UA122435C2 - Гетероциклічна сполука - Google Patents

Гетероциклічна сполука Download PDF

Info

Publication number
UA122435C2
UA122435C2 UAA201810731A UAA201810731A UA122435C2 UA 122435 C2 UA122435 C2 UA 122435C2 UA A201810731 A UAA201810731 A UA A201810731A UA A201810731 A UAA201810731 A UA A201810731A UA 122435 C2 UA122435 C2 UA 122435C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
optionally substituted
substituents selected
compound
optionally
Prior art date
Application number
UAA201810731A
Other languages
English (en)
Inventor
Шухеі Ікеда
Шухеи Икеда
Хідеюкі Сугіяма
Хидеюки Сугияма
Дзюмпеі Аіда
Дзюмпеи Аида
Хідеказу Токухара
Хидеказу Токухара
Томохіро Окава
Томохиро Окава
Юя Огуро
Мінору Накамура
Минору НАКАМУРА
Масатака Муракамі
Масатака Мураками
Original Assignee
Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед, Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед
Publication of UA122435C2 publication Critical patent/UA122435C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Даний винахід забезпечує сполуку, що має MAGL інгібуючу дію та є корисною як засіб для профілактики або лікування нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, травматичного пошкодження мозку, глаукоми, розсіяного склерозу тощо), тривожного розладу, болю (наприклад, запального болю, болю при раку, нейрогенного болю тощо), епілепсії, депресії та подібних. Даний винахід належить до сполуки, представленої формулою (І): , (I) де кожний символ є таким, як визначено в описі винаходу, або її солі.

Description

Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до гетероциклічної сполуки, що має моноацилгліцерол-ліпази (іноді в скороченому вигляді "МАСІ " в даній заявці) інгібуючу дію, фармацевтичної композиції, що її містить, тощо.
Рівень техніки
Було повідомлено, що арахідонова кислота (іноді скорочена як "АА" в даній заявці) та ейкозаноїд, який є продуктом іп мімо, викликають запалення центральної нервової системи і периферії |непатентний документ 1: 5сіепсе, мої. 294, радез5 1871-1875, 2001). Інгібітор, який пригнічує шлях продукування арахідонової кислоти, та шлях продукування ейкозаноїду, є перспективним як терапевтичний лікарський засіб при запальних захворюваннях, а нестероїдні протизапальні лікарські засоби, такі як інгібітори циклооксигенази та аналогічні, були використані як терапевтичні лікарські засоби при запальному болі. Однак, при використанні інгібітору циклооксигенази протягом тривалого часу, іноді як побічні ефекти розвиваються розлади шнунково-кишкового тракту, що створює проблему. Крім того, останніми роками також становлять проблеми побічні ефекти кровообігу, такі як інфаркт міокарда, інфаркт мозку тощо.
Вважається, що нейрозапалення, що супроводжується активацією гліальних клітин, є патологічною зміною, характерною для нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби
Альцгеймера тощо) |Непатентний документ 2: МоІесшаг" Меигобіоіоду (Мої. Меийгобіої), мої. 41, радев 115-128, 2010). Повідомлялося, що протизапальні лікарські засоби пригнічують активацію гліальних клітин і пригнічують нейродегенеративне прогресування у тваринній моделі надекспресії тау (трансгенна миша, що експресує людський варіантний тау тощо), що є патологічною характеристикою хвороби Альцгеймера |непатентний документ 3: Мешгоп, мої. 53, радев 337-351, 2007). Крім того, було запропоновано дієвість придушення нейрозапалення для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера тощо |Інепатентний документ 4: Маїшге Неміємє Меийгоіоду (Маї. Нем. Меиго!.), мо!І. 6, раде5 193-201, 20101, та терапевтичний лікарський засіб, який пригнічує нейрозапалення, є перспективним як терапевтичний чи профілактичний лікарський засіб для нейродегенеративних захворювань.
Моноацилгліцерол-ліпаза (МАСІ) є ферментом, який гідролізує моноацилгліцерол у жирну кислоту та гліцерин. У центральній нервовій системі субстрат МАСИ являє собою 2-
Зо арахідоноїлгліцерол (також названий як 2-АСю в даній заявці), який розкладається на арахідонову кислоту та гліцерин (непатентний документ 5: Спетівігу та РНузісв ої І ірід5 (Спет рпуз Гірід5) мої. 121, раде5 149-158, 2002). В останні роки повідомлялося про пригнічення продукування арахідонової кислоти та ейкозаноїдів, пригнічення активації гліальної клітини, пригнічення продукування запального цитокіну та зменшувальну дію на накопичення АД бляшки, яка є патологічним діагнозом хвороби Альцгеймера, у схрещеної тварини МАСІ - дефіцитної миші та тваринній моделі, що надекспресує амілоїд ВД (також названий як АВ в даній заявці) (АРР/РБ1 подвійна трансгенна миша тощо) Інепатентний документ 6: Сеї| Верогп (СеїЇ
Вер.), мої. 1, радез 617-623, 20121, та інгібітор тощо, що пригнічує дію МАСІ, є перспективним як терапевтичний чи профілактичний лікарський засіб при хворобі Альцгеймера.
Крім того, як рецептори 2-АСї, що є субстратом МАСІ, були ідентифіковані канабіноїдний рецептор 1 (який названий як СВІ в даній заявці), та канабіноїдний рецептор 2 (який названий як СВ2 в даній заявці) |непатентний документ 7: Віоспетіса! Рпаптасоіоду (Віоспет. Рпагтео!).) мо!. 50, 83-90, 1995). СВ1 переважно експресується в області мозку |непатентний документ 8:
Моїіесшаг РНаптасоіоду (Мої. Рпаптасо)!.), мої. 34, раде5 605-613, 1988), а СВ2 експресується в імуноциті, та мікрогліальній клітині в області мозку |непатентний документ 9: Мешцгозсієпсе
Ї енеге (Мешговзсі. І ей.), мої. 396, раде5 113-116, 2006). В останні роки було повідомлено, що агоніст рецептора СВІ покращує когнітивну функцію Інепатентний документ 10: Уошцтаї ої
АІ2Неітегв Оівєазе (У. АІ2Неїітегв. Оів.), мої. 30, радев5 439-459, 20121 та 2-АС, який є субстратом
МА, демострує захисну дію проти загибелі нервових клітин через АВ (непатентний документ 11: Мецтозсієпсе, мої. 178, раде5 159-168, 2011|. Тому інгібітор МАСІ, який пригнічує розщеплення 2-АСї, є перспективним як терапевтичний або профілактичний лікарський засіб, який пригнічує нейрозапалення, загибель нервових клітин, накопичення АВ тощо, що спостерігається при хворобі Альцгеймера, та має не тільки симптоматичну полегшувальну дію, а й модифікуючу хворобу дію.
Хвороба Паркінсона, яка є одним з нейродегенеративних захворювань, є захворюванням, пов'язаним з розладами руху, спричиненими дегенерацією допамінових нервових клітин чорної субстанції у середньому мозку, для яких повідомлялося про активацію гліальної клітини
Інепатентний документ 12: АппаїЇ5 ої Меигоіоду (Апп. Меига!.) мої. 57, раде5 168-175, 2005). Хоча, як відомо, 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин (1-метил-4-феніл-1,2,3,6- бо тетрагідропіридин) індукує загибель допамінових нервових клітин чорної субстанції у середньому мозку, він, як повідомляється, демонструє захисну дію проти загибелі нервових клітин у МАСІ дефіцитної миші |непатентний документ 13 бсієпсе, мої. 334, раде5 809-813, 2011). Тому, інгібітор тощо, який пригнічує дію МАСІ, є перспективним як новий терапевтичний лікарський засіб при хворобі Паркінсона.
Аміотрофічний латеральний склероз (який названий як АЇ5 в даній заявці) є захворюванням, пов'язаним з дегенерацією моторного нейрону, і в даний час методу ефективного лікування не існує. Було повідомлено про активацію гліальної клітини в А 5
Інепатентний документ 14: Меигобріоіоду ої різеазе (Меийгобіо!. ів.) мої. 15, радез 601-609, 2004).
Також повідомлялося, що активація СВ2 пригнічує прогресування захворювання у мутантної миші, що надекспресує супероксиддисмутазу, що є тваринною моделлю АЇ5 І|непатентний документ 15: Ешореап доштаї! ої Рпаптасоіоду (Єшиг. У. РНаптасої!.), мої. 542, радез 100-105, 2006). Крім того, було повідомлено, що нейрозапалення в МАСІ. дефіцитної миші пригнічується зниженням арахідонової кислоти, яка є продуктом МАСі у живому організмі |непатентний документ 13: бсіепсеє, моІ. 334, раде5 809-813, 2011). Тому, інгібітор МАСІ є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при АЇ 5.
Хвороба Хантінгтона, яка є одним з нейродегенеративних захворювань, є хворобою, в якій неврологічна функція втрачається через загибель нервових клітин та нейрозапалення внаслідок агрегації поліглутаміну. Повідомлялося, що активація СВ2 пригнічує нейрозапалення і демонструє нейропротекторну дію у миші Нб/2, яка є тваринною моделлю хвороби Хантінгтона |Інепатентний документ 16: Вгаїп, мої. 132, раде5 3152-3164, 20091. Крім того, було повідомлено, що нейрозапалення пригнічується зменшенням арахідонової кислоти, яка є результуючим продуктом МАСІ, у МАСІ -дефіцитної миші (непатентний документ 13: Зсієпсе, мої. 334, раде5 809-813, 20111. Тому, інгібітор МАСІ. є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при хворобі Хантінгтона. 2-АсСі, який є субстратом МАСІ, як повідомляється, пригнічує прогресування захворювання в моделі аутоїмунного енцефаломієліту, тобто у тваринній моделі розсіяного склерозу, який є одним з центральних захворювань демієлінізації |(непатентний документ 17: Вгаіїп Незеагсп (Вгаіп Везв.), мої. 1390, раде5 126-141, 2011). Крім того, було повідомлено, що нейрозапалення пригнічується у МАСІ дефіцитної миші шляхом зменшення арахідонової кислоти, яка є результуючим продуктом МАСІ Інепатентний документ 13: бсієпсе, моЇ. 334, раде5 809-813, 2011). Тому, інгібітор МАСІ є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при розсіяному склерозі.
Травматичне пошкодження мозку (ТВІ) є станом, що здійснює надзвичайно шкідливий вплив на здоров'я людей, і в даний час ефективного методу лікування не існує. Як повідомляється, 2-
АС, який є субстратом МАСІ, має захисну дію проти загибелі нервових клітин у тваринній моделі закритої травми черепа Інепатентний документ 18: Маїшге, мої. 413, раде5 527-531, 20011.
Тому, інгібітор МАСі є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при травматичному пошкодженні мозку.
Глаукома найчастіше спричиняє втрату зору, та вважається серйозною соціальною проблемою. Повідомлялося, що 2-АС, який є субстратом МАСІ, активує відтік водянистої вологи в моделі інтраокулярної перфузії |непатентний документ 19: Ехрегптепіаї! Еуе Незвагсп (Ехр. Еує Вев.), мої. 87, радез 106-114,2008)|. Тому, інгібітор МАСІ є перспективним новим терапевтичним або профілактичним лікарським засобом при глаукомі.
Тривожний розлад є психічним захворюванням, яке відбувається дуже часто, і це сильно впливає на якість життя. Як повідомлялося, 2-АСї, який є субстратом МАСІ, демонструє протитривожну дію у тесті піднятого хрестоподібного лабіринту, який ефективною тестовою системою тривожного розладу |непатентний документ 20: Вепаміоша! Вгаїп Незеагсі (Вепам.
Вгаіп Вев.), моІЇ. 252, раде5з 10-17, 2013). Тому, інгібітор МАСІ є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при тривожних розладах. 2-АСі, який є субстратом МАСІ, як повідомляється, демонструє антиноцицептивний ефект у формаліновому тесті |непатентний документ 21: Віййбпи дошигпаї! ої Рпагтасоіоду, мої. 150, радев5 693-701, 20071. Крім того, було повідомлено, що 2-АСї демонструє ефект при проведенні тесту на механічну гіпералгезію, який є моделлю карциноматозного болю Інепатентний документ 22:
Ріпаптасоіодіса! Везєвагсі (Рпаптасої. Вев.), моіІ. 64, раде5 60-67, 2011). Тому, інгібітор МАСІ. є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при запальному болі та нервовому болі.
Епілепсія сильно впливає на повсякденне життя. Відомо, що нейрозапалення індуковане у гіпокампі пацієнтів зі скроневою епілепсією, та нейрозапалення, що супроводжується активацією гліальних клітин, бере участь у судомному припадку (непатентний документ 23: 60 Маїшге Меадісіпе (Мате Меа.), мої. 16, радев5 413-419, 20101. 2-АС, який є субстратом МАСІ, має супресивну дію на судомний припадок, викликаний пентилентетразолом, який є моделлю гострих судом |непатентний документ 24: Мештоспетіса! Незєатгсп (Меигоспет. Нев.), мої. Зб, радев 1520-1525, 20111. Тому, інгібітор МАСІ є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при епілепсії.
Депресія є захворюванням, яке дуже часто зустрічається в сучасному суспільстві та сильно впливає на якість життя. 2-АСї, який є субстратом МАСІ, як повідомляється, демонструє дію проти депресії на моделі хронічного стресу, яка є ефективною тестовою системою депресії
Інепатентний документ 25: Меигорзуспорпаптасоіоду, мої. 39, раде5 1763-1776, 2014). Тому інгібітор МАСІ. є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при депресії.
Мігрень є захворюванням, яке дуже часто зустрічається в сучасному суспільстві та сильно впливає на якість життя. Одним з чинників, внаслідок якого розвивається мігрень, є нейрозапалення. Як повідомляється, активація СВ2 має анальгетичну дію у щура, якому був введений нітрогліцерин, що є ефективною системою тестування мігрені |непатентний документ 26: уЧуоштаї ої Неадасне та Раїп, мої. 15, Мо. 14, 2014). Тому, інгібітор МАСІ. є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при мігрені.
Набряк головного мозку є захворюванням, що розвивається у зв'язку з різними енцефалопатіями. Однією з причин набряку головного мозку є колапс гематоенцефалічного бар'єру. Відомо, що арахідонова кислота та ейкозаноїди руйнують гематоенцефалічний бар'єр
Інепатентний документ 27: Вгаіп Везеагси, мої. 1298, раде5 13-23, 20091). Інгібітор, який пригнічує дію МАСІ, зменшує продукування арахідонової кислоти за допомогою МАСІ. Таким чином, інгібітор МАСІ. є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при набряку мозку.
Ішемія головного мозку є одним з факторів, що спричиняє початок церебрального інфаркту.
Як повідомляється, 2-АС, який є субстратом МАСІ,, має захисну дію на мозок у тестовій системі, ефективній для ішемії головного мозку |непатентний документ 28: Вгаіп Везеагси, мої. 1474, радев 91-99, 2012). Тому, інгібітор МАСІ є перспективним новим терапевтичним лікарським засобом при ішемії головного мозку.
Як гетероциклічна сполука, відомі наступні сполуки. В Патентному документі 1 описано, що сполука, представлена наступною формулою (1): а
Ка їх ве А ден но м ни ш вчи їв я щі (), в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 1, є МАСІ. інгібітором та корисна для лікування, позитивної динаміки або профілактики нейродегенеративного захворювання, тривожного розладу, болю або епілепсії.
В Патентному документі 2 описано, що сполука, представлена наступною формулою (1):
ЕФ я ї Ше Ї з й М отит Ки М
ГА Ї" в' Те го м ря ди ще Ж к до а йон Ї- Те . Бі же
У В (), в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 2, є МАСІ інгібітором та корисна для профілактики та лікування нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби
Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, травматичного пошкодження мозку, глаукоми, розсіяного склерозу тощо), тривожного розладу, болю (наприклад, запального болю, болю при раку, нейрогенного болю тощо), епілепсії, депресії та подібних.
В Патентному документі З описано, що сполука, представлена наступною формулою (1):
ВУ с 2 о З ч я п ! Ж х ) й НК ай ще се кни й ук а: (а) (у,
в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 3, є МАСІ. інгібітором та корисна для лікування болю та подібного.
В Патентному документі 4 описано, що сполука, представлена наступною формулою (1):
ЕФ Баш я о ча: НІ -м ме- А, у щи Ж ль я кя (), - - уд в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 4, є МАСІ інгібітором та корисна для лікування болю та подібного.
В Патентному документі 5 описано, що сполука, представлена наступною формулою (1):
Дон ше
У Хот, Й
А : о | Ще ше ки ше ел у и в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 5, є МАСІ інгібітором та корисна для лікування болю та подібного.
В Патентному документі 6 описано, що сполука, представлена наступною формулою (1):
В ши ї їх
Я КА ГІ
Каси Мене МК й че В . (), . . . . в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 6, є МАСІ інгібітором та корисна для лікування болю та подібного.
В Патентному документі 7 описано, що сполука, представлена наступною формулою: й о о- 8; - ; « в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 7, є корисною як МАСІ. інгібітор.
В Патентному документі 8 описано, що сполука, представлена наступною формулою:
НВ ж,
Ме г м Ше Фо й й Кз з в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 8, та наступної формули:
З шк а ній це ке й во ! си У ов и ть в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 8, є корисною як МАСІ. інгібітор.
В Патентному документі 9 описано, що сполука, представлена наступною формулою: х, зок КЗ г
БА А
; КУ Б
Ка ній йо Ка в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 9, є корисною як МАСІ. інгібітор.
В Патентному документі 10 описано, що сполука, представлена наступною формулою (1):
ЕВ ту ; Ге; жов дохо ям - й
У ши ме (), в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 10, є МАСІ. інгібітором та корисна для лікування, позитивної динаміки або профілактики метаболічних розладів (ожиріння, діабет).
В Патентному документі 11 описано, що сполука, представлена наступною формулою (1): 0. клич го м н- МК в нний, Я в (), в якій кожний символ є таким, як визначено в патентному документі 11, є МАСІ. інгібітором та корисна для лікування, позитивної динаміки або профілактики метаболічних розладів (ожиріння, діабет).
Перелік документів
Патентні документи
Патентний документ 1: МО 2015/099196
Патентний документ 2: МО 2016/158956
Патентний документ 3: МО 2010/124122
Патентний документ 4: МО 2010/124082
Патентний документ 5: МО 2010/124086
Патентний документ 6: МО 2010/124121
Патентний документ 7: МО 2012/030907
Патентний документ 8: М/О 2012/044613
Патентний документ 9: МО 2012/054716
Патентний документ 10: М/О 2013/049289
Патентний документ 11: М/О 2013/049293
Непатентні документи
Непатентний документ 1: 5сієпсе, мої. 294, раде5 1871-1875, 2001
Непатентний документ 2: МоїІесшаг Меигобіоіоду (Мої. Меийгобіої), мої. 41, раде5 115-128,2010
Непатентний документ 3: Мешгоп, мої. 53, радез 337-351, 2007
Коо) Непатентний документ 4: Маїште Неміємж5 Меийгоіоду (Маї. Нем. Меигої.), мо!Ї. 6, раде5 193- 201,2010
Непатентний документ 5: Спетівігу та РНувзісв ої І іріа5 (Снет рНуз Ііріав5) мої. 121, радев5 149-158, 2002
Непатентний документ 6: Сеї! Берог! (Сеї! Нер.), мої. 1, раде 617-623, 2012
Непатентний документ 7: Віоспетіса! Рпаптасоїоду (Віоспет. РНагтоеої.) мої. 50, 83-90,1995
Непатентний документ 8: МоІесшцаг Рпаптасоіоду (Мої. Рпаптасої.), мо!. 34, раде5 605-613, 1988
Непатентний документ 9: Мешйгозсіепсе І ецег5 (Меийгозсі. І ей.), мо!. 396, радез 113-116, 2006
Непатентний документ 10: Уоштпаї ої АІ2Пеїтегв Оівзеавзе (9. АІ2Пеїітегв. Оів.), мої. 30, радев 439-459, 2012
Непатентний документ 11: Мешго5сіепсе, мої. 178, раде5 159-168,2011
Непатентний документ 12: Аппаї5 ої МешигоЇІоду (Апп. Меишго!.) мої. 57, радез 168-175, 2005
Непатентний документ 13: бсіепсе, мої. 334, раде5 809-813, 2011
Непатентний документ 14: Мешйгобріоіоду ої ОРізеазе (Меийгобіої!. Орів.) мої. 15, радез 601-609, 2004
Непатентний документ 15: Еипгореап ЧуЧошитаї ої Рпаптасоіоду (ЄЕшг. У. Рпатгтасої.), мої. 542, раде5 100-105, 2006
Непатентний документ 16: Вгаїп, мої. 132, радез5 3152-3164, 2009
Непатентний документ 17: Вгаїіп Незеагсі (Вгаїп Незв.), мо!. 1390, раде5 126-141, 2011
БО Непатентний документ 18: Маїшге, мої. 413, раде5 527-531, 2001
Непатентний документ 19: Ехрегітепіа! Еує Везеагсі (Ехр. Еує Везв.), мої. 87, радез 106-114, 2008
Непатентний документ 20: Вепаміоцга! Вгаіп Незеагсі (Вепам. Вгаїп Незв.), мої. 252, радез 10- 17, 2013
Непатентний документ 21: ВіїйївпП Уошгаї ої Рпаптасоіоду, мої. 150, радез5 693-701, 2007
Непатентний документ 22: Рпаптасоіодіса! Незеєагсі (Рпагтасої. Нев.), мо!. 64, радез 60-67, (гО11
Непатентний документ 23: Маїиге Медісіпе (Маїиге Меа.), мої. 16, раде5 413-419, 2010
Непатентний документ 24: Мешгоспетіса! Незевагсп (Меигоспет. Нев.), мої. 36, раде5 1520- 1525, 2011
Непатентний документ 25: Меигорзуспорпаптасо!оду, мої. 39, радез 1763-1776,2014
Непатентний документ 26: доштпаї ої Неадасне та Раїп, мої. 15, Мо. 14, 2014
Непатентний документ 27: Вгаїіп Незеагси, мої. 1298, радев 13-23, 2009
Непатентний документ 28: Вгаїіп Незеагси, мої. 1474, раде5 91-99, 2012
Суть винаходу
Проблема, яку вирішує даний винахід Метою даного винаходу є забезпечення сполуки, що має МАСІ інгібуючу дію, яка, як очікують, буде корисною як засіб для профілактики або лікування нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, хвороби
Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, травматичного пошкодження мозку, глаукоми, розсіяного склерозу тощо), тривожного розладу, болю (наприклад, запального болю, болю при раку, нейрогенного болю тощо), епілепсії, депресії та подібних.
Засоби вирішення проблеми
Винахідники провели інтенсивні дослідження з метою вирішення вищезазначених проблем та знайшли, що сполука, представлена наступною формулою (І) має МАСІ. інгібуючу дію, та тому, як очікують, буде корисною як засіб для профілактики або лікування нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, травматичного пошкодження мозку, глаукоми, розсіяного склерозу тощо), тривожного розладу, болю (наприклад, запального болю, болю при раку, нейрогенного болю тощо), епілепсії, депресії та подібних, що призводить до здійснення даного винаходу
Відповідно, даний винахід забезпечує наступне.
ІП Сполуку, представлену формулою (1): й ра и ЧН і я у дення у ; 4 ше ві ек ше я у ї в | хо во (), де
Кільце А являє собою необов'язково додатково заміщене кільце,
Кільце О являє собою необов'язково додатково заміщене кільце, п означає 1 або 2,
Х являє собою -О-, -СВ'Н2-, -СВ'ІВ2О-, -0-СВ'В-- або -МАЗ-,
В", В? та ВЗ кожний незалежно являє собою атом водню або замісник, та
Ве та В? кожний незалежно являє собою атом водню або С'-є алкільну групу, необов'язково заміщену атомом(ами) галогену, або її сіль (далі іноді називають як сполука (1)). (2 Сполуку або сіль наведеної вище (1, де
Кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1;
Х являє собою -О-; та
Ваг та В» обидва являють собою атоми водню.
ІЗ|Ї Сполуку або сіль наведеної вище (1) або |2), де Кільце А являє собою необов'язково додатково заміщений 3-14-членний неароматичний гетероцикл. 4 Сполуку або сіль наведеної вище (|, де
Кільце А являє собою 3-14--ленний неароматичний гетероцикл, необов'язково додатково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з (а) С:.в алкільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) Све-4 арилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи, (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи, (ІМ) 3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену, та (М) ціаногрупи, (її) Све-4 арильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, та (ІЇ) необов'язково галогенованої С-є алкільної групи, (ії) атома галогену, та (м) Стів аралкілокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, та (І) Сі-в алкільної групи, (5) Сів аралкілокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (|) атома галогену, (і) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи, та (ії) необов'язково галогенованої Сі-є алкокси групи, (с) Сг-в алкенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) Св-і4 арильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи, та (ії) атома галогену, (8) Св-14 арилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену, та (є) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та
Зо (і) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи;
Кільце О являс собою Са-5 циклоалкан; п означає 1 або 2;
Х являє собою -О-, -СНго- або -0-СНе-; та
Ваг та В» обидва являють собою атоми водню.
І5Ї Сполуку або сіль будь-якого з наведених вище |, де
Кільце А являє собою (1) азетидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (і) необов'язково галогенованої Сі.-є алкільної групи, (2) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) С:.в алкільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, (ІЇ) необов'язково галогенованої С..в алкільної групи, та (І) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену, (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену, та (ії) атома галогену, та (5) дигідробензофурильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену, та (і) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи, або (3) 7-азаспіроІЗ.З|нонанове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену;
Кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1;
Х являє собою -О-; та
Ваг та В? обидва являють собою атоми водню.
І6Ї Сполуку або сіль будь-якого з наведених вище |, де 60 Кільце А являє собою
(1) азетидинове кільце, додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) бензилокси групи, заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (ії) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи;
Кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1;
Х являє собою -О-; та
Ве та В обидва являють собою атоми водню.
ГЛ (25, 45)-2-((3-(2-Фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-іл)карбоніл)- 7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-б-он, або його сіль.
ІВІ (25, 45)-2-(3-(2-Метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-іл)карбоніл)- 7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-б-он, або його сіль.
ІЗ (25, 458)-2-(3-(3-Хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіро|З3.4октан-6б-он, або його сіль. 10) Лікарський засіб, що містить сполуку або її сіль за вказаними вище |11 - (91. 11) Лікарський засіб за зазначеним вище |101, який є інгібітором моноацилгліцерол-ліпази. 121 Лікарський засіб за зазначеним вище |10)Ї, який є засобом для профілактики або лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії. 13) Застосування сполуки або солі за зазначеними вище (11 - (9) для виготовлення засобу для профілактики або лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби
Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії. 14) Сполука або сіль сполуки або сіль за зазначеним вище (11) - І9| для застосування при профілактиці або лікуванні хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії. 151 Спосіб інгібування моноацилгліцерол-ліпази у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки або солі за зазначеними вище (11 - (91.
Зо І16Ї Спосіб профілактики або лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби
Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки або солі за зазначеними вище (11 - (91.
Технічний результат винаходу
Відповідно до даного винаходу, може бути забезпечена сполука, що має чудову МАСІ. інгібуючу дію, яка, як очікують, буде корисною для профілактики або лікування нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, травматичного пошкодження мозку, глаукоми, розсіяного склерозу тощо), тривожного розладу, болю (наприклад, запального болю, болю при раку, нейрогенного болю тощо), епілепсії, депресії та подібних.
Детальний опис винаходу
Даний винахід детально пояснюється далі.
Визначення кожного замісника, що використовується в даній заявці, детально описано нижче. Якщо не вказано інше, кожний замісник має наступне визначення.
В даній заявці, приклади "атома галогену" включають фтор, хлор, бром та йод.
В даній заявці, приклади "С:-є алкільної групи" включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил та 2-етилбутил.
В даній заявці, приклади "необов'язково галогенованої Сі-6 алкільної групи" включають С1-6 алкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену.
Конкретні приклади включають метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, етил, 2-брометил, 2,2,2-трифторетил, тетрафторетил, пентафторетил, пропіл, 2,2- дифторпропіл, 3,3,3-трифторпропіл, ізопропіл, бутил, 4,4,4-трифторбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил та 6,6,6-трифторгексил.
В даній заявці, приклади "С.-є алкенільної групи" включають етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, З-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 3- пентеніл, 4-пентеніл, 4-метил-З-пентеніл, 1-гексеніл, З-гексеніл та 5-гексеніл.
В даній заявці, приклади "Сг-є алкінільної групи" включають етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1- бутиніл, 2-бутиніл, З-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2- 60 гексиніл, 3-гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл та 4-метил-2-пентиніл.
В даній заявці, приклади "Сз-о циклоалкільної групи" включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло|2.2.1|гептил, біцикло(2.2.2|октил, біциклоЇ3.2.1|октил та адамантил.
В даній заявці, приклади "необов'язково галогенованої Сз-о циклоалкільної групи" включають Сз-о циклоалкільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади включають циклопропіл, 2,2-дифторциклопропіл, 2,3- дифторциклопропіл, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооКтил.
В даній заявці, приклади "Сз-ло циклоалкенільної групи" включають циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл та циклооктеніл.
В даній заявці, приклади "Св-л4 арильної групи" включають феніл, 1-нафтил, 2-нафтил, 1- антрил, 2-антрил та 9-антрил.
В даній заявці, приклади "С7-лє аралкільної групи" включають бензил, фенетил, нафтилметил та фенілпропіл.
В даній заявці, приклади "Сі алкокси групи" включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси та гексилокси.
В даній заявці, приклади "необов'язково галогенованої С:і-є алкокси групи" включають С1-6 алкокси групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену.
Конкретні приклади включають метокси, дифторметокси, трифторметокси, етокси, 2,2,2- трифторетокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, ізобутокси, втор-бутокси, пентилокси та гексилокси.
В даній заявці, приклади "Сз-ло циклоалкілокси групи" включають циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси та циклооктилокси.
В даній заявці, приклади "С:і-є алкілтіо групи" включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, втор-бутилтіо, трет-бутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
В даній заявці, приклади "необов'язково галогенованої С:-є алкілтіо групи" включають С-6 алкілтіо групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену.
Конкретні приклади включають метилтіо, дифторметилтіо, трифторметилтіо, етилтіо, пропілтіо, ізопропілтіо, бутилтіо, 4,4,4-трифторбутилтіо, пентилтіо та гексилтіо.
Зо В даній заявці, приклади "С:і-є алкіл-карбонільної групи" включають ацетил, пропаноїл, бутаноїл, 2-метилпропаноїл, пентаноїл, З-метилбутаноїл, 2-метилбутаноїл, 2,2- диметилпропаноїл, гексаноїл та гептаноїл.
В даній заявці, приклади "необов'язково галогенованої Сі- алкіл-карбонільної групи" включають Сі-6є алкіл-карбонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади включають ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноїл, бутаноїл, пентаноїл та гексаноїл.
В даній заявці, приклади "Сі-є алкокси-карбонільної групи" включають метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, втор-бутоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл та гексилоксикарбоніл.
В даній заявці, приклади "Св-14 арил-карбонільної групи" включають бензоїл, 1-нафтоїл та 2- нафтоїл.
В даній заявці, приклади "С7-6 аралкіл-карбонільної групи" включають фенілацетил та фенілпропіоніл.
В даній заявці, приклади "5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають нікотиноїл, ізонікотиноїл, теноїл та фуроїл.
В даній заявці, приклади "3-14-ч-ленної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи" включають морфолінілкарбоніл, піперидинілкарбоніл та піролідинілкарбоніл.
В даній заявці, приклади "моно- або ди-Сівє алкіл-карбамоїльної групи" включають метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, диметилкарбамоїл, діеєтилкарбамоїл та //М-етил-М- метилкарбамоїл.
В даній заявці, приклади "моно- або ди-С7-є аралкіл-карбамоїльної групи" включають бензилкарбамоїл та фенетилкарбамоїл.
В даній заявці, приклади "Сі алкілсульфонільної групи" включають метилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бутилсульфоніл, втор-бутилсульфоніл та трет-бутилсульфоніл.
В даній заявці, приклади "необов'язково галогенованої Сі- алкілсульфонільної групи" включають С'-6 алкілсульфонільну групу, яка необов'язково містить від 1 до 7, переважно від 1 до 5, атомів галогену. Конкретні приклади включають метилсульфоніл, дифторметилсульфоніл, трифторметилсульфоніл, етилсульфоніл, пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, бо бутилсульфоніл, 4,4,4-трифторбутилсульфоніл, пентилсульфоніл та гексилсульфоніл.
В даній заявці, приклади "Св-л4 арилсульфонільної групи" включають фенілсульфоніл, 1- нафтилсульфоніл та 2-нафтилсульфоніл.
В даній заявці, приклади "замісника" включають атом галогену, ціаногрупу, нітрогрупу, необов'язково заміщену вуглеводневу групу, необов'язково заміщену гетероциклічну групу, ацильну групу, необов'язково заміщену аміногрупу, необов'язково заміщену карбамоїльну групу, необов'язково заміщену тіокарбамоїльну групу, необов'язково заміщену сульфамоїльну групу, необов'язково заміщену гідрокси групу, необов'язково заміщену сульфанільну (ЗН) групу та необов'язково заміщену силільну групу.
