UA120647C2

UA120647C2 - Піридопіримідинони та їх застосування як модуляторів рецептора n-метил-d-аспартату

Info

Publication number: UA120647C2
Application number: UAA201711077A
Authority: UA
Inventors: Метью Вольграф; Ю Цзян; Елізія Віллємур; Элизия ВИЛЛЕМУР; Бенджамін Селлєрс; Бенджамин СЕЛЛЕРС; Гошен У; Айцзюнь ЛУ
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2015-04-15
Filing date: 2016-04-12
Publication date: 2020-01-10
Also published as: EP3283487A1; IL254921A0; CR20170462A; WO2016166078A1; AU2016248886B2; CA2982217A1; JP6847851B2; MX2017013101A; KR20170137137A; AU2016248886A1; HK1245259A1; JP2021046428A; RU2017139254A3; CL2017002498A1; PE20180316A1; CN107531696A; CN107531696B; RU2717665C2; IL254921B; CO2017009989A2

Abstract

Винахід належить до сполук піридопіримідинону формули (І) I або їх фармацевтично прийнятних солей, де X, R1, R2, R3, R4, R5 і R6 є такими, як визначено в даному документі, а також до фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки, корисні як модулятори NMDA (N-метил-D-аспартат) рецептора в лікуванні неврологічних і психіатричних станів.

Description

В" о чи е

Ї або їх фармацевтично прийнятних солей, де Х, В", В, ВУ, В", В: і В? є такими, як визначено в даному документі, а також до фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки, корисні як модулятори ММОА (М-метил-О-аспартат) рецептора в лікуванні неврологічних і психіатричних станів.

ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ

Даний винахід відноситься до конкретних сполук піридопіримідинону, фармацевтичних композицій, що включають такі сполуки, і способів лікування неврологічних і психіатричних станів, та інших захворювань і медичних станів за допомогою таких сполук і фармацевтичних композицій. Також даний винахід відноситься до конкретних сполук піридопіримідинону для застосування в модуляції активності ММОА (М-теїйуІ-О-азрапа(е-М-метил-О-аспартат) рецептора.

ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Рецептори М-метил-О-аспартату (ММОА) відіграють важливу роль в різних функціях центральної нервової системи, таких як синаптична трансмісія і синаптична пластичність, і основних функціях, таких як регулювання довготривалої потенції, довготривалої депресії, і переживання, залежної синаптичної обробки. Сов5іа еї аі., "А МомєїЇ Ратіу ої Медаїїме апа

Розійме АПовієгіс Модиіагт5 ої ММОА Несерюгв", У. Рпаптасої.Ехр. Тег. 2010 335, 614-621, на 614. Збуджувальна нервова трансмісія в цих рецепторах регулюється нейромедіатором, І- глутаматом, і агоністом, ММОА. РСТ міжнар. публ. Мо УМО2007/006175, абзаци. 2-3. ММОА рецептори являють собою ліганд-керовані іонні канали, які включають сім субодиниць: СЇШМ, супиМма2гА-О і СІІМЗА-В. Совіа на 615. Субодиниці МК2А і МЕК2В залучені до зв'язування глутамату з рецептором, тоді як субодиниця МК! може відігравати роль в зв'язуванні коагоніста рецептора, гліцину. Тривимірні структури глутамат- і гліцин-зв'язуючих кишень ММОА рецепторів описані, що дозволяє конструювати більше підтип-специфічних модуляторів.

Модуляція цих рецепторів впливає на зміни в навчанні і пам'яті, і модулятори активності

ММОА рецептора розглядаються як можливі засоби лікування неврологічних і психіатричних станів, включаючи біль, невропатичний біль, запальний біль, периферичну невропатію, інсульт, епілепсію, нейродегенерацію, шизофренію, лікарське звикання, розлади настрою, посттравматичний стресовий розлад, припадки, конвульсії, вікове порушення пам'яті і депресію.

Сов5іа на 614. Модуляція активності ММОА рецептора пов'язана з нейропротекторною роллю стосовно до засобів лікування інсульту, травматичного пошкодження головного мозку, ішемії і нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз і хвороба Крейтцфельдта-Якоба. Совіа на

Коо) 614-615.

Існує особлива потреба в модуляторах ММОА рецептора, які демонструють селективність до підтипу серед членів сімейства ММОА рецепторів. Селективні агенти будуть забезпечувати оптимальну терапевтичну активність зі зменшеною можливістю небажаних побічних ефектів.

Совіа на 615.

Зберігається потреба в ефективних модуляторах ММОА рецептора з бажаними фармацевтичними властивостями.

СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Згідно винаходу запропоновані сполуки формули І в Ф о 2 6

Кк ДК | Кк х о в ВІ, або їх фармацевтично прийнятні солі, де:

Х являє собою: -О-АГ; -МВаг-Аг або -Аг;

А! являє собою: водень;

Сі-валкіл; гало;

С: -валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Бе; -С(0)-МНне; -6(0)-Нгабо циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази ВУ;

В являє собою: водень;

Сі-валкіл;

С: -валкокси; гало або гало-С:-валкіл;

ВЗ являє собою: водень;

Сі-валкіл;

С: -валкокси; гало або гало-С:-валкіл;

В" являє собою: водень або

Сі-валкіл;

В? являє собою: водень або

Сі -валкіл; і

А являє собою: водень;

Сі-валкіл;

Аг являє собою: феніл або гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, бензімідазолілу, піридинілу і піримідинілу, де феніл або гетероарил може бути незаміщений або заміщений один, два або три рази Не;

Ва являє собою: водень або

Сі-валкіл;

Ве являє собою: Сз.валкіл; гало; гало-С:-валкіл або циклопропіл;

Де являє собою: Сі -валкіл або гало-С:-валкіл; кожний КЗ незалежно являє собою:

Сі-валкіл; гало;

Ко) гало-С:-валкіл; гідрокси-Си-валкіл;

Сі-валкокси-Сі-валкіл або ціано; кожний Ке незалежно являє собою:

Сі-валкіл; гало; гало-С:-валкіл; -МН-С(О)-В:; ціано або циклопропіл; і

В! являє собою фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл або імідазоліл.

Також запропоновано способи одержання сполук і застосування сполук як позитивних алостеричних модуляторів МКІ2А для лікування захворювань і станів, пов'язаних з центральною нервовою системою.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Більшість хімічних термінів в даному документі утворено при використанні номенклатури

ІЮПАК (Іпіегпайопа! Опіоп ої Ригте апа Арріїєй Спетівіу - Міжнародний союз теоретичної і прикладної хімії). Деякі хімічні назви утворені при використанні різних номенклатур або альтернативних, або торгових назв, відомих в даній області техніки. У разі розбіжностей між назвами і структурами, структури мають пріоритетне значення.

Основні визначення

Як використано вище і протягом даного розкриття суті, треба розуміти, що наступнії терміни, якщо не вказано інше, мають наступні значення. Якщо визначення відсутнє, загальноприйняте визначення, як відомо кваліфікованому фахівцю в даній області техніки, є головним. Якщо визначення, наведене в даному документі, розходиться з або відрізняється від визначення, наведеного в будь-який цитованій публікації, визначення, наведене в даному документі, є головним.

Як використовуються в даному документі, терміни "що включає", "що містить" і "що охоплює" використовуються в своєму відкритому, необмежувальному сенсі.

Як використовуються в даному документі, форми однини включають форми множини, якщо з контексту явно не слідує протилежне.

Щоб забезпечити більш стислий опис, деякі з кількісних виразів, наведених в даному документі, не визначені з терміном "приблизно". Мається на увазі, що, чи використовується термін "приблизно" явно чи ні, це означає, що кожна кількість, наведена в даному документі, відноситься до фактичного наведеного значення, і також означає, що відноситься до приблизної величини для такого наведеного значення, яке обгрунтовано, мається на увазі на основі звичайних знань в даній області техніки, включаючи еквіваленти і приблизні величини, виходячи з умов експериментів талабо вимірювань для такого наведеного значення. Коли наводиться вихід у відсотках, такий вихід відноситься до маси частки, для якої наводиться вихід, відносно максимальної кількості цієї ж частинки, яку можна було б одержати при особливих стехіометричних умовах. Концентрації, які наводяться у відсотках, відносяться до масових співвідношень, якщо не вказано інше.

Якщо не вказано інше, то всі технічні та наукові терміни, які використовуються в даному документі, мають ті ж самі значення, які зазвичай розуміє один з фахівців в області техніки, до якої даний винахід відноситься. Незважаючи на те, що будь-які способи і речовини, подібні або еквівалентні тим, що описані в даному документі, також можна застосовувати на практиці або перевірці даного винаходу, переважні способи і речовини описані в даному документі. Всі публікації, згадані в даному документі, включені в нього шляхом посилання на них, і описані способи та/або речовини, в зв'язку з якими публікації цитуються.

Якщо не вказано інше, то способи і методики даних втілень головним чином здійснюють відповідно до загальноприйнятих способів, добре відомих в даній галузі техніки, і як описано в різних основних і більш спеціальних посиланнях, які цитуються і обговорюються на протязі даного опису. Див., наприклад, І оидоп, Огдапіс Спетівігу, 4 вайіоп, Мем Моїк: Охтога Опімегвіїу

Ргезв, 2002, рр. 360-361, 1084-1085; тій апа Магсй, Магсйи5 Адмапсед Огдапіс Спетівігу:

Веасііоп5, Меснапівітв, апа бБігисіиге, 5"? еайіоп, У/Іеу-Іпієїзсіепсе, 2001.

Хімічні визначення

Як використовується в даному документі, "алкіл" відноситься до насиченої, неразголуженої або розгалуженої вуглеводневої групи, що має від 1 до 10 атомів вуглецю. Репрезентативні алкільні групи включають, але не обмежуються цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, 2-метил-1- пропіл, 2-метил-2-пропіл, 2-метил-1-бутил, З-метил-1-бутил, 2-метил-З-бутил, 2,2-диметил-1- пропіл, 2-метил-1-пентил, З-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, З-метил-2- пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, З,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил і подібні, і більш довгі алкільні групи, такі як гептил, октил і подібні. Як використовується в даному документі, "нижчий алкіл" означає алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю.

Термін "алкеніл" відноситься до нерозгалужених або розгалужених вуглеводневих груп, які мають від 2 до 6 атомів вуглецю і переважно від 2 до 4 атомів вуглецю, і мають щонайменше 1 і переважно від 1 до 2 місць ненасиченості з подвійним зв'язком. Цей термін включає, як приклад, бі-вініл, аліл і бут-3-ен-1-іл. В цей термін включено цис і транс-ізомери або суміш цих ізомерів.

Термін "алкініл" відноситься до нерозгалужених або розгалужених одновалентних вуглеводневих груп, які мають від 2 до 6 атомів вуглецю і переважно від 2 до З атомів вуглецю, і мають щонайменше 1 і переважно від 1 до 2 місць ненасиченості з потрійним зв'язком.

Приклади таких алкінільних груп включають ацетиленіл (-СЕСН) і пропаргіл (-СНгСЕСН).

Термін "алкокси", як використовується в даному документі, включає -О-(алкіл), де алкіл визначений вище. "Арил" означає моно-, бі- або трициклічну ароматичну групу, де всі кільця групи є ароматичними, і всі кільцеві атоми є атомами вуглецю. Для бі- або трициклічних систем окремі ароматичні кільця конденсовані одне з одним. Прикладами арильних груп є 6 і 10 членні арили.

