KR20170137137A - 피리도피리미딘온 및 nmda 수용체 조절인자로서 그의 용도 - Google Patents

피리도피리미딘온 및 nmda 수용체 조절인자로서 그의 용도 Download PDF

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매튜 볼그래프
유 지앙
엘리샤 빌뮤어
벤자민 셀러스
구오셩 우
아이준 루
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 신경 및 정신 병태의 치료에서 NMDA 수용체 조절인자로서 유용한, 하기 화학식 I의 피리도피리미딘온 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00031

상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피리도피리미딘온 및 NMDA 수용체 조절인자로서 그의 용도
본 발명은 특정 피리도피리미딘온 화합물, 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그러한 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 신경 및 정신 병태, 및 기타 질병 및 의학적 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NMDA 수용체 활성을 조절하는 데에 사용하기 위한 특정 피리도피리미딘온 화합물에 관한 것이다.
N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체는 다양한 중추 신경계 기능, 예컨대 시냅스 전달 및 시냅스 가소성, 및 근본적인 기능, 예컨대 장기 강화(long-term potentiation), 장기 저하(long-term depression) 및 경험성, 의존성 시냅스 개선의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다(문헌[Costa et al., "A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors," J. Pharmacol . Exp. Ther . 2010, 335, 614-621, at 614] 참조). 이러한 수용체 내에서 흥분성 신경 전달은 신경 전달 물질, L-글루타메이트 및 작용제인 NMDA에 의해 조절된다(WO2007/006175 paras. 2-3 참조). NMDA 수용체는 하기 7개의 서브유니트를 포함하는 리간드 개폐형 이온 통로이다: GluN1, GluN2A-D 및 GluN3A-B(문헌[Costa et al., "A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors," J. Pharmacol . Exp . Ther . 2010, 335, 614-621, at 615] 참조). NR2A 및 NR2B 서브유니트는 수용체에 대한 글루타민 결합과 연관되어 있고, NR1 서브유니트는 수용체 공-작용제인 글리신의 결합에 있어서 역할을 할 수 있다. NMDA 수용체의 글루타메이트 결합 포켓(pocket) 및 글리신 결합 포켓의 3차원 구조는 특성이 규명되어 있어, 보다 많은 서브유니트-특이적 조절인자의 설계를 가능하게 한다.
이러한 수용체의 조절은 학습 및 기억의 변화에 영향을 주고, NMDA 수용체 활성 조절인자는 신경 및 정신 병태, 예컨대 통증, 신경병 통증, 염증성 통증, 말초 신경병, 뇌졸중, 간질, 신경변성, 조현병, 약물 중독, 기분 장애, 정신적 외상 후 스트레스 장애, 발작, 경풍, 연령 관련 기억 장애 및 우울증에 대한 가능성 있는 치료로서 고려된다(문헌[Costa et al., "A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors," J. Pharmacol . Exp . Ther . 2010, 335, 614-621, at 614] 참조). NMDA 수용체 활성의 조절은 뇌졸중, 정신적 외상성 뇌손상, 국소 빈혈 및 신경변성성 질병, 예컨대 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증 및 크로이츠펠트-야콥 병 치료 적용례에 의해 신경보호 역할과 관련된다(문헌[Costa et al., "A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors," J. Pharmacol . Exp . Ther . 2010, 335, 614-621, at 614-615] 참조).
NMDA 수용체 패밀리의 구성원 중 서브타입 선택성을 나타내는 NMDA 수용체 조절인자가 특히 필요하다. 선택적 제제는 장애적 부작용에 대한 감소된 가능성에 의해 최적 치료 활성을 가능하게 한다((문헌[Costa et al., "A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors," J. Pharmacol . Exp. Ther . 2010, 335, 614-621, at 615] 참조).
바람직한 약제학적 특성을 갖는 유망한 NMDA 수용체 조절인자가 여전히 필요하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 -O-Ar, -NRa-Ar 또는 -Ar이고;
R1은 수소, C1- 6알킬, 할로, C1- 6알콕시, 시아노; 각각이 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴; -C(O)-NHRc; -C(O)-Rc; 또는 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이고;
R2는 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로 또는 할로-C1- 6알킬이고;
R3은 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로 또는 할로-C1- 6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R5는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R6은 수소 또는 C1- 6알킬이고;
Ar은 페닐, 또는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이때 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 Re로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고;
Ra는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
Rb는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬 또는 사이클로프로필이고;
Rc는 C1- 6알킬 또는 할로-C1- 6알킬이고;
Rd는 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬, 하이드록시-C1- 6알킬, C1- 6알콕시-C1- 6알킬 또는 시아노이고;
Re는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬, -NH-C(O)-Rf, 시아노 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일 또는 이미다졸일이다.
상기 화합물을 제조하고 상기 화합물을 중추 신경계와 관련된 질병 및 병태의 치료를 위한 NR2A의 양성 알로스테릭 조절인자로서 사용하는 방법 또한 제공된다.
본원에서 대부분의 화학명은 IUPAC 명명법을 사용하여 생성되었다. 일부 화학명은 당분야 기지의 상이한 명명법, 대체명 또는 상품명을 사용하여 생성되었다. 명칭과 구조 간에 충돌이 있는 경우, 구조를 따른다.
일반적 정의
상기 및 본 명세서를 통틀어 사용된 하기 용어는 따로 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 정의가 결여된 경우, 당분야 숙련자에게 공지되어 있는 통상적인 정의를 따른다. 본원에 주어진 정의가 임의의 인용된 문헌에 제공된 정의와 충돌하거나 상이한 경우, 본원에 제공된 정의를 따른다.
본원에 사용된 용어 "비롯한", "함유하는" 및 "포함하는"은 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.
본원에 사용된 단수형은 따로 문맥에서 명백히 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제공된 일부 정량적 표현은 용어 "약"에 의해 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명백하게 사용되거나 사용되지 않음에 관계 없이 본원에 주워진 모든 정량은 실제 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하고, 이는 또한 당분야의 통상적인 기술을 기반으로 하여 합리적으로 추론될 수 있는 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하는 것을 의미하고, 그러한 주어진 값에 대한 실험적 조건 및/또는 측정 조건에 기인하는 등가치 및 근사치를 포함하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로서 주어지는 경우마다, 그러한 수율은 수율이 특정 화학량론 조건하에 수득될 수 있는 동일한 실체의 최대량에 관하여 주어지는 실체의 질량을 지칭한다. 백분율로서 주어진 농도는 달리 나타내지 않는 한 질량비를 지칭한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당분야의 통상적인 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 바람직한 방법 및 물질이 본원에 기술되지만, 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있다. 본원에 언급된 모든 문헌은 참조로 혼입되어 상기 문헌이 인용되어 관련되는 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술한다.
달리 나타내지 않은 한, 본 발명의 양태의 방법 및 기술은 일반적으로 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적인 참조 및 보다 특정한 참조로 기술되고 당분야에 주지된 통상적인 방법에 따라 수행된다. 예컨대, 문헌[Loudon, Organic Chemistry, 4th edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, Wiley-Interscience, 2001]을 참조한다.
