CN114401969A - 杂环化合物 - Google Patents

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罗卡·戈比
尤伟·格雷瑟
史蒂文·保罗·汉隆
佰努瓦·霍恩斯普格
卡斯滕·卡罗尔
伯德·库茵
马丁·库拉特利
刘国富
菲恩·奥哈拉
汉斯·理查德
马丁·里特尔
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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新型杂环化合物，
Figure DDA0003536315240000011
其中A、L、Q、U、V、W、X、Z、m、n和R1至R4如本文所述；包含所述化合物的组合物；制备所述化合物的方法；以及使用所述化合物的方法。

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及可用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别地涉及用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)抑制剂。
背景技术
内源性大麻素(EC)是通过与大麻素受体(CBR)、CB1和CB2相互作用而发挥其生物作用的脂质信号。它们调控多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性疾病和组织再生(Iannotti，F.A.等人，Progress in lipid research 2016，62，107-28.)。在大脑中，主要的内源性大麻素2-花生四烯酰甘油(2-AG)由双酰基甘油脂肪酶(DAGL)产生，并由单酰基甘油脂肪酶(MAGL)水解。MAGL可水解85％的2-AG；剩余15％被ABHD6和ABDH12水解(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809)。MAGL在整个大脑和大多数脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞)中表达(Chanda，P.K.等人，Molecularpharmacology 2010，78，996；Viader，A.等人，Cell reports 2015，12，798.)。2-AG水解形成花生四烯酸(AA)，即前列腺素(PG)和白三烯(LT)的前体。炎症组织中的AA氧化代谢增加。炎症过程涉及花生四烯酸氧化的两个主要酶反应途径，即产生PG的环氧化酶和产生LT的5-脂氧合酶。在炎症过程中形成的各种环氧化酶产物中，PGE2是最重要的产物之一。已在炎症部位(例如在神经退行性疾病患者的脑脊液中)检测到这些产物，并且认为其助长了炎症反应和疾病进展。缺乏MAGL(Mgll-/-)的小鼠的神经系统中的2-AG水解酶活性显著降低，而2-AG水平升高，而其他含花生四烯酸的磷酸脂和中性脂类(包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide，AEA)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，衍生自AA和AA衍生的前列腺素和其他类花生酸(包括前列腺素E2(PGE2)、D2(PGD2)、F2(PGF2)和血栓素B2(TXB2))的水平则大大降低。磷脂酶A2(PLA2)已被视为AA的主要来源，但cPLA2缺陷型小鼠的大脑中AA水平不变，从而增强了大脑中的MAGL对AA产生和脑炎症过程的调控的关键作用。
神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫和精神障碍诸如焦虑和偏头痛)。在大脑中，类花生酸和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(LPS)导致脑部类花生酸产生稳定的时间依赖性升高，该现象在Mgll-/-小鼠中明显减弱。LPS治疗还引起促炎性细胞因子(包括白细胞介素-1-a(IL-1-a)、IL-1b、IL-6)和肿瘤坏死因子-a(TNF-a)(在Mgll-/-小鼠中被抑制)普遍升高。
神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药在临床前模型中可抑制神经胶质细胞的活化以及疾病(包括阿尔茨海默氏病和多发性硬化症)的进展(Lleo A.，Cell Mol Life Sci.2007，64，1403.)。重要的是，MAGL活性的遗传和/或药理破坏也阻断LPS诱导的大脑中小胶质细胞的活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809.)。
此外，在多种神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症)的动物模型中，证明MAGL活性的遗传和/或药理破坏具有保护作用。例如，不可逆的MAGL抑制剂已广泛应用于神经炎症和神经退行性疾病的临床前模型中(Long，J.Z.等人，Nature chemical biology 2009，5，37.)。全身注射此类抑制剂可重现大脑中的Mgll-/-小鼠表型，包括2-AG水平升高、AA水平下降及相关的类花生酸生成，并且防止LPS诱导神经炎症后发生细胞因子生成和小胶质细胞活化(Nomura，D.K.等人，Science 2011，334，809.)，完全确认MAGL是一种药物靶点。
随着MAGL活性发生遗传和/或药理破坏，大脑中MAGL天然底物2-AG的内源性水平升高。据报道，2-AG对疼痛表现出有益的作用，例如对小鼠具有镇痛作用(Ignatowska-Jankowska B.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2015，353，424)，并且对精神障碍(例如慢性应激模型中的抑郁症)也具有有益的作用(Zhong P.等人，Neuropsychopharmacology 2014，39，1763.)。
此外，少突胶质细胞(OL)、中枢神经系统的髓鞘细胞及其前体(OPC)在其膜上表达大麻素受体2(CB2)。2-AG是CB1和CB2受体的内源性配体。据报道，大麻素和MAGL的药理抑制作用均减弱了OL和OPC的兴奋性中毒发作弱点，因此可能具有神经保护作用(Bernal-Chico，A.等人，Glia 2015，63，163.)。此外，MAGL的药理抑制提高了小鼠脑部髓鞘OL的数量，表明MAGL抑制作用可促进体内髓鞘OL中OPC的分化(Alpar，A.等人，Naturecommunications 2014，5，4421.)。在进行性多发性硬化症的小鼠模型中，MAGL的抑制作用还可促进髓鞘再生和机能恢复(Feliu A.等人，Journal of Neuroscience 2017，37(35)，8385.)。
此外，近年来，代谢尤其是脂质代谢在癌症研究中受到高度重视。研究人员认为，从头合成脂肪酸在肿瘤发展中具有重要作用。许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、诱导细胞凋亡和抗转移作用。MAGL作为脂质代谢和内源性大麻素系统中重要的分解酶，并且作为基因表达特征的组成部分，影响肿瘤(包括恶性胶质瘤)发生的不同方面(Qin，H.，等人.，Cell Biochem.Biophys.2014，70，33；Nomura DK等人.，Cell 2009，140(1)，49-61；Nomura DK等人.，Chem.Biol.2011，18(7)，846-856，Jinlong Yin等人，Nature Communications 2020，11，2978)。
内源性大麻素系统还涉及许多胃肠道生理和生理病理作用(Marquez L.等人.，PLoS One 2009，4(9)，e6893)。所有这些影响主要经由大麻素受体(CBR)、CB1和CB2驱动。CB1受体存在于动物和健康人类的整个GI道中，尤其是在肠神经系统(ENS)和上皮层里，以及结肠壁血管的平滑肌细胞中(Wright K.等人.，Gastroenterology 2005，129(2)，437-453；Duncan，M.等人.，Aliment Pharmacol Ther 2005，22(8)，667-683)。CB1的活化产生止吐、抗蠕动和抗炎作用，并有助于调节疼痛(Perisetti，A.等人.，Ann Gastroenterol2020，33(2)，134-144)。CB2受体在GI道固有层中的免疫细胞如浆细胞和巨噬细胞中表达(Wright K.等人.，Gastroenterology 2005，129(2)，437-453)，并且主要作用于与炎症性肠病(IBD)相关的人类结肠组织上皮。CB2的活化通过减少促炎细胞因子发挥抗炎作用。UC患者结肠组织中MAGL的表达增加(Marquez L.等人.，PLoS One 2009，4(9)，e6893)且IBD患者血浆中2-AG水平升高(Grill，M.等人.，Sci Rep 2019，9(1)，2358)。几项动物研究证实了MAGL抑制剂对IBD的对症治疗的潜力。MAGL抑制经由CB1/CB2 MoA预防TNBS诱导的小鼠结肠炎并减少局部和循环炎症标志物(Marquez L.等人.，PLoS One 2009，4(9)，e6893)。此外，MAGL抑制经由CB1驱动的MoA改善肠壁完整性和肠道通透性(Wang，J.等人.，BiochemBiophys Res Commun 2020，525(4)，962-967)。
总之，抑制MAGL的作用和/或活化是用于治疗或预防神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、炎症性肠病、腹痛和与肠易激综合征相关的腹痛的有希望的新型治疗策略。此外，抑制MAGL的作用和/或活化是提供神经保护和髓鞘再生的有前景的全新治疗策略。因此，对新型MAGL抑制剂存在未得到满足的迫切的医疗需求。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，
Figure BDA0003536315230000041
其中A、L、Q、U、V、W、X、Z、m、n和R1至R4如本文所述。
在一个方面，本发明提供了一种制造本文所述的式(I)的化合物的方法，包括：
(a)使式2的胺(其中m、n、Q、L、A、R3和R4如本文所述)
Figure BDA0003536315230000042
与羧酸3a(其中U、V、W、X、R1和R2如本文所述)
Figure BDA0003536315230000051
在偶联试剂存在下以及任选地在碱存在下反应；或者
(b)使式2的胺(其中m、n、Q、L、A、R3和R4如本文所述)
Figure BDA0003536315230000052
与羧酸酰氯3b(其中U、V、W、X、R1和R2如本文所述)
Figure BDA0003536315230000053
在碱存在下反应；或者
(c)使式1的第一胺(其中U、V、W、X、R1和R2如本文所述)
Figure BDA0003536315230000054
与第二胺2(其中A、L、m、n、Q、R3和R4如本文所述)
Figure BDA0003536315230000055
在碱和脲形成剂存在下反应，
以形成所述式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物，该化合物用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物用于抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶(MAGL)的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或本文所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基。在一些优选实施例中，烷基基团含有1至6个碳原子(“C1-6-烷基”)，例如1、2、3、4、5或6个碳原子。在其他实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性实例是甲基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另外指明，否则烷氧基基团含有1至12个碳原子。在一些优选实施例中，烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-6-烷氧基”)。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“C3-C10-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选实施例中，环烷基基团为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基的特别优选实例是环丙基。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环烷基”在本文中可互换使用，是指具有3至10个环原子、优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。单环杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、吗啉基、吗啉-2-基和吗啉-3-基。
术语“芳基”是指具有总共6个至14个环成员(“C6-C14-芳基”)、优选6个至12个环成员并且更优选6个至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系，并且其中该环系中的至少一个环为芳族的。芳基的一些非限制性实例包括苯基和9H-芴基(例如，9H-芴-9-基)。芳基的特别优选但非限制性实例是苯基。
术语“杂芳基”是指单价或多价单环或双环环体系，其总共具有5至14个环成员，优选地具有5至12个环成员，并且更优选地具有5至10个环成员，其中该体系中的至少一个环为芳香环，并且该体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含独立地选自O、S和N的1、2、3或4个杂原子的5-10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含独立地选自O、S和N的1至2个杂原子的5-10元杂芳基。杂芳基的一些优选但非限制性实例包括噻唑基(例如噻唑-2-基)；噁唑基(例如噁唑-2-基)；5，6-二-氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基；1，2，4-噁二唑-5-基；吡啶基(例如2-吡啶基)；吡唑基(例如吡唑-1-基)；咪唑基(例如咪唑-1-基)；苯并噁唑基(例如苯并噁唑-2-基)和噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN(腈)基团。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例为三氟甲基(CF3)和三氟乙基(例如2，2，2-三氟乙基)。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的一个特别优选但非限制性的实例为三氟甲氧基(-OCF3)。
术语“芳氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的芳基基团。芳氧基一个优选但非限制性的实例是苯氧基。
术语“环烷氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的环烷基基团。环烷氧基一个优选但非限制性的实例是吡环丙氧基。
术语“杂芳氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的杂芳基基团。杂芳氧基一个优选但非限制性的实例是吡啶氧基(例如2-吡啶氧基、3-吡啶氧基或4-吡啶氧基)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐为盐酸盐。
术语“药用酯”是指那些在体内水解的酯，并且包括那些容易在人体中发生分解而留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如衍生自药用脂族羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环链烷酸和链烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的代表性实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。药用前药类型的实例描述于：Higuchi和Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，A.C.S.研讨会文集第14卷；以及Roche主编，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
如本文所用，术语“保护基”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点上选择性发生化学反应的基团。保护基可在适当的点被去除。示例性保护基为氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。特定保护基为叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。另一些特定保护基为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基为叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基及其在有机合成中的应用描述于例如：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，Protective Groups in Organic Chemistry，第5版，2014，John Wiley&Sons，N.Y.
