JP2022513942A - エストロゲン受容体拮抗剤 - Google Patents

エストロゲン受容体拮抗剤 Download PDF

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Abstract

インドール化合物を提供し、具体的には、式（ＩＩ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩、及びエストロゲン受容体拮抗剤としてエストロゲン受容体陽性乳がんの治療薬物を製造するためのその用途を開示する。TIFF2022513942000173.tif65145【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１２月１７日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０１８１１５４５１１７．２号、２０１９年７月８日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０１９１０６１１０７０．３号、及び２０１９年９月１７日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０１９１０８７７３３９．２号の優先権及び利益を主張し、前記特許の全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規なインドール化合物に関し、具体的には、式（ＩＩ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩、及びエストロゲン受容体拮抗剤としてエストロゲン受容体陽性乳がんの治療薬物を製造するためのその用途を開示する。
世界保健機関（ＷＨＯ）の統計によると、乳がんは世界で発生率が２番目に高いがんになり、女性の間で発生率が最も高いがんである。長年にわたる研究で、エストロゲン－エストロゲン受容体シグナル伝達経路の乳がんを進行させる役割が判明し、エストロゲン受容体（ＥＲ）は乳がんの最も重要なバイオマーカーとして定着されている。エストロゲン受容体の発現を判断指標とする場合に、乳がんはエストロゲン受容体陽性乳がん及びエストロゲン受容体陰性乳がんに分けられる。そのうち、エストロゲン受容体陽性乳がんは乳がんの患者総数の７０％以上を占める。
乳がん細胞内のエストロゲン－エストロゲン受容体シグナル伝達経路に対する内分泌療法（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ、ＥＴ）は小さな副作用とその明らかな治療効果から、エストロゲン受容体陽性乳がんの治療のための第一選択療法になる。内分泌療法の第一選択は主にアロマターゼ阻害剤（Ａｒｏｍａｔａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ＡＩ）である。アロマターゼ阻害剤レトロゾールはエストロゲン受容体陽性乳がんの治療で優れた治療効果を示しているものの、２種の薬物の併用で、エストロゲン受容体陽性乳がんのアロマターゼ阻害剤に対する薬剤耐性の問題が浮き彫りになる。エストロゲン受容体にはアロマターゼ阻害剤に対して特定の変異が行われ、Ｙ５３７Ｘ変異が主であることが多くの研究から判明した。変異後のエストロゲン受容体はエストロゲンの非存在下でも活性化された立体配座が保たれるため、受容体としての機能を果たして乳がん細胞の増殖を促すことができる。現在市販されているただ１つの選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーターとしてフルベストラント（Ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）はホルモン抵抗性乳がんの治療で優れた効果を示している。しかしながら、ＡＩ耐性ＥＲ変異乳がんの治療をめぐってはフルベストラントに様々な問題がある。第一に、フルベストラントのＰＫ特性が優れないため、経口投与する場合に生物学的利用能がゼロである場合すらある。第二に、フルベストラントの血漿クリアランスが高い。上記の２つの原因で、当該薬物の投与は筋肉内注射でしか行われない。なお、親油性の強い構造であるため、筋肉内注射投与する場合にフルベストラントの組織分布にも大きな問題がある。臨床上、フルベストラントを用いる乳がん患者で応答を示すのは約５０％にとどまる。また、ＰＫ特性が優れないため、現在承認されている用量で組織内のフルベストラントの濃度はＥＲ、とりわけ変異ＥＲを完全に分解させられないため、ＡＩ耐性ＥＲ変異乳がんの治療で最適な選択ではない。そのために、薬物動態特性が改善されているＥＲ変異乳がんに適する薬物の研究開発がなおも必要である。
特許文献ＵＳ２０１６０３４７７１７Ａ１では経口型の共有結合型エストロゲン受容体拮抗剤Ｈ３Ｂ－６５４５が報告され、当該分子によるＥＲ陽性乳がん治療の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験が行われている。
Figure 2022513942000002
本発明は式（ＩＩ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2022513942000003
 式中、
ＸはＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ、
ＹはＮ及びＣＲ７から選ばれ、
Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮであり、
又は、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨもしくはＣＦであり、
又は、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＨであり、
Ｌは
Figure 2022513942000004
 であり、
環ＡはＣ６－１０アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｃによって置換され、
Ｒ１３はＨ、又は
Figure 2022513942000005
 であり、
Ｒ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、
Ｒ５はＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｆによって置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－基から選ばれ、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、
前記Ｃ１－６ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基はそれぞれ－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｎ＝、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＮから独立して選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ、ＹはＣＲ７から選ばれ、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮであり、又は、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨであり、Ｌは、
Figure 2022513942000006
 であり、Ｒ１３は、
Figure 2022513942000007
 であり、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨから選ばれ、ＹはＣＲ７から選ばれ、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨであり、Ｌは、
Figure 2022513942000008
 であり、Ｒ１３は、
Figure 2022513942000009
 であり、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨから選ばれ、ＹはＣＲ７から選ばれ、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮであり、Ｌは、
Figure 2022513942000010
 であり、Ｒ１３は、
Figure 2022513942000011
 であり、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＸはＮＨから選ばれ、ＹはＮから選ばれ、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨであり、Ｌは、
Figure 2022513942000012
 であり、Ｒ１３は、
Figure 2022513942000013
 であり、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＲｄはＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、前記Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒｄはメチル基から選ばれ、前記メチル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、前記Ｒはそれぞれ独立してＦから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、ＲｄはＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
いくつかの実施形態では、ＲｄはＣＨ２Ｆから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル基及び５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル基、５員硫黄含有ヘテロアリール基及び６員窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニル基、チエニル基及びピリジニル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル基、
Figure 2022513942000014
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記環Ａはフェニル基及びピリジニル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＭｅから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＣ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はＣ１－３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、ＲｂはＦから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はエチル基から選ばれ、前記エチル基は任意選択で３つのＲｂによって置換され、ＲｂはＦから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ２はエチル基及びＣＨ２ＣＦ３から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ３はＨ及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ３はＨ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ３はＨ及びメチル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ３はＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基及びフェニル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４は－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４は－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基及び４員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基及び４員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４は－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基、及び
Figure 2022513942000015
 から選ばれ、前記
Figure 2022513942000016
 は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４は－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基、及び
Figure 2022513942000017
 から選ばれ、前記
Figure 2022513942000018
 は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、前記ＲｄはＣＦ３、ＣＨＦ２又はＣＨ２Ｆから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４は、
Figure 2022513942000019
 －ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ５はＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ５はＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ及びＯＭｅから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記ＸはＮＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記ＹはＮ及びＣＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨ又はＣＦであり、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＨであり、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
Figure 2022513942000020
 は、
Figure 2022513942000021
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
Figure 2022513942000022
 は、
Figure 2022513942000023
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
Figure 2022513942000024
 は、
Figure 2022513942000025
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
Figure 2022513942000026
 は、
Figure 2022513942000027
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
Figure 2022513942000028
 は、
Figure 2022513942000029
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１３は、Ｈ、
Figure 2022513942000030
 であり、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ１３は、Ｈ、
Figure 2022513942000031
 であり、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
Figure 2022513942000032
 は、
Figure 2022513942000033
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記構造単位
Figure 2022513942000034
 は、
Figure 2022513942000035
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、
Figure 2022513942000036
 から選ばれ、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２には本発明の定義が適用され、
Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立してＨ及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、Ｒｄには本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立してＨ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立してＨ及びメチル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記Ｒ４１はＨから選ばれ、Ｒ４２はメチル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、
Figure 2022513942000037
から選ばれ、
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＭｅから選ばれ、
Ｒ２はエチル基及びＣＨ２ＣＦ３から選ばれ、
Ｒ３はＨ及びメチル基から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒｄ、Ｒ４１及びＲ４２には本発明の定義が適用される。
さらに本発明は、下記の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 2022513942000038
Figure 2022513942000039
さらに本発明は、下記の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 2022513942000040
本発明は式（Ｉ’）の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2022513942000041
 式中、
Figure 2022513942000042
は単結合又は二重結合であり、
ＸはＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ、
ＹはＮ及びＣＲ７から選ばれ、
Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮであり、
又は、Ｙ１はＮ、Ｙ２はＣＨであり、
環ＡはＣ６－１０アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｃによって置換され、
Ｒ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、
Ｒ５はＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｆによって置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－基から選ばれ、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
前記Ｃ１－６ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基はそれぞれ－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｎ＝、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＮから独立して選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ２はＣ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ２はＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ３はＨから選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基及びフェニル基から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ４は－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ５はＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ５はＨから選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨから選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で環Ａはフェニル基から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で構造単位
Figure 2022513942000043
 は、
Figure 2022513942000044
 から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で構造単位
Figure 2022513942000045
 は、
Figure 2022513942000046
 から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で構造単位
Figure 2022513942000047
 は、
Figure 2022513942000048
 から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で構造単位
Figure 2022513942000049
 は、
Figure 2022513942000050
 から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ２はＣ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ２はＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ３はＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基及びフェニル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ４は－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ５はＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ５はＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）でＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で環Ａはフェニル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で構造単位
Figure 2022513942000051
 は、
Figure 2022513942000052
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で構造単位
Figure 2022513942000053
 は、
Figure 2022513942000054
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で構造単位
Figure 2022513942000055
 は、
Figure 2022513942000056
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ’）で構造単位
Figure 2022513942000057
 は、
Figure 2022513942000058
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、
Figure 2022513942000059
 から選ばれ、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩は、
Figure 2022513942000060
 から選ばれ、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２には本発明の定義が適用され、
Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立してＨ及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、
Ｒｄには本発明の定義が適用される。
本発明は式（Ｉ）の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩を提供し、
Figure 2022513942000061
 式中、
Figure 2022513942000062
は単結合又は二重結合であり、
ＸはＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ、
Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮであり、
又は、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨであり、
環ＡはＣ６－１０アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、
Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、
Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｃによって置換され、
Ｒ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、
