UA120647C2 - Піридопіримідинони та їх застосування як модуляторів рецептора n-метил-d-аспартату - Google Patents
Піридопіримідинони та їх застосування як модуляторів рецептора n-метил-d-аспартату Download PDFInfo
- Publication number
- UA120647C2 UA120647C2 UAA201711077A UAA201711077A UA120647C2 UA 120647 C2 UA120647 C2 UA 120647C2 UA A201711077 A UAA201711077 A UA A201711077A UA A201711077 A UAA201711077 A UA A201711077A UA 120647 C2 UA120647 C2 UA 120647C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methyl
- trifluoromethyl
- pyrazol
- chloro
- pyrimidin
- Prior art date
Links
- IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[3,2-d]pyrimidin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)N=CC2=N1 IAAQUOVTPAMQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 title abstract 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 139
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 94
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- -1 3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 32
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 23
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 10
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LULBBYYBHKFKBH-UHFFFAOYSA-N 5,6-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=N1 LULBBYYBHKFKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000408490 Sovia Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940126027 positive allosteric modulator Drugs 0.000 description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 3
- PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N trifluoro borate Chemical compound FOB(OF)OF PBIMIGNDTBRRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N (S)-ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1[C@@]1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBRSTBCFVYBJR-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OB(OC1(C)C)C1CC1C#N LMBRSTBCFVYBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical class CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- SIYWTOISPRBMGN-UHFFFAOYSA-N 2,5,6,10,12-pentazatricyclo[7.4.0.03,7]trideca-1,3(7),5,8,10,12-hexaen-4-one Chemical compound C1=NC=C2N=C3C(=O)N=NC3=CC2=N1 SIYWTOISPRBMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003650 Calcium Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 231100000491 EC50 Toxicity 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241001061260 Emmelichthys struhsakeri Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003248 enzyme activator Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020796 long term synaptic depression Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- FWZMWMSAGOVWEZ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrofluoride Chemical compound F.[K] FWZMWMSAGOVWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N pyrylium Chemical compound C1=CC=[O+]C=C1 WVIICGIFSIBFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031670 regulation of long-term synaptic potentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Винахід належить до сполук піридопіримідинону формули (І) I або їх фармацевтично прийнятних солей, де X, R1, R2, R3, R4, R5 і R6 є такими, як визначено в даному документі, а також до фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки, корисні як модулятори NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептора в лікуванні неврологічних і психіатричних станів.
Description
В" о чи е
Ї або їх фармацевтично прийнятних солей, де Х, В", В, ВУ, В", В: і В? є такими, як визначено в даному документі, а також до фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки, корисні як модулятори ММОА (М-метил-О-аспартат) рецептора в лікуванні неврологічних і психіатричних станів.
ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до конкретних сполук піридопіримідинону, фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки, і способів лікування неврологічних і психіатричних станів, та інших захворювань і медичних станів за допомогою таких сполук і фармацевтичних композицій. Також даний винахід відноситься до конкретних сполук піридопіримідинону для застосування в модуляції активності ММОА (М-теїйуІ-О-азрапа(е-М-метил-О-аспартат) рецептора.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Рецептори М-метил-О-аспартату (ММОА) відіграють важливу роль в різних функціях центральної нервової системи, таких як синаптична трансмісія і синаптична пластичність, і основних функціях, таких як регулювання довготривалої потенції, довготривалої депресії, і переживання, залежної синаптичної обробки. Сов5іа еї аі., "А МомєїЇ Ратіу ої Медаїїме апа
Розійме АПовієгіс Модиіагт5 ої ММОА Несерюгв", У. Рпаптасої.Ехр. Тег. 2010 335, 614-621, на 614. Збуджувальна нервова трансмісія в цих рецепторах регулюється нейромедіатором, І- глутаматом, і агоністом, ММОА. РСТ міжнар. публ. Мо УМО2007/006175, абзаци. 2-3. ММОА рецептори являють собою ліганд-керовані іонні канали, які включають сім субодиниць: СЇШМ, супиМма2гА-О і СІІМЗА-В. Совіа на 615. Субодиниці МК2А і МЕК2В залучені до зв'язування глутамату з рецептором, тоді як субодиниця МК! може відігравати роль в зв'язуванні коагоніста рецептора, гліцину. Тривимірні структури глутамат- і гліцин-зв'язуючих кишень ММОА рецепторів описані, що дозволяє конструювати більше підтип-специфічних модуляторів.
Модуляція цих рецепторів впливає на зміни в навчанні і пам'яті, і модулятори активності
ММОА рецептора розглядаються як можливі засоби лікування неврологічних і психіатричних станів, включаючи біль, невропатичний біль, запальний біль, периферичну невропатію, інсульт, епілепсію, нейродегенерацію, шизофренію, лікарське звикання, розлади настрою, посттравматичний стресовий розлад, припадки, конвульсії, вікове порушення пам'яті і депресію.
Сов5іа на 614. Модуляція активності ММОА рецептора пов'язана з нейропротекторною роллю стосовно до засобів лікування інсульту, травматичного пошкодження головного мозку, ішемії і нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз і хвороба Крейтцфельдта-Якоба. Совіа на
Коо) 614-615.
Існує особлива потреба в модуляторах ММОА рецептора, які демонструють селективність до підтипу серед членів сімейства ММОА рецепторів. Селективні агенти будуть забезпечувати оптимальну терапевтичну активність зі зменшеною можливістю небажаних побічних ефектів.
Совіа на 615.
Зберігається потреба в ефективних модуляторах ММОА рецептора з бажаними фармацевтичними властивостями.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Згідно винаходу запропоновані сполуки формули І в Ф о 2 6
Кк ДК | Кк х о в ВІ, або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
Х являє собою: -О-АГ; -МВаг-Аг або -Аг;
А! являє собою: водень;
Сі-валкіл; гало;
С: -валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Бе; -С(0)-МНне; -6(0)-Нгабо циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази ВУ;
В являє собою: водень;
Сі-валкіл;
С: -валкокси; гало або гало-С:-валкіл;
ВЗ являє собою: водень;
Сі-валкіл;
С: -валкокси; гало або гало-С:-валкіл;
В" являє собою: водень або
Сі-валкіл;
В? являє собою: водень або
Сі -валкіл; і
А являє собою: водень;
Сі-валкіл;
Аг являє собою: феніл або гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, бензімідазолілу, піридинілу і піримідинілу, де феніл або гетероарил може бути незаміщений або заміщений один, два або три рази Не;
Ва являє собою: водень або
Сі-валкіл;
Ве являє собою: Сз.валкіл; гало; гало-С:-валкіл або циклопропіл;
Де являє собою: Сі -валкіл або гало-С:-валкіл; кожний КЗ незалежно являє собою:
Сі-валкіл; гало;
Ко) гало-С:-валкіл; гідрокси-Си-валкіл;
Сі-валкокси-Сі-валкіл або ціано; кожний Ке незалежно являє собою:
Сі-валкіл; гало; гало-С:-валкіл; -МН-С(О)-В:; ціано або циклопропіл; і
В! являє собою фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл або імідазоліл.
Також запропоновано способи одержання сполук і застосування сполук як позитивних алостеричних модуляторів МКІ2А для лікування захворювань і станів, пов'язаних з центральною нервовою системою.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Більшість хімічних термінів в даному документі утворено при використанні номенклатури
ІЮПАК (Іпіегпайопа! Опіоп ої Ригте апа Арріїєй Спетівіу - Міжнародний союз теоретичної і прикладної хімії). Деякі хімічні назви утворені при використанні різних номенклатур або альтернативних, або торгових назв, відомих в даній області техніки. У разі розбіжностей між назвами і структурами, структури мають пріоритетне значення.
Основні визначення
Як використано вище і протягом даного розкриття суті, треба розуміти, що наступнії терміни, якщо не вказано інше, мають наступні значення. Якщо визначення відсутнє, загальноприйняте визначення, як відомо кваліфікованому фахівцю в даній області техніки, є головним. Якщо визначення, наведене в даному документі, розходиться з або відрізняється від визначення, наведеного в будь-який цитованій публікації, визначення, наведене в даному документі, є головним.
Як використовуються в даному документі, терміни "що включає", "що містить" і "що охоплює" використовуються в своєму відкритому, необмежувальному сенсі.
Як використовуються в даному документі, форми однини включають форми множини, якщо з контексту явно не слідує протилежне.
Щоб забезпечити більш стислий опис, деякі з кількісних виразів, наведених в даному документі, не визначені з терміном "приблизно". Мається на увазі, що, чи використовується термін "приблизно" явно чи ні, це означає, що кожна кількість, наведена в даному документі, відноситься до фактичного наведеного значення, і також означає, що відноситься до приблизної величини для такого наведеного значення, яке обгрунтовано, мається на увазі на основі звичайних знань в даній області техніки, включаючи еквіваленти і приблизні величини, виходячи з умов експериментів талабо вимірювань для такого наведеного значення. Коли наводиться вихід у відсотках, такий вихід відноситься до маси частки, для якої наводиться вихід, відносно максимальної кількості цієї ж частинки, яку можна було б одержати при особливих стехіометричних умовах. Концентрації, які наводяться у відсотках, відносяться до масових співвідношень, якщо не вказано інше.
Якщо не вказано інше, то всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, мають ті ж самі значення, які зазвичай розуміє один з фахівців в області техніки, до якої даний винахід відноситься. Незважаючи на те, що будь-які способи і речовини, подібні або еквівалентні тим, що описані в даному документі, також можна застосовувати на практиці або перевірці даного винаходу, переважні способи і речовини описані в даному документі. Всі публікації, згадані в даному документі, включені в нього шляхом посилання на них, і описані способи та/або речовини, в зв'язку з якими публікації цитуються.
Якщо не вказано інше, то способи і методики даних втілень головним чином здійснюють відповідно до загальноприйнятих способів, добре відомих в даній галузі техніки, і як описано в різних основних і більш спеціальних посиланнях, які цитуються і обговорюються на протязі даного опису. Див., наприклад, І оидоп, Огдапіс Спетівігу, 4 вайіоп, Мем Моїк: Охтога Опімегвіїу
Ргезв, 2002, рр. 360-361, 1084-1085; тій апа Магсй, Магсйи5 Адмапсед Огдапіс Спетівігу:
Веасііоп5, Меснапівітв, апа бБігисіиге, 5"? еайіоп, У/Іеу-Іпієїзсіепсе, 2001.
Хімічні визначення
Як використовується в даному документі, "алкіл" відноситься до насиченої, неразголуженої або розгалуженої вуглеводневої групи, що має від 1 до 10 атомів вуглецю. Репрезентативні алкільні групи включають, але не обмежуються цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метил-1- пропіл, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-бутил, З-метил-1-бутил, 2-метил-З-бутил, 2,2-диметил-1- пропіл, 2-метил-1-пентил, З-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, З-метил-2- пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, З,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил і подібні, і більш довгі алкільні групи, такі як гептил, октил і подібні. Як використовується в даному документі, "нижчий алкіл" означає алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю.
Термін "алкеніл" відноситься до нерозгалужених або розгалужених вуглеводневих груп, які мають від 2 до 6 атомів вуглецю і переважно від 2 до 4 атомів вуглецю, і мають щонайменше 1 і переважно від 1 до 2 місць ненасиченості з подвійним зв'язком. Цей термін включає, як приклад, бі-вініл, аліл і бут-3-ен-1-іл. В цей термін включено цис і транс-ізомери або суміш цих ізомерів.
Термін "алкініл" відноситься до нерозгалужених або розгалужених одновалентних вуглеводневих груп, які мають від 2 до 6 атомів вуглецю і переважно від 2 до З атомів вуглецю, і мають щонайменше 1 і переважно від 1 до 2 місць ненасиченості з потрійним зв'язком.
Приклади таких алкінільних груп включають ацетиленіл (-СЕСН) і пропаргіл (-СНгСЕСН).
Термін "алкокси", як використовується в даному документі, включає -О-(алкіл), де алкіл визначений вище. "Арил" означає моно-, бі- або трициклічну ароматичну групу, де всі кільця групи є ароматичними, і всі кільцеві атоми є атомами вуглецю. Для бі- або трициклічних систем окремі ароматичні кільця конденсовані одне з одним. Прикладами арильних груп є 6 і 10 членні арили.
Додаткові приклади арильних груп включають, але не обмежуються цим, феніл, нафталін і антрацен.
Термін "ціано", як використовується в даному документі, означає замісник, що має атом вуглецю, пов'язаний з атомом азоту потрійним зв'язком.
Термін "дейтерій", як використовується в даному документі, означає стабільний ізотоп водню, що має один протон і один нейтрон.
Термін "гало" означає хлор, фтор, бром або йод. У деяких втіленнях гало являє собою хлор, фтор або бром. Термін "галоген", як використовується в даному документі, відноситься до фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "галоалкіл" означає алкільну групу, заміщену одним, двома, трьома або більше атомами галогену. Приклади галоалкільних груп включають фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, трифторетил і трифторпропіл.
Термін "гідрокси" означає групу -ОН.
Термін "оксо" означає групу -О і може бути приєднаний до атому вуглецю або атому сірки.
Термін "М-оксид" відноситься до окисленої формі атома азоту.