화학적 정의
본원에 사용된 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 대표적인 알킬 기는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-다이메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-다이메틸-1-부틸, 3,3-다이메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실 등, 및 보다 긴 알킬 기, 예컨대 헵틸 및 옥틸 등을 포함한다. 본원에 사용된 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "알켄일"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 이중 결합 불포화 자리를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는, 예를 들어 바이-비닐, 알릴 및 부트-3-엔-1-일을 포함한다. 이 용어는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이러한 이성질체의 혼합물을 포함한다.
용어 "알킨일"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 1개 이상, 바람직게는 1 내지 2개의 삼중 결합 불포화 자리를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이러한 알킨일 기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH) 및 프로파르길(-CH2C≡CH)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 포함하고, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
"아릴"은 1-, 2- 또는 3환 방향족 기를 의미하고, 이때 기의 모든 고리는 방향족이고 모든 고리 원자는 탄소 원자이다. 2- 또는 3환 시스템에 있어서, 개별적인 방향족 고리는 서로 융합된다. 아릴 기의 예는 6 및 10원 아릴이다. 아릴 기의 추가적인 예는 비제한적으로 페닐, 나프탈렌 및 안트라센을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 삼중 결합에 의해 질소 원자에 결합된 탄소 원자를 갖는 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "중수소"는 하나의 양성자 및 하나의 중성자를 갖는 수소의 안정한 동위원소를 의미한다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다. 일부 양태에서, 할로는 클로로, 플루오로 또는 브로모이다. 본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 1, 2개 또는 3개 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 플루오로에틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이플루오로프로필을 포함한다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 의미하고 탄소 원자 또는 황 원자에 부착될 수 있다.
용어 "N-옥사이드"는 질소 원자의 산화된 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 15개의 탄소 고리 원자를 갖는 포화된 또는 부분 포화된, 1환, 융합 다환, 가교 다환 또는 스피로 다환 탄소환을 지칭한다. 사이클로알킬 기의 비제한적인 부류는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 또는 부분 포화된, 1환 탄소환이다. 사이클로알킬 기의 설명적인 예는 비제한적으로 하기 잔기를 포함한다:
Figure pct00002
본원에 사용된 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자 및 탄소 원자로부터 선택되는 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 포화된 1환형, 또는 융합 다환형, 가교 다환형 또는 스피로 다환형 고리 구조를 지칭한다. 고리 구조는 탄소 또는 황 고리 원 상의 2개 이하의 옥소 기, 또는 N-옥사이드를 임의로 함유할 수 있다. 설명적인 헤테로사이클로알킬의 실체는 비제한적으로 하기를 포함한다:
Figure pct00003
헤테로사이클로알킬 기는 탄소-연결(탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨) 또는 질소-연결(질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨)될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 3 내지 15개의 고리 원자를 갖는 1환, 또는 융합 다환, 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 적합한 헤테로아릴 기는 반드시 방향족 화합물, 예컨대 피릴륨이 되어야 하는 고리 시스템을 포함하지 않는다. (1환형 헤테로아릴로서, 또는 다환형 헤테로아릴의 부분으로서) 적합한 5-원 헤테로아릴 고리는 하나의 산소, 황 또는 질소 고리 원자, 또는 하나의 질소 원자 및 하나의 산소 또는 황, 또는 2, 3 또는 4개의 질소 고리 원자를 갖는다. (1환형 헤테로아릴로서, 또는 다환형 헤테로아릴의 부분으로서) 적합한 6-원 헤테로아릴 고리는 1, 2 또는 3개의 질소 고리 원자를 갖는다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로 피리딘일, 이미다졸일, 이미다조피리딘일, 피리미딘일, 피라졸일, 트라이아졸일, 피라진일, 테트라졸일, 퓨릴, 티엔일, 이속사졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 이소티아졸일, 피롤일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 인돌일, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 신놀린일, 인다졸일, 인돌리진일, 프탈라진일, 피리다진일, 트라이아진일, 이소인돌일, 프테리딘일, 퓨린일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 티아다이아졸일, 퓨라잔일, 벤조퓨라잔일, 벤조티오펜일, 벤조티아졸일, 벤조옥사졸일, 퀴아졸린일, 퀴녹살린일, 나프티리딘일 및 퓨로피리딘일을 포함한다.
당분야의 숙련자는 상기 나열된 또는 설명된 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기의 종이 완전하지 않은 것이고, 이러한 정의된 용어의 범주 내에 있는 추가적인 종이 또한 선택되는 것임을 인지할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 적합한 치환기를 갖는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "비치환된"은 특정 기가 치환기를 갖지 않는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "임의로 치환된"은 특정 기가 비치환되거나 특정 수의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 용어 "치환된"이 사용되어 구조 시스템을 기술하는 경우, 치환은 시스템 상 임의의 원자가가 가능한 위치에서 일어나는 것을 의미한다.
본원에 사용된 표현 "하나 이상의 치환기"는 시스템 상 임의의 원자가가 가능한 위치에서 일어날 수 있는 하나 내지 최대의 가능한 치환의 수를 나타낸다. 특정 양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기를 의미한다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 치환기는 1, 2 또는 3개의 치환기를 의미한다.
본원에서 불충족 원자가를 갖는 것으로 나타낸 임의의 원자는 상기 원자의 원자가를 충족시키는 충분한 수의 수소를 갖는 것으로 가정된다.
임의의 변수(예컨대 알킬 또는 Ra)를 본원에 제공된 임의의 화학식 또는 설명 중 하나보다 많은 곳에서 나타내는 경우, 각각의 경우에서 변수의 정의는 그의 다른 모든 경우에서의 정의와 독립적이다.
본원에 사용된 수치 범위는 연속적인 정수를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "0 내지 4" 또는 "0-4"로 표현된 범위는 0, 1, 2, 3 및 4를 포함한다.
다작용성 잔기를 나타내는 경우, 화학식의 나머지에 대한 부착점은 다작용성 잔기 상의 임의의 점일 수 있다. 일부 양태에서, 부착점을 선 또는 하이픈(hyphen)에 의해 나타낸다. 예를 들어, 아릴옥시-는 산소 원자가 코어 분자에 대한 부착점이고 아릴이 산소 원자에 부착되는 잔기를 나타낸다.
표제 화합물을 지칭하기 위해 본원에 사용된 명명법은 본원의 실시예에 설명된다. 이러한 명명법은 일반적으로 시판되어 이용가능한 렉시쳄 TK 소프트웨어(LexiChem TK software)(미국 뉴 멕시코주 산타 페 소재 오픈아이(OpenEye))를 사용하여 유도되어 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 구조 화학식 및 특정 변형 또는 형태에 의해 표현된 구조를 갖는 화합물을 나타내는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 주어진 임의의 화학식의 화합물은 비대칭 중심 또는 키랄 중심을 가지므로 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 일반 화학식의 화합물의 모든 입체 이성질체, 예컨대 광학 이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 이의 혼합물은 상기 화학식의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다. 추가적으로, 특정 구조는 기하 이성질체(즉 시스 및 트랜스 이성질체), 호변 이성질체 또는 회전장애 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 형태, 및 이의 혼합물은 본원에서 본 발명의 부분으로 고려된다. 따라서, 본원에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태, 하나 이상의 호변 이성질체 또는 입체장애 이성질체 형태, 및 이의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 화합물은 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"은 비독성이고, 생리적 관용성이 있고, 약제학적 조성물 중에 제형화되는 경우 약제학적 조성물과 호환성이 있고, 다르게는 제형화 및/또는 피험자에 대한 투여에 적합한 화학식 I 또는 II의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 지칭한다. 본원에서 화합물에 대한 참조는 달리 나타내지 않는 한 언급된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다.
