CN112469724A

CN112469724A - 作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的新型杂环化合物

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Publication number: CN112469724A
Application number: CN201980048654.2A
Authority: CN
Inventors: 莉莉·安塞尔姆; 约尔格·本兹; 尤伟·格雷瑟; 卡特里·格勒布科茨宾登; 多米尼克·希尔; 佰努瓦·霍恩斯普格; 卡斯滕·卡罗尔; 贝恩德·库恩; 菲奥·奥哈拉; 汉斯·里斯特
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2018-08-13
Filing date: 2019-08-12
Publication date: 2021-03-09
Also published as: EP3837264A1; PE20211380A1; CA3098272A1; WO2020035425A1; PH12021500015A1; MX2020013719A; SG11202012222TA; MA53220A; US20210277020A1; JP2021533093A; IL280762A; KR20210044217A; CR20210056A; TWI814882B; AR115949A1; CL2021000361A1; BR112020025642A2; TW202035421A; AU2019322161A1

Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新型杂环化合物，其中A、L、X、m、n、R¹和R²如本文所述；包含所述化合物的组合物；用于生产所述化合物的方法；使用所述化合物的方法；以及用于确定所述化合物的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制活性的方法。

Description

作为单酰基甘油脂肪酶抑制剂的新型杂环化合物

技术领域

本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且具体地涉及用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛和/或抑郁症的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂。

背景技术

内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物作用的脂质信号。它们调控多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性疾病和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107-28.)。在大脑中，主要的内源性大麻索2-花生四烯酰甘油(2-AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并由单酰基甘油脂肪酶(MAGL)水解。MAGL可水解85％的2-AG；剩余15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。MAGL在整个大脑和大多数脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞)中表达(Chanda，P.K.等人，Molecularpharmacology 2010，78，996；Viader，A.等人，Cell reports2015，12，798.)。2-AG水解形成花生四烯酸(AA)，即前列腺素(PG)和白三烯(LT)的前体。炎症组织中的AA氧化代谢增加。炎症过程涉及花生四烯酸氧化的两个主要酶反应途径，即产生PG的环氧化酶和产生LT的5-脂氧合酶。在炎症过程中形成的各种环氧化酶产物中，PGE2是最重要的产物之一。已在炎症部位(例如在神经退行性疾病患者的脑脊液中)检测到这些产物，并且认为其助长了炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL(Mgll-/-)的小鼠的神经系统中的2-AG水解酶活性显著降低，而2-AG水平升高，而其他含花生四烯酸的磷酸脂和中性脂类(包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide，AEA)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，衍生自AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸(包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓素B2(TXB2))的水平则大大降低。磷脂酶A₂(PLA₂)已被视为AA的主要来源，但cPLA₂缺陷型小鼠的大脑中AA水平不变，从而增强了大脑中的MAGL对AA产生和脑炎症过程的调控的关键作用。

神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如，多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫和精神障碍诸如焦虑和偏头痛)。在大脑中，类花生酸和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)导致脑部类花生酸产生稳定的时间依赖性升高，该现象在Mgll-/-小鼠中明显减弱。LPS治疗还引起促炎性细胞因子(包括白细胞介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)(在Mgll-/-小鼠中被抑制)普遍升高。

神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药在临床前模型中可抑制神经胶质细胞的活化以及疾病(包括阿尔茨海默氏病和多发性硬化)的进展(Lleo A.，Cell Mol Life Sci.2007，64，1403.)。重要的是，MAGL活性的遗传和/或药理破坏也阻断LPS诱导的大脑中小胶质细胞的活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809.)。

此外，在多种神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化)的动物模型中，证明MAGL活性的遗传和/或药理破坏具有保护作用。例如，不可逆的MAGL抑制剂已广泛应用于神经炎症和神经退行性疾病的临床前模型中(Long，J.Z.等人，Nature chemical biology 2009，5，37.)。全身注射此类抑制剂可重现大脑中的Mgll-/-小鼠表型，包括2-AG水平升高、AA水平下降及相关的类花生酸生成，并且防止LPS诱导神经炎症后发生细胞因子生成和小胶质细胞活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809.)，完全确认MAGL是一种药物靶点。

随着MAGL活性发生遗传和/或药理破坏，大脑中MAGL天然底物2-AG的内源性水平升高。据报道，2-AG对疼痛表现出有益的作用，例如对小鼠具有镇痛作用(Ignatowska-Jankowska B.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2015，353，424)，并且对精神障碍(例如慢性应激模型中的抑郁症)也具有有益的作用(Zhong P.等人，Neuropsychopharmacology 2014，39，1763.)。

此外，少突胶质细胞(OL)、中枢神经系统的髓鞘细胞及其前体(OPC)在其膜上表达大麻素受体2(CB2)。2-AG是CB1和CB2受体的内源性配体。据报道，大麻素和MAGL的药理抑制作用均减弱了OL和OPC的兴奋性中毒发作弱点，因此可能具有神经保护作用(Bernal-Chico，A.等人，Glia 2015，63，163.)。此外，MAGL的药理抑制提高了小鼠脑部髓鞘OL的数量，表明MAGL抑制作用可促进体内髓鞘OL中OPC的分化(Alpar，A.等人，Naturecommunications 2014，5，4421.)。在进行性多发性硬化的小鼠模型中，MAGL的抑制作用还可促进髓鞘再生和机能恢复(Feliu A.等人，Journal of Neuroscience 2017，37(35)，8385.)。

最后，近年来，代谢尤其是脂质代谢在癌症研究中受到高度重视。研究人员认为，从头合成脂肪酸在肿瘤发展中具有重要作用。许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、诱导细胞凋亡和抗转移作用。MAGL作为脂质代谢和内源性大麻素系统中重要的分解酶，并且作为基因表达特征的组成部分，影响肿瘤发生的不同方面(Qin，H等人，Cell Biochem.Biophys.2014，70，33；Nomura DK等人，Cell 2009，140(1)，49-61；NomuraDK等人，Chem.Biol.2011，18(7)，846-856.)。

总之，抑制MAGL的作用和/或活化是治疗或预防神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和精神障碍的有前景的全新治疗策略。此外，抑制MAGL的作用和/或活化是提供神经保护和髓鞘再生的有前景的全新治疗策略。因此，对新型MAGL抑制剂存在未得到满足的迫切的医疗需求。

发明内容

在第一方面，本发明提供了式(I)化合物

其中A、L、X、m、n、R¹和R²如本文所述。

在一个方面，本发明提供了生产如本文所述的式(I)脲化合物的方法，该方法包括：

使式1的第一胺

与第二胺2在碱和尿素形成剂的存在下反应，以形成所述式(I)化合物；其中R¹如本文所述，优选地其中R¹为氢，其中A、L、m、n、X和R²如本文

所述。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物根据本文所述的方法进行生产。

在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物用作治疗活性物质。

在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物用于抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的用途。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛的用途。

在另一方面，本发明提供了在抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶的方法中使用的如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛的如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了一种抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物。

在另一方面，本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物。

在一个方面，本发明还提供了一种确定测试化合物(例如，本文所述的式(I)化合物)的MAGL抑制活性的方法，该方法包括测量溶液中花生四烯酸/d8-花生四烯酸的比率。

具体实施方式

定义

结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤均可以任何形式组合，但其中此类特征/步骤的一部分互斥的组合除外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明可扩展至本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征中的任何新特征或任何新组合，或者可扩展至由此公开的任何方法或过程的步骤中的任何新步骤或任何新组合。

术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基。在一些优选实施例中，烷基基团含有1至6个碳原子，例如1、2、3、4、5或6个碳原子(“C_1-6-烷基”)。在其他实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。烷基的一个特别优选但非限制性的实例为甲基。

术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的烷基基团。除非另外指明，否则烷氧基基团含有1至12个碳原子。在一些优选实施例中，烷氧基基团含有1至6个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的一个特别优选但非限制性的实例为甲氧基。

术语“烷基磺酰基”是指通过SO₂部分连接至母体分子部分的如前文所定义的烷基基团。除非另外指明，否则烷基磺酰基基团含有1至12个碳原子。在一些优选实施例中，烷基磺酰基基团含有1至6个碳原子。在其他实施例中，烷基磺酰基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷基磺酰基基团含有1至3个碳原子。

术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性的实例为氟(F)和氯(Cl)。

如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或双环烃基。在一些优选实施例中，环烷基基团为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基。“双环环烷基”是指由两个具有两个共同碳原子的饱和碳环组成的环烷基部分，即分隔两个环的桥为单键或一个或两个环原子的链，以及螺环部分，即两个环通过一个共同的环原子连接。优选地，环烷基基团为具有3至6个环碳原子(例如3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

如本文所用，术语“杂环烷基”和“杂环基”在本文中可互换使用，是指具有3至10个环原子、优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1-2个选自N和O，其余环原子为碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分，即分隔两个环的桥为单键或一个或两个环原子的链，以及螺环部分，即两个环通过一个共同的环原子连接。单环杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉、吗啉-2-基和吗啉-3-基。

术语“芳基”是指单环、双环或三环碳环体系，其总共具有6至14个环成员，优选地具有6至12个环成员，并且更优选地具有6至10个环成员，并且其中该体系中的至少一个环为芳香环。芳基的一些非限制性实例包括苯基和9H-芴基(例如，9H-芴-9-基)。芳基一个特别优选但非限制性的实例为苯基。

术语“杂芳基”是指单价或多价单环或双环(优选单环)环体系，其总共具有5至14个环成员，优选地具有5至12个环成员，并且更优选地具有5至10个环成员，其中该体系中的至少一个环为芳香环，并且该体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5-10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指含有1-2个独立地选自O和N的杂原子的5-10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1，2-苯并噁唑-3-基、1，2-苯并噁唑-4-基、1，2-苯并噁唑-5-基、1，2-苯并噁唑-6-基、1，2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基。杂芳基的一个特别优选但非限制性的实例为2-吡啶基。

术语“羟基”是指-OH基团。

术语“氰基”是指-CN(腈基)基团。

如本文所用，术语“卤代烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子(优选氟)取代。优选地，“卤代烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子(优选氟)取代。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例为三氟甲基和三氟乙基。

如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子(优选氟)取代。优选地，“卤代烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子(优选氟)取代。卤代烷氧基的一个特别优选但非限制性的实例为三氟甲氧基(-OCF₃)。

如本文所用，术语“羟烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团取代。优选地，“羟烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子并且最优选地1个氢原子已被羟基基团取代。羟烷基的特别优选但非限制性的实例为羟甲基和羟乙基(例如，2-羟乙基)。羟烷基的一个特别优选但非限制性的实例为羟甲基。

如本文所用，术语“卤代芳基”是指一种芳基基团，该芳基基团的至少一个氢原子已被卤素原子取代。优选地，“卤代芳基”是指一种芳基基团，该芳基基团的1、2或3个氢原子、更优选1或2个氢原子、最优选1个氢原子已被卤素原子取代。卤代芳基的一个特别优选但非限制性的实例为氟苯基，特别是4-氟苯基。

术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性并且在生物学上或其他方面可取的盐。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)的盐。式(I)化合物的特定药用盐为盐酸盐。

术语“药用酯”是指那些在体内水解的酯，并且包括那些容易在人体中发生分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自药用脂族羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的代表性实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。药用前药类型的实例描述于：Higuchi和Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，A.C.S.研讨会文集第14卷；以及Roche主编，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。

如本文所用，术语“保护基”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点上选择性发生化学反应的基团。保护基可在在适当的时间点被去除。示例性保护基为氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。特定保护基为叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。另一些特定保护基为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基为叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基及其在有机合成中的应用描述于例如：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，Protective Groups in Organic Chemistry，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.

如本文所用，术语“尿素形成剂”是指能够使得第一胺转化为反应性物质的化合物，该反应性物质可与第二胺反应，从而形成脲衍生物。尿素形成剂的非限制性实例包括双(三氯甲基)碳酸酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯和1，1′-羰基二咪唑。尿素形成剂如G.Sartori等人(Green Chemistry 2000，2，140)所述，该文献以引用方式并入本文。

式(I)化合物可含有多个不对称中心，并且可以光学纯的对映体、对映体混合物(诸如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体混合物等形式存在。

根据Cahn-Ingold-Prelog规范，不对称碳原子可具有“R”或“S”构型。

缩写“MAGL”是指单酰基甘油脂肪酶。术语“MAGL”和“单酰基甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。

如本文所用，术语“治疗”包括：(1)抑制状态、疾病或病症(例如，抑制、减轻或延缓疾病进展或维持治疗中至少一种临床或亚临床症状的状态的复发)；以及/或者(2)缓解病症(即导致状态、疾病或病症或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退)。对待治疗的患者的益处具有统计学意义，或者至少是患者或医师可察觉的。但是，应当理解，将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能并非始终是有效治疗。

如本文所用，术语“预防”包括：预防或延迟哺乳动物并且尤其是可能患有或易患状态、疾病或病症但尚未发生或表现出状态、疾病或病症的临床或亚临床症状的人出现相关状态、疾病或病症的临床症状。

如本文所用，术语“神经炎症”涉及神经组织的急性和慢性炎症，该神经组织为神经系统的两个部分的主要组织成分；中枢神经系统(CNS)的脑和脊髓以及周围神经系统(PNS)的分支周围神经。慢性神经炎症与神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化相关联。急性神经炎症通常在中枢神经系统受伤后立即发生，例如，由创伤性脑损伤(TBI)引起。

如本文所用，术语“创伤性脑损伤”(“TBI”，也称为“颅内损伤”)涉及因外部机械力诸如快速加速或减速、冲击、冲击波或弹丸穿透而造成的脑损伤。

如本文所用，术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)相关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。

如本文所用，术语“精神障碍”(也称为精神病或精神疾病)涉及可能引起痛苦或生活能力差的行为或精神模式。此类特征可能是持续的、复发的或缓和的，也可能是单个事件。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁症。

如本文所用，术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经性疼痛(包括化疗诱导的神经病)、幻痛和精神性疼痛。疼痛的一个特定实例是神经性疼痛，其由影响到涉及身体感觉的神经系统(即躯体感觉系统)的任何部分的损伤或疾病引起。在一个实施例中，“疼痛”是由于截肢或开胸手术引起的神经性疼痛。在一个实施例中，“疼痛”是化疗引起的神经病。

如本文所用，术语“神经毒性”是指神经系统的毒性。这种情况发生于暴露于天然或人造有毒物质(神经毒素)时，这些物质改变神经系统的正常活动，从而对神经组织造成损伤。神经毒性的实例包括但不限于因暴露于化疗、放射治疗、药物疗法、药物滥用和器官移植中所用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然物质而引起的神经毒性。

如本文所用，术语“癌症”是指特征在于因异常失控的细胞(此类细胞为“癌细胞”)的生长而导致赘生物或肿瘤存在的疾病。如本文所用，术语癌症明确地包括但不限于肝细胞癌、结肠癌和卵巢癌。

如本文所用，术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人灵长类动物、犬科动物、猫科动物、鼠科动物、牛科动物、马科动物和猪。在一个特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人。

本发明的化合物

在第一方面，本发明提供了式(I)化合物

或其药用盐，

其中：

X为C-R³；m为0或1；n选自0、1和2；并且L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-、-NR⁵-CH₂-CHR⁴-、-NR⁵-CHR⁴-CH₂-、-CH₂-NR⁵-CHR⁴-、-(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-、-C(O)-NR⁸-(CR⁶R⁷)_p-、-(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-、-NR⁸-C(O)-(CR⁶R⁷)_p-、-(CH₂)_qNR⁹-、-NR⁹-(CH₂)_q-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-SCH₂-、-CH₂S-、-S(O)CH₂-、-CH₂S(O)-、-SO₂CH₂-和-CH₂SO₂-；或者

X为N；m为1；n为1或2；并且L选自-NR⁵-CH₂-CHR⁴-、-NR⁵-CHR⁴-CH₂-和-NR⁸-C(O)-(CR⁶R⁷)_p-；

p和q各自独立地选自0、1和2；

A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的芳基；

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的杂芳基；以及

(iii)被R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸取代的杂环烷基；

R¹为氢或C_1-6-烷基；

R²选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R³选自氢、卤素、羟基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷基和卤代-C_1-6-烷基；

R⁴选自氢、C_1-6-烷基和卤代-C_1-6-烷基；

R⁵选自氢、C_1-6-烷基和卤代-C_1-5-烷基-CH₂-；

R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-6-烷基；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基或C_3-10-环烷基；

R⁸选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁹选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-5-烷基-CH₂-、(C_1-5-烷基)(卤代-C_1-5-烷基)CH-和羟基-C_1-5-烷基-CH₂-；

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、卤代-C_1-5-烷基-CH(OH)-、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、SF₅、CH₃SO₂、C_3-10-环烷基、被R¹⁹取代的C_3-10-环烷基、杂环烷基、被R²⁰取代的杂环烷基、杂芳基、芳基和卤代芳基；并且

R¹⁹和R²⁰各自独立地为C_1-6-烷基或羟基。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(Ia)化合物：

其中A、L、X、m、n、R¹和R²如权利要求1所定义。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(Ib)化合物：

其中A、L、X、m、n、R¹和R²如权利要求1所定义。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

X为C-R³；

m和n各自独立地为0或1；并且

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-、-CH₂-NR⁵-CHR⁴-、-(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-、-(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-和-(CH₂)_qNR⁹-。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

X为C-R³；

m和n均为0；或者

m和n均为1；并且

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-和-(CH₂)_qNR⁹-。

X为C-R³；

m和n各自独立地为0或1；

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-、-CH₂-NR⁵-CHR⁴-、-(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-、-(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-和-(CH₂)_qNR⁹-；

R³为氢或羟基；

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；

R⁵为氢；

R⁶和R⁷均为氢；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-10-环烷基；

R⁸选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁹为C_1-6-烷基；

p为0或1；并且

q为0。

X为C-H或C-OH；

m和n各自独立地为0或1；并且

L选自-C≡C-、-CH(CF₃)-NH-CH₂-、-CH(CF₃)-N(CH₃)-CH₂-、-CH₂-NH-CH(CF₃)-、-C(O)-NH-、-C(O)-N(CH₃)-、-CH₂-C(O)-N(CH₃)-、-CH₂-NH-C(O)-、-CH₂-N(2-羟乙基)-C(O)-、-N(CH₃)-，并且

其中星号指示与环A的连接点，并且其中波浪线指示与中心的连接点。

X为C-H；

m和n均为0；或者

m和n均为1；并且

L选自-CH(CF₃)-NH-CH₂-、-C≡C-和-N(CH₃)-。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：

X为C-H；

m和n均为0；并且

L为-C≡C-。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中p为0或1。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中q为0。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的芳基；以及

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的杂芳基。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的芳基。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的苯基。

A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的芳基；以及

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的杂芳基；

R¹⁰选自氢、卤代-C_1-6-烷基和卤素；

R¹¹为氢或卤素；并且

R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵中的每一者均为氢。

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的芳基；

R¹⁰为卤代-C_1-6-烷基或卤素；

R¹¹为氢或卤素；并且

R¹²为氢。

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的苯基；

R¹⁰为CF₃或氯；

R¹¹为氢或氟；并且

R¹²为氢。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2，4-二氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-吡啶基和3-氯-2-吡啶基。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A选自4-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基和2-氯-4-氟-苯基。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为2-氯苯基或2-氯-4-氟-苯基。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹为氢。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R²为氢。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R³为氢或羟基。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R³为氢。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R⁴为卤代-C_1-6-烷基。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R⁴为CF₃。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R⁵为氢。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R⁶和R⁷均为氢；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-10-环烷基。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R⁶和R⁷均为氢；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R⁸选自氢、2-羟乙基和甲基。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R⁹为C_1-6-烷基。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R⁹为甲基。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁰选自氢、卤代-C_1-6-烷基和卤素。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁰为卤代-C_1-6-烷基或卤素。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁰或CF₃或氯。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹¹为氢或卤素。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹¹为氢或氟。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹²为氢。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹³为卤素。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁴为氢。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁵为氢。

X为C-R³；

m、n和p各自独立地为0或1；

q为0；

A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的芳基；以及

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的杂芳基；

R¹和R²均为氢；

R³为氢或羟基；

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；

R⁵为氢或C_1-6-烷基；

R⁶和R⁷均为氢；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-10-环烷基；

R⁸选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁹为C_1-6-烷基；

R¹⁰选自氢、卤代-C_1-6-烷基和卤素；

R¹¹为氢或卤素；

R¹²为氢；

R¹³为卤素；并且

R¹⁴和R¹⁵均为氢。

X为C-R³；

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-和-(CH₂)_qNR⁹-；

m和n均为0；或者

m和n均为1；

q为0；

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的芳基；

R¹、R²和R³均为氢；

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；

R⁵为氢；

R⁹为C_1-6-烷基；

R¹⁰为卤代-C_1-6-烷基或卤索；

R¹¹为氢或卤素；并且

R¹²为氢。

X为C-R³；

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-和-(CH₂)_qNR⁹-；

m和n均为0；或者

m和n均为1；

q为0；

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的苯基；

R¹、R²和R³均为氢；

R⁴为CF₃；

R⁵为氢；

R⁹为甲基；

R¹⁰为CF₃或氯；

R¹¹为氢或氟；并且

R¹²为氢。

X为C-H或C-OH；

m和n各自独立地为0或1；

其中星号指示与环A的连接点，并且其中波浪线指示与中心的连接点；

A选自苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2，4-二氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、4-氯-3-吡啶基和3-氯-2-吡啶基；并且

R¹和R²均为氢。

X为C-H；

m和n均为0；或者

m和n均为1；

L选自-CH(CF₃)-NH-CH₂-、-C≡C-和-N(CH₃)-；

A选自4-(三氟甲基)苯基、2-氯苯基和2-氯-4-氟-苯基；并且

R¹和R²均为氢。

在一个方面，本发明提供了式(I)化合物或其药用盐，其中：

p和q各自独立地选自0、1和2；

A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的5元至14元杂芳基；以及

(iii)被R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸取代的3元至14元杂环烷基；

(iv)被R²²、R²³和R²⁴取代的C₃-C₁₀-环烷基；

R¹为氢或C_1-6-烷基；

R²选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁴选自氢、C_1-6-烷基和卤代-C_1-6-烷基；

R⁵选自氢、C_1-6-烷基和卤代-C_1-6-烷基-CH₂-；

R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-6-烷基；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成3元至14元杂环烷基或C_3-10-环烷基；

R⁸选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁹选自氢、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基-CH₂-、(C_1-6-烷基)(卤代-C_1-6-烷基)CH-和羟基-C_1-6-烷基-CH₂-；

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基-CH(OH)-、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷氧基、SF₅、C_1-6-烷基磺酰基、C_3-10-环烷基、被R¹⁹取代的C_3-10-环烷基、3元至14元杂环烷基、被R²⁰取代的3元至14元杂环烷基、5元至14元杂芳基、C₆-C₁₄-芳基和卤代-C₆-C₁₄-芳基；并且

R¹⁹和R²⁰各自独立地选自C_1-6-烷基、氰基和羟基。

X为C-R³；

m和n各自独立地为0或1；并且

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-、-CH₂-NR⁵-CHR⁴-、-(CR⁶R⁷)_p-C(O)-

NR⁸-、-(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-、-(CH₂)_qNR⁹-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-SCH₂-、-CH₂S-、-S(O)CH₂-、-CH₂S(O)-、-SO₂CH₂-和-CH₂SO₂-。

X为C-R³；

m和n均为0；或者

m和n均为1；并且

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-、-(CH₂)_qNR⁹-、-SCH₂-和-CH₂S-。

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的5元至14元杂芳基；以及

(iii)被R²²、R²³和R²⁴取代的C₃-C₁₀-环烷基。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R³为氢、羟基或C_1-6-烷基。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁰为氢、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_3-10-环烷基、被R¹⁹取代的C_3-10-环烷基、氰基或卤素。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁰为C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷氧基、C_3-10-环烷基或卤素。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁰为甲基、二氟甲基、CF₃、OCF₃、环丙基、氟或氯。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹¹为氢、C_1-6-烷基或卤素。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹¹为氢、甲基、氯或氟。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹²为氢或卤素。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹²为氢或氟。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R¹⁹为羟基或氰基。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R²²为氢或羟基。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R²³为氢。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R²⁴为氢。

X为C-R³；

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-、-CH₂-NR⁵-CHR⁴-、-(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-、-(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-、-(CH₂)_qNR⁹-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-SCH₂-、-CH₂S-、-S(O)CH₂-、-CH₂S(O)-和-SO₂CH₂-；

m、n和p各自独立地为0或1；

q为0；

A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的5元至14元杂芳基；以及

(iii)被R²²、R²³和R²⁴取代的C₃-C₁₀-环烷基；

R¹和R²均为氢；

R³选自氢、羟基和C_1-6-烷基；

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；

R⁵为氢或C_1-6-烷基；

R⁶和R⁷均为氢；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-10-环烷基；

R⁸选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁹为C_1-6-烷基；

R¹⁰选自氢、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷氧基、C_3-10-环烷基、被R¹⁹取代的C_3-10-环烷基、氰基和卤素；

R¹¹选自氢、C_1-6-烷基和卤素；

R¹²为氢或卤素；

R¹³为卤素；

R¹⁴和R¹⁵均为氢；

R¹⁹为羟基或氰基；

R²²为氢或羟基；并且

R²³和R²⁴均为氢。

X为C-R³；

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-、-(CH₂)_qNR⁹-、-SCH₂-和-CH₂S-；

m和n均为0；或者

m和n均为1；

q为0；

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

R¹、R²和R³均为氢；

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；

R⁵为氢；

R⁹为C_1-6-烷基；

R¹⁰选自C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷氧基、C_3-10-环烷基和卤素；

R¹¹选自氢、C1-6-烷基和卤素；并且

R¹²为氢或卤素。

X为C-R³；

m和n均为0；或者

m和n均为1；

q为0；

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的苯基；

R¹、R²和R³均为氢；

R⁴为CF₃；

R⁵为氢；

R⁹为甲基；

R¹⁰选自甲基、二氟甲基、CF₃、OCF₃、环丙基、氯和氟；

R¹¹选自氢、甲基、氯和氟；并且

R¹²为氢或氟。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X为C-R³，并且R³选自氢、羟基和C_1-6-烷基。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X为C-H。

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；

R⁵为氢或C_1-6-烷基；

R⁶和R⁷均为氢；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-10-环烷基；

R⁸选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁹为C_1-6-烷基；

p为0或1；并且

q为0。

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NH-CH₂-、-NR⁹-、-SCH₂-和-CH₂S-；

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；并且

R⁹为C_1-6-烷基。

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NH-CH₂-、-NR⁹-、-SCH₂-和-CH₂S-；

R⁴为CF₃；并且

R⁹为甲基。

A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的5元至14元杂芳基；以及

(iii)被R²²、R²³和R²⁴取代的C₃-C₁₀-环烷基；

R¹¹选自氢、C_1-6-烷基和卤素；

R¹²为氢或卤素；

R¹³为卤素；

R¹⁴、R¹⁵、R²³和R²⁴均为氢；

R¹⁹为羟基或氰基；并且

R²²为氢或羟基。

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

R¹¹选自氢、C_1-6-烷基和卤素；并且

R¹²为氢或卤素。

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的苯基；

R¹⁰选自甲基、二氟甲基、CF₃、OCF₃、环丙基、氯和氟；

R¹¹选自氢、甲基、氯和氟；并且

R¹²为氢或氟。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自表1中列举的化合物。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：

(+)-或(-)-(4aR，8aS)-6-[3-[[[2，2，2-三氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR，8aS)-6-[4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(+)-或(-)-(4aR，8aS)-6-[4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[4-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-(3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR，8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)硫基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR，8aS)-6-(3-((2，6-二氯苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-

4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-6-氟苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-环丙基苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-[4-三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-(2，6-二甲基苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-(3-(邻-甲苯乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-(4-氯-2-氟苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-(2-氯-6-甲基苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；

(4aR，8aS)-6-[3-[2-[2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；以及

(4aR，8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐或酯。在一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是盐酸盐。在另一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用酯。在又一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物。

在一些实施例中，式(I)化合物带有同位素标记，其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子所取代。此类同位素标记的(即，放射标记的)的式(I)化合物被视为落入本公开的范围内。可掺入式(I)化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别诸如但不限于²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²p、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺有放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即³H和碳14即¹⁴C特别适用于该目的，因为它们易于掺入并且具有现成的检测手段。例如，式(I)化合物可富含1％、2％、5％、10％、25％、50％、75％、90％、95％或99％的给定同位素。

用较重的同位素诸如氘(即，²H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或所需剂量减少)而带来的某些治疗优势。

用正电子发射同位素诸如¹¹O、¹⁸N、¹⁵C和¹³F取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究中，以检查底物受体的占有率。同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域的技术人员所知的常规技术或通过与以下实施例中所述的类似方法，使用合适的同位素标记的试剂代替之前使用的无标记的化合物来制备。