Ｒ５はＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｆによって置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－基から選ばれ、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
前記Ｃ１－６ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基はそれぞれ－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｎ＝、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＮから独立して選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ２はＣ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ２はＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ３はＨから選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基及びフェニル基から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ４は－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ５はＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ５はＨから選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨから選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で環Ａはフェニル基から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で構造単位
Figure 2022513942000063
 は、
Figure 2022513942000064
 から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で構造単位
Figure 2022513942000065
 は、
Figure 2022513942000066
 から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で構造単位
Figure 2022513942000067
 は、
Figure 2022513942000068
 から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で構造単位
Figure 2022513942000069
 は、
Figure 2022513942000070
 から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ２はＣ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ２はＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ３はＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル－３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基及びフェニル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ４は－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ５はＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ５はＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨから選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）でＲ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で環Ａはフェニル基から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で構造単位
Figure 2022513942000071
 は、
Figure 2022513942000072
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で構造単位
Figure 2022513942000073
 は、
Figure 2022513942000074
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で構造単位
Figure 2022513942000075
 は、
Figure 2022513942000076
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの実施形態では、前記式（Ｉ）で構造単位
Figure 2022513942000077
 は、
Figure 2022513942000078
 から選ばれ、他の変数には本発明の定義が適用される。
本発明のいくつかの技術的解決手段は前記各変数を任意に組み合わせて構成される。
さらに本発明は、有効成分として治療有効量の前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、治療を必要とする哺乳類、好ましくはヒトに、治療有効量の前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を投与するステップを含む哺乳類のエストロゲン受容体関連の疾患と症状の治療方法を提供する。
さらに本発明は、エストロゲン受容体関連の疾患と症状の治療薬物を製造するための、前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の用途を提供する。
さらに本発明は、エストロゲン受容体関連の疾患と症状を治療するための、前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物の用途を提供する。
さらに本発明は、エストロゲン受容体関連の疾患と症状を治療するための、前記化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、又はその医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、エストロゲン受容体阻害剤を製造するための、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩の用途を提供する。
さらに本発明は、エストロゲン受容体阻害剤を製造するための、前記組成物の用途を提供する。
本発明のいくつかの実施形態では、前記エストロゲン受容体関連の疾患と症状は乳がんである。
本発明のいくつかの実施形態では、前記乳がんはエストロゲン受容体陽性乳がんである。
さらに本発明は、エストロゲン受容体陽性乳がんの治療薬物を製造するための、前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩の用途を提供する。
本発明の化合物はシトクロムＰ４５０に対して優れた阻害効果を有する。臨床上、薬物の併用が期待できる。本発明の化合物はエストロゲンシグナル伝達経路関連の疾患、例えば、乳がんなどの疾患の治療に用いることができる。
本発明の化合物は一般的に乳がん細胞ＭＣＦ７に対して優れた抗増殖活性を有する。
本発明の化合物はインビトロＡＤＭＥにおいて優れた特性を有する。肝ミクロソーム代謝安定性（ＰＰＢ）に優れており、しかも種間差が小さい。ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６などには優れた阻害活性を有し、臨床上は薬物間相互作用（ＤＤＩ）のリスクが明らかに低減され、しかも優れた透過性を有する。
インビボＰＫ特性に関しては、本発明の化合物は優れた薬物動態特性を有する。マウス及びラットのＰＫ実験結果から分かるように、本発明の化合物の見かけの分布容積（Ｖｄｓｓ）から、より広範な組織分布を有することが示唆される。本発明の化合物は経口曝露量の面及び生物学的利用能の面で優れるものである。マウスＭＣＦ７乳がん薬効試験で、本発明の化合物が腫瘍縮小効果に優れることが判明した。
また、若年ラットの子宮湿重量阻害実験では、本発明の化合物がラットの子宮成長を明らかに阻害できる結果が示され、子宮内膜厚増加又は子宮内膜がんのリスクが小さいため、安全性が高いといえる。
「関連の用語及び定義」
特に説明がある場合を除き、本明細書で用いられる下記の用語及び表現は以下の意味を有する。特定の用語又は表現は、特別に定義されない場合に、確定していない又は不明瞭なものではなく、通常の意味で理解される。本明細書で商品名が記載される場合に、対応する製品又はその有効成分を意味する。
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」とは、ヒト又は動物の組織に接触して使用されるのに適し、毒性又は刺激性がなく、アレルギー反応、その他の問題又は合併症を引き起こさないと医学的に判断され、利益対リスクが合理的である化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して使用される。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明に係る特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性のない酸又は塩基とで製造される本発明の化合物の塩をいう。本発明の化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、不純物を含まない溶液又は適切な不活性溶剤の中で十分な量の塩基と当該化合物とを接触させることで塩基付加塩を得る。
本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学方法で酸基又は塩基を含む母体化合物から合成できる。一般に、このような塩の調製方法は水、有機溶剤又は両者の混合物において、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態と化学量論的に適切な塩基又は酸とを反応させることである。
本発明の化合物には特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明に係るこの類の化合物には、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、並びにラセミ混合物及びその他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーを豊富に含有する混合物を含み、これらの混合物がいずれも本発明の範囲に含まれる。アルキル基などの置換基には別の不斉炭素原子が存在してもよい。上記の異性体及びそれらの混合物がいずれも本発明の範囲に含まれる。
特に説明がある場合を除き、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除き、用語「シス／トランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことで生じたものである。
特に説明がある場合を除き、用語「ジアステレオマー」とは、２つ以上のキラル中心を有し、且つ分子同士が互いに非鏡像である立体異性体を指す。
特に説明がある場合を除き、「（＋）」は右旋性を、「（－）」は左旋性を、「（±）」はラセミ体を表す。
特に説明がある場合を除き、くさび形の実線結合（
Figure 2022513942000079
）及びくさび形の破線結合（
Figure 2022513942000080
）でキラル中心の絶対配置を表し、直線形の実線結合（
Figure 2022513942000081
）及び直線形の破線結合（
Figure 2022513942000082
）でキラル中心の相対配置を表し、波線（
Figure 2022513942000083
）でくさび形の実線結合（
Figure 2022513942000084
）もしくはくさび形の破線結合（
Figure 2022513942000085
）を表し、又は波線（
Figure 2022513942000086
）で直線形の実線結合（
Figure 2022513942000087
）及び直線形の破線結合（
Figure 2022513942000088
）を表す。
特に説明がある場合を除き、化合物に炭素－炭素二重結合、炭素－窒素二重結合、窒素－窒素二重結合などの二重結合構造が存在し、且つ二重結合上の各原子にいずれも２つの異なる置換基が接続されている場合に（窒素原子を含む二重結合で、窒素原子上の孤立電子対はそれに接続された置換基と見なされる）、当該化合物で二重結合上の原子とその置換基とが波線（
Figure 2022513942000089
）で接続されるのが、当該化合物の（Ｚ）型異性体、（Ｅ）型異性体又は２種の異性体の混合物を表す。例えば、次の式（Ａ）で示す当該化合物は式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）のいずれかの異性体として存在し又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２種の異性体の混合物として存在する。次の式（Ｂ）で示す当該化合物は式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）のいずれかの異性体として存在し又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２種の異性体の混合物として存在する。次の式（Ｃ）で示す当該化合物は式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）のいずれかの異性体として存在し又は式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の２種の異性体の混合物として存在する。
Figure 2022513942000090
Figure 2022513942000091
Figure 2022513942000092
本発明の化合物には特定の互変異性体又は互変異性体の形態が存在してもよい。特に説明がある場合を除き、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温下で、異なる官能基の異性体が動的バランスのとれた状態にあり、しかも一方から速やかに他方に変換されるものを指す。（例えば、溶液の中で）互変異性体が認められる場合に、互変異性体に化学的平衡がなされる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン転移互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）ともいう）は、ケトン－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化などのようにプロトンの転移によりなされる相互変換を含む。原子価異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合を形成する電子の一部の組み替えで行われる相互変換を含む。ケトン－エノール相互異性化の具体例は、互変異性体ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ３－ペンテン－２－オンの変換である。
特に説明がある場合を除き、用語「異性体を大量に含有する」、「異性体の大量含有」、「エナンチオマーを大量に含有する」又は「エナンチオマーの大量含有」とは、特定の異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であり、且つ、１００％未満であることをいう。
特に説明がある場合を除き、用語「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」とは、２種の異性体又は２種のエナンチオマーの相対百分率含有量の差値に関する。例えば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％で、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合に、異性体又はエナンチオマー過剰（ｅｅ値）は８０％である。
不斉合成、不斉試薬又はその他の通常の技術で、光学活性を有する（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体、及びＤとＬ異性体を合成することができる。本発明の特定の化合物のエナンチオマーを得るには、不斉合成又は不斉助剤の誘導で合成してもよい。生成物のジアステレオマー混合物を分離させ、且つ補助的な官能基を脱去させることで所望のエナンチオマーの純粋物を得る。又は、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれた場合に、光学活性を有する適切な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させた後、本分野で周知される通常方法でジアステレオマーを分割することにより、純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は一般にクロマトグラフィーで行われ、クロマトグラフィーにはキラルな固定相が用いられ、任意選択で化学的誘導法と組み合わせてもよい（例えば、アミンからのカルバメート生成）。本発明の化合物は当該化合物を構成する１つ以上の原子に非天然的な割合で同原子の同位体が含まれてもよい。例えば、化合物が三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射能同位体で標識されてもよい。又は、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成させてもよく、重水素と炭素からなる結合が水素と炭素からなる通常の結合よりも堅牢で、非重水素化薬物と比べて、重水素化薬物は毒性と副作用が軽減され、薬物安定性と治療効果が改善され、薬物の生物学的半減期が延長されるなどの利点を有する。本発明の化合物の同位体を含むバリアントは、放射性があるかどうかに関らず、いずれも本発明の範囲に含まれる。用語「任意選択の」又は「任意選択で」とはそれに続いて記載される事項又は状況は出現する可能性があるが、必ずしも出現するとは限らないことで、記述には前記事象又は状況が生じる場合と前記事項又は状況が生じない場合とが含まれる。
用語「置換された」とは特定の原子の原子価が正常で、且つ置換後の化合物が安定的であることが条件で、当該原子上の任意の１つ以上の水素原子（重水素及び水素のバリアントを含む）が置換基によって置換されることをいう。置換基が酸素（＝Ｏ）である場合に、２つの水素原子が置換されることになる。酸素置換はアリール基で行われない。用語「任意選択で置換された」とは置換されてもよいし、置換されなくてもよいことである。特に規定がある場合を除き、置換基の種類とその数量は化学的に実現できる範囲において限定されない。
化合物の組成又は構造で特定の変数（例えばＲ）が１回以上出現した場合に、出現するたびに独立的な定義が用いられる。したがって、例えば、１つの官能基が０ないし２つのＲによって置換される場合に、当該官能基は任意選択で最大２つのＲによって置換されてもよく、しかもＲはそれぞれ独立して選択される。また、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせで安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
例えば－（ＣＲＲ）０－のように、接続官能基の数量が０である場合に、当該接続官能基が単結合であることを表す。
変数が単結合とされた場合に、それを介して接続された２つの官能基が直接的に接続されることを表す。例えば、Ａ－Ｌ－ＺでＬが単結合である場合に、当該構造がＡ－Ｚであることを表す。
置換基が表示されない場合に、当該置換基が存在しないことを表し、例えばＡ－ＸでＸが表示されない場合に、当該構造がＡであることを表す。
１つの置換基が結合を介して環の２つ以上の原子に架橋された場合に、前記置換基が当該環の任意の原子に結合されてもよい。例えば、構造単位
Figure 2022513942000093
 では、置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換してもよい。
特定の置換基でどの原子を介して置換先官能基に接続されるかが明記されていない場合に、当該置換基はその任意の原子を介して結合されてもよい。例えば、ピリジル置換基はピリジン環の任意の１つの炭素原子を介して置換先官能基に接続されてもよい。
記載された接続官能基で接続の方向性が示されない場合に、任意の方向で接続される。例えば、
Figure 2022513942000094
 で接続官能基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合に、－Ｍ－Ｗ－が左の方から右の方への方向で環Ａと環Ｂに接続されて
Figure 2022513942000095
 が構成されてもよいし、左の方から右の方へと逆の方向で環Ａと環Ｂとに接続されて
Figure 2022513942000096
 が構成されてもよい。前記接続官能基、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは当該組み合わせで安定的な化合物が生成される場合に限って認められる。
特に規定がある場合を除き、対象基が１つ以上の接続可能部位を有する場合に、当該基の任意の１つ以上の部位が化学結合を介して他の基に接続できる。前記部位の他の基に接続される化学結合は直線形の実線結合（
Figure 2022513942000097
）、直線形の破線結合（
Figure 2022513942000098
）、又は波線（
Figure 2022513942000099
）で示すことができる。例えば、－ＯＣＨ３で直線形の実線結合は当該基の酸素原子を介して他の基に接続されることを表す。
Figure 2022513942000100
 で直線形の破線結合は当該基の窒素原子の両端が他の基に接続されることを表す。
Figure 2022513942000101
 で波線は当該フェニル基の１位及び２位の炭素原子を介して他の基に接続されることを表す。
特に定義がある場合を除き、環上原子の数量は環の員数と定義される。例えば、「５～７員環」とは、環状に配置された５ないし７つの原子からなる「環」である。
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－８アルキル基」とは１ないし８つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－８アルキル基はＣ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ８、Ｃ７、Ｃ６、Ｃ５アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－８アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含む）、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－６アルキル基」とは１ないし６つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－６アルキル基はＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「Ｃ１－３アルキル基」とは１ないし３つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキル基はＣ１－２、Ｃ２－３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）であってもよいし、多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基、イソプロピル基を含む）などを含み、しかもこれらに限定されない。特に規定がある場合を除き、「Ｃ２－８アルケニル基」とは少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２ないし８つの炭素原子からなる直鎖又は分岐の炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合が当該基の任意の位置にあってもよい。前記Ｃ２－８アルケニル基はＣ２－６、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２アルケニル基などを含み、一価、二価であってもよいし、多価であってもよい。Ｃ２－８アルケニル基の例はエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ｍ－ブタジエニル基、ｍ－ペンタジエニル基、ｍ－ヘキサジエニル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル基」は、それ自体又は別の用語と組み合わせて、所定数量の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ原子団とからなる安定的な直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基原子団又はその組み合わせを表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、そのうち窒素原子及び硫黄原子が任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子が任意選択で四級化される。またいくつかの実施形態では、ヘテロ原子団は－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ１－６ヘテロアルキル基で、またいくつかの実施形態では、前記ヘテロアルキル基はＣ１－３ヘテロアルキル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキル基の分子の残りの部位に対する接続位置など、ヘテロアルキル基の内部の任意の位置に配置されてもよい。用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基（チオアルコキシ基ともいう）」は慣用的な表現で、それぞれが１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に接続されたアルキル官能基を指す。ヘテロアルキル基の例は、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３を含み、しかもこれに限定されない。接続しているヘテロ原子は最大２つまでであり、例えば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３である。