Як використовується в даному документі, термін "циклоалкіл" відноситься до насиченого або частково насиченого, моноциклічного, конденсованого поліциклічного, з місточковим зв'язком поліциклічного або спіро поліциклічного карбоциклу, що має від З до 15 кільцевих атомів вуглецю. Необмежувальним класом циклоалкільних груп є насичені або частково насичені, моноциклічні карбоцикли, що мають від З до б атомів вуглецю. Ілюструючі приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються цим, наступні угруповання: і я х й |. х я
Ка Тл ча ре пт я- й щ що | х у ; пон » ре Я й Я й с ще йод й
Уднини їх фен й : Кен ож » дюн я фе . "Гетероциклоалкіл", як використовується в даному документі, відноситься до моноциклічної або конденсованої, з місточковим зв'язком або спіро поліциклічної кільцевої структури, яка є насиченою або частково насиченою і має від трьох до 12 кільцевих атомів, вибраних з атомів вуглецю, і до трьох гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Кільцева структура необов'язково може містити до двох оксогруп на кільцевих членах вуглецю або сірки, або М- оксид. Ілюструючі гетероциклоалкільні угруповання включають, але не обмежуються цим: ц ц МОМ о
М ) М бу пи 97 го, | | ! х-/.,НМ-МН, -5,-М,-М, МН, "МН.
Н (в) й ДО Х Х Д нео нич ноколоволелелано
МН. МН МН , , , , , , ,
Нн О,,0 Нн Нн Н но
МН з МН з МН з ФІ) (р, з Ф з з нонео
М М-в-0 о о
МН з з з М з нм з з
І СОою СО С»
МН МН
М в М ОМ з з з І щі
Гетероциклоалкільні групи можуть бути вуглець-зв'язаними, що означає, що вони приєднані до решти молекули через атом вуглецю, або азот-зв'язаними, що означає, що вони приєднані до решти молекули через атом азоту.
Як використовується в даному документі, термін "гетероарил" відноситься до моноциклічного або конденсованого поліциклічного, ароматичного гетероциклу, який має від трьох до 15 кільцевих атомів, які вибрані з вуглецю, кисню, азоту та сірки. Відповідні гетероарильні групи не включають кільцеві системи, які повинні бути зарядженими, щоб бути ароматичними, такі як пірилій. Відповідні 5-членні гетероарильні кільця (в якості моноциклічного гетероарилу або як частина поліциклічного гетероарилу) мають один кільцевий атом кисню,
сірки або азоту, або один азот плюс один кисень або сірка, або 2, З або 4 кільцевих атома азоту.
Відповідні б-членні гетероарильні кільця (в якості моноциклічного або як частина поліциклічного гетероарилу) мають 1, 2 або З кільцевих атоми азоту. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, піридиніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тіеніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, циннолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіїндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл.
Кваліфіковані фахівці в даній області техніки усвідомлюють, що фрагменти гетероарильних, циклоалкільних і гетероциклоалкільних груп, зазначених або проілюстрованих вище, не є вичерпними, і що додаткові фрагменти в об'ємі цих визначених термінів також можуть бути вибрані.
Як використовується в даному документі, термін "заміщений" означає, що визначена група або угруповання несе один або більше відповідних замісників. Як використовується в даному документі, термін "незаміщений" означає, що визначена група не несе замісників. Як використовується в даному документі, термін "необов'язково заміщений" означає, що визначена група не заміщена або заміщена певним числом замісників. Коли термін "заміщений" використовується для опису структурної системи, то мають на увазі, що заміщення має місце в будь-якому допустимому валентністю положенні в системі.
Як використовується в даному документі, вираз "один або більше замісників" означає одне до максимально можливого числа заміщень, які можуть мати місце в будь-якому допустимому валентністю положенні в системі. У конкретному втіленні один або більше замісників означає 1, 2, 3, 4 або 5 замісників. В іншому втіленні один або більше замісників означає 1, 2 або 3 замісника.
Передбачається, що будь-який атом, який зображений в даному документі з ненасиченою валентністю, має достатню кількість атомів водню для насичення валентності атома.
Коли будь-яка змінна угруповання (наприклад, алкіл або Кг) присутні більше ніж в одному місці в будь-якій формулі або описі, що наводяться в даному документі, визначення такої
Зо змінної угруповання в кожному разі не залежить від її визначення в кожному іншому випадку.
Мається на увазі, що діапазони числових значень, як використовуються в даному документі, включають послідовно цілі числа. Наприклад, діапазон, виражений у вигляді "від 0 до 4" або "0- 4", включає 0,1,2, 314.
Коли показано багатофункціональне угруповання, точка приєднання до залишеної формули може перебувати в будь-якій точці на багатофункціональному угрупованні. У деяких втіленнях точка приєднання показана лінією або дефісом. Наприклад, арилокси- відноситься до угруповання, в якому атом кисню є точкою приєднання до основної молекули, тоді як арил приєднаний до атому кисню.
Номенклатура, яка використовується в даному документі, щоб назвати заявлені сполуки, проілюстрована в прикладах в даному документі. Як правило, цю номенклатуру одержували, використовуючи наявне у продажу програмне забезпечення І ехіспетткК (ОрепЕує, Санта-Фе,
Нью-Мексико).
Мається на увазі, що будь-яка формула, наведена в даному документі, представляє сполуки, що мають структури, зображені за допомогою структурної формули, а також конкретні варіанти або форми. Наприклад, сполуки будь-якої формули, наведеної в даному документі, можуть мати центри асиметрії або хіральні центри і, отже, існувати в різних стереоіїзомерних формах. Вважається, що всі стереоіїзомери, включаючи оптичні ізомери, енантіомери і діастереомери сполук загальної формули та їх суміші, знаходяться в об'ємі формули. Крім того, конкретні структури можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів (тобто цис і транс- ізомерів), у вигляді таутомерів або у вигляді атропоізомерів. Всі такі ізомерні форми та їх суміші розглядаються в даному документі як частина даного винаходу. Таким чином мається на увазі, що будь-яка формула, наведена в даному документі, представляє рацемат, одну або більше енантіомерних форм, одну або більше діастереомерних форм, одну або більше таутомерних або атропоїзомерних форм, та їх суміші.
Сполуки, описані в даному документі, включають форми фармацевтично прийнятних солей сполук формули І або ІІ. "Фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до форми солі вільної кислоти або основи сполуки формули І або ІІ, яка є нетоксичною, є фізіологічно допустимою, сумісна з фармацевтичною композицією, в якій вона розроблена, та іншим чином підходить для розробки та/або введення суб'єкту. Зрозуміло, що посилання на сполуку в даному документі є бо посиланням на фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, якщо не вказано інше.
Солі сполук включають кислі солі, утворені з неорганічними та/або органічними кислотами, а також основні солі, утворені з неорганічними та/або органічними основами. Крім того, коли наведена сполука містить як основне угруповання, таке як, але не обмежуючись цим, піридин або імідазол, і кислотне угруповання, таке як, але не обмежуючись цим, карбонова кислота, кваліфікований фахівець в даній області техніки усвідомлює, що сполука може існувати у вигляді цвіттер-іона ("внутрішня сіль"); такі солі включені в термін "сіль", як використовується в даному документі. Солі сполук даного винаходу можна одержати, наприклад, в ході взаємодії сполуки з кількістю відповідної кислоти або основи, такою як еквівалентна кількість, в середовищі, такому як середовище, в якому сіль випадає в осад, або у водному середовищі з подальшою ліофілізацією.
Приклади кислотно-адитивних солей включають ацетати, аскорбати, бензоати, бензолсульфонати, гідросульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, фумарати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, ізонікотинати, лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати, нітрати, оксалати, фосфати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати (також відомі як тозилати) і подібні.
Приклади основних солей включають амонієві солі, солі лужних металів, такі як натрієві, літієві Її калієві солі, солі лужноземельних металів, такі як кальцієві і магнієві солі, солі з органічними основами (наприклад, органічними амінами), такими як дициклогексиламін, трет- бутиламін, і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і подібні.
Крім того, кислоти і основи, які, як правило, вважаються придатними для утворення фармацевтично корисних солей з фармацевтичних сполук, обговорюються, наприклад, у Р. езапівїа)|., Сатінесх. (еад5.) Напароок ої Рнаптасеціїса! Зав: Ргорепієвз, ЗеЇесіюп апа Озе. (2002) 2 итісн: ММПеу-МСН; 5. Вегоде еї аї., у. Рпапт. зсі. (1977) 66(1) 1-19. Ці розкриття суті включені в даний документ шляхом посилання на них.
Крім того, мається на увазі, що будь-яка сполука, описана в даному документі, також відноситься до будь-якої несольватованої форми або гідрату, або сольвату такої сполуки, та їх сумішей, навіть якщо такі форми прямо не перелічені. "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки даного винаходу з однією або більше молекул розчинника. Дана фізична асоціація
Зо включає в різному ступені іонне і ковалентне зв'язування, включаючи утворення водневих зв'язків. У деяких випадках сольват можливо виділити, наприклад коли одна або більше молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват" охоплює як сольвати в рідкій фазі, так і ізольовані сольвати. Відповідні сольвати включають ті, що утворені з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол, і подібними.
У деяких втіленнях розчинник являє собою воду, і сольвати являють собою гідрати. Сполуки формули І або ІІЇ, включаючи будь-які форми гідрату або сольвату, можуть перебувати у формі кристалічного поліморфу, аморфної твердої речовини або нетвердій формі.
Винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних пролікарських сполук формули І або ІІ і способам лікування, в яких застосовують такі фармацевтично прийнятні проліки. Термін "проліки" означає попередника позначеної сполуки, який після введення суб'екту дає сполуку іп мімо в ході хімічного або фізіологічного процесу, такого як сольволіз або ферментативне розщеплення, або в фізіологічних умовах (наприклад, проліки, будучи доведеними до фізіологічного рН, перетворюються в сполуку формули І або ІІ). "Фармацевтично прийнятні проліки" являють собою проліки, які є нетоксичними, біологічно допустимими та іншим чином відповідними для розробки та/або введення суб'єкту. Ілюстративні способи вибору і одержання відповідних похідних проліків описані, наприклад, в "Оезідп ої Ргодгидв", ей. Н. Випадаага,
ЕІвемієг, 1985. Проліки включають, але не обмежуються цим, складні ефіри, аміди, сульфонати і складні ефіри фосфонових кислот.
Даний винахід також відноситься до фармацевтично активних метаболітів сполук формули І або || і застосуванням таких метаболітів в способах даного винаходу. "Фармацевтично активний метаболіт" означає фармакологічно активний продукт метаболізму в тілі сполуки формули І або
ЇЇ або їх солей. Проліки і активні метаболіти сполуки можна визначити, використовуючи звичайні методики, відомі або доступні в даній області техніки. Див., наприклад Вепіоїпі єї аї., У. Мед.
Спет. 1997, 40, 2011-2016; ЗНап еї а!., У. Рпагт. 5сі. 1997, 86 (7), 765-767; Вадзпауе, Огид ЮОєу.
Вез. 1995, 34, 220-230; Водог, Аду. Огпд Нев. 1984, 13, 255-331; Випадаага, Оевідп ої Ргодгд5 (Еібемівг Ргез5, 1985); і І атзеп, ЮОезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгид5, Огид Оезідп апа Оємеортепі (Ктодздаага-! агзеп сеї а!., ед5., Наглоой Асадетіс РибріїзПпегв, 1991).
Також мається на увазі, що будь-яка формула, наведена в даному документі, представляє немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук. Ізотопно мічені сполуки мають 60 структури, зображені формулами, наведеними в даному документі, за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору і йоду, такі як 2Н, УЗН, "С, 7190, 140, 75М, 180, 70, зр, гр, 355, 18Б, 360) ії 125І, відповідно. Такі ізотопно мічені сполуки корисні в вивчаннях метаболізму (наприклад з ""С), кінетичних дослідженнях реакцій (наприклад з 2Н або ЗН), методиках детектування або відтворення зображень |таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ)), включаючи аналізи розподілення в тканинах ліків або субстрату, або в радіоактивному лікуванні пацієнтів. Зокрема 18єг або "С мічена сполука може бути особливо придатною для вивчень ПЕТ або ОФЕКТ. Крім того заміщення важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може давати деякі терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стійкості, наприклад збільшений час напівжиття іп мімо або знижені вимоги до дозувань. Ізотопно мічені сполуки за даним винаходом та їх проліки як правило можна одержати, виконуючи способи, розкриті на схемах або в прикладах і одержаннях, описаних нижче, замінюючи легкодоступним ізотопно міченим реагентом неізотопно мічений реагент.
Мається на увазі, що вживання термінів "сіль", "сольват", "поліморф", "проліки" і подібних відносно сполук, описаних в даному документі, вживають однаково до форм солі, сольвату, поліморфу і проліків енатіомерів, стереоізомерів, ротамерів, таутомерів, атропоізомерів і рацематів сполук за винаходом.
Також в даному документі розглянуті способи синтезу сполук формули І або ЇЇ.
Сполуки за винаходом
Згідно винаходу запропоновано сполуки формули в жо 2 6
Кк ДК | Кк х "м а зі Во або їх фармацевтично прийнятні солі, де:
Х являє собою: -О-АГ; -МНег-Аг або -Аг;
В' являє собою: водень;
Сі-валкіл; гало;
С: -валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожен з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Ве; -С(0)-МНне; -6(0)-Нгабо циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази ВУ;
В2 являє собою: водень;
Сі-валкіл;
С:-валкокси; гало або гало-С:-валкіл;
ВЗ являє собою: водень;
Сі-валкіл;
С:-валкокси; гало або гало-С:-валкіл;
В" являє собою: водень або
Сі-валкіл;
БО В? являє собою: водень або
Сі -валкіл; і
В? являє собою: водень;
Сі-валкіл;
Аг являє собою: феніл або гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, бензімідазолілу, піридинілу і піримідинілу, де феніл або гетероарил може бути незаміщений або заміщений один, два або три рази Не;
Ва являє собою: водень або
Сі-валкіл; кожний ЕР? незалежно являє собою:
Сі-валкіл; гало; гало-С:-валкіл або циклопропіл;
Де являє собою: Сі -валкіл або гало-С:-валкіл;
ВУ являє собою:Сз -валкіл; гало; гало-С:-валкіл; гідрокси-Си-валкіл;
Сі-валкокси-С.і-валкіл або ціано; кожний Кг незалежно являє собою:
Сі-валкіл; гало; гало-С:-валкіл; -МН-С(0)-8г; ціано або циклопропіл; і
В! являє собою фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл або імідазоліл.