生产方法

本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。

如果起始物质、中间体或式(I)化合物之一含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y.)。此类保护基可在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。

如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映体或对映体的混合物形式的式(I)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映体盐分离为相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映体/对映体富集的起始物质和中间体。在式(I)化合物的合成中使用此类非对映体/对映体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映体/对映体富集的式(I)化合物。

本领域的技术人员将认识到，在式(I)化合物的合成中(如果不希望如此)将应用“正交保护基策略”，其允许每次裂解多个保护基而不影响分子中的其他保护基。正交保护的原理是本领域中众所周知的，并且也已经见诸文献报道(例如，Barany和R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99，7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2056)。

本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。

更详细地讲，式(I)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当的反应条件是本领域的技术人员所已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版，RichardC.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY，1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。关于所用溶剂的性质无特别限制，只要它对于反应或涉及的试剂无不利影响并且至少在一定程度上可溶解试剂即可。所述反应可在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对本发明而言并不重要。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间也可根据许多因素(尤其是反应温度和试剂的性质)在很大范围内变化。但是，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。

如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于现有类似物的制备方法或按照实验部分的概述进行制备。

本文中使用以下缩写：

AcOH＝乙酸，ACN＝乙腈，Bn＝苄基，Boc＝叔丁氧羰基，CAS RN＝化学文摘登记号，Cbz＝苄氧羰基，Cs₂CO₃＝碳酸铯，CO＝一氧化碳，CuCl＝氯化亚铜(I)，CuCN＝氰化亚铜(I)，CuI＝碘化亚铜(I)，DAST＝(二乙氨基)三氟化硫，DBU＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMEDA＝N，N′-二甲基乙二胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，dppf＝1，1-双(二苯基膦基)二茂铁，EDC.HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，EI＝电子轰击，ESI＝电喷雾电离，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，h＝小时，FA＝甲酸，H₂O＝水，H₂SO₄＝硫酸，HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐，HCl＝氯化氢，HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑；HPLC＝高效液相层析，iPrMgCl＝异丙基氯化镁，I₂＝碘，IPA＝2-丙醇，ISP＝离子喷雾正(模式)，ISN＝离子喷雾负(模式)，K₂CO₃＝碳酸钾，KKHCO₃＝碳酸氢钾，KI＝碘化钾，KOH＝氢氧化钾，K₃PO₄＝磷酸三钾，LiAlH₄或LAH＝氢化铝锂，LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，LiOH＝氢氧化锂，mCPBA＝间氯过氧苯甲酸，MgSO₄＝硫酸镁，min＝分钟，mL＝毫升，MPLC＝中压液相层析，MS＝质谱，nBuLi＝正丁基锂，NaBH₃CN＝氰基硼氢化钠，NaH＝氢化钠，NaHCO₃＝碳酸氢钠，NaNO₂＝亚硝酸钠，NaBH(OAc)₃＝三乙酰氧基硼氢化钠，NaOH＝氢氧化钠，Na₂CO₃＝碳酸钠，Na₂SO₄＝硫酸钠，Na₂S₂O₃＝硫代硫酸钠，NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺，nBuLi＝正丁基锂，NEt₃＝三乙胺(TEA)，NH₄Cl＝氯化铵，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，OAc＝乙酰氧基，T₃P＝丙基膦酸酐，PE＝石油醚，PG＝保护基，Pd-C＝活性炭上的钯，PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物，Pd₂(dba)₃＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，Pd(OAc)₂＝乙酸钯(II)，Pd(OH)₂＝氢氧化钯，Pd(PPh₃)₄＝四(三苯基膦)钯(0)，PTSA＝对甲苯磺酸，R＝任何基团，RT＝室温，SFC＝超临界流体色谱，S-PHOS＝2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯，TBAI＝碘化四丁基铵，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，ZnCl₂＝氯化锌，Hal＝卤素。

其中A、L、X、m、n、R¹和R²如本文所述的式I化合物可按照类似于文献所述的方法和/或如方案1中所述合成。

方案1

因此，在尿素形成剂诸如双(三氯甲基)碳酸酯的存在下，使用合适的碱和溶剂诸如DCM中的碳酸氢钠，4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮1与中间体2反应，生成式I化合物(步骤a)。进一步的，尿素形成剂包括但不限于光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1，1′-羰基二咪唑。文献中广泛描述了此类反应以及这些试剂的使用(例如，G.Sartori等人，Green Chemistry 2000，2，140)。本领域的技术人员将认识到，由于中间形成的氨基甲酰氯的反应性和稳定性以及为避免通过以下方式形成不希望的对称脲副产物，添加试剂的顺序在此类反应中可能很重要。

可按照例如方案2所示和/或类似于文献中所述的方法合成中间体1。

方案2

因此，其中“PG”表示合适的保护基团诸如Cbz或Boc保护基团的3-氨基哌啶-4-醇衍生物3可例如用酰氯4进行酰化(使用在合适的溶剂诸如THF、水、丙酮或它们的混合物中的合适的碱诸如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或乙酸钠)，其中R¹如本文所定义，并且“LG”表示合适的离去基团(例如，Cl或Br)，以提供中间体5(步骤a)。中间体4可商购获得，或者可根据文献报道的方法制成非手性(R¹＝H)外消旋体(R¹并非H)或对映体纯形式(R¹并非H)形式。

可使用本领域中众所周知的方法将中间体5环化为中间体6，例如通过THF中的氢化钠或IPA和水中的叔丁醇钾处理5(步骤b)。此类反应如文献中所述(例如，Z.Rafinski等人，J.Org.Chem.2015，80，7468；S.Dugar等人，Synthesis 2015，47(5)，712；WO2005/066187)。

应用本领域中已知的方法去除中间体6中的保护基(例如，在0℃至室温之间的温度下，使用TFA的DCM溶液去除Boc基；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的Pd或Pd(OH)₂的情况下使用氢气去除Cbz基团；以及例如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“Protective Groups in OrganicChemistry”，第4版，2006年，Wiley N.Y.)，以提供中间体1(步骤c)。

中间体1可作为非对映体和对映体的混合物获得，或作为单一立体异构体获得，这取决于合成中采用的是外消旋混合物还是顺式或反式3-氨基哌啶-4-醇衍生物3的光学纯形式。中间体3可商购获得，并且其合成方法也已见诸文献报道(例如，WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279)。光学纯顺式构型的中间体1B和1C可例如根据方案3使用本领域已知的方法(例如通过非对映体盐结晶或通过手性色谱法)手性分离可商购获得的rac-(4aR，8aS)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(1A)(任选地呈盐的形式，例如盐酸盐)来获得(步骤a)。

方案3

在一些实施例中，中间体2为B型中间体。B型中间体可按照本领域的技术人员所熟知的方法制备，并且总体合成工艺如方案4所概述，其中m、n、R²和R³如本文所述，并且A是如本文所述的芳基或杂芳基。

方案4

炔烃7可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备并且其中PG表示合适的保护基诸如Boc、Cbz或Bn保护基，可与芳基或杂芳基卤化物8发生Sonogashira反应(例如Chem.Soc.Rev.2011，40，5084)，其中LG优选地为Br、I或OTf，并且在CuI和合适的碱诸如K₂CO₃、Cs₂CO₃、DIPEA或优选TEA以及合适的溶剂诸如THF、DMSO、DMF、NMP、CH₃CN或二噁烷(优选THF)的存在下使用合适的催化剂诸如Pd(OAc)₂/PPh₃、Pd(PPh₃)₄(优选PdCl₂(PPh₃)₄)并且在介于室温和100℃的温度范围内(优选约65℃)下反应，以得到中间体9(步骤a)。

应用本领域已知的方法去除中间体9中的任选保护基(例如，在0℃至室温之间的温度下，使用TFA的DCM溶液中或4M HCl的二噁烷溶液中去除Boc基；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的Pd或Pd(OH)₂的情况下使用氢气去除Cbz基团；以及例如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“Protective Groups in Organic Chemistry”。第4版，2006年，Wiley N.Y.)，以提供中间体B(步骤b)。

在一些实施例中，中间体2为C型中间体。C型中间体可按照本领域的技术人员所熟知的方法制备，并且总体合成工艺如方案5所概述，其中A、m、n、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所述。

方案5

胺类10可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备，其中R⁵例如选自氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基或卤代-C_1-6-烷基(优选甲基)，并且其中PG表示合适的保护基诸如Boc、Cbz或Bn保护基，可与芳基或杂芳基醛或酮11发生还原胺化反应(例如TetrahedronLetters 1990，31，p.5547)，并且使用合适的酸诸如TiCl₄、乙酸和适当的还原剂诸如氰基硼氢化钠和合适的溶剂体系诸如DCE、MeOH、NMP及其混合物或优选DCM并且在介于0℃和室温之间的温度范围内反应，以得到中间体12(步骤a)。

应用本领域中已知的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体12中的保护基，以提供中间体C(步骤b)。

在一些实施例中，中间体2为D-I或D-II型中间体。D-I或D-II型中间体可按照本领域的技术人员所熟知的方法制备，并且总体合成工艺如方案6所概述，其中A、m、n、p、R²、R⁶和R⁷如本文所述，并且X为N或CR³，其中R³如本文所定义。

方案6

羧酸酯13a/13b可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备，并且其中PG表示合适的保护基诸如Boc、Cbz或Bn保护基，可与胺类14a/14b发生酰胺偶联反应，其中R⁸例如选自氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基或卤代-C_1-6-烷基(优选羟基-C_1-6-烷基并且使用合适的偶联剂诸如HATU、HBTU、DCC、EDC(优选HATU)和合适的碱诸如DIPEA以及合适的溶剂体系诸如DMF、NMP、CH₃CN或DCM(优选DMF)并且在介于室温和100℃之间的温度范围内(优选约室温)反应，以得到中间体15a/15b(步骤a)。

应用本领域中已知的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体15a/15b中的保护基，以分别提供中间体D-I和D-II(步骤b)。

在一些实施例中，中间体2为E型中间体。E型中间体可按照本领域中众所周知的方法制备，并且总体合成工艺如方案7所概述，其中A、m、n、p、R²、R³、R⁶、R⁷和R⁸如本文所述。

方案7

胺类16a/16b可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备，其中R⁸例如选自氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基或卤代-C_1-6-烷基(优选羟基-C_1-6-烷基)，其中PG表示合适的保护基诸如Boc、Cbz或Bn保护基，可与羧酸酯17a/17b发生酰胺偶联反应，使用合适的偶联剂诸如HATU、HBTU、DCC、EDC(优选HATU)和适当的碱诸如DIPEA和合适的溶剂体系诸如DMF、NMP、CH₃CN、DCM或优选DMF并且在介于室温和100℃之间的温度范围内(优选约室温)反应，以分别得到中间体18a/18b(步骤a)。

应用本领域中已知的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体18a/18b中的保护基，以分别提供中间体E-I/E-II(步骤b)。

在一些实施例中，中间体2为F型中间体。F型中间体可按照本领域中众所周知的方法制备，并且总体合成工艺如方案8所概述，其中m、n、q、R²、R⁹和A如本文所述。

方案8

7型酮类可商购获得或或通过本领域中已知的方法来制备，可与伯胺或仲胺19发生还原胺化反应(例如Tetrahedron Letters 1990，31，5547；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，16(14)，7021)，其中使用合适的酸诸如乙酸、合适的还原剂诸如NaBH₃CN、NaBH(OAc)₃或硼烷-THF络合物以及合适的溶剂体系诸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物(优选DCM)在介于0℃和室温之间的温度范围内反应，以得到中间体20(步骤a)。

应用本领域中已知的方法去除中间体20中的保护基(例如，在0℃至室温之间的温度下，使用TFA在DCM溶液中去除Boc基；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的Pd或Pd(OH)₂的情况下使用氢气去除Cbz基团；以及例如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“Protective Groups in OrganicChemistry”，第4版，2006年，Wiley N.Y.)，以提供中间体F(步骤b)。

另选地，中间体F可应用与上文步骤a中所述相同的方法由酮类7和R⁹NH₂型伯胺开始制备，以得到中间体21a(步骤c)。同样，如果采用A-(CH₂)_q-NH₂型伯胺，则获得中间体21b。

在步骤a中概述的试剂和条件下，使用醛类A-CHO，使中间体21a进一步反应，以得到中间体20，其中q为1(步骤e)。同样，使中间体21b与醛R⁹-CHO进一步反应以得到中间体20。如果A表示任选取代的芳基或杂芳基环并且q为0，则中间体21a可替代地使用合适的催化剂、碱和溶剂体系诸如Pd(OAc)₂、BINAP和叔丁醇钾的甲苯溶液，与芳基或杂芳基溴化物或碘化物(A-Br或A-I)反应，以得到中间体20(步骤e)。此类反应是本领域中众所周知的(例如，J.Med.Chem.2004，47(8)，1939；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，2000)。

在一些实施例中，中间体2分别为H和J型中间体。H和J型中间体可按照本领域中众所周知的方法制备，并且总体合成工艺如方案9所概述，其中A、m、n和R²如本文所述。

方案9

中间体24可由硫醇23制备，其中PG为合适的保护基诸如Cbz、Boc或Bn，可用化合物22使其烷基化，其中LG为合适的离去基团诸如氯、溴、碘、OSO₂烷基(例如，甲磺酸盐)、OSO₂氟烷基(例如，三氟甲磺酸盐)或OSO₂-芳基(例如，对甲苯磺酸盐)，使用合适的碱诸如氢化钠、叔丁醇钾在适当的溶剂(例如DMF或THF)中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下反应(步骤a)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体24中的保护基，以提供中间体H(步骤b)。

使用合适的氧化剂诸如mCPBA并且在适当的溶剂(例如，DCM)中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下，可使中间体24氧化为中间体25(步骤c)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体25中的保护基，以提供中间体J(步骤b)。

可使用具有合适的化学计量比的合适的氧化剂诸如mCPBA并且在适当的溶剂(例如，DCM)中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下，使中间体24氧化为中间体57(步骤d)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体57中的保护基，以提供中间体X(步骤b)。

在一些实施例中，中间体2分别为K型和L型中间体。K型和L型中间体可按照本领域中众所周知的方法制备，并且总体合成工艺如方案10所概述，其中A、m、n和R²如本文所述。

方案10

中间体28可由硫醇26制备，可用化合物27使其烷基化，其中LG为合适的离去基团诸如氯、溴、碘、OSO₂烷基(例如，甲磺酸盐)、OSO₂氟烷基(例如，三氟甲磺酸盐)或OSO₂-芳基(例如，对甲苯磺酸盐)，其中PG为合适的保护基诸如Cbz、Boc或Bn，使用合适的碱诸如氢化钠、叔丁醇钾在适当的溶剂(例如DMF或THF)中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下反应(步骤a)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体28中的保护基，以提供中间体K(步骤b)。

使用合适的氧化剂诸如mCPBA并且在适当的溶剂(例如，DCM)中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下，可使中间体28氧化为中间体29(步骤c)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体29中的保护基，以提供中间体L(步骤b)。

也可使用合适的氧化剂诸如mCPBA和合适的化学计量比在适当的溶剂(例如，DCM)中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下，使中间体28氧化为中间体58(步骤c)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体58中的保护基，以提供中间体Y(步骤b)。

在一些实施例中，中间体2分别为M型和N型中间体。M型和N型中间体可按照本领域中众所周知的方法制备，并且总体合成工艺如方案11所概述，其中A、m、n和R²如本文所述。

方案11

中间体31可由硫醇26制备，可用化合物30使其烷基化，其中LG为合适的离去基团诸如氯、溴、碘、OSO₂烷基(例如，甲磺酸盐)、OSO₂氟烷基(例如，三氟甲磺酸盐)或OSO₂-芳基(例如，对甲苯磺酸盐)，其中PG为合适的保护基诸如Cbz、Boc或Bn，使用合适的碱诸如氢化钠、叔丁醇钾在适当的溶剂(例如DMF或THF)中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下反应(步骤a)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体31中的保护基，以提供中间体M(步骤b)。

使用合适的氧化剂诸如mCPBA并且在适当的溶剂(例如，DCM)中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下，可使中间体31氧化为中间体32(步骤c)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体32中的保护基，以提供中间体N(步骤b)。

也可使用合适的氧化剂诸如mCPBA和合适的化学计量比在适当的溶剂诸如DCM中和介于0℃和溶剂的沸腾温度之间的温度下，使中间体31氧化为中间体59(步骤c)。

应用文献报道的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体59中的保护基，以提供中间体Z(步骤b)。

在一些实施例中，中间体2为P型中间体。P型中间体可按照本领域的技术人员所熟知的方法制备，并且总体合成工艺如方案12所概述，其中A、m、n、R²、R³、R⁴和R⁵如本文所述。

方案12

胺类33可商购获得或通过本领域中已知的方法来制备，其中R⁵例如选自氢、C_1-6-烷基、羟基-C_1-6-烷基或卤代-C_1-6-烷基(优选甲基)并且其中PG表示合适的保护基诸如Boc、Cbz或Bn保护基，可与芳基或杂芳基醛34发生还原胺化反应(例如Tetrahedron Letters1990，31，p.5547)，并且使用合适的酸诸如TiCl₄或乙酸和适当的还原剂诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠和合适的溶剂体系诸如DCE、MeOH、NMP或其混合物(优选DCE)并且在介于0℃和室温之间的温度范围内反应，以得到中间体35(步骤a)。

应用本领域中已知的方法或方案4中步骤b所述的方法去除中间体35中的保护基，以提供中间体P(步骤b)。

在一些实施例中，中间体2分别为S型和T型中间体。S型和T型中间体可按照本领域中众所周知的方法制备，并且总体合成工艺如方案13所概述，其中R²、R⁴和R⁵如本文所述并且(m+n)＝2或3。

方案13

用37型烷基化试剂(其中LG和LG′表示合适的离去基团诸如氯或溴，可商购获得或通过本领域中已知的方法制备)使单保护哌嗪或1，4-二氮杂环庚烷衍生物36(可商购获得或按照类似于文献报道的方法合成)烷基化，其中使用合适的碱和溶剂体系诸如Cs₂CO₃的ACN溶液或K₂CO₃的丙酮溶液，以得到中间体39(步骤a)。此类反应是本领域中已知的并且见诸文献报道(例如，RSC Advances 2015，5(125)，103172；Bioorg.Chem.2018，77，125)。

可用胺40(可商购获得或按照类似于文献报道的方法合成)使中间体39进一步烷基化，其中使用合适的碱和溶剂体系诸如NaH的THF或DMF的溶液，以得到中间体41(步骤b)。

应用本领域已知的方法去除中间体41中的保护基(例如，在DCM和0℃至室温之间的温度下，使用TFA的DCM溶液或4M HCl的二噁烷溶液去除Boc基；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的Pd或Pd(OH)₂的情况下使用氢气去除Cbz基团；以及例如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”。第4版，2006年，Wiley N.Y.)，以提供中间体S(步骤c)。

用42型烷基化试剂(其中LG和LG′表示合适的离去基团诸如氯或溴，可商购获得或通过本领域中已知的方法制备)使单保护哌嗪或1，4-二氮杂环庚烷衍生物36(可商购获得或按照类似于文献报道的方法合成)烷基化，其中应用步骤a中所述的条件，以得到中间体43(步骤a)。

胺40(可商购获得或按照类似于文献报道的方法合成)使中间体44发生烷基化，其中使用例如步骤b中所述的条件以及适当的碱和溶剂体系诸如NaH的THF或DMF溶液，以得到中间体45(步骤b)。

使用步骤c中所述的方法去除中间体45中的保护基，以提供中间体T(步骤f)。

另选地，中间体39可由化合物36和38(可商购获得或使用本领域中已知的方法合成)通过还原胺化来制备(例如，Tetrahedron Letters 1990，31，5547；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，16(14)，7021)，其中使用合适的酸诸如乙酸、合适的还原剂诸如NaBH₃CN、NaBH(OAc)₃或硼烷-THF络合物以及合适的溶剂体系诸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物(优选DCM)在介于0℃和室温之间的温度范围内反应(步骤g)。

中间体44可替代地由36和醛43(可商购获得或使用本领域中已知的方法合成)通过还原胺化反应合成，其中使用上述步骤g中所述的条件(步骤h)。

中间体S和T可替代地按照方案14中所述的总体合成工艺使用本领域中众所周知的方法来制备。

方案14

用37型化合物(其中LG和LG′表示合适的离去基团诸如氯或溴，可商购获得或通过本领域中已知的方法制备)使胺类40(可商购获得或按照类似于文献报道的方法合成)烷基化，其中使用合适的碱和溶剂体系诸如NaH的DMF溶液、Cs₂CO₃的ACN溶液或K₂CO₃的丙酮溶液，以得到化合物46(步骤a)。

使用例如步骤a中所述的方法，用化合物36使化合物46烷基化，得到中间体41(步骤b)。

应用文献报道的方法去除中间体41中的保护基(例如，在DCM和0℃至室温之间的温度下，使用TFA的DCM溶液或4M HCl的二噁烷溶液去除Boc基；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的Pd或Pd(OH)₂的情况下使用氢气去除Cbz基团；以及例如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”。第4版，2006年，Wiley N.Y.)，以提供中间体S(步骤c)。

应用例如步骤a中所概述的方法，用42型试剂(其中LG和LG′表示合适的离去基团诸如氯或溴，可商购获得或通过本领域中已知的方法制备)使胺40烷基化，得到化合物47(步骤d)。

应用例如步骤a中所述的条件，用化合物36使化合物47烷基化，得到中间体45(步骤e)。

使用例如步骤c中所述的方法去除中间体45中的保护基，以提供中间体T(步骤f)。

中间体46可替代地由胺40和醛38通过还原胺化反应来制备，其中使用合适的酸诸如乙酸、合适的还原剂诸如NaBH₃CN、NaBH(OAc)₃或硼烷-THF络合物以及合适的溶剂体系诸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物(优选DCM)在介于0℃和室温之间的温度范围内反应(步骤 g)。

中间体47可替代地由例如胺40和酮43通过还原胺化反应来制备，其中使用例如步骤g中所述的试剂和条件(步骤h)。

在一些实施例中，中间体2为U型中间体。U型中间体可按照本领域中众所周知的方法制备，并且总体合成工艺如方案15所概述，其中R²、R³、R⁴和R⁵、m、n如本文所述。

方案15

醛48可商购获得或通过本领域的技术人员所知的方法合成，并且其中PG为合适的保护基并且Z表示氢，可与伯胺或仲胺40发生还原胺化反应，其中使用合适的酸诸如乙酸、合适的还原剂诸如NaBH₄、NaBH₃CN、NaBH(OAc)₃或硼烷-THF络合物以及合适的溶剂体系诸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物(优选DCM)在介于0℃和室温之间的温度范围内反应，以得到中间体50(步骤a)。

应用文献报道的方法去除中间体50中的保护基(例如，在DCM和0℃至室温之间的温度下，使用TFA的DCM溶液或4M HCl的二噁烷溶液去除Boc基；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的Pd或Pd(OH)₂的情况下使用氢气去除Cbz基团；以及例如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”。第4版，2006年，Wiley N.Y.)，以提供中间体U(步骤b)。

另选地，可根据文献报道的程序还原中间体49(可商购获得或通过本领域的技术人员所知的方法，并且其中PG为合适的保护基并且Z表示甲氧基或乙氧基基团)中的酯官能团，其中使用例如LiAlH₄、DIBAL-H、BH₃-SMe₂络合物、优选在醚溶剂诸如THF中或NaBH₄的MeOH或EtOH的溶液，得到中间体51(步骤c)。

中间体51中的醇官能团可通过文献中广泛报道的方法转化为合适的离去基团诸如Cl、Br、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，以生成中间体52，该中间体可分离或原样用于下一步骤(步骤d)。

使用适当的碱和溶剂体系诸如NaH的DMF溶液，用中间体52使化合物40烷基化，以提供中间体50(步骤e)。

在一些实施例中，中间体2为V型中间体。V型中间体可按照本领域中众所周知的方法制备，并且总体合成工艺如方案16所概述，其中R²、R³、R⁴、R⁵、m和n如本文所述。

方案16

化合物53可商购获得或通过本领域的技术人员所知的方法合成，并且其中PG为合适的保护基，可与伯胺或仲胺40发生还原胺化反应，其中使用合适的酸诸如乙酸，合适的还原剂诸如NaBH₄、NaBH₃CN、NaBH(OAc)₃或硼烷-THF络合物以及合适的溶剂体系诸如DCM、DCE、MeOH、NMP或其混合物(优选DCM)在介于0℃和室温之间的温度范围内反应，以得到中间体54(步骤a)。

应用文献报道的方法去除中间体54中的保护基(例如，在DCM和0℃至室温之间的温度下，使用TFA的DCM溶液或4M HCl的二噁烷溶液去除Boc基；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的Pd或Pd(OH)₂的情况下使用氢气去除Cbz基团；以及例如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，第4版，2006年，Wiley N.Y.)，以提供中间体V(步骤b)。

可通过在存在合适的催化剂诸如铂的甲苯溶液的情况下在高压和适当的温度(在室温至溶剂的沸点的范围内)下，使用适当的还原体系诸如NaBH₄的MeOH溶液或氢还原化合物53，以得到中间体55(步骤c)。

中间体55中的醇官能团可通过文献中广泛报道的方法转化为合适的离去基团诸如Cl、Br、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，以生成中间体56，该中间体可分离或原样用于下一步骤(步骤d)。

使用适当的碱和溶剂体系诸如NaH的DMF溶液，用中间体56使化合物40烷基化，以提供中间体V(步骤e)。

使式1的第一胺

所述。

在一个实施例中，提供了一种根据本发明所述的方法，其中所述碱为碳酸氢钠。

在一个实施例中，提供了一种根据本发明所述的方法，其中所述尿素形成剂选自双(三氯甲基)碳酸酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯和1，1′-羰基二咪唑，优选地其中所述尿素形成剂为双(三氯甲基)碳酸酯。

在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物根据本文所述的方法中的任一方法进行生产。

MAGL抑制活性

本发明的化合物为MAGL抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于抑制哺乳动物的MAGL的用途。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于抑制哺乳动物的MAGL的方法。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于抑制哺乳动物的MAGL药物中的用途。

在另一方面，本发明提供了抑制哺乳动物的MAGL的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。

通过在4-硝基苯基乙酸酯的水解以得到4-硝基苯酚(吸收波长范围405-412nm)后测量MAGL的酶促活性，分析化合物对MAGL的抑制活性(G.G.Muccioli，G.Labar，D.M.Lambert，Chem.Bio.Chem.2008，9，2704-2710)。该测定在在后文缩写为“4-NPA测定”。

4-NPA测定在384孔测定板(黑色，带有透明底部，表面经非结合表面处理，CorningRef.3655)中进行，总体积为40μL。在聚丙烯板中，利用3倍稀释步骤在100％DMSO(VWRChemicals 23500.297)中制备化合物稀释液，以使测定的最终浓度范围为25μM至1.7nM。将1μL化合物稀释液(100％DMSO)加入19μL MAGL(重组野生型)的测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)，1mM EDTA(Fluka，03690-100mL))溶液中。将板在2000rpm下振摇1min(Variomag Teleshake)，然后在室温下孵育15min。加入20μL 4-硝基苯乙酸酯(Sigma N-8130)的测定缓冲液溶液(含6％EtOH)，以开始反应。该测定中的最终浓度为1nM MAGL和300μM 4-硝基苯基乙酸酯。振摇(1min，2000rpm)并在室温下孵育5min后，第一次测量405nm下的吸光度(Molecular Devices，SpectraMax Paradigm)。然后在室温下孵育80min后进行第二次测量。根据两次测量值，从第二次测量值中减去第一次测量值，计算出斜率。

另选地，通过在天然底物2-花生四烯酰甘油水解得到花生四烯酸后测定酶促活性，分析化合物对MAGL的抑制活性，然后可进行质谱分析。该测定在在后文缩写为“2-AG测定”。

在该2-AG测定中，质谱检测相比于已知的光学测定具有优势，即可以使用天然酶底物2-花生四烯酰甘油代替光学读数所需的结构无关的化合物(诸如4-NPA)。从而为活性测定提供更多相关的数据，减少假阳性结果，并且通常具有更高的数据质量。此外，该测定将分析时间从标准方法所需的每个样品大约10分钟缩短至每个样品10秒以下。这使得该2-AG测定能够用于高通量筛选化合物对MAGL的抑制活性的方法中。

如本文所用，术语“分析时间”是指每个样品从样品生成(即，酶与测试物质和底物一起孵育，并且终止反应)、样品制备(即，纯化反应混合物)以及通过质谱测定[花生四烯酸/d8-花生四烯酸1强度比所需的总时间。