Додаткові приклади арильних груп включають, але не обмежуються цим, феніл, нафталін і антрацен.

Термін "ціано", як використовується в даному документі, означає замісник, що має атом вуглецю, пов'язаний з атомом азоту потрійним зв'язком.

Термін "дейтерій", як використовується в даному документі, означає стабільний ізотоп водню, що має один протон і один нейтрон.

Термін "гало" означає хлор, фтор, бром або йод. У деяких втіленнях гало являє собою хлор, фтор або бром. Термін "галоген", як використовується в даному документі, відноситься до фтору, хлору, брому або йоду.

Термін "галоалкіл" означає алкільну групу, заміщену одним, двома, трьома або більше атомами галогену. Приклади галоалкільних груп включають фторметил, дифторметил, трифторметил, фторетил, трифторетил і трифторпропіл.

Термін "гідрокси" означає групу -ОН.

Термін "оксо" означає групу -О і може бути приєднаний до атому вуглецю або атому сірки.

Термін "М-оксид" відноситься до окисленої формі атома азоту.

Як використовується в даному документі, термін "циклоалкіл" відноситься до насиченого або частково насиченого, моноциклічного, конденсованого поліциклічного, з місточковим зв'язком поліциклічного або спіро поліциклічного карбоциклу, що має від З до 15 кільцевих атомів вуглецю. Необмежувальним класом циклоалкільних груп є насичені або частково насичені, моноциклічні карбоцикли, що мають від З до б атомів вуглецю. Ілюструючі приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються цим, наступні угруповання: і я х й |. х я

Ка Тл ча ре пт я- й щ що | х у ; пон » ре Я й Я й с ще йод й

Уднини їх фен й : Кен ож » дюн я фе . "Гетероциклоалкіл", як використовується в даному документі, відноситься до моноциклічної або конденсованої, з місточковим зв'язком або спіро поліциклічної кільцевої структури, яка є насиченою або частково насиченою і має від трьох до 12 кільцевих атомів, вибраних з атомів вуглецю, і до трьох гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. Кільцева структура необов'язково може містити до двох оксогруп на кільцевих членах вуглецю або сірки, або М- оксид. Ілюструючі гетероциклоалкільні угруповання включають, але не обмежуються цим: ц ц МОМ о

М ) М бу пи 97 го, | | ! х-/.,НМ-МН, -5,-М,-М, МН, "МН.

Н (в) й ДО Х Х Д нео нич ноколоволелелано

МН. МН МН , , , , , , ,

Нн О,,0 Нн Нн Н но

МН з МН з МН з ФІ) (р, з Ф з з нонео

М М-в-0 о о

МН з з з М з нм з з

І СОою СО С»

МН МН

М в М ОМ з з з І щі

Гетероциклоалкільні групи можуть бути вуглець-зв'язаними, що означає, що вони приєднані до решти молекули через атом вуглецю, або азот-зв'язаними, що означає, що вони приєднані до решти молекули через атом азоту.

Як використовується в даному документі, термін "гетероарил" відноситься до моноциклічного або конденсованого поліциклічного, ароматичного гетероциклу, який має від трьох до 15 кільцевих атомів, які вибрані з вуглецю, кисню, азоту та сірки. Відповідні гетероарильні групи не включають кільцеві системи, які повинні бути зарядженими, щоб бути ароматичними, такі як пірилій. Відповідні 5-членні гетероарильні кільця (в якості моноциклічного гетероарилу або як частина поліциклічного гетероарилу) мають один кільцевий атом кисню,

сірки або азоту, або один азот плюс один кисень або сірка, або 2, З або 4 кільцевих атома азоту.

Відповідні б-членні гетероарильні кільця (в якості моноциклічного або як частина поліциклічного гетероарилу) мають 1, 2 або З кільцевих атоми азоту. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються цим, піридиніл, імідазоліл, імідазопіридиніл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тіеніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, циннолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіїндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл і фуропіридиніл.

Кваліфіковані фахівці в даній області техніки усвідомлюють, що фрагменти гетероарильних, циклоалкільних і гетероциклоалкільних груп, зазначених або проілюстрованих вище, не є вичерпними, і що додаткові фрагменти в об'ємі цих визначених термінів також можуть бути вибрані.

Як використовується в даному документі, термін "заміщений" означає, що визначена група або угруповання несе один або більше відповідних замісників. Як використовується в даному документі, термін "незаміщений" означає, що визначена група не несе замісників. Як використовується в даному документі, термін "необов'язково заміщений" означає, що визначена група не заміщена або заміщена певним числом замісників. Коли термін "заміщений" використовується для опису структурної системи, то мають на увазі, що заміщення має місце в будь-якому допустимому валентністю положенні в системі.

Як використовується в даному документі, вираз "один або більше замісників" означає одне до максимально можливого числа заміщень, які можуть мати місце в будь-якому допустимому валентністю положенні в системі. У конкретному втіленні один або більше замісників означає 1, 2, 3, 4 або 5 замісників. В іншому втіленні один або більше замісників означає 1, 2 або 3 замісника.

Передбачається, що будь-який атом, який зображений в даному документі з ненасиченою валентністю, має достатню кількість атомів водню для насичення валентності атома.

Коли будь-яка змінна угруповання (наприклад, алкіл або Кг) присутні більше ніж в одному місці в будь-якій формулі або описі, що наводяться в даному документі, визначення такої

Зо змінної угруповання в кожному разі не залежить від її визначення в кожному іншому випадку.

Мається на увазі, що діапазони числових значень, як використовуються в даному документі, включають послідовно цілі числа. Наприклад, діапазон, виражений у вигляді "від 0 до 4" або "0- 4", включає 0,1,2, 314.

Коли показано багатофункціональне угруповання, точка приєднання до залишеної формули може перебувати в будь-якій точці на багатофункціональному угрупованні. У деяких втіленнях точка приєднання показана лінією або дефісом. Наприклад, арилокси- відноситься до угруповання, в якому атом кисню є точкою приєднання до основної молекули, тоді як арил приєднаний до атому кисню.

Номенклатура, яка використовується в даному документі, щоб назвати заявлені сполуки, проілюстрована в прикладах в даному документі. Як правило, цю номенклатуру одержували, використовуючи наявне у продажу програмне забезпечення І ехіспетткК (ОрепЕує, Санта-Фе,

Нью-Мексико).

Мається на увазі, що будь-яка формула, наведена в даному документі, представляє сполуки, що мають структури, зображені за допомогою структурної формули, а також конкретні варіанти або форми. Наприклад, сполуки будь-якої формули, наведеної в даному документі, можуть мати центри асиметрії або хіральні центри і, отже, існувати в різних стереоіїзомерних формах. Вважається, що всі стереоіїзомери, включаючи оптичні ізомери, енантіомери і діастереомери сполук загальної формули та їх суміші, знаходяться в об'ємі формули. Крім того, конкретні структури можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів (тобто цис і транс- ізомерів), у вигляді таутомерів або у вигляді атропоізомерів. Всі такі ізомерні форми та їх суміші розглядаються в даному документі як частина даного винаходу. Таким чином мається на увазі, що будь-яка формула, наведена в даному документі, представляє рацемат, одну або більше енантіомерних форм, одну або більше діастереомерних форм, одну або більше таутомерних або атропоїзомерних форм, та їх суміші.

Сполуки, описані в даному документі, включають форми фармацевтично прийнятних солей сполук формули І або ІІ. "Фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до форми солі вільної кислоти або основи сполуки формули І або ІІ, яка є нетоксичною, є фізіологічно допустимою, сумісна з фармацевтичною композицією, в якій вона розроблена, та іншим чином підходить для розробки та/або введення суб'єкту. Зрозуміло, що посилання на сполуку в даному документі є бо посиланням на фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки, якщо не вказано інше.

Солі сполук включають кислі солі, утворені з неорганічними та/або органічними кислотами, а також основні солі, утворені з неорганічними та/або органічними основами. Крім того, коли наведена сполука містить як основне угруповання, таке як, але не обмежуючись цим, піридин або імідазол, і кислотне угруповання, таке як, але не обмежуючись цим, карбонова кислота, кваліфікований фахівець в даній області техніки усвідомлює, що сполука може існувати у вигляді цвіттер-іона ("внутрішня сіль"); такі солі включені в термін "сіль", як використовується в даному документі. Солі сполук даного винаходу можна одержати, наприклад, в ході взаємодії сполуки з кількістю відповідної кислоти або основи, такою як еквівалентна кількість, в середовищі, такому як середовище, в якому сіль випадає в осад, або у водному середовищі з подальшою ліофілізацією.

Приклади кислотно-адитивних солей включають ацетати, аскорбати, бензоати, бензолсульфонати, гідросульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсульфонати, фумарати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, ізонікотинати, лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати, нітрати, оксалати, фосфати, пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати, тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати (також відомі як тозилати) і подібні.

Приклади основних солей включають амонієві солі, солі лужних металів, такі як натрієві, літієві Її калієві солі, солі лужноземельних металів, такі як кальцієві і магнієві солі, солі з органічними основами (наприклад, органічними амінами), такими як дициклогексиламін, трет- бутиламін, і солі з амінокислотами, такими як аргінін, лізин і подібні.

Крім того, кислоти і основи, які, як правило, вважаються придатними для утворення фармацевтично корисних солей з фармацевтичних сполук, обговорюються, наприклад, у Р. езапівїа)|., Сатінесх. (еад5.) Напароок ої Рнаптасеціїса! Зав: Ргорепієвз, ЗеЇесіюп апа Озе. (2002) 2 итісн: ММПеу-МСН; 5. Вегоде еї аї., у. Рпапт. зсі. (1977) 66(1) 1-19. Ці розкриття суті включені в даний документ шляхом посилання на них.

Крім того, мається на увазі, що будь-яка сполука, описана в даному документі, також відноситься до будь-якої несольватованої форми або гідрату, або сольвату такої сполуки, та їх сумішей, навіть якщо такі форми прямо не перелічені. "Сольват" означає фізичну асоціацію сполуки даного винаходу з однією або більше молекул розчинника. Дана фізична асоціація

Зо включає в різному ступені іонне і ковалентне зв'язування, включаючи утворення водневих зв'язків. У деяких випадках сольват можливо виділити, наприклад коли одна або більше молекул розчинника включені в кристалічну решітку кристалічної твердої речовини. "Сольват" охоплює як сольвати в рідкій фазі, так і ізольовані сольвати. Відповідні сольвати включають ті, що утворені з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол, і подібними.

У деяких втіленнях розчинник являє собою воду, і сольвати являють собою гідрати. Сполуки формули І або ІІЇ, включаючи будь-які форми гідрату або сольвату, можуть перебувати у формі кристалічного поліморфу, аморфної твердої речовини або нетвердій формі.

Винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних пролікарських сполук формули І або ІІ і способам лікування, в яких застосовують такі фармацевтично прийнятні проліки. Термін "проліки" означає попередника позначеної сполуки, який після введення суб'екту дає сполуку іп мімо в ході хімічного або фізіологічного процесу, такого як сольволіз або ферментативне розщеплення, або в фізіологічних умовах (наприклад, проліки, будучи доведеними до фізіологічного рН, перетворюються в сполуку формули І або ІІ). "Фармацевтично прийнятні проліки" являють собою проліки, які є нетоксичними, біологічно допустимими та іншим чином відповідними для розробки та/або введення суб'єкту. Ілюстративні способи вибору і одержання відповідних похідних проліків описані, наприклад, в "Оезідп ої Ргодгидв", ей. Н. Випадаага,

ЕІвемієг, 1985. Проліки включають, але не обмежуються цим, складні ефіри, аміди, сульфонати і складні ефіри фосфонових кислот.