В конкретних втіленнях Х являє собою -О-Ак.
В конкретних втіленнях Х являє собою -МНА2-Аг.
В конкретних втіленнях Х являє собою Аг.
Ко) В конкретних втіленнях Н' являє собою: Сі-валкіл; гало;С:-валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Не; -С(0)-МНАг; -С(0)-В8е або циклопропіл який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази НУ.
В конкретних втіленнях К' являє собою: С-валкіл; гало;С:-валкокси; ціано або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.
В конкретних втіленнях К' являє собою: гало; Сі-валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Ре; -С(0)-МНАг; -С(0)-Не або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.
В конкретних втіленнях К' являє собою: Сі-валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Ве; -С(0)-МНАг; -С(0)-Не або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази РУ.
В конкретних втіленнях К!' являє собою: гало;С:-валкокси; ціано або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ,
В конкретних втіленнях К!' являє собою: Сі-валкокси; ціано або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.
В конкретних втіленнях К' являє собою водень.
В конкретних втіленнях Е!' являє собою С: -валкіл.
В конкретних втіленнях В" являє собою гало.
В конкретних втіленнях Е!' являє собою С:-валкокси.
В конкретних втіленнях Е!' являє собою ціано.
В конкретних втіленнях ЕК! являє собою гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази К».
В конкретних втіленнях К' являє собою фураніл, піразоліл або піримідиніл, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КЕ».
В конкретних втіленнях К' являє собою фураніл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КЕ».
В конкретних втіленнях К!' являє собою тіеніл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Б».
В конкретних втіленнях ЕК! являє собою піроліл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Р».
В конкретних втіленнях В" являє собою піразоліл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази ЕЕ».
В конкретних втіленнях Б' являє собою імідазоліл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Р».
В конкретних втіленнях К' являє собою піридиніл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази К».
В конкретних втіленнях К' являє собою піримідиніл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КЕ».
В конкретних втіленнях К' являє собою -С(0)-МНА».
В конкретних втіленнях К' являє собою -С(0)-НАе.
В конкретних втіленнях К' являє собою циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ,
В конкретних втіленнях Е!' являє собою циклопропіл, заміщений один раз ціано.
В конкретних втіленнях Е!' являє собою циклопропанкарбонітрил.
В конкретних втіленнях ЕК? являє собою водень, гало або С: -валкіл.
В конкретних втіленнях ЕК? являє собою водень.
В конкретних втіленнях К2 являє собою водень або Сі-валкіл.
В конкретних втіленнях К2 являє собою водень або Сі-валкокси.
В конкретних втіленнях К2 являє собою водень або гало.
В конкретних втіленнях К2 являє собою водень або гало-С:-валкіл.
В конкретних втіленнях КЕ? являє собою С: -валкіл.
В конкретних втіленнях ЕК? являє собою С: -валкокси.
В конкретних втіленнях ЕК? являє собою гало.
В конкретних втіленнях ЕК? являє собою гало-С:-валкіл.
В конкретних втіленняхЕЗ являє собою водень, С:-валкіл або гало-С:-валкіл.
В конкретних втіленнях ЕЗ являє собою водень.
В конкретних втіленнях ЕЗ являє собою водень або С.-валкіл.
В конкретних втіленнях КЗ являє собою водень або Сі-валкокси.
В конкретних втіленнях КЗ являє собою водень або гало.
В конкретних втіленнях КЗ являє собою водень або гало-С:-валкіл.
В конкретних втіленнях КЗ являє собою Сі-валкіл.
В конкретних втіленнях КЗ являє собою Сі-валкокси.
В конкретних втіленнях КЗ являє собою гало.
В конкретних втіленнях ЕЗ являє собою гало-С:-валкіл.
В конкретних втіленнях ЕК" являє собою водень.
В конкретних втіленнях КЕ" являє собою С: -валкіл.
В конкретних втіленнях Е? являє собою водень.
В конкретних втіленнях Е? являє собою С: -валкіл.
В конкретних втіленнях КУ являє собою водень.
В конкретних втіленнях Ке являє собою Сі-валкіл.
В конкретних втіленнях Аг являє собою феніл або піразоліл, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один або два рази К».
В конкретних втіленнях Аг являє собою феніл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази К».
В конкретних втіленнях Аг являє собою фураніл, який може бути незаміщений або
БО заміщений один або два рази Ме.
В конкретних втіленнях Аг являє собою тіеніл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази К-.
В конкретних втіленнях Аг являє собою піроліл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази К-.
В конкретних втіленнях Аг являє собою піразоліл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ме.
В конкретних втіленнях Аг являє собою імідазоліл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ме.
В конкретних втіленнях Аг являє собою бензімідазоліл, який може бути незаміщений або 60 заміщений один або два рази Ме.
В конкретних втіленнях Аг являє собою піридиніл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ме.
В конкретних втіленнях Аг являє собою піримідиніл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ме.
В конкретних втіленнях Аг являє собою піразоліл, заміщений один або два рази Ке.
В конкретних втіленнях Аг являє собою 3-хлор-5-(трифторметил)піразол-1-іл.
В конкретних втіленнях Кг являє собою водень.
В конкретних втіленнях Кг являє собою Сі-валкіл.
В конкретних втіленнях ЕЕ: являє собою С: -валкіл.
В конкретних втіленнях Р являє собою гало.
В конкретних втіленнях ЕК: являє собою гало-С:-валкіл.
В конкретних втіленнях ЕК: являє собою циклопропіл.
В конкретних втіленнях Кг являє собою водень.
В конкретних втіленнях К- являє собою С: -валкіл.
В конкретних втіленнях кожний НУ незалежно являє собою ціано, С.:-валкіл або гідрокси-Сч1- валкіл.
В конкретних втіленнях кожний КЗ незалежно являє собою ціано або гідрокси-С:-валкіл.
В конкретних втіленнях КЗ являє собою С -валкіл.
В конкретних втіленнях БУ являє собою гало.
В конкретних втіленнях ВУ являє собою гало-Сі-валкіл.
В конкретних втіленнях КУ являє собою гідрокси-С: -валкіл.
В конкретних втіленнях КУ являє собою С: -валкокси-С: -валкіл.
В конкретних втіленнях КУ являє собою ціано.
В конкретних втіленнях кожний Кг незалежно являє собою гало або гало-С:-валкіл.
В конкретних втіленнях ЕК: являє собою С: -валкіл.
В конкретних втіленнях К-е являє собою гало.
В конкретних втіленнях Ке являє собою гало-С:-валкіл.
В конкретних втіленнях Бе являє собою -МН-С(О)-В!.
В конкретних втіленнях К-е являє собою ціано.
Зо В конкретних втіленнях Кг являє собою циклопропіл.
В конкретних втіленнях Б! являє собою фураніл.
В конкретних втіленнях ЕК являє собою тіеніл.
В конкретних втіленнях Е/ являє собою піроліл.
В конкретних втіленнях КЕ являє собою піразоліл.
В конкретних втіленнях Б являє собою імідазоліл.
В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули ЇЇ в о 2
Те Зк хе се й: М - и, де В", Ве, Не і Де є такими, як визначено в даному документі.
В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули ЇЇЇ ве? в) 2
Аа ве М
Ж й: М - М, де В, ВЕ і Ве є такими, як визначено в даному документі.
В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули ЇМ
Ге (в) 2 дО М е У
М Мк ІМ, де В-, ВЕ і 2 є такими, як визначено в даному документі.
В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули М ве? в) в2
ОМ ве У
М МК М, де В-, ВЕ і ЕК: є такими, як визначено в даному документі.
В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули ЇМ во (е) в ве є Со е й Кк
СУ М зим М М, де В-, ВЕ і ЕК: є такими, як визначено в даному документі.
В конкретних втіленнях сполука формули | може являти собою сполуку формули Міа, МІБ,
Міс або МІд. в? во
КУ
Н КУ Е Н
Нн (е) Нн Ї (в)
ВІ еЕг в2 ве е е уд дих
Ж М сх М. зим МО ма; ва МО мв;
Нн Нн
Н ЕН ве о) в оо
ВІ ке в2 ке в,ашаео вана е е / дих шия фа М. фа -
М М Міс; М М Мід; де В-, ВЕ і ЕК: є такими, як визначено в даному документі.
В конкретних втіленнях сполука має формулу Міа.
В конкретних втіленнях сполука має формулу МІБ.
В конкретних втіленнях сполука має формулу Міс.
В конкретних втіленнях сполука має формулу МІд.
Способи
Також відповідно до винаходу запропоновано спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого або іншим чином пов'язаного з позитивним алостеричним модулятором
МА2А, згідно з яким вводять суб'єкту, який цього потребує, ефективну кількість сполуки даного винаходу.
Захворювання може являти собою шизофренію, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, тривогу, депресію, когнітивний розлад, розлад пам'яті, втрату пам'яті, розлади харчової поведінки, розлади дефіциту уваги і акатизію.
Сполуки за винаходом також можна застосовувати для поліпшення когнітивної функції і когнітивної пам'яті.
Репрезентативні сполуки згідно зі способами даного винаходу показані в експериментальних прикладах нижче.
Синтез
Сполуки за даним винаходом можна одержати різними способами, зображеними на ілюстративних схемах реакцій синтезу, показаних і описаних нижче.
Вихідні речовини і реагенти, використовувані при одержанні цих сполук, як правило, або є у постачальників, таких як АїЇдйгісй СПпетіса! Со., або їх одержують способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, слідуючи процедурам, викладеним в посиланнях, таких як Ріезегапа Ріезег5 Неадепіві ог Огдапіс 5упіпевів; ММПеу й Бопв: Мем/ Моїк, 1991, Моїштев 1-15; Кода Спнетівгу ої Сагроп Сотроишпаз, ЕіІбвемієгї бсіепсе Рибіївпегтв, 1989,
Моїштез 1-5 апа 5,ирріетепіа!5; і Огдапіс Веасіопв, УМіеу 5 опе: Мем МоїК, 1991, Моїнтез 1-40.
Наступні схеми реакцій синтезу тільки ілюструють деякі способи, за допомогою яких сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані, і різні модифікації цих схем реакцій синтезу можна виконати і запропонувати кваліфікованому фахівцю в галузі техніки, що відноситься до розкриття сутності, яка міститься в даній заявці.
Вихідні речовини і проміжні сполуки схем реакцій синтезу можна виділити і очистити при необхідності, використовуючи загальноприйняті методики, включаючи, але не обмежуючись цим, фільтрацію, перегонку, кристалізацію, хроматографію і подібні. Такі речовини можна охарактеризувати, використовуючи загальноприйняті засоби, включаючи фізичні константи і спектральні дані.
Якщо не вказано інше, то реакції, описані в даному документі, можна проводити в інертній атмосфері при атмосферному тиску в діапазоні температур реакцій від приблизно -782С до приблизно 1502С, наприклад, від приблизно 02С до приблизно 1252С, або зручно при приблизно кімнатній (або навколишнього середовища) температурі, наприклад, приблизно 2020.
Зо Нижче схема А ілюструє один спосіб синтезу, придатний для одержання конкретних сполук формули І, де КЕ являє собою нижчий алкіл, Х являє собою гало і може бути однаковим або різним в кожному випадку, і Б", 82, ВЗ, В", ВА5, Ве, ВУ ї Бе є такими, як визначено в даному документі. се о якК-я х о І. хх а БЕ - з і Х, Ж В ов ЇЇ ве кеш од М а НН я: М ся их БАНЯ зим | ї | и М вч МАМ ще ве ве В пише шани а чу чи и ші ж М й і ща Стадія 1 реє р Стадія й х ії к Ще во ве жк 1 НУ акт І - Я І й ж у щ щ М 7 н в й -ВЕЖ во ре -к ЖК. Ж м т, . ! ние ДИщИ Ї о Ї шко їх Кк
СхемаА
На стадії 1 схеми А сполуку амінопіридину а обробляють оксобутаноатом Б в присутності поліфосфорної кислоти, щоб здійснити реакцію утворення кільця і одержати проміжну сполуку піридопіримідону с.
Проміжну сполуку піридопіримідону с потім піддають взаємодії з сполукою піразолу й на стадії 2 в умовах полярного апротонного розчинника, одержуючи проміжну сполуку піразоло- піридопіримідону є.
На стадії З сполуку є піддають взаємодії з реагентом трифторборату в присутності відповідного паладієвого каталізатора в умовах полярного протонного розчинника, одержуючи сполуку піразоло-піридопіримідону 9, яка є сполукою формули І за винаходом.
Можливо багато варіантів способу схеми А і буде запропоновано самостійно кваліфікованим фахівцям в даній області техніки. Наприклад, сполуку а можна обробити реагентом трифторборату ї до стадії 1. Реагент трифторборату ї може бути замінений відповідним реагентом боронатного ефіру (не показано). Додаткові подробиці, застосовані в схемі А, представлені в експериментальному розділі нижче.
