JP6154887B2 - エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年3月20日に出願された、「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」と題された米国仮特許出願第61/613,442号の利益を主張するものであり、全体として参照することによって本明細書に組み込まれる。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、または、カルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル(deuteroalkyl)、または、C3−C6シクロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、および、
pは、0、1、または、2であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール(indazol)−5−イル)−2−フェニルブト(but)−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−−(1H−インダゾール−4−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロペンチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロヘキシル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−((5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。
環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、
環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、
R1は以下の通りであり、
R1は以下であり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは、0または1である。
R1は以下の通りであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは0または1であり、
pは0または1である。
Raは、H、F、Cl、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、mは、0または1であり、pは0または1である。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、または、C3−C6シクロアルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
nは、0、1、2、または、3であり、および、
pは、0、1、または、2である。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、または、カルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸ではない。
環Aは、8−、9−、または、10−員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
環Dは、5員環の複素環または6員環の複素環であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRdは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、
qは、0、1、2、または、3であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール(Tetrazol)−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾールではない。
R5はHであり、および、R6はHである。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、または、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾールではない。
R1は以下の通りであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。
いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩以外の1つ以上の追加の治療上活性な薬剤を投与する工程をさらに含む。
その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)は、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体分解剤である。特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施形態において、本明細書に開示された化合物は、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を含む、または、エストロゲン受容体アゴニスト活性をまったく含まない、エストロゲン受容体分解剤、および、エストロゲン受容体アンタゴニストである。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、または、C3−C6シクロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、および、
pは、0、1、または、2であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルbut−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−−(1H−インダゾール−4−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロペンチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロヘキシル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−((5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(4−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、少なくとも1つのN原子を包含している5員環の単環式複素環、または、少なくとも1つのN原子を包含している6員環の単環式複素環であり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミドではない。
環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、
環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルであり、
R1は以下の通りであり、
R1は以下の通りであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。
R1は以下の通りであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。
R1は以下の通りであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。
R1は以下の通りであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。
Raは、H、F、Cl、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルであり、R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、mは、0または1であり、pは0または1である。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R2は、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、C1−C6重水素化アルキル、または、C3−C6シクロアルキルであり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、または、2であり、
nは、0、1、2、または、3であり、および、
pは、0、1、または、2である。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸ではない。
環Aは、8−、9−、または、10−員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
環Dは、5または6員環の複素環であり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRdは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、
qは、0、1、2、または、3であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾールではない。
環Bは、フェニル、ナフチル、5員環の単環式ヘテロアリール、6員環の単環式ヘテロアリール、あるいは、8、9、または、10員環の二環式ヘテロアリールであり、