Даний винахід також відноситься до фармацевтично активних метаболітів сполук формули І або || і застосуванням таких метаболітів в способах даного винаходу. "Фармацевтично активний метаболіт" означає фармакологічно активний продукт метаболізму в тілі сполуки формули І або

ЇЇ або їх солей. Проліки і активні метаболіти сполуки можна визначити, використовуючи звичайні методики, відомі або доступні в даній області техніки. Див., наприклад Вепіоїпі єї аї., У. Мед.

Спет. 1997, 40, 2011-2016; ЗНап еї а!., У. Рпагт. 5сі. 1997, 86 (7), 765-767; Вадзпауе, Огид ЮОєу.

Вез. 1995, 34, 220-230; Водог, Аду. Огпд Нев. 1984, 13, 255-331; Випадаага, Оевідп ої Ргодгд5 (Еібемівг Ргез5, 1985); і І атзеп, ЮОезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгид5, Огид Оезідп апа Оємеортепі (Ктодздаага-! агзеп сеї а!., ед5., Наглоой Асадетіс РибріїзПпегв, 1991).

Також мається на увазі, що будь-яка формула, наведена в даному документі, представляє немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук. Ізотопно мічені сполуки мають 60 структури, зображені формулами, наведеними в даному документі, за винятком того, що один або більше атомів замінені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору і йоду, такі як 2Н, УЗН, "С, 7190, 140, 75М, 180, 70, зр, гр, 355, 18Б, 360) ії 125І, відповідно. Такі ізотопно мічені сполуки корисні в вивчаннях метаболізму (наприклад з ""С), кінетичних дослідженнях реакцій (наприклад з 2Н або ЗН), методиках детектування або відтворення зображень |таких як позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ)), включаючи аналізи розподілення в тканинах ліків або субстрату, або в радіоактивному лікуванні пацієнтів. Зокрема 18єг або "С мічена сполука може бути особливо придатною для вивчень ПЕТ або ОФЕКТ. Крім того заміщення важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто 2Н), може давати деякі терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стійкості, наприклад збільшений час напівжиття іп мімо або знижені вимоги до дозувань. Ізотопно мічені сполуки за даним винаходом та їх проліки як правило можна одержати, виконуючи способи, розкриті на схемах або в прикладах і одержаннях, описаних нижче, замінюючи легкодоступним ізотопно міченим реагентом неізотопно мічений реагент.

Мається на увазі, що вживання термінів "сіль", "сольват", "поліморф", "проліки" і подібних відносно сполук, описаних в даному документі, вживають однаково до форм солі, сольвату, поліморфу і проліків енатіомерів, стереоізомерів, ротамерів, таутомерів, атропоізомерів і рацематів сполук за винаходом.

Також в даному документі розглянуті способи синтезу сполук формули І або ЇЇ.

Сполуки за винаходом

Згідно винаходу запропоновано сполуки формули в жо 2 6

Кк ДК | Кк х "м а зі Во або їх фармацевтично прийнятні солі, де:

Х являє собою: -О-АГ; -МНег-Аг або -Аг;

В' являє собою: водень;

Сі-валкіл; гало;

С: -валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожен з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Ве; -С(0)-МНне; -6(0)-Нгабо циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази ВУ;

В2 являє собою: водень;

Сі-валкіл;

С:-валкокси; гало або гало-С:-валкіл;

ВЗ являє собою: водень;

Сі-валкіл;

С:-валкокси; гало або гало-С:-валкіл;

В" являє собою: водень або

Сі-валкіл;

БО В? являє собою: водень або

Сі -валкіл; і

В? являє собою: водень;

Сі-валкіл;

Ва являє собою: водень або

Сі-валкіл; кожний ЕР? незалежно являє собою:

Сі-валкіл; гало; гало-С:-валкіл або циклопропіл;

Де являє собою: Сі -валкіл або гало-С:-валкіл;

ВУ являє собою:Сз -валкіл; гало; гало-С:-валкіл; гідрокси-Си-валкіл;

Сі-валкокси-С.і-валкіл або ціано; кожний Кг незалежно являє собою:

Сі-валкіл; гало; гало-С:-валкіл; -МН-С(0)-8г; ціано або циклопропіл; і

В конкретних втіленнях Х являє собою -О-Ак.

В конкретних втіленнях Х являє собою -МНА2-Аг.

В конкретних втіленнях Х являє собою Аг.

Ко) В конкретних втіленнях Н' являє собою: Сі-валкіл; гало;С:-валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Не; -С(0)-МНАг; -С(0)-В8е або циклопропіл який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази НУ.

В конкретних втіленнях К' являє собою: С-валкіл; гало;С:-валкокси; ціано або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.

В конкретних втіленнях К' являє собою: гало; Сі-валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Ре; -С(0)-МНАг; -С(0)-Не або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.

В конкретних втіленнях К' являє собою: Сі-валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Ве; -С(0)-МНАг; -С(0)-Не або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази РУ.

В конкретних втіленнях К!' являє собою: гало;С:-валкокси; ціано або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ,

В конкретних втіленнях К!' являє собою: Сі-валкокси; ціано або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.

В конкретних втіленнях К' являє собою водень.

В конкретних втіленнях Е!' являє собою С: -валкіл.

В конкретних втіленнях В" являє собою гало.

В конкретних втіленнях Е!' являє собою С:-валкокси.

В конкретних втіленнях Е!' являє собою ціано.

В конкретних втіленнях ЕК! являє собою гетероарил, вибраний з фуранілу, тіенілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази К».

В конкретних втіленнях К' являє собою фураніл, піразоліл або піримідиніл, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КЕ».

В конкретних втіленнях К' являє собою фураніл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КЕ».

В конкретних втіленнях К!' являє собою тіеніл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Б».

В конкретних втіленнях ЕК! являє собою піроліл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Р».

В конкретних втіленнях В" являє собою піразоліл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази ЕЕ».

В конкретних втіленнях Б' являє собою імідазоліл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Р».

В конкретних втіленнях К' являє собою піридиніл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази К».

В конкретних втіленнях К' являє собою піримідиніл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КЕ».

В конкретних втіленнях К' являє собою -С(0)-МНА».

В конкретних втіленнях К' являє собою -С(0)-НАе.

В конкретних втіленнях К' являє собою циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ,

В конкретних втіленнях Е!' являє собою циклопропіл, заміщений один раз ціано.

В конкретних втіленнях Е!' являє собою циклопропанкарбонітрил.

В конкретних втіленнях ЕК? являє собою водень, гало або С: -валкіл.

В конкретних втіленнях ЕК? являє собою водень.

В конкретних втіленнях К2 являє собою водень або Сі-валкіл.

В конкретних втіленнях К2 являє собою водень або Сі-валкокси.

В конкретних втіленнях К2 являє собою водень або гало.

В конкретних втіленнях К2 являє собою водень або гало-С:-валкіл.

В конкретних втіленнях КЕ? являє собою С: -валкіл.

В конкретних втіленнях ЕК? являє собою С: -валкокси.

В конкретних втіленнях ЕК? являє собою гало.

В конкретних втіленнях ЕК? являє собою гало-С:-валкіл.

В конкретних втіленняхЕЗ являє собою водень, С:-валкіл або гало-С:-валкіл.

В конкретних втіленнях ЕЗ являє собою водень.

В конкретних втіленнях ЕЗ являє собою водень або С.-валкіл.

В конкретних втіленнях КЗ являє собою водень або Сі-валкокси.

В конкретних втіленнях КЗ являє собою водень або гало.

В конкретних втіленнях КЗ являє собою водень або гало-С:-валкіл.

В конкретних втіленнях КЗ являє собою Сі-валкіл.

В конкретних втіленнях КЗ являє собою Сі-валкокси.

В конкретних втіленнях КЗ являє собою гало.

В конкретних втіленнях ЕЗ являє собою гало-С:-валкіл.

В конкретних втіленнях ЕК" являє собою водень.

В конкретних втіленнях КЕ" являє собою С: -валкіл.

В конкретних втіленнях Е? являє собою водень.

В конкретних втіленнях Е? являє собою С: -валкіл.

В конкретних втіленнях КУ являє собою водень.

В конкретних втіленнях Ке являє собою Сі-валкіл.

В конкретних втіленнях Аг являє собою феніл або піразоліл, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один або два рази К».

В конкретних втіленнях Аг являє собою феніл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази К».

В конкретних втіленнях Аг являє собою фураніл, який може бути незаміщений або

БО заміщений один або два рази Ме.

В конкретних втіленнях Аг являє собою тіеніл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази К-.

В конкретних втіленнях Аг являє собою піроліл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази К-.

В конкретних втіленнях Аг являє собою піразоліл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ме.

В конкретних втіленнях Аг являє собою імідазоліл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ме.

В конкретних втіленнях Аг являє собою бензімідазоліл, який може бути незаміщений або 60 заміщений один або два рази Ме.

В конкретних втіленнях Аг являє собою піридиніл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ме.

В конкретних втіленнях Аг являє собою піримідиніл, який може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ме.

В конкретних втіленнях Аг являє собою піразоліл, заміщений один або два рази Ке.

В конкретних втіленнях Аг являє собою 3-хлор-5-(трифторметил)піразол-1-іл.

В конкретних втіленнях Кг являє собою водень.

В конкретних втіленнях Кг являє собою Сі-валкіл.

В конкретних втіленнях ЕЕ: являє собою С: -валкіл.

В конкретних втіленнях Р являє собою гало.

В конкретних втіленнях ЕК: являє собою гало-С:-валкіл.

В конкретних втіленнях ЕК: являє собою циклопропіл.

В конкретних втіленнях К- являє собою С: -валкіл.

В конкретних втіленнях кожний НУ незалежно являє собою ціано, С.:-валкіл або гідрокси-Сч1- валкіл.

В конкретних втіленнях кожний КЗ незалежно являє собою ціано або гідрокси-С:-валкіл.

В конкретних втіленнях КЗ являє собою С -валкіл.

В конкретних втіленнях БУ являє собою гало.

В конкретних втіленнях ВУ являє собою гало-Сі-валкіл.

В конкретних втіленнях КУ являє собою гідрокси-С: -валкіл.

В конкретних втіленнях КУ являє собою С: -валкокси-С: -валкіл.

В конкретних втіленнях КУ являє собою ціано.

В конкретних втіленнях кожний Кг незалежно являє собою гало або гало-С:-валкіл.

В конкретних втіленнях ЕК: являє собою С: -валкіл.

В конкретних втіленнях К-е являє собою гало.

В конкретних втіленнях Ке являє собою гало-С:-валкіл.

В конкретних втіленнях Бе являє собою -МН-С(О)-В!.

В конкретних втіленнях К-е являє собою ціано.

Зо В конкретних втіленнях Кг являє собою циклопропіл.

В конкретних втіленнях Б! являє собою фураніл.

В конкретних втіленнях ЕК являє собою тіеніл.

В конкретних втіленнях Е/ являє собою піроліл.

В конкретних втіленнях КЕ являє собою піразоліл.

В конкретних втіленнях Б являє собою імідазоліл.