特に規定がある場合を除き、用語「ハロ」又は「ハロゲン」はそれ自体又は別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す。
特に規定がある場合を除き、「Ｃ３－６シクロアルキル基」は３ないし６つの炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環又は二環の環系であり、前記Ｃ３－６シクロアルキル基はＣ３－５、Ｃ４－５、Ｃ５－６シクロアルキル基などを含み、一価、二価であってもよいし、多価であってもよい。Ｃ３－６シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、「Ｃ３－５シクロアルキル基」は３ないし５つの炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を表し、単環の環系であり、前記Ｃ３－５シクロアルキル基はＣ３－４、Ｃ４－５シクロアルキル基などを含み、一価、二価であってもよいし、多価であってもよい。Ｃ３－５シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基などを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、用語「３～６員ヘテロシクロアルキル基」はそれ自体又は他の用語と組み合わせて、３ないし６つの環上原子からなる飽和環状基を表し、その１つ、２つ、３つ又は４つの環上原子が独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、他は炭素原子である。そのうち窒素原子が任意選択で四級化され、窒素原子及び硫黄原子が任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である）。単環及び二環の環系を含み、そのうち二環の環系はスピロ環、縮合環、架橋環を含む。当該「３～６員ヘテロシクロアルキル基」で、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基の分子の残りの部分に接続された位置に配置されてもよい。前記３～６員ヘテロシクロアルキル基は４～６員、５～６員、４員、５員、６員ヘテロシクロアルキル基などを含む。３～６員ヘテロシクロアルキル基の例は、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフリル基（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基、３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基、２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基、４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサン基、ジチアン基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニルなどを含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、本発明で用語「Ｃ６－１０芳香環」と「Ｃ６－１０アリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「Ｃ６－１０芳香環」又は「Ｃ６－１０アリール基」は６ないし１０個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基を表し、単環、融合二環であってもよいし融合三環の環系であってもよく、それぞれの環が芳香族環である。一価、二価であってもよいし多価であってもよく、Ｃ６－１０アリール基はＣ６－９、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ６アリール基などを含む。Ｃ６－１０アリール基の例はフェニル基、ナフチル基（１－ナフチル基、２－ナフチル基などを含む）を含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、本発明で用語「５～１０員複素芳香環」と「５～１０員ヘテロアリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「５～１０員ヘテロアリール基」は５ないし１０個の環上原子からなる共役π電子系を有する環状基を表し、その１つ、２つ、３つ又は４つの環上原子が独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、他は炭素原子である。単環、融合二環であってもよいし融合三環の環系であってもよく、それぞれの環が芳香族環である。そのうち窒素原子が任意選択で四級化され、窒素原子及び硫黄原子が任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である）。５～１０員ヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に接続され得る。前記５～１０員ヘテロアリール基は５～８員、５～７員、５～６員、５員、６員ヘテロアリール基などを含む。前記５～１０員ヘテロアリール基の例はピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基、３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基、３－チエニル基などを含む）、ピリジニル基（２－ピリジニル基、３－ピリジニル基、４－ピリジニル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５－ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２－ベンゾイミダゾリル基などを含む）、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基（５－インドリル基などを含む）、イソキノリニル基（１－イソキノリニル基、５－イソキノリニル基などを含む）、キノキサリニル基（２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基などを含む）、キノリニル基（３－キノリニル基、６－キノリニル基などを含む）を含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、本発明で用語「５～６員複素芳香環」と「５～６員ヘテロアリール基」は入れ替えて使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール基」は５又は６個の環上原子からなる共役π電子系を有する単環基を表し、その１つ、２つ、３つ又は４つの環上原子が独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子で、他は炭素原子である。そのうち窒素原子が任意選択で四級化され、窒素原子及び硫黄原子が任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐであり、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリール基はヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に接続され得る。前記５～６員ヘテロアリール基は５員、６員ヘテロアリール基を含む。前記５～６員ヘテロアリール基の例はピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基などを含む）、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基（３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基などを含む）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基などを含む）、フリル基（２－フリル基、３－フリル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基、３－チエニル基などを含む）、ピリジニル基（２－ピリジニル基、３－ピリジニル基、４－ピリジニル基などを含む）、ピラジニル基又はピリミジニル基（２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基などを含む）を含み、しかもこれらに限定されない。
特に規定がある場合を除き、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎからｎ＋ｍ個の炭素のうちの任意の数値の場合を含み、例えばＣ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２を含み、ｎからｎ＋ｍのうちの任意の範囲をも含み、例えばＣ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、Ｃ９－１２などを含む。同様に、ｎからｎ＋ｍ員は環原子数がｎからｎ＋ｍ個であることを表し、例えば３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、１２員環を含み、ｎからｎ＋ｍのうちの任意の範囲を含み、例えば３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、６～１０員環などを含む。
用語「脱離基」とは、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基又は原子で置き換えられる官能基又は原子をいう。例えば、代表的な脱離基はトリフルオロメタンスルホネート、塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸エステル基（例えば、メタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなど）、アシルオキシ基（例えば、アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基など）を含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、「チオール保護基」を含み、しかもこれらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素部位での副反応を阻止するのに適する保護基をいう。代表的なアミノ保護基はホルミル基、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基））、アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ））、アリールメチルオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、トリチル基（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル）、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））などを含み、しかもこれらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応を阻止するのに適する保護基をいう。代表的なヒドロキシ保護基はアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｔ－ブチル基）、アシル基（例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル基））、アリールメチル基（例えば、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）、ジフェニルメチル基（ＤＰＭ））、シリル基（例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ））などを含み、しかもこれらに限定されない。
下記の具体的な実施形態、その他の化学的合成方法と組み合わせた実施形態及び当業者が熟知する代替的な入れ替え形態を含み、好ましい実施形態が本願の実施例を含み、しかもこれに限定されないなど、当業者が熟知する様々な合成方法で、本発明の化合物を合成することができる。
本発明で化合物は本分野の通常の命名ルールに基づき、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）を用いて命名され、市販化合物はメーカーが提供するカタログの名称に準拠する。
次に、実施例を用いて本発明の詳細な説明を行う。これは本発明に何らかの限定を加えるためではない。
当業者が分かるに、本発明の化合物を合成するための各反応プロセスで、ステップの順が入れ替えてもよい。これが本発明の範囲に含まれる事項である。
（実施例１）
Figure 2022513942000102
Figure 2022513942000103
ステップＡで、－７５℃かつ窒素保護下で、（１時間で）ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４２８．４０ｍＬ、１．０５ｅｑ）をゆっくりと化合物１－１（１００．００ｇ、１．０２ｍｏｌ、１４０．８５ｍＬ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に滴加した。反応液の温度を０℃に上げて１０分間攪拌した後、温度を－７５℃に下げ、次に、（１時間で）ヘキサメチルリン酸トリアミド（２０１．０６ｇ、１．１２ｍｏｌ、１９７．１２ｍＬ、１．１０ｅｑ）を加えた。－７５℃下で反応液を１時間攪拌した後、（１時間で）ヨウ化エチル（１９８．８６ｇ、１．２７ｍｏｌ、１０１．９８ｍＬ、１．２５ｅｑ）を加え、続いて温度を２０℃に上げて１０時間反応させた後、４００ｍＬの水を加え、分液させて有機相を４００ｍＬの水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸留分離で生成物１－２を得た。
ステップＢで、化合物１－３（３５．００ｇ、２９８．７６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液にジメチルアミノピリジン（３．６５ｇ、２９．８８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及びＢｏｃ２Ｏ（６８．４６ｇ、３１３．７０ｍｍｏｌ、７２．０７ｍＬ、１．０５ｅｑ）を加えた。２０℃下で反応液を１２時間反応させた後、４００ｍＬの塩化アンモニウム溶液で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物１－４を得た。
ステップＣで、－７５℃かつ窒素保護下で、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、７５．９５ｍＬ、１．１０ｅｑ）をゆっくりと化合物１－４（３０．００ｇ、１３８．０８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液に滴加した。－７５℃下で反応液を３０分間攪拌した後、臭化シアン（５５．４０ｇ、５２３．０４ｍｍｏｌ、３８．４７ｍＬ、３．７９ｅｑ）を加え、次に温度を１５℃に上げて１２時間反応させて、４００ｍＬの水を加え、分液させて有機相を３００ｍＬの水で３回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１、ｖ／ｖ）で分離して生成物１－５を得た。
ステップＤで、生成物１－５（３９．００ｇ、１３１．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８５．８１ｇ、２６３．３８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１．２５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、酢酸パラジウム（１．４８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３．６５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、次に窒素保護下で化合物１－２（３３．２６ｇ、２６３．３８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）を加えた。反応液を８０℃下で１２時間反応させた後、１Ｌの酢酸エチル及び１Ｌの水を加え、濾過して分液させ、有機層を１Ｌの水で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３０：１、ｖ／ｖ）で分離して生成物１－６を得た。
ステップＥで、生成物１－６（２７．００ｇ、１００．２５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を含むメタノール（３００ｍＬ）と水（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６９．２７ｇ、５０１．２５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加えた。反応液を７０℃下で１２時間反応させた後、濾過、濃縮し、３００ｍＬの酢酸エチルを加えて３００ｍＬの水で２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～３０：１、ｖ／ｖ）で分離して生成物１－７を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７０．１。
ステップＦで、生成物１－７（４００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（６００．２５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び（Ｔ－４）－テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（５８．８２ｍｇ、４７．２８μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加えた。８５℃かつ窒素保護下で反応液を７時間反応させた後、室温に冷却させて化合物１－８を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４２４．３。
ステップＧで、室温下で化合物１－８（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に化合物１－９（７９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、０．７ｅｑ、当該化合物の合成方法はＵＳ２０１６０３４７７１７Ａ１を参照）、炭酸セシウム（１．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８．４１ｍｇ、８３．２１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換して水（０．２ｍＬ）を加えた。３０℃かつ窒素保護下で反応液を１２時間反応させて生成物１－１０を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４５．５。
ステップＨで、化合物１－１０（１．０７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２－クロロ－４－フルオロヨードベンゼン（５１０．８１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、２．９ｍＬ、７．００ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換した。８５℃かつ窒素保護下で反応液を６時間反応させた後、反応系にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８．２５ｍｇ、８３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、８５℃かつ窒素保護下で引き続き１６時間反応させた。反応液を室温に冷却して１０ｍＬの水及び１０ｍＬの酢酸エチルを加え、水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１、ｖ／ｖ）で分離して化合物１－１１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４７．２。
ステップＩで、化合物１－１１（６９４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（１７１．８３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を３０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウムで２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物１－１２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８１．１。
ステップＪで、生成物１－１２（６２１ｍｇ、９１１．０６μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に８ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えた。反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５８１．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．４８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２）
Figure 2022513942000104
ステップＡで、化合物１－１０（１．０７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に２－ヨードベンゾニトリル（７６０．３ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、水酸化カリウムの水溶液（４Ｍ、２．９０ｍＬ、７ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８．２５ｍｇ、８３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えて窒素で３回置換した。窒素保護かつ８５℃下で８時間反応させた。反応系にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５８．２５ｍｇ、８３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、８５℃下で引き続き２４時間反応させた。反応液を５ｍＬの水と１５ｍＬの酢酸エチルで希釈して、酢酸エチルで３回抽出し、毎回で１５ｍＬを使用した。合わされた有機相を５０ｍＬの飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：２）で分離して化合物２－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２０．４。
ステップＢで、化合物２－１（５９０ｍｇ、９５２μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（１５２．５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウムで２回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物２－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５４．３。
ステップＣで、生成物２－２（５８４ｍｇ、８９２．７０μｍｏｌ、１．００ｅｑ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液に７ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５４．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．７５－６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．３０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７１－２．４２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例３）
Figure 2022513942000105
ステップＡで、窒素雰囲下で、化合物１－１０（５００ｍｇ、７７５．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ヨードベンゼン（２０５．７１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１１２．４１μＬ、１．３ｅｑ）及び水酸化カリウム（２６１．１２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を含む１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランと３ｍＬの水溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５４．４４ｍｇ、７７．５７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えて窒素で３回置換した。窒素保護かつ８０℃下で１２時間反応させた。反応液を２０ｍＬの水で希釈して層化させ、酢酸エチルで３回抽出し、毎回で５０ｍＬを使用した。合わされた有機相を２０ｍＬの飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．１％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物３－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９５．３。