ІО100)| Фармацевтичні композиції (0101) Додаткові втілення включають фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт, і спосіб лікування суб'єкта, що страждає від захворювання або медичного стану, опосередкованого активністю ММОА рецептора, згідно з яким вводять суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективну кількість щонайменше одної сполуки формули Ш або її фармацевтично прийнятної солі.
І0102| Втілення винаходу також включають сполуки, в яких кожне змінне угруповання визначено незалежно, як описано вище. 01031) В конкретних втіленнях сполука формули І являє собою сполуку, вибрану з групи, що складається з сполук в таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятних солей.
Фармацевтичний опис
ІО104| Як використовується в даному документі, термін "суб'єкт" охоплює ссавців і не ссавців. Приклади ссавців включають, але не обмежуються цим, будь-якого члена класу ссавців: людей; приматів, крім людини, таких як шимпанзе, та інші види мавп і мавпочок; сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашніх тварин, таких як кролики, собаки і кішки; і лабораторних тварин, включаючи гризунів, таких як щури, миші і морські свинки, і подібних. Приклади не ссавців включають, але не обмежуються цим, птахів, риб і подібних. В одному втіленні даного винаходу ссавцем є людина. 01051 "Пацієнт" охоплює людину або тваринний суб'єкт.
ІО1О6| Термін "інгібітор" відноситься до молекули, такої як сполука, ліки, активатор ферментів або гормон, яка блокує або іншим чином перешкоджає особливій біологічній активності.
І0107| Термін "модулятор" відноситься до молекули, такої як сполука за даним винаходом,
Зо яка збільшує або зменшує, або іншим чином впливає на активність наведеного ферменту або білка.
ЇО108| Як використовуються в даному документі, терміни "лікувати" або "лікування" охоплюють як "профілактичне", так і "терапевтичне" лікування. Мають на увазі, що "профілактичне" лікування означає відстрочку розвитку захворювання, симптому захворювання або медичного стану, інгібування симптомів, які можуть з'явитися, або зниження ризику розвитку або повторення захворювання або симптому. "Терапевтичне" лікування включає зменшення тяжкості або інгібування погіршення існуючого захворювання, симптому або стану. Таким чином, лікування включає поліпшення або запобігання погіршення існуючих симптомів захворювання, запобігання появи додаткових симптомів, поліпшення або запобігання основних метаболічних причин симптомів, інгібування розладу або захворювання, наприклад, затримку розвитку розладу або захворювання, полегшення розладу або захворювання, викликання ремісії розладу або захворювання, полегшення стану, викликаного захворюванням або розладом, або припинення симптомів захворювання або розладу.
І0109| Терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" відносяться до достатньої кількості агента, щоб забезпечити необхідний біологічний результат. Цей результат може являти собою зниження та/або полегшення ознак, симптомів або причин захворювання або медичного стану, або будь-яку інше необхідну зміну біологічної системи. Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичного застосування є кількістю сполуки або композиції, що включає сполуку, яка необхідна, щоб забезпечити клінічно значиму зміну в хворобливому стані, симптому або медичному стані. Відповідну "ефективну" кількість в кожному окремому випадку середній фахівець у даній галузі може визначити, використовуючи звичайне проведення експерименту. Таким чином, вираз "ефективна кількість" головним чином відноситься до кількості, при якій активна речовина надає терапевтично необхідний ефект. Ефективні кількості або дози сполук втілень можна встановити звичайними способами, такими як моделювання, підвищення дози або клінічні випробування, беручи до уваги звичайні фактори, наприклад, режим або спосіб введення або доставлення лікарського засобу, фармакокінетику агента, тяжкість і течію зараження, стан здоров'я суб'єкта, стан і вагу, і рішення лікаря-куратора.
Орієнтовна доза знаходиться в діапазоні приблизно 1 мкг до 2 мг активного агента на кілограм ваги тіла суб'єкта в день, переважно приблизно 0,05 до 100 мг/кг/ день або приблизно 1 до 35 60 мг/кг/день, або приблизно 0,1 до 10 мг/кг/день. Усе дозування можна давати у вигляді одноразових або розділених одиниць дозування (наприклад, два рази на добу (ВІЮ, від лат. "Віб
Іп Оіе"), три рази на добу (ТІО, від лат. "Тег Іп Оіе"), чотири рази на добу (ОО, від лат. "Оцаїег Іп
Ріє").
ІО110| Як тільки відбулося поліпшення хвороби пацієнта, дозу можна скорегувати для профілактичного або підтримуючого лікування. Наприклад, дозування або частоту введення, або обидві, можна знизити в залежності від симптомів до рівня, при якому зберігається необхідний терапевтичний або профілактичний ефект. Звичайно, якщо симптоми були полегшені до потрібного рівня, лікування можна завершити. Однак пацієнтам може знадобитися періодичне лікування на довгостроковій основі при будь-якому повторенні симптомів. Також пацієнтам може знадобитися тривале лікування на довгостроковій основі.
ІЇО111|) Фармацевтична композиція за винаходом включає щонайменше одну сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. Фармацевтичні композиції можуть додатково включати один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Фармацевтично прийнятний ексципієнт являє собою речовину, яка є нетоксичною та іншим чином біологічно відповідною для введення суб'єкту. Такі наповнювачі полегшують введення сполук, описаних в даному документі, і сумісні з активним інгредієнтом. Приклади фармацевтично прийнятних ексципієнтів включають стабілізатори, змазуючі речовини, антизлежувальні агенти, ковзаючі речовини, поверхнево-активні речовини, розчинники, антиоксиданти, речовини, що пов'язують, хелатоутворюючі агенти, покриваючі агенти, фарбувальні агенти, об'ємоутворюючі агенти, емульгатори, буфери, модифікатори рН або модифікатори смаку. У переважних втіленнях фармацевтичні композиції згідно втіленням є стерильними композиціями. Стерильні композиції включають композиції, які відповідають державним і місцевим нормативним актам, що регламентують такі композиції. Фармацевтичні композіції можна одержати, використовуючи відомі методики змішування або ті, що доступні кваліфікованим фахівцям в даній області техніки. (0112) Фармацевтичні композиції і сполуки, описані в даному документі, можна приготувати у вигляді розчинів, емульсій, суспензій, дисперсій або комплексів включення, таких як циклодекстрини, у відповідних фармацевтичних розчинниках або носіях, або в вигляді пігулок, таблеток, льодяників, супозиторіїв, пакетів-саше, драже, гранул, порошків, порошків для розведення або капсул разом з твердими носіями відповідно до загальноприйнятих способів, відомих в даній галузі техніки для одержання різних лікарських форм. Фармацевтичні композиції втілень можна вводити відповідним способом доставлення, таким як пероральний, парентеральний, ректальний, назальний, місцевий способи або в очі, або шляхом інгаляції.
Переважно композиції готують для внутрішньовенного або перорального введення.
ІЇО113| Додаткове втілення винаходу являє собою спосіб одержання фармацевтичної композиції, згідно з яким змішують щонайменше одну сполуку даного винаходу і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. (0114) В конкретних аспектах винахід відноситься до способів лікування захворювань або станів, опосередкованих активацією або дезактивацією ММОА рецепторів, або які головним чином опосередковані активністю ММОА рецептора. Таке захворювання або стан являє собою одне або більше, вибраних з групи, що складається з болю, невропатичного болю, запального болю, периферичної невропатії, інсульту, епілепсії, нейродегенерації, шизофренії, лікарського звикання, розладів настрою, посттравматичного стресового розладу, припадків, конвульсій, вікового порушення пам'яті, депресії, інсульту, травматичного пошкодження головного мозку, ішемії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу або хвороби Крейтцфельдта-Якоба. Зокрема захворювання або стан являє собою шизофренію. 0115) Відповідно до ще іншого аспекту даного винаходу запропоновано спосіб лікування, запобігання, інгібування або усунення захворювання або стану у пацієнта шляхом модуляції, активації або інгібування активності ММОА рецептора у зазначеного пацієнта, згідно з яким вводять терапевтично ефективну кількість щонайменше одної сполуки за даним винаходом, де зазначене захворювання або стан вибрано з групи, що складається з болю, невропатичного болю, запального болю, периферичної невропатії, інсульту, епілепсії, нейродегенерації, шизофренії, лікарського звикання, розладів настрою, посттравматичного стресового розладу, припадків, конвульсій, вікового порушення пам'яті, депресії, інсульту, травматичного пошкодження головного мозку, ішемії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби
Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу або хвороби Крейтцфельдта-Якоба. 0116) Ще іншим аспектом даного винаходу є застосування сполуки, як описано в даному документі, в якості позитивного алостеричного модулятора (ПАМ) ММОА рецептора. Винахід бо включає спосіб модуляції та/або посилення активності ММОА рецептора, згідно з яким приводять у контакт рецептор в алостеричному сайті зв'язування з щонайменше одною сполукою, як описано в даному документі, або фармацевтичної композицією, що включає таку сполуку. Крім того, сполуки даного винаходу є корисними в якості підтипу, селективного до
МА2гА-включаючим ММОА рецепторам. Також винахід відноситься до способу модуляції МАК2А- що містить ММОА рецептор, згідно з яким приводять у контакт рецептор з щонайменше одною сполукою винаходу або фармацевтичною композицією, що включає таку сполуку.
І0117| Фармацевтичні композиції і сполуки, описані в даному документі, можна приготувати у вигляді розчинів, емульсій, суспензій, дисперсій чи комплексів включення, таких як циклодекстрини, у відповідних фармацевтичних розчинниках або носіях, або в вигляді пігулок, таблеток, льодяників, супозиторіїв, пакетів-саше, драже, гранул, порошків, порошків для розведення або капсул разом з твердими носіями відповідно до загальноприйнятих способів, відомих в даній галузі техніки для одержання різних лікарських форм. Фармацевтичні композиції втілень можна вводити відповідним способом доставлення, таким як пероральний, парентеральний, ректальний, назальний, місцевий способи або в очі, або шляхом інгаляції.
Переважно композиції готують для внутрішньовенного або перорального введення. 0118) Для перорального введення сполуки втілень можна одержати в твердій формі, такий як таблетка або капсула, або у вигляді розчину, емульсії або суспензії. Щоб приготувати пероральні композиції, сполуки втілень можна розробити, щоб одержати дозу, наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг на добу або від приблизно 0,05 до приблизно 20 мг/кг на добу, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг на добу. Таблетки для перорального введення можуть включати активний інгредієнт(и), змішаний з сумісними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як розчинники, розпушувачі, сполучні агенти, змащувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти. Відповідні інертні наповнювачі включають карбонат натрію і кальцію, фосфат натрію і кальцію, лактозу, крохмаль, цукор, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магнію, маніт, сорбіту подібні. Приклади рідких наповнювачів для перорального введення включають етанол, гліцерин, воду і подібні. Крохмаль, полівінілпіролідон (ПВП), натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна та альгінова кислота є прикладами розпушувачів. Сполучні агенти можуть включати крохмаль і желатин.
Змащуючий агент, при наявності, може являти собою стеарат магнію, стеаринову кислоту або
Зо тальк. При необхідності таблетки можна покрити речовиною, такою як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, щоб уповільнити всмоктування в шлунково-кишковому тракті, або можна покрити кишково розчинною оболонкою. (0119) Капсули для перорального введення включають тверді і м'які желатинові капсули.
Для одержання твердих желатинових капсул активний інгредієнт(и) може бути змішаний з твердим, напівтвердим або рідким розчинником. М'які желатинові капсули можна одержати, змішуючи активний інгредієнт з водою, маслом, таким як арахісове масло або оливкова олія, рідким парафіном, сумішшю моно і дигліцеридів коротко жирних кислот, поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем.
І0120)| Рідина для перорального введення може перебувати в формі суспензій, розчинів, емульсій або сиропів, або може бути ліофілізованою або представленою у вигляді сухого продукту для розведення водою або іншим відповідним наповнювачем перед застосуванням.
Такі рідкі композиції не обов'язково можуть містити: фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як суспендуючі агенти (наприклад, сорбіт, метилцелюлоза, альгінат натрію, желатин, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію і подібні); неводні наповнювачі, наприклад масло (наприклад, мигдальне масло або фракціоноване кокосове масло), пропіленгліколь, етиловий спирт або вода; консерванти (наприклад, метил або пропіл п- гідроксібензоат або сорбінова кислота); змочуючі агенти, такі як лецитин; і при необхідності ароматизатори або барвники. 01211) Композиції за винаходом можуть бути розроблені для ректального введення у вигляді супозиторія. Для парентерального застосування, включаючи внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревно, інтраназальний або підшкірний способи, агенти втілень можуть бути приготовлені в стерильних водних розчинах або суспензіях, буферизованих до відповідних рН та ізотонічності, або в парентерально прийнятному маслі.
Відповідні водні наповнювачі включають розчин Рінгера та ізотонічний хлорид натрію. Такі форми можуть бути представлені у формі одноразової дози, такої як ампули або пристосування для одноразової ін'єкції, в формах багаторазових доз, таких як пляшечки, з яких можна набрати відповідну дозу, або у твердій формі або первинному концентраті, який можна використовувати, щоб одержати ін'єкційну композицію. Ілюстративні дози для вливання знаходяться в діапазоні від приблизно 1 до 1000 мкг/кг/хвилина для агента, змішаного з фармацевтичним носієм, 60 протягом періоду, що змінюється від декількох хвилин до декількох днів.
