CN117430585A - 雌激素受体拮抗剂 - Google Patents

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胡利红
丁照中
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Abstract

本发明公开了一类新的吲哚类化合物，具体公开了式(II)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，及其作为雌激素受体拮抗剂在制备治疗雌激素受体阳性乳腺癌药物中的用途。

Description

雌激素受体拮抗剂
本申请是发明名称为“雌激素受体拮抗剂”，申请日为2019年12月17日，申请号为CN201980082248.8的发明专利申请的分案申请。
相关申请的引用
本申请要求于2018年12月17日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201811545117.2号中国发明专利申请，以及于2019年07月08日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910611070.3号中国发明专利申请，以及于2019年09月17日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201910877339.2号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本发明涉及一类新的吲哚类化合物，具体公开了式(II)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，及其作为雌激素受体拮抗剂在制备治疗雌激素受体阳性乳腺癌药物的用途。
背景技术
根据WHO统计，乳腺癌已成为全球发病率第二高的癌症，也是女性中发病率最高的癌症。经过多年的研究，已经确定了雌激素-雌激素受体信号通路在乳腺癌发展中的作用；而雌激素受体(ER)也已经发展成了乳腺癌最重要的生物标记物。以雌激素受体表达为判别指标，乳腺癌可以划分为雌激素受体阳性乳腺癌及雌激素受体阴性乳腺癌；其中，雌激素受体阳性的乳腺癌占乳腺癌患者总数的70％以上。
针对乳腺癌细胞内雌激素-雌激素受体信号通路的内分泌疗法(EndocrineTherapy，ET)因其危害性最小，疗效显著，已经成为治疗雌激素受体阳性乳腺癌的首选疗法。内分泌疗法一线疗法主要为芳香化酶抑制剂(Aromatase inhibitor,AI)。尽管芳香化酶抑制剂来曲唑在治疗雌激素受体阳性乳腺癌方面表现了良好的疗效，但是，随着两类药物的应用，雌激素受体阳性乳腺癌针对芳香化酶抑制剂的耐药性问题也表现的越来越突出。大量的研究表明，对于芳香化酶抑制剂，雌激素受体可产生相应的变异，主要在Y537X变异，使得变异后的雌激素受体可在无雌激素存在的条件下本身保持激动的构象，使得其继续发挥受体功能以促进乳腺癌细胞增殖。作为唯一上市的选择性雌激素受体下调剂氟维司群(Fulvestrant)在治疗耐荷尔蒙疗法的乳腺癌上表现出了良好的效果。但是，氟维司群对于治疗AI耐药型ER变异的乳腺癌存在很多问题。首先，因为其PK性质很差，氟维司群变现出了零口服生物利用度；同时，氟维司群又有较高的血液清除率。由于以上两种原因，这个药物只能通过肌肉注射给药。但是，因为其强亲酯性结构，肌肉注射给药的氟维司群在组织分布上也存在严重问题；其临床变现为只有约50％应用氟维司群的乳腺癌患者表现出了临床响应。同样由于PK性质不佳，现在批准剂量下的氟维斯群在组织浓度中无法达到对ER，尤其是变异ER的完全降解，因此针对AI耐药型ER变异的乳腺癌的治疗不是最理想的。因此，研发有更好的药代动力学性质且针对ER变异性乳腺癌的药物依旧是未被满足的医疗需求。
US20160347717A1报道了口服型的共价型雌激素受体拮抗剂H3B-6545，这个分子治疗ER阳性乳腺癌的临床I/II期试验正在进行中。
发明内容
本发明提供式(II)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自NH、O和S；
Y选自N和CR7；
Y1为CH，Y2为N；
或者，Y1为N，Y2为CH或CF；
或者，Y1为CH，Y2为CH；
L为
环A选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R1选自H、卤素、CN、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R13为H或
R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Re取代；
R6、R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rf取代；
R10、R11和R12分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rg取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基-，所述C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2；所述C1-6杂烷基、3-6元杂环烷基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-、-O-N＝、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，X选自NH、O和S；Y选自CR7；Y1为CH，Y2为N，或者，Y1为N，Y2为CH；L为R13为/>其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，X选自NH；Y选自CR7；Y1为N，Y2为CH；L为R13为其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，X选自NH；Y选自CR7；Y1为CH，Y2为N；L为R13为其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，X选自NH；Y选自N；Y1为N，Y2为CH；L为R13为其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自F、Cl、Br和I。
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自F、Cl、Br、I、Me、Et、CF3、CHF2和CH2F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，Rb选自F、Cl、Br和I，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，Rd选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个R取代，所述R分别独立地选自F、Cl、Br和I，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，Rd选自甲基，所述甲基任选被1、2或3个R取代，所述R分别独立地选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，Rd选自CF3、CHF2或CH2F，其他变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，Rd选自CH2F，其他变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，环A选自苯基和5-6元杂芳基，其他变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，环A选自苯基、5元含硫的杂芳基和6元含氮的杂芳基，其他变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，环A选自苯基、噻吩基和吡啶基，其他变量如本发明所定义。
在一些实施方案中，环A选自苯基、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自苯基和吡啶基，其他变量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自H、Cl、Br、I和Me，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，上述R2选自CF3、CH2CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rb取代，其中Rb选自F、Cl、Br和I，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代，其中Rb选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自乙基，所述乙基烷基任选被3个Rb取代，其中Rb选自F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自乙基和CH2CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自H和C1-6烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自H和C1-3烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自H和甲基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基，所述C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，上述R4选自COOH、NH2、C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)-O-C1-3烷基、-C(＝O)-S-C1-3烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基，所述C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)-O-C1-3烷基、-C(＝O)-S-C1-3烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和3-6元杂环烷基，所述-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和4元杂环烷基，所述-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和4元杂环烷基任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和所述任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和所述任选被1、2或3个Rd取代，所述Rd选自CF3、CHF2或CH2F，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R4选自-NHCH3和-N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R5选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R6、R7、R8和R9选自分别独立地选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rg取代，其他变量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，上述R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、Me、Et、CF3、OMe、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Rg取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基和C1-3杂烷基。
在本发明的一些方案中，上述R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、Me和OMe，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X选自NH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Y选自N和CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Y1为N，Y2为CH或CF，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Y1为CH，Y2为CH，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R13为H、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R13为H、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本发明所定义；
R41和R42分别独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rd取代；Rd如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R41和R42分别独立地选自H和C1-3烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R41和R42分别独立地选自H和甲基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R41选自H，R42选自甲基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1选自H、Cl、Br、I和Me，
R2选自乙基和CH2CF3，
R3选自H和甲基，
R10、R11、R12、Rd、R41和R42如本发明所定义。
本发明还提供下述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
/>
/>
本发明还提供下述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
本发明提供式(I’)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
为单键或双键；
X选自NH、O和S；
Y选自N和CR7；
Y1为CH，Y2为N；
或者，Y1为N，Y2为CH；
环A选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R1选自H、卤素、CN、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Re取代；
R6、R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rf取代；
R10、R11和R12分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rg取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-，所述C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；所述C1-6杂烷基、3-6元杂环烷基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-、-O-N＝、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Ra取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R2选自C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rb取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R2选自Me、Et、CF3、CH2CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R3选自H。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基-3-6元杂环烷基和苯基，所述C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基任选被1、2或3个Rd取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R4选自-NHCH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R5选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R5选自H。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R6、R7、R8和R9选自分别独立地H。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rg取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、Me、Et、CF3、OMe、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的环A选自苯基。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R2选自C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R2选自Me、Et、CF3、CH2CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R3选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基-3-6元杂环烷基和苯基，所述C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R4选自-NHCH3和-N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R5选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R5选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R6、R7、R8和R9选自分别独立地H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rg取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、Me、Et、CF3、OMe、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的环A选自苯基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)中的结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本发明所定义，
R41和R42分别独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rd取代，Rd如本发明所定义。
本发明提供式(I)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
为单键或双键；
X选自NH、O和S；
Y1为CH，Y2为N；
或者，Y1为N，Y2为CH；
环A选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R1选自H、卤素、CN、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Re取代；
R6、R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rf取代；
R10、R11和R12分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rg取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-，所述C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；所述C1-6杂烷基、3-6元杂环烷基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-、-O-N＝、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基任选被1、2或3个R取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Ra取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R2选自C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rb取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R2选自Me、Et、CF3、CH2CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R3选自H。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基-3-6元杂环烷基和苯基，所述C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基任选被1、2或3个Rd取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R4选自-NHCH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R5选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R5选自H。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R6、R7、R8和R9选自分别独立地H。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rg取代。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、Me、Et、CF3、OMe、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的环A选自苯基。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的结构单元选自/>
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的结构单元选自
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基和环丙基任选被1、2或3个R取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R2选自C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rb取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R2选自Me、Et、CF3、CH2CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R3选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基-3-6元杂环烷基和苯基，所述C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R4选自-NHCH3和-N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R5选自H、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Re取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R5选自H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R6、R7、R8和R9选自分别独立地H，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rg取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、Me、Et、CF3、OMe、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的环A选自苯基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)中的结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些技术方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物的与雌激素受体相关病症的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人，给予治疗有效量的述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于治疗与雌激素受体相关病症的药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在治疗与雌激素受体相关病症中的用途。
本发明还提供了用于治疗与雌激素受体相关病症的上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备雌激素受体抑制剂的应用。
本发明还提供了上述组合物在制备雌激素受体抑制剂的应用。
在本发明的一些实施方案中，上述雌激素受体相关病症为乳腺癌。
在本发明的一些实施方案中，上述乳腺癌为雌激素受体阳性乳腺癌。
本发明还提供上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐在制备治疗雌激素受体阳性乳腺癌药物的用途。
技术效果
本发明化合物细胞色素酶450的具有优异的抑制效果。这对于临床开发药物联用提供了极大的可行性。本发明化合物可用于与雌激素信号通路相关疾病如乳腺癌等疾病的治疗。
本发明中化合物普遍具有优异的针对乳腺癌细胞MCF7的抗增殖活性。
本发明化合物在体外ADME性质上具有优秀的性质：具备良好的肝微粒体稳定性(PPB)，且种属差异性小；在CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6等方面有较好的抑制活性，临床上产生药物-药物相互作用(DDI)的风险明显减少；具备良好的渗透性。
在体内PK性质上，本发明中的化合物同样具备较好的药代动力学性质：小鼠和大鼠PK结果显示，表观分布容积(Vdss)预示本发明化合物可能具备更广泛的组织分布。本发明化合物具备良好口服暴露量和生物利用度。在小鼠MCF7乳腺癌药效试验考察中发现，本发明化合物的具有良好的缩瘤的药效。
对大鼠幼鼠子宫湿重抑制的考察结果显示，本发明化合物对大鼠子宫生长抑制明显，因为子宫内膜壁加厚或子宫内膜癌的风险较小，显示良好的安全性。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。/>
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
当一个取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基集团中的1和2位的碳原子与其他基团相连。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-8烷基”用于表示直链或支链的由1至8个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-8烷基包括C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C8、C7、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-8烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。除非另有规定，“C2-8烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至8个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-8烯基包括C2-6、C2-4、C2-3、C4、C3和C2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C2-8烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C3-5环烷基包括C3-4和C4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
本领域技术人员应该知道，为了制备本发明化合物，各个反应流程中反应步骤的顺序可以是不同的，这也属于本发明的范围。
实施例1
步骤A：在-75℃和氮气保护下，将正丁基锂(2.5M,428.40mL,1.05eq)缓慢滴加(用时1个小时)到1-1(100.00g,1.02mol,140.85mL,1.00eq)的四氢呋喃(500mL)溶液中。反应液升到0℃搅拌10分钟后再将温度降低到-75℃，然后加入六甲基磷酰三胺(201.06g,1.12mol,197.12mL,1.10eq)(用时1个小时)。反应液在-75℃搅拌一个小时后加入碘乙烷(198.86g,1.27mol,101.98mL,1.25eq)(用时一个小时)，然后升温至20℃下反应10个小时后加入400毫升水，分液后有机相用400毫升水洗三次，无水硫酸钠干燥，过滤后通过蒸馏分离得到产品1-2。
步骤B：向1-3(35.00g,298.76mmol,1.00eq)的400毫升二氯甲烷溶液中加入二甲氨基吡啶(3.65g,29.88mmol,0.10eq)和Boc2O(68.46g,313.70mmol,72.07mL,1.05eq)。反应液在20℃下反应12个小时后用400毫升氯化铵溶液萃洗两次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得产品1-4。
步骤C：在-75℃和氮气保护下，将二异丙基氨基锂(2M,75.95mL,1.10eq)缓慢滴加到1-4(30.00g,138.08mmol,1.00eq)的四氢呋喃(400毫升)溶液中。反应液在-75℃搅拌30分钟后加入溴氰(55.40g,523.04mmol,38.47mL,3.79eq)，然后升温至15℃下反应12个小时，加入400毫升水，分液后有机相用300毫升水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-50:1,v/v)分离得到产品1-5。
步骤D：向1-5(39.00g,131.69mmol,1.00eq)的300毫升N,N二甲基乙酰胺溶液中加入碳酸铯(85.81g,263.38mmol,2.00eq)，碘化亚铜(1.25g,6.58mmol,0.05eq)，醋酸钯(1.48g,6.58mmol,0.05eq)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(3.65g,6.58mmol,0.05eq)，然后在氮气保护下加入1-2(33.26g,263.38mmol,2.00eq)。反应液在80℃下反应12个小时后加入1升乙酸乙酯和1升水，过滤后分液，有机层用1升水萃洗3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-30:1,v/v)得到产品1-6。
步骤E：向1-6(27.00g,100.25mmol,1.00eq)的300毫升甲醇和15毫升水溶液中加入碳酸钾(69.27g,501.25mmol,5.00eq)。反应液在70℃下反应12个小时后过滤浓缩，加入300毫升乙酸乙酯后用300毫升水萃洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝100:1-30:1,v/v)分离得到产品1-7。MS[ESI,M+1]:170.1.