В даній заявці, приклади "вуглеводневої групи" (включаючи "вуглеводневу групу" у "необов'язково заміщеній вуглеводневій групі") включають С.-є алкільну групу, Сов алкенільну групу, Сг-є алкінільну групу, Сз-о циклоалкільну групу, Сз-о циклоалкенільну групу, Св-і4ч арильну групу та С7-1є аралкільну групу.
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної вуглеводневої групи" включають вуглеводневу групу, яка необов'язково містить замісник(и), вибраний з наступної Групи замісників А.
ІГрупа замісників А) (1) атом галогену, (2) нітрогрупа, (3) ціаногрупа, (4) оксогрупа, (5) гідрокси група, (б) необов'язково галогенована С.-вє алкокси група, (7) Св-л4а арилокси група (наприклад, фенокси, нафтокси), (8) С7-1в аралкілокси група (наприклад, бєнзилокси), (9) 5-14-членна ароматична гетероциклілокси група (наприклад, піридилокси), (10) 3-14-членна неароматична гетероциклілокси група (наприклад, морфолінілокси, піперидинілокси), (11) Сів алкіл-карбонілокси група (наприклад, ацетокси, пропаноїлокси), (12) Св-л4 арил-карбонілокси група (наприклад, бензоїлокси, 1-нафтоїлокси, 2-нафтоїлокси),
Зо (13) Сі-6 алкокси-карбонілокси група (наприклад, метоксикарбонілокси, етоксикарбонілокси, пропоксикарбонілокси, бутоксикарбонілокси), (14) моно- або ди-Сіє алкіл-карбамоїлокси група (наприклад, метилкарбамоїлокси, етилкарбамоїлокси, диметилкарбамоїлокси, діетилкарбамоїлокси), (15) Свла арил-карбамоїлокси група (наприклад, фенілкарбамоїлокси, нафтилкарбамоїлокси), (16) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, нікотиноїлокси), (17) 3-14--ленна неароматична гетероциклілкарбонілокси група (наприклад, морфолінілкарбонілокси, піперидинілкарбонілокси), (18) необов'язково сгалогенована Сіє алкілсульфонілокси група (наприклад, метилсульфонілокси, трифторметилсульфонілокси), (19) Свл4 арилсульфонілокси група, необов'язково заміщена Сів алкільною групою (наприклад, фенілсульфонілокси, толуолсульфонілокси), (20) необов'язково галогенована С-в алкілтіо група, (21) 5-14-членна ароматична гетероциклічна група, (22) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклічна група, (23) формільна група, (24) карбокси група, (25) необов'язково галогенована С-6є алкіл-карбонільна група, (26) Св-14а арил-карбонільна група, (27) 5-14-членна ароматична гетероциклілкарбонільна група, (28) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбонільна група, (29) С1-6 алкокси-карбонільна група, (30) Свла арилокси-карбонільна група (наприклад, фенілоксикарбоніл, 1- нафтилоксикарбоніл, 2-нафтилоксикарбоніл), (31) Сов аралкілокси-карбонільна група (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), (32) карбамоїльна група, (33) тіокарбамоїльна група, (34) моно- або ди-Сі-є алкіл-карбамоїльна група, 60 (35) Св-л4 арил-карбамоїльна група (наприклад, фенілкарбамоїл),
(36) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, піридилкарбамоїл, тієнілкарбамоїл), (37) 3-14-ч-ленна неароматична гетероциклілкарбамоїльна група (наприклад, морфолінілкарбамоїл, піперидинілкарбамогїл), (38) необов'язково галогенована Сі-6 алкілсульфонільна група, (39) Св-л4а арилсульфонільна група, (40) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфонільна група (наприклад, піридилсульфоніл, тіємілсоульфоніл), (41) необов'язково галогенована С.-є алкілсульфінільна група, (42) Свл4 арилсульфінільна група (наприклад, фенілсульфініл, 1-нафтилсульфініл, 2- нафтилсульфініл), (43) 5-14-ч-ленна ароматична гетероциклілсульфінільна група (наприклад, піридилсульфініл, тієнілсульфініл), (44) аміногрупа, (45) моно- або ди-С:-є алкіламіногрупа (наприклад, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, ізопропіламіно, бутиламіно, диметиламіно, діетиламіно, дипропіламіно, дибутиламіно, М-етил-М- метиламіно), (46) моно- або ди-Св-і4 ариламіногрупа (наприклад, феніламіно), (47) 5-14-членна ароматична гетероцикліламіногрупа (наприклад, піридиламіно), (48) С7-іє аралкіламіногрупа (наприклад, бензиламіно), (49) форміл аміногрупа, (50) Сів алкіл-карбоніламіногрупа (наприклад, ацетиламіно, пропаноїламіно, бутаноїламіно), (51) (Сів алкіл)(Сі-є алкіл-карбоніл)аміногрупа (наприклад, М-ацетил-М-метиламіно), (52) Св-л4 арил-карбоніламіногрупа (наприклад, фенілкарбоніламіно, нафтилкарбоніламіно), (53) Сів алкокси-карбоніламіногрупа (наприклад, метоксикарбоніламіно, етоксикарбоніламіно, пропоксикарбоніламіно, бутоксикарбоніламіно, трет- бутоксикарбоніламіно), (54) С7-1ів арагікілокси-карбоніламіногрупа (наприклад, бензилоксикарбоніламіно), (55) Сі. алкілсульфоніламіногрупа (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно),
Зо (56) Свєл4 арилсульфоніламіногрупа, необов'язково заміщена Сів алкільною групою (наприклад, фенілсульфоніламіно, толуолсульфоніламіно), (57) необов'язково галогенована С1-6 алкільна група, (58) Сг-в алкен ільна група, (59) Сг2.в алкін ільна група, (60) Сз-о циююалкільна група, (61) Сз-о циклоалкенільна група, та (62) Св-л« арильна група.
Кількість зазначених вище замісників у "необов'язково заміщеній вуглеводневій групі" становить, наприклад, від 1 до 5, переважно від 1 до 3. Коли кількість замісників становить два або більше, то відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
В даній заявці, приклади "гетероциклічної групи" (включаючи "гетероциклічну групу" у "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі") включають (ї) ароматичну гетероциклічну групу, (і) неароматичну гетероциклічну групу та (ії) 7-10--ленну місточкову гетероциклічну групу, кожна з яких містить, як кільцевий атом, окрім атома вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома сірки та атома кисню.
В даній заявці, приклади "ароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "5-14-членну ароматичну гетероциклічну групу") включають 5-14-членну (переважно 5-10-членну) ароматичну гетероциклічну групу, що містить, як кільцевий атом, окрім атома вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома сірки та атома кисню.
Переважні приклади "ароматичної гетероциклічної групи" включають 5- або б-членні моноциклічні ароматичні гетероциклічні групи, такі як тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл та подібні; та 8-14-членні конденсовані поліциклічні (переважно бі або трициклічні) ароматичні гетероциклічні групи, такі як бензотіофеніл, бензофураніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензотриазоліл, імідазопіридиніл, тієнопіридиніл, фуроніридиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, оксазолопіридиніл, тіазолопіридиніл, імідазопіразиніл, імідазопіримідиніл, тієнопіримідиніл, фуропіримідиніл, 60 піролопіримідиніл, піразолопіримідиніл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл,
піразолотриазиніл, нафто/|2,3-Б|гієніл, феноксатіїніл, індоліл, ізоіндоліл, 1Н-індазоліл, пуриніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, карбазоліл, р- карболініл, фенантридиніл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл та подібні.
В даній заявці, приклади "неароматичної гетероциклічної групи" (включаючи "3-14--ленну неароматичну гетероциклічну групу) включають 3-14-ч-ленну (переважно 4-10-членну) неароматичну гетероциклічну групу, яка містить, як кільцевий атом, окрім атома вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома сірки та атома кисню.
Переважні приклади "неароматичної гетероциклічної групи" включають 3-8-членні моноциклічні неароматичні гетероциклічні групи, такі як азиридиніл, оксираніл, тіїраніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, тетрагідротієніл, тетрагідрофураніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тетрагідроізотіазоліл, тетрагідрооксазоліл, тетрагідроізоксазоліл, піперидиніл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіридиніл, дигідротіопіраніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідропіридазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, азепаніл, діазепаніл, азепініл, оксепаніл, азоканіл, діазоканіл та подібні; і 9-14-членні конденсовані поліциклічні (переважно бі або трициклічні) неароматичні гетероциклічні групи, такі як дигідробензофураніл, дигідробензимідазоліл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіазоліл, дигідробензізотіазоліл, дигідронафтоїЇ2,3-бігієніл, тетрагідроізохіноліл, тетрагідрохіноліл, 4Н-хінолізиніл, індолініл, ізоіндолініл, тетрагідротієно(2,3-с|Іпіридиніл, тетрагідробензазепініл, тетрагідрохіноксалініл, тетрагідрофенантридиніл, гексагідрофенотіазиніл, гексагідрофеноксазиніл, тетрагідрофталазиніл, тетрагідронафтиридиніл, тетрагідрохіназолініл, тетрагідроцинолініл, тетрагідрокарбазоліл, теграгідро-В-карболініл, тетрагідроакридиніл, тетрагідрофеназиніл, тетрагідротіоксантеніл, октагідроізохіноліл та подібні.
В даній заявці, переважні приклади "7-10-членної містечкової гетероциклічної групи" включають хінуклідиніл та 7-азабіцикло|2.2.1|гептаніл.
В даній заявці, приклади "азот-вмісної гетероциклічної групи" включають "гетероциклічну групу", що містить принаймні один атом азоту як кільцевий атом.
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної гетероциклічної групи" включають
Зо гетероциклічну групу, яка необов'язково містить замісник(и), вибраний з вищенаведеної Групи замісників А.
Кількість замісників у "необов'язково заміщеній гетероциклічній групі" становить, наприклад, 1-3. Коли кількість замісників становить два або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
В даній заявці, приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбоксигрупу, карбамоїльну групу, тіокарбамоїльну групу, сульфіногрупу, сульфогрупу, сульфамоїльну групу та фосфоногрупу, кожна з яких необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з С.-є алкільної групи, Сг алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Сз-о циклоалкенільної групи, Св-14 арильної групи, С7-іє аралкільної групи, 5-14-ч-ленної ароматичної гетероциклічної групи та 3-14- членної неароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково має від 1 до З замісників, вибраних з атома галогену, необов'язково галогенованої С:і-є алкоксигрупи, гідроксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи та карбамоїльної групи".
Приклади "ацильної групи" також включають вуглеводневу-сульфонільну групу, гетероциклілсульфонільну групу, вуглеводневу-сульфінільну групу та гетероциклілсульфінільну групу.
В даній заявці, вуглеводнева-сульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, гетероциклілсульфонільна група означає сульфонільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою, вуглеводнева-сульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з вуглеводневою групою, та гетероциклілсульфінільна група означає сульфінільну групу, зв'язану з гетероциклічною групою.
Переважні приклади "ацильної групи" включають формільну групу, карбоксигрупу, Сі-є алкіл- карбонільну групу, Сгє алкеніл-карбонільну групу (наприклад, кротоноїл), Сз-ло циклоалкіл- карбонільну групу (наприклад, циклобутанкарбоніл, циклопентанкарбоніл, циклогексанкарбоніл, циклогептанкарбоніл), Сз-іо циклоалкеніл-карбонільну групу (наприклад, 2-циклогексенкарбоніл),
Св-4 арил-карбонільну групу, С7-лвє аралкіл-карбонільну групу, 5-14-ч-ленну ароматичну гетероциклілкарбонільну групу, 3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбонільну групу, Сч1-6 алкокси-карбонільну групу, Св-4 арилокси-карбонільну групу (наприклад, фенілоксикарбоніл, нафтилоксикарбоніл), С7-лвє аралкілокси-карбонільну групу (наприклад, бензилоксикарбоніл, фенетилоксикарбоніл), карбамоїльну групу, моно-або ди-С:-є алкіл-карбамоїльну групу, моно- 60 або ди-Сговє алкеніл-карбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ди-Сз-1о циклоалкіл-карбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл), моно- або ди-Св-4 арил- карбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ди-С7-6 аралкіл-карбамоїльну групу, 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл), тіокарбамоїльну групу, моно- або ди-Сівє алкіл-іокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, М-етил-М-метилтіокарбамоїл), моно- або ди-С2вє алкеніл-тіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ди-Сз-о циклоалкіл-тіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ди-Св-ая арил- тіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл), моно- або ди-С7:вє аралкіл- тіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), 5-14-членну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл), сульфіногрупу, Сі- алкілсульфінільну групу (наприклад, метилсульфініл, етилсульфініл), сульфогрупу, Сі алкілсульфонільну групу, Св-4 арилсульфонільну групу, фосфоногрупу та моно- або ди-Сіє алкілфосфоно групу (наприклад, диметилфосфоно, діетилфосфоно, дізопропілфосфоно, дибутилфосфоно).
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної аміногрупи" включають аміногрупу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з С.-є алкільної групи, Сг-є алкенільної групи,
Сз-о циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-іє аралкільної групи, Сі-є алкіл-карбонільної групи, Св-л4а арил-карбонільної групи, С7-і6 аралкіл-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи,
Сів алкокси-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-С:-є алкіл-карбамоїльної групи, моно- або ди-С7-в6 аралкіл-карбамоїльної групи, Сів алкілсульфонільної групи та Свл4 арилсульфонільної групи, кожа з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з Групи замісників А".
Переважні приклади необов'язково заміщеної аміногрупи включають аміногрупу, моно- або ди-(необов'язково галогеновану Сів алкіл)аміногрупу (наприклад, метиламіно, трифторметиламіно, диметиламіно, етиламіно, діетиламіно, пропіламіно, дибутиламіно), моно- або ди-Сг-є алкеніламіногрупу (наприклад, діаліламіно), моно- або ди-Сз-о циклоалкіламінофупу (наприклад, циклопропіламіно, циклогексиламіно), моно- або ди-Св-4 ариламіногрупу (наприклад, феніламіно), моно- або ди-С7-вє аралкіламіногрупу (наприклад, бензиламіно, дибензиламіно), моно- або ди-(необов'язково галогеновану Сі- алкіл)-карбоніламіногрупу (наприклад, ацетиламіно, пропіоніламіно), моно- або ди-Свл4 арил-карбоніламіногрупу (наприклад, бензоїламіно), моно- або ди-С7-лє аралкіл-карбоніламіногрупу (наприклад, бензилкарбоніламіно), моно- або ди-5-14--ленну ароматичну гетероциклілкарбоніламіногрупу (наприклад, нікотиноїламіно, ізонікотиноїламіно), моно- або ди-3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбоніламіногрупу (наприклад, піперидинілкарбоніламіно), моно- або ди-Сі-6 алкокси-карбоніламіногрупу (наприклад, трет-бутоксикарбоніламіно), 5-14--ленну ароматичну гетероцикліламіногрупу (наприклад, піридиламіно), карбамоїламіногрупу, (моно- або ди-Сз-6 алкіл-карбамоїл)аміногрупу (наприклад, метилкарбамоїламіно), (моно- або ди-С7-є аралкіл- карбамоїл)аміногрупу (наприклад, бензилкарбамоїламіно), Сі- алкілсульфоніламіногрупу (наприклад, метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно), Свє-л4 арилсульфоніламіногрупу (наприклад, фенілсульфоніламіно), (Сі-є алкіл)(С:і-є алкіл-карбоніл)яаміногрупу (наприклад, М- ацетил-М-метиламіно) та (Сі-є алкілуУСв-4 арил-карбоніл)аміногрупу (наприклад, М-бензоїл-М- метиламіно).
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної карбамоїльної групи" включають карбамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з С:-є алкільної групи,
Сг-в алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-1л4 арильної групи, С7-1і6 аралкільної групи,
Сів алкіл-карбонільної групи, Св-л4 арил-карбонільної групи, С7-і6 аралкіл-карбонільної групи, 5- 14-ч-ленної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкокси-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-С:1-є алкіл-карбамоїльної групи та моно- або ди-С7-ів аралкіл-карбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з Групи замісників А".
Переважні приклади необов'язково заміщеної карбамоїльної групи включають карбамоїльну групу, моно- або ди-С:-вє алкіл-карбамоїльну групу, моно- або ди-С2-є алкеніл-карбамоїльну групу (наприклад, діалілкарбамоїл), моно- або ди-Сз-о циклоалкіл-карбамоїльну групу (наприклад, циклопропілкарбамоїл, циклогексилкарбамоїл), моно- або ди-Св-4 арил-карбамоїльну групу (наприклад, фенілкарбамоїл), моно- або ди-С7-6 аралкіл-карбамоїльну групу, моно- або ди-Сі1-6 алкіл-карбоніл-карбамоїльну групу (наприклад, ацетилкарбамоїл, пропіонілкарбамоїл), моно- або ди-Св-я4 арил-карбоніл-карбамоїльну групу (наприклад, бензоїлкарбамоїл) та 5-14-членну бо ароматичну гетероциклілкарбамоїльну групу (наприклад, піридилкарбамоїл).
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи" включають тіокарбамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сі-є алкільної групи, Сг алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-ієв аралкільної групи, Сі-є алкіл-карбонільної групи, Св-л4 арил-карбонільної групи, С7-і6 аралкіл-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкокси-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної геіїероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-С:1-є алкіл-карбамоїльної групи та моно- або ди-С7-ів аралкіл-карбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з Групи замісників А".
Переважні приклади необов'язково заміщеної тіокарбамоїльної групи включають тіокарбамоїльну групу, моно- або ди-Сіє алкіл-тіокарбамоїльну групу (наприклад, метилтіокарбамоїл, етилтіокарбамоїл, диметилтіокарбамоїл, діетилтіокарбамоїл, М-етил-М- метилтіокарбамоїл) моно- або ди-Соє алкеніл-тіокарбамоїльну групу (наприклад, діалілтіокарбамоїл), моно- або ди-Сзло циклоалкіл-тіокарбамоїльну групу (наприклад, циклопропілтіокарбамоїл, циклогексилтіокарбамоїл), моно- або ди-Св-« арил-тіокарбамоїльну групу (наприклад, фенілтіокарбамоїл)у, моно- або ди-С7-в аралкіл-тіокарбамоїльну групу (наприклад, бензилтіокарбамоїл, фенетилтіокарбамоїл), моно- або ди-С:і- алкіл-карбоніл- тіокарбамоїльну групу (наприклад, ацетилтіокарбамоїл, пропіонілтіокарбамоїл), моно- або ди-
Св-4 арил-карбоніл-тіокарбамоїльну групу (наприклад, бензоїлтіокарбамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілтіокарбамоїльну групу (наприклад, піридилтіокарбамоїл).
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи" включають сульфамоїльну групу, яка необов'язково містить "1 або 2 замісники, вибрані з Сі-є алкільної групи, Сг алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-і« арильної групи, С7-ієв аралкільної групи, Сі-є алкіл-карбонільної групи, Св-л4 арил-карбонільної групи, С7-і6 аралкіл-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкокси-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-С:і-є алкіл-карбамоїльної групи та моно- або ди-С7-ієв аралкіл-карбамоїльної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з Групи замісників А".
Зо Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфамоїльної групи включають сульфамоїльну групу, моно- або ди-Сіє алкіл-сульфамоїльну групу (наприклад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, диметилсульфамоїл, діетилсульфамоїл, М-етил-М- метилсульфамоїл) моно- або ди-С»є алкеніл-сульфамоїльну групу (наприклад, діалілсоульфамоїл), моно- або ди-Сзло циклоалкіл-сульфамоїльну групу (наприклад, циклопропілсульфамоїл, циклогексилсульфамоїл), моно- або ди-Свє-4 арил-сульфамоїльну групу (наприклад, фенілсульфамоїл), моно- або ДИ-С7.16 аралкіл-сульфамоїльну групу (наприклад, бензилсульфамоїл, фенетилсульфамоїл), моно- або ди-Сі-є алкіл-карбоніл- сульфамоїльну групу (наприклад, ацетилсульфамоїл, пропіонілсульфамоїл), моно- або ди-Св-14 арил-карбоніл-сульфамоїльну групу (наприклад, бензоїлсульфамоїл) та 5-14-членну ароматичну гетероциклілсульфамоїльну групу (наприклад, піридилсульфамоїл).
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної гідроксигрупи" включають гідроксильну групу, яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С':-є алкільної групи, Со-є алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-4 арильної групи, С7-є аралкільної групи, Сі-є алкіл- карбонільної групи, Св-л4 арил-карбонільної групи, С7-іє аралкіл-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклілкарбонільної групи, 3-14-членної неароматичної гетероциклілкарбонільної групи, Сі-є алкокси-карбонільної групи, 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, карбамоїльної групи, моно- або ди-Сі-є алкіл-карбамоїльної групи, моно- або ди-С7л1є аралкіл-карбамоїльної групи, Сів алкілсульфонільної групи та Св-л4 арилсульфонільної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з
Групи замісників А".
Переважні приклади необов'язково заміщеної гідроксигрупи включають гідроксигрупу, Сч1-6 алкокси групу, Сгє алкенілоксигрупу (наприклад, алілокси, 2-бутенілокси, 2-пентенілокси, 3- гексенілокси), Сз-о циклоалкілоксигрупу (наприклад, циклогексилокси), Св-«4 арилоксигрупу (наприклад, фенокси, нафтилокси), С7лє аралкілоксигрупу (наприклад, бензил окси, фенетилокси), Сі алкіл-карбонілоксигрупу (наприклад, оацетил окси, пропіонілокси, бутирилокси, ізобутирилокси, півалоїлокси), Свє-л4 арил-карбонілоксигрупу (наприклад, бензоїлокси), С7-є аралкіл-карбонілоксигрупу (наприклад, бензилкарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциклілкарбонілоксигрупу (наприклад, нікотиноїлокси), / 3-14-членну неароматичну гетероциклілкарбонілоксигрупу (наприклад, піперидинілкарбонілокси), /Сч1-6 бо алкокси-карбонілоксигрупу (наприклад, трет-бутоксикарбонілокси), 5-14-членну ароматичну гетероциюіілоксигрупу (наприклад, піридилокси), карбамоїлокси групу, Сів алкіл- карбамоїлоксигрупу (наприклад, метилкарбамоїлокси), С7-лвє аралкіл-карбамоїлоксигрупу (наприклад, бензилкарбамоїлокси), Сі-валкілсульфонілоксигрупу (наприклад, метилсульфонілокси, етилсульфонілокси) та Свл4 арилсульфонілоксигрупу (наприклад, фенілсульфонілокси).
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної сульфанільної групи" включають сульфанільну групу, яка необов'язково містить "замісник, вибраний з С.і-є алкільної групи, С2-в алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи, С7-є аралкільної групи, Сч1-6 алкіл-карбонільної групи, Свл4 арил-карбонільної групи та 5-14-членної ароматичної гетероциклічної групи, кожна з яких необов'язково містить від ї до З замісників, вибраних з
Групи замісників А" та галогеновану сульфанільну групу.
Переважні приклади необов'язково заміщеної сульфанільної групи включають сульфанільну (-5Н) групу, Сі-є алкілтіо групу, Сг алкенілтіо групу (наприклад, алілтіо, 2-бутенілтіо, 2- пентенілтіо, З-гексенілтіо), Сз-ло циклоалкілтіо групу (наприклад, циклогексилтіо), Св-л4 арилтіо групу (наприклад, фенілтіо, нафтилтіо), Св аралкілтіо групу (наприклад, бензилтіо, фенетилтіо), Сі- алкіл-карбонілтіо групу (наприклад, ацетилтіо, пропіонілтіо, бутирилтіо, ізобутирилтіо, півалоїлтіо), Св-4 арил-карбонілтіо групу (наприклад, бензоїлтіо), 5-14-членну ароматичну гетероциклілтіо групу (наприклад, піридилтіо) та галогеновану тіо групу (наприклад, пентафтортіо).
В даній заявці, приклади "необов'язково заміщеної силільної групи" включають силільну групу, яка необов'язково містить "від 1 до З замісників, вибраних з С'і-є алкільної групи, С2-6 алкенільної групи, Сз-о циклоалкільної групи, Св-л4 арильної групи та С7-в аралкільної групи, кожна з яких необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з Групи замісників А".
Переважні приклади необов'язково заміщеної силільної групи включають три- Сі-6 алкілсилільну групу (наприклад, триметилсиліл, трет-бутилідиметил)силіл).
В даній заявці, приклади "вуглеводневого кільця" включають Св-і4 ароматичне вуглеводневе кільце, Сз-о циклоалкан та Сз-о циклоалкен.
В даній заявці, приклади " Св-л4 ароматичного вуглеводневого кільця" включають бензол та нафталін.
Зо В даній заявці, приклади " Сз-ло циклоалкану" включають циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан та циклооктан.
В даній заявці, приклади " Сз-ло циклоалкену" включають циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен та циклооктен.
В даній заявці, приклади "гетероциклу" включають ароматичний гетероцикл та неароматичний гетероцикл, кожний з яких містить, як кільцевий атом, окрім атома вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома сірки та атома кисню.
В даній заявці, приклади "ароматичного гетероциклу" включають 5-14-членний (переважно 5-10-членний) ароматичний гетероцикл, що містить, як кільцевий атом, окрім атома вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома сірки та атома кисню. Переважні приклади "ароматичного гетероциклу" включають 5- або б-членні моноциклічні гетероцикли, такі як тіофен, фуран, пірол, імідазол, піразол, тіазол, ізотіазол, оксазол, ізоксазол, піридин, піразин, піримідин, піридазин, 1,2,4-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,3,4-тіадіазол, триазол, тетразол, триазин та подібні; та 8-14-членні конденсовані поліциклічні (переважно бі або трициклічні) ароматичні гетероцикли, такі як бензотіофен, бензофуран, бензимідазол, бензоксазол, бензізоксазол, бензотіазол, бензізотіазол, бензотриазол, імідазопіридин, тієнопіридин, фуропіридин, піролопіридин, піразолопіридин, оксазолопіридин, тіазолопіридин, імідазопіридазин, імідазопіримідин, тієнопіримідин, фуропіримідин, піролопіримідин, піразолопіримідин, оксазолопіримідин, тіазолопіримідин, піразолопіримідин, піразолотриазин, нафтої|2,3-БІтіофен, феноксатіїн, індол, ізоіїндол, 1Н-індазол, пурін, ізохінолін, хінолін, фталізин, нафтиридин, хіноксалін, хіназолін, цинолін, карбазол, р-карболін, фенантридин, акридин, феназин, фенотіазин, феноксазин та подібні.
В даній заявці, приклади "неароматичного гетероциклу" включають 3-14--ленний (переважно 4-10-ч-ленний) неароматичний гетероцикл, містить, як кільцевий атом, окрім атома вуглецю, від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з атома азоту, атома сірки та атома кисню.
Переважні приклади "неароматичного гетероциклу" включають 3-8-членні моноциклічні неароматичні гетероцикли, такі як азиридин, оксиран, тіїран, азетидин, оксетан, тістан, тетрагідротіофен, тетрагідрофуран, піролін, піролідин, імідазолін, імідазолідин, оксазолін, оксазолідин, піразолін, піразолідин, тіазолін, тіазолідин, тетрагідроізотіазол, тетрагідрооксазол, 60 тетрагідроіїзоксазол, піперидин, піперазин, тетрагідропіридин, дигідропіридин, дигідротіопіран,
тетрагідропіримідин, тетрагідропіридазин, дигідропіран, тетрагідропіран, тетрагідротіопіран, морфолін, тіоморфолін, азепан, діазепан, азепін, азокан, діазокан, оксепан та подібні; та 9-14-членні конденсовані поліциклічні (переважно бі або трициклічні) неароматичні гетероцикли, такі як дигідробензофуран, дигідробензимідазол, дигідробензоксазол, дигідробензотіазол, дигідробензізотіазол, дигідронафтої|2,3-БІтіофен, тетрагідроізохінолін, тетрагідрохінолін, 4Н-хінолізин, індолін, ізоіндолін, тетрагідротієно(2,3-с|піридин, тетрагідробензазепін, тетрагідрохіноксалін, тетрагідрофенантридин, гексагідрофенотіазин, гексагідрофеноксазин, тетрагідрофталізин, тетрагідронафтиридин, тетрагідрохіназолін, тетрагідроцинолін, тетрагідрокарбазол, тетрагідро-Д-карболін, тетрагідроакридин, тетрагідрофеназин, тетрагідротіоксантен, октагідроізохінолін та подібні.
В даній заявці, приклади "азот-вмісного гетероциклу" включають "гетероцикл", що містить принаймні один атом азоту як кільцевий атом.
В даній заявці, приклади " Св-л4 ароматичного вуглеводневого кільця" включають антрацен, фенантрен, аценафтилен, додатково до прикладів, проілюстрованих у зазначеному вище " Св-14 ароматичному вуглеводневому кільці".
Визначення кожного символу у формулі (І) детально пояснюється далі.
Кільце А являє собою необов'язково додатково заміщене кільце.
Приклади "кільця" у "необов'язково додатково заміщеному кільці" для Кільця А включають вуглеводневе кільце та гетероцикл. "Кільце" у "необов'язково додатково заміщеному кільці" для Кільця А є необов'язково додатково заміщеним, наприклад, замісником(ами), вибраним із зазначеної вище Групи замісників А. Кількість замісників становить, наприклад, від 1 до 3. Коли кількість замісників становить 2 або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Кільце А переважно являє собою необов'язково додатково заміщений 3-14-членний неароматичний гетероцикл, більш переважно необов'язково додатково заміщений 3-14-членний азот-вмісний неароматичний гетероцикл, ще більш переважно необов'язково додатково заміщений 3-8--ленний моноциклічний азот-вмісний неароматичний гетероцикл (переважно піперидин, азетидин) або необов'язково додатково заміщений 9-14-членний конденсований поліциклічний (переважно бі- або три-циклічний) азот-вмісний неароматичний гетероцикл
Зо (переважно 7-азаспіро|3.5|нонан). Особливо переважним є азетидинове кільце.
Особливо, Кільце А переважно являє собою 3-14--ленний неароматичний гетероцикл (переважно 3-14-ч-ленний азот-вмісний неароматичний гетероцикл, більш переважно 3-8- членний моноциклічний азот-вмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, піперидин, азетидин) або 9-14-членний конденсований поліциклічний (переважно бі- або трициклічний) азот-вмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, 7-азаспіро|3.5|нонан)), необов'язково додатково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил, пропіл)у, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () Свл4 арилокси групи (наприклад, фенокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атома фтору, атома хлору, атома брому), (І) необов'язково галогенованої Сіє алкільної групи (наприклад, метил, етил, трифторметил, 2-фторетил), (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), та (ІМ) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, азетидиніл)), необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), (ї) Свл4 арильної групи (наприклад, феніл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (Б) С7лє аралкілокси групи (наприклад, бензилокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) необов'язково галогенованої С.-є алкокси групи (наприклад, трифторметокси), (с) Сг алкенільної групи (наприклад, вініл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
() Свл4арильної групи (наприклад, феніл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (4) Свл4 арилокси групи (наприклад, фенокси), необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (є) 3-14--ленної неароматичної гетероциклічної групи (переважно /9-14-членної конденсованої поліциклічної (переважно бі або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, дигідробензофурил)), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил).
Кільце А більш переважно являє собою (1) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил, пропіл)у, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої Сі-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил, 2- фторетил), (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), та (ІМ) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (Б) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом хлору), та (с) дигідробензофурильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
Зо () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (2) азетидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (ї) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (І) необов'язково галогенованої Сіє алкільної групи (наприклад, метил, етил, трифторметил), та (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (р) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) необов'язково галогенованої С.-є алкокси групи (наприклад, трифторметокси), та (с) Сг алкенільної групи (наприклад, вініл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (ї) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), або (3) 7-азаспіроІЗ.5З|нонанове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору).
Кільце А ще більш переважно являє собою (1) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з
(а) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, 2-фторетил), та (І) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору).
Кільце А навіть ще більш переважно являє собою (1) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сів алкільної групи (наприклад, метил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, 2-фторетил), та (І) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору).
В іншому варіанті втілення, Кільце А переважно являє собою 3-14-членний неароматичний гетероцикл (переважно 3-14-членний азот-вмісний неароматичний гетероцикл, більш переважно 3-8--ленний моноциклічний азот-вмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, піперидин, азетидин, піролідин) або 9-14-членний конденсований поліциклічний (переважно бі або три-циклічний) азот-вмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, 7-азаспіроЇ3.5І|нонан)), необов'язково додатково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил, пропіл)у, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () Свл4 арилокси групи (наприклад, фенокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атома брому), (І) необов'язково галогенованої Сіє алкільної групи (наприклад, метил, етил, трифторметил, 2-фторетил),
Зо (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), (ІМ) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, азетидиніл)), необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), та (М) ціаногрупи, (ї) Свл4 арильної групи (наприклад, феніл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), та (м) С7лє аралкілокси групи (наприклад, бензилокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом хлору), та (ІІ) Сі-в алкільної групи (наприклад, метил), (Б) С7лює аралкілокси групи (наприклад, бензилокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) необов'язково галогенованої С.-є алкокси групи (наприклад, трифторметокси), (с) Сг алкенільної групи (наприклад, вініл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () Свл4 арильної групи (наприклад, феніл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (4) Свл4 арилокси групи (наприклад, фенокси), необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (є) 3-14--ленної неароматичної гетероциклічної групи (переважно /9-14-членної конденсованої поліциклічної (переважно бі або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної бо групи (наприклад, дигідробензофурил)), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
(Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил).