ステップＢで、窒素保護下で、化合物３－１（８０ｍｇ、１３４．５１μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（１７．９６ｍｇ、１３４．５１μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を２ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチして層化させ、水相を酢酸エチルで３回抽出し、毎回で２０ｍＬを使用し、合わされた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物３－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２９．３。
ステップＣで、窒素雰囲下で、生成物３－２（９０ｍｇ、１４３．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を２０℃下で１０分間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）そして（水（０．０５％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２９．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．０９（ｍ，８Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
化合物３に対して１Ｍの塩酸溶液でｐＨを３に調整し、減圧下で溶媒を除去して、化合物３の一塩酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．５７（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．５３（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例４）
Figure 2022513942000106
ステップＡで、窒素雰囲下で、化合物１－１０（５００ｍｇ、７７５．６７μｍｏｌ、１．００ｅｑ）、１－ブロモ－３－メトキシベンゼン（１８８．６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１２７．４３μＬ、１．３ｅｑ）及び水酸化カリウム（２６１．１２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を含む１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランと３ｍＬの水溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５４．４４ｍｇ、７７．５７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えて窒素で３回置換した。窒素保護かつ８０℃下で１２時間反応させた。反応液を２０ｍＬの水で希釈して層化させ、酢酸エチルで３回抽出し、毎回で５０ｍＬを使用した。合わされた有機相を２０ｍＬの飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．１％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物４－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２５．３。
ステップＢ及びステップＣの操作は化合物３の合成のステップＢ及びステップＣを参照し、化合物４－２（ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２５．３）、粗生成物４をそれぞれ得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）そして（水（０．０５％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物４を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５９．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．０６（ｍ，５Ｈ），６．８３－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％塩酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物４の一塩酸塩を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５９（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９６－０．８４（ｍ，３Ｈ）。
（実施例５）
Figure 2022513942000107
ステップＡで、化合物５－１（５ｇ、４２．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却して、数回に分けて溶液に水素化ナトリウム（２．５４ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５ｅｑ）を加えて、反応液を０℃下で３０分間攪拌して化合物５－２（８．２２ｇ、４６．５６ｍｍｏｌ、５．９６ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、次に温度を２０℃に上げて１時間反応させた後、５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、分液させて水相を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物５－３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２５９．１。
ステップＢで、－７０℃かつ窒素保護下で、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、６．３９ｍＬ、１．１ｅｑ）をゆっくりと化合物５－３（３ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に滴加した。反応液を－７０℃下で３０分間攪拌してヨウ素（４．４２ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、次に温度を２５℃に上げて２時間反応させ、飽和塩化アンモニウムの水溶液２０ｍＬ及び飽和亜硫酸ナトリウムの水溶液２０ｍＬを加え、分液させて水相を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１－３：１、ｖ／ｖ）で分離して生成物５－４を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３８４．９。
ステップＣで、化合物５－４（２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（８（３．３９ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化第一銅（４９．５７ｍｇ、２６０．２９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、酢酸パラジウム（５８．４４ｍｇ、２６０．２９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１４４．３０ｍｇ、２６０．２９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、次に、窒素保護下で化合物５－５（１．３１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応液を８０℃下で１２時間反応させて２０ｍＬの酢酸エチル及び２０ｍＬの水を加え、濾過して分液させ、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１、ｖ／ｖ）で分離して生成物５－６を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３１１．１。
ステップＤで、生成物５－６（２２０ｍｇ、７０８．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液１０ｍＬに水酸化ナトリウム（４Ｍ、７０８．８３μＬ、４ｅｑ）を加えた。反応液を６０℃下で２時間反応させて１０ｍＬの水を加えて５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物５－７を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７１．２。
ステップＥで、生成物５－７（１１０ｍｇ、６４６．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に化合物５－８（１６４．１１ｍｇ、６４６．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）及び（Ｔ－４）－テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（１６．０８ｍｇ、１２．９３μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加えた。８５℃かつ窒素保護下で反応液を１２時間反応させて室温に冷却して生成物５－９を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＦで、室温下で生成物５－９（２７４．１１ｍｇ、６４６．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に化合物５－１０（２１５．０３ｍｇ、４５２．３８μｍｏｌ、０．７ｅｑ）、炭酸セシウム（４２１．１３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２．６８ｍｇ、３２．３１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換して水（２．５ｍＬ）を加えた。３０℃かつ窒素保護下で反応液を１２時間反応させて生成物５－１１を得た。
ステップＧで、生成物５－１１（４１７．２２ｍｇ、６４６．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に化合物５－１２（１３１．８４ｍｇ、６４６．２６μｍｏｌ、７２．０４μＬ、１ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、１．１３ｍＬ、７ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２２．６８ｍｇ、３２．３１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、８５℃かつ窒素保護下で引き続き１２時間反応させた。反応液を室温に冷却して２０ｍＬの水及び２０ｍＬの酢酸エチルを加え、水相を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて２０ｍＬ飽和ブラインで１回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物５－１３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９６．３。
ステップＨで、化合物５－１３（２５ｍｇ、４１．９７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（６．７２ｍｇ、５０．３６μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で１２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチして、分液させ、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物５－１４を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３０．３。
ステップＩで、化合物５－１４（２０ｍｇ、３１．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０．１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）／アセトニトリル系）４５％～７５％）で分離して化合物５を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３０．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，７Ｈ），６．７８（ｔｄ，Ｊ＝５．６，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５３（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例６）
Figure 2022513942000108
ステップＡで、室温下で化合物１－８（１．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１．４２ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に化合物６－１（１．１５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８７．４９ｍｇ、１２４．６５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換して１ｍＬの水を加えた。３０℃かつ窒素保護下で反応液を１２時間反応させて生成物６－２を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＢで、生成物６－２（１．０７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１－ブロモ－３－メトキシベンゼン（５５８．８１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３７７．５７μＬ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、４．３６ｍＬ、７ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８７．３８ｍｇ、１２４．４９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換した。８５℃かつ窒素保護下で反応液を１２時間反応させた後、反応液を室温に冷却して３０ｍＬの水を加え、水相を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～４：５、ｖ／ｖ）で分離して化合物６－４を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１１．３。
ステップＣで、化合物６－４（１．２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（３１４．８４ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で１２時間反応させた。反応液を５ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウムで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物６－５を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４５．２。
ステップＤで、生成物６－５（４５０ｍｇ、６９７．４７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。窒素雰囲かつ２５℃下で反応液を１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％塩酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物６を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４５．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．９３－１１．１５（ｍ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１２－０．７２（ｍ，３Ｈ）。
（実施例７）
Figure 2022513942000109
Figure 2022513942000110
ステップＡで、化合物７－１（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む１０ｍＬのジクロロメタンと１ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に炭酸ナトリウム（２．４１ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応系を２５℃下で１５分間反応させて０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１．２３ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、３ｅｑ）を加えて２５℃下で１１時間と４５分間反応させた。反応系に１０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンとメタノールの混合溶液２０ｍＬ（１０：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。有機相を合わせて１０ｍＬの飽和ブラインで１回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物７－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３１８．９。
ステップＢで、化合物１－８（１．２５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．４２ｅｑ）、粗生成物７－２（６６１．７５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７３．０１ｍｇ、１０４．０１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、０．２ｍＬの水を加えた。反応液を３０℃下で１２時間反応させて生成物７－３を得た。精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４８８．３。
ステップＣで、生成物７－３（１．０１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２－クロロ－４－フルオロヨードベンゼン（６３７．６９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含む２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム溶液（４Ｍ、４．３６ｍＬ、７ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７２．７２ｍｇ、１０３．６１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換した。８５℃かつ窒素保護下で反応液を１２時間反応させた。反応系に３０ｍＬの水を加え、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：３、ｖ／ｖ）で分離して化合物７－４（３６０ｍｇ、７３４．７４μｍｏｌ）を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９０．２。
ステップＤで、化合物７－４（１６０ｍｇ、３２６．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（５２．３３ｍｇ、３９１．８６μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換した。反応液を２５℃下で１２時間反応させた。反応液を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ギ酸）－アセトニトリル系、ｖ／ｖ）で分離して化合物７を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５２４．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５８－５．５４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例８）
Figure 2022513942000111
ステップＡで、インドリン－２－オン（化合物８－１、１０ｇ、７５．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とトリエチルアミン（２２．８０ｇ、２２５．３１ｍｍｏｌ、３１．３６ｍＬ、３ｅｑ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を窒素で３回置換して－７０℃に冷却し、反応系にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４６．６２ｇ、１６５．２３ｍｍｏｌ、２７．２６ｍＬ、２．２ｅｑ）を滴加して反応系の温度を－６０℃未満に制御した。滴加完了後、－６０℃下で２時間反応させた。反応系に１Ｍの塩酸をゆっくりと滴加してｐＨが１に下がったら、反応系の温度を３０℃未満に保持した。反応系を０．５Ｍの塩酸１００ｍＬで２回洗浄し、１００ｍＬの飽和ブラインで１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物８－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ）。
ステップＢで、粗生成物８－２（１５ｇ、３７．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のトリエチルアミン（１５０ｍＬ）溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．３６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ヨウ化第一銅（７１９．０９ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換してトリメチルシリルアセチレン（１８．５４ｇ、１８８．８０ｍｍｏｌ、２６．１５ｍＬ、５ｅｑ）を加えた。窒素保護下で、反応系を６５℃下で１２時間反応させた。反応系を１００ｍＬの水でクエンチして、１５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて１００ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１、ｖ／ｖ）で分離して化合物８－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），０．３１（ｓ，９Ｈ）。
ステップＣで、化合物８－３（８．４ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（６．７２ｇ、４８．６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応系の温度を７０℃に上げて３０分間反応させた。室温に下げて１００ｍＬの水でクエンチし、反応系を１５０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて１００ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物８－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ）。
ステップＤで、乾燥した反応フラスコにＰｄ２（ｄｂａ）３（６４８．６７ｍｇ、７０８．３７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ、１．５３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びＤＡＢＣＯ（３．１８ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。反応管に対して窒素で３回置換して、窒素雰囲下で反応系に粗生成物８－４（２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、２－ヨード－１，１，１－トリフルオロエタン（２．９７ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、１ｅｑ）及び２０ｍＬのトルエンを加えた。反応系を８０℃下で１２時間反応させた。反応系を濾過して５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、有機相を濃縮して粗生成物を得、粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１、ｖ／ｖ）で分離して化合物８－５を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２２４．１。