如本文所用，术语“尿素形成剂”是指能够使得第一胺转化为物质的化合物，该物质可与第二胺反应，从而形成脲类衍生物。尿素形成剂的非限制性实例包括双(三氯甲基)碳酸酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯和1，1′-羰基二咪唑。尿素形成剂如G.Sartori等人(Green Chemistry 2000，2，140)所述，该文献以引用方式并入本文。
式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。在一个优选实施例中，根据本发明的式(I)化合物分别是如本文所述的式(Ia)或(Ib)的顺式对映异构体。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
缩写“MAGL”是指单酰基甘油脂肪酶。术语“MAGL”和“单酰基甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
如本文所用，术语“神经炎症”涉及神经组织的急性和慢性炎症，该神经组织为神经系统的两个部分的主要组织成分；中枢神经系统(CNS)的脑和脊髓以及周围神经系统(PNS)的分支周围神经。慢性神经炎症与神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症相关联。急性神经炎症通常在中枢神经系统受伤后立即发生，例如，由创伤性脑损伤(TBI)引起。
如本文所用，术语“创伤性脑损伤”(“TBI”，也称为“颅内损伤”)涉及因外部机械力诸如快速加速或减速、冲击、冲击波或弹丸穿透而造成的脑损伤。
如本文所用，术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失(包括神经元死亡)相关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
如本文所用，术语“精神障碍”(也称为精神病或精神疾病)涉及可能引起痛苦或生活能力差的行为或精神模式。此类特征可能是持续的、复发的或缓和的，也可能是单个事件。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁症。
如本文所用，术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经性疼痛(包括化疗诱导的神经病变)、幻痛和精神性疼痛。疼痛的一个特定实例是神经性疼痛，其由影响到涉及身体感觉的神经系统(即躯体感觉系统)的任何部分的损伤或疾病引起。在一个实施例中，“疼痛”是由于截肢或开胸手术引起的神经性疼痛。在一个实施例中，“疼痛”是化疗诱导的神经病变。
如本文所用，术语“神经毒性”是指神经系统的毒性。这种情况发生于暴露于天然或人造有毒物质(神经毒素)时，这些物质改变神经系统的正常活动，从而对神经组织造成损伤。神经毒性的实例包括但不限于因暴露于化疗、放射治疗、药物疗法、药物滥用和器官移植中所用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然物质而引起的神经毒性。
如本文所用，术语“癌症”是指特征在于因异常失控的细胞(此类细胞为“癌细胞”)的生长而导致赘生物或肿瘤存在的疾病。如本文所用，术语癌症明确地包括但不限于肝细胞癌、结肠癌和卵巢癌。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。
本发明的化合物
在第一方面(A1)，本发明提供式(I)化合物
Figure BDA0003536315230000121
或其药用盐，
其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W为CRw；
X为CH；
Rw选自卤素和C1-6-烷基；
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(iii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(iv)U为CH2；
V选自NH、CH2、S、S＝O、SO2、CHOH、CHF和CF2；
(a)W为CRw；并且
X为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；
Rw选自氢、卤素和C1-6-烷基；
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(v)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(vi)U为CH2；
V为O；
W为CH；
X为C-OH；并且
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；
m和n均为0；或者
m和n均为1；
Z为CH或N；
Q为CRq或N；
Rq选自氢、卤素、羟基、卤代-C1-6-烷基和C1-6-烷基；
L选自共价键、-CHR5-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CF2CH2-和-CH2CF2-；
A选自C6-C14-芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、SF5、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基和5元至14元杂芳氧基，其中所述C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基和5元至14元杂芳氧基任选地被1-2个选自卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基的取代基取代；并且
R5选自氢和C6-C14-芳基。
在第二方面(A2)，本发明提供式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W为CRw；
X为CH；
Rw选自卤素和C1-6-烷基；
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(iii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(iv)U为CH2；
V选自NH、CH2、S、S＝O、SO2、CHOH、CHF和CF2；
(c)W为CRw；并且
X为CH；或者
(d)W和X一起形成基团C＝C；
Rw选自氢、卤素和C1-6-烷基；
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(v)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；
m和n均为0；或者
m和n均为1；
Z为CH或N；
Q为CRq或N；
Rq选自氢、卤素、羟基、卤代-C1-6-烷基和C1-6-烷基；
L选自共价键、-CHR5-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CF2CH2-和-CH2CF2-；
A选自C6-C14-芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、SF5、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基和5元至14元杂芳氧基，其中所述C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基和5元至14元杂芳氧基任选地被1-2个选自卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基的取代基取代；并且
R5选自氢和C6-C14-芳基。
本发明还提供了本发明对的第一和第二方面(A1和A2)的以下列举的实施例(E)：
E1.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U为CH2；
V选自NH、S和CH2；
(a)W和X均为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iv)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(v)U为CH2；
V为O；
W为CH；
X为C-OH；并且
R1和R2均为氢。
E2.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U为CH2；
V选自NH和CH2；
(a)W和X均为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iv)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢。
E3.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为NH；
W和X均为CH；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢。
E4.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自氟和甲基；并且
R2选自氢和氟；或者
(ii)U为CH2；
V为NH；
W和X均为CH；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢。
E5.根据A1、A2和E1至E4中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中Z为N。
E6.根据A1、A2和E1至E5中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中Q为CH。
E7.根据A1、A2和E1至E6中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中m和n均为0。
E8.根据A1、A2和E1至E7中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中L选自共价键、-CHR5-和-CH2O-。
E9.根据A1、A2和E1至E7中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中L选自共价键和-CH2O-。
E10.根据A1、A2和E1至E9中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中A为C6-C14-芳基。
E11.根据A1、A2和E1至E9中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中A为苯基。
E12.根据A1、A2和E1至E11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3选自氢和卤代-C1-C6-烷基。
E13.根据A1、A2和E1至E11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3为卤代-C1-C6-烷基。
E14.根据A1、A2和E1至E11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3选自CF3和2，2，2-三氟乙基。
E15.根据A1、A2和E1至E14中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R4选自氢和卤素。
E16.根据A1、A2和E1至E14中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R4选自氢和氟。
E17.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U为CH2；
V选自NH、S和CH2；
(a)W和X均为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iv)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(v)U为CH2；
V为O；
W为CH；
X为C-OH；并且
R1和R2均为氢；
Z为N；
Q为CH；
m和n均为0；
L选自共价键、-CHR5-和-CH2O-；
A为C6-C14-芳基；
R3选自氢和卤代-C1-C6-烷基；
R4选自氢和卤素；并且
R5选自氢和C6-C14-芳基。
E18.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U为CH2；
V选自NH和CH2；
(a)W和X均为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iv)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；
Z为N；
Q为CH；
m和n均为0；
L选自共价键、-CHR5-和-CH2O-；
A为C6-C14-芳基；
R3选自氢和卤代-C1-C6-烷基；
R4选自氢和卤素；并且
R5选自氢和C6-C14-芳基。
E19.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为NH；
W和X均为CH；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；
Z为N；
Q为CH；
m和n均为0；
L选自共价键和-CH2O-；
A为C6-C14-芳基；
R3为卤代-C1-C6-烷基；并且
R4选自氢和卤素。
E20.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自氟和甲基；并且
R2选自氢和氟；或者
(ii)U为CH2；
V为NH；
W和X均为CH；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；
Z为N；
Q为CH；
m和n均为0；
L选自共价键和-CH2O-；
A为苯基；
R3选自CF3和2，2，2-三氟乙基；并且
R4选自氢和氟。
E21.根据A1、A2和E1至E20中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：
rel-(4aR，8S，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-8-甲基-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aS，8R，8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-8-甲基-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-6-[3-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4，5，7，8-四氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮；
7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮；
外消旋-(4aS，8aS)-7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮；
外消旋-(4aS，8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；
(4aR，8aS)-或(4aS，8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；
(4aS，8aR)-或(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；
6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，5，7，8-六氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；
(4aS，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a-羟基-5，7，8，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
外消旋-(4aS，8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-羟基-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮；和
6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，5，7，8-四氢吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮。
E22.根据A1、A2和E1至E20中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：
(4aS，8aS)-或(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
外消旋-(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
(4aR，8S，8aS)-或(4aR，8R，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-8-甲基-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮；和
外消旋-(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮。
E23.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
L选自共价键、-CHR5-和-CH2O-；
A为C6-C14-芳基；
R3选自氢和卤代-C1-C6-烷基；
R4选自氢和卤素；并且
R5选自氢和C6-C14-芳基。
E24.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
L选自共价键和-CH2O-；
A为C6-C14-芳基；
R3为卤代-C1-C6-烷基；并且
R4选自氢和卤素。
E25.根据A1或A2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
L选自共价键和-CH2O-；
A为苯基；
R3选自CF3和2，2，2-三氟乙基；并且
R4选自氢和氟。
A3.在另一方面，本发明提供了根据A1或A2的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(II)化合物：
Figure BDA0003536315230000241
其中
A为C6-C14-芳基；
L为共价键或CH2O；
R1选自卤素和C1-6-烷基；
R2选自氢和卤素；
R3为卤代-C1-6-烷基；并且
R4选自氢和卤素。
E26.根据A3所述的式(II)化合物或其药用盐，其中：
A为苯基；
L为共价键或CH2O；
R1选自氟和甲基；
R2选自氢和氟；
R3选自CF3和2，2，2-三氟乙基；并且
R4选自氢和氟。
A4.在另一方面，本发明提供了根据A1或A2的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(III)化合物：
Figure BDA0003536315230000242
其中：
A为C6-C14-芳基；并且
R3和R4独立地选自氢和卤代-C1-6-烷基。
E27.根据A4所述的式(III)化合物或其药用盐，其中：
A为C6-C14-芳基；
R3为卤代-C1-6-烷基；并且
R4为氢。
E28.根据A4所述的式(III)化合物或其药用盐，其中：
A为苯基；
R3为CF3；并且
R4为氢。
A5.在另一方面，本发明提供了根据A1或A2的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(IV)化合物：
Figure BDA0003536315230000251
其中：
V选自NH、S和CH2；
(a)W和X均为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；
A为C6-C14-芳基；
L选自-CHR5-和-CH2O-；
R3选自氢和卤代-C1-6-烷基；
R4选自氢和卤素；并且
R5为C6-C14-芳基。
E29.根据A5所述的式(IV)化合物或其药用盐，其中：
V选自NH和CH2；
(c)W和X均为CH；或者
(d)W和X一起形成基团C＝C；
A为C6-C14-芳基；
L选自-CHR5-和-CH2O-；
R3选自氢和卤代-C1-6-烷基；
R4选自氢和卤素；并且
R5为C6-C14-芳基。
E30.根据A5所述的式(IV)化合物或其药用盐，其中：
V为NH；
W和X均为CH；
A为C6-C14-芳基；
L为-CH2O-；
R3为卤代-C1-6-烷基；并且
R4为卤素。
E31.根据A5所述的式(IV)化合物或其药用盐，其中：
V为NH；
W和X均为CH；
A为苯基；
L为-CH2O-；
R3为CF3；并且
R4为氟。
A6.在另一方面，本发明提供了根据A1或A2的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(V)化合物：
Figure BDA0003536315230000261
其中：
A为C6-C14-芳基；
L选自-CHR5-和-CH2O-；
R3选自氢和卤代-C1-6-烷基；
R4选自氢和卤素；并且
R5为C6-C14-芳基。
E32.根据A6所述的式(V)化合物或其药用盐，其中：
A为C6-C14-芳基；
L为-CH2O-；
R3为卤代-C1-6-烷基；并且
R4为卤素。
E33.根据A6所述的式(V)化合物或其药用盐，其中：
A为苯基；
L为-CH2O-；
R3为CF3；并且
R4为氟。
在一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是盐酸盐。在另一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物作为游离碱。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)的化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重的同位素诸如氘(即，2H)取代可以提供由于代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或所需剂量减少)而带来的某些治疗优势。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实施例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制备过程
本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
如果起始物质、中间体或式(I)化合物之一含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y.)。此类保护基可在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。
如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(I)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映体盐分离为相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(I)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(I)化合物。
本领域的技术人员将认识到，在式(I)化合物的合成中(如果不希望如此)将应用“正交保护基策略”，其允许每次裂解多个保护基而不影响分子中的其他保护基。正交保护的原理是本领域中众所周知的，并且也已经见诸文献报道(例如，Barany和R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc.1977，99，7363；H.Waldmann等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2056)。
