CN114507153A - 一类间苯二酚化合物及其制备方法以及在神经系统疾病中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类间苯二酚化合物及其制备方法以及在神经系统疾病中的应用。具体地，本发明提供了一种式(I)表示的间苯二酚类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物。本发明还提供了所述化合物的制备方法以及其在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。

Description

一类间苯二酚化合物及其制备方法以及在神经系统疾病中的 应用
技术领域
本发明涉及药物化学和化学合成领域。具体而言，本发明涉及一类结构新颖的间苯二酚类化合物，及其制备方法以及在中枢神经系统疾病中的应用。
背景技术
1940年，研究者从植物大麻中分离得到了大麻二酚(Cannabidiol,CBD)，随后于1963年鉴定了其化学结构，结构上含间苯二酚和萜烯模块。在500余个植物大麻来源的天然化合物中，CBD因其广泛的药理学作用与功效而受到越来越多的关注。
2005年GW公司研发的
Figure BDA0003360409800000011
(THC/CBD含量比值为1的口腔黏膜喷雾剂)获批上市，用于多发性硬化症的治疗以及缓解癌症相关的疼痛。2018年6月，FDA批准了GW公司的CBD口服液上市，商品名为
Figure BDA0003360409800000012
用于治疗两岁及以上患者的Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征引起的癫痫。除了在神经精神系统疾病领域的应用以外，CBD还在心血管、肿瘤等疾病领域展现出潜在的临床应用价值。
临床和临床前研究发现，CBD对多种神经精神疾病均有改善作用。然而，CBD存在口服生物利用度低，熔点低，理化性质差，靶点作用选择性差等问题，且作为单一疗法口服时较低的人体血药浓度限制了其进一步的临床应用。
因此，本领域迫切需要开发一类口服生物利用度提高、药效更强的新型大麻二酚类似物以用于各种中枢神经系统疾病的治疗。
发明内容
本发明的目的在于开发一类口服生物利用度提高、药效更强的大麻二酚类似物以用于各种中枢神经系统疾病的治疗。具体地，本发明提供了一系列口服生物利用度提高、理化性质好，药效更强的大麻二酚类似物及其制备方法，以及其在制备治疗神经系统疾病的药物中的应用。
在本发明的第一方面，提供了一种化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物，所述化合物为式I所示：
Figure BDA0003360409800000021
式中，
R0选自
Figure BDA0003360409800000022
优选地，R0为
Figure BDA0003360409800000023
R1选自羟基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷基取代的甲酰基、氨基、被C1-C6烷基取代的氨基、被C1-C6烷酰基取代的氨基、氰基、氨基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、被羟基C1-C6烷基取代的氨基甲酰基(HO-C1-C6烷基-NH-CO-)、被C3-C10环烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷磺酰基、被C1-C6烷基取代的氨基C1-C6烷基、被C1-C6烷酰基取代的氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基或被C1-C6烷基取代的氨基甲酰基C1-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C12烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、或取代或未取代的-(C1-C3亚烷基)-(C3-C10环烷基)；其中，所述的取代指具有1-3个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基；优选地，R2为取代的C3-C10环烷基；更优选地，R2为取代的C3-C10环烷基，所述取代的取代基为C1-C6烷基；最优选地，R2为取代的环丙基，所述取代的取代基为C1-C6烷基；
R3选自H、羟基、-OC(O)-C1-C6烷基、-OC(O)(CH2)nN(C1-C6烷基)2；其中n为1-6的任意整数；
Figure BDA0003360409800000024
表示单键或双键；
且式I不包括选自下组的化合物：
Figure BDA0003360409800000025
在另一优选例中，R1选自羟基C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、C3-C7环烷基取代的甲酰基、氨基、被C1-C4烷基取代的氨基、被C1-C4烷酰基取代的氨基、氰基、氨基C1-C4烷基、氰基C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1-C4烷基取代的氨基甲酰基、被羟基C1-C4烷基取代的氨基甲酰基(HO-C1-C4烷基-NH-CO-)、被C3-C7环烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1-C4烷基、C1-C4烷磺酰基、被C1-C4烷基取代的氨基C1-C4烷基、被C1-C4烷酰基取代的氨基C1-C4烷基、氨基甲酰基C1-C4烷基或被C1-C4烷基取代的氨基甲酰基C1-C4烷基；
R2选自C1-C10烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C10烷基、C3-C7环烷基；
R3选自H、羟基、-OC(O)-C1-C4烷基、-OC(O)(CH2)nN(C1-C4烷基)2；其中n为1-3的任意整数。
在另一优选例中，R1选自-CH2OH、-CH2CH2OH、-SCH3、-SCH2CH3、
Figure BDA0003360409800000031
氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、氰基、-NHCOCH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CN、-CH2CH2CN、甲酰基、乙酰基、丙酰基、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、-CONHCH2CH2OH、
Figure BDA0003360409800000032
-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-SO2CH3、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHCOCH3、-CH2CONH2、-CH2CONHMe或-CH2CONMe2；
R2选自正丁基、正戊基或环丙基；
R3选自H、羟基或-OC(O)-CH3。
在另一优选例中，所述式(I)化合物，选自通式(I-A)所示的化合物：
Figure BDA0003360409800000033
式中，R1、R2、R3如上定义。
在另一优选例中，所述式(I)化合物选自通式(I-A-1)所示的化合物：
Figure BDA0003360409800000041
在另一优选例中，所述式(I)化合物选自通式(I-A-1-1)所示的化合物：
Figure BDA0003360409800000042
在另一优选例中，所述式(I)化合物选自下列化合物：
Figure BDA0003360409800000043
Figure BDA0003360409800000051
Figure BDA0003360409800000061
Figure BDA0003360409800000071
在本发明的第二方面提供了一种制备式I-1化合物的方法，包括步骤：提供醛基取代的式(II)化合物，在还原剂存在下发生还原反应得到所述化合物；
所述步骤如反应式1所示：
Figure BDA0003360409800000081
式I-1中，R2、R0如上定义。
在本发明的第三方面，提供了一种制备式I-2化合物的方法，包括步骤：提供式(III)化合物，和NH(R4)2经氨解反应得到所述化合物，所述步骤如反应式2所示：
Figure BDA0003360409800000082
反应式2；
式I-2中，
R2、R0如上定义；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C10环烷基。
在本发明的第四方面，提供了一种制备式I-3化合物的方法，包括步骤：以式(II)为原料，经两步反应得到式(I-3)化合物，所述步骤如反应式3所示：
Figure BDA0003360409800000083
式I-3中，
R2、R0如上定义。
在另一优选例中，所述方法具体包括以下步骤：
1)式(II)化合物在碱存在下和硝基甲烷在催化剂存在下发生Henry反应，生成式(IV)化合物；
2)式(IV)化合物在还原剂存在下发生还原反应得到式(I-3)化合物；
在另一优选例中，提供按照本发明第二、三、四方面的方法制备的产物，进行官能团转化得到式I化合物。
在另一优选例中，所述官能团转化反应选自下组：缩合酰化反应、还原反应、酰化反应、酯化反应、或其组合。
在另一优选例中，所述缩合酰化反应在缩合剂存在下进行。
在另一优选例中，所述缩合剂包括但不限于：N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)。
在另一优选例中，所述还原反应在还原剂存在下进行。
在另一优选例中，所述还原剂包括但不限于：氢气、甲酸铵、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼烷。
在另一优选例中，所述酰化反应在酰化试剂存在下进行。
在另一优选例中，所述酰化试剂包括但不限于：乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、甲磺酰氯。
在另一优选例中，所述酯化反应体系包括但不限于：氯化亚砜/甲醇、氯化亚砜/乙醇。
在本发明的第五方面，提供了一种如第一方面所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物的用途，所述化合物用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于治疗、缓解和/或预防中枢神经系统疾病。
在另一优选例中，所述药物组合物或制剂还包含其他治疗中枢神经系统疾病的药物。
在另一优选例中，所述中枢神经系统疾病选自下组：癫痫、精神分裂症、难控制的、难处理的或慢性精神分裂症、情感紊乱、精神紊乱、情绪紊乱、I型双极情感障碍、II型双极情感障碍、抑郁症、内因性抑郁症、重性抑郁症、难控制的抑郁症、情绪恶劣性障碍、循环情感性障碍、恐慌发作、惊恐性障碍、社交恐惧症、强迫性观念与行为病症、冲动性病症、创伤后精神紧张性障碍、焦虑症、急性应激障碍、癔病、神经性厌食症、适应性障碍、认知障碍、自闭症、疼痛、狂躁症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默症、各种痴呆症、记忆障碍、多动症、药物成瘾、睡眠障碍、注意力缺乏/亢进类疾病、抽动症或其组合。
在另一优选例中，所述制剂为口服制剂或非口服制剂。
在另一优选例中，所述制剂选自下组：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬液、溶液、霜剂、软膏、粉剂、栓剂、气雾剂、注射剂或其组合。
在本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有：
(1)作为活性成分的式I化合物；
(2)任选地选自下组的其他治疗中枢神经系统疾病的药物：抗精神病药物、抗癫痫药物或抗抑郁药物；
(3)药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一优选例中，所述抗精神病药物包括但不限于阿立哌唑、利培酮、氟哌啶醇、喹硫平、帕潘立酮、齐拉西酮、阿塞那平、依匹哌唑、奥氮平、氯氮平、氨磺必利和卡利拉嗪。
在另一优选例中，所述抗癫痫药物包括但不限于卡马西平、拉莫三嗪、奥卡西平、加巴喷丁、托吡酯、唑尼沙胺、拉科酰胺和丙戊酸。
在另一优选例中，所述抗抑郁药物包括但不限于氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、艾司西酞普兰、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、伏硫西汀和西酞普兰。
