UA127629C2

UA127629C2 - Нові гетероциклічні сполуки як інгібітори моноацилгліцеролліпази

Info

Publication number: UA127629C2
Application number: UAA202101016A
Authority: UA
Inventors: Чарльз Белл; Йорг Бенц; Лука Гоббі; Лука ГОББИ; Уве ГРЕТЕР; Цбінден Катрін Грьобкє; Цбинден Катрин Грёбке; Бенуа Хорнспергер; Бюлент Коцер; Карстен КРОЛЛ; Бернд Кун; Маріус Даніель Рінальдо Луц; Мариус Даниэль Ринальдо Луц; Фіонн О'Хара; Фионн О‘Хара; Ханс Ріхтер; Ханс РИХТЕР; Мартін Ріттер; Мартин РИТТЕР; Дідьє Ромбах
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2018-08-13
Filing date: 2019-08-12
Publication date: 2023-11-08
Also published as: JP2021534139A; CL2021000362A1; DK3837263T3; CO2021002382A2; PH12021500013A1; KR20210045992A; BR112021002298A2; EP3837263B1; RU2769507C1; WO2020035424A1; AU2019322538A1; US20230050901A1; SG11202013064WA; TWI812770B; AU2019322538B2; US20240150373A1; US11802133B2; TW202021970A; PE20211089A1; FI3837263T3

Abstract

У цьому винаході запропоновано нові гетероциклічні сполуки, які мають загальну формулу (I) , (I) де A, L, X, m, n, R1 і R2 є такими, як описано в цьому документі, композиції, що містять сполуки, способи отримання сполук і способи застосування сполук.

Description

о 2 Н е

М о заФФ х

Се чи ов ; (І) дедА,ї, Х, т, п, К' і КЗ: є такими, як описано в цьому документі, композиції, що містять сполуки, способи отримання сполук і способи застосування сполук.

Галузь винаходу

Цей винахід стосується органічних сполук, ефективних для терапії або профілактики у ссавця, а особливо інгібіторів моноацилгліцеролліпази (МАСІ!) для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання, психічних розладів, розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби

Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного ушкодження головного мозку, нейтротоксичності, інсульту, епілепсії, тривоги, мігрені і/або депресії у ссавця.

Рівень техніки

Ендоканабіноїди (ЕС) являють собою сигнальні ліпіди, що чинять свою біологічну дію шляхом взаємодії з канабіноїдними рецепторами (СВК), СВІ та СВ2. Вони модулюють багато фізіологічних процесів, зокрема нейрозапалення, нейродегенерацію та регенерацію тканин (Іаппонці, Е.А., еї аї., Ргодгез5 іп Ігріа гезеагсп 2016, 62, 107-28.). У головному мозку основний ендоканабіноїд, 2-арахідоноїлгліцерол (2-АС), виробляється діацилгліцеролліпазами (0АСІ) та гідролізується моноацилгліцеролліпазою, МАС.

МАСІ гідролізує 8595 2-АС; а решта 15 95 гідролізується за допомогою АВНОб та

АВОНІ2 (Мотига, О.К., еї аІ., 5сієпсе 2011, 334, 809.). МАСІ експресується усюди в головному мозку та у клітинах головного мозку більшості типів, зокрема нейронах, астроцитах, олігодендроцитах та мікрогліальних клітинах (Спапаа, Р.К., еї аІ., Моїесшаг рпаптасоїоду 2010, 78, 996; Міадег, А., еї аї., Сеї! герогів 2015, 12, 798.). Гідроліз 2-АС викликає утворення арахідонової кислоти (АА), попередника простагландинів (РО) та лейкотриєнів (ІТ). Окиснювальний метаболізм АА посилюється у запалених тканинах.

Існує два основні ферментні шляхи оксигенування арахідонової кислоти, утягнені у запальні процеси, циклооксигеназа, яка продукує Ро, та 5-ліпоксигеназа, яка продукує

ГТ. Серед різноманітних циклооксигеназних продуктів, що утворюються при запаленні,

РОЕ2 є одним з найбільш важливих. Ці продукти було виявлено у місцях запалення, наприклад у спинномозковій рідині пацієнтів, що страждають нейродегенеративними розладами, та вважають, що вони дають вклад у запальну відповідь та прогресування захворювання. Миші, в яких відсутня МАС (МОаЇ1І-/-), демонструють значно знижену активність гідролази 2-АС та підвищені рівні 2-АС у нервовій системі, тоді як інші

Зо арахідоноїл-вмісні фосфо- та нейтральні ліпідні молекули, зокрема анандамід (АЕА), а також інші вільні жирні кислоти, залишаються незмінними. Навпаки, рівні АА та отриманих з АА простагландинів та інших ейкозаноїдів, включаючи простагландин Е2 (РСЕ2), 02 (РОО2), Е2 (РОБЕ2) та тромбоксан В2 (ТХВ2), сильно знижені. Ферменти фосфоліпази Аг (РІА») розглядаються як основне джерело АА, проте в мишей, дефіцитних за сРІ А», рівні АА в головному мозку не змінюються, що підкріплює ключову роль МАСЇ у головному мозку для продукування АА та регулювання запального процесу у головному мозку.

Нейрозапалення являє собою загальну характеристику патологічної зміни при захворюванні головного мозку, включаючи, але не обмежуючись ними, нейродегенеративні захворювання (наприклад, розсіяний склероз, хвороба

Альцгеймера, хвороба Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, травматичне пошкодження головного мозку, нейротоксичність, інсульт, епілепсія та психічні розлади, такі як тривога та мігрень). У головному мозку продукування ейкозаноїдів та простагландинів контролює нейрозапальний процес. Прозапальний агент ліпополісахарид (ІРБ5) дає стійке, залежне від часу підвищення ейкозаноїдів у головному мозку, яке помітно послаблюється у мишей МаїЇ!-/-. Лікування І! Р5З також викликає повсюдне підвищення прозапальних цитокінів, зокрема інтерлейкіну-1-а (ІЛ-1- а), ІЛ-1Б, ІЛ-6, та фактору некрозу пухлини-а (ФНП-а), яке відсутнє у мишей МаїЇ--/-.

Нейрозапалення характеризується активацією вроджених імунних клітин центральної нервової системи, мікроглії та астроцитів. Повідомлялося, що протизапальні лікарські засоби можуть пригнічувати активацію гліальних клітин та прогресування хвороб, включаючи хворобу Альцгеймера та розсіяний склероз, у доклінічних моделях (І Іео А., СеїЇ! Мої Гїїє 5сі. 2007, 64, 1403.). Важливо, що генетичне та/або фармакологічне порушення активності МАСЇ також блокує ГІ РБ5з-індуковану активацію мікрогліальних клітин у головному мозку (Мотига, О.К., еї аїЇ., 5сіепсе 2011, 334, 809.).

Додатково у декількох тваринних моделях нейродегенерації, включаючи, проте не обмежуючись ними, хворобу Альцгейера, хворобу Паркінсона та розсіяний склероз, показано, що генетичне та/або фармакологічне порушення активності МАСЇ є бо захисним. Наприклад, незворотній інгібітор МАСЇ широко використовується у доклінічних моделях нейрозапалення та нейродегенерації (Гопд, 9.27., еї аї., Маїшге спетіса! Біоїюду 2009, 5, 37.). Систематичне введення такого інгібітору відтворює фенотип мишей Ма|ї1-/- у головному мозку, включаючи підвищення рівнів 2-АС, зниження рівнів АА та виробку відповідних ейкозаноїдів, а також запобігання продукуванню цитокінів та активації мікроглії з наступним ГР5-індукованим нейрозапаленням (Мотига,

О.К., еї аїІ., Зсіепсе 2011, 334, 809.), загалом підтверджуючи, що МАС являє собою мішень, на яку можливо вплинути лікарськими засобами.

Паралельно з генетичним та/(або фармакологічним порушенням активності МАС., підвищені ендогенні рівні природного субстрату МАСІ у головному мозку, 2-Аа.

Повідомлялося, що 2-АСб демонструє корисну дію на біль 3, наприклад, антиноцицептивними ефектами у мишей (Ідпагом5Ка-дЧапКомвкКа В. еї аї., У. Рпагтасо).

Ехр. Тпег. 2015, 353, 424.) та на психологічні розлади, такі як депресія у моделях хронічного стресу (2Ппопа Р. еї аІ., Меигорзуспорпагіттасоїоду 2014, 39, 1763).

Крім того, олігодендроцити (ОЇ, ОЛ), мієлинізуючі клітини центральної нервової системи, та їхні попередники (ОРС) експресують на своїх мембранах канабіноїдний рецептор 2 (СВ2). 2-АСб являє собою ендогенний ліганд рецепторів СВІ і СВ2.