В цьому варіанті втілення, Кільце А більш переважно являє собою (1) азетидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (ї) фенокси ірупи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (ІП) необов'язково галогенованої Сіє алкільної групи (наприклад, метил, етил, трифторметил), та (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), та (м) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом хлору), та (ІІ) Сі-в алкільної групи (наприклад, метил), (5) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) необов'язково галогенованої С.-є алкокси групи (наприклад, трифторметокси), та (с) Сг алкенільної групи (наприклад, вініл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (ї) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (2) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з
Зо (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил, пропіл)у, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої Сі-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил, 2- фторетил), (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), (ІМ) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), та (М) ціапогрупи, (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (Б) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (с) дигідробензофурильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (3) 7-азаспіроІ3.5|нонанове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), або (4) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сів алкільної групи (наприклад, метил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (Б) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору).
В цьому варіанті втілення, Кільце А ще більш переважно являє собою (1) азетидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з 60 (а) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
(Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (2) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, 2-фторетил), та (І) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), та (р) дигідробензофурильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), або (3) 7-азаспіроІ3.5|нонанове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору).
В цьому варіанті втілення, Кільце А навіть ще більш переважно являє собою (1) азетидинове кільце, додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) бензилокси групи, заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил).
Кільце О являє собою необов'язково додатково заміщене кільце. Приклади "кільця" у "необов'язково додатково заміщеному кільці" для Кільця Ю включають вуглеводневе кільце. "Кільце" переважно являє собою С.-5 циклоалкан, більш переважно циклобутан. "Кільце" у "необов'язково додатково заміщеному кільці" для Кільця ОО є необов'язково додатково
Зо заміщеним, наприклад, замісником(ами), вибраним із зазначеної вище Групи замісників А.
Кількість замісників становить, наприклад, від 1 до 3. Коли кількість замісників становить 2 або більше, відповідні замісники можуть бути однаковими або різними.
Кільце О переважно являє собою необов'язково додатково заміщений С-5 циклоалкан (переважно циклобутан).
Кільце 0 більш переважно являє собою С45 циклоалкан (переважно циклобутан), п означає 1 або 2. п переважно означає 1.
Х являє собою -О-, -СВ'82-, -СВ'В2О-, -0О-СВ'В2- або -МАЗ-.
В", В? та ВЗ кожний незалежно являє собою атом водню або замісник.
Приклади замісника включають замісник, вибраний з Групи замісників А.
Коли Х являє собою -СВ'В82-О-, то атом вуглецю в -СВ'ВН2-О- зв'язаний з сусіднім атомом вуглецю, з яким зв'язані Ва та В, та атом кисню в -СВ'В2-О- зв'язаний з сусіднім атомом вуглецю карбонільної групи.
Коли Х являє собою -О-СВ'Н-2-, то атом кисню в -О-СВ'Н2- зв'язаний з сусіднім атомом вуглецю, з яким зв'язані Ваг та Ре, та атом вуглецю в -О-СВ'В2- зв'язаний з атомом вуглецю карбонільної ірупи.
Х переважно являє собою -О-, -СВ'В2- або -0О-СВ'Д-.
В' та 82 обидва переважно являють собою атоми водню.
Х більш переважно являє собою -О-, -СНо- або -0О-СНе-.
Х ще більш переважно являє собою -О-.
Ве та В? кожний незалежно являє собою атом водню або С'-є алкільну групу, необов'язково заміщену атомом(ами) галогену.
Ве та РР обидва переважно являють собою атоми водню.
Комбінація Кільця 0, п, Х, Ве та В? являє собою переважно
Кільце О являє собою Са45 циклоалкан (переважно циклобутан); п означає 1 або 2;
Х являє собою -О-, -СНго- або -0-СНе-; та
Ваг та В» обидва являють собою атоми водню, більш переважно 60 Кільце О являє собою циклобутанове кільце;
п означає 1;
Х являє собою -О-; та
Ве та В обидва являють собою атоми водню.
Переважні приклади сполуки (І) включають наступні сполуки.
Сполука А-1
Сполука (І), в якій
Кільце А являє собою необов'язково додатково заміщений 3-14--ленний неароматичний гетероцикл (переважно необов'язково додатково заміщений 3-14-членний азот-вмісний неароматичний гетероцикл, більш переважно необов'язково додатково заміщений 3-8--ленний моноциклічний азот-вмісний неароматичний гетероцикл (переважно піперидин, азетидин) або необов'язково додатково заміщений 9-14--ленний конденсований поліциклічний (переважно бі або три-циклічний) азот-вмісний неароматичний гетероцикл (переважно 7-азаспіро|3.5І|нонан));
Кільце О являє собою необов'язково додатково заміщений С«5 циклоалкан (переважно циклобутан); п означає 1 або 2;
Х являє собою -О-, -СВ'В2- або -0О-СІВ'В--;
В' та В2 кожний незалежно являє собою атом водню або замісник; та
Ве та ВЕ кожний незалежно являє собою атом водню або С:-є алкільну групу, необов'язково заміщену атомом(ами) галогену.
Сполука В-1
Сполука (І), в якій
Кільце А являє собою 3-14-ч-ленний неароматичний гетероцикл (переважно 3-14-членний азот-вмісний неароматичний гетероцикл, більш переважно 3-8--ленний моноциклічний азот- вмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, піперидин, азетидин) або 9-14-членний конденсований поліциклічний (переважно бі або три-циклічний) азот-вмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, 7-азаспіро|3.5|нонан)), необов'язково додатково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сів алкільної групи (наприклад, метил, етил, пропіл)у, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
Зо () Свл4 арилокси групи (наприклад, фенокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (І) необов'язково галогенованої Сіє алкільної групи (наприклад, метил, етил, трифторметил, 2-фторетил), (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), та (ІМ) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, азетидиніл)), необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), (ї) Свл4 арильної групи (наприклад, феніл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (Б) С7лює аралкілокси групи (наприклад, бензилокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) необов'язково галогенованої С.-є алкокси групи (наприклад, трифторметокси), (с) Сгє алкенільної групи (наприклад, вініл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () Свл4 арильної групи (наприклад, феніл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (І) необов'язково галогенованої Сі алкільної групи (наприклад, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (4) Свл4 арилокси групи (наприклад, фенокси), необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (є) 3-14--ленної неароматичної гетероциклічної групи (переважно /9-14-членної конденсованої поліциклічної (переважно бі або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної бо групи (наприклад, дигідробензофурил)), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
(Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил);
Кільце О являє собою Са45 циклоалкан (переважно циклобутан); п означає 1 або 2;
Х являє собою -О-, -СНго- або -0-СНе-; та
Ве та В обидва являють собою атоми водню.
Сполука С-1 Сполука (І), в якій Кільце А являє собою (1) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил, пропіл)у, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої Сі-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил, 2- фторетил), (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), та (ІМ) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (Б) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом хлору), та (с) дигідробензофурильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (2) азетидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
Зо (ЇЇ атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (І) необов'язково галогенованої Сіє алкільної групи (наприклад, метил, етил, трифторметил), та (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (5) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) необов'язково галогенованої С.-є алкокси групи (наприклад, трифторметокси), та (с) Сг алкенільної групи (наприклад, вініл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (ї) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), або (3) 7-азаспіроІЗ.З|нонанове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору);
Кільце О являє собою Са45 циклоалкан (переважно циклобутан); п означає 1 або 2;
Х являє собою -О-, -СНго- або -0-СНе-; та
Ве та РЕ обидва являють собою атоми водню.
Сполука 0-1 Сполука (І), в якій Кільце А являє собою (1) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з бо (ї) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
(І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, 2-фторетил), та (І) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору);
Кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1;
Х являє собою -О-; та
Ве та В обидва являють собою атоми водню.
Сполука Е-1 Сполука (І), в якій Кільце А являє собою (1) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сів алкільної групи (наприклад, метил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, 2-фторетил), та (І) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору);
Кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1;
Х являє собою -О-; та
Ваг та В» обидва являють собою атоми водню.
Сполука В-2 Сполука (І), в якій
Кільце А являє собою 3-14-членний пеароматичний гетероцикл (переважно 3-14-членний азот-вмісний неароматичний гетероцикл, більш переважно 3-8--ленний моноциклічний азот- вмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, піперидин, азетидин, піролідин) або 9-14- членний конденсований поліциклічний (переважно бі або три-циклічний) азот-вмісний неароматичний гетероцикл (наприклад, 7-азаспіроЇ3.5|нонан)), необов'язково додатково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил, пропіл)у, необов'язково заміщеної 1-3
Ко) замісниками, вибраними з () Свл4 арилокси групи (наприклад, фенокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атома брому), (І) необов'язково галогенованої Сіє алкільної групи (наприклад, метил, етил, трифторметил, 2-фторетил), (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), (ІМ) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи (переважно 3-8-членної моноциклічної неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, азетидиніл)), необов'язково заміщеною 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), та (У) ціаногрупи, (ї) Свл4 арильної групи (наприклад, феніл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), та (м) С7лє аралкілокси групи (наприклад, бензилокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом хлору), та (ІІ) Сі-в алкільної групи (наприклад, метил), (Б) С7лює аралкілокси групи (наприклад, бензилокси), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) необов'язково галогеновайої С:-є алкокси групи (наприклад, трифторметокси), (с) Сг алкенільної групи (наприклад, вініл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () Свл4 арильної групи (наприклад, феніл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та бо (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, трифторметил), та
(ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (4) Свл4 арилокси групи (наприклад, фенокси), необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (є) 3-14--ленної неароматичної гетероциклічної групи (переважно /9-14-членної конденсованої поліциклічної (переважно бі або три-циклічної) неароматичної гетероциклічної групи (наприклад, дигідробензофурил)), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил);
Кільце О являє собою Са45 циклоалкан (переважно циклобутан); п означає 1 або 2;
Х являє собою -О-, -СНго- або -0-СНе-; та
Ваг та В» обидва являють собою атоми водню.
Сполука С-2
Сполука (І), в якій
Кільце А являє собою (1) азетидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі-6 алкільної групи (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому), (І) необов'язково галогенованої Сіє алкільної групи (наприклад, метил, етил, трифторметил), та (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), та (ім) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом хлору), та
Зо (ІІ) Сі-в алкільної групи (наприклад, метил), (5) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), та (ії) необов'язково галогенованої С.-є алкокси групи (наприклад, трифторметокси), та (с) Сгє алкенільної групи (наприклад, вініл), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (ї) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, трифторметил), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (2) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сі алкільної групи (наприклад, метил, етил, пропіл)у, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої Сі-є алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил, 2- фторетил), (ПІ) Сз-ло циклоалкільної групи (наприклад, циклопропіл), (ІМ) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору), та (М) ціаногрупи, (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), (5) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (с) дигідробензофурильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил),
(3) 7-азаспіроІ3.5|нонанове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), або (4) піролідинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) Сів алкільної групи (наприклад, метил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з фенокси групи, необов'язково заміщеноюї 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (Б) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору);
Кільце О являє собою Са45 циклоалкан (переважно циклобутан); п означає 1 або 2;
Х являє собою -О-, -СНео- або -0-СНе-; та
Ваг та В» обидва являють собою атоми водню.
Сполука 0-2
Сполука (І), в якій
Кільце А являє собою (1) азетидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) бензилокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), (2) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) С:і-є алкільної групи (наприклад, метил, етил), необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (ї) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), (ІЇ) необов'язково галогенованої С.-є алкільної групи (наприклад, 2-фторетил), та (І) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору),
Зо (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (ії) атома галогену (наприклад, атом фтору), та (5) дигідробензофурильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (|) атома галогену (наприклад, атом фтору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил), або (3) 7-азаспіроІЗ.З|нонанове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) фенокси групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору);
Кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1;
Х являє собою -О-; та
Ваг та В» обидва являють собою атоми водню.
Сполука Е-2
Сполука (І), в якій
Кільце А являє собою (1) азетидинове кільце, додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) бензилокси групи, заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору), та (і) необов'язково галогенованої С-в алкільної групи (наприклад, метил, трифторметил);
Кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1;
Х являє собою -О-; та
Ве: та ВР обидва являють собою атоми водню.
Сполука ГЕ (25, 45)-2-((3-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин- 1 -ілукарбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-б-он, або його сіль.
Сполука С (25, 45)-2-((3 -(2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-і -іл)карбоніл)-7-окса-5- бо азаспіроЇ3.4октан-б-он, або його сіль.
Сполука М (28,43)-2-((3-((3-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-іл)карбоніл)- 7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-б-он, або його сіль.
Конкретні приклади сполуки (І) включають сполуки за Прикладами 1-130.
Якщо сполука (І) являє собою сіль, то приклади солі включають солі металів, солі амонію, солі з органічною основою, солі з неорганічною кислотою, солі з органічною кислотою, і солі з основною або кислою амінокислотою. Переважні приклади солі металів включають солі лужних металів, такі як солі натрію, солі калію та подібні; солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію, солі магнію, солі барію та подібні; і солі алюмінію. Переважні приклади солі з органічною основою включають солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, 2,6-лутидином, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, циклогексиламіном, дициклогексиламіном, М,М'-дибензилетилендіаміном та подібні. Переважні приклади солі з неорганічною кислотою включають солі з соляною кислотою, бромистоводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою та подібні. Переважні приклади солі з органічною кислотою включають солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фталевою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п- толуолсульфоновою кислотою і подібні. Переважні приклади солі з основною амінокислотою включать солі з аргініном, лізином, орнітином та подібні. Переважні приклади солі з кислою амінокислотою включають солі з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою та подібні.
Серед цих солей переважною є фармацевтично прийнятна сіль. Наприклад, коли сполука має кислотну функціональну групу, приклади солі включають неорганічні солі, такі як солі лужних металів (наприклад, солі натрію, солі калію тощо), солі лужноземельних металів (наприклад, сіль кальцію, сіль магнію тощо) та, наприклад, сіль амонію тощо, та, коли сполука має основну функціональну групу, приклади солі включають солі з неорганічною кислотою, такою як соляна кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота тощо, та солі з органічною кислотою, така як оцтова кислота, фталева кислота, фумарова кислота, щавлева кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота,
Зо метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо.
Коли сполука (І) містить ізомери, такі як таутомери, оптичні ізомери, стереоізомери, позиційні ізомери та обертальні ізомери, будь-які ізомери або суміш також охоплені сполукою за даним винаходом. Крім того, коли сполука (І) містить оптичний ізомер, оптичний ізомер, відокремлений від рацемату, охоплений сполукою (1).
Сполука (І) може бути отримана в кристалічній формі. Як окрема кристалічна форма, так і кристалічна суміш можуть бути охоплені сполукою (1).
Сполука (І) може бути фармацевтично прийнятним співкристалом або сіллю співкристалу.
Співкристал або сіль співкристалу, як використовується в даній заявці, означають кристалічну речовину, що складається з двох або більше індивідуальних твердих речовин при кімнатній температурі, кожна з яких має різні фізичні властивості, як наприклад, структуру, точку плавлення та теплоту плавлення, гігроскопічність, розчинність та стійкість. Співкристал або сіль співкристалу можуть бути отримані способом співкристалізації, відомим рег 56.
Сполука (І) може бути сольватом (наприклад, гідратом) або не-сольватом, обидва з яких охоплені сполукою (1).
Сполуки (І), мічені або заміщені ізотопом (наприклад, 2Н, ЗН, "С, "С, 18, 355, 125| тощо) також охоплені сполукою (І). Сполука (І), мічена або заміщена ізотопом, може бути використана, наприклад, як маркер, що використовується для позитронної емісійної томографії (РЕТ) (РЕТ маркер), та, як очікують, вона буде корисною в галузі медичної діагностики тощо.
Спосіб одержання сполуки за даним винаходом пояснений далі.
Вихідна речовина та реагент, що використовуються, та сполука, одержана на кожній стадії у наступному способі одержання, кожна, можуть бути у формі солі, та приклади такої солі включають ті, що подібні до солей сполуки за даним винаходом тощо.
Коли сполука, отримана на кожній стадії, знаходиться у вільній формі, вона може бути перетворена на сіль за даним винаходом за допомогою способу, відомого рег 56. Коли сполука, отримана на кожній стадії, являє собою сіль, вона може бути перетворена на вільну форму або іншу сіль за даним винаходом за допомогою способу, відомого рег 56.
Сполука, отримана на кожній стадії, може бути безпосередньо використана як реакційна суміш або як неочищений продукт для наступної реакції. Альтернативно, сполука, отримана на кожній стадії, може бути виділена та очищена з реакційної суміші за допомогою способу, 60 відомого рег 5е, наприклад, методів розділення, таких як концентрування, кристалізація,
перекриє галізація, дистиляція, екстракція розчинника, фракційна перегонка, колоночна хроматографія та подібні.
Коли вихідна сполука та реагент, що застосовуються на кожній стадії, є комерційно доступними, то комерційно доступний продукт також може бути використаний безпосередньо.
У реакції на кожній стадії, хоча час реакції змінюється залежно від виду реагенту та розчинника, які будуть використовуватися, він зазвичай становить 1 хв - 48 год., переважно 10 хв - 8 год., якщо не зазначено інше.
У реакції на кожній стадії, хоча температура реакції змінюється залежно від виду реагенту та розчинника, які будуть використовуватися, вона загалом становить -78 "С-300 "С, переважно - 78 70-150 "С, якщо не зазначено інше.
У реакції на кожній стадії, хоча тиск змінюється залежно від виду реагенту та розчинника, які будуть використовуватися, він загалом становить 1 атм - 20 атм, переважно 1 атм - З атм, якщо не зазначено інше.
Мікрохвильовий прилад, такий як Іпйіашюг?!, виготовлений компанією Віоїаде, і подібні, може бути використаний для реакції на кожній стадії. Хоча температура реакції змінюється залежно від виду реагенту та розчинника, які будуть використовуватися, вона, як правило, складає кімнатну температуру - 3007" С, переважно 50 "С-250 С, якщо не зазначено інше. Хоча час реакції змінюється залежно від виду реагенту та розчинника, які будуть використовуватися, зазвичай він становить 1 хв - 48 год., переважно 1 хв - 8 год., якщо не зазначено інше.
У реакції на кожній стадії, реагент використовують у кількості 0,5 еквівалента - 20 еквівалентів, переважно 0,8 еквівалента - 5 еквівалентів щодо субстрату, якщо не зазначено інше. Коли реагент використовують як каталізатор, реагент використовують у кількості 0,001 екв. - 1 еквівалент, переважно 0,01 еквівалент - 0,2 еквівалента щодо субстрату. Коли реагент використовують як розчинник реакції, реагент використовують у кількості розчинника.
Якщо не зазначено інше, реакція на кожній стадії здійснюється без розчинника, або шляхом розчинення або суспендування вихідної речовини у прийнятному розчиннику. Приклади розчинника включають ті, що описані в Прикладах, та наступні розчинники. спирти: метанол, етанол, трет-бутиловий спирт, 2-метоксіетанол та подібні; прості ефіри: діетиловий ефір, дифеніловий ефір, тетрагідрофуран, 1,2-диметоксієтан та
Ко) подібні; ароматичні вуглеводні: хлорбензол, толуол, ксилол та подібні; насичені вуглеводні: циклогексан, гексан та подібні; аміди: М,М-диметилформамід, М-метилпіролідон та подібні; галогеновані вуглеводні: дихлорметан, тетрахлорид вуглецю та подібні; нітрили: ацетонітрил та подібні; сульфоксиди: диметилсульфоксид та подібні; ароматичні органічні основи: піридин та подібні; ангідриди: оцтовий ангідрид та подібні; органічні кислоти: мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота та подібні; неорганічні кислоти: соляна кислота, сірчана кислота та подібні; складні ефіри: етилацетат та подібні; кетони: ацетон, метилетилкетон та подібні; вода.
Вищезазначений розчинник може бути використаний у суміші їх двох або більше видів у відповідному співвідношенні.
Якщо основа використовується для реакції на кожній стадії, її приклади включають ті, що описані в Прикладах, та наступні основи. неорганічні основи: гідроксид натрію, гідроксид магнію, карбонат натрію, карбонат кальцію, гідрогенкарбонат натрію та подібні; органічні основи: триетиламін, діетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин, /-М,М- диметиланілін, 1,4-діазобіцікло|2.2.2|октан, 1,68-діазобіцикло|5.4.01-7-ундецен, імідазол, піперидин та подібні; алкоксиди металі в: етоксид натрію, трет-бутоксид калію та подібні; гідриди лужних металів: гідрид натрію та подібні; аміди металів: амід натрію, діззопропіламід літію, гексаметилдисилазид літію та подібні; органічні літії: н-бутиллітій і подібні.
Коли кислота або кислотний каталізатор використовується для реакції на кожній стадії, її приклади включають ті, що описані в Прикладах, і наступні кислоти та кислотні каталізатори. неорганічні кислоти: соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, бромистоводнева 60 кислота, фосфорна кислота та подібні;
органічні кислоти: оцтова кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, п- толуолсульфонова кислота, 10-камфорсульфонова кислота та подібні; кислота Льюїса: комплекс трифториду бору діетилового ефіру, йодид цинку, безводний хлорид алюмінію, безводний хлорид цинку, безводний хлорид заліза та подібні.
Якщо не зазначено інше, реакція на кожній стадії проводиться відповідно до способу, відомого рег зє, наприклад, способу, описаного у УіККеп КадаКи Коига, Бій Еайіоп, моі.13-19 (Те
Спнетіса! босієїу ої дарап єд.); Зпіп УіККеп Кадаки Коилга, моі.14-15 (Не СНетісаї! босівїу ої дарап ей.); Гіпе Огдапіс Снетівігу, Немізейд 2па Еайоп (І... РЕ. Тієїге, ТИ. Еіснег, Мапкодо); Огдапіс Мате
Неасіоп5, Ше еасіоп Меспапізт та Еб55епсе, Немізей Еайоп (Нідео Тодо, КодапзпНа);
ОВаАМІС 5ММТНЕБЕЗ5 СоїІесіїме Моїште І-МІЇ (ЧФонп УМіеу в 5оп5 Іпс.); Модегп Огдапіс 5упіневів іп Ше Іарогаїту А СоПесіоп ої біапдагі ЕхрегітепіаІ! Ргоседигте5 (Че Уаск Ії, ОХеОВО
ОМІМЕВ5БІТУ); Сотргепепвзіме Неїегосусіїс Спетівігу ПП, Мої.1-Мо1!.14 (ЕІвеміег дарап); 5Бігаіедіс
Арріїсайоп5 ої Матей Неасійпзв іп Огдапіс Зупіпевзів (перекладено Кіуовзйі Тотіока, Кадакиаоїїп);
Сотргенепзіме Огдапіс Тгтапвіоптайопв (МСН РибіїзНетгз Іпс.), 1989, або подібних, або способу, описаного у Прикладах.
На кожній стадії реакція введення захисної групи або видалення захисної групи з функціональної групи здійснюється відповідно до способу, відомого рег зє, наприклад, способу, описаного у "Ргоїесіїме Стоцре іп Огдапіс Зупіпевіб5, 4 Ба", УМіеу-Іпіегзсієпсе, Іпс., 2007 (Тнеодога М/. Стеепе, Реїег Сх. М. М/цшїв); "Ргоїесіїпд СтоиМирз Зга Еа.» Тпіете, 2004 (Р.). КосіеєпекКі), або подібних, або способу, описаного у Прикладах.
Приклади захисної групи для гідроксигрупи спирту та подібних і фенольної гідроксигрупи включають захисні групи типу простого ефіру, такі як метоксиметиловий ефір, бензиловий ефір, трет-бутилдиметилсиліловий ефір, тетрагідропіраніловий ефір тощо; захисні групи типу карбоксилатного ефіру, такі як оцтовий ефір тощо; захисні групи типу сульфонатного ефіру, такі як метансульфонатний ефір тощо; захисні групи типу карбонатного ефіру, такі як трет- бутилкарбонат тощо, і подібні.
Приклади захисної групи для карбонільної групи альдегіду включають захисні групи типу ацеталю, такі як диметилацеталь тощо; захисні групи типу циклічного ацеталю, такі як 1,3- діоксан тощо, і подібні.
Зо Приклади захисної групи для карбонільної групи кетону включають захисні групи типу кеталю, такі як диметилкеталь тощо; захисні групи типу циклічного кеталю, такі як 1,3-діоксан тощо; захисні групи типу оксиму, такі як О-метилоксим тощо; захисні групи типу гідразону, такі як М,М-диметилгідразон тощо, і подібні.
Приклади захисної групи для карбоксильної групи включають захисні групи типу складного ефіру, такі як метиловий ефір тощо; захисні групи типу аміду, такі як М,М-диметиламід тощо, і подібні.
Приклади захисної групи для тіолу включають захисні групи типу простого ефіру, такі як бензилтіоефір тощо; захисні групи типу складного ефіру, такі як тіооцтовий ефір, тіокарбонат, тіокарбамат тощо, та подібні.
Приклади захисної групи для аміногрупи та ароматичного гетероциклу, такого як імідазол, пірол, індол тощо, включають захисні групи типу карбамату, такі як бензил карбамат тощо; захисні групи типу аміду, такі як ацетамід тощо; захисні групи типу алкіламіну, такі як М- трифенілметиламін тощо; захисні групи типу сульфонаміду, такі як метансульфонамід тощо, і подібні.
Захисні групи можуть бути видалені за допомогою способу, відомого рег 56, наприклад, шляхом застосування способу з використанням кислоти, основи, ультрафіолетового випромінювання, гідразину, фенілгідразину, натрію М-метилдитіокарбамату, тетрабутиламонію фториду, ацетату паладію, триалкілсилілгалогеніду (наприклад, триметилсиліл йодиду, триметилсиліл броміду) і подібних, способу відновлення та подібного.
При проведенні реакції відновлення на кожній стадії приклади відновника, який буде використовуватися, включають гідриди металів, такі як гідрид алюмінію літію, триацетоксиборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, діїзобутилалюмінію гідрид (ОІВАЇГ-Н), боргідрид натрію, тетраметиламонію триацетоксиборгідрид тощо; борани, такі як комплекс борану та тетрагідрофурану, тощо; нікель Ренею; кобальт Ренею; водень; мурашина кислота; триетилсилан і подібні. При відновленні вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку або потрійного зв'язку, може бути використаний спосіб з використанням каталізатора, такого як паладій на вугіллі, каталізатор Линдлара та подібні.
При проведенні реакції окислення на кожній стадії приклади окисника, який буде використовуватися, включає пероксиди, такі як м-хлорпербензойна кислота (тСРВА), пероксид 60 водню, трет-бугилгідропероксид тощо; перхлорати, такі як перхлорат тетрабутиламонію тощо;
хлорати, такі як хлорат натрію тощо; хлорити, такі як хлорит натрію тощо; перйодати, такі як перйодат натрію тощо; гіпервалентні йодні реагенти, такі як йодосилбензол тощо; реагенти, що містять марганець, такі як діоксид марганцю, перманганат калію тощо; свинці, такі як тетраацетат свинець тощо; реагенти, що містять хром, такі як хлорхромат піридинію (РОСС), діхромат піридинію (РОС), реагент Джонса тощо; галогенові сполуки, такі як М-бромсукцинімід (МВ5) тощо; кисень; озон; комплекс триоксиду сірки-піридин; тетроксид осмію; діоксид селену; 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон (000) і подібні.
При проведенні реакція радикальної циклізації на кожній стадії приклади радикального ініціатора, який буде використовуватися, включає азосполуки, такі як азобісізобутиронітрил (АІВМ) тощо; водорозчинні радикальні ініціатори, такі як 4-4"-азобіс-4-ціанопентанова кислота (АСРА) тощо; триетилборон у присутності повітря або кисню; бензоїл пероксид тощо. Приклади радикального реагенту, який буде використовуватися, включають трибутилстанан, трісметилсилілсилан, 1,1,2,2-тетрафенілдисилан, дифенілсилан, йодид самарію тощо.
При проведенні реакції Вітіга на кожній стадії приклади реагенту Вітіга, який буде використовуватися, включає алкіліденфосфорани тощо. Алкіліден фосфорани можуть бути одержані за допомогою способу, відомого рег зе, наприклад, шляхом реакції солі фосфонію з сильною основою.
При проведенні реакції Хорнера-Емона на кожній стадії приклади реагенту, який буде використовуватися, включає фосфоноацетати, такі як метилдиметилфосфоноацетат, етил діетилфосфоноацетат тощо; та основи, такі як гідриди лужних металів, органічні літії тощо.
При проведенні реакції Фріделя-Крафтса на кожній стадії як реагент використовують комбінацію кислоти Льюїса та хлорангідриду кислоти або комбінацію кислоти Льюїса та алкілуючого агента (наприклад, алкілгалогеніду, спирту, олефіну тощо). Альтернативно, замість кислоти Льюїса також можна використовувати органічну кислоту або неорганічну кислоту, а також замість хлорангідриду кислоти також можна використовувати ангідрид, такий як ангідрид оцтової кислоти тощо.
При проведенні реакції ароматичного нуклеофільного заміщення на кожній стадії як реагент використовують нуклеофіл (наприклад, амін, імідазол тощо) та основу (наприклад, неорганічну основу, органічну основу тощо).
Зо При проведенні реакції нуклеофільного приєднання за допомогою карбоаніону, реакції нуклеофільного 1,4-приєднання (реакція приєднання Міхаеля) за допомогою карбоаніону або реакції нуклеофільного заміщення за допомогою карбоаніону на кожній стадії приклади основи, яка буде використовуватися для генерації карбоаніону, включають органічні літії, алкоксиди металів, неорганічні основи, органічні основи тощо.
При проведенні реакції Гриньяра на кожній стадії приклади реагенту Гриньяра, який буде використовуватися, включають галогеніди арилмагнію, такі як бромід фенілмагнію тощо; та галогеніди алкілмагнію, такі як бромід метилмагнію тощо. Реагент Гриньяра може бути одержаний за допомогою способу, відомого рег 56, наприклад, шляхом реакції алкіл галогеніду або арил галогеніду з металічним магнієм в простому ефірі або тетрагідрофурані як розчиннику.
При проведенні реакції конденсації Кньовенагеля на кожній стадії як реагент використовують сполуку, що має активовану метиленову групу з двома електроноакцепторними групами (наприклад, малонова кислота, діеєтил малонат, малононітрил тощо) та основу (наприклад, органічну основу, алкоксид металу, неорганічну основу).
При проведенні реакції Вільсмейєра-Хаака на кожній стадії, як реагент використовують фосфорилхлорид та похідне аміду (наприклад, М,М-диметилформамід тощо).
При проведенні реакції азидування спирту, алкілгалогеніду або сульфонату на кожній стадії приклади азидуючого агенту, який буде використовуватися, включають дифенілфосфорилазид (ОРРА), триметилсилілазид, азид натрію тощо. Наприклад, для реакції азидування спирту застосовують спосіб, в якому використовують дифенілфосфорилазид та 1,8- діазобіцикло/5.4.01ундец-7-ен (ОВІ)), спосіб, в якому використовують триметилсилілазид та кислоту Льюїса.
При проведенні реакції відновного амінування на кожній стадії приклади відновника, який буде використовуватися, включають натрію триацетоксиборгідрид, натрію ціаноборгідрид, водень, мурашину кислоту тощо. Якщо субстрат являє собою амінну сполуку, приклади карбонільної сполуки, яка буде використовуватися, включають параформальдегід, альдегіди, такі як ацетальдегід тощо, та кетони, такі як циклогексанон тощо. Якщо субстрат являє собою карбоніл, приклади аміну, який буде використовуватися, включають аміак, первинні аміни, такі як метиламін тощо; вторинні аміни, такі як диметиламін тощо, та подібні.
При проведенні реакції Мітцунобу на кожній стадії як реагент використовують азодикарбоксилат (наприклад, діетил азодикарбоксилат (ОЕАбБ), діізопропіл азодикарбоксилат (ПІАБ) та ін.) і фосфін, такий як трифенілфосфін, три-н-бутилфосфін тощо.
При проведенні реакції естерифікації, реакції амідування або реакції утворення сечовини на кожній стадії приклади реагенту, який буде використовуватися, включають ацилгалогеніди, такі як хлорангідриди кислоти, бромангідриди кислоти тощо; активовані карбонові кислоти, такі як ангідриди, активовані ефіри, сульфати тощо. Приклади активуючого агента карбонової кислоти включають карбодіїмідні конденсуючі агенти, такі як 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид (ЕОСІ) тощо; триазинові конденсуючі агенти, такі як 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-іл)-4-метилморфолінію хлорид н-гідрат (ОМТ-ММ) тощо; карбонатні конденсуючі агенти, такі як 1,1-карбонілдіїмідазол (СОЇ) тощо; дифенілфосфорил азид (ОРРА); сіль бензотриазол-1-ілокси-трісдиметиламінофосфонію (реагент ВОР); 2-хлор-1- метилпіридинію йодид (реагент Мукаями); тіоніл хлорид; галоформіати нижчих алкілів, такі як етил хлорформіат тощо; О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуроній гексафторфосфорат (НАТИ); сірчана кислота; їх комбінації тощо. Коли використовують карбодіммідний конденсуючий агент, до реакційної системи може бути додана така добавка, як 1-гідроксибензотриазол (НОВІ), М-гідроксисукцинімід (НОБи), диметиламінопіридин (ОМАР) тощо.