在本发明的第七方面，提供了一种治疗中枢神经系统疾病的方法，包括步骤给有需要的患者施用医学有效量的本发明第一方面所述的化合物或第六方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述患者为中枢神经系统疾病患者。
在另一优选例中，所述中枢神经系统疾病如上定义。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究首次发现了一类具有口服生物利用度提高、药效更强的特点的大麻二酚类似物能够有效治疗神经系统疾病，在此基础上完成了本发明。
具体地本发明制备了式I所示的大麻二酚类似物，它们相比于大麻二酚具有口服生物利用度提高、理化性质好，药效更强的优点，在治疗神经系统疾病中的效果也优于CBD，因此可以更好地用于制备预防、减缓和/或治疗神经系统疾病的药物。并且本发明提供了制备这些大麻二酚类似物的方法。
术语
如本文所用，“本发明的化合物”、“本发明的活性成分”可互换使用，均指的是相比CBD具有更好的口服生物利用度、理化性质，靶点作用选择性的式I所示的大麻二酚类似物。
术语“卤素”通常是指氟、氯、溴及碘；优选为氟、氯或溴；更优选为氟或氯；
“C1-C12烷基”指含有1-12个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基或正己基等，优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基；
“C1-C6烷硫基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基或正己硫基等，优选为甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基或叔丁硫基；
“C1-C6烷酰基”指含有1-6个碳原子的直连或支链烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁酰基或己酰基等；
“被C1-C6烷基取代的氨基甲酰基”是指氨基甲酰基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C1-C6烷基取代，例如-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)Et、-CONEt2或-CONMe2等；
“羟基C1-C6烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与羟基连接，如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH或-CH2CH(CH3)CH2OH等；
“氨基C1-C6烷基”指与含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与氨基连接，如-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(NH2)CH3、-CH2CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2等；
“被C1-C6烷基取代的氨基C1-C6烷基”是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C1-C6烷基取代，例如-CH2NHMe或-CH2CH2NEt2等；
“氨基甲酰基C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与氨基甲酰基的羰基碳连接，例如-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH(CONH2)CH3或-CH2CH2CH2CONH2等；
“被C1-C6烷基取代的氨基甲酰基C1-C6烷基”是指氨基甲酰基C1-C6烷基上的氨基氢原子被1个或2个相同或不同的C1-C6烷基取代，例如-CH2CONHMe、-CH2CH2CONHEt、-CH2CH2CONMe2或-CH2CONEt2等；
“氰基C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与氰基连接，如氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基或5-氰基戊基等；
“羧基C1-C6烷基”指与含有1-6个碳原子的直链或支链烷基的一个碳原子与羧基连接，如羧基甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基或5-羧基戊基等；
“C1-C6烷磺酰基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基或丙磺酰基等；
“被C1-C6烷基取代的氨基”是指氨基上的氢原子被1个或2个相同或不同的C1-C6烷基或C1-C6烷酰基取代，例如-NHMe或-NEt2等；
“C3-C10环烷基”是指含有3-10个碳原子的饱和环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；
大麻二酚(CBD)
大麻二酚(CBD)是一种来自大麻植物的非精神类成分，对于神经系统具有多种药理作用。其结构式如下：
Figure BDA0003360409800000121
CBD具有广谱的药理作用，现有证据表明，CBD除了对大麻素受体(CB1/CB2)有一定的作用外，还可作用于神经精神疾病相关的G蛋白偶联受体和离子通道，如五羟色胺(serotonin，5-HT)受体、甘氨酸受体、腺苷受体及瞬时受体电位离子通道(transientreceptor potential，TRP)等，并且能抑制突触小体对去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT和GABA等神经递质的摄取及细胞对内源性大麻素的摄取过程，同时还可影响线粒体的钙离子存储，阻断低电压激活的T型钙离子通道。
药物组合物及施用方法
本发明中所述“药学上可接受的无机或有机盐”为通式(I)表示的化合物与如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸形成的盐，与如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、甲磺酸、柠檬酸等有机酸形成的盐，或者与氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氨水等碱形成的钠、钾、钙或氨盐。“药学上可接受的盐”也包括它们的溶剂合物，溶剂合物的例子有，水合物、醇合物等。
本发明还提供根据本发明的通式(I)所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的方法，这种方法包括向人或动物施用上述本发明的通式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或几种的混合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述通式(I)所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或几种混合物，和任选的可药用载体。所述药物组合物可用于治疗或者预防中枢神经系统疾病。
本发明还提供一种制备所述药物组合物的方法，包括将上述通式(I)所示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物中的一种或几种的混合物与可药用载体混合。
药物组合物包括那些适合于口服、鼻、局部(包括透皮、颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药或通过植入物给药的药物组合物。在本发明的药物组合物中，根据治疗目的可以选择多种药物制剂形式，一般包括：片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬液、溶液、霜剂、软膏、粉剂、栓剂、气雾剂和注射剂等。
对于肠胃外施用，合适的组合物包括含水和非含水的无菌注射剂。组合物可以被提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安剖，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前添加无菌液体载体，例如水。对于经皮施用，可以预期比如凝胶、贴剂或喷雾剂。适合用于肺部施用比如通过鼻吸入的组合物或制剂包括可以借助于定量加压气溶胶、喷雾器或吹药器产生的细粉尘或薄雾。组合物的施用的精确剂量和方案将必须取决于待被实现的治疗性或营养性效果并且可以因特定配方、施用途径和组合物被施用于的个体受试者的年龄和状况而不同。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0003360409800000141
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的其他化合物联合给药。
本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
制备方法
本发明还提供了通式(I)化合物及其中间体的制备方法，所述化合物可通过如下方法中的任一种制备，本发明所用起始原料为商业购买或按照相似化合物的已知合成方法制备：
方法一：以含醛基取代的式(II)为原料，在还原剂存在下发生还原反应得到化合物(I-1)，如反应式1所示：
Figure BDA0003360409800000161
其中，R2、R0的定义同上所述；
方法二：以式(III)为原料，和NH(R4)2经氨解反应得到式(I-2)化合物，如反应式所示：
Figure BDA0003360409800000162
反应式2
其中，R2、R0的定义同上所述；R4各自独立地为H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C10环烷基。
方法三：以式(II)为原料，经两步反应得到式(I-3)化合物，如反应式所示：
Figure BDA0003360409800000163
所述方法三包括以下步骤：
1)式(II)化合物在碱存在下和硝基甲烷在催化剂存在下发生Henry反应生成式(IV)化合物；
2)式(IV)化合物在还原剂存在下发生还原反应得到式(I-3)化合物；
其中，R2、R0的定义同上所述；
方法四：
由方法一至三所得到的式I化合物进行官能团转化得到。
所述官能团转化反应如通过缩合酰化反应、还原反应、酰化反应、酯化反应、等。
所述缩合酰化反应在缩合剂存在下进行，所述缩合剂包括但不限于：N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等。
所述还原反应在还原剂存在下进行，所述还原剂包括但不限于：氢气、甲酸铵、硼氢化钠、硼氢化钾、二异丁基氢化铝(DIBAL)、硼烷等。
所述酰化反应在酰化试剂存在下进行，所述酰化试剂包括但不限于：乙酰氯、乙酸酐、丙酰氯、丙酸酐、甲磺酰氯等。
所述酯化反应体系包括但不限于：氯化亚砜/甲醇、氯化亚砜/乙醇等。
本发明的主要优点在于：
1)本发明化合物相比大麻二酚(CBD)具有更好的理化性质、口服生物利用度。
2)本发明化合物对大麻素CB1、CB2受体具有较好的作用，可用于治疗各种与大麻素CB1、CB2受体功能紊乱相关的疾病。
3)本发明化合物的中枢神经系统活性优于大麻二酚(CBD)，具有起效剂量低、毒副作用小等特点，可用于治疗各种中枢神经系统疾病，如癫痫、帕金森氏症、精神分裂症、双相情感障碍、抑郁、焦虑、躁狂、多动症、药物成瘾或神经痛，具有良好的临床应用前景。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1制备下式化合物1
Figure BDA0003360409800000181
参照文献(WO 2019033168；WO 2019033164)制备得到大麻二酚酸甲酯1-1，取大麻二酚酸甲酯1-1(1.5g)溶于10mL甲胺/乙醇溶液，封管中100度反应过夜，TLC监测反应结束。浓缩反应液后，柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1→20/1)分离产品，产品用石油醚打浆，过滤得到标题化合物1，固体212mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(br,1H),6.30(br,1H),6.21(s,1H),5.88(br,1H),5.54(s,1H),4.53(s,1H),4.39(s,1H),4.07(br,1H),2.98(d,3H),2.64(t,2H),2.41–2.39(m,1H),2.37–2.17(m,1H),2.11–2.05(m,1H),1.82–1.76(m,2H),1.78(s,3H),1.70(s,3H),1.67–1.56(m,2H),1.37–1.30(m,4H),0.90(t,3H).ESI-MS m/z370.2(M-H)-.