通过并行运行多达数千个样品的样品生成，然后非常快速地进行连续样品制备并通过质谱连续测定强度比，缩短了分析时间。

2-AG测定在384孔测定板(PP，Greiner目录号784201)中进行，总体积为20μL。在聚丙烯板中，利用3倍稀释步骤在100％DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中制备化合物稀释液，以使测定的最终浓度范围为12.5μM至0.8pM。将0.25μL化合物稀释液(100％DMSO)加入9μL测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)、1mM EDTA(Fluka，03690-100mL)和0.01％(v/v)Tween)中。振摇后，将板在室温下孵育15min。加入10μL 2-花生四烯酰甘油的测定缓冲液溶液，以开始反应。该测定中的最终浓度为50pM MAGL和8μM 2-花生四烯酰甘油。振摇并在室温下孵育30min后，加入40μL含4μM d8-花生四烯酸的乙腈淬灭反应。利用在线SPE系统(Agilent Rapidfire)与三重四极杆质谱仪(Agilent 6460)联用系统跟踪花生四烯酸的含量。在乙腈/水液体位置中，使用C18 SPE小柱(G9205A)。质谱仪在负电喷雾模式下操作，花生四烯酸的质量离子对为303.1→259.1，d8-花生四烯酸的质量离子对为311.1→267.0。基于[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]的强度比计算化合物的活性。

在一个实施例中，所述测量通过质谱法进行。

在一个实施例中，所述方法为用于高通量筛选(HTS)的方法。

在一个实施例中，所述方法为用于高通量筛选的方法，并且耗时少于1分钟，例如少于50秒、少于40秒、少于30秒、少于20秒、少于10秒或少于5秒。在一个优选实施例中，所述方法耗时介于1秒和约10秒之间，例如约1秒、约2秒、约3秒、约4秒、约5秒、约6秒、约7秒、约8秒、约9秒或约10秒。

在一个优选实施例中，根据本发明所述的用于测定测试化合物对MAGL的抑制活性的方法包括：

(i)提供测试化合物的溶液；

(ii)将步骤(i)的溶液加入MAGL溶液中；

(iii)振摇由步骤(ii)获得的混合物；

(iv)孵育由步骤(iii)获得的混合物；

(v)加入2-花生四烯酰甘油溶液；

(vi)孵育由步骤(v)获得的混合物；

(vii)加入d8-花生四烯酸溶液；以及

(viii)使用质谱仪测定花生四烯酸/d8-花生四烯酸的强度比。

在另一个优选的实施例中，本发明所述的方法是对测试化合物的MAGL抑制活性进行HTS的方法，其包括：

(i)提供测试化合物的溶液；

(ii)将步骤(i)的溶液加入MAGL溶液中；

(iii)振摇由步骤(ii)获得的混合物；

(iv)孵育由步骤(iii)获得的混合物；

(v)将2-花生四烯酰甘油溶液加入由步骤(iv)获得的各种混合物中；

(vi)孵育由步骤(v)获得的混合物；

(vii)将d8-花生四烯酸溶液加入由步骤(vi)获得的各种混合物中；以及

(viii)使用质谱仪测定花生四烯酸/d8-花生四烯酸的强度比；

其中，步骤(i)-(vii)对所有测试化合物并行运行，并且步骤(viii)对测试化合物逐一依次运行。

表1

[a]：在2-AG测定中测得；[b]：在4-NPA测定中测得；n/a：不可用。

在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，其中所述式(I)化合物及其药用盐或酯具有低于25μM、优选低于10μM、更优选地低于5μM的MAGL抑制IC₅₀，该IC₅₀值在本文所述的MAGL测定中测得。

在一个实施例中，如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯的IC₅₀(MAGL抑制)值介于0.000001μM和25μM之间，特定化合物具有介于0.000005μM和10μM之间的IC₅₀值，更特定的化合物具有介于0.00005μM和5μM之间的IC₅₀值，该IC₅₀值在本文所述的MAGL测定中测得。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，其中所述式(I)化合物及其药用盐或酯具有低于25μM、优选低于10μM、更优选地低于5μM的IC₅₀(MAGL抑制)值，该IC₅₀值在包括以下步骤的测定中测得：

a)提供化合物式(I)或其药用盐或酯的DMSO的溶液；

b)提供MAGL(重组野生型)的测定缓冲液(50mM三(羟甲基)氨基甲烷；1mM乙二胺四乙酸)的溶液；

c)将1μL由步骤a)得到的的化合物溶液加入19μL由步骤b)得到的MAGL溶液中；

d)将该混合物在2000rpm下振摇1min；

e)在室温下孵育15min；

f)在测定缓冲液(50mM三(羟甲基)氨基甲烷；1mM乙二胺四乙酸乙酸，6％EtOH)中加入20μL 4-硝基苯乙酸酯溶液；

g)将该混合物在2000rpm下振摇1min；

h)在室温下孵育5min；

i)第一次测量405nm下的吸光度；

j)在室温下继续孵育80min；

k)第二次测量405nm下的吸光度；

l)从k)下测得的吸光度中减去在i)测得的吸光度，并且计算出吸光度的斜率；

其中：

i)在该测定中，步骤f)后的式(I)化合物或其药用盐或酯的浓度在25μM至1.7nM的范围内；

ii)在该测定中，步骤f)后的MAGL浓度为1nM；

iii)在该测定中，步骤f)后的4-硝基苯基乙酸酯浓度为300μM；并且

iv)将步骤a)至l)重复至少3次，每次使用不同浓度的式(I)化合物或其药用盐或酯。

使用本发明的化合物

在一个方面，本发明提供了用作治疗活性物质的如本文所述的式(I)化合物。

在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的用途。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的用途。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。

在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛的用途。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病的用途。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的用途。

在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的癌症。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。

在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化。

在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的药物中的用途。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的药物中的用途。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的药物中的用途。

在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的癌症的药物中的用途。

在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的药物中的用途。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的药物中的用途。

在一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。

在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。

在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。

在一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症和/或疼痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。

在一个优选实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。

在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。

药物组合物和施用

在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。

式(I)化合物及其药用盐和酯可用作药物(例如，呈药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如，以栓剂的形式)给药。但是，也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)给药。

式(I)化合物及其药用盐和酯可与药学上惰性、无机或有机助剂一起加工制成片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物(滑石粉、硬脂酸或其盐等)作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。

用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可包含其他具有治疗价值的物质。

剂量可在很宽的范围内变化，当然，在各个特定情况下均适应个体要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。

根据本发明，式(I)化合物或其药用盐和酯可用于治疗或预防2型糖尿病相关的微血管并发症(诸如但不限于糖尿病性视网膜病、糖尿病神经病和糖尿病肾病)、冠状动脉疾病、肥胖症和潜在的炎症性疾病、慢性炎症性疾病和自身免疫/炎症性疾病。

实例

参照以下实例将更充分地理解本发明。但是，权利要求书不应被解释为受限于实例的范围。

如果制备例以对映体混合物的形式获得，则纯对映体可通过本文所述的方法或本领域的技术人员所知的方法分离，该方法如手性色谱法(例如，手性SFC)或结晶法。

除非另有说明，否则所有反应实例和中间体均在氩气气氛下制备。

方法A1

实例11

rac-(4aR，8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

向4-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯(100mg，245μmol，BB2)的DMF(1.5mL)溶液中，加入Rac-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(45.9mg，294μmol，ChemBridge Corporation，BB1)和TEA(49.6mg，68.3μL，490μmol)。将所得反应混合物在80℃下加热18h。用EtOAc稀释反应混合物，然后用H₂O和NaHCO₃洗涤三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。利用快速层析法(硅胶，用MeOH/EtOAc 0-10％的梯度进行洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物，其为灰白色油状物(0.045g；43.2％)。MS(ESI)：m/z＝426.4[M+H]⁺。

方法A2

实例3

rac-(4aR，8aS)-6-[4-[(4-叔丁基噻唑-2-基)甲基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

向冰冷的双(三氯甲基)碳酸酯(45.3mg，153μmol，CAS RN 32315-10-9)和NaHCO₃(73.3mg，873μmol)的DCM(2mL)悬浮液中加入一部分4-叔丁基-2-(4-哌啶基甲基)噻唑盐酸盐(60mg，218μmol，Enamine Ltd)，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。过滤该悬浮液，并且将滤液蒸发。将残余物用DCM(1mL)稀释，然后逐滴加入冰冷的rac-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(50mg，218μmol，ChemBridge Corporation，BB1)和DIPEA(152μL，870μmol)的DCM(1mL)溶液中。将悬浮液在室温下搅拌19h以形成溶液。将反应混合物倒在H₂O和DCM上，并且使各层分离。将水层用DCM萃取三次。将有机层用水洗涤两次，用MgSO₄进行干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在4g层析柱上进行分离，并且使用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱，以得到所需的化合物，其为无色泡沫(0.039g；42.5％)。MS(ESI)：m/z＝421.2[M+H]⁺。

方法A3

实例34

(+)-或(-)-4-[[1-[(4aR，8aS)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基]-4-哌啶基]甲基]苯甲腈

向双(三氯甲基)碳酸酯(39.9mg，134μmol，CAS RN 32315-10-9)的冰冷的DCM溶液中加入NaHCO₃(64.5mg，768μmol)和(+)-顺式-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(30mg，192μmol，BB1a)，并且将该混合物在室温下搅拌过夜。向悬浮液中加入4-(哌啶-4-基甲基)苯甲腈(38.5mg，192μmol，CAS RN 333987-57-8)和DIPEA(99.3mg，134μL，768μmol)。将该悬浮液在室温下搅拌4.5h。将反应混合物倒在H₂O和DCM上，使各层分离。将水层用DCM萃取三次。将有机层用H₂O洗涤两次，用MgSO₄进行干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在4g层析柱上进行分离，并且使用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱，以得到所需的化合物，其为无色胶状物(0.023g；31.3％)。MS(ESI)：m/z＝383.2[M+H]⁺。

方法A4

实例79

(4aR，8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-4-甲基哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

向(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸4-硝基苯酯(25mg，77.8μmol，BB7a)的NMP(1mL)溶液中，加入DIPEA(25.1mg，34μL，195μmol)和4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-4-甲基哌啶盐酸盐(19.5mg，66.1μmol，BB12)。将反应瓶在140℃下搅拌45min。利用反相HPLC纯化粗产物，得到23.2mg所需的产物。MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]⁺。

方法A5

实例64

(4aR，8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

用热风枪将微波小瓶吹干，并且向其中装入双(三氯甲基)碳酸酯(26.6mg，89.6μmol)和碳酸氢钠(32.3mg，384μmol)。将烧瓶置于氩气下，并且加入DCM(1mL)以形成悬浮液。将该悬浮液用冰浴冷却，并且将其中加入4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶盐酸盐(36.1mg，121μmol，BB15)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，然后依次向其中加入DCM(500μL)和DIPEA(49.7mg，67.1μL，384μmol)以及(4aR，8aS)-6-(4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(21.1mg，47.5μmol，BB1a)。将所得灰白色悬浮液在室温下搅拌7h。将反应混合物倒在水中，加入DCM，使各层分离。将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥、过滤和蒸发后得到黄色油状物(58mg)。利用反相HPLC纯化粗产物，并且将其冻干，以得到标题化合物，其为白色固体(21.1mg，收率37.1％)。MS(ESI)：m/z＝444.2[M+H]⁺。

方法A6

实例39

(4aR，8aS)-6-[4-[(2-氟-4-甲氧基苯氧基)甲基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

向2-氟-4-甲氧基苯酚(16.5mg，13μL，116μmol)、(4aR，8aS)-6-[4-(羟甲基)哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(34.5mg，116μmol，BB16)和三苯基膦(33.5mg，128μmol)的DCM(580μL)溶液中逐滴加入DIAD(25.8mg，24.8μL，128μmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌22h。将该反应混合物用DCM稀释，并且用1M NaOH水溶液进行洗涤。分离各相，并且将水相用DCM萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠进行干燥，然后过滤并且浓缩至干，以得到红色油状物(99mg)。利用反相HPLC纯化粗产物，并且将其冻干，以得到所需的化合物(20mg，收率40.9％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝422.3[M+H]⁺。

方法A7

实例42和43

(4aS，8aR)-6-(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(实例42)和(4aR，8aS)-6-(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(实例43)

步骤a)rac-(4aR，8aS)-6-(4-(氯甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

向rac-(4aR，8aS)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(80mg，269μmol，BB16)的无水DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(52.2mg，70.5μL，404μmol)、DMAP(1.64mg，13.5μmol)和甲磺酰氯(46.2mg，404μmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。加入4，4-二氟哌啶盐酸盐(84.8mg，538μmol)、DIPEA(139mg，188μL，1.08mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将该反应混合物在70℃下搅拌14h。利用反相HPLC对粗反应产物进行纯化，以得到标题化合物，其为副产物(35mg)。MS(ESI)：m/z＝315.1[M+H]⁺。

步骤b)(4aS，8aR)-6-(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(实例42)和(4aR，8aS)-6-(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(实例43)

向rac-(4aR，8aS)-6-(4-(氯甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(70mg，222μmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(54.2mg，332μmol)和Cs₂CO₃(108mg，332μmol)。将反应混合物在95℃下搅拌18h。通过硅藻土过滤去除不溶物，并且将滤液真空浓缩至干，然后将粗残余物纯化并通过手性SFC将对映体分离，以得到实例42(33.8mg)和实例43(32.5mg)。在两个实例中，MS(ESI)：m/z＝443.2[M+H]+。

方法A8

实例26

(4aS，8aR)-6-(4-((4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

向rac-(4aR，8aS)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(75mg，252μmol，BB16)的无水DMF(2mL)溶液中加入DIPEA(39.1mg，52.9μL，303μmol)、DMAP(3.08mg，25.2μmol)和甲磺酰氯(30.3mg，265μmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。加入4-(三氟甲基)-1H-吡唑(68.6mg，504μmol)和K₂CO₃(87.1mg，631μmol)，并且将反应混合物在90℃下搅拌18h。通过硅藻土过滤去除不溶物，将滤液真空浓缩至干，然后利用快速层析法直接纯化粗残余物(使用DCM和MeOH(0％至10％)的洗脱液混合物)，以得到90mg所需的产物，其为外消旋体。对该产物进行SFC手性分离，以得到作为无色油状物的实例26(25mg)和作为无色油状物的对映体(31mg)。MS(ESI)：m/z＝416.2[M+H]⁺。

方法A9

实例37

(4aR，8aS)-6-(4-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

向冷却至0℃的(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(40mg，256μmol，BB1a)的无水DMF(2mL)溶液中，加入DIPEA(39.7mg，53.7μL，307μmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(61.9mg，307μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min。LCMS对照显示了中间体氨基甲酸酯的形成。加入DIPEA(116mg，157μL，896μmol)和4，4-二氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶二盐酸盐(89.5mg，307μmol，BB17)，然后将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在100℃下搅拌14h。在真空下去除挥发物，并对粗残余物直接进行SFC纯化，以得到所需的化合物(9.5mg)，其为淡橙色油状物。MS(ESI)：m/z＝401.3[M+H]⁺。

方法A10

实例125

(+)-(4aR，8aS)-6-[4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

在密封管中，将4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶(BB18，0.02g，0.078mmol)和(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸4-硝基苯酯(BB7a，0.025g，0.078mmol)在ACN(0.6mL)中混合。然后依次加入Huenig′s碱(0.041mL，0.234mmol)和DMAP(0.005g，0.039mmol)，并且将反应混合物在90℃下加热过夜。将混合物蒸干，并且利用反相HPLC纯化粗残余物，以得到标题化合物(0.013g，41％)，其为无色固体。MS(ESI)：m/z＝402.2[M+H]⁺。

方法B1

实例1

(+)-(4aR，8aS)-6-(4-((4-(叔丁基)噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

利用制备型手性HPLC(Chiralcel OD色谱柱)分离实例3的对映体，其中使用EtOH(包含0.05％NH₄OAc)∶正庚烷(20∶80)的等度混合物。将馏分蒸发，以提供所需的化合物，其为无色固体(0.012g；34.3％)。MS(ESI)：m/z＝421.2[M+H]⁺。

方法B2

实例12

(+)-或(-)-(4aR，8aS)-6-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

利用制备型手性HPLC(Chiralpak AD色谱柱)分离实例13的对映体，其中使用EtOH(包含0.05％NH₄OAc)∶正庚烷(40∶60)的等度混合物。将馏分蒸发，以提供所需的化合物，其为浅棕色油状物(0.013g；28.4％)。MS(ESI)：m/z＝428.2[M+H]⁺。

方法B3

实例103、104和105

(4aR，8aS)-6-[2-甲基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(异构体A+B、异构体C、异构体D)

利用制备型手性HPLC(Reprosil Chiral NR色谱柱)分离实例117的立体异构体，其中使用EtOH(包含0.05％NH₄OAc)∶正庚烷(40∶60)的等度混合物，以提供作为单一异构体的实例103和104以及作为两种立体异构体的混合物的实例105。将馏分蒸发，以提供所需的化合物，其为无色固体。

方法C

实例21

rac-(4aR，8aS)-6-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

将rac-顺式-6-(哌嗪-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(35mg，130μmol，BB3)、4-(三氟甲基)苯甲醛(22.7mg，17.4μL，130μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(27.6mg，130μmol)的DCM(1mL)混合溶液在室温下搅拌15h。将反应混合物浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到所需的化合物，其为白色固体(8mg，14.4％)。MS(ESI)：m/z＝427.4[M+H]⁺。

如果没有另外指明，则以下实例由rac-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(ChemBridge Corporation)以及合适的构件按照类似于本文所述的反应方法合成。

实例222

(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

步骤a)3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS号142253-56-3)(2.60g，13.9mmol)和2，6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(CAS号39890-98-7)(3.00g，13.9mmol)的THF(60mL)溶液中加入NaH(60％，1.11g，27.8mmol)，并且将该混合物在25℃下搅拌3h。将溶液倒入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)中，然后用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，以得到粗制3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.00g，59％)，其为无色油状物，并且直接用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝367.1[M+H]⁺。

步骤b)2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶

将三氟乙酸(6.3mL，81.8mmol，10eq)和3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.00g，8.18mmol)的DCM(30mL)溶液在25℃下搅拌4h。将该溶液在真空下浓缩，以得到残余物，然后利用制备型HPLC(HCl条件)进行纯化，以得到2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶(1.00g，46％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝267.0[M+H]⁺。

步骤c)(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

将2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氯-4-(三氟甲基)吡啶(150mg，0.560mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.29mL，1.69mmol)和(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸4-硝基苯酯(BB7a)(199mg，0.620mmol)的ACN(5mL)溶液在25℃下搅拌16h。将该溶液在真空下浓缩，以得到残余物，然后利用制备型HPLC(TFA条件)进行纯化，以得到(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(100mg，40％)，其为无色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝449.2[M+H]⁺。

步骤d)(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

将(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(75mg，0.17mmol)和氟化铯(101mg，0.670mmol)的DMSO(3mL)溶液在80℃下搅拌16h。将该溶液过滤，然后利用制备型HPLC(TFA条件)进行纯化，以提供(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氟-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(22mg，28％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝433.0[M+H]⁺。

实例223

(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

步骤a)3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS号142253-56-3)(1.56g，8.33mmol)的THF(50mL)溶液中，依次加入NaH(60％，741mg，18.5mmol)和2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(CAS号55304-75-1)(2.00g，9.26mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌3h。将该溶液倒入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)中，然后用EtOAc(2×30mL)进行萃取。将合并的有机层在真空下浓缩，以得到残余物，然后利用快速柱层析法(石油醚∶EtOAc＝5∶1)将其纯化，以得到3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.10g，32％)，其为无色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝311.0[M-56+H]⁺。

步骤b)6-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶

将三氟乙酸(0.37mL，4.8mmol)和3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，3.0mmol)的DCM(30mL)溶液在25℃下搅拌4h。将该溶液在真空下浓缩，以得到残余物，然后利用制备型HPLC(HCl条件)，以得到6-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(600mg，75％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝267.0[M+H]⁺。

步骤c)(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

在25℃下，边搅拌边向6-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(100mg，0.380mmol)和(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸4-硝基苯酯(BB7a)(120mg，0.380mmol)的ACN(5mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)。将该溶液在25℃下搅拌16h。将该溶液在真空下浓缩，以得到残余物，然后利用制备型HPLC(TFA条件)，以得到(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(76mg，45％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝449.1[M+H]⁺。

步骤d)(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

将(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(70mg，0.16mmol)和氟化铯(95mg，0.62mmol)的DMSO(3mL)溶液在60℃下搅拌24h。将该混合溶液过滤，然后利用制备型HPLC(TFA条件)进行纯化，以提供(4aR，8aS)-6-[3-[[6-氟-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(38mg，49％)，其为白色固体。LC-MS(ESI)：m/z＝433.3[M+H]⁺。

构件的合成

BB1a和BB1b

(+)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮和(-)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

利用制备型手性HPLC(ReprosilChiral NR色谱柱)将rac-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐的对映体(BB1，500mg，2.18mmol，ChemBridgeCorporation)分离，其中使用EtOH(包含0.05％NH₄OAc)∶正庚烷(30∶70)的等度混合物。

第一个洗脱的对映体：(+)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(BB1a)。黄色固体(0.150g；44.0％)。MS(ESI)：m/z＝157.1[M+H]⁺。

第二个洗脱的对映体：(-)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮。(BB1b).黄色固体(0.152g；44.6％)。MS(ESI)：m/z＝157.1[M+H]⁺。

BB2

(4-硝基苯基)4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸酯

向4-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶(100mg，411μmol，CAS RN 192990-03-7)的DCM(1mL)溶液中，加入TEA(83.2mg，115μL，822μmol)。冷却至0℃后，加入4-硝基苯基氯甲酸酯(91.1mg，452μmol，CAS RN 7693-46-1)，将该反应混合物温热至室温，然后搅拌18h。将该反应混合物用DCM稀释，随后用H₂O和饱和NaHCO₃水溶液进行洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶10g，用EtOAc/庚烷0-50％进行洗脱)，以得到标题化合物，其为淡黄色固体。(0.165g；98.3％)。MS(ESI)：m/z＝409.3[M+H]⁺。

BB3

rac-(4aR，8aS)-6-(哌嗪-1-羰基)-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

向rac-4-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，271μmol)混合物的DCM(3mL)溶液中加入TFA(155mg，105μL，1.36mmol)，然后将该混合物在氩气气氛下在室温下搅拌15h。将反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液进行洗涤。将H₂O层在真空下浓缩，以得到白色固体，用DCM研制30min，然后将其过滤。将滤液浓缩，以得到淡黄色胶状物(70mg，96.1％)。MS(ESI)：m/z＝269.3[M+H]⁺。

步骤a)rac-4-((4aR，8aS)-3-氧代八氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯

向0℃的三光气(1.29g，4.36mmol)和Na₂CO₃(1.98g，18.7mmol)混合物的THF(3mL)溶液中逐滴加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.16g，6.23mmol，CAS RN 57260-71-6)的THF(90mL)溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌10min，然后将其温热至室温，并且在室温下继续搅拌5h。滤出悬浮液，并且将滤液在真空下浓缩。将残余物溶于THF(40mL)中，并且将其逐滴加入的不断搅拌的0℃rac-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮盐酸盐(1200mg，6.23mmol，Chembridge Corporation)和DIPEA(4.83g，6.53mL，37.4mmol)的THF(40mL)悬浮液中。在0℃下保持30min后，将该反应混合物温热至室温，并且将其在室温下搅拌15h。将混合物过滤，并且将滤液在真空下浓缩。将残余物用DCM稀释，然后用水、NaHCO₃水溶液和盐水进行洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩得到白色固体(1.13g，58.6％)。MS(ESI)：m/z＝313.3[M+H]⁺。

BB4

(4-硝基苯基)4-(苯氧基甲基)哌啶-1-羧酸酯

该化合物的制备方法类似于BB2，使用4-(苯氧基甲基)哌啶(CAS N63614-86-8)以得到作为白色固体的标题化合物，其无需经过进一步纯化即可直接用于下一步。

BB5

2-(4-哌啶基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶；盐酸盐

将4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(320mg，0.930mmol)溶于4M HCl的EtOAc(10.0mL，40mmol)溶液中，然后将该溶液在20℃下搅拌2h。将该混合物浓缩，以得到所需的化合物，其为淡黄色固体(0.259，94.8％)。MS(ESI)：m/z＝245.0[M-HCl+H]⁺。

步骤a)4-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(500.0mg，2.21mmol，CAS RN 1000773-62-5)脱气，然后加入0.5M的9-BBN的THF溶液(4.87mL，2.43mmol，CAS RN280-64-8)。将所得溶液回流1h。冷却至室温后，将该溶液加入4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(480.1mg，2.43mmol，CAS RN159635-49-1)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(161.89mg，0.220mmol，CAS RN72287-26-4)和K₂CO₃(611.56mg，4.42mmol)的DMF(5mL)和水(0.5mL)的溶液中。将所得混合物在80℃下加热4h。将该混合物冷却至室温，并且倒入水中，用10％NaOH水溶液将pH调节至11，然后将该混合物用EtOAc进行萃取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发以得到粗制油状物，然后利用柱层析法对其进行纯化(硅胶吸附剂，依次采用PE∶EtOAc 10∶1和5∶1的梯度)，以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物(320mg，0.930mmol，42％)。MS(ESI)：m/z＝289.0[M-C₄H₈+H]⁺。

BB6

rac-(4aS，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

将rac-苄基(4aS，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸酯(125mg，431μmol)溶于MeOH(5mL)中。将反应溶液在真空下脱气，然后用氩气回填。在氩气气氛下加入Pd-C(20mg，188μmol)。将氩气从反应混合物中抽出，并且用氢气回填。在氢气气氛下，将该反应混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物通过注射式过滤器过滤，并且在真空下浓缩，以得到所需的产物，其为白色固体(62mg，92.2％)。MS(ESI)：m/z＝157.098[M+H]⁺。

步骤a)rac-(3S，4S)-3-(2-氯乙酰氨基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯

向搅拌的rac-苄基(3S，4S)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(317mg，1.27mmol，根据专利US 2011/59118 A1合成)和乙酸钠(208mg，2.53mmol，CAS RN 127-09-3)的丙酮(4mL)/H₂O(0.5mL)的混合溶液中，逐滴加入介于0-5℃之间的氯乙酰氯(150mg，107μL，1.33mmol，CAS RN 79-04-9)的丙酮(3mL)溶液。完成添加后，将反应混合物在室温下搅拌1h，随后将其蒸干，得到黄色胶状物。利用硅胶层析法纯化粗产物，以得到所需的产物，其为黄色固体(385mg，93％)。MS(ESI)：m/z＝325.2[M-H]^-.