環Cは、フェニル、5員環の単環式ヘテロアリール、または、6員環の単環式ヘテロアリールであり、
R1は、−C(=O)−Z、またはカルボン酸バイオアイソスターであり、
Zは、−OH、−OR9、−NR7R8、−NR7S(=O)2R9、−NHOH、または、−NR7OR9であり、
R3は、H、ハロゲン、−CN、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸、(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、または、5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)ベンゾ[d]チアゾールではない。
R1は以下の通りであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である。
<化合物の合成>
1つの態様において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)が、1つ以上の立体中心を有する場合、それぞれの立体中心はRまたはS構造のいずれかで独立して存在する。本明細書に示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、および、エピマーのすべての形状と、その適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、および、ツザメン(Z)の異性体と、その適切な混合物を全て含む。
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む本出願で用いられる次のような用語は、下記の定義を備える。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。特に指示がない限り、質量分析、NMR、HPCL、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、および薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「または」、或いは「および」の使用は特に明記しない限り、「および/または」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。本明細書で使用された段落の表題は、組織化する目的だけのためで、記載された主題を制限すると解釈されるものではない。
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、および、鼻腔内の注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入も含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと調剤される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用される製剤へと処理するのを促進する1以上の薬学的に許容可能な不活性成分を用いて、従来の方式で調剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975;Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)(Lippincott Williams & Wilkins 1999)で見られ、このような開示のために参照することで本明細書に組み込まれる。
1つの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩は、エストロゲン受容体活性の低下から利益を得る、哺乳動物の疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物の本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置する方法は、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物は、(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または、その薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、前記哺乳動物に、治療上有効な量、投与することを含む。
特定の例において、少なくとも1つの本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩を、1つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適している。特定の実施形態では、医薬組成物は1つ以上の抗癌剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、癌を含む増殖性障害などのエストロゲン受容体依存性またはエストロゲン受容体媒介性の疾病または疾患を処置するための方法は、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または、表1の化合物)またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも1つの追加の治療薬と組み合わせて、哺乳動物に投与する工程を含む。
本明細書に記載の治療的な使用方法で使用するために、キットおよび製品も本明細書に記載される。このようなキットは、バイアル、チューブなどの1以上の容器を収容するために仕切られた運搬装置、包装、あるいは、容器を含み、容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される個別の要素の1つを含む。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、および、試験管を含む。1つの実施形態において、容器は、ガラスまたはプラスチックのような様々な材料から形成される。
工程2:5−ブロモ−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
中間物2 5−ブロモ−4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
工程2:5−ブロモ−4−フルオロ−1H−インダゾール
工程3:5−ブロモ−4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
中間物3 5−ブロモ−3,4−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
工程2:5−ブロモ−4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
中間物6 5−ブロモ−1H−インダゾール−4−カルボニトリル
工程2:3−アミノ−6−ブロモ−2−メチルベンゾニトリル
工程3:1−アセチル−5−ブロモ−1H−インダゾール−4−カルボニトリル
工程4:5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル
中間物7 5−ブロモ−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−4−カルボニトリル
中間物8 5−ブロモ−4,7−ジフルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2H−インダゾール
工程2:N−(4−ブロモ−2,5−ジフルオロフェニル)−2−(ヒドロキシイミノ)アセトアミド
工程3:5−ブロモ−4,7−ジフルオロインドリン−2,3−ジオン
工程4:5−ブロモ−4,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸
工程5:5−ブロモ−4,7−ジフルオロ−1H−インダゾール
工程6:5−ブロモ−4,7−ジフルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−2H−インダゾール
中間物9 5−ブロモ−4,7−ジフルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
中間物10 5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニトリル
工程2:4−ブロモベンゾ[d]チアゾール−5−アミン
工程3:5−アミノベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニトリル
工程4:5−ブロモベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニトリル
中間物11 7−メトキシベンゾフラン−3−イル トリフルオロメタンスルフォナート
中間物12 ブト−1−イン(yn)−1−イルトリメチルシラン
中間物13 (シクロブチルエチニル)トリメチルシラン
工程2:(シクロブチルエチニル)トリメチルシラン
中間物14 5−(シクロブチルエチニル)−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
中間物15 5−(シクロブチルエチニル)ベンゾ[d]チアゾール
中間物32 5−(3−メチルブト(Methylbut)−1−イン−1−イル)ベンゾ[d]チアゾール