实施例2制备下式化合物2
Figure BDA0003360409800000182
滴加草酰氯(4.1g，2eq)到二氯甲烷(40mL)和DMF(2.35g，1.2eq)中，控温-10-0℃，保温2分钟，将CBD(8.45g)溶于40mL二氯甲烷，-10℃下将CBD滴加到上述体系中，反应0.5小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)监测反应完全。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，浓缩干过柱，PE→PE/acetone＝100/1，分离得9.42g产品2-a，收率99％。核磁确认同文献报道一致(WO 2020031179)。
将化合物2-a溶于甲醇中，加入1eq的NaBH4，室温反应过夜，浓缩干直接过柱，得标题化合物，收率约80％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71–8.54(m,2H),6.06(s,1H),5.57(br,1H),5.10(s,1H),4.55–4.53(m,2H),4.51(m,1H),4.42(m,1H),3.89,3.89–3.86(m,1H),3.04(t,1H),2.37(t,1H),2.11–2.08(m,1H),1.94–1.90(m,1H),1.61(s,3H),1.59(s,3H),1.71–1.57(m,3H),1.45–1.38(m,2H),1.33–1.27(m,4H),0.87(t,3H).ESI-MS m/z 343.2(M-H)–.
实施例3制备下式化合物3
Figure BDA0003360409800000191
将化合物2-a(3g)溶于二氯甲烷/甲醇(50/50mL)混合体系中，加入甲胺乙醇溶液(10eq)，氮气下搅拌过夜，TLC监测原料消失。反应液浓缩干，加入甲醇50mL，冰浴下滴加NaBH4(1eq)的甲醇溶液，搅拌15分钟，反应完全。加水和乙酸乙酯(20mL/50mL)，HCl调pH＝8，分出乙酸乙酯层，浓缩干过柱，PE/EA＝2/1→EA，得标题化合物3共1.8g，收率40％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.16(s,1H),5.94(m,1H),5.59(s,1H),4.53(m,1H),4.42(m,1H),4.11–4.04(m,1H),3.88(s,2H),2.51–2.41(m,2H),2.41(s,3H),2.20–2.10(m,1H),2.10–2.05(m,1H),1.81–1.77(m,2H),1.77(s,3H),1.70(s,3H),1.50–1.43(m,2H),1.32–1.25(m,4H),0.88(t,3H).ESI-MS m/z 358.03(M+H)+.
实施例4制备下式化合物4
Figure BDA0003360409800000192
取大麻二酚酸甲酯1-1(5g，13.4mmol)溶于氨乙醇中，封管回流36h，将反应液浓缩至干，柱层析得202mg标题化合物4，白色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.95(s,1H),6.41(s,1H),6.23(s,1H),5.90(br,2H),5.55(s,1H),4.53(m,1H),4.39(m,1H),4.08(m,1H),2.77–2.70(m,2H),2.40–2.37(m,1H),2.24–2.20(m,1H),2.12–2.06(m,1H),1.83–1.77(m,2H),1.78(s,3H),1.71(s,3H),1.65–1.63(m,2H),1.35–1.31(m,4H),0.88(t,3H).ESI-MSm/z 358.13(M+H)+.
实施例5制备下式化合物5
Figure BDA0003360409800000201
将化合物2-a(200mg，0.584mmol)溶于硝基甲烷中，加入乙酸铵(100mg,2.2eq)，加热回流12h，TLC显示原料完全反应，浓缩干溶剂，柱层析得中间体5-a(200mg)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.24(d,J＝13.3Hz,1H),8.08(d,J＝13.2Hz,1H),7.12(s,1H),6.26(s,1H),5.56(s,1H),5.42–5.23(m,1H),4.62(s,1H),4.47(s,1H),3.91(d,J＝9.9Hz,1H),2.67(m,2H),2.37(m,1H),2.32–2.21(m,2H),1.83–1.77(m,2H),1.85(s,3H),1.66(s,3H),1.66-1.53(m,2H),1.37–1.32(m,4H),0.90(t,3H).ESI-MS m/z 384.08(M–H)–.
取化合物5-a(200mg，0.51mmol)溶于THF中，加入四氢锂铝(194mg，10eq)，加热回流4h，TLC显示完全反应，将反应液倒入水中，稀盐酸调节pH＝8-9，正丁醇萃取，有机相干燥浓缩，柱层析得标题化合物70mg。ESI-MS m/z 358.16(M+H)+，356.18(M–H)–.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.65(s,3H),6.10(s,1H),5.18(s,1H),4.64–4.30(m,2H),3.87(d,J＝10.1Hz,1H),2.94(m,1H),2.71(m,4H),2.38(dd,J＝9.0,6.4Hz,2H),2.13(m,1H),2.00–1.91(m,1H),1.71–1.67(m,2H),1.63(s,3H),1.57(s,3H),1.47–1.39(m,2H),1.33–1.24(m,4H),0.87(t,3H).
实施例6制备下式化合物6
Figure BDA0003360409800000211
取大麻二酚酸甲酯1-1(100mg,0.27mmol)溶于2ml的环丙胺溶液中，110℃封管反应过夜。浓缩干溶剂，柱层析得标题化合物12.7mg。ESI-MS m/z 398.33(M+H)+，396.19(M–H)–.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.27(s,1H),6.31(br,1H),6.19(s,1H),6.02(s,1H),5.53(s,1H),4.53(t,J＝2.0Hz,1H),4.39(s,1H),4.06(s,1H),2.93–2.86(m 1H),2.72–2.52(m,2H),2.47–2.38(m,1H),2.22–2.17(m,1H),2.12–2.05(m,1H),1.80–1.76(m,2H),1.78(s,3H),1.70(s,3H),1.62–1.50(m,2H),1.30(m,4H),0.91–0.86(m,5H),0.61–0.57(m,2H).
