JP2019510026A - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
アラキドン酸(本明細書中「AA」と略記する場合がある)、およびその生体内産生物であるエイコサノイド類は、中枢および末梢において炎症を惹起することが報告されている[非特許文献1:サイエンス(Science)、294巻、1871−1875頁、2001年]。アラキドン酸生成経路、およびエイコサノイド類生成経路を抑制する阻害剤は、炎症性の疾患に対する治療薬として有望であり、シクロオキシゲナーゼ阻害薬等の非ステロイド抗炎症薬が炎症性疼痛治療薬として用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点になっている。
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、神経変性疾患、不安障害、疼痛、てんかんの治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献2には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、神経変性疾患(例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症など)、不安障害、疼痛(例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛など)、てんかん、うつ病などの予防または治療に有用であることが記載されている。
特許文献3には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献4には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献5には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献6には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、痛み等の治療に有用であることが記載されている。
特許文献7には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献8には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献9には、下記式:
で表される化合物が、MAGL阻害薬として有用であることが記載されている。
特許文献10には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、代謝疾患(肥満、糖尿病)の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
特許文献11には、下記式(I):
で表される化合物が、MAGL阻害薬であって、代謝疾患(肥満、糖尿病)の治療、改善または予防に有用であることが記載されている。
[1] 式(I):
環Aは、さらに置換されていてもよい環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい環を示し、
nは、1または2を示し、
Xは、−O−、−CR1R2−、−CR1R2−O−、−O−CR1R2−または−NR3−を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩(以下、化合物(I)ともいう)。
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である、
上記[1]記載の化合物またはその塩。
環Aが、さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環である、上記[1]または[2]記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(a)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(III)C3−10シクロアルキル基、
(IV)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、および
(V)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、
(c)(i)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(ii)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、および
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環であり;
環Dが、C4−5シクロアルカンであり;
nが、1または2であり;
Xが、−O−、−CH2−または−O−CH2−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(III)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい7−アザスピロ[3.5]ノナン環
であり;
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
環Aが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたアゼチジン環であり;
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である、
上記[1]に記載の化合物またはその塩。
(2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
[8]
(2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
[9]
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
上記[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[11]
モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、上記[10]記載の医薬。
[12]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、上記[10]記載の医薬。
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤を製造するための、上記[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその塩の使用。
[14]
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療に使用するための、上記[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその塩。
上記[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。
[16]
上記[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療方法。
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2−ブロモエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5−トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2−6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、4−メチル−2−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3−10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3−10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2,3−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール基」としては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントリル、2−アントリル、9−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル、ペンタノイル、3−メチルブタノイル、2−メチルブタノイル、2,2−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7−16アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6−14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1−ナフチルスルホニル、2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(7)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1−ナフトイルオキシ、2−ナフトイルオキシ)、
(13)C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6−14アリール−カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(26)C6−14アリール−カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1−6アルコキシ−カルボニル基、
(30)C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、
(35)C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基、
(39)C6−14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、
(42)C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニル、2−ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ−またはジ−C1−6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ)、
(46)モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1−6アルキル−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、
(52)C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7−16アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1−6アルキル基で置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(58)C2−6アルケニル基、
(59)C2−6アルキニル基、
(60)C3−10シクロアルキル基、
(61)C3−10シクロアルケニル基、及び
(62)C6−14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3−b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3−b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1−6アルキル−カルボニル基、C2−6アルケニル−カルボニル基(例、クロトノイル)、C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3−10シクロアルケニル−カルボニル基(例、2−シクロヘキセンカルボニル)、C6−14アリール−カルボニル基、C7−16アラルキル−カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−C1−6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ−またはジ−C2−6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ−またはジ−(ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル)−カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ−またはジ−3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ−またはジ−C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ基(例、tert−ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1−6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6−14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1−6アルキル)(C1−6アルキル−カルボニル)アミノ基(例、N−アセチル−N−メチルアミノ)、(C1−6アルキル)(C6−14アリール−カルボニル)アミノ基(例、N−ベンゾイル−N−メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N−エチル−N−メチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−C1−6アルキル−スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N−エチル−N−メチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C2−6アルケニル−スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ−またはジ−C3−10シクロアルキル−スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C7−16アラルキル−スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ−またはジ−C1−6アルキル−カルボニル−スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ−またはジ−C6−14アリール−カルボニル−スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2−ブテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ)、C3−10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6−14アリール−カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ基(例、tert−ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1−6アルキル−カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7−16アラルキル−カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6−14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(−SH)基、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2−ブテニルチオ、2−ペンテニルチオ、3−ヘキセニルチオ)、C3−10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6−14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7−16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1−6アルキル−カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6−14アリール−カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−C1−6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3−b]チオフェン、フェノキサチイン、インド−ル、イソインドール、1H−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3−b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「C6−14芳香族炭化水素環」には、例えば、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレンも挙げられる。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。
(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル)、
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(IV)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(ii)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(c)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル)、
(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(e)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(好ましくは、3ないし14員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、3ないし8員単環式含窒素非芳香族複素環(例、ピペリジン、アゼチジン)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)含窒素非芳香族複素環(例、7−アザスピロ[3.5]ノナン))である。
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル)、
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(IV)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル)、および
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい7−アザスピロ[3.5]ノナン環
である。
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、2−フルオロエチル)、および
(III)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環である。
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、2−フルオロエチル)、および
(III)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環である。
(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル)、
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(IV)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル))、および
(V)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(ii)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)(I)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(II)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(c)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル)、
(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(e)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(好ましくは、3ないし14員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、3ないし8員単環式含窒素非芳香族複素環(例、ピペリジン、アゼチジン、ピロリジン)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)含窒素非芳香族複素環(例、7−アザスピロ[3.5]ノナン))である。
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル)、および
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)(I)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(II)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル)、
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(IV)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基、および
(V)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい7−アザスピロ[3.5]ノナン環、または
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェノキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
である。
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、2−フルオロエチル)、および
(III)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい7−アザスピロ[3.5]ノナン環
である。
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたアゼチジン環である。
環Dで示される「さらに置換されていてもよい環」の「環」としては、炭化水素環が挙げられる。該「環」は、好ましくは、C4−5シクロアルカンであり、さらに好ましくはシクロブタンである。
環Dは、より好ましくは、C4−5シクロアルカン(好ましくは、シクロブタン)である。
nは、好ましくは、1である。
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示す。ここで置換基としては、置換基群Aから選ばれる置換基が挙げられる。
R1およびR2は、好ましくは、共に水素原子である。
Xは、より好ましくは、−O−、−CH2−または−O−CH2−である。
Xは、さらに好ましくは、−O−である。
RaおよびRbは、好ましくは、共に水素原子である。
好ましくは、
環Dが、C4−5シクロアルカン(好ましくは、シクロブタン)であり;
nが、1または2であり;
Xが、−O−、−CH2−または−O−CH2−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子であり、