工程2:4−クロロ−5−(シクロブチルエチニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
中間物38 3−ヨード−4−メチルチオフェン
中間物39 2−(3−ヨードフェノキシ)−6−(メチルスルホニル)ピラジン
工程2:2−クロロ−6−(メチルスルホニル)ピラジン
工程3:2−(3−ヨードフェノキシ)−6−(メチルスルホニル)ピラジン
中間物44 4−ブロモイソフタロニトリル
工程2:4−ブロモイソフタロニトリル
中間物45 (E)−tert−ブチル 3−(4−ヨードフェニル)アクリレート
δ7.76(d、2H)、7.50−7.46(m、3H)、6.54(d、1H)、1.47(s、9H)。
中間物64 2−((4−ブロモ−3−メチルベンジル)オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
基本手順A:ハロ−複素環のOHまたはNHの保護基の設置。
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.02−10同等物)を、室温で適切なハロ−複素環(1.0同等物)、PPTS(またはpTsOH、0.05−0.3同等物)、および、ジクロロメタン(〜2mL/mmol)の溶液に加えた。その反応物を6−48時間(TLCまたはLCMSによって完了するまで)N2下で攪拌し、水でクエンチし、その後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、保護されたハロ−複素環を得た。THPが適切な保護基でない場合、BOCまたはトリチルは一般に設置された。BOC:ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.1−2.0同等物)を、適切なハロ−複素環(1.0同等物)、DMAP(0.01−0.2同等物)、および、ジクロロメタンの溶液に加えた。TLCまたはLCMSによって完了するまで、その反応物を室温で攪拌した。その反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、保護されたハロ−複素環を得た。トリチル:トリチルクロライド(1.05−1.5 同等物)を、適切なハロ−複素環(1.0同等物)、トリエチルアミン(または他の適切な塩基、1.1−2.0同等物)、および、ジクロロメタンの溶液に加えた。TLCまたはLCMSによって完了するまで、その反応を室温で攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮し、および、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、保護されたハロ−複素環を得た。さほど一般には使用されない他の保護基は、アセチル、MOM、SEMを含んでいる。
基本手順B:ハロ−複素環のアルキニル−トリメチルシランとのカップリング。
基本手順C:アルキニル−複素環の多成分クロスカップリング。
基本手順D:アルキニル−複素環の代替的な多成分クロスカップリング。
工程2:bis(ジオキサボリル)−アルケンのクロスカップリング。
工程3:1−アリール−2−ジオキサボリル−アルケンのクロスカップリング。
基本手順E:四置換−アルケン、アリール−、または、ヘテロアリール−アルデヒドのオレフィン化
基本手順F:保護基の除去。
基本手順G:アクリル酸へのアクリル酸エステルの加水分解
工程2:(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
工程2:(Z)−5−(2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピコリンアルデヒド(picolinaldehyde)
工程3:(E)−エチル3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピリジン−2−イル)アクリレート
LCMS:468(M+H)+。
工程4:(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸
工程2:(E)−3−クロロ−4−(1−シクロブチル−2−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−ホルミルフェニル)ビニル)ベンゾニトリル
工程3:(E)−エチル3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリレート
工程4:(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸
工程2:(E)−tert−ブチル 3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリレート
中間物57 (E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリロニトリル
中間物58 (E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸
<実施例170> 5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブト−1−エン−1−イル)−3−フルオロ−1H−インダゾール
工程2:5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブト−1−エン−1−イル)−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
工程3:5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ブト−1−エン−1−イル)−3−フルオロ−1H−インダゾール
工程2:(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アクリルアミド
<実施例180> (E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アクリルアミド
工程2:(E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アクリルアミド
<実施例193> (E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
工程2:(E)−エチル3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリレート
工程3:(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
工程2:(E)−エチル3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリレート
工程3:(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸
<実施例199> (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸
工程2:(E)−エチル3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリレート、および、(E)−エチル3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリレート
工程3:(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸
<実施例200> (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−(2−ヒドロキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸
工程2:3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
工程3:3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
<実施例276> 3−((E)−4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
工程2:(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリロニトリル
工程3:(1Z,2E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−N’−ヒドロキシアクリルイミドアミド
工程4:3−((E)−4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
工程5:3−((E)−4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
工程2:(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリロヒドラジド
<実施例204> 3−(E)(−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
工程2:3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン
LCMS:479(M+H)+。