实施例7制备下式化合物7
Figure BDA0003360409800000212
取大麻二酚酸甲酯1-1(100mg,0.27mmol)溶于2ml的戊胺中，加热回流过夜。TLC显示原料基本完全反应，浓缩干溶剂，柱层析得标题化合物40mg。ESI-MS m/z 429.28(M+2H)+，426.27(M–H)–.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.18(br,1H)6.40–6.23(m,1H),6.21(s,1H),5.87(s,1H),5.54(s,1H),4.53(br,1H),4.40(br,1H),4.17–4.00(m,1H),3.43(p,J＝6.6Hz,2H),2.76–2.57(m,2H),2.43–2.37(m,1H),2.24–2.20(m,1H),2.14–2.02(m,1H),1.82–1.79(m,2H),1.78(s,3H),1.70(s,3H),1.64–1.57(m,4H),1.42–1.30(m,8H),0.94–0.88(m,6H).
实施例8制备下式化合物10
Figure BDA0003360409800000213
5mL(1.7M)叔丁基氯化镁于0-10℃下滴入5mL(2M)的二甲胺四氢呋喃溶液中，缓慢滴入大麻二酚酸甲酯1-1的四氢呋喃溶液，封管加热至110℃回流24h，TLC显示原料少量剩余，柱层析得标题化合物900mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(br,1H),8.02(br,1H),7.28(br,1H),6.15(s,1H),5.19(s,1H),4.41(m,2H),3.84(d,1H),3.00–2.65(m,7H),2.25–2.13(m,1H),1.97–1.93(m,1H),1.67–1.58(m,2H),1.63(s,3H),1.58(s,3H),1.41–1.40(m,2H),1.30–1.16(m,4H),0.84(t,3H).ESI-MS m/z 384.12(M–H)–.
实施例9制备下式化合物24
Figure BDA0003360409800000221
步骤一：
取3,5-二甲氧基苯乙腈24-a(5.0g,28.2mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃中(250mL)，氮气置换三次，向溶液中加入二(三甲基硅基)氨基钾(85mL,170mmol,6.0eq.)，将1,2-二溴乙烷(15.9g,84.7mmol,3.0eq.)缓慢滴入反应体系。在0℃下搅拌3h，TLC监测反应完毕。反应液滴入饱和氯化铵溶液中淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得化合物24-b约4g，收率80％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.44(d,J＝2.4Hz,2H),6.38(t,J＝2.4Hz,1H),3.80(s,6H),1.71–1.68(dd,J＝7.4Hz,J＝5.2Hz,2H),1.41–1.38(dd,J＝7.4Hz,J＝5.2Hz,2H)。
步骤二：
取化合物24-b(355.0mg,1.75mmol,1.0eq.)溶于DCM中(16mL)，降温至-67℃，氮气置换三次，向溶液中缓慢加入DIBAL-H(4.4mL,4.4mmol)，于-67至-62℃温度下反应2h，TLC监测反应完毕。反应液滴入饱和氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得24-c，透明油状物272mg，收率77％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,2H),6.40(t,J＝2.4Hz,1H),3.78(s,6H),1.53(m,2H),1.37(m,2H).
步骤三：
三苯基丙基溴化磷(8.6g,24.3mmol,5.0eq.)置于三口瓶中，氮气置换三次，加入THF(15mL)，冰浴下加入二(三甲基硅基)氨基钾(24mL,23.8mmol,4.9eq.)，搅拌30min，将24-c(1g,4.85mmol,1.0eq.)溶于25mL THF中，缓慢加入反应体系。在0℃下搅拌反应1h，TLC监测反应完毕。反应液滴入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，柱层析分离得化合物24-d，淡黄色固体993mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.40(d,2H),6.26(t,1H),5.65–5.62(m,1H),5.53–5.48(m,1H),3.77(s,6H),2.12–2.08(m,2H),1.10–1.08(m,2H),0.98–0.96(m,2H),0.91(t,3H).
步骤四：
化合物24-d(375mg,1.6mmol,1.0eq.)溶于乙二醇二甲醚(38.1mL)中，再加入对甲苯磺酰肼(3.6g,19.2mmol,12.0eq.)，混合液回流，缓慢加入37mL乙酸钠水溶液(3.1g,41.6mmol,26.0eq)。在93℃下搅拌反应4h，TLC监测反应完毕。反应液滴入水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，柱层析分离得24-e，353mg油状物,收率94％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.47(s,1H),6.46(s,1H),6.29(t,1H),3.79(s,6H),1.57–1.50(m,2H),1.26–1.23(m,4H),0.84–0.81(m,3H),0.78–0.76(m,2H),0.63–0.61(m,2H).
步骤五：
化合物24-e(13.2g,56.4mmol,1.0eq.)和NBS(10.54g,59.2mmol,1.05eq.)溶于乙腈中(250mL)，N2置换三次，反应体系在60℃下反应4h，TLC监测反应完毕。反应液滴入饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，柱层析分离得化合物24-f，约8g，收率为61％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.47(d,1H),6.38(d,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),1.24–1.20(m,5H),0.83–0.78(m,8H).
步骤六：
化合物24-f(500mg,1.596mmol,1.0eq.)溶于四氢呋喃中(16mL)，降温至-60℃，N2置换三次，向溶液中缓慢加入n-BuLi(1.6mL,2.5M,2.5eq)，反应2h，加入氯甲酸甲酯(378mg,4mmol,2.5eq.)继续反应2h,TLC监测反应完毕。反应液滴入饱和氯化铵溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取；有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得284mg 24-g。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.43(d,J＝2.3Hz,1H),6.33(d,J＝2.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.81(s,3H),3.78(s,3H),1.53–1.50(m,2H),1.25–1.22(m,4H),0.83(t,3H),0.77–0.75(m,2H),0.60–0.58(m,2H).
步骤七：
化合物24-g(670mg,2.29mmol,1.0eq.)和氢氧化钾(1.27g,22.9mmol,10.0eq.)溶于10ml DMSO中，N2保护，于100℃下搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕。反应液滴入饱和氯化钠溶液淬灭，用1M盐酸调成pH酸性，用甲基叔丁基醚萃取，有机相干燥浓缩，柱层析得24-h，约488mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),6.47(d,1H),6.36(d,1H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),1.51–1.48(m,2H),1.19–1.16(m,4H),0.79(t,3H),0.74–0.71(t,J＝5.0Hz,2H),0.57–0.55(m,2H).ESI-MS m/z 277.32(M–H)–.
步骤八：
将化合物24-h(1.15g,4.14mmol，1.0eq)溶于DCM中，冰浴下加入SOCl2(984mg,8.27mmol，2.0eq)和2滴DMF，常温搅拌1小时，TLC监测反应完毕，浓缩去除SOCl2。另取反应容器加入甲胺盐酸盐(800mg,3eq)、4-二甲氨基吡啶(558mg,8.27mmol，2.0eq)和Et3N(1.67g,16.5mmol，4.0eq)搅拌20分钟，冰浴条件下加入酰氯的DCM溶液，继续冰浴反应30分钟，室温条件下反应过夜。二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，柱层析得化合物24-i约780mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.7(d,1H),6.44(d,1H),6.34(d,1H),3.75(s,3H),3.71(s,3H),2.69(d,3H),1.48–1.45(m,2H),1.16–1.15(m,4H),0.79(t,3H),0.74–0.72(m,2H),0.50–0.48(m,2H).
步骤九：
将24-i(780mg,2.68mmol，1.0eq)置于反应瓶，N2置换3次，加入30mL DCM，降温至-65℃，缓慢加入BBr3(2.01g,8.04mmol,3.0eq)，反应2小时，自然升温反应过夜，TLC监测反应，加入饱和食盐水萃取，干燥浓缩，柱层析得化合物24-j约440mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),9.20(s,1H),7.62(d,1H),6.14(d,1H),6.09(d,1H),2.68(d,3H),1.46–1.43(m,2H),1.24–1.15(m,4H),0.80(t,3H),0.68–0.67(m,2H),0.47–0.45(m,2H).ESI-MS m/z262.35(M–H)–.