より好ましくは、
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である。
環Aが、さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(好ましくは、さらに置換されていてもよい3ないし14員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、さらに置換されていてもよい3ないし8員単環式含窒素非芳香族複素環(好ましくは、ピペリジン、アゼチジン)またはさらに置換されていてもよい9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)含窒素非芳香族複素環(好ましくは、7−アザビシクロ[3.5]ノナン))であり;
環Dが、さらに置換されていてもよいC4−5シクロアルカン(好ましくは、シクロブタン)であり;
nが、1または2であり;
Xが、−O−、−CR1R2−または−O−CR1R2−であり;
R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子または置換基であり;かつ
RaおよびRbが、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基である;
化合物(I)。
環Aが、
(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル)、
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(IV)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル))
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(ii)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(c)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル)、
(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(e)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(好ましくは、3ないし14員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、3ないし8員単環式含窒素非芳香族複素環(例、ピペリジン、アゼチジン)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)含窒素非芳香族複素環(例、7−アザスピロ[3.5]ノナン))であり;
環Dが、C4−5シクロアルカン(好ましくは、シクロブタン)であり;
nが、1または2であり;
Xが、−O−、−CH2−または−O−CH2−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル)、
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(IV)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、塩素原子)で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル)、および
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、または、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい7−アザスピロ[3.5]ノナン環
であり;
環Dが、C4−5シクロアルカン(好ましくは、シクロブタン)であり;
nが、1または2であり;
Xが、−O−、−CH2−または−O−CH2−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、2−フルオロエチル)、および
(III)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環であり;
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、2−フルオロエチル)、および
(III)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環であり;
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である;
化合物(I)。
環Aが、
(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル)、
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(IV)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル))、および
(V)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(ii)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)(I)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(II)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(c)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル)、
(d)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、および
(e)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(好ましくは、9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフリル))
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(好ましくは、3ないし14員含窒素非芳香族複素環、より好ましくは、3ないし8員単環式含窒素非芳香族複素環(例、ピペリジン、アゼチジン、ピロリジン)または9ないし14員縮合多環式(好ましくは、2または3環式)含窒素非芳香族複素環(例、7−アザスピロ[3.5]ノナン))であり;
環Dが、C4−5シクロアルカン(好ましくは、シクロブタン)であり;
nが、1または2であり;
Xが、−O−、−CH2−または−O−CH2−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、トリフルオロメチル)、および
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(iv)(I)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(II)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、トリフルオロメトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、および
(ii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基(例、ビニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル、2−フルオロエチル)、
(III)C3−10シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(IV)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基、および
(V)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいベンジルオキシ基、および
(c)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい7−アザスピロ[3.5]ノナン環、または
(4)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェノキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピロリジン環
であり;
環Dが、C4−5シクロアルカン(好ましくは、シクロブタン)であり;
nが、1または2であり;
Xが、−O−、−CH2−または−O−CH2−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、2−フルオロエチル)、および
(III)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい7−アザスピロ[3.5]ノナン環
であり;
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である;
化合物(I)。
環Aが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたアゼチジン環であり;
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である;
化合物(I)。
(2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
[化合物G]
(2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
[化合物H]
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
化合物(I)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H,3H,11C,14C,18F,35S,125Iなど)などで標識、または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用であることが期待される。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n−ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert−ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert−ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3−ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O−メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N−ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N−ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N−トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載の無い限り、それぞれ、上記と同義である。式中、mおよびkは、それぞれ独立して0または1を示す。R4〜R8は、それぞれ独立して水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル等)を表す。R9およびR10は、それぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル等)を示す。環E、F、G、H、J、L、W、Y、Z1およびZ2は、さらに置換されてもよい環を示す。P1〜P5は「アミノ基の保護基」を表す。「アミノ基の保護基」としては、前述で例示したアミノ基の保護基に加え、tert−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。また、LG1〜LG5は「脱離基」を表す。「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基[例、C1−6アルキル基(例、メチル等)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ等)およびニトロ基から選ばれる置換基を1ないし3個有していてもよいC6−14アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、m−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ等]等が挙げられる。
なお、R4〜R8および環E、G、H、J、L、W、Y、Z1およびZ2は、環A全体の定義を超えない。すなわち化合物(7)、(12)、(18)、(23)、(28a)および(28b)は、環Aの範囲に含まれる。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
化合物(I)は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、ハロゲン化反応、置換基交換反応、カップリング反応、カルボアニオンによる求核付加反応、Grignard反応、脱酸素的フッ素化反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
化合物(I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
化合物(I)に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
rおよびsは、不斉中心の立体配置を示すRおよびSではなく、IUPAC命名法によって規定される擬似不斉中心の立体配置を示す。
(1)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット(Tourette)症候群、自閉症、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知機能障害)、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安障害、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病、抑鬱障害、カタレプシー、破瓜型の統合失調症、妄想型統合失調症]、
(2)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン型認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン−ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、外傷性脳損傷、緑内障、多発性硬化症、視神経脊髄炎(NMO)、術後認知機能障害(POCD)、術後せん妄(POD)、せん妄]、
(3)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(4)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(5)麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(6)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、腫瘍(例、癌、肝癌、結腸癌、乳房癌、前立腺癌、神経芽細胞腫、骨癌、口癌、肥満細胞腫、胆管癌、ルイス肺癌)、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス、リウマチ性関節炎、変形性関節症、機能性消化不良、痛覚過敏、インスリン抵抗性、ボクサー認知症、吐き気、嘔吐、腫瘍転移、脳損傷、発作、体重変化、体重増加、体重減少、大腸炎、アルコール依存症、低体温、脂肪肝、アテローム性動脈硬化、感染、筋痙攣、高血圧、脳卒中、幼児期の悪性の移行部分発作、糖尿病、2型糖尿病、脂質異常症、内臓型肥満、低眼圧、拒食症、線維症、心筋梗塞、悪液質、誘発性精神病性障害、運動失調、エイズ消耗性症候群、肝硬変の心筋症、尿毒症性掻痒症、神経行動学的症状、尿細管間質性腎炎およびブドウ膜炎症候群、間質性膀胱炎、網膜色素変性症、複合性局所疼痛症候群、自己免疫疾患、冠動脈疾患、アスピリン喘息、血小板貯蔵プール欠乏症、糖尿病胎芽、アルサス型じんましん、喘息、有毒油症候群、耳炎など、
(7)疼痛(痛み)(例、炎症性疼痛、癌性疼痛、神経性疼痛、急性疼痛、末梢神経障害による疼痛、中枢性疼痛、線維筋痛、鎌状赤血球症における血管閉塞性の痛み(vassooclussive painful crises in sickle cell disease)、多発性硬化症が介在する痙性あるいは疼痛、機能性胸痛、複合性局所疼痛症候群など)、
(8)片頭痛、
(9)脳浮腫、
(10)脳虚血、虚血
等の疾患の予防・治療剤として有用であることが期待される。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L−型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン−ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5−HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5−HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(MK−869、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT−1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N−型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5−HT2A拮抗薬、5−HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ゾニサミド、エンダカボン、アマンタジン、タリペキソール、ブラミペキソール、アポモルヒネ、カペルゴリン、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、プロメタジン、パーゴライド等)、ハンチントン病治療薬(塩酸クロルプロマジン、ハロペリドール、レセルピンなど)、ALS治療薬(リルゾール等、神経栄養因子等)、多発性硬化症治療薬(フィンゴリモド、インターフェロン・ベータ1b、ナタリズマブなどの分子標的治療薬、等)、抗てんかん薬(フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドン、ゾニザミド、バルプロ酸ナトリウム、エトサクシミド、ジアゼパム、ニトラゼパム、クロナゼパム、クロバザム、ガバペンチン、トピラマート、ラモトリギン、レベチラセタム、スチリペントール、ルフィナミド等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
(1)本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
(3)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
(4)本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物;併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが挙げられる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることができる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、D−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、L−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜100重量%、好ましくは約0.1〜50重量%、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%、好ましくは約10〜90重量%程度である。
また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
mp: 融点
MS: マススペクトル
M: モル濃度
N: 規定度
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
LC/MS: 液体クロマトグラフ質量分析計
ESI: エレクトロスプレーイオン化
APCI: 大気圧化学イオン化
ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDCI: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HATU: 2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOBt-H2O: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
IPA: 2-プロパノール
IPE: ジイソプロピルエーテル
p-TsOH-H2O: p−トルエンスルホン酸 1水和物
TEA: トリエチルアミン
THF: テトラヒドロフラン
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピーク ([M+H]+、[M-H]- など) が観測されるが、例えば、tert-ブトキシカルボニル基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測され、水酸基を有する化合物の場合は、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度 ([α]D) における試料濃度 (c) の単位はg/100 mLである。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
粉末X線回折パターンは、Rigaku Ultima IVのCu-Kα特性X線を使用して測定し、特徴的ピークを記載した。
(2s,4r)-2-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.50 g)、2-クロロ-4-フルオロフェノール (1.49 mL)、およびトリ-n-ブチルホスフィン (3.47 mL) のTHF (50 mL) 溶液にADDP (3.52 g) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル/NH シリカゲルパッドを通過させ、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.81 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.38 (2H, m), 1.42-1.51 (9H, m), 1.78-2.11 (3H, m), 2.64-2.85 (2H, m), 3.75-3.97 (2H, m), 4.04-4.37 (2H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05-7.16 (1H, m).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3.81 g) の酢酸エチル (30 mL) 溶液に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(22.2 mL) を加え、反応混合物を室温で14時間撹拌した。生じた沈殿物を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥し、標題化合物 (2.09 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.62 (2H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.13-7.26 (2H, m), 7.39-7.48 (1H, m), 8.81 (2H, brs).