화합물 염은 무기산 및/또는 유기산에 의해 형성된 산성 염, 및 무기염기 및/또는 유기염기에 의해 형성된 염기성 염을 포함한다. 추가적으로, 주어진 화합물이 염기성 잔기(예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸) 및 산성 잔기(예컨대 비제한적으로 카복실산) 모두를 함유하는 경우, 당분야의 숙련자는 화합물이 쌍성이온(zwitterion)(분자 내염(inner salt))으로 존재할 수 있음을 인지할 것이고, 그러한 염은 본원에 사용된 용어 "염"에 포함된다. 본 발명의 화합물의 염은 화합물을, 예를 들어 정량(예컨대 등가량)의 적합한 산 또는 염기와 매질(예컨대 염이 침전하는 매질) 또는 수성 매질 중에서 반응시킨 후 동결건조함으로써 제조될 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 이소니코티네이트, 락테이트, 말리에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스포네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 테르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로 또한 공지되어 있음) 등을 포함한다.
예시적인 염기 부가 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염), 알칼리토 금속 염(예컨대 칼슘 및 마그네슘 염), 유기 염기(예를 들어 유기 아민, 예컨대 다이사이클로헥실아민 및 t-부틸 아민)를 갖는 염, 아미노 산(예컨대 아르기닌 및 라이신)을 갖는 염 등을 포함한다.
추가적으로, 약제학적으로 유용한 염의 약제학적 화합물로부터의 형성에 일반적으로 적합한 것으로 고려되는 산 및 염기는, 예를 들어 문헌[P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., J. Pharm . Sci . (1977) 66(1) 1-19]에 의해 논의되어 있다. 이러한 개시는 본원에 참조로 혼입된다.
추가적으로, 본원에 기술된 임의의 화합물은 또한 그러한 화합물의 임의의 비용매화된 형태, 또는 수화물 또는 용매화물, 및 그의 혼합물을, 그러한 형태를 명시적으로 나열하지 않더라도, 지칭하도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합성을 의미한다. 이러한 물리적 회합성은 이온 결합 및 공유 결합, 예컨대 수소 결합의 변화 정도를 포함한다. 특정 예에서, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정형 고체의 결정 격자에 혼입될 때, 용매화물은 단리될 수 있다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 모두를 나타낸다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의해 형성된 것을 포함한다. 일부 양태에서, 용매는 물이고, 용매화물은 수화물이다. 임의의 수화물 또는 용매화물 형태를 비롯한 화학식 I 또는 II의 화합물은 결정형 다형체 형태, 무정형 고체 형태 또는 비-고체 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 그러한 약제학적으로 허용되는 전구약물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 피험자에게 투여된 후에 체 내에서 화학적 또는 생리학적 과정, 예컨대 용매화분해(solvolysis) 또는 효소적 절단(enzymatic cleavage)을 통해, 또는 생리학적 조건하에 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다(예컨대 생리학적 pH를 띠게 되는 전구약물은 화학식 I 또는 II의 화합물로 전환됨). "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 비독성, 생물학적 관용성, 및 다르게는 제형화 및/또는 피험자에 대한 투여에 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 설명적인 절차는, 예를 들어 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다. 전구약물은 비제한적으로 에스터, 아미드, 설포네이트 및 포스포네이트 에스터를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물의 약제학적 활성 대사물, 및 본 발명의 방법에서 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다. "약제학적 활성 대사물"은 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 염의 신체 내 대사의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 전구약물 및 화합물의 활성 대사물은 당분야에 공지되어 있거나 이용가능한 통상의 기술을 사용하여 결정될 수 있다(문헌[Bertolini et al., J. Med . Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm . Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev . Res. 1995, 34, 220-230]; 문헌[Bodor, Adv . Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)]; 및 문헌[Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)] 참조).
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태 및 동위원소 표지 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외한 본원에 주어진 화학식에 의해 표현된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I 각각을 포함한다. 그러한 동위원소 표지된 화합물은 (예컨대 14C를 사용하는) 대사 연구, (예컨대 2H 또는 3H를 사용하는) 반응 동력학 연구, 약물 또는 기질 조직 분포 분석 을 비롯한 검출 또는 이미징 기술[예컨대 양전자 방사 단층 촬영(PET) 또는 단일 양성자 방출 전산화 단층 촬영(SPECT)], 또는 환자의 방사능 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지 화합물은 특히 PET 또는 SPECT 연구에 적합할 수 있다. 추가적으로 중 동위원소(heavier isotopes), 예컨대 중수소(즉 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사적 안정성으로부터 기인하는 특정 치료적 장점, 예를 들어 증가된 체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 하기 기술되는 반응식, 또는 실시예 및 제조 방법에 개시되어 있는 절차에 의해 비-동위원소 표지 시약을 즉각 이용가능한 동위원소 표지 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다. 추가적으로, 중 동위원소, 예컨대 중수소(즉 2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사적 안정성으로부터 기인하는 특정 치료적 장점, 예를 들어 증가된 체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로 하기 기술되는 반응식, 또는 실시예 및 제조 방법에 개시되어 있는 절차에 의해 비-동위원소 표지 시약을 즉각 이용가능한 동위원소 표지 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
본원에 기술된 화합물에 대하여 용어 "염", "용매화물", "다형체", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 회전장애 이성질체 및 라세미체의 염, 용매화물, 다형체 및 전구약물 형태에 동등하게 적용되도록 의도된다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 합성하는 방법 또한 본원에서 고려된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 -O-Ar, -NRa-Ar 또는 -Ar이고;
R1은 수소, C1- 6알킬, 할로, C1- 6알콕시, 시아노; 각각이 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴; -C(O)-NHRc; -C(O)-Rc; 또는 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이고;
R2는 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로 또는 할로-C1- 6알킬이고;
R3은 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로 또는 할로-C1- 6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R5는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
R6은 수소 또는 C1- 6알킬이고;
Ar은 페닐, 또는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이때 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 Re로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고;
Ra는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
Rb는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬 또는 사이클로프로필이고;
Rc는 C1- 6알킬 또는 할로-C1- 6알킬이고;
Rd는 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬, 하이드록시-C1- 6알킬, C1- 6알콕시-C1- 6알킬 또는 시아노이고;
Re는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬, -NH-C(O)-Rf, 시아노 또는 사이클로프로필이고;
Rf는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일 또는 이미다졸일이다.
특정 양태에서, X는 -O-Ar이다.
특정 양태에서, X는 -NRa-Ar이다.
특정 양태에서, X는 Ar이다.