Повідомлялося, що як канабіноїди, так і фармакологічне інгібування МАСІ ослабляє сприйнятливість ОЇ та ОРС до ексайтотоксичних пошкоджень, а тому можуть бути нейрозахисними (Вегпа!-Спісо, А., еї аї., са 2015, 63, 163.). Додатково, фармакологічне інгібування МАСІ підвищує кількість мієлінізуючих ОЇ у головному мозку мишей, що свідчить про те, що інгібування МАСЇ може стимулювати диференціювання ОРС в мієлінізуючі ОЇ іп мімо (АїІраг, А., еї аї/., Майиге соттипісайоп5 2014, 5, 4421). Також показано, що інгібування МАСІ. стимулює ремієлінізацію та функціональне відновлення у мишачій моделі прогресуючого розсіяного склерозу (Рей А. еї аї., Уоигпаї ої

Мейтговсієпсе 2017, 37 (35), 8385.).

Зрештою, в останні роки вважають, що метаболізм є дуже важливим при дослідженні онкологічних захворювань, особливо метаболізм ліпідів. Дослідники вважають, що де помо синтез жирних кислот грає важливу роль у розвитку пухлини. В багатьох дослідженнях проілюстровано, що ендоканабіноїди мають протипухлинну дію,

Зо включаючи антипроліферацію, індукцію апоптозу та антиметастатичні ефекти. МАОЇ, як важливий розщеплюючий фермент як для метаболізму ліпідів, так і для систем ендоканабіноїдів, додатково як частина сигнатури експресії генів, дає вклад у різні аспекти утворення пухлин (Оп, Н., еї аІ., Сеї!! Віоспет. Віорпу5х. 2014, 70, 33; Мотига ОК еї а!., Се!! 2009, 140(1), 49-61; Мотига ОК єї аІ., Снет. Віої. 2011, 18(7), 846-856).

Наприкінці необхідно зазначити, що пригнічення дії та/або активації МАС є новою перспективною терапевтичною стратегією для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних хвороб, болю, онкологічного захворювання та психічних розладів. Крім того, пригнічення дії та/або активації МАСЇ є новою перспективною стратегією для забезпечення нейрозахисту та регенерації мієліну.

Відповідно, існує нереалізована медична потреба у нових інгібіторах МАСІ.

Суть винаходу

У першому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І) о в Н

КО

Сбечи осв! п (І) або її фбфармацевтично прийнятну сіль, де А, Ї, Х, т, п, Кі В? є такими, як описано в цьому документі.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб одержання сполук сечовини формули (І), описаних у цьому документі, який включає: приведення в реакцію першого аміну формули 1, де К!' є таким, як описано у цьому документі, краще, де К' являє собою гідроген н

М 0 пов осв 1 з другим аміном2, де А, Ї, т, п, Х і КЗ: є такими, як описано у цьому документі, в: нн кн

СО п 2 у присутності основи та реагенту, що утворює сечовину, з утворенням вказаної сполуки формули (1).

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, отриману відповідно до способів, описаних у цьому документі.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, для застосування як терапевтично активної речовини.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), як описано в цьому документі, і терапевтично інертний носій.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, для інгібування моноацилгліцеролліпази (МАСІ) у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання та/або психічних розладів у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби

Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності,

Зо мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, для застосування у способі інгібування моноацилгліцеролліпази у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання та/або психічних розладів у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичну композицію, описану в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби

Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для інгібування моноацилгліцеролліпази у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання та/або психічних розладів у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби

Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб інгібування моноацилгліцеролліпази у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання та/або психічних розладів у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичної композиції, описаної у цьому документі.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю

Зо ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або фармацевтичної композиції, описаної у цьому документі.

Детальний опис суті винаходу

Визначення

Необхідно розуміти, що ознаки, числа, характеристики, сполуки, хімічні фрагменти або групи, описані у поєднанні з конкретним аспектом, варіантом здійснення або прикладом за винаходом, можна застосовувати до будь-якого іншого аспекту, варіанту здійснення або прикладу, описаного в цьому документі, за винятком несумісності з ними. Усі ознаки, описані в цій заявці (включаючи будь-які супроводжуючі пункти формули, реферат та графічні матеріали), та/або усі стадії будь-якої розкритого способу або процесу, можна об'єднувати у будь-якій комбінації за виключенням комбінацій, в яких щонайменше деякі з таких ознак та/або стадій є взаємно виключними. Винахід не обмежено подробицями будь-якого з вищезгаданих варіантів здійснення. Винахід розповсюджується на будь-яку нову ознаку або будь-яку нову комбінацію ознак, описаних у цій заявці (включаючи супроводжуючі пункти формули, реферат та графічні матеріали) чи будь-яку нову стадію або будь-яку нову комбінацію стадій будь-якого розкритого способу або процесу.

Термін «алкіл» стосується моно- або мультивалентної, наприклад моно- або бівалентної, лінійної або розгалуженої насиченої вуглеводневої групи з від 1 до 12 атомів карбону. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу алкільна група містить

БО від 1 до 6 атомів карбону («С.-в-алкіл»), наприклад 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів карбону. В інших варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до З атомів карбону, наприклад 1, 2 або З атоми карбону. Деякі необмежуючі приклади алкілу включають метил, етил, пропіл, 2-пропіл (ізопропіл), н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і 2,2- диметилпропіл. Особливо кращими, проте необмежуючими прикладами алкілу є метил та трет-бутил.

Термін «алкокси» стосується алкільної групи, як раніше визначено, приєднаної до вихідного молекулярного фрагмента через атом оксигену. Якщо інше не зазначено, алкокси-група містить від 1 до 12 атомів карбону. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу алкокси-група містить від 1 до 6 атомів карбону («С:-в-алкокси»). В інших бо варіантах здійснення винаходу алкокси-група містить від 1 до 4 атомів карбону. В інших варіантах здійснення винаходу алкокси-група містить від 1 до З атомів карбону. Деякі необмежуючі приклади алкокси-груп включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси та трет-бутокси. Особливо кращим, тим не менш необмежуючим прикладом алкокси є метокси.

Термін «галоген» або «галогено» стосується флюору (РЕ), хлору (СІ), брому (Вг) або йоду (І). Термін «галоген» або «галогено» краще стосується флюору (Е), хлору (СІ) або брому (Вг). Особливо кращими, проте необмежуючими прикладами «галогену» або «галогено» є флюор (Е) та хлор (СІ).

Термін «циклоалкіл», при використанні в цьому документі, стосується насиченої або частково ненасиченої моноциклічної або біциклічної вуглеводневої групи з від З до 10 атомів карбону у кільці. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група являє собою насичену моноциклічну вуглеводневу групу з від З до 8 атомів карбону. «Біциклічний циклоалкіл» стосується циклоалкільних фрагментів, що складаються з двох насичених карбоциклів, які мають два спільні атоми карбону, тобто місток, що розділяє два кільці, являє собою або одинарний зв'язок, або ланцюг з одного або двох атомів у кільці, та спіроциклічних фрагментів, тобто два кільці зв'язані через один спільний атом карбону в кільці. Циклоалкільна група краще являє собою насичену моноциклічну вуглеводневу групу з від З до 6 атомів карбону в кільці, наприклад 3, 4, 5 або 6 атомів карбону. Деякі необмежуючі приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил.

Терміни «гетероцикліл» та «гетероциклоалкіл» використовуються в цьому документі взаємозамінно та стосуються насиченої або частково ненасиченої моно- або біциклічної, краще моноциклічної кільцевої системи з від З до 10 атомів у кільці, краще від З до 8 атомів у кільці, причому 1, 2 або З вказаних атомів у кільці являють собою гетероатоми, вибрані з М, О і 5, а решта атомів у кільці являють собою карбон. 1 або 2 вказані атоми в кільці краще вибрано з М та О, решта атомів у кільці являють собою карбон. «Біциклічний гетероцикліл» стосується гетероциклічних фрагментів, що складаються з двох циклів, які мають два спільні кільцеві атоми, тобто місток, що розділяє два кільці, являє собою або одинарний зв'язок, або ланцюг з одного або двох

Зо атомів у кільці, та спіроциклічних фрагментів, тобто два кільці зв'язані через один спільний атом у кільці. Деякі необмежуючі приклади моноциклічних гетероциклільних груп включають азетидин-3-іл, азетидин-2-іл, оксетан-З-іл, оксетан-2-іл, 1-піперидил, 2- піперидил, З-піперидил, 4-піперидил, 2-оксопіролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-З-іл, 5- оксопіролідин-2-іл, 5-оксопіролідин-3-іл, 2-оксо-1-піперидил, 2-оксо-3-піперидил, 2-оксо- 4-піперидил, б-оксо-2-піперидил, б-оксо-З-піперидил, морфоліно, морфолін-2-іл і морфолін-3-іл.

Термін «арил» стосується моноциклічної, біциклічної або трициклічної карбоциклічної кільцевої системи, що містить загалом від б до 14 кільцевих членів, краще від 6 до 12 кільцевих членів, а ще краще від 6 до 10 кільцевих членів, і причому щонайменше одне кільце в системі є ароматичним. Деякі необмежуючі приклади арилу включають феніл та 9Н-флуореніл (наприклад, 9Н-флуорен-9-іл). Особливо кращим, тим не менш необмежуючим прикладом арилу є феніл.