步骤十：
将化合物24-j(100mg,0.38mmol，1.0eq)置于反应瓶，N2置换3次，加入30mL DCM，降温至0-5℃，缓慢加入Tf2O(10mg,0.04mmol,0.1eq),搅拌30分钟，缓慢加入(+)-柠檬烯(70mg,0.46mmol,1.35eq)的DCM溶液，TLC监测反应，加入饱和食盐水萃取，干燥浓缩，柱层析得标题化合物24约50mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(br,1H),9.30(s,1H),7.70(d,1H),6.22(s,1H),5.08(s,1H),4.48(s,1H),4.42(s,1H),3.88(d,1H),3.00(t,1H),2.82(d,3H),2.12–2.09(m,1H),1.94–1.90(m,1H),1.75–1.61(m,2H),1.61(s,3H),1.58(s,3H),1.44–1.40(m,2H),1.17–1.07(m,4H),0.89–0.82(m,2H),0.77(t,3H),0.73–0.62(m,2H).ESI-MS m/z 396.41(M–H)–.
实施例10制备下式化合物27
Figure BDA0003360409800000251
步骤一：
27-a(100mg,0.56mmol,1.0eq.)和NBS(105mg,0.59mmol,1.05eq.)溶于乙腈中(6mL)，N2置换三次，反应体系在60℃下反应，TLC监测反应完毕，淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析，得目标化合物27-b约95mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70(d,1H),6.47(d,1H),3.88(s,3H),3.84(s,5H).GC-MS m/z 255.0.
步骤二：
氢化钠(375mg,15.62mmol,4.0eq.)置于三口瓶中，N2置换三次，加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，冰盐浴降温至0℃；将27-b(1.0g,3.9mmol,1.0eq.)、碘甲烷(0.73mL,11.71mmol,3.0eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，缓慢滴入反应体系，保持体系温度在-5℃～5℃之间。反应1h，TLC监测反应完毕。淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析，得目标化合物27-c约930mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.71(d,1H),5.51(d,8H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),1.92(s,6H).GC-MS m/z 283.1.
步骤三：
将化合物27-c(200mg,0.7mmol,1.0eq.)置于三口瓶中，N2置换三次，加入二氯甲烷(10mL)，体系降温至-68℃，缓慢加入1M二异丁基氢化铝(1.77mL,1.77mmol,2.51eq.)。于-68℃条件下反应1.5h，TLC监测反应完毕，淬灭，过滤不溶物，二氯甲烷萃取，柱层析分离得目标化合物27-d 170mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),6.60(d,1H),6.49(d,1H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),1.50(s,6H).GC-MS m/z 286.1.
步骤四：
三苯基丙基溴化磷(403mg,1.045mmol,3.0eq.)于三口瓶中，N2置换三次，加入THF5mL,冰浴下加入二(三甲基硅基)氨基钾(1mL,1.01mmol,2.9eq.)冰浴搅拌30min，将27-d(100mg,0.348mmol,1.0eq.)溶于5mL THF中，缓慢加入反应体系。在0℃下搅拌反应1h，TLC监测反应完毕，淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析得目标化合物27-e约400mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74(d,1H),6.40(d,1H),5.74–5.68(m,1H),5.12(dt,1H),3.85(d,6H),1.59–1.53(m,2H),1.52(s,6H),0.66(t,3H).GC-MS m/z 314.1.
步骤五：
27-e(500mg,1.596mmol,1.0eq.)溶于20mL乙二醇二甲醚中，再加入对甲苯磺酰肼(3.57g,19.15mmol,12.0eq.)，混合液于95℃加热回流，缓慢加入乙酸钠水溶液(3.4g,41.5mmol,26.0eq)。TLC监测反应完毕，淬灭，二氯甲烷萃取，柱层析得目标化合物27-f420mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(d,1H),6.39(d,1H),3.87(s,3H),3.81(s,3H),2.07–1.97(m,2H),1.46(s,6H),1.25(m,2H),0.96(m,2H),0.82(t,3H).
步骤六：
27-f(200mg,0.634mmol,1.0eq.)置于反应瓶，氮气置换后加入5mL THF，降温至-65℃,缓慢加入n-BuLi(0.38mL,0.95mmol,1.5eq.)，在-60至-65℃条件下反应一小时，将反应体系置换为CO2。TLC监测反应，淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析，得27-g 120mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.61(s,1H),6.51(d,1H),6.44(d,1H),3.77(d,6H),1.67–1.58(m,2H),1.29(s,6H),1.23–1.15(m,2H),1.06–0.97(m,2H),0.80(t,3H).
步骤七：
27-g(100mg,0.36mmol,1.0eq.)于3mL二氯甲烷中，冰浴(0-2℃)下加入二氯亚砜(0.1mL,1.43mmol,4.0eq.)和1滴DMF，之后反应于冰浴搅拌1小时。TLC监测原料反应完全，浓缩去除溶剂和二氯亚砜。另取反应瓶加入甲胺盐酸盐(97mg,1.44mmol,4.0eq.)于5mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.4mL,1.43mmol,4.0eq.)，冰浴下将原反应液缓慢加入反应体系，室温反应1h(22℃)。TLC监测反应完毕，氯化铵淬灭后加入少量稀盐酸调至酸性，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，柱层析，得目标化合物27-h。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.86(m,1H),6.49(d,1H),6.44(d,1H),3.77(s,3H),3.72(s,3H),2.65(d,3H),1.65–1.56(m,2H),1.26(s,6H),1.22–1.11(m,2H),1.03(m,2H),0.82(t,3H).
步骤八：
27-h(50mg,0.17mmol,1.0eq)，氮气置换后加入2.5mL二氯甲烷，降温至-62℃后缓慢加入三溴化硼(0.04mL,0.43mmol,2.5eq.)，控制反应于-60℃搅拌3小时。TLC监测反应完全，淬灭，萃取，干燥浓缩，柱层析，得目标化合物，27-i。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),9.07(s,1H),7.71(d,1H),6.18(dd,2H),2.63(d,3H),1.64–1.50(m,2H),1.23(s,6H),1.20–1.11(m,2H),1.08–0.96(m,2H),0.82(t,3H).
步骤九：
将27-i(300mg,1.1mmol，1.0eq)溶于30mL DCM中，氮气置换3次，降温至-10—0℃，缓慢加入Tf2O(20mg,0.11mmol,0.1eq),搅拌30分钟，缓慢加入(+)-柠檬烯(200mg,1.32mmol,1.2eq)的DCM溶液，TLC监测反应，淬灭，二氯甲烷萃取，柱层析得化合物27约100mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),7.68(d,1H),6.29(s,1H),5.16(s,1H),4.49(d,2H),3.86(d,1H),2.90(s,1H),2.63(d,3H),2.14(s,1H),1.94(d,1H),1.58(m,8H),1.20(m,6H),1.17(d,3H),1.00(d,3H),0.90–0.72(t,3H).ESI-MS m/z 398.5(M–H)–.
实施例11制备下式化合物9
Figure BDA0003360409800000271
步骤一：
于反应瓶中加入9-a(500mg,2.30mmol,1.0eq)和Pd(dppf)Cl2(169mg,0.23mmol,0.1eq)，氮气置换,加入环丙基溴化镁(10mL,10mmol,5.0eq)，75℃回流，搅拌过夜。TLC监测反应，淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得9-b约350mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.30(d,1H),6.28(d,2H),3.81(s,6H),1.97–1.81(m,1H),0.97(m,2H),0.79–0.63(m,2H).GC-MS m/z 178.1.
步骤二：
将9-b(100mg,0.56mmol,1.0eq)溶解于5mL乙腈中，加入NBS(105mg,0.59mmol,1.05eq)，反应于室温搅拌4小时，TLC监测反应，淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得9-c约60mg。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.37(d,1H),6.16(d,1H),3.90(s,3H),3.81(s,3H),2.27–2.20(m,1H),1.06–1.00(m,2H),0.71–0.66(m,2H).GC-MS m/z 258.0.
步骤三：
9-c(200mg,0.78mmol,1.0eq)置于反应瓶，氮气置换后加入5mL四氢呋喃。降温至-62℃，缓慢加入正丁基锂(0.47mL,1.17mmol,1.5eq)，控制反应温度于-62℃到-64℃之间搅拌1小时，之后将反应瓶中气体置换为CO2，并在-60℃～-50℃继续搅拌1小时，TLC监测反应，淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，柱层析得9-d约130mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.62(s,1H),6.41(d,1H),6.00(d,1H),3.74(s,6H),2.01–1.78(m,1H),1.04–0.82(m,2H),0.81–0.53(m,2H).ESI-MS m/z 221.2(M-H)-.