ステップＥで、化合物８－５（０．５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（５６８．８７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランに（Ｔ－４）－テトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（５５．７５ｍｇ、４４．８０μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加えた。窒素保護かつ８５℃下で反応系を１２時間反応させて室温に冷却して生成物８－６を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＦで、生成物８－６（１．０７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に化合物１－９（５３２．９７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７８．７０ｍｇ、１１２．１３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して２．５ｍＬの水を加えた。反応液を３０℃下で１２時間反応させて生成物８－７を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＧで、生成物８－７（１．５７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に化合物８－８（６４９．８９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、３．９３ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７８．８７ｍｇ、１１２．３７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して化合物８－９を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６８６．２。
ステップＨで、化合物８－９（５００ｍｇ、７２９．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－クロロスクシンイミド（１１６．８４ｍｇ、８７５．０４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を２０℃下で１２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの水でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物８－１０を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７２０．４。
ステップＩで、粗生成物８－１０（４５０ｍｇ、６２４．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７１．２５ｍｇ、６２４．８９μｍｏｌ、４６．２７μＬ、１ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）、シリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、ｖ／ｖ）そして分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物８を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２０．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．７９（ｓ，１Ｈ）８．５０－８．６０（ｍ，２Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．１２－７．２９（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）６．５５－６．６３（ｍ，１Ｈ）６．４６－６．５３（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．５０－３．６３（ｍ，２Ｈ）３．３１－３．３２（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．８３－２．８７（ｍ，３Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例９）
Figure 2022513942000112
ステップＡで、化合物８－７（１．５７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に２－クロロ－４－フルオロヨードベンゼン（６９２．４０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、３．９３ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７８．８７ｍｇ、１１２．３７μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して化合物９－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０１．２。
ステップＢで、化合物９－１（２００ｍｇ、２８５．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－クロロスクシンイミド（４５．７１ｍｇ、３４２．３０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２０℃下で１２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの水でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物９－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７３５．１。
ステップＣで、粗生成物９－２（１５０ｍｇ、２０３．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１３２．４７ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で２回分離して化合物９を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３５．２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＥＷ１６４１９－７３－Ｐ１Ａ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．６６（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．４９（ｍ，３Ｈ）７．２１－７．３３（ｍ，３Ｈ）７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ）６．５５－６．６７（ｍ，２Ｈ）６．４６－６．５３（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．４１－３．６２（ｍ，２Ｈ）３．３０－３．３１（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）２．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例１０）
Figure 2022513942000113
ステップＡで、化合物８－７（４００ｍｇ、５７２．５９μｍｏｌ、１ｅｑ）を含む１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランと２．５ｍＬの水溶液にｏ－ヨードベンゾニトリル（１０４．２２ｍｇ、５７２．５９μｍｏｌ、１ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、７１５．７４μＬ、５ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０．１０ｍｇ、２８．６３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルプレートで分離して化合物１０－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７４．２。
ステップＢで、化合物１０－１（３５ｍｇ、５１．９５μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－クロロスクシンイミド（８．３２ｍｇ、６２．３４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を２０℃下で１２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物１０－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０８．２。
ステップＣで、粗生成物１０－２（３０ｍｇ、４２．３６μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１５９．４１ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離し、さらに分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１０を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０８．３。
１Ｈ ＮＭＲ（ＥＷ１６４１９－２１６－Ｐ１Ａ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５９（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．６６－６．４３（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例１１）
Figure 2022513942000114
ステップＡで、化合物１１－１（１００ｍｇ、１５４．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。２５℃かつ窒素保護下で反応液を１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．２２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４７．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １０．７７（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６－７．４１（ｍ，４Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．５２－６．６０（ｍ，２Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）２．５９－２．７５（ｍ，２Ｈ）２．３１－２．４４（ｍ，２Ｈ）１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１２）
Figure 2022513942000115
ステップＡで、化合物１１－１（１００ｍｇ、１５４．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（３３．００ｍｇ、１８５．４２μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換して、２５℃下で２時間反応させた。反応液に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、有機相を２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物１２－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：８０４．９。
ステップＢで、粗生成物１２－１（１４０．００ｍｇ、１７３．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。窒素保護かつ２５℃下で反応液を１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２７．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．７０（ｓ，１Ｈ）８．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１－７．３８（ｍ，１Ｈ）７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ）７．２５－７．１８（ｍ，２Ｈ）７．１２－７．２７（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．３６－２．４７（ｍ，２Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１３）
Figure 2022513942000116
ステップＡで、化合物１１－１（２００ｍｇ、３０９．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（８３．４３ｍｇ、３７０．８４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換して、２５℃下で２時間反応させた。反応液を飽和亜硫酸ナトリウムの水溶液５ｍＬでクエンチして、反応液に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、有機相を２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物１３－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７７３．３。
ステップＢで、粗生成物１３－１（２００ｍｇ、２５８．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。窒素保護かつ２５℃下で反応液を１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．７９（ｓ，１Ｈ）８．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．８１（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４２（ｍ，１Ｈ）７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ）７．２７－７．２９（ｍ，２Ｈ）７．１７－７．２６（ｍ，１Ｈ）７．１１－７．１５（ｍ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．１８Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｍ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，２Ｈ）３．７２－３．９８（ｍ，２Ｈ）３．１９－３．４４（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．３０－２．４８（ｍ，２Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１４）
Figure 2022513942000117
ステップＡで、化合物１－１０（０．８９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１－ブロモ－２－クロロベンゼン（３１７．２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１９３．４２μＬ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、２．４２ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８．４５ｍｇ、６９．０３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を３０ｍＬの水で希釈して、水相を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィーで分離して化合物１４－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２９．３。
ステップＢで、化合物１４－１（１７０ｍｇ、２７０．１９μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（４３．３０ｍｇ、３２４．２３μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換して、２５℃下で２時間反応させた。反応液を飽和亜硫酸ナトリウムの水溶液５ｍＬでクエンチして、反応液に１０ｍＬのジクロロメタンを加え、有機相を２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物１４－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６３．４。
ステップＣで、粗生成物１４－２（２００ｍｇ、３０１．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。窒素保護かつ２５℃下で反応液を１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１４を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６３．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５４（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）８．７５（ｍ，１Ｈ）７．８１－８．５３（ｍ，１Ｈ）７．７７（ｍ，２Ｈ）７．４０－７．６５（ｍ，４Ｈ）７．２２－７．３５（ｍ，１Ｈ）７．１２－７．２１（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｍ，１Ｈ）４．３５（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．３９－２．４８（ｍ，２Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１５）
Figure 2022513942000118
ステップＡで、化合物１－８（０．５７ｇ、８８４．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１－ブロモ－２，４－ジクロロベンゼン（２３９．７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、１．５５ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．０３ｍｇ、４４．２１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて１０ｍＬの飽和ブラインで３回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸系）で分離して化合物１５－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６３．３。
ステップＢで、化合物１５－１（１２５ｍｇ、１８８．３６μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－クロロスクシンイミド（３０．１８ｍｇ、２２６．０３μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの水でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物１５－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６９７．２。
ステップＣで、粗生成物１５－２（１５０ｍｇ、２１４．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２４．５０ｍｇ、２１４．８８μｍｏｌ、１５．９１μＬ、１ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１５を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋３］：５９９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５２（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４６（ｍ，２Ｈ）７．３１－７．３７（ｍ，２Ｈ）７．１３－７．２４（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ）４．３４－４．３９（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）２．４２－２．４７（ｍ，２Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１６）
Figure 2022513942000119
ステップＡで、化合物１－８（０．５７ｇ、８８４．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に４－ブロモ－２－メチルチオフェン（１８７．８８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）溶液（４Ｍ、１．５５ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１．０３ｍｇ、４４．２１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて１０ｍＬの飽和ブラインで３回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１６－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６１５．４。
ステップＢで、化合物１６－１（６５ｍｇ、１０５．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－クロロスクシンイミド（１６．９４ｍｇ、１２６．８７μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を２０℃下で１２時間反応させた。反応液を１０ｍＬの水でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物１６－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４９．２。
ステップＣで、粗生成物１６－２（１００ｍｇ、１５４．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１７．５６ｍｇ、１５４．０３μｍｏｌ、１１．４０μＬ、１ｅｑ）を加えた。反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１６（１０．１３ｍｇ、１８．０１μｍｏｌ）を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４９．４。
１Ｈ ＮＭＲ（ＥＷ１６４１９－１３０－Ｐ１Ａ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．４２（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ）７．０９－７．２０（ｍ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７－６．６７（ｍ，２Ｈ）６．５０－６．５６（ｍ，２Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．３２－３．３６（ｍ，５Ｈ）２．９９（ｓ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．３５－２．４３（ｍ，５Ｈ）０．９３－０．９９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１７）
Figure 2022513942000120
ステップＡで、化合物１－８（１．１４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む１０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランと２ｍＬの水溶液に１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（４０９．５７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、３．０９ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２．０７ｍｇ、８８．４３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１７－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３１．４。
ステップＢで、化合物１７－１（２８７ｍｇ、４５５．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－クロロスクシンイミド（７２．９１ｍｇ、５４６．０４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの水でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物１７－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６５．２。
ステップＣで、粗生成物１７－２（３００ｍｇ、４５１．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２９．９５ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で３０分間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１７を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６５．２。
１Ｈ ＮＭＲ（ＥＷ１６４１９－１７４－Ｐ１，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５０（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８－７．４１（ｍ，２Ｈ）７．０４－７．２４（ｍ，５Ｈ）６．４５－６．６５（ｍ，３Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）２．７８（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）２．４３（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１８）