Термін «гетероарил» стосується моно- або мультивалентної, моноциклічної або біциклічної кільцевої системи, що містить загалом від 5 до 14 кільцевих членів, краще від 5 до 12 кільцевих членів, а ще краще від 5 до 10 кільцевих членів, причому щонайменше одне кільце в системі є ароматичним, і щонайменше одне кільце в системі містить один або більше гетероатомів. «Гетероарил» краще стосується 5-10-членного гетероарилу, що містить 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з 0, 5 і М.

Найкраще «гетероарил» стосується 5-10-членного сгетероарилу, що містить 1-2 гетероатоми, незалежно вибрані з О, 5 і М. Деякі кращі, проте необмежуючі приклади гетероарилу включають тіазоліл (наприклад, тіазол-2-іл); оксазоліл (наприклад, оксазол-г2-іл); 5,6-дигідро-4АН-циклопента|ЦдЧ|тіазол-2-іл; 1,2,4-оксадіазол-5-іл; піридил (наприклад, 2-піридил); піразоліл (наприклад, піразол-1-іл); імідазоліл (наприклад, імідазол-1-іл)у; бензоксазоліл (наприклад, бензоксазол-2-іл) і оксазолої5,4-с|Іпіридин-2- іл.

Термін «гідрокси» стосується групи -ОН.

Термін «ціано» стосується групи -СМ (нітрил).

Термін «галогеналкіл» стосується алкільної групи, причому щонайменше один з атомів гідрогену алкільної групи було заміщено атомом галогену, краще флюором. бо «Галогеналкіл» краще стосується алкільної групи, в якій 1, 2 або 3 атоми гідрогену алкільної групи було заміщено атомом галогену, найкраще флюором. Особливо кращими, проте необмежуючими прикладами галогеналкілу є трифлюорометил (СЕз) та трифлюоретил (наприклад, 2,2,2-трифлюоретилу).

Термін «галогеналкокси» стосується алкокси-групи, причому щонайменше один з атомів гідрогену алкокси-групи було заміщено атомом галогену, краще флюором. «Галогеналкокси» краще стосується алкокси-групи, в якій 1, 2 або З атоми гідрогену алкокси-групи було заміщено атомом галогену, найкраще флюором. Особливо кращим, проте необмежуючим прикладом галогеналкокси є трифлюорометокси (-ОСЕз).

Термін «гідроксіалкіл» стосується алкільної групи, причому щонайменше один з атомів гідрогену алкільної групи було заміщено гідрокси-групою. «Гідроксіалкіл» краще стосується алкільної групи, в якій 1, 2 або З атоми гідрогену, найкраще 1 атом гідрогену, алкільної групи заміщено гідрокси-групою. Кращий, проте необмежуючий приклад гідроксіалкілу являє собою гідроксиметил та гідроксіетил (наприклад, 2- гідроксіетил)у. Особливо кращим, проте необмежуючим прикладом гідроксіалкілу є гідроксиметил.

Термін «галогенарил» стосується арильної групи, причому щонайменше один з атомів гідрогену арильної групи було заміщено атомом галогену. «Галогенарил» краще стосується арильної групи, в якій 1, 2 або 3 атоми гідрогену, краще 1 або 2 атоми гідрогену, найкраще 1 атом гідрогену, арильної групи заміщено атомом галогену.

Особливо кращий, проте необмежуючий приклад галогенарилу являє собою хлорофеніл, зокрема 4-хлорофеніл.

Термін «арилокси» стосується арильної групи, як раніше визначено, приєднаної до вихідного молекулярного фрагмента через атом оксигену. Кращим, проте необмежуючим прикладом арилокси є фенокси.

Термін «галогенарилокси» стосується галогенарильної групи, як раніше визначено, приєднаної до вихідного молекулярного фрагмента через атом оксигену. Кращим, проте необмежуючим прикладом галогенарилокси є 4-флюорофенокси.

Термін «фармацевтично прийнятна сіль» стосується тих солей, що зберігають біологічну ефективність та властивості вільних основ або вільних кислот та які не є

Зо біологічно чи іншим чином небажаними. Солі утворюються з такими неорганічними кислотами, як хлоридна кислота, бромідна кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота і таке інше, зокрема хлоридна кислота, та такими органічними кислотами, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуенсульфонова кислота, саліцилова кислота, М- ацетилцистеїн і таке інше. Крім того, ці солі можна отримати при додаванні неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, отримані з неорганічної основи, включають, проте не обмежуються ними, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію і таке інше. Солі, отримані з органічних основ, включають, проте не обмежуються ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, зокрема заміщених амінів, що зустрічаються у природі, циклічних амінів та основних йонообмінних смол, наприклад ізопропіламіну, триметиламіну, дієтиламіну, триеєетиламіну, трипропіламіну, етаноламіну, лізину, аргініну, М-етилпіперидину, піперидину, поліімінних смол і таке інше. Конкретні фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (І) являють собою гідрохлоридні солі.

Термін «фармацевтично прийнятний естер» стосується естерів, які гідролізуються іп мімо та включають ті, що легко розщеплюються в організмі людини, відщеплюючи вихідну сполуку або її сіль. Придатні естерні групи включають, наприклад, ті, що отримані з фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, особливо алканових, алкенових, циклоалканових та алкандикарбонових кислот, в яких кожен алкільний або алкенільний фрагмент містить краще не більше б атомів карбону.

Ілюстративні приклади конкретних естерів включають, проте не обмежуються ними, форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати та етилсукцинати. Ілюстративні типи фармацевтично прийнятних проліків описано в Нідиспі апа 5іеПа, Рго-щдгиде ав Момеї!

Оеїїмегу Зувієтв, Мої. 14 ої Ше А.С.5. Зутровішт 5егієв5, апа іп Росне, єд., Віогемегзіріє

Сагтієтв іп Огид Оевідп, Атегісап Рпагтасеціїса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргевзвз, 1987.

Термін «захисна група» (Ро) позначає групу, яка селективно блокує реакційний сайт бо у багатофункціональній сполуці, так що хімічну реакцію можна провести селективно за іншим незахищеним реакційним сайтом у значенні, яке традиційно зв'язане з ним у синтетичній хімії. Захисні групи можуть бути видалені з відповідних положень.

Ілюстративні захисні групи являють собою аміно-захисні групи, карбокси-захисні групи або гідрокси-захисні групи. Конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Сб7), флуоренілметоксикарбоніл (Етос) та бензил (Вп).

Додаткові конкретні захисні групи являють собою трет-бутоксикарбоніл (Вос) та флуоренілметоксикарбоніл (Етос). Більш конкретна захисна група являє собою трет- бутоксикарбоніл (Вос). Ілюстративні захисні групи та їх застосування в органічному синтезі описано, наприклад, в "Ргоїесіїме сгоиМирз5 іп Огдапіс Спетівзігу" Бу Т. МУ. сгеепе апа Р. сх. М. М/шнв5, 5Ій Еда., 2014, донп Міеу б 5опв, М.М.

Термін «реагент, що утворює сечовину» стосується хімічної сполуки, яка здатна перетворювати перший амін на молекули, які будуть реагувати з другим аміном, утворюючи таким чином похідне сечовини. Необмежуючі приклади реагентів, що утворюють сечовину, включають біс(трихлорометил)карбонат, фосген, трихлорометилхлороформіат, (4-нітрофеніл)укарбонат та 1,1"-карбонілдіімідазол.

Реагенти, що утворюють сечовину, які описані в б. загогі еї аіІ., Сгееп Спетівігу 2000, 2, 140, включено до цього документу шляхом посилання.

Сполуки формули (І) можуть містити декілька асиметричних центрів та можуть знаходитися у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, наприклад рацематів, оптично чистих діастереомерів, сумішей діастереомерів, діастереомерних рацематів або сумішей діастереомерних рацематів. У кращому варіанті здійснення винаходу сполука формули (І) відповідно до винаходу являє собою цис-енантіомер формули (Іа) або (ІБ), відповідно, як описано в цьому документі.

Відповідно до правила Кана-Інгольда-Прелонга асиметричний атом карбону може знаходитися в «К»- або «5»-конфігурації.

Скорочення «МАСІ!» стосується ферменту моноацилгліцеролліпази. Терміни «МАСІ» та «моноацилгліцеролліпаза» використовуються в цьому документі взаємозамінно.

Термін «лікування», при використанні в цьому документі, включає: (1) інгібування захворювання, розладу або патологічного стану (наприклад, зупинка, сповільнення або відстрочення розвитку захворювання або його рецидиву у випадку підтримуючого лікування або щонайменше одного його клінічного чи субклінічного симптому); та/або (2) полегшення патологічного стану (тобто здійснення регресії захворювання, розладу або патологічного стану або щонайменше одного з його клінічних чи субклінічних симптомів). Користь для пацієнта, якого лікують, є або статистично значущою, або щонайменше помітною для пацієнта або лікаря. Проте зрозуміло, що коли лікарський препарат вводять пацієнту для лікування захворювання, результатом не завжди буде ефективне лікування.