エチル 3-オキソシクロブタンカルボキシラート (25.6 g)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩 (15.0 g)、酢酸ナトリウム (17.7 g)、およびエタノール (200 mL) の混合物を18時間加熱還流した。室温まで冷却後、沈殿物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (25.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.04-3.32 (5H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.73 (1H, s).
エチル 3-(ヒドロキシイミノ)シクロブタンカルボキシラート (5.00 g)、リン酸水素二ナトリウム (45.2 g)、過酸化水素尿素 (8.98 g)、およびアセトニトリル (60 mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (27.0 mL)のアセトニトリル (40 mL) 溶液を80 ℃で20分かけて滴下し、その混合物を同温度で1.8時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.38 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.72-3.04 (5H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.77-4.92 (1H, m).
エチル 3-ニトロシクロブタンカルボキシラート (0.560 g) およびメチル アクリラート (0.349 mL) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.242 mL)を0 ℃で加え、その混合物を同温度で20分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液で反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.180 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.24-2.33 (2H, m), 2.41-2.50 (2H, m), 2.56-2.66 (2H, m), 2.99-3.11 (2H, m), 3.15-3.29 (1H, m), 3.68 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz).
エチル trans-3-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-3-ニトロシクロブタンカルボキシラート (0.195 g)、塩化ニッケル(II)六水和物 (0.179 g)、およびメタノール (2 mL) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (0.142 g)を-10 ℃で3回に分けて加えた。混合物を同温度で2時間撹拌した後、反応を0 ℃で炭酸カリウム水溶液 (0.416 g/1 mL)で停止した。混合物を0 ℃で3時間、室温で2時間撹拌した後、セライトパッドを通過させた。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をTHF (2 mL)/メタノール (2 mL)/水 (1 mL)に溶解させた。混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (0.752 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を6M 塩酸で酸性化し (pH 4)、減圧下濃縮し、粗カルボン酸を得た。
得られたカルボン酸、4-((2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)メチル)ピペリジン 塩酸塩(0.210 g)、HOBt-H2O (0.138 g)、EDCI (0.173 g)、DIPEA (0.654 mL) およびDMF (10 mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NH シリカゲルパッドを通過させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル)で精製し、得られた粗結晶を酢酸エチル/IPA/ヘプタンで再結晶し、標題化合物 (0.165 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.06-1.31 (2H, m), 1.71-1.86 (2H, m), 1.91-2.15 (5H, m), 2.25-2.40 (4H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 2.91-3.07 (1H, m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.83-3.99 (2H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 8.12 (1H, s).
(2s,4s)-2-((4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン(光学異性体)
3-オキソシクロブタンカルボン酸 (250 g) のTHF (1.5 L) 溶液に、室温でtert-ブタノール (228 g) 及び4-ジメチルアミノピリジン (148 g) を加えた後、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (497 g) のTHF (0.5 L) 溶液を30分かけて滴下し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を石油エーテルで希釈し、セライトろ過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (250 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 3.12-3.14 (1H, m), 3.21-3.27 (2H, m), 3.33-3.35 (2H, m).
tert-ブチル 3-オキソシクロブタンカルボキシラート (500 g) のエタノール (9 L) 溶液に、酢酸ナトリウム (976 g) 及びヒドロキシルアミン塩酸塩 (409 g) を室温で加え、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (500 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 3.09-3.16 (5H, m), 6.83 (1H, brs).
過酸化水素尿素 (305 g) とアセトニトリル (2 L) の混合物に、-10 ℃でトリフルオロ酢酸無水物 (454 mL) のアセトニトリル (1 L) 溶液を1時間かけて滴下し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、tert-ブチル 3-(ヒドロキシイミノ)シクロブタンカルボキシラート (200 g) 及びリン酸水素二ナトリウム (1080 g) のアセトニトリル (2 L) 溶液に、80 ℃で30分かけて滴下し、反応混合物を80 ℃で30分撹拌した。反応混合物をセライトろ過した。ろ液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製してtert-ブチル 3-ニトロシクロブタンカルボキシラート (140 g) を得た。
得られたtert-ブチル 3-ニトロシクロブタンカルボキシラート (300 g) のアセトニトリル (4 L) 溶液に、ホルムアルデヒド (37%水溶液、243 mL) を室温で加え、次いで0 ℃でTEA (211 mL) を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物(180 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.57-2.62 (m, 3H), 2.79-2.86 (1H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 4.02 (2H, d, J = 4.5 Hz).
(1s,3s)-tert-ブチル 3-(ヒドロキシメチル)-3-ニトロシクロブタンカルボキシラート(210 g)、ラネーニッケル (20.0 g) 及びIPA (2 L) の混合物を、70 ℃、50 barで、3時間水素添加した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をn-ペンタンで洗浄して標題化合物 (150 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.99-2.03 (2H, m), 2.27-2.32 (2H, m), 2.68 (1H, quin, J = 8.6 Hz), 3.48 (2H, d, J = 4.5 Hz).
(1s,3s)-tert-ブチル 3-アミノ-3-(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボキシラート(120 g)のTHF (3.0 L) 溶液に、室温でTEA (177 mL)を加え、次いでトリホスゲン (62.0 g)のTHF (0.5 L) 溶液を-10 ℃で滴下し、反応混合物を-10 ℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物 (110 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.46-2.53 (4H, m), 2.72 (1H, quin, J = 8.0 Hz), 4.34 (2H, s), 5.80 (1H, brs).
(2s,4s)-tert-ブチル 6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボキシラート(110 g) に、予め冷却したトリフルオロ酢酸 (1 L) を0 ℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を3回トルエンで共沸した。残渣をn-ペンタン中で撹拌した後、ろ取し、減圧下乾燥させることにより標題化合物 (76.0 g) を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.33-2.39 (4H, m), 2.73 (1H, quin, J = 9.1 Hz), 4.34 (2H, s), 8.09 (1H, s), 12.24 (1H, brs).