특정 양태에서, R1은 C1- 6알킬, 할로, C1- 6알콕시, 시아노; 각각이 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴; -C(O)-NHRc; -C(O)-Rc; 또는 각각이 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R1은 C1- 6알킬, 할로, C1- 6알콕시, 시아노; 또는 각각이 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R1은 할로, C1- 6알콕시, 시아노; 각각이 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴; -C(O)-NHRc; -C(O)-Rc; 또는 각각이 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R1은 C1- 6알콕시, 시아노; 각각이 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴; -C(O)-NHRc; -C(O)-Rc; 또는 각각이 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R1은 할로, C1- 6알콕시, 시아노; 또는 각각이 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R1은 C1- 6알콕시, 시아노; 또는 각각이 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R1은 수소이다.
특정 양태에서, R1은 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R1은 할로이다.
특정 양태에서, R1은 C1- 6알콕시이다.
특정 양태에서, R1은 시아노이다.
특정 양태에서, R1은 각각이 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이다.
특정 양태에서, R1은 각각이 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일, 피라졸일 또는 피리미딘일이다.
특정 양태에서, R1은 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일이다.
특정 양태에서, R1은 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 티엔일이다.
특정 양태에서, R1은 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 피롤일이다.
특정 양태에서, R1은 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 피라졸일이다.
특정 양태에서, R1은 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 이미다졸일이다.
특정 양태에서, R1은 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 피리딘일이다.
특정 양태에서, R1은 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 피리미딘일이다.
특정 양태에서, R1은 C(O)-NHRc이다.
특정 양태에서, R1은 -C(O)-Rc이다.
특정 양태에서, R1은 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R1은 시아노로 1회 치환된 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R1은 사이클로프로판카보니트릴이다.
특정 양태에서, R2는 수소, 할로 또는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R2는 수소이다.
특정 양태에서, R2는 수소 또는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R2는 수소 또는 C1- 6알콕시이다.
특정 양태에서, R2는 수소 또는 할로이다.
특정 양태에서, R2는 수소 또는 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R2는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R2는 C1- 6알콕시이다.
특정 양태에서, R2는 할로이다.
특정 양태에서, R2는 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R3은 수소, C1- 6알킬 또는 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R3은 수소이다.
특정 양태에서, R3은 수소 또는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R3은 수소 또는 C1- 6알콕시이다.
특정 양태에서, R3은 수소 또는 할로이다.
특정 양태에서, R3은 수소 또는 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R3은 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R3은 C1- 6알콕시이다.
특정 양태에서, R3은 할로이다.
특정 양태에서, R3은 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R4는 수소이다.
특정 양태에서, R4는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R5는 수소이다.
특정 양태에서, R5는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, R6은 수소이다.
특정 양태에서, R6은 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Ar은 각각이 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 페닐 또는 피라졸일이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 페닐이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 티엔일이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 피롤일이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 피라졸일이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 이미다졸일이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 벤즈이미다졸일이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 피리딘일이다.
특정 양태에서, Ar은 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 피리미딘일이다.
특정 양태에서, Ar은 Re로 1 또는 2회 치환된 피라졸일이다.
특정 양태에서, Ar은 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일이다.
특정 양태에서, Ra는 수소이다.
특정 양태에서, Ra는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rb는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rb는 할로이다.
특정 양태에서, Rb는 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rb는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, Rc는 수소이다.
특정 양태에서, Rc는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rd는 독립적으로 시아노, C1- 6알킬 또는 하이드록시-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rd는 독립적으로 시아노 또는 하이드록시-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rd는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rd는 할로이다.
특정 양태에서, Rd는 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rd는 하이드록시-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rd는 C1- 6알콕시-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Rd는 시아노이다.
특정 양태에서, Re는 각각 독립적으로 할로 또는 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Re는 C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Re는 할로이다.
특정 양태에서, Re는 할로-C1- 6알킬이다.
특정 양태에서, Re는 -NH-C(O)-Rf이다.
특정 양태에서, Re는 시아노이다.
특정 양태에서, Re는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, Rf는 퓨란일이다.
특정 양태에서, Rf는 티엔일이다.
특정 양태에서, Rf는 피롤일이다.
특정 양태에서, Rf는 피라졸일이다.
특정 양태에서, Rf는 이미다졸일이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물일 수 있다:
[화학식 II]
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, Rb 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물일 수 있다:
[화학식 III]
Figure pct00006
상기 식에서, R2, Rb 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물일 수 있다:
[화학식 IV]
Figure pct00007
상기 식에서, R2, Rb 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물일 수 있다:
[화학식 V]
Figure pct00008
상기 식에서, R2, Rb 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물일 수 있다:
[화학식 VI]
Figure pct00009
상기 식에서, R2, Rb 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VIa, VIb, VIc 또는 VId의 화합물일 수 있다:
[화학식 VIa]
Figure pct00010
[화학식 VIb]
Figure pct00011
[화학식 VIc]
Figure pct00012
[화학식 VId]
Figure pct00013
상기 식에서, R2, Rb 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 양태에서, 화합물은 화학식 VIa의 화합물이다.
특정 양태에서, 화합물은 화학식 VIb의 화합물이다.
특정 양태에서, 화합물은 화학식 VIc의 화합물이다.
특정 양태에서, 화합물은 화학식 VId의 화합물이다.
방법
본 발명은 또한 NR2A 양성 알로스테릭 조절인자에 의해 매개되거나 다르게는 연관된 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
질병은 정신 분열증, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 불안증, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 기억 손실, 섭식 장애, 주의력 결핍 장애 및 정좌불능증일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 인지 기능 및 인지 기억을 향상시키는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 예시적인 화합물을 하기 실험적 실시예에 나타내었다.
합성
본 발명의 화합물은 하기 나타내고 기술된 설명적 합석 반응식에서 표현된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물을 제조하는 데에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 시판 공급자, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Co.)로부터 이용가능하거나 참조, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 문헌[Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 제시되는 절차에 따라 당분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법에 의해 제조된다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 예시이고, 이러한 반응식은 다양하게 변형될 수 있고 이러한 변형은 본원에 포함된 개시에 언급되어 있는 당분야의 숙련자에게 제안될 것이다.
반응식의 출발 물질 및 중간체는 필요에 따라 통상적인 기술, 예컨대 비제한적으로 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 단리되고 정제될 수 있다. 그러한 물질은 통상적인 수단, 예컨대 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 사용하여 특성이 규명될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 기술된 반응은 불활성 대기 하에, 대기압에서, 약 -78 내지 약 150℃, 예를 들어 약 0 내지 약 125℃, 또는 편리하게는 대략 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 반응 온도에서 수행될 수 있다.
하기 반응식 A는 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는 데에 사용가능한 하나의 반응 절차를 설명하고, 이때 X는 할로이고 각각의 경우에 동일하거나 상이할 수 있고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Rd 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
[반응식 A]
Figure pct00014
반응식 A의 단계 1에서, 아미노피리딘 화합물(a)은 폴리인산의 존재 하에 옥소부타노에이트(b)로 처리되어 고리 형성 반응을 수행하고 피리도피리미돈 중간체 화합물(c)을 제공한다.
이어서, 단계 2에서 피리도피리미돈 중간체(c)는 피라졸 화합물(d)과 극성 비양성자성 용매 조건 하에 반응하여 피라졸로-피리도피리미돈 중간체 화합물(e)을 생성한다.
단계 3에서, 화합물(e)은 적합한 팔라듐 촉매의 존재 하에, 극성 양성자성 용매 조건 하에, 트라이플루오로보레이트 시약과 반응하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 피라졸로-피리도피리미돈 화합물(g)을 생성한다.