Термін «профілактика», при використанні в цьому документі, включає: усунення або відстрочення виникнення клінічних симптомів захворювання, розладу або патологічного стану, що розвивається у ссавця, а особливо людини, який може бути уражений або схильний до захворювання, розладу або патологічного стану, але ще не відчуває чи не демонструє клінічних чи субклінічних симптомів захворювання, розладу або патологічного стану.

Термін «нейрозапалення», при використанні в цьому документі, стосується гострого або хронічного запалення нервової тканини, яка являє собою основний тканинний компонент двох частин нервової системи; головного мозку та спинного мозку центральної нервової системи (ЦНеоС) та розгалужених периферичних нервів периферичної нервової системи (ПНС). Хронічне нейрозапалення зв'язане з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Альцгеймера, хвороба

Паркінсона та розсіяний склероз. Гостре нейрозапалення звичайно безпосередньо супроводжує ушкодження центральної нервової системи, наприклад в результаті травматичного ушкодження головного мозку (ТВІ).

Термін «травматичне ушкодження головного мозку» («ТВІ», також відоме як «внутрішньочерепне ушкодження») стосується пошкодження головного мозку, що виникає внаслідок зовнішньої механічної сили, такої як швидке прискорення або гальмування, удар, вибухова хвиля або проникнення снаряду.

Термін «нейродегенеративні захворювання» стосується захворювань, які зв'язані з прогресуючою втратою структури або функції нейронів, включаючи загибель нейронів. 60 Приклади нейродегенеративних захворювань включають, проте не обмежуються ними,

розсіяний склероз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона та бічний аміотрофічний склероз.

Термін «психічні розлади» (також називають психічні хвороби або психіатричні розлади) стосується поведінкових або психологічних моделей, що можуть викликати страждання чи погану здатність до рутинної діяльності. Такі ознаки можуть бути постійними, рецидивуючими або затухаючими чи відбуватися як однократний епізод.

Приклади психічних розладів включають, проте не обмежуються ними, тривогу та депресію.

Термін «біль» стосується неприємного відчуття та емоційного досвіду, зв'язаних з фактичним або можливим пошкодженням тканин. Приклади болю включають, проте не обмежуються ними, ноцицептивний біль, хронічний біль (включаючи ідіопатичний біль), нейропатичний біль, включаючи нейропатію, викликану хіміотерапією, фантомний біль та психогенний біль. Конкретний приклад болю являє собою нейропатичний біль, який викликаний пошкодженням або хворобою, яка вражає будь-яку частину нервової системи, утягнену у відчуття організму (тобто соматосенсорну систему). В одному варіанті здійснення винаходу «біль» являє собою нейропатичний біль, що виникає внаслідок ампутації або торакотомії. В одному варіанті здійснення винаходу «біль» являє собою нейропатію, викликану хіміотерапією.

Термін «нейротоксичність» стосується токсичності в нервовій системі. Вона виникає, коли вплив природних або штучних токсичних речовин (нейротоксинів) змінює нормальну активність нервової системи таким чином, що викликає пошкодження нервової тканини. Приклади нейротоксичності включають, проте не обмежуються ними, нейротоксичність, що виникає внаслідок впливу речовин, що використовуються у хіміотерапії, радіаційному лікуванні, медикаментозній терапії при наркотичній залежності та трансплантації органів, а також внаслідок впливу важких металів, деяких харчових продуктів та харчових добавок, пестицидів, промислових та/або очисних розчинників, косметики та деяких речовин, що зустрічаються у природі.

Термін «онкологічне захворювання» стосується захворювання, що характеризується наявністю новоутворення або пухлини, що виникає внаслідок аномального

Зо неконтрольованого росту клітин (такі клітини являють собою «ракові клітини»). При використанні в цьому документі термін «онкологічне захворювання» явно включає, але не обмежується цим, гепатоцелюлярну карциному, канцерогенез товстої кишки та рак яєчників.

Термін «ссавець», при використанні в цьому документі, включає як людей, так і інших тварин та включає, але не обмежується ними, людей, інших приматів, представників родини псових, котячих, мишей або пацюків, жуйних тварин, коней та свиней. В особливо кращому варіанті здійснення винаходу термін «ссавець» стосується людей.

Сполуки за винаходом

У першому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І) та Її Н

М о т (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: (ї) Х являє собою С-НАЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибрано з 0, 1 і 2; і І вибрано з -(СНг)р-, -0-, -ОоСнНе-, -СНгО-, -СНгОСН»е-, -СР2СНо- і-СНаСЕ2-; або (і) Х являє собою М; т дорівнює 1; п дорівнює 1 або 2; і Її являє собою -(СНг)р- або -

СсесСНно-;

БО р вибрано 31,2 і 3;

А вибрано з: (ї) арилу, заміщеного КУ, В і Ке; (і) гетероарилу, заміщеного КК", В8 і КЕ"; та (ії) еетероциклоалкілу, заміщеного ВО, А" і ве;

В' являє собою гідроген або Сі-в-алкіл;

В? вибрано з гідрогену, Сі-в-алкілу та гідрокси-С:-в-алкілу;

ВЗ вибрано з гідрогену, галогену, гідрокси, С:1-вє-алкокси, С:і-вє-алкілу та галоген-Сч1-6- алкілу; кожний К", В», 85, В", 88, ВУ, ВО, А ї В"? незалежно вибрано з гідрогену, галогену, ціано, гідрокси, Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, гідрокси-С:-в-алкілу, галоген-Сі-5-алкіл-

СН(ОН)-, Сі-в-алкокси, галоген-С:і-6-алкокси, ЗЕ5, СНзвО», Сз-о-циклоалкілу, Сз-10- циклоалкілу, заміщеного КЗ, гетероциклоалкілу, гетероциклоалкілу, заміщеного В", гетероарилу, арилу та галогенарилу; і кожний з КЗ ї В'ї незалежно являє собою С-в-алкіл, галоген-С:-в-алкіл або гідрокси.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Іа): о 2

В нн

Есе)

СХ кн

С я гостя

Н

(Іа) деА,їЇ,Х, т, п, К' ї К:? є такими, як визначено в цьому документі. Вказана сполука формули (Іа;У краще характеризується енантіомерною чистотою (ее) х80 96, ще краще »90 96, зокрема »99 95.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІБ): о 2 в нн фе) сн сн Т т х

СО чо обся н (ІБ) деА,їЇ,Х, т, п, К' ї К:? є такими, як визначено в цьому документі. Вказана сполука формули (ІБ) краще характеризується енантіомерною чистотою (ее) х80 956, ще краще »90 96, зокрема х»99 95

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Іс):

Зо о 2 в нн се) т х

С я обся н (Іс) деА,їЇ,Х, т, п, К' і В? є такими, як визначено в цьому документі. Вказана сполука формули (Іс) краще характеризується енантіомерною чистотою (ее) »80 95, ще краще »90 96, зокрема 299 95.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, причому сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Ід):

о

В нн

КО

Н

(а) деА,їЇ,Х, т, п, К' і В? є такими, як визначено в цьому документі. Вказана сполука формули (14) краще характеризується енантіомерною чистотою (ее) »80 95, ще краще »90 96, зокрема х»99 95

В одному варіанті здійснення винаходу запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, де Х являє собою С-ВЗ, і КЗ являє собою гідрокси або галоген, Ї не являє собою -0- або -СНгО-.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: () Х являє собою С-НЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибрано 30,1 і 2; і Ї вибрано з - (СНа)в-,-0-,-ОСбНоІ-, -СНгО- і-СН:ОосСНег-; або (ї) Х являє собою М; обидва т і п дорівнюють 1; і Ї являє собою -(СН?5г)р-.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

Х являє собою С-НЗ; обидва т і п дорівнюють 0; або обидва т і п дорівнюють 1; і

Ї вибрано з -(СНег)р-, -0-,-ОСНо- і -СНгО-.

В іншому кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

Х являє собою С-В83; обидва т і п дорівнюють 0; або обидва т і п дорівнюють 1;

Ї вибрано з -(СНег)р-, -0-,-ОСНо- і-Снго-;

ВЗ вибрано з гідрогену, С -в-алкілу і галогену; і р дорівнює 1 або 2.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

Зо Х являє собою С-В3; обидва т і п дорівнюють 0; або обидва т і п дорівнюють 1;

Ї вибрано з -(СНег)р-, -0-,-ОСНо- і-Снго-;

ВЗ являє собою гідроген; і р дорівнює 1 або 2.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де р дорівнює 1 або 2.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де А вибрано з: () арилу, заміщеного КК, В» і ке; та (і) гетероарилу, заміщеного К", В8 ї КУ.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де А вибрано з: (ї) фенілу, заміщеного К", В» і 25; та (і) оксазолілу, заміщеного В", ВВ ї КУ.