步骤F：向1-7(400mg,2.36mmol,1.00eq)的5毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入双频哪醇硼酸酯(600.25mg,2.36mmol,1.00eq)和四(三苯基磷)铂(58.82mg,47.28μmol,0.02eq)。反应液在85℃和氮气保护下反应7个小时后冷却到室温得到1-8，无需纯化直接用于下一步反应。MS[ESI,M+1]:424.3.
步骤G：在室温下向1-8(1.0g,2.36mmol,1.00eq)的5毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入化合物1-9(791mg,1.66mmol,0.7eq,该化合物合成方法，参考US20160347717A1)，碳酸铯(1.08g,3.33mmol,2.00eq)和二(三苯基磷)二氯化钯(58.41mg,83.21μmol,0.05eq)，反应体系用氮气置换三次后加入水(0.2毫升)。反应液在30℃和氮气保护下反应12个小时得到1-10，无需纯化直接用于下一步反应。MS[ESI,M+1]:645.5.
步骤H：向1-10(1.07g,1.66mmol,1.00eq)的5毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入2-氯-4-氟碘苯(510.81mg,1.99mmol,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,2.9mL,7.00eq)，反应体系用氮气置换三次。反应液在85℃和氮气保护下反应6个小时后，向体系中加入二(三苯基磷)二氯化钯(58.25mg,83μmol,0.05eq)，并在85℃和氮气保护下继续反应16小时。反应液冷却至室温后加入10毫升水和乙酸乙酯10毫升，水相用10毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用50毫升饱和食盐水萃洗1次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1,v/v)分离得到化合物1-11。MS[ESI,M+1]:647.2.
步骤I：向1-11(694mg,1.07mmol,1.00eq)的40毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(171.83mg,1.29mmol,1.2eq)。反应液在25℃下反应1个小时。反应液用30毫升饱和亚硫酸钠洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到1-12。MS[ESI,M+1]:681.1.
步骤J：向1-12(621mg,911.06μmol,1.00eq)的8毫升二氯甲烷溶液中加入8毫升三氟乙酸(TFA)。反应液在25℃下反应1个小时。反应液浓缩得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物1。MS[ESI,M+1]:581.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):9.19(s,1H),7.77-7.69(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.35(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25-7.11(m,3H),7.07(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.95-6.90(m,1H),6.60-6.55(m,2H),6.51-6.44(m,1H),5.81(br s,2H),4.39(br s,2H),3.70(br d,J＝4.4Hz,2H),3.28(br s,2H),2.97(s,3H),2.92(s,3H),2.68-2.48(m,2H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H)
实施例2
步骤A：向化合物1-10(1.07g,1.66mmol,1.00eq)的5毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入2-碘氰基苯(760.3mg,3.32mmol,2eq)，氢氧化钾水溶液(4M,2.90mL,7eq)，和二(三苯基磷)二氯化钯(58.25mg,83μmol,0.05eq)并用氮气置换三次。在氮气保护下于85℃反应8小时。向体系中加入二(三苯基磷)二氯化钯(58.25mg,83μmol,0.05eq)，并在85℃继续反应24小时。反应液用15毫升水和15毫升乙酸乙酯稀释后，用乙酸乙酯萃取三次，每次15毫升。合并的有机相用50毫升饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(PE:EA＝5:1-1:2)分离得到化合物2-1。MS[ESI,M+1]:620.4.
步骤B:向2-1(590mg,952μmol,1.00eq)的10毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(152.55mg,1.14mmol,1.2eq)。反应液在25℃下反应2个小时。反应液用10毫升饱和亚硫酸钠洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到2-2。MS[ESI,M+1]:654.3.
步骤C：向2-2(584mg,892.70μmol,1.00eq)的7毫升二氯甲烷溶液中加入7毫升三氟乙酸。反应液在25℃下反应1个小时。反应液浓缩得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.05％氨水，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物2。MS[ESI,M+1]:554.3.
1H NMR(400MHz,CDCl3)8.54(br s,1H),7.62-7.56(m,2H),7.49-7.48(m,2H),7.35(br d,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),7.19-7.13(m,3H),6.75-6.71(m,1H),6.40-6.30(m,2H),4.18(br s,2H),3.34(br d,J＝3.6Hz,2H),2.96(br s,3H),2.91(br s,3H),2.85(br s,2H),2.71-2.42(m,2H),0.92(br t,J＝6.8Hz,3H)
实施例3
步骤A：在氮气条件下，向化合物1-10(500mg,775.67μmol,1.00eq)，碘代苯(205.71mg,1.01mmol,112.41uL,1.3eq)，氢氧化钾(261.12mg,4.65mmol,6eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃和3毫升水溶液中加入二(三苯基磷)二氯化钯(54.44mg,77.57μmol,0.1eq)并用氮气置换三次。在氮气保护下于80℃反应12小时。反应液用20毫升水稀释后分层，用乙酸乙酯萃取三次，每次50毫升。合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备HPLC(水(0.1％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物3-1,MS[ESI,M+1]:595.3。
步骤B:在氮气保护条件下，向3-1(80mg,134.51μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(17.96mg,134.51μmol,1eq)。反应液在20℃下反应1个小时。反应液用2毫升饱和亚硫酸钠淬灭并分层，水相用乙酸乙酯萃取三次，每次20毫升，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到3-2,MS[ESI,M+1]:629.3。
步骤C：在氮气条件下，向3-2(90mg,143.04μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入1毫升三氟乙酸。反应液在20℃下反应10分钟。反应液浓缩得到粗品。粗品依次经过制备HPLC(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)(水(0.05％氨水，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物3。MS[ESI,M+1]:529.1。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.09(m,8H),6.77(td,J＝5.6,15.2Hz,1H),6.59-6.50(m,2H),4.25(br t,J＝4.8Hz,2H),3.43(br dd,J＝2.0,4.0Hz,2H),3.07(d,J＝2.0Hz,3H),2.96(d,J＝0.8Hz,3H),2.94–2.88(m,2H),2.55(q,J＝7.6Hz,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)
化合物3用1M盐酸溶液调pH为3，减压除去溶剂，得到化合物3的一盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)11.57(s,1H),9.43(br s,2H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.27-7.11(m,6H),6.83(d,J＝15.2Hz,1H),6.67-6.53(m,2H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),3.77(br d,J＝5.2Hz,2H),3.28-3.19(m,2H),3.03(s,3H),2.87(s,3H),2.48-2.42(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例4
步骤A：氮气条件下，向化合物1-10(500mg,775.67μmol,1.00eq)，1-溴-3-甲氧基苯(188.60mg,1.01mmol,127.43uL,1.3eq)，氢氧化钾(261.12mg,4.65mmol,6eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃和3毫升水溶液中加入二(三苯基磷)二氯化钯(54.44mg,77.57μmol,0.1eq)并用氮气置换三次。在氮气保护下于80℃反应12小时。反应液用20毫升水稀释后分层，用乙酸乙酯萃取三次，每次50毫升。合并的有机相用20毫升饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备HPLC(水(0.1％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物4-1。MS[ESI,M+1]:625.3
步骤B和步骤C操作参考化合物3合成步骤B和C，分别得到化合物4-2(MS[ESI,M+1]:625.3)和粗品4。粗品依次经过制备HPLC(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)(水(0.05％氨水，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物4。MS[ESI,M+1]:559.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.45(br s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.50(br d,J＝7.8Hz,1H),7.39(br d,J＝7.8Hz,1H),7.34-7.06(m,5H),6.83-6.72(m,2H),6.66-6.54(m,2H),6.53-6.44(m,1H),4.16(br t,J＝5.2Hz,2H),3.69(s,3H),3.30(br d,J＝4.4Hz,2H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),2.80-2.73(m,2H),2.45(br d,J＝7.2Hz,2H),2.06(br d,J＝13.2Hz,1H),0.91(br t,J＝7.2Hz,3H)
粗品经过制备HPLC(水(0.05％盐酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物4的一盐酸盐。MS[ESI,M+1]:559.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.59(s,1H),9.54(br s,2H),7.73-7.66(m,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.26(br d,J＝2.4Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),7.16-7.09(m,1H),6.88-6.80(m,1H),6.80-6.72(m,2H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.63-6.55(m,1H),4.51-4.31(m,2H),3.78(br d,J＝5.6Hz,2H),3.69(s,3H),3.25(br s,2H),3.02(s,3H),2.85(s,3H),2.45(br d,J＝7.2Hz,2H),0.96-0.84(m,3H)
实施例5
步骤A：将5-1(5g,42.32mmol,1eq)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液降温至0℃，向溶液中分批加入氢化钠(2.54g,63.49mmol,60％纯度,1.5eq)，反应液在0℃搅拌半个小时后加入5-2(8.22g,46.56mmol,5.96mL,1.1eq)，然后升温至20℃下反应1个小时后加入50毫升饱和氯化铵溶液，分液后水相用50毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用50毫升饱和食盐水洗二次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到产品5-3。MS[ESI,M+1]:259.1