<実施例205> 5−((E)−2−シクロブチル−2−フェニル−1−(4−((E)−2−(ピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)ビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール
工程2:5−((E)−2−シクロブチル−2−フェニル−1−(4−((E)−2−(ピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)ビニル)−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
工程3:5−((E)−2−シクロブチル−2−フェニル−1−(4−((E)−2−(ピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)ビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール
<実施例209> 3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−−1,2,4−オキサジアゾール
工程2:3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール
<実施例210> (E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリルイミドアミド
<実施例211> (E)−3−(4−((E)−2−(4−カルバモイル−2−フルオロフェニル)−1−(1H−インダゾール−5−イル)ブト−1−エン−1−イル)フェニル)アクリル酸
<実施例212> (E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(7−ヒドロキシベンゾフラン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸
工程2:(E)−エチル3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(7−ヒドロキシベンゾフラン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリレート
工程3:(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(7−ヒドロキシベンゾフラン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸
工程2:(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸
<実施例281> (E)−3−(4−((E)−1−(ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)−2−(4−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸
<実施例282> (E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸
中間物67 (E)−エチル3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリルイミデート(acrylimidate)ヒドロクロリド
<実施例283> 3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン
<実施例284> 5−((E)−1−(4−((E)−2−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル−3−フルオロ−1H−インダゾール
<実施例285> 5−((E)−1−(4−((E)−2−(1H−イミダゾール−2−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール
<実施例286> 5−((E)−1−(4−((E)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール
工程2:5−((E)−1−(4−((E)−ブト−1−エン−3−イン−1−イル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
工程3:5−((E)−1−(4−((E)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−インダゾール
工程4:5−((E)−1−(4−((E)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール
MCF7細胞を、10%のFCSを補足したRPMI 1640において維持した。転写アッセイを、10%のチャコール処理血清(charcoal stripped serum)を補足したRPMI 1640において、100μLの細胞を250,000個の細胞/mLの密度で96ウェルの細胞培養プレートへと蒔くことによって行った。細胞を、一晩付着させ、その後、製造業者のプロトコルに従って、Lipofectin(Life Technologies)を使用して、一時的にトランスフェクトした。三重の(Triplicate)トランスフェクションを、300ngの3× ERE−TK−Luc(レポーターベクトル)、50ngのCMVpRL(正規化ベクトル)、および130ngのpCMX(フィラーDNA)を使用して行った。トランスフェクトした細胞を、一晩インキュベートした後、リガンドで処理した。ERアゴニストアッセイに関して、化合物を、連続的に希釈し、50μLの化合物 + チャコール処理血清を補足したRPMI 1640を、細胞に加えた。ERアンタゴニストアッセイに関して、化合物を、連続的に希釈し、RPMIを有する50μLの化合物 + チャコール処理血清を補足した17β−エストラジオールを、細胞に加えた。アンタゴニストアッセイに使用される最終の17β−エストラジオール濃度は、0.1nMだった。24時間のインキュベーション後、培地を取り除き、細胞を、40μLの溶解バッファー(25mMのトリスリン酸塩、2mMのCDTA、10%のグリセロール、0.5%のTriton X−100、2mMのDTT)中で溶解した。ホタルルシフェラーゼ活性を、40μLのルシフェラーゼバッファー(20mMのトリシン、0.1mMのEDTA、1.07mM(MgCo3)4Mg(OH)2・5H2O、2.67mMのMgSO4、33.3mMのDTT、270μMのコエンザイムA、470μMのルシフェリン、530μMのATP)を加えた直後に測定した。ウミシイタケルシフェラーゼを、40μLのセレンテラジンバッファー(1.1MのNaCl、2.2mMのNa2EDTA、0.22MのKxPO4(pH5.1)、0.44mg/mLのBSA、1.3mMのNaN3、1.43μMのセレンテラジン、5.0に調節された最終的なpH)を加えた後に測定した。
MCF−7細胞を、10%のFBSおよび20mMのHEPESを含有しているRPMI中で1mL当たり20,000個の細胞の濃度に調節した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(320個の細胞)を、384ウェルのプレートの各ウェルに加え、細胞を、一晩インキュベートし、付着させた。翌日、11点の(an eleven point)、各化合物の連続する半ログ希釈を、0.3−0.000003μMの範囲の終末濃度で、16μL中の細胞に加えた。5日間の化合物暴露後、16μLのCellTiter−GLo(Promega,Madison WI)を細胞に加え、各ウェルの相対的な発光ユニット(RLU)を決定した。細胞なしで32μLの培地に加えたCellTiter−GLoを、バックグラウンド値を得るために使用した。各サンプルのパーセント生存率を、以下のように決定した:(RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU未処置の細胞−RLUバックグラウンド)×100=%生存率。
MCF−7細胞を、10%のチャコール処理FBSおよび20mMのHEPESを含有しているRPMI中で、1mL当たり200,000個の細胞の濃度に調節した。16マイクロリットルの細胞懸濁液(3200個の細胞)を、ポリ−D−リジンの384ウェルのプレートの各ウェルに加え、細胞を、一晩インキュベートし、付着させた。翌日、11点の、各化合物の連続する半ログ希釈を、0.3−0.000003μMの範囲の終末濃度で、16μL中の細胞に加えた。化合物を加えた4時間または24時間後に、細胞を、20分間固定した(PBS中に10%のホルマリン)。細胞を、PBS 0.1%のトリトン中で透過処理し、LICORブロッキングバッファー(50μl/ウェル、90’)で阻害した。その後、ウェルを、LICORブロッキングバッファー/0.1%のTween−20中で1:1000に希釈した、SP1ウサギのモノクローナルAb(Thermo Scientific)によって4℃で一晩インキュベートした。Tweenを有するが抗体のないブロッキングバッファーで処理したウェルを、バックグラウンド制御として使用した。ウェルを、0.1%のTween−20/PBSで洗浄し、その後、60分間、0.1%のTween−20および0.01%のSDSを含有しているLICORブロッキングバッファー中に希釈した、ヤギの抗ウサギIRDye(商標)800CW(LICOR Inc.;1:10000)およびDRAQ5 DNA色素(2mMのストックに対して1:2000)においてインキュベートした。細胞を、0.1%のTween−20/PBS中で洗浄した(各々、50μl/ウェル、5’)。プレートを、LICOR Odyssey赤外線画像システム上でスキャンした。800nmのチャネルおよび700nmのチャネルにおける積分強度を、それぞれ、ERおよびDNAのレベルを決定するために測定した。パーセントERのレベルを以下のように決定した:(積分強度800nmのサンプル/積分強度700nmのサンプル)/(積分強度800nmの未処置の細胞/積分強度700nmの未処置の細胞)×100=%ERレベル。