2-ブロモ-5-フルオロベンジル ブロミド (23.1 g)、ヨウ素 (10 mg)、マグネシウム (4.81 g)、及びジエチルエーテル (150 mL) の混合物をヨウ素の色が消えるまで加熱還流した後、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、4-アセチル-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル エステル (9.78 g) のジエチルエーテル (30 mL) 溶液に0 ℃で滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた残渣、酢酸パラジウム (0.406 g)、ラセミの2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (1.13 g)、炭酸カリウム (8.33 g)、及びトルエン (100 mL) の脱気した混合物を、24時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、NH シリカゲルのショートパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (6.63 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.14-1.33 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.45 (9H, s), 1.64-1.86 (3H, m), 2.57-2.73 (2H, m), 2.80 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.13 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.06-4.33 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.73-6.87 (2H, m).
tert-ブチル 4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (6.60 g) のメタノール (50 mL) 溶液に、2N 塩化水素-メタノール溶液 (98 mL) を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで粉末化して標題化合物 (5.02 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, s), 1.38-1.61 (2H, m), 1.72-1.99 (3H, m), 2.71-2.96 (3H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 8.7, 4.2 Hz), 6.84-6.94 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.59 (1H, brs), 8.86 (1H, brs).
4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン 塩酸塩(3.00 g) のTHF (30 mL) 懸濁液に、0 ℃で2M 水酸化ナトリウム水溶液 (6.62 mL) を加え、0 ℃で30分撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NH シリカゲルのパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮して、標題化合物 (2.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.17-1.34 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.57 (1H, brs), 1.65-1.83 (3H, m), 2.51-2.66 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.07-3.22 (3H, m), 6.60 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.72-6.87 (2H, m).
4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジンのラセミ体(3.40 g) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (商品名)、50 mm I.D. x 500 mm L、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 850/150/1) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (1.45 g) として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.16-1.39 (5H, m), 1.56 (1H, s), 1.65-1.84 (3H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 2.78 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.07-3.22 (3H, m), 6.60 (1H, dd, J = 8.6, 4.2 Hz), 6.72-6.86 (2H, m).
(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (43 mg)、4-(5-フルオロ-2-メチル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)ピペリジン(光学異性体)(59.1 mg)、HOBt-H2O (46.2 mg)、EDCI (57.8 mg)、DIPEA (0.158 mL)、及びDMF (1.5 mL) の混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン及びメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/IPA/ヘプタンから再結晶して、標題化合物 (57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.95-1.18 (2H, m), 1.28 (3H, s), 1.61-1.91 (3H, m), 2.23-2.43 (5H, m), 2.77-3.06 (3H, m), 3.16 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.76-3.89 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 2.6 Hz), 4.39-4.51 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz), 6.81-6.91 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.8 Hz), 8.01 (1H, s).
(2s,4s)-2-((4-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
60% 水素化ナトリウム (0.223 g) のDMA (10 mL) 懸濁液に、0 ℃でtert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.00 g) を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。混合物に室温で4-ブロモ-2-クロロ-1-フルオロベンゼン (0.679 mL) を加え、60 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製することにより標題化合物 (1.78 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.26 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.81 (2H, m), 1.86-1.98 (1H, m), 2.62-2.89 (2H, m), 3.89-4.03 (4H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.64-7.68 (1H, m).
tert-ブチル 4-((4-ブロモ-2-クロロフェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (665 mg)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (238 mg)、炭酸カリウム (908 mg)、L-プロリン (76 mg) のDMSO (5 mL) 溶液に、室温でヨウ化銅 (I) (62.6 mg) を加えた。混合物をマイクロ波照射下120 ℃で2時間加熱した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (248 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.26 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.97 (3H, m), 2.64-2.86 (2H, m), 3.72-3.88 (4H, m), 3.90-4.16 (4H, m), 5.29-5.61 (1H, m), 6.36-6.43 (1H, m), 6.53-6.58 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(248 mg)とトリフルオロ酢酸 (2 mL) の混合物を塩化カルシウム菅を用いた乾燥雰囲気下、0 ℃で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(106 mg)、HATU (354 mg)、TEA (0.864 mL) およびDMF (5 mL) の混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、DMSO/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (191 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.25 (2H, m), 1.69-1.86 (2H, m), 1.88-2.05 (1H, m), 2.22-2.45 (4H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.89-3.09 (2H, m), 3.70-3.90 (5H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.30-4.43 (3H, m), 5.28-5.60 (1H, m), 6.37-6.44 (1H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 6.95-7.05 (1H, m), 8.04 (1H, s).
(2s,4s)-2-((4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
ジフェニル(ピペリジン-4-イル)メタノール (10.0 g)、TEA (6.76 mL)、及びTHF (100 mL) の混合物に、ジ-tert-ブチルジカルボナート (9.46 mL) を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、加熱した酢酸エチル/ヘプタンで粉末化させ、標題化合物 (13.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.55 (13H, m), 2.05 (1H, s), 2.48-2.81 (3H, m), 3.98-4.30 (2H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.24-7.35 (4H, m), 7.42-7.50 (4H, m).
tert-ブチル 4-(ヒドロキシジフェニルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (5.00 g) のトルエン (50 mL) の懸濁液に、0 ℃でビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 トリフルオリド (3.26 mL) を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (3.80 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37-1.51 (13H, m), 2.34-2.77 (3H, m), 3.99-4.25 (2H, m), 7.17-7.48 (10H, m).
tert-ブチル 4-(フルオロジフェニルメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.69 g) のトルエン (15 mL) 溶液に、トリメチルアルミニウム (1.8M トルエン溶液、5.08 mL)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応を0 ℃でメタノール及びロッシェル塩の水溶液で停止させ、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (565 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.22 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.49-1.61 (2H, m), 1.64 (3H, s), 2.30-2.44 (1H, m), 2.60-2.81 (2H, m), 3.98-4.24 (2H, m), 7.09-7.32 (10H, m).
tert-ブチル 4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (560 mg) の酢酸エチル (7 mL) 溶液に、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液 (3.83 mL) を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。生成した沈殿を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させ、標題化合物 (411 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.24-1.43 (2H, m), 1.48-1.66 (5H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 7.10-7.38 (10H, m), 8.49 (2H, brs).
(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (198 mg)、4-(1,1-ジフェニルエチル)ピペリジン 塩酸塩 (350 mg)、HOBt-H2O (213 mg)、EDCI (267 mg)、DIPEA (0.727 mL)、及びDMF (7 mL) の混合物を室温で24時間撹拌した。水を加えた後、析出した沈殿を集め、水で洗浄後、減圧下乾燥させた。得られた固体を加熱したエタノール/水で粉末化して標題化合物 (423 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.82-1.08 (2H, m), 1.34-1.66 (5H, m), 2.17-2.69 (6H, m), 2.85-3.04 (2H, m), 3.68-3.82 (1H, m), 4.26-4.42 (3H, m), 7.05-7.37 (10H, m), 7.99 (1H, s).
(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン(光学異性体)
tert-ブチル 4-(1-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.82 g)、2,3,6-トリフルオロフェノール(0.877 g)、炭酸セシウム (5.79 g)、及びDMF (10 mL) の混合物を、60 ℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。そのようにして得られた残渣を酢酸エチル (10 mL) に溶解させ、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液 (10 mL) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(0.800 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.33 (5H, m), 1.53-2.03 (4H, m), 2.36-2.48 (2H, m),2.89-3.03 (2H, m), 4.05-4.19 (1H, m), 7.10-7.29 (2H, m).
4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン (167 mg)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(110 mg)、EDCI (185 mg)、HOBt (104 mg)、TEA (0.448 mL) 及び DMF (5 mL) の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (188 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.34 (5H, m), 1.63-1.95 (3H, m), 2.22-2.59 (5H, m),2.86-3.11 (2H, m), 3.76-3.92 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m),4.32-4.51 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 8.03 (1H, s).