반응식 A의 절차의 다양한 변형이 가능하고 그 자체로 당분야의 기술자에게 제안될 것이다. 예를 들어, 화합물(a)은 트라이플루오로보레이트 시약(f)으로 단계 1 전에 처리될 수 있다. 트라이플루오로보레이트 시약(f)은 상응하는 보로네이트 에스터 시약(도시되지 않음)에 의해 대체될 수 있다.
반응식 A에서 사용가능한 추가적인 세부사항은 하기 실험 란에 제공된다.
약제학적 조성물
추가적인 양태는 하나 이상의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 및 NMDA 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 병태를 겪는 피험자를 치료하는 방법으로서 하나 이상의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효과량을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명의 양태는 또한 각각의 변수가 상기에 기술된 바와 독립적으로 정의된 화합물을 포함한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 표 1의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
약제학적 설명
본원에 기술된 용어 "피험자"는 포유동물 및 비-포유동물을 지칭한다. 포유동물의 예는 비제한적으로 포유류 강의 임의의 구성원(인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 기타 유인원 및 원숭이 과; 농장 동물, 예컨대 가축 소, 말, 양, 염소, 가축 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 및 실험 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 랫, 마우스 및 기니 피그 등)을 포함한다. 비-포유동물의 예는 비제한적으로 조류, 어류 등을 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서 포유동물은 인간이다.
"환자"는 인간 또는 동물 피험체를 지칭한다.
용어 "억제제"는 특정 생물학적 활성을 차단하거나 다르게는 방해하는 분자, 예컨대 화합물, 약물, 효소 활성인자 또는 호르몬을 지칭한다.
용어 "조절인자"는 주어진 효소 또는 단백질의 활성을 증가 또는 감소시키거나 다르게는 그에 영향을 주는 본 발명의 분자, 예컨대 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 "예방성" 및 "치유성" 치료 모두를 지칭한다. "예방성" 치료는 나타날 수 있는 증상을 제압하거나 질병 또는 증상의 진전 또는 재발의 위험을 감소시는, 질병, 질병의 증상 또는 의학적 병태의 진전의 유예를 나타내는 것을 의미한다. "치유성" 치료는 존재하는 질병, 증상 또는 병태의 심화를 감소키는 것 또는 그의 악화를 제압하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 존재하는 질병 증상의 악화를 호전시키거나 방지하는 것, 추가적인 증상이 일어나는 것을 방지하는 것, 증상의 저변에 있는 대사적 원인을 호전시키거나 방지하는 것, 장애 또는 질병을 억제하는 것, 예컨대 장애 또는 질병의 진전을 막는 것, 장애 또는 질병을 완화시키는 것, 장애 또는 질병의 퇴행을 야기하는 것, 질병 또는 장애에 의해 야기된 병태를 완화시키는 것, 또는 질병 또는 장애의 증상을 정지시키는 것을 포함한다.
용어 "효과량" 또는 "치료 효과량"은 목적 생물학적 결과를 제공하기에 충분한 제제의 양을 지칭한다. 그러한 결과는 질병 또는 의학적 병태의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 목적되는 변경일 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도를 위한 "효과량"은 질병 상태, 증상 또는 의학적 병태에서 임상적으로 적절한 변화를 제공하는 데에 요구되는 화합물의, 또는 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 적절한 "효과량"은 임의의 개별적인 경우에서 당분야의 통상적인 숙련자에 의해 정례적인 실험법을 사용하여 결정될 수 있다. 따라서, "효과량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 목적 효과를 갖는 양을 지칭한다. 양태의 화합물의 효과량 또는 효과 투여량은 정례적인 방법, 예컨대 모델링, 투여 선량 증가법 또는 임상 시험에 의해 통상적인 요인, 예컨대 투여 또는 약물 전달의 모드 또는 경로, 제제의 약물동력학, 감염의 중증도 및 과정, 피험자의 건강 상태, 병태 및 체중, 및 치료 주치의의 판단을 고려하여 확정될 수 있다. 예시적인 투여량은 일일당 피험자의 체중(kg)당 활성 제제 약 1 ㎍ 내지 2 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일이다. 총 투여량은 단일 또는 분할 투여량 단위(예컨대 BID, TID, QID)로 주어질 수 있다.
환자의 질병의 호전이 일어나면, 투여량은 예방성 또는 유지성 치료로 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여의 투여량 또는 빈도, 또는 둘 다는 증상의 함수로서 목적되는 치료적 또는 예방적 효과가 유지되는 수준까지 감소될 수 있다. 당연하게, 증상이 적절한 수준까지 경감된 경우, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 증상의 임의의 재발에 근거하여 장기적으로 간헐적인 치료를 요할 수 있다. 환자는 또한 장기적인 기준에 있어서 끊임없는 치료를 요할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 비독성이고 다르게는 피험자에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 그러한 부형제는 본원에 기술된 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 호환성이 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 점결 방지제, 활택제(glidant), 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 킬레이트제, 코팅제, 착색제, 증량제(bulking agent), 유화제, 완충제, pH 조절제 또는 풍미-조절제를 포함한다. 바람직한 양태에서, 양태에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 멸균 조성물은 그러한 조성물을 관리하는 국가 및 지역 규제에 따른 조성물을 포함한다. 약제학적 조성물은 기지의, 또는 당분야의 숙련자에게 이용가능하게 된 조제 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에 기술된 약제학적 조성물 및 화합물은 용액, 유화액, 현탁액, 분산액, 포접 착물, 예컨대 적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 사이클로덱스트린, 또는 다양한 투여량 형태의 제조에 대하여 당분야에 공지되어 있는 통상적인 방법에 따른 고체 담체와 함께 알약, 정제, 로젠지, 좌약, 사쉐(sachet), 당의정(dragee), 과립제, 분말제, 재구성용 분말제 또는 캡슐로 제형화될 수 있다. 양태의 약제학적 조성물은 전달의 적합한 경로, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 비 내, 국소 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥 내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
본 발명의 추가적인 양태는 하나 이상의 본 발명의 화합물, 및 임의로는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는 약제학적 제형을 제조하는 방법이다.
특정 양상에서, 본 발명은 NMDA 수용체의 활성화 또는 탈활성화에 의해 매개되는, 일반적으로는 NMDA 수용체 활성에 의해 매개되는 질병 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 그러한 질병 또는 병태는 통증, 신경병 통증, 염증성 통증, 말초 신경병, 뇌졸중, 간질, 신경변성, 조현병, 약물 중독, 기분 장애, 정신적 외상 후 스트레스 장애, 발작, 경풍, 연령 관련 기억 장애, 우울증, 외상성 뇌손상, 국소 빈혈, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증 또는 크로이츠펠트-야콥 병으로부터 선택되는 하나 이상이다. 특히, 질병 또는 병태는 조현병이다.