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地讲，式(I)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行制备。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：AGuide to Functional Group Preparations，第2版，Richard C.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY，1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。但是，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
以下缩写用于本文本：
AcOH＝乙酸，ACN＝乙腈，Bn＝苄基，Boc＝叔丁氧羰基，CAS RN＝化学文摘登记号，Cbz＝苄氧羰基，CPME＝环戊基甲醚，Cs2CO3＝碳酸铯，CO＝一氧化碳，CuCl＝氯化亚铜(I)，CuCN＝氰化亚铜(I)，CuI＝碘化亚铜(I)，DAST＝(二乙氨基)三氟化硫，DBU＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMEDA＝N，N′-二甲基乙二胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，dppf＝1，1-双(二苯基膦基)二茂铁，EDC.HCl＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐，EI＝电子轰击，ESI＝电喷雾电离，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，h＝小时，FA＝甲酸，H2O＝水，H2SO4＝硫酸，HATU＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HBTU＝O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐，HCl＝氯化氢，HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑；HPLC＝高效液相层析，iPrMgCl＝异丙基氯化镁，I2＝碘，IPA＝2-丙醇，ISP＝离子喷雾正(模式)，ISN＝离子喷雾负(模式)，K2CO3＝碳酸钾，KHCO3＝碳酸氢钾，KI＝碘化钾，KOH＝氢氧化钾，K3PO4＝磷酸三钾，LiAlH4或LAH＝氢化铝锂，LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，LiOH＝氢氧化锂，mCPBA＝间氯过氧苯甲酸，MgSO4＝硫酸镁，min＝分钟，mL＝毫升，MPLC＝中压液相层析，MS＝质谱，nBuLi＝正丁基锂，NaBH3CN＝氰基硼氢化钠，NaH＝氢化钠，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaNO2＝亚硝酸钠，NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2CO3＝碳酸钠，Na2SO4＝硫酸钠，Na2S2O3＝硫代硫酸钠，NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺，nBuLi＝正丁基锂，NEt3＝三乙胺(TEA)，NH4Cl＝氯化铵，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，OAc＝乙酰氧基，T3P＝丙基膦酸酐，PE＝石油醚，PG＝保护基，Pd-C＝活性炭上的钯，PdCl2(dppf)-CH2Cl2＝1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)，Pd(OH)2＝氢氧化钯，Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)，PTSA＝对甲苯磺酸，R＝任何基团，RT＝室温，SFC＝超临界流体色谱，S-PHOS＝2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯，TBAI＝碘化四丁基铵，TBME＝甲基叔丁基醚，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，ZnCl2＝氯化锌，Hal＝卤素。
其中U、V、W、X、Q、L、A、m、n和R1至R4如本文所述的式I化合物可按照类似于文献方法和/或如例如方案1a中所述进行合成。
Figure BDA0003536315230000301
方案1a
因此，在脲形成剂诸如双(三氯甲基)碳酸酯的存在下，用合适的碱和溶剂诸如DCM中的碳酸氢钠，使双环哌嗪1与中间体2反应，生成式IA化合物(步骤a)。进一步的，尿素形成剂包括但不限于光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1，1′-羰基二咪唑。文献中广泛描述了此类反应以及这些试剂的使用(例如，G.Sartori等人，Green Chemistry 2000，2，140)。本领域的技术人员将认识到，由于中间形成的氨基甲酰氯的反应性和稳定性以及为避免通过以下方式形成不希望的对称脲副产物，添加试剂的顺序在此类反应中可能很重要。
其中U、V、W、X、Q、L、A、m、n和R1至R4如本文所述的式IB化合物可按照类似于文献方法和/或如例如方案1b中所述进行合成。
Figure BDA0003536315230000302
方案1b
因此，中间体2可以与双环羧酸3a(G＝OH)的活化形式偶联或可替代地与羧酸酰氯3b(G＝Cl)偶联以得到化合物IB(步骤a)。这种类型的酰胺偶联在文献中广泛描述并且可以通过使用偶联试剂(例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或Mukaiyama试剂)(Mukaiyama T.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1979，18，707)在合适的溶剂(例如DMF、DMA、DCM或二噁烷)中任选地在碱(例如TEA、DIPEA(Huenig氏碱)或DMAP)的存在下完成。
可替代地，羧酸3a可以通过用例如亚硫酰氯或草酰氯处理，无溶剂或任选地在溶剂(例如DCM)中转化为其酰氯3b。酰氯与中间体2在合适的溶剂(例如DCM或DMF)和碱中(例如TEA、Huenig氏碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度反应得到化合物IB(步骤a)。
在一些实施例中，双环哌嗪中间体1是1a型中间体。其中R2是C1-6烷基的1a型中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案2中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0003536315230000311
方案2
可商购的3-氨基-5-溴-吡啶-4-醇4可以例如用氯乙酰氯或溴乙酰氯5(其中“LG”表示合适的离去基团(例如Cl或Br))使用合适的碱(例如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或乙酸钠)在合适的溶剂(例如THF、水、丙酮或其混合物)中酰化以得到中间体6(步骤a)。
可使用本领域中众所周知的方法将中间体6环化为中间体7，例如通过THF中的氢化钠或IPA和水中的叔丁醇钾处理6(步骤b)。文献中描述了这种类型的反应(例如Z.Rafinski等人.，J.Org.Chem.2015，80，7468；S.Dugar等人.，Synthesis 2015，47(5)，712；WO2005/066187)。
中间体7中的溴可以通过使中间体7与R2B(OH)2型C1-6-烷基硼酸或R2B(OR)2型硼酸酯(例如4，4，5，5-四甲基-2-苯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(频哪醇)酯)(可商购或使用例如在“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis andMedicine”by Dennis G.Hall(编辑)第1版，2005，John Wiley&Sons，New York所述的文献方法制备)使用合适的催化剂(例如二氯[1，1｀-双(联苯膦)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)在合适的溶剂(例如二噁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF或其混合物)和合适的碱(例如Na2CO3、NaHCO3、KF、K2CO3或TEA)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度反应交换为例如C1-6-烷基基团以得到中间体8(步骤c)。这种类型的Suzuki反应在文献中广泛描述(例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等人.，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)并且为本领域技术人员所熟知。
中间体8可以例如应用多相催化加氢作用，使用催化剂(例如Pd(OH)2、Pd/C或Rh/C)在溶剂(如THF、MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物)中，任选地在酸(例如硫酸)存在下在RT至溶剂的沸点的温度在大气压或氢的升压下被还原为双环哌嗪1a(步骤d)。
在一些实施例中，双环哌嗪中间体1是1b型中间体。其中R1＝R2＝F的1b型中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案3中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0003536315230000321
方案3
可商购的9型5，5-二氟-4-氧代哌啶(其中PG是合适的保护基团(例如Boc保护基团)且Ra是例如甲基)中的酮可以例如通过使用硼氢化钠或硼氢化钾在合适的溶剂(例如MeOH或EtOH)中在0℃至溶剂的沸点的温度还原为醇官能团以得到中间体10(步骤a)。可替代地，可通过本领域已知并在文献中公开的酶促方法降低酮官能度(例如Acc.Chem.Res.2007，40，12，1412-1419)(步骤a)。
使用本领域中众所周知的方法裂解中间体10中的酯基团(例如甲酯)，例如通过中与碱(例如LiOH或NaOH反应)在溶剂(例如MeOH、EtOH、THF或其混合物)中反应得到中间体11(步骤b)。
中间体11中的羧酸官能团可以与叠氮化物源例如叠氮磷酸二苯酯在碱(例如比如TEA)的存在下在溶剂(例如甲苯)中在升高的温度(高达溶剂的沸点)下反应。随后将醇基团从中间体形成的酰叠氮化物分子内加成到异氰酸酯上得到中间体12(步骤c)。
使用碱(例如氢氧化钠)在合适的溶剂(例如环戊基甲基醚中)在升高的温度打开中间体12的噁唑烷酮环产生中间体13(步骤d)。
中间体13可以例如用氯乙酰氯或溴乙酰氯4例如应用方案2步骤a)中描述的条件酰化以得到中间体14(步骤e)。
中间体14可以例如使用方案2步骤b)中描述的条件环化，以得到中间体15(步骤 f)。
使用本领域中众所周知的条件从中间体15中除去保护基团，例如在0℃至室温的温度使用在DCM中的TFA或在EtOH或EtOAc中的HCl的Boc基团得到中间体1b(步骤g)。
在一些实施例中，双环哌嗪中间体1是1c型中间体。1c型中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案4中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0003536315230000331
方案4
可商购的2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮16可以与苄基溴在合适的溶剂(例如甲醇)中反应以得到中间体17(步骤a)。
例如用硼氢化钠在合适的溶剂(例如EtOH)中还原中间体17得到中间体18(步骤 b)。
通过本领域已知的方法除去中间体18中的苄基，例如通过使用合适的催化剂和溶剂(例如在MeOH中的Pd/C)氢化，任选在乙酰氯的存在下得到中间体1c(步骤c)。
在一些实施例中，双环哌嗪中间体1是1d型中间体。1d型中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案5中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0003536315230000341
方案5
可商购的4-溴吡啶-3-胺19可以与硼酸酯20(或可商购或通过本领域已知的方法制备)，在合适的催化剂和碱(例如1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯和K2CO3)存在下在合适的溶剂(例如DMF)中在RT至溶剂的沸点的温度反应以得到中间体21(步骤a)。
中间体21可以例如与合适的碱(例如甲醇钠)在合适的溶剂(例如MeOH)中反应，然后与盐酸羟胺反应并随后加热以得到中间体22(步骤b)。
可以使用例如方案4步骤a中描述的条件将中间体22转化为中间体23(步骤c)。
可以应用例如方案4步骤b中描述的条件将中间体23进一步转化为中间体24(步骤 d)。
使用例如方案4，步骤c中所述的条件去除中间体24中的苄基基团得到化合物1d(步骤e)。
在一些实施例中，双环哌嗪中间体1是1e型中间体。1e型中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案6中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0003536315230000351
方案6
中间体21(根据方案5，步骤a制备)中的双键可以通过本领域已知的方法还原，例如通过使用合适的催化剂和溶剂(例如MeOH中的Pd/C)氢化以得到中间体25(步骤a)。
中间体25可以例如在酸性条件下使用AcOH和HCl的混合物，任选地在升高的温度环化为中间体26(步骤b)。
中间体26可以转化为中间体27，例如使用方案4步骤a中所述的条件(步骤c)。
应用方案4步骤b中所述的条件还原中间体27得到中间体28(步骤d)。
应用例如方案4步骤c中所述的条件同时除去中间体28中的苄基基团和还原桥双键得到中间体1e(步骤e)。
在一些实施例中，双环哌嗪中间体1是1f和1g型中间体。1f和1g型的中间体可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案7中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0003536315230000361
方案7
可商购的4-氯-3-硝基-吡啶29可以例如与甘氨酸甲酯盐酸盐(30，HCl盐，Ra＝Me)在合适的碱(例如TEA)存在下在合适的溶剂(例如1，4-二噁烷)中反应以得到中间体31(步 骤a)。
还原中间体31中的硝基，例如在合适的催化剂(例如Pd/C)存在下在合适的溶剂(如MeOH)中在所得胺在酯官能团上原位闭环下使用氢化得到中间体32(步骤b)。
应用本领域中众所周知的方法，例如通过使用合适的碱和溶剂(例如DMF中的TEA和DMAP)与二碳酸二叔丁酯反应，用合适的保护基团(例如Boc基团)保护中间体32的仲碱性氮提供中间体33(步骤c)。
中间体33可以例如使用方案4步骤a中所述的条件在吡啶氮处苄基化以得到中间体34(步骤d)。
可以例如使用方案4步骤a中所述的条件还原中间体34以得到中间体35(步骤e)。
应用例如方案4步骤c中概述的条件除去中间体35中的苄基基团得到中间体36(步骤f)。
使用本领域中众所周知的方法从中间体36中除去保护基团(例如使用方案3步骤g中描述的条件去除Boc)得到中间体1f(步骤g)。
中间体36中的双键可以例如使用方案6步骤e中所述的条件还原以得到中间体37(步骤h)。
通过文献方法或应用对中间体36所述的条件除去中间体37中的保护基团得到中间体1g(步骤i)。
本领域技术人员将承认反应步骤f和g以及h和i的顺序可以根据使用的保护基团而颠倒。
在一些实施例中，化合物I是IC和ID型化合物。IC和ID型的化合物(其中Q、L、A、m、n、R3和R4如本文所定义)可以通过本领域技术人员熟知的方法并且如方案8中概述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0003536315230000371
方案8
中间体36(如方案7，步骤f所述制备)可以使用本领域已知的方法和如方案1所述与中间体2偶联，得到中间体38(步骤a)。
使用例如方案3步骤g中描述的条件从中间体38中除去保护基团，得到化合物IC(步骤b)。
中间体37(如方案7，步骤h所述制备)可以使用本领域已知的方法和如方案1所述与中间体2偶联，得到中间体39(步骤a)。
使用例如方案3步骤g中描述的条件从中间体39中除去保护基团，得到化合物ID(步骤b)。
在一些实施例中，中间体2是2a型中间体。中间体2a(其中Rs、m、n、A、R3和R4如本文所述且Rq’是氢、卤素、卤代-C1-6-烷基或C1-6-烷基)可以通过本领域中众所周知的方法制备并且如方案9中概述的一般合成程序所示例的。
Figure BDA0003536315230000381
方案9
中间体42可以由醇40(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备，且其中PG是合适的保护基团(例如Cbz、Boc或Bn)与化合物41(其中LG是合适的离去基团，例如氯、溴、碘、OSO2烷基(例如甲磺酸盐)、OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸盐)或OSO2芳基(例如对甲苯磺酸盐))，使用合适的碱(例如氢化钠、叔丁醇钾)，在合适的溶剂(例如在DMF或THF)中，在0℃至溶剂的沸点的温度烷基化来制备(步骤a)。
应用本领域中已知的方法去除中间体42中的保护基团(例如，在0℃至室温之间的温度，使用TFA在DCM溶液中去除Boc基；在合适的溶剂诸如MeOH、EtOH、EtOAc或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的Pd或Pd(OH)2的情况下使用氢气去除Cbz基团；以及例如以下文献所述：T.W.Greene和P.G.M.Wutts，“Protective Groups in OrganicChemistry”，第4版，2006年，Wiley N.Y.)，以提供中间体2a(步骤b)。
在一些实施例中，中间体2是2b型中间体。其中Rs、m、n、R5和A如本文所定义并且Rq是氢的中间体2b可以通过多种条件制备，其可以通过方案10中概述的一般合成程序所示例的。
Figure BDA0003536315230000382
方案10
由芳基或杂芳基卤化物43(其中FG选自Cl、Br或I)开始，使用LiHMDS或n-BuLi的溶液(优选地n-BuLi)在溶剂(如THF、二乙醚、正戊烷、正己烷或其混合物，优选地THF)中在温度-20℃至-78℃(优选地在-78℃)进行锂卤素交换反应以得到相应的锂化芳基或杂芳基中间体。将原位制备的锂化芳基或杂芳基中间体亲核加成到44型酮(其中PG是合适的保护基团，例如Boc基团)中，例如在溶剂(例如THF)中，且优选地在-78℃的温度得到相应的叔醇45(步骤a)。
随后使用酸性条件(例如在二噁烷中的4M HCl)在溶剂(如MeOH或优选地在DCM中的TFA)中去除叔羟基基团并伴随去除Boc保护基得到相应的烯烃中间体46(步骤b)。
在溶剂(如THF、MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物，优选Pd/C在THF)中，在例如氢气的大气压下，使用催化剂(例如Pd(OH)2或Pd/C)对烯烃46进行多相催化氢化得到2b型中间体(步骤c)。
中间体44是可商购的和/或可以类似于文献中描述的方法制备，例如Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21(18)，5191，WO2012/155199，WO2016/180536，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18(18)，5087，WO2007/117557，J.Am.Chem.Soc.2017，139(33)，11353，J.Med.Chem.2017，60(13)，5507。
在一些实施例中，中间体2是2c型中间体。其中Rs、m、n、R3、R4和A如本文所述的中间体2c可以通过本领域已知的方法并且如方案11中所述的一般合成程序所示例的制备。
Figure BDA0003536315230000401
方案11
中间体47(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备，其中PG表示合适的保护基团且X是溴或碘)与化合物48(可商购或通过本领域技术人员已知的方法制备，其中FG表示合适的官能团(例如比如氯、溴、碘、-OSO2烷基(例如甲磺酸盐(甲基磺酸盐))、-OSO2氟烷基(例如三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸盐))或-OSO2芳基(例如甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)))进行交叉偶联反应(例如Negishi、Heck、Stille、Suzuki、Sonogashira或Buchwald-Hartwig偶联反应)。这种类型的反应在文献中广泛描述并且为本领域技术人员所熟知(步 骤a)。
例如，中间体47可以与芳基或杂芳基硼酸48a(FG＝B(OH)2)或硼酸酯48b(FG＝例如4，4，5，5-四甲基-2-苯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(频哪醇)酯)(可商购或使用例如在“Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis andMedicine”by Dennis G.Hall (编辑)第1版，2005，John Wiley&Sons，New York所述的文献方法制备)使用合适的催化剂(例如二氯[1，1｀-双(联苯膦)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、四(三苯基膦)钯(0)或乙酸钯(II)与三苯基膦)在合适的溶剂(例如二噁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF或其混合物)和合适的碱(例如，Na2CO3、NaHCO3、KF、K2CO3或TEA)中在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度反应以得到中间体48(步骤a)。
这种类型的Suzuki反应在文献中广泛描述(例如A.Suzuki，PureAppl.Chem.1991，63，419-422；A.Suzuki，N.Miyaura，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576，147-168；V.Polshettiwar等人.，Chem.Sus.Chem.2010，3，502-522)并且为本领域技术人员所熟知。可替代地，芳基-或杂芳基-三氟硼酸盐48c(FG＝BF3)可用于交叉偶联反应中(应用钯催化剂(例如比如四(三苯基膦)-钯(0)、乙酸钯(II)或二氯[1，1｀-双(联苯膦)二茂铁]-钯(II)二氯甲烷加合物)，在合适的碱(例如碳酸铯或磷酸钾)存在下，在溶剂(例如甲苯、THF、二噁烷、水或其混合物)中，在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度)(步骤a)。
可替代地，中间体47可以与芳基或杂芳基锡烷48d(其中FG是Sn(烷基)3且烷基是优选的正丁基或甲基)使用合适的催化剂和溶剂(例如比如在DMF中的四(三苯基膦)-钯(0))在室温至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度反应以得到中间体49(步骤a)。这种类型的Stille反应在本领域中是众所周知的并且在文献中有描述，例如Org.React.1997，50，1-652，ACS Catal.2015，5，3040-3053.