Figure 2022513942000121
ステップＡで、化合物１－８（１．９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１－ブロモ－３－メチルベンゼン（５０４．１３ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、３５７．５４μＬ、１ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、２０．６３ｍｍｏｌ、５．１６ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３．４４ｍｇ、１４７．３８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を２０ｍＬの水と２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸）で分離して化合物１８－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０９．３。
ステップＢで、化合物１８－１（２７１ｍｇ、４４５．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（７１．３３ｍｇ、５３４．１９μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えて、反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの水でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物１８－２を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４３．４。
ステップＣで、粗生成物１８－２（２５０ｍｇ、３８８．６７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１７．３７ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１８を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４３．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５４（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．０１（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例１９）
Figure 2022513942000122
Figure 2022513942000123
ステップＡで、２，６－ジフルオロ－３－ヨードピリジン（化合物１９－１、１０ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却して、数回に分けて水素化ナトリウム（２．４９ｇ、６２．２５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５ｅｑ）を反応系に加えて反応系の温度を０℃未満に制御した。加えた後、０℃下で３０分間反応させた。Ｎ－Ｂｏｃ－エタノールアミン（６．６９ｇ、４１．５０ｍｍｏｌ、６．４３ｍＬ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を反応系に滴加しかつ反応系の温度を０℃未満に制御し、滴加完了後、０℃下で１時間反応させた。反応系を５０ｍＬの水でクエンチして、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１、ｖ／ｖ）で分離して化合物１９－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５－６．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ステップＢで、化合物１９－２（２．０４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に塩酸メタノール溶液（４Ｍ、２ｍＬ、１．５０ｅｑ）を加えた。反応系を４５℃下で２時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して化合物１９－３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２８３．４。
ステップＣで、化合物１９－３（１．７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０７ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ、３ｅｑ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルブロモクロトンアミド（６１５．０３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を滴加し、反応系を２５℃下で１２時間反応させた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、１．２ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を反応系に滴加しかつ反応系の温度を０℃未満に制御し、反応系を２５℃下で２時間反応させた。反応系を２０ｍＬの水と２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、分液させて水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１、ｖ／ｖ）で分離して化合物１９－４を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９４．２。
ステップＤで、化合物１－８（０．６３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に化合物１９－４（４４０．６６ｍｇ、８９３．２８μｍｏｌ、０．６ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２．２５ｍｇ、７４．４４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び炭酸セシウム（９７０．１６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して１ｍＬの水を加えた。反応液を３０℃下で１２時間反応させて生成物１９－５を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６６３．４。
ステップＥで、生成物１９－５（９８６．４７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１－ブロモ－３－メチルベンゼン（２７８．６８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１８８．３０μＬ、１ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、２．６１ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２．２５ｍｇ、７４．５０μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて飽和ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸）で分離して化合物１９－６を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４３．４。
ステップＦで、化合物１９－６（０．１ｇ、１５５．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（２４．９３ｍｇ、１８６．７０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応系を２５℃下で１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０２５％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して生成物１９－７を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７７．４。
ステップＧで、生成物１９－７（２０ｍｇ、２９．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、２２８．６６ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％塩酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物１９を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７７．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．６２（ｍ，４Ｈ），６．５８－６．４６（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２０）
Figure 2022513942000124
ステップＡで、化合物４－１（９６４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（３２９．５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して生成物２０－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：７０３．３。
ステップＢで、生成物２０－１（１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むジオキサン（１０ｍＬ）溶液に化合物２０－２（１．０７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ、３ｅｑ）、炭酸セシウム（１．３９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１６．０６ｍｇ、１４２．１１μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。反応液を窒素で３回置換して温度を１１０℃に上げて３時間反応させた。反応系が室温に下がると１０ｍＬの水と１０ｍＬの酢酸エチルでクエンチして、水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）を行って化合物２０－３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３９．６。
ステップＣで、化合物２０－３（６５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２６．５５ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で３０分間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％塩酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物２０を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５３９．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．２７－９．０３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１０－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，４Ｈ），６．６９－６．４９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２１）
Figure 2022513942000125
Figure 2022513942000126
ステップＡで、４－ヨードフェノール２１－１（１０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＮ－Ｂｏｃ－エタノールアミン（８．７９ｇ、５４．５４ｍｍｏｌ、８．４５ｍＬ、１．２ｅｑ）とトリフェニルホスフィン（１７．８８ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、反応系にアゾジカルボン酸ジエチル（１１．８７ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、１２．３９ｍＬ、１．５ｅｑ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴加しかつ反応系の温度を０℃未満に制御した。加えた後、２５℃下で１２時間反応させた。反応系を５０ｍＬの水と５０ｍＬの酢酸エチルでクエンチして、５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５／１、ｖ／ｖ）で分離して化合物２１－２を得た。
ステップＢで、化合物２１－２（１４ｇ、３８．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に塩酸メタノール溶液（４Ｍ、２０ｍＬ、２．０８ｅｑ）を加えた。反応系を４５℃下で１時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮して化合物２１－３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２６４．０。
ステップＣで、化合物２１－３（１２ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５．５３ｇ、１２０．１９ｍｍｏｌ、２０．９３ｍＬ、３ｅｑ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルブロモクロトンアミド（４．６２ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴加し、反応系を２５℃下で１２時間反応させた。０℃下で反応系に（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．４９ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ、１１．０４ｍＬ、１．２ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴加し、滴加完了後、温度を２５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると１００ｍＬの水でクエンチして、分液させた後、水相を１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて１００ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～０：１、ｖ／ｖ）で分離して化合物２１－４を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７５．１。
ステップＤで、化合物１－８（３．７５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に化合物２１－４（２．５２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１１．０１ｍｇ、４４３．０９μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び炭酸セシウム（５．７７ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して５ｍＬの水を加えた。反応液を３０℃下で１２時間反応させて生成物２１－５を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＥで、生成物２１－５（５．７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に３－ヨードアニソール（１．６６ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．１２ｍＬ、１ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、１５．５１ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２４．０１ｍｇ、４４３．００μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系を２０ｍＬの水と２０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。水相を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相クロマトグラフィー（０．１％トリフルオロ酢酸）で分離して化合物２１－６を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６２４．４。
ステップＦで、化合物２１－６（１．５１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（３８７．９０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応系を２５℃下で１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して生成物２１－７を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６５８．３。
ステップＧで、生成物２１－７（１．５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、２９．６３ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で３０分間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物２１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５５８．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８７－６．７０（ｍ，５Ｈ），６．６９－６．５６（ｍ，３Ｈ），６．５４－６．４６（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
（実施例２２、２３）
Figure 2022513942000127
Figure 2022513942000128
ステップＡで、トランス－２－ペンテン酸（５ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ、５．０５ｍＬ、１ｅｑ）を５０ｍＬの四塩化炭素に溶解して、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１．５６ｇ、６４．９２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。窒素保護かつ８０℃下で反応系を１２時間反応させた。反応完了後、そのまま濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物２２－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：１７９．１。
ステップＢで、粗生成物２２－１（３ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に８ｍＬの塩化チオニルを加えた。反応系を８０℃下で１２時間反応させた。反応完了後、減圧下で濃縮して化合物２２－２を得た。
ステップＣで、ジメチルアミン（１．３３ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ、１ｅｑ、塩酸塩）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解して、溶液に炭酸ナトリウム（３．４５ｇ、３２．５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、化合物２２－２（３．２１ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１２ｍＬのジクロロメタンに溶解して、０℃下で反応液に滴加し、反応系を２５℃下で２時間反応させた。反応系を２０ｍＬの水と２０ｍＬのジクロロメタンで希釈して分液させた後、有機相を３０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物２２－３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：２０６．１。
ステップＤで、化合物２２－４（６．８３ｇ、２５．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を１００ｍＬのＤＭＦに溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（６．６９ｇ、５１．７６ｍｍｏｌ、９．０２ｍＬ、２ｅｑ）を加え、粗生成物２２－３（３．２ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、０．６ｅｑ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解して反応液に加え、反応液を２５℃下で１２時間反応させて生成物２２－５を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：３９０．０。
ステップＥで、生成物２２－５（１０．０７ｇ、２５．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に（Ｂｏｃ）２Ｏ（６．７８ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ、７．１３ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。窒素保護かつ２５℃下で反応液を２時間反応させた。反応系に１００ｍＬの水を加えて２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて２００ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィーで分離して化合物２２－６を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４９０．１。
ステップＦで、化合物１－８（５７５．１４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に化合物２２－６（３９９．０６ｍｇ、８１５．４９μｍｏｌ、０．６ｅｑ）、５ｍＬの水、炭酸セシウム（８８５．６８ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７．７０ｍｇ、６７．９６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換し、３０℃かつ窒素保護下で反応液を１２時間反応させて生成物２２－７を得た。
ステップＧで、生成物２２－７（８９５．１９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にｍ－ブロモアニソール（３０５．０５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２０６．１２μＬ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、２．３８ｍＬ、７ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４７．７０ｍｇ、６７．９６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、反応系を窒素で３回置換して、８５℃かつ窒素保護下で引き続き１２時間反応させた。反応液を室温に冷却して２０ｍＬの水を加え、水相を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％ギ酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物２２－８を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３９．２。
ステップＨで、化合物２２－８（２９０ｍｇ、４５３．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）及びＮ－クロロスクシンイミド（７２．７５ｍｇ、５４４．７８μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を１０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチして、分液させ、水相を２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出し、有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して生成物２２－８’を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７３．３。
ステップＩで、生成物２２－８’（２０３ｍｇ、３０１．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に１ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を２０℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％塩酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して生成物２２－９を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７３．２。