본 발명의 또 다른 양상은 NMDA 수용체 활성을 환자에서 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 효과량을 투여함으로써 조절, 활성화 또는 억제함으로써 상기 환자에서 질병 또는 병태를 치료, 예방, 억제 또는 제거하는 방법을 제공하는 것이고, 상기 질병 또는 병태는 통증, 신경병 통증, 염증성 통증, 말초 신경병, 뇌졸중, 간질, 신경변성, 조현병, 약물 중독, 기분 장애, 정신적 외상 후 스트레스 장애, 발작, 경풍, 연령 관련 기억 장애, 우울증, 외상성 뇌손상, 국소 빈혈, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측색 경화증 또는 크로이츠펠트-야콥 병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양상은 NMDA 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자(PAM)로서 본원에 기술된 화합물의 용도이다. 본 발명은 알로스테릭 결합 자리에서 NMDA 수용체를 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴으로써, NMDA 수용체의 활성을 조절하고/거나 증폭시키는 방법을 포함한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 NR2A-함유 NMDA 수용체에 선택적인 서브타입으로서 유용하다. 본 발명은 또한 NR2A-함유 NMDA 수용체를 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴으로써, 상기 수용체를 조절하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기술된 약제학적 조성물 및 화합물은 용액, 유화액, 현탁액, 분산액, 포접 착물, 예컨대 적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 사이클로덱스트린, 또는 다양한 투여량 형태의 제조에 대하여 당분야에 공지되어 있는 통상적인 방법에 따른 고체 담체와 함께 알약, 정제, 로젠지, 좌약, 사쉐, 당의정, 과립제, 분말제, 재구성용 분말제 또는 캡슐로 제형화될 수 있다. 양태의 약제학적 조성물은 전달의 적합한 경로, 예컨대 경구, 비경구, 직장, 비 내, 국소 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥 내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 양태의 화합물은 고체 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐, 또는 용액, 유화액, 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 경구용 조성물의 제조를 위해, 양태의 화합물은 투여량, 예컨대 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.05 내지 약 20 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일의 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다. 경구용 정제는 호환성 있는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 나트륨 카보네이트 및 칼슘 카보네이트, 나트륨 포스페이트 및 칼슘 포스페이트, 락토스, 전분, 설탕, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구용 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정 셀룰로스 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트로 코팅되어 위장관에서의 흡수를 지연시키거나, 장용성 코팅(enteric coating)으로 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 캡슐은 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐이다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분은 고체 희석제, 반-고체 희석제 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예컨대 땅콩 오일 또는 올리브 오일, 액체 파리핀, 단 쇄 지방산의 모노-글리세리드와 다이-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 유화액 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 동결건조되거나 물 또는 기타 적합한 비히클에 의한 재구성을 위해 사용 전에 건조 제품으로서 제시될 수 있다. 그러한 액체 조성물은 임의로 하기를 함유할 수 있다: 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁제(예컨대 소비톨, 메틸 글루코스, 나트륨 알기네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비-수성 비히클, 예컨대 오일(예컨대 아몬드 오일 또는 분별 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및 필요에 따라, 향미제 또는 착색제.
본 발명의 조성물은 좌약으로서 직장 투여되도록 제형화될 수 있다. 비경구 용도, 예컨대 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 비강 내 또는 피하 경로를 위해, 양태의 제제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 중에, 또는 비경구적으로 허용되는 오일 중에 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드를 포함한다. 그러한 형태는 단위-투여량 형태, 예컨대 앰플 또는 일회용 주사기, 다중-투여량 형태, 예컨대 그로부터 적절한 투여량을 끌어낼 수 있는 바이알, 또는 주사가능한 제형을 제조하는 데에 사용될 수 있는 고체 형태 또는 예비-농축물로 제시될 수 있다. 예시적인 주입 투여량은 수 분 내지 수 일의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 제제 약 1 내지 1000 ㎍/kg/분이다.
비강, 흡입 또는 경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 분사 제형을 사용하여 투여될 수 있다.
국소 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 크림 또는 연고, 또는 국소 투여에 적합한 유사 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약 0.1 내지 약 10%의 약물 대 비히클 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 양태의 제제를 투여하는 또 다른 방식은 효과적인 경피 전달을 위해 팻취 제형을 이용할 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요구조건 및 치료되는 병태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 상황에 따른 적절한 투여법의 결정은 당분야의 기술 범주 내에 있다. 편의를 위해, 일일 총 투여량은 필요에 따라 일일 동안 분할로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 빈도는 요인, 예컨대 연령, 환자의 병태 및 몸집, 및 치료되는 증상의 중증도를 고려하여 주치 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 권장 일일 투여법은 2 내지 4개의 분할 투여량으로 약 1 내지 약 500 mg/일, 바람직하게는 약 1 내지 약 200 mg/일일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 화학식 I 또는 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 하나 이상의 보조 활성제를 추가로 포함하는 약제학적 제형이다. 본원에 기술된 치료 방법은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 보조 활성제가 순차적 또는 동시 투여되는 치료법을 포함한다.
표현 "보조 활성제"는 일반적으로 동일하거나 상이한 질병, 증상 또는 의학적 병태를 표적으로 하는 일차 치료제로서의 제제를 지칭한다. 보조 활성제는 일차 치료제의 투여에 의해 야기되는 부작용을 치료, 경감, 완화 또는 호전시킬 수 있다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하는 데에 유용한 예시적이고 비제한적인 화학적 실체 및 방법은 지금부터 하기 특정 실시예를 참조로 하여 기술될 것이다. 당분야의 숙련자는 다른 합성 경로가 사용되어 본 발명에 따른 화합물을 합성할 수 있음을 이해할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 본원에 표현되고 논의되나, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가적으로, 기술된 방법에 의해 제조되는 예시적인 화합물의 다수는 당분야의 숙련자에게 주지된 통상적인 방법을 사용하여 본 발명에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
숙련자는 본원의 다양한 화합물을 수득하기 위해 출발 물질을 적합하게 선택함으로써 궁극적으로 목적하는 치환기가 보호를 사용하거나 사용하지 않고 반응식을 통해 목적 생성물을 생성하기에 적절하게 수행될 것임을 인지할 것이다. 다르게는, 궁극적으로 목적하는 치환기를 대신하여, 반응식을 통해 수행될 수 있고 목적하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 반응식에 도시된 각각의 반응은 바람직하게는 약 0℃ 내지 사용된 용매의 환류온도에서 실행된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에서, 반응 생성물을 하나의 또 다른 반응 생성물로부터 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각각의 단계 및 일련의 단계의 목적 생성물은 당분야의 통상적인 기술에 의해 목적 균질도까지 분리 및/또는 정제될 수 있다. 그러한 전형적인 분리는 다중 상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는, 예를 들어 하기를 포함하는 다수의 방법을 포함할 수 있다: 역-상 및 정 상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기구; 소규모 분석; 시뮬레이팅된 이동 베드(SMB) 및 예비 박막 또는 후막 크로마토그래피; 및 소규모 박막 및 플래시 크로마토그래피의 기술.