此外，中间体47可以与芳基或杂芳基锌卤化物48e(其中FG是ZnHal和Hal优选地是溴或碘，其可商购或通过文献方法制备)使用合适的催化剂和溶剂系统(例如比如[1，1′-双(联苯膦)二茂铁]二氯钯(II)和在DMA中的碘化铜(I)或在THF或DMF中的四(三苯基膦)钯(0))在室温至溶剂的沸点的温度反应以得到中间体49(步骤a)。这种类型的Negishi反应在本领域中是众所周知的并且也在文献中有描述，例如Org.Lett.，2005，7，4871，ACSCatal.2016，6(3)，1540-1552.Acc.Chem.Res.1982，15(11)，pp 340-348。可替代地，中间体49可以通过应用文献方法将其中X是例如碘化物的中间体47转化为相应的锌物质(例如，47在三甲基氯硅烷和1，2-二溴乙烷存在下，在合适的溶剂(例如DMA)中与锌粉反应)并将锌物质与芳基-或杂芳基溴化物-或碘化物在前述条件下的偶联来制备。
可替代地，中间体47(其中X优选地是溴化物)可以进行与芳基-或杂芳基溴化物48f(其中FG表示溴化物)，用420nm蓝光灯照射使用合适的光触媒催化剂(例如[Ir{dF(CF3)ppy}2(dtbpy)]PF6([4，4′-双(1，1-二甲基乙基)-2，2′-双吡啶-N1，N1′]双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐))、镍催化剂(如(NiCl2乙二肟(二氯(二甲氧基乙烷)镍))、4，4′-二-叔丁基-2，2′-二吡啶基和三(三甲基甲硅烷基)硅烷，在合适的碱(例如无水碳酸钠)存在下，在溶剂(如DME)中进行交叉亲电偶联。这种类型的反应在文献中有描述，例如J.Am.Chem.Soc.2016，138，8084.(步骤a)。
此外，中间体47(其中LG优选地是碘)可以与芳基硼酸50(FG＝B(OH)2)使用合适的镍催化剂(例如碘化镍(II))在外消旋-(1R，2R)-2-氨基环己烷-1-醇和合适的碱(例如双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠)存在下在合适的溶剂(如iPrOH、二噁烷、THF或DME，优选地iPrOH)中在室温至溶剂的沸点的温度任选地应用微波加热进行Suzuki-Miyaura交叉偶联反应以得到中间体51。这种类型的反应在文献中有描述，例如ChemistrySelect.2017，2，8841(步骤c)。
中间体51可以应用前述交叉偶联方法之一与化合物R4-FG 52反应以得到中间体49(步骤d)。
中间体51中的溴或碘取代基可以根据文献中描述的方法或步骤a中概述的方法转化为硼酸或硼酸酯(例如频哪醇酯)以得到中间体53(步骤e)。
中间体53可以例如使用与化合物R4-FG 52的Suzuki偶联(其中FG是例如溴化物或碘化物)应用步骤a中所述的条件转化为中间体49(步骤f)。
应用本领域中众所周知的方法从中间体49中并且如例如方案9、步骤b中所述，除去保护基团得到中间体2c(步骤b)。
在一个方面，本发明提供了一种制造本文所述的式(I)的化合物的方法，包括：
(a)使式2的胺(其中m、n、Q、L、A、R3和R4如本文所述)
Figure BDA0003536315230000421
与羧酸3a(其中U、V、W、X、R1和R2如本文所述)
Figure BDA0003536315230000431
在偶联试剂(例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU、T3P或Mukaiyama试剂)的存在下且任选地在碱(例如TEA、DIPEA(Huenig氏碱)或DMAP)的存在下；或者
(b)使式2的胺(其中m、n、Q、L、A、R3和R4如本文所述)
Figure BDA0003536315230000432
与羧酸酰氯3b(其中U、V、W、X、R1和R2如本文所述)
Figure BDA0003536315230000433
在碱(例如TEA、Huenig氏碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)存在下；或者
(c)使式1的第一胺(其中U、V、W、X、R1和R2如本文所述)
Figure BDA0003536315230000434
与第二胺2(其中A、L、m、n、Q、R3和R4如本文所述)
Figure BDA0003536315230000435
在碱(例如碳酸氢钠和脲形成剂，例如双(三氯甲基)碳酸酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1，1’-羰基二咪唑)存在下，
以形成所述式(I)化合物。
在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物，该化合物根据本文所述的方法中的任一方法进行制备。
MAGL抑制活性
本发明的化合物为MAGL抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于抑制哺乳动物的MAGL的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于抑制哺乳动物的MAGL的方法。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于抑制哺乳动物的MAGL药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了抑制哺乳动物的MAGL的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。
通过在天然底物2-花生四烯酰甘油水解得到花生四烯酸后测定酶促活性，分析化合物对MAGL的抑制活性，然后可进行质谱分析。该测定在后文缩写为“2-AG测定”。
2-AG测定在384孔测定板(PP，Greiner目录号784201)中进行，总体积为20μL。在聚丙烯板中，利用3倍稀释步骤在100％DMSO(VWR Chemicals 23500.297)中制备化合物稀释液，以使测定的最终浓度范围为12.5μM至0.8pM。将0.25μL化合物稀释液(100％DMSO)添加至测定缓冲液(50mM TRIS(GIBCO，15567-027)、1mM EDTA(Fluka，03690-100ml)和0.01％(v/v)Tween)中的9μL MAGL中。振摇后，将板在RT下孵育15min。加入10μL 2-花生四烯酰甘油的测定缓冲液溶液，以开始反应。该测定中的最终浓度为50pM MAGL和8μM 2-花生四烯酰甘油。振摇并在RT下孵育30min后，加入40μL含4μM d8-花生四烯酸的乙腈淬灭反应。利用在线SPE系统(Agilent Rapidfire)与三重四极杆质谱仪(Agilent 6460)联用系统跟踪花生四烯酸的含量。在乙腈/水液体位置中，使用C18 SPE小柱(G9205A)。质谱仪在负电喷雾模式下操作，花生四烯酸的质量离子对为303.1→259.1，d8-花生四烯酸的质量离子对为311.1→267.0。基于[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]的强度比计算化合物的活性。
表1
Figure BDA0003536315230000451
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯，其中所述式(I)化合物及其药用盐或酯具有低于25μM、优选低于10μM、更优选地低于5μM的MAGL抑制IC50，该IC50值在本文所述的MAGL测定中测得。
在一个实施例中，如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯的IC50(MAGL抑制)值介于0.000001μM和25μM之间，特定化合物具有介于0.000005μM和10μM之间的IC50值，更特定的化合物具有介于0.00005μM和5μM之间的IC50值，该IC50值在本文所述的MAGL测定中测得。
使用本发明的化合物
在一个方面，本发明提供了用作治疗活性物质的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的用途。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病的用途。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化的用途。
在一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物，用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的癌症的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的药物中的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的药物中的用途。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的药物中的用途。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的药物中的用途。
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(I)化合物。
在一个优选实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物和治疗惰性载体。
在一个实施例中，本发明提供了实例19和20中所公开的药物组合物。
式(I)化合物及其药用盐和酯可用作药物(例如，呈药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。但是，也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)给药。
式(I)化合物及其药用盐和酯可与药学上惰性、无机或有机助剂一起加工制成片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物(滑石粉、硬脂酸或其盐等)作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
实例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
实例1
rel-(4aR，8S，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-8-甲基-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000501
向双(三氯甲基)碳酸酯(34.2mg，115μmol)在DCM(2mL)中的冰冷溶液中添加碳酸氢钠(55.3mg，658μmol)和rel-(4aR，8S，8aS)-8-甲基六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(35mg，165μmol)并将混合物在RT搅拌过夜。向悬浮液中添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯(69.3mg，165μmol)和DIPEA(85mg，115μL，658μmol)。将该悬浮液在RT搅拌1.5h。将反应混合物倒在水和DCM上，使各层分离。将水层用DCM萃取三次。将有机层用水洗涤两次，经MgSo4干燥，过滤，并且将其蒸发。将化合物通过制备型HPLC纯化以得到所需化合物，其为白色固体。M/Z(ESI)446.3[M+H]+。
中间体
3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯
Figure BDA0003536315230000502
向3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.8g，22.3mmol)在EtOAc(130mL)中的冰冷溶液添加4-甲苯磺酸一水合物(4.61g，26.8mmol)并将混合物在回流下加热3h。使快速形成的悬浮液冷却至RT过夜。过滤悬浮液，并将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤以得到所需产物，其为无色固体(7.3g；81.2％)。MS(ESI)：m/z＝250.2[M+H]+。
步骤a)3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.02g，11.7mmol，CAS RN 141699-55-0)在DMF(25mL)中的冰冷溶液中分批添加NaH(55％在矿物油中的分散液；560mg，12.8mmol)并将混合物在0℃搅拌30min。将1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(3g，11.7mmol，CAS RN239087-07-1)的DMF(5mL)溶液逐滴添加至混合物。将浆液在RT继续搅拌3h。然后将该反应混合物倒在饱和NH4Cl水溶液(70mL)和EtOAc(70mL)上，并且使各层分离。将水层用EtOAc(50mL)萃取一次。将有机层用水洗涤两次，用MgSo4进行干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在40g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至60∶40)以得到所需化合物，其为淡黄色油状物(3.66g；89.8％)。MS(ESI)：m/z＝294.1[M-56+H]+。
实例2
rel-(4aS，8R，8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-8-甲基-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000511
向双(三氯甲基)碳酸酯(34.2mg，115μmol)在DCM(2mL)中的冰冷溶液中添加碳酸氢钠(55.3mg，658μmol)和rel-(4aS，8R，8aR)-8-甲基六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(35mg，165μmol)并将混合物在RT搅拌过夜。向悬浮液中添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯(69.3mg，165μmol，实例1，中间体)和DIPEA(85mg，115μL，658μmol)。将该悬浮液在RT搅拌1.5h。将反应混合物倒在水和DCM上，使各层分离。将水层用DCM萃取三次。将有机层用水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤，并且将其蒸发。将化合物通过制备型HPLC纯化以得到所需化合物，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝446.3[M+H]+。
步骤a)N-(5-溴-4-羟基-3-吡啶基)-2-氯-乙酰胺
Figure BDA0003536315230000521
向3-氨基-5-溴吡啶-4-醇(2g，10.6mmol)和乙酸钠三水合物(2.88g，21.2mmol)在丙酮(80mL)和水(6mL)中的冰冷悬浮液中逐滴添加2-氯乙酰氯(1.25g，885μL，11.1mmol)的丙酮(5mL)溶液。将混合物在RT搅拌18h，然后在真空下除去丙酮和水。将粗制物质通过硅胶色谱法使用DCM∶MeOH(100∶0至85∶15)的梯度纯化以得到所需产物，其为淡棕色固体(82％)。MS(ESI)＝267.1[M+H]+。
步骤b)8-溴-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000522
向N-(5-溴-4-羟基吡啶-3-基)-2-氯乙酰胺(2.3g，8.66mmol)的DMF(45mL)溶液添加K2CO3(2.39g，17.3mmol)，将悬浮液加热至100℃并搅拌1h。将混合物过滤以除去K2CO3并将滤液蒸发。向残余固体中添加EtOAc(50mL)和水(20mL)。将溶液摇动几次并滤出沉淀的产物。将滤液萃取直至水相不再显示任何产物痕迹。合并有机相，用MgSO4干燥并在真空下浓缩，以得到所需产物，其为灰白色固体(72％)。MS(ESI)：m/z＝231.0[M+H]+。
步骤c)8-甲基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000523
将25mL管中充入8-溴-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(350mg，1.53mmol)、K2CO3(317mg，2.29mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(88.3mg，76.4μmol)并用氩气吹扫。添加脱气的二噁烷(8.2mL)和三甲基环三硼氧烷(269mg，299μL，2.14mmol)，将混合物在超声波浴中保持2分钟，然后添加水(2.7mL)，并将混合物在超声波浴中再保持2分钟。将黄色悬浮液在135℃搅拌24h，此时形成澄清的黄色溶液。冷却至20℃(不搅拌)后，滤出固体物质并用5mL EtOAc洗涤，以得到100mg白色针状物。在真空下除去母液，将残余物在30mL DCM∶MeOH(9∶1)的混合物中搅拌20min，过滤并在真空下除去有机溶剂。将残余物从热二噁烷中结晶以得到30mg产物。合并产品批次以得到130mg的所需产物，其为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝165.1[M+H]+。
步骤d)(4aR，8S或8R，8aS)-8-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮和(4aS，8R或8S，8aR)-8-甲基-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000531
在高压反应器中，将350mg的8-甲基-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(2.13mmol)悬浮在7mL的MeOH中。添加114μL硫酸(2.13mmol)和350mg(68mmol)的Rh/C(5％湿的；水59.4％)Noblyst P3053#2514。关闭装置并将反应混合物在50bar氢气压力在50℃氢化18h。将悬浮液过滤，并将滤液蒸发，以得到230mg黄色残余物。将残余物进一步通过手性分离(Chiralcel OD，流速：40mL/min；207nm，(70％正庚烷/30％EtOH+0.05％NH4OAc)纯化以得到所需化合物的两种对映异构体。
对映异构体A(第一个洗脱的)：70mg黄色固体，MS(ESI)：m/z＝170.1[M+H]+；
对映异构体B(第二个洗脱的)：68mg黄色固体，MS(ESI)：m/z＝170.1[M+H]+。
实例3
rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000532
在氩气下向rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸叔丁酯(对映异构体A，38mg，130μmol)在无水DCM(2mL)的溶液中添加TFA(119mg，80.1μL，1.04mmol)并将反应在RT搅拌4h。在真空下除去溶剂，将残余物溶解于2mLACN并添加TEA(92.1mg，127μL，910μmol)。然后添加1，1′-羰基-二(1，2，4-三唑)(21.3mg，130μmol)并将反应混合物经60min搅拌。然后添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯(65.7mg，156μmol，实例1，中间体)并将反应在RT搅拌4h。将反应混合物用2mL水淬灭，用EtOAc(每次10mL)、4mL 5％NaHCO3水溶液、4mL 0.5N HCl和盐水萃取两次。使有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过制备型HPLC(Gemini NX柱，12nm，5μm，100x30mm，ACN/水+0.1％HCOOH)纯化并将含有产物的合并的级分冻干以得到所需化合物(43％)。MS(ESI)：m/z＝468.2[M-56+H]+。
实例4
rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000541