В іншому кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де А являє собою арил, заміщений ВК", В» і 25.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де А являє собою феніл, заміщений К", Аз» і Ке.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

А вибрано з:

() арилу, заміщеного КК, В» і ке; та (і) гетероарилу, заміщеного К", ВВ ї КУ;

В" вибрано з гідрогену, галогену, галоген-С:-в-алкокси і галоген-Сі-в-алкілу;

А» вибрано з гідрогену, ціано, галогену, Сі-в-алкілу, Сі-є-алкокси, гетероциклоалкілу,

Сз-о-циклоалкілу, гетероарилу і галогенарилу;

ВУ являє собою гідроген або галоген;

В" вибрано з гідрогену, С -в-алкілу, арилу та галоген-Сі-в-алкілу;

ВА? являє собою гідроген або Сз-в-алкіл; і

В? являє собою гідроген.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

А вибрано з: () арилу, заміщеного КК, В» і ке; та (і) гетероарилу, заміщеного К", ВВ ї КУ;

В" вибрано з галогену, галоген-С.-в-алкокси і галоген-Сі-в-алкілу;

А? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, гетероциклоалкілу, Сз-то-циклоалкілу і галогенарилу;

ВУ являє собою гідроген;

В" являє собою С.-в-алкіл;

В? являє собою гідроген; і

В? являє собою гідроген.

А вибрано з: () фенілу, заміщеного К-, ВА» і КЄ; та (і) оксазолілу, заміщеного В", ВВ ії КУ;

В" вибрано з хлору, ОСЕ:з і СЕз;

А? вибрано з гідрогену, ціано, флюору, хлору, піролідинілу, циклопентилу, циклопропілу та хлорофенілу;

Зо ВУ являє собою гідроген;

В" являє собою трет-бутил;

Ве являє собою гідроген; і

В? являє собою гідроген.

У додатковому особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де А вибрано з фенілу, 4-трет-бутилтіазол-2-ілу, 4- трет-бутилоксазол-2-ілу, 2-хлор-4-флюорофенілу, 4-(трифлюорометил)фенілу, 4- (трифлюорометокси)фенілу, 4-хлорофенілу, 5,6-дигідро-4Н-циклопента|9|гіазол-2-ілу,

З-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 5-«(трифлюорометил)-2-піридилу, 4- (трифлюорометил)піразол-1-ілу, 2-флюор-4-«трифлюорометил)фенілу, 2,4- дифлюорофенілу, 4-хлор-З3-флюорофенілу, 4-ціанофенілу, 4,4-дифлюор-1-піперидилу,

Б-трет-бутилоксазол-2-ілу, 4-метокси-2-флюорофенілу, 2-хлор-4- (трифлюорометил)фенілу, 6б-«трифлюорометил)-З3З-піридилу, 3- (трифлюорометил)фенілу, 2-хлор-4--трифлюорометокси)фенілу, 4-хлор-2- флюорофенілу, 4-флюор-2-«трифлюорометил)фенілу, 2-піролідин-1-іл-4- (трифлюорометил)фенілу, 4-флюор-2-ціанофенілу, 2-циклопентил-4- (трифлюорометил)фенілу, 2-хлор-4-ціанофенілу, 4-"'трифлюорометил)імідазол-1-ілу, 4- флюор-2-метилфенілу, 4-трет-бутилпіразол-і1-ілу, 1,3-бензоксазол-2-ілу, 4-хлор-3-(4- хлорофеніл)фенілу, 2-(1Н-піразол-4-іл)-4--трифлюорометил)фенілу, 2,4-дихлорофенілу,

З-метокси-4--трифлюорометил)фенілу, 5-метил-6-(трифлюорометил)-З-піридилу, /3- хлорофенілу, 2-хлорофенілу, 2-циклопропіл-4--трифлюорометил)фенілу, 2-метил-4- (трифлюорометил)фенілу, З-флюор-5-«трифлюорометил)фенілу, 2-флюор-6- (трифлюорометил)фенілу, З-хлор-4--трифлюорометил)фенілу, 2,4-дифлюор-5- (трифлюорометил)фенілу, 2-флюор-5-(трифлюорометил)фенілу, 2-метокси-4- (трифлюорометил)фенілу, 4-хлор-2-«(трифлюорометил)фенілу, 4-хлор-3- (трифлюорометил)фенілу, 4-хлор-З3-циклопропілфенілу, 4-хлор-3-морфолінофенілу, 2- ціано-4--трифлюорометил)фенілу, оксазолої5,4-с|піридин-2-ілу, 4-метил-3- (трифлюорометил)фенілу, З-циклопропіл-4--трифлюорометил)фенілу, 2-флюор-4- метилфенілу, 4-метокси-2--(трифлюорометил)фенілу, 4-метил-2- бо (трифлюорометил)фенілу, 3,4-дихлорофенілу, 2,5-дихлорофенілу, 4,5-

біс(трифлюорометил)-2-піридилу, 2-флюор-4-(трифлюорометил)фенілу, 2-флюор-4- (пентафлюор-лямбда-6б-сульфаніл)фенілу, 2,4-біс(трифлюорометил)фенілу, 2-метил-3- (трифлюорометил)фенілу, 2-метил-4--трифлюорометокси)фенілу, З-хлор-4- (трифлюорометил)фенілу, 2-хлор-3-«(трифлюорометил)фенілу, 2-хлор-3- циклопропілфенілу, 3-(2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)-4--(трифлюорометил)фенілу, 2-хлор-3- (2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)уфенілу, 2-хлор-3-(5-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)фенілу, 2- флюор-4-«(трифлюорометил)фенілу, 2-флюор-4-метилфенілу, 2-флюор-6- (трифлюорометил)фенілу і 2-(трифлюорометил)-4-метилфенілу.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою гідроген або метил.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К' являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КК? являє собою гідроген або Сз-в-алкіл.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КК? являє собою гідроген або метил.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибрано з гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу і галоген-Сі-в-алкілу.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибрано з гідрогену, галогену і С:-в-алкілу.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де ВЗ вибрано з гідрогену, флюору і метилу.

Зо В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ вибрано з гідрогену, метилу, флюору та трифлюорометилу.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" вибрано з гідрогену, галогену, галоген-С.і-в-алкокси і галоген-Сі-в-алкілу.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" вибрано з галогену, галоген-Сі-в-алкокси і галоген-С:-в-алкілу.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КК" вибрано з хлору, ОСЕз і СЕз.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" вибрано з гідрогену, хлору, флюору, ОСЕ: і СЕз.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, Сі-вс-алкілу, Сі-є-алкокси, гетероциклоалкілу, Сз-10- циклоалкілу, гетероарилу і галогенарилу.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, гетероциклоалкілу, Сз-1о-циклоалкілу і галогенарилу.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де Во вибрано з гідрогену, ціано, флюору, хлору, піролідинілу, циклопентилу, циклопропілу і хлорофенілу.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К? вибрано з гідрогену, метилу, метокси, ціано, флюору, хлору, піролідинілу, морфолінілу, піразолілу, циклопентилу, циклопропілу і 4-хлорофенілу. бо В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І),

як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К9 являє собою гідроген або галоген.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К9 являє собою гідроген або флюор.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де 5 являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" вибрано з гідрогену, Сі-в-алкілу, арилу і галоген-Сі-в-алкілу.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В" являє собою

Сі-в-алкіл.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В" являє собою трет-бутил.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" вибрано з гідрогену, трет-бутилу, фенілу і СЕз.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою гідроген або Сз-в-алкіл.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КУ? являє собою гідроген або метил.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де 28 являє собою гідроген.

Зо В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ? являє собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К'? являє собою галоген.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К'О являє собою флюор.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою галоген.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою флюор.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де обидва КО ї К" являють собою флюор.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В'? являє

БО собою гідроген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (ї) Х являє собою С-ВЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибрано з 0, 1 і 2; і І вибрано з -(СНг)р-, --О-, -ОоСнНе-, -СНгО- і-СНгОСНо-; або (ї) Х являє собою М; обидва т і п дорівнюють 1; і Ї являє собою -(СНг)р-; р дорівнює 1 або 2;

А вибрано з: () арилу, заміщеного КК", В» і Ке; (і) гетероарилу, заміщеного К", В8 і КУ; та 60 (ії) гетероциклоалкілу, заміщеного КО, В ї Кг;

В' являє собою гідроген або С.-в-алкіл;

В: вибрано з гідрогену або С. -в-алкілу;

ВЗ вибрано з гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу та галоген-С:-в-алкілу;

В? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, Сі-в-алкілу, С:і-є-алкюкокси, гетероциклоалкілу,

ВУ являє собою гідроген або галоген;

Ве являє собою гідроген або С.-в-алкіл;

В? являє собою гідроген;

В'З являє собою галоген;

А" являє собою галоген, і

В": являє собою гідроген.