При проведенні реакції сполучення на кожній стадії приклади металічного каталізатора, який буде використовуватися, включають сполуки паладію, такі як паладію(іІї) ацетат, тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(І!), дихлорбіс(триетилфосфін)паладій(ІЇ), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(О), 1, 1- бісідифенілфосфіно)фероцен паладію(ІІ) хлорид, паладію) ацетат тощо; сполуки нікелю, такі як тетракісс(трифенілфосфін)нікель(0) тощо; сполуки родію, такі як тріс(трифенілфосфін)родію(І) хлорид тощо; сполуки кобальту; сполуки міді, такі як оксид міді, міді(І) йодид тощо; сполуки платини тощо. Крім того, до реакційної системи може бути додана основа та її приклади включають неорганічні основи, алкоксиди металів тощо.
При проведенні реакції тіокарбонілування на кожній стадії як тіокарбонілюючий агент зазвичай використовують пентасульфід фосфору. Альтернативно, реагент, що має 1,3,2,4-
Зо дитіадифосфетан-2,4-дисульфідну структуру (наприклад, 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3,2,4- дитіадифосфетан-2,4-дисульфід (реагент Лавесона) тощо) також може бути використаний замість пентасульфіду фосфору.
При проведенні реакції Воль-Циглера на кожній стадії приклади галогенуючого агента, який буде використовуватися, включають М-йодсукцинімід, М-бромсукцинімід (МВ), -М-
З5 хлорсукцинімід (МС5), бром, сульфурилхлорид тощо. Крім того, реакцію можна прискорити шляхом піддавання реакційної системи дії радикального ініціатора, такого як тепло, світло, бензоїл пероксид, азобісізобутиронітрил тощо.
При проведенні реакції галогенування гідроксигрупи на кожній стадії приклади галогенуючого агента, який буде використовуватися, включають галогенводневі кислоти та галогенангідриди кислот неорганічних кислот, зокрема соляну кислоту, тіонілхлорид, оксихлорид фосфору та подібні для хлорування, 48 95 бромводневу кислоту та подібні для бромування. Крім того, може бути використаний спосіб одержання алкілгалогеніду шляхом реакції спирту з трифенілфосфіном і тетрахлоридом вуглецю або тетрабромідом вуглецю тощо.
Альтернативно, також може бути використаний спосіб одержання алкіл галогеніду за дві стадії, що включає перетворення спирту на відповідний сульфонат, а потім реагування сульфонату з бромідом літію, хлоридом літію або йодидом натрію.
При проведенні реакції Арбузова на кожній стадії приклади реагенту, який буде використовуватися, включають алкіл галогеніди, такі як етил бромацетат тощо; та фосфіти, такі як триетил фосфіт, три(ізопропіл)уфосфіт тощо.
При проведенні реакції сульфонатної естерифікації на кожній стадії приклади сульфонуючого агенту, який буде використовуватися, включають метансульфонілхлорид, п- толуолсульфонілхлорид, метансульфоновий ангідрид, п-толуолсульфоновий ангідрид тощо.
При проведенні реакції гідролізу на кожній стадії як реагент використовують кислоту або основу. Для реакції кислотного гідролізу трет-бутилового ефіру можуть бути додані мурашина кислота, гриетилсилан тощо для того, щоб відновно поглинати катіон трет-бутилу, який побічно утворюється.
При проведенні реакції дегідратації на кожній стадії приклади дегідратуючого агенту, який буде використовуватися, включають сірчану кислоту, пентаоксид дифосфору, оксихлорид фосфору, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід, глинозем, поліфосфорну кислоту тощо.
Зо
При проведенні реакції алкілування на кожній стадії приклади основи, яка буде використовуватися, включають карбонат калію, фосфат трикалію, триетиламін, М,М- діізопропілетиламін, піридин, етоксид натрію, трет-бутоксид калію, гідрид натрію, літійгексаметилдисилазид, гексаметилдисилазид натрію, н-бутиллітій тощо.
При проведенні реакції деоксофторування на кожній стадії приклади фторуючого агенту, який буде використовуватися, включають трифторид біс(2-метоксіетил)аміносірки, трифторид діеєтиламіносірки, трифторид 4-трет-бутил-2,6-диметилфенілсірки, М,М-діетил-8,8- дифторсульфонію тетрафторборат, дифтор-4-морфолінілсульфонію тетрафторборат тощо.
Сполуки (І), що названі структурами, представлені Сполуками (7), (12), (18), (23), (28а) або (285) як кільце А, можуть бути одержані відповідно до Способів одержання А - Е, що пояснюються нижче.
Кожен символ у формулах на схемах є таким, як визначено вище, якщо не зазначено інше. У формулах т та К кожний незалежно означає 0 або 1. В"-В8 кожний незалежно являє собою атом водню або необов'язково заміщену С:і- алкільну групу (наприклад, метил тощо). В? та Во кожний необов'язково являє собою заміщену Сі-є алкільну групу (наприклад, метил тощо).
Кільця Е, Е, С, Н, у, І, М/, М, 2 та ьЬг кожне являє собою необов'язково додатково заміщене кільце. Р' - Р» кожний являє собою "захисну групу для аміногрупи". Приклади "захисної групи для аміногрупи" включають трет-бутоксикарбонільну групу та подібні, додатково до тих, що проілюстровані як зазначена вище захисна група для аміногрупи. 1 (31-| (45 кожний являє собою "групу, що відходить". Приклади "групи, що відходить" включають атом галогену (наприклад, атом фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду тощо), необов'язково галогеновану С-1-6 алкілсульфонілокси групу (наприклад, метансульфонілокси, етансульфонілокси, трифтометансульфонілокси тощо), необов'язково заміщену Свє-4 арилсульфонілокси групу
Інаприклад, Св-4 арилсульфонілокси групу, яка необов'язково містить від 1 до З замісників, вибраних з С:-вє алкільної групи (наприклад, метил тощо), С:-є алкокси групи (наприклад, метокси тощо) та нітрогрупи, і подібних, та конкретні приклади включають бензолсульфонілокси, м- нітробензолсульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, нафтилсульфонілокси та подібні| та подібні.
В:-В8 та Кільця Е, С, Н, у, І, МУ, М, 21 та 72 є частковими структурами Кільця А, та тому
Зо визначення кожної часткової структури не виходять за рамки визначення Кільця А в цілому.
Іншими словами, сполуки (7), (12), (18), (23), (28а) та (286) включені в межі Кільця А.
Спосіб одержання А
Сполука (І) може бути одержана зі сполуки (2) згідно з наступним способом.
Схема 1
З гу дек че що о де, ще У в во СВ ОВК де | х
ООН Су В, "хі 7 кавох зпкоових дАЕВНЕНЕА: ВК | же В еВ ВВ вки що ре ОА ВИ | Й кр з-о ж ше г
Спосіб одержання В
Сполука (І) також може бути одержана зі сполуки (9) згідно з наступним способом.
Схема 2
ДеціВ КК учанНх ОО вуха 0 ВЕКЩЯ Прикьяря кі Ве "Же
ТЕ Б папі КАК тю» зей ок р дов пом ов сх, аше й їх МАХ дор ВА М А дич АТО, я- Бак
ОО Ушеі ЩЕ Я ин Х
М УтЕ Х Й У Се: й и ко я я КЯ Кор, Хек Ж
ПУЕ в і іт ї покажу, ще її
М сет шОжок и
ЇЖТ д діа попдккоив Яоодю гу
Ес ВИД рішеу 2 щх в х ій у
ЗаАЖНКН ПОрНИ ОДА ОО І В о
ВЕНИ 0700000ороенін онування ох сркжж юю жж є ююю юю вже юки дк ке п а и я х, Ще ТК нку х. в в Не ї7у нд У й де ЗУ
БО Ка Тих с й вам Мод, й шо ІЗ; Зх
Спосіб одержання С
Сполука (І) також може бути одержана зі сполуки (13) згідно з наступним способом.
Схема З
Н Б. ї щу м
ЖЖ Оопу. . шо УКВ БЕКОНА
З пк ЩЕ І; 7 в дан 53 же г я че косе хх щі У ій УНК ши хх Бо М
Му: ха р. :
Й Яке ж я джжку, ТІЖ ПД: сх, щі Занй т ; | І зх
ПЕККЕВ ПЕ ЖКВУ В р, В шк х- ви і ї пло УСИКА пк В, я лід АЖ мк ІПМ, х
МОО ІНК СКЛО Х УЖ УЖ МОВО лу повні воююам і А
ККУ ДОУЖКЕВЯ Куля хі ЖОВКОх; ІЕВЖННО Ву З З
МОХ ОКХ ин й Н ОЯЖТ же 7 ен алу Н Шо де
Й НІ ще
У кжк я їх ж ах
Ме БК же
З ще що
Спосіб одержання О
Спослука (І) також може бути одержана зі сполуки (19) згідно з наступним способом.
Схема 4 п НН ОО руку Ж ДОВНККО МеООНОму реч ТОВ ПУХКУ і и шах на й тій му КО й ; м 7 пккжжюююююююююююююююьюх Н УНК юю юю юю юю юю ж жжтююююююююююю юю р) КЯ УК жюююююю юю юю юююююююьюююну
Р, 4 шк Ж КО Ам М я оон о т АЖ т Ооїх Ж їв зе ОТ її Н т їк току й Ж. з ях
ПЕ їж тех ях Мк стор м
В брам
Щодо ю 2 як
КМ ЕК шецжкт о Мекку, шику В вд ке НБУ ко дід НА ЕНКЖВНА ук ч х
ОА рктннчнжчежнннчянчнчне г о ЩО леенеюеен нею тюутня тютюн Ем и Де О че ки НИ КИ: Зед ЖЖКЕ оба м й сс ко У Ще де в се ща - бе кої Ж ах ще ве
Спосіб одержання Е
Сполука (І) також може бути одержана зі сполуки (24) згідно з наступним способом.
Схема 5
ВуЕЛЕЄКМО ЗВМКЕВ кохнох ВЕ кт овюкимх киці я КЕ й ще пр я що же - ще якня х
В в сих Ж зум ще ПОЗ МУМИМКИММ ге х Ох вовк вовк МЕККА х кицю же кн а ск КО Кі же ОК Я шу жі ПОМ ЗКУ ВК Ж й о ї ва ЗУ У Її ем нн ння я З же реч ЖІ Х щ чи і мавки З й
КОМ ВК ен ян, Ех
НЕК ЕК диму
Ж паї ре ж мій Ще ее ту - А МИ в
Мед мяса
Карбонова кислота (8), яка використовується у кожному способі одержання, може бути одержана зі сполуки (29) згідно з наступним способом.
Схема 6 ік, пулу ек ох
ЩЕ Пп І ЦИ й МО ве ра зееедічеююттючееєччжняк я СЕК. 0 зншеееюютюєютчюкінннкм ІЗ шендееютлєюентю юю, й су с Й ВЕ ех В че 5 .
Сполука (30) може бути одержана шляхом піддавання сполуки (29) реакції оксимування.
Приклади оксимуючого агента включають гідроксиламін, гідрохлорид гідроксил аміну та подібні.
Крім того, до реакційної системи може бути додана основа, та приклади основи включають ацетат натрію та подібні. Сполука (32) може бути одержана шляхом піддавання сполуки (31) альдольній реакції в присутності основи. Приклади електрофілів включають формалін, ацетальдегід та подібні, а приклади основи включають триетиламін та подібні. Сполука (34) може бути одержана шляхом піддавання сполуки (33) реакції циклізації у присутності основи.
Приклади циклізуючого агента включають трифосген, хлорацетил хлорид та аналогічні, а приклади основи включають триетиламін і подібні.
Карбонова кислота (8), яку використовують у кожному способі одержання, також може бути отримана зі сполуки (31) згідно з наступним способом.
Схема 7
ЕВУ КЗ т м; Ше пл Ту, ПЕ
ШК ит дж жа ня НЯ ще --е й «ок Е шов
БОЖКО КМ ох кн М ЕК Ву НЕК тех в
С удо Ве жо
Щи І ЕТ ай ов
Сполука (37) може бути одержана шляхом піддавання сполуки (35) реакції відновлення з подальшою реакцією циклізації. Приклади відновника включають комбінацію боргідриду натрію та гексагідрату хлориду нікелю(ІЇ); нікель Ренея в атмосфері водню; тощо. Реакція циклізації відбувається в присутності основи. Приклади основи включають карбонат калію та подібні.
Вихідна сполука та/або одержана проміжна сполука для сполуки (І) можуть утворювати сіль.
Хоча сіль не є особливо обмеженою, доки реакція може бути проведена, її приклади включають ті солі, які подібні до солей, необов'язково утворених сполукою (І), тощо, і подібні.
Що стосується конфігураційних ізомерів (форм Е, 7) сполуки (І), то вони можуть бути виділені та очищені у випадку, коли відбувається ізомеризація, наприклад, за допомогою традиційних методів розділення, таких як екстракція, перекристалізація, дистиляція, хроматографія тощо, з одержанням чистої сполуки Крім того, відповідний чистий ізомер також може бути о триманий шляхом ізомеризації подвійного зв'язку з використанням нагрівання, кислотного каталізатора, комплексу перехідних металів, металічного каталізатора, радикального каталізатора, легкого опромінення, сильного основного каталізатора тощо, відповідно до методу, описаного в бпіп ЛККеп КадаКи Кошига 14 (Тне Спетіса! босівєїу ої дарап ей.), радез 251-253, АТ Едйоп дУікКкКеп Кадаки Кола 19 (Тне Спнетіса! босієїу ої дарап ед.), радев 273-274 або аналогічного до нього методу.
Сполука (І) містить стереоізомер в залежності від виду замісника, і кожний стереоізомер та їх суміш охоплені даним винаходом.
Сполука (І) може являти собою гідрат або негідрат.
При бажанні сполука (І) може бути синтезована шляхом проведення реакції видалення захисних груп, реакції ацилювання, реакції алкілування, реакції гідрогенізації, реакції окислення, реакції відновлення, реакції подовження вуглецевого ланцюга, реакції галогенування, реакції заміщення замісника, реакції сполучення, реакції нуклеофільного приєднання за допомогою карбоаніону, реагент Гріньяра і реакція деоксофторування, окремо чи двох або більше з них у комбінації.
Коли продукт за даним винаходом отримують у вигляді вільної форми за допомогою вищезгаданої реакції, його можна перетворити на сіль згідно зі стандартним способом, або, коли продукт за винаходом отримують у вигляді солі, його можна перетворити на вільну форму або іншу сіль згідно зі стандартним способом. Одержану таким чином сполуку (І) також можна виділити та очистити від реакційної суміші згідно з відомим методом, таким як фазовий перехід, концентрування, екстракція розчинника, дистиляція, кристалізація, перекристалізація, хроматографія та подібні.
Зо Коли сполука (І) містить конфігураційний ізомер, діастереомер, конформер тощо, кожний з них може бути виділений у відповідності із зазначеними вище методами розділення та очищення, якщо це необхідно. Крім того, якщо сполука (І) є рацемічною, а-форма і 1-форма може бути виділена відповідно до традиційного оптичного розділення.
Одержана таким чином сполука (І), інша реакційна проміжна сполука та вихідні сполуки можуть бути виділені та очищені від реакційної суміші згідно з методом, відомим як рег зе, наприклад, екстракцією, концентруванням, нейтралізацією, фільтруванням, дистиляцією, перекристалізацією, колоночною хроматографією, тонкошаровою хроматографією, препаративною високоефективною рідинною хроматографією (препаративною ВЕРХ), препаративною рідинною хроматографією середнього тиску (препаративною РХ середнього тиску) тощо.
Сіль сполуки (І) може бути отримана за допомогою способу, відомого рег зе. Наприклад, якщо сполука (І) є основною сполукою, сіль може бути одержана шляхом додавання неорганічної кислоти або органічної кислоти, або коли сполука (І) є кислотною сполукою, шляхом додавання органічної основи або неорганічної основи.
Коли сполука (І) містить оптичний ізомер, кожний оптичний ізомер та їх суміш включені в обсяг даного винаходу, та ці ізомери можуть бути піддані оптичному розділенню або можуть бути одержані кожен окремо, за допомогою способу, відомого рег зе, якщо бажаний.
Коли сполука (І) містить конфігураційний ізомер, діастереомер, конформер тощо, кожний з них може бути виділений згідно із зазначеними вище методами розділення та очищення, якщо це необхідно. Крім того, якщо сполука (І) є рацемічною, 5-форма та В-форма можуть бути виділені за допомогою традиційного оптичного розділення.
Коли сполука (І) містить стереоізомер, кожний ізомер та їх суміш охоплені даним винаходом. го та 5 означають стеричну конфігурацію на основі псевдоасиметричного центру, яка визначається номенклатурою ІРАС, та не означають В та 5 стеричну конфігурацію на основі асиметричного центру.
Як очікують, сполука за даним винаходом буде корисною для ссавців (наприклад, миші, щура, хом'яка, кролика, кішки, собаки, великої рогатої худоби, овечки, мавпи, людини тощо) як засіб для профілактики або лікування захворювань, наприклад, (1) психіатричних захворювань Інаприклад, депресії, великої депресії, біполярної депресії, бо дистимічного розладу, емоційного розладу (сезонного афективного розладу та подібних),
рекурентної депресії, післяродової депресії, стресового розладу, депресивного симтому, маніакальною синдрому, тривоги, генерал ізованого тривожного розладу, тривожного синдрому, панічного розладу, фобії, соціофобія, соціального тривожного розладу, обсесивного розладу, синдрому посттравматичного стресу, посттравматичного стресового розладу, синдрому Турета, аутизму, синдрому Мартіна-Бел, синдрому Рета, розладу адаптації, біполярного розладу, неврозу, шизофренії (наприклад, позитивного симптому, негативного симптому, когнітивного порушення), синдрому хронічної втоми, неврозу тревоги, компульсивного неврозу, панічного розладу, епілепсії, тривожного розладу, тривоги, тривожного психічного стану, емоційного порушення, циклотимії, нервового еретизму, синкопе, наркозалежності, низької статевої збудливості, синдрому гіперактивності з дефіцитом уваги (АОНО), психотичної великої депресії, резистентної великої депресії, стійкої до лікування депресії, депресивного розладу, каталепсії, гебефренічної шизофренії, параноїдної шизофренії, (2) нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, сенільної деменції альцгеймеровського типу, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, мультиінфарктної деменції, лобно-скроневої деменції, деменції паркінсонового типу, хвороби Стила-Річардсона-
Ольшевського, синдрому Піка, синдрому Німана-Піка, кортико-базальної дегенерації, синдрому
Дауна, судинної деменції, постенцефалітичного паркінсонізму, хвороби дифузних тілець Леві, деменції при хворобі, викликаній ВІЛ, аміотрофічного латерального склерозу (АЇ 5), моторної нейрогенезної хвороби (ММО), хвороби Крейтцфельда-Якоба або пріонної хвороби, церебрального паралічу, прогресуючого над'ядерного паралічу, травматичного пошкодження мозку, глаукоми, розсіяного склерозу, оптикомієліту (ММО), післяопераційної когнітивної дисфункції (РОСОЮ), пісяпопераціного делирію (РОБ), делирію)|, (3) вікових розладів когнітивної пам'яті (наприклад, вікових розладів пам'яті, сенільної деменції, (4) розладів сну Інаприклад, спадкових розладів сну (наприклад, психофізіологічного безсоння та подібного), набутих розладів сну, розладів добового ритму (наприклад, синдрому перетину часових поясів (порушення добового ритму організму), порушення сну при позмінній роботі, нерегулярного сну-неспання, синдрому відстроченого настання фаз сну, синдрому фазового випередження сну, синдрому не-24-годинного циклу сну і неспання тощо), парасомнії,
Зо розладів сну, пов'язаних з внутрішнім медичним або психіатричним розладом (наприклад, хронічним обструктивним захворюванням легень, хворобою Альцгеймера, хворобою
Паркінсона, цереброваскулярною деменцією, шизофренією, депресією, тривожним неврозом), порушення сну, пов'язаного зі стресом, порушення сну, неврозу, викликаного безсонням, синдрому апное під час сну), (5) дихальної недостатності, викликаної анестетиками, травматичною хворобою або нейродегенеративним захворюванням та подібні, (6) травматичного пошкодження мозку, апоплексії мозку, невропатичної анорексії, розладу харчової поведінки, нервової анорексії, булімії, іншого розладу харчової поведінки, алкоголізму, алкогольної залежності, алкогольної амнезії, алкогольної параної, віддання переваги алкоголю, алкогольної абстиненції, алкогольного психозу, отруєння алкоголем, алкогольного марення ревнощів, алкогольного маніакального синдрому, психічного розладу, залежного від вживання алкоголю, алкогольного безумства, фармакофілії, фармакофобії, фармакоманії, відміни лікарського засобу, головного болю внаслідок стресу, кататонічного головного болю, діабетичної невропатії, ожиріння, діабету, м'язового спазму, синдрому Меньєра, вегетативної атаксії, алопеції, глаукоми, гипертензії, захорювання серця, тахікардії, застійної серцевої недостатності, гіпервентиляції, бронхіальної астми, апное, синдрому раптової дитячої смерті, запального захворювання, алергічного захворювання, імпотенції, клімактеричного захворювання, безпліддя, новоутворень (наприклад, раку, пухлини печінки, пухлини товстої кишки, пухлини молочної залози, пухлини передміхурової залози, нейробластоми, пухлини кістки, ротової пухлини, мастоцитоми, холангіокарциноми, карциноми легенів Льюїс тощо), синдрому імунодефіциту, викликаного інфекцією ВІЛ, синдрому імунодефіциту, викликаного стресом, цереброспинального менінгіту, акромегалії, нетримання, метаболічного синдрому, остеопорозу, виразкової хвороби, синдрому роздратованої товстої кишки, запального захворювання кишечника, виразкового коліту, хвороби Крона, порушення з боку шлунково- кишкового тракту внаслідок стресу, блювання внаслідок стресу, діареї, запору, післяопераційної кишкової непрохідності, ревматоїдного артриту, остеоартриту, функціональної диспепсії, гіпералгезії, резистентності до інсуліну, деменції боксерів, нудоти, блювання, метастазів пухлини, травми головного мозку, пароксизму, змін маси тіла, набору зайвої ваги, втрати ваги, коліту, алкоголізму, гіпотермії, жирової дегенерації печінки, атеросклерозу, інфекції, м'язової бо спастичності, гіпертензії, інсульту, хворобливих парціальних судом у дитинстві, цукрового діабету, цукрового діабету типу 2, дисліпідемії, ожиріння внутрішніх органів, очної гіпотонії, анорексії, фіброзу, інфаркту міокарду, кахексії, інтоксикаційного психічного розладу, атаксії, ВІЛ- кахексії, циротичної кардіоміопатії, уремічної сверблячки, нейроповедінкового виявлення хвороби, синдрому тубулоінтерстиціального нефтриту та увеїту, інтерстиціального циститу, пігментної дистрофії сітківки, аутоїмунного захворювання, ішемічної хвороби серця, астми, викликаної аспірином, дефіциту пула тромбоцитів, діабетичної ембріопатії, кропив'янки типу
Артюса, астми, синдрому токсичного масла, отиту та подібних, (7) болю (наприклад, запального болю, болю при раку, невропатичного болю, гострого болю, болю, пов'язаного з периферичною нейропатією, центрального болю, фіброміалгії, вазооклюзивного хворобливого кризу у серповидно-клітинній анемії, спастичності або болю, опосередкованого розсіяним склерозом, функціонального болю у грудях, рефлекторної симпатичної дистрофії тощо), (8) мігрені, (9) набряку головного мозку, (10) ішемії головного мозку, ішемії, та подібних.
Оскільки сполука за даним винаходом має чудову МАСІ. інгібуючу дію, то очікується чудовий профілактичний або терапевтичний ефект для зазначених вище захворювань.
Оскільки сполука за даним винаходом має чудову МАСІ. інгібуючу дію, то очікується чудовий профілактичний або терапевтичний ефект для нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, травматичного пошкодження мозку, глаукоми, розсіяного склерозу тощо), тривожного розладу, болю (наприклад, запального болю, болю при раку, нейрогенного болю тощо), епілепсії, депресії та подібних, зокрема хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби
Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії.
Сполука (І) може бути використана як проліки.
Проліки сполуки (І) означають сполуку, яка перетворюється на сполуку (І) за допомогою реакції, викликаної ферментом, шлунковою кислотою тощо, у фізіологічних умовах у живому організмі, тобто сполуку, яка перетворюється на сполуку (І) за допомогою окисненням,
Зо відновлення, гідролізу тощо внаслідок дії ферменту; сполуку, яка перетворюється на сполуку (1) за допомогою гідролізу тощо внаслідок дії шлункової кислоти, тощо.
Проліки для сполуки (І) можуть бути сполукою, одержаною шляхом піддавання аміногрупи у сполуці (І) адилюванню, алкілуванню або фосфорилюванню (наприклад, сполукою, одержаною шляхом піддавання аміногрупи у сполуці (І) ейкозапентаєнілюванню, аланілюванню, пентиламінокарбонілуванню, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілуметоксикарбонілюванню, тетрагідрофуранілюванню, піролідилметилюванню, півалоїлоксиметилюванню та -трет- бутилюванню тощо); сполукою, одержаною шляхом піддавання гідроксигрупи у сполуці (1) ацилюванню, алкілуванню, фосфорилюванню або боруванню (наприклад, сполукою, одержаною шляхом піддавання гідрооксигрупи у сполуці (І) адетилюванню, пальмітоїлюванню, пропаноїлюванню, півалоїлюванню, сукцинілюванню, фумарилюванню, аланілюванню, диметиламінометилкарбонілюванню тощо); сполукою, одержаною шляхом піддавання карбоксильної групи у сполуці (І) естерифікації або амідуванню (наприклад, сполукою, отриманою шляхом піддавання карбоксильної групи в сполуці (І) етил-естерифікації, феніл- естерифікації, карбоксиметил-естерифікації, диметиламінометил-естерифікації, півалоїлоксиметил-естерифікації, етоксикарбонілоксіетил-естерифікації, фталідил- естерифікації, (5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)-метил-естерифікації, циклогексилоксикарбонілетил-естерифікації і метиламідуванню тощо) і подібні. Будь-яка з цих сполук може бути одержана зі сполуки (І) способом, відомим рег зе. Проліки сполуки (І) також можуть бути сполукою, яка перетворюється на сполуку (І) у фізіологічних умовах, як описано в
ОемеІортепі ої Рпаптасеціїса! Ргодисів, мої. 7, МоїІесше Оезідп, 163-198, Нігокамжа Зпоїеп (1990).
Сполука за даним винаходом має чудову кінетику іп мімо (наприклад, період напіввиведення лікарського засобу з плазми, період напіввиведення, внутрішньомозкова переносимость, метаболічна стійкість), демонструє низьку токсичність (наприклад, більш переважно як лікарський засіб з точки зору гострої токсичності, хронічної токсичності, генетичної токсичності, репродуктивної токсичності, кардіотоксичності, взаємодії з лікарськими засобами, канцерогенності тощо). Сполука за даним винаходом безпосередньо використовується як лікарський засіб або як фармацевтична композиція, змішана з фармацевтично прийнятним носієм або аналогічним чином, щоб її можна було вводити перорально або парентерально ссавцям (наприклад, людям, мавпам, коровам, коням, свиням, мишам, щурам, хом'якам, бо кроликам, котам, собакам, вівцям та козам). Прийняті "парентерально" включають внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньоорганне, інтраназальне, інтрадермальне, інстиляційне, внутрішньоцеребральне, внутрішньоректальне, інтравагінальне, внутрішньочеревне та внутрішньопухлинне введення, введення в околиці пухлини тощо і безпосереднє введення до ураження.
Хоча доза сполуки за даним винаходом варіює в залежності від шляху введення, симптому тощо, коли, наприклад, сполуку вводять перорально пацієнту з хворобою Альцгеймера (для дорослих, вага тіла 40-80 кг, наприклад, 60 кг), вона, наприклад, складає від 0,001 до 1000 мг/кг маси тіла на добу, переважно від 0,01 до 100 мг/кг маси тіла на добу, більш переважно від 0,1 до 10 мг/кг маси тіла на добу. Ця кількість може бути введена від 1 до З порцій на добу.
Лікарський засіб, що містить сполуку за даним винаходом, може використовуватися окремо або як фармацевтична композиція, що містить сполуку за даним винаходом та фармацевтично прийнятний носій згідно зі способом, відомим рег 56 як спосіб одержання фармацевтичного препарату (наприклад, спосіб, описаний у Японській фармакопеї тощо). Лікарський засіб, що містить сполуку за даним винаходом, можна безпечно вводити у формі, наприклад, таблетки (включаючи таблетку з цукровим покриттям, таблетку з плівковим покриттям, сублінгвальну таблетку, таблетку, що рокладається у роті, букальну тощо), пілюлі, порошку, гранули, капсули (включаючи м'яку капсулу, мікрокапсулу), троше, сиропу, рідини, емульсії, суспензії, препарату з контрольованим вивільненням (наприклад, препарату з негайним вивільненням, препарату з уповільненим вивільненням, мікрокапсули з уповільненим вивільненням), аерозолю, плівки (наприклад, плівки, що розкладаються у роті, плівки, що прилипає до слизової порожнини рота), ін'єкції (наприклад, підшкірної ін'єкції, внутрішньовенної ін'єкції, внутрішньом'язової ін'єкції, внутрішньочеревної ін'єкції), крапельної інфузії, препарату для трансдермального поглинання, мазі, лосьйону, адгезивного препарату, супозиторію (наприклад, ректального супозиторію, вагінального супозиторію), пелети, назального препарату, інгаляційного препарату (інгалятор), очних крапель тощо, перорально або парентерально (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньорганне, інтраназальне, внутрішньошкірне, інстиляційне, внутрішньоцеребральне, внутрішньоректальне, інтравагінальне, внутрішньочеревне введення та введення до ураження).
Як зазначений вище "фармацевтично прийнятний носій", можна використовувати різні
Зо органічні чи неорганічні носії, які звичайно використовуються як речовини для приготування препаратів (вихідні речовини). Наприклад, для твердих препаратів використовують наповнювач, змазуючий агент, зв'язуючий агент, розпушувач та подібні речовини, та розчинник, солюбілізуючий агент, суспендуючий агент, ізотонічний агент, буфер, заспокійливий агент тощо використовуються для рідких препаратів. При необхідності також можуть бути використані добавки для препаратів, такі як консерванти, антиоксиданти, барвники, підсолоджувачі тощо.
Приклади наповнювача включають лактозу, сахарозу, ЮО-маніт, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічну целюлозу, легку безводну кремнієву кислоту тощо.
Приклади змазуючого агента включають стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдний кремнезем тощо.
Приклади зв'язуючого агента включають кристалічну целюлозу, білий цукор, О-маніт, декстрин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, крохмаль, сахарозу, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію тощо.
Приклади розпушувача включають крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилкрохмаль натрію, І -гідроксипропілдцаелюлозу тощо.
Приклади розчинника включають воду для ін'єкцій, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутну олію, кукурудзяну олію, оливкову олію тощо.
Приклади солюбілізуючого агента включають полієтиленгліколь, пропіленгліколь, О-маніт, бензилбензоат, етанол, трісамінометан, холестерол, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію тощо. Приклади суспендуючого агента включають поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонову кислоту, лецитин, хлорид бензалконію, хлорид бензатонію, моностеарат гліцерину тощо; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза тощо; та подібні.
Приклади ізотонічного агента включають глюкозу, Ю-сорбітол, хлорид натрію, гліцерин, О- маніт тощо.
Приклади буфера включають буферні розчини, такі як фосфати, ацетати, карбонати, цитрати тощо.
Приклади заспокійливого агента включають бензиловий спирт тощо.
Приклади консервантів включають п-оксибензоати, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенілетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту, сорбінову кислоту тощо.
Приклади антиоксидантів включають сульфіт, аскорбінову кислоту, а-токоферол тощо.
Хоча фармацевтична композиція відрізняється залежно від лікарської форми, способу введення, носія тощо, вона може бути одержана згідно зі стандартним способом шляхом додавання сполуки за даним винаходом в пропорції загалом 0,01-100 95 (мас/мас), переважно 0,1-95 95 (мас/мас.) від загальної кількості препарату.
Сполука за даним винаходом може бути використана в поєднанні з іншими активними інгредієнтами (надалі скороченим як супутній лікарський засіб).