T225中のサブコンフルエントな(Subconfuent)Ishikawa細胞を、5%のチャコールデキストラン処置のFBSおよび20mMのHEPESを含有している、DMEM:HamのF−12が50:50のフェノールレッド不含有の基礎培地からなるエストロゲン不含有の基礎培地(EFBM)において、24時間インキュベートする。細胞を、翌日、1mL当たり2.5×105、1ウェル当たり16μLの濃度(1ウェル当たり4000個の細胞)で、透明な384ウェルのプレート中のEFBMに蒔く。各化合物の12点の半ログ希釈を、DMSO中で実行し、続いて、それをEFBM中で希釈する。EFBM中の等しい容量の化合物を、細胞を蒔いた直後に加え、細胞を3日間インキュベートする。細胞を、5%のホルマリンで固定し、PBSですすぐ。アルカリホスファターゼ基質4−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム六水和物を、2mMのMgCl2、1Mのジエタノールアミンを含有している溶液に加え(1mg/mLの終末濃度)、pH9.0に調節する。基質溶液を、細胞培養液(1ウェル当たり16μL)に加え、1−30nMの濃度範囲で17β−エストラジオールによって処置された細胞の405nmの波長での光学濃度が、1.0−1.2の吸光度単位に達するときに、OD405を、マルチウェルプレートの分光光度計において測定する。DMSO単独で処置された細胞は、バックグラウンド制御として機能する。バックグラウンドを減算したサンプルにおけるパーセント活性を、以下のように測定する:%活性=OD405サンプル/17β−エストラジオール処置の細胞のOD405最大値×100。
BG−1細胞を、10%のFBSおよび20mMのHEPESを含有しているRPMI中で希釈する。16マイクロリットルの細胞懸濁液を、384ウェルのプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートする。翌日、11点の、各化合物の連続する半ログ希釈を、0.3−0.000003μMの範囲の終末濃度で、16μL中の細胞に加える。5乃至7日間の化合物暴露後、16μLのCellTiter−GLo(Promega,Madison WI)を、細胞に加え、各ウェルの相対的な発光ユニット(RLU)を決定する。細胞なしで32μLの培地に加えたCellTiter−GLoを、バックグラウンド値を得るために使用する。各サンプルのパーセント生存率を、以下のように決定する:(RLUサンプル−RLUバックグラウンド/RLU未処置の細胞−RLUバックグラウンド)×100=%生存率。
BG−1細胞を、10%のチャコール処理FBSおよび20mMのHEPESを含有しているRPMI中に希釈する。16マイクロリットルの細胞懸濁液を、ポリ−D−リジン384ウェルのプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートする。翌日、11点の、各化合物の連続する半ログ希釈を、0.3−0.000003μMの範囲の終末濃度で、16μL中の細胞に加える。化合物を加えた4または24時間後に、細胞を20分間固定する(PBS中に10%のホルマリン)。固定後、細胞を、PBS 0.1%のトリトン中で透過処理し、LICORブロッキングバッファー(50μl/ウェル、90’)で阻害する。その後、ウェルを、LICORブロッキングバッファー/0.1%のTween−20中で1:1000に希釈した、SP1ウサギのモノクローナルAb(Thermo Scientific)によって4℃で一晩インキュベートする。Tweenを有するが抗体のないブロッキングバッファーで処理したウェルを、バックグラウンド制御として使用する。すべてのウェルを、0.1%のTween−20/PBSで洗浄し、その後、60分間、0.1%のTween−20および0.01%のSDSを含有しているLICORブロッキングバッファー中に希釈した、ヤギの抗マウスIRDye(商標)800CW(LICOR Inc.;1:10000)およびDRAQ5 DNA色素(2mMのストックに対して1:2000)においてインキュベートする。その後、細胞を、0.1%のTween−20/PBS中で洗浄する(各々、50μl/ウェル、5’)。プレートを、LICOR Odyssey赤外線画像システム上でスキャンする。800nmのチャネルおよび700nmのチャネルにおける積分強度を、それぞれ、ERおよびDNAのレベルを決定するために測定する。パーセントERのレベルを、以下のように決定する:(積分強度800nmのサンプル/積分強度700nmのサンプル)/(積分強度800nmの未処置の細胞/積分強度700nmの未処置の細胞)×100=%ERレベル。
本明細書に記載される化合物を試験するために熟考される他の癌細胞株は、ER陽性の子宮内膜細胞株(Ishikawa、ECC1、HEC−1、EnCa−101)およびER陽性の子宮頚部細胞株(Caski、HeLa、SiHa)を含む。
0.72mgの17−βエストラジオールを含有している持続放出ペレットを、nu/nuマウスへと皮下に植込んだ。MCF−7細胞を、5%のCO2、37℃で、10%のFBSを含有しているRPMI中で成長させた。細胞を、遠心沈殿させ、1×107細胞/mLで、50%のRPMI(血清不含有)および50%のMatrigel中で再懸濁した。MCF−7細胞を、ペレット植込みの2−3日後に、右側面(right flank)上で皮下注射した(100μL/動物)。腫瘍容積(長さ×幅2/2)を、隔週でモニタリングした。腫瘍が、〜200mm3の平均容積に達したときに、動物を無作為化し、処置を始めた。動物を、4週間、ビヒクルまたは化合物で毎日処置した。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングした。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬力学的な分析のために取得した。
MCF−7腫瘍(平均腫瘍容積200mm3)を有する雌のnu/nuマウス(補足の17−βエストラジオールペレットでの;0.72mg;60日の遅延放出)を、経口胃管栄養法によってタモキシフェン(クエン酸塩)で処置した。腫瘍容積(長さ×幅2/2)および体重を、週に2回モニタリングした。腫瘍容積が不変なままであった有意な非腫瘍性反応に続いて、処置のおよそ100日目に、明白な腫瘍成長を最初に観察した。処置の120日目に、タモキシフェン用量を増加させた。急速に成長する腫瘍は、タモキシフェン耐性であると考えられ、新しい宿主動物へのインビボの継代のために選択された。タモキシフェン耐性の腫瘍からの腫瘍の断片(〜100mm3/動物)を、雌のnu/nuマウス(17−βエストラジオールペレットでの(0.72mg;60日の遅延放出))の右側面へと皮下に注入した。継代した腫瘍を、一定のタモキシフェン選択下で維持し、腫瘍容積(長さ×幅2/2)を毎週モニタリングした。腫瘍容積が、〜150−250mm3に達したときに、動物を、処置群(平均腫瘍容積200mm3)へと無作為化し、タモキシフェン処置を終了した(タモキシフェン制御アームを除いて)。動物を、4週間、ビヒクルまたは化合物で毎日処置した。腫瘍容積および体重を、研究の間、週に2回モニタリングした。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬力学的な分析のために取得した。
持続放出ペレット(0.72mgの17−βエストラジオール/60日)を、雌のnu/nuマウスへと皮下に注入する。BG−1細胞を、5%のCO2、37℃で、10%のFBS、10mMのピルビン酸ナトリウム、10mMの非必須アミノ酸を含有しているDMEM HamのF−12 50/50中で成長させる。注入前に、細胞を、トリプシン処理し、5×107細胞/mLで、50%のDMEM HamのF−12(血清不含有)および50%のMatrigel中で懸濁する。BG−1細胞を、ペレット植込みの2−3日後に、右側面上で皮下注射する(100μL/動物)。腫瘍容積(長さ×幅2/2)を、隔週でモニタリングする。腫瘍が、〜250mm3の平均容積に達すると、動物を無作為化し、処置を始める。動物を、ビヒクルまたは化合物で毎日処置する。腫瘍容積および体重を、研究の全体にわたって隔週でモニタリングする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬力学的な分析のために取得する。
雌の未熟CD−IGSラット(到着時に21日齢)を、3日間処置した。動物に、3日間、毎日投薬を行った。ビヒクルまたは試験化合物を、胃管栄養法によって経口で投与し、その15分後に、0.1mg/kgのエチニルエストラジオールの経口投与を行った。4日目の投与の24時間後に、血漿を、薬物動態学的分析のために集めた。血漿を集めた直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を計った。
雌の未熟CD−IGSラット(到着時に21日齢)を、3日間処置した。動物に、3日間、毎日投薬を行った。ビヒクルまたは試験化合物を、胃管栄養法によって経口で投与した。4日目の投与の24時間後に、血漿を、薬物動態学的分析のために集めた。血漿を集めた直後に、動物を安楽死させ、子宮を摘出し、体重を計った。
