり、
Xは、NR7、O、S、S(=O)又はS(=O)2であり、
R5は、H、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり、
R6は、H、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり、
R1は、−C(=O)−Z、カルボン酸バイオイソスター、又は置換若しくは未置換N含有C2−C8ヘテロシクロアルキルであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH又は−NR7OR9であり、
R2は、ハロゲン、−CN、−NO2、−SR9、−S(=O)R10、−S(=O)2R10、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C4アルキレン−W、−C1−C4フルオロアルキレン−W、−C3−C6シクロアルキレン−Wであり、
Wは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、及びC3−C6シクロアルキルであり、
各R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
qは、0、1、2、3又は4であり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
各R7は、独立して、H又はC1−C6アルキルであり、
各R8は、H、置換若しくは未置換C1−C6アルキル、置換若しくは未置換C2−C6アルケニル、置換若しくは未置換C2−C6アルキニル、置換若しくは未置換C1−C6フルオロアルキル、置換若しくは未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換若しくは未置換C3−C10シクロアルキル、置換若しくは未置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換若しくは未置換フェニル、置換若しくは未置換単環式ヘテロアリール、又は置換若しくは未置換ベンジルから独立して選択され、
各R9は、置換又は未置換C1−C6アルキル、置換又は未置換C1−C6ヘテロアルキル、置換又は未置換C1−C6フルオロアルキル、置換又は未置換C3−C10シクロアルキル、置換又は未置換C2−C10ヘテロシクロアルキル、置換又は未置換アリール、置換又は未置換ヘテロアリール及び置換又は未置換ベンジルから独立して選択される]。 - 環Aが、3−7員単環式N含有C2−C6ヘテロシクロアルキル、N含有5員単環式ヘテロアリール、又はN含有6員単環式ヘテロアリールであり、
環Bが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、5員単環式ヘテロアリール、6員単環式ヘテロアリール、又は8、9若しくは10員二環式ヘテロアリールであり、
環Cが、フェニル又はN含有6員単環式ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 環Aが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルであり、
環Bが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、又はプリニルであり、
環Cが、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、又はトリアジニルである、
請求項1又は請求項2に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - L1が−C(R5)=C(R6)−であり、
R5が、H、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり、
R6が、H、C1−C4アルキル、又はハロゲンであり、
R1が、−C(=O)−Z、又はカルボン酸バイオイソスターである、
請求項1から7の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - L1が−X−C1−C6アルキレン−であり、
XがOであり、
R1が、置換又は未置換アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はピペラジニルである、
請求項1から7の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - L1が−X−C1−C6アルキレン−であり、
XがOであり、
R1が、置換又は未置換ピロリジニルである、
請求項1から7の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 環Aが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はトリアジニルである、
請求項16又は請求項17に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 環Aが、C連結3−7員単環式N含有C2−C6ヘテロシクロアルキル、C連結N含有5員単環式ヘテロアリール、又はC連結N含有6員単環式ヘテロアリールである、
請求項16又は請求項17に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 環Aが、N連結3−7員単環式N含有C2−C6ヘテロシクロアルキル、又はN連結N含有5員単環式ヘテロアリールである、
請求項16又は請求項17に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R5がHであり、
R6がHである、
請求項1から29の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2が、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、−C1−C4アルキレン−W、−C1−C4フルオロアルキレン−W、−C3−C6シクロアルキレン−Wであり、
Wが、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、−NO2、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、及びC3−C6シクロアルキルである、
請求項1から30の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2が、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6ジュウテロアルキル、C3−C6シクロアルキル、又は−C1−C4アルキレン−Wであり、
Wが、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、及びC3−C6シクロアルキルである、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2が、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CD3、−CH2CD3、−CD2CD3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−W、又は−CH2CH2−Wであり、
Wが、ヒドロキシ、F、Cl、−CN、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、−OCH(CH3)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2が、C1−C6アルキル又はC3−C6シクロアルキルである、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2がC1−C6アルキルである、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2が、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、又は−CH2CH(CH3)2である、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2が−CH2CH3である、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2がC3−C6シクロアルキルである、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R2がシクロブチルである、
請求項1から31の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - Rbが、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルであり、
R4が、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、又はC1−C6ヘテロアルキルである、
請求項1から43の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - Rbが、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、又は−CH2OHであり、
R4が、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、又は−CH2OHである、
請求項1から43の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 各Raが、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、及びC1−C6ヘテロアルキルからなる群から独立して選択され、
mが、0又は1である、
請求項1から45の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - mが0である、
請求項1から46の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - pが0である、
請求項1から47の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - qが0である、
請求項1から48の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - R1が−C(=O)−OHである、
請求項1から49の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - (E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(3-(1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(チアゾール-4-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(3-(チアゾール-2-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(3-(チアゾール-4-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(イソチアゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-モルホリノフェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(2-フルオロ-4-(チアゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(3-フルオロ-4-(チアゾール-5-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-フェニル-1-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(5-(チアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロピリジン-4-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(3-メトキシフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(ベンゾフラン-5-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ブタ-1-エン-1-イル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロピリジン-4-イル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-(4-メチルチオフェン-3-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-(3-メチルピリジン-2-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロピリジン-2-イル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-シクロブチル-1-(4-モルホリノフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(2-シアノ-4-モルホリノフェニル)-2-シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-シクロブチル-2-(6-メトキシ-4-メチルピリジン-3-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(4-クロロ-2-シアノフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(Z)-4-(4-(2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)ビニル)フェニル)-1H-ピラゾール、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-2-フェニル-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(4-メチルチオフェン-3-イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)-3-(4-((E)-2-シクロブチル-1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、若しくは
5-((E)-4-((E)-1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-シクロブチルビニル)スチリル)-2H-テトラゾール、
である化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩。 - 請求項1から51の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。
- 静脈内注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために製剤化される、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、溶液、乳剤、軟膏、又はローションである、請求項52に記載の薬学的組成物。
- 医薬品に使用するための、請求項1から52の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。
- 哺乳動物における癌の治療に使用するための、請求項1から52の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。
- エストロゲン受容体モジュレーターによる治療に適している哺乳動物における、癌の治療に使用するための、請求項56に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。
- 哺乳動物における、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、肺癌又は子宮癌の治療に使用するための、請求項56に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。
- 哺乳動物における、エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患若しくは状態の治療に使用するための、請求項1から52の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。
- エストロゲン受容体依存性又はエストロゲン受容体媒介性疾患若しくは状態が、癌、中枢神経系(CNS)欠損、心臓血管系欠損、血液系欠損、免疫及び炎症疾患、感染に対する感受性、代謝欠損、神経学的欠損、精神的欠損並びに生殖欠損から選択される、請求項59に記載の化合物。
- 哺乳動物における、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、ほてり、アルコール依存症、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心血管疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗しょう症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、真性眩暈、神経性無食欲症、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大鬱病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、又は不妊の治療に使用するための、請求項1から52の何れか一項に記載の化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくはN−オキシド。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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