Приклади супутнього лікарського засобу включають наступне: бензодіазепіни (хлордіазепоксид, діазепам, клоразепат калію, лоразепам, клоназепам, алпразолам тощо), блокатор кальцієвих каналів І-типу (прегабалін тощо), трициклічний або тетрациклічний антидепресант (гідрохлорид іміпраміну, гідрохлорид амітриптиліну, гідрохлорид дезипраміну, гідрохлорид кломіпраміну тощо), селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (флувоксаміну малеат, гідрохлорид флуоксетин, гідробромід циталопраму, гідрохлорид сертраліну, гідрохлорид пароксетину, есциталопраму оксалат тощо), інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та серотоніну (гідрохлорид венлафаксину, гідрохлорид дулоксетину, гідрохлорид десвенлафаксину тощо), інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (ребоксетип мезилат тощо), інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та допаміну (гідрохлорид бупротону тощо), міртазапін, гідрохлорид тразодону, гідрохлорид нефазодону, гідрохлорид бупропіону, сетиптиліну малеат, агоніст 5-НТіл, (гідрохлорид буспірону, тандоспірону цитрат, гідрохлорид осемозотану тощо), антагоніст 5-НТз (ціамемазин тощо), неселективний В адреноблокатор (гідрохлорид пропранололу, гідрохлорид окспренололу тощо), антагоніст гістаміну Ні (гідрохлорид гідроксизину тощо), лікарський засіб при шизофренії (хлорпромазин, галоперидол, сульпірид, клозапін, гідрохлорид трифлуоперазину, гідрохлорид флуфеназину, оланзапін, кветіапіну фумарат, рисперидон, арипипразол тощо), СВЕ антагоніст, інший анксіолітичний засіб (мепробамат тощо), антагоніст тахікініну (МК-869, саредутант тощо), лікарський засіб, який діє на метаботропний рецептор глутамату, ССК антагоніст, антагоніст ВЗ адреналіну (гідрохлорид амібегрону тощо), САТ-1 інгібітор (гідрохлорид тіагабіну тощо),
Зо блокатор кальцієвих каналів М-типу, інгібітор карбоангідрази ІІ, агоніст фрагменту ММОА гліцин, антагоніст ММОА (мемантин тощо), агоніст периферійних бензодіазепінових рецепторів, блокатор вазопресину, блокатор вазопресину М15, блокатор вазопресину Ма, інгібітор фосфодіестерази, опіоїдний антагоніст, опіоїдний агоніст, уридин, агоніст рецептора нікотинової кислоти, тиреоїдний гормон (Т3, Т4), ТЗН, ТАН, МАО інгібітор (фенелзин сульфат, транілципромін сульфат, моклобемід тощо), антагоніст 5-НТга, зворотний агоніст 5-НТглі, СОМТ інгібітор (ентакапон тощо), лікарський засіб при біполярному розладі (карбонат літію, натрію вальпроат, ламотригін, рилузол, фелбамат тощо), антагоніст канабіноїдного рецептора СВ1 (римонабант тощо), ЕААН інгібітор, блокатор натрієвих каналів, проти-АЮНО лікарський засіб (гідрохлорид метилфенідату, гідрохлорид метамфетаміну тощо), лікарський засіб при алкоголізмі, лікарський засіб при аутизмі, лікарський засіб при синдромі хронічної втоми, лікарський засіб при спазмі, лікарський засіб при синдромі фіброміалгії, лікарський засіб при головному болю, лікарський засіб при порушенні сну (етазолам, зопіклон, триазолам, золпідем, рамелтеон, індиплон тощо), лікарський засіб при відмові від куріння, лікарський засіб при міастенії гравіс, лікарський засіб при церебральному інфаркті, лікарський засіб при маніакальному синдромі, лікарський засіб при гіперсомнії, лікарський засіб при болю, лікарський засіб при дистимії, лікарський засіб при атаксії, лікарський засіб при чоловічій та жіночій сексуальній дисфункції, лікарський засіб при мігрені, лікарський засіб при патологічній пристрасті до азартних ігор, лікарський засіб при синдромі стомлених ніг, лікарський засіб при наркотичній залежності, лікарський засіб при синдромі, пов'язаному з надмірним вживанням алкоголю, лікарський засіб при синдромі роздратованої товстої кишки, лікарський засіб при хворобі Альцгеймера (донепезил, галантамін, мемантин, ривастигмін тощо), лікарський засіб при хворобі Паркінсона (леводопа, карбідопа, бензеразид, селетилін, зонісамід, ентакапон, амантадин, таліпексол, праміпексол, апоморфін, каберголін, бромкриптин, істрадефілін, тригексифенідил, прометазин, перголід тощо), лікарський засіб при хворобі Хантінгтона (гідрохлорид хлорпромазину, галоперидол, резерпін тощо), лікарський засіб при АЇ 5 (рилузол тощо, нейротрофічний фактор тощо), лікарський засіб при розсіяному склерозі (молекулярно- направлений лікарський засіб, такий як фінголімод, інтерферон бета 16, наталізумаб та подібні, тощо), протиепілептичний лікарський засіб (фенитоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон, зонісамід, натрію вальпроат, етосуксимід, діазепам, нітразепам, клоназепам, клобазам, бо габапентин, топірамат, ламотригін, леветирацетам, стирипентол, руфинамід тощо), лікарський засіб при порушенні ліпідів, такий як гіпохолестеринемічний засіб (серії статинів (правастатин натрію, аторвастатин, симвастатин, розувастатин тощо), фібрат (клофібрат тощо), інгібітор скваленсинтетази), лікарський засіб при патологічній поведінці або препарат для пригнічення дромоманії внаслідок деменції (заспокійливі засоби, анксіолітичний засіб тощо), інгібітор апоптозу, засіб проти ожиріння, лікарський засіб при діабеті, лікарський засіб при гіпертензії, лікарський засіб при гіпотензії, протиревматичний лікарський засіб (ОМАВО), протираковий засіб, лікарський засіб при паратиреоїдному гормоні (РТН), антагоніст кальцієвих рецепторів, статевий гормон або його похідне (наприклад, прогестерон, естрадіол, естрадіол бензоат тощо), прискорювач нейронної диференціації, прискорювач регенерації нервів, нестероїдний протизапальний засіб (мелоксикам, теноксикам, індометацин, ібупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспірин тощо), стероїдний лікарський засіб (дексаметазон, ацетат кортизону тощо), антицитокіновий лікарський засіб (інгібітор ТМЕ, інгібітор МАР кінази тощо), лікарський засіб на основі антитіла, нуклеїнова кислота похідне нуклеїнової кислоти, лікарський засіб на основі аптамеру та подібні.
Комбінуючи сполуку за даним винаходом та супутній лікарський засіб може бути досягнутий переважний ефект, наприклад, (1) доза може бути зменшена порівняно з однократним введенням сполуки за даним винаходом або супутнього лікарського засобу, (2) лікарський засіб, який будуть поєднувати зі сполукою за даним винаходом, може бути вибраний залежно від стану пацієнтів (легкий випадок, важкий випадок тощо), (3) період лікування може бути подовжений, вибравши супутній лікарський засіб, що має дію та механізм, відмінні від сполуки за даним винаходом, (4) може бути передбачений тривалий ефект лікування шляхом вибору супутнього лікарського засобу, який має дію та механізм, відмінні від сполуки за даним винаходом, (5) може бути досягнутий синергетичний ефект шляхом комбінованого застосування сполуки за даним винаходом та супутнього лікарського засобу, та подібні.
У даній заявці сполуку за даним винаходом та супутній лікарський засіб, що використовуються в комбінації, називають "комбінованим агентом за даним винаходом".
При використанні комбінованого агента за даним винаходом, час введення сполуки за даним винаходом та супутнього лікарського засобу не обмежується, та сполука за даним винаходом або її фармацевтична композиція або супутній лікарський засіб або їх фармацевтична композиція можуть бути введені суб'єкту одночасно або можуть бути введені в різний час. Дозування супутнього лікарського засобу може бути визначене відповідно до клінічно застосовуваної дози, та його можна підібрати належним чином залежно від суб'єкта введення, шляху введення, хвороби, комбінації тощо.
Режим введення супутнього лікарського засобу за даним винаходом та супутнього лікарського засобу не с особливо обмеженим, тому достатньо, щоб сполука за даним винаходом та супутній лікарський засіб були об'єднані при введенні. Приклади такого режиму введення включають наступні методи: (1) введення одного препарату, одержаного шляхом одночасної обробки сполуки за даним винаходом та супутнього лікарського засобу, (2) одночасного введення двох видів препаратів сполуки за даним винаходом та супутнього препарату, які були одержані окремо, одним і тим же шляхом введення, (3) введення двох видів препаратів сполуки за даним винаходом та супутнього лікарського засобу, які були одержані окремо, одним і тим же шляхом введення з рознесенням в часі, (4) одночасне введення двох видів препаратів сполуки за даним винаходом та супутнього лікарського засобу, які були одержані окремо, різними способами введення, (5) введення двох видів препаратів сполуки за даним винаходом та супутнього лікарського засобу, які були одержані окремо, різними шляхами введення з рознесенням в часі (наприклад, введення в наступному порядку: сполука за даним винаходом та супутній лікарський засіб, або в зворотному порядку) і подібне.
Комбінований агент за даним винаходом демострує низьку токсичність. Наприклад, сполука за даним винаходом або(та) зазначений супутній лікарський засіб можуть бути об'єднані з фармакологічно прийнятним носієм згідно з відомим способом для одержання фармацевтичної композиції, такої як таблетки (включаючи таблетку з цукровим покриттям, таблетку з плівковим покриттям), порошки, гранули, капсули (включаючи м'яку капсулу), рідини, ін'єкції, супозиторії, препарати з уповільненим вивільненням тощо. Ці композиції безпечно можуть бути введені перорально або неперорально (наприклад, місцеве, ректальне, внутрішньовенне введення тощо). Ін'єкція може бути введена внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або шляхом внутрішньоорганного введення або безпосередньо до ураження.
Як приклади фармакологічно прийнятних носіїв, придатних для одержання комбінованого агента за даним винаходом можна зазначити різні органічні або неорганічні носії-речовини, що звичайно використовуються як речовини для приготування препаратів. Наприклад, для твердих препаратів можуть бути використані наповнювач, змазуючий агент, зв'язуючий агент та розпушувач. Для рідких препаратів наприклад, можуть бути використані розчинник, солюбілізуючий агент, суспендуючий агент, ізотонічний агент, буфер, заспокійливий агент тощо.
При необхідності також може бути використана відповідна кількість традиційного консерванта, антиоксиданта, барвника, підсолоджувача, адсорбента, зволожуючого агента тоїцо.
Приклади наповнювача включають лактозу, сахарозу, ЮО-маніт, крохмаль, кукурудзяний крохмаль, кристалічну целюлозу, легку безводну кремнієву кислоту тощо.
Приклади змазуючого агента включають стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, колоїдний кремнезем тощо.
Приклади зв'язуючого агента включають кристалічну целюлозу, білий цукор, О-маніт, декстрин, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, крохмаль, сахарозу, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію тощо.
Приклади розпушувача включають крохмаль, карбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу кальцію, карбоксиметилкрохмаль натрію, І -гідроксипропілдцаелюлозу тощо.
Приклади розчинника включають воду для ін'єкцій, спирт, пропіленгліколь, макрогол, кунжутну олію, кукурудзяну олію, оливкову олію тощо.
Приклади солюбілізуючого агента включають поліетиленгліколь, пропіленгліколь, О-маніт, бензилбензоат, етанол, трісамінометан, холестерол, триетаноламін, карбонат натрію, цитрат натрію тощо.
Приклади суспендуючого агента включають поверхнево-активні речовини, такі як стеарилтриетаноламін, лаурилсульфат натрію, лауриламінопропіонову кислоту, лецитин, хлорид бензалконію, хлорид бензатонію, моностеарат гліцерину тощо; гідрофільні полімери, такі як полівініловий спирт, полівінілпіролідон, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза тощо; та подібні.
Приклади ізотонічного агента включають глюкозу, ЮО-сорбітол, хлорид натрію, гліцерин, О-
Зо маніт тощо.
Приклади буфера включають буферні розчини, такі як фосфати, ацетати, карбонати, цитрати тощо.
Приклади заспокійливого агента включають бензиловий спирт тощо.
Приклади консервантів включають п-оксибензоати, хлорбутанол, бензиловий спирт, фенілетиловий спирт, дегідрооцтову кислоту, сорбінову кислоту тощо.
Приклади антиоксидантів включають сульфіт, аскорбінову кислоту, а-токоферол тощо.
Співвідношення змішування сполуки за даним винаходом та супутнього лікарського засобу в комбінованому агенті за даним винаходом може бути належним чином визначене в залежності від суб'єкта введення, шляху введення, хвороби тощо.
Наприклад, вміст сполуки за даним винаходом в комбінованому агенті за даним винаходом змінюється залежно від форми препарату і, як правило, складає від приблизно 0,01 до приблизно 100 мас. 95, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. 95, більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 20 мас. 95, виходячи з всього препарату.
Вміст супутньою лікарського засобу в комбінованому агенті за даним винаходом змінюється залежно від форми препарату і, як правило, складає від приблизно 0,01 до приблизно 100 мас. 96, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 50 мас. 95, більш переважно від приблизно 0,5 до приблизно 20 мас. 95, виходячи з всього препарату.
Вміст добавок, таких як носій тощо, в комбінованому агенті за даним винаходом змінюється залежно від форми препарату, і, як правило, складає від приблизно 1 до приблизно 99,99 мас. 95, переважно від приблизно 10 до приблизно 90 мас. 95, виходячи з препарату.
Подібні вмісти можна застосовувати навіть тоді, коли сполуку за даним винаходом і супутній лікарський засіб окремо формулюють у препарати.
Приклади
Даний винахід детально пояснюється далі, посилаючись на Приклади, Експериментальні
Приклади та Приклади композицій, які не обмежують даний винахід, і даний винахід може бути модифікований в рамках даного винаходу.
В наступних Прикладах "кімнатна температура" загалом становить від приблизно 10 "С до приблизно 35 "С. Співвідношення, вказані для змішаного розчинника, якщо не зазначене інше, є співвідношенням змішування об'єму та 95 означає мас. 95, якщо не зазначено інше.
У колоночній хроматографії на силікагелі, позначення МН означає використання амінопропілсиланового силікагелю. У ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія) позначення СІВ означає використання октадецил-зв'язаного силікагелю.
Співвідношення елююючих розчинників, якщо не зазначено інше, є співвідношення змішування за об'ємом.
У прикладах використовуються наступні скорочення.
Т.п: температура плавлення
МС: мас-спектр
М: мольна концентрація
М: нормальність
СОбсіз: дейтерохлороформ
ДМСО-дв: дейтеродиметилсульфоксид
ІН ЯМР: протонний ядерний магнітний резонанс
РХ/МС: рідинний хроматограф з мас-спектрометром
ЕБ5І: електророзпилювальна іонізація
АРСІ: хімічна іонізація при атмосферному тиску
АБОР: 1,1 -(азодикарбоніл)дипіперидин
ПІРЕА: М,М-диізопропілетиламін
ДМФА: М,М-диметилформамід
ОМА: М,М-димстилацетамід
ДМСО: диметилсульфоксид
ЕОСІ: 1-етил-3-(З3-диметиламінопропіл)карбодіїміду гідрохлорид
НАТИ: 2-(7-азабензотриазол-1 -іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат
НОВІ: 1-гідроксибензотриазол
НОВЕНгО: 1-гідроксибензотриазол моногідрат
ІРА: 2-пропанол
ІРЕ: діїзопропіловий ефір п - ТОН-НгО: п-толуолсульфонової кислоти моногідрат
ТЕА: триетиламін
Зо ТГФ: тетрагідрофуран
ІН ЯМР вимірювали за допомогою ЯМР з перетворенням Фур'є. Для аналізу використано програмне забезпечення АСО/ЗресМападег (торгівельна назва) тощо. Піки з дуже слабких протонів, такі як гідроксильної групи, аміногрупи та подібні, не описуються.
МС вимірювали за допомогою РХ/МС. Як метод іонізації використовували метод ЕбІ або метод АРСІ. Дані вказані як фактично виміряні значення (знайдені). Зазвичай спостерігається молекулярні піки іонів (МАНІ, (М-НІ та подібні). Наприклад, у випадку сполуки, що має трет- бутоксикарбонільну групу, пік після елімінування трет-бутоксикарбонільної групи або трет- бутильної групи може спостерігатися як фрагментний іон. У випадку сполуки, що має гідроксигрупу, пік після елімінування НгО може спостерігатися як фрагментний іон. У випадку солі зазвичай спостерігається пік молекулярного іону або іонний фрагмент вільної форми.
Одиниця концентрації зразка (с) для оптичного обертання (ІдІо) становить г/100 мл.
Значення елементного аналізу (Анал.) описується як розраховане значення (Розр.) і фактичне виміряне значення (Знайд.).
Порошкову рентгенівську дифракцію вимірювали, використовуючи характерний рентгенівський сигнал Си-Ка Відаки Оціта ІМ, та описаний характерний пік.
Приклад 1 (25, 4у)-2-(4-(2-хлор-4-фторфенокси)метил)піперидин-1-іл)карбоніл)-5-азаспіро|3.Яоктан-6- он
А) трет-бутил 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)піперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил 4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (2,50 г), 2-хлор-4- фторфенолу (1,49 мл) та три-н-бутилфосфіну (3,47 мл) в ТГФф (50 мл) додавали АБОР (3,52 г) при 0"С, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год.
Реакційну суміш пропускали через прокладку з силікагелю/МН силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,81 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСІ») б 1,21-1,38 (2Н, т), 1,42-1,51 (9Н, т), 1,78-2,11 (ЗН, т), 2,64-2,85 (2Н, т), 3,75-3,97 (2Н, т), 4,04-4,37 (2Н, т), 6,80-7,00 (2Н, т), 7,05-7,16 (1Н, т).
В) 4-(2-хлор-4-фторфенокси)метил)піперидин гідрохлорид
До розчину трет-бутил 4-((2-хлор-4-фторфенокси)метил)піперидин-1-карбоксилату (3,81 г) в бо етилацетаті (30 мл) додавали розчин 4М хлориду водню-етилацетату (22,2 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. Одержаний осад збирали, промивали етилацетатом, та сушили при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,09 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,43-1,62 (2Н, т), 1,84-1,98 (2Н, т), 2,01-2,17 (1Н, т), 2,83- 2,97 (2Н, т), 3,23-3,36 (2Н, т), 3,93 (2Н, а, 9-6,2 Гц), 7,13-7,26 (2Н, т), 7,39-7,48 (ІН, т), 8,81(2Н, рів).
С) етил 3-(гідроксіміно)уциклобутанкарбоксилат
Суміш етил 3-оксоциклобутанкарбоксилату (25,6 г), гідроксиламіну гідрохлориду (15,0 г), ацетату натрію (17,7 г) та етанолу (200 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 18 год. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, осад видаляли фільтруванням, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом/водою, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та пропускали через прокладку з силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (25,1 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 6 1,28 (ЗН, її 9-7,2 Гц), 3,04-3,392 (5Н, т), 4,19 (2Н, ад, 9-7,2ГП),7,73(1Н, 8).
О) етил З-нітроциклобутанкарбоксилат
До суміші етил 3-(гідроксіміно)циклобутанкарбоксилату (5,00 г), гідрогенфосфату динатрію (45,2 г), гідрогенпероксиду сечовини (8,98 г) та ацетонітрилу (60 мл) по краплям додавали розчин ангідриду трифтороцтової кислоти (27,0 мл) в ацетонітрилі (40 мл) протягом 20 хв при 80" С, та суміш перемішували при такій же температурі протягом 1,8 год. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом/водою, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та пропускали через прокладку з силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,38 г). "Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз) 5 1,28 (ЗН, ї, 9У-7,2 Гц), 2,72-3,04 (5Н, т), 4,19 (2Н, а, 9-71 Гу),
Коо) 4,77-4,92(1 М, т).
Е) етил транс-3-(3З-метокси-3-оксопропіл)-З-нітроциклобутанкарбоксилат
До розчину етил З-нітроциклобутанкарбоксилату (0,560 г) та метил акрилату (0,349 мл) в ацетонітрилі (5 мл) додавали 1,8-діазобіцикло|5.4.Фундец-7-ен (0,242 мл) при 0 "С, та суміш перемішували при такій же температурі протягом 20 хв. Реакційну суміш гасили водним розчином хлориду амонію та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,180 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСіз) 5 1,28 (ЗН, ї, 9-7,2 Гц), 2,24-2,33 (2Н, т), 2,41-2,50 (2Н, т), 2,56- 2,66 (2Н, т), 2,99-3,11 (2Н, т), 3,15-3,29 (1Н, т), 3,68 (ЗН, 5), 4,18 (2Н, а, У9-7,2 Гц).
Е) (25, 4т)-2-(4-(2-хлор-4-фторфенокси)метил)піперидин-1 -ілукарбоніл)-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
До суміші етил транс-3-(3З-метокси-3-оксопропіл)-З-нітроциклобутанкарбоксилату (0,195 г), гексагідрату хлориду нікелю(Ії) (0,179 г) та метанолу (2 мл) трьома порціями додавали боргідрид нагрію (0,142 г) при -10 "С. Суміш перемішували при такій же температурі протягом 2 год., та реакційну суміш гасили водним розчином карбонату калію (0,416 г/1 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом З год., та потім при кімнатній температурі протягом 2 год., та пропускали через прокладку з целіту. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок розчиняли в ТГФ (2 мл)у/метанолі (2 мл)/воді (1 мл). До розчину додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (0,752 мл), та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Суміш підкислювали ЄМ соляною кислотою (рН 4), та концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеної карбонової кислоти.
Суміш отриманої карбонової кислоти, 4-(2-хлор-4-фторфенокси)метил)піперидину гідрохлориду (0,210 г), НОВІ-НгО (0,138 "»), ЕОСІ (0,173 г), ОІРЕА (0,654 мл) та ДМФА (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли водою, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та пропускали через прокладку з МН силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН, етилацетат/гексан та метанол/етилацетат), та отримані неочищені кристали перекристалізовували з етилацетату//РА/гептану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,165 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,06-1,31 (2Н, т), 1,71-1,86 (2Н, т), 1,91-2,15 (5Н, т), 2,25- 2,40 (4Н, т), 2,54-2,67 (1Н, т), 2,91-3,07 (ІН, т), 3,12-3,26 (1Н, т), 3,60-3,73 (1Н, т), 3,83-3,99 (2Н, т), 4,34-4,48 (ІН, т), 7,12-7,21 (2Н, т), 7,38-7,48 (ІН, т), 8,12 (1Н, 5).
Приклад 4 (25, 45)-2-((4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин-1-іл)укарбоніл)-7- окса-5-азаспіро|3.4|октан-б6-он (оптичний ізомер)
А) трет-бутил 3-оксоциклобутанкарбоксилат
До розчину 3-оксоциклобутанкарбонової кислоти (250 г) в ТГФ (1,5 л) додавали трет- бутанол (228 г) та 4-диметиламінопіридин (148 г) при кімнатній температурі, та по краплям додавали розчин М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (497 г) в ТГФ (0,5 л) протягом 30 хв, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом, та суміш промивали 1М соляною кислотою, насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли петролейним ефіром, суміш фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (250 г). "Н ЯМР (500 МГц, СОС») 5 1,48 (9Н, 5), 3,12-3,14 (ІН, т), 3,21-3,27 (2Н, т), 3,33-3,35 (2Н, т).
В) трет-бутил 3-(гідроксіїміно)уциклобутанкарбоксилат
До розчину трет-бутил З3-оксоциклобутанкарбоксилату (500 г) в етанолі (9 л) додавали ацетат натрію (976 г) та гідроксиламіну гідрохлориду (409 г) при кімнатній температурі, та реакційну суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (500 г). "Н 'ЯМР (400 МГц, СОС») 5 1,46 (9Н, 5), 3,09-3,16 (5Н, т), 6,83 (1Н, Бг).
Зо С) (15, 35)-трет-бутил 3-(гідроксиметил)-З-нітроциклобутанкарбоксилат
До суміші гідрогенпероксиду сечовини (305 г) та ацетонітрилу (2 л) по краплям додавали розчин ангідриду трифтороцтової кислоти (454 мл) в ацетонітрилі (1 л) протягом 1 год. при - 10 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш по краплям додавали до розчину трет-бутил 3-(гідроксімміно)уциклобутанкарбоксилату (200 г) та гідрогенфосфату динатрію (1080 г) в ацетонітрилі (2 л) протягом 30 хв при 80 "С, та реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 30 хв. Реакційну суміш фільтрували через целіт.
Фільтрат виливали у воду, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір) з одержанням трет-бутил З-нітроциклобутанкарбоксилату (140 г).
До розчину оіриманого трет-бутил З-нітроциклобутанкарбоксилату (300 г) в ацетонітрилі (4 л) додавали формальдегід (37 9о водний розчин, 243 мл) при кімнатній температурі, та по краплям додавали ТЕА (211 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год., та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії вна силікагелі (етилацетат/петролейний ефір) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (180 г).
ІН ЯМР (500 МГц, СОсСіз) 5 1,45 (9Н, 5), 2,57-2,62 (т, ЗН), 2,79-2,86 (1Н, т), 2,92-2,96 (2Н, т), 4,02 (2Н, й, 2-4,5 Гу).
В) (15, 35)-трет-бутил З-аміно-3-(гідроксиметил)циклобутанкарбоксилат
Суміш (15, 35)-трет-бутил 3-(гідроксиметил)-3-нітроциклобутанкарбоксилату (210 г), нікелю
Ренея (20,0 г) та ІРА (2 л) піддавали гідрогенізації при 70 С при 50 бар протягом 3 год.
Реакційну суміш фільтрували через целіт, та фільтрат концентрували при зниженому тиску.
Залишок промивали н-пентаном з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (150 г).
І"Н ЯМР (500 МГц, СОсіз) 6 1,44 (9Н, 5), 1,99-2,03 (2Н, т), 2,27-2,32 (2Н, т), 2,68 (1Н, аціп, уУ-8,6 Гц), 3,48 (211, а, У-4,5 Гц).
Е) (25, 45)- трет-бутил 6-оксо-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-2-карбоксилат
До розчину (15, 35)- трет-бутил З-аміно-3-(гідроксиметил)циклобутанкарбоксилату (120 г) в
ТГФ (3,0 л) додавали ТЕА (177 мл) при кімнатній температурі, потім по краплям додавали бо розчин трифосгену (62,0 г) в ТГФ (0,5 л) при -10 "С, та реакційну суміш перемішували при -10 70 протягом 30 хв. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (110 г).
І"Н ЯМР (500 МГц, СОсіз) 6 1,45 (9Н, 5), 2,46-2,53 (4Н, т), 2,72 (1Н, аціп, 9У-8,0 Гц), 4,34 (2Н, 5), 5,80(1 М, Бгв).
Е) (25, 45)-6-оксо-7-окса-5- азаспіро|3.4|октан -2 -карбонової кислоти
До (25, 45)- трет-бутил 6б-оксо-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-2-карбоксилату (110 г) додавали трифтороцтову кислоту (1 л), заздалегідь охолоджену при 0"С, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок азеотропно переганяли з толуолом три рази. Залишок перемішували в н-пентан, збирали фільтруванням, та сушили при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (76,0 г).
І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5 2,33-2,39 (4Н, т), 2,73 (1Н, апіп, У-9,1 Гу), 4,34 (2Н, 5), 8,09 (ІН, 5), 12,24 (1Н, брів).
Су) трет-бутил 4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2-іл)піперидин-1 -карбоксилат
Суміш 2-бром-5-фторбензил броміду (23,1 г), йоду (10 мг), магнію (4,81 г) та діетилового ефіру (150 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником, поки не зникне колір йоду, та перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Реакційну суміш по краплям додавали до розчину трет-бутил 4-ацетил-піперидин-1-карбоксилату (9,78 г) в діетиловому ефірі (30 мл) при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год.
Реакційну суміш гасили водним розчином хлориду амонію, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан). Дегазовану суміш отриманого залишку, ацетат паладію (0,406 г), рацемічний 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"- бінафтил (1,13 г), карбонат калію (8,33 г) та толуол (100 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним
Зо холодильником протягом 24 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, та фільтрували через коротку прокладку з МН силікагеля. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (6,63 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6 1,14-1,33 (2Н, т), 1,36 (ЗН, 5), 1,45 (9Н, 5), 1,64-1,86 (ЗН, т), 2,57- 2,73 (2Н, т), 2,80 (ІН, а, 9У-16,0 Гу), 3,13 (1Н, а, 9-16,1 Гу), 4,06-4,33 (2Н, т), 6,61 (1Н, аа, у3-8,6,4,2 Гц), 6,73-6,87 (2Н, т).
Н) 4-(5-фтор-2-ме гил-2,3 -дигідробензофуран-2-іл)піперидину гідрохлорид
До розчину трет-бутил 4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2-іл)піперидин- 1- карбоксилату (6,60 г) в метанолі (50 мл) додавали розчин 2М хлориду водню-метанолу (98 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розтирали в порошок з етилацетатом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5,02 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,31 (ЗН, 5), 1,38-1,61 (2Н, т), 1,72-1,99 (ЗН, т), 2,71-2,96 (ЗН, т), 3,12-3,21 (1Н, т), 3,25-3,34 (2Н, т), 6,68 (1Н, ад, 9У-8,7, 4,2 Гц), 6,84-6,94 (1Н, т), 7,06 (1Н, аа, 2-8,4,2,7 Гц), 8,59 (1Н, Брг5), 8,86 (1Н, Бг5).
І) 4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2-іл)піперидин
До суспензії 4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2-іл)піперидину гідрохлорид (3,00 г) в
ТГФ (30 мл) додавали 2М водний розчин гідроксиду натрію (6,62 мл) при 0"С, та суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та фільтрували через прокладку з МН силікагеля, та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,35 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІіз) 5 1,17-1,34 (2Н, т), 1,36 (ЗН, 5), 1,57 (ІН, Біг), 1,65-1,83 (ЗН, т), 2,51-2,66 (2Н, т), 2,78 (ІН, а, У-16,0 Гц), 3,07-3,22 (ЗН, т), 6,60 (1Н, аа, 9У-8,6, 4,2 Гу), 6,72-6,87 (СН, т).
У) 4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2-іл)піперидин (оптичний ізомер)
Рацемат (3,40 г) 4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигідробензофуран-2-іл)упіперидину розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІВАЇ РАК АЮ (торгівельна назва), 50 мм І.О. х 500 ммл,
виготовлена Оаїсє! СНнетісаї! Іпаивігієв5, мобільна фаза: гексан/етанол/діетиламін - 850/150/1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,45 г), що має довший час утримання. "Н 'ЯМР (300 МГц, СОСІіз) 6 1,16-1,39 (5Н, т), 1,56 (1Н, 5), 1,65-1,84 (ЗН, т), 2,53-2,66 (2Н, т), 2,718 (ІН, й, 2-16,0 Гу), 3,07-3,22 (ЗН, т), 6,60 (1Н, аа, 9У-8,6, 4,2 Гу), 6,72-6,86 (2Н, т).
К) (25, 45)-2-(4-(5-фтор-2-метил-2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин-1-іл)укарбоніл)-7- окса-5-азаспіро|3.4|октан-б6-он (оптичний ізомер)
Суміш (25, 45)-6- окса-5-азаспіроІ|3.4октан-2-карбонової кислоти (43 мг), 4-(5-фтор-2-метил- 2,3-дигідробензофуран-2-іл)/піперидину (оптичний ізомер) (59,1 мг), НОВт-НгО (46,2 мг), ЕОСІ (57,8 мг), ОІРЕА (0,158 мл) та ДМФА (1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Реакційну суміш розбавляли водою, та екстрагували етилацетатом/ІРА. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан та метанол/етилацетат), та перекристалізовували з етилацетату/РА/гептану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (57 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 0,95-1,18 (2Н, т), 1,28 (ЗН, 5), 1,61-1,91 (ЗН, т), 2,23-2,43 (5Н, т), 2,77-3,06 (ЗН, т), 3,16 (1Н, а, 9У-16,4 Гу), 3,76-3,89 (1Н, т), 4,35 (2Н, й, 9У-2,6 Гц), 4,39-4,51 (ІН, т), 6,66 (1Н, аа, 9У-8,7, 4,3 Гу), 6,81-6,91 (1Н, т), 7,01 (1Н, да, 9У-8,3, 2,8 Гц),8,01(1Н, 5).
Приклад 49 (25, 45)-2-(4-(2-хлор-4-(3-фторазетидин-1-ілуфенокси)метил)піперидин-і -ілукарбоніл)-7- окса-5-азаспіро|3.4|октан-6б-он
А) трет-бутил 4-((4-бром-2-хлорфенокси)метил)піперидин-1-карбоксилат
До суспензії 6095 гідриду натрію (0,223 г) в ОМА (10 мл) додавали трет-бутил 4- (гідроксиметил)піперидиїї-і-карбоксилат (1,00 г) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. До суміші додавали 4-бром-2-хлор-1-фторбензол (0,679 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом ночі при 60 "С. Суміш виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з
Зо одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,78 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,11-1,26 (2Н, т), 1,39 (9Н, 5), 1,68-1,81 (2Н, т), 1,86-1,98 (ІН, т), 2,62-2,89 (2Н, т), 3,89-4,03 (4Н, т), 7,08-7,15 (1Н, т), 7,44-7,51 (1Н, т), 7,64-7,68 (1Н, т).
В) трет-бутил 4-((2-хлор-4-(3 -фторазетидин-1 -ілуфенокси)метил)піперидин-1 -карбоксилат
До розчину трет-бутил 4-((4-бром-2-хлорфенокси)метил)піперидин-1-карбоксилату (665 мг"),
З-фторазетидину гідрохлориду (238 мг), карбонату калію (908 мг) та І -проліну (76 мг) в ДМСО (5 мл) додавали йодид міді() (62,6 мг) при кімнатній температурі. Суміш нагрівали при мікрохвильовому опромінюванні при 120 "С протягом 2 год. Реакційну суміш виливали у воду при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (248 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,07-1,26 (2Н, т), 1,39 (9Н, 5), 1,68-1,97 (ЗН, т), 2,64-2,86 (2Н, т), 3З,72-3,88 (4Н, т), 3,90-4,16 (4Н, т), 5,29-5,61 (1Н, т), 6,36-6,43 (1Н, т), 6,53-6,58 (1Н, т), 6,96-7,04 (1Н, т).