(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-トリフルオロフェノキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オンのラセミ体(800 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD (商品名)、50 mm I.D. x 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール = 350/650) にて分取し、保持時間の大きい方を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (394 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.34 (5H, m), 1.63-1.95 (3H, m), 2.22-2.59 (5H, m),2.86-3.11 (2H, m), 3.76-3.92 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m),4.32-4.51 (3H, m), 7.12-7.30 (2H, m), 8.03 (1H, s).
(2s,4s)-2-((4-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
マグネシウム (0.134 g)、ヨウ素 (0.019 g)、及びジエチルエーテル (15 mL) の混合物に、1-ブロモ-2-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼン (1.18 g) のジエチルエーテル (15 mL) 溶液を、激しく撹拌しつつ、内温を25〜28 ℃に保ちながら30分かけて滴下した。反応混合物をさらに10分間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1 g) のジエチルエーテル (15 mL) 溶液を、0 ℃でゆっくり滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.977 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.27-1.38 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.77-1.94 (2H, m), 2.65-2.93 (3H, m), 3.84-4.00 (2H, m), 4.05 (2H, s), 7.10 (1H, td, J = 8.6, 3.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 5.5 Hz).
tert-ブチル 4-((2-ブロモ-5-フルオロフェニル)アセチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (977 mg)、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.397 mL)、及びTHF (10 mL)の混合物に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (1M THF溶液、0.244 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。 追加の(トリフルオロメチル)トリメチルシラン (0.397 mL)及びフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム (1M THF溶液、2.44 mL)を室温で加え、室温で週末にかけて撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (245 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.33 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.73-1.93 (3H, m), 2.53-2.69 (2H, m), 3.11 (2H, s), 4.03 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.14 (1H, s), 7.08 (1H, td, J = 8.5, 3.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 10.5, 3.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.9, 5.7 Hz).
tert-ブチル 4-(3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)-1,1,1-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (245 mg)、ラセミの2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (64.9 mg)、炭酸カリウム (216 mg)、及びトルエン (15 mL) の混合物に、アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム (23.4 mg) を加えた。混合物を120 ℃で3日間加熱還流した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (50.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.10-1.29 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.55-1.75 (2H, m), 2.12-2.31 (1H, m), 2.73 (2H, brs), 3.26-3.36 (1H, m), 3.45-3.59 (1H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 6.83-6.92 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz).
tert-ブチル 4-(5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート(50.0 mg) を室温で4N 塩化水素-酢酸エチル溶液 (3 mL) に溶解させた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をDMF (5 mL) に溶解させ、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (22.0 mg)、HOBt-H2O (23.6 mg)、EDCI (29.5 mg)、及びDIPEA (0.081 mL) を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (42.0 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.09-1.32 (2H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.18-2.45 (6H, m), 2.86-3.06 (2H, m), 3.25-3.37 (1H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.83 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.27-4.48 (3H, m), 6.84-6.91 (1H, m), 6.93-7.03 (1H, m), 7.07-7.15 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 2.3 Hz).
(2s,4s)-2-((2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナ-7-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
2-クロロ-4-フルオロフェノール (0.456 g) 及びベンジル 2-((メチルスルホニル)オキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート(1 g) のDMA (20 mL) 溶液に、室温で炭酸カリウム (0.587 g) を加えた。混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (806 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.47-1.60 (4H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 2.37-2.47 (2H, m), 3.23-3.45 (4H, m), 4.80 (1H, quin, J = 6.7 Hz), 5.06 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 7.07-7.20 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m).
ベンジル 2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシラート (806 mg)及びチオアニソール (1 mL) の混合物に、室温でトリフルオロ酢酸 (9 mL) を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(0.998 mL) を加えた。混合物を酢酸エチル/ヘキサンで粉末化して、標題化合物 (400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.68-1.81 (4H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.38-2.49 (2H, m), 2.97 (4H, d, J = 18.5 Hz), 4.79 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 9.1, 8.2, 3.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.65 (2H, brs).
(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (55.9 mg)、2-(2-クロロ-4-フルオロフェノキシ)-7-アザスピロ[3.5]ノナン 塩酸塩 (100 mg)、HOBt-H2O (60.0 mg)、EDCI (75 mg)、DIPEA (0.205 mL)、及びDMF (2 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで粉末化し、標題化合物 (105 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38-1.60 (4H, m), 1.75-1.93 (2H, m), 2.18-2.44 (6H, m), 2.90-3.09 (1H, m), 3.20-3.48 (4H, m), 4.36 (2H, d, J = 4.0 Hz), 4.80 (1H, quin, J = 6.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.3, 5.1 Hz), 7.14 (1H, td, J = 8.6, 3.1 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 3.0 Hz), 8.02 (1H, s).
(2s,4s)-2-((4-((2-フルオロ-4-(2-フルオロエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)酢酸 (2.2 g)、濃硫酸 (3 mL)、及びメタノール (20 mL) の混合物を2日間加熱還流した。混合物を減圧下濃縮した。残渣を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して標題化合物 (2.31 g) を得た。
MS: [M-H]- 182.9.
tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2.46 g)、メチル 2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)アセタート(2.31 g)、トリ-n-ブチルホスフィン (3.41 mL)のTHF (50 mL) 溶液に、0 ℃でADDP (3.45 g) を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をNH シリカゲルのパッドを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.25 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.66-1.82 (2H, m), 1.85-2.03 (1H, m), 2.63-2.86 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.84-3.91 (2H, m), 3.92-4.04 (2H, m), 6.94-7.03 (1H, m), 7.05-7.16 (2H, m).
tert-ブチル 4-((2-フルオロ-4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1000 mg)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.62 mL)、及びメタノール (10 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を0 ℃で1M 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物 (885 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.23 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.67-1.80 (2H, m), 1.86-2.01 (1H, m), 2.59-2.94 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.86-3.91 (2H, m), 3.92-4.04 (2H, m), 6.94-7.02 (1H, m), 7.04-7.15 (2H, m), 12.32 (1H, brs).
2-(4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)酢酸 (885 mg)、ボラン-THF錯体 (1M THF溶液、5.06 mL)、及びTHF (20 mL) の混合物を、60 ℃で1.5時間撹拌した。反応を1M 塩酸で停止後、60 ℃で1時間撹拌した。THFを減圧下溜去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して標題化合物 (734 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.23 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.67-1.79 (2H, m), 1.84-1.97 (1H, m), 2.59-2.85 (4H, m), 3.49-3.60 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 3.91-4.03 (2H, m), 4.60 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.90-6.98 (1H, m), 6.99-7.12 (2H, m).
tert-ブチル 4-((2-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエチル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (684 mg) のアセトニトリル (20 mL) 溶液に、0 ℃でジエチルアミノ硫黄 トリフルオリド (0.772 mL) を加えた。混合物を塩化カルシウム菅を用いた乾燥雰囲気下、0 ℃で1時間撹拌した。反応を0 ℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した。得られた残渣とトリフルオロ酢酸 (10 mL) の混合物を0 ℃で塩化カルシウム菅を用いた乾燥雰囲気下、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣、TEA (1.35 mL)、及び(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(331 mg) のDMF (10 mL) 溶液に室温でHATU (883 mg) を加えた。混合物を塩化カルシウム菅を用いた乾燥雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製した。得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99-1.22 (2H, m), 1.69-1.84 (2H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.25-2.43 (4H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.82-2.89 (1H, m), 2.90-3.09 (3H, m), 3.74-3.85 (1H, m), 3.86-3.91 (2H, m), 4.31-4.42 (3H, m), 4.51 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.67 (1H, t, J = 6.2 Hz), 6.96-7.19 (3H, m), 8.04 (1H, s).