步骤B：在-70℃和氮气保护下，将二异丙基氨基锂(2M,6.39mL,1.1eq)缓慢滴加到5-3(3g,11.61mmol,1eq)的四氢呋喃(20毫升)溶液中。反应液在-70℃搅拌30分钟后加入碘(4.42g,17.42mmol,3.51mL,1.5eq)，然后升温至25℃下反应2个小时，加入20毫升饱和氯化铵水溶液和20毫升饱和亚硫酸钠水溶液，分液后水相用50毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用50毫升饱和食盐水洗二次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-3:1,v/v)分离得到产品5-4。MS[ESI,M+1]:384.9
步骤C：向5-4(2g,5.21mmol,1eq)的10毫升N,N二甲基乙酰胺溶液中加入碳酸铯(8(3.39g,10.41mmol,2eq)，碘化亚铜(49.57mg,260.29μmol,0.05eq)，醋酸钯(58.44mg,260.29μmol,0.05eq)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(144.30mg,260.29μmol,0.05eq)，然后在氮气保护下加入5-5(1.31g,10.41mmol,2eq)。反应液在80℃下反应12个小时后加入20毫升乙酸乙酯和20毫升水，过滤后分液，水相用20毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用20毫升饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0-5:1,v/v)得到产品5-6。MS[ESI,M+1]:311.1
步骤D：向5-6(220mg,708.83μmol,1eq)的10毫升溶液中加入氢氧化钠(4M,708.83uL,4eq)。反应液在60℃下反应2个小时后加入10毫升水后用50毫升乙酸乙酯萃取三次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到5-7。MS[ESI,M+1]:171.2
步骤E：向5-7(110mg,646.26μmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入5-8(164.11mg,646.26μmol,1eq)和四(三苯基磷)铂(16.08mg,12.93μmol,0.02eq)。反应液在85℃和氮气保护下反应12个小时后冷却到室温得到5-9，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤F：在室温下向5-9(274.11mg,646.26μmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入化合物5-10(215.03mg,452.38μmol,0.7eq)，碳酸铯(421.13mg,1.29mmol,2eq)和二(三苯基磷)二氯化钯(22.68mg,32.31μmol,0.05eq)，反应体系用氮气置换三次后加入水(2.5毫升)。反应液在30℃和氮气保护下反应12个小时得到5-11。
步骤G：向5-11(417.22mg,646.26μmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入5-12(131.84mg,646.26μmol,72.04uL,1eq)，氢氧化钾溶液(4M,1.13mL,7eq)，二(三苯基磷)二氯化钯(22.68mg,32.31μmol,0.05eq)，在85℃和氮气保护下继续反应12小时。反应液冷却至室温后加入20毫升水和乙酸乙酯20毫升，水相用20毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用20毫升饱和食盐水萃洗1次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过反相柱层析(水(0.1％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物5-13。MS[ESI,M+1]:596.3
步骤H：向5-13(25mg,41.97μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(6.72mg,50.36μmol,1.2eq)。反应液在25℃下反应12个小时。反应液用10毫升饱和亚硫酸钠淬灭，分液，水相用20毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用20毫升饱和食盐水萃洗二次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到5-14。MS[ESI,M+1]:630.3.
步骤I：向5-14(20mg,31.74μmol,1eq)的2毫升二氯甲烷溶液中加0.1毫升三氟乙酸。反应液在25℃下反应1个小时。反应液浓缩得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(10mM碳酸氢铵)/乙腈体系)45％-75％)分离得到化合物5。MS[ESI,M+1]:530.3.
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.28(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.01(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.33-7.20(m,7H),6.78(td,J＝5.6,15.2Hz,1H),6.60-6.53(m,2H),4.26(t,J＝5.4Hz,2H),3.44(dd,J＝1.5,5.6Hz,2H),3.09(s,3H),2.98(s,3H),2.96-2.88(m,2H),2.59-2.50(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6
步骤A：在室温下向1-8(1.50g,3.54mmol,1.42eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入化合物6-1(1.15g,2.49mmol,1eq)，碳酸铯(1.62g,4.99mmol,2eq)和二(三苯基磷)二氯化钯(87.49mg,124.65μmol,0.05eq)，反应体系用氮气置换三次后加入水(1毫升)。反应液在30℃和氮气保护下反应12个小时得到6-2，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤B：向6-2(1.07g,1.66mmol,1.00eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入1-溴3-甲氧基苯(558.81mg,2.99mmol,377.57uL,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,4.36mL,7eq)以及二(三苯基磷)二氯化钯(87.38mg,124.49μmol,0.05eq)，反应体系用氮气置换三次。反应液在85℃和氮气保护下反应12个小时后，反应液冷却至室温后加入30毫升水，水相用50毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用50毫升饱和食盐水萃洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0–4:5,v/v)分离得到化合物6-4。MS[ESI,M+1]:611.3.
步骤C：向6-4(1.2g,1.96mmol,1eq)的20毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(314.84mg,2.36mmol,1.2eq)。反应液在25℃下反应12个小时。反应液用5毫升饱和亚硫酸钠洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到6-5。MS[ESI,M+1]:645.2.
步骤D：向6-5(450mg,697.47μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入5毫升三氟乙酸。反应液在氮气氛围中25℃下反应1个小时。反应液浓缩得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.05％盐酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物6。MS[ESI,M+1]:545.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.93-11.15(m,1H),9.43(br s,2H),8.24(br d,J＝4.8Hz,1H),7.77-7.62(m,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.25(d,J＝3.2Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),7.22-7.17(m,2H),7.15-7.08(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.76(br d,J＝2.8Hz,1H),6.19(d,J＝15.4Hz,1H),4.47-4.34(m,2H),3.73(br d,J＝5.6Hz,2H),3.69(s,3H),3.22(br s,2H),2.64(d,J＝4.8Hz,3H),2.47-2.40(m,2H),1.12-0.72(m,3H).
实施例7
步骤A：向化合物7-1(1.2g,4.54mmol,1eq)的10毫升二氯甲烷和1毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钠(2.41g,22.72mmol,5eq)，反应体系在25℃条件下反应15分钟后降温至0℃，将丙烯酰氯(1.23g,13.63mmol,1.11mL,3eq)加入后在25℃下反应11小时45分钟。向体系中加入10毫升水，并用20毫升二氯甲烷和甲醇的混合溶液(10/1，v/v)萃取三次。合并有机相后用10毫升饱和食盐水洗涤一次，有机相用硫酸钠干燥，过滤后浓缩得粗品7-2。MS[ESI,M+1]:318.9
步骤B：向1-8(1.25g,2.95mmol,1.42eq)和7-2(661.75mg,2.08mmol,1eq)的5毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(73.01mg,104.01μmol,0.05eq)和Cs2CO3(1.36g,4.16mmol,2eq)。反应体系用氮气置换三次后，向体系中加入0.2毫升水。反应液在30℃下反应12个小时后得到7-3。无需纯化直接用于下一步反应。MS[ESI,M+1]:488.3
步骤C：向7-3(1.01g,2.07mmol,1eq)和2-氯-4-氟碘苯(637.69mg,2.49mmol,1.2eq)的5毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入氢氧化钾溶液(4M,4.36mL,7eq)以及二(三苯基磷)二氯化钯(72.72mg,103.61μmol,0.05eq)，反应体系用氮气置换三次。反应液在85℃和氮气保护下反应12个小时。向反应体系中加入30毫升水，并用50毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用50毫升饱和食盐水萃洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0–2:3,v/v)分离得到化合物7-4(360mg,734.74μmol)。MS[ESI,M+1]:490.2
步骤D：向7-4(160mg,326.55μmol,1eq)的10毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(52.33mg,391.86μmol,1.2eq)。反应体系用氮气置换3次。反应液在25℃下反应12个小时。反应液用10毫升二氯甲烷稀释，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤2次后用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗经过制备HPLC(水(0.225％甲酸)-乙腈体系,v/v)分离得到化合物7。MS[ESI,M+1]:524.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.47(s,1H),8.24(br t,J＝5.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.3Hz,1H),7.68-7.54(m,1H),7.52-7.34(m,3H),7.26-7.11(m,4H),6.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.20(dd,J＝10.0,17.1Hz,1H),6.06(dd,J＝2.3,17.1Hz,1H),5.58-5.54(m,1H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.47-3.36(m,2H),2.48-2.39(m,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例8
步骤A：将吲哚啉-2-酮8-1(10g,75.10mmol,1eq)和三乙胺(22.80g,225.31mmol,31.36mL,3eq)的100毫升二氯甲烷溶液用氮气置换三次后降温至-70℃，将三氟甲磺酸酐(46.62g,165.23mmol,27.26mL,2.2eq)滴加至反应体系中并保证反应体系温度低于-60℃。滴加完成后在-60℃下反应2小时。向体系缓慢滴加1M盐酸至pH降至1，并维持反应体系温度在30℃以下。反应体系用100毫升0.5M盐酸洗涤两次，用100毫升饱和食盐水洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥浓缩后得到粗品8-2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(d,J＝8.4Hz,1H)，7.54(d,J＝8.8Hz,1H)，7.35-7.40(m,2H)，6.61(s,1H).