ステップＪで、生成物２２－９（１５０ｍｇ、２５６．７８μｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）法（キラルＩＧ（水（０．１％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）／メタノール））で分割して、化合物２２又は２３を得（Ｒｔ＝２．２９０，ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７３．２）、化合物２３又は２２を得た（Ｒｔ＝２．４７４，ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７３．２）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，３Ｈ），６．６３－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．４２（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．７６－６．７１（ｍ，３Ｈ），６．５７－６．３６（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝２．Ｈｚ，６Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２４、２５）
Figure 2022513942000129
ステップＡで、化合物１－８（４．７５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、１．４２ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に化合物２２－６（３．４８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７７．４２ｍｇ、３９５．２５μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び炭酸セシウム（５．１５ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して６ｍＬの水を加えた。反応液を３０℃下で１２時間反応させて生成物２４－７を得、精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ステップＢで、生成物２４－７（５．２１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にヨードベンゼン（１．９４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ、１．２ｅｑ）、水酸化カリウム溶液（４Ｍ、１３．８４ｍＬ、７ｅｑ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７７．６１ｍｇ、３９５．５２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液の温度を８５℃に上げて１２時間反応させた。室温に下がると、反応系に３０ｍＬの水を加えて５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸）で分離して化合物２４－８を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０９．３。
ステップＣで、化合物２４－８（２．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（５５２．７６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、反応系を２５℃下で１２時間反応させた。反応液を飽和亜硫酸ナトリウムの水溶液１５ｍＬでクエンチして、３０ｍＬのジクロロメタンを加え、有機相を２０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過、濃縮して生成物２４－８’を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４３．３。
ステップＤで、生成物２４－８’（１．９ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に１０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％塩酸、ｖ／ｖ）／アセトニトリル系）で分離して化合物２４－９を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４３．３。
ステップＥで、化合物２４－９（１５０ｍｇ、２５６．７８μｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）をＳＦＣ法（キラルＩＧ（水（０．１％水酸化アンモニウム、ｖ／ｖ）／エタノール））で分割して、化合物２４又は２５を得（Ｒｔ＝２．１４８，ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４３．３）、化合物２５又は２４を得た（Ｒｔ＝２．３５２，ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４３．３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３９（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．５１－９．１８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１８－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．４７（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２６）
Figure 2022513942000130
ステップＡで、化合物１－８（２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．４２ｅｑ）（２－メチルテトラヒドロフラン溶液、理論値）及び化合物２６－１（１．５９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む２－メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１６．８１ｍｇ、１６６．４２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸セシウム（２．１７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をこの順に加えた。反応系を窒素で３回置換して１ｍＬの水を加えた。３０℃かつ窒素保護下で反応液を１０時間反応させて室温に冷却して生成物２６－２を得た。精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６．４。
ステップＢで、生成物２６－２（２．１５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びヨードベンゼン（８１５．２８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、４４５．５１μＬ、１．２ｅｑ）を含む２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水酸化カリウム溶液（４Ｍ、５．８３ｍＬ、７ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１６．８８ｍｇ、１６６．５１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、８５℃かつ窒素保護下で１２時間反応させた。反応液を室温に冷却して２５ｍＬの水を加え、反応系を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて３０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して逆相カラムクロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸系）で分離して化合物２６－３を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５６８．２。
ステップＣで、化合物２６－３（１．２１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（３４２．６７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液を２５℃下で２時間反応させた。反応液を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈して、有機相を１０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して分取ＨＰＬＣ（水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル）で分離して生成物２６－４を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０２．２。
ステップＤで、生成物２６－４（２００ｍｇ、３３２．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）及びアゼチジンアミンのトリフルオロ酢酸塩（３１．０８ｍｇ、３３２．１６μｍｏｌ、３６．７３μＬ、１ｅｑ、塩酸）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５．８６ｍｇ、６６４．３２μｍｏｌ、１１５．７１μＬ、２ｅｑ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１５１．５６ｍｇ、３９８．５９μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換した。反応液を２５℃下で２時間反応させた。反応液を室温に冷却して１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて１０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物２６－５を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４１．３。
ステップＥで、粗生成物２６－５（２３６ｍｇ、３６８．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（９．５４ｇ、８３．６６ｍｍｏｌ、６．１９ｍＬ、２２７．３１ｅｑ）を加えた。２５℃かつ窒素雰囲下で反応液を１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して２回の分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－アセトニトリル、水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル）で分離して化合物２６を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５４１．３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．１０（ｍ，９Ｈ），６．７２（ｔｄ，Ｊ＝６．４，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．５９（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例２７）
Figure 2022513942000131
Figure 2022513942000132
Figure 2022513942000133
ステップＡで、化合物２７－１（６．８４ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．７０ｇ、５１．８０ｍｍｏｌ、９．０２ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。次に、ブロモクロトン酸エチル（３ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ、０．６ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液をゆっくりと反応系に滴加した。反応液を２５℃下で２２時間反応させて０℃に冷却し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．６５ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ、５．９５ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。温度を２５℃に上げて２時間反応させた後、反応系に２０ｍＬの水を加え、２５ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて５０ｍＬの飽和ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に逆相カラムクロマトグラフィー（水（０．１％トリフルオロ酢酸、ｖ／ｖ）－アセトニトリル）を行って生成物２６－１を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：４７７．１。
ステップＢで、化合物２７－３（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５．２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（８．０１ｇ、７０．２３ｍｍｏｌ、５．２０ｍＬ、６６．４５ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物２７－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＥＷ１９９１８－２７－Ｐ１，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３２－１０．９１（ｍ，１Ｈ），９．２４－８．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，１Ｈ）。
ステップＣで、化合物１－８（１．２５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．４２ｅｑ、２－メチルテトラヒドロフラン溶液、理論値）及び化合物２６－１（９９０．８４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含む２－メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３．０１ｍｇ、１０４．０１μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して１ｍＬの水を加えた。３０℃かつ窒素保護下で反応液を８時間反応させた後、室温に冷却して化合物２７－５を得た。精製することなくそのまま次のステップの反応に使用した。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６４６．４。
ステップＤで、化合物２７－５（１．３４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びヨードベンゼン（５０８．１３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、２７７．６７μＬ、１．２ｅｑ）を含む２－メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に水酸化カリウム溶液（４Ｍ、３．６３ｍＬ、７ｅｑ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７２．８４ｍｇ、１０３．７８μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、８５℃かつ窒素保護下で引き続き１２時間反応させた。反応液を室温に冷却して２５ｍＬの水を加え、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて３０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物を得た。ＴＬＣプレート（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって所望の化合物を検出した。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィーで分離して化合物２７－６を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５９６．３。
ステップＥで、化合物２７－６（５７４ｍｇ、９６３．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（１５４．３９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換して、反応液を２５℃下で２時間反応させた。反応液を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出して希釈し、有機相を合わせて２０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物２７－７を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６３０．２。
ステップＦで、粗生成物２７－７（４００ｍｇ、６３４．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）及び水酸化リチウム一水和物（２６６．３６ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を含むメタノール（３０ｍＬ）溶液に水（１０．００ｇ、５５５．０８ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、８７４．４９ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃下で６時間反応させた。３Ｍの塩酸で反応液のｐＨを７に調整して５ｍＬの水を加え、水相を１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて１０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物２７－８を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６０２．２。
ステップＧで、粗生成物２７－８（７０ｍｇ、１１６．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）及び粗生成物２７－４（２３．６２ｍｇ、１１６．２６μｍｏｌ、１ｅｑ、トリフルオロ酢酸）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．０５ｍｇ、２３２．５１μｍｏｌ、４０．５０μＬ、２ｅｑ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５３．０４ｍｇ、１３９．５１μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応系を窒素で３回置換した。２５℃かつ窒素保護下で反応液を４時間反応させた。反応液を室温に冷却して１０ｍＬの水を加え、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて１０ｍＬの飽和ブラインで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗生成物２７－９を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：６７３．３。
ステップＨで、粗生成物２７－９（１２０ｍｇ、１７８．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に３ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。２５℃かつ窒素雰囲下で反応液を１時間反応させた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に対して２回の分取ＨＰＬＣ（水（０．０５％塩酸）－アセトニトリル、水（０．２２５％ギ酸ｖ／ｖ）－アセトニトリル）で分離して化合物２７を得た。
ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋１］：５７３．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，６Ｈ），６．６４－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．４３（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実験例１：ＭＣＦ－７細胞増殖阻害実験
実験材料：
ＥＭＥＭ培地はＷｉｓｅｎｔより購入され、ウシ胎児血清はＢｉｏｓｅｒａより購入され、Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を使用した。ＭＣＦ－７細胞株は中国科学院典型培養物保蔵委員会細胞バンクより購入された。Ｎｉｖｏ５マルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）を用いた。
実験方法：
ＭＣＦ－７細胞を白色の３８４ウェルプレートに接種し、各ウェルでは４５ｍＬの細胞懸濁液当たり６００個の細胞が含まれる。細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れて一晩培養した。
化合物を添加する日には、前日に同じ条件でプレーティングした０日目プレートを取り出し、遠心分離して培地を取り除き、各ウェルに２５μＬのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温下で１０分間インキュベートすると発光信号が安定的になった。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザーで結果を読み取って、０％阻害開始値とした。
マルチチャンネルピペットを用いて被験化合物を５倍希釈して１０の濃度にし、即ち２ｍｍｏｌから０．１ｎｍｏｌに希釈し、各ウェルは２回繰り返した。ミドルプレートに４７．５μＬの培地を加え、そして対応する位置の、ミドルプレートの各ウェルに２．５μＬの勾配希釈化合物を入れ、均一に混合した後、細胞培養プレートの各ウェルに５μＬを移した。細胞培養プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れて６日間培養した。
化合物を６日間インキュベートした後、遠心分離して培地を取り除き、細胞培養プレートの各ウェルに２５μＬのＰｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を加え、室温下で１０分間インキュベートすると発光信号が安定的になった。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザーで結果を読み取った。
データ分析：
算式％阻害＝（（ＲＦＵＣｍｐｄ－ＡＶＥＲ（ＲＦＵＮｅｇ．Ｃｔｒｌ））／（（ＡＶＥＲ（ＲＦＵＤａｙ０）－ＡＶＥＲ（ＲＦＵＮｅｇ．Ｃｔｒｌ））×１００％で初期データを阻害率に換算し、当てはめを行ってＩＣ５０を計算した。
実験結果：表１に示す。
表１：インビトロＭＣＦ－７細胞増殖阻害実験結果
Figure 2022513942000134
実験例２：ＤＭＰＫ特性評価
（１）肝ミクロソーム代謝安定性研究
実験目的：被験化合物のヒト、ＣＤ－１マウス、ＳＤラット（それぞれの提供元は康寧股フン（にんべんに分）有限公司、妙通生物科技有限公司、妙通生物科技有限公司）の肝ミクロソームにおける代謝安定性を測定する。
実験手順：まず８つの９６ウェルプレートをセットし、それぞれＴ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０、ＢＬＡＮＫと命名した。ＢＬＡＮＫは１０μＬ／ウェルでバッファーを加え、他の各プレートは１０μＬ／ウェルで薬物溶液を加えた。セットされた肝ミクロソームをそれぞれ７つのプレートに加え（８０μＬ／ウェル）、Ｔ０プレートは対象外であった。ＮＣＦ６０プレートに１０μＬ／ウェルでバッファーを加えて、３７℃水浴ポットに入れてインキュベートし、計時が開始した。
Figure 2022513942000135
次に、調製したＮＡＤＰＨ ｃｏｆａｃｔｏｒ標準液をローディングスロットとしての浅底９６ウェルプレートに分注し、９６チャンネルピペットを用いて１０μＬ／ウェルで各プレートに分注して３７℃水浴ポットに入れてインキュベートし、反応が開始した。
Figure 2022513942000136
時刻ごとに３００μＬ／ウェルで停止溶液（冷アセトニトリルで、内部標準物質として１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド及び１００ｎｇ／ｍＬのラベタロールが含まれる）を加えて反応を停止させ、均一に混合させた。遠心分離機において４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。遠心分離後、９６チャンネルピペットで上清液を取り出して１００μＬ／ウェルで、各ウェルに３００μＬのＨＰＬＣ用水を加えた新たな９６ウェルプレートに移し、均一に混合させた。作業員がＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を実行した。結果を表２に示す。
２）シトクロムＰ４５０アイソザイム阻害効果研究
実験目的：被験化合物のヒト肝ミクロソーム由来シトクロムＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）（康寧股フン有限公司）の活性に対する阻害効果を測定する。