부분입체 이성질체 혼합물은 그의 물리 화학적 차이를 근거로 하여 그들의 개별적인 부분입체 이성질체로 당분야의 숙련자에게 주지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 적절한 광학 활성 화합물(예컨대 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 산 클로라이드(Mosher's acid chloride))을 사용하는 반응 또는 예컨대 타르타르산 또는 키랄 아민과 부분입체 이성질체의 혼합물의 형성에 의해 전환하고, 부분입체 이성질체를, 예를 들어 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리하고, 개별적인 부분입체 이성질체를 상응하는 순수 거울상 이성질체로 전환(예컨대 가수분해 또는 탈염)함으로써 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼에 의해 분리되고 키랄 합성에 의해 바로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장에 의해 정의된 "R" 또는 "S"로서 표현될 수 있다. 강화된 거울상 이성질체 또는 정제된 거울상 이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 기타 키랄 분자를 구별하는 데에 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 이색성 분광분석(circular dichroism)에 의해 구별될 수 있다.
일반 실험 조건
달리 나타내지 않는 한, 1H NMR 스펙트럼을 상온에서 삼중 공명 5 mm 프로브를 갖는 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova)(400 MHz) 분광계를 사용하여 기록하였다. 화학적 이동(chemical shift)을 테트라메틸실란과 비교하여 ppm으로 표현하였다. 하기 약어를 사용하였다: br = 광역 신호(broad signal), s = 단일항(singlet), d = 2중항(doublet), dd = 2중 2중항(double doublet), t = 3중항(triplet), q = 4중항(quartet), m = 다중항(multiplet).
마이크로파 실험을, 둘 모두가 재현성 및 제어성을 부여하는 단일-방식 공명기 및 역학 필드 튜닝(dynamic field tuning)을 사용하는 씨이엠 디스커버, 스미스 신시사이저(CEM Discover, Smith Synthesiser) 또는 바이오테이지 이니시에이터 60(상표명: Biotage Initiator 60)을 사용하여 수행하였다. 40 내지 250℃의 온도를 성취할 수 있었고, 30 바 이하의 압력에 도달할 수 있었다.
고압 액체 크로마토그래피 - 질량 분석(LCMS) 실험을 사용하여 관련된 질량 이온을 검출하였다. 분광계는 양이온 방식 및 음이온 방식으로 작동하는 전자분사 원(electrospray source)을 갖는다. 추가적인 검출을 세덱스 85(Sedex 85) 증발 광 산란 검출기를 사용하여 성취하였다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 예시한다. 달리 특정되지 않는 한, 모든 시약 및 용매는 표준 시판 등급의 것이고 추가 정제 없이 사용하였다. 당분야의 숙련자는 실시예에 기술된 출발 물질, 시약 및 조건이 변할 수 있고, 추가적인 단계가 사용되어 본 발명에 의해 포괄되는 화합물을 제조할 수 있음을 인지할 것이다.
실시예 1: (1R,2R)-2-(7-클로로-2-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판-1-카보니트릴 및 ( 1S,2S )-2-(7- 클로로 -2-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]메틸]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판-1-카보니트릴
[반응식 1]
Figure pct00015
단계 1: 2 -( 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일)사이클로프로판-1- 카보니트릴
테트라하이드로퓨란(12.2 mL) 중 사이클로프로판카보니트릴(1.0 g, 14.9 mmol)의 용액에 [Ir(COD)OMe]2(320 mg, 0.25 mmol), 비스(피나콜라토) 다이보론(1.59 g, 12.5 mmol) 및 다이메틸펜(50.5 mg, 0.49 mmol)을 질소의 불활성 대기를 갖도록 유지되고 정화된 30 mL 밀봉관 내로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4)를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카보니트릴을 연황색 오일(1 g, 조질)로서 수득하였다. 상기 반응을 180회 반복하여 2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(180 g)을 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 칼륨 2-( 트라이플루오로보레이트 ) 사이클로프로판카보니트릴
메탄올(4.5 L) 중 2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(180 g, 조질)의 용액에 H2O(2 L) 중 다이플루오란 칼슘(9.98 g, 129 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 프로판-2-온(6x1.5 L)으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 물(5 L)로 용해시키고 DCM(3x3 L) 및 EA(3x3 L)로 세척하였다. 수 층을 동결건조하여 칼슘-2-(트라이플루오로보레이트)사이클로프로판카보니트릴을 백색 고체(151.9 g, 2개의 단계에서 33%)로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm): δ 0.88-0.82 (m, 1H), 0.76-0.72 (m, 1H), 0.59-0.51 (m, 1H), 0.03-0.10 (m, 1H).
단계 3: 5 ,6- 다이클로로피리딘 -2- 아민
아세토니트릴(50 mL) 중 6-클로로피리미딘-2-아민(5 g, 38.9 mmol)의 용액에 N-클로로숙신이미드(5.25 g, 39.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 18시간 동안 80℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 5,6-다이클로로피리딘-2-아민(4 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): M+H+ = 163.0. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (brs, 2H).
단계 4: 6 ,7- 다이클로로 -2-( 클로로메틸 )-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
5,6-다이클로로피리딘-2-아민(4 g, 24.5 mmol), 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트(8.1 g, 49.2 mmol) 및 PPA(21 g, 182 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 생성물을 물(50 mL)에 붓고, 용액의 pH값을 나트륨 하이드록사이드(1 mol/L)를 사용하여 7로 조정하였다. 생성되는 용액을 다이클로로메탄(3x200 ml)으로 추출한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)를 사용한 크로마토그래피로 정제하여 6,7-다이클로로-2-(클로로메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(2 g, 31%)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): M+H+ = 263.0. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.45 (s, 2H).
단계 5: 6 ,7- 다이클로로 -2-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
아세토니트릴(50 mL) 중 6,7-다이클로로-2-(클로로메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온의 용액에 5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(519 mg, 3.04 mmol), 칼륨 요오다이드(317 mg, 1.91 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.05 g, 7.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 생성물을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 생성되는 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1/9)를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 6,7-다이클로로-2-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(600 mg, 40%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS (ESI): M+H+ = 397.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (s, 2H).
( 1R,2R )-2-(7- 클로로 -2-[[5- 클로로 -3-( 트라이플루오로메틸 )-1H- 피라졸 -1-일]메틸]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판-1-카보니트릴 및 (1S,2S)-2-(7-클로로-2-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판-1-카보니트릴
1,4-다이옥산/H2O (6 mL/0.6 mL) 중 6,7-다이클로로-2-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(440 mg, 1.11 mmol)의 용액에 칼륨 2-(트라이플루오로보레이트)사이클로프로판카보니트릴(577 mg, 3.34 mmol), 1,1'-비스(다이페닐)페로센팔라듐다이클로라이드(250 mg, 0.342 mmol) 및 칼륨 포스페이트(707 mg, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 생성되는 용액을 15시간 동안 90℃에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1/9)로 정제하여 라세미 생성물(100 mg, 21%)을 수득하였다. 이어서, 상기 생성물을 하기 조건을 갖는 키랄-프렙-HPLC(Chiral-Prep-HPLC)에 의해 정제하여 2개의 이성질체를 수득하였다: 컬럼(키랄팩 IC-3(Chiralpak IC-3), 0.46*5cm, 3 ㎛), 이동상(헥산 및 EtOH(8분 동안 30.0% EtOH 유지)), 검출기(UV 254 nm).
거울상 이성질체 1: (체류 시간, 2.767분) (1R,2R)-2-(7-클로로-2-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(42.3 mg, 9%)(황색 고체). LCMS (ESI): M+H+ = 428.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H).