ヒトにおける乳癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
ヒトにおける子宮内膜癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
ヒトにおける卵巣癌の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
正常なPTおよびPTT;最後の放射から少なくとも2週間および前の外科手術または処置関連の毒性からの回復。
ヒトにおけるER陽性非小細胞肺癌(NSCLC)の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
ヒトにおける子宮内膜症の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
ヒトにおける子宮平滑筋腫の臨床試験の非限定的な例を、以下に記載する。
注入(皮下、静脈内)による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または表1の化合物)の100mgの水溶性塩を、滅菌水中に溶解し、その後、10mLの0.9%無菌食塩水と混合する。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット形態へと組み込む。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、水性の20%のプロピレングリコール溶液を調製する。これに、十分な量の本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、また、表1の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩を加え、20mg/mLの溶液を提供する。
経口送達のための医薬組成物を調製するために、100−500mgの本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または表1の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩を、スターチと混合する。混合物を、経口投与に適している、硬ゼラチンカプセルなどの経口投与ユニットへと組み込む。
錠剤を、48重量%の本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または表1の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩、45重量%の微結晶性セルロース、5重量%の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、250−500mgで維持する。
薬学的な局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載される化合物(例えば、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または表1の化合物)、またはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステートおよび精製したアルコールUSPと混合する。結果と生じるゲル混合物を、その後、局所投与に適している、チューブなどの容器に組み込む。
Claims (17)
- 化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩であって、
該化合物は、以下の構造のいずれか1つを有し、
環Bは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、または、トリアジニルであり、
環Cは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、またはトリアジニルであり、
R1は以下の通りであり、
それぞれのRaは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、および、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、
それぞれのRbは、H、ハロゲン、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−OCO2R9、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)N(R8)2、−NR7C(=O)R9、−NR7C(=O)OR9、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルコキシ、置換または非置換のC1−C6アルコキシ、置換または非置換のフェニル、および、置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
それぞれのRcは、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルから独立して選択され、
R4は、H、ハロゲン、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、−NHS(=O)2R9、−S(=O)2N(R8)2、−C(=O)R9、−OC(=O)R9、−CO2R8、−C(=O)N(R8)2、−OC(=O)N(R8)2、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
R5はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R6はH、C1−C4アルキル、または、ハロゲンであり、
R7はHまたはC1−C6アルキルであり、
それぞれのR8は、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC2−C6アルケニル、置換または非置換のC2−C6アルキニル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
それぞれのR9は、置換または非置換のC1−C6アルキル、置換または非置換のC1−C6ヘテロアルキル、置換または非置換のC1−C6フルオロアルキル、置換または非置換のC3−C10シクロアルキル、置換または非置換のC2−C10ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、および、置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
mは、0、1、2、または、3であり、
nは、0、1、2、または、3であり、
pは、0、1、または、2であり、および、
rは、1、2、3または、4であり、
ただし、化合物は、
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸、
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−シクロプロピルアクリルアミド、
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アクリルアミド、または、
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アクリルアミド
ではない、化合物。 -
- rは2である、請求項1又は2に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許
容可能な塩。 - 化合物は、以下の構造を有し、
R1は以下であり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは、0または1であり、
pは、0または1である、請求項1又は2に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。 - 化合物は、以下の構造を有し、
R1は以下の通りであり、
Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
mは0または1であり、
pは0または1である、請求項1又は2に記載の化合物、あるいは、その薬
学的に許容可能な塩。 - 化合物は、以下の構造のいずれか1つを有する、請求項1乃至3のいずれかに記載の化
合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
-
Raは、H、F、Cl、−NR7R8、−CN、−OH、−OR9、−SR8、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
Rbは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、C1−C6アルキル、または、C1−C6フルオロアルキルであり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OR9、−SR8、−S(=O)R9、−S(=O)2R9、C1−C6アルキル、C1−C6フルオロアルキル、または、C1−C6ヘテロアルキルであり、
mは、0または1であり、
pは0または1である、請求項1乃至3、または、請求項6のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。 - Raは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rbは、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHであり、