0122) Для назального, інгаляційного або перорального введення фармацевтичні композиції винаходу можуть бути введені при використанні, наприклад, композиції для розпилення, що також містить відповідний носій. 0123) Для місцевих застосувань сполуки даних втілень переважно розробляють у вигляді кремів або мазей, чи подібному наповнювачі, необхідному для місцевого введення. Для місцевого введення сполуки за винаходом можуть бути змішані з фармацевтичним носієм в концентрації приблизно 0,195 до приблизно 1095 ліків до наповнювача. В ході іншого режиму введення агентів втілень можна використовувати композицію у вигляді пластиру, щоб здійснити трансдермальне доставлення.
І0124| Дійсне використовуване дозування може змінюватися в залежності від потреб пацієнта та тяжкості стану, що підлягає лікуванню. Визначення належного режиму дозування для конкретної ситуації знаходиться в компетентності фахівця в даній області техніки. Для зручності загальну добову дозу можна розділити і вводити частинами протягом дня при необхідності.
ІО125| Кількість і частота введення сполук за винаходом та/або їх фармацевтично прийнятних солей регулюються відповідно до рішення відвідуючого лікаря, що приймає до уваги такі фактори, як вік, стан і розмір пацієнта, а також тяжкість симптомів, що підлягають лікуванню. Звичайний рекомендований добовий режим дозування для перорального введення може перебувати в діапазоні від приблизно 1 мг/день до приблизно 500 мг/день, переважно 1 мг/день до 200 мг/день, в двох-чотирьох розділених дозах.
І0126)| Ще інше втілення винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що включає щонайменше одну сполуку формули !/ або І або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт, і додатково включає один або більше додаткових активних агентів. Способи лікування, як описані в даному документі, включають режими, при яких сполуку за винаходом і щонайменше один додатковий активний агент вводять одночасно або послідовно.
І0127| Вираз "додатковий активний агент" головним чином відноситься до агентів, які спрямовані на те ж саме або відмінне захворювання, симптом або медичний стан, що і первинний терапевтичний агент. Додаткові активні агенти можуть лікувати, полегшувати,
Зо послаблювати або покращувати побічні ефекти, викликані введенням первинних терапевтичних агентів.
Приклади 0128) Приклади необмежуючих хімічних частинок і способів, корисних при одержанні сполук за винаходом, будуть тепер описані з посиланням на наступні конкретні приклади.
Кваліфікованим спеціалістам у цій галузі техніки зрозуміло, що інші способи синтезу можна використовувати, щоб синтезувати сполуки даного винаходу. Незважаючи на те, що конкретні вихідні речовини і реагенти зображені і обговорюються в даному документі, їх можна легко замінити іншими вихідними речовинами і реагентами, одержуючи цілий ряд похідних та/або умов реакцій. Крім того, багато хто з прикладів сполук, одержаних за допомогою описаних способів, можна додатково модифікувати в світлі даного розкриття суті, використовуючи традиційну хімію, добре відому кваліфікованим фахівцям в даній області техніки.
І0129| Спеціалісти усвідомлюють, що для одержання різних сполук в даному документі, вихідні речовини можна вибрати відповідним чином так, щоб в кінцевому підсумку необхідні замісники були пронесені через реакційну схему з або без захисту при необхідності, даючи необхідний продукт. Альтернативно, може бути необхідно або бажано використовувати, замість в кінцевому підсумку необхідного замісника, відповідну групу, яку можна пронести через реакційну схему і замінити при необхідності необхідним замісником. Кожна з реакцій, зображених на реакційних схемах, переважно проходить при температурі від приблизно 0 "С до температури кипіння використовуваного розчинника.
ІО130| В способах одержання сполук даного винаходу можна переважно відокремити продукти реакції один від одного та/або від вихідних речовин. Необхідні продукти кожної стадії або ряду стадій можна розділити та/(або очистити до необхідного ступеня однорідності за допомогою методик, звичайних для даної області техніки. Зазвичай такі розподілення включають багатофазну екстракцію, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, перегонку, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яке число способів, включаючи, наприклад: обернено-фазову і нормально-фазову; ексклюзійну; іонообмінну; способи і пристрої рідинної хроматографії високого, середнього та низького тиску; маломасштабну аналітичну; з псевдорухомим шаром (ПРШ) і препаративну хроматографію в тонкому або товстому шарі, а також методики маломасштабної тонкошарової та флеш- бо хроматографії.
(0131) Діастереомерні суміші можна розділити на їх окремі діастереомери, виходячи з їх фізико-хімічних відмінностей, за допомогою способів, добре відомих кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, таких як, наприклад, хроматографія та/або фракційна кристалізація.
Енантіомери можна розділити, перетворюючи енантіомерну суміш в діастереомерну суміш в ході реакції з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера, або утворення суміші діастереомерних солей, наприклад, з винною кислотою або хіральним аміном), розділяючи діастереомери, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або хроматографії, і перетворюючи (наприклад, піддаючи гідролізу або знесолюючи) окремі діастереомери в відповідні чисті енантіомери. Енантіомери також можна розділити, використовуючи хіральну колонку високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), або безпосередньо одержувати в ході хірального синтезу. Хіральні центри сполук за даним винаходом можна позначити як "Кк" або "5", як визначено рекомендаціями ІЮПАК1974. Збагачені або очищені енантіомери можна розрізнити способами, використовуваними для розрізнення інших хіральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, такими як оптичне обертання і круговий дихроїзм.
Загальні експериментальні умови
ІЇО132| Якщо не вказано інше, то спектри ядерного магнітного резонансу (1Н ЯМР) реєстрували при температурі навколишнього середовища, використовуючи спектрометр Магпап
Опйу Іпома (400 МГц) з 5 мм зондом потрійного резонансу. Хімічні зсуви виражені в ррт (рапйбрептійоп - мільйонні частки) відносно тетраметилсилану. Були використані такі скорочення: Ббг - широкий сигнал, 5 - синглет, й - дублет, аа - подвійний дублет, ї - триплет, 4 - квартет, т - мультиплет.
ІО0133| Надвисокочастотні експерименти проводили, використовуючи СЕМ Оівбсомег, синтезатор Зтіїй або Віоїаде ініціатор 60 "М, в якому використовується одномодовий резонатор і регулювання динамічного поля, обидва з яких дають відтворюваність і управління. Можна досягти температур 40-250 "С і можна домогтися тиску аж до 30 бар.
І0134| Використовували експерименти високоефективної рідинної хроматографії-мас- спектрометрії (РХМС) для детектування мас приєднаних іонів. Спектрометри мають джерело електророзпилення, які працюють в режимі позитивних і негативних іонів. Додаткове
Зо детектування досягали, використовуючи випарний детектор світлорозсіювання Зедех 85. 0135) Наступні приклади ілюструють одержання репрезентативних сполук даного винаходу.
За відсутності іншої домовленості, то все реагенти і розчинники були стандартної торгової якості, та їх використовували без додаткового очищення. Кваліфікованим спеціалістам у даній галузі техніки зрозуміло, що вихідні речовини, реагенти та умови, описані в прикладах, можуть бути змінені і можуть бути використані додаткові стадії, щоб одержати сполуки, які охоплюються даним винаходом. пІКСОФ)ОМе!|г диметилфен, біс(пінаколато) диборан
Приклад 1 (18,28)-2-(7-хлор-2-(5-хлор-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|метил|-4-оксо-4Н- піридо|/1,2-а|Іпіримідин-б6-іл)уциклопропан-1-карбонітрил і (15,25)-2-(7-хлор-2-І|(5-хлор-3- (трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|метил|-4-оксо-4Н-піридо|/1,2-а|Іпіримідин-б-іл)уциклопропан-1- карбонітрил
ВКСОрІЮМеЇ диметилпфен, біс(іпінаколето) ож шоВиборан мови ву Ж. не | те, 90 вк. меонню Мо ВЕК
Стадія ї) (Стадія 2) а І 0 о о біжи о к с нов, скоск ворву дих в, го я А я І «в та яв нн пФк, ос онов Кі, кабож ОНІОН ов й (Стедіяв З) (Стадія є) (Стадія 5) а . М Б НО "и І їй ! ІВ !
Й й І о ве І д. о й
Ша й «4 йти не га са в Мах ра .
РОВЕР КРОх О00зи Б сь и, 1,4-діоксан, НО - її .
ВОеС, протягом Й ж: ! ночі : !
Стадія 1: 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклопропан-1-карбонітрил
В 30 мл герметичну пробірку, продуту і витриману в інертній атмосфері азоту, з розчином циклопропанкарбонітрилу (1,0 г, 14,9 ммоль) в тетрагідрофурані (12,2 мл) додавали
І«СОФ)ОМеі|г (З2Омг, 0,25ммоль), біс(пінаколато) дибор (1,59 г, 12,5ммоль) і диметилфен (50,5 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 18 годин і концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії з етилацетатом/петролейним ефіром (1:4), одержуючи 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклопропан-1-карбонітрил у вигляді світло-жовтого масла (1 г, неочищений). Цю реакцію повторювали 180 раз, щоб одержати 180 г 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклопропан-і-карбонітрилу у вигляді світло-жовтого масла.
Стадія 2: 2-(трифторборат)циклопропанкарбонітрил калію
До розчину 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклопропан-1-карбонітрилу (180 г, неочищений) в метанолі (4,5 л) додавали гідрофторид калію (9,98 г, 129 ммоль) в НгО(2 л).
Одержану в результаті реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин і концентрували в вакуумі. Залишок промивали пропан-2-оном (6х1,5 л). Фільтрат концентрували в вакуумі, розчиняяли в воді (5 л) і промивали дихлорметаном (ДХМ) (З3Х3 л) і етилацетатом (ЕА) (З3х3 л). Водний шар ліофілізували, одержуючи 2-(трифторборат) циклопропан карбонітрил калію у вигляді білої твердої речовини (151,9 г, 3395 за дві стадії). "Н-
ЯМР (400 МГц, дейтерований диметилсульфоксид (ДМСО-ав), ррт): б 0,88-0,82 (т, 1Н), 0,76- 0,72 (т, 1Н), 0,59-0,51 (т, 1Н), 0,03-0,10 (т, 1Н).
Стадія 3: 5,6-дихлорпіридин-2-амін
До розчину б-хлорпіридин-2-аміна (5 г, 38,9 ммоль) в ацетонітрилі (520 мл) додавали М- хлорсукцинімід (5,25 г, 39,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 80 "С і потім концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії з етилацетатом/петролейним ефіром (1/3), одержуючи 5,6-дихлорпіридин-2-амін (4 г, 6395) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (електроспрей-іонізація (ЕС): М-АН--163,0. "НЯМР (300
МГц, СОСІ») 6 7,42 (4,9 -4,0 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9 -4,0 Гу, 1Н), 5,10 (Бг5, 2Н).
Зо Стадія 4: 6,7-Дихлор-2-(хлорметил)-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-он:
Суміш 5,6-дихлорпіридин-2-аміну (4 г, 24,5 ммоль), етил 4-хлор-3-оксобутаноату (8,1 г, 492 ммоль) і поліфосфорної кислоти (ПФК) (21 г, 182 ммоль) перемішували протягом 1 години при 110 "С. Реакційну суміш виливали в воду (50 мл) і значення рН розчину доводили до 7 за допомогою гідроксиду натрію (1 моль/л). Одержаний в результаті розчин екстрагували дихлорметаном (З3х200 мл) і потім концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії з етилацетатом/петролейним ефіром (1/3),одержуючи 6,7-дихлор-2-(хлорметил)- 4Н-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он (2 г, 3195) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ):
М-АН--263,0. "НЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,58 (й, 9У - 4,68 Гц, 1Н), 7,37 (0,9. -4,8 Гу, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н).
Стадія 5: 6,7-Дихлор-2-|(5-хлор-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-ілметил)|-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он
До розчину 6,7-дихлор-2-(хлорметил)-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (1 г, 3,80 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додавали 5-хлор-3-«трифторметил)-1 Н-піразол (519 мг, 3,04 ммоль), йодид калію (317 мг, 1,91 ммоль) і карбонат калію (1,05 г, 7,60 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 80 "С. Потім одержану в результаті суміш концентрували в вакуумі.
Залишок очищали за допомогою хроматографії з етилацетатом/петролейним ефіром (1/5), одержуючи 6,7-дихлор-2-|(5-хлор-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Іметил|-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (600 мг, 4095) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ): МН - 397,1; "НЯМР (300
МГц, СОС») б 7,60 (а, 9 - 4,68 Гу, 1), 7,34 (а, 9 - 4,8 Гу, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 5,31 (5, 2Н). (1А2Н)-2-(7-хлор-2-((5-хлор-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|метил/|-4-оксо-4Н-піридої|1,2- а|Іпіримідин-б-ілуциклопропан-1-карбонітрил і (15,2К)-2-(7-хлор-2-((Б-хлор-3-«трифторметил)-1 Н- піразол-1-іл|метил|-4-оксо-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-б-іл)уциклопропан-1-карбонітрил
До розчину 6,7-дихлор-2-(5-хлор-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|метил|-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-ону (440 мг, 1,11 ммоль) в 1,4-діоксані/НгО (6 мл/0,6 мл) додавали 2- (трифторборат)циклопропанкарбонітрил калію (577 МГ, 3,34 ммоль), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценпалладіюдихлорид(250 мг, 0,342 ммоль) і фосфат калію (707 мг, 3,34 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 15 годин при 90 "С і потім концентрували в вакуумі. Залишок очищали с етилацетатом/петролейним ефіром (1/9), одержуючи рацемічний продукт (100 мг, 2195). Потім цей продукт очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ (Хірал-Преп-ВЕРХ) при наступних умовах: колонка, СпігаІрак ІС- 3, 0,4675 см, З мкм; рухома фаза, гексан (Гек) і ЕЮН (витримування 30,095 ЕН протягом 8 хвилин); детектор, ультрафіолетове випромінювання (УФ) 254 нм, одержуючи два ізомери:
Енантіомер 1: (Час утримування, 2,767 хв) (18,28)-2-(7-хлор-2-(б-хлор-3-«трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл|метил|-4-оксо-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-6-іл)уциклопропан-і-карбонітрил (42,3 мг, 995) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ): Ман: - 428,0; "НЯМР (300 МГц, СОС з) 7,52(а,9 4,68 Гц, 1Н), 7,37 (9,9 - 4,68 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 3,32-3,24 (т, 1Н), 1,88-1,77 (т, 1Н), 1,57-1,50 (т, 1Н), 1,28-1,22 (т, 1Н).