步骤b)rac-(4aS，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸苄酯

向搅拌的rac-苄基(3S，4S)-3-(2-氯乙酰氨基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(385mg，1.18mmol)的污水THF(4mL)溶液中，在0℃下加入NaH(67.9mg，1.7mmol)。将该混合物温热至室温，然后在氩气气氛下搅拌90min。加入H₂O(5mL)，并且在室温下继续搅拌10min。在真空下，将THF从反应混合物中去除。用DCM处理残余物，并且用H₂O和盐水洗涤有机相，用Na₂SO₄干燥，过滤，然后在真空下进行浓缩。利用快速层析法纯化残余物(12g反相柱，梯度0-100％ACN(0.1％FA)的水溶液(0.1％FA))，以得到所需的产物，其为白色固体(133mg，38.9％)。MS(ESI)：m/z＝291.3[M+H]+。

BB7a和BB7b

(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸4-硝基苯酯(BB7a)和(4aS，8aR)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸4-硝基苯酯(BB7b)

向0℃的rac-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮二盐酸盐(4.5g，19.6mmol，BB1)的DCM(125mL)的悬浮液中，依次加入DIPEA(6.35g，8.58mL，49.1mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(4.35g，21.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min并且在室温下搅拌2h。将粗反应产物用DCM稀释，然后转移至分液漏斗中，以使用饱和Na₂CO₃水溶液进行萃取。收集有机相，然后用DCM反萃取水相。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，然后蒸干，以得到6.62g粗制外消旋产物(BB7)，其为黄色固体。对粗产物直接进行手性SFC分离，以得到对映体BB7b(2.72g，第二个洗脱的对映体，其为黄色固体)和对映体BB7a(3.25g，第一个洗脱的对映体，其为浅米色固体但受到BB7b污染)。实施进一步SFC手性分离，以得到2.71g BB7a。对于两种对映体，MS(ESI)：m/z＝322.2[M+H]⁺。

BB8

5-叔丁基-2-(4-哌啶基甲基)噁唑；盐酸盐

将4-[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(167mg，518μmol)的2M的HCl乙醚(2.59mL，5.18mmol)溶液在室温下搅拌5h，然后加入另一份1.29mL(2.59mmol)的2M的HCl乙醚溶液。将白色悬浮液在室温下搅拌过夜。将该混合物在冰浴中冷却，然后过滤，并且用乙醚洗涤，以得到所需的化合物，其为无色固体(0.126g，94.0％)。MS(ESI)：m/z＝223.2[M+H]⁺。

步骤a)(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基-三苯基溴化鏻

向2-(溴甲基)-5-(叔丁基)噁唑(600mg，2.75mmol，CAS RN 1334492-54-4)的乙醚(5mL)溶液中加入三苯基膦(722mg，2.75mmol，CAS RN 603-35-0)，然后降该混合物在室温下搅拌64h。将悬浮液在冰浴中冷却，然后过滤。用少量冷的乙醚洗涤滤饼，以得到所需的化合物，其为淡黄色固体(0.864g，65.4％)。MS(ESI)：m/z＝400.2[M-Br+H]⁺。

步骤b)4-[(5-叔丁基噁唑-2-基)亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向冰冷的(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基-三苯基溴化鏻(355mg，739μmol)的THF(7mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF(738μL，738μmol)溶液，并且将反应混合物在该温度下搅拌15min。然后将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(162mg，813μmol，CAS RN 79099-07-3)加入向混浊的橙色溶液中，并且在0℃下继续搅拌15min，然后在室温下保持42h。将反应混合物倒入半饱和的NH₄Cl水溶液和EtOAc中，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在12g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行洗脱，以得到所需的化合物，其为无色固体(0.180mg；76.0％)。MS(ESI)：m/z＝321.3[M+H]⁺。

步骤c)4-[(5-叔丁基噁唑-2-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-[(5-叔丁基噁唑-2-基)亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，562μmol)的MeOH(1mL)和EtOAc(1mL)溶液中，加入Pd/C 10％(17.9mg，16.9μmol)，然后将该悬浮液在氢气气氛和1.3bar下搅拌2h。将悬浮液用微孔过滤器过滤，并且将滤液蒸发，以得到所需的化合物，其为无色油状物(0.167g；92.2％)。MS(ESI)：m/z＝323.3[M+H]⁺。

BB12

4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-4-甲基-哌啶；盐酸盐

在0℃下向4-[(2-氯-4-氟苯氧基)甲基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(186mg，0.520mmol)的EtOAc(1.5mL)溶液中加入HCl的EtOAc(4M，1.5mL)溶液。将该溶液在15℃下搅拌3h。将溶液在真空下浓缩，然后将其冻干，以得到所需的产物，其为白色固体(64.0mg，0.220mmol，收率40.3％)。MS(ESI)：m/z＝258[M+H]⁺。

步骤a)4-甲基-4-(甲基磺酰基氧甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃下向4-(羟甲基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.14mmol，CAS RN：614730-97-1)的DCM(5mL)溶液中加入NEt₃(0.45mL，3.22mmol)和甲磺酰氯(0.23mL，3.0mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用0℃的水(各3mL)洗涤两次，并且用Na₂SO₄使其干燥。在真空下浓缩有机层，以得到所需的化合物，其为无色油状物(766mg，2.46mmol，98.5％)并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝256[M-56+H]⁺。

步骤b)4-[(2-氯-4-氟苯氧基)甲基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-甲基-4-(甲基磺酰基氧甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.46mmol)的DMF(5mL)溶液中加入15℃的Cs₂CO₃(620mg，1.9mmol)和2-氯-4-氟苯酚(0.14mL，1.46mmol)。将该混合物加热至90℃并且搅拌16h。将反应溶液用EtOAc(10mL)稀释，用盐水(各10mL)洗涤两次，然后用Na₂SO₄使其干燥。在真空下浓缩有机层，以得到粗产物(0.7g)，其为淡黄色油状物。利用制备型HPLC纯化粗产物，并且将其冻干以得到所需的化合物，其为无色固体(186mg，0.520mmol，收率35.5％)。MS(ESI)：m/z＝302[M-56+H]⁺。

BB15

4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-4-氟-哌啶；盐酸盐

在0℃下向4-[(2-氯-4-氟苯氧基)甲基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.610mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入HCl/EtOAc(0.4mL，3.6mmol)。将该溶液在15℃下搅拌2.5h。将溶液在真空下浓缩，然后将其冻干，以得到所需的产物，其为白色固体(136.7mg，75.4％)。

步骤a)4-氟-4-(甲基磺酰基氧甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃下向4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.14mmol)的DCM(5mL)溶液中加入NEt₃(0.45mL，3.22mmol)和甲磺酰氯(0.23mL，3mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用0℃的H₂O(各3mL)洗涤两次，并且用Na₂SO₄使其干燥。将有机层浓缩，以得到所需的无色油状化合物(766mg，98.5％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝256[M-56+H]⁺。

步骤b)4-[(2-氯-4-氟-苯氧基)甲基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-氟-4-(甲基磺酰基氧甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(383mg，1.23mmol)的DMF(4mL)溶液中加入15℃的Cs₂CO₃(601mg，1.85mmol)、2-氯-4-氟苯酚(0.13mL，1.35mmol)和2-氯-4-氟苯酚(0.13mL，1.35mmol)。将该混合物加热至85℃并且搅拌16h。将混合物用15℃的EtOAc(各5mL)萃取三次，将合并的有机层用盐水(各5mL)洗涤三次，用Na₂SO₄干燥，然后进行过滤和蒸发。利用制备型HPLC纯化粗产物，并且将其冻干以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物(275mg，0.760mmol，61.5％)。MS(ESI)：m/z＝306[M-56+H]⁺。

BB16

rac-(4aR，8aS)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

向在惰性气氛下冷却至0℃的rac-(4aR，8aS)-六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮；二盐酸盐(450mg，1.96mmol，BB1)的无水DMF(9mL)悬浮液中加入DIPEA(787mg，1.06mL，6.09mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(475mg，2.36mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。加入哌啶-4-基甲醇(271mg，2.36mmol，CAS RN 6457-49-4)和DIPEA(381mg，515μL，2.95mmol)，然后将反应混合物在100℃下搅拌14h。在真空下去除挥发性物质，并且利用快速层析法纯化粗残余物，其中使用24g SiO₂层析柱以及DCM与MeOH(5％至25％)的洗脱液混合物。对粗产物进行SFC纯化，以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物(338mg)。MS(ESI)：m/z＝298.3[M+H]⁺。

BB17

4，4-二氟-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶；二盐酸盐

向4-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(453mg，1.07mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液中加入HCl(4.0M的二噁烷溶液)(2.67mL，10.7mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌14h。在真空下去除挥发性物质，以得到所需的化合物，其为白色固体(286mg)并且可不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝219.3[M+H]⁺。

步骤a)4-((4，4-二氟哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.8mmol，CAS RN：158407-04-6)的无水DMF(4mL)溶液中加入4，4-二氟哌啶；二盐酸盐(425mg，2.7mmol)和Cs₂CO₃(1.17g，3.59mmol)。然后将反应混合物在80℃下在微波辐射下搅拌60min。通过过滤去除不溶物，然后将滤液在真空下浓缩，将获得的粗制残余物悬浮于DCM中，并且通过硅藻土垫进行过滤，以得到粗制黄色油状物，其通过快速层析法在SiO₂层析柱上纯化，其中使用正庚烷和EtOAc(10％至60％)的洗脱液混合物，以得到所需的产物，其为无色油状物(453mg)。该化合物无需进一步纯化即可直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝319.3[M+H]+。

BB19

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺；双(三氟乙酸酯)盐

向3-(((2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.42mmol)的DCM(10mL)的溶液中加入TFA(5.53g，3.74mL，48.5mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物在真空下浓缩，以得到所需的化合物，其为无色油状物(1.29g)。MS(ESI)：m/z＝313.5[M+H]⁺。

步骤a)3-(((2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氮基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向带有隔垫的干燥烧瓶中，在氮气下加入3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.852g，4.57mmol)、三乙胺(1.39g，1.91mL，13.7mmol)、2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(1.11g，780μL，4.57mmol)和无水DCM(28mL)。通过注射器将1M四氯化钛的DCM(2.29mL，2.29mmol)溶液加入冰冷的烧瓶(放热)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后小心地用NaCNBH₃(862mg，13.7mmol)的MeOH(8.79g，11.1mL，274mmol)溶液将其淬灭，并且搅拌过夜。用饱和NaHCO₃溶液使反应混合物碱化。用硅藻土滤出所获得的不溶性物质。将滤液用DCM进行萃取，将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后进行浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，50g，0％至50％EtOAc的正庚烷溶液)，以得到3-(((2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其不经进一步纯化而直接用于下一步。

BB26

3-氯-4-(4-哌啶基甲氧基)苯甲腈；盐酸盐

在0℃下向4-[(2-氯-4-氰基苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.860mmol)的EtOAc(3mL)溶液中加入HCl的EtOAc溶液(4M，2.0mL)。将该溶液在15℃下搅拌3h。将溶液在真空下浓缩，然后将其冻干，以得到所需的产物，其为白色固体(238mg，0.830mmol，收率96％)。MS(ESI)：m/z＝251[M+H]⁺。

步骤a)4-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向N-Boc-4-哌啶甲醇(10.0g，46.5mmol，1eq)的DCM(200mL)溶液中加入NEt₃(7.04g，69.7mmol)，然后在0℃下加入甲磺酰氯(3.95mL，51.1mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌1h。将该混合物倒入冰水中，并且将水相用DCM(各50mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，然后在真空下进行浓缩。该残余物直接使用而不经任何纯化。MS(ESI)：m/z＝238.1[M+H]⁺。

步骤b)4-[(2-氯-4-氰基-苯氧基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(甲基磺酰基氧甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.39mmol)的DMF(7mL)溶液中加入15℃的Cs₂CO₃(855mg，2.62mmol)和3-氯-4-羟基苯甲腈(0.25mL，2.39mmol)。将该混合物加热至85℃并且搅拌16h。将反应混合物用15℃的EtOAc(8mL)稀释，用盐水(各8mL)洗涤三次，将合并的有机层用Na₂SO₄进行干燥，然后将其蒸发。利用制备型HPLC纯化无色残余物(0.75g)，并且将其冻干，以得到所需的产物，其为白色固体(531mg，1.51mmol，53.4％)。MS(ESI)：m/z＝295[M-56+H]⁺。

BB27

4-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶；盐酸盐

向4-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg，1.29mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液；3.22mL，12.9mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌14h。在真空下去除挥发性物质，以得到粗产物(362mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝234.2[M+H]⁺。

步骤a)4-((4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.8mmol，CAS RN：158407-04-6)的无水DMF(4mL)溶液中，加入4-(三氟甲基)-1H-咪唑(293mg，2.16mmol)和Cs₂CO₃(1.17g，3.59mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌14h。通过过滤去除不溶物，并且将滤液在真空下浓缩。将粗制残余物悬浮于DCM中，并且通过硅藻土垫过滤，以得到黄色油状物，其通过快速层析法进行纯化，其中使用SiO₂层析柱以及正庚烷和EtOAc(10％至90％)的洗脱液混合物。由此得到所需产物的第一馏分(301mg)，其为无色油状物，并且得到第二馏分(261mg)，其为所需产物与杂质的混合物。对第二馏分进行SFC纯化，然后将纯化后的产物与第一馏分合并，以得到430mg所需的产物，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝334.2[M+H]⁺。

BB29

3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷

将三氟乙酸(2g，1.35mL，17.5mmol)加入3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(320mg，875μmol)的DCM(4.37mL)溶液中，然后将该溶液在室温下搅拌2h。在减压条件下去除溶剂，并且将所得的浅色油状物(470mg)用EtOAc稀释，并且用Na₂CO₃水溶液稀释。将水相用EtOAc萃取三次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且在减压条件下浓缩，以得到黄色油状化合物(259mg，877μmol)。MS(ESI)：m/z＝266.1[M+H]⁺。

步骤a)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(525mg，357μL，2.67mmol)、3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.67mmol，CAS RN：142253-56-3)和三苯基膦(770mg，2.94mmol)的DCM(13.4mL)溶液中逐滴加入DIAD(594mg，571μL，2.94mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌17h。加入饱和NaHCO₃水溶液(20mL)，使反应混合物淬灭。分离各相，并且将水相用DCM萃取两次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并且浓缩至干。将残余物溶于EtOH(7mL)中，并且加入氯化锌(218mg，1.6mmol)的EtOH(2mL，0.5M)的均匀溶液。将该混合物搅拌30min，在此期间形成白色固体沉淀。滤出白色固体，然后用EtOH进行洗涤。将滤液浓缩，以得到带有白色沉淀的黄色油状物。将粗产物固定在Isolute上，并且利用柱层析法进行纯化(40g，0至30％EtOAc的庚烷溶液)，得到标题化合物，其为白色固体(764.6mg，1.99mmol，74.4％)。MS(ESI)：m/z＝310.1[M-56+H]⁺。

BB30

N-苄基-N-(2-羟乙基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐

向4-(苄基(2-羟乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.080g，221μmol)的DCM(1mL)溶液中，加入2M HCl的乙醚(1.1mL，2.21mmol)溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌1h，然后在真空下于22℃下浓缩，以得到所需的化合物，其为无色油状物(63mg)(BB30)。MS(ESI)：m/z＝263.18[M+H]⁺。

步骤a)4-(苄基(2-羟乙基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在10mL玻璃管中，向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.1g，436μmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-(苄基氨基)乙-1-醇(72.5mg，480μmol)、DIPEA(169mg，229μL，1.31mmol)和HATU(182mg，480μmol)，将其在室温下搅拌1h，然后用H₂O/DCM进行萃取。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，20g，50％至100％EtOAc的正庚烷溶液)，以得到淡黄色油状化合物(156mg)。

BB31

N-苄基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐

将4-(苄基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.138g，433μmol)溶于DCM(1mL)中，并且加入2M HCl的乙醚(2.17mL，4.33mmol)溶液。将反应混合物搅拌2h。将残余物在真空下浓缩，以得到无色油状化合物(108mg)。MS(ESI)：m/z＝219.15[M+H]⁺。

步骤a)4-(苄基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在10mL玻璃管中，向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.1g，436μmol)的DMF(2mL)溶液中加入苯甲胺(51.4mg，52.4μL，480μmol)、DIPEA(169mg，229μL，1.31mmol)和HATU(182mg，480μmol)，将其在室温下搅拌2h，然后用H₂O/DCM进行萃取。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，20g，50％至100％EtOAc的正庚烷溶液)，以得到无色油状化合物(0.138g)。

BB32

4-((4-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶；盐酸盐

向4-((4-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，311μmol)的二噁烷(1mL)溶液中加入HCl(4.0M的二噁烷溶液；1.17mL，4.67mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌14h。在真空下去除挥发性物质，以得到84mg粗产物，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝222.3[M+H]⁺。

步骤a)4-((4-(叔丁基)-1H-吡唑-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.8mmol，CAS RN 158407-04-6)的无水DMF(4mL)溶液中，加入4-(叔丁基)-1H-吡唑(268mg，2.16mmol)和NaH(86.3mg，2.16mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌14h。通过加入几滴饱和NH₄Cl水溶液，使反应淬灭，然后转移至分液漏斗中，以在DCM和饱和NaHCO₃水溶液之间分配。收集有机相，然后用DCM反萃取水相。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并且将其蒸干。利用快速层析法纯化粗产物，其中使用SiO₂层析柱，用正庚烷和EtOAc(5％至60％)的混合物进行洗脱，以得到所需的化合物，其为无色油状物(102mg)。MS(ESI)：m/z＝322.3[M+H]⁺。

BB33

(2R，4aR，8aS)-2-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

在氩气下，向6-苄基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(异构体A，1.10g，4.26mmol)的EtOAc(16mL)和MeOH(16mL)溶液中加入Pd-C(227mg，213μmol)，然后将悬浮液在氢气气氛(球囊)下于1bar下搅拌24h。将悬浮液用微玻璃过滤器过滤，然后在惰性气体中用20mL EtOAc进行洗涤。将滤液蒸发，以得到BB33，其为无色固体(715mg)。MS(ESI)：m/z＝170.8[M+H]⁺。注：在还原过程中，仅形成单一对映体。

步骤a)2-甲基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

向3-氨基吡啶-4-醇(2.5g，22.7mmol)的DMF(100mL)中逐滴加入2-氯丙酰氯(3.03g，2.31mL，23.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌30min。加入K₂CO₃(7.84g，56.8mmol)后，将悬浮液加热至100℃(油浴)并且持续20h。在真空下去除DMF，然后加入100mL EtOAc，并且在室温下搅拌10min，将其用50mL H₂O洗涤，用EtOAc萃取三次。将有机相合并，用MgSO₄使其干燥，然后在真空下浓缩，以得到3.72g 2-甲基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮，其不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤b)6-苄基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-鎓溴化物

将2-甲基-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(3.72g，22.7mmol)的DCM(32mL)和MeOH(8mL)悬浮液用(溴甲基)苯(4.65g，3.23mL，27.2mmol)进行处理，并且将混合物在室温下搅拌60h。形成悬浮液，使其冷却至0℃，加入20mL正己烷，然后对沉淀进行过滤。将残余物用15mL冰冷的DCM/正己烷洗涤，以得到灰白色固体化合物(5.2g)。MS(ESI)：m/z＝255[M+H]⁺。

步骤c)6-苄基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

向6-苄基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-鎓溴化物(5.2g，15.5mmol)的EtOH(38mL)悬浮液中分批加入NaBH₄(763mg，20.2mmol)(放热，22℃至30℃，黄色悬浮液)。在放热反应逐渐减弱后，将混合物在室温下搅拌3h，然后在60℃下搅拌1h，并且在22℃下搅拌1h。将反应混合物蒸发，并且在H₂O和EtOAc之间分配，然后使各层分离。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层用H₂O洗涤两次，用MgSO₄进行干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在120g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(50∶100，在30min内)，以得到淡黄色固体化合物(2.48g)，其不经进一步纯化而直接用于后续步骤中。

步骤d)6-苄基-2-甲基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

利用制备型手性HPLC(Chiralcel OD色谱柱)分离对映体，其中使用EtOH(包含0.05％NH4OAc)∶正庚烷(10∶90)的等度混合物。将馏分蒸发，以提供所需的化合物，其为淡黄色固体(异构体A 1.17g，异构体B1.10g)。

BB34

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2，2，2-三氟-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺

在100mL两颈烧瓶中，将3-(((2，2，2-三氟-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(0.913g，2.05mmol)溶于THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合物中。在氩气下加入Pd/C 10％(109mg，102μmol)。对烧瓶进行吹扫，并且用H₂气体回填(3次)。然后将反应混合物在25℃下搅拌4h。用硅藻土过滤悬浮液，将其浓缩，并且将所得标题化合物(611mg，无色油状物)直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝313.4[M+H]⁺。

步骤a)3-(((2，2，2-三氟-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯

向带有隔垫的干燥烧瓶中加入3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(0.5g，2.27mmol)、NEt₃(689mg，949μL，6.81mmol)、2，2，2-三氟-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(554mg，391μL，2.27mmol)和无水DCM(15mL)。通过注射器加入1M四氯化钛的DCM(1.13mL，1.13mmol)溶液，然后在冰浴(放热)中使烧瓶冷却。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后小心地用NaCNBH₃(428mg，6.81mmol)的MeOH(4.36g，5.51mL，136mmol)和乙酸(0.1mL)溶液将其淬灭，并且在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO₃水溶液使反应混合物碱化，并且通过硅藻土滤掉所获得的不溶性物质。将滤液用DCM进行萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后在真空下进行浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，50g，0％至50％EtOAc的正庚烷溶液)，以得到所需的化合物，其为无色油状物(913mg)。MS(ESI)：m/z＝447.2[M+H]⁺。

BB35

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-(2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙-1-胺

在100mL两颈烧瓶中，将3-(((1-(2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(0.660g，1.48mmol)溶于EtOAc(20mL)中以得到无色溶液。在氩气下加入Pd/C 10％(78.5mg，73.8μmOl)。对烧瓶进行吹扫，并且用H₂气体回填(3次)。将反应混合物溶液在25℃下搅拌4h。LC-MS显示了标题产物N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-(2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙-1-胺与脱卤副产物N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-(2-氯苯基)-2，2，2-三氟乙-1-胺和N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-苯基-2，2，2-三氟乙-1-胺的混合物。用硅藻土过滤反应混合物，将其在真空下浓缩，并且直接用于下一步。

步骤a)3-[[[1-(2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟-亚乙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯

向带有隔垫的干燥烧瓶中，在氮气下加入3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(0.500g，2.27mmol，CAS RN 1016731-24-0)、NEt₃(689mg，949μL，6.81mmol)、1-(2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙-1-酮(556mg，2.27mmol)和无水DCM(16.4mL)。通过注射器将四氯化钛(1M的DCM溶液；1.13mL，1.13mmol)加入冰冷的烧瓶(放热)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后小心地用NaCNBH₃(428mg，6.81mmol)的MeOH(4.36g，5.51mL，136mmol)溶液将其淬灭，并且搅拌6h。LCMS表明反应终止于亚胺处。

用饱和NaHCO₃使反应混合物碱化。用硅藻土过滤所获得的不溶性物质，并且将滤液用DCM进行萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后进行浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，50g，0％至50％EtOAc的正庚烷溶液)，以得到所需的化合物，其为无色油状物(1g)。

步骤b)3-(((1-(2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯

在25mL两颈烧瓶中，将3-[[[1-(2，4-二氯苯基)-2，2，2-三氟-亚乙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(1g，2.25mmol)溶于THF(10mL)和MeOH(1mL)中，以得到无色溶液。加入乙酸(135mg，129μL，2.25mmol)和NaCNBH₃(423mg，6.74mmol)。在25℃下，将该反应混合物搅拌6h。用饱和NaHCO₃使反应混合物碱化。用硅藻土过滤所获得的不溶性物质，并且将滤液用DCM进行萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后进行浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，50g，0％至50％EtOAc的庚烷溶液)，以得到标题化合物，其为无色油状物(660mg)并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

BB36

顺式-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶；盐酸盐

将顺式-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(115mg，321μmol)溶于DCM(2mL)中，并且加入2M HCl的醚(161μL，321μmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌6h，然后在真空下去除溶剂。将该粗产物(94mg，无色泡沫)不经纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝258.2[M+H]⁺。

步骤a)顺式-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

Mitsunobu反应：在50mL处于氩气下的四颈磺化烧瓶中，将顺式-4-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(840mg，3.66mmol)溶于THF(15mL)中，然后加入2-氯-4-氟苯酚(590mg，439μL，4.03mmol)和三苯基膦(1.06g，4.03mmol)。将澄清溶液在室温下搅拌5min，然后冷却至0-2℃，并且在10min内加入DEAD(702mg，638μL，4.03mmol)。将反应混合物在2-4℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。加入50mL乙醚，将混合物用2x 25mL水、3x 20mL 1NNaOH和1x 20mL盐水洗涤，将有机相用Mg₂SO₄进行干燥，在真空下去除溶剂后获得2.7g黄色油状物。为去除三苯基氧化膦，将残余物在正庚烷/乙醚中搅拌30min，滤掉固体，将滤液在真空下浓缩，以获得1.8g粗产物，利用快速层析法将其纯化(硅胶，50g，0％至30％EtOAc的庚烷溶液，40min)，得到1.21g顺式-4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体。

BB39

3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮杂环丁烷；三氟乙酸盐

向3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(415mg，1.14mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1.3g，875μL，11.4mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌3h。在真空下去除挥发性物质，以得到455mg淡黄色油状物，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝266.1[M+H]⁺。

步骤a)3-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.15mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.65M的THF溶液，735μL，1.21mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲氧基)苯(315mg，1.15mmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌14h。将粗反应产物用EtOAc稀释，并且用1M NaHCO₃水溶液进行萃取，收集有机相，然后用EtOAc对水相进行反萃取。将合并的有机相用NaSO₄干燥，并且将其蒸干，以得到418mg粗产物，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝310.1[M-56+H]⁺。

BB40

N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-氯-4-氟-苯甲酰胺；三氟乙酸盐

在0℃下向3-[(2-氯-4-氟苯甲酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(346mg，1.05mmol)的DCM(3.5mL)溶液中加入TFA(0.7mL)。将该溶液在0℃下搅拌2h。将反应产物在真空下浓缩，以得到粗产物(600mg)，其为淡黄色油状物。利用制备型HPLC纯化粗产物(0.1％TFA的H₂O和MeCN溶液)，并且将其冻干以得到所需的化合物，其为无色固体(223mg，0.650mmol，收率59.2％)。MS(ESI)：m/z＝229[M+H]⁺。

步骤a)3-[(2-氯-4-氟-苯甲酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在0℃下向2-氯-4-氟苯甲酸(500mg，2.86mmol)、1-Boc-3-(氨基)氮杂环丁烷(493mg，2.86mmol)和DMAP(35.0mg，0.290mmol)的THF(10mL)溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(714mg，3.72mmol)。将该混合物加热至30℃并且搅拌16h。将反应产物用EtOAc(5mL)稀释，用盐水(各10mL)洗涤三次，并且用Na₂SO₄使其干燥。在真空下浓缩有机层，以得到粗产物(0.72g)，其为黄色油状物。利用制备型HPLC纯化粗产物，并且将其冻干以得到所需的化合物，其为无色固体(546mg，1.66mmol，收率57.9％)。MS(ESI)：m/z＝273[M-56+H]⁺。

BB41

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2，2，2-三氟-N-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙胺；三氟乙酸盐

向3-((甲基(2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.256g，600μmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA(1.37g，925μL，12mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h。将该反应混合物在真空下浓缩，以得到所需的化合物，其为无色油状物(268mg)。MS(ESI)：m/z＝327.4[M+H]⁺。

步骤a)3-((甲基(2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向带有隔垫和3

分子筛的干燥烧瓶中，在氮气下加入3-((甲基氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.300g，293μL，1.5mmol)、TEA(455mg，626μL，4.49mmol)、2，2，2-三氟-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(363mg，255μL，1.5mmol)和无水DCM(9.86mL)。通过注射器将1M四氯化钛的DCM(749μL，749μmol)溶液加入冰冷的烧瓶(放热)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后小心地用NaCNBH₃(282mg，4.49mmol)的MeOH(3.64mL，89.9mmol)溶液将其淬灭，并且在室温下搅拌2h。用NaHCO₃溶液使反应混合物碱化。用硅藻土过滤所获得的不溶性物质，并且将滤液用DCM进行萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后进行浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，50g，0％至50％EtOAc的正庚烷溶液)，并且将其直接用于下一步。

BB42

N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐

向4-(N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.301g，706μmol)的DCM(2mL)溶液中，加入2M HCl的乙醚(3.53mL，7.06mmol)溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下于22℃下浓缩，以得到256mg BB42，其为灰白色固体，MS(ESI)：m/z＝327.2[M+H]⁺

步骤a)4-(N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在20mL玻璃管中，向1-(3-(三氟甲基)苯基)环丙烷-1-羧酸(177mg，770μmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(293mg，770μmol)和DIPEA(271mg，367μL，2.1mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后加入4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.15g，700μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水/DCM萃取。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的庚烷溶液)，以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物(301mg)。MS(ESI)：m/z＝371.2[M-56+H]⁺

BB43

2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；盐酸盐

向4-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.301g，692μmol)的DCM(2mL)溶液中，加入HCl(3.46mL，6.92mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌2天，然后在真空下于22℃下浓缩，以得到252mg BB43，其为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H]⁺。

步骤a)4-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在20mL玻璃管中，向2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(184mg，770μmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(293mg，770μmol)、DIPEA(271mg，367μL，2.1mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后加入4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，700μmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水/DCM进行萃取。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的庚烷溶液)，以得到301mg 4-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为淡黄色油状物，MS(ESI)：m/z＝379.1[M-56+H]⁺

BB44

2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺；盐酸盐

由2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙酸和4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯合成。详情参见BB43的合成。MS(ESI)：m/z＝335.1[M+H]⁺。

BB46

3-甲基-5-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶；二盐酸盐

在25mL管中，将4-(((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(87mg，232μmol)溶于DCM(2mL)中，然后加入2M HCl的醚溶液(697μL，1.39mmol)，将反应混合物在室温下搅拌12h。将混合物在真空下浓缩，得到80mg BB46，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝275.2[M+H]⁺。