В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули ЇЇ в о 2

Те Зк хе се й: М - и, де В", Ве, Не і Де є такими, як визначено в даному документі.

В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули ЇЇЇ ве? в) 2

Аа ве М

Ж й: М - М, де В, ВЕ і Ве є такими, як визначено в даному документі.

В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули ЇМ

Ге (в) 2 дО М е У

М Мк ІМ, де В-, ВЕ і 2 є такими, як визначено в даному документі.

В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули М ве? в) в2

ОМ ве У

М МК М, де В-, ВЕ і ЕК: є такими, як визначено в даному документі.

В конкретних втіленнях сполука формули І може являти собою сполуку формули ЇМ во (е) в ве є Со е й Кк

СУ М зим М М, де В-, ВЕ і ЕК: є такими, як визначено в даному документі.

В конкретних втіленнях сполука формули | може являти собою сполуку формули Міа, МІБ,

Міс або МІд. в? во

КУ

Н КУ Е Н

Нн (е) Нн Ї (в)

ВІ еЕг в2 ве е е уд дих

Ж М сх М. зим МО ма; ва МО мв;

Нн Нн

Н ЕН ве о) в оо

ВІ ке в2 ке в,ашаео вана е е / дих шия фа М. фа -

М М Міс; М М Мід; де В-, ВЕ і ЕК: є такими, як визначено в даному документі.

В конкретних втіленнях сполука має формулу Міа.

В конкретних втіленнях сполука має формулу МІБ.

В конкретних втіленнях сполука має формулу Міс.

В конкретних втіленнях сполука має формулу МІд.

Способи

Також відповідно до винаходу запропоновано спосіб лікування захворювання або стану, опосередкованого або іншим чином пов'язаного з позитивним алостеричним модулятором

МА2А, згідно з яким вводять суб'єкту, який цього потребує, ефективну кількість сполуки даного винаходу.

Захворювання може являти собою шизофренію, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, тривогу, депресію, когнітивний розлад, розлад пам'яті, втрату пам'яті, розлади харчової поведінки, розлади дефіциту уваги і акатизію.

Сполуки за винаходом також можна застосовувати для поліпшення когнітивної функції і когнітивної пам'яті.

Репрезентативні сполуки згідно зі способами даного винаходу показані в експериментальних прикладах нижче.

Синтез

Сполуки за даним винаходом можна одержати різними способами, зображеними на ілюстративних схемах реакцій синтезу, показаних і описаних нижче.

Вихідні речовини і реагенти, використовувані при одержанні цих сполук, як правило, або є у постачальників, таких як АїЇдйгісй СПпетіса! Со., або їх одержують способами, відомими кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, слідуючи процедурам, викладеним в посиланнях, таких як Ріезегапа Ріезег5 Неадепіві ог Огдапіс 5упіпевів; ММПеу й Бопв: Мем/ Моїк, 1991, Моїштев 1-15; Кода Спнетівгу ої Сагроп Сотроишпаз, ЕіІбвемієгї бсіепсе Рибіївпегтв, 1989,

Моїштез 1-5 апа 5,ирріетепіа!5; і Огдапіс Веасіопв, УМіеу 5 опе: Мем МоїК, 1991, Моїнтез 1-40.

Наступні схеми реакцій синтезу тільки ілюструють деякі способи, за допомогою яких сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані, і різні модифікації цих схем реакцій синтезу можна виконати і запропонувати кваліфікованому фахівцю в галузі техніки, що відноситься до розкриття сутності, яка міститься в даній заявці.

Вихідні речовини і проміжні сполуки схем реакцій синтезу можна виділити і очистити при необхідності, використовуючи загальноприйняті методики, включаючи, але не обмежуючись цим, фільтрацію, перегонку, кристалізацію, хроматографію і подібні. Такі речовини можна охарактеризувати, використовуючи загальноприйняті засоби, включаючи фізичні константи і спектральні дані.

Якщо не вказано інше, то реакції, описані в даному документі, можна проводити в інертній атмосфері при атмосферному тиску в діапазоні температур реакцій від приблизно -782С до приблизно 1502С, наприклад, від приблизно 02С до приблизно 1252С, або зручно при приблизно кімнатній (або навколишнього середовища) температурі, наприклад, приблизно 2020.

Зо Нижче схема А ілюструє один спосіб синтезу, придатний для одержання конкретних сполук формули І, де КЕ являє собою нижчий алкіл, Х являє собою гало і може бути однаковим або різним в кожному випадку, і Б", 82, ВЗ, В", ВА5, Ве, ВУ ї Бе є такими, як визначено в даному документі. се о якК-я х о І. хх а БЕ - з і Х, Ж В ов ЇЇ ве кеш од М а НН я: М ся их БАНЯ зим | ї | и М вч МАМ ще ве ве В пише шани а чу чи и ші ж М й і ща Стадія 1 реє р Стадія й х ії к Ще во ве жк 1 НУ акт І - Я І й ж у щ щ М 7 н в й -ВЕЖ во ре -к ЖК. Ж м т, . ! ние ДИщИ Ї о Ї шко їх Кк

СхемаА

На стадії 1 схеми А сполуку амінопіридину а обробляють оксобутаноатом Б в присутності поліфосфорної кислоти, щоб здійснити реакцію утворення кільця і одержати проміжну сполуку піридопіримідону с.

Проміжну сполуку піридопіримідону с потім піддають взаємодії з сполукою піразолу й на стадії 2 в умовах полярного апротонного розчинника, одержуючи проміжну сполуку піразоло- піридопіримідону є.

На стадії З сполуку є піддають взаємодії з реагентом трифторборату в присутності відповідного паладієвого каталізатора в умовах полярного протонного розчинника, одержуючи сполуку піразоло-піридопіримідону 9, яка є сполукою формули І за винаходом.

Можливо багато варіантів способу схеми А і буде запропоновано самостійно кваліфікованим фахівцям в даній області техніки. Наприклад, сполуку а можна обробити реагентом трифторборату ї до стадії 1. Реагент трифторборату ї може бути замінений відповідним реагентом боронатного ефіру (не показано). Додаткові подробиці, застосовані в схемі А, представлені в експериментальному розділі нижче.

ІО100)| Фармацевтичні композиції (0101) Додаткові втілення включають фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт, і спосіб лікування суб'єкта, що страждає від захворювання або медичного стану, опосередкованого активністю ММОА рецептора, згідно з яким вводять суб'єкту, потребуючому такого лікування, ефективну кількість щонайменше одної сполуки формули Ш або її фармацевтично прийнятної солі.

І0102| Втілення винаходу також включають сполуки, в яких кожне змінне угруповання визначено незалежно, як описано вище. 01031) В конкретних втіленнях сполука формули І являє собою сполуку, вибрану з групи, що складається з сполук в таблиці 1 та їх фармацевтично прийнятних солей.

Фармацевтичний опис

ІО104| Як використовується в даному документі, термін "суб'єкт" охоплює ссавців і не ссавців. Приклади ссавців включають, але не обмежуються цим, будь-якого члена класу ссавців: людей; приматів, крім людини, таких як шимпанзе, та інші види мавп і мавпочок; сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашніх тварин, таких як кролики, собаки і кішки; і лабораторних тварин, включаючи гризунів, таких як щури, миші і морські свинки, і подібних. Приклади не ссавців включають, але не обмежуються цим, птахів, риб і подібних. В одному втіленні даного винаходу ссавцем є людина. 01051 "Пацієнт" охоплює людину або тваринний суб'єкт.

ІО1О6| Термін "інгібітор" відноситься до молекули, такої як сполука, ліки, активатор ферментів або гормон, яка блокує або іншим чином перешкоджає особливій біологічній активності.

І0107| Термін "модулятор" відноситься до молекули, такої як сполука за даним винаходом,

Зо яка збільшує або зменшує, або іншим чином впливає на активність наведеного ферменту або білка.

ЇО108| Як використовуються в даному документі, терміни "лікувати" або "лікування" охоплюють як "профілактичне", так і "терапевтичне" лікування. Мають на увазі, що "профілактичне" лікування означає відстрочку розвитку захворювання, симптому захворювання або медичного стану, інгібування симптомів, які можуть з'явитися, або зниження ризику розвитку або повторення захворювання або симптому. "Терапевтичне" лікування включає зменшення тяжкості або інгібування погіршення існуючого захворювання, симптому або стану. Таким чином, лікування включає поліпшення або запобігання погіршення існуючих симптомів захворювання, запобігання появи додаткових симптомів, поліпшення або запобігання основних метаболічних причин симптомів, інгібування розладу або захворювання, наприклад, затримку розвитку розладу або захворювання, полегшення розладу або захворювання, викликання ремісії розладу або захворювання, полегшення стану, викликаного захворюванням або розладом, або припинення симптомів захворювання або розладу.

І0109| Терміни "ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" відносяться до достатньої кількості агента, щоб забезпечити необхідний біологічний результат. Цей результат може являти собою зниження та/або полегшення ознак, симптомів або причин захворювання або медичного стану, або будь-яку інше необхідну зміну біологічної системи. Наприклад, "ефективна кількість" для терапевтичного застосування є кількістю сполуки або композиції, що включає сполуку, яка необхідна, щоб забезпечити клінічно значиму зміну в хворобливому стані, симптому або медичному стані. Відповідну "ефективну" кількість в кожному окремому випадку середній фахівець у даній галузі може визначити, використовуючи звичайне проведення експерименту. Таким чином, вираз "ефективна кількість" головним чином відноситься до кількості, при якій активна речовина надає терапевтично необхідний ефект. Ефективні кількості або дози сполук втілень можна встановити звичайними способами, такими як моделювання, підвищення дози або клінічні випробування, беручи до уваги звичайні фактори, наприклад, режим або спосіб введення або доставлення лікарського засобу, фармакокінетику агента, тяжкість і течію зараження, стан здоров'я суб'єкта, стан і вагу, і рішення лікаря-куратора.

Орієнтовна доза знаходиться в діапазоні приблизно 1 мкг до 2 мг активного агента на кілограм ваги тіла суб'єкта в день, переважно приблизно 0,05 до 100 мг/кг/ день або приблизно 1 до 35 60 мг/кг/день, або приблизно 0,1 до 10 мг/кг/день. Усе дозування можна давати у вигляді одноразових або розділених одиниць дозування (наприклад, два рази на добу (ВІЮ, від лат. "Віб

Іп Оіе"), три рази на добу (ТІО, від лат. "Тег Іп Оіе"), чотири рази на добу (ОО, від лат. "Оцаїег Іп

Ріє").

ІО110| Як тільки відбулося поліпшення хвороби пацієнта, дозу можна скорегувати для профілактичного або підтримуючого лікування. Наприклад, дозування або частоту введення, або обидві, можна знизити в залежності від симптомів до рівня, при якому зберігається необхідний терапевтичний або профілактичний ефект. Звичайно, якщо симптоми були полегшені до потрібного рівня, лікування можна завершити. Однак пацієнтам може знадобитися періодичне лікування на довгостроковій основі при будь-якому повторенні симптомів. Також пацієнтам може знадобитися тривале лікування на довгостроковій основі.