步骤B：向8-2(15g,37.76mmol,1eq)的150毫升三乙胺溶液中加入Pd(PPh3)4(4.36g,3.78mmol,0.1eq)和碘化亚铜(719.09mg,3.78mmol,0.1eq)。体系用氮气置换三次后向体系中添加三甲基硅基乙炔(18.54g,188.80mmol,26.15mL,5eq)。在氮气保护下，反应体系在65℃下反应12小时。反应体系用100毫升水淬灭，并用150毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相用100毫升饱和食盐水洗涤2次，并用硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0–10/1/,v/v)分离得到化合物8-3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97(d,J＝8.8Hz,1H)，7.57(d,J＝8.0Hz,1H)，7.37–7.44(m,2H)，7.07(s,1H)，0.31(s,9H).
步骤C：向8-3(8.4g,24.32mmol,1eq)的50毫升甲醇溶液中加入碳酸钾(6.72g,48.64mmol,2eq)，反应体系升温至70℃并反应0.5小时。降至室温后用100毫升水淬灭，反应体系用150毫升二氯甲烷萃取三次。合并有机相后用100毫升饱和食盐水洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品8-4。
1H NMR(400MHz,CDCl3)ppm 8.19(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.17-7.19(m,1H),7.06 -7.08(m,1H),6.75(s,1H),3.24(s,1H).
步骤D：向干燥的反应瓶中加入Pd2(dba)3(648.67mg,708.37μmol,0.05eq)，双(2-二苯基膦)苯醚(DPEphos,1.53g,2.83mmol,0.2eq)和DABCO(3.18g,28.33mmol,3.12mL,2eq)。反应管用氮气置换三次，并在氮气条件下依次向体系中加入8-4(2g,14.17mmol,1eq)，1,1,1,-三氟碘乙烷(2.97g,14.17mmol,1.39mL,1eq)和20毫升甲苯。反应在80℃下反应12小时。体系过滤并用50毫升乙酸乙酯洗涤，有机相浓缩后得到粗品，粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0–5/1,v/v)分离得到化合物8-5。MS[ESI,M+1]:224.1
步骤E：向8-5(0.5g,2.24mmol,1eq)和双频哪醇硼酸酯(568.87mg,2.24mmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃中加入四(三苯基膦)铂(55.75mg,44.80μmol,0.02eq)。反应在氮气保护下，在85℃反应12小时冷却至室温得到8-6，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤F：向8-6(1.07g,2.24mmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入化合物1-9(532.97mg,1.12mmol,0.50eq)，Pd(PPh3)2Cl2(78.70mg,112.13μmol,0.05eq)和碳酸铯(1.46g,4.49mmol,2eq)。反应体系用氮气置换三次后加入2.5毫升水。反应液在30℃反应12小时得到8-7，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤G：向8-7(1.57g,2.25mmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入8-8(649.89mg,2.70mmol,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,3.93mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2(78.87mg,112.37μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用10毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释。水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过硅胶柱层析分离得到化合物8-9。MS[ESI,M+1]:686.2
步骤H：含有8-9(500mg,729.20μmol,1eq)和N-氯代丁二酰亚胺(116.84mg,875.04μmol,1.2eq)的5毫升二氯甲烷溶液再20℃下反应12小时。反应液用10毫升水淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品8-10。MS[ESI,M+1]:720.4
步骤I：向8-10(450mg,624.89μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(71.25mg,624.89μmol,46.27uL,1eq)。反应液在20℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过依次制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)，板分离(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，v/v)和制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物8。MS[ESI,M+1]:620.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.79(s,1H)8.50-8.60(m,2H)8.23(s,1H)7.85(d,J＝2.4Hz,1H)7.56(d,J＝7.6Hz,1H)7.34-7.47(m,2H)7.12-7.29(m,2H)6.70(d,J＝8.4Hz,1H)6.55-6.63(m,1H)6.46-6.53(m,1H)4.18(t,J＝5.6Hz,2H)3.50-3.63(m,2H)3.31-3.32(m,2H)2.97(s,3H)2.83-2.87(m,3H)2.77(t,J＝5.6Hz,2H).
实施例9
步骤A：向8-7(1.57g,2.25mmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入2-氯-4-氟碘苯(692.40mg,2.70mmol,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,3.93mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2(78.87mg,112.37μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用10毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释。水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过硅胶柱层析分离得到化合物9-1。MS[ESI,M+1]:701.2。
步骤B：含有9-1(200mg,285.25μmol,1eq)和N-氯代丁二酰亚胺(45.71mg,342.30μmol,1.2eq)的10毫升二氯甲烷溶液在20℃下反应12小时。反应液用10毫升水淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品9-2。MS[ESI,M+1]:735.1。
步骤C：向9-2(150mg,203.92μmol,1eq)的2毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2mL,132.47eq)。反应液在20℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过两次制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物9。MS[ESI,M+1]:635.2。
1H NMR(EW16419-73-P1A,400MHz,DMSO-d6)δppm 11.66(s,1H)7.79(d,J＝2.00Hz,1H)7.53(d,J＝7.6Hz,1H)7.42-7.49(m,3H)7.21-7.33(m,3H)7.13-7.19(m,1H)6.55-6.67(m,2H)6.46-6.53(m,1H)4.16(t,J＝5.6Hz,2H)3.41-3.62(m,2H)3.30-3.31(m,2H)2.97(s,3H)2.83(s,3H)2.77(t,J＝5.6Hz,2H).
实施例10
步骤A：向8-7(400mg,572.59μmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃和2.5毫升水的溶液中加入邻碘苯腈(104.22mg,572.59μmol,1eq)，氢氧化钾溶液(4M,715.74uL,5eq)和Pd(PPh3)2Cl2(20.10mg,28.63μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用10毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释。水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过硅胶板分离得到化合物10-1。MS[ESI,M+1]:674.2
步骤B：含有10-1(35mg,51.95μmol,1eq)和N-氯代丁二酰亚胺(8.32mg,62.34μmol,1.2eq)的5毫升二氯甲烷溶液在20℃下反应12小时。反应液用10毫升饱和亚硫酸钠淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品10-2。MS[ESI,M+1]:708.2
步骤C：向10-2(30mg,42.36μmol,1eq)的3毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol,0.5mL,159.41eq)。反应液在20℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离，再经过制备HPLC(水(0.05％氢氧化铵，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物10。MS[ESI,M+1]:608.3
1H NMR(EW16419-216-P1A,400MHz,DMSO-d6)δ＝11.59(s,1H),7.81-7.68(m,4H),7.60-7.42(m,3H),7.32-7.12(m,3H),6.66-6.43(m,3H),4.21-4.11(m,2H),3.47-3.43(m,2H),3.48-3.41(m,2H),2.96(s,3H),2.89(s,3H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H).
实施例11
步骤A：向11-1(100mg,154.52μmol,1eq)的1毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸1毫升。反应液在25℃氮气保护下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.225％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物11。MS[ESI,M+1]:547.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.77(s,1H)8.90(br s,2H)7.74(d,J＝2.45Hz,1H)7.57(d,J＝7.46Hz,1H)7.26-7.41(m,4H)7.18(m,1H)7.08(t,J＝7.23Hz,1H)7.01(t,J＝7.04Hz,1H)6.81(d,J＝15.16Hz,1H)6.67(d,J＝8.68Hz,1H)6.52-6.60(m,2H)4.37(t,J＝5.07Hz,2H)3.81(br d,J＝4.40Hz,2H)3.04(s,3H)2.88(s,3H)2.59-2.75(m,2H)2.31-2.44(m,2H)1.01(t,J＝7.52Hz,3H).
实施例12
步骤A：向含有11-1(100mg,154.52μmol,1eq)的3毫升二氯甲烷溶液中加N-溴代丁二酰亚胺(33.00mg,185.42μmol,1.2eq)，反应体系用氮气置换三次，并在25℃下反应2小时。反应液加入10毫升二氯甲烷，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品12-1。MS[ESI,M+1]:804.9
步骤B：向12-1(140.00mg,173.92μmol,1eq)的1毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸1毫升。反应液在氮气保护下25℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物12。MS[ESI,M+1]:627.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.70(s,1H)8.91(br s,2H)7.78(d,J＝2.02Hz,1H)7.31-7.38(m,1H)7.35-7.28(m,2H)7.25-7.18(m,2H)7.12-7.27(m,2H)7.19(d,J＝13.28Hz,1H)6.79(d,J＝15.18Hz,1H)6.68(d,J＝8.54Hz,1H)6.54(m,1H)4.35(br t,J＝4.96Hz,2H)3.97(br s,2H)3.79(br d,J＝5.14Hz,2H)3.02(s,3H)2.87(s,3H)2.36-2.47(m,2H)0.90(t,J＝7.56Hz,3H).
实施例13
步骤A：向含有11-1(200mg,309.03μmol,1eq)的10毫升二氯甲烷溶液中加N-碘代丁二酰亚胺(83.43mg,370.84μmol,1.2eq)，反应体系氮气置换三次，反应体系在25℃下反应2小时。反应液用5毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，反应液加入10毫升二氯甲烷，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品13-1。MS[ESI,M+1]:773.3。
步骤B：向13-1(200mg,258.71μmol,1eq)的3毫升二氯甲烷溶液中加入3毫升三氟乙酸。反应液在氮气保护下25℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物13。MS[ESI,M+1]:673.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.79(s,1H)8.86(br s,2H)7.81(m,1H)7.47(d,J＝8.84Hz,1H)7.39-7.42(m,1H)7.30-7.37(m,1H)7.27-7.29(m,2H)7.17-7.26(m,1H)7.11-7.15(m,1H)6.88(d,J＝15.18Hz,1H)6.78(d,J＝15.16Hz,1H)6.68(d,J＝8.66Hz,1H)6.54(m,1H)4.36(t,J＝5.02Hz,2H)3.72-3.98(m,2H)3.19-3.44(m,2H)3.02(s,3H)2.87(s,3H)2.30-2.48(m,2H)0.90(t,J＝7.52Hz,3H).
实施例14
步骤A：向1-10(0.89g,1.38mmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入1-溴-2-氯苯(317.20mg,1.66mmol,193.42uL,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,2.42mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2(48.45mg,69.03μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用30毫升水稀释，水相用50毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用50毫升饱和食盐水洗涤二次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过过柱分离得到化合物14-1。MS[ESI,M+1]:629.3。
步骤B：向含有14-1(170mg,270.19μmol,1eq)的10毫升二氯甲烷溶液中加N-氯代丁二酰亚胺(43.30mg,324.23μmol,1.2eq)，反应体系氮气置换三次，反应体系在25℃下反应2小时。反应液用5毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，反应液加入10毫升二氯甲烷，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品14-2。MS[ESI,M+1]:663.4。
步骤C：向14-2(200mg,301.37μmol,1eq)的3毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸3毫升。反应液在氮气保护下25℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物14。MS[ESI,M+1]:563.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.54(s,1H)8.88(br s,2H)8.75(m,1H)7.81-8.53(m,1H)7.77(m,2H)7.40-7.65(m,4H)7.22-7.35(m,1H)7.12-7.21(m,1H)6.78(d,J＝15.28Hz,1H)6.65(d,J＝8.40Hz,1H)6.54(m,1H)4.35(t,J＝5.04Hz,2H)3.58(br s,2H)3.27(br s,2H)3.02(s,3H)2.87(s,3H)2.39-2.48(m,2H)0.90(t,J＝7.52Hz,3H).