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.97 g) のTHF (29.2 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下0 ℃に冷却した。この混合物に0 ℃でボラン-THF錯体 (1M THF溶液、17.6 mL) を10分かけて滴下した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。反応を0 ℃でメタノールで停止させ、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去した後、混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル/NH シリカゲルのショートパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.84 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.52-4.68 (2H, m), 5.52 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.43-7.53 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (1.84 g) 及びTEA (2.82 mL) のTHF (30.7 mL) 溶液に、0 ℃でメタンスルホニルクロリド (1.43 mL) を滴下し、室温で3時間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで分配した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルのショートパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮して標題化合物 (2.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.31 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 7.81 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.1 Hz).
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (1.45 g) のDMF (15.7 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下0 ℃で60% 水素化ナトリウム(0.402 g) を加えた。混合物を0 ℃で5分間撹拌した。反応混合物に3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホナート (2.53 g) のDMF (5.23 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、水及び酢酸エチルで分配した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (2.66 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.38 (9H, s), 3.73 (2H, dd, J = 9.4, 3.4 Hz), 3.94-4.10 (2H, m), 4.30-4.41 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz).
tert-ブチル 3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (340 mg) 及びp-TsOH-H2O (194 mg) の酢酸エチル (4.65 mL) 溶液を、2時間加熱還流した。室温まで冷却後、生成した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させて標題化合物 (351 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.89 (2H, dd, J = 12.1, 4.9 Hz), 4.10-4.22 (2H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.42-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.58 (2H, brs).
3-((3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン トシル酸塩 (351 mg)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(137 mg)、EDCI (169 mg)、HOBt-H2O (135 mg)、DIPEA (0.42 mL)、及びDMF (2.67 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、NH シリカゲルのショートパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣をIPE/酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (149 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.20-2.39 (4H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 10.5, 3.7 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 9.7, 3.7 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 4.21-4.30 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.38-4.46 (1H, m), 4.55 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, s).
(2s,4s)-2-((4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)(ジフルオロ)メチル)ピペリジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
2-クロロ-4-フルオロヨードベンゼン (11.6 g) のTHF (80 mL) 溶液に、-78 ℃でイソプロピルマグネシウムクロリド-塩化リチウム錯体 (1.3M THF溶液、34.8 mL) を20分かけて滴下し、混合物を-15 ℃で1.5時間撹拌した。この混合物に、tert-ブチル 4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート (6.16 g) を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応を0 ℃で塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して、標題化合物 (3.41 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.54-1.71 (2H, m), 1.79-1.94 (2H, m), 2.72-2.94 (2H, m), 3.17-3.31 (1H, m), 4.01-4.19 (2H, m), 7.01-7.09 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz).
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.95 g) のトルエン (6 mL) 溶液に、ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 トリフルオリド (15.8 mL) を加え、80 ℃で18時間撹拌した。反応を0 ℃で炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、NH シリカゲル/シリカゲルのパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.63 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.36-1.67 (13H, m), 2.41-2.75 (3H, m), 4.07-4.28 (2H, m), 6.99-7.08 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.9, 6.0 Hz).
tert-ブチル 4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1.63 g) の酢酸エチル (8 mL) 溶液に、4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(11.2 mL) を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。生成した沈殿を集め、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥させて、標題化合物 (1.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.57-1.76 (4H, m), 2.67-2.97 (3H, m), 3.23-3.34 (2H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.59-7.70 (2H, m), 8.93 (2H, brs).
(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (0.570 g)、4-((2-クロロ-4-フルオロフェニル)ジフルオロメチル)ピペリジン 塩酸塩 (1.00 g)、HOBt-H2O (0.612 g)、EDCI (0.766 g)、DIPEA (2.09 mL)、及びDMF (7 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル/IPAで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、NH シリカゲル/シリカゲルのパッドを用いてろ過し、減圧下濃縮した。残渣をエタノール/ヘプタンから再結晶して標題化合物 (0.920 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11-1.38 (2H, m), 1.48-1.64 (2H, m), 2.21-2.58 (5H, m), 2.61-2.82 (1H, m), 2.86-3.09 (2H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.32-4.46 (3H, m), 7.31-7.43 (1H, m), 7.57-7.68 (2H, m), 8.03 (1H, s).
(2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
3-クロロ-4-メチル安息香酸 (1.50 g) のTHF (29 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下0 ℃で、ボラン-THF錯体 (1M THF溶液、17.6 mL)を10分間かけて滴下した後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応を0 ℃でメタノールで停止させ、室温で1時間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去した後、残渣を水および酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルおよびNH シリカゲルのパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、粗(3-クロロ-4-メチルフェニル)メタノール(1.39 g) を得た。
得られた(3-クロロ-4-メチルフェニル)メタノール (1.39 g) およびTEA (2.72 mL) のTHF (30 mL) 溶液に、0 ℃でメタンスルホニルクロリド (1.37 mL) を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、水および酢酸エチルで分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルのパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、粗3-クロロ-4-メチルベンジル メタンスルホナート (2.23 g) を得た。
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (1.40 g) のDMF (15 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下0 ℃で水素化ナトリウム (60%、387 mg) を加え、0 ℃で5分間撹拌した。反応混合物に得られた粗3-クロロ-4-メチルベンジル メタンスルホナート (2.08 g) のDMF (5.0 mL) 溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止させ、酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 2.32 (3H, s), 3.68 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.93-4.06 (2H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.39 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.5 Hz).
tert-ブチル 3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート(2.12 g) およびp-TsOH-H2O (1.42 g) の酢酸エチル (34 mL) 溶液を2時間加熱還流した。室温まで冷却後、固体を集め、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物 (2.32 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.84 (2H, dd, J = 12.1, 5.1 Hz), 4.06-4.17 (2H, m), 4.36-4.47 (3H, m), 7.06-7.15 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 8.58 (2H, brs).
3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート (400 mg)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸(196 mg)およびHOBt-H2O (183 mg) のDMF (5.0 mL) 溶液に、EDCI (260 mg) およびTEA (0.218 mL) を0 ℃で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1M 塩酸、10% 炭酸カリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をNH シリカゲルを用いてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール/水から結晶化させ、標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.19-2.41 (7H, m), 2.64-2.80 (1H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.85-4.05 (2H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.31-4.43 (5H, m), 7.21 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.30-7.36 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.09 (1H, s).
mp 118 ℃
粉末X線結晶回折パターン(回折角2θ):5.3°, 10.6°, 15.5°, 16.5°, 17.9°, 18.3°, 21.3°, 22.0°, 22.9°
(2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.00 g) および4-メチルモルホリン (1.59 mL) のTHF (20 mL) 溶液に、室温でクロロギ酸エチル (1.20 mL) を加え、1時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で、水素化ホウ素ナトリウム (1.27 g) の水 (10 mL) 溶液を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.26 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.62 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 7.66-7.78 (1H, m).
(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (1.26 g) およびTEA (1.09 mL) のTHF (30 mL) 溶液に、0 ℃でメタンスルホニルクロリド (0.553 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、標題化合物 (1.77 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.30 (3H, s), 5.41 (2H, s), 7.64-7.72 (1H, m), 7.75-7.86 (2H, m).
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート(1.12 g)のDMF (20 mL) 溶液に、0 ℃で水素化ナトリウム (60%、311 mg) を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル メタンスルホナート(1.77 g)のDMF (10 mL) 溶液を加え、60 ℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) にて精製し、標題化合物 (1.73 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (9H, s), 3.71 (2H, dd, J = 9.1, 3.4 Hz), 3.98-4.09 (2H, m), 4.38 (1H, tt, J = 6.4, 4.0 Hz), 4.57 (2H, s), 7.57-7.77 (3H, m).
tert-ブチル 3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (1.73 g) 、p-TsOH-H2O (1.04 g)および酢酸エチル (30 mL) の混合物を1.5時間加熱還流した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、標題化合物 (1.93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.82-3.93 (2H, m), 4.11-4.22 (2H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 4.63 (2H, s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.43-7.51 (2H, m), 7.60-7.77 (3H, m), 8.62 (2H, brs).