С) (25, 45)-2-(4-((2-хлор-4-(3-фторазетидин-і -іл)уфенокси)метил)піперидин-ї -іл)укарбоніл) - 7-окса-5 -азаспіро ІЗ3.4| октан-6-он
Суміш трет-бутил 4-((2-хлор-4-(3 -фторазетидин-і -іл/уфенокси)метил)піперидин-ії - карбоксилату (248 мг) та трифтороцтової кислоти (2 мл) перемішували при 0 "С протягом 30 хв у висушувальній атмосфері з використанням хлоркальцієвої трубки. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Суміш отриманого залишку, (25, 45)-6-оксо-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-2-карбонової кислоти (106 мг), НАТО (354 мг), ТЕА (0,864 мл) та ДМФА (5 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (метанол/етилацетат), та перекристалізовували з ДМСО/етилацетат з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (191
МГ).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,98-1,25 (2Н, т), 1,69-1,86 (2Н, т), 1,88-2,05 (1Н, т), 2,22- 2,45 (4Н, т), 2,55-2,65 (1Н, т), 2,89-3,09 (2Н, т), 3,70-3,90 (5Н, т), 4,02-4,17 (2Н, т), 4,30-4,43 60 (ЗН, т), 5,28-5,60 (1Н, т), 6,37-6,44 (1Н, т), 6,54-6,59 (1Н, т), 6,95-7,05 (1Н, т), 8,04 (1Н, 5).
Приклад 51 (25, 45)-2-(4-(1, 1 -дифеніл етил)піперидин-1 -іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.октан-6б-он
А) трет-бутил 4-(гідроксидифенілметил)піперидин-1-карбоксилат
До суміші дифеніл(піперидин-4-ілуметанолу (10,0 г), ТЕА (6,76 мл) та ТГФ (100 мл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (9,46 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розтирали в порошок з нагрітим етилацетатом/гептаном з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (13,1 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6 1,24-1,55 (1ЗН, т), 2,05 (1Н, 5), 2,48-2,81 (ЗН, т), 3,98-4,30 (2Н, т), 7,16-7,23 (2Н, т), 7,24-7,35 (4Н, т), 7,42-7,50 (4Н, т).
В) трет-бутил 4-(фтордифенілметил)піперидин-1-карбоксилат
До суспензії трет-бутил 4-(гідроксидифенілметил)піперидин-1-карбоксилату (5,00 г) в толуолі (50 мл) додавали трифторид біс(2-метоксіетил)аміносірки (3,26 мл) при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,80 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,37-1,51 (1ЗН, т), 2,34-2,77 (ЗН, т), 3,99-4,25 (2Н, т), 7,17-7,48 (ТОН, т).
С) трет-бутил 4-(1,1-дифешлетил)піперидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил 4-(фтордифенілметил)піперидин-1-карбоксилату (1,69 г) в толуолі (15 мл) додавали триметилалюмінію (1,8М розчин толуолу, 5,08 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш гасили метанолом та водним розчином сегнетової солі при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год.
Суміш розбавляли водою, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (565 мГг).
Коо) І"Н ЯМР (300 МГц, СОСіз) 6 1,02-1,22 (2Н, т), 1,42 (9Н, 5), 1,49-1,61 (2Н, т), 1,64 (ЗН, 5), 2,30- 2,44 (1Н, т), 2,60-2,81 (2Н, т), 3,98-4,24 (2Н, т), 7,09-7,32 (10ОН, т). р) 4-(1,1-дифенілетил)піперидину гідрохлорид
До розчину трег-бутил 4-(1,1-дифенілетил)піперидин-1-карбоксилату (560 мг) в етилацетаті (7 мл) додавали розчин 4М хлориду водню-етилацетату (3,83 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Одержаний осад збирали, промивали етилацетатом, та сушили при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (411 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,24-1,43 (2Н, т), 1,48-1,66 (5Н, т), 2,66-2,79 (1Н, т), 2,87- 3,02 (2Н, т), 3,17-3,28 (2Н, т), 7,10-7,38 (ТОН, т), 8,49 (2Н, Біг).
Е) (25, 45)-2-(4- (1,1 -дифенілетил)піперидин-1 -іл)карбоніл)-7-окса-5 -азаспіроІ3.4|октан-б- он
Суміш (25, 45)-6-оксо-7-окса-5-азаспіроІ3.4октан-2-карбонової кислоти (198 мг), 4-(1,1- дифенілетил)піперидину гідрохлориду (350 мг), НОВІ-Н2О (213 мг), ЕОСІ (267 мг), ОІРЕА (0,727 мл) та ДМФА (7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 год. Додавали воду та одержаний осад збирали, промивали водою, та сушили при зниженому тиску. Отриману тверду речовину розтирали в порошок з нагрітим етанолом/водою з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (423 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,82-1,08 (2Н, т), 1,34-1,66 (5Н, т), 2,17-2,69 (6Н, т), 2,85- 3,04 (2Н, т), 3,68-3,82 (1Н, т), 4,26-4,42 (ЗН, т), 7,05-7,37 (ЮН, т), 7,99 (1Н, 5).
Приклад 57 (25, 45)-2-((4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)етил)піперидин-1-іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он (оптичний ізомер)
А) 4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)етил)піперидин
Суміш трет-бутил 4-(1-(метилсульфоніл)окси)етил)упшеридин-1-карбоксилату (1,82 г), 2,3,6- трифторфенолу (0,877 г), карбонату цезію (5,79 г) та ДМФА (10 мл) перемішували протягом ночі при 60 "С. Суміш виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан). Отриманий залишок розчиняли в етилацетаті (10 мл), та додавали розчин 4М хлориду водню-етилацетату (10 мл). Суміш перемішували при кімнатній бо температурі протягом 2 год. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,800 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,09-1,33 (5Н, т), 1,53-2,03 (4Н, т), 2,36-2,48 (2Н, т), 2,89- 3,03 (2Н, т), 4,05-4,19 (1Н, т), 7,10-7,29 (2Н, т).
В) (25, 45)-2-((4- (1 -(2,3,6-трифторфенокси)етил)піперидин-і -іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
Суміш 4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)етил)піперидину (167 мг), (25, 45)-6-оксо-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-2-карбонової кислоти (110 мг), ЕОСІ (185 мг), НОВІ (104 мг), ТЕА (0,448 мл) та ДМФА (5 мл) перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали у воду, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (МН, метанол/етилацетат), та перекристалізовували з етилацетату/гексану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (188 мгГ).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,06-1,34 (5Н, т), 1,63-1,95 (ЗН, т), 2,22-2,59 (5Н, т),2,86-3,1 (2Н, т), 3,76-3,92 (1Н, т), 4,10-4,23 (1Н, т),4,32-4,51 (ЗН, т), 7,12-7,30 (2Н, т), 8,03 (1Н, 5).
Сб) (25, 45)-2-(4- (1. -(2,3,6-трифторфенокси)етил)піперидин-! -іл)укарбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он (оптичний ізомер)
Рацемат (800 мг) (25, 45)-2-((4-(1-(2,3,6-трифторфенокси)етил)піперидин-1-іл)укарбоніл)-7- окса-5-азаспіро|3.4|октан-б6-ону розділяли за допомогою ВЕРХ (колонка: СНІВАГЇ РАК А (торговельна назва), 50 тт І.О. х 500 ммл, виготовлена Оаїсє! Спетіса! Іпдивігієв, мобільна фаза: огексан/етанол - 3350/6650), та сполуку, що має довший час утримання, перекристалізовували з етилацетату/гексану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (394
МГ). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,06-1,34 (5Н, т), 1,63-1,95 (ЗН, т), 2,22-2,59 (5Н, т),2,86-3,11 (2Н, т), 3,76-3,92 (1Н, т), 4,10-4,23 (1Н, т),4,32-4,51 (ЗН, т), 7,12-7,30 (2Н, т), 8,03 (1Н, 5).
Приклад 58 (25, 45)-2-((4-(5-фюр-2-(трифторметил)-2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- 1-і л)карбоніл)-7-окса-5 -азас п іро І3.4| октан-6-он
Зо А) трет-бутил 4-(2-бром-5-фторфеніл)ацетил)шперидин-1-карбоксилат
До суміші магнію (0,134 г), йоду (0,019 г) та діетилового ефіру (15 мл) по краплям додавали розчин 1-бром-2-(бромметил)-4-фторбензолу (1,18 г) в діеетиловому ефірі (15 мл) протягом 30 хв при енергійному перемішуванні та утриманні внутрішньої температури при 25-28 "С. Реакційну суміш перемішували ще протягом 10 хв. Суміш охолоджували до 0 "С, та повільно по краплям додавали розчин трет-бутил 4-(метокси(метил)карбамоїл)упшеридин-1-карбоксилату (1 г) в діетиловому ефірі (15 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,977 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,27-1,38 (2Н, т), 1,39 (9Н, 5), 1,77-1,94 (2Н, т), 2,65-2,93 (ЗН, т), 3,84-4,00 (2Н, т), 4,05 (2Н, 5), 7,10 (1Н, 14, 9-86, 3,2 Гц), 7,22 (1Н, аа, 2-9,6, 3,2 Гу), 7,62 (ІН, аа, О-8,9, 5,5 Гц).
В) трет-бутил 4-(3-(2-бром-5-фторфеніл)-1,1,1 -трифтор-2-гідроксипропан-2-іл)піперидин-1 - карбоксилат
До суміші трет-бутил 4-(2-бром-5-фторфеніл)ацетил)піперидин-1-карбоксилату (977 мг"), (трифторметил)триметилсилану (0,397 мл) та ТГФ (10 мл) додавали фторид тетра-н- бутиламонію (1М ТГФ розчин, 0,244 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Додавали ще (трифторметил)триметилсилан (0,397 мл) та фторид тетра-н-бутиламонію (1М ТГФ розчин, 2,44 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних. Суміш виливали у насичений водний розчин гідрогенкарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (245 мг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,20-1,33 (2Н, т), 1,38 (9Н, 5), 1,73-1,93 (ЗН, т), 2,53-2,69 (2Н, т), 3,11 (2Н, 5), 4,03 (2Н, а, У-7,1 Гу), 6,14 (1Н, 5), 7,08 (1Н, 4, 9-8,5, 3,2 Гу), 7,41 (ІН, аа,
У-10,5, 3,1 Гц), 7,62 (1Н, аа, У-8,9, 5,7 Гц).
С) трет-бутил 4-(5-фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигідро-ї -бензофуран-2-іл)/піперидин-1- карбоксилат
До суміші трет-бутил 4-(3-(2-бром-5-фторфеніл)-1,1,1-трифтор-2-гідроксипропан-2- іл)упіперидин-1-карбоксилату (245 мг), рацемічного 2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,Г-бінафтилу (64,9 мг), карбонату калію (216 мг) та толуолу (15 мл) додавали ацетат паладію (23,4 мг) в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником при 120 "С протягом 3 днів.
Суміш виливали у насичений водний розчин гідрогенкарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (50,0 мгГг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,10-1,29 (2Н, т), 1,38 (ОН, 5), 1,55-1,75 (2Н, т), 2,12-2,91 (1Н, т), 2,73 (2Н, рі), 3,26-3,36 (1Н, т), 3,45-3,59 (1Н, т), 3,91-4,07 (2Н, т), 6,83-6,92 (1Н, т), 6,93- 7,03 (1Н, т), 7,10 (1Н, ас, 9У-8,2, 2,7 Гу).
Б) (25, 45)-2-(4-(5-фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин-і -- ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6б-он трет-Бутил и 4-(5-фтор-2-(трифторметил)-2,3-дигідро-ї -бензофуран-2-іл)піперидин-1ї -- карбоксилат (50,0 мг) розчиняли в розчині 4АМ хлориду водню-етилацетату (З мл) при кімнатній температурі. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ДМФА (5 мл), та додавали (25, 45)-6- оксо-7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-2-карбонової кислоти (22,0 мг), НОВІ-НгО (23,6 мг), ЕОСІ (29,5 мг) та ОІРЕА (0,081 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. Суміш виливали у насичений водний розчин гідрогенкарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (метанол/етилацетат) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (42,0 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,09-1,32 (2Н, т), 1,55-1,80 (2Н, т), 2,18-2,45 (6Н, т), 2,86- 3,06 (2Н, т), 3,25-3,37 (1Н, т), 3,45-3,56 (1Н, т), 3,83 (1Н, а, 9-12,8 Гу), 4,27-4,48 (ЗН, т), 6,84-
Коо) 6,91 (1Н, т), 6,93-7,03 (1Н, т), 7,07-7,15 (1Н, т), 8,02 (1Н, а, 9-2,3 Гц).
Приклад 62 (25, 45)-2-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-азаспіро|3.5|нон-7-іл/укарбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
А) бензил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилат
До розчину 2-хлор-4-фторфенолу (0,456 г) та бензил 2-((метилсульфоніл)окси)-7- азаспіроЇ3.5|нонан-7-карбоксилату (1 г) в ОМА (20 мл) додавали карбонат калію (0,587 г) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при 80 С. Суміш виливали у насичений водний розчин гідрогенкарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (806 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,47-1,60 (4Н, т), 1,76-1,89 (2Н, т), 2,37-2,47 (2Н, т), 3,23- 3,45 (4Н, т), 4,80 (1Н, дип, У-6,7 Гц), 5,06 (2Н, 5), 6,98 (1Н, аа, 9-92, 5,0 Гц), 7,07-7,20 (1Н, т), 7,27-7,45 (6Н, т).
В) 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-азаспіро|3.5|нонану гідрохлорид
До суміші бензил 2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-азаспіро|3.5|нонан-7-карбоксилату (806 мг) та тіоанізолу (1 мл) додавали трифтороцтову кислоту (9 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розбавляли етилацетатом, та додавали розчин 4М хлориду водню-етилацетату (0,998 мл). Суміш розтирали в порошок з етилацетатом/гексаном з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (400 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-адв) 5 1,68-1,81 (4Н, т), 1,82-1,94 (2Н, т), 2,38-2,49 (2Н, т), 2,97 (4Н, а, У-18,5 Гц), 4,79 (1Н, дип, У-6,8 Гц), 6,99 (1Н, аа, 9-92, 5,0 Гц), 7,16 (1Н, аада, 9-91, 8,2,3,1
Га), 7,43 (ІН, аа, У-8,3, 3,0 Гц), 8,65 (2Н, Біг). б) (25, 45)-2-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7-азаспіро|3.5|нон-7-іл/укарбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
Суміш (25, 45)-6-оксо-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-2-карбонової кислоти (55,9 мг), 2-(2-хлор-4- фторфенокси) -7-азаспіро|3.5|нонану гідрохлориду (100 мг), НОВІ-НгО (60,0 мг), ЕОСІ (75 мг),
ПІРЕА (0,205 мл) та ДМФА (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 5 год. бо Суміш виливали у насичений гідрогенкарбонат натрію, та екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок розтирали в порошок з етилацетатом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (105 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,38-1,60 (4Н, т), 1,75-1,93 (2Н, т), 2,18-2,44 (6Н, т), 2,90- 3,09 (1Н, т), 3,20-3,48 (4Н, т), 4,36 (2Н, й, У-4,0 Гц), 4,80 (1Н, дип, 9У-6,7 Гц), 6,99 (ІН, ад, 9-93, 51 Гу), 7,14 (1Н, 4, 9-86, 3,1 Гу), 7,42 (1Н, аа, У-8,3, 3,0 Гц), 8,02 (1Н, 5).
Приклад 64 (25, 45)-2-((4-(2-фтор-4-(2-фторетил)фенокси)метил)піперидин-1-іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
А) метил 2-(3-фтор-4-гідроксифеніл)ацетат
Суміш 2-(3-фтор-4-гідроксифеніл)оцтової кислоти (2,2 г), конц. сірчаної кислоти (З мл) та метанолу (20 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 днів. Суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок підлужували насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію при 0 "С. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,31 г).
М: (М-НІ 182,9.
В) трет-бутил 4-(2-фтор-4-(2-метокси-2-оксоетилуфенокси)метил)піперидин-1 -карбоксилат
До розчину трет-бутил 4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (2,46 г), метил 2- (3З-фтор- 4-гідроксифеніл)ацетату (2,31 г) та три-н-бутилфосфіну (3,41 мл) в ТГФ (50 мл) додавали АЮОР (3,45 г) при 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш фільтрували через прокладку з МН силікагеля, фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,51 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,06-1,25 (2Н, т), 1,39 (9Н, 5), 1,66-1,82 (2Н, т), 1,85-2,03 (ІН, т), 2,63-2,86 (2Н, т), 3,60 (ЗН, 5), 3,62 (2Н, 5), 3,84-3,91 (2Н, т), 3,92-4,04 (2Н, т), 6,94-7,03 (1Н, т), 7,05-7,16 (2Н, т).
С) 2-(4- (1 -««трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)уметокси)-3 -фторфеніл)оцтова кислота
Суміш // трет-бутил 4-(2-фтор-4-(2-метокси-2-оксоетил)фенокси)метил)піперидин- 1 -
Зо карбоксилату (1000 мг), 2М водного розчину гідроксиду натрію (2,62 мл) та метанолу (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок нейтралізували 1М соляної кислоти при 0 "С, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (885 мгГ). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,05-1,23 (2Н, т), 1,40 (ОН, 5), 1,67-1,80 (2Н, т), 1,86-2,01 (ІН, т), 2,59-2,94 (2Н, т), 3,51 (2Н, 5), 3,86-3,91 (2Н, т), 3,92-4,04 (2Н, т), 6,94-7,02 (1Н, т), 7,04- 1,15 (2Н, т), 12,32 (1Н, Бгв). р) трет-бутил 4-((2-фтор-4-(2-гідроксіетил)уфенокси)метил)піперидин-1 -карбоксилат
Суміш 2-(4-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4-іл)уметокси)-3-фторфеніл)оцтової кислоти (885 мг), комплексу борану-ТГФ (1М ТГФ розчин, 5,06 мл) та ТГФф (20 мл) перемішували при 60 "С протягом 1,5 год. Реакційну суміш гасили 1М соляною кислотою, та суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. ТГФ випарювали при зниженому тиску. Залишок екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (734 мгГг). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,05-1,23 (2Н, т), 1,39 (9Н, 5), 1,67-1,79 (2Н, т), 1,84-1,97 (ІН, т), 2,59-2,85 (4Н, т), 3,49-3,60 (2Н, т), 3,82-3,90 (2Н, т), 3,91-4,03 (2Н, т), 4,60 (1Н, її, 9У-5,3 Гу), 6,90-6,98 (1Н, т), 6,99-7,12 (2Н, т).
Е) (23, 45)-2-(4-(2-фтор-4-(2-фторетил)фенокси)метил)піперидин-і -іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
До розчину трет-бутил 4-(2-фтор-4-(2-гідроксіетилуфенокси)метил)піперидин- 1- карбоксилату (684 мг) в ацетонітрилі (20 мл) додавали трифторид дієтиламіносірки (0,772 мл) при 0"С. Суміш перемішували при 0"С протягом 1 год. у висушувальній атмосфері з використанням хлоркальцієвої трубки. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію при 0 "С, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан). Суміш отриманого залишку та трифтороцтової бо кислоти (10 мл) перемішували при 0 "С протягом 30 хв у висушувальній атмосфері з використанням хлоркальцієвої трубки. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. До розчину отриманого залишку, ТЕА (1,35 мл) та (25, 45)-6-оксо-7-окса-5-азаспіроЇ3.4|октан-2- карбонової кислоти (331 мг) в ДМФА (10 мл) додавали НАТИ (883 мг) при кімнатній температурі.
Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі у висушувальній атмосфері з використанням хлоркальцієвої трубки. Реакційну суміш виливали у воду при кімнатній температурі, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (метанол/етилацетат). Отриману тверду речовину перекристалізовували з етилацетат/гептан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (90 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 0,99-1,22 (2Н, т), 1,69-1,84 (2Н, т), 1,93-2,09 (1Н, т), 2,25- 2,43 (4Н, т), 2,55-2,65 (1Н, т), 2,82-2,89 (1Н, т), 2,90-3,09 (ЗН, т), 3,74-3,85 (1Н, т), 3,86-3,91 (2Н, т), 4,31-4,42 (ЗН, т), 4,51 (1Н, ї, 9У-6,4 Гц), 4,67 (1Н, Її, 5У-6,2 Гу), 6,96-7,19 (ЗН, т), 8,04 (ІН, 5).
Приклад 95 (25, 45)-2-((3-(З-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-іл)карбоніл)- 7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
А) (3-хлор-4-«-(трифторметил)феніл)метанол
Розчин 3-хлор-4-(трифторметил)бензойної кислоти (1,97 г) в ТГФ (29,2 мл) охоложували до 0 С в атмосфері аргону. До цієї суміші по краплям додавали комплекс борану-ТГФ (1М ТГФ розчин, 17,6 мл) протягом 10 хв при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 год. Реакційну суміш гасили метанолом при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Розчинник випарювали при зниженому тиску, та суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрували через коротку прокладку з силікагелю/МН силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,84 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 4,52-4,68 (2Н, т), 5,52 (ІН, ї, 9У-5,8 Гц), 7,43-7,53 (1Н, т), 7,63 (ІН, 5), 7,82 (1Н, а, 5-81 Гу).
Зо В) 3-хлор-4-(трифторметил)бензил метансульфонат
До розчину (З-хлор-4--трифторметил)феніл)метанолу (1,84 г) та ТЕА (2,82 мл) в ТГФ (30,7 мл) по краплям додавали метансульфоніл хлорид (1,43 мл) при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Суміш розділяли між водою та етилацетатом.
Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та фільтрували через коротку прокладку з силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,53 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 3,31 (ЗН, 5), 5,37 (2Н, 5), 7,63 (1Н, аа, У-8,1, 0,8 Гц), 7,81 (ІН, 5), 7,93 (1Н, а, 9-8,1 Гц).
С) трет-бутил 3-((З-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилат
До розчину трет-бутил 3З-гідроксиазетидин-1-карбоксилату (1,45 г) в ДМФА (15,7 мл) додавали 60 9о гідрид натрію (0,402 г) в атмосфері аргону при 0 "С. Суміш перемішували при
ОС протягом 5 хв. До реакційної суміші по ккраплям додавали розчин З-хлор-4- (трифторметил)бензил метансульфонату (2,53 г) в ДМФА (5,23 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, та суміш розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,66 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 1,38 (9Н, 5), 3,73 (2Н, ад, 9-94, 3,4 Гц), 3,94-4,10 (2Н, т), 4,30- 4,41 (ІН, т), 4,53 (2Н, 5), 7,52 (1Н, й, У-7,6 Гц), 7,69 (1Н, 5), 7,85 (1Н, а, 9-81 Гц).
Б) 3-(З-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидину тозилат
Розчин трет-бутил 3-((3-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилату (340 мг) та п-Т5ОН-Нг2О (194 мг) в етилацетаті (4,65 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, та отриману тверду речовину збирали фільтруванням, промивали етилацетатом, та сушили при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (351 мгГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 2,29 (ЗН, 5), 3,89 (2Н, аа, У-12,1, 4,9 Гу), 4,10-4,22 (2Н, т), 4,38-4,52 (1Н, т), 4,58 (2Н, 5), 7,11 (2Н, а, 9-7,7 Гц), 7,42-7,49 (2Н, т), 7,53 (1Н, а, 5-81 Гу), 7,73 (510) (ІН, 5), 7,88 (ІН, а, 2У-8,3 Гц), 8,58 (2Н, Біг). 5О0
Е) (25, 45)-2-((3-(3З-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
Суміш 3-((3-хлор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидину тозилату (351 мг), (25, 45)-6-оксо- 7-окса-5-азаспіроІ(3.4октан-2-карбонової кислоти (137 мг), ЕОСІ (169 мг), НОВІ-НгО (135 мг/г),
ПРІРЕА (0,42 мл) та ДМФА (2,67 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З год.
Суміш розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрували через коротку прокладку з
МН силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок промивали
ІРЕ/етилацетат з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (149 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,20-2,39 (4Н, т), 2,69-2,79 (1Н, т), 3,71 (ІН, аа, У-10,5, 3,7
Гу), 3,95 (1Н, аа, 9-9,7, 3,7 Гу), 3,99-4,08 (1Н, т), 4,21-4,30 (1Н, т), 4,34 (2Н, 5), 4,38-4,46 1Н, т), 4,55 (2Н, 5), 7,52 (ІН, й, У-8,7 Гц), 7,70 (1Н, 5), 7,86 (1Н, а, У-8,3 Гц), 8,09 (1Н, 5).
Приклад 112 (25, 45)-2-((4-(2-хлор-4-фторфеніл)ухдифтор)метил)піперидин-1-іл)укарбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
А) трет-бутил 4-(2-хлор-4-фторбензоїл)піперидин-1-карбоксилат
До розчину 2-хлор-4-фторйодобензолу (11,6 г) в ТГФ (80 мл) по краплям додавали комплекс хлориду ізопропілмагнію-хлориду літію (1,3М ТГФ розчин, 34,8 мл) протягом 20 хв при -78 "С, та суміш перемішували при -15 С протягом 1,5 год. До цієї суміші додавали трет-бутил 4- (метокси(метил)карбамоїл)піперидин-1-карбоксилат (6,16 г) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Реакційну суміш гасили водним розчином хлориду амонію при 0 "С, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,41 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз) 5 1,46 (9Н, 5), 1,54-1,71 (2Н, т), 1,79-1,94 (2Н, т), 2,72-2,94 (2Н, т), 3,17-3,31 (1Н, т), 4,01-4,19 (2Н, т), 7,01-7,09 (1Н, т), 7,17 (1Н, аа, 9-8,5, 2,5 пі),7,39(1Н, аа, 98,6, 5,9 Гц).
В) трет-бутил 4-(2-хлор-4-фторфеніл)удифторметил)піперидин-1 -карбоксилат
Зо До розчину трет-бутил 4-(2-хлор-4-фторбензоїл)піперидин-1-карбоксилату (1,95 г) в толуолі (6 мл) додавали трифторид біс(2-метоксіетил)аміносірки (15,8 мл), та суміш перемішували при 80 "С протягом 18 год. Реакційну суміш гасили водним розчином гідрогенкарбонату натрію при 0 С, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та фільтрували через прокладку 3 МН силікагелю/силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,63 г).
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 1,36-1,67 (1ЗН, т), 2,41-2,75 (ЗН, т), 4,07-4,28 (2Н, т), 6,99-7,08 (ІН, т), 7,20 (1Н, аа, О-8,5, 2,6 Гц), 7,51 (ІН, аа, У-8,9, 6,0 Гц).
С) 4-(2-хлор-4-фторфеніл)дифторметил)піперидину гідрохлорид
До розчину трет-бутил 4-((2-хлор-4-фторфеніл)удифторметил)піперидин-1-карбоксилату (1,63 г) в етилацетаті (8 мл) додавали розчин 4М хлориду водню-етилацетату (11,2 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Одержаний осад збирали, промивали етилацетатом, та сушили при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,18 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,57-1,76 (4Н, т), 2,67-2,97 (ЗН, т), 3,23-3,34 (2Н, т), 7,34- 7,44 (1Н, т), 7,59-7,70 (2Н, т), 8,93 (2Н, брігв).
ОБ) (25, 45)-2-(4-(2-хлор-4-фторфеніл)(дифтор)метил)піперидин-! -ілукарбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
До суміші (25, 45)-6-оксо-7-окса-5-азаспіроІ3.октан-2-карбонової кислоти (0,570 г), 4-((2- хлор-4-фторфеніл)удифторметил)піперидину гідрохлориду (1,00 г), НОВІ-Нг2О (0,612 г), ЕОСІ (0,766 г), ОІРЕА (2,09 мл) та ДМФА (7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш розбавляли водою, та екстрагували етилацетатом/ІРА. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та фільтрували через прокладку з МН силікагелю/силікагелю, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок перекристалізовували з етанолу/гептану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,920 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 1,11-1,38 (2Н, т), 1,48-1,64 (2Н, т), 2,21-2,58 (5Н, т), 2,61- 2,82 (1Н, т), 2,86-3,09 (2Н, т), 3,75-3,89 (1Н, т), 4,32-4,46 (ЗН, т), 7,31-7,43 (1Н, т), 7,57-7,68 (510) (2Н, т), 8,03 (1Н, 5).
Приклад97 (25, 458)-2-(3-(3-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
А) трет-бутил 3-((З-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-карбоксилат
До розчину З-хлор-4-метилбензойної кислоти (1,50 г) в ТГФ (29 мл) по краплям додавали комплекс борану-ТГФ (1М ТГФ розчин, 17,6 мл) протягом 10 хв в атмосфері аргону при 0 "С, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш гасили метанолом при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Органічний розчинник випарювали при зниженому тиску, та залишок розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрували через прокладку з силікагелю та МН силікагелю.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного (З-хлор-4- метилфеніл)метанолу (1,39 г).
До розчину отриманого (3З-хлор-4-метилфеніл)метанолу (1,39 г) та ТЕА (2,72 мл) в ТГФ (30 мл) по краплям додавали метансульфоніл хлорид (1,37 мл) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год., та розділяли між водою та етилацетатом. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та фільтрували через прокладку з силікагелю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного З -хлор-4-метилбензил метансульфонату (2,23 г).
До розчину трет-бутил З -гідроксиазетидин-! -карбоксилату (1,40 г) в ДМФА (15 мл) додавали гідриду натрію (60 95, 387 мг) в атмосфері аргону при 0 "С, та суміш перемішували при 0"С протягом 5 хв. До реакційної суміші по краплям додавали розчин отриманого неочищеного З3-хлор-4-метилбензил метансульфонату (2,08 г) в ДМФА (5,0 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, та суміш розділяли між етилацетатом та водою. Органічний шар промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки
Коо) (2,12 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 5 1,37 (9Н, 5), 2,32 (ЗН, 5), 3,68 (2Н, й, 9-5,3 Гу), 3,93-4,06 (2Н, т), 4,26-4,34 (1Н, т), 4,39 (2Н, 5), 7,21 (1Н, аа, 9У-7,7, 1,5 Гц), 7,33 (1Н, а, У-7,9 Гу), 7,39(1Н, а, 9У-1,5 Гу.
В) 3-((3-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфонат
Розчин трет-бутил 3-((З-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1-карбоксилату (2,12 г) та п-
Т5ОН-НгО (1,42 г) в етилацетаті (34 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год. Потім суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури, тверду речовину збирали та промивали етилацетатом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,32 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 2,29 (ЗН, 5), 2,32 (ЗН, 5), 3,84 (2Н, аа, У-12,1, 5,1 Гу), 4,06-4,17 (2Н, т), 4,36-4,47 (ЗН, т), 7,06-7,15 (2Н, т), 7,22 (1Н, аа, У-7,6, 1,6 Гц), 7,35 (1Н, а, 9У-7,9 Гу), 7,42 (1Н, а, 9-1,5 Гц), 7,44-7,50 (2Н, т), 8,58 (2Н, ріг).
С) (25, 45)-2-((3-(З-хлор-4-метилбензил)окси)азетидин-1 -іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро ІЗ3.4 октан-6-он
До розчину 3-((3З-хлор-4-метилбензил)окси)азетидину 4-метилбензолсульфонату (400 мг"), (25,48)-6-оксо-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-2-карбонової кислоти (196 мг) та НОВІНО (183 мг) в
ДМФА (5,0 мл) додавали ЕОСІ (260 мг) та ТЕА (0,218 мл) при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали 1М соляною кислотою, 1095 водним розчином карбонату калію та насиченим сольовим розчином, та сушили над безводним сульфатом натрію. Розчин фільтрували через МН силікагель, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок кристалізували з етанолу/води з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (290 мгГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 2,19-2,41 (7Н, т), 2,64-2,80 (1Н, т), 3,60-3,69 (1Н, т), 3,85- 4,05 (2Н, т), 4,17-4,28 (1Н, т), 4,31-4,43 (5Н, т), 7,21 (1Н, аа, -7,7, 1,5 Гу), 7,30-7,36 (1Н, т), 7,39 (1Н, а, 9У-1,3 Гц), 8,09 (1Н, 5). т.п. 11870 порошкова рентгенівська дифракція на кристалах (кут дифракції 28): 5,37, 10,67, 15,57, 16,57, 17,97, 18,37, 21,37, 22,07, 22,97
Приклад 6
(25, 45)-2-((3 -(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-і -іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
А) (2-фтор-4-«трифторметил)феніл)метанол
До розчину 2-фтор-4-(трифторметил)бензойної кислоти (2,00 г) та 4-метилморфоліну (1,59 мл) в ТГФ (20 мл) додавали хлоретил форміат (1,20 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом 1 год. До реакційної суміші по краплям додавали розчин боргідриду натрію (1,27 г) у воді (10 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин гідрогенкарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відділяли, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,26 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- дв) 5 4,62 (2Н, й, У-5,5 Гц), 5,49 (1Н, Її, 9У-5,7 Гц), 7,54-7,64 (2Н, т), 7,66-7,78 (1Н, т).
В) 2-фтор-4-(трифторметил)бензил метансульфонат
До розчину (2-фтор-4-«трифторметил)феніл)метанолу (1,26 г) та ТЕА (1,09 мл) в ТГФ (30 мл) додавали метансульфоніл хлориду (0,553 мл) при 0 "С, та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відділяли, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,77 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОсСіз) 6 3,30 (ЗН, 5), 5,41 (2Н, 5), 7,64-7,72 (1Н, т), 7,75-7,86 (2Н, т).