实施例15
步骤A：向1-8(0.57g,884.26μmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入1-溴-2,4-二氯苯(239.70mg,1.06mmol,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,1.55mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2(31.03mg,44.21μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用10毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释。水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用10毫升饱和食盐水洗涤3次并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过反相HPLC(0.1％三氟乙酸condition)分离得到化合物15-1。MS[ESI,M+1]:663.3。
步骤B：含有15-1(125mg,188.36μmol,1eq)和N-氯代丁二酰亚胺(30.18mg,226.03μmol,1.2eq)的10毫升二氯甲烷溶液在20℃下反应1小时。反应液用10毫升水淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品15-2。MS[ESI,M+1]:697.2。
步骤C：向15-2(150mg,214.88μmol,1eq)的2毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(24.50mg,214.88μmol,15.91uL,1eq)。反应液在20℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物15。MS[ESI,M+3]:599.3
1H NMR(，400MHz,DMSO-d6)δppm 11.52(s,1H)8.85(br s,2H)7.77(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H)7.63(d,J＝2.0Hz,1H)7.51(d,J＝8.0Hz,1H)7.39-7.46(m,2H)7.31-7.37(m,2H)7.13-7.24(m,2H)6.79(d,J＝15.2Hz,1H)6.69(dd,J＝8.4,0.61Hz,1H)6.50-6.58(m,1H)4.34-4.39(m,2H)3.80(br d,J＝4.8Hz,2H)3.28(br s,2H)3.03(s,3H)2.87(s,3H)2.42-2.47(m,2H)0.90(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例16
步骤A：向1-8(0.57g,884.26μmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入4-溴-2-甲基噻吩(187.88mg,1.06mmol,1.2eq)，氢氧化钾溶液KOH(4M,1.55mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2(31.03mg,44.21μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用10毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释。水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用10毫升饱和食盐水洗涤3次并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过反相柱层析(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物16-1。MS[ESI,M+1]:615.4
步骤B：含有16-1(65mg,105.73μmol,1eq)和N-氯代丁二酰亚胺(16.94mg,126.87μmol,1.2eq)的10毫升二氯甲烷溶液在20℃下反应12小时。反应液用10毫升水淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品16-2。MS[ESI,M+1]:649.2
步骤C：向16-2(100mg,154.03μmol,1eq)的2毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(17.56mg,154.03μmol,11.40uL,1eq)。反应液在20℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物16(10.13mg,18.01μmol)。MS[ESI,M+1]:549.4
1H NMR(EW16419-130-P1A，400MHz,DMSO-d6)δppm 11.42(s,1H)7.72(dd,J＝2.4,0.67Hz,1H)7.48(d,J＝7.6Hz,1H)7.34-7.39(m,1H)7.23-7.28(m,1H)7.09-7.20(m,2H)7.04(d,J＝1.6Hz,1H)6.57-6.67(m,2H)6.50-6.56(m,2H)4.22(t,J＝5.6Hz,2H)3.32-3.36(m,5H)2.99(s,2H)2.84(s,3H)2.35-2.43(m,5H)0.93-0.99(m,3H)
实施例17
步骤A：向1-8(1.14g,1.77mmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃和2毫升水的溶液中加入1-溴2,4-二氟苯(409.57mg,2.12mmol,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,3.09mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2(62.07mg,88.43μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用10毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释。水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过反相柱层析(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物17-1。MS[ESI,M+1]:631.4
步骤B：含有17-1(287mg,455.03μmol,1eq)和N-氯代丁二酰亚胺(72.91mg,546.04μmol,1.2eq)的5毫升二氯甲烷溶液在25℃下反应1小时。反应液用10毫升水淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品17-2。MS[ESI,M+1]:665.2
步骤C：向17-2(300mg,451.01μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL,29.95eq)。反应液在25℃下反应0.5小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物17。MS[ESI,M+1]:565.2
1H NMR(EW16419-174-P1,400MHz,DMSO-d6)δppm 11.50(s,1H)8.19(s,1H)7.68(s,1H)7.50(d,J＝7.82Hz,1H)7.28-7.41(m,2H)7.04-7.24(m,5H)6.45-6.65(m,3H)4.16(t,J＝5.75Hz,2H)3.32(br d,J＝4.40Hz,2H)2.98(s,3H)2.83(s,3H)2.78(t,J＝5.75Hz,2H)2.43(q,J＝7.30Hz,2H)0.90(t,J＝7.46Hz,3H).
实施例18
步骤A：向1-8(1.9g,2.95mmol,1eq)的5毫升2-甲基四氢呋喃中加入1-溴-3-甲基苯(504.13mg,2.95mmol,357.54uL,1eq)，氢氧化钾溶液(4M,20.63mmol,5.16mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2(103.44mg,147.38μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用20毫升水和20毫升乙酸乙酯稀释。水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过反相HPLC(0.1％三氟乙酸)分离得到化合物18-1。MS[ESI,M+1]:609.3
步骤B：向含有18-1(271mg,445.16μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(71.33mg,534.19μmol,1.2eq)，反应液在25℃下反应1小时。反应液用10毫升水淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品18-2。MS[ESI,M+1]:643.4
步骤C：向18-2(250mg,388.67μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol,0.5mL,17.37eq)。反应液在25℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物18。MS[ESI,M+1]:543.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.54(s,1H),9.42(br s,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.01(m,6H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(d,J＝15.2Hz,1H),6.69-6.54(m,2H),4.40(t,J＝5.2Hz,2H),3.79-3.75(m,2H),3.24(br s,2H),3.03(s,3H),2.87(s,3H),2.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,3H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例19
步骤A：将2,6-二氟-3-碘吡啶19-1(10g,41.50mmol,1eq)的80毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液降温至0℃，将氢化钠(2.49g,62.25mmol,60％purity,1.5eq)分批加至反应体系中并保证反应体系温度低于0℃。加完后在0℃下反应0.5小时。将N-Boc-乙醇胺(6.69g,41.50mmol,6.43mL,1eq)的20毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液滴加至反应体系中并保证反应体系温度低于0℃，滴加完成后在0℃下反应1小时。反应体系用50毫升水淬灭，并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相用50毫升饱和食盐水洗涤2次，并用硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0–5/1,v/v)分离得到化合物19-2。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.85(t,J＝8.4Hz,1H),6.45-6.31(m,1H),4.30-4.13(m,2H),3.44(br d,J＝4.8Hz,2H),1.37(s,9H)
步骤B：向19-2(2.04g,5.34mmol,1eq)的20毫升乙醇溶液中加入盐酸甲醇溶液(4M,2mL,1.50eq)。反应体系在45℃下反应2小时。反应液减压浓缩得到化合物19-3。MS[ESI,M+1]:283.4
步骤C：向19-3(1.7g,5.34mmol,1eq,HCl)和N,N-二异丙基乙胺(2.07g,16.01mmol,2.79mL,3eq)的5毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加N,N-二甲基溴代巴豆酰胺(615.03mg,3.20mmol,0.6eq)的1毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应体系在25℃反应12小时。将(Boc)2O(1.40g,6.40mmol,1.47mL,1.2eq)的2毫升二氯甲烷溶液滴加至反应体系并保证反应体系温度低于0℃，反应体系在25℃反应2小时。反应体系用20毫升水和20毫升乙酸乙酯稀释，分液后水相用10毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0–0/1,v/v)分离得到化合物19-4。MS[ESI,M+1]:494.2
步骤D：向1-8((0.63g,1.49mmol,1eq)的5毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入化合物19-4(440.66mg,893.28μmol,0.6eq),Pd(PPh3)2Cl2(52.25mg,74.44μmol,0.05eq)和碳酸铯(970.16mg,2.98mmol,2eq)。反应体系用氮气置换三次后加入1毫升水。反应液在30℃反应12小时得到19-5，无需纯化直接用于下一步反应。MS[ESI,M+1]:663.4
步骤E：向19-5(986.47mg,1.49mmol,1eq)的20毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入1-溴-3-甲基苯(278.68mg,1.49mmol,188.30uL,1eq)，氢氧化钾溶液(4M,2.61mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2((52.25mg,74.50μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用10毫升水和10毫升乙酸乙酯稀释。水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过反相层析分离(0.1％三氟乙酸)得到化合物19-6。MS[ESI,M+1]:643.4
步骤F：向含有19-6(0.1g,155.58μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加N-氯代丁二酰亚胺(24.93mg,186.70μmol,1.2eq)，反应体系在25℃下反应1小时。反应液用10毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品。粗品通过制备HPLC(水(0.025％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离19-7。MS[ESI,M+1]:677.4
步骤G：向19-7(20mg,29.53μmol,1eq)的3毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸((770.00mg,6.75mmol,0.5mL,228.66eq)。反应液在25℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.05％盐酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物19。MS[ESI,M+1]:577.3
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.44(dd,J＝8.4,9.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-6.98(m,3H),6.76-6.62(m,4H),6.58-6.46(m,2H),4.39-4.32(m,2H),3.77(d,J＝6.4Hz,2H),3.61(s,3H),3.33-3.27(m,2H),3.00(s,3H),2.88(s,3H),2.46(q,J＝7.6Hz,2H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例20
步骤A：向4-1(964mg,1.54mmol,1eq)的20毫升二氯甲烷中加入N-溴代丁二酰亚胺(329.55mg,1.85mmol,1.2eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液在25℃反应1小时。反应液用10毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。浓缩后得到20-1。MS[ESI,M+1]:703.3