Енантіомер 2: і (Час утримування, 4,082 хв) (15,25)-2-(7-хлор-2-(б-хлор-3-(трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл|метил|-4-оксо-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-б6-іл)уциклопропан-1-карбонітрил у
Зо вигляді жовтої твердої речовини (40,7 мг, 995). РХМС (ЕС): МН - 428,0; "НЯМР (300 МГц,
СОФІ») 7,54 (0,9 - 4,68 Гц, 1Н), 7,41 (й, 9 - 4,68 Гу, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 3,32- 3,25 (т, 1Н), 1,89-1,82 (т, 1Н), 1,57-1,51 (т, 1Н), 1,27-1,20 (т, 1Н).
Додаткові сполуки, одержані за допомогою вищенаведеного способу, показані в таблиці І нижче, разом зі значеннями напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕКво) і 95 з аналізу нижче.
Таблиця 1
Тон ро Цех
М
ЦІ о Е Е (тв 2Н)-2-(7-хлор-2-І|5-хлор-3- (трифторметил)піразол-1- 1 сі ЕС іл|метилі-4-оксо-піридо|1,2- 0,0368 | 13695
СМ мя а|Іпіримідин-6- чи М. М ілІциклопропанкарбонітрил
М
СІ
(в; 7-метил-2-(М- 2 ах метиланіліно)метил|піридо|1,2- 759о а|піримідин-4-он
З зем М
О
ЯМ 7 2-((М-етиланіліно)метилі|-7-
З Ак | М метил-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4- 11,1 12296
М ІФ он о ям т 2-((М-етил-4-фтор- 4 хол М аніліно)метил|-7-метил- 52 13496
М 7 піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он
Е
(в)
СМ т б-етил-2-((М-етил-4-фтор- хо Ак | М аніліно)метилі|піридо|1,2- 6,4 13496
М Фі а|Іпіримідин-4-он
Е
(в)
М 7 б-етил-2-((М- щ | М етиланіліно)метилі|піридо|1,2- 11,5 13890
З М І а|піримідин-4-он
О
Ям т 2-((М-етил-4-фтор- 7 Її А М аніліно)метил|-б-метил- 13,6 11195
М Фі піридо|1,2-а|піримідин-4-он
Е
(Ф) () с. т 2-((М-етил-4-фтор- аніліно)метил|-б-метокси- 4,4 11795 й: М "й піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он
Е
(Фе) (в) дд б-етокси-2-|(М-етил-4-фтор-
М | т аніліно)метилі|піридо|1,2- 5,0 12090 с з "В а|піримідин-4-он
Е і) о 2-((М-етил-4-фтор- а; | т аніліно)метил|-6-метокси-7- 519,
Ж М М метил-піридо|1,2-а|піримідин-4- о
Ів "
Е о жо б-етокси-2-|(М-етил-4-фтор- 11 ям | т аніліно)метил|-7-метил- 5390 с зем "їх піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он
Е
Її 4 (в) 2-((М-етил-4-фтор- 12 |" й аніліно)метил)|-6-піримідин-5-іл- 6,4 16195 хо чо М піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он
В "Е ; Уа 2-((М-етил-4-фтор-
М З аніліно)метил|-6-(2- о 13 | фурил)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4- 0,371 172
Ж в "З он
Е
МІ о
М 2-(М-етил-4-фтор- 14 | З аніліно)метил|-4-оксо-піридо|1,2- 5,6 16395 х зем "вх а|Іпіримідин-б-карбонітрил
Е
ВІ с
Ям т 6-бром-2-((М-етил-4-фтор- хо Ах М аніліно)метилі|піридо|1,2- 62 159965
М ІФ а|піримідин-4-он
Е
Н Е
- ЯМ шо о М-етил-2-І(4- 16 фторфенокси)метил|-7-метил-4- з 6 1599 дк оксо-піридо|1,2-а|піримідин-6- ' й
М | карбоксамід х зем в)
НМ (в) Е 9) Е 2-((5-циклопропіл-3-
Е (трифторметил)піразол-1- 17 СМ М- іл|метил|-М-етил-/-метил-4-оксо-| 4,0 14896 чу | М Й піридоП1,2-а|піримідин-6-
М карбоксамід
НМ () 2-І(З-циклопропіл-5-
ОО ке (трифторметил)піразол-1- 18 дд іл|метил|-М-етил-7-метил-4-оксо-| 16,2 12296
М | Е - піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
Ж М. 2 карбоксамід
М М
М
НМ (Ф) о І 2-((З-ціано-2-фтор-феніл)метилі- 19 М-етил-7-метил-4-оксо- бБо, - Ее піридо|1,2-аІпіримідин-6б- й
М | карбоксамід їх й: М
НМ (в) Е о є 2-(5-циклопропіл-3-
Е (трифторметил)піразол-1-
ТМ М- іл|метил|-М-етил-4-оксо- 7,4 11695 чу | М Й піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
М карбоксамід
М
Нию о І| І І о 2-((З-ціано-2-фтор-феніл)метилі- 21 Е М-етил-4-оксо-піридо|1,2- 4390 жах! а|Іпіримідин-б-карбоксамід їх й: М
Н Е
М (е) -й (о) Е Е 2-(2-фтор-3- 29 Е (трифторметил)феніл|метилі- сла М,7-диметил-4-оксо-піридої|1,2- хо с а|Іпіримідин-6-карбоксамід - й о (в) СІ . 2-((З-хлор-2-фтор-феніл)метилі- 23 ду є М,7-диметил-4-оксо-піридо|1,2- 59
М : . я а|Іпіримідин-6-карбоксамід хх й: М
М (о); 7 (в, 2-((З-циклопропіл-2-фтор-
Е феніл)метил|-М,7-диметил-4- о 24 ТМ оксо-піридо|(1,2-а|піримідин-6- б хо с карбоксамід
Н М ра о Ге) |Ї 2-((З-ціано-2-фтор-феніл)метилі- дО ЕР М,7-диметил-4-оксо-піридо|1,2- 519
М : . я а|Іпіримідин-6-карбоксамід х й: М
А о о 2-((З-ціано-2-фтор-феніл)метилі- ов ра Е З-фтор-М,7-диметил-4-оксо- здо піридо|1,2-а|Іпіримідин-6б- й зи с карбоксамід
Е
А (Ф) о 2-((М-етил-4-фтор- 27 СМ 7 аніліно)метил/|-М, 7-диметил-4- 27 16297 чу М оксо-піридо|1,2-а|піримідин-6б-
М Фі карбоксамід
Е
НМ. 2 о Е Е М-етил-7-метил-4-оксо-2-|(З- 28 (трифторметил)піразол-1- 60 ем Е іл|метил|Іпіридо|(1,2-а|Іпіримідин- о що б-карбоксамід фа М
М
НМ че) о Е Е
Е 2-І(5-циклопропіл-3-
М М (трифторметил)піразол-1- 29 що іл|метил|-М,7-диметил-4-оксо- 5,9 14796 / хо М.М піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
М карбоксамід
Н рі (в) о 2-І(З-циклопропіл-5- кт М- (трифторметил)піразол-1- | / ілметил|-М,7-диметил-4-оксо- 10195
У я піридо(1,2-а|Іпіримідин-6-
Е карбоксамід
Е
Е р (в) о 2-((З-хлор-2-фтор-феніл)метилі- 34 ам Е З-фтор-М,7-диметил-4-оксо- АВ піридо|1,2-аІпіримідин-6б- й
Сх М сі карбоксамід
Е
НМ о Е 9) Е 2-(5-циклопропіл-3-
Е (трифторметил)піразол-1- зе СМ М- іл|метил|-М-етил-8-метил-4-оксо- 13690 - А | м Й піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
М карбоксамід
Е. р
НМ (в) Е 2-І(5-циклопропіл-3- о й (трифторметил)піразол-1-
З й Е іл|метил|-7-метил-4-оксо-М- 19895
М | Ме (2,2,2-трифторетил)піридо|1,2- в У и а|піримідин-б-карбоксамід
М
ЦІ
М че в (15,25)-2-(2-((Б-хлор-3- о (трифторметил)піразол-1- 34 Е ілметил/|-7-метил-4-оксо- 25,5 9995
ТМ М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- - А | М й ілІциклопропанкарбонітрил
М
СІ
М
ЦІ
Е (1828)-2-(2-Ц(Б-хлор-3- о Е (трифторметил)піразол-1- 35 Е іл|метил/|-7-метил-4-оксо- 0,077 | 13296
ЯМ М-- піридо(1,2-а|Іпіримідин-6- хо зм М. М ілІциклопропанкарбонітрил
СІ но
Е 2-((5-хлор-3-
Ге) Е (трифторметил)піразол-1-
Е іл|метилІ|-6-К1 Н,2А)-2- о 36 а М- (гідроксиметил)циклопропіл|-7- 0,126 13576 чуч | Що метил-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-
М он
СІ но
Е 2-ЦБ-хлор-3- 1 (в) Е (трифторметил)піразол-1- 37 Е іл|метилІ-6-К15,25)-2- 1279/, сит М- (гідроксиметил)циклопропіл)|-7- / метил-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4- с з М.М он (о
М
ЦІ
Е (1828)-2-(2-Ц(Б-хлор-3- о Е (трифторметил)піразол-1-
З8 Е іл|метил|-8-метил-4-оксо- 0,039 14495
СМ М- піридо(/1,2-а|піримідин-6- хо чо Й й ілІциклопропанкарбонітрил
СІ
Ї
Е (15,25)-2-(2-((Б-хлор-3- 1 |) Е (трифторметил)піразол-1- 39 Е іл|метил|-8-метил-4-оксо- 0,951 12090 ст М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- / ілІциклопропанкарбонітрил хо хх м. М
М
СІ
М
Е (1828)-2-(2-Ц(Б-хлор-3-
Ге) Е (трифторметил)піразол-1- 40 іл|метил|-4-оксо-піридо|1,2- 0,024 14896 сивих М- а|піримідин-6- чу | ЩО іл|циклопропанкарбонітрил
М
СІ
М
ДІ ке Е (15525)-2-(2-Цб-хлор-3- т Ге! Е (трифторметил)піразол-1- 1 Е іл|метил|-4-оксо-піридо|1,2- 2,9 11195
ЯМ М- а|Іпіримідин-6- / іл|циклопропанкарбонітрил хо их м. М
М
СІ
М
І. к- Е (15,25)-2-(7-хлор-2-|(5-хлор-3- ї (в) Е (трифторметил)піразол-1- 42 сі Е іл|метил|-4-оксо-піридо|1,2- 10,6 11095 мМ М- а|піримідин-6- чу ч | М. й ілІциклопропанкарбонітрил
М
СІ
М
Ж о СІ 2-(2-І(З-хлор-5- (трифторметил)піразол-1- 43 й см М - ілметил|-8-метил-4-оксо- 0,269 145945 зер М. М піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
М Е іл|циклопропанкарбонітрил
Е
Е
М
Ж о сі 2-(2-((З-хлор-5- (трифторметил)піразол-1- 44 М М-х іл|метил|-7-метил-4-оксо- 0,227 | 15895 зр М. М піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
М Е ілІциклопропанкарбонітрил
Е
Е
Ї
Е (1828)-2-(2-Ц(Б-хлор-3- о Е (трифторметил)піразол-1- 45 Е Е іл|метил|-7-фтор-4-оксо- 0,021 15195
М М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- / ілІциклопропанкарбонітрил хх. зем М.М
СІ
Ї
К- Е (15,25)-2-І2-((5-хлор-3-
І! в) Е (трифторметил)піразол-1- 46 Е Е іл|метил|-7-фтор-4-оксо- 322 10790
М М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- / ілІциклопропанкарбонітрил хх зем М.М
СІ
МІ
Ж о СІ 2-(2-І(З-хлор-5-
Е (трифторметил)піразол-1- 47 М М-- ілметилі|-7-фтор-4-оксо- 0,178 | 20095 зр М. М піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
М іл|циклопропанкарбонітрил
Е
ЕЕ ів) Е
Е 2-|(5-хлор-3- са М- (трифторметил)піразол-1- о 48 СЕ | М Й іл|метил|Іпіридо|(1,2-а|Іпіримідин- 324 те сх М 4-он
СІ о (в) Е
Е б-ацетил-2-|(5-хлор-3- семи М- (трифторметил)піразол-1- о 49 к | М й іл|метил|Іпіридо|(1,2-а|Іпіримідин- 12,3 12636
З М 4-он
СІ о (в) Е
Е б-ацетил-2-|(5-хлор-3- се М- (трифторметил)піразол-1-
Кк | М й ілметил/|-7-метил-піридо|1,2- т 124 з М а|піримідин-4-он (І о о СІ трон (трифторметилупіразол-" ві в У чи іл|метил|-7-метил-піридо|1,2- ЗИ Ше
Е а|піримідин-4-он
Е
Е
М
ЦІ
Е (1828)-2-(2-|(Б-хлор-3- (е, Е (трифторметил)піразол-1- 52 о Е іл|метил)/|-7-метокси-4-оксо- 0,079 12090 р сь М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- / ілІциклопропанкарбонітрил хо их м. М
М
СІ
М
ЦІ
К- Е (15,25)-2-(2-((5-хлор-3- з (в) Е (трифторметил)піразол-1- 53 Те) Е іл|метил)/|-7-метокси-4-оксо- 10095 р сивих М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- / ілІциклопропанкарбонітрил хо хх М.М
М
СІ со й б-хлор-2-((5-хлор-3- р. Е (трифторметил)піразол-1- 54 | іш ши іл|метилі-8- 24,7. | 15095 а М. Я (трифторметил)піридо|1,2-
Е Е б а|піримідин-4-он о с 2-((3,5-дихлор-1Н-піразол-1-
ІФ) ілуметил)-7-метокси-6-(2- о з ГИ ТМ Ме метилциклопропіл)-4Н- 0,102 | 11656 що зм М. піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он
СІ
Ї
(1А2Н)-2-(2-(5-хлор-3- о Е Е (трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)метил)-4-оксо-8- о 56 Е (трифторметил)-4Н-піридо|1,2- 0,123 Ше
Е ЯМ | М- а|піримідин-6- і зм М. іл/уциклопропанкарбонітрил
Р сі
М
ТІЇ о (1А2Н)-2-(2-(3,5-дихлор-1 Н- піразол-1-ілуметил)-8-метил-4- о 97 рі оксо-АН-піридо|1,2-а|Іпіримідин- 0,022 15496
ЯМ | що б-іл)уциклопропанкарбонітрил чо с М М
Таблиця 1
Дані протонного ЯМР і РХМС для вибраних сполук з таблиці 1 наведені нижче, номери сполук, наведених нижче, відповідають нумерації сполук в таблиці 1:
Сполука 45, (1К,2К)-2-(2-((5-хлор-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)уметил)-7-метил-4-оксо- 4Н-піридо|/1,2-а|піримідин-б6-іл)уциклопропанкарбонітрил: РХМС, т/2 - 408 (МАНІ. "НЯМР (300
МГц, СОСІз) 67, 45-7,36 (т,2Н),6,61 (5,1Н), 5,80 (5,1Н), 5,36 (5,2Н), 3,36-3,34 (т,1Н), 2,43 (5,3Н),1,81-1,75 (т,1Н),1,41-1,35 (т.1Н), 1,13-1,06 (т,1Н).