ІЇО111|) Фармацевтична композиція за винаходом включає щонайменше одну сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. Фармацевтичні композиції можуть додатково включати один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Фармацевтично прийнятний ексципієнт являє собою речовину, яка є нетоксичною та іншим чином біологічно відповідною для введення суб'єкту. Такі наповнювачі полегшують введення сполук, описаних в даному документі, і сумісні з активним інгредієнтом. Приклади фармацевтично прийнятних ексципієнтів включають стабілізатори, змазуючі речовини, антизлежувальні агенти, ковзаючі речовини, поверхнево-активні речовини, розчинники, антиоксиданти, речовини, що пов'язують, хелатоутворюючі агенти, покриваючі агенти, фарбувальні агенти, об'ємоутворюючі агенти, емульгатори, буфери, модифікатори рН або модифікатори смаку. У переважних втіленнях фармацевтичні композиції згідно втіленням є стерильними композиціями. Стерильні композиції включають композиції, які відповідають державним і місцевим нормативним актам, що регламентують такі композиції. Фармацевтичні композіції можна одержати, використовуючи відомі методики змішування або ті, що доступні кваліфікованим фахівцям в даній області техніки. (0112) Фармацевтичні композиції і сполуки, описані в даному документі, можна приготувати у вигляді розчинів, емульсій, суспензій, дисперсій або комплексів включення, таких як циклодекстрини, у відповідних фармацевтичних розчинниках або носіях, або в вигляді пігулок, таблеток, льодяників, супозиторіїв, пакетів-саше, драже, гранул, порошків, порошків для розведення або капсул разом з твердими носіями відповідно до загальноприйнятих способів, відомих в даній галузі техніки для одержання різних лікарських форм. Фармацевтичні композиції втілень можна вводити відповідним способом доставлення, таким як пероральний, парентеральний, ректальний, назальний, місцевий способи або в очі, або шляхом інгаляції.

Переважно композиції готують для внутрішньовенного або перорального введення.

ІЇО113| Додаткове втілення винаходу являє собою спосіб одержання фармацевтичної композиції, згідно з яким змішують щонайменше одну сполуку даного винаходу і необов'язково один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. (0114) В конкретних аспектах винахід відноситься до способів лікування захворювань або станів, опосередкованих активацією або дезактивацією ММОА рецепторів, або які головним чином опосередковані активністю ММОА рецептора. Таке захворювання або стан являє собою одне або більше, вибраних з групи, що складається з болю, невропатичного болю, запального болю, периферичної невропатії, інсульту, епілепсії, нейродегенерації, шизофренії, лікарського звикання, розладів настрою, посттравматичного стресового розладу, припадків, конвульсій, вікового порушення пам'яті, депресії, інсульту, травматичного пошкодження головного мозку, ішемії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу або хвороби Крейтцфельдта-Якоба. Зокрема захворювання або стан являє собою шизофренію. 0115) Відповідно до ще іншого аспекту даного винаходу запропоновано спосіб лікування, запобігання, інгібування або усунення захворювання або стану у пацієнта шляхом модуляції, активації або інгібування активності ММОА рецептора у зазначеного пацієнта, згідно з яким вводять терапевтично ефективну кількість щонайменше одної сполуки за даним винаходом, де зазначене захворювання або стан вибрано з групи, що складається з болю, невропатичного болю, запального болю, периферичної невропатії, інсульту, епілепсії, нейродегенерації, шизофренії, лікарського звикання, розладів настрою, посттравматичного стресового розладу, припадків, конвульсій, вікового порушення пам'яті, депресії, інсульту, травматичного пошкодження головного мозку, ішемії, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби

Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу або хвороби Крейтцфельдта-Якоба. 0116) Ще іншим аспектом даного винаходу є застосування сполуки, як описано в даному документі, в якості позитивного алостеричного модулятора (ПАМ) ММОА рецептора. Винахід бо включає спосіб модуляції та/або посилення активності ММОА рецептора, згідно з яким приводять у контакт рецептор в алостеричному сайті зв'язування з щонайменше одною сполукою, як описано в даному документі, або фармацевтичної композицією, що включає таку сполуку. Крім того, сполуки даного винаходу є корисними в якості підтипу, селективного до

МА2гА-включаючим ММОА рецепторам. Також винахід відноситься до способу модуляції МАК2А- що містить ММОА рецептор, згідно з яким приводять у контакт рецептор з щонайменше одною сполукою винаходу або фармацевтичною композицією, що включає таку сполуку.

І0117| Фармацевтичні композиції і сполуки, описані в даному документі, можна приготувати у вигляді розчинів, емульсій, суспензій, дисперсій чи комплексів включення, таких як циклодекстрини, у відповідних фармацевтичних розчинниках або носіях, або в вигляді пігулок, таблеток, льодяників, супозиторіїв, пакетів-саше, драже, гранул, порошків, порошків для розведення або капсул разом з твердими носіями відповідно до загальноприйнятих способів, відомих в даній галузі техніки для одержання різних лікарських форм. Фармацевтичні композиції втілень можна вводити відповідним способом доставлення, таким як пероральний, парентеральний, ректальний, назальний, місцевий способи або в очі, або шляхом інгаляції.

Переважно композиції готують для внутрішньовенного або перорального введення. 0118) Для перорального введення сполуки втілень можна одержати в твердій формі, такий як таблетка або капсула, або у вигляді розчину, емульсії або суспензії. Щоб приготувати пероральні композиції, сполуки втілень можна розробити, щоб одержати дозу, наприклад, від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг на добу або від приблизно 0,05 до приблизно 20 мг/кг на добу, або від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/кг на добу. Таблетки для перорального введення можуть включати активний інгредієнт(и), змішаний з сумісними фармацевтично прийнятними ексципієнтами, такими як розчинники, розпушувачі, сполучні агенти, змащувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники і консерванти. Відповідні інертні наповнювачі включають карбонат натрію і кальцію, фосфат натрію і кальцію, лактозу, крохмаль, цукор, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магнію, маніт, сорбіту подібні. Приклади рідких наповнювачів для перорального введення включають етанол, гліцерин, воду і подібні. Крохмаль, полівінілпіролідон (ПВП), натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна та альгінова кислота є прикладами розпушувачів. Сполучні агенти можуть включати крохмаль і желатин.

Змащуючий агент, при наявності, може являти собою стеарат магнію, стеаринову кислоту або

Зо тальк. При необхідності таблетки можна покрити речовиною, такою як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, щоб уповільнити всмоктування в шлунково-кишковому тракті, або можна покрити кишково розчинною оболонкою. (0119) Капсули для перорального введення включають тверді і м'які желатинові капсули.

Для одержання твердих желатинових капсул активний інгредієнт(и) може бути змішаний з твердим, напівтвердим або рідким розчинником. М'які желатинові капсули можна одержати, змішуючи активний інгредієнт з водою, маслом, таким як арахісове масло або оливкова олія, рідким парафіном, сумішшю моно і дигліцеридів коротко жирних кислот, поліетиленгліколем 400 або пропіленгліколем.

І0120)| Рідина для перорального введення може перебувати в формі суспензій, розчинів, емульсій або сиропів, або може бути ліофілізованою або представленою у вигляді сухого продукту для розведення водою або іншим відповідним наповнювачем перед застосуванням.

Такі рідкі композиції не обов'язково можуть містити: фармацевтично прийнятні наповнювачі, такі як суспендуючі агенти (наприклад, сорбіт, метилцелюлоза, альгінат натрію, желатин, гідроксіетилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію і подібні); неводні наповнювачі, наприклад масло (наприклад, мигдальне масло або фракціоноване кокосове масло), пропіленгліколь, етиловий спирт або вода; консерванти (наприклад, метил або пропіл п- гідроксібензоат або сорбінова кислота); змочуючі агенти, такі як лецитин; і при необхідності ароматизатори або барвники. 01211) Композиції за винаходом можуть бути розроблені для ректального введення у вигляді супозиторія. Для парентерального застосування, включаючи внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревно, інтраназальний або підшкірний способи, агенти втілень можуть бути приготовлені в стерильних водних розчинах або суспензіях, буферизованих до відповідних рН та ізотонічності, або в парентерально прийнятному маслі.

Відповідні водні наповнювачі включають розчин Рінгера та ізотонічний хлорид натрію. Такі форми можуть бути представлені у формі одноразової дози, такої як ампули або пристосування для одноразової ін'єкції, в формах багаторазових доз, таких як пляшечки, з яких можна набрати відповідну дозу, або у твердій формі або первинному концентраті, який можна використовувати, щоб одержати ін'єкційну композицію. Ілюстративні дози для вливання знаходяться в діапазоні від приблизно 1 до 1000 мкг/кг/хвилина для агента, змішаного з фармацевтичним носієм, 60 протягом періоду, що змінюється від декількох хвилин до декількох днів.

0122) Для назального, інгаляційного або перорального введення фармацевтичні композиції винаходу можуть бути введені при використанні, наприклад, композиції для розпилення, що також містить відповідний носій. 0123) Для місцевих застосувань сполуки даних втілень переважно розробляють у вигляді кремів або мазей, чи подібному наповнювачі, необхідному для місцевого введення. Для місцевого введення сполуки за винаходом можуть бути змішані з фармацевтичним носієм в концентрації приблизно 0,195 до приблизно 1095 ліків до наповнювача. В ході іншого режиму введення агентів втілень можна використовувати композицію у вигляді пластиру, щоб здійснити трансдермальне доставлення.

І0124| Дійсне використовуване дозування може змінюватися в залежності від потреб пацієнта та тяжкості стану, що підлягає лікуванню. Визначення належного режиму дозування для конкретної ситуації знаходиться в компетентності фахівця в даній області техніки. Для зручності загальну добову дозу можна розділити і вводити частинами протягом дня при необхідності.

ІО125| Кількість і частота введення сполук за винаходом та/або їх фармацевтично прийнятних солей регулюються відповідно до рішення відвідуючого лікаря, що приймає до уваги такі фактори, як вік, стан і розмір пацієнта, а також тяжкість симптомів, що підлягають лікуванню. Звичайний рекомендований добовий режим дозування для перорального введення може перебувати в діапазоні від приблизно 1 мг/день до приблизно 500 мг/день, переважно 1 мг/день до 200 мг/день, в двох-чотирьох розділених дозах.

І0126)| Ще інше втілення винаходу являє собою фармацевтичну композицію, що включає щонайменше одну сполуку формули !/ або І або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт, і додатково включає один або більше додаткових активних агентів. Способи лікування, як описані в даному документі, включають режими, при яких сполуку за винаходом і щонайменше один додатковий активний агент вводять одночасно або послідовно.

І0127| Вираз "додатковий активний агент" головним чином відноситься до агентів, які спрямовані на те ж саме або відмінне захворювання, симптом або медичний стан, що і первинний терапевтичний агент. Додаткові активні агенти можуть лікувати, полегшувати,

Зо послаблювати або покращувати побічні ефекти, викликані введенням первинних терапевтичних агентів.

Приклади 0128) Приклади необмежуючих хімічних частинок і способів, корисних при одержанні сполук за винаходом, будуть тепер описані з посиланням на наступні конкретні приклади.

Кваліфікованим спеціалістам у цій галузі техніки зрозуміло, що інші способи синтезу можна використовувати, щоб синтезувати сполуки даного винаходу. Незважаючи на те, що конкретні вихідні речовини і реагенти зображені і обговорюються в даному документі, їх можна легко замінити іншими вихідними речовинами і реагентами, одержуючи цілий ряд похідних та/або умов реакцій. Крім того, багато хто з прикладів сполук, одержаних за допомогою описаних способів, можна додатково модифікувати в світлі даного розкриття суті, використовуючи традиційну хімію, добре відому кваліфікованим фахівцям в даній області техніки.