步骤B：向含有20-1(1g,1.42mmol,1eq)的10毫升二氧六环溶液中加入20-2(1.07g,4.26mmol,1.19mL,3eq)，碳酸铯(1.39g,4.26mmol,3eq)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(116.06mg,142.11μmol,0.1eq)。反应液用氮气置换三次并升温至110℃下反应3小时。反应降至室温用10毫升水和10毫升乙酸乙酯淬灭，水相用10毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相后用10毫升饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品。粗品通过反相柱层析(水(0.1％三氟乙酸，v/v)/乙腈体系)得到化合物20-3。MS[ESI,M+1]:639.6
步骤C：向20-3(650mg,1.02mmol,1eq)的10毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(3.08g,27.01mmol,2.00mL,26.55eq)。反应液在25℃下反应0.5小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.05％盐酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物20。MS[ESI,M+1]:539.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.80(s,1H),9.27-9.03(m,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.15(m,3H),7.10-6.95(m,2H),6.87-6.74(m,4H),6.69-6.49(m,2H),4.37(br t,J＝5.2Hz,2H),3.78(br d,J＝6.0Hz,2H),3.70(s,3H),3.25(brs,2H),3.03(s,3H),2.87(s,3H),2.45(br d,J＝7.6Hz,2H),2.24-2.18(m,3H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例21
步骤A：将4-碘苯酚21-1(10g,45.45mmol,1eq)，N-Boc-乙醇胺(8.79g,54.54mmol,8.45mL,1.2eq)和三苯基膦(17.88g,68.18mmol,1.5eq)的80毫升四氢呋喃溶液降温至0℃，将偶氮二甲酸二乙酯(11.87g,68.18mmol,12.39mL,1.5eq)的10毫升四氢呋喃溶液滴加至反应体系中并保证反应体系温度低于0℃。加完后在25℃下反应12小时。反应体系用50毫升水和50毫升乙酸乙酯淬灭，并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有机相用50毫升饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0–5/1,v/v)分离得到化合物21-2。
步骤B：向21-2(14g,38.55mmol,1eq)的100毫升甲醇溶液中加入盐酸甲醇溶液(4M,20mL,2.08eq)。反应体系在45℃下反应1小时。反应液减压浓缩得到化合物21-3。MS[ESI,M+1]:264.0
步骤C：向21-3(12g,40.06mmol,1eq,HCl)和N,N-二异丙基乙胺(15.53g,120.19mmol,20.93mL,3eq)的80毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中滴加N,N-二甲基溴代巴豆酰胺(4.62g,24.04mmol,0.6eq)的10毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，反应体系在25℃反应12小时。在0℃下将(Boc)2O(10.49g,48.07mmol,11.04mL,1.2eq)的10毫升N，N-二甲基甲酰胺液滴加至反应体系，滴加完毕升温到25℃反应12小时。至室温后用100毫升水淬灭，分液后水相用100毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有机相后用100毫升饱和食盐水洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:0–0/1,v/v)分离得到化合物21-4。MS[ESI,M+1]:475.1
步骤D：向1-8(3.75g,8.86mmol,1eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入化合物21-4(2.52g,5.32mmol,0.6eq),Pd(PPh3)2Cl2(311.01mg,443.09μmol,0.05eq)和碳酸铯(5.77g,17.72mmol,2eq)。反应体系用氮气置换三次后加入5毫升水。反应液在30℃反应12小时得到21-5，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤E：向21-5(5.7g,8.86mmol,1eq)的20毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入3-碘苯甲醚(1.66g,8.86mmol,1.12mL,1eq)，氢氧化钾溶液(4M,15.51mL,7eq)和Pd(dppf)Cl2(324.01mg,443.00μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系用20毫升水和20毫升乙酸乙酯稀释。水相用20毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和20毫升食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过反相层析分离(0.1％三氟乙酸)得到化合物21-6。MS[ESI,M+1]:624.4
步骤F：向含有21-6(1.51g,2.42mmol,1eq)的20毫升二氯甲烷溶液中加N-氯代丁二酰亚胺(387.90mg,2.90mmol,1.2eq)，反应体系在25℃下反应1小时。反应液用10毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，水相用20毫升二氯甲烷萃取3次。合并有机相后用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得21-7。MS[ESI,M+1]:658.3
步骤G：向21-7(1.5g,2.28mmol,1eq)的20毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5mL,29.63eq)。反应液在25℃下反应0.5小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.05％氢氧化铵，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物21。MS[ESI,M+1]:558.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.39(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.09(m,3H),6.87-6.70(m,5H),6.69-6.56(m,3H),6.54-6.46(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.66(s,3H),3.33-3.29(m,2H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),2.78(br t,J＝5.6Hz,2H),2.45-2.37(m,2H),0.92-0.85(m,3H).
实施例22和23
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步骤A：将反式-2-戊烯酸(5g,49.94mmol,5.05mL,1eq)溶于50毫升四氯化碳中，向其中加入N-溴代丁二酰亚胺(11.56g,64.92mmol,1.3eq)。反应体系在氮气保护下80℃下反应12小时。反应完成后直接过滤，滤液减压浓缩后得到粗品22-1。MS[ESI,M+1]:179.1
步骤B：向22-1(3g,16.76mmol,1eq)中加入8毫升氯化亚砜。反应体系在80℃下反应12小时。反应完成后减压浓缩得到化合物22-2。
步骤C：将二甲胺(1.33g,16.26mmol,1.49mL,1eq,盐酸盐)溶于30毫升二氯甲烷中，向溶液中加入碳酸钠((3.45g,32.51mmol,2eq)，将22-2(3.21g,16.26mmol,1eq)溶于12毫升二氯甲烷中，在0℃下滴加到反应液中，反应体系在25℃反应2小时。反应体系用20毫升水和20毫升二氯甲烷稀释，分液后有机相用30毫升饱和食盐水洗涤两次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到粗品22-3。MS[ESI,M+1]:206.1
步骤D：将22-4(6.83g,25.88mmol,1eq)溶于100毫升DMF中，向其中加入二异丙基乙基胺(6.69g,51.76mmol,9.02mL,2eq)，将22-3(3.2g,15.53mmol,0.6eq)溶于50毫升DMF中然后加入到反应液中，反应液在25℃反应12小时得到22-5，无需纯化直接用于下一步反应。MS[ESI,M+1]:390.0
步骤E：向22-5(10.07g,25.87mmol,1eq)中加入(Boc)2O(6.78g,31.05mmol,7.13mL,1.2eq)。反应液在氮气保护下25℃反应2小时。反应体系加入100毫升水用200毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用200毫升饱和食盐水洗涤2次。并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过过柱分离得到化合物22-6。MS[ESI,M+1]:490.1
步骤F：向1-8(575.14mg,1.36mmol,1eq)的20毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入22-6(399.06mg,815.49μmol,0.6eq)，5毫升水，碳酸铯(885.68mg,2.72mmol,2eq)和二(三苯基磷)二氯化钯(47.70mg,67.96μmol,0.05eq)，反应体系用氮气置换三次，反应液在30℃和氮气保护下反应12个小时得到22-7。
步骤G：向22-7(895.19mg,1.36mmol,1eq)的20毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入间溴苯甲醚(305.05mg,1.63mmol,206.12uL,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,2.38mL,7eq)，二(三苯基磷)二氯化钯(47.70mg,67.96μmol,0.05eq)，反应体系用氮气置换三次，在85℃和氮气保护下继续反应12小时。反应液冷却至室温后加入20毫升水，水相用30毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用50毫升饱和食盐水萃3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过反相柱层析(水(0.1％甲酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物22-8。MS[ESI,M+1]:639.2
步骤H：将22-8(290mg,453.98μmol,1eq)和N-氯代丁二酰亚胺(72.75mg,544.78μmol,1.2eq)的5毫升二氯甲烷溶液在20℃下反应1个小时。反应液用10毫升饱和亚硫酸钠淬灭，分液，水相用20毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相后用20毫升饱和食盐水萃洗二次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到22-8’。MS[ESI,M+1]:673.3.
步骤I：向22-8’(203mg,301.53μmol,1eq)的8毫升二氯甲烷溶液中加1毫升三氟乙酸。反应液在20℃下反应1个小时。反应液浓缩得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.05％盐酸，v/v)/乙腈体系)分离得到22-9。MS[ESI,M+1]:573.2.
步骤J：将22-9(150mg,256.78μmol,1eq,HCl)用SFC的方法(手性IG(水(0.1％氨水，v/v)/甲醇))拆分，得到化合物22或23，Rt＝2.290，MS[ESI,M+1]:573.2；得到化合物23或22，Rt＝2.474，MS[ESI,M+1]:573.2
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.58(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.24-7.12(m,5H),6.77-6.71(m,3H),6.63-6.58(m,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.33(d,J＝15.2Hz,1H),4.28-4.21(m,2H),3.72(s,3H),3.37(t,J＝6.8Hz,1H),3.04(s,3H),2.98(s,3H),2.92-2.81(m,2H),2.59-2.54(m,2H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H),0.99(t,J＝8.0Hz,3H)
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.42(s,1H),7.67-7.57(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.24-7.11(m,5H),6.76-6.71(m,3H),6.57-6.36(m,3H),4.35(s,2H),3.89(s,1H),3.71(s,3H),3.23-3.06(m,2H),2.94(d,J＝2.Hz,6H),2.59-2.53(m,2H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例24和25
步骤A：向1-8(4.75g,11.23mmol,1.42eq)的30毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入化合物22-6(3.48g,7.11mmol,0.9eq),Pd(PPh3)2Cl2(277.42mg,395.25μmol,0.05eq)和碳酸铯(5.15g,15.81mmol,2eq)。反应体系用氮气置换三次后加入6毫升水。反应液在30℃反应12小时得到24-7，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤B：向24-7(5.21g,7.91mmol,1eq)的20毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入碘苯(1.94g,9.49mmol,1.06mL,1.2eq)，氢氧化钾溶液(4M,13.84mL,7eq)和Pd(PPh3)2Cl2(277.61mg,395.52μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液升温至85℃反应12小时。降至室温后，反应体系加入30毫升水并用50毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用50毫升饱和食盐水洗涤二次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得粗品。粗品通过反相层析分离(0.1％甲酸)得到化合物24-8。MS[ESI,M+1]:609.3
步骤C：向含有24-8(2.1g,3.45mmol,1eq)的25毫升二氯甲烷溶液中加N-氯代丁二酰亚胺(552.76mg,4.14mmol,1.2eq)，反应体系在25℃下反应12小时。反应液用15毫升饱和亚硫酸钠水溶液淬灭，加入30毫升二氯甲烷，有机相用20毫升饱和食盐水洗涤2次，并用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得到24-8’。MS[ESI,M+1]:643.3