С) трет-бутил З -(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1 -карбоксилат
До розчину трет-бутил 3-гідроксиазетидин-1-карбоксилату (1,12 г) в ДМФА (20 мл) додавали гідрид натрію (6095, 311 мг) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. До реакційної суміші додавали розчин 2-фтор-4-(трифторметил)бензил метансульфонату (1,77 г) в ДМФА (10 мл), та суміш перемішували протягом ночі при 60 "с.
Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин гідрогенкарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відділяли, промивали насиченим сольовим
Зо розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,73 г).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав) 6 1,37 (9Н, 5), 3,71 (2Н, аа, 9-91, 3,4 Гц), 3,98-4,09 (2Н, т), 4,38 (ІН, й, У-6,4, 4,0 Гу), 4,57 (2Н, 5), 7,57-7,77 (ЗН, т).
В) З -(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфонат
Суміш трет-бутил 3-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1 -карбоксилату (1,73 г), п-ТеОН-НгО (1,04 г) та етилацетату (30 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 1,5 год. Осад збирали фільтруванням, та промивали етилацетатом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,93 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,29 (ЗН, 5), 3,82-3,93 (2Н, т), 4,11-4,22 (2Н, т), 4,43-4,55 (ІН, т), 4,63 (2Н, 5), 7,06-7,16 (2Н, т), 7,43-7,51 (2Н, т), 7,60-7,77 (ЗН, т), 8,62 (2Н, Біг).
Е) (25, 45)-2-(3 -(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-їі -іл)карбоніл)-7-окса-5 - азаспіро ІЗ.4|октан -6-он
До суміші 3-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидину 4-метилбензолсульфонату (1,00 г), (25, 45)-6-оксо-7-окса-5-азаспіроІ3.Яоктан-2-карбонової кислоти (406 мг), НОВІ-НгО (436 мг), ЕОСІ (546 мг) та ДМФА (10 мл) додавали ТЕА (1,32 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом ночі. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин гідрогенкарбонату натрію, та екстрагували етилацетатом. Органічний шар відділяли, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом магнію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан та метанол/етилацетат), та кристалізували з етилацетату/гексану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (498 мг).
ІН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 6 2,18-2,38 (4Н, т), 2,65-2,79 (1Н, т), 3,68 (1Н, аа, 9-10,7, 3,9
Гу), 3,93 (1Н, аа, 9-8,9, 3,6 Гу), 4,04 (1Н, аа, 9-10,1, 6,7 Гц), 4,20-4,30 (1Н, т), 4,34 (2Н, 5), 4,39- 4,48 (1Н, т), 4,59 (2Н, 5), 7,57-7,65 (1Н, т), 7,66-7,76 (2Н, т), 8,08 (1Н, 5). т.п. 157 7С порошкова рентгенівська дифракція на кристалах (кут дифракції 26): 4,8", 14,57, 16,67, 17,47, 19,97, 22,67, 26,07, 26,57.
Приклад 93
(25, 45)-2-((3-(2-метил-4-«(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-іл)укарбоніл)-7-окса-5 -- - азаспіро І3.4| октан-6-он
А) 1 -бромметил)-2-метил-4-(трифторметил)бензол
До розчину 2-метил-4-(трифторметил)бензойної кислоти (879 мг) в ТГФ (7,0 мл) по краплям додавали комплекс борану-ТГФ (1М ТГФ розчин, 10,8 мл) протягом 30 хв при 0 "С, та суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш охолоджували до 0 "с, та реакційну суміш гасили метанолом. Суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок розділяли між насиченим сольовим розчином та етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та пропускали через прокладку з силікагелю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного (2-метил-4-«трифторметил)феніл)метанолу (895 мг).
До розчину (2-метил-4-«-трифторметил)феніл)метанолу (865 мг) в 1,2-диметоксіетані (12 мл) по краплям додавали трибромід фосфору (0,257 мл) при 0 "С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш гасили льодяною водою, та суміш екстрагували етилацетатом/гексаном. Екстракт промивали водою, насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та фільтрували через прокладку з силікагелю та МН силікагелю. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (932 мг).
І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 5 2,47 (ЗН, 5), 4,50 (2Н, 5), 7,37-7,59 (ЗН, т).
В) трет-бутил З -(2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1 -карбоксилат
До розчину трет-бутил 3-гідроксиазетидин-і1-карбоксилату (633 мг) в ДМФА (9,0 мл) додавали гідрид натрію (60 95, 190 мг) при 0 "С, та суміш перемішували протягом 10 хв. До цієї реакційної суміші по краплям додавали розчин 1-(бромметил)-2-метил-4- (трифторметил)бензолу (924 мг) в ДМФА (3,0 мл) при 0"С, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш гасили льодом, та суміш екстрагували етилацетатом. Екстракт промивали водою (двічі) та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (етилацетат/гексан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,15 г).
Коо) І"Н ЯМР (300 МГц, СОС») 6 1,44 (9Н, 5), 2,38 (ЗН, 5), 3,88 (2Н, аа, 9-10,2, 41 Гц), 4,05-4,17 (2Н, т), 4,34 (1Н, її, У-6,4,4,3 Гу), 4,47 (2Н, 5), 7,40-7,48 (ЗН, т).
С) 3-(2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин 4-метилбензолсульфонат
Суміш трет-бутил 3-((2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-1-карбоксилату (1,15 г), п-Т8ОН-Н25О (662 мг) та етилацетату (10 мл) нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом 2 год., та перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год.
Осад збирали фільтруванням, та промивали етилацетатом з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,27 г). "Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,29 (ЗН, 5), 2,36 (ЗН, 5), 3,87 (2Н, ай, 9-12,1, 5,3 Гц), 4,17 (2Н, аа, 9-12,1, 6,4 Гц), 4,41-4,53 (1Н, т), 4,57 (2Н, 5), 7,11 (2Н, а, У-8,3 Гц), 7,41-7,52 (2Н, т), 1,52- 1,64 (ЗН, т), 8,61 (2Н, ргв).
ОБ) (23, 45)-2-((3-(2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидин-! -ілукарбоніл)-7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-6-он
До розчину 3-(2-метил-4-(трифторметил)бензил)окси)азетидину 4-метилбензолсульфонату (250 мг), (25, 45)-6-оксо-7-окса-5-азаспіроІ|З3.4|октан-2-карбонової кислоти (102 мг), ЕОСІ (138 мг) та НОВІ-Н2О (92,0 мг) в ацетонітрилі (3,0 мл) по краплям додавали ТЕА (0,200 мл) при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином гідрогенкарбонату натрію/водою (1:11), та екстрагували етилацетатом.
Екстракт промивали водою та насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, та концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі (метанол/етилацетат), та кристалізували з етилацетату/ІРЕ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (173 мгГг).
І"Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав) 5 2,17-2,43 (7Н, т), 2,66-2,83 (ІН, т), 3,70 (1Н, аа, У-10,5, 3,8
Гі), 3,94 (1Н, аа, ю.-9,0, 3,4 Гу), 4,00-4,12 (1Н, т), 4,21-4,31 (1Н, т), 4,34 (2Н, 5), 4,39-4,48 (1Н, т), 4,53 (211, 5), 7,44-7,71 (ЗН, т), 8,10 (1Н, 5). т.п. 12976 порошкова рентгенівська дифракція на кристалах (кут дифракції 28): 6,8", 13,7", 15,97, 19,97, 20,27, 20,57, 21,77, 23,47, 25,17
Сполуки Прикладів 2, 3, 5, 7-48, 50, 52-56, 59-61, 63, 65-92, 94, 96, 98-111 та 113-130, наведені в наступних таблицях, можуть бути одержані відповідно до способів, описаних в наведених вище Прикладах, або способів, аналогічних їм. Сполуки Прикладів наведені в наступних Таблицях 1-1-1-13. М5 в таблицях означає фактично виміряне значення.
Таблиця 1-1
Назва ІОРАС Структура го (25, 41)-2-(4-((2-хлор-д сх тен ся кн 1 фторфенокси)метил)піперидин- 1- КВ я ме ж: 395,2 ілукарбоніл)-5-азаспіро|3.4|октан-б-он п ТЕ ТОМ я
ЕЕ си 5 (2, 45)-2-((4-(2-)хлор-4- гх т Мн 2 фторфенокси)метил)піперидин- 1- м кед не г чек 395,2 ілукарбоніл)-5-азаспіро|3.4|октан-б-он НВ НИ ой
Кк де мод о (25, 45)-2-(4-(2-хлор-4- -к тк шо
З фторфенокси)метил)піперидин- 1- т ши Ше С 8971 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4Я|октан- КО ши на ка І я , б-он - Ук, «у Й
Кк ри ї (25, 45)-2-((4-(5-фтор-2-метил-2,3- чн ми 4 дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- 1- що р зо з89 2 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-і ех Пе що " 6-он (оптичний ізомер) ке щ
Є
ГІ
(2г, 45)-2-(4-(5-фтор-2-метил-2,3- Ма не во |цигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин-1- Фони й жо зв74 ілукарбоніл)-5-азаспіро|3.4|октан-б-он рик їх - ' (оптичний ізомер) я в 5 : (25, 45)-2-(3-(2-фтор-4- А (трифторметил)бензоїл)окси)азетидин- дитин се 5 403 З 1-ілукарбоніл)-7-окса-5- чи ШИ ШИ ще ' азаспіро|З3.Яоктан-б-он ва в (25, 45)-2-Ц4-(1-(2-хлор-4- щ и 7 фторфенокси)етил)піперидин- 1- рі К Ї І й ем й 4113 іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-| зи ще ще ' б-он п. |і м кт (25, аву дихлорфеніл)(дифтор)метил)піперидин-| зргх тя т з й я 4381 1-ілукарбоніл)-7-окса-5- Мор т ж , азаспіро|З.Яоктан-6-он г ке - с
(25, 45)-2-((3-(2-(фтор-4- х вед (трифторметил)фенокси)метил)азетидин- дня в 4081 1-ілукарбоніл)-7-окса-5- ві Ку ' азаспіроЇЗ.4|октан-б-он Е ДИ (25, 4в)-2-((3-(1-(2-фтор-4- Е ме: чик (трифторметил)фенокси)етил)азетидин- и, | Ст Я я ха | 17 1-ілукарбоніл)-7-окса-5- Е ши ш у ' азаспіро|3.4октан-6-он о: а т Е
Таблиця 1-2 . Но (25, 45)-2-(4-(1-(2-хлор-4- щ рани чик 141. |фторфенокси)етил)піперидин-1- а 0 В ї ДМ у | до іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Аоктан-вб-і 0 ет 7 Її. У ' он (оптичний ізомер) М, ! У шли (25, 45)-2-(4-(1-(2-хлор-йЯ рани чи фторфенокси)етил)піперидин-1- тА Її (ТММ, 12 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-6- стрий причи Щ і. ще тег он (оптичний ізомер) ШИ ШЕ їй дя
ГК
(25, 4в)-2-((3-(1-(2-фтор-4- В ма че 13 (трифторметил)фенокси)етил)азетидин- баня еко 417 1 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-| І і ї в І в-он (оптичний ізомер) З ке НИ т (25, 45)-2-((3-(1-(2-фтор-4- ; ке чи 14 (трифторметал)фенокси)етил)азетидин- ре нн а діт 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіроІ3.4|октані 5 ПС Са ! б-он(оптичний ізомер) в и
У ї (ов, аву |Ччифторфенокси)етил)піперидин-1- Ди Ще ОС о 3952 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-6- и шо Ка ' он дея є (25, 45)-2-((4-(5,7-дифтор-2-метил-2,3-.:/ чн сн чи 16 цигідро-ї -бензофуран-2-іл)піперидин-1-| г бід у зга 4072 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан-6- КИ" то ' он (оптичний ізомер) уко
ЕЕ
(2у, 45)-2-((4-(1-(4-хлор-24се сеча І 17 | фторфенокси)етил)піперидин- 1- пеки шко 409,2 іл)укарбоніл)-5-азаспіро|3.4|октан-6-он ШИ: ! п
Є
(25, 45)-2-(4-(1-(4-хлор-2- х й 18 | фторфенокси)етил)піперидин-1- ДИНА Моя у, 4111 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- а м и ' он пи
(25, 45)-2-(4-(2-хлор-4- г вн не 19 (трифторметил)фенокси)метил)піперидин- А о А і нг че В 447 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|З.4|октан-| Її й моя Му ' 6-он ода
Е Й З .
З
(25, 45)-2-(4-(1-(4-фтор-2- ра чи металфенокси)етил)піперидин- 1- г. і І Х дон 53912 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро ІЗ.4А|октан- ми дк т г дя , б-он Б о
КЕ КУ ви
Таблиця 1-3 (25, 45)-2-(4-(1-(2,4- е ри й 24 |цифторфенокси)етил)піперидин- 1- й ше ї Пе А 3952 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б- нти ви ЩЕ мли ; он (оптичний ізомер) І й Ї ще що ях ча ще (25, 45)-2-(а-Ич2А с, ва дифторфенокси)етил)піперидин- 1- й Й Ї ; х заМН І 22 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- Ав -е Ї о | 395,2 он (оптичний ізомер) ше Ех
Е оси Й
Ко (25, 45)-2-(4-(2-фтор-4- х т Кк 23 метилфенокси)мегал)піперидин-1- ов їз в 3772 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-6- му сова Й с ' он ще о (25, 45)-2-(4-(2,4- М дихлорбензоїл)окси)піперидин- 1- Бо Ов 24 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- доттоєть Й ше 13,0 он щи г (25, 45)-2-(4-(2-фтор-4-фторфенокси)меї ак ЩА |ил)піперидин-1-іл)карбоніл)-8-окса-5- ку - ки 411,2 азаспіро|3.5|нонан-б-он п пл чи (гв, 45) фторйя 00050000 26 (трифторметил)фенокси)метил)піперидин- Ме вим, Ще Мо 4311 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|З.4октан- | я -- ; б-он т (25, 48)-2-(4-(7-хлор-5-фтор-2-метил-2,3- чо чи 27 |дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин-1- Що ую 428 1 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б- | я ще ; он (оптичний ізомер) ва г (25, 45)-2-(4-(1-(2-фтор-д С щи щи ов | Метилфенокси)етил)піперидин-1- ій я | Ме ре шк 3912 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан-6- ну чи й же ; он КН. ще
М
(25, 45)-2-(4-(1-(хлор-4- уч ди 29 фторфенокси)пропіл)піперидин- 1- Я м МАМ | дово іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- я мит Шо вини ' он Я Що вч ох о (25, 45)-2-(4-(1-(2-хлор-4-фторфенокси)- 2 дв І зо | 2 2е-трифторетил)піперидин-1- та Ко 465,1 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- кош ій С !
Таблиця 1-4 го (25, 48)-2-((4-(1-хлор-2- й - є Уч 34 фторфенокси)етил)піперидин-1- й т і з С я 4112 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- ни ми Б ' он (оптичний ізомер) ШИ шН щі ши (25, 45)2-(4-(а хлор рев чи до | фторфенокси)етил)піперидин-1- мк Г ом я 4119 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- най чи ше Її щи ; он (оптичний ізомер) - - і й (25, 45)-2-(4-(1-(фтор-2- нен метилфенокси)етил)піперидин-1- нищи Ша пре м 33 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- в и шу ко 391,2 он (оптичний ізомер) п ще ї ма (25, 45)-2-((4-(1-(4-фтор-2- век й . за метилфенокси)етил)піперидин-1- шични ше Пи 391.2 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- ми и ди і Менні ' он (оптичний ізомер) нн йо га. (25, 45)-2-(4-(1-(2-фтор-4- Е ня вв (трифторметил)фенокси)етил)піперидин- 1- кое 6 на ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- | кю й Б т я Й 445,3 он ше (25, 45)-2-(4-(1-(2,3,6- В зв трифторфенокси)етил)піперидин- 1- Й в й і мн 4132 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6-. | 7 Еш ши ше ' он Ку (25, 45)-2-(4-((2-хлор-4- Їй 37 фторфенокси)метил)-4-метилпіперидин- 1- м г м 4114 іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро(3.4|октан-б- | дк ра ' он вд (25, 45)-2-((4-(1-(2-хлор-4- й зв | фторфенокси)пропіл)піперидин-1- у, 4252 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- ДО ж чи ' он (оптичний ізомер) вим
(25, 45)-2-((4-(1-(2-хлор-4- м в чо 39 фторфенокси)пропіл)піперидин- 1- в - і : Та . 4252 іл/укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6-он ит Щі ЕЕ ЯМ ' (оптичний ізомер) її о
Е я ж га: . (25, 45)-2-((4-(1-(2,4,5- Кк саше щи до / грифторфенокси)етил)піперидин- 1- ко я й г зо ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-б- п |! оду ' он Е ше
ЖЕ
Таблиця 1-5
З
(25, 45)-2-((3-(5-бром-2-фтор-4- Е нерви ч (трифторметил)фенокси)метил)азетидин- меш кае кн М я 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|З.Я|октан- | ІЙ р М дя 481,0 6-он й сш ка й х В (25, 45)-2-((4-(1-(2-хлор-4-фторфенокси)- ях а до 2,2,2-трифторетил)піперидин-1- У щої І А я 4651 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- ке й ит Й Щі ' он (оптичний ізомер) в ще ге як гу З
Не (25, 45)-2-((4-(1-(2-хлор-4-фторфенокси)- ке ен чн Що 2,2,2-трифторетил)піперидин-1- а, 43 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-б- п ве - кш 465,1 он (оптичний ізомер) виш Кер (25, 45) 2-(а-(ехлорЯя чо чи 44 фторфенокси)метил)-4-етилпіперидин- 1- мк роя ру в 4251 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б- пана коси С ' 1: ї ї не он « яких хх (25, 48)-2-(4-(1-(2-фтор-4- й метилфенокси)етил)піперидин- 1- пн М ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б- дит І А 391,2 он (оптичний ізомер) ов (25, 45)-2-(4-(1-(2-фтор-4- ої дб | Метилфенокси)етил)піперидин-1- од уж, 394.2 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- дою ши ' он (оптичний ізомер) ем (25, 4в)-2-((4-(1-(4-циклопропіл-2- й АК. 47 фторфенокси)етил)піперидин- 1- ще Її Н Ко 4172 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан-б- п зу То - ' он У чт
Ні (25, 45)-2-(4-(е-хлор-4- я ре чик дв | фторфенокси)метил)-4- ої шк ЗМ дв (трифторметил)піперидин-1-іл)карбоніл)-7- ще кити шк ж , окса-5-азаспірої|3.4|октан-6-он Й оветчк о пан КЕ !
ге: її сова кн М мету (25, 45)-2-((4-((2-хлор-4-(3-фторазетидин- 1- Її , | ; Я ЬьяВ 49 (іл)фенокси)метил)піперидин-1-іл)карбоніл)- мм з мн 452,1 7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он ще ще З вия . (25, 45)-2-(4-(дифенілметил)піперидин- 1- пер ши о онн | іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б- | Хе ща 405,2 он М й
Й
Таблиця 1-6 (25, 45)-2-((4-(1,1-дифенілетил)піперидині ГО нм 51 | 1-іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.А|октан- | Ж ще 419,2 б-он я І (25, 45)-2-((4-((2-хлор-4 й
Бо |фторфеніл)(дифтор)метил)-4- по шен 431 метилпіперидин-1-іл)карбоніл) -7-окса-5- не ще шк же ' азаспіро|З.4октан-б-он ВЕ Ше с (25, 45)-2-(4-(2-метил-5-(трифторметил)- т хв й 5БЗ 2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- их ча ши 4392 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан- ху й ' б-он й (25, 45)-2-(4-(1-(2,45- в ення нн
БА трифторфенокси)етил)піперидин- 1- че ц че ша дз іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- і Щі! ! у І он (оптичний ізомер) Е бе (25, 45)-2-(4-(1-(2АБ в ан ЧИ
ББ трифторфенокси)етил)піперидин- 1- Ак, Я Св л132 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.октан-6- й Щі. ГО М " он (оптичний ізомер) зве СІ
Е
(25, 45)-2-(4-(1-(2,3,6- З
Бб трифторфенокси)етил)піперидин-1- ше Ст но 4132 іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-вб- | и ит і он (оптичний ізомер) шик (25, 45)-2-(4-(1-(2,3,6- ЩІ 57 трифторфенокси)етил)пшеридин- 1- к й г ре См у 4132 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- р ж Ка " он (оптичний ізомер) одн 25, 45)-2-((4-(5-фтор-2-(трифторметил)-2,3- сеент ме
БВ дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- 1- Чи нини 4432 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- ре й та ' он ук Шо бо
(25, 45)-2-(4-(1-(4-фтор-2- КОКО 59 (трифторметил)фенокси)етил)піперидин- 1- т щ Й й КЕ - 4452 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- кп рити що КАЖУ , он М У й ких (25, 45)-2-(4-(5-фтор-2-(трифторметил)- са ме мн 2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- 1- КЕ дня м о 443 2 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б- | 7 "Же Б ' он (оптичний ізомер) ЗД !
Кк
Таблиця 1-7 (25, 45)-2-(4-(5-фтор-2-(трифторметил)- кт як ві 2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- Дон нерж 4432 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан- Ян ее тя " б-он (оптичний ізомер) й й (25, 45)-2-(2-(2-хлор-4-фторфенокси)-7- ек В щ 62 |азаспіро|3.5|нон-7-іл)карбоніл)-7-окса-5- | Кс ООН 423,1 тих У се ї З тех Я азаспіро|3.4|)октан-6-он АК щи Ку (25, 48)-2-((4-(2-метил-б-(трифторметил)- сей 63 2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- а і пе з 1392 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.октан- Ко а ' в- он Е те щу й щи - (25, 45)-2-((4-(2-фтор-4-(2- . Мч ва фторетил)фенокси)метил)піперидин- 1- ; а ї й АВ я 409 4 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6б- С киян м ще ій ' он доби ще се (25, 45)-2-((3-(5-циклопропіл-2-фтор-4- Е свй в65 | (трифторметил)фенокси)метил)азетидин- пе доня ера 4432 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан- 5 ще ех ' б'он дк а (25, 48)-2-(4-(1-(фтор-2ї. ку -о (трифторметил)фенокси)етил)пшеридин- 1- йй Її т о ами . 4452 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6б- ен чи шк ще З ' он (оптичний ізомер) ше ще кед (25, 45)-2-((4-(1-(фтор-24. ек й 67 (трифторметил)фенокси)етил)піперидин- 1- ми ше 4452 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6- пас: не ав що а ' он (оптичний ізомер) ви! (25, 45)-2-((4-(2-метил-5-(трифторметил)- у ши ЧИ 2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- ше і а 439 2 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан- ще , 6-он (оптичний ізомер) : п ож еВ соя, (25, 45)-2-(4-(2-метил-5-(трифторметил)- й НЙ й и 2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин-1- Ж ше 439 2 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- г кр 7 , он (оптичний ізомер) в ОКУ в в (25, 45)-2-(4-(2-метил-6-(трифторметил)- яр чи 70 2,3-дигідро-1-бензофуран-2-іл)піперидин- о. ще - й ін о | 392 1-ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан- КЕ ях ге ех І 6-он (оптичний ізомер) Е ння бе о
Таблиця 1-8 гі (25, 45)-2-(4-(2-метил-6-«трифторметил)- чик це 74 2,3-цигідро-ї -бензофуран-2-іл)піперидин- в Ко й р - о 4392 1 -ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан- є дей ТЕ т ке ' б-он (оптичний ізомер) Вон Хр шо ше (25, 48)-2-((3-((2-фтор-5-метил-4- н ши ще 72 (трифторметил)фенокси)метил)азетидин- 1 шк дв, щи 4171 -іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- ІЙ рІшИ чен , он ка о.
Кк. І (2, 4в)-2-(4-(1 -«(4-фтор-2ї РК ев и в Й 73 | (трифторметил)фенокси)етил)піперидин- 1 яя А, и ср ро 4432 -ілукарбоніл)-5-азаспіро|3.октан-6б-он пи й вич (2, 4в)-2-(4-(1-(2,3,4- в и чи ще 74 |трифторфенокси)стил)піперидин-1 Як Кн Ме з А11,2 ілукарбоніл)-5-азаспіро|3.4|октан-б-он Г р ОТ я (25, 45)-2-((3-(2,б-дихлор-44 й 75 фторфенокси)метил)азетидин-1 - Й - Кт мм 4030 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б- | обо ' он Е пудру м ел (25, 45)-2-((3-(2-хлор-4- Не ев КЕ чщ 76 трифторметил)фенокси)метил)азетидин-1 шк Код Ж. і т, - 419 1 -іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан-б-| 2. Й й Й НИ ;
Ї нд ти й он ас я
Кт (25, 45)-2-(4-(1(2- фтор 00000луЖ. 77 | трифторметил)фенокси)етил)піперидин-1 же вен 4452 -ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-6- т й г я КУ , он (оптичний ізомер) г о (25, 45)-2-Ц4-(1-(2-фтор-4- Е М и 78 трифторметил)фенокси)етил)піперидин-1 - Аве. Жй я а 445.2 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|З.4|октан-6- |. І ми ШИ Ко ' он (оптичний ізомер) кЖО
(25, 45)-2-((3-((2,4- - й цихлорфенокси)метил)азетидин-1 - а її с Шк кн 73 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- вени пи шк й зо 385,0 он Ат -
З У ве
Ні (25, 45)-2-(4-(1-(2,5,4- як трифторфенокси)етил)піперидин- 1 Я й | Г в йо і ом «ве | 4132 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-б- | К хибний ка І ко , он ги ШЕ й
Е шк х
Таблиця 1-9
ГА: (25, 45)-2-Ц4-(1-(2,5,4- . реци ЧА 81 трифторфенокси)етил)піперидин- 1 5 Й й Те я д132 іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он| У хе що! Же ' (оптичний ізомер) ШИ ше ше ше (25, 45)-2-(4-(1-(2,5,43 . вч во трифторфенокси)стил)піперидин- 1 1. в г че перу в 4132 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-б-он| Є мит а щі ЖЕ ' (оптичний ізомер) п | ше вис (2в, екс ПА ИН ке 83 біс(трифторметил)фенокси)метил)азетидин-і т Ши хи у ко 458.2 1 -ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.2октан-б- Ка те '
Ге) Н її Я ту я (25, 45)-2-((3-(2-хлор-4- т ши 84 |(трифторметил)бензоїл)окси)азетидин- 1 - кютчу т о 4191 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он) є, ек я щу
Е Вей й ! о х мо ци А (25, 45)-2-(А-1-246 в ми ша 85 |трифторфенокси)етил)піперидин- 1 - кі А щі Мах д13,2 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Аоктан-в-он|! ОБО в 13 : і з.
Е ання КЕ 7 (28,45)-2-((3-((5-етил-2-фтор-4- п: ни и (трифторметил)фенокси)метил)азетидин-1 4 пит роко 431,1 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.октан-б-он ен й (25, 4в)-2-(4-(1-(2,4,6- й й трифторфенокси)етил)піперидин- 1 - нн и 87 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6б-он при Щ шен ам32 (оптичний ізомер) веде І (25, 4в)-2-(4-(1-(2,4,6- й М й вв | трифторфенокси)етил)піперидин-1 - ; з щ ие 4132 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он| Кк и КеЙ Що І (оптичний ізомер) в мден
(25, 45)-2-((3-((2,4- й ій цихлорбензоїл)окси)азетидин-1 - т Мет юн з829 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6- до трико ,
Го! Н г мо де че (25, 45)-2-((3-((3,4- 5 дихлорбензоїл)окси)азетидин-1 Я га яно звБ1 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-6- ун прут , он рх
Таблиця 1-10 (2з, 43)-2-((3-(2,2-дифтор-2-(2-фтор-4- БОКК ох мн 91 | (трифторметил)феніл)етил)азетидин-1 - ен ни 4371 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан-б-он | би їх - Бе (25, 45)-2-((3-(4-хлор-2-метилбензоїл)окси) ! нене чи 92 (|азетидин-1 -ілукарбоніл)-7-0кса-54. у нини 365,1 азаспіро|З.Яоктан-6-он І; Еш Су
Шрот а І (25, 45)-2-((3-(2-метил-4- ! квт нм 93 |(трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-ї --- побиту ро жо 399,2 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.|октан-б-он | Р. Ще
ЕЙ г (23, 43)-2-((3-((2,3-дифтор-4- ск си 94 | метилбензоїл)окси)азетидин-і -іл)карбоніл)-| к и о СА а 367,1 7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6-он че це (гв, 45)-2-((3-(З-хлор-йї пня ви 95 |(трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-1 - Ше вен вай ко 4191 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он | Я сх те (25, 45)-2-((3-((2,ЗДИфтор-44 02000, (трифторметил)бензоїл)окси)зазетидин- 1 А бут Мр же 421,1 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4|октан-б-он в Й (25, 4в)-2-((3-((3-хлор-4- но ще 97 |метилбензоїл)окси)азетидин-! -іл)карбоніл)- В, отче а 365,1 7-окса-5-азаспіроЇ3.4октан-6б-он лу Се (25, 45)-2-((3-((4-хлор-3- ка метилбензоїл)окси)азетидин-1 -іл)карбоніл)ї х, ся М в 365,1 7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6б-он ІК і М ба
У
(25, 45)-2-((3-(2,2-дифтор-2-(3-фтор-4- Котяче мн трифторметил)феніл)етил)азетидин-1 4. фр роко 437,2 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он | у й
ВОК
(25, 4в)-2-((3-(2,2-дифтор-2-(4-фтор-3- кишки 100 (трифторметил)феніл)етил)азетидин- 1 - п те ваш й и 434,9 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіроІ3.4октан-6-он в ву
Таблиця 1-11 (25, 45)-2-(3-(2,5-дифтор-4- й ї" ях зМИ 101. | (трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-1 4 . вою т и 4211 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6б-он ще хо (25, 45)-2-((3-((З-хлор-2-фтор-4- Кб вк 102 | (трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-1 - беруєтчуєтя т ее 4377 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-б-он | Є ше еу (25, 45)-2-((3-(2-(2,3-дифтор-4- Б ЖК сект чн 103 | (трифторметил)феніл)-2,2- Коші Ми е |453,0 цифторетил)азетидин-і -іл)карбоніл)-7-окса- чи щи Кс
Б-азаспіроЇ3.4|октан-6б-он й МА
У г (25, 45)-2-((3-(7)-2-(2,3-дифтор-4- я: и чик щ 104 | рифторметил)феніл)-2- и и ЕНН ще а | 4551 фторвініл)азетидин-1 -іл)карбоніл)-7-окса-ої 5 іще ' азаспіро|3.4|октан-6-он Я (25, 4в)-2-((3-(4-метил-3- є ? ве ИН 105 |) (трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-1 - Е о і ї се 399,2 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он | / р Где шен й (25, 45))-2-(3-(3,5-дихлор-44 с М вно 106 |фторбензоїл)окси)азетидин-і -іл)карбоніл)- Ше ов м м! х 0 403,1 7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6б-он ще то
К : (25, 45)-2-((3-(2-хлор-4- ос и ши 107 | метилбензоїл)окси)азетидин-і -іл)карбоніл)- Кожний САМ в 365,1 7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6-он око шини
КА швом (25, 45)-2-((3-((3-метил-4- | ри и: ЩК 108 | (трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-1 - М с хна ши 399,2 . . . У Її і як іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он | Ж. ши щі
Щі о (25, 45)-2-((3-(2-(3-хлор-4-метилфеніл)-2,2- КЕ пе чи 109 |дифторетил)азетидин-1 -ілукарбоніл)-7-окса- о Хей зе г 1 399,1
Б-азаспіро|3.4|октан-6б-он В і чи; мон Шо 0 (25, 48)-2-((3-(2-(З-хлор-4- и: шт щ- (трифторметил)феніл)-2,2- де и ин 110 дифторетил)азетидин-1 -іл)укарбоніл)-7-оксаї В у 7 У 453 5-азаспіро|3.4|октан-6б-он ж
Кк КЕ
Таблиця 1-12 (25, 45)-2-(3-(2)-2-(3-хлор-4- А (трифторметил)феніл)-2- шокоовнй МУ ех
Щі фторвініл)азетидин-і! -іл)карбоніл)-7-окса-б- ОО ше 733,0 азаспіро|3.4|октан-6б-он й ж - г: (25, 45)-2-(4-(2-хлор-АЯ Ку терня о 112 | фторфеніл)(дифтор)метил)піперидин-1 - ІК ши ще Су ко 4171 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-6-он й ЕЛ ої 2
КЕ ух в чик (25, 45)-2-((3-(3,5-біс(трифторметилу Я еще 113 |бензоїл)окси)азетидин-1 -ілукарбоніл)-7- ОР о 453,2 окса-5-азаспіро|3.4октан-6б-он и (в, 45)-2-(3-(3, кї ше 114. |біс(трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-і - ке» се ав щі ко 453,2 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.октан-б-он| к ще ту
У
(25, 45))-2-((3-(2-фтор-5-метил-4- ; меш Щ-- 115 |(трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-! 4 плита роко 417,1 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6-он | 7 я й (дв, 45)-2-((3-(3-хлор-4- Ме чи 116. | (трифторметокси)бензоїл)окси)азетидин-ї 3-00 соте Мо 435,1 іл)укарбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.4|октан-б-он ад М ві г. (25, 45)-2-(3-(2-(2-хлор-4- ШОВ кодобеня 117 (трифторметил)феніл)-2,2- чу Св 453.1 дифторетил)азетидин-1 -іл)карбоніл)-7-окса- й щі вах ' 5-азаспіро|3.4октан-б-он ер г (25, 45)-2-((3-(2-(4-хлор-3ї ке ОА (трифторметил)феніл)-2,2- Б, й Є пе ую в дифторетил)азетидин-і -іл)карбоніл)-7-окса- К Монте нт -ї жо 4531
Й НЕ з і. гу 5-азаспіро|3.4октан-6-он дае іх
. о (25, 45)-2-((3-((4-хлор-3- к Ре ми 119 | («трифторметил)бензоїл)окси)азетидин-1 - в ния вені - «| 91 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6б-он НЕ " Й - е с ех сш
Б
(25, 45)-2-(3-((З-хлор-44 ІМ 120 |метилбензоїл)окси)метил)азетидин-1 т ше а нн и у.мно 13792 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он о ду прак
Таблиця 1-13 о (25, 45)-2- ЦЗ (((а-хлЛор Ох 121 | метилбензоїл)окси)метил)азетидин- 1 яти онно 3792 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он| дич я ЩО жо жк і (25, 45)-2-((3-(2-хлор-4ї 02 кер ми 122 |фторфенокси)метил)азетидин-1 - шт М уні ре шо 369,1 ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6-он Ї Й Й у
КЕ я и
З
(2у, 4г)-2-((3-((3-хлор-4- ва ще 123 |метилбензоїл)окси)азетидин-1 -іл)карбоніл)-| СЯ, в совет ей чив | 3651 7-окса-5-азаспіро|3.4|октан-б-он І ши ШИ і о (25, 45)-2-((3-(2-хлор-4- С ко. о к 124 | фторбензоїл)окси)піролідин-! -іл)карбоніл)ї Ж М Хе МН | З83 7-окса-5 -азаспіро (3.4) октан-6-он КЕ ши НИ 7 ше (25, 45)-2-(4-((2-хлор-4- з он не 125 | фторбензоїл)окси)піперидин-ї -іл)карбоніл)- поши що. і ув 397,2 7-окса-5-азаспіро|3.октан-6-он т зе аю З
Кк мое
З
(25, 45)-2-(3-(2-хлор-44 хх вх з 126 фторбензоїл)окси)азетидин- 1 -ілукарбоніл)- Кк шнечеруєтт г чо зве 7-окса-5-азаспіро|3.4октан-6б-он КІ ШИ У
Кох вче (25, 45)-2-((3-((2-хлор-4- с ОМ. 127 | фторфенокси)метил)піролідин- 1 ше ША МН о01З83и ілукарбоніл)-7-окса-5-азаспіро|3.Яоктан-б-он 7 ча К й шви
КО
2- (1 -((25, 45)-6-оксо-7-окса-5- В етнос дм 128 | азаспіроІ3.окт-2-ил)карбоніл)піперидин-4- рт пу 438,2 ілуметокси)-5-(трифторметил)бензонітрил я вх, й
М й
Б-хлор-2-((1-((25, 45)-6-оксо-7-окса-5- ВІ ох мот вн 129 | азаспіро|3.4окт-2-ил)карбоніл)піперидин-4- ек Кличе щої й 4041 іл)метокси)бензонітрил БО о щих
3-хлор-4-((1-((25, 45)-6-оксо-7-окса-5- не С нн 130 | азаспіро|3.4|окт-2-ил)карбоніл)піперидин-4- раки Інше я ілуметокси)бензонітрил і й Ш
НИ
Експериментальний Приклад 1: Клонування МАСІ білка, кодуючого МОЇ! людини, та конструкція плазміди експресії
МО кКДНК людини була отримана за допомогою ПЛР, використовуючи клон ОВЕ людини (форма ДНК; клон ІО: 100004585) як шаблон. Для ПЛР використовували два види праймерів:
Б-ССАССАТСАТСАСОаАТССАТтаССАаАЛапАААаТТоССССА-3!