実験手順：まず被験化合物（１０ｍＭ）を勾配希釈して標準液（１００×最終濃度）を調製し、標準液の濃度がそれぞれ５、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５、０．００５ｍＭであり、またＰ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）のそれぞれの陽性阻害剤及びその特異的基質混合物（５種を含む）の標準液をセットした。－８０℃冷蔵庫で冷凍したヒト肝ミクロソームを氷上に置いて解凍し、ヒト肝ミクロソームが全て溶解したら、ＰＢで希釈して、所定濃度の標準液（０．２５３ｍｇ／ｍＬ）を調製した。２０μＬの基質混合液を反応プレートに加え（Ｂｌａｎｋウェルに２０μＬのＰＢを加えた）、また１５８μＬのヒト肝ミクロソーム標準液を反応プレートに加えて、反応プレートを氷上に置いて待機した。この時に２μＬの各濃度の被験化合物（Ｎ＝１）及び特異的阻害剤（Ｎ＝２）を対応するウェルに加え、阻害剤（被験化合物又は陽性阻害剤）なし群には対応する有機溶媒を加えて、対照群サンプルとした（被験化合物対照サンプルは１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨで、陽性対照サンプルは１：９のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであった）。３７℃水浴で予め１０分間インキュベートした後、２０μＬの補因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を反応プレートに加えて、３７℃水浴に入れて１０分間インキュベートした。４００μＬの冷アセトニトリル溶液（内部標準物質は２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）及びラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ））を加えて反応を停止させた。反応プレートをシェーカーに置いて１０分間振盪させた。４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離して、２００μＬの上清を１００μＬの水に加えて、サンプルを希釈した。最後にブロックし、振盪し、揺動して均一になるとＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を行った。結果を表２に示す。
（３）ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞双方向透過性評価実験
本研究ではオランダがん研究所Ｐｉｅｔ Ｂｏｒｓｔラボラトリーから使用許可を得たＭＤＲ１－ＭＤＣＫＩＩ細胞株をインビトロモデルとして用い、当該細胞株はヒト多剤耐性遺伝子（ＭＤＲ１）をトランスフェクトされたＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞で、当該細胞は排出トランスポーターＰ－ｇｐを安定的に発現できるため、Ｐ－ｇｐ基質又は阻害剤をスクリーニングして、十二指腸、血液脳関門、肝細胞核、腎単位などの高排出が想定される部位での化合物の透過性を予測することに適する。本研究の目的はＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞を使用して被験化合物がＭＤＲ１－ＭＤＣＫ ＩＩ細胞モデルを通過する双方向透過性を測定することである。
実験手順：標準的な実験条件は以下のとおりである。
試験濃度：２μＭ（ＤＭＳＯ≦１％）。
繰り返し：ｎ＝２。
方向：双方向輸送で、Ａ→Ｂ及びＢ→Ａの２つの方向を含む。
インキュベーション時間：各時刻２．５時間。
輸送バッファー：１０ｍＭのＨｅｐｅｓを含むＨＢＳＳバッファーで、ｐＨは７．４であった。
インキュベーション条件：３７℃、５％ＣＯ２。
インキュベーションが終了した後、投与側及び受取側のサンプル溶液を取り出して、すぐに内部標準物質を含む冷アセトニトリル溶液と混合した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で被験化合物の全サンプル（初期投与液、投与側及び受取側サンプル）における濃度を分析した。見かけの透過係数、排出比などのパラメータを計算した。結果を表２に示す。
表２：インビトロＤＭＰＫ特性評価結果
Figure 2022513942000137
（４）マウスインビボ薬物動態研究
実験目的：被験動物は雌Ｂａｌｂ／ｃマウスを使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法でマウスへの被験化合物の静脈及び胃内投与後の異なる時刻での血漿中薬物濃度を測定する。被験化合物のマウス体内における薬物動態学的挙動を検討して、その薬物動態特性を評価する。
実験方法：
実験動物：健常の雌Ｂａｌｂ／ｃマウス４匹を、体重が近い個体で２群に分け、ｉｖ群は１群当たり２匹で、ｐｏ群は１群当たり２匹であった。動物は上海霊暢生物技術有限公司より購入された。
薬物調製：
ｉｖ群：適量のサンプルをそれぞれ秤量して、それぞれ２ｍｇ／ｍＬの溶液を調製して等量で混合して０．５ｍｇ／ｍＬにし、攪拌して超音波処理した後、清澄状態になり、溶媒は１５％ＨＰ－ｂ－ＣＤであった。
ｐｏ群：適量のｉｖ群の調製溶液を、１５％ＨＰ－ｂ－ＣＤで０．４ｍｇ／ｍＬに希釈した。
投与：一晩禁食した後、ｉｖ群は静脈投与を行い、被験化合物の投与量は各１ｍｇ／ｋｇであった。ｐｏ群はそれぞれに胃内投与を行い、被験化合物の投与量は各２ｍｇ／ｋｇであった。
実験手順：雌Ｂａｌｂ／ｃマウス静脈注射群はそれぞれに被験化合物を投与した後、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間にそれぞれ伏在静脈から３０μＬ採血して、予めＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固剤入り採血管に入れた。胃内投与群はそれぞれに被験化合物を投与した後、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間にそれぞれ伏在静脈から３０μＬ採血して、予めＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固剤入り採血管に入れ、次に、遠心分離処理（３２００ｇ、４℃、１０分間）して血漿を取り出し、血漿を予冷した遠心分離管に移して、ドライアイスで急速冷凍し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析までに－６０℃又はそれ以上の超低温冷蔵庫に保管していた。投与から４時間後に動物に禁食を解除した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法でマウスへの静脈及び胃内投与後の被験化合物の血漿中含有量を測定した。当該方法の線型範囲は２．００～２０００ｎＭであった。実験結果を表３に示す。
（５）ラットインビボ薬物動態研究
実験目的：被験動物は雌ＳＤラットを使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法でラットへの被験化合物の静脈及び胃内投与後の異なる時刻での血漿中薬物濃度を測定する。被験化合物のラット体内における薬物動態学的挙動を検討して、その薬物動態特性を評価する。
実験方法：
実験動物：健常の雌ＳＤラット４匹を、体重が近い個体で２群に分けた，ｉｖ群は１群当たり２匹で、ｐｏ群は１群当たり２匹であった。動物は北京維通利華実験動物有限公司より購入された。
薬物調製：
ｉｖ群：適量のサンプルをそれぞれ秤量して、それぞれ２ｍｇ／ｍＬの溶液を調製して等量で混合して０．５ｍｇ／ｍＬにし、攪拌して超音波処理した後、清澄状態になり、溶媒は１５％ＨＰ－ｂ－ＣＤであった。
ｐｏ群：適量のｉｖ群の調製溶液を、１５％ＨＰ－ｂ－ＣＤで０．４ｍｇ／ｍＬに希釈した。
投与：一晩禁食した後、ｉｖ群は静脈投与を行い、被験化合物の投与量は各１ｍｇ／ｋｇであった。ｐｏ群はそれぞれに胃内投与を行い、被験化合物の投与量は各２ｍｇ／ｋｇであった。
実験手順：雌ＳＤラット静脈注射群はそれぞれに被験化合物を投与した後、０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間にそれぞれ頸静脈から２００μＬ採血して、予めＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固剤入り採血管に入れた。胃内投与群はそれぞれに被験化合物を投与した後、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、２４時間にそれぞれ頸静脈から２００μＬ採血して、予めＥＤＴＡ－Ｋ２を加えた抗凝固剤入り採血管に入れ、次に、遠心分離処理（３２００ｇ、４℃、１０分間）して血漿を取り出し、血漿を予冷した遠心分離管に移して、ドライアイスで急速冷凍し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析までに－６０℃又はそれ以上の超低温冷蔵庫に保管していた。投与から４時間後に動物に禁食を解除した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法でマウスへの静脈及び胃内投与後の被験化合物の血漿中含有量を測定した。当該方法の線型範囲は２．００～２０００ｎＭであった。実験結果を表３に示す。
インビボＰＫ特性評価結果は表３に示すとおりである。
表３：インビボＰＫ特性評価結果
Figure 2022513942000138
実験例３：インビボ薬効評価
本実験の目的は本発明の化合物のＭＣＦ－７乳がん細胞異種移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（北京維通利華実験動物技術有限公司より提供され、実験群当たりの被験動物数は７匹である）モデルにおける抗腫瘍効果を評価することである。
接種３日前にマウスの左肩に０．３６ｍｇのエストロゲン６０日徐放錠を皮下接種した。細胞が対数増殖期になると、細胞を収集して計数し、細胞濃度を１０×１０７細胞／ｍＬに調整し、等体積のマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）を加えて均一に混合したもので接種した。各マウスは右肩に０．２ｍＬのＭＣＦ－７腫瘍細胞懸濁液（１０×１０６）を皮下接種した。腫瘍細胞接種後の１４日目に、群分けして投与し、毎日１回投与し、平均腫瘍体積が２００ｍｍ３で、体重が２２．０～２３．０ｇであった。群分けした後、毎週に腫瘍体積と体重測定を２回行い、群分け後の２７日目の最終回の測定データから腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ）及び腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）を計算し、化合物の抗腫瘍効果はＴＧＩ（％）又は相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）とは腫瘍成長阻害率である。ＴＧＩ（％）＝［（１－（対象処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％、相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群の平均ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照群の平均ＲＴＶ）。腫瘍測定結果から相対的腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０で、Ｖ０は群分け投与時（Ｄ０）に測定した腫瘍体積で、Ｖｔは特定の１回で測定した腫瘍体積であり、ＴＲＴＶとＣＲＴＶは同日のデータを使用した。結果は以下のとおりである。
表４：抗腫瘍効果分析
Figure 2022513942000139
 注ａ：Ｍｅａｎ±ＳＥＭ
実験例４：若年ラット子宮湿重量阻害実験
本実験の目的は本発明の化合物の生後１８～２１日の若年雌ラット（北京維通利華実験動物技術有限公司より提供され、実験群当たりの被験動物数は５匹である）における子宮成長阻害効果を評価することである。当該実験では、生後１８日の若年雌ラットにそれぞれ連続３日で１０ｍｇ／ｋｇの用量で本発明の化合物そして０．１ｍｇ／ｋｇでエストラジオールを経口投与し、対照群は連続３日で０．１ｍｇ／ｋｇでエストラジオールを経口投与し、ブランク群には対応する溶媒以外に一切の薬物を投与しなかった。投与から３日後にラットを殺し、ラットの子宮重量を秤量して、被験薬のラットの子宮成長に対する阻害効果を観察した。阻害率＝１００×［（ＶｅｈｉｃｌｅＥＥ－Ｃｐｄ）／（ＶｅｈｉｃｌｅＥＥ－Ｖｅｈｉｃｌｅ）］で、ＶｅｈｉｃｌｅＥＥは対照群（エストラジオールの０．１ｍｇ／ｋｇ経口投与）のラットの子宮湿重量で、Ｃｐｄは投与群のラットの子宮湿重量で、Ｖｅｈｉｃｌｅはブランク群のラットの子宮湿重量である。結果は以下のとおりである。
Figure 2022513942000140

Claims (20)

  1. 式（ＩＩ）
    Figure 2022513942000141
     の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩であって、
    式（ＩＩ）中、
    ＸはＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ、
    ＹはＮ及びＣＲ７から選ばれ、
    Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮであり、
    又は、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨもしくはＣＦであり、
    又は、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＣＨであり、
    Ｌは、
    Figure 2022513942000142
     であり、
    環ＡはＣ６－１０アリール基及び５～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
    Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、
    Ｒ２はＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、
    Ｒ３はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｃによって置換され、
    Ｒ１３はＨ、又は
    Figure 2022513942000143
     であり、
    Ｒ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基及び５～６員ヘテロアリール基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、
    Ｒ５はＨ、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｅによって置換され、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｆによって置換され、
    Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基及び３～６員ヘテロシクロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－基から選ばれ、前記Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８ヘテロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－３アルキル－基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲによって置換され、
    Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、
    前記Ｃ１－６ヘテロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及び５～６員ヘテロアリール基はそれぞれ－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｏ－Ｎ＝、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－及びＮから独立して選ばれる１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む前記化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  2. ＸはＮＨ、Ｏ及びＳから選ばれ、ＹはＣＲ７から選ばれ、Ｙ１はＣＨで、Ｙ２はＮであり、又は、Ｙ１はＮで、Ｙ２はＣＨであり、Ｌは、
    Figure 2022513942000144
     であり、Ｒ１３は、
    Figure 2022513942000145
     である、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ヘテロアルキル基及びシクロプロピル基は任意選択で１つ、２つもしくは３つのＲによって置換され、又は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、又は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆから選ばれ、又は、ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、ＲｄはＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆから選ばれる、請求項１に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  4. 環Ａはフェニル基及び５～６員ヘテロアリール基から選ばれ、又は、環Ａはフェニル基、５員硫黄含有ヘテロアリール基及び６員窒素含有ヘテロアリール基から選ばれ、又は、環Ａはフェニル基、チエニル基及びピリジニル基から選ばれ、又は、環Ａはフェニル基、
    Figure 2022513942000146
     から選ばれ、又は、環Ａはフェニル基及びピリジニル基から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲａによって置換され、又は、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、又は、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ１はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＭｅから選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ２はＣ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｂによって置換され、又は、Ｒ２はＭｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、－ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれ、又は、Ｒ２はエチル基及びＣＨ２ＣＦ３から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ３はＨ及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ３はＨ及びＣ１－３アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ３はＨ及びメチル基から選ばれ、又は、Ｒ３はＨである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－６シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、又は、Ｒ４はＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基及びフェニル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基、－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｃ１－３アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジニル基及びフェニル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、又は、Ｒ４は－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基、及び
    Figure 2022513942000147
     から選ばれ、前記
    Figure 2022513942000148
     は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、又は、Ｒ４は－ＮＨ－Ｃ１－３アルキル基、－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２基、及び
    Figure 2022513942000149
     から選ばれ、前記
    Figure 2022513942000150
     は、任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、前記ＲｄはＣＦ３、ＣＨＦ２及びＣＨ２Ｆから選ばれ、又は、Ｒ４は、
    Figure 2022513942000151
     －ＮＨＣＨ３及び－Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ５はＨ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つもしくは３つのＲｅによって置換され、又は、Ｒ５はＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、又は、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３及びＮ（ＣＨ３）２から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６ヘテロアルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－６ヘテロアルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｇによって置換され、又は、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル基及びＣ１－３ヘテロアルキル基から選ばれ、又は、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ及びＯＭｅから選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  12. 構造単位
    Figure 2022513942000152
     は、
    Figure 2022513942000153
     から選ばれ、又は、構造単位
    Figure 2022513942000154
     は、
    Figure 2022513942000155
     から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  13. 構造単位
    Figure 2022513942000156
     は、
    Figure 2022513942000157
     から選ばれ、又は、構造単位
    Figure 2022513942000158
     は、
    Figure 2022513942000159
     から選ばれ、又は、構造単位
    Figure 2022513942000160
     は、
    Figure 2022513942000161
     から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  14. Ｒ１３は、Ｈ、
    Figure 2022513942000162
     であり、又は、Ｒ１３はＨ、
    Figure 2022513942000163
     である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  15. 構造単位
    Figure 2022513942000164
     は、
    Figure 2022513942000165
     から選ばれ、又は、構造単位
    Figure 2022513942000166
     は、
    Figure 2022513942000167
     から選ばれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  16. Figure 2022513942000168
     から選ばれ、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２には請求項１～１５のいずれか１項の定義が適用され、
    Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立してＨ及びＣ１－６アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－６アルキル基は任意選択で１つ、２つ又は３つのＲｄによって置換され、
    Ｒｄには請求項１～３のいずれか１項の定義が適用される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  17. Figure 2022513942000169
    Figure 2022513942000170
    Figure 2022513942000171
    である、化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  18. Figure 2022513942000172
     から選ばれる、請求項１７に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩。
  19. 有効成分として治療有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、その異性体又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  20. エストロゲン受容体陽性乳がんの治療薬物を製造するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、その異性体もしくは薬学的に許容されるその塩、又は請求項１９に記載の医薬組成物の用途。
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