Сполука 69, (1Н,2Н)-2-(2-((б-хлор-3-«(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-7-метокси-4-оксо- піридо|1,2-а|піримідин-б6-іл|циклопропанкарбонітрил: РХМС (ЕС): МАН -424,0; "НЯМР (300 МГц,
СОсІ») б 7,90 (й, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,71 (й, 9 - 4,5 Гц, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 5,74 (5, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 4,06 (5, ЗН), 3,29-3,21 (т, 1Н), 1,88-1,72 (т, 1Н), 1,50-1,41 (т, 1Н), 1,18-1,09 (т, 1Н).
Сполука 73, 2-(3,5-дихлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-7-метокси-6-(2-метилциклопропіл)-4Н- піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он: РХМС (ЕС): М--Н--379,1. "НЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 7,49 (а, 9У-9,6
Гу, 1Н), 7,41 (р5, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 2,27-2,22 (т, 1Н), 1,20 (а, уУ-6,0 Гц, ЗН), 0,84-0,73 (т, 2Н), 0,62-0,59 (т, 1Н).
Сполука 74, (18,28)-2-(2-(5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)метил)-4-оксо-8- (трифторметил)-4Н-піридо|(1,2-а|Іпіримідин-б6-іл)уциклопропанкарбонітрил: РХМС (ЕС): МН - 462,0; "НЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,64 (в, 1Н), 6,79 (в, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 5,97 (в, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 3,686-3,81 (т, 1Н), 1,83-1,72 (т, 2Н), 1,54-1,50 (т, 1Н).
Сполука 75, (1Н8,28)-2-(2-(3,5-дихлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8-метил-4-оксо-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-6-іл)уциклопропанкарбонітрил: РХМС (ЕСІ): МАН - 374,0; "НЯМР (400 МГц, СОС») б 7,37 (в, 1Н), 6,69 (в, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 3,88-3,82 (т, 1Н), 2,40 (в, ЗН), 1,79-1,69 (т, 2Н), 1,49-1,44 (т, 1Н).
Аналіз 1: Клітинний аналіз 0136) Клітини НЕК (від англ. "нитап етрбгуопіс Кідпеу" - нирка ембріона людини), стабільно трансфіковані з тетрациклін індукованими ПМНА1 ії пМАаА, висівали в 384 лункові покриті полі-О- лізином планшети з прозорим дном (2,5х104 клітин на лунку) в мінімальному живильному середовищі (МЕМ, від англ. "Міпітит Ев5зепіїаї Медіа"; без І-) що включає 7,5мкгмл-1
Зо доксициклін і 500 мкМ (-)-кетамін. Клітини інкубували при 37 "С в 595 002 протягом 24 годин.
Для вимірювання змін в цитозольному кальції середовище для висівання видаляли, і клітини інкубували при 37 "С протягом 60 хвилин з 1Х реагентом набору для аналіза кальцію від Весіоп
БісКіпвоп у збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ55, від англ. "Напк5 Ваїапсєйд заїй
ЗоЇшіоп"; без магнію, що включає 1,8 мм кальцій, 0,б5мгмл-1 пробенецид і 10 мкМ (-)-кетамін, рН 7,15), потім давали відстоятися при кімнатній температурі (к.т.) протягом 30 хвилин.
Будували криві концентрація - ефект щодо позитивних алостеричних модуляторів (ПАМ), додаючи різні концентрації (з ЗО мкМ гліцином і 300 нМі -глутаматом (ЕКЗО)) в різні лунки в
НВ5О5. Сполуки додавали після 10 секундного зчитування базової линії і максимальний рівень відносних одиниць флуоресценції (ВОФ) вимірювали протягом періода 5 хвилин. Відгуки градуювали відносно максимального відгуку 100 мкМі--глутамату (100905) ії 0 мкМі-глутамату (0
Фо). Значення ЕК5БО приводяться для сполук, що досягли пологих ділянок максимального відгуку, і тільки макс 95 (ЕК5БО (--)), якщо пологу ділянку не було досягнуто.
І0137| Чотирьох-параметричне рівняння Хілла було пристосовано до окремих кривих концентрація - ефект:
У - 4 СН т бе о в якому У, бо, Зіп, АСво, Пп і с означали ефект, нижню асимптоту, верхню асимптоту, середину розташування, параметр нахилу і концентрацію, відповідно.
ІО138) Дані для сполук, досліджуваних в цьому аналізі, показані вище в таблиці 1.
ІЇ0О139| Незважаючи на те, що даний винахід описано в поєднанні з конкретними втіленнями, зазначеними вище, багато альтернатив, модифікацій та інших варіантів цього очевидні фахівцям в даній області техніки. Мається на увазі, що всі такі альтернативи, модифікації і варіанти знаходяться в межах суті і об'єму винаходу.
Claims (22)
1. Сполука формули І в! 6); да: де ОМ А ХУ х ВЗ М де до І або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою: -О-Аг; -МВаг-Аг або - Аг; В' являє собою: водень;
С.-валкіл; гало; С:-валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тієнілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Ке; -Є(0)-МНАег; -6(0)-ВУ або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази ве; В2 являє собою: водень;
С.-валкіл; Сі-валкокси; гало або гало-С:-валкіл; ВЗ являє собою: водень;
С.-валкіл; Сі-валкокси; гало або гало-С: -валкіл; В" являє собою: водень або С. -валкіл; В: являє собою: водень або С: .валкіл; і А являє собою: водень;
С.-валкіл; Аг являє собою феніл або піразоліл, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ке; Ве являє собою: водень або С. -валкіл; кожний ЕР? незалежно являє собою:
С.-валкіл; гало; гало-Сі-валкіл або циклопропіл; В: являє собою: Сі-валкіл або гало-С:-валкіл;
ВЗ являє собою: Сз.валкіл; гало; гало-С:-валкіл; гідроксі-С.:-валкіл; С:-валкоксі-С:-валкіл або ціано; кожний Бе незалежно являє собою:
С.-валкіл; гало; гало-С:-валкіл; -МН-С(0)-8г; ціано або циклопропіл; і В! являє собою фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл або імідазоліл, за умови, що 2-бензил-б- метилпіридої|1,2-а|Іпіримідин-4-он і 2-бензилпіридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он - виключені.
2. Сполука за п. 1, де Х являє собою Аг.
З. Сполука за п. 1, де Е! являє собою: С.-валкіл; гало; Сі-валкокси; ціано або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.
4. Сполука за п. 1, де В' являє собою циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.
5. Сполука за п. 1, де ЕК? являє собою водень, гало або С.-валкіл.
6. Сполука за п. 1, де Е" являє собою водень, С: -валкіл або гало-С:-валкіл.
7. Сполука за п. 1, де К" являє собою водень.
8. Сполука за п. 1, де К7 являє собою водень.
9. Сполука за п. 1, де КУ являє собою водень.
10. Сполука за п. 1, де Аг являє собою піразоліл, заміщений один або два рази Ке.
11. Сполука за п. 1, де Аг являє собою 3-хлор-5-(трифторметил)піразол-1-іл.
12. Сполука за п. 1, де кожний КЗ незалежно являє собою ціано, С.-валкіл або гідроксі-С:-валкіл.
13. Сполука за п. 1, де КЗ являє собою ціано.
14. Сполука за п. 1, де кожний Ке незалежно являє собою гало або гало-С.-валкіл.
15. Сполука за п. 1, де зазначена сполука має формулу І: два (6) 2: ОМ В М-м ве КУ У р зо М 1
16. Сполука за п. 1, де зазначена сполука має формулу ІМ: да (6) в2 ох: ХУ с Мі де М М
17. Сполука за п. 1, де зазначена сполука має формулу М да (6) г Кі ОМ й 07- ще -щ Мк М М 35
18. Сполука за п. 18, де КЗ являє собою ціано, С: -валкіл або гідроксі-С:-валкіл.
19. Сполука за п. 1, де кожний Ке незалежно являє собою гало або гало-С.-валкіл.