Rcは、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−CH3、または、−CF3であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−OCF3、−S(=O)2CH3、−CH3、−CF3、または、−CH2OHである、請求項1乃至3、あるいは、請求項6または7のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。 - 化合物は、
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−2−メチルフェニル)アクリル酸;
(E)−3−((4−(Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−3−メトキシフェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−メチルピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(2,4−ジシアノフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(メチルチオ)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(メチルチオ)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−シアノピリジン−4−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノチオフェン−3−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メトキシ−3−メチルピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(6−エトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−2−(6−エトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−メトキシフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−((5−メチルスルホニル)ピラジン−2−イル)オキシ)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(5−クロロピリジン−3−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−フルオロピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシ−6−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル−6−メチルピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−3−メチルピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−3−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)−6−メチルピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(2,5−ジメチルチオフェン−3−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−フルオロフェニル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピラジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(6−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピリジン−3−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−3−フルオロピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)ピリミジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−6−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)−3−メトキシピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(3−クロロ−4−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(2−クロロ−4−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−(2−クロロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
5−((E)−1−(4−((E)−2−(2H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−(3−クロロピリジン−4−イル)−2−シクロブチルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール;
5−((E)−1−(4−((E)−2−(1H−テトラゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メチルチオフェン−3−イル)ビニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−アクリルアミド;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−N−(チアゾール−2−イル)アクリルアミド;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)アクリルアミド;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)アクリルアミド;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)2−フェニルビニル)フェニル)−N−メチルアクリルアミド;
(E)−N−(2−クロロエチル)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリルアミド;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロプロピル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(メチルスルホニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチル−4−(メチルスルフィニル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリルイミドアミド;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−ヒドロキシピリジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−(ヒドロキシメチル)−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−エトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−シアノピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(5−クロロ−3−シアノピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((Z)−2−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((Z)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリル酸;
(E)−エチル3−(4−((Z)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリレート;
(E)−3−(4−((Z)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(5−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4,6−bis(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−(3−クロロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル−2−フルオロフェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)ブト−2−エノン酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)−2−メチルアクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((Z)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)−2−フルオロフェニル)アクリル酸;