Ї вибрано з -(СНег)р-, -0-,-ОСНо- і-Снго-; р дорівнює 1 або 2;

В' являє собою гідроген;

В2 вибрано з гідрогену або С: -в-алкілу;

ВЗ вибрано з гідрогену, галогену і С: -в-алкілу;

В" вибрано з галогену, галоген-Сі-в-алкокси і галоген-С:-в-алкілу;

А? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, гетероциклоалкілу, Сз-1о-циклоалкілу і галогенарилу;

Зо ВУ являє собою гідроген;

В" являє собою С.-в-алкіл;

Ве являє собою гідроген; і

В? являє собою гідроген.

Х являє собою С-НЗ; обидва т і п дорівнюють 0; або обидва ті п дорівнюють 1;

А вибрано з: (її фенілу, заміщеного В", В» і КЄ; та (і) оксазолілу, заміщеного К", В8 їі Ко;

В' являє собою гідроген;

В? вибрано з гідрогену і метилу;

ВЗ вибрано з гідрогену, флюору і метилу;

В" вибрано з хлору, ОСЕ: і СЕз;

БО ВУ являє собою гідроген;

В" являє собою трет-бутил;

В? являє собою гідроген; і

В? являє собою гідроген.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (ї) Х являє собою С-ВЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибрано з 0, 1 і 2; і І вибрано з -(СНг)р-, --О-, -0сна-,-снНгосСНне-, -СР2СНе-, -СН.А-СНе-, -(С8В'9817а-СНгО-, і -СНоСЕ»-; або (ії) Х являє собою М; т дорівнює 1; п дорівнює 1 або 2; і Ї являє собою -(СНег)р- або -СР2СНне-; 60 р вибрано 31,2 і 3;

д дорівнює 0 або 1;

А вибрано з: (і) Све-Сі4-арилу, заміщеного КУ, Во і Ве; (і) 5-14-членного гетероарилу, заміщеного КК", ВВ Кк; (ії) 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного КО, В Її ке;

В' являє собою гідроген або С:-в-алкіл;

В? вибрано з гідрогену, С -в-алкілу та гідрокси-С:-в-алкілу;

ВЗ вибрано з гідрогену, галогену, гідрокси, С:-в-алкокси, С:-в-алкілу та галоген-С1-в- алкілу; кожний МК, В», Ве, В", АВ, Ве, Во, ДА Її К'2 незалежно вибрано з гідрогену, галогену, ціано, гідрокси, С:і-в-алкілу, галоген-С:і-вє-алкілу, гідрокси-С:і-в-алкілу, С:-в-алканоїлу, галоген-Сі-в-алкіл-ССН(ОН)-, Сі-в-алкокси, галоген-Сі-в-алкокси, ЗЕ5, СНзбО», Сз-10- циклоалкілу, Сз-ло-циклоалкілу, заміщеного КЗ, 3-14-членного гетероциклоалкілу, 3-14- членного гетероциклоалкілу, заміщеного КК" ії "5, 5-14-членного гетероарилу, Св-С14- арилу, Св-С1і4-арилокси, галоген-Св-Сі4-арилу і галоген-Св-Сі4--арилокси; кожний КЗ, В'я ї В'ї незалежно вибрано з Сі-в-алкілу, Сі-є-алкокси, галоген-С1-в- алкілу, галоген-С:-в-алкокси, галогену і гідрокси; і

В' ї В", взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-10- циклоалкіл.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (ї) Х являє собою С-ВЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибрано з 0, 1 і 2; і І вибрано з -(СНг)р-, --О-, -0сна-,-СР2СнНо-, -СНа-СНе-, -(С8'58!7у-СНгО- і-СНгОСНо-; або (ї) Х являє собою М; обидва т і п дорівнюють 1; і Ї являє собою -(СН?5г)р-.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де р дорівнює 2.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де д дорівнює 0 або 1.

Зо У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де 4 дорівнює 0.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де А вибрано з: (і) Све-Сті4-арилу, заміщеного К", Вб і Бе; ї (і) 5-14-ч-ленного гетероарилу, заміщеного К", В8 ї БУ.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де А вибрано з: (її фенілу, заміщеного В", В» і К6; (і) оксазолілу, заміщеного В", В8 і КУ; та (ії) піридилу, заміщеного К", В8 ї КУ.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЕ" вибрано з гідрогену, галогену, гідрокси, ціано, Сі-вє-алкілу, Сі-єс-алканоїлу, ЗЕ, Сі-в-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, галоген-С:-в-алкілу, Сз-ло-циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного К'Я ії "5, 5-14-членного гетероарилу, Св-С1і4-арилокси і галоген-Св-С:14-арилу.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" вибрано з галогену, ЗЕ5, Сі-в-алкілу, Сі-в-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, галоген-С;і-в-алкілу, Сз-10- циклоалкілу ії 3-14-членного гетероциклоалкілу.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" вибрано з хлору, ЗЕ5, метилу, метокси, ОСЕз, СЕз, циклопропілу і 2-азаспіро|3.З|гептан- 2-ілу.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, С.і-в-алкілу, галоген-С:і-в-алкілу, Сі-є-алкокси, 3-14-членного гетероциклоалкілу, Сз-1о-циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу і галоген-Св-С14-арилу.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), бо як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, Сз-1о-циклоалкілу і галоген-Св-С14-арилу.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де Во вибрано з гідрогену, ціано, флюору, хлору, метилу, СЕз, піролідинілу, циклопентилу, циклопропілу і хлорофенілу.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" вибрано з гідрогену, Сі-вє-алкілу, Св-Сі4-арилу, галоген-Св-Сі4-арилу, галоген-Св-С:і4--арилокси і галоген-Сі-в-алкілу.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою

Сі-в-алкіл або галоген-С:-в-алкіл.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К" являє собою трет-бутил або СЕз.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КУ вибрано з гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу і галоген-Сі-в-алкілу.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де КЗ являє собою гідроген або галоген-С.-в-алкіл.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К8 являє собою гідроген або СЕз.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де В"? вибрано з

Сі-в-алкілу, Сі-вє-алкокси і галогену.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1),

Зо як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де К"» являє собою гідроген або галоген.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (ї) Х являє собою С-ВЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибрано з 0, 1 і 2; і І вибрано з -(СНг)р-, --О-, з5 0 -оСно-,-(СВ'9В8!73-СНгОо-, -СНгОоСНо-, -СЕСНе- і -СН».-СНео-; або (Ї) Х являє собою М; обидва т і п дорівнюють 1; і Ї являє собою -(СНг)р-; р дорівнює 1 або 2; д дорівнює 0 або 1;

А вибрано з: (і) Све-Сі4-арилу, заміщеного КУ, Во і Ве; (і) 5-14-членного гетероарилу, заміщеного К", ВЗ Кк; (ії) 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного В'9, В її Кг;

В' являє собою гідроген або С.-в-алкіл;

В: являє собою гідроген або С.-в-алкіл;

ВАЗ вибрано з гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу та галоген-С:-в-алкілу;

В" вибрано з гідрогену, галогену, ціано, 5Е5, Сі-в-алкілу, Сі-вє-алканоїлу, С:-в-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, галоген-С:-в-алкілу, Сз-ло-циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного КК" і 5, 5-14- членного гетероарилу, галоген-Св-Сі4-арилу і Све-С1і4-арилокси;

БО В? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, Сі-в-алкокси, 3-14-членного гетероциклоалкілу, Сз-іо-циклоалкілу, 5-14-ч-ленного гетероарилу і галоген-Св-С14-арилу;

ВУ являє собою гідроген або галоген;

В" вибрано з гідрогену, Сі-в-алкілу, Све-Сі4-арилу, галоген-Св-С1і4-арилу, галоген-Св-

Сі«-арилокси і галоген-Сі-в-алкілу;

В? вибрано з гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу та галоген-Сі-в-алкілу;

В? являє собою гідроген;

В'З являє собою галоген;

А" являє собою галоген; 60 В": являє собою гідроген;

А"" вибрано з галогену, Сі-в-алкілу та С:і-в-алкокси;

В": являє собою гідроген або галоген; і

А вибрано з: (і) Све-Сті4-арилу, заміщеного К", Вб і Бе; ї (і) 5-14-ч-ленного гетероарилу, заміщеного К", ВВ ї 8;

В' являє собою гідроген;

В: являє собою гідроген або С:-в-алкіл;

В" вибрано з галогену, 5Е5, С:і-в-алкілу, Сі-вє-алкокси, галоген-Сі-6є-алкокси, галоген-

Сі-в-алкілу, Сз-ло-циклоалкілу ії 3-14-членного гетероциклоалкілу;

А? вибрано з гідрогену, ціано, галогену, Сі-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, 3-14- членного гетероциклоалкілу, Сз-1о-циклоалкілу і галоген-Св-Сі4-арилу;

Ве являє собою гідроген;

В" являє собою Сі-в-алкіл або галоген-Сні-в-алкіл;

Ве являє собою гідроген або галоген-С.-в-алкіл; і

В? являє собою гідроген.