在20mL玻璃管中在氩气下将rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸叔丁酯(对映异构体B，38mg，130μmol)溶解于无水DCM(2mL)。添加TFA(119mg，80.1μL，1.04mmol)并将溶液在RT搅拌4h之后除去挥发物。将残余物溶解于2mL ACN并添加TEA(92.1mg，127μL，910μmol)。然后添加1，1′-羰基-二(1，2，4-三唑)(21.3mg，130μmol)并将反应混合物搅拌60min。然后添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯(65.7mg，156μmol，实例1，中间体)并继续搅拌4h。将反应混合物用2mL水淬灭并用EtOAc(每次10mL)、4mL 5％NaHCO3水溶液、4mL 0.5N HCl和盐水萃取两次。使有机层分离，经Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC(Gemini NX柱，12nm，5μm，100x30mm，ACN/水+0.1％HCOOH)纯化，将含有产物的级分合并并冻干以得到标题化合物(43％)。MS(ESI)：m/z＝468.2[M-56+H]+。
步骤a)1-叔丁基3-乙基外消旋-(3R，4R)-5，5-二氟-4-羟基-哌啶-1，3-二甲酸酯
Figure BDA0003536315230000551
在磺化烧瓶中依次添加1-(叔丁基)3-乙基-5，5-二氟-4-氧代哌啶-1，3-二甲酸酯(5g，15.8mmol)(溶解于异丙醇(19.6g，25mL，325.9mmol))、磷酸钾缓冲液1M，pH 7.0(50mL，50mmol)、水(310g，310mL，17.21mol)、D(+)-葡萄糖一水合物(来自在dH2O(100mL，100mmol)中的1M储备溶液)、MgCl2 x 6H2O(来自在dH2O(10mL，1mmol)中的100mM储备溶液)和NADP+二钠盐(50mg，63.5μmol)。将混合物在RT搅拌5min。添加葡萄糖脱氢酶(GDH-105，Codexis)(50mg)和酮还原酶130(KRED 130，Codexia)(500mg)。
使用添加NaOH(1M，15.78mL，15.78mmol)的pH Stat(902 Titrando，Metrohm)经反应时间内保持pH恒定(开始时的pH值为7.05)。18h后通过添加250mL EtOAc停止反应，剧烈搅拌5min。然后在Schott瓶中冲洗两相混合物。将Dicalite(30g)添加到反应混合物中，搅拌15min，然后经dicalite饼(30g)过滤。在分液漏斗中分离两相混合物，并将水相用EtOAc萃取3次(每次250mL)。将EtOAc层经MgSO4干燥，过滤，将滤液在真空下在40℃完全浓缩并将残余物在40℃/＜5mbar干燥1h。淡黄色粘性油状物(4.37g，89％)。MS(ESI)：m/z＝254.2[M-56+H]+。
步骤b)外消旋-(3R，4R)-1-叔丁氧羰基-5，5-二氟-4-羟基-哌啶-3-甲酸
Figure BDA0003536315230000552
将1-(叔丁基)3-乙基5，5-二氟-4-羟基哌啶-1，3-二甲酸酯(500mg，1.62mmol)溶解于MTBE(1.04g，1.41mL，11.8mmol)。在10分钟内向澄清的无色溶液中添加NaOH(3.23mL，6.47mmol)，并将双相混合物在RT下剧烈搅拌90min。将反应混合物转移到分液漏斗中，将水层分离，用2mL25％HCl酸化(pH＝1，冰浴冷却)并转移到分液漏斗中。然后将水层用TBME(每次10mL)萃取两次，将有机层在真空中浓缩，以得到所需化合物，其为白色泡沫(94％)。MS(ESI)：m/z＝280.2[M-H]-。
步骤c)外消旋-(3aS，7aS)-7，7-二氟-2-氧代-3a，4，6，7a-四氢-3H-噁唑并[4，5-c]吡定5-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000561
将1-(叔丁氧羰基)-5，5-二氟-4-羟基哌啶-3-甲酸(1300mg，4.62mmol)悬浮于无水甲苯(3.83g，4.43mL，41.6mmol)中并添加TEA(1.4g，1.93mL，13.9mmol)。在搅拌下将所得的澄清无色溶液加热至82℃。然后经10min内逐滴添加叠氮磷酸二苯酯97％(1.44g，1.13mL，5.08mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1.5h。将淡黄色反应混合物冷却至RT并添加2.5mL1M NaOH。在RT搅拌10分钟后，将反应混合物用EtOAc和水萃取，将有机层经MgSO4干燥并在真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法使用EtOAc∶正庚烷的梯度(0∶100至100∶0)纯化以得到所需产物，其为淡黄色固体(22％)。MS(ESI)：m/z＝277.2[M-H]-。
步骤d)外消旋-(4R，5R)-5-氨基-3，3-二氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000562
将外消旋-7，7-二氟-2-氧代六氢噁唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(275mg，988μmol)悬浮于环戊基甲醚(1.48g，1.73mL，14.8mmol)并在22℃添加NaOH(1.88mL，3.76mmol)。将两层悬浮液加热至70℃并搅拌6h。然后将反应混合物冷却至RT并转移到分液漏斗(5mL CPME用于转移)。使各层分离，将水层用CPME(每次6mL)萃取两次，随后通过盐水萃取。蒸发有机层，以得到化合物，其为白色固体(57％)。MS(ESI)：m/z＝253.2[M-H]-。
步骤e)外消旋-(4R，5R)-5-[(2-氯乙酰基)氨基]-3，3-二氟-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000571
在50℃将5-氨基-3，3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，563μmol)溶解于乙酸异丙酯(1.74g，2mL，17mmol)，然后冷却至RT并添加Na2CO3(89.5mg，844μmol)的水(1g，1mL，55.5mmol)溶液。将所得澄清双相溶液冷却至0℃并在0℃-4℃缓慢逐滴添加氯乙酰氯(80.7mg，56.9μL，715μmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，升温至RT，用5mL水淬灭并转移至分液漏斗。使各层分离并将水层用EtOAc(每次10mL)在萃取两次。将合并的有机层经MgSO4干燥并蒸发，以得到标题化合物，其为淡黄色油状物(97％)。MS(ESI)：m/z＝273.1[M-56+H]+。
步骤f)rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-3-氧代-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯和rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-3-氧代-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000572
在0℃-5℃，将叔丁醇钾(246mg，2.19mmol)分批溶解于2.5mL 2-丙醇。将溶液升温至30℃并添加一份外消旋-5-(2-氯乙酰氨基)-3，3-二氟-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，548μmol)的1.6mL 2-丙醇溶液。将反应混合物在30℃-35℃搅拌30min。使反应混合物冷却至18℃-20℃，用1mL水淬灭并用0.9mL 2M HCl(pH＝6)中和，然后在真空中浓缩。将残余物用EtOAc萃取三次(每次10mL)。将有机层用MgSO4干燥并蒸发。将残余物纯化并将对映异构体通过SFC(OD-H柱，12nm，5μm，250x20mm，10％EtOH)分离以得到标题化合物。
对映异构体A(第一个洗脱的)：38mg(24％)，无色粘性油状物，MS(ESI)m/z＝237.2[M-56+H]+。
对映异构体B(第二个洗脱的)：37mg(23％)，白色泡沫，MS(ESI)m/z＝237.2[M-56+H]+。
实例5
rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-6-[3-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000581
在玻璃管中在氩气下将rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-3-氧代六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸叔丁酯(对映异构体A，0.025g，85.5μmol)溶解于DCM(1.5mL)并添加TFA(78mg，52.7μL，684μmol)。将反应混合物在RT搅拌1h并除去溶剂。将残余物溶解于ACN(1.5mL)，添加TEA(60.6mg，83.5μL，599μmol)，随后添加1，1′-羰基-二(1，2，4-三唑)(16.8mg，103μmol)。将反应混合物在RT搅拌，添加3-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯(39.8mg，103μmol)并在RT继续搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用5％NaHCO3水溶液洗涤，随后用HCl 0.5M洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法(硅胶，10g，梯度MeOH∶DCM 0∶100至10∶90)纯化以得到所需产物，其为白色泡沫(73％)。MS(ESI)：m/z＝434.3[M+H]+。
中间体
3-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯
Figure BDA0003536315230000582
向3-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(975mg，3.09mmol)的EtOAc(12mL)溶液中添加4-甲苯磺酸(639mg，3.71mmol)。将反应混合物加热至回流并继续搅拌2h。冷却至RT后，在真空中浓缩形成的悬浮液，得到标题化合物，其为无色固体(540.3mg；45.1％)。MS(ESI)：m/z＝216.1[M+H]+。
步骤a)3-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000591
向配备有搅拌棒的20mL小瓶中添加(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6(23.8mg，21.2μmol)、1-溴-4-(2，2，2-三氟乙基)苯(506mg，2.12mmol)、3-溴氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.12mmol)、1，1，1，3，3，3-六甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙硅烷(527mg，653μL，2.12mmol)和无水碳酸钠(449mg，4.24mmol)。将小瓶密封并置于氩气下，然后添加DME(9mL)。
向单独的小瓶中添加氯化镍(II)乙二醇二甲醚络合物(4.65mg，21.2μmol)和4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶(5.68mg，21.2μmol)。密封预催化剂小瓶，用氩气吹扫，然后添加DME(4mL)。将预催化剂小瓶超声处理5min，然后将其中的2mL注射到20mL小瓶中。
将悬浮液用氩气脱气，搅拌反应并用420nm灯照射1h。然后过滤反应混合物，并将滤液用硅胶处理并蒸发。首先通过硅胶色谱法纯化该化合物，其中使用MPLC(ISCO)系统在12g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)洗脱，随后通过硅胶色谱法纯化该化合物，其中使用MPLC(ISCO)系统在40g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至70∶30)的等度混合物洗脱以得到所需化合物，其为无色液体(0.297g；42.3％)。MS(ESI)：m/z＝260.1[M-56+H]+。
实例6
rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000592
在玻璃管中在氩气下将rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-3-氧代六氢-2H-哟啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5H)-甲酸叔丁酯(对映异构体B，0.032g，109μmol)溶解于DCM(2mL)并添加TFA(99.9mg，67.5μL，876μmol)。将反应混合物在RT搅拌2h。除去溶剂并将残余物溶解于ACN(2mL)。添加TEA(77.6mg，107μL，766μmol)，随后添加1，1′-羰基-二(1，2，4-三唑)(21.6mg，131μmol)。将反应混合物在RT搅拌1h。然后添加3-(4-(2，2，2-三氟乙基)苯基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯(50.9mg，131μmol，实例5，中间体)并在RT继续搅拌3h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用水性5％NaHCO3溶液洗涤，随后用HCl 0.5M洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(Gemini NX柱)使用ACN∶水(含有0.1％TEA)(15∶85至100∶0)的梯度纯化以得到所需化合物，其为白色粉末(16.6mg；35％)。MS(ESI)：m/z＝424.3[M+H]+。
实例7
6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4，5，7，8-四氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000601
向双(三氯甲基)碳酸酯(84.7mg，286μmol)在DCM(1.5mL)中的冰冷溶液中添加碳酸氢钠(137mg，1.63mmol)和4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶；盐酸盐(114mg，408μmol，CAS RN 192990-03-7)并将混合物在RT搅拌过夜。向悬浮液中添加5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(74mg，408μmol)在DCM(1.5mL)和DIPEA(211mg，285μL，1.63mmol)中的溶液。将该悬浮液在RT搅拌1.75h。将反应混合物倒在水和DCM上，使各层分离。将水层用DCM萃取三次。将有机层用水洗涤两次，用MgSO4进行干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统在4g层析柱上进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度以得到粗产物。将产物在制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化使用ACN∶水(含有0.1％TEA)(15∶85至100∶0)的梯度进行洗脱，以得到所需的化合物，其为无色固体(0.041g；23.7％)。MS(ESI)：m/z＝424.3[M+H]+。
步骤a)6-苄基-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-鎓-3-酮；溴化物
Figure BDA0003536315230000602
将2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(4.0g，26.6mmol)在DCM(42mL)中的悬浮液用(溴甲基)苯(5.47g，3.8mL，32mmol)和MeOH(10.4mL)处理并将混合物在RT搅拌60h。形成悬浮液，将其冷却至4℃然后过滤。将滤液用冷DCM/正己烷洗涤以得到所需化合物，其为无色固体(7.63g；89％)。MS(ESI)：m/z＝241.1[M+H]+。
步骤b)6-苄基-4，5，7，8-四氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000611
向6-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-鎓溴化物(7.6g，23.7mmol)的EtOH(41mL)悬浮液中分批添加NaBH4(1.25g，33.1mmol)(放热，22℃至45℃，形成黄色悬浮液)。使混合物经2h冷却至22℃。然后将反应混合物蒸发，在水和EtOAc之间分配并使各层分离。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层用水洗涤两次，用MgSO4进行干燥，过滤后用硅胶进行处理，并且将其蒸发。利用硅胶层析法纯化该化合物，其中使用MPLC系统进行分离，并且使用正庚烷∶EtOAc(50∶50至0∶100在25min内)洗脱以得到所需化合物，其为灰白色固体(3.6g；62.3％)。MS(ESI)：m/z＝245.2[M+H]+。
步骤c)5，6，7，8-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000612
在氩气下向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(100mg，409μmol)的MeOH(1mL)溶液添加乙酰氯(32.1mg，29.1μL，409μmol)随后添加Pd/C10％(10mg，409μmol)。将悬浮液在1.5bar氢气氛在RT搅拌2.5h。将混合物过滤并将滤饼用MeOH洗涤。将滤液蒸发，以得到所需化合物，其为灰白色固体(0.074g；99.7％)。MS(ESI)：m/z＝155.1[M+H]+。
实例8
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮
Figure BDA0003536315230000621
向5，6，7，8-四氢-1H-1，7-萘啶-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(100.0mg，0.380mmol)和DIEA(97.8mg，0.760mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加4-二苯甲基哌啶-1-羰基氯化物(120.0mg，0.380mmol，实例10，步骤h)。将混合物在20℃搅拌12h。并将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在水和MeCN中的0.5％v/v氨)纯化以得到标题化合物，其为灰白色固体(20mg，0.050mmol，12.1％)。MS(ESI)：m/z＝428.3[M+H]+。
步骤a)(E)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003536315230000622
将氯化亚铜(I)(158.71mg，1.6mmol)叔丁醇钠(462.2mg，4.81mmol)和(5-二苯基膦基-9，9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-膦(927.62mg，1.6mmol)的THF(65mL)溶液用N2吹扫，并在25℃搅拌30min。然后添加双(频哪醇基)二硼(13.6g，53.4mmol)的THF(33mL)溶液，并将反应再搅拌10min。添加丙炔酸乙酯(5.4mL，53.4mmol，CAS RN 623-47-2)随后添加MeOH(4mL)。将反应混合物在25℃搅拌11h。用水(50mL)淬灭反应，除去MeOH后，用EtOAc萃取三次(每次100mL)。将合并的有机层用水(每次40mL)和盐水(40mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。利用柱层析法纯化残余物(PE∶EtOAc＝1∶0至5∶1的梯度)，以得到所需的化合物，其为淡黄色油状物(10.3g，45.56mmol，85.3％)。质子NMR：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝6.69-6.60(m，1H)，6.55-6.44(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(s，12H)，1.15(s，3H)。