步骤四：
9-d(50mg,0.22mmol,1.0eq)溶于4mL二氯甲烷中，冰浴下加入二氯亚砜(0.06mL,0.9mmol，4.0eq)和1滴DMF，于冰浴下搅拌1小时。TLC监测原料反应完全，浓缩去除溶剂和二氯亚砜。另取单口瓶中加入甲胺盐酸盐(61mg,0.9mmol,4.0eq)于4mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.12mL,0.9mmol,4.0eq)和DMAP(55mg,0.44mmol,2.0eq),冰浴下缓慢加入前述酰氯的二氯甲烷(2.5mL)溶液，于室温反应1小时。TLC监测反应，淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得9-e约30mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.98(d,1H),6.39(d,1H),5.96(d,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),2.71(d,3H),1.89–1.73(m,1H),0.89–0.84(m,2H),0.68–0.64(m,2H).ESI-MSm/z 235.9(M+H)+.
步骤五：
9-e(100mg,0.43mmol,1.0eq)，氮气置换后加入10mL二氯甲烷，降温至-15℃后缓慢加入三溴化硼(0.13mL,1.3mmol,3.0eq.)，控制反应温度不超过-10℃搅拌30min,自然升温反应3小时，TLC监测反应完全，淬灭，正丁醇萃取，干燥浓缩，柱层析，得化合物9-f约55mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,1H),9.26(s,1H),7.81(d,1H),6.10(d,1H),5.72(d,1H),2.71(d,3H),1.92–1.80(m,1H),0.92–0.76(m,2H),0.60–0.41(m,2H).ESI-MS m/z206.3(M-H)-.
步骤六：
9-f(250mg,1.2mmol，1.0eq)溶于30mL DCM中，氮气置换3次，降温至-10—0℃，缓慢加入Tf2O(34mg,0.12mmol,0.1eq),搅拌30分钟，缓慢加入(+)-柠檬烯(218mg,1.44mmol,1.2eq)的DCM溶液，TLC监测反应，淬灭，二氯甲烷萃取，柱层析得化合物9约70mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),9.35(s,1H),7.88(s,1H),6.02(s,1H),5.05(s,1H),4.45(d,2H),3.87(d,1H),3.03(t,1H),2.09(s,3H),1.97(m,2H),1.68(s,2H),1.68(s,1H),1.65–1.51(m,6H),0.89(m,2H),0.52(d,2H).ESI-MS m/z 340.6(M-H)-.
实施例12制备下式化合物8
Figure BDA0003360409800000291
步骤一：
9-d(50mg,0.22mmol,1.0eq)溶于4mL二氯甲烷中，冰浴下加入二氯亚砜(0.06mL,0.9mmol，4.0eq)和1滴DMF，于冰浴下搅拌1小时。TLC监测原料反应完全，浓缩去除溶剂和二氯亚砜。另取单口瓶中加入氯化铵(48mg,0.9mmol,4.0eq)于4mL二氯甲烷中，加入三乙胺(0.12mL,0.9mmol,4.0eq)和DMAP(55mg,0.44mmol,2.0eq),冰浴下缓慢加入前述酰氯的二氯甲烷(2.5mL)溶液，于室温反应1小时。TLC监测反应，淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析得8-a约27mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.53(s,1H),7.28(s,1H),6.38(d,1H),5.95(d,1H),3.74(t,6H),1.97–1.90(m,1H),0.95–0.80(m,2H),0.75–0.64(m,2H).ESI-MSm/z 222.1(M+H)+.
步骤二：
8-a(50mg,0.24mmol,1.0eq)置于反应瓶中，氮气置换后加入2.5mL二氯甲烷，降温至-25～-15℃后缓慢加入三溴化硼(0.07mL,0.72mmol,3.0eq.)，维持该温度搅拌2小时。TLC监测反应完全，淬灭，正丁醇萃取，干燥浓缩，柱层析，得化合物8-b约27mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),9.40(s,1H),7.39(s,2H),6.09(d,1H),5.83(d,1H),2.05(m,1H),0.94–0.81(m,2H),0.67–0.50(m,2H).
步骤三：
将8-b(300mg,1.6mmol，1.0eq)溶于30mL DCM中，氮气置换3次，降温至0～5℃，缓慢加入Tf2O(45mg,0.16mmol,0.1eq)，搅拌30分钟，缓慢加入(+)-柠檬烯(292mg,1.92mmol,1.2eq)的DCM溶液，TLC监测反应，饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，柱层析得化合物8约190mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),9.46(s,1H),7.95(s,1H),7.49(s,1H),6.08(s,1H),5.05(s,1H),4.45(d,2H),3.87(d,1H),3.04(t,1H),2.15(m,2H),1.98(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.63–1.52(m,6H),1.00–0.91(m,2H),0.59(d,2H).ESI-MS m/z 326.4(M-H)-.
实施例13制备下式化合物34
Figure BDA0003360409800000301
步骤一：
化合物34-b(11.59g,48.6mmol,1.5eq.)置于三口瓶中，N2置换三次，加入香叶醇34-a(5.0g,32.4mmol,1.0eq.)、二氯甲烷(150mL)，降温至-20℃，加入8M三氟化硼乙醚(1.6mL,12.96mmol,0.4eq.)。-20℃下反应2h。反应液加入水中淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析分离，得产物34-c约4.9g。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.01(s,1H),6.23(s,1H),5.88(s,1H),5.31–5.23(m,1H),5.09–5.01(m,1H),3.91(s,3H),3.43(d,J＝7.1Hz,2H),2.84–2.76(m,2H),2.13–2.02(m,4H),1.83–1.78(m,3H),1.69–1.65(m,3H),1.61–1.56(m,3H),1.51(dtt,J＝10.4,5.2,2.6Hz,2H),1.33(dt,J＝7.4,3.2Hz,4H),0.96–0.86(m,3H).
步骤二：
化合物34-c(2.0g,5.34mmol,1.0eq.)溶于12.5％(w/w％)的甲胺/甲基四氢呋喃溶液(5.3g,21.4mmol,4.0eq.)中，降温至0℃，加入1.7M叔丁基氯化镁/四氢呋喃溶液(14.1mL,24.03mmol,4.5eq.)，封管，110℃下回流过夜。冰水浴条件下，将反应液缓慢滴入饱和氯化铵溶液中淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥；过滤、浓缩，柱层析分离，得标题化合物34，白色絮状固体1.0g。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),9.37(d,J＝6.4Hz,1H),7.94(d,J＝4.7Hz,1H),6.22(d,J＝12.1Hz,1H),5.15(t,J＝7.1Hz,1H),5.06(t,J＝7.1Hz,1H),3.18(d,J＝7.1Hz,2H),2.73(d,J＝4.5Hz,3H),2.55(d,J＝7.8Hz,2H),2.01(dt,J＝15.5,8.3Hz,2H),1.90(dd,J＝9.2,6.2Hz,2H),1.71(s,3H),1.62(s,3H),1.55(s,3H),1.44(p,J＝7.2Hz,2H),1.26(dt,J＝9.9,6.5Hz,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例14制备下式化合物37
Figure BDA0003360409800000311
化合物27-i(2.58g,9.72mmol,1.5eq.)置于三口瓶中，N2置换三次，加入香叶醇34-a(1.0g,6.48mmol,1.0eq.)、二氯甲烷(40mL)，降温至-20℃，加入8M三氟化硼乙醚(324μL,2.59mmol,0.4eq.)。-20℃下反应4h。反应液加入水中，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析分离得标题化合物37，约1.3g。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),7.81(s,1H),7.80(d,J＝4.8Hz,1H),6.37(s,1H),5.17(t,J＝7.1Hz,1H),5.07(t,J＝7.0Hz,1H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),2.65(d,J＝4.6Hz,3H),2.02(q,J＝7.5Hz,2H),1.91(dd,J＝9.4,6.2Hz,2H),1.71(s,3H),1.63(s,3H),1.56(s,3H),1.27–1.24(m,2H),1.23(s,6H),1.20–1.15(m,2H),1.03(dq,J＝9.0,4.7,4.1Hz,2H),0.82(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MSm/z 400.6(M-H)-.