거울상 이성질체 2: (체류 시간, 4.082분) (1S,2S)-2-(7-클로로-2-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸]-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판-1-카보니트릴(40.7 mg, 9%)(황색 고체). LCMS (ESI): M+H+ = 428.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) 7.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H).
상기 절차에 의해 제조되는 추가적인 화합물을 하기 표 1에 하기 분석으로부터의 EC50값 및 %와 함께 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
표 1의 선택된 화합물에 대한 양성자 NMR 및 LCMS 데이터를 하기 화합물 번호가 표 1의 화합물 번호에 상응하도록 하여 하기에 제공하였다:
화합물 45, (1R,2R)-2-(2-((5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-7-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판카보니트릴: LCMS, m/z = 408 [M+H]+. 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.36 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.13-1.06 (m, 1H).
화합물 69, (1R,2R)-2-[2-[[5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일]메틸]-7-메톡시-4-옥소-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일]사이클로프로판카보니트릴: LCMS (ESI): M+H+ = 424.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.29-3.21 (m, 1H) ,1.88-1.72 (m, 1H) , 1.50-1.41 (m, 1H), 1.18-1.09 (m, 1H).
화합물 73, 2-((3,5-다이클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-7-메톡시-6-(2-메틸사이클로프로필)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온: LCMS (ESI): M+H+ = 379.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.41 (bs, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.84-0.73 (m, 2H), 0.62-0.59 (m, 1H).
화합물 74, (1R,2R)-2-(2-((5-클로로-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-옥소-8-(트라이플루오로메틸)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판카보니트릴: LCMS (ESI): M+H+ = 462.0; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 1H).
화합물 75, (1R,2R)-2-(2-((3,5-다이클로로-1H-피라졸-1-일)메틸)-8-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-6-일)사이클로프로판카보니트릴: LCMS (ESI): M+H+ = 374.0; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 1H).
분석 1: 세포-기반 분석
테트라사이클린 유도가능 hNR1 및 hNR2A로 안정적으로 형질감염된 HEK세포를 독시사이클린(7.5 ㎍ mL-1) 및 (+)-케타민(500 μM)을 포함하는 최소 필수 배지(MEM; L- 부재) 중 투명 하부 384 웰 폴리-D-라이신 코팅된 플레이트(웰당 2.5x104개 세포) 내로 파종하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이팅하였다. 세포질 칼슘의 변화 측정을 위해, 파종 배지를 제거하고 세포를 37℃에서 60분 동안 행크스 균형 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution)(HBSS; 마그네슘 부재, 칼슘(1.8 mM), 프로베네시드(probenecid)(0.65mg mL-1) 및 (+)-케타민(10 μM) 포함, pH 7.15) 중 1X 벡튼 디킨슨 칼슘 분석 키트 시약(Becton Dickinson Calcium Assay Kit reagent)을 사용하여 인큐베이팅한 후 실온에서 30분 동안 평형이 되게 하였다. 양성 알로스테릭 조절인자(PAM)에 대한 농도-효과 곡선을 상이한 농도(글리신(30 μM) 및 L-글루타메이트(300 nM)를 사용한 EC30)를 HBSS 중 상이한 웰에 첨가함으로써 구성하였다. 화합물을 기준치 판독 10초 후에 첨가하였고, 상대적인 형광 단위(RFU)의 최고 수준을 5분에 걸쳐 측정하였다. 반응을 L-글루타메이트(100 μM) 최대 반응(100%) 내지 L-글루타메이트(0 μM)(0%) 대하여 규모를 설정하였다. EC50값을 최대 반응 정체(plateau)에 도달하는 화합물에 대하여 제공하였고, 정체에 도달하지 않은 경우에는 최대%(EC50 (--))만을 제공하였다.
하기 수학식 1의 4-매개변수 힐 등식(four-parameter Hill equation)을 개별적인 농도-효과 곡선에 적용하였다:
[수학식 1]
Figure pct00026
상기 식에서, Y, S0, Sinf, AC50, n 및 c는 각각 효과, 하위-점근선, 상위-점근선, 중간점 위치, 기울기 매개변수 및 농도이다.
상기 분석에서 시험된 화합물의 데이터를 상기 표 1에 나타내었다.
본 발명은 상기 제시된 특정한 양태와 연결되어 기술되었지만, 이의 수많은 대안, 변형 및 기타 변동은 당분야 통상의 숙련자에게 명백할 것이다. 그러한 모든 대안, 변형 및 변동은 본 발명의 사상 및 범주에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    X는 -O-Ar, -NRa-Ar 또는 -Ar이고;
    R1은 수소, C1- 6알킬, 할로, C1- 6알콕시, 시아노; 각각이 비치환되거나 Rb로 1 또는 2회 치환될 수 있는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴; -C(O)-NHRc; -C(O)-Rc; 또는 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필이고;
    R2는 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로 또는 할로-C1- 6알킬이고;
    R3은 수소, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 할로 또는 할로-C1- 6알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    R5는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    R6은 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    Ar은 페닐, 또는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 피리딘일 및 피리미딘일로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이때 페닐 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 Re로 1, 2 또는 3회 치환될 수 있고;
    Ra는 수소 또는 C1- 6알킬이고;
    Rb는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬 또는 사이클로프로필이고;
    Rc는 C1- 6알킬 또는 할로-C1- 6알킬이고;
    Rd는 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬, 하이드록시-C1- 6알킬, C1- 6알콕시-C1- 6알킬 또는 시아노이고;
    Re는 각각 독립적으로 C1- 6알킬, 할로, 할로-C1- 6알킬, -NH-C(O)-Rf, 시아노 또는 사이클로프로필이고;
    Rf는 퓨란일, 티엔일, 피롤일, 피라졸일 또는 이미다졸일이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 Ar인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C1- 6알킬, 할로, C1- 6알콕시, 시아노; 또는 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 비치환되거나 Rd로 1 또는 2회 치환될 수 있는 사이클로프로필인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2가 수소, 할로 또는 C1- 6알킬인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R3이 수소, C1- 6알킬 또는 할로-C1- 6알킬인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R4가 수소인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R5가 수소인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R6이 수소인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    Ar이 각각 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환될 수 있는 페닐 또는 피라졸일인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Ar이 각각 비치환되거나 Re로 1 또는 2회 치환된 피라졸일인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Ar이 3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피라졸-1-일인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    Rd가 각각 독립적으로 시아노, C1- 6알킬 또는 하이드록시-C1- 6알킬인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    Rd가 시아노인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    Re가 독립적으로 할로 또는 할로-C1- 6알킬인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 III의 화합물인 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00028
    .
  17. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 IV의 화합물인 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00029
    .
  18. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물인 화합물:
    [화학식 V]
    Figure pct00030
    .
  19. 제18항에 있어서,
    Rd가 시아노, C1- 6알킬 또는 하이드록시-C1- 6알킬인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    Re가 각각 독립적으로 할로 또는 할로-C1- 6알킬인, 화합물
  21. (a) 제1항에 따른 하나 이상의 화합물의 효과량; 및
    (b) 약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. N2RA 활성에 의해 매개되는 질병 또는 의학적 병태를 겪고 있거나 진단받은 피험자를 치료하는 방법으로서, 제1항의 하나 이상의 화합물의 효과량을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 방법.
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