步骤a)4-(((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在5mL管中，将4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80.7mg，375μmol)溶于DMF(1.5mL)中，然后加入室温下的60％NaH的油(18mg，450μmol)溶液，将混合物搅拌20min，然后加入5-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(90mg，60μL，375μmol)，并且将其在室温下搅拌2h，得到棕色溶液。加入10mL饱和NH₄Cl，将其用水/乙酸乙酯萃取，用MgSO₄进行干燥，在40℃/150mbar下去除溶剂。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，20g，0至40％EtOAc的正庚烷溶液，在35min内洗脱)，以得到87mg 4-(((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS(ESI)：m/z＝319.2[M-56+H]⁺

BB58

N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺

在100mL两颈烧瓶中，将3-(((1-(2-氯-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(707mg，1.64mmol)与THF(5mL)和MeOH(5mL)合并，以得到无色溶液。在氩气下加入Pd/C 10％(87.3mg，82.1μmol)。对烧瓶进行吹扫，并且用H₂回填(3次)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。用硅藻土过滤反应混合物，将其浓缩，并且直接用于下一步。无色油状物(472mg)。MS(ESI)：m/z＝263.2[M+H]⁺(在加氢过程中失去邻位氯)。

步骤a：)3-(((1-(2-氯-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯

在氮气流中，向干燥烧瓶中加入3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯(0.5g，2.27mmol)、三乙胺(689mg，949μL，6.81mmol)、1-(2-氯-4-氟苯基)-2，2，2-三氟-乙酮(519mg，2.27mmol)和无水DCM(15mL)。通过注射器将1M四氯化钛的DCM(1.13mL，1.13mmol)溶液加入冰冷的烧瓶(放热)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后小心地用氰基硼氢化钠(428mg，6.81mmol)的甲醇(4.36g，5.51mL，136mmol)+乙酸(0.1mL)溶液将其淬灭，并且在室温下搅拌过夜。用饱和NaHCO₃使反应混合物碱化。用硅藻土滤掉所获得的不溶性物质，将滤液用DCM进行萃取，将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后进行浓缩。纯化：利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，50g，0％至50％EtOAc的庚烷溶液)，以得到707mg 3-(((1-(2-氯-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸苄酯，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝431.2[M+H]⁺。

BB59

2，2，2-三氟-1-(哌啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)乙-1-胺；盐酸盐

向4-(2，2，2-三氟-1-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.140g，318μmol)的DCM(2mL)溶液中，加入2M HCl的乙醚溶液(1.59mL，3.18mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下于22℃下浓缩，以得到119mg标题化合物，其为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝340.8[M+H]⁺。

步骤a)4-(2，2，2-三氟-1-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-(1-氨基-2，2，2-三氟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.150g，531μmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(92.5mg，71.1μL，531μmol)的1，2-DCE(1mL)溶液在室温下搅拌1小时。然后在0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(225mg，1.06mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和NaHCO₃上，并且用DCM进行萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后在真空下进行浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的庚烷溶液)，以得到145mg所需的化合物，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝383.1[M-56+H]⁺

BB69

2-甲基-3-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷；三氟乙酸盐

向2-甲基-3-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.36g，1.04mmol)的DCM(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1.19g，10.4mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。在高真空下浓缩反应混合物，以得到399mg BB69，其为淡黄色油状物，为全部四种立体异构体的混合物。MS(ESI)：m/z＝246.1[M+H]⁺。

步骤a)2-甲基-3-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25mL两颈烧瓶中，将3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(215mg，1.15mmol)溶于DMF(5mL)中，以得到无色溶液。在0℃下，加入氢化钠(60％，分散于矿物油中)(41.8mg，1.05mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min。然后在0℃下加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.250g，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL饱和NH₄Cl溶液中，并且用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后在真空下进行浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，20g，0％至70％EtOAc的庚烷溶液)，以得到360mg2-甲基-3-((4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝290.1[M-56+H]⁺

BB87

4-甲苯磺酸3-氟-5-(三氟甲基)苄酯

向(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(100mg，72.5μL，515μmol，Eq：1)的DCM(2.58mL)溶液中，加入对甲苯磺酸酐(185mg，567μmol)、DIPEA(79.9mg，108μL，618μmol)和DMAP(6.29mg，51.5μmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4h并且在室温下搅拌2天。然后将该反应混合物溶于EtOAc中，并且用水和盐水进行洗涤。将有机层用MgSO₄干燥，并且在真空下浓缩，以得到黄色油状物(178mg)，其不经进一步纯化而直接使用。

与BB39类似，除非另有说明，否则下表中显示的中间体均由可商购获得的苄基溴或制备的甲苯磺酸酯中间体以及对应的3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯结构单元制得。

与BB29类似，下表中的中间体BB20、BB25和BB61由可商购获得的酚类制得。在指出三氟乙酸盐的情况下，通过浓缩反应混合物所得到的粗产物直接使用而不经进一步中和或纯化。

与BB26类似，下表中的中间体BB21至BB24和BB28由可商购获得的酚类制得。

方法D1

BB9

4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶；三氟乙酸盐

将4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(750.0mg，1.97mmol)的DCM(20mL)和TFA(0.76mL)溶液在20℃下搅拌12h。将该混合物浓缩。将残余物溶于H₂O(20mL)中，并且用PE∶EA＝10∶1(各20mL)进行洗涤。将水层冻干，以得到所需的产物，其为淡黄色固体(716mg，1.82mmol，87.8％)。MS(ESI)：m/z＝280.1[M+H]⁺。

步骤a)4-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃下，将2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(500mg，2.54mmol)、1-Boc-4-羟基哌啶(768mg，3.82mmol)和三苯基膦(1334mg，5.09mmol)的混合物在THF(10mL)中搅拌直至完全溶解。在0℃下，缓慢地逐滴加入DIAD(1542mg，7.63mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h，然后在真空下进行浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到所需的化合物，其为淡黄色固体(760mg，2mmol，收率78.7％)。MS(ESI)：m/z＝324.0[M-56+H]⁺。

BB57

3-(((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)氮杂环丁烷；三氟乙酸盐

向3-(((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(158mg，435μmol)的DCM(1.74mL)溶液中加入TFA(793mg，536μL，6.96mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3h。然后将该反应混合物浓缩，以得到3-(((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)氮杂环丁烷；三氟乙酸盐(202mg，434μmol，收率99.7％)，其为无色油状物。粗产物直接使用而不经进一步纯化。MS(ESI)：m/z＝264.1[M+H]⁺。

步骤a)3-(((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，534μmol)的无水THF(2.67mL)溶液中加入1.65M叔丁醇钾的THF(340μL，561μmol)溶液，并且将混浊的反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入1-(溴甲基)-2-氟-6-(三氟甲基)苯(137mg，534μmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌3h。将粗反应产物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和NaHCO₃水溶液进行萃取，收集有机相，然后用乙酸乙酯对水相进行反萃取。将合并的有机相用硫酸钠进行干燥，然后将其蒸干以得到透明油状物。将粗产物固定在Isolute上，并且利用柱层析法进行纯化，其中使用0至30％EtOAc的庚烷溶液进行洗脱，以得到3-(((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(158mg，413μmol，收率77.3％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝308.1[M-56+H]⁺

方法D2

BB10

4-[[2-环戊基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶；甲酸盐

在20℃下，将4-[[2-环戊基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(440mg，0.610mmol)与5.0mL 4M HCl的EtOAc溶液的混合物在EtOAc(10mL)中搅拌12h。将该混合物在真空下浓缩。将残余物复溶于H₂O(5mL)中，用PE∶EA(3∶1；各10mL)洗涤两次，并且使各层分离。利用制备型HPLC纯化水层，以得到所需的化合物，其为淡黄色固体(124mg，0.350mmol，收率65.3％)。MS(ESI)：m/z＝312.2[M+H]⁺。

步骤a)4-[[2-环戊基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

利用鼓泡氩气流，将4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.19mmol)、溴代环戊烷(266mg，1.78mmol)、Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)PF₆(13.4mg，0.010mmol，CAS RN 870987-63-6)、NiCl₂.甘醇二甲醚(0.77mg，0.060mmol)、dtbbpy(19.2mg，0.070mmol，CAS RN 72914-19-3)、TTMSS(296mg，1.19mmol，CAS RN 1873-77-4)和Na₂CO₃(252mg，2.38mmol)的DMF(20mL)溶液脱气20min。在25℃下，将反应混合物用蓝色LED(4×1)辐照16h。将混合物用H₂O稀释，然后用EtOAc(各100mL)萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，过滤后将其浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到无色油状化合物(460mg，1.12mmol，53.8％)。MS(ESI)：m/z＝354.1[M-56+H]⁺。

步骤b)4-[[2-环戊基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-[[2-环戊基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(460mg，0.640mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入湿Pd/C(40mg)，然后在20℃下，将混合物在H₂(1520mmHg)中搅拌12h。过滤混合物，并且将滤液浓缩，以得到无色油状化合物(460mg，1.12mmol，99.5％)。MS(ESI)：m/z＝356.1[M+H-56]⁺。

BB11

2-(4-哌啶基甲基)-1，3-苯并噁唑；甲酸盐

将2-氨基苯酚(1.0g，9.16mmol)和1-Boc-4-哌啶基乙酸(2.68g，11mmol)的聚磷酸(2.2g)溶液在180℃下搅拌2h。将混合物用12M氨水溶液和冰的混合物稀释，使pH＞7，然后用EtOAc萃取三次(各10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄进行干燥，过滤并且浓缩，然后利用制备型HPLC纯化残余物，以得到所需的化合物，其为棕色油状物(251mg，0.960mmol，9.7％)。MS(ESI)：m/z＝217.2[M+H]⁺。

方法D3

BB13

4-[4-氯-3-(4-氯苯基)苯氧基]哌啶；盐酸盐

在20℃下，将4-[4-氯-3-(4-氯苯基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1000mg，2.37mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(50mL)中搅拌12h。将混合物浓缩，以得到标题化合物，其为白色固体(845mg，2.35mmol，96.2％)。MS(ESI)：m/z＝322.0[M+H]⁺。

步骤a)4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将3-溴-4-氯苯酚(1000mg，4.82mmol)、1-Boc-4-羟基哌啶(1164mg，5.78mmol)和三苯基膦(2529mg，9.64mmol)在THF(10mL)中搅拌，直至完全溶解。然后在0℃下，缓慢地逐滴加入DIAD(1948mg，9.64mmol)。将该混合物在20℃下搅拌12h，浓缩，并且利用反相快速层析法纯化残余物，以得到黄色油状化合物(1300mg，3.33mmol，69.0％)。MS(ESI)：m/z＝336.0[M-56+H]⁺。

步骤b)4-[4-氯-3-(4-氯苯基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(3-溴-4-氯苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1150mg，2.94mmol)和4-氯苯基硼酸(506mg，3.24mmol)、Na₂CO₃(1248mg，11.8mmol)的1，4-二噁烷(20mL)和H₂O(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(340mg，0.290mmol，CAS RN 14221-01-3)，并且将该混合物在N₂气氛下于110℃下搅拌12h。过滤该混合物，将滤液浓缩，并且利用硅胶柱层析法纯化残余物，用5-20％EtOAc-PE梯度进行洗脱，以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物(1100mg，2.6mmol，88.5％)。MS(ESI)：m/z＝366.1[M-56+H]⁺。

BB14

4-[[2-(1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶；三氟乙酸盐

向4-[[2-(1-叔丁氧基羰基吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150.0mg，0.290mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA(1.0mL)。将混合物在20℃下搅拌15h。将该混合物在真空下浓缩，然后冻干，以得到标题化合物，其为淡黄色胶状物(149mg，0.280mmol，收率85.1％)。MS(ESI)：m/z＝310.0[M+H]⁺。

步骤a)4-[[2-(1-叔丁氧基羰基吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，1.43mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(846mg，2.86mmol)和K₂CO₃(592mg，4.28mmol)的DMF(10mL)和H₂O(0.5mL)溶液在80℃下搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(30mL)中，并且用EtOAc萃取两次(各50mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到淡黄色油状化合物(520mg，1.02mmol，收率71.8％)。MS(ESI)：m/z＝308.1[M+H]⁺。

步骤b)4-[[2-(1-叔丁氧基羰基吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在H₂气氛(约1520mm Hg)下于30℃下，将4-[[2-(1-叔丁氧基羰基吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.350mmol)和湿Pd/C(18mg)的混合物在EtOAc(10mL)中搅拌24h。将混合物过滤，并且在真空下浓缩，以得到棕色油状化合物(150mg，0.290mmol，83％)。MS(ESI)：m/z＝354.1[M-56-100+H]⁺。

BB18

4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶

向4-((2-氯苯基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.05g，0.156mmol)的MeOH(3mL)悬浮液中加入4M HCl的二噁烷(0.391mL，1.56mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌2h。将该混合物蒸干，并且将残余物用二异丙醚研磨，将其滤出，并且在高真空下进一步干燥，以得到标题化合物，其为白色固体，由盐酸盐组成(0.02g，50％)。MS(ESI)：m/z＝220.1[M+H]⁺。

步骤a)4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在密封管中，在氩气下，将4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.478mmol，CAS RN287192-97-6)、1-溴-2-氯苯(0.084mL，0.717mmol)、碘化亚铜(I)(0.002g，0.009mmol)、TEA(0.666mL，4.78mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.027g，0.038)在THF(2.8mL)中脱气5min。然后将反应混合物加热至70℃并且搅拌4h。用硅藻土垫滤出混合物，用EtOAc进行洗涤，然后将母液蒸干。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用0-50％EtOAc/正庚烷的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为白色固体(0.05g，33％)。MS(ESI)：m/z＝264.1[M-56+H]⁺。

BB48a

4-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将脱气后的4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4465mg，22.6mmol，CAS RN 159635-49-1)的9-BBN(45.3mL，22.6mmol)溶液回流1h。冷却至室温后，将该溶液加入4-溴-3-三氟甲苯(5.0g，20.6mmol，CAS RN 40161-54-4)、Pd(dppf)Cl₂(1514mg，2.06mmol)和K2CO₃(5687mg，41.1mmol)的DMF(50mL)和水(5mL)溶液中。将所得混合物在80℃下加热5h。待混合物冷却至室温并且倒入水中，用10％NaOH水溶液将pH调节至11，然后将该混合物用EtOAc进行萃取。将合并的有机提取物用盐水和Na₂SO₄进行干燥，过滤并且蒸发，以得到残余物，其通过柱层析法进一步纯化(硅胶，PE∶EtOAc＝10∶1至5∶1)，以得到淡黄色固体化合物(240mg，3.2％)。MS(ESI)：m/z＝306[M+H-56]⁺。

BB51a

在H₂气氛(1520mmHg)下，将4-[[2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1000mg，2.62mmol)和PtO₂(100mg，0.440mmol)的EtOAc(20mL)溶液在20℃中搅拌12h。过滤混合物，并且将滤液浓缩，以提供淡黄色固体化合物(940mg，93.5％)。MS(ESI)：m/z＝328.2[M+H]⁺。

步骤a)2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯

在70℃下，将2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(5.5g，23.0mmol，CAS RN128-08-5)、过氧化苯甲酰(835mg，3.45mmol)和NBS(4.07g，23.01mmol)的混合物在CCl₄(50.0mL，23.0mmol)中搅拌5h。将该混合物倒入水(20mL)中，并且用DCM萃取两次(各20mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空下进行浓缩，以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物并且不经进一步纯化而直接用于下一步(7.1g，97％)。

步骤b)2-溴-1-(二乙氧基磷酰甲基)-4-(三氟甲基)苯

将2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(7.1g，22.3mmol)和亚磷酸三乙酯(30mL)的混合物在155℃下搅拌5h。将该混合物在真空下浓缩，以去除亚磷酸三乙酯，将残余物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc萃取三次(各100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用柱层析法纯化残余物(PE∶EtOAc＝100∶1至10∶1)，以得到淡黄色油状化合物，其不经进一步纯化而直接用于下一步(8g，95.5％)。

步骤c)4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃下向2-溴-1-(二乙氧基磷酰甲基)-4-(三氟甲基)苯(6.9g，18.4mmol)的THF(100mL)溶液中加入氢化钠(2.21g，55.2mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1h，然后加入1-Boc-4-哌啶酮(7.33g，36.79mmol，CAS RN 79099-07-3)，并且将该混合物在20℃下搅拌12h。将该混合物倒入水(100mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用柱层析法纯化残余物(PE∶EA＝100∶1至50∶1)以得到所需的化合物，其为灰白色固体(4g，51.7％)。MS(ESI)：m/z＝365.9[M-56+H]⁺。

步骤d)4-[[2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气气氛下于80℃下将4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，4.76mmol)、环丙基硼酸(818mg，9.52mmol，CAS RN 411235-57-9)和碳酸钾(1973mg，14.3mmol)的混合物在DMF(10mL)和水(0.5mL)中搅拌12h。将该混合物倒入水(50mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到淡黄色油状化合物物(1020mg，收率56.2％)。MS(ESI)：m/z＝326.0[M-56+H]⁺。

BB53a

3-[(4-氯苯基)甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

向N-Boc-3-羟基吡咯烷(1.0g，5.34mmol)和4-氯苄基溴(1.32g，6.41mmol)的ACN(10mL)溶液中，加入碳酸钾(1.48g，10.68mmol)。将该混合物在80℃下搅拌15h。然后将该混合物浓缩，用水稀释，并且用EtOAc萃取三次(各10mL)。将合并的有机层浓缩，以得到所需的化合物，其为无色油状物(326mg，收率19.6％)MS(ESI)：m/z＝256.0[M-56+H]⁺。

方法D4

BB70

3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷

向3-[4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.58mmol，BB70a)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1.0mL，0.950mmol)，25℃下将反应混合物搅拌12h。将该混合物浓缩，并且制备型HPLC纯化残余物，以提供无色固体化合物(150mg，0.690mmol，43.8％)。MS(ESI)：m/z＝218.1[M+H]⁺。

BB72a

4-(4-氯-3-环丙基-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.28mmol，BB90)、碳酸钾(354mg，2.56mmol)和环丙基硼酸(121mg，1.41mmol)的1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)溶液中，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(187.28mg，0.260mmol)。在氮气气氛下，将该混合物在100℃下搅拌12h。过滤反应混合物，并且将滤液用EtOAc(30mL)稀释，依次用水和盐水进行洗涤，将有机相用Na₂SO₄干燥，然后进行浓缩。利用硅胶柱纯化残余物(用5％-10％EtOAc-PE的梯度进行洗脱)，以得到淡黄色油状化合物(220mg，48.9％)。MS(ESI)：m/z＝296.1[M-56+H]⁺。

BB73a

4-(4-氯-3-吗啉-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.28mmol，BB90)、碳酸铯(834mg，2.56mmol)、(R)-(+)-2，2-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(159mg，0.260mmol)和吗啉(112mg，1.28mmol)的DMF(10mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(187mg，0.260mmol)，并且在氮气气氛下于110℃下将该混合物搅拌12h。过滤反应混合物，将滤液用EtOAc(30mL)稀释，依次用水和盐水进行洗涤，将有机相用Na₂SO₄干燥，然后进行浓缩。利用硅胶柱纯化残余物(用5％-10％EtOAc-PE的梯度进行洗脱)，以得到所需的化合物(360mg，收率70.9％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝397.1[M+H]⁺。

BB74a

4-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在-70℃下向4-[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，4.71mmol，BB74b)的THF(40mL)溶液中，逐滴加入甲基锂(11.8mL，18.9mmol)。将该混合物在-70℃下搅拌1h，然后在20℃下搅拌12h。将该混合物倒入冰水(100mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到淡黄色固体化合物(780mg，46％)。MS(ESI)：m/z＝260.1[M-100+H]⁺。

BB75a

4-[2-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在20℃下，向氰化锌(2214mg，18.9mmol)和4-[2-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1600mg，3.77mmol，BB74b)的DMA(30mL)溶液中，加入dppf(627mg，1.13mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.97mL，11.3mmol)、锌粉(245mg，3.77mmol)和Pd₂(dba)₃(1036mg，1.13mmol)，然后在氮气气氛下于140℃下将该混合物搅拌4h。过滤该混合物。将滤液倒入水(100mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到标题化合物，其为浅棕色固体(2.3g，粗产物)。MS(ESI)：m/z＝315.0[M-56+H]⁺。

BB76a

4-(噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向六氯乙烷(2.47g，10.4mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三苯基膦(3.28g，12.5mmol)和NEt₃(4.65mL，33.4mmol)。将该混合物在80℃下搅拌5min，然后加入4-[2-[(3-羟基-4-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.17mmol)并且在80℃下搅拌12h。浓缩该混合物以去除甲苯，然后用水(100mL)稀释并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后将其浓缩。利用硅胶层析法纯化粗产物(PE∶EtOAc＝10∶1至1∶0)以得到黄色油状化合物(814mg，收率21％)。MS(ESI)：m/z＝318.1[M+H]⁺。

步骤a)4-[2-[(3-羟基-4-吡啶基)氨基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-氨基吡啶-3-醇(3.0g，27.3mmol)和1-Boc-4-哌啶基乙酸(7.95g，32.7mmol)的DMF(30mL)溶液中，加入HOBt(6.26g，40.9mmol)、EDCI(6.34g，40.87mmol)和NEt₃(11.39mL，81.74mmol)。将该混合物在20℃下搅拌15h。然后将该混合物浓缩，将残余物溶于水(100mL)中，然后用EtOAc萃取三次(各20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后进行浓缩。利用反相层析法纯化残余物，并且将其冻干，以得到两批所需的化合物。批次1为无色固体(1.2g，纯度85％，11.1％)，并且批次2为无色固体(520mg，纯度76.7％，收率4.4％)。对于两个批次，MS(ESI)：m/z＝336.1[M+H]⁺。

BB77

4-氯-3-(2-哌啶-4-基乙炔基)吡啶

中间体BB77按照类似于BB18的方法制备，但在步骤a)中使用3-溴-4-氯-吡啶，以得到标题化合物，其为橙色固体。MS(ESI)：m/z＝221.1[M+H]⁺。

BB78

3-氯-2-(2-哌啶-4-基乙炔基)吡啶

中间体BB78按照类似于BB18的方法制备，但在步骤a)中使用2-溴-3-氯-吡啶，以得到标题化合物，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝221.1[M+H]⁺。

BB79

4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]哌啶

中间体BB79按照类似于BB18的方法制备，但在步骤a)中使用1-溴-2-氯-4-氟苯，以得到标题化合物，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝238.1[M+H]⁺。

BB80

4-[2-(3-氯苯基)乙炔基]哌啶

中间体BB80按照类似于BB18的方法制备，但在步骤a)中使用1-溴-3-氯苯，以得到标题化合物，其为无色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝220.2[M+H]⁺。

BB81

4-[2-(4-氯苯基)乙炔基]哌啶

中间体BB81按照类似于BB18的方法制备，但在步骤a)中使用1-溴-4-氯苯，以得到标题化合物，其为黄色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝220.2[M+H]⁺。

BB82

4-[2-(2-氯-4-氯苯基)乙炔基]哌啶

中间体BB82按照类似于BB18的方法制备，但在步骤a)中使用1-溴-2，4-二氯苯，以得到标题化合物，其为淡黄色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝254.1[M+H]⁺。

BB83

4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶-4-醇

中间体BB83按照类似于BB18的方法制备，但在步骤a)中使用4-乙炔基-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS RN 275387-83-2)，以得到标题化合物，其为黄色无定形固体。MS(ESI)：m/z＝218.1[M-H₂O+H]⁺。

BB84

3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷

向3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.035g，0.120mmol)的DCM(0.6mL)溶液中加入TFA(0.92.4mL，1.2mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。将该混合物用DCM稀释，将其倒入饱和NaHCO₃水溶液中，并且用DCM进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，并且在高真空下进一步干燥，以得到粗制标题化合物(0.02g，87％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝192.0[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于中间体BB18的方法制备，但在步骤a)中使用3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS RN 287193-01-5)，以得到标题化合物，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝236.1[M-56+H]⁺。

BB85

3-[2-(2，4-二氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷

中间体BB85按照类似于中间体BB84的方法制备，但在步骤a)中使用1-溴-2，4-二氯苯，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝226.1[M+H]⁺。

BB86

3-[2-(2-氯-4-氟-苯基)乙炔基]氮杂环丁烷

中间体BB86按照类似于中间体BB84的方法制备，但在步骤a)中使用1-溴-2-氯-4-氟苯，以得到标题化合物，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝210.1[M+H]⁺。

与BB9a类似，以下构件由相应的构件制得

与BB15a类似，以下构件由相应的构件制得

与BB9步骤a类似，以下构件由相应的起始物质制得。

方法D5

BB51

4-[[2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶甲酸盐

向4-[[2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(940mg，2.45mmol，BB51a)的DCM(10mL)溶液中，加入TFA(2.0mL，2.45mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌12h。将混合物在真空下浓缩。利用制备型HPLC将残余物纯化两次，以提供所需的化合物，其为淡黄色胶状物(111mg，12.4％)。MS(ESI)：m/z＝284.2[M+H]⁺。

步骤a)2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯

在70℃下，将2-溴-1-甲基-4-(三氟甲基)苯(5.5g，23.0mmol，CAS RN128-08-5)、过氧化苯甲酰(835mg，3.45mmol)和NBS(4.07g，23.0mmol)的混合物在CCl₄(50.0mL，23.0mmol)中搅拌5h。将该混合物倒入水(20mL)中，并且用DCM萃取两次(各20mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空下进行浓缩，以得到淡黄色油状化合物(7.1g，97％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤b)2-溴-1-(二乙氧基磷酰甲基)-4-(三氟甲基)苯

将2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(7.1g，22.3mmol)和亚磷酸三乙酯(30.0mL)的混合物在155℃下搅拌5h。将该混合物在真空下浓缩，以去除亚磷酸三乙酯。将残余物用水(100mL)稀释，并且用EtOAc萃取三次(各100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。利用柱层析法纯化残余物(PE∶EA＝100∶1至10∶1)以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(8g，21.3mmol，95.5％)并且不经进一步纯化而直接用于后续步骤中。

步骤c)4-(2-溴-4-(三氟甲基)苯亚甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向2-溴-1-(二乙氧基磷酰甲基)-4-(三氟甲基)苯(6.9g，18.4mmol)的THF(100mL)溶液中，加入0℃的NaH(2.21g，55.2mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1h，然后加入1-Boc-4-哌啶酮(7.33g，36.8mmol，CAS RN 79099-07-3)，并且将该混合物在20℃下搅拌12h。将该混合物倒入水(100mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各100mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用柱层析法纯化残余物(PE∶EA＝100∶1至50∶1)以得到所需的化合物，其为灰白色固体(4g，9.52mmol，51.7％)。MS(ESI)：m/z＝365.9[M-56+H]⁺。

在氮气气氛下于80℃下将4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，4.76mmol)、环丙基硼酸(818mg，9.52mmol，CAS RN411235-57-9)和碳酸钾(1973mg，14.3mmol)的混合物在DMF(10mL)和水(0.5mL)中搅拌12h。将该混合物倒入水(50mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到淡黄色油状化合物(1020mg，收率56.2％)MS(ESI)：m/z＝326.0[M-56+H]⁺。

步骤e)4-[[2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氢气气氛(1520mm Hg)下于20℃下将4-[[2-环丙基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1000mg，2.62mmol)和PrO₂(100mg，0.440mmol)的混合物在EtOAc(20mL)中搅拌12h。然后过滤混合物，并且将滤液浓缩，以得到淡黄色固体化合物(940mg，收率93.5％)。MS(ESI)：m/z＝328.2[M+H]⁺。

方法D6

BB92

N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺；三氟乙酸盐

0℃条件下向4-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.420mmol)的DCM(1mL)溶液中，加入TFA(0.1mL)。将该混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物在真空下浓缩。利用制备型HPLC(在存在TFA的情况下)纯化残余物，以得到所需的产物，其为黄色固体(120mg，77.0％)。MS(ESI)：m/z＝259.2[M+H]⁺。

步骤a)4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向对三氟甲基苯胺(1.17mL，9.31mmol，CAS RN 455-14-1)的DCM(30mL)溶液中，加入AcOH(0.560g，9.31mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(2.78g，14.0mmol，CAS RN 79099-07-3)。然后在氮气气氛下于0℃下小心地加入1M BH₃/THF溶液(27.9mL，27.9mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将该混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(30mL)中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层依次用H₂O和盐水洗涤两次，经Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩，以得到黄色残余物，利用硅胶柱将其纯化(用PE∶EtOAc(20∶1至5∶1)的梯度进行洗脱)，以得到所需的产物，其为白色固体(2.0g，62.4％)。MS(ESI)：m/z＝289.1[M-56+H]⁺。

步骤b)4-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在氮气气氛下于0℃下，向NaH(52.3mg，60.0％wt％，1.31mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-[4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.870mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15min，然后加入碘甲烷(371mg，2.61mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。将该反应混合物倒入水(20mL)中，并且用EtOAc萃取三次，将合并的有机层用水和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到淡黄色残余物，利用硅胶柱将其纯化(用PE∶EtOAc(20∶1至5∶1)的梯度进行洗脱)，以得到所需的产物，其为白色固体(160mg，51.3％)。MS(ESI)：m/z＝303.1[M-56+H]⁺。