实施例15制备下式化合物57
Figure BDA0003360409800000321
将化合物24-j(200mg,0.76mmol,1.0eq.)和60％NaH(30mg,0.76mmol,1.0eq.)置于反应瓶，氮气置换，加3mL二氯甲烷溶解，50℃加热回流反应4h,降温至35℃，加入香叶基溴57-a(217mg,1.0mmol,1.3eq.),反应过夜。加水淬灭，二氯甲烷萃取，柱层析，得标题化合物57约30mg。1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.50(s,1H),9.42(s,1H),7.74(d,1H),6.29(s,1H),5.15(t,1H),5.05(t,1H),3.18(d,2H),2.81(d,3H),2.03–1.97(m,2H),1.94–1.86(m,2H),1.71(s,3H),1.61(s,3H),1.54(s,3H),1.45(d,2H),1.16(d,4H),0.80(m,5H),0.68(s,2H).ESI-MSm/z 398.5(M-H)-.
实施例16制备下式化合物43
Figure BDA0003360409800000322
将9-f(35mg,0.17mmol,1.0eq.)置于反应瓶，氮气置换，加四氢呋喃溶解，降温至-62℃,加入2.5M正丁基锂(136μL,0.34mmol,2.0eq.)和TMEDA(30mg,0.255mmol,1.5eq.)反应60min，加入香叶基溴57-a(55mg,0.255mmol,1.5eq.)，该温度下反应20min,自然升至室温，升温至60～70℃，TLC监测反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析得标题化合物43。1HNMR(500MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),9.56(s,1H),7.91(d,1H),6.10(s,1H),5.14(t,1H),5.05(t,1H),3.17(d,2H),2.82(d,3H),2.12–2.06(m,1H),2.00(m,2H),1.92–1.87(m,2H),1.70(s,3H),1.61(s,3H),1.54(s,3H),0.94–0.90(m,2H),0.54–0.50(m,2H).ESI-MS m/z342.5(M-H)-.
实施例17制备下式化合物26
Figure BDA0003360409800000331
步骤一：
将化合物24-h(1.2g,4.32mmol，1.0eq)溶于DCM中，冰浴下加入SOCl2(2.06g,17.3mmol，4.0eq)和2滴DMF，常温搅拌1小时，TLC监测反应完毕，浓缩去除SOCl2。另取反应容器加入二甲胺盐酸盐(1.41g,17.3mmol，4.0eq)，4-二甲氨基吡啶(1.05g,8.63mmol，2.0eq)和Et3N(1.75g,17.3mmol，4.0eq)搅拌20分钟，冰浴条件下加入酰氯的DCM溶液，继续冰浴反应30分钟，室温条件下反应过夜。二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩，柱层析得化合物26-a约1.17g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.46(d,1H),6.32(d,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.11(s,3H),2.75(s,3H),1.24(m,6H),0.82(t,4H),0.61(m,2H),0.58–0.52(m,1H).
步骤二：
将26-a(1.17g,3.84mmol，1.0eq)置于反应瓶，N2置换3次，加入DCM，降温至-10℃，缓慢加入BBr3(2.88g,11.51mmol,3.0eq)，反应20min，自然升温反应2h，TLC监测反应，将反应液缓慢滴加入冰水中淬灭，DCM萃取，干燥浓缩，柱层析得化合物26-b。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),9.23(s,1H),6.16(d,1H),6.13(d,1H),2.92(s,3H),2.70(s,3H),1.72(d,1H),1.23–1.07(m,5H),0.80(t,3H),0.62(d,1H),0.45(m,3H).
步骤三：
将化合物26-b(150mg,0.54mmol，1.0eq)置于反应瓶，N2置换3次，加入30mL DCM，降温至0～-5℃，缓慢加入Tf2O(15mg,0.054mmol,0.1eq),搅拌30分钟，缓慢加入含(+)-柠檬烯(97mg,0.73mmol,1.35eq)的DCM溶液，TLC监测反应，加入饱和食盐水淬灭，萃取，干燥浓缩，柱层析得标题化合物26。ESI-MS m/z 410.6(M-H)-,412.4(M+H)+.
在下表中显示的是实施例18～53中的化合物，除了使用与最终产物相对应的起始原料和中间体以外，使用与以上实施例中相同的方法，就可以制备出这些化合物。
Figure BDA0003360409800000341
Figure BDA0003360409800000351
Figure BDA0003360409800000361
Figure BDA0003360409800000371
Figure BDA0003360409800000381
Figure BDA0003360409800000391
体内药效实验
1)热板实验(Hot Plate Test):
受试药用5％DMSO混匀后加入
Figure BDA0003360409800000392
HS 15混匀，再加入90％生理盐水，配制成合适浓度的溶液，现配现用。雌性ICR小鼠，18-22g。
试验前一天将小鼠进行热板筛选，筛选时间45s，热板温度55℃，筛选出热痛潜伏期相近的小鼠，剔除对疼痛过于敏感和过于迟钝的小鼠。
正式实验，给药前，进行热痛潜伏期测试，测试时间90s，热板温度55℃，记录热痛潜伏期，对动物随机分组，分为空白对照组和各受试药组，每组动物8只，各组小鼠分别腹腔注射给予溶媒处方或者各受试药。给药后60分钟，进行热板测试，测试时间90s，温度55℃，记录标准动物舔后足或者跳起时间，作为热痛潜伏期，统计各组小鼠的给药前的热痛潜伏期以及给药后的热痛潜伏期，以及MPE百分比。MPE百分比计算采用以下公式：[(T1-T0)/T0]*100，药物注射前和注射后的潜伏期分别为T0和T1，结果用mean±SD表示。对各组给药前后小鼠热痛潜伏期、MPE百分比分别进行对比，结果采用单因素方差分析进行统计。
药物组(实施例1、实施例4和实施例12的化合物)都表现出了显著的镇痛作用，而CBD在100mpk剂量下未表现出显著的镇痛作用。
Figure BDA0003360409800000401
2)强迫游泳实验(Forced Swim Test):
受试药用5％DMSO混匀后加入
Figure BDA0003360409800000402
HS 15混匀，再加入90％生理盐水，配制成合适浓度的溶液，现配现用。雄性ICR小鼠，32g左右。对动物随机分组，分为空白对照组和各受试药组，每组动物8只，各组小鼠分别腹腔注射给予溶媒处方或者各受试药。强迫游泳设备中水位为45cm，水温25℃，实验开始前将小鼠置于实验房间适应环境1h。实验开始时将小鼠置于设备中，时长6min，整个过程用摄像头记录，分析数据时只统计最后4min小鼠的不动时间。
药物组(实施例1和实施例4的化合物)在3mg/kg低剂量下都表现出了显著的抗抑郁样作用，而CBD在30mpk剂量下才表现出显著的抗抑郁样作用。
Figure BDA0003360409800000403
3)应激诱发的高热反应实验
受试药用10％DMSO混匀后加入
Figure BDA0003360409800000404
HS 15混匀，再加入80％生理盐水，配制成合适浓度的溶液，现配现用。雄性ICR小鼠，35g左右。对动物随机分组，分为空白对照组和各受试药组，每组动物8只，各组小鼠分别皮下注射给予溶媒处方或者各受试药。应激诱发的高热反应(stress-inducedhyperthermia，SIH)是一种核心体温在应对压力时的短暂升高，是所有哺乳动物均存在的现象。压力可以是身体或情绪上的，或者两者兼有，导致体温迅速升高(10到15分钟后升最高)。根据应激的强度和持续时间，温度在60-120分钟内恢复至基础水平。当小鼠预先服用抗焦虑药物(如苯二氮卓类药物或5-HT1A受体激动剂)后，SIH反应降低，使其成为筛选抗焦虑药物的相对简单的程序。本方案描述了一种以直肠温度测量作为应激源来量化单饲养小鼠(n＝1/笼)的SIH的操作过程。直肠温度每10分钟测量两次。由于第一次测温时所经历的压力，第二次测温(T2)比第一次测温(T1)高出0.8-1.5摄氏度。这种温度差异(dT＝T2-T1)被定义为应激诱发高热反应(SIH)，被认为反映了焦虑相关的过程。统计分析T1值、T2值及ΔT值(参考文献：Current Protocols in Pharmacology5.16.1-5.16.12,June 2009)。
药物组在3-30mg/kg剂量下都表现出了显著的抗抑郁样作用，而CBD在100mpk剂量下才表现出显著的抗焦虑样作用。
Figure BDA0003360409800000411
Figure BDA0003360409800000421
4)埋珠实验
受试药用5％DMSO混匀后加入
Figure BDA0003360409800000422