步骤D：向24-8’(1.9g,2.95mmol,1eq)的10毫升二氯甲烷溶液中加入10毫升三氟乙酸。反应液在25℃下反应1小时。反应液浓缩后得到粗品。粗品经过制备HPLC(水(0.05％盐酸，v/v)/乙腈体系)分离得到化合物24-9。MS[ESI,M+1]:543.3
步骤E：将24-9(150mg,256.78μmol,1eq,HCl)用SFC的方法(手性IG(水(0.1％氨水，v/v)/乙醇))拆分，得到化合物24或25，Rt＝2.148，MS[ESI,M+1]:543.3；得到化合物25或24，Rt＝2.352，MS[ESI,M+1]:543.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.46(s,1H),7.61(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,2H),7.23(d,J＝7.2Hz,1H),7.21-7.16(m,3H),7.15-7.09(m,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.43-6.39(m,2H),4.15-4.08(m,2H),3.30-3.25(m,1H),2.96(s,3H),2.82(s,3H),2.74-2.62(m,2H),2.45(br d,J＝7.6Hz,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.61(s,1H),9.51-9.18(m,2H),7.64(d,J＝2.8Hz,1H),7.39(br d,J＝8.0Hz,4H),7.29(br s,2H),7.18-7.18(m,2H),6.78(d,J＝15.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.55-6.47(m,1H),4.34(br s,2H),4.06-3.98(m,1H),3.16(brs,2H),2.99(s,3H),2.84(s,3H),2.44(br d,J＝7.6Hz,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例26
步骤A:向1-8(2g,4.73mmol,1.42eq)(在2-甲基四氢呋喃溶液，理论值)和26-1(1.59g,3.33mmol,1eq)的15毫升2-甲基四氢呋喃溶液中依次加入二(三苯基磷)二氯化钯(116.81mg,166.42μmol,0.05eq)、碳酸铯(2.17g,6.66mmol,2eq)。反应体系用氮气置换三次后加入1毫升水。反应液在30℃和氮气保护下反应10个小时后冷却到室温得到26-2。无需纯化直接用于下一步反应。MS[ESI,M+1]:646.4
步骤B：向26-2(2.15g,3.33mmol,1eq)和碘苯(815.28mg,4.00mmol,445.51uL,1.2eq)的10毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入氢氧化钾溶液(4M,5.83mL,7eq)，二(三苯基磷)二氯化钯(116.88mg,166.51μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，在85℃和氮气保护下反应12小时。反应液冷却至室温后加入25毫升水，体系用30毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用30毫升饱和食盐水萃洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过反相柱层析(三氟乙酸体系)分离得到化合物26-3。MS[ESI,M+1]:568.2
步骤C：向26-3(1.21g,2.14mmol,1eq)的15毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(342.67mg,2.57mmol,1.2eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液在25℃下反应2个小时。反应液用10毫升二氯甲烷稀释，有机相后用10毫升饱和食盐水萃洗二次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品通过制备HPLC(水(10mM碳酸氢铵)-乙腈)分离得到26-4。MS[ESI,M+1]:602.2
步骤D：向26-4(200mg,332.16μmol,1eq)和氮杂环丁胺的三氟乙酸盐(31.08mg,332.16μmol,36.73uL,1eq,盐酸)的10毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入化合物N,N-二异丙基乙胺(85.86mg,664.32μmol,115.71uL,2eq)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(151.56mg,398.59μmol,1.2eq)。反应体系用氮气置换三次。反应液在25℃下反应2个小时。反应液冷却至室温后加入10毫升水，并用10毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用10毫升饱和食盐水萃洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品26-5。MS[ESI,M+1]:641.3
步骤E：向26-5(236mg,368.06μmol,1eq)的5毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(9.54g,83.66mmol,6.19mL,227.31eq)。反应液在25℃和氮气氛围下反应1个小时。反应液浓缩得到粗品。粗品经过两次制备HPLC(水(0.05％氨水v/v)-乙腈；水(10mM碳酸氢铵)-乙腈)分离得到化合物26。MS[ESI,M+1]:541.3
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.10(m,9H),6.72(td,J＝6.4,15.4Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),6.35-6.26(m,1H),4.42-4.38(m,2H),4.30(t,J＝7.7Hz,2H),4.07(t,J＝7.8Hz,2H),3.72(dd,J＝1.3,6.4Hz,2H),3.25-3.22(m,2H),2.56(q,J＝7.4Hz,2H),2.33(td,J＝7.8,15.6Hz,2H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例27
步骤A：向27-1(6.84g,25.90mmol,1eq)的50毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(6.70g,51.80mmol,9.02mL,2eq)。然后将溴代巴豆酸乙酯(3g,15.54mmol,2.14mL,0.6eq)的15毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加到反应体系中。反应液在25℃下反应22个小时后冷却到0℃，加入(Boc)2O(5.65g,25.90mmol,5.95mL,1eq)。升温至25℃下反应2个小时后，向体系加入20毫升水，并用25毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用50毫升饱和食盐水洗二次，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。粗品经过反相柱层析(水(0.1％三氟乙酸，v/v)-乙腈)得到26-1。MS[ESI,M+1]:477.1
步骤B：向27-3(200mg,1.06mmol,1eq)的5.2毫升二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(8.01g,70.23mmol,5.20mL,66.45eq)。反应液在25℃下反应1个小时。反应液浓缩得到粗品27-4。
1H NMR(EW19918-27-P1,400MHz,DMSO-d6)δ＝11.32-10.91(m,1H),9.24-8.78(m,1H),4.61(d,J＝4.9Hz,1H),4.49(d,J＝4.9Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.23-3.05(m,1H).
步骤C：向1-8(1.25g,2.95mmol,1.42eq)(在2-甲基四氢呋喃溶液，理论值)和26-1(990.84mg,2.08mmol,1eq)的15毫升2-甲基四氢呋喃溶液加入二(三苯基磷)二氯化钯(73.01mg,104.01μmol,0.05eq)，碳酸铯(1.36g,4.16mmol,2eq)。反应体系用氮气置换三次后加入水(1毫升)。反应液在30℃和氮气保护下反应8个小时后冷却到室温得到27-5。无需纯化直接用于下一步反应。MS[ESI,M+1]:646.4
步骤D：向27-5(1.34g,2.08mmol,1eq)和碘苯(508.13mg,2.49mmol,277.67uL,1.2eq)的8毫升2-甲基四氢呋喃溶液中加入氢氧化钾溶液(4M,3.63mL,7eq)，二(三苯基磷)二氯化钯(72.84mg,103.78μmol,0.05eq)。反应体系用氮气置换三次，在85℃和氮气保护下继续反应12小时。反应液冷却至室温后加入25毫升水，并用30毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用30毫升饱和食盐水萃洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品。TLC板(PE:EA＝5:1)显示得到了所需化合物。粗品通过柱层析分离得到化合物27-6，MS[ESI,M+1]:596.3
步骤E：向27-6(574mg,963.53μmol,1eq)的15毫升二氯甲烷溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(154.39mg,1.16mmol,1.2eq)。反应体系用氮气置换三次，反应液在25℃下反应2个小时。反应液用10毫升二氯甲烷萃取稀释，合并有机相后用20毫升饱和食盐水萃洗二次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品27-7。MS[ESI,M+1]:630.2
步骤F：向27-7(400mg,634.75μmol,1eq)和一水合氢氧化锂(266.36mg,6.35mmol,10eq)的30毫升甲醇溶液中加入水(10.00g,555.08mmol,10mL,874.49eq)。反应液在25℃下反应6个小时。反应液用盐酸(3M)调节PH到7后加入5毫升水，水相用10毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用10毫升饱和食盐水萃洗2次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品27-8。MS[ESI,M+1]:602.2
步骤G：向27-8(70mg,116.26μmol,1eq)和27-4(23.62mg,116.26μmol,1eq,三氟乙酸)的3毫升N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入化合物N,N-二异丙基乙胺(30.05mg,232.51μmol,40.50uL,2eq)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(53.04mg,139.51μmol,1.2eq)。反应体系用氮气置换三次。反应液在25℃和氮气保护下反应4个小时。反应液冷却至室温后加入10毫升水，并用10毫升乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后用10毫升饱和食盐水萃洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到粗品27-9。MS[ESI,M+1]:673.3
步骤H：向27-9(120mg,178.25μmol,1eq)的3毫升二氯甲烷溶液中加3毫升三氟乙酸。反应液在25℃和氮气氛围下反应1个小时。反应液浓缩得到粗品。粗品经过两次制备HPLC(水(0.05％盐酸)-乙腈；水(0.225％甲酸v/v)-乙腈)分离得到化合物27。MS[ESI,M+1]:573.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.49(s,1H),7.64(d,J＝2.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.26-7.11(m,6H),6.64-6.55(m,2H),6.16(d,J＝15.6Hz,1H),4.62(d,J＝5.6Hz,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,1H),4.27-4.17(m,3H),3.98-3.89(m,2H),3.71-3.63(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.01-2.87(m,2H),2.47-2.43(m,2H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H)
实验例1：MCF-7细胞增殖抑制实验
实验材料：
EMEM培养基购自Wisent，胎牛血清购自Biosera，Promega CellTiter-Glo试剂。MCF-7细胞系购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库。Nivo5多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将MCF-7细胞种于白色384孔板中，每45毫升细胞悬液中600个细胞每孔。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
加入化合物当天取出前一天同等条件下铺的第0天板，离心去掉培养基，每孔加入25微升的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Nivo多标记分析仪读数。作为0％抑制的起始值。
将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第10个浓度，即从2毫摩稀释至0.1纳摩，设置双复孔实验。向中间板中加入47.5微升培养基，再按照对应位置，转移2.5微升每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移5微升每孔到细胞板中。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养6天。
化合物完成6天的共同孵育后，离心去掉培养基，向细胞板中加入每孔25微升的Promega CellTiter-Glo试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用PerkinElmer Nivo多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式％抑制＝((RFUCmpd-AVER(RFUNeg.Ctrl))/((AVER(RFUDay0)-AVER(RFUNeg.Ctrl))×100％将原始数据换算成抑制率，进行化合物拟合及IC50计算。
实验结果：见表1。
表1体外MCF-7细胞增殖抑制实验结果
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实验例2：DMPK性质评价
(1)微粒体代谢稳定性研究
实验目的：测定受试化合物在人、CD-1小鼠和SD大鼠(康宁股份有限公司、妙通生物科技有限公司，妙通生物科技有限公司)的肝微粒体中的代谢稳定性。
实验操作：首先准备8块96孔板，分别命名为T0、T5、T10、T20、T30、T60、NCF60和BLANK；除BLANK(加10μL/孔缓冲液)外，每块板加10μL/孔药物溶液；将准备好的微粒体分别加入到7块板(80μL/孔)，除T0板外；在NCF60板中加入10μL/孔缓冲液，放入37度水浴锅孵育，开始计时：
然后将配好的NADPH cofactor工作液分装到作为加样槽的96孔浅孔板中，用96通道移液器每块板分10μL/孔放入37度水浴锅孵育，开始反应：
每个时间点加300(μL/孔)终止液(冷乙腈，含100ng/mL甲糖宁和100ng/mL拉贝洛尔作内标)终止反应，混匀；离心机4000rpm离心20分钟，沉淀蛋白；离心后，用96通道移液器移取100μL/孔上清液至加有300μL/孔HPLC水的新的96孔板中，混匀，送交分析人员用LC/MS/MS检测。结果见表2。
2)细胞色素P450同工酶抑制性研究