І0129| Спеціалісти усвідомлюють, що для одержання різних сполук в даному документі, вихідні речовини можна вибрати відповідним чином так, щоб в кінцевому підсумку необхідні замісники були пронесені через реакційну схему з або без захисту при необхідності, даючи необхідний продукт. Альтернативно, може бути необхідно або бажано використовувати, замість в кінцевому підсумку необхідного замісника, відповідну групу, яку можна пронести через реакційну схему і замінити при необхідності необхідним замісником. Кожна з реакцій, зображених на реакційних схемах, переважно проходить при температурі від приблизно 0 "С до температури кипіння використовуваного розчинника.

ІО130| В способах одержання сполук даного винаходу можна переважно відокремити продукти реакції один від одного та/або від вихідних речовин. Необхідні продукти кожної стадії або ряду стадій можна розділити та/(або очистити до необхідного ступеня однорідності за допомогою методик, звичайних для даної області техніки. Зазвичай такі розподілення включають багатофазну екстракцію, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, перегонку, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати будь-яке число способів, включаючи, наприклад: обернено-фазову і нормально-фазову; ексклюзійну; іонообмінну; способи і пристрої рідинної хроматографії високого, середнього та низького тиску; маломасштабну аналітичну; з псевдорухомим шаром (ПРШ) і препаративну хроматографію в тонкому або товстому шарі, а також методики маломасштабної тонкошарової та флеш- бо хроматографії.

(0131) Діастереомерні суміші можна розділити на їх окремі діастереомери, виходячи з їх фізико-хімічних відмінностей, за допомогою способів, добре відомих кваліфікованим фахівцям в даній області техніки, таких як, наприклад, хроматографія та/або фракційна кристалізація.

Енантіомери можна розділити, перетворюючи енантіомерну суміш в діастереомерну суміш в ході реакції з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера, або утворення суміші діастереомерних солей, наприклад, з винною кислотою або хіральним аміном), розділяючи діастереомери, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації або хроматографії, і перетворюючи (наприклад, піддаючи гідролізу або знесолюючи) окремі діастереомери в відповідні чисті енантіомери. Енантіомери також можна розділити, використовуючи хіральну колонку високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), або безпосередньо одержувати в ході хірального синтезу. Хіральні центри сполук за даним винаходом можна позначити як "Кк" або "5", як визначено рекомендаціями ІЮПАК1974. Збагачені або очищені енантіомери можна розрізнити способами, використовуваними для розрізнення інших хіральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, такими як оптичне обертання і круговий дихроїзм.

Загальні експериментальні умови

ІЇО132| Якщо не вказано інше, то спектри ядерного магнітного резонансу (1Н ЯМР) реєстрували при температурі навколишнього середовища, використовуючи спектрометр Магпап

Опйу Іпома (400 МГц) з 5 мм зондом потрійного резонансу. Хімічні зсуви виражені в ррт (рапйбрептійоп - мільйонні частки) відносно тетраметилсилану. Були використані такі скорочення: Ббг - широкий сигнал, 5 - синглет, й - дублет, аа - подвійний дублет, ї - триплет, 4 - квартет, т - мультиплет.

ІО0133| Надвисокочастотні експерименти проводили, використовуючи СЕМ Оівбсомег, синтезатор Зтіїй або Віоїаде ініціатор 60 "М, в якому використовується одномодовий резонатор і регулювання динамічного поля, обидва з яких дають відтворюваність і управління. Можна досягти температур 40-250 "С і можна домогтися тиску аж до 30 бар.

І0134| Використовували експерименти високоефективної рідинної хроматографії-мас- спектрометрії (РХМС) для детектування мас приєднаних іонів. Спектрометри мають джерело електророзпилення, які працюють в режимі позитивних і негативних іонів. Додаткове

Зо детектування досягали, використовуючи випарний детектор світлорозсіювання Зедех 85. 0135) Наступні приклади ілюструють одержання репрезентативних сполук даного винаходу.

За відсутності іншої домовленості, то все реагенти і розчинники були стандартної торгової якості, та їх використовували без додаткового очищення. Кваліфікованим спеціалістам у даній галузі техніки зрозуміло, що вихідні речовини, реагенти та умови, описані в прикладах, можуть бути змінені і можуть бути використані додаткові стадії, щоб одержати сполуки, які охоплюються даним винаходом. пІКСОФ)ОМе!|г диметилфен, біс(пінаколато) диборан

ВКСОрІЮМеЇ диметилпфен, біс(іпінаколето) ож шоВиборан мови ву Ж. не | те, 90 вк. меонню Мо ВЕК

Стадія ї) (Стадія 2) а І 0 о о біжи о к с нов, скоск ворву дих в, го я А я І «в та яв нн пФк, ос онов Кі, кабож ОНІОН ов й (Стедіяв З) (Стадія є) (Стадія 5) а . М Б НО "и І їй ! ІВ !

Й й І о ве І д. о й

Ша й «4 йти не га са в Мах ра .

РОВЕР КРОх О00зи Б сь и, 1,4-діоксан, НО - її .

ВОеС, протягом Й ж: ! ночі : !

Стадія 1: 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклопропан-1-карбонітрил

В 30 мл герметичну пробірку, продуту і витриману в інертній атмосфері азоту, з розчином циклопропанкарбонітрилу (1,0 г, 14,9 ммоль) в тетрагідрофурані (12,2 мл) додавали

І«СОФ)ОМеі|г (З2Омг, 0,25ммоль), біс(пінаколато) дибор (1,59 г, 12,5ммоль) і диметилфен (50,5 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 18 годин і концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії з етилацетатом/петролейним ефіром (1:4), одержуючи 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклопропан-1-карбонітрил у вигляді світло-жовтого масла (1 г, неочищений). Цю реакцію повторювали 180 раз, щоб одержати 180 г 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уциклопропан-і-карбонітрилу у вигляді світло-жовтого масла.

Стадія 2: 2-(трифторборат)циклопропанкарбонітрил калію

До розчину 2-(тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуциклопропан-1-карбонітрилу (180 г, неочищений) в метанолі (4,5 л) додавали гідрофторид калію (9,98 г, 129 ммоль) в НгО(2 л).

Одержану в результаті реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин і концентрували в вакуумі. Залишок промивали пропан-2-оном (6х1,5 л). Фільтрат концентрували в вакуумі, розчиняяли в воді (5 л) і промивали дихлорметаном (ДХМ) (З3Х3 л) і етилацетатом (ЕА) (З3х3 л). Водний шар ліофілізували, одержуючи 2-(трифторборат) циклопропан карбонітрил калію у вигляді білої твердої речовини (151,9 г, 3395 за дві стадії). "Н-

ЯМР (400 МГц, дейтерований диметилсульфоксид (ДМСО-ав), ррт): б 0,88-0,82 (т, 1Н), 0,76- 0,72 (т, 1Н), 0,59-0,51 (т, 1Н), 0,03-0,10 (т, 1Н).

Стадія 3: 5,6-дихлорпіридин-2-амін

До розчину б-хлорпіридин-2-аміна (5 г, 38,9 ммоль) в ацетонітрилі (520 мл) додавали М- хлорсукцинімід (5,25 г, 39,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин при 80 "С і потім концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії з етилацетатом/петролейним ефіром (1/3), одержуючи 5,6-дихлорпіридин-2-амін (4 г, 6395) у вигляді білої твердої речовини. РХМС (електроспрей-іонізація (ЕС): М-АН--163,0. "НЯМР (300

МГц, СОСІ») 6 7,42 (4,9 -4,0 Гц, 1Н), 6,63 (й, 9 -4,0 Гу, 1Н), 5,10 (Бг5, 2Н).

Зо Стадія 4: 6,7-Дихлор-2-(хлорметил)-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-он:

Суміш 5,6-дихлорпіридин-2-аміну (4 г, 24,5 ммоль), етил 4-хлор-3-оксобутаноату (8,1 г, 492 ммоль) і поліфосфорної кислоти (ПФК) (21 г, 182 ммоль) перемішували протягом 1 години при 110 "С. Реакційну суміш виливали в воду (50 мл) і значення рН розчину доводили до 7 за допомогою гідроксиду натрію (1 моль/л). Одержаний в результаті розчин екстрагували дихлорметаном (З3х200 мл) і потім концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою хроматографії з етилацетатом/петролейним ефіром (1/3),одержуючи 6,7-дихлор-2-(хлорметил)- 4Н-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он (2 г, 3195) у вигляді коричневої твердої речовини. РХМС (ЕСІ):

М-АН--263,0. "НЯМР (300 МГц, СОСІ») б 7,58 (й, 9У - 4,68 Гц, 1Н), 7,37 (0,9. -4,8 Гу, 1Н), 6,57 (5, 1Н), 4,45 (5, 2Н).

Стадія 5: 6,7-Дихлор-2-|(5-хлор-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-ілметил)|-4Н-піридо|1,2- а|піримідин-4-он

До розчину 6,7-дихлор-2-(хлорметил)-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-4-ону (1 г, 3,80 ммоль) в ацетонітрилі (50 мл) додавали 5-хлор-3-«трифторметил)-1 Н-піразол (519 мг, 3,04 ммоль), йодид калію (317 мг, 1,91 ммоль) і карбонат калію (1,05 г, 7,60 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 80 "С. Потім одержану в результаті суміш концентрували в вакуумі.

Залишок очищали за допомогою хроматографії з етилацетатом/петролейним ефіром (1/5), одержуючи 6,7-дихлор-2-|(5-хлор-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|Іметил|-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-он (600 мг, 4095) у вигляді жовтого масла. РХМС (ЕСІ): МН - 397,1; "НЯМР (300

МГц, СОС») б 7,60 (а, 9 - 4,68 Гу, 1), 7,34 (а, 9 - 4,8 Гу, 1Н), 6,60 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 5,31 (5, 2Н). (1А2Н)-2-(7-хлор-2-((5-хлор-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|метил/|-4-оксо-4Н-піридої|1,2- а|Іпіримідин-б-ілуциклопропан-1-карбонітрил і (15,2К)-2-(7-хлор-2-((Б-хлор-3-«трифторметил)-1 Н- піразол-1-іл|метил|-4-оксо-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-б-іл)уциклопропан-1-карбонітрил

До розчину 6,7-дихлор-2-(5-хлор-3-«трифторметил)-1Н-піразол-1-іл|метил|-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-4-ону (440 мг, 1,11 ммоль) в 1,4-діоксані/НгО (6 мл/0,6 мл) додавали 2- (трифторборат)циклопропанкарбонітрил калію (577 МГ, 3,34 ммоль), 1,1- бісідифенілфосфіно)фероценпалладіюдихлорид(250 мг, 0,342 ммоль) і фосфат калію (707 мг, 3,34 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 15 годин при 90 "С і потім концентрували в вакуумі. Залишок очищали с етилацетатом/петролейним ефіром (1/9), одержуючи рацемічний продукт (100 мг, 2195). Потім цей продукт очищали за допомогою хіральної препаративної ВЕРХ (Хірал-Преп-ВЕРХ) при наступних умовах: колонка, СпігаІрак ІС- 3, 0,4675 см, З мкм; рухома фаза, гексан (Гек) і ЕЮН (витримування 30,095 ЕН протягом 8 хвилин); детектор, ультрафіолетове випромінювання (УФ) 254 нм, одержуючи два ізомери:

Енантіомер 1: (Час утримування, 2,767 хв) (18,28)-2-(7-хлор-2-(б-хлор-3-«трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл|метил|-4-оксо-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-6-іл)уциклопропан-і-карбонітрил (42,3 мг, 995) у вигляді жовтої твердої речовини. РХМС (ЕСІ): Ман: - 428,0; "НЯМР (300 МГц, СОС з) 7,52(а,9 4,68 Гц, 1Н), 7,37 (9,9 - 4,68 Гц, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 5,86 (5, 1Н), 5,34 (5, 2Н), 3,32-3,24 (т, 1Н), 1,88-1,77 (т, 1Н), 1,57-1,50 (т, 1Н), 1,28-1,22 (т, 1Н).