20. Сполука за п. 1, вибрана з наступних:
(1А2Н)-2-(7-хлор-2-(Ц(5-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил)|-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин- б-іл|циклопропанкарбонітрил; 7-метил-2-(М-метиланіліно)метил|піридо|/1,2-а|піримідин-4-он; 2-(М-етиланіліно)метил|-7-метилпіридої|1,2-а|піримідин-4-он;
2-(М-етил-4-фтораніліно)метил|-7-метилпіридої|1,2-а|піримідин-4-он; б-етил-2-(М-етил-4-фтораніліно)метиліІпіридо|(1,2-а|піримідин-4-он; б-етил-2-К(М-етиланіліно)метилі|піридо|(1,2-а|піримідин-4-он; 2-(М-етил-4-фтораніліно)метил|-б-метилпіридої|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(М-етил-4-фтораніліно)метил|-б-метоксипіридо|1,2-а|піримідин-4-он;
б-етоксі-2-(М-етил-4-фтораніліно)метилі|піридо|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(М-етил-4-фтораніліно)метил|-б-метокси-7-метилпіридо|1,2-а|піримідин-4-он; б-етоксі-2-(М-етил-4-фтораніліно)метил)|-7-метилпіридо(|1,2-а|піримідин-4-он; 2-(М-етил-4-фтораніліно)метил|-б-піримідин-5-іл-піридо|1,2-а|піримідин-4-он, 2-(М-етил-4-фтораніліно)метил|-6-(2-фурил)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он;
2-КМ-етил-4-фтораніліно)метил|-4-оксопіридо|1,2-а|Іпіримідин-6-карбонітрил; б6-бром-2-((М-етил-4-фтораніліно)метил|піридо(1,2-а|піримідин-4-он; М-етил-2-(4-фторфенокси)метил|-7-метил-4-оксопіридо|(1,2-а|піримідин-6-карбоксамід; 2-(б-циклопропіл-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-М-етил-7-метил-4-оксопіридої|1,2- а|Іпіримідин-б-карбоксамід;
2-І(З-циклопропіл-5-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-М-етил-7-метил-4-оксопіридої|1,2- а|Іпіримідин-б-карбоксамід; 2-(3-ціано-2-фторфеніл)метил|-М-етил-7-метил-4-оксопіридо/1,2-а|Іпіримідин-б-карбоксамід; 2-(б-циклопропіл-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-М-етил-4-оксопіридої|1,2-а|піримідин-6- карбоксамід;
2-(3-ціано-2-фторфеніл)метил|-М-етил-4-оксопіридо(1,2-а|піримідин-6-карбоксамід; 2-Ц(2г-фтор-3-(трифторметил)феніл|метил|-М,7-диметил-4-оксопіридої/1,2-а|піримідин-6- карбоксамід; 2-((З-хлор-2-фторфеніл)метил|-М, 7-диметил-4-оксопіридо|1,2-а|Іпіримідин-б-карбоксамід; 2-(З-циклопропіл-2-фторфеніл)метил|-М,7-диметил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин-6-карбоксамід;
Зо 2-(3-ціано-2-фторфеніл)метил|-М,7-диметил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин-6-карбоксамід; 2-(З-ціано-2-фторфеніл)іиетил|-3-фтор-М,7-диметил-4-оксопіридої/1,2-а|Іпіримідин-6- карбоксамід; 2-К(КМ-етил-4-фтораніліно)метил|-М,7-диметил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин-6-карбоксамід; М-етил-7-метил-4-оксо-2-|(З-«трифторметил)піразол-1-іл|метилі|піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
карбоксамід; 2-(б-циклопропіл-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-М, 7-диметил-4-оксопіридо|1,2- а|Іпіримідин-б-карбоксамід; 2-І(З-циклопропіл-5-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-М, 7-диметил-4-оксопіридо|1,2- а|Іпіримідин-б-карбоксамід;
2-((З-хлор-2-фторфеніл)метил|-З3-фтор-М, 7-диметил-4-оксопіридої/1,2-а|Іпіримідин-6-карбоксамід; 2-(б-циклопропіл-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-М-етил-8-метил-4-оксопіридої|1,2- а|Іпіримідин-б-карбоксамід; 2-(б-циклопропіл-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-7-метил-4-оксо-М-(2,2,2- трифторетил)піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-карбоксамід;
(15525)-2-(2-Цб-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-7-метил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин- б-іл|циклопропанкарбонітрил; (1А2Н)-2-(2-((5Б-хлор-3-«трифторметил)піразол-1-іл|метилі|-7-метил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин- б-іл|циклопропанкарбонітрил; 2-((б-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил/|-6-К1Н,2НА)-2-(гідроксиметил)циклопропіл|-7-
метилпіридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; 2-І(5-хлор-3-«трифторметил)піразол-1-іл|метилІ|-6-К15,25)-2-(гідроксиметил)циклопропіл|- 7- метилпіридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; (1А2Н)-2-(2-((5Б-хлор-3-«трифторметил)піразол-1-іл|метил|-8-метил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин- б-іл|циклопропанкарбонітрил;
(15525)-2-(2-Цб-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-8-метил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин- б-іл|циклопропанкарбонітрил; (1А2Н)-2-(2-((б-хлор-3-«трифторметил)піразол-1-іл|метил|-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин-6- ілІциклопропанкарбонітрил; (15525)-2-(2-Цб-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-4-оксопіридо|1,2-а|Іпіримідин-6-
бо іл|циклопропанкарбонітрил;
(15525)-2-(7-хлор-2-Ц(5Б-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин- б-іл|циклопропанкарбонітрил; 2-(2-(З-хлор-5-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-8-метил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин-6- ілІциклопропанкарбонітрил; 2-(2-(З-хлор-5-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-7-метил-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин-6- ілІциклопропанкарбонітрил; (1А2Н)-2-(2-(б-хлор-3-«трифторметил)піразол-1-іл|метил/|-7-фтор-4-оксопіридо|/1,2-а|піримідин- б-іл|циклопропанкарбонітрил; (15525)-2-(2-Цб-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метилі|-7-фтор-4-оксопіридо|(1,2-а|піримідин- б-іл|циклопропанкарбонітрил; 2-(2-(З-хлор-5-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|-7-фтор-4-оксопіридо|1,2-а|піримідин-6- ілІциклопропанкарбонітрил; 2-((б-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил|піридо|/1,2-а|піримідин-4-он; б-ацетил-2-((5-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метилі|піридо|1,2-а|піримідин-4-он; б-ацетил-2-(5-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил)|-7-метилпіридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; б-ацетил-2-((З-хлор-5-(трифторметил)піразол-1-іл|метил)|-7-метилпіридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он; (1А2Н)-2-(2-((б-хлор-3-«трифторметил)піразол-1-іл|метил/|-7-метоксі-4-оксопіридо|1,2- а|піримідин-б-іл|циклопропанкарбонітрил; (15525)-2-(2-Цб-хлор-3-(трифторметил)піразол-1-іл|метил)|-7-метоксі-4-оксопіридо|1,2- а|піримідин-б-іл|циклопропанкарбонітрил; б-хлор-2-((б-хлор-3-(«трифторметил)піразол-1-іл|метил/|-8-«"«трифторметил)піридо|1,2-а|піримідин- 4-он; 2-(3,5-дихлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-7-метокси-6-(2-метилциклопропіл)-4Н-піридої|1,2- а|піримідин-4-он; (1А2Н)-2-(2-(5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)метил)-4-оксо-8-«трифторметил)-4Н- піридо|1,2-а|піримідин-б6-іл)уциклопропанкарбонітрил; і (1А2Н)-2-(2-(3,5-дихлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-8-метил-4-оксо-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-6- іл)уциклопропанкарбонітрил.
21. Фармацевтична композиція, що включає: (а) ефективну кількість щонайменше одної сполуки Зо за п. 1 ії (б) фармацевтично прийнятний носій.
22. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від або у якого діагностовано захворювання або медичний стан, опосередкований активністю М2КА, згідно з яким суб'єкту, потребуючому такого лікування, вводять ефективну кількість щонайменше одної сполуки за п. 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2015076617 | 2015-04-15 | ||
PCT/EP2016/057962 WO2016166078A1 (en) | 2015-04-15 | 2016-04-12 | Pyridopyrimidinones and their use as nmda receptor modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA120647C2 true UA120647C2 (uk) | 2020-01-10 |
Family
ID=55809078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201711077A UA120647C2 (uk) | 2015-04-15 | 2016-04-12 | Піридопіримідинони та їх застосування як модуляторів рецептора n-метил-d-аспартату |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10280165B2 (uk) |
EP (1) | EP3283487B1 (uk) |
JP (2) | JP6847851B2 (uk) |
KR (1) | KR20170137137A (uk) |
CN (1) | CN107531696B (uk) |
AU (1) | AU2016248886B2 (uk) |
BR (1) | BR112017021083A2 (uk) |
CA (1) | CA2982217A1 (uk) |
CL (1) | CL2017002498A1 (uk) |
CO (1) | CO2017009989A2 (uk) |
CR (1) | CR20170462A (uk) |
HK (1) | HK1245259A1 (uk) |
IL (1) | IL254921B (uk) |
MX (1) | MX2017013101A (uk) |
PE (1) | PE20180316A1 (uk) |
PH (1) | PH12017501876A1 (uk) |
RU (1) | RU2717665C2 (uk) |
SG (1) | SG11201708294YA (uk) |
UA (1) | UA120647C2 (uk) |
WO (1) | WO2016166078A1 (uk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
LT3055315T (lt) | 2013-10-11 | 2018-10-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tiazolpirimidinonai kaip nmda receptorių aktyvumo moduliatoriai |
SG11201708294YA (en) | 2015-04-15 | 2017-11-29 | Hoffmann La Roche | Pyridopyrimidinones and their use as nmda receptor modulators |
AU2017382339B2 (en) | 2016-12-22 | 2024-02-15 | Novartis Ag | NMDA receptor modulators and uses thereof |
SG11202101125VA (en) | 2018-08-03 | 2021-03-30 | Cadent Therapeutics Inc | Heteroaromatic nmda receptor modulators and uses thereof |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6951875B2 (en) * | 2001-10-29 | 2005-10-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Conjugated aromatic compounds with a pyridine substituent |
US7148226B2 (en) | 2003-02-21 | 2006-12-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same |
AU2004249730A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Pyridino(1,2-A)pyrimidin-4-one compounds as anticancer agents |
NL2000397C2 (nl) | 2006-01-05 | 2007-10-30 | Pfizer Prod Inc | Bicyclische heteroarylverbindingen als PDE10 inhibitoren. |
BRPI0807351A2 (pt) * | 2007-02-05 | 2014-05-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compostos de piridopirimidinona úteis para tratar doenças ou condições mediadas por canal de sódio |
RU2666532C2 (ru) * | 2013-06-19 | 2018-09-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные индолин-2-она или пирролопиридин/пиримидин-2-она |
LT3055315T (lt) | 2013-10-11 | 2018-10-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tiazolpirimidinonai kaip nmda receptorių aktyvumo moduliatoriai |
SG11201708294YA (en) | 2015-04-15 | 2017-11-29 | Hoffmann La Roche | Pyridopyrimidinones and their use as nmda receptor modulators |
-
2016
- 2016-04-12 SG SG11201708294YA patent/SG11201708294YA/en unknown
- 2016-04-12 PE PE2017002006A patent/PE20180316A1/es unknown
- 2016-04-12 WO PCT/EP2016/057962 patent/WO2016166078A1/en active Application Filing
- 2016-04-12 JP JP2017553877A patent/JP6847851B2/ja active Active
- 2016-04-12 UA UAA201711077A patent/UA120647C2/uk unknown
- 2016-04-12 BR BR112017021083-5A patent/BR112017021083A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-04-12 AU AU2016248886A patent/AU2016248886B2/en not_active Ceased
- 2016-04-12 MX MX2017013101A patent/MX2017013101A/es active IP Right Grant
- 2016-04-12 RU RU2017139254A patent/RU2717665C2/ru active
- 2016-04-12 EP EP16718618.8A patent/EP3283487B1/en active Active
- 2016-04-12 CA CA2982217A patent/CA2982217A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-12 CN CN201680021960.3A patent/CN107531696B/zh active Active
- 2016-04-12 CR CR20170462A patent/CR20170462A/es unknown
- 2016-04-12 KR KR1020177032061A patent/KR20170137137A/ko not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-09-29 CO CONC2017/0009989A patent/CO2017009989A2/es unknown
- 2017-10-03 CL CL2017002498A patent/CL2017002498A1/es unknown
- 2017-10-08 IL IL254921A patent/IL254921B/en active IP Right Grant
- 2017-10-13 US US15/783,373 patent/US10280165B2/en active Active
- 2017-10-13 PH PH12017501876A patent/PH12017501876A1/en unknown
-
2018
- 2018-04-09 HK HK18104623.7A patent/HK1245259A1/zh unknown
-
2020
- 2020-12-03 JP JP2020200946A patent/JP2021046428A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3283487A1 (en) | 2018-02-21 |
IL254921A0 (en) | 2017-12-31 |
CR20170462A (es) | 2018-02-01 |
WO2016166078A1 (en) | 2016-10-20 |
AU2016248886B2 (en) | 2020-09-10 |
CA2982217A1 (en) | 2016-10-20 |
JP6847851B2 (ja) | 2021-03-24 |
MX2017013101A (es) | 2018-01-30 |
KR20170137137A (ko) | 2017-12-12 |
AU2016248886A1 (en) | 2017-10-12 |
HK1245259A1 (zh) | 2018-08-24 |
JP2021046428A (ja) | 2021-03-25 |
RU2017139254A3 (uk) | 2019-09-30 |
CL2017002498A1 (es) | 2018-04-20 |
PE20180316A1 (es) | 2018-02-09 |
CN107531696A (zh) | 2018-01-02 |
CN107531696B (zh) | 2021-03-16 |
RU2717665C2 (ru) | 2020-03-24 |
IL254921B (en) | 2021-02-28 |
CO2017009989A2 (es) | 2018-01-05 |
PH12017501876A1 (en) | 2018-02-26 |
RU2017139254A (ru) | 2019-05-15 |
BR112017021083A2 (pt) | 2018-07-03 |
SG11201708294YA (en) | 2017-11-29 |
JP2018511627A (ja) | 2018-04-26 |
US20180127414A1 (en) | 2018-05-10 |
EP3283487B1 (en) | 2019-10-16 |
US10280165B2 (en) | 2019-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113906013A (zh) | 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途 | |
UA122435C2 (uk) | Гетероциклічна сполука | |
RU2703273C2 (ru) | Тиазолопиримидиноны в качестве модуляторов активности рецепторов nmda | |
UA120647C2 (uk) | Піридопіримідинони та їх застосування як модуляторів рецептора n-метил-d-аспартату | |
TWI738767B (zh) | 胺基酸衍生物之前藥 | |
JP2021519828A (ja) | ジアリール大員環化合物、医薬組成物及びその用途 | |
EP4406953A1 (en) | 2,6-piperidinedione compound and application thereof | |
EP4074699A1 (en) | Compound as cyclin-dependent kinase 9 inhibitor and use thereof | |
KR20210060613A (ko) | 퀴놀리노-피롤리딘-2-온 유도체 및 이의 응용 | |
WO2023179629A1 (zh) | 取代桥环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN118696044A (zh) | 吡唑类衍生物、药物组合物及应用 | |
KR20240055751A (ko) | Bcl-2 패밀리 단백질을 분해하는 화합물 및 이의 의약에서의 응용 | |
CA3134405A1 (en) | Thienoheterocyclic derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
CN107501270B (zh) | 一种含有磺酰吖丙啶结构的化合物、药物组合物以及其应用 | |
CN116969888A (zh) | 含环丙基并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
WO2021168446A1 (en) | Compositions and methods of using the same for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease | |
TW202017927A (zh) | 作爲RET激酶抑制劑的取代的[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物 | |
CN118339162A (zh) | 新型非氟喹诺酮类化合物及其应用 | |
WO2024040267A2 (en) | Direct synthesis of n-(3-substituted-chroman-4-yl)-7h- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines and derivatives thereof | |
EP4249479A1 (en) | Glucoside derivative, and preparation method therefor and application thereof | |
WO2023023671A1 (en) | Compositions and methods for treatment of neurodegenerative and mitochondrial disease | |
WO2024059017A2 (en) | Phenalkylamines and methods of making and using the same | |
CN118354999A (zh) | 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用 | |
IL312179A (en) | A compound containing pyridyl |