3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート (1.00 g)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (406 mg)、HOBt-H2O (436 mg)、EDCI (546 mg)およびDMF (10 mL) の混合物に、室温でTEA (1.32 mL) を加え、終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させ、標題化合物 (498 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.18-2.38 (4H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J = 10.7, 3.9 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 8.9, 3.6 Hz), 4.04 (1H, dd, J = 10.1, 6.7 Hz), 4.20-4.30 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.39-4.48 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.57-7.65 (1H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 8.08 (1H, s).
mp 157 ℃
粉末X線結晶回折パターン(回折角2θ):4.8°, 14.5°, 16.6°, 17.4°, 19.9°, 22.6°, 26.0°, 26.5°.
(2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン
2-メチル-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(879 mg) のTHF (7.0 mL) の溶液に、0 ℃でボラン-THF錯体 (1M THF溶液、10.8 mL) を30分間かけて滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却し、メタノールで反応を停止させた。混合物を減圧下濃縮し、残渣を飽和食塩水と酢酸エチルで分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルのパッドを通過させた。ろ液を減圧下濃縮し、粗(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (895 mg) を得た。
(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (865 mg) の1,2-ジメトキシエタン (12 mL) 溶液に、三臭化リン (0.257 mL) を0 ℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。反応を氷水で停止させ、酢酸エチル/ヘキサンで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルおよびNH シリカゲルのパッドを用いてろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物 (932 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.47 (3H, s), 4.50 (2H, s), 7.37-7.59 (3H, m).
tert-ブチル 3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボキシラート (633 mg) のDMF (9.0 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (60%、190 mg) を0 ℃で加え、10分間撹拌した。この反応混合物に、1-(ブロモメチル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (924 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液を0 ℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応を氷で停止させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水(2回)および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.15 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.88 (2H, dd, J = 10.2, 4.1 Hz), 4.05-4.17 (2H, m), 4.34 (1H, tt, J = 6.4, 4.3 Hz), 4.47 (2H, s), 7.40-7.48 (3H, m).
tert-ブチル 3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-カルボキシラート (1.15 g)、p-TsOH-H2O (662 mg)および酢酸エチル (10 mL) の混合物を、2時間加熱還流した後、室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (1.27 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.87 (2H, dd, J = 12.1, 5.3 Hz), 4.17 (2H, dd, J = 12.1, 6.4 Hz), 4.41-4.53 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.52 (2H, m), 7.52-7.64 (3H, m), 8.61 (2H, brs).
3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン 4-メチルベンゼンスルホナート (250 mg)、(2s,4s)-6-オキソ-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸 (102 mg)、EDCI (138 mg)およびHOBt-H2O (92.0 mg) のアセトニトリル (3.0 mL) 溶液に、室温でTEA (0.200 mL) を滴下し、5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液/水 (1:1)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、酢酸エチル/IPEから結晶化させ、標題化合物 (173 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.17-2.43 (7H, m), 2.66-2.83 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 10.5, 3.8 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 9.0, 3.4 Hz), 4.00-4.12 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.39-4.48 (1H, m), 4.53 (2H, s), 7.44-7.71 (3H, m), 8.10 (1H, s).
mp 129 ℃
粉末X線結晶回折パターン(回折角2θ):6.8°, 13.7°, 15.9°, 19.9°, 20.2°, 20.5°, 21.7°, 23.4°, 25.1°
ヒトMGLL cDNAは、ヒトORF Clone(DNAForm社;Clone ID: 100004585)を鋳型としてPCRを行って取得した。PCRは、2種類のPrimer:
5'-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3'
〔配列番号1〕
及び
5'-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3'
〔配列番号2〕
を用い、PrimeSTAR MAX DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用いて、(1)98℃で1分間の反応の後、(2)98℃で10秒、68℃で10秒のサイクルを25回行い、(3)72℃で1分間反応した。得られたPCR産物をBam HI及びNot I(タカラバイオ社)で切断後、Ligation High(東洋紡社)を用いてpET21HH(V)(pET21a (Novagen社)にHis x6及びTEV Protease認識配列を挿入したもの)のBam HI/Not I部位に挿入し、ECOSTM JM109(ニッポンジーン社)に導入して、大腸菌での発現プラスミドpET21HH(V)/His-hMGLLv2を構築した。
組換え型His-hMAGLタンパク質の調製は、上記で作製したpET21HH(V)/His-hMGLLv2プラスミドでECOSTMCompetent E. coli BL21(DE3) (ニッポンジーン社)を形質転換させて行った。形質転換して得られた大腸菌を10mLのLB培地(1%ペプトン、0.5%酵母エキス、0.5%塩化ナトリウム、0.01%アンピシリン)に接種し、30℃で16時間培養した。得られた培養液5mLを、1Lの主発酵用培地(1.05% M9 MEDIUM BROTH(AMRESCO社)、0.5%酵母エキス、1.5%ソルビトール、1.5%カザミノ酸、0.024%硫酸マグネシウム、0.01%消泡剤PE-L(Wako社)、0.01%アンピシリン)を含む2L 坂口フラスコに移植して、37℃で150rpmの振とう培養を開始した。培養液の濁度が約500クレット単位になった時点で、培養温度を16℃に下げた後イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)を終濃度1mMとなるように添加し、さらに19時間培養を行った。培養終了後、培養液を遠心分離(4℃、6,000rpm、10分)し、His-hMAGL発現大腸菌を得た。次に、His-hMAGL発現大腸菌を1% TritonX-100、20mM イミダゾール、3mM DTT、5U/ml Benzonase(Merck社)及び150mM NaClを含む50mM Tris-HCl (pH8.0) 100mlに懸濁し十分に冷却後、BRANSON Digital Sonifier 450(セントラル科学貿易社)の3/4" ソリッド型破砕ホーンを用いAMPLITUDE=60%で 15sec/ON、30sec/OFF、3minの超音波処理を行った。更に、この細胞破砕液を遠心分離(4℃、6,000rpm、20min)し上清を得た。精製装置はAKTA explorer 10s(GEヘルスケア・ジャパン社)を用い4℃で行った。得られた上清に終塩濃度0.3Mになるように5M NaCl を添加し、予めbuffer A(0.05%TritonX-100、1mM DTT, 300mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl (pH8.0))で平衡化した5mLのNi-NTA Superflow Cartridges(QIAGEN社)に通液、吸着させた後、20mMイミダゾールを含むbuffer Aを用いて十分にカラムを洗浄後、終濃度250mM イミダゾールを含むbuffer Aを用いてHis-hMAGLを溶出させた。溶出液は更に、10% グリセロール、0.05% TritonX-100、1mM DTT、150mM NaClを含んだ50mM Tris-HCl pH8.0で平衡化したHiLoad 16/600 Superdex 200 pg(GEヘルスケア・ジャパン社)でゲルろ過を行った。溶出画分をAmicon Ultra-15 10K(メルクミリポア社)で濃縮し、精製His-hMAGLタンパク質とした。タンパク質濃度は、BSAをスタンダードとしてBCA Protein Assay Kit(サーモフィッシャーサイエンティフィック社)を用いて測定した。