BB93

N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-胺(三氟乙酸盐)

标题化合物按照类似于方法D6的方法由3-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(48％)制得。MS(ESI)：m/z＝231.1[M+H]⁺。

步骤a)3-[4-(三氟甲基)苯胺基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，向对三氟甲基苯胺(0.780mL，6.21mmol，CAS RN 455-14-1)、AcOH(1.86g，31.0mmol)和1-BOC-3-氮杂环丁酮(2.13g，12.4mmol，CAS RN 398489-26-4)的EtOH(10mL)溶液中加入NaBH₃CN(1.95g，31.0mmol)。将该混合物在25℃下搅拌12h。将该反应混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)中，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用H₂O和盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，以得到黄色残余物，利用硅胶色谱柱将其纯化(用PE∶EtOAc(10∶1至5∶1)的梯度进行洗脱)，以得到所需的产物，其为白色固体(340mg，17.3％)。MS(ESI)：m/z＝261.1[M-56+H]⁺。

步骤b)3-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-[4-(三氟甲基)苯胺基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.950mmol)的DMF(5mL)溶液中加入0℃的NaH(45.5mg，60％wt％，1.14mmol)。将该混合物搅拌15min，然后加入碘甲烷(404mg，2.85mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(20mL)中，并且用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用H₂O和盐水洗涤三次，经Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩，以得到黄色残余物。利用硅胶色谱柱纯化残余物(用PE∶EtOAc(10∶1至5∶1)的梯度进行洗脱)，以得到所需的产物，其为白色固体(310mg，98.9％)。MS(ESI)：m/z＝275.2[M-56+H]⁺。

方法D7

BB94

N-甲基-N-(哌啶-4-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺盐酸盐

向4-[甲基-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.080g，200μmol)的DCM(1mL)溶液中，加入2M HCl的乙醚溶液(999μL，2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩，以得到标题化合物(67mg，199μmol)，其为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝301.2[M+H]⁺。

步骤a)4-[甲基-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在不断搅拌下，向2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(105mg，513μmol，CAS RN 351-35-9)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(195mg，513μmol)和DIPEA(181mg，244μL，1.4mmol)。搅拌15min后，加入4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.100g，467μmol，CAS RN 147539-41-1)，并且将该反应混合物在室温下搅拌2h。将该反应混合物用DCM洗涤，并且用H₂O进行洗涤。将有机相浓缩，以得到粗产物，利用快速层析法在20g SiO₂柱上将其纯化(使用正庚烷和EtOAc(0％至100％)的洗脱混合物)，以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物(85mg，213μmol)。MS(ESI)：m/z＝459.259[M+CH₃CN+NH₄]⁺。

方法D8

BB194

3-(4-氯-3-环丙基苯氧基)氮杂环丁烷

向3-(4-氯-3-环丙基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.023g，0.057mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.088mL，1.14mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用DCM稀释，将其倒入饱和NaHCO₃水溶液中，并且用DCM进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸干，以得到粗制标题化合物(0.007g，35％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝224.1[M+H]⁺。

步骤a)3-(3-溴-4-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在密封管中，将3-溴-4-氯苯酚(0.1mg，0.482mmol)和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.083g，0.482mmol)溶于甲苯(1.5mL)中。将该样品瓶用氩气脱气，然后加入氰基亚甲基三正丁基膦(CAS RN 157141-27-0，0.195mL，0.723mmol)，并且将反应混合物在100℃下加热30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，将其倒入饱和NaHCO₃水溶液中，并且诶将水层用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，其中用0至20％的EtOAc/庚烷梯度进行洗脱，以得到标题化合物(0.116g，53％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝308.1[M-56+H]⁺。

步骤b)3-(4-氯-3-环丙基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在微波小瓶中，将3-(3-溴-4-氯苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.075g，0.165mmol)、环丙基硼酸(0.021g，0.248mmol)和K₂CO₃(0.046g，0.331mmol)在二噁烷(1.6mL)中混合。然后依次加入水(0.4mL)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.012g，0.016mmol)，并且在微波辐射下将该反应混合物在130℃下加热1小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，将其倒入水中，并且用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。利用硅胶快速层析法纯化残余物，其中用0至10％的EtOAc/庚烷梯度进行洗脱，以得到标题化合物(0.023g，43％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝268.2[M-56+H]⁺。

方法D9

BB197

3-(2-氯-3-环丙基苯氧基)氮杂环丁烷，三氟乙酸盐

向3-(2-氯-3-环丙基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.310mmol)的DCM(2.5mL)溶液中加入TFA(0.25mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在真空下浓缩，以得到粗制标题化合物(0.083g，收率80％)，其为深棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝224.6[M+H]⁺。

步骤a)3-(3-溴-2-氯-苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，2.89mmol)和3-溴-2-氯-苯酚(0.5g，2.41mmol)的THF(10mL)溶液中，依次加入PPh₃(0.948g，3.62mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.47mL，3.62mmol)，然后将该反应混合物在室温下搅拌12小时。利用反相HPLC纯化该混合物，以得到标题产物(0.4g，46％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝308.3[M-56+H]⁺。

步骤b)3-(2-氯-3-环丙基苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在密封管中，将环丙基硼酸(0.071g，0.830mmol)、3-(3-溴-2-氯-苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.550mmol)和Na₂CO₃(0.117g，1.1mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中混合。然后加入Pd(dppf)Cl₂(0.040g，0.060mmol)，并且将该混合物在110℃下搅拌12小时。利用反相HPLC纯化该混合物，以得到标题化合物(0.12g，67％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝268.1[M-56+H]⁺。

方法D10

BB202

5-(4-哌啶氧基)-2-(三氟甲基)苯甲腈，三氟乙酸酯

向4-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.05g，0.140mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(0.2mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物在真空下浓缩，以得到粗制标题化合物(0.051g，98％)，其为浅棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝271.6[M+H]⁺。

步骤a)4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-溴-4-(三氟甲基)苯酚(0.5g，2.54mmol)和1-Boc-4-羟基哌啶(0.512g，2.54mmol)的THF(8.5mL)溶液中，依次加入PPh₃(1g，3.82mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(0.665g，3.82mmol)，然后将该反应混合物在室温下搅拌12小时。利用硅胶快速层析法纯化该混合物，用PE∶EtOAc 5∶1进行洗脱，以得到标题化合物(0.5g，47％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝370.2[M-56+H]⁺。

步骤b)4-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在密封管中，将4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.2g，0.470mmol)、Zn(CN)₂(0.111g，0.940mmol)、CuI(0.09g，0.470mmol)在DMF(10mL)中混合。然后加入Pd(PPh₃)₄(0.109g，0.090mmol)，并且将该反应混合物在130℃下搅拌16小时。利用反相HPLC纯化该混合物，以得到标题产物(0.05g，29％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝315.5[M-56+H]⁺。

方法E

实例263

(+)-5-[1-[(4aR，8aS)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基]氧基-2-(三氟甲基)苯甲腈

在密封管中，将(+)-(4aR，8aS)-6-[3-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(BB 205，0.2g，0.420mmol)、Zn(CN)₂(0.098g，0.840mmol)、Zn(0.027g，0.420mmol)、dppf(0.232g，0.420mmol)、Hünig碱(0.108g，0.840mmol)在DMA(10mL)中混合，并且将该混合物脱气。然后加入Pd2(dba)₃(76.59mg，0.080mmol)，并且将该反应混合物在130℃下搅拌16h。利用反相HPLC纯化该混合物，以得到标题化合物(0.055g，30％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝425.3[M+H]⁺。

方法F

实例265

(+)-(4aR，8aS)-6-[3-[3-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮

在密封管中，将(+)-(4aR，8aS)-6-[3-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(BB203，0.2g，0.420mmol)、2-氮杂螺[3.3]庚烷(CAS RN 665-04-03，0.117g，0.630mmol)、BINAP(0.052g，0.080mmol)和K₂CO₃(0.173g，1.25mmol)在DMF(10mL)中混合，并且将该混合物脱气。然后加入Pd2(dba)₃(76.59mg，0.080mmol)，并且将该反应混合物在110℃下搅拌16小时。滤出反应混合物，将滤液用水(50mL)稀释，然后用EtOAc(3×20mL)进行萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。利用反相HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(0.06g，29％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝495.1[M+H]⁺。

方法G

实例293

(4aR，8aS)-6-(3-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯乙基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮

将三溴化硼(11.3mg，4.29μL，45.3μmol)加入冰冷的(4aR，8aS)-6-(3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯乙基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-3(4H)-酮(实例216，20mg，45.3μmol)的DCM(0.5mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3h。加入饱和NaHCO₃水溶液，并且将该混合物用AcOEt进行萃取。使各层分离，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在减压条件下去除溶剂。利用制备型HPLC纯化粗产物，以得到标题化合物(19％)，其为无色固体。MS(ESI)：m/z＝427.2[M+H]⁺。

下表中列出的以下实例通过类似于针对实例265的制备所述的步骤制得，使用所示的中间体和/或可商购获得的化合物并且使用上述纯化方法诸如反相HPLC或硅胶快速层析法。

与上文所述的方法类似，以下构件由下表中所示的相应的起始物质制得。

BB91

4-[[2-吡咯烷-1-基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶；甲酸盐

在20℃下，将4-[[2-吡咯烷-1-基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.21mmol)在6M HCl的MeOH溶液(10.0mL)中搅拌1h。将该混合物在真空下浓缩，利用反相柱进行纯化，以得到标题化合物，其为橙色油状物(84.4mg，收率21.8％)。MS(ESI)：m/z＝313.2[M+H]⁺。

步骤a)4-[[2-吡咯烷-1-基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-[[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.90mmol；BB51，步骤c)、吡咯烷(163mg，2.28mmol)、Ruphos(4.25mg，0.010mmol)和叔丁醇钾(320mg，2.86mmol)的甲苯(15mL)溶液中，加入乙酸钯(II)(1.28mg，0.010mmol)。在N₂气氛下于80℃下将该混合物搅拌15h。将该混合物过滤，并且在真空下浓缩，以去除甲苯。将该混合物用H₂O(40mL)稀释，并且用EtOAc萃取三次(各40mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(PE/EtOAc＝1∶0至8∶1)，以得到淡黄色油状化合物(552mg，1.34mmol，36.7％)MS(ESI)：m/z＝411.1[M+H]⁺。

步骤b)4-[[2-吡咯烷-1-基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-[[2-吡咯烷-1-基-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(525mg，0.660mmol)的MeOH(20mL)甲醇溶液中加入湿Pd/C(约52mg)，并且在H₂气氛(球囊)中于20℃下将该混合物搅拌1h。将该混合物过滤，并且在真空下浓缩，以得到所需的无色油状化合物(500mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。

BB95

3-[2-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯

向3-[2-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，144μmol，Eq：1)的EtOAc(0.8mL)溶液中，加入4-甲苯磺酸一水合物(29.7mg，173μmol，Eq：1.2)，并且该混合物加热回流1.5小时。使澄清的无色溶液冷却至室温。未发生沉淀。蒸发该溶液，以得到所需的产物，其为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝248.1[M-TsOH+H]+。

步骤a)3-[(E)-2-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向冰冷的(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)膦酸酯(300mg，955μmol)的THF(2mL)溶液中，加入氢化钠(55％，分散于矿物油中)(41.7mg，955μmol)，并且将该混合物在该温度下搅拌30分钟。向浅棕色混合物中逐滴加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(177mg，955μmol)的THF(1mL)溶液。导致反应混合物立即变色。在冰浴温度下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌1.5小时。将该混合物倒入水和乙酸乙酯中，并且使各层分离。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤一次，用MgSO₄进行干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在12g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶乙酸乙酯(100∶0至25∶75)以得到所需的化合物，其为无色固体(0.108g；32.8％)。MS(ESI)：m/z＝290.2[M-56+H]+。

步骤b)3-[2-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向(E)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯乙烯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(105mg，304μmol)的MeOH(1mL)和乙酸乙酯(1mL)溶液中加入Pd/C 10％(11mg，304μmol)，并且将该混合物在氮气气氛(1.7bar)和室温下搅拌30分钟。对悬浮液进行过滤。将滤液蒸发，以得到所需的化合物，其为无色油状物(0.104g；98.5％)。MS(ESI)：m/z＝292.2[M-56+H]+。

BB96

4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)氮杂环庚烷盐酸盐

向4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(620mg，1.73mmol)的DCM(7.5mL)溶液中，加入2M HCl的醚溶液(10mL，20mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物在真空下浓缩，收集粗产物，其为白色固体(490mg，1.67mmol，96.1％)并且直接用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝258.2[M+H]+

步骤a)4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

在25mL四颈磺化烧瓶中，在氩气下，将4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(480mg，2.09mmol)溶于THF(10mL)中。随后，加入2-氯-4-氟苯酚(337mg，251μL，2.3mmol)和三苯基膦(604mg，2.3mmol)，并且将澄清溶液在室温下搅拌5min。将该混合物冷却至0℃，并且在10min内分批加入DEAD(401mg，365μL，2.3mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将该混合物溶于EtOAc(50mL)中，用水洗涤(2×25mL)，将有机相用1M NaOH(3×25mL)、水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物溶于正庚烷/乙醚中，并且将该混合物搅拌30min，对TPPO沉淀进行过滤，并且将粗产物在真空下浓缩。将粗产物吸附到

上，并且利用快速柱层析法(0-30％EtOAc/庚烷)在硅胶(50g)上进行纯化，以得到所需的产物(630mg，1.76mmol，84.1％)，其为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝302.1[M-56+H]+

BB97

4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]氮杂环庚烷盐酸盐

向4-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(88mg，246μmol，Eq：1)的DCM(1.5mL)溶液中，加入2M HCl的醚溶液(3.08mL，6.16mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物在真空下浓缩，收集粗产物，其为白色固体(71mg，0.24mmol，98.2％)并且直接用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝258.2[M+H]+

步骤a：三苯基(4-(三氟甲基)苄基)溴化鏻

将三苯基膦(1.84g，7mmol)和1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.61g，6.74mmol)溶于二甲苯(35mL)中。将该反应混合物在155℃下加热回流3.5h，然后冷却至室温。通过过滤收集沉淀的白色结晶固体，用乙醚进行洗涤，并且在真空下干燥。获得最终化合物(3.30g，6.58mmol，收率97.7％)，其为白色粉末，并且直接用于下一步。LC-MS(ESI)：m/z＝421.2[M+H]+

步骤b：(E)-4-(4-(三氟甲基)苯亚甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

将氢化钠(88.6mg，2.22mmol)的DMF(7.5mL)悬浮液在冰浴中冷却，然后加入三苯基(4-(三氟甲基)苄基)溴化鏻(1.11g，2.22mmol)。将该悬浮液在0℃下搅拌5min，然后在室温下搅拌25min。加入4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(315mg，1.48mmol)，并且将所得混合物在80℃下搅拌28h。将该混合物在真空下浓缩，用水(50mL)和EtOAc(40mL)稀释，并且用EtOAc(3×30mL)进行萃取。将合并的有机馏分用水、10％LiCl溶液洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，并且在真空下浓缩。将残余的油状物用Et2O进行处理，以便形成三苯基氧化膦沉淀，然后将其滤出。将溶液在真空下浓缩，利用快速柱层析法(0-35％EtOAc/庚烷)在硅胶(50g)上进行纯化，以得到所需的产物(92mg，259μmol，收率17.5％)，其为黄色油状物。LC-MS(ESI)：m/z＝300.2[M-56+H]+

步骤c：4-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯

将(E)-4-(4-(三氟甲基)苯亚甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(90mg，253μmol)的溶液溶于MeOH(2.5mL)中。将反应容器抽真空，并且用氩气回填5次。在氩气下，加入Pd-C(13.5mg，12.7μmol)，并且将气氛用氢气替换三次。将反应混合物在氢气气氛(1bar)下搅拌24h。将气氛替换为氩气，并且将反应混合物用硅藻土垫进行过滤。将滤饼用甲醇洗涤。将滤液在真空下浓缩，以得到所需的产物(89mg，249μmol，收率98.3％)，其为无色油状物，直接使用而不经进一步纯化。LC-MS(ESI)：m/z＝302.2[M-56+H]+

BB98

3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

将3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(110mg，299μmol)溶于DCM(2mL)中，并且加入TFA(273mg，184μL，2.39mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3h。在真空下去除挥发性物质，以得到110mg淡黄色固体(96％)。MS(ESI)：m/z＝268.1[M+H]⁺。

步骤a)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在20mL玻璃管中，向2-氯-4-(三氟甲基)苯硫醇(440mg，2.07mmol)的无水THF(6mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(2.17ml，2.17mmol)，并且将黄色反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(489mg，2.07mmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌5h，并且在70℃下搅拌过夜。将粗制反应产物用EtOAc稀释，并且用H₂O进行萃取，收集有机相，并且将水相用EtOAc进行反萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并且将其蒸干。利用层析法纯化残余物(SiO₂，正庚烷/EtOAc(在40min内，0-40％))，以得到产物，其为粘性油状物(467mg，61％)。MS(ESI)：m/z＝312.1[M-56]⁺。

BB99

3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

将3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100mg，250μmol)溶于DCM中，并且加入TFA(228mg，154μL，2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌8h。在真空下去除挥发性物质，以得到所需的化合物，其为淡黄色固体(102mg，98％)。MS(ESI)：m/z＝300.0[M+H]⁺。

在20mL玻璃管中，向2-氯-4-(三氟甲基)苯硫醇(440mg，2.07mmol)的无水THF(6mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(2.17mL，2.17mmol)，并且将黄色反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(489mg，2.07mmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌5h，并且在70℃下搅拌过夜。将粗制反应产物用EtOAc稀释，并且用H₂O进行萃取，收集有机相，并且将水相用EtOAc进行反萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并且将其蒸干。利用柱层析法纯化残余物(SiO₂，正庚烷/EtOAc(在40min内，0-40％))，以得到所需的产物，其为粘性油状物(467mg，61％)。MS(ESI)：m/z＝312.1[M-56+H]⁺。

步骤b)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在冰浴中，将一份mCPBA(347mg，1.41mmol)加入不断搅拌的3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(345mg，938μmol)的DCM(6mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌20min。将该混合物倒入5mL饱和Na₂CO₃溶液中，并且用DCM萃取两次(各20mL)。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后在真空下进行浓缩。利用制备型HPLC纯化粗产物(YMC-Triart C18，ACN/H₂O+0.1％HCOOH)以提供产物，其为白色粉末(253mg，67.5％)MS(ESI)：m/z＝344.0[M-56+H]⁺。

BB100

3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)亚磺酰基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

将3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)亚磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，130μmol)溶于DCM(1.5mL)中，加入TFA(149mg，100μL，1.3mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌8h。在真空下去除挥发性物质，以得到白色固体化合物(51mg，98％)。MS(ESI)：m/z＝284.1[M+H]⁺。

该化合物的制备方法类似于BB99，步骤a，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤b)3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)亚磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将亚砜中间体从相应的砜构件BB99的合成步骤b中分离出来。获得产物，其为白色冻干粉末(50mg，13.9％)MS(ESI)：m/z＝328.1[M-56+H]⁺。

BB101

3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

向3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.200g，524μmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(478mg，323μL，4.19mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌3h。在真空下去除挥发性物质，以得到淡黄色油状化合物，其不经进一步纯化而直接用于下一步(267mg)。MS(ESI)：m/z＝282.2[M+H]⁺。

步骤a)3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]硫烷基甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向2-氯-4-(三氟甲基)苯硫醇(0.400g，1.88mmol)的无水THF(6mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(1.98mL，1.98mmol)，并且将混浊的反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入3-(溴甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(471mg，1.88mmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌19h。将粗反应产物用EtOAc稀释，并且用1M NaHCO₃水溶液进行萃取，收集有机相，然后用EtOAc对水相进行反萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并且将其蒸干，以得到粗产物，其不经进一步纯化而直接用于下一步(762mg)。MS(ESI)：m/z＝326.1[M-56+H]⁺。

BB102

3-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)磺酰基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

将3-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.047g，118μmol)溶于DCM(0.5mL)中，并且加入TFA(108mg，72.9μL，946μmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。在真空下去除挥发性物质，以得到黄色油状化合物(56mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝298.2[M+H]⁺。

步骤a)3-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)硫基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-巯基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.400g，2.11mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(2.22mL，2.22mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯(CAS RN 239087-08-2)。然后将该反应混合物在室温下搅拌14h。将粗反应产物用EtOAc稀释，并且用1M NaHCO₃水溶液进行萃取，收集有机相，然后用EtOAc对水相进行反萃取。将合并的有机相用NaSO₄干燥，并且将其蒸干，以得到粗产物(805mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝310.2[M-56+H]⁺。

步骤b)3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基磺酰基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在冰浴中，将3-氯苯甲酰过氧酸(283mg，1.64mmol)分批加入不断搅拌的3-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)硫基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.300g，821μmol)的DCM(5mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌15min，并且倒入5mL饱和NaHCO₃水溶液中，并且用DCM萃取两次(各10mL)。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后在真空下进行浓缩。利用快速柱层析法纯化粗产物(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的正庚烷溶液)，以得到所需的化合物，其为无色油状物(47mg，15％)。MS(ESI)：m/z＝415.1[M+NH₄]⁺。

BB103

3-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)亚磺酰基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

将3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基亚磺酰基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.086g，225μmol)溶于DCM(1mL)中，并且加入TFA(206mg，139μL，1.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。在真空下去除挥发性物质，以得到黄色油状化合物(93mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝282.2[M+H]⁺。

步骤a)3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基亚磺酰基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将亚砜中间体从BB102的合成步骤b中分离出来，其为无色油状物(86mg，28％)。MS(ESI)：m/z＝404.1[M+Na]⁺。

BB104

3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

将3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.145g，350μmol)溶于DCM(2mL)中，并且加入TFA(320mg，216μL，2.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。在真空下去除挥发性物质，以得到黄色油状化合物(181mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝314.1[M+H]⁺。

步骤a)3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在冰浴中，将3-氯苯甲酰过氧酸(352mg，1.57mmol)分批加入不断搅拌的3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(BB101，步骤a)(0.300g，786μmol)的DCM(5mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌15min，并且倒入5mL饱和NaHCO₃水溶液中，并且用DCM萃取两次(各10mL)。将有机层混合，用盐水洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后在真空下进行浓缩。利用快速层析法纯化粗产物(硅胶，20g，0％至100％EtOAc的正庚烷溶液)，以得到所需的化合物，其为无色油状物(145mg，45％)。MS(ESI)：m/z＝314.0[M-56+H]⁺。

BB105

3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

将3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.086g，216μmol)溶于DCM(1mL)中，并且加入TFA(197mg，133μL，1.73mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。在真空下去除挥发性物质，以得到黄色油状化合物(99mg)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝298.1[M+H]⁺。

步骤a)3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)亚磺酰基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将亚砜中间体从BB104的合成步骤a中分离出来。获得所需的产物，其为黄色油状物(80mg，25.6％)。MS(ESI)：m/z＝398.1[M+H]⁺。

BB106

3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)硫基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

向3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)硫基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.282g，772μmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(880mg，595μL，7.72mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌3h。在真空下去除挥发性物质，以得到所需的化合物，其为无色油状物(302mg)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝266.2[M+H]⁺。

步骤a)3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基硫烷基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-巯基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.200g，1.06mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(1.11mL，1.11mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌15min，然后加入1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(272mg，1.06mmol，CAS RN 239087-07-1)。然后将该反应混合物在室温下搅拌14h。将粗反应产物用EtOAc稀释，并且用1M NaHCO₃水溶液进行萃取，收集有机相，然后用EtOAc对水相进行反萃取。将合并的有机相用NaSO₄干燥，并且将其蒸干，利用快速层析法将其纯化(硅胶，20g，0％至80％EtOAc的正庚烷溶液)，以提供所需的产物，其为无色油状物(288mg，75％)。MS(ESI)：m/z＝310.2[M-56+H]⁺。

与BB84类似，以下中间体由相应的可商购获得的起始物质制得。

与BB18类似，以下中间体由相应的可商购获得的起始物质制得。

BB149

1-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙炔基]环戊醇盐酸盐

向3-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.02g，0.075mmol)的二噁烷(0.5mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.094mL，0.377mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌18h。将该混合物蒸干，并且用二异丙醚研制残余物，将其滤出，并且在高真空下进一步干燥，以得到标题化合物，其为白色固体，由盐酸盐组成(0.013g，87％)。MS(ESI)：m/z＝166.1[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-(1-羟基环戊基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在-78℃下，向3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g，1.1mmol)的THF(6.5mL)溶液中逐滴加入nBuLi(0.759mL，1.21mmol)，并且将该反应混合物在该温度下搅拌1h。然后将环戊酮(0.107mL，1.21mmol)的THF(3mL)溶液逐滴加入混合物中，其在-78℃下搅拌2h。将该混合物温热至0℃，倒入饱和NH₄OH水溶液中，并且用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且将其蒸发。利用硅胶快速层析法纯化残余物，用EtOAc∶正庚烷(0至100％)的梯度进行洗脱，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(0.020g，7％)。MS(ESI)：m/z＝192.2[M-56-18+H]⁺。

BB150

4-[3-吡唑-1-基-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶甲酸酯

在20℃下，将4-[3-吡唑-1-基-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，0.970mmol)和TFA(1.0mL，0.970mmol)的混合物在DCM(10mL)中搅拌12h。利用制备型HPLC纯化该混合物(含0.225％v/v FA的ACN和水溶液)，以得到所需的产物(300mg，94.4％)，其为无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝312.1[M+H]⁺。

步骤a：4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-溴-5-(三氟甲基)苯酚(2.0g，8.3mmol)、1-BOC-4-羟基哌啶(1.84g，9.13mmol，CAS RN 106-52-5)和PPh₃(2.61g，9.96mmol)的THF(32.6mL)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.96mL，9.96mmol)，并且将该反应混合物在20℃下搅拌15h。将该混合物在真空下浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物(含0.225％v/v FA的ACN和水溶液)并且将其在真空下浓缩，以得到所需的产物(2.6g，收率73.9％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝367.9[M-56+H]⁺。

步骤b)4-[3-吡唑-1-基-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在110℃下，将4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.18mmol)、吡唑(160.47mg，2.36mmol)、CuI(22.37mg，0.120mmol)、碳酸铯(1152mg，3.54mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(519.15mg，5.89mmol)的混合物在DMF(5mL)中搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(30mL)中并且用EtOAc萃取三次(50mL)。将合并的有机层用氨水(10mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到所需的产物(400mg，收率82.5％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝356.2[M-56+H]⁺。

BB151

4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶

在H₂(1520mmHg)下于20℃下将4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶(250.0mg，0.740mmol)和Pd/C(50.0mg，wt.10％)的混合物在THF(10mL)中搅拌12h。将该混合物过滤，并且在真空下浓缩，以得到所需的化合物(240mg，95.4％)，其为浅棕色胶状物。MS(ESI)：m/z＝342.1[M+H]⁺。

步骤a)4-(对甲苯基磺酰基亚肼基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-甲苯磺酰肼(9.35g，50.19mmol，CAS RN 1576-35-8)的MeOH(100mL)溶液中加入1-BOC-4-哌啶酮(10.0g，50.19mmol，CAS RN 17502-28-8)，并且将该混合物在25℃下搅拌12h。将该混合物浓缩，以得到所需的产物(18.4g，99.8％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝368.2[M+H]⁺。

步骤b)2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛

在0℃下，将NaH(187.39mg，60％，分散于矿物油中，4.68mmol)在2，2，2-三氟乙醇(16.67mL，228.74mmol，CAS RN75-89-8)中搅拌。移除冷却浴，并且将该混合物在20℃下搅拌2h，然后加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，5.21mmol，CAS RN 763-93-9)，并且将该混合物在20℃下搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(30mL)中，并且用EtOAc萃取两次(各30mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na₂SO₄使其干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到所需的产物(1.2g，84.7％)，其为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.44-10.34(m，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，5.11(q，J＝8.7Hz，2H).