实验目的：测定受试化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)(康宁股份有限公司)活性的抑制作用。
实验操作：首先将受试化合物(10mM)进行梯度稀释，制备工作液(100×最终浓度)，工作液浓度分别为：5、1.5、0.5、0.15、0.05、0.015和0.005mM，同时准备P450同工酶(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)各阳性抑制剂及其特异性底物混合物(5in 1)的工作液；将冷冻于–80℃冰箱的人肝微粒体置于冰上解冻，待人肝微粒体全部溶解，用PB进行稀释，制备一定浓度工作液(0.253mg/mL)；并将20μL底物混合液加至反应板中(Blank孔中加入20μl PB),同时将158μL人肝微粒体工作液加入反应板中，将反应板置于冰上，待用；此时将2μL各个浓度的受试化合物(N＝1)及特异性抑制剂(N＝2)加入对应孔中，无抑制剂(受试化合物或阳性抑制剂)组加入对应的有机溶剂，作为对照组样品(受试化合物对照样品为1:1DMSO:MeOH,阳性对照样品为1:9DMSO:MeOH,)；在37℃水浴预孵育10min后，将20μL辅酶因子(NADPH)溶液加入反应板中，置于37℃水浴孵育10min；加入400μL冷的乙腈溶液(内标为200ng/mL Tolbutamide和Labetalol)终止反应；将反应板置于摇床，振荡10min；4,000rpm离心20min；取200μL上清加至100μL水中，进行样品稀释；最后封板，振荡，摇匀，进行LC/MS/MS检测。结果见表2。
(3)MDR1-MDCK细胞双向渗透性评估实验
本研究采用经荷兰癌症研究所Piet Borst实验室授权的MDR1-MDCKII细胞系作为实验的体外模型，它是一种转染了人的多耐药基因(MDR1)的Madin-Darby犬肾细胞，该细胞能稳定表达外排转运体P-gp，因此适用于筛选P-gp底物或者抑制剂，并预测化合物在如十二指肠、血脑屏障、肝细胞核和肾单元等具有高外排作用屏障的渗透性。本研究的目的是利用MDR1-MDCK II细胞测定受试化合物穿过MDR1-MDCK II细胞模型的双向渗透性。
实验操作：实验标准条件如下：
-测试浓度:2μM(DMSO≤1％)；
-重复：n＝2；
-方向：双向转运，包括A→B和B→A两个方向；
-孵育时间：单个时间点，2.5小时；
-转运缓冲液：含10mM Hepes的HBSS缓冲液,pH7.4；
孵育条件：37℃,5％ CO2。
孵育结束后，取给药端和接收端内的样品溶液立即与含有内标的冷乙腈溶液混合。采用LC/MS/MS方法分析待测化合物在所有样品(包括起始给药液，给药端和接收端样品)中的浓度。并计算表观渗透系数，外排比等参数。结果见表2。
表2体外DMPK性质评价结果
项目 化合物3的一盐酸盐
肝微粒体稳定性(人,SD大鼠,CD-1小鼠) 43,35,43
CYP酶抑制(IC50,μM)1A2/2C9/2C19/2D6/3A4 45.1/8.4/3.9/25.6/9.8
渗透性Papp(10-6cm/s)(A-B,B-A,ratio) 0.44,1.93,4.39
(4)小鼠体内药代动力学研究
实验目的:以雌性Balb/c小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给与受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在小鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康雌性Balb/c小鼠4只，按照体重相近的原则分成2组，IV组每组2只，PO组每组2只。动物购买自上海灵畅生物技术有限公司。
药物配制：
IV组：分别称取适量样品，分别配制为2mg/mL溶液后等量混合至0.5mg/mL，搅拌超声后达到澄清状态，溶媒为15％ HP-b-CD。。
PO组：取适量IV组配制溶液，用15％ HP-b-CD稀释至0.4mg/mL。
给药：禁食一夜后，IV组进行静脉给药，受试化合物的给药剂量各为1mg/kg；PO组分别进行灌胃给药，受试化合物的给药剂量各为2mg/kg。
实验操作：雌性Balb/c小鼠静脉注射组分别给予受试化合物后，在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时从隐静脉采血30ul，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中。灌胃给药组分别给予受试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8，12及24小时从隐静脉采血30μL，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中，随后离心处理(3,200g，4℃，10分钟)后取血浆，将血浆转移至预冷的离心管，在干冰中速冻，并储存在-60℃或更低的超低温冰箱中，直到进行LC-MS/MS分析。给药4小时后动物可进食。用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。方法的线性范围为2.00～2000nM。实验结果如表3所示。
(5)大鼠体内药代动力学研究
实验目的：以雌性SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定大鼠静脉和灌胃给与受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康雌性SD大鼠4只，按照体重相近的原则分成2组，IV组每组2只，PO组每组2只。动物购买自北京维通利华实验动物有限公司。
药物配制：
IV组：分别称取适量样品，分别配制为2mg/mL溶液后等量混合至0.5mg/mL，搅拌超声后达到澄清状态，溶媒为15％ HP-b-CD。。
PO组：取适量IV组配制溶液，用15％ HP-b-CD稀释至0.4mg/mL。
给药：禁食一夜后，IV组进行静脉给药，受试化合物的给药剂量各为1mg/kg；PO组分别进行灌胃给药，受试化合物的给药剂量各为2mg/kg。
实验操作：雌性SD大鼠静脉注射组分别给予受试化合物后，在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时从颈静脉采血200ul，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中。灌胃给药组分别给予受试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8，12及24小时从颈静脉采血200ul，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中，随后离心处理(3,200g，4℃，10分钟)后取血浆，将血浆转移至预冷的离心管，在干冰中速冻，并储存在-60℃或更低的超低温冰箱中，直到进行LC-MS/MS分析。给药4小时后动物可进食。用LC/MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。方法的线性范围为2.00～2000nM。实验结果如表3所示。
体内PK性质评价结果见表3：
表3体内PK性质评价结果
实验例3：体内药效评价
本实验的目的是评价本发明化合物在MCF-7乳腺癌细胞异种移植BALB/c nude小鼠(由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，每个实验组的受试动物数为7)模型中的抗肿瘤效果。
小鼠在接种前三天在左侧肩部皮下接种0.36mg，60天缓释雌激素片。当细胞处于对数生长期时，收取细胞并计数，调节细胞浓度至10×107细胞/mL，加入等体积的Matrigel混匀后用于接种。每只小鼠右侧肩部皮下接种0.2mL MCF-7肿瘤细胞混悬液(10×106)。在肿瘤细胞接种后第14天，进行分组给药，每天给药一次，平均肿瘤体积200mm3，体重22.0-23.0g。自分组后每周进行两次肿瘤体积和体重测量，对分组后第27天最后一次量瘤数据进行肿瘤增殖率(T/C)及肿瘤生长抑制率(TGI)的计算，化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％，相对肿瘤增殖率T/C(％)＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组平均RTV；CRTV：阴性对照组平均RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即D0)测量所得肿瘤体积，Vt为某一次测量时的肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。结果显示如下：
表4抗肿瘤效果分析
a.Mean±SEM.
实验例4：大鼠幼鼠子宫湿重抑制试验
本实验的目的是评价处于本发明化合物在18-21天雌性大鼠幼鼠(由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，每个实验组的受试动物数为5)中的子宫生长抑制的效果。在这个实验中，对出生18天的雌性大鼠幼鼠分别连续三天给予口服剂量为10mg/kg本发明化合物和0.1mg/kg的雌二醇，对照组为连续三天给予口服0.1mg/kg的雌二醇，空白组除相应溶媒外不给予任何药物。给药三天后处死大鼠，并称量大鼠子宫重量，观察受试药对大鼠子宫生长抑制的效果。抑制率＝100*[(VehicleEE–Cpd)/(VehicleEE–Vehicle)],VehicleEE为对照组(口服给予0.1mg/kg的雌二醇)的大鼠子宫湿重；Cpd为给药组的大鼠子宫湿重；Vehicle为空白组的大鼠子宫湿重。结果显示如下：
受试药物 子宫湿重(克) 抑制率(％)
空白组 0.0500 --
雌二醇(0.1mg) 0.1200 --
化合物1(10mg/kg)+雌二醇(0.1mg/kg) 0.0672 75
。

Claims (10)

1.式(II)化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自NH、O和S；
Y选自N和CR7；
Y1为CH，Y2为N；
或者，Y1为N，Y2为CH或CF；
或者，Y1为CH，Y2为CH；
L为
环A选自C6-10芳基和5-10元杂芳基；
R1选自H、卤素、CN、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R3选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rc取代；
R13为H或
R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个Rd取代；
R5选自H、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Re取代；
R6、R7、R8和R9分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rf取代；
R10、R11和R12分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基，所述C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环烷基任选被1、2或3个Rg取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、C(＝O)NH2、C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基-，所述C1-8烷基、C1-8杂烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和C3-6环烷基-C1-3烷基-任选被1、2或3个R取代；
R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2；所述C1-6杂烷基、3-6元杂环烷基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-、-O-N＝、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-S-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，环A选自选自苯基和5-6元杂芳基；或者，环A选自苯基、5元含硫的杂芳基和6元含氮的杂芳基；或者，环A选自苯基、噻吩基和吡啶基；或者，环A选自苯基、或者，环A选自苯基和吡啶基。
3.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Ra取代；或者，R1选自H、F、Cl、Br、I、CN、COOH、NH2、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、-NHCH3和-N(CH3)2；或者，R1选自H、F、Cl、Br、I和C1-6烷基；或者，R1选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基；或者，R1选自H、Cl、Br、I和Me。
4.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R4选自COOH、NH2、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基，所述C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-S-C1-6烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基和苯基任选被1、2或3个Rd取代；或者，R4选自COOH、NH2、C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)-O-C1-3烷基、-C(＝O)-S-C1-3烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基，所述C1-3烷基、-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2、-C(＝O)-O-C1-3烷基、-C(＝O)-S-C1-3烷基、环丙基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基和苯基任选被1、2或3个Rd取代；或者，R4选自-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和所述/>任选被1、2或3个Rd取代；或者，R4选自-NH-C1-3烷基、-N(C1-3烷基)2和/>所述/>任选被1、2或3个Rd取代，所述Rd选自CF3、CHF2或CH2F或者，R4选自/>-NHCH3和-N(CH3)2。
5.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、C1-3烷基和C1-3杂烷基，所述C1-3烷基和C1-3杂烷基任选被1、2或3个Rg取代；或者，，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、COOH、NH2、Me、Et、CF3、OMe、CHF2、CH2F、NHCH3和N(CH3)2；或者，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基和C1-6杂烷基任选被1、2或3个Rg取代；或者，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、C1-3烷基和C1-3杂烷基；或者，R10、R11和R12分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、Me和OMe。
6.根据权利要求1所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R13为H、 或者，R13为H、
7.根据权利要求1-6任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如权利要求1-15任意一项所定义，R41和R42分别独立地选自H和C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被1、2或3个Rd取代，Rd如权利要求1-3任意一项所定义。
8.下述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐
9.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1-8任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8任意一项所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，权利要求9的药物组合物在制备治疗雌激素受体阳性乳腺癌药物的用途。
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