ІЗЕО ІЮ МО: 1) та 5е-таатастоваатассассастода,асатассваАСсасАатто-3'
ІЗЕО ІЮ МО: 21 та РіїтебТАВ МАХ ОМА Роїутетгазе (ТакКага Віо Іпс.), та проводили (1) реакцію при 987 протягом 1 хв, (2) 25 циклів реакції при 98 "С протягом 10 с та при 68 "С протягом 10 с як один цикл, та (3) реакцію при 72 "С протягом 1 хв. Отриманий продукт ПЛР дигерували Ват НІ і Мої (ТаКага Віо Іпс.), вставленим в сайт Ват Ні/Мої І рЕТ2ІТНН (У) (рЕТ2та (Момадеп), вставлений за допомогою послідовності розпізнавання протеази Ні хб та ТЕМ), використовуючи І ідайоп Нідн (Тоуоро Со., Ца)), та вводили в ЕСО5'"М УМ109 (Мірроп Сепе Со., Ца.), в результаті чого була сконструйована плазміда експресії РЕТ2ЯНН(М)УНІз-ПМИаї І м2 для Езсепетгісніа сої.
Експериментальний Приклад 2: Одержання рекомбінантного МАСІ. білка людини, міченого полігістидином
Рекомбінантний Ніз-ПМАаІ. білок був одержаний шляхом трансформації ЕСО5 "М Сотреїепі
Е. сої ВІ21 (ОЕЗ) (Мірроп Сепе Со., Ца.) плазмідою РЕТ2ІНН(М)/Ніз-ПМа Її м2, отриманою вище. ЕвсПегіспіа соїї, отриману шляхом трансформації, інокулювали до 10 мл середовища І В (1 950 пептону, 0,590 дріжджового екстракту, 0,590 хлориду натрію, 0,01 95 ампіциліну), та культивували при 30 "С протягом 16 год. Одержане культуральне середовище (5 мл) переміщали у 2л колбу Сакагучі, що містила 1 л основного ферментативного середовища (1,05 95 середовища МО МЕМ ВРОТН (АМНАЕЗСО 1 С), 0,5 95 дріжджового екстракту, 1,5 95 сорбіту, 1,5 95 казамінової кислоти, 0,024 95 сульфату магнію, 0,01 95 протиспінного засобу РЕ-Ї. (У/ако Риге СНетісаї! Іпдивілевз, Ц.), 0,01 95 ампіциліну), та починали струшування культури при
Зо 37 "С та 150 обертів на хвилину. Коли мутність культурального середовища досягала близько 500 одиниць Клетт, температуру культури знижували до 16"С, додавали ізопропіл-В-О- тіогалактопіранозид (ІРТС) до кінцевої концентрації 1 мМ, та суміш далі культивували протягом 19 год. Після завершення культивування культуральне середовище центрифугували (4 "С, 6000 об/хв, 10 хв) з отриманням ЕзспПегісніа соїї, експресуючого Ніз-ПМАСІ. Потім ЕзсНегісніа сої, експресуючий Ніз-АПМАСІЇ, суспендовали в 50мМ Ттів-НСЇ (рН 8,0, 100 мл), що містив 1 95 Тийоп
Х-100, 20 мМ імідазолу, З мМ ОТ, 5 Од./мл бензонази (МегсК) та 150 мМ Масі, та суспензію достатньо охолоджували та потім піддавали ультразвуковій обробці на АМРИІТООЕ-60 95, 15
С/ОМ, 30 с/ОРРЕ протягом З хв, використовуючи 3/4" твердотільного дробленого рога ВВАМ5ОМ
Бідна! бопітег 450 (Сепіга! бсіепійс Соттегсе, Іпс.). Крім того, гомогенат центрифугували (4 "С, 6000 об/хв, 20 хв), і одержували супернатант. Як очищувальний пристрій, використовували
АКТА ехріогег 10 (БЕ Неайнсаге дарап Согрогайоп) при 4 "С. До одержаного супернатанту додавали 5 М МасСі до кінцевої концентрації солі 0,3 М, та суміш пропускали через та адсорбували до 5 мл картридж Мі-МТА БЗирепіом Сапгіддез5 (ОІАСЕМ), попередньо збалансований буфером А (50 мМ Ттів-НСЇ (рН 8,0), що містить 0,05 95 Тийоп Х-100, 1 мМ ОТ, 300 мМ Масі). Колонку достатньо промивали буфером А, що містив 20 мМ імідазолу, і Нів-
МАСІ. елюювали буфером А, що містив імідазол у кінцевій концентрації 250 мМ. Елюат додатково піддавали гель-фільтрації, використовуючи Ні оай 16/600 Зирегдех 200 рду (СЕ
Неайнсаге дарап Согрогаїйоп), урівноважену 50 мМ Ттівз-НСЇ рН 8,0, що містив 10 95 гліцерину, 0,05 95 Тип Х-100, 1 мМ ОТ та 150 мм Масі. Елюйовану фракцію концентрували Атісоп ШПга- 15 10К (Мегок МіШроге) з одержанням очищеного білка Ніз-ПМАСІ. Концентрацію білка вимірювали за допомогою набору ВСА Ргоївїп Авззау (Тпепто РізНег Зсієпійіс), використовуючи
В5А як стандарт.
Експериментальний Приклад 3: Вимірювання МАСІ інгібуючої дії Ніз-ПМАСІ, отриманий вище, розбавляли ферментним реакційним буфером (10 мМ Ттів-НСЇ, рН 7,5, 1 мМ ЕОТА, 0,025
(мас./об.)95 Тийоп Х-100, 0,01 95 бичачого сироваткового альбуміну) до концентрації 7,5 нг/мл.
До кожної лунки 384-лункового аналітичного планшету (Сагеїіпег 781280) додавали розчин (5 мкл) тестової сполуки, розчиненої в диметилсульфоксиді (ДМСО), який розбавляли зазначеним вище ферментним реакційним буфером, потім додавали Нібз-ПМАСІ розчин (5 мкл), розбавлений до концентрації 7,5 нг/мл, та суміш інкубували при кімнатній температурі протягом бО хв. Після цього до кожної лунки додавали 5 мкл 150 мкМ 2-арахідонілгліцеролу (Тостгів
Віозсієпсє), та суміш інкубували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Потім додавали 10 мкл 2 95 мурашиної кислоти (У/аКо Рите Спетіса! Іпдивілев, Ц4.), щоб зупинити реакцію. Крім того, додавали ацетонітрил (50 мкл), що містить З мкМ арахідонової кислоти-а5 (Саутап
Спетіса! Сотрапу), та суміш перемішували.
Кількість арахідонової кислоти в отриманій ферментній реакційній суміші була розрахована шляхом вимірювання методом мас-спектрометрії НарійБіє та корегування на кількість арахідонової кислоти 48. Твердофазну екстракцію з високою пропускною здатністю в режимі реального часу здійснювали за допомогою системи Наріагіге ЗООТМ (Адіїепі Тесппоіодієв, Іпс.).
Зразки завантажували на картридж 5РЕ С4 (Адіюєпі Тесппоіодієз, Іпс.) і знесолювали 0,2 (о06б./06.)96 оцтовою кислотою (М/ако Ригте СПетіса! Іпдивіієв, (4) у ультрачистій воді/ацетонітрилі (70/30, об./06.у) при швидкості потоку 1,5 мл/хв, елюювали при швидкості потоку 0,5 мл/хв 0,2 (0б./06.)96 оцтової кислоти, розчиненої в ацетонітрилі/ультрачистій воді (90/10, об./об.), та вводили в вузол мас-спектрометру. Ін'єкційну голку промивали ультрачистою водою (500 мілісекунд) та ацетонітрилом (500 мілісекунд), щоб мінімізувати втрату. Час всмоктування (петлевий дозатор 5 мкл), час завантаження/очищення, час елюювання та час повторного урівноваження були скоректовані до 300, 3000, 4250 та 1000 мілісекунд, відповідно, загальний час циклу був скоректований приблизно до 10,0 секунд. Система Варіангіге3З00 керувалася версією програмного забезпечення Наріагіге ЦІ 3.6 (Адіїепі Тесппоіодієв, Іпс.).
Мас-спектрометрія отриманого продукту проводилася з використанням потрійного квадрупольного мас-спектрометра АРІ-400ОТМ (АВ 5СІЕХ), оснащеного джерелом електророзпилювання іонів (Тиббоїоп бргау! М) в негативному режимі контролю селективних реакцій (ЗАМ). Умови 58М показані нижче. Параметри приладу були оптимізовані наступним чином: температура капіляра 600 "С, напруга іонного розпилення -4,5 кВ, газ для зіткнень 8,
Зо "газова завіса" 15 фунтів на квадратний дюйм, джерело іонів газу 1 60 фунтів на квадратний дюйм, джерело іонів газу 2 60 фунтів на квадратний дюйм. Мас-спектрометр керувався версією програмного забезпечення АпаїузіїМ 1,5,1 (АВ 5СІЕХ). Інтеграція площині піків була проаналізована за допомогою програмного забезпечення для інтегратора Раріагіге версії 3.6 (Адіїепі Тесппоіодієв, Іпс.).
Ступінь інгібування МА. (95) був розрахований згідно з наступною формулою розрахунку. (1-«кількість продукування арахідонової кислоти в групі, в якій додавали тестову сполуку - кількість продукування арахідонової кислоти в групі, вільній від фермента) ж (кількість продукування арахідонової кислоти в групі, вільній від тестової сполуки - кількість продукування арахідонової кислоти в групі, вільній від фермента)) Х 100
Результати наведені у наступних Таблицях 2-1 та 2-2.
Таблиця 2-1 5-87- 5-87- 575- ие в о: я ПО Я ПО Тх ПОЛЯ НО: Х ПОН ПОН Сто ПО 76 Її л00 | 46 | лоб | 86 | 2 щ 10077 78 Її л00 | 48 | щ- лоб | 88 | 2 ющ ло 7 79 Її юю .л00 | 49 | щлої | 89 | 2 ющ 00 7 7 71077771 50 Ї7717171717171л1о17771 | 90 | 77711001
16 Її юр | 56 | 2 щ (лоб | 96 | 2 щ 100 7 18 Її 7777117 | 58 | 7 .юЮюрюрюрлоо 98 | 2 ющ ло 77 719 Її ло 5 | 2 ющЦ лоб | 99 | щ 100 7 7 20 | юЮюЙрзь.лою | 60 | юЦрКМГ лоб | лоб | ло 26 | ющющ,Р ло | 66 | ющЦ лоб | лоб, | ло 28 | ющющМ лоб | 68 | 7 ю.-/|ИН лоб | лов | ло 729 | юЮюКБ" ло | 69 | ющЦ лої | ло | 77/99 Ж 40 17777777л10177777 | 80 17717171711ло1 Її
Таблиця 2-2 57-ИШ2-7 57-Ш282- 5 --- 120 | ..юЮюЮюрлою112417771717171711799177771 | 7128 11117117 122 | ЮК 89.Ю.Б..Й1 126 17777777 100777 | 7130. ї (| ЛО 123 | ..ЮюЮЙИЮюмлее1 127 17777711799Ї11171Їс11
Як видно з Таблиці 2-1 та Таблиці 2-2, сполука за даним винаходом має МА. інгібуючу активність.
Експериментальний Приклад 4: Вимірювання концентрацій внутрішньоцеребральною 2-АС та арахідонової кислоти
Як мишу, використовували самців мишей С57ВІ/6.) віком 8 тижнів (СІ ЕА дарап, Іпс.) (6 мишей/група). Розчини для введення готували шляхом суспендування тестових сполук (сполука 1 (сполука Прикладу б), сполука 2 (сполука Прикладу 93) та сполука З (сполука Прикладу 97) у 0,5 956 розчині метилцелюлози (М/ако Рите СПетіса! Іпдивніев, Ї14.). Дозу тестової сполуки готували, щоб вона складала З мг/кг маси тіла/10 мл. Тестові сполуки вводять за допомогою годування через шлунковий зонд при З мг/кг маси тіла. Головний мозок видаляли після введення тестової сполуки (час видалення після введення тестової сполуки показаний у
Таблиці 3), та виділяли півкулю головного мозку. Отриману півкулю головного мозку заморожували на сухому льоді та вимірювали масу замороженої тканини.
Визначали масу церебральної тканини, та церебральну тканину гомогенізували з 4-кратним (об./мас.) ізопропанолу (ІПА), та подвійно розбавляли ІРА. До розбавленого зразку (200 мкл) додавали розчин внутрішнього стандарту (5 мкл) ((5,6,8,9,11,12,14,15-081|-(57, 87, 117, 142)5,8,11,14-ейкозатетраєнова кислота (АА-а4, 0,5 нмоль/мл ІРА) та (|5,6,8,9,11,12,14,15-081- (57, 87, 117, 142)-5,8,11,14-ейкозатетраєноїл-2-гліцериновий ефір (2-АС-ав, 0,5 нмоль/мл ІРА)), та суміш центрифугували при 15000 об/хв протягом 5 хв. Супернатант вводили в рідинний хроматограф з мас-спектрометром для проведення кількісного аналізу.
Для рідинної хроматографії використовували систему ЗПпітадли ІС20А (5Нітадги
Согрогайоп). Розділення проводили методом градієнтного елюювання з мобільною фазою А (10 ммоль/л НСООМНАУНСООН (100: 0,2, об./о6.)) і мобільною фазою В (етанол/ІРА (3:22, об./об.)),
використовуючи 5Піт-раск ХА-О05 (2,2 мкм, 2,0 х 30 мм, 5пітай7и Согрогаййоп) при температурі колонки 50 "С, при швидкості потоку 0,5 мл/хв. Градієнтні умови були наступними: 0-1 хв, 1 95 В; 1-1,2 хв, 1-55 95 В; 1,2-2,7 хв, 55-75 95 В; 2,7-3,5 хв, 75-99 95 В; 3,5-6 хв, 99 95 В; 6-8 хв, 1 958.
Для мас-спектрометра використовували АРІ5О0О (АВ 5СІЕХ) Елюат із рідинної хроматографії безпосередньо іонізували методом іонізації турборозпиленням, де (57, 87, 117, 142)5,8,11, 14- ейкозатетраєнової кислоти (АА) і АА-45 вимірювали за допомогою режиму негативної іонізації, та (57, 87, 117, 147)5,8,1, 14- ейкозатетраєноїл -2-гліцериновий ефір (2-АС) та 2-АС-д5 вимірювали за допомогою режиму позитивної іонізації. Умови детектування мас- спектрометра показані в Таблиці 4.
Розчин для калібрувальної кривої був приготовлений до концентрації 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000 нмоль/мл ацетонітрилу. Ці розчини (10 мкл) змішували з 200 мкл ІРА та 5 мкл розчину внутрішнього стандарту, та суміш центрифугували при 15000 об/хв протягом 5 хв, та супернатант вводили до рідинного хроматографа з мас-спектрометром для проведення аналізу.
Калібрувальну криву було нанесено кривою регресії з вагою 1/х, а кількісність була підтверджена точністю 100220 95 та Н2» 0,99.
Результати наведені в Таблиці 5.
Як видно з Таблиці 5, сполуки 1, 2 та З мігрували в мозок через пероральне введення мишам С57ВІ/6у), та ця сполука значно збільшувала внутрішньоцеребральну концентрацію 2-
АС, та одночасно значно зменшувала внутрішньоцеребральну концентрацію арахідонової кислоти порівняно з контролем.
Таблиця З час видалення після введення тестової сполуки (год.)
Таблиця 4
Параметр мас-спектрометра час
Цільова молекула | полярність | 1 ех) утримання |ОР(М) |ЕР(М) |СЕ(М) |СХР(М) (мс) кислота арахідонова Й Й Й Й гліцерол 2-арахідоніл
ОР: потенціал розділення
ЕР: потенціал на вході
СЕ: енергія розщеплення
СХР: потенціал реакційної комірки на виході
Таблиця 5 о. концентрація арахідонової кислоти контроль ЇЇ 77777777777171171991111с1С 163,5 124,5 125,2 131,9 11111609 77771
Приклади композиції
Лікарські засоби, що містять сполуку за даним винаходом як активний інгредієнт, можуть бути одержані, наприклад, за такими композиціями. 1. капсула
Оп) сполука, отримана в 10 мг
Прикладі 1 (2) лактоза 90 мг (3) мікрокристалічна 70 мг целюлоза (4) стеарат магнію 10 мг 1 капсула 180мг
Сумарну кількість зазначених вище (1), (2) та (3) ї 5 мг (4) змішують та гранулюють, та додають 5 мг залишку (4). Всю суміш поміщають в желатинову капсулу. 2. таблетка
Оп) сполука, отримана в 10 мг
Прикладі 1 (2) лактоза 35 мг (3) кукурудзяний крохмаль 150 мг (4) мікрокристалічна 30 мг целюлоза (5) стеарат магнію 5 МГ 1 таблетка 230 мг
Сумарну кількість зазначених вище (1), (2) та (3), 20 мг (4) ії 2,5 мг (5) змішують та гранулюють, та додають 10 мг залишку (4) та 2,5 мг залишку (5), та суміш пресують у формі з одержанням таблетки.
Промислова придатність
Відповідно до даного винаходу може бути забезпечена сполука, що має МАСІ інгібуючу дію, яка, як очікують, буде корисною як засіб для профілактики або лікування нейродегенеративних захворювань (наприклад, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, травматичного пошкодження мозку, глаукоми, розсіяного склерозу тощо), тривожного розладу, болю (наприклад, запального болю, болю при раку, нейрогенного болю тощо), епілепсії, депресії та подібних.
Дана заявка базується на патентній заявці Мо 2016-071181 поданій 31 марта 2016 р. в
Японії, зміст якої повністю включений в дану заявку. «1105 ТАКЕСА РНАВМАСЕШТІСАЇ СОМРАМУ ГІМІТЕО -120» Гетероциклічна сполука -1305» 092570 -1505 УР 2016-071181 -1515 2016-3-31 -16052 «170» версія Раїепіп 3.5 «21051 «2115 41 «212» ДНК 213» Штучна послідовність
Зо «220» «223» праймер «4005 1 сеассауочи саслчавссса сСопосаеин аавзососссо а Я «21052 «2115» 40 «212» ДНК 213» Штучна послідовність «220» «223» праймер «40052 ечсчсссипа збо содцесоє соло сооа пазссоваКоє 45

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена формулою (1): г Олю дет 1: х, й 7 но ж дя Ст ши ке но ;() в якій: кільце А являє собою 3-14--ленний неароматичний гетероцикл, необов'язково додатково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з (а) С:-валкільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () Сел4-арилоксигрупи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, (ІЇ) необов'язково галогенованої С: -валкільної групи, (ІП) Сз-оциклоалкільної групи, (ІМ) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену, та (М) ціаногрупи, (ії) Се-4арильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, та (ІЇ) необов'язково галогенованої С: -валкільної групи, (ії) атома галогену, та (м) С7-варалкілоксигрупи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, та (ІІ) Сі-валкільної групи, (5) С7варалкілоксигрупи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (|) атома галогену, (і) необов'язково галогенованої С.-валкільної групи, та (ії) необов'язково галогенованої С.-валкоксигрупи, Зо (с) Совалкенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () Се-4-арильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, та (ІЇ) необов'язково галогенованої С: -валкільної групи, та (ї) атома галогену, (4) Све-л«арилоксигрупи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену, та (є) 3-14-членної неароматичної гетероциклічної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (ії) необов'язково галогенованої С.-валкільної групи; кільце О являє собою С. 5циклоалкан; п означає 1 або 2; Х являє собою -О-, -СНо- або -0О-СНе-; та Ваг та РЕ? обидва являють собою атоми водню, або її сіль.
2. Сполука або її сіль за п. 1, в якій: кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1; Х являє собою -О-; та БО Ве та ЕР обидва являють собою атоми водню.
3. Сполука або її сіль за п. 1, в якій: кільце А являє собою (1) азетидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) бензилоксигрупи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з
(Ї) атома галогену, та (ії) необов'язково галогенованої С.-валкільної групи, (2) піперидинове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) С:і-валкільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () феноксигрупи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (І) атома галогену, (ІЇ) необов'язково галогенованої С: -валкільної групи, та (І) азетидинільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену, (і) фенільної групи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену, та (ії) атома галогену, та (5) дигідробензофурильної групи, необов'язково заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з (Ї) атома галогену, та (і) необов'язково галогенованої С.-валкільної групи, або (3) 7-азаспіро|З.б|нонанове кільце, необов'язково додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) феноксигрупи, необов'язково заміщеної 1-3 атомами галогену; кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1; Х являє собою -О-; та Ве та ЕР обидва являють собою атоми водню.
4. Сполука або її сіль за п. 1, в якій: кільце А являє собою (1) азетидинове кільце, додатково заміщене 1-3 замісниками, вибраними з (а) бензилоксигрупи, заміщеної 1-3 замісниками, вибраними з () атома галогену, та (ії) необов'язково галогенованої С.-валкільної групи; кільце О являє собою циклобутанове кільце; п означає 1; Х являє собою -О-; та Ко) Ве та ЕР обидва являють собою атоми водню.
5. (25,45)-2-((3-(2-фтор-4-(трифторметил)бензил)оксі)азетидин-1-іл)карбоніл)-7-окса-5- азаспіро|З.4октан-6б-он або його сіль.
б. (25,45)-2-((3-(2-метил-4-«(трифторметил)бензил)оксі)зазетидин-1-іл)карбоніл)- 7-окса-5- азаспіроЇ3.4октан-б-он або його сіль.
7. (25,45)-2-((3-((З-хлор-4-метилбензил)оксі)зазетидин-1-іл)карбоніл)-7-окса-5-азаспіроЇ3.октан- б-он або його сіль.
8. Лікарський засіб, що містить сполуку або її сіль за п. 1.
9. Лікарський засіб за п. 8, який є інгібітором моноацилгліцеролліпази.
10. Лікарський засіб за п. 8, який є засобом для профілактики або лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії.
11. Застосування сполуки або її солі за п. 1 для виготовлення засобу для профілактики або лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії.
12. Сполука або її сіль за п. 17 для застосування при профілактиці або лікуванні хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії.
13. Спосіб інгібування моноацилгліцеролліпази у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки або її солі за п. 1.
14. Спосіб профілактики або лікування хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, хвороби Хантінгтона, аміотрофічного латерального склерозу, розсіяного склерозу, тривожного розладу, болю, епілепсії або депресії у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки або її солі за п. 1.
UAA201810731A 2016-03-31 2017-03-30 Гетероциклічна сполука UA122435C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016071181 2016-03-31
PCT/JP2017/014597 WO2017171100A1 (en) 2016-03-31 2017-03-30 Heterocyclic compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122435C2 true UA122435C2 (uk) 2020-11-10

Family

ID=58707980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201810731A UA122435C2 (uk) 2016-03-31 2017-03-30 Гетероциклічна сполука

Country Status (28)

Country Link
US (1) US10323026B2 (uk)
EP (1) EP3436444B1 (uk)
JP (1) JP6788683B2 (uk)
KR (1) KR102388440B1 (uk)
CN (1) CN109715613B (uk)
AR (1) AR108012A1 (uk)
AU (1) AU2017245125B2 (uk)
BR (1) BR112018068538B1 (uk)
CA (1) CA3019298C (uk)
CL (1) CL2018002777A1 (uk)
CO (1) CO2018009604A2 (uk)
DK (1) DK3436444T3 (uk)
EA (1) EA036637B1 (uk)
EC (1) ECSP18081909A (uk)
ES (1) ES2804580T3 (uk)
IL (1) IL261488B (uk)
MX (1) MX2018011729A (uk)
MY (1) MY194647A (uk)
PE (1) PE20190409A1 (uk)
PH (1) PH12018502101A1 (uk)
PL (1) PL3436444T3 (uk)
SG (1) SG11201807539UA (uk)
TN (1) TN2018000299A1 (uk)
TW (1) TWI738753B (uk)
UA (1) UA122435C2 (uk)
UY (1) UY37174A (uk)
WO (1) WO2017171100A1 (uk)
ZA (1) ZA201807249B (uk)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
MX2018011784A (es) 2016-03-31 2019-02-13 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indol sustituidos como inhibidores de la replicacion virica del dengue.
WO2017170830A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017167953A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
BR112018068956A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-22 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados do composto indol substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
PE20200342A1 (es) 2017-05-22 2020-02-14 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue
ES2929667T3 (es) 2017-05-22 2022-11-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue
MX2020002251A (es) 2017-08-29 2020-07-20 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso.
MX2020007318A (es) 2017-09-29 2020-08-24 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico.
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
EP3717477B1 (en) 2017-11-28 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
MA53220A (fr) * 2018-08-13 2021-11-17 Hoffmann La Roche Nouveaux composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
EP3837263A1 (en) 2018-08-13 2021-06-23 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
EP4103557A1 (en) * 2020-02-10 2022-12-21 Janssen Pharmaceutica NV Monoacylglycerol lipase modulators
US11505546B2 (en) 2020-03-26 2022-11-22 Janssen Pharmaceutica Nv Azaspirocycles as monoacylglycerol lipase modulators
CA3176113A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Aminocyclobutanes as monoacylglycerol lipase modulators
JP2023518515A (ja) * 2020-03-26 2023-05-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子としてのアリールピペリジン
TW202229255A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
KR20240005747A (ko) 2021-05-08 2024-01-12 얀센 파마슈티카 엔브이 치환된 스피로 유도체
KR20240046538A (ko) 2021-08-09 2024-04-09 얀센 파마슈티카 엔브이 자폐증 스펙트럼 장애에 사용하기 위한 모노아실글리세롤 리파제 조절제
CN115925699B (zh) * 2022-02-25 2023-10-03 南京知和医药科技有限公司 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ535121A (en) * 2002-03-13 2007-02-23 Schering Corp NK1 antagonists
TW200902007A (en) * 2007-05-25 2009-01-16 Astrazeneca Ab Spirocyclopropyl piperidine derivatives
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2010124121A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Jansen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitor
TW201103914A (en) 2009-04-22 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
AU2011296068B2 (en) 2010-09-03 2015-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Di-azetidinyl diamide as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2621918A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
CN103260703A (zh) * 2010-10-22 2013-08-21 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR20140068241A (ko) 2011-09-30 2014-06-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제
EP2760450A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
EP3698782B1 (en) * 2012-01-06 2024-05-15 H. Lundbeck A/S Carbamate compounds for use in therapy
JP6454349B2 (ja) 2013-12-26 2019-01-16 武田薬品工業株式会社 モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）阻害剤としての４−（ピペラジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン化合物
US10314841B2 (en) * 2014-01-09 2019-06-11 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles as IRAK inhibitors
WO2016158956A1 (ja) 2015-03-30 2016-10-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN109715613B (zh) 2021-07-30
DK3436444T3 (da) 2020-07-27
PE20190409A1 (es) 2019-03-14
BR112018068538A2 (pt) 2019-04-24
CA3019298C (en) 2023-08-29
MY194647A (en) 2022-12-09
MX2018011729A (es) 2019-01-10
TW201738226A (zh) 2017-11-01
US20170283406A1 (en) 2017-10-05
UY37174A (es) 2017-10-31
KR20180129849A (ko) 2018-12-05
CL2018002777A1 (es) 2018-11-30
AU2017245125A1 (en) 2018-10-18
AR108012A1 (es) 2018-07-04
BR112018068538B1 (pt) 2023-12-12
EP3436444B1 (en) 2020-05-13
PL3436444T3 (pl) 2020-10-19
EA201892215A1 (ru) 2019-03-29
CN109715613A (zh) 2019-05-03
TWI738753B (zh) 2021-09-11
KR102388440B1 (ko) 2022-04-19
JP2019510026A (ja) 2019-04-11
TN2018000299A1 (en) 2020-01-16
WO2017171100A1 (en) 2017-10-05
AU2017245125B2 (en) 2020-10-22
US10323026B2 (en) 2019-06-18
IL261488B (en) 2021-04-29
EA036637B1 (ru) 2020-12-02
PH12018502101A1 (en) 2019-07-08
JP6788683B2 (ja) 2020-11-25
ZA201807249B (en) 2020-01-29
SG11201807539UA (en) 2018-09-27
AU2017245125A9 (en) 2020-07-30
AU2017245125A2 (en) 2018-10-18
CA3019298A1 (en) 2017-10-05
CO2018009604A2 (es) 2018-12-14
ES2804580T3 (es) 2021-02-08
ECSP18081909A (es) 2019-01-31
IL261488A (en) 2018-10-31
EP3436444A1 (en) 2019-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122435C2 (uk) Гетероциклічна сполука
JP6787913B2 (ja) 複素環化合物
UA121503C2 (uk) 2,3-дигідро-4h-1,3-бензоксазин-4-онові похідні як модулятори холінергічного мускаринового рецептора m1
AU2018338855A1 (en) Heterocyclic compound
JP6675324B2 (ja) 複素環化合物
WO2018194181A1 (en) Heterocyclic compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
ES2960408T3 (es) Compuesto heterocíclico y su uso como modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico
US20220089525A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
JP2023528281A (ja) 例えばうつ病の治療方法において使用するためのｇｐｒ１３９拮抗薬としての３－（（１ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－６’－（フェニル）－２ｈ－（１，２’－ビピリジン）－２－オン誘導体および関連化合物
EP4153583A1 (en) 1-((1h-pyrazol-4-yl)methyl)-3-(phenyl)-1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives and related compounds as gpr139 antagonists for the treatment of e.g. depression
CA3068209A1 (en) Heterocyclic compound
US11970483B2 (en) Heterocyclic compound
RU2780892C2 (ru) Гетероциклическое соединение
RU2791533C2 (ru) Гетероциклическое соединение