步骤c)4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在N₂气氛下于110℃下，将2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(1000.0mg，3.67mmol)、4-(对甲苯基磺酰基亚肼基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1350.3mg，3.67mmol)和碳酸铯(1795.9mg，5.51mmol)的混合物在1，4-二噁烷(30mL)中搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(50mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物(含0.225％v/v FA的MeCN和水溶液)，以得到所需的产物(980mg，58.6％)，其为淡黄色胶状物。MS(ESI)：m/z＝400.1[M-56+H]⁺。

步骤d)4-[羟基-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(900.0mg，1.98mmol)的MeOH(45mL)溶液中加入0℃的NaBH₄(149.54mg，3.95mmol)，并且将该混合物在20℃下搅拌12h。利用制备型HPLC纯化该混合物(含0.225％v/v FA的MeCN和水溶液)(650mg，71.9％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝384.0[M-56-OH+H]⁺。

步骤e)4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶

在40℃下，将4-[羟基-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，0.870mmol)和MsOH(840.43mg，8.74mmol)的混合物在DCM(4mL)中搅拌24h。将该混合物倒入饱和Na₂CO₃水溶液(5mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各10mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物(260mg，76.2％)。MS(ESI)：m/z＝340.1[M+H]⁺。

BB152

4-[3-(1，2，4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶三氟乙酸酯

向4-[3-(1，2，4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(240.0mg，0.580mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。将该混合物在20℃下搅拌12h，然后在真空下浓缩，以得到4-[3-(1，2，4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶2，2，2-三氟乙酸盐(240mg，96.7％)，其为淡黄色胶状物。MS(ESI)：m/z＝313.1[M+H]⁺。

步骤a)4-[3-(1，2，4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在110℃下，将4-[3-溴-5-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.18mmol，BB98，中间体a)、1，2，4-三唑(162.8mg，2.36mmol)和CuI(22.37mg，0.120mmol)的混合物在DMF(5mL)中搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(20mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各30mL)。将合并的有机层用氨水(20mL)、盐水(20mL，分三次)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后过滤。将滤液在真空下浓缩，并且利用柱层析法纯化残余物(PE∶EA＝50∶1至3∶1)，以得到所需的产物(240mg，49.4％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝357.1[M-56+H]⁺。

BB153

3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-三氟乙酸酯

在0℃下向3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300.0mg，0.530mmol)的DCM(7.5mL)溶液中，加入TFA(1.04mL)，并且将该混合物在20℃下搅拌2h。将该混合物浓缩，以得到标题化合物，其为黄色油状物(280mg，97％)。MS(ESI)：m/z＝252.0[M+H]⁺。

步骤a)3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向2-氯-5-羟基三氟甲苯(1g，5.1mmol，CAS RN 6294-93-5)、3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.97g，5.6mmol，CAS RN 141699-55-0)和三苯基膦(1.6g，6.11mmol)的THF(20mL)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.2mL，6.11mmol)，并且将该混合物在20℃下搅拌15h。将该混合物浓缩，并且利用反相层析法将其纯化(含0.225％v/v FA的MeCN和水溶液)，以得到标题化合物(820mg，28.7％)，其为棕色固体。MS(ESI)：m/z＝295.9[M-56+H]⁺。

BB154

4-(4-氯-3-吡唑-1-基-苯氧基)哌啶三氟乙酸酯

在0℃下向4-(4-氯-3-吡唑-1-基-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(260.0mg，0.690mmol)的DCM(5.38mL)溶液中加入TFA(1.34mL，17.46mmol)，并且将该混合物在20℃下搅拌1h。将该混合物浓缩，以得到标题化合物，其为橙色油状物(250mg，收率92.7％)。MS(ESI)：m/z＝278.1[M+H]⁺。

步骤a)4-(3-溴-4-氯-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向1-BOC-4-羟基哌啶(2.04g，10.12mmol，CAS RN 106-52-5)、3-溴-4-氯苯酚(2.0g，9.64mmol，CAS RN 2402-82-6)和三苯基膦(3.03g，11.57mmol)的THF(50mL)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(2.28mL，11.57mmol)，并且将该混合物在20℃下搅拌15h。然后将该混合物浓缩，并且利用反相快速层析法纯化残余物(含0.1％v/v FA的MeCN和水溶液)，以得到所需的产物(2.8g，74.3％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝335.9[M-56+H]⁺。

步骤b)4-(4-氯-3-吡唑-1-基-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-(3-溴-4-氯苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.56mmol)、吡唑(139.4mg，2.05mmol)、碳酸铯(2501.8mg，7.68mmol)和1，10-菲咯啉(225.49mg，2.56mmol)的DMF(20mL)溶液中加入CuI(48.59mg，0.260mmol)，并且在N₂气氛下于110℃下将该混合物搅拌12h。将该混合物浓缩，用H₂O(20mL)稀释，并且用EtOAc萃取三次(10mL)。将合并的有机层浓缩，并且利用反相层析法纯化残余物(ACN和含0.1％v/v FA的水溶液)，以得到所需的产物(265mg，22.5％，纯度82％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝378.1[M+H]⁺。

BB155

4-[5-(4.哌啶氧基)-2-(三氟甲基)苯基]吗啉三氟乙酸酯

向4-[3-吗啉-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，0.93mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1.0mL)，并且将该反应混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物在真空下浓缩，以提供粗产物(300mg)，其为黄色油状物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝331.2[M+H]⁺。

步骤a)4-(3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

向3-溴-4-(三氟甲基)苯酚(500.0mg，2.54mmol，CAS RN1214385-56-4)和1-BOC-4-羟基哌啶(512mg，2.54mmol，CAS RN 106-52-5)的THF(8.5mL)溶液中加入PPh3(1000.9mg，3.82mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(664.53mg，3.82mmol)，并且将该混合物在25℃下搅拌12h。利用硅胶层析法将该混合物纯化，其中使用PE∶EA＝5∶1作为洗脱液，以提供所需的产物(503mg，收率46.6％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝369.2[M-56+H]⁺。

步骤b)4-(3-吗啉-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在110℃下，将4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.18mmol)、吗啉(154mg，1.77mmol，CAS RN 110-91-8)、(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘(146.77mg，0.24mmol，CAS RN 76189-55-4)、碳酸铯(1.15g，3.54mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(172.47mg，0.240mmol，CAS RN 76971-72-7)的混合物在DMF(10mL)中搅拌12h。将该混合物倒入H₂O中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，并且利用柱层析法纯化残余物(含5％至33％PE的EtOAc梯度)，以得到所需的产物(480mg，94.6％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝431.1[M+H]⁺。

BB156

4-(4-氯-3-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基)哌啶三氟乙酸酯

在0℃下向4-[4-氯-3-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(196.0mg，0.520mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1.01mL，13.13mmol)，并且将该混合物在20℃下搅拌1h。将该混合物浓缩以得到标题化合物(178mg，87.6％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝279.1[M+H]⁺。

步骤a)4-[4-氯-3-(1，2，4-三唑-1-基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在120℃下，将4-(3-溴-4-氯苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.28mmol，BB102，中间体a)、1，2，4-三唑(176.8mg，2.56mmol)、CuI(24.3mg，0.130mmol)、碳酸铯(1250.9mg，3.84mmol)和二甲基甘氨酸(1.0mL，1.28mmol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌12h。将该混合物浓缩以去除DMF，用H₂O(50mL)稀释，并且用EtOAc萃取三次(各20mL)。将合并的有机层蒸发，并且利用反相快速层析法纯化残余物(ACN和含0.1％v/v FA的水溶液)，以得到标题化合物(196mg，37.1％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝323.0[M-56+H]⁺。

BB157

4-[3-环丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶三氟乙酸酯

向4-[3-环丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(360.0mg，0.930mmol)的DCM(18mL)溶液中加入TFA(1.8mL)。将该混合物在25℃下搅拌12h。将该混合物在真空下浓缩，以提供所需的化合物，其为淡黄色胶状物(370mg，99.2％)。MS(ESI)：m/z＝286.2[M+H]⁺。

步骤a)4-[3-环丙基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在95℃下，将4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.18mmol，BB103，中间体b)、环丙基硼酸(151.86mg，1.77mmol)、Na₂CO₃(374.74mg，3.54mmol)和Pd(PPh₃)₄(13.6mg，0.010mmol)的混合物在1，4-二噁烷(10mL)和H₂O(1mL)中搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(50mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，并且利用柱层析法进行纯化(PE∶EtOAc＝20∶1至5∶1)，以得到所需的产物(380mg，83.7％)，其为无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝330.1[M-56+H]⁺。

BB158

4-[3-吡唑-1-基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶三氟乙酸酯

向4-[3-吡唑-1-基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(180.0mg，0.440mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将该混合物在25℃下搅拌12h，然后在真空下浓缩，以得到所需的产物(180mg，96.7％)，其为淡黄色胶状物。MS(ESI)：m/z＝312.1[M+H]⁺。

步骤a)4-[3-吡唑-1-基-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在110℃下，将4-[3-溴-4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.18mmol，BB103，中间体b)、吡唑(120.35mg，1.77mmol)、CuI(22.37mg，0.120mmol)、N，N′-二甲基乙二胺(519.45mg，5.89mmol)和Cs₂CO₃(767.99mg，2.36mmol)的混合物在DMF(10mL)中搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(30mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用氨水(20mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后过滤。将滤液浓缩，并且利用制备型TLC纯化粗产物(PE∶EA＝5∶1)，以得到所需的产物(190mg，39.2％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝356.1[M-56+H]⁺。

BB159

4-[[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶三氟乙酸酯

向4-[[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(70.0mg，0.180mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.2mL)，并且将该混合物在20℃下搅拌1h。将该混合物浓缩，以得到标题化合物(50mg，68.9％)，其为棕色油状物。MS(ESI)：m/z＝280.1[M+H]⁺。

步骤a)2-(二乙氧基磷酰甲基)-1，3-二氟-5-(三氟甲基)苯

将2-(溴甲基)-1，3-二氟-5-(三氟甲基)苯(1.29mL，3.27mmol，CAS RN493038-91-8)的亚磷酸三乙酯(5.44g，32.73mmol)溶液在160℃下搅拌5h。将该混合物在真空下浓缩，以提供标题化合物(600mg，55.2％；无色油状物)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤b)4-[[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

将2-(二乙氧基磷酰甲基)-1，3-二氟-5-(三氟甲基)苯(400.0mg，1.2mmol)的THF(4mL)溶液在0℃下加入氢化钠(144.49mg，3.61mmol)的THF(4mL)溶液中。将该混合物在0℃下搅拌1h，然后将1-BOC-4-哌啶酮(479.83mg，2.41mmol，CAS RN 79099-07-3)加入上述混合物中。将该混合物在20℃下搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(50mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空下浓缩。利用柱层析法纯化残余物(PE∶EA＝1∶0至2∶1)，以得到标题化合物(100mg，22.0％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝322.0[M-56+H]⁺。

步骤c)4-[[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

向4-[[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.270mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入Pd/C(10.0mg，wt.10％)。在H₂气氛下于20℃下将该混合物搅拌1h，然后将其过滤并且浓缩，以得到标题化合物，其为无色油状物(70mg，69.6％)。MS(ESI)：m/z＝324.1[M-56+H]⁺。

BB160

4-[4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-苯氧基]哌啶三氟乙酸酯

向4-[4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(145.0mg，0.330mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(1.0mL)。将该混合物在20℃下搅拌5h。将混合物在真空下浓缩，以得到所需的产物(149mg，99.6％)，其为浅棕色胶状物。MS(ESI)：m/z＝340.1[M+H]⁺。

步骤a)1-氯-2-(4-氯苯基)-3-氟-4-甲氧基-苯

在微波烘箱中，在N₂气氛下于110℃下将4-溴氯苯(1.41g，7.34mmol，CAS RN 106-39-8)、(6-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基)硼酸(1.0g，4.89mmol，CAS RN 867333-04-8)和K₂CO₃(2.03g，14.68mmol)的混合物在1，4-二噁烷(15mL)和H₂O(1.5mL)中搅拌1h。将该混合物倒入H₂O(20mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各20mL)。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，并且利用柱层析法纯化残余物，其中使用PE作为洗脱液以得到所需的产物(110mg，8.3％)，其为无色油状物并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤b)4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟苯酚

向1-氯-2-(4-氯苯基)-3-氟-4-甲氧基苯(215.0mg，0.790mmol)的DCM(7mL)溶液中在-78℃下逐滴加入BBr3(993.36mg，3.97mmol)的DCM(7mL)溶液。将该混合物在20℃下搅拌12h。通过依次加入MeOH(1mL)和水(10mL)，使反应淬灭，并且将该混合物用DCM萃取三次(各10mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，以得到所需的产物(120mg，57.5％)，其为浅棕色固体，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤c)4-[4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯

在20℃下，将4-氯-3-(4-氯苯基)-2-氟-苯酚(120.0mg，0.470mmol)、1-BOC-4-羟基哌啶(187.88mg，0.930mmol，CAS RN 106-52-5)、PPh3(244.85mg，0.930mmol)和DIAD(0.18mL，0.930mmol)的混合物在THF(12mL)中搅拌12h。将该混合物倒入H₂O中，并且用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后进行过滤。将滤液在真空下浓缩，并且利用柱层析法纯化残余物(PE∶EA＝1∶0至20∶1)，以得到所需的产物，其为白色固体(150mg，73％)。MS(ESI)：m/z＝384.0[M-56+H]⁺。

BB161

3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷三氟乙酸酯

在20℃下，向3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，1.14mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(2.0mL)。搅拌2h后，将该混合物浓缩以得到粗产物(410mg，98.6％)，其为淡黄色油状物，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤a)3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向2-氯-4-(三氟甲基)苯酚(1000.0mg，5.09mmol，CAS RN 35852-58-5)和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1057.5mg，6.11mmol，CAS RN 141699-55-0)的THF(20mL)溶液中加入PPh3(1999.49mg，7.63mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(1329.05mg，7.63mmol)，将该混合物在25℃下搅拌12h。将该反应混合物溶液在真空下蒸发，并且利用反相快速层析法纯化残余物(0.1％v/v FA)，以得到所需的产物(800mg，2.27mmol，收率44.7％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝296.0[M-56+H]⁺。

BB162

3-((2-氟-6-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷三氟乙酸酯

在25℃下，向3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，1.15mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入TFA(2.0mL)，并且将该混合物在25℃下搅拌12h。将溶剂除去，并且将残余物在真空下干燥，以得到所需的化合物，其为黄色油状物(300mg，22％)。MS(ESI)：m/z＝250.0[M+H]⁺。

步骤a)3-[[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，向2-氟-6-(三氟甲基)苄基溴(1000.0mg，3.89mmol，CAS RN 239087-08-2)和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(673.92mg，3.89mmol，CAS RN 141699-55-0)的无水THF(10mL)溶液中加入t-BuOK(5.84mL，5.84mmol；1.0M的无水THF溶液)，并且将该混合物在25℃下搅拌12h。将该混合物倒入H₂O(10mL)中，并且用EA萃取三次(各20mL)。将合并的有机层混合，经无水Na₂SO₄干燥，然后进行过滤。将滤液在减压条件下浓缩，利用快速层析法在硅胶柱上进行纯化(梯度PE∶EA＝10∶1至2∶8)，以得到标题化合物，其为无色油状物(1100mg，80.9％)。MS(ESI)：m/z＝294.0[M-56+H]⁺。

BB163

3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙基]氮杂环丁烷三氟乙酸酯

在25℃下，向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(350.0mg，1.19mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入TFA(1.0mL，1.19mmol)，并且将该混合物在25℃下搅拌12h。将该反应混合物在减压条件下浓缩，并且将残余物在真空下干燥，以提供所需的化合物，其为无色油状物(260mg，70.9％)。MS(ESI)：m/z＝194.0[M+H]⁺。

步骤a)3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，向三甲基甲硅烷基乙炔(9.97g，101.55mmol，CAS RN1066-54-2)的无水THF(200mL)溶液中加入i-PrMgCl(48.57mL，97.14mmol；1.0M的无水THF溶液)，并且将该混合物在25℃下搅拌15min。然后依次将1-BOC-3-碘氮杂环丁烷(25.0g，88.3mmol，CAS RN254454-54-1)的溶液和FeCl2(0.34g，2.65mmol)加入无水DMF(606mL)中，并且将该混合物在25℃下搅拌12h。将该混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(200mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各150mL)。将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压条件下浓缩。利用快速层析法在硅胶上纯化残余物(PE∶EA＝20∶1至10∶1)，以得到所需的产物，其为黑色油状物(18g，80.4％)。

1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.11(t，J＝8.4Hz，2H)，3.92(dd，J＝6.5，8.1Hz，2H)，3.51-3.17(m，1H)，1.44(s，10H)，0.16(s，9H)。

步骤b)3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，将3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(6243mg，24.64mmol)的无水MeOH(40mL)溶液中加入碳酸钾(1700mg，12.32mmol)，并且将该反应混合物在25℃下搅拌2h。将该混合物过滤，将滤液倒入饱和NH₄Cl水溶液(100mL)中，并且用EA进行萃取(萃取三次，每次100mL)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压条件下浓缩。利用快速层析法在硅胶上纯化残余物(PE∶EA＝50∶1至15∶1)，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(4100mg，91.8％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.16-4.11(m，2H)，3.93(dd，J＝6.5，8.2Hz，2H)，3.37-3.20(m，1H)，2.28(d，J＝2.4Hz，1H)，1.43(s，9H)。

步骤c)3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，向3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1000.0mg，5.52mmol)和4-溴-3-氟甲苯(1251.58mg，6.62mmol，CAS RN 452-74-4)的无水THF(20mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₄(530.63mg，0.460mmol)、CuI(87.83mg，0.460mmol)和TEA(4644.2mg，46.0mmol)。将该混合物用N₂吹扫1min，然后在N₂气氛下于60℃下搅拌12h。将该混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(50mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各30mL)。将合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压条件下浓缩。利用快速层析法在硅胶上纯化残余物(PE∶EA＝20∶1至10∶1)的梯度进行洗脱，以得到所需的化合物，其为无色油状物(650mg；40.7％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.33-7.28(m，1H)，6.94-6.85(m，2H)，4.26-4.19(m，2H)，4.05(dd，J＝6.4，8.1Hz，2H)，3.66-3.49(m，1H)，2.36(s，3H)，1.46(s，9H)。

步骤d)3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

批次a：在25℃下，向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50.0mg，0.170mmol，1eq)的EtOAc(5mL)溶液中加入Pd/C(50.0mg，wt.10％)。将该混合物在氢气球囊中于40℃下搅拌12h。LCMS分析结果表明其中包含79.8％的所需产物。

批次b：在25℃下，向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，1.73mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(250.0mg，wt.10％)，并且将该混合物在氢气球囊中于40℃下搅拌6h。LCMS分析结果表明其中包含80.4％的所需产物。将批次a和b合并，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将滤液在减压条件下浓缩，并且将残余物在真空下干燥，以得到无色油状化合物(350mg，69.0％)。MS(ESI)：m/z＝238.1[M-56+H]⁺。

BB164

3-[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷三氟乙酸酯

在25℃下，向3-[2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(180.0mg，0.5mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入TFA(1.0mL，1.19mmol)，并且将该混合物在25℃下搅拌12h。将该反应混合物在减压条件下浓缩，并且将残余物在真空下干燥，以得到标题化合物(150mg，80.2％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝260.1[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，向3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(800.0mg，4.41mmol，BB111，中间体b)和3-三氟甲基-4-溴苯甲醚(1350.9mg，5.3mmol，CAS RN 400-72-6)的无水THF(30mL)中加入Pd(PPh₃)₄(509.41mg，0.440mmol)、CuI(84.31mg，0.440mmol)和TEA(4458.42mg，44.14mmol)。将该混合物用N₂吹扫1min，然后在N₂气氛下于60℃下搅拌12h。将该混合物倒入饱和NH₄Cl水溶液(100mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并且将滤液在减压条件下浓缩。利用快速层析法在硅胶上纯化残余物(PE∶EA＝20∶1至10∶1)，以提供产物，其为无色油状物(160mg，8.2％)。MS(ESI)：m/z＝300.1[M-56+H]⁺。

步骤b)3-[2-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，向3-[2-(2-氟-4-甲基苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(230.0mg，0.65mmol)的EtOAc(10mL)溶液中加入Pd/C(150.0mg，wt.10％)，将该混合物在H₂球囊(约15psi)中于40℃下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤液在减压条件下浓缩。将残余物在真空下干燥，以提供所需的化合物，其为无色油状物(180mg，77.4％)。MS(ESI)：m/z＝304.1[M-56+H]⁺。

BB165

3-[[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷三氟乙酸酯

向3-[[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(130.0mg，0.380mmol)的DCM(6.5mL)溶液中加入TFA(1.3mL，16.87mmol)，并且将反应混合物在20℃下搅拌。12h后，将该混合物蒸发，以得到所需的粗产物，其为浅棕色油状物(130mg，96.1％)。MS(ESI)：m/z＝246.5[M+H]⁺。

步骤a)4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯

将5-溴-2-甲三氟甲苯(2000mg，8.37mmol，CAS RN 86845-27-4)、N-溴代琥珀酰亚胺(1489mg，8.37mmol，CAS RN 128-08-5)和过氧化苯甲酰(101.34mg，0.420mmol，CAS RN2685-64-5)的四氯化碳(30mL)溶液在90℃下搅拌12h。将该混合物蒸发，并且利用硅胶柱层析法纯化残余物(100％PE)，以得到所需的产物，其为浅棕色油状物(690mg，25.9％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤b)3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(337.5mg，1.95mmol，CAS RN22214-30-8)的THF(9mL)溶液中加入t-BuOK(1.95mL，1.95mmol)，然后加入4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(590.0mg，1.86mmol)，并且将该混合物在20℃下搅拌12h。将该混合物倒入NH₄Cl水溶液(200mL)中，并且用EtOAc萃取三次(50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物(ACN和含0.225％v/v FA的水溶液)，以得到所需的产物，其为浅棕色油状物(300mg，39.4％)。MS(ESI)：m/z＝356.3[M-56+H]⁺。

步骤c)3-[[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-[[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250.0mg，0.610mmol)、三甲基硼氧六环(114.8mg，0.910mmol)、K₂CO₃(168.5mg，1.22mmol)的1，4-二噁烷(10mL)和H₂O(2.5mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl₂(89.18mg，0.120mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。将该混合物过滤，浓缩，然后利用反相快速层析法(ACN和含0.1％v/v FA的水溶液)，以得到所需的产物，其为浅棕色油状物(146mg，69.4％)。MS(ESI)：m/z＝290.4[M-56+H]⁺。

BB166

3-[2-[2.甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷三氟乙酸酯

向3-[2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300.0mg，0.830mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入TFA(1.0mL)，并且在25℃下搅拌1h。将该反应混合物在减压条件下蒸发，以得到所需的产物(300mg，96.3％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝260.1[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，向3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(710.6mg，3.92mmol，B111，中间体b)和2-溴-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(500.0mg，1.96mmol)的无水DMSO(17.5mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(137.6mg，0.200mmol)和Cs₂CO₃(1278mg，3.92mmol)。将该混合物用N₂吹扫1min，然后在N₂气氛下于110℃下搅拌12h。将该混合物过滤，将滤液浓缩，并且利用硅胶纯化残余物(PE∶EtOAc＝20∶1)，以得到所需的产物，其为淡黄色油状物(600mg，86.1％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

步骤b)3-[2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-[2-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，1.13mmol)的EtOAc(20mL)溶液中，加入湿Pd/C(50mg，10wt.％)。将该混合物用H₂吹扫3次，然后在H₂气氛(球囊)下于40℃下搅拌12h。将该混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到所需的产物，其为淡黄色油状物(300mg，收率74.2％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。

BB167

3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷三氟乙酸酯

向3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.290mmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，并且将该混合物在20℃下搅拌12h。将该反应混合物在减压条件下蒸发，以得到所需的产物，其为黄色油状物(98mg，94.2％)。MS(ESI)：m/z＝244.1[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在25℃下，向3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(606.6mg，3.35mmol)和2-溴-5-甲三氟甲苯(400.0mg，1.67mmol)的无水DMSO(14.9mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(117.46mg，0.170mmol)和Cs₂CO₃(1091mg，3.35mmol)。将该混合物用N₂吹扫1min，然后在N₂气氛下于110℃下搅拌12h。将该混合物倒入H₂O中并且用EtOAc进行萃取。将有机层蒸发，并且利用硅胶柱层析法将残余物纯化(PE∶EtOAc＝20∶1)，以得到所需的化合物，其为黄色油状物(390mg，收率68.7％)。MS(ESI)：m/z＝284.1[M-56+H]⁺。

步骤b)3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(390.0mg，1.15mmol)的EtOAc(19.5mL)溶液中，加入湿Pd/C(150mg，10wt.％)，将该混合物用H₂吹扫3次，并且在H₂气氛(球囊)下于40℃下搅拌12h。将该混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到所需的产物，其为淡黄色油状物(295mg，收率72.9％)。MS(ESI)：m/z＝288.1[M-56+H]⁺。

BB168

1-[2-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酮三氟乙酸酯

向3-[2-[2-乙酰基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50.0mg，0.130mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.2mL)，并且将该溶液在20℃下搅拌12h。将该混合物浓缩，以得到所需的产物，其为浅棕色油状物(50mg，收率96.4％)。MS(ESI)：m/z＝272.1[M+H]⁺。

步骤a)2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯

向[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(500.0mg，1.96mmol，CAS RN 497959-33-8)和PPh3(770.5mg，2.94mmol)的THF(10mL)溶液中加入四溴化碳(975.3mg，2.94mmol)，并且将该混合物在25℃下搅拌12h。将反应混合物在真空下浓缩，并且利用硅胶柱层析法纯化残余物(PE∶EA＝0∶1至20∶1)，以得到所需的产物，其为无色油状物(600mg，收率96.3％)。¹H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝7.78(s，1H)，7.55-7.46(m，2H)，4.53(s，2H)。

步骤b)2-溴-1-(二乙氧基磷酰甲基)-4-(三氟甲基)苯

将2-溴-1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(600.0mg，1.89mmol)的亚磷酸三乙酯(3136mg，18.87mmol)的溶液在160℃下搅拌5h。将该混合物在减压条件下于100℃下浓缩以去除大部分亚磷酸三乙酯，得到粗产物(700mg)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝375.2[M+H]⁺。

步骤c)3-[(E)-2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向2-溴-1-(二乙氧基磷酰甲基)-4-(三氟甲基)苯(600.0mg，1.6mmol)的THF(10mL)溶液中加入0℃的另一NaH(191.9mg，4.8mmol，60％，分散于矿物油中)的THF(10mL)悬浮液。将该混合物在0℃下搅拌1h。然后加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(296.3mg，1.6mmol)，并且将该混合物在20℃下搅拌11h。将该混合物倒入NH₄Cl水溶液(100mL)中，并且用EtOAc萃取三次(各50mL)。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶柱层析法纯化残余物(PE∶EtOAc＝20∶1)，以得到所需的产物，其为淡黄色油状物(450mg，69.3％)。MS(ESI)：m/z＝352.0[M56+H]⁺。¹H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.49-7.41(m，1H)，6.71(d，J＝15.8Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.4，15.8Hz，1H)，4.13(t，J＝8.5Hz，2H)，3.78(dd，J＝5.8，8.6Hz，2H)，3.44-3.31(m，1H)，1.39(s，9H)。

步骤d)3-[(E)-2-[2-乙酰基-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(426.7mg，1.18mmol)、3-[(E)-2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，0.980mmol)和Pd(Ph₃P)₂Cl₂(138.2mg，0.200mmol)的THF(16mL)溶液在N₂气氛下于80℃下搅拌4h。将该混合物冷却至室温，并且加入KF水溶液(10mL)。将该混合物搅拌10min，用EtOAc萃取三次(各20mL)，并且将合并的有机层浓缩。将残余物溶于THF(20mL)中，并且加入HCl水溶液(0.6N，20mL)。将该混合物在20℃下搅拌0.5h，用EtOAc萃取三次(各20mL)，并且将合并的有机层浓缩。利用硅胶柱层析法纯化残余物(PE∶EtOAc＝20∶1)，以得到所需的产物(280mg，收率77％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝314.1[M-56+H]⁺。

步骤e)3-[2-[2-乙酰基-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-[(E)-2-[2-乙酰基-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50.0mg，0.140mmol)的EtOAc(5mL)溶液中加入湿Pd/C(20.0mg，10wt.％)，并且将该混合物在H₂(球囊)气氛下于20℃下搅拌12h。然后将反应混合物温热至50℃，并且继续搅拌12h。将该混合物过滤，并且将滤液浓缩，以得到所需的产物(50mg，99.5％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝316.2[M-56+H]⁺。

BB169

3-[2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷三氟乙酸酯

向3-[2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(400.0mg，0.980mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(1.0mL)，并且将该混合物在20℃下搅拌12h。将该反应混合物在减压条件下蒸发，以得到所需的产物(413mg，收率99.8％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝308.1[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-[(E)-2-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(600.0mg，1.48mmol，BB116，中间体c)和MgO(118.1mg，2.95mmol)的EtOAc(20mL)悬浮液中加入Pd/C(300.0mg，10wt.％)，将该混合物在H₂气氛(球囊)下于25℃下搅拌1h。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压条件下蒸发，以得到所需的产物(500mg，82.9％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝352.0[M-56+H]⁺。