步骤b)(E)-3-(3-氨基-4-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003536315230000623
向2-乙氧基羰基乙烯基硼酸频哪醇酯(9.0g，39.8mmol)的DMF(25mL)溶液中添加3-氨基-4-溴吡啶(6.89g，39.81mmol，CAS RN 239137-39-4)，K2CO3(11g，79.6mmol)和1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2594mg，3.98mmol)。将混合物用N2吹扫三次。将反应混合物加热至80℃保持12h。冷却至RT后，将反应用水(10mL)淬灭，然后在减压下蒸发。将残余物通过反相柱色谱法(在水和MeCN中的0.1％v/v氨)纯化以得到所需产物，其为黑色固体(2.3g，12.0mmol，30.1％)。MS(ESI)：m/z＝193.1[M+H]+。
步骤c)1H-1，7-萘啶-2-酮
Figure BDA0003536315230000631
在25℃向(E)-3-(3-氨基-4-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(1800.0mg，9.36mmol)的MeOH(15mL)溶液中添加MeONa(6.94mL，37.5mmol)。然后将盐酸羟胺(2603mg，37.46mmol)添加至混合物中，并将混合物在80℃加热12h。将反应混合物浓缩并将残余物通过反相柱色谱法(在水和MeCN中的0.1％v/v FA)纯化以得到所需化合物，其为黄色固体(1000mg，6.84mmol，73.1％)，不经进一步纯化即用于下一步。
步骤d)7-苄基-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮
Figure BDA0003536315230000632
向1H-1，7-萘啶-2-酮(900.0mg，6.16mmol)的EtOH(15mL)溶液中添加苄基溴(2106.5mg，12.32mmol并将反应混合物在80℃搅拌12h。然后将混合物冷却至0℃并小心添加NaBH4(2340mg，61.6mmol)。将反应混合物倒入1M HCl水溶液(30mL)中，并用EtOAc(每次30mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下蒸发。将残余物通过反相柱色谱法(在水和MeCN中的0.1％v/v FA)纯化以得到产物，其为黄色油状物(600mg，2.5mmol，40.6％)，不经进一步纯化即用于下一步。
步骤e)5，6，7，8-四氢-1H-1，7-萘啶-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003536315230000641
向7-苄基-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮(600.0mg，2.5mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加湿Pd/C(60.0mg，wt.10％)和TFA(1.0mL)。将反应混合物用H2吹扫三次，然后在H2气氛(气球)在25℃搅拌4h。将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到粗产物，不经进一步纯化即用于下一步(500mg，1.89mmol，75.8％)。
实例9
7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮
Figure BDA0003536315230000642
向(4-硝基苯基)3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(235.23mg，0.570mmol，实例9，步骤c)和TEA(114.7mg，1.14mmol)的MeCN(5mL)溶液中添加5，6，7，8-四氢-1H-1，7-萘啶-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(100.0mg，0.380mmol，实例8，步骤e)并将混合物在80℃搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(0.225％v/v FA)纯化并冻干以得到标题化合物，其为白色固体(19.9mg，0.050mmol，12.2％)。MS(ESI)：m/z＝426.2[M+H]+。
步骤a)3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000643
向[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲醇(1500.0mg，7.73mmol CAS RN 197239-49-9)和3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1405.3mg，8.11mmol，CAS RN 141699-55-0)的甲苯(15mL)溶液中添加氰基甲基三丁基膦(2797.3mg，11.6mmol)并将混合物在100℃在微波加热下搅拌1h。冷却至RT后浓缩混合物，并将残余物通过反相柱色谱法(在水和MeCN中的0.1％v/v FA)纯化以得到标题化合物(1000mg，2.86mmol，37.1％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝294.1[M-C4H8+H]+。
步骤b)3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷(2，2，2-三氟乙酸盘)
Figure BDA0003536315230000651
向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g，8.02mmol)的DCM(35mL)溶液中添加TFA(7.0mL)并将混合物在20℃搅拌12h。蒸发反应混合物得到标题化合物(2.9g，7.98mmol，99.6％)，其为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝250.1[M+H]+。
步骤c)(4-硝基苯基)3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003536315230000652
向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷(2，2，2-三氟乙酸盐)(1.0g，2.75mmol)的DCM(30mL)溶液中添加DIPEA(1065.44mg，8.26mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(554.91mg，2.75mmol)并将反应混合物在25℃搅拌12h。将反应混合物用水和盐水洗涤并将有机相在真空中浓缩。利用柱层析法纯化残余物(PE∶EtOAc＝1∶0至2∶1)以得到标题化合物(900mg，2.17mmol，78.9％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝415.1[M+H]+。
实例10
外消旋-(4aS，8aS)-7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)八氢-1，7-萘啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003536315230000653
向外消旋-(4aS，8aS)-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-1，7-萘啶-2-酮(80.0mg，0.520mmol)和DIEA(134.0mg，1.04mmol)在DCM(3mL)中的混合物中添加4-二苯甲基哌啶-1-羰基氯化物(164.47mg，0.520mmol)并将混合物在20℃搅拌12h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在水和MeCN中的0.5％v/v氨)纯化以得到所需化合物，其为粉色固体(49.3mg，0.110mmol，22％)。MS(ESI)：m/z＝432.3[M+H]+。
步骤a)(E)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003536315230000661
将氯化亚铜(I)(158.7mg，1.6mmol)叔丁醇钠(462.2mg，4.81mmol)和(5-二苯基膦基-9，9-二甲基-呫吨-4-基)-二苯基-膦(927.6mg，1.6mmol)的THF(65mL)溶液用N2吹扫，并在25℃搅拌30min，然后添加双(频哪醇基)二硼(13.6g，53.44mmol)的THF(33mL)溶液。再搅拌10min后，添加丙炔酸乙酯(5.4mL，53.4mmol，CAS RN 623-47-2)，然后添加MeOH(4mL)。将反应混合物在25℃搅拌11.4h。在真空中除去MeOH后，用水(50mL)淬灭反应。将混合物用EtOAc(每次100mL)萃取三次，并将合并的有机层用水(每次40mL)和盐水(40mL)洗涤两次，经Na2SO4干燥并浓缩。利用柱层析法纯化残余物(PE∶EA＝1∶0至5∶1)以得到所需化合物，其为淡黄色油状物(10.3g，45.6mmol，85.3％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ＝6.69-6.60(m，1H)，6.55-6.44(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(s，12H)，1.15(s，3H)。
步骤b)(E)-3-(3-氨基-4-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯
Figure BDA0003536315230000662
向2-乙氧基羰基乙烯基硼酸频哪醇酯(9.0g，39.8mmol)的DMF(25mL)溶液中添加3-氨基-4-溴吡啶(6.89g，39.8mmol，CAS RN 239137-39-4)、K2CO3(11004mg，79.6mmol)和1，1-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(2595mg，3.98mmol)并将混合物用N2吹扫三次。将反应混合物加热至80℃保持12h。用水(10mL)淬灭反应，然后蒸发混合物。将残余物通过反相柱色谱法(在水和MeCN中的0.1％v/v氨)纯化以得到标题化合物，其为黑色固体(2.3g，12.0mmol，30.1％)。MS(ESI)：m/z＝193.1[M+H]+。
步骤c)3-(3-氨基吡啶-4-基)丙酸乙酯
Figure BDA0003536315230000671
在25℃，向(E)-3-(3-氨基-4-吡啶基)丙-2-烯酸乙酯(500.0mg，2.6mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加湿Pd/C(50.0mg，wt.10％)。将混合物用H2吹扫三次，然后在H2气氛(气球)下搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩以得到所需化合物，其为深棕色固体(400mg，2.06mmol，79.2％)。
步骤d)3，4-二氢-1，7-萘啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003536315230000672
将3-(3-氨基-4-吡啶基)丙酸乙酯(250.0mg，1.29mmol)添加至AcOH(5.0mL，83.3mmol)和水性11M HCl(6.94mL)并将混合物在90℃搅拌12h。将反应混合物用MeOH(2mL)稀释并直接通过反相柱色谱法(在水和MeCN中的0.5％v/v氨)纯化以得到所需化合物，其为白色固体，该化合物足够纯可以不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)：m/z＝147.2[M+H]+。
步骤e)7-苄基-3，4，5，6，7，8-六氢-1，7-萘啶-2(1H)-酮
Figure BDA0003536315230000673
向3，4-二氢-1H-1，7-萘啶-2-酮(200.0mg，1.35mmol)的EtOH(10mL)溶液中添加苄基溴(692.6mg，4.1mmol)并将反应混合物在90℃搅拌16h。然后将反应混合物冷却至0℃并小心添加NaBH4(513.0mg，13.5mmol)。搅拌0.5h后，将反应混合物倒入饱和水性NH4Cl溶液(10mL)，用EtOAc(50mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相柱色谱法(在水和MeCN中的0.1％v/v氨)纯化以得到产物，其为白色固体，该产物足够纯可以不经进一步纯化即用于下一步。
步骤f)外消旋-(4aS，8aS)-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-1，7-萘啶-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003536315230000681
向7-苄基-1，3，4，5，6，8-六氢-1，7-萘啶-2-酮(250.0mg，1.03mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加湿Pd/C(50mg，wt.10％)和TFA(117.6mg)。将反应混合物用H2脱气，且然后在25℃在H2的气氛(气球)搅拌12h。将反应混合物过滤，并将滤液在真空中浓缩以得到产物，其为淡黄色油状物(100mg，0.370mmol，62.9％)。
步骤g)4-二苯甲基哌啶
Figure BDA0003536315230000682
在N2下，向4-二苯甲基吡啶(5.0g，20.4mmol)在冰醋酸(50.0mL，20.4mmol)中的混合物中添加PtO2(462.56mg，2.04mmol)。将混合物在真空下脱气并用H2吹扫3次。将反应混合物在H2气氛(45psi)在85℃搅拌12h。过滤混合物并浓缩。将残余物与PE∶EtOAc(10∶1；30mL)一起研磨并过滤。将滤饼在真空中干燥以得到所需化合物，其为灰白色固体(4.8g，19.1mmol，93.7％)。MS(ESI)：m/z＝252.1[M+H]+。
步骤h)4-二苯甲基哌啶-1-羰基氯化物
Figure BDA0003536315230000683
在0℃向三光气(117.5mg，0.400mmol)和碳酸氢钠(150.3mg，1.79mmol)在DCM(5mL)中的混合物中逐滴添加4-二苯甲基哌啶(150.0mg，0.600mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将混合物在20℃搅拌3h，过滤并浓缩，以得到标题化合物，其为淡黄色固体(170mg，0.540mmol，90.8％)。MS(ESI)(用MeOH淬灭)：m/z＝310.1[M-Cl+CH3OH]+。
实例11
外消旋-(4aS，8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮
Figure BDA0003536315230000691
向(4-硝基苯基)3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(162.2mg，0.390mmol，实例9，步骤c)和TEA(79.07mg，0.780mmol)的MeCN(4mL)溶液中添加3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-1，7-萘啶-2-酮2，2，2-三氟乙酸盐(70.0mg，0.260mmol，实例10，步骤f)并将混合物在80℃搅拌16h。将混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(在水和MeCN中的0.225％v/v FA)纯化以得到标题化合物(15.3mg，0.040mmol，13.3％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝430.1[M+H]+。
实例12
外消旋-(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000692
向(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，0.060mmol)的DCM(2mL)溶液中添加TFA(0.4mL)并将混合物在25℃搅拌2h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在水和MeCN中的0.225％v/v FA)纯化以得到所需产物(2.5mg，0.010mmol，10.2％，纯度99.5％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝431.3[M+H]+。
步骤a)2-[(3-硝基-4-吡啶基)氨基]乙酸甲酯
Figure BDA0003536315230000693
将4-氯-3-硝基吡啶(5.0g，31.5mmol，CAS RN 13091-23-1)、甘氨酸甲酯盐酸盐(5.94g，47.3mmol，CAS RN 5680-79-5)和TEA(13.2mL，94.6mmol)在1，4-二噁烷(75mL)中的混合物在25℃搅拌12h。然后将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(每次150mL)萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发。利用硅胶柱层析法纯化残余物(PE∶EtOAc＝1∶1)以得到所需产物(5185mg，24.6mmol，77.9％)，其为黄色固体。
步骤b)2，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000701
向2-[(3-硝基-4-吡啶基)氨基]乙酸甲酯(2000.0mg，9.47mmol)的MeOH(80mL)溶液中添加湿Pd/C(400.0mg，wt.10％)并将混合物在25℃在H2气氛(气球)搅拌12h。将混合物过滤，并将滤饼用DCM∶MeOH(3∶1，200mL)洗涤并将合并的滤液蒸发以得到所需产物(1000mg，6.7mmol，70.8％)，其为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝150.1[M+H]+。
步骤c)3-氧代-2，4-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000702
在0℃将二碳酸二叔丁酯(2195g，10.1mmol)添加到2，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮(1000mg，6.7mmol)、TEA(1.9mL，13.4mmol)和DMAP(163.8mg，1.34mmol)的DMF(50mL)溶液，并将反应混合物在25℃搅拌12h。将混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(每次50mL)萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后进行浓缩。利用硅胶柱层析法纯化残余物(PE∶EtOAc＝5∶1至0∶1)以得到所需产物(1000mg，4.01mmol，59.8％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝194.0[M-C4H8+H]+。
步骤d)6-苄基-3-氧代-2，4-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-鎓-1-甲酸叔丁酯溴化物