Енантіомер 2: і (Час утримування, 4,082 хв) (15,25)-2-(7-хлор-2-(б-хлор-3-(трифторметил)- 1Н-піразол-1-іл|метил|-4-оксо-4Н-піридо|1,2-а|піримідин-б6-іл)уциклопропан-1-карбонітрил у

Зо вигляді жовтої твердої речовини (40,7 мг, 995). РХМС (ЕС): МН - 428,0; "НЯМР (300 МГц,

СОФІ») 7,54 (0,9 - 4,68 Гц, 1Н), 7,41 (й, 9 - 4,68 Гу, 1Н), 6,64 (5, 1Н), 5,85 (5, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 3,32- 3,25 (т, 1Н), 1,89-1,82 (т, 1Н), 1,57-1,51 (т, 1Н), 1,27-1,20 (т, 1Н).

Додаткові сполуки, одержані за допомогою вищенаведеного способу, показані в таблиці І нижче, разом зі значеннями напівмаксимальної ефективної концентрації (ЕКво) і 95 з аналізу нижче.

Таблиця 1

Тон ро Цех

М

ЦІ о Е Е (тв 2Н)-2-(7-хлор-2-І|5-хлор-3- (трифторметил)піразол-1- 1 сі ЕС іл|метилі-4-оксо-піридо|1,2- 0,0368 | 13695

СМ мя а|Іпіримідин-6- чи М. М ілІциклопропанкарбонітрил

М

СІ

(в; 7-метил-2-(М- 2 ах метиланіліно)метил|піридо|1,2- 759о а|піримідин-4-он

З зем М

О

ЯМ 7 2-((М-етиланіліно)метилі|-7-

З Ак | М метил-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4- 11,1 12296

М ІФ он о ям т 2-((М-етил-4-фтор- 4 хол М аніліно)метил|-7-метил- 52 13496

М 7 піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он

Е

(в)

СМ т б-етил-2-((М-етил-4-фтор- хо Ак | М аніліно)метилі|піридо|1,2- 6,4 13496

М Фі а|Іпіримідин-4-он

Е

(в)

М 7 б-етил-2-((М- щ | М етиланіліно)метилі|піридо|1,2- 11,5 13890

З М І а|піримідин-4-он

О

Ям т 2-((М-етил-4-фтор- 7 Її А М аніліно)метил|-б-метил- 13,6 11195

М Фі піридо|1,2-а|піримідин-4-он

Е

(Ф) () с. т 2-((М-етил-4-фтор- аніліно)метил|-б-метокси- 4,4 11795 й: М "й піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он

Е

(Фе) (в) дд б-етокси-2-|(М-етил-4-фтор-

М | т аніліно)метилі|піридо|1,2- 5,0 12090 с з "В а|піримідин-4-он

Е і) о 2-((М-етил-4-фтор- а; | т аніліно)метил|-6-метокси-7- 519,

Ж М М метил-піридо|1,2-а|піримідин-4- о

Ів "

Е

Її 4 (в) 2-((М-етил-4-фтор- 12 |" й аніліно)метил)|-6-піримідин-5-іл- 6,4 16195 хо чо М піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он

В "Е ; Уа 2-((М-етил-4-фтор-

М З аніліно)метил|-6-(2- о 13 | фурил)піридо|1,2-а|Іпіримідин-4- 0,371 172

Ж в "З он

Е

МІ о

М 2-(М-етил-4-фтор- 14 | З аніліно)метил|-4-оксо-піридо|1,2- 5,6 16395 х зем "вх а|Іпіримідин-б-карбонітрил

Е

ВІ с

Ям т 6-бром-2-((М-етил-4-фтор- хо Ах М аніліно)метилі|піридо|1,2- 62 159965

М ІФ а|піримідин-4-он

Е

Н Е

- ЯМ шо о М-етил-2-І(4- 16 фторфенокси)метил|-7-метил-4- з 6 1599 дк оксо-піридо|1,2-а|піримідин-6- ' й

М | карбоксамід х зем в)

НМ (в) Е 9) Е 2-((5-циклопропіл-3-

М карбоксамід

НМ () 2-І(З-циклопропіл-5-

ОО ке (трифторметил)піразол-1- 18 дд іл|метил|-М-етил-7-метил-4-оксо-| 16,2 12296

М | Е - піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-

Ж М. 2 карбоксамід

М М

М

НМ (Ф) о І 2-((З-ціано-2-фтор-феніл)метилі- 19 М-етил-7-метил-4-оксо- бБо, - Ее піридо|1,2-аІпіримідин-6б- й

М | карбоксамід їх й: М

НМ (в) Е о є 2-(5-циклопропіл-3-

Е (трифторметил)піразол-1-

М карбоксамід

М

Нию о І| І І о 2-((З-ціано-2-фтор-феніл)метилі- 21 Е М-етил-4-оксо-піридо|1,2- 4390 жах! а|Іпіримідин-б-карбоксамід їх й: М

Н Е

М (е) -й (о) Е Е 2-(2-фтор-3- 29 Е (трифторметил)феніл|метилі- сла М,7-диметил-4-оксо-піридої|1,2- хо с а|Іпіримідин-6-карбоксамід - й о (в) СІ . 2-((З-хлор-2-фтор-феніл)метилі- 23 ду є М,7-диметил-4-оксо-піридо|1,2- 59

М : . я а|Іпіримідин-6-карбоксамід хх й: М

М (о); 7 (в, 2-((З-циклопропіл-2-фтор-

Е феніл)метил|-М,7-диметил-4- о 24 ТМ оксо-піридо|(1,2-а|піримідин-6- б хо с карбоксамід

Н М ра о Ге) |Ї 2-((З-ціано-2-фтор-феніл)метилі- дО ЕР М,7-диметил-4-оксо-піридо|1,2- 519

М : . я а|Іпіримідин-6-карбоксамід х й: М

А о о 2-((З-ціано-2-фтор-феніл)метилі- ов ра Е З-фтор-М,7-диметил-4-оксо- здо піридо|1,2-а|Іпіримідин-6б- й зи с карбоксамід

Е

А (Ф) о 2-((М-етил-4-фтор- 27 СМ 7 аніліно)метил/|-М, 7-диметил-4- 27 16297 чу М оксо-піридо|1,2-а|піримідин-6б-

М Фі карбоксамід

Е

М

НМ че) о Е Е

Е 2-І(5-циклопропіл-3-

М М (трифторметил)піразол-1- 29 що іл|метил|-М,7-диметил-4-оксо- 5,9 14796 / хо М.М піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-

М карбоксамід

Н рі (в) о 2-І(З-циклопропіл-5- кт М- (трифторметил)піразол-1- | / ілметил|-М,7-диметил-4-оксо- 10195

У я піридо(1,2-а|Іпіримідин-6-

Е карбоксамід

Е

Е р (в) о 2-((З-хлор-2-фтор-феніл)метилі- 34 ам Е З-фтор-М,7-диметил-4-оксо- АВ піридо|1,2-аІпіримідин-6б- й

Сх М сі карбоксамід

Е

НМ о Е 9) Е 2-(5-циклопропіл-3-

М карбоксамід

Е. р

НМ (в) Е 2-І(5-циклопропіл-3- о й (трифторметил)піразол-1-

З й Е іл|метил|-7-метил-4-оксо-М- 19895

М | Ме (2,2,2-трифторетил)піридо|1,2- в У и а|піримідин-б-карбоксамід

М

ЦІ

М че в (15,25)-2-(2-((Б-хлор-3- о (трифторметил)піразол-1- 34 Е ілметил/|-7-метил-4-оксо- 25,5 9995

ТМ М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- - А | М й ілІциклопропанкарбонітрил

М

СІ

М

ЦІ

Е (1828)-2-(2-Ц(Б-хлор-3- о Е (трифторметил)піразол-1- 35 Е іл|метил/|-7-метил-4-оксо- 0,077 | 13296

ЯМ М-- піридо(1,2-а|Іпіримідин-6- хо зм М. М ілІциклопропанкарбонітрил

СІ но

Е 2-((5-хлор-3-

Ге) Е (трифторметил)піразол-1-

Е іл|метилІ|-6-К1 Н,2А)-2- о 36 а М- (гідроксиметил)циклопропіл|-7- 0,126 13576 чуч | Що метил-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-

М он

СІ но

Е 2-ЦБ-хлор-3- 1 (в) Е (трифторметил)піразол-1- 37 Е іл|метилІ-6-К15,25)-2- 1279/, сит М- (гідроксиметил)циклопропіл)|-7- / метил-піридо|1,2-а|Іпіримідин-4- с з М.М он (о

М

ЦІ

Е (1828)-2-(2-Ц(Б-хлор-3- о Е (трифторметил)піразол-1-

З8 Е іл|метил|-8-метил-4-оксо- 0,039 14495

СМ М- піридо(/1,2-а|піримідин-6- хо чо Й й ілІциклопропанкарбонітрил

СІ

Ї

М

СІ

М

Е (1828)-2-(2-Ц(Б-хлор-3-

М

СІ

М

ДІ ке Е (15525)-2-(2-Цб-хлор-3- т Ге! Е (трифторметил)піразол-1- 1 Е іл|метил|-4-оксо-піридо|1,2- 2,9 11195

ЯМ М- а|Іпіримідин-6- / іл|циклопропанкарбонітрил хо их м. М

М

СІ

М

М

СІ

М

Ж о СІ 2-(2-І(З-хлор-5- (трифторметил)піразол-1- 43 й см М - ілметил|-8-метил-4-оксо- 0,269 145945 зер М. М піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-

М Е іл|циклопропанкарбонітрил

Е

М

М Е ілІциклопропанкарбонітрил

Е

Ї

Е (1828)-2-(2-Ц(Б-хлор-3- о Е (трифторметил)піразол-1- 45 Е Е іл|метил|-7-фтор-4-оксо- 0,021 15195

М М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- / ілІциклопропанкарбонітрил хх. зем М.М

СІ

Ї

К- Е (15,25)-2-І2-((5-хлор-3-

І! в) Е (трифторметил)піразол-1- 46 Е Е іл|метил|-7-фтор-4-оксо- 322 10790

М М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- / ілІциклопропанкарбонітрил хх зем М.М

СІ

МІ

Ж о СІ 2-(2-І(З-хлор-5-

Е (трифторметил)піразол-1- 47 М М-- ілметилі|-7-фтор-4-оксо- 0,178 | 20095 зр М. М піридо|1,2-а|Іпіримідин-6-