BB174

2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶2，2，2-三氟乙酸酯

BB174的合成方法类似于BB57，由3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶开始合成。MS(ESI)：m/z＝233.1[M+H]⁺。

BB175

3-甲基-5-[[rac-(3R，4R)-3-甲基-4-哌啶基]甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶二盐酸盐

将(rac-3R，4R)-3-甲基-4-(((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(198mg，510μmol)溶于DCM(2mL)中，并且加入2M HCl的醚溶液(1.53mL，3.06mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌8h。将该反应混合物在真空下浓缩，以得到180mg所需的产物，其为白色固体(98％)。MS(ESI)：m/z＝289.3[M+H]⁺。

a)(rac-3R，4R)-4-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

在2-5℃下，向不断搅拌的顺式-N-BOC-3-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(2g，7.77mmol)的THF(10mL)溶液中加入硼氢化锂(5.83mL，11.7mmol)。然后将该反应混合物加热回流3h，然后冷却至2-5℃。加入水，并且将有机层用EtOAc萃取两次(各30mL)。将有机层用水、NaHCO₃和盐水洗涤，使各层分离，然后将有机物用Na₂SO₄干燥，并且在真空下进行浓缩。利用快速层析法进行纯化(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至65％)，提供产物，其为无色油状物(930mg，50％)。MS(ESI)：m/z＝174.1[M-56+H]⁺。

b)(rac-3R，4R)-3-甲基-4-(((5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

将(3R，4R)-4-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(239mg，1.04mmol)溶于DMF(4.17mL)中，并且在室温下加入NaH(60％，分散于矿物油中，45.8mg，1.15mmol)。将反应混合物搅拌20min，然后加入5-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(250mg，167μL，1.04mmol)，并且在室温下继续搅拌12h。用10mL饱和NH₄Cl溶液将反应淬灭，并且用水/EtOAc将其萃取三次。将有机相合并，并且用MgSO₄干燥，然后在真空下去除溶剂。利用快速层析法(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至50％)得到产物，其为白色固体(148mg，49％)。MS(ESI)：m/z＝333.2[M-56+H]⁺。

BB176

3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

向3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)-2-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.265g，729μmol)的DCM(4mL)溶液中加入TFA(832mg，562μL，7.29mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，以得到标题化合物，其为无色油状物。粗产物直接使用而不经进一步纯化。MS(ESI)：m/z＝264.2[M+H]⁺。

步骤a)[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基甲磺酸盐

向冰冷的(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(840mg，4.33mmol)和三乙胺(1.31g，1.81mL，13mmol)的DCM(8mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(496mg，337μL，4.33mmol)，并且将该混合物在0℃下搅拌1h。将该反应混合物倒在饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和DCM(20mL)上，并且使各层分离。将水层用DCM(20mL)萃取一次。将有机层用盐水洗涤一次，经MgSO₄干燥、过滤和蒸发后得到所需的化合物，其为黄色油状物(1.13g，96％)。

步骤b)3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向冰冷的3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.34mmol)的DMF(3mL)溶液中分批加入NaH(60％，分散于矿物油中，58.7mg，1.47mmol)，并且将该混合物在冰浴温度下搅拌5min，然后在室温下搅拌40min。在室温下，将2-氟-4-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(436mg，1.6mmol)的DMF(1mL)溶液逐滴加入混合物中。将浆液在室温下继续搅拌16h。将该反应混合物倒在饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)上，并且使各层分离。将水层用EtOAc(50mL)萃取一次。将有机层用水洗涤两次，经Na₂SO₄干燥，过滤，并且浓缩。利用硅胶层析法纯化粗制化合物(正庚烷∶EtOAc的梯度为100∶0至0∶100)，以得到3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-2-甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，其为无色油状物(0.265g，收率54.6％)。MS(ESI)：m/z＝308.2[M-56+H]⁺。

BB 177

2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4，5-双(三氟甲基)吡啶2，2，2-三氟乙酸酯

BB177的合成方法类似于BB57，由3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和2-氯-4，5-双(三氟甲基)吡啶开始合成。MS(ESI)：m/z＝301.2[M+H]⁺。

BB179

3-((4-氯-2-苯氧基苄基)氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

BB179的合成方法类似于BB39，由3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和1-(溴甲基)-4-氯-2-苯氧基苯开始合成(合成步骤如下所述)。MS(ESI)：m/z＝290.2[M+H]⁺。

1-(溴甲基)-4-氯-2-苯氧基苯

i)在10mL圆底烧瓶中，将4-氯-2-苯氧基苯甲酸甲酯(547mg，2.08mmol)溶于甲苯(3.82mL)中，并且将反应混合物在冰浴中冷却。在最高15℃下，将70％双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠缓慢逐滴加入甲苯(649mg，637μL，2.25mmol)中，以得到淡黄色溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min。将粗制反应混合物(包含产物(4-氯-2-苯氧基苯基)甲醇)直接用于下一步。

ii)在25mL圆底烧瓶中，将48％氢溴酸水溶液(6.49g，4.35mL，38.5mmol)在冰浴中冷却。然后缓慢地逐滴加入(4-氯-2-苯氧基苯基)甲醇(粗产物，488mg，2.08mmol)，并且将该混合物在50℃下搅拌2h。加入48％氢溴酸水溶液(6.25g，2.18mL，19.25mmol)，并且将该混合物在60℃下搅拌1h，然后冷却至室温。将水相分离，将有机相用H₂O洗涤四次，然后将其蒸发。利用快速柱层析法纯化粗产物(EtOAc在己烷中的梯度为0％至25％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。收率：85％。

BB 181

3-((1-(2，4-二氯苯基)环丙基)甲氧基)氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯

向3-((1-(2，4-二氯苯基)环丙基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(165mg，443μmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(202mg，137μL，1.77mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌8h。将该混合物在真空下浓缩(甲苯、EtOAc与正庚烷的共沸物)，以提供无色油状化合物(170mg，99％)。MS(ESI)：m/z＝272.2[M+H]⁺。

步骤a)1-(2，4-二氯苯基)环丙基)甲醇

在50mL三颈烧瓶中，将1-(2，4-二氯苯基)环丙烷-1-羧酸(1g，4.33mmol)与THF(20mL)混合以提供无色溶液。在0℃下，在15min内逐滴加入1.0M硼烷四氢呋喃络合物的THF(6.49mL，6.49mmol)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2h。逐滴加入MeOH(2mL)，然后加入1M HCl水溶液，并且搅拌30min。将反应混合物用EtOAc萃取两次(各40mL)，并且将有机层依次用10％Na₂CO₃水溶液(40mL)和盐水(40mL)进行洗涤。将有机馏分混合，并且用Na₂SO₄使其干燥，然后在真空下浓缩。利用快速柱层析法纯化粗产物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0％至30％)，以得到无色油状化合物(90％)MS(ESI)：m/z＝201.0[M-16+H]⁺。

步骤b)1-(2，4-二氯苯基)环丙基]甲基甲磺酸酯

向冰冷的(1-(2，4-二氯苯基)环丙基)甲醇(350mg，1.61mmol)和TEA(326mg，449μL，3.22mmol)的DCM(6mL)溶液中，逐滴加入甲磺酰氯(185mg，126μL，1.61mmol)，并且将该混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和DCM(10mL)上，并且使各层分离。将水层用DCM(10mL)萃取一次。将有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥、过滤和蒸发后得到所需的中间体甲磺酸酯化合物，其为黄色油状物(435mg，91％)。MS(ESI)：m/z＝201.0[M-mesyl+H]⁺。

步骤c)3-((1-(2，4-二氯苯基)环丙基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向冰冷的3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(220mg，1.27mmol)的DMF(4mL)溶液中分批加入氢化钠(分散于矿物油中，60％，61mg，1.52mmol)，并且将该混合物在冰浴温度下搅拌5min，然后在室温下搅拌40min。将(1-(2，4-二氯苯基)环丙基)甲基甲磺酸酯(431mg，1.46mmol)溶于DMF(1mL)中，并且在室温下逐滴加入该混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后在55℃下搅拌2.5h。将该反应混合物倒在饱和NH₄Cl水溶液(10mL)和EtOAc(20mL)中，并且使各层分离。将水层用EtOAc(50mL)萃取一次。将有机层用水洗涤两次，经MgSO₄干燥，过滤，并且将其蒸发。利用快速层析法(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至40％)得到产物，其为无色油状物(165mg，35％)MS(ESI)：m/z＝316.2[M-56+H]⁺。

BB182

2-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-6-(4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶4-甲苯磺酸酯

在氩气下，将3-((6-(4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，339μmol)溶于EtOAc(2mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(77.4mg，407μmol)，并且将该混合物在室温下搅拌5min，然后在80℃下搅拌3h，并且在室温下搅拌过夜。将该反应混合物蒸发，以提供180mg黄色油状化合物，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝343.2[M+H]⁺。

步骤a)3-((6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(272mg，1.57mmol)的无水THF(8mL)中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(1.57mL，1.57mmol)，并且将该混浊的反应混合物在室温下搅拌30min。在0-2℃下加入2-溴-6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(500mg，1.57mmol)，并且将该反应混合物在0-2℃下搅拌20min。然后将该反应混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水进行萃取，收集有机相，并且将水相用EtOAc进行反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，然后将其蒸干。利用快速柱层析法纯化粗产物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0％至40％)，以提供产物，其为淡黄色油状物(41％)MS(ESI)：m/z＝355.1[M-56+H]⁺。

步骤b)3-[[6-(4-氟苯氧基)-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将3-((6-溴-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(260mg，632μmol)和4-氟苯酚(70.9mg，632μmol)溶于DMF(2mL)中，然后向其中加入K₂CO₃(131mg，948μmol)，并且将该混合物在80℃下搅拌30h。将该反应混合物在真空下蒸发，并且将残余物溶于EtOAc中，并且用水和盐水进行萃取。将有机层用MgSO₄干燥，过滤，并且将溶剂在真空下去除。利用快速层析法纯化残余物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至30％)以得到产物，其为淡黄色油状物(93％)。MS(ESI)：m/z＝443.4[M+H]⁺。

BB183

6-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-2-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)吡啶4-甲苯磺酸酯

在氩气气氛下，将3-((6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(170mg，384μmol)溶于EtOAc(2.27mL)中，并且加入对甲苯磺酸一水合物(87.7mg，461μmol)。将反应混合物在室温下搅拌5min，然后在80℃下搅拌3h，并且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压条件下蒸干，以提供所需的产物，其为淡黄色油状物(89％)MS(ESI)：m/z＝343.2[M+H]⁺。

步骤a)6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸酯

将6-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酸酯(800mg，3.34mmol)、4-氟苯酚(412mg，3.67mmol)和K₂CO₃(692mg，5.01mmol)溶于DMF(6mL)中，并且在80℃下搅拌6h。将反应混合物冷却至室温，并且用水萃取三次(各20mL)，用EtOAc萃取两次(各30mL)，用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并且在真空下蒸发。利用快速柱层析法纯化粗制残余物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至50％)，以提供产物，其为白色固体(67％)。MS(ESI)：m/z＝316.1[M+H]⁺。

步骤b)(6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇

在2-5℃下，向不断搅拌的6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酸酯(705mg，2.24mmol)的THF(8mL)溶液中加入2M硼氢化锂的THF(1.34mL，2.68mmol)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3h，然后冷却至2-4℃，并且用10mL水(缓慢加入)使其淬灭。将水层用EtOAc萃取两次(各30mL)，并且将合并的有机层用水、10mL NaHCO₃溶液和10mL盐水进行洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩。利用快速柱层析法进行纯化(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至50％)，以提供产物，其为无色固体(95％)。MS(ESI)：m/z＝288.2[M+H]⁺。

步骤c)6-(溴甲基)-2-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)吡啶

向(6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(330mg，1.15mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入四溴甲烷(457mg，1.38mmol)。将该混合物冷却至0-3℃，并且在10min内，加入三苯基膦(392mg，1.49mmol)的1mL无水DCM溶液。将该混合物在2-4℃下搅拌1h，然后加入20mL DCM和硅胶。将溶剂在真空下去除，并且利用快速层析法纯化残余物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至40％)以得到所需的产物，其为无色油状物(94％)。MS(ESI)：m/z＝350.0[M+H]⁺。

步骤d)3-((6-(4-氟苯氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(183mg，1.06mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(1.11mL，1.11mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入6-(溴甲基)-2-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)吡啶(370mg，1.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用EtOAc稀释，并且用1M NaHCO₃水溶液进行萃取。收集有机相，并且将水相用EtOAc进行反萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并且将其蒸干。利用快速层析法纯化残余物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至30％)以得到产物，其为无色油状物(34％)。MS(ESI)：m/z＝387.2[M-56+H]⁺。

BB184

2-((氮杂环丁烷-3-基氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑2，2，2-三氟乙酸酯

在氩气气氛下，向3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，412μmol)的无水DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(282mg，190μL，2.47mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌8h。将该反应混合物在真空下浓缩(甲苯、EtOAc与正庚烷的共沸物)，以得到所需的产物，其为黄色固体(98％)。MS(ESI)：m/z＝265.2[M+H]⁺。

步骤a)(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲醇

在2-5℃下，向不断搅拌的4-(4-氟苯基)噻唑-2-羧酸乙酯(835mg，3.32mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入2M硼氢化锂的THF溶液(1.99mL，3.99mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3h，然后冷却至2-4℃，并且用水(10mL，缓慢加入)使其淬灭。将水层用EtOAc萃取两次(各30mL)，并且将有机层用水、10mL NaHCO₃溶液和10mL盐水进行洗涤。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩。利用快速层析法纯化残余物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至60％)以得到所需的产物，其为白色固体(94％)MS(ESI)：m/z＝210.1[M+H]⁺。

步骤b)2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑

向(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲醇(400mg，1.91mmol)的无水DCM(7mL)溶液中，加入四溴甲烷(761mg，2.29mmol)，将该溶液冷却至0-3℃，并且在10min内加入三苯基膦(652mg，2.49mmol)的1mL无水DCM溶液。将该混合物在2-4℃下搅拌1h，然后加入20mL DCM。将该反应混合物用水、饱和NH₄Cl溶液和盐水进行萃取。将有机相用MgSO₄干燥，过滤，并且将其蒸发。利用快速层析法纯化残余物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至40％)，以提供480mg标题化合物，其为淡黄色油状物(83％)。MS(ESI)：m/z＝273.9[M+H]⁺。

步骤c)3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)甲氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(293mg，1.69mmol)的无水THF(6mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(1.77mL，1.77mmol)，将该反应混合物在室温下搅拌15min。冷却至2-4℃后，加入2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)噻唑(460mg，1.69mmol)的1mL THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，并且用1M NaHCO₃水溶液进行萃取。收集有机相，并且将水相用EtOAc进行反萃取。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，并且将其蒸干。利用快速柱层析法纯化残余物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至40％)以提供所需的产物，其为淡黄色固体(89％)。MS(ESI)：m/z＝365.2[M+H]+。

BB186

rac-(2R，3S)-3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基吡咯烷2，2，2-三氟乙酸酯

在氩气气氛下，向rac-(2R，3S)-3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(225mg，530μmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入TFA(242mg，163μL，2.12mmol)，并且将该溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在真空下浓缩至干(与正庚烷的共沸物)，以提供233mg标题化合物，其为无色油状物(97％)。MS(ESI)：m/z＝324.1[M+H]⁺。

步骤a)rac-(2R，3S)-3-(2-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

在氩气气氛下，向rac-(2R，3S)-3-羟基-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：1807941-04-3，150mg，745μmol)的无水THF(4mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的THF溶液(783μL，783μmol)。将该混合物在室温下搅拌15min，然后冷却至2-4℃，并且缓慢加入1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯(181mg，745μmol)的0.5mL无水THF溶液。将该混合物在室温下搅拌2h，然后依次用EtOAc和5％NaHCO₃溶液以及水和盐水进行萃取。将有机相用MgSO₄干燥，滤出，并且将其蒸干。利用快速柱层析法纯化残余物(EtOAc在正庚烷中的梯度为0至40％)以得到产物，其为淡黄色油状物(71％)。MS(ESI)：m/z＝368[M-56+H]⁺。

以下中间体由4-硝基苯基(4aR，8aS)-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-羧酸叔丁酯(BB7a)合成，并且合适的构件类似于本文所述的反应方法。

BB编号	构件	MS，m/z	方法
				BB203	BB198	480.1[M+H]<sup>+</sup>	A10，不含DMAP
BB204	BB201	445.1[M+H]<sup>+</sup>	A10，不含DMAP

BB206

3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷；4-甲苯磺酸

该化合物的制备方法类似于BB95，由3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和4-甲苯磺酸一水合物制得。冷却后，形成悬浮液，然后将其过滤。将滤饼用少量EtOAc洗涤以提供所需的产物，其为无色固体(71.6％)。MS(ESI)：m/z＝248.2[M+H]⁺。

步骤a)(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)膦酸酯

该化合物的制备方法类似于BB159，在步骤a中采用1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯和亚磷酸三乙酯进行制备。无色油状物(83.4％)。MS(ESI)：m/z＝315.2[M+H]⁺。

步骤b)3-[(E)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

该化合物的制备方法类似于BB95，在步骤a中采用(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)膦酸酯和3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯以得到无色油状化合物(69.9％)。MS(ESI)：m/z＝290.1[M-56+H]⁺。

步骤c)3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

该化合物的制备方法类似于BB95，在步骤a中采用3-[(E)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。无色油状物(92.0％)。MS(ESI)：m/z＝292.2[M-56+H]⁺。

BB208

3-[2，2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷；4-甲基苯磺酸

该化合物的制备方法类似于BB95，由3-(2，2-二氟-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和4-甲苯磺酸一水合物制得，并且使用由蒸发后得到的滤液中分离出的材料，其直接使用而不经进一步纯(30％)。MS(ESI)：m/z＝266.2[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)乙酸(2g，9.29mmol)和HATU(3.89g，10.2mmol)的DCM(65mL)悬浮液中加入DIPEA(2.64g，3.57mL，20.4mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌30min，然后加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(906mg，9.29mmol)。在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物倒在饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc上，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用水洗涤两次，用MgSO₄进行干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在25g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)，以得到所需的产物，其为无色油状物(100％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝203.2[M-56+H]⁺。

步骤b)3-[2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在经过氩气吹洗并且加热干燥的2颈烧瓶中，向冰冷的3-(2-(甲氧基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.8g，3.1mmol)的THF(5mL)溶液中，逐滴加入混浊的2.22M(4-(三氟甲基)苯基)溴化镁的THF溶液(1.95mL，4.34mmol)。将棕色溶液在冰浴中搅拌2.5h，使温度升至室温。将反应混合物倒在饱和NH₄Cl水溶液和EtOAc上，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用MgSO₄干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在25g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行洗脱，以得到所需的化合物，其为无色固体(25.9％)。MS(ESI)：m/z＝342.3[M-H]^-。

步骤c)3-[2，2-二氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

在氩气下，向3-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，146μmol)的甲苯(0.3mL)溶液中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％的THF溶液，387mg，379μL，874μmol)，并且将该混合物在80℃下搅拌19h。使深色混合物冷却，然后加入另一批双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％的THF溶液，387mg，379μL，874μmol)。在80℃下继续加热4h。将反应混合物倒在饱和NaHCO₃水溶液和EtOAc上，并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用MgSO₄干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在4g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)以得到所需的化合物，其为浅棕色油状物(45.1％)。MS(ESI)：m/z＝266.1[M+H]⁺。

BB209

3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷；4-甲苯磺酸

该化合物的制备方法类似于BB95，由3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制得。无色油状物不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝250.1[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

向2-氟-5-(三氟甲基)苯酚(321mg，1.78mmol)、3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(334mg，1.78mmol；CAS RN：103057-44-9)和三苯基膦(467mg，1.78mmol)的THF(5mL)溶液中，分批加入(E)-二氮烯-1，2-二基双(哌啶-1-基甲酮)(450mg，1.78mmol，CAS RN 10465-81-3)，并且将该混合物在室温下搅拌40h。将硅胶加入该悬浮液中，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC(ISCO)系统在24g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至75∶25)的梯度进行洗脱，以得到所需的产物，其为无色油状物(8.3％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝294.1[M-56+H]⁺。

BB210

3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷；4-甲苯磺酸

该化合物的制备方法类似于BB95，由3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制得。无色油状物。MS(ESI)：m/z＝266.1[M+H]⁺。

步骤a)3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

该化合物的制备方法类似于BB209，在步骤a中采用2-氯-5-(三氟甲基)苯酚和3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。经层析分离后，无色固体不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ESI)：m/z＝310.1[M-56+H]⁺。

BB211

3-[(E)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙烯基]氮杂环丁烷；4-甲苯磺酸

该化合物的制备方法类似于BB95，由3-[(E)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和4-甲苯磺酸一水合物制得。无色固体(87％)。MS(ESI)：m/z＝192.2[M+H]⁺。

步骤a)1-(二乙氧基酯酰甲基)-2-氟-4-甲基-苯

该化合物的制备方法类似于BB206，在步骤a中采用1-(溴甲基)-2-氟-4-甲苯和亚磷酸三乙酯，然后利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC(ISCO)系统在40g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的等度混合物。无色液体(85％)。MS(ESI)：m/z＝261.1[M+H]⁺。

步骤b)3-[(E)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)乙烯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

该化合物的制备方法类似于实例BB206，在步骤b中采用3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和1-(二乙氧基磷酰甲基)-2-氟-4-甲基-苯。无色油状物(7％)。MS(ESI)：m/z＝236.2[M-56+H]⁺。

Claims

1.一种式(I)化合物

或其药用盐，

其中：

p和q各自独立地选自0、1和2；

A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的5元至14元杂芳基；以及

(iii)被R¹⁶、R¹⁷和R¹⁸取代的3元至14元杂环烷基；

(iv)被R²²、R²³和R²⁴取代的C₃-C₁₀-环烷基；

R¹为氢或C_1-6-烷基；

R²选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁴选自氢、C_1-6-烷基和卤代-C_1-6-烷基；

R⁵选自氢、C_1-6-烷基和卤代-C_1-6-烷基-CH₂-；

R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-6-烷基；或者

R⁸选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R¹⁹和R²⁰各自独立地选自C_1-6-烷基、氰基和羟基。

2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(Ia)化合物：

其中A、L、X、m、n、R¹和R²如权利要求1所定义。

3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(Ib)化合物：

其中A、L、X、m、n、R¹和R²如权利要求1所定义。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中：

X为C-R³；

m和n各自独立地为0或1；并且

L选自-C≡C-、-CHR⁴-NR⁵-CH₂-、-CH2-NR⁵-CHR⁴-、-(CR⁶R⁷)_p-C(O)-NR⁸-、-(CR⁶R⁷)_p-NR⁸-C(O)-、-(CH₂)_qNR⁹-、-S-、-S(O)-、-SO₂-、-SCH₂-、-CH₂S-、-S(O)CH₂-、-CH₂S(O)-、-SO₂CH₂-和-CH₂SO₂-。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中：

X为C-R³；

m和n均为0；或者

m和n均为1；并且

6.根据权利要求1-5中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中p为0或1。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中q为0。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的5元至14元杂芳基；以及

(iii)被R²²、R²³和R²⁴取代的C₃-C₁₀-环烷基。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的苯基。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹为氢。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R²为氢。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R³为氢、羟基或C_1-6-烷基。

14.根据权利要求1-12中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R³为氢。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R⁴为卤代-C_1-6-烷基。

16.根据权利要求1-14中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R⁴为CF₃。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R⁵为氢。

18.根据权利要求1-17中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中

R⁶和R⁷均为氢；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-10-环烷基。

19.根据权利要求1-18中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R⁹为C_1-6-烷基。

20.根据权利要求1-18中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R⁹为甲基。

21.根据权利要求1-20中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹⁰为氢、C_1-6-烷基、C_1-6-烷基磺酰基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷氧基、C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、C_3-10-环烷基、被R¹⁹取代的C_3-10-环烷基、氰基或卤素。

22.根据权利要求1-20中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹⁰为C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷氧基、C_3-10-环烷基或卤素。

23.根据权利要求1-20中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹⁰为甲基、二氟甲基、CF₃、OCF₃、环丙基、氟或氯。

24.根据权利要求1-23中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹¹为氢、C_1-6-烷基或卤素。

25.根据权利要求1-23中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹¹为氢、甲基、氯或氟。

26.根据权利要求1-25中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹²为氢或卤素。

27.根据权利要求1-25中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹²为氢或氟。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹³为卤素。

29.根据权利要求1-28中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹⁴为氢。

30.根据权利要求1-29中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹⁵为氢。

31.根据权利要求1-30中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R¹⁹为羟基或氰基。

32.根据权利要求1-31中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R²²为氢或羟基。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R²³为氢。

34.根据权利要求1-33中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中R²⁴为氢。

35.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，或其药用盐，其中：

X为C-R³；

m、n和p各自独立地为0或1；

q为0；

A选自：

(i)被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

(ii)被R¹³、R¹⁴和R¹⁵取代的5元至14元杂芳基；以及

(iii)被R²²、R²³和R²⁴取代的C₃-C₁₀-环烷基；

R¹和R²均为氢；

R³选自氢、羟基和C_1-6-烷基；

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；

R⁵为氢或C_1-6-烷基；

R⁶和R⁷均为氢；或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成C_3-10-环烷基；

R⁸选自氢、C_1-6-烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R⁹为C_1-6-烷基；

R¹¹选自氢、C_1-6-烷基和卤素；

R¹²为氢或卤素；

R¹³为卤素；

R¹⁴和R¹⁵均为氢；

R¹⁹为羟基或氰基；

R²²为氢或羟基；并且

R²³和R²⁴均为氢。

36.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中：

X为C-R³；

m和n均为0；或者

m和n均为1；

q为0；

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的C₆-C₁₄-芳基；

R¹、R²和R³均为氢；

R⁴为卤代-C_1-6-烷基；

R⁵为氢；

R⁹为C_1-6-烷基；

R¹¹选自氢、C_1-6-烷基和卤素；并且

R¹²为氢或卤素。

37.根据权利要求1-3中任一项所述的式I化合物，其中：

X为C-R³；

m和n均为0；或者

m和n均为1；

q为0；

A为被R¹⁰、R¹¹和R¹²取代的苯基；

R¹、R²和R³均为氢；

R⁴为CF₃；

R⁵为氢；

R⁹为甲基；

R¹⁰选自甲基、二氟甲基、CF₃、OCF₃、环丙基、氯和氟；

R¹¹选自氢、甲基、氯和氟；并且

R¹²为氢或氟。

38.一种根据权利要求1至37中任一项所述的式(I)化合物，所述式I化合物选自表1中所公开的化合物。

39.一种根据权利要求1至37中任一项所述的式(I)化合物，所述式I化合物选自：

(+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-[3-[[[2,2,2-三氟-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-羰基]六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(+)-或(-)-(4aR,8aS)-6-[4-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-[4-[N-甲基-4-(三氟甲基)苯胺基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-(3-(((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)硫基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR,8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)硫基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR,8aS)-6-(3-((2,6-二氯苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-6-氟苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-环丙基苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[4-三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2,6-二甲基苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-(3-(邻-甲苯乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(4-氯-2-氟苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-(二氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-(2-氯-6-甲基苯基)乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；

(4aR,8aS)-6-[3-[2-[2-氯-6-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙炔基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氢吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮；以及

(4aR,8aS)-6-(3-((2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙炔基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。

40.一种生产根据权利要求1至39中任一项所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括：

使式1的第一胺，其中R¹如权利要求1至39中任一项所定义，

与第二胺2，其中A、L、m、n、X和R²如权利要求1至39中任一项所定义

在碱和脲形成剂的存在下反应，以形成所述的式(I)化合物。

41.一种根据权利要求40所述的方法生产的根据权利要求1至39中任一项所述的式(I)化合物。

42.根据权利要求1至39和41中任一项所述的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物具有低于10μM，优选地低于5μM的单酰基甘油脂肪酶IC₅₀值。

43.一种根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物，所述化合物用作治疗活性物质。

44.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。

45.根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求44所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的用途。

46.根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求44所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛的用途。

47.根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求44所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍。

48.根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求44所述的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛。

49.根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的药物的用途。

50.根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛的药物的用途。

51.一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。

52.一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/或与疼痛相关的痉挛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至39、权利要求41和42中任一项所述的式(I)化合物或根据权利要求44所述的药物组合物。

53.一种用于确定测试化合物的MAGL抑制活性的方法，所述化合物例如根据权利要求1至39、41和42中任一项所述的化合物，所述方法包括测量溶液中花生四烯酸/d8-花生四烯酸的比率。

54.如上所述的本发明。