Figure BDA0003536315230000711
向3-氧代-2，4-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯(800.0mg，3.21mmol)的DCM(30mL)溶液添加苄基溴(0.76mL，6.42mmol)并将混合物在20℃搅拌12h。然后过滤混合物并将滤饼用DCM(5mL)洗涤。淡黄色固体(900mg，2.14mmol，66.7％)。MS(ESI)：m/z＝284.3[M-C4H8-Br+H]+。
步骤e)6-苄基-3-氧代-4，5，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000712
在0℃向6-苄基-3-氧代-2，4-二氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-6-鎓-1-甲酸叔丁酯溴化物(850.0mg，2.02mmol)的MeOH(30mL)溶液中分批添加NaBH4(765.1mg，20.2mmol)并将混合物在0℃搅拌2h。在0℃分批添加另一批NaBH4(229.5mg，6.07mmol)并再在0℃继续搅拌2h。然后将混合物倒入NH4Cl水溶液(50mL)并用EtOAc(每次30mL)萃取三次，将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到所需产物，其为淡黄色固体(500mg，1.5mmol，72％)。MS(ESI)：m/z＝344.3[M+H]+。
步骤f)3-氧代-2，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000713
向6-苄基-3-氧代-4，5，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯(100.0mg，0.290mmol)的MeOH(10mL)和氨(0.05mL)的溶液中添加湿Pd/C(20.0mg，wt.10％)并将混合物在H2气氛(气球)下在20℃搅拌12h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶解于EtOAc(10mL)，并添加另一批湿Pd/C(20.0mg，wt.10％)并将混合物在20℃在H2气氛(气球)再搅拌24h。过滤并蒸发滤液得到所需产物，其为无色油状物(70mg，0.28mmol，94.9％)。MS(ESI)：m/z＝507.2[2M+H]+。
步骤g)6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氧代-4，5，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000721
3-氧代-2，4，5，6，7，8-六氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，0.280mmol)、(4-硝基苯基)3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(114.5mg，0.280mmol)和TEA(0.12mL，0.830mmol)的ACN(2mL)溶液在80℃搅拌16h。将混合物浓缩并将残余物通过反相快速色谱法(在水和MeCN中的0.1％v/v FA)纯化以得到所需产物，其为淡黄色油状物(40mg，0.080mmol，27.4％)。MS(ESI)：m/z＝473.2[M-C4H8+H]+。
步骤h)外消旋-(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0003536315230000722
向6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氧代-4，5，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.080mm0l)的MeOH(5mL)溶液中添加湿Pd/C(10.0mg，wt.10％)，然后将混合物在30℃在H2气氛(气球)下搅拌24h。过滤混合物并将滤液浓缩以得到粗产物(30mg，0.06mmol，74.7％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝531.2[M+H]+。
实例13和
实例14
(4aR，8aS)-或(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮和(4aS，8aR)-或(4aS，8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000731
将实例12的对映异构体通过制备型手性HPLC(DAICEL
Figure BDA0003536315230000732
OD(250mm*30mm，10μm))，洗脱液：30％EtOH(在超临界CO2中含有0.1％氨)分离以得到所需对映异构体，其为淡黄色油状物。
对映异构体A(第一个洗脱的对映异构体)：MS(ESI)：m/z＝431.2[M+H]+。
对映异构体B(第二个洗脱的对映异构体)：MS(ESI)：m/z＝431.1[M+H]+。
实例15
6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，5，7，8-六氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000733
向6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氧代-4，5，7，8-四氢-2H-吡啶并[3，4-b]吡嗪-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，0.040mmol，实例12，步骤g)的DCM(1mL)溶液中添加TFA(0.2mL)并将混合物在20℃搅拌12h。将混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC(在水和MeCN中的0.225％v/v FA)纯化以得到所需产物，其为淡黄色固体(1mg，5.7％)。MS(ESI)：m/z＝429.2[M+H]+。
实例16
(4aS，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a-羟基-5，7，8，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000741
用大肠杆菌表达的CYP3A4(完整细胞OD 10.0)进行生物转化。反应组合物：在100ml 0.1M K+磷酸盐缓冲液pH 7.4，27摄氏度，200rpm在100ml玻璃三角烧瓶中。添加(4aR，8aS)-6-(3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮至终浓度为0.1mM。孵育3h后，添加3ml等份洗涤过的细胞悬液和0.5ml的0.1mM NADP并再继续温育2h。然后将肉汤离心并将上清液施加到10g C18柱上，该柱用乙腈在水中的阶梯梯度洗脱。在分析型HPLC(XDB C18，150x4.6mm，在0.05％TFA/H2O中的MeCN的梯度)上冻干纯化后；获得产物，其为冻干粉末。MS(ESI)：m/z＝476.4[M+H]+
实例17
6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，5，7，8-四氢吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮
Figure BDA0003536315230000742
将5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮盐酸盐(22mg，106μmol)溶解于乙腈(1ml)并添加TEA(75.4mg，104μl，745μmol7)。然后添加1，1′-羰基-二(1，2，4-三唑)(17.5mg，106μmol)并将反应搅拌40min以形成活性酯。然后添加3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲苯磺酸酯(53.8mg，128μmol)并在25℃搅拌2hr。将反应混合物用2ml水淬灭并用2x20ml乙酸乙酯、2x10ml 5％NaHCO3、5ml 0.5N HCl、盐水萃取，经MgSO4干燥，在真空下除去溶剂。将粗品通过制备型HPLC Gemini NX，12nm，5μm，100x30mm，ACN/水+0.1％HCOOH纯化，将合并的级分冻干以得到产物(37mg，74％)，其为淡黄色冻干固体。MS(ESI)：m/z＝446.3[M+H]+
步骤a)6-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-6-鎓溴化物
向加帽的小瓶添加2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(750mg，4.51mmol)，随后添加DCM(7.8ml)以形成悬浮液。添加(溴甲基)苯(926mg，644μl，5.42mmol)的MeOH(1.95ml)溶液并将悬浮液在RT搅拌4天。将悬浮液冷却至4℃然后过滤。将灰白色固体用DCM/正己烷(1∶3)洗涤三次并干燥以得到6-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-6-鎓溴化物(1.32g，产物86.7％)，其为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝257.2[M-H-Br]+
步骤b)6-苄基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮
在20℃向6-苄基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-6-鎓溴化物(500mg，1.48mmol)的甲醇(20ml)溶液分批添加硼氢化钠(67.3mg，1.78mmol)(气体逸出)。将黄色溶液在20℃搅拌1h。将反应混合物用0.5ml水和0.5ml饱和NH4Cl淬灭，并在真空中除去溶剂。将残余物用EtOAc、水和盐水萃取，经MgSO4干燥，在真空中除去溶剂。将粗残余物(390mg)通过prep HPLC，Gemini NX，12nm，5μn，100x30mm，ACN/水+0.1％TEA纯化，将收集的级分冻干，以得到期待的产物(70mg，18％)MS(ESI)：m/z＝261.1[M+H]+
步骤c)5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮盐酸盐
在0℃-4℃向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(60mg，230μmol)的DCM(2ml)溶液添加1-氯乙基氯甲酸酯(39.5mg，30μl，277μmol)并搅拌10min，然后在5℃-20℃搅拌10min，在真空中除去溶剂。将残余物再次溶解于甲醇(2ml)并在75℃加热40min，将黄色溶液浓缩，并将残余物溶解于1ml的MeOH并将产物用二乙醚在20℃沉淀，将有机相倾析两次并用二乙醚洗涤。获得所需产物，其为淡黄色固体22mg(42％)MS(ESI)：m/z＝171.1[M+H]+
实例18
外消旋-(4aS，8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-羟基-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮
Figure BDA0003536315230000761
向(4aS，8aS)-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮(20.0mg，0.030mmol)的甲醇(2mL)溶液中添加氟化铵(21.67mg，0.580mmol)并在50℃搅拌12h。LCMS显示反应剂被消耗且检测到所需的目标产物的量，将反应混合物过滤并将滤液用制备型HPLC(0.225％v/v甲酸)纯化并冻干以得到(4aS，8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-羟基-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮(2.8mg，0.010mmol，产率21％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝446.2[M+H]+
步骤a)N-(4-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
向用N2吹扫的火焰烘干的500mL圆底烧瓶中添加3-氨基-4-甲基吡啶(15.0g，138.71mmol)和THF(150mL)，在0℃经1h逐滴添加NaHMDS(166.0mL，166mmol)并将所得的红色溶液搅拌30min。经5min逐滴添加二碳酸二叔丁酯(34.47mL，152.58mmol，1.1eq)，然后将混合物在25C搅拌12hr。TLC显示反应剂被部分消耗且检测到新的斑点，将残余物吸收于水(200ml)中并通过EtOAc(100ml，三次)洗涤，然后将50ml盐水倾倒至有机层。然后分离有机层并干燥(MgSO4)然后浓缩至干燥。然后将粗品通过硅胶柱(戊烷∶EA＝10∶1至3∶1)纯化以得到N-(4-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(6g，产率20.8％)(其为黄色油状物)和N-叔丁氧羰基-N-(4-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(10g，产率23.4％)(其为黄色固体)。
步骤b)N-(4-甲酰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-甲基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(5000mg，24.01mmol)的1，4-二噁烷(50mL)溶液SeO2(4030mg，36.01mmol)并在105℃搅拌3h。TLC(戊烷/EA＝1/1)显示反应剂被部分消耗且检测到新的斑点。过滤反应混合物并将滤液用硅胶柱色谱法(戊烷/EA＝20/1至3/1)纯化以得到N-(4-甲酰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1800mg，8.1mmol，产率33.74％)，其为黄色油状物。
步骤c)3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-羟基-丙酸乙酯
将N-(4-甲酰基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2700mg，12.15mmol)和(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(2434.21mg，15.19mmol)的THF(54mL)溶液用乙酸四丁铵(366.05mg，1.21mmol)处理，将得到的溶液在25℃搅拌2h，添加水性HCl(2N，5mL)并搅拌30min，LCMS显示反应剂被完全消耗且检测到所需的目标产物的量，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc(50mL*3)萃取，将有机层用硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1至3/1)纯化以得到3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-羟基-丙酸乙酯(3100mg，9.99mmol，产率85.38％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝311.1[M+H]+(最大足够峰)
步骤d)3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-丙酸乙酯
向3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-羟基-丙酸乙酯(3100.0mg，9.05mmol，1eq)和咪唑(1232.6mg，18.11mmol，2eq)的DCM(75mL)溶液中添加TBDPSCl(3722mg，13.58mmol，1.5eq)并在20℃搅拌12h。LCMS显示反应剂被消耗且检测到所需的目标产物的量，将反应混合物倒入H2O(20mL)并用DCM(20mL*3)萃取，将有机层在减压下蒸发以得到粗品，然后将其用MPLC(戊烷/EA＝3/1)纯化并蒸发以得到3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-丙酸乙酯(4700mg，产率94.6％)，其为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝549.2[M+H]+
步骤e)4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4-二氢-1H-1，7-萘啶-2-酮
向3-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-吡啶基]-3-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-丙酸乙酯(1900mg，3.46mmol)的DCM(20mL)溶液中添加TFA(4.0mL，3.46mmol)，并将混合物在20℃搅拌12h，LCMS显示反应剂被完全消耗且检测到所需的目标产物的量。将TEA缓慢添加至反应混合物直至PH＞7然后在减压下蒸发以得到粗品，然后将其用反相柱(NH3·H2O)纯化并冻干以得到4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4-二氢-1H-1，7-萘啶-2-酮(800mg，产率57.4％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝403.1[M+H]+
步骤f)7-苄基-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4-二氢-1H-1，7-萘啶-7-鎓-2-酮溴化物
向4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4-二氢-1H-1，7-萘啶-2-酮(800.0mg，1.99mmol)的DCM(12mL)溶液中添加另外的苄基溴(0.71mL，5.96mmol)的DCM溶液，将混合物在20℃搅拌12h，LCMS显示反应剂被完全消耗且检测到所需的目标产物的量，完成反应后，观察到白色固体，将反应混合物过滤并用MTBE(20mL)洗涤，收集滤饼7-苄基-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4-二氢-1H-1，7-萘啶-7-鎓-2-酮溴化物(1600mg，2.79mmol，产率140.36％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝493.1[M+H]+
步骤g)7-苄基-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-1，3，4，5，6，8-六氢-1，7-萘啶-2-酮
将7-苄基-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4-二氢-1H-1，7-萘啶-7-鎓-2-酮溴化物(1600mg，2.79mmol)的甲醇(27.54mL)溶液在0℃搅拌，分批添加NaBH4(2120mg，55.79mmol)，使混合物升温至室温并在20℃搅拌12h，LCMS显示反应剂被完全消耗且检测到所需的目标产物的量。向反应混合物缓慢添加NH4Cl饱和溶液然后添加H2O(5mL)，然后用EtOAc(5mL*3)萃取，将有机层在减压下(25℃)蒸发以得到粗品，将其用反相柱(FA 0.25％)纯化并冻干以得到7-苄基-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-1，3，4，5，6，8-六氢-1，7-萘啶-2-酮(600mg，产率37.27％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝497.3[M+H]+