上記で得られたHis-hMAGLを酵素反応用緩衝液(10mM Tris-HCl, pH7.5, 1mM EDTA, 0.025(w/v)% Triton X-100, 0.01% Bovine serum albumin)で7.5 ng/mLの濃度に希釈した。384 well assay plate (Greiner 781280)の各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を上記酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μLずつを添加し、ついで、7.5 ng/mLの濃度に希釈したHis-hMAGL溶液を5μLずつ添加し室温で60分間インキュベーションした。その後、各ウェルに、150μM 2-arachidonylglycerol (Tocris Bioscience社)を5μLずつ添加し、室温で10分間インキュベートした後に2% ギ酸(Wako Pure Chemical社) を10μL加えて反応を停止した。さらに、3μM arachidonic acid-d8(Cayman Chemical社)を含むアセトニトリル50μLを添加し撹拌した。
得られた酵素反応液中のアラキドン酸量はRapidFire-マススペクトロメトリーにより測定し、arachidonic acid-d8の量で補正することにより求めた。ハイスループットオンライン固相抽出はRapidFire300TMシステム(Agilent Technologies社)を用いて行った。サンプルは1.5 mL/分の流速で、超純水/アセトニトリル(70/30, v/v)中 0.2(v/v)% 酢酸(Wako Pure Chemical社)で、SPE C4カートリッジ(Agilent Technologies社)にロードおよび脱塩し、アセトニトリル/超純水(90/10, v/v)に溶解した0.2(v/v)% 酢酸を用いて、0.5 mL/分の流速で溶出し、質量分析部に導入した。インジェクションニードルは、キャリーオーバーを最小限に抑えるために超純水(500ミリ秒)とアセトニトリル(500ミリ秒)で洗浄した。吸引時間(インジェクションループ5 μL)、ロード/洗浄時間、溶出時間、および再平衡化時間はそれぞれ300、3000、4250、および1000ミリ秒、合計サイクル時間を約10.0秒に調整した。RapidFire300システムは、RapidFire UIソフトウェアバージョン3.6(Agilent Technologies社)によって制御した。
生成物の質量分析は、エレクトロスプレーイオンソース(TurboIon SprayTM)を装備したAPI4000TMトリプル四重極質量分析計(AB SCIEX社)を用いてnegative selected reaction monitoring(SRM)モードで行った。SRMの条件を以下に示す。機器のパラメータは以下のように最適化した:キャピラリー温度 600℃、イオンスプレー電圧 -4.5 kV、コリジョンガス 8、カーテンガス15psi、イオンソースガス1 60 psi、イオンソースガス2 60 psi。質量分析計はAnalystTMソフトウェアバージョン1.5.1(AB SCIEX社)で制御した。
ピーク面積積分の解析はRapidFire integratorソフトウェアバージョン3.6(Agilent Technologies社)を用いて行った。
MAGL阻害率(%)は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量)÷(試験化合物非添加群のアラキドン酸生成量−酵素無添加群のアラキドン酸生成量))×100
結果を以下の表2−1および表2−2に示す。
マウスは、8週齢雄性C57BL/6Jマウス(日本クレア社)を用いた(6匹/群)。投与液は、試験化合物(化合物1(実施例6の化合物)、化合物2(実施例93の化合物)、化合物3(実施例97の化合物))を0.5%メチルセルロース溶液(和光純薬社)で懸濁し、調製した。試験化合物の用量は、3mg/kg体重/10mLとなるように調製した。試験化合物は、3mg/kg体重となるように強制経口投与を行った。試験化合物投与後に大脳を摘出し(試験化合物投与後摘出時間は表3に記載)、大脳半球を採取した。取得した大脳半球はドライアイス上で凍結させ、凍結組織重量を測定した。
液体クロマトグラフィーは、島津LC20Aシステム(島津製作所)を使用した。Shim-pack XR-ODS(2.2μm、2.0×30mm、島津製作所)をカラム温度50℃、流速0.5mL/minで使用し、移動相A(10 mmol/L HCOONH4 / HCOOH (100 : 0.2, v/v))と移動相B(エタノール/IPA(3:2, v/v))によるグラジエント溶出法により分離を行った。グラジエント条件は以下の通り:0−1min、1%B;1−1.2min、1−55%B;1.2−2.7min,55−75%B;2.7−3.5min、75−99%B;3.5−6min、99%B;6−8min、1%B。
質量分析計は、API5000(AB SCIEX社)を使用した。液体クロマトグラフィーからの溶出液を、直接ターボスプレーイオン化法によりイオン化し、(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14−エイコサテトラエン酸(AA)およびAA−d8は陰イオンモード、(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14−エイコサテトラエン酸−2−グリセロールエステル(2−AG)および2−AG−d8は陽イオンモードによる測定を行った。質量分析計によるそれぞれの分子の検出条件は表4を参照。
検量線用溶液は、濃度が2,5,10,20,50,100,200,500,1000nmol/mL アセトニトリルとなるように作成した。これらの検量線溶液10μLを200μLのIPAおよび5μL内部標準溶液と混和し、15000rpmで5分間遠心後の上清を液体クロマトグラフィー質量分析計に導入し分析を行った。検量線は、1/x2の重み付けによる回帰直線により作成した。検量線は、真度100±20%、R2>0.99であることを確認し、定量性を確認した。
結果を以下の表5に示す。
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
1.カプセル剤
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 90mg
(3)微結晶セルロース 70mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 10mg
1カプセル 180mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と5mgの(4)を混和した後、顆粒化し、これに残りの(4)を5mg加えて、全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)実施例1で得られた化合物 10mg
(2)ラクトース 35mg
(3)コーンスターチ 150mg
(4)微結晶セルロース 30mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 5mg
1錠 230mg
上記(1)、(2)および(3)の全量と20mgの(4)および2.5mgの(5)を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの(4)を10mgおよび(5)を2.5mg加えて加圧成型し、錠剤とする。
Claims (16)
- 式(I):
[式中、
環Aは、さらに置換されていてもよい環を示し、
環Dは、さらに置換されていてもよい環を示し、
nは、1または2を示し、
Xは、−O−、−CR1R2−、−CR1R2−O−、−O−CR1R2−または−NR3−を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素原子または置換基を示し、
RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - 環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 環Aが、
(a)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、
(III)C3−10シクロアルキル基、
(IV)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基、および
(V)シアノ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(ii)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(iii)ハロゲン原子、および
(iv)(I)ハロゲン原子、および
(II)C1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)(i)ハロゲン原子、
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(iii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基、
(c)(i)(I)ハロゲン原子、および
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、および
(ii)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基、
(d)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、および
(e)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環であり;
環Dが、C4−5シクロアルカンであり;
nが、1または2であり;
Xが、−O−、−CH2−または−O−CH2−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環、
(2)(a)(i)(I)ハロゲン原子、
(II)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基、および
(III)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアゼチジニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェノキシ基、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、および
(iii)ハロゲン原子
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいジヒドロベンゾフリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよいピペリジン環、または
(3)(a)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェノキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されていてもよい7−アザスピロ[3.5]ノナン環
であり;
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - 環Aが、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されたベンジルオキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基でさらに置換されたアゼチジン環であり;
環Dが、シクロブタン環であり;
nが、1であり;
Xが、−O−であり;かつ
RaおよびRbが、共に水素原子である、
請求項1記載の化合物またはその塩。 - (2s,4s)-2-((3-((2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
- (2s,4s)-2-((3-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
- (2s,4s)-2-((3-((3-クロロ-4-メチルベンジル)オキシ)アゼチジン-1-イル)カルボニル)-7-オキサ-5-アザスピロ[3.4]オクタン-6-オン、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤である、請求項10記載の医薬。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤である、請求項10記載の医薬。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるモノアシルグリセロールリパーゼ阻害方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、不安障害、疼痛、てんかんまたはうつ病の予防または治療方法。
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