М іл|циклопропанкарбонітрил

Е

ЕЕ ів) Е

СІ о (в) Е

З М 4-он

СІ о (в) Е

Е б-ацетил-2-|(5-хлор-3- се М- (трифторметил)піразол-1-

Е а|піримідин-4-он

Е

М

ЦІ

М

СІ

М

ЦІ

К- Е (15,25)-2-(2-((5-хлор-3- з (в) Е (трифторметил)піразол-1- 53 Те) Е іл|метил)/|-7-метокси-4-оксо- 10095 р сивих М- піридо|1,2-а|Іпіримідин-6- / ілІциклопропанкарбонітрил хо хх М.М

М

СІ со й б-хлор-2-((5-хлор-3- р. Е (трифторметил)піразол-1- 54 | іш ши іл|метилі-8- 24,7. | 15095 а М. Я (трифторметил)піридо|1,2-

Е Е б а|піримідин-4-он о с 2-((3,5-дихлор-1Н-піразол-1-

ІФ) ілуметил)-7-метокси-6-(2- о з ГИ ТМ Ме метилциклопропіл)-4Н- 0,102 | 11656 що зм М. піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он

СІ

Ї

(1А2Н)-2-(2-(5-хлор-3- о Е Е (трифторметил)-1Н-піразол-1- іл)метил)-4-оксо-8- о 56 Е (трифторметил)-4Н-піридо|1,2- 0,123 Ше

Е ЯМ | М- а|піримідин-6- і зм М. іл/уциклопропанкарбонітрил

Р сі

М

ТІЇ о (1А2Н)-2-(2-(3,5-дихлор-1 Н- піразол-1-ілуметил)-8-метил-4- о 97 рі оксо-АН-піридо|1,2-а|Іпіримідин- 0,022 15496

ЯМ | що б-іл)уциклопропанкарбонітрил чо с М М

Таблиця 1

Дані протонного ЯМР і РХМС для вибраних сполук з таблиці 1 наведені нижче, номери сполук, наведених нижче, відповідають нумерації сполук в таблиці 1:

Сполука 45, (1К,2К)-2-(2-((5-хлор-3-«трифторметил)-1 Н-піразол-1-іл)уметил)-7-метил-4-оксо- 4Н-піридо|/1,2-а|піримідин-б6-іл)уциклопропанкарбонітрил: РХМС, т/2 - 408 (МАНІ. "НЯМР (300

МГц, СОСІз) 67, 45-7,36 (т,2Н),6,61 (5,1Н), 5,80 (5,1Н), 5,36 (5,2Н), 3,36-3,34 (т,1Н), 2,43 (5,3Н),1,81-1,75 (т,1Н),1,41-1,35 (т.1Н), 1,13-1,06 (т,1Н).

СОсІ») б 7,90 (й, У - 4,5 Гц, 1Н), 7,71 (й, 9 - 4,5 Гц, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 5,74 (5, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 4,06 (5, ЗН), 3,29-3,21 (т, 1Н), 1,88-1,72 (т, 1Н), 1,50-1,41 (т, 1Н), 1,18-1,09 (т, 1Н).

Сполука 73, 2-(3,5-дихлор-1Н-піразол-1-іл)уметил)-7-метокси-6-(2-метилциклопропіл)-4Н- піридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он: РХМС (ЕС): М--Н--379,1. "НЯМР (400 МГц, СОСІіз) б 7,49 (а, 9У-9,6

Гу, 1Н), 7,41 (р5, 1Н), 6,27 (5, 1Н), 5,76 (5, 1Н), 5,25 (5, 2Н), 3,97 (в, ЗН), 2,27-2,22 (т, 1Н), 1,20 (а, уУ-6,0 Гц, ЗН), 0,84-0,73 (т, 2Н), 0,62-0,59 (т, 1Н).

Сполука 74, (18,28)-2-(2-(5-хлор-3-(трифторметил)-1Н-піразол-1-іл)метил)-4-оксо-8- (трифторметил)-4Н-піридо|(1,2-а|Іпіримідин-б6-іл)уциклопропанкарбонітрил: РХМС (ЕС): МН - 462,0; "НЯМР (400 МГц, СОСіз) б 7,64 (в, 1Н), 6,79 (в, 1Н), 6,62 (5, 1Н), 5,97 (в, 1Н), 5,35 (5, 2Н), 3,686-3,81 (т, 1Н), 1,83-1,72 (т, 2Н), 1,54-1,50 (т, 1Н).

Сполука 75, (1Н8,28)-2-(2-(3,5-дихлор-1Н-піразол-1-іл)метил)-8-метил-4-оксо-4Н-піридо|1,2- а|Іпіримідин-6-іл)уциклопропанкарбонітрил: РХМС (ЕСІ): МАН - 374,0; "НЯМР (400 МГц, СОС») б 7,37 (в, 1Н), 6,69 (в, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 5,28 (5, 2Н), 3,88-3,82 (т, 1Н), 2,40 (в, ЗН), 1,79-1,69 (т, 2Н), 1,49-1,44 (т, 1Н).

Аналіз 1: Клітинний аналіз 0136) Клітини НЕК (від англ. "нитап етрбгуопіс Кідпеу" - нирка ембріона людини), стабільно трансфіковані з тетрациклін індукованими ПМНА1 ії пМАаА, висівали в 384 лункові покриті полі-О- лізином планшети з прозорим дном (2,5х104 клітин на лунку) в мінімальному живильному середовищі (МЕМ, від англ. "Міпітит Ев5зепіїаї Медіа"; без І-) що включає 7,5мкгмл-1

Зо доксициклін і 500 мкМ (-)-кетамін. Клітини інкубували при 37 "С в 595 002 протягом 24 годин.

Для вимірювання змін в цитозольному кальції середовище для висівання видаляли, і клітини інкубували при 37 "С протягом 60 хвилин з 1Х реагентом набору для аналіза кальцію від Весіоп

БісКіпвоп у збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ55, від англ. "Напк5 Ваїапсєйд заїй

ЗоЇшіоп"; без магнію, що включає 1,8 мм кальцій, 0,б5мгмл-1 пробенецид і 10 мкМ (-)-кетамін, рН 7,15), потім давали відстоятися при кімнатній температурі (к.т.) протягом 30 хвилин.

Будували криві концентрація - ефект щодо позитивних алостеричних модуляторів (ПАМ), додаючи різні концентрації (з ЗО мкМ гліцином і 300 нМі -глутаматом (ЕКЗО)) в різні лунки в

НВ5О5. Сполуки додавали після 10 секундного зчитування базової линії і максимальний рівень відносних одиниць флуоресценції (ВОФ) вимірювали протягом періода 5 хвилин. Відгуки градуювали відносно максимального відгуку 100 мкМі--глутамату (100905) ії 0 мкМі-глутамату (0

Фо). Значення ЕК5БО приводяться для сполук, що досягли пологих ділянок максимального відгуку, і тільки макс 95 (ЕК5БО (--)), якщо пологу ділянку не було досягнуто.

І0137| Чотирьох-параметричне рівняння Хілла було пристосовано до окремих кривих концентрація - ефект:

У - 4 СН т бе о в якому У, бо, Зіп, АСво, Пп і с означали ефект, нижню асимптоту, верхню асимптоту, середину розташування, параметр нахилу і концентрацію, відповідно.

ІО138) Дані для сполук, досліджуваних в цьому аналізі, показані вище в таблиці 1.

ІЇ0О139| Незважаючи на те, що даний винахід описано в поєднанні з конкретними втіленнями, зазначеними вище, багато альтернатив, модифікацій та інших варіантів цього очевидні фахівцям в даній області техніки. Мається на увазі, що всі такі альтернативи, модифікації і варіанти знаходяться в межах суті і об'єму винаходу.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І в! 6); да: де ОМ А ХУ х ВЗ М де до І або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Х являє собою: -О-Аг; -МВаг-Аг або - Аг; В' являє собою: водень;

С.-валкіл; гало; С:-валкокси; ціано; гетероарил, вибраний з фуранілу, тієнілу, піролілу, піразолілу, імідазолілу, піридинілу і піримідинілу, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази Ке; -Є(0)-МНАег; -6(0)-ВУ або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази ве; В2 являє собою: водень;

С.-валкіл; Сі-валкокси; гало або гало-С:-валкіл; ВЗ являє собою: водень;

С.-валкіл; Сі-валкокси; гало або гало-С: -валкіл; В" являє собою: водень або С. -валкіл; В: являє собою: водень або С: .валкіл; і А являє собою: водень;

С.-валкіл; Аг являє собою феніл або піразоліл, кожний з яких може бути незаміщений або заміщений один або два рази Ке; Ве являє собою: водень або С. -валкіл; кожний ЕР? незалежно являє собою:

С.-валкіл; гало; гало-Сі-валкіл або циклопропіл; В: являє собою: Сі-валкіл або гало-С:-валкіл;

ВЗ являє собою: Сз.валкіл; гало; гало-С:-валкіл; гідроксі-С.:-валкіл; С:-валкоксі-С:-валкіл або ціано; кожний Бе незалежно являє собою:

С.-валкіл; гало; гало-С:-валкіл; -МН-С(0)-8г; ціано або циклопропіл; і В! являє собою фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл або імідазоліл, за умови, що 2-бензил-б- метилпіридої|1,2-а|Іпіримідин-4-он і 2-бензилпіридо|1,2-а|Іпіримідин-4-он - виключені.

2. Сполука за п. 1, де Х являє собою Аг.

З. Сполука за п. 1, де Е! являє собою: С.-валкіл; гало; Сі-валкокси; ціано або циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.

4. Сполука за п. 1, де В' являє собою циклопропіл, який може бути незаміщений або заміщений один раз або два рази КУ.

5. Сполука за п. 1, де ЕК? являє собою водень, гало або С.-валкіл.

6. Сполука за п. 1, де Е" являє собою водень, С: -валкіл або гало-С:-валкіл.

7. Сполука за п. 1, де К" являє собою водень.

8. Сполука за п. 1, де К7 являє собою водень.

9. Сполука за п. 1, де КУ являє собою водень.

10. Сполука за п. 1, де Аг являє собою піразоліл, заміщений один або два рази Ке.

11. Сполука за п. 1, де Аг являє собою 3-хлор-5-(трифторметил)піразол-1-іл.

12. Сполука за п. 1, де кожний КЗ незалежно являє собою ціано, С.-валкіл або гідроксі-С:-валкіл.

13. Сполука за п. 1, де КЗ являє собою ціано.

14. Сполука за п. 1, де кожний Ке незалежно являє собою гало або гало-С.-валкіл.

15. Сполука за п. 1, де зазначена сполука має формулу І: два (6) 2: ОМ В М-м ве КУ У р зо М 1

16. Сполука за п. 1, де зазначена сполука має формулу ІМ: да (6) в2 ох: ХУ с Мі де М М

17. Сполука за п. 1, де зазначена сполука має формулу М да (6) г Кі ОМ й 07- ще -щ Мк М М 35

18. Сполука за п. 18, де КЗ являє собою ціано, С: -валкіл або гідроксі-С:-валкіл.

19. Сполука за п. 1, де кожний Ке незалежно являє собою гало або гало-С.-валкіл.

20. Сполука за п. 1, вибрана з наступних:

бо іл|циклопропанкарбонітрил;

21. Фармацевтична композиція, що включає: (а) ефективну кількість щонайменше одної сполуки Зо за п. 1 ії (б) фармацевтично прийнятний носій.

22. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від або у якого діагностовано захворювання або медичний стан, опосередкований активністю М2КА, згідно з яким суб'єкту, потребуючому такого лікування, вводять ефективну кількість щонайменше одної сполуки за п. 1.