步骤h)：(4aS，8aS)-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-2-氧代-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-7-甲酸叔丁酯
将7-苄基-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-1，3，4，5，6，8-六氢-1，7-萘啶-2-酮(150.0mg，0.300mmol)、二碳酸二叔丁酯(90mg，0.4mmol)和湿Pd/C(200.0mg，0.300mmol)的甲醇(9mL)溶液用H2吹扫3次，然后在25℃搅拌24h。LCMS显示反应剂被完全消耗且检测到所需的目标产物的量，将反应混合物过滤并将滤液蒸发在减压下以得到4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-2-氧代-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-7-甲酸叔丁酯(150mg，0.290mmol，产率97.64％)，其为黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝453.1[M-56+H]+
步骤i)：(4aS，8aS)-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-1，7-萘啶-2-酮
TFA(1.0mL，6.37mmol)、(4aS，8aS)-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-2-氧代-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-7-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.290mmol)在DCM(25mL)中的混合物在25℃搅拌12h。TLC显示反应剂被完全消耗且检测到新的斑点，将TEA添加至反应混合物直至PH＞8，然后将H2O添加至溶液并用DCM(10mL*3)萃取，将有机层在减压下(25℃)蒸发以得到(4aS，8aS)-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-1，7-萘啶-2-酮(30mg，0.070mmol，产率24.9％)，其为黄色油状物。
步骤j)：(4-硝基苯基)(4aS，8aS)-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-2-氧代-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-7-甲酸酯
向(4aS，8aS)-4-[叔丁基(联苯)甲硅烷基]氧基-3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氢-1H-1，7-萘啶-2-酮(30.0mg，0.070mmol)的DCM(1mL)溶液中添加DIPEA(23.71mg，0.180mmol)，将温度保持在0℃，然后添加4-硝基苯基氯甲酸酯(16.28mg，0.080mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h。LCMS显示检测到所需产物，在减压下蒸发反应混合物以得到粗品，然后将其用制备型HPLC(0.225％v/v FA)纯化并冻干以得到(4-硝基苯基)(4aS，8aS)-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-7-甲酸酯(20mg，产率47.48％)，其为白色固体。MS(ESI)：m/z＝574.1[M+H]+
步骤k)(4aS，8aS)-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮
向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷三氟乙酸酯(15.19mg，0.040mmol)和DIEA(0.2mL，0.030mmol)的ACN(1mL)溶液中添加(4-硝基苯基)(4aS，8aS)-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-氧代-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-7-甲酸酯(20.0mg，0.030mmol)并在80℃搅拌12h。TLC显示反应剂被完全消耗且检测到所需的目标产物的量，将反应混合物倒入H2O(5mL)，用EtOAc(5mL*3)萃取，将有机层用硅胶柱色谱法纯化(戊烷/EA＝10/1至纯的EA)以得到(4aS，8aS)-4-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮(20mg，产率83.9％)，其为黄色固体。
实例19
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
Figure BDA0003536315230000801
实例20
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
Figure BDA0003536315230000802

Claims (34)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0003536315220000011
或其药用盐，
其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W为CRw；
X为CH；
Rw选自卤素和C1-6-烷基；
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(iii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(iv)U为CH2；
V选自NH、CH2、S、S＝O、SO2、CHOH、CHF和CF2；
(a)W为CRw；并且
X为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；
RW选自氢、卤素和C1-6-烷基；
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(v)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；或者
(vi)U为CH2；
V为O；
W为CH；
X为C-OH；并且
R1和R2独立地选自氢、卤素和C1-6-烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成C3-C10-环烷基；
m和n均为0；或者
m和n均为1；
Z为CH或N；
Q为CRq或N；
Rq选自氢、卤素、羟基、卤代-C1-6-烷基和C1-6-烷基；
L选自共价键、-CHR5-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CF2CH2-和-CH2CF2-；
A选自C6-C14-芳基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环基；
R3和R4独立地选自氢、卤素、SF5、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基和5元至14元杂芳氧基，其中所述C6-C14-芳基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、C6-C14-芳氧基、C3-C10-环烷氧基和5元至14元杂芳氧基任选地被1-2个选自卤素、C1-6-烷基和卤代-C1-6-烷基的取代基取代；并且
R5选自氢和C6-C14-芳基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U为CH2；
V选自NH、S和CH2；
(a)W和X均为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；
(iv)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(v)U为CH2；
V为O；
W为CH；
X为C-OH；并且
R1和R2均为氢。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为NH；
W和X均为CH；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自氟和甲基；并且
R2选自氢和氟；或者
(ii)U为CH2；
V为NH；
W和X均为CH；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中Z为N。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中Q为CH。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中m和n均为0。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中L选自共价键、-CHR5-和-CH2O-。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中L选自共价键和-CH2O-。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中A为C6-C14-芳基。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中A为苯基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3选自氢和卤代-C1-C6-烷基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3为卤代-C1-C6-烷基。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R3选自CF3和2，2，2-三氟乙基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R4选自氢和卤素。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的式I化合物或其药用盐，其中R4选自氢和氟。
17.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为O；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U为CH2；
V选自NH、S和CH2；
(a)W和X均为CH；或者
(b)W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；
(iv)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；或者
(v)U为CH2；
V为O；
W为CH；
X为C-OH；并且
R1和R2均为氢；
Z为N；
Q为CH；
m和n均为0；
L选自共价键、-CHR5-和-CH2O-；
A为C6-C14-芳基；
R3选自氢和卤代-C1-C6-烷基；
R4选自氢和卤素；并且
R5选自氢和C6-C14-芳基。
18.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自卤素和C1-6-烷基；并且
R2选自氢和卤素；或者
(ii)U为CH2；
V为NH；
W和X均为CH；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；
Z为N；
Q为CH；
m和n均为0；
L选自共价键和-CH2O-；
A为C6-C14-芳基；
R3为卤代-C1-C6-烷基；并且
R4选自氢和卤素。
19.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中
(i)U为CH2；
V为O；
W和X均为CH；
R1选自氟和甲基；并且
R2选自氢和氟；或者
(ii)U为CH2；
V为NH；
W和X均为CH；并且
R1和R2均为氢；或者
(iii)U和V一起形成基团C＝C；
W和X一起形成基团C＝C；并且
R1和R2均为氢；
Z为N；
Q为CH；
m和n均为0；
L选自共价键和-CH2O-；
A为苯基；
R3选自CF3和2，2，2-三氟乙基；并且
R4选自氢和氟。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：
rel-(4aR，8S，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-8-甲基-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aS，8R，8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-8-甲基-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aS，8aS)-8，8-二氟-6-[3-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
rel-(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4，5，7，8-四氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮；
7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮；
外消旋-(4aS，8aS)-7-(4-二苯甲基哌啶-1-羰基)-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮；
外消旋-(4aS，8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；
(4aR，8aS)-或(4aS，8aR)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；
(4aS，8aR)-或(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；和
6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，5，7，8-六氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其选自：
(4aS，8aS)-或(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
外消旋-(4aR，8aR)-8，8-二氟-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a，5，7，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
(4aR，8S，8aS)-或(4aR，8R，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-8-甲基-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，5，6，8-四氢-1，7-萘啶-2-酮；
外消旋-(4aR，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-1，2，4，4a，5，7，8，8a-八氢吡啶并[3，4-b]吡嗪-3-酮；
(4aS，8aS)-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4a-羟基-5，7，8，8a-四氢-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
外消旋-(4aS，8aS)-7-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4-羟基-1，3，4，4a，5，6，8，8a-八氢-1，7-萘啶-2-酮；和
6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，5，7，8-四氢吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮。
22.一种制备根据权利要求1至21中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：
(a)使式2的胺，其中m、n、Q、L、A、R3和R4如权利要求1至21中任一项所定义，
Figure FDA0003536315220000091
与羧酸3a，其中U、V、W、X、R1和R2如权利要求1至21中任一项所定义，
Figure FDA0003536315220000101
在偶联试剂存在下以及任选地在碱存在下反应；或者
(b)使式2的胺，其中m、n、Q、L、A、R3和R4如权利要求1至21中任一项所定义，
Figure FDA0003536315220000102
与羧酸酰氯3b，其中U、V、W、X、R1和R2如权利要求1至21中任一项所定义，
Figure FDA0003536315220000103
在碱存在下反应；或者
(c)使式1的第一胺，其中U、V、W、X、R1和R2如权利要求1至21中任一项所定义，
Figure FDA0003536315220000104
与第二胺2，其中A、L、m、n、Q、R3和R4如权利要求1至21中任一项所定义，
Figure FDA0003536315220000105
在碱和脲形成剂存在下反应，
以形成所述式(I)化合物。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其根据权利要求22所述的方法制备。
24.根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
25.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
26.根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求25所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。
27.根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求25所述的药物组合物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。
28.根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求25所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。
29.根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求25所述的药物组合物，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。
30.根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病。
31.根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛。
32.一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求25所述的药物组合物。
33.一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、卒中、癫痫、焦虑症、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱导的神经病变、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的根据权利要求1至21和权利要求23中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求25所述的药物组合物。
34.如前所述的本发明。
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