(E)−3−(5−((Z)−2−(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)ピリジン−2−イル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
3−((E)−4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
3−((E)−4−((E)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)スチリル)−1,2,4−オキサジアゾール−5(4H)−オン;
2−((E)−1−シクロブチル−2−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−((E)−2−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ビニル)フェニル)ビニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
3−((E)−4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)スチリル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
5−((E)−1−(4−((E)−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ビニル)フェニル)−2−シクロブチル−2−フェニルビニル)−3−フルオロ−1H−インダゾール;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2,4−ジクロロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピル−2−(6−エトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロプロピルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−フルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(o−トリル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2,4−ジクロロフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチル−2−(6−エトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−1−(4−シアノ−3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−シアノ−4−メトキシフェニル)−2−シクロブチルビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(4−エトキシフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(3−エトキシフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(4−エトキシ−2−フルオロフェニル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
2−(N−((E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−フェニルビニル)フェニル)アクリルオイル)スルファモイル)酢酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−メトキシピリミジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(5−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(4−シアノ−2−メチルフェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(6−メトキシピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−フルオロピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−メチルピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−4−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−クロロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−シクロブチル−2−(3,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(5−シアノ−3−メチルチオフェン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(2−シアノ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−クロロ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
(E)−3−(4−((E)−2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
または、(E)−3−(4−((E)−2−(3−シアノ−5−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−2−シクロブチル−1−(3−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)ビニル)フェニル)アクリル酸;
あるいは、その薬学的に許容可能な塩である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1乃至9のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、および、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬組成物は、静脈注射、皮下注射、経口投与、または、局所投与のために調剤される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、ゲル剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルション、軟膏、または、ロ−ション剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の癌の処置で使用される、請求項1乃至9のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
- 哺乳動物の乳癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または、子宮癌の処置で使用される、請求項13に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
- 哺乳動物のエストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病で使用される、請求項1乃至9のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
- エストロゲン受容体依存性の、または、エストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、中枢神経系(CNS)欠損、心血管系欠損、血液系の欠損、免疫疾患および炎症疾患、感染症に対する感受性、代謝障害、神経学的欠損、精神医学的欠損、および、生殖欠損から選択される、請求項15に記載の化合物。
- 哺乳動物の骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頚部癌、肺癌、平滑筋腫、子宮平滑筋腫、のぼせ、アルコ−ル中毒、片頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、心疾患、冠動脈疾患、高血圧症、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、B型肝炎、慢性肝疾患、骨密度、胆汁うっ滞、尿道下裂、肥満、変形性関節症、骨減少症、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、目まい、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害(ADHD)、認知症、大うつ病性障害、精神病、初経年齢、子宮内膜症、または、不妊症の処置で使用される、請求項1乃至9のいずれかに記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩。
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