HS 15混匀，再加入90％生理盐水，配制成合适浓度的溶液，现配现用。雄性ICR小鼠，32g左右。对动物随机分组，分为空白对照组和各受试药组，每组动物8-10只，各组小鼠分别腹腔注射给予溶媒处方或者各受试药。
准备大鼠笼(6cm x 48cm x 20cm)，新鲜的垫料，不同颜色的玻璃珠(直径15mm，5.2g左右，每次使用后清洗晾干)；动物应饲养在12小时明暗循环的房间内，所有小鼠自主获得食物和水。将大鼠笼中加入5cm厚的新鲜垫料，把垫料铺平。将20个玻璃珠放入笼中(4排*5列放置)，给药后15min将小鼠放在尽可能远离玻璃珠的角落，将笼盖盖好，30min后小心将小鼠放回；统计测试笼中玻璃珠被埋藏数量。
本发明化合物在3-30mg/kg剂量范围内相比空白对照组显著降低埋珠数目，表现出显著的抗抑郁样作用，而CBD在该实验中30-60mg/kg剂量下才表现出显著的抗抑郁样作用。
Figure BDA0003360409800000423
5)高架十字迷宫实验
受试药用5％DMSO混匀后加入
Figure BDA0003360409800000431
HS15混匀，再加入90％生理盐水，配制成合适浓度的溶液，现配现用。雄性ICR小鼠，32g左右。对动物随机分组，分为空白对照组和各受试药组，每组动物8-10只，各组小鼠分别腹腔注射给予溶媒处方或者各受试药。
高架十字迷宫(Elevated plus-maze,EPM)实验装置：医用有机板制作，两个相对的开放臂(open arm，长×宽分别为30cm×5cm)，两个相对的封闭臂(enclosed arm，长×宽×高分别为30cm×5cm×15cm)及一个连接四只臂的中央平台(centre platform，5cm×5cm)构成十字形状，距离地面40cm。小鼠高架十字迷宫视频采集系统采购自上海移数信息科技有限公司。腹腔给药30min后，用移数高架十字迷宫视频采集系统记录5min内动物活动轨迹，再用移数视频分析系统记录统计小鼠5min内进入开臂的次数及在开臂的累计停留时间。
本发明化合物在3-30mg/kg剂量范围内相比空白对照组显著增加开臂停留时间，表现出显著的抗焦虑样作用，而CBD在该实验中30mg/kg剂量以上才表现出显著作用。
Figure BDA0003360409800000432
6)药代动力学实验
将实施例1制备的化合物、实施例9制备的化合物进行了小鼠体内药代动力学实验(ICR小鼠，灌胃给药，剂量25mg/kg，n＝3)，采血点：0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h。结果见下表。
Figure BDA0003360409800000433
实验结果表明，当通式(I)中R2为取代的C3-C10环烷基时(例如实施例9制备的化合物)，化合物具有更高的血药浓度。
体外实验
1)溶解度测定
采用高效液相色谱外标法定量分析进行溶解度的测试。
色谱条件：
流动相A:10mM KH2PO4 PH2.0
流动相B：乙腈
色谱柱：ZORBAX Bonus-RP Rapid Resolution 150×4.6mm,3.5μmLC-SH-510
波长：220nm
柱温：30℃
流速：1ml/min
进样量：10μl
稀释剂：乙腈
溶液配制：供试品溶液：取1mg供试品置1ml离心管中，加10mM的KH2PO4PH6.8溶液(1ml)，置震动仪里在25℃条件下震荡30min,取出置离心机中离心1.5min后取上清液进样。对照品溶液：取对照品约1mg置1ml离心管中，用1ml乙腈溶解，摇匀，取所得溶液1ml置5ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀。溶解度结果见下表：
Figure BDA0003360409800000441
Figure BDA0003360409800000451
相比CBD，实施例化合物的溶解度得到显著的改善，有利于药物吸收。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物，其特征在于，所述化合物为式I所示：
Figure FDA0003360409790000011
式中，
R0选自
Figure FDA0003360409790000012
优选地，R0为
Figure FDA0003360409790000013
R1选自羟基C1-C6烷基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷基取代的甲酰基、氨基、被C1-C6烷基取代的氨基、被C1-C6烷酰基取代的氨基、氰基、氨基C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、磺酰氨基(-SO2NH2)、氨基甲酰基(-CONH2)、被C1-C6烷基取代的氨基甲酰基、被羟基C1-C6烷基取代的氨基甲酰基(HO-C1-C6烷基-NH-CO-)、被C3-C10环烷基取代的氨基甲酰基、羧基C1-C6烷基、C1-C6烷磺酰基、被C1-C6烷基取代的氨基C1-C6烷基、被C1-C6烷酰基取代的氨基C1-C6烷基、氨基甲酰基C1-C6烷基或被C1-C6烷基取代的氨基甲酰基C1-C6烷基；
R2选自C1-C12烷基、被一个或多个卤素取代的C1-C12烷基、C3-C10环烷基、取代的C3-C10环烷基、或取代或未取代的-(C1-C3亚烷基)-(C3-C10环烷基)；其中，所述的取代指具有1-3个选自下组的取代基：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6卤代烷基；优选地，R2为取代的C3-C10环烷基；
R3选自H、羟基、-OC(O)-C1-C6烷基、-OC(O)(CH2)nN(C1-C6烷基)2；其中n为1-6的任意整数；
Figure FDA0003360409790000014
表示单键或双键；
且式I不包括选自下组的化合物：
Figure FDA0003360409790000021
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物，选自通式(I-A)所示的化合物：
Figure FDA0003360409790000022
式中，R1、R2、R3如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物选自下列化合物：
Figure FDA0003360409790000023
Figure FDA0003360409790000031
Figure FDA0003360409790000041
Figure FDA0003360409790000051
Figure FDA0003360409790000061
4.一种制备式I-1化合物的方法，其特征在于，包括步骤：提供醛基取代的式(II)化合物，在还原剂存在下发生还原反应得到所述化合物；
所述步骤如反应式1所示：
Figure FDA0003360409790000062
反应式1；
式I-1中，R2、R0如权利要求1所定义。
5.一种制备式I-2化合物的方法，其特征在于，包括步骤：提供式(III)化合物，和NH(R4)2经氨解反应得到所述化合物，所述步骤如反应式2所示：
Figure FDA0003360409790000063
反应式2；
式I-2中，
R2、R0如权利要求1所定义；
R4各自独立地为H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C10环烷基。
6.一种制备式I-3化合物的方法，其特征在于，包括步骤：以式(II)为原料，经两步反应得到式(I-3)化合物，所述步骤如反应式3所示：
Figure FDA0003360409790000064
反应式3；
式I-3中，
R2、R0如权利要求1所定义。
7.一种如权利要求1所述的化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、以及其药学上可接受的无机或有机盐、结晶水合物及溶剂合物的用途，其特征在于，所述化合物用于制备一药物组合物或制剂，所述药物组合物或制剂用于治疗、缓解和/或预防中枢神经系统疾病。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统疾病选自下组：癫痫、精神分裂症、难控制的、难处理的或慢性精神分裂症、情感紊乱、精神紊乱、情绪紊乱、I型双极情感障碍、II型双极情感障碍、抑郁症、内因性抑郁症、重性抑郁症、难控制的抑郁症、情绪恶劣性障碍、循环情感性障碍、恐慌发作、惊恐性障碍、社交恐惧症、强迫性观念与行为病症、冲动性病症、创伤后精神紧张性障碍、焦虑症、急性应激障碍、癔病、神经性厌食症、适应性障碍、认知障碍、自闭症、疼痛、狂躁症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默症、各种痴呆症、记忆障碍、多动症、药物成瘾、睡眠障碍、注意力缺乏/亢进类疾病、抽动症或其组合。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述制剂为口服制剂或非口服制剂。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有：
(1)作为活性成分的式I化合物；
(2)任选地选自下组的其他治疗中枢神经系统疾病的药物：抗精神病药物、抗癫痫药物或抗抑郁药物；
(3)药学上可接受的载体或赋形剂。
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