Х являє собою С-В83; обидва т і п дорівнюють 0; або

Зо обидва т і п дорівнюють 1;

А вибрано з: (І) фенілу, заміщеного К", В» ії Ке; (ії) оксазолілу, заміщеного К", В8 ії КУ; та (ії) піридилу, заміщеного КК", В8 ї КУ;

В' являє собою гідроген;

В: являє собою гідроген або метил;

ВЗ вибрано з гідрогену, флюору і метилу;

А" вибрано з хлору, ЗЕ5, метилу, метокси, ОСЕз, СЕз, циклопропілу і 2- азаспіро|3.З|гептан-2-ілу;

А? вибрано з сгідрогену, ціано, флюору, хлору, метилу, СЕз, піролідинілу, циклопентилу, циклопропілу та хлорофенілу;

Ве являє собою гідроген;

В' вибрано з трет-бутилу, метилу і СЕз;

Ве являє собою гідроген або СЕ»; і

В? являє собою гідроген.

БО Х являє собою С-НВУ; і

ВЗ вибрано з гідрогену, галогену і С. -в-алкілу.

Х являє собою С-ВЗ: і

ВЗ вибрано з гідрогену, флюору і метилу.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (ї), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: (ї) Х являє собою С-ВЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибрано з 0, 1 і 2; і І вибрано з -(СНг)р-, --О-, -осна-, -(СВ'бВ!7-СНгОо-, -СНг8ОоСНо-, -СЕСНе- і -СН»-СНео-; або 60 (ї) Х являє собою М; обидва т і п дорівнюють 1; і Ї являє собою -(СНг)р-;

р дорівнює 1 або 2; д дорівнює 0 або 1;

ВЗ вибрано з гідрогену, галогену і С: -в-алкілу; і

Ї вибрано з -(СНег)р-, -0-,-ОСНо- і-Снго-; р дорівнює 1 або2; і

ВЗ вибрано з гідрогену, галогену і С.і-в-алкілу.

ВЗ вибрано з гідрогену, флюору і метилу.

А вибрано з: (і) Све-Сі4-арилу, заміщеного КУ, В5 і Ве; (і) 5-14-членного гетероарилу, заміщеного К", ВЗ Кк; (ії) 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного КО, В Її ке;

В" вибрано з гідрогену, галогену, ціано, ЗЕ5, Сі-в-алкілу, Сі-в-алканоїлу, С:-в-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, галоген-С:-в-алкілу, Сз-ло-циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного К'' і 5, 5-14- членного гетероарилу, галоген-Св-Сі4-арилу і Све-С1і4-арилокси;

В» вибрано з гідрогену, ціано, галогену, Сі-в-алкілу, галоген-С.і-в-алкілу, С:і-в-алкокси, 3-14-членного гетероциклоалкілу, Сз-іо-циклоалкілу, 5-14-ч-ленного гетероарилу і галоген-Св-С14-арилу;

Ве являє собою гідроген або галоген;

А" вибрано з гідрогену, Сі-в-алкілу, Све-Сі4-арилу, галоген-Св-С14-арилу, галоген-Св-

Сі«-арилокси і галоген-Сі-в-алкілу;

В? являє собою гідроген;

В'Є являє собою галоген;

ВА" являє собою галоген;

В"? являє собою гідроген;

А" вибрано з галогену, Сі-в-алкілу та С:-в-алкокси; і

В": являє собою гідроген або галоген.

А вибрано з: (і) Све-Сті4-арилу, заміщеного К", Вб і Бе; ї (ії) 5-14-членного гетероарилу, заміщеного К", ВВ ї КУ;

БО В" вибрано з галогену, 5Е5, С:і-в-алкілу, Сі-вє-алкокси, галоген-Сі-6є-алкокси, галоген-

ВУ являє собою гідроген;

Ве являє собою гідроген або галоген-Сні-в-алкіл; і

В? являє собою гідроген.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де: 60 А вибрано з:

(І) фенілу, заміщеного К", В» ії Ке; (і) оксазолілу, заміщеного КК", В8 і КУ; та (ії) піридилу, заміщеного К", ВЗ і Б;

А" вибрано з хлору, ЗЕ5, метилу, метокси, ОСЕз, СЕз, циклопропілу і 2- азаспіроЇ3.З|гептан-2-ілу;

ВУ являє собою гідроген;

В" являє собою трет-бутил, метил і СЕз;

Ве являє собою гідроген або СЕ»; і

В? являє собою гідроген.

Х являє собою С-Н; обидва т і п дорівнюють 0;

Ї являє собою -СН2гО-;

А являє собою Сев-С:4-арил, заміщений К", В?» і Ве; усі В", В: і Кб являють собою гідроген;

В? являє собою галоген-Сі-в-алкіл; і

В» являє собою галоген або С-в-алкіл.

Х являє собою С-Н; обидва т і п дорівнюють 0;

Ї являє собою -СНгО-;

В? являє собою галоген-Сі-в-алкіл; і

В? являє собою галоген.

Зо У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, де:

Х являє собою С-Н; обидва т і п дорівнюють 0;

Ї являє собою -СН2гО-;

А являє собою феніл, заміщений КК", ВА» і Ке; усі А", ФЩ2 ї Кб являють собою гідроген;

АВ" являє собою СЕ»; і

В? являє собою флюор або метил.

Х являє собою С-Н; обидва т і п дорівнюють 0;

Ї являє собою -СН2гО-;

А являє собою феніл, заміщений К", ВА» і Ке; усі А", ФЩ2 ї Кб являють собою гідроген;

АВ" являє собою СЕ»; і

В» являє собою флюор.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, вибрану зі сполук, розкритих у таблиці 1.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуку формули (1), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, вибрану з: (я4)-(4аВ,ваб)-6-(4-((4-(трет-бутил)оксазол-2-іл)уметил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (я)-(4аВ, ваз) -6-І4-((4--трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1-карбонілі- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (я4у)-(4аВ,ваб)-6-(4-((2-хлор-4-флюорофенокси)метил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав5)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорометил)бензил)оксі)азетидин-1- бо карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(-)-або (-)-(4аВ,ваб)-6-(3-(2-хлор-4-флюоробензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї)-або (-)-(4аВ, ваб5)-6-(3-((2-флюор-4-«(трифлюорометил)бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (-)-або (-)-(4а8,ваб)-6-(4-(4--(трифлюорометокси)бензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї)у-або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(4-хлор-3-флюоробензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-3(4Н)-ону; (ї)-або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(2-хлор-4--трифлюорометил)фенокси)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (в)- або (-)-(4аВ вабз)-6-(4-(3-"трифлюорометил)фенокси)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (їу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-І4-(д-хлор-4--трифлюорометокси)фенокси|метил|піперидин- 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (їу- або (-)-(4аВваб5)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорометил)фенокси)метил)азетидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-0111,4оксазин-3(4Н)-ону; (в)- або (-)-(«4аВ,ваб)-6-(4-((4-хлор-2-флюорофенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (юу- або (-)-(4аВваб5)-6-(4-(4-флюор-2-«(трифлюорометил)фенокси)метил)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-0111,4оксазин-3(4Н)-ону; (юу- або (-)-(4аВваб5)-6-(4-(2-флюор-4-(трифлюорометил)фенокси)метил)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-0111,4оксазин-3(4Н)-ону; (їу- або (-)-(4аВ ваб5)-6-(4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифлюорометил)бензил)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-0111,4оксазин-3(4Н)-ону; (їу- або (-)-(4аВ ваб5)-6-(4-((2-хлор-4-«(трифлюорометил)фенокси)метил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4ав8,ваб5)-6-І4-(2-циклопентил-4- (трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону;

Зо ()- або (-)-3-хлор-4-((1-((4аВ,ваб5)-3-оксооктагідро-2Н-піридо/4,3-51(11,4|оксазин-6- карбоніл)піперидин-4-іл)метокси)бензонітрилу; (ї)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(3-(2-хлор-4-(трифлюорометил)фенокси)метил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (їу- або (-)-(4аВ ваб5)-6-(4-((2-хлор-4-флюорофенокси)метил)-4-флюоропіперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (в)- або (-)-(4аВ,вабз)-6-(4-((4",6-дихлор-|1,1"-біфеніл|-3-іл)уокси)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (юу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(цис-4-((2-хлор-4-флюорофенокси)метил)-3-метилпіперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-0111,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї5- або /((-)-(4аВ,ваб5)-6-(3-(2-хлор-4-(трифлюорометил)бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (їу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорометокси)бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо(4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-ону; ()- або (-)-(4а8,ваб5)-6-(4-(2-хлор-4-флюорофенокси)метил)-4-метилпіперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВваб)-6-ІЗ-К(2,4-дихлорофеніл)метоксі|азетидин-1-карбоніл|)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4авваб)-6-І4-ЦеЕ-флюор-4-(трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб)-6-І4-Ц2-циклопропіл-4-(трифлюорометил)феніл|метилі|піперидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|Ї4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб5)-6-ІЗ-(З-хлор-4-(трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб)-6-ІЗ-Ц2-флюор-5-«трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб)-6-І3-(2-(2-флюор-6-(трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорометил)фенетил)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; 60 6-(3-(2,4-біс(трифлюорометил)бензил)оксі)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н-

піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВ,ваб)-6-І(І4-(З-хлор-4-(трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4аВ,вабз)-6-(З-метил-4-(((5-метил-6-(трифлюорометил)піридин-3- іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб5)-6-(3-((3,4-дихлоробензил)оксі)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб5)-6-(3-(2,5-дихлоробензил)оксі)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав5)-6-(2-метил-3-((4-метил-3-(трифлюорометил)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(((4,5-бісстрифлюорометил)піридин-2-іл)уокси)метил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4авВ,вав5)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорометил)бензил)окси)-2-метилазетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВваб)-6-(3-(2-флюор-4-(пентафлюор-6-сульфаніл)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВваб)-6-(3-((4-метил-2-(трифлюорометокси)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВваб5)-6-І(І4-(З-циклопропіл-4-(трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоніл/|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб)-6-І3-(2-(2-флюор-4-метилфеніл)етил|азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4аВваб)-6-І3-(2-(4-метокси-2-(трифлюорометил)феніл|єтилІазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВ,ваб)-6-|3-І(3-(2-азаспіроЇ3.З|гептан-2-іл)-4--трифлюорометил)феноксі|)азетидин- 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваб5)-6-І3-(2-(4-метил-2-(трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону;

Зо (4аВ,ваб)-6-(3-((4-метил-3-(трифлюорометил)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВ,ваб)-6-(3-((2-метил-3-(трифлюорометил)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав5)-6-(2-метил-3-Ц2-метил-4-(трифлюорометокси)феніл|метоксЦазетидин- 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; рац-(4аВ,вав5)-6-(2-метил-3-Ц2-метил-3-(трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб5)-6-І3-(4-хлор-3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4авВ,ваб)-6-(4-(2-хлор-3-(трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб5)-6-І3-(2-хлор-3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4авВваб5)-6-І3-І3-(2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)-2-хлорофеноксі|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-61(1,4оксазин-3-ону; (4авВваб)-6-|3-(2-хлор-3-(5-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-ілуфеноксі|)азетидин- 1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|Ї4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ-КЕ)-2-(2-флюор-4-метилфеніл)вініліазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоЇ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб)-6-(3-(Е)-2-флюор-6-(трифлюорометил)стирил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; і (4аВ,ваб)-6-(3-((4-метил-3-(трифлюорометил)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо(4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-ону.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано фармацевтично прийнятні солі або естери сполук формули (І), як описано в цьому документі. У конкретному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І), як описано в цьому документі, особливо гідрохлоридні солі. У додатковому конкретному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано фармацевтично прийнятні естери сполук формули (І), як описано в бо цьому документі. У додатковому конкретному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки формули (І) є ізотопно-міченими, оскільки мають один або більше атомів у своєму складі, замінених атомом, який має відмінну атомну масу або масове число. Вважають, що такі ізотопно-мічені (тобто радіомічені) сполуки формули (І) знаходяться в межах обсягу цього винаходу. Приклади ізотопів, які можна включати у сполуки формули (І), включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сульфуру, флюору, хлору та йоду, наприклад, але не обмежуючись ними, 2Н, ЗН, 710, 190, 140, 19М, 15М, 150,70, 180, зр, 82р, 855, Вр, 360, 123) ї 125), відповідно. Деякі ізотопно-мічені сполуки формули (І), наприклад, ті, що містять радіоактивний ізотоп, придатні для використання в дослідження розподілу лікарського засобу та/або субстрату в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, їі карбон-14, тобто 14С, є особливо ефективними для цієї мети з огляду на простоту їх включення та наявні засоби виявлення. Наприклад, сполука формули (І) може бути збагачена 1, 2, 5, 10, 25, 50, 75, 90, 95 або 99 відсотками конкретного ізотопу.

Заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто гН, може дати певні терапевтичні переваги завдяки більшій метаболічній стабільності, наприклад подовжений період напіввиведення іп мімо або знижені необхідні дозування.

Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, такими як "710, 8Е, 7150 і "ЗМ, може бути ефективним у дослідженнях з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення зайнятості рецепторами субстрату. Ізотопно-мічені сполуки формули (І) можна загалом отримати за традиційними методиками, відомими фахівцям у цій галузі техніки, або способами, аналогічними описаним у Прикладах, наведеним нижче, з використанням відповідних ізотопно-мічених реагентів замість немічених реагентів, що використовувалися раніше.

Способи отримання

Отримання сполук формули (І) за цим винаходом можна здійснювати за послідовними або конвергентними синтетичними шляхами. Синтези за винаходом наведені на наступних загальних схемах. Прийоми, які необхідні для проведення реакції та очищення отриманих продуктів, відомі фахівцям у цій галузі техніки. Замісники та

Зо індекси, що використовуються у наступному описі способів, мають значення, вказане в цьому документі, якщо не зазначено протилежне.

Якщо одна з вихідних речовин, проміжних речовин або сполук формули (І) містить одну або більше функціональних груп, які є нестабільними або реакційноздатними в реакційних умовах однієї або більше стадій реакції, можна вводити придатні захисні групи перед ключовою стадією, використовуючи способи, добре відомі в цій галузі техніки (як описано, наприклад, у "Ргоїесіїме Сгоцпр5 іп Огдапіс Спетівігу" Бу Т. УУ.

Стгеепе апа Р. б. М. УушнН5, 5Ій Ейа., 2014, допп УМіеу 5 Зоп5, М.У.). Такі захисні групи можна видаляти на наступній стадії синтезу, використовуючи стандартні способи, описані в літературі.

Якщо вихідні речовини або проміжні сполуки містять стереогенні центри, сполуки формули (І) можна отримати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, які можна розділити способами, добре відомими у цій галузі техніки, наприклад хіральною

ВЕРХ, хіральною 5ЕС або хіральною кристалізацією. Рацемічні сполуки можна, наприклад, розділяти на антиподи з використанням діастереомерних солей шляхом кристалізації з оптично чистими кислотами або шляхом розділення антиподів специфічними хроматографічними методами з використанням або хірального адсорбенту, або хірального елюенту. Рівноможливо розділити вихідні речовини та проміжні речовини, що містять стереогенні центри, щоб отримати діастереомерно/(енантіомерно збагачені вихідні речовини і проміжні сполуки.

Використання таких діастереомерно/(енантіомерно збагачених вихідних речовин та проміжних сполук у синтезі сполук формули (І) зазвичай буде викликати утворення відповідних діастереомерно/енантіомерно збагачених сполук формули (І).

Фахівець у цій галузі техніки повинен розуміти, що в синтезі сполук формули (1), доки інше не є бажаним, буде застосовуватися «ортогональна стратегія захисних груп», яка дозволяє відщеплювати декілька захисних груп по черзі, не впливаючи на інші захисні групи в молекулі. Принцип ортогонального захисту добре відомий у цій галузі техніки і також описаний в літературі (наприклад, Вагапу апа Кк. В. Меггійеїй, 9У. Ат.

Спет. бос. 1977, 99, 7363; Н. Маідтапп єї аі., Апдєм. Спет. Іпі. Ед. Епаї. 1996, 35, 2056). бо Фахівець у цій галузі техніки повинен розуміти, що послідовність реакцій може змінюватися в залежності від реакційної здатності та природи проміжних сполук.

Більш детально, сполуки формули (ІЙ можна отримати за допомогою методик, поданих нижче, за допомогою методик, наведених у прикладах або за аналогічними методиками. Придатні умови реакції для окремих стадій реакції відомі фахівцю у цій галузі техніки. Також щодо реакційних умов, описаних у літературі, які впливають на описані реакції, див., наприклад: Сотргепепвзіме Огдапіс ТгапеТогтайопе: А Сціде ї0

Еипсійїопа! Стор Ргерагайоп5, 2па Еайіоп, Віснага С. ІагосК. донп УМуПеу б 5опв, Мем чогк, МУ. 1999). Традиційно реакції проводять у присутності та за відсутності розчинника. Немає конкретного обмеження на природу розчинника, який можна застосовувати, за умови, що немає побічного ефекту на реакцію або залучені реагенти, і що він може розчиняти реагенти, щонайменше у деякій мірі. Описані реакції можуть відбуватися у широкому діапазоні температур, і точна температура не є критичною для винаходу. Традиційно описані реакції проводять у температурному діапазоні від -78 С до температури кипіння. Час, необхідний для реакції, також може сильно варіюватися в залежності від багатьох факторів, особливо температури реакції та природи реагентів.

Проте період часу від 0,5 години до декількох діб зазвичай є достатнім для отримання описаних проміжних речовин та сполук. Послідовність реакцій не обмежена однією, зображеною на схемах, проте в залежності від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності послідовність стадій реакцій можна вільно змінювати.

Якщо вихідні речовини та проміжні речовини не наявні у продажу або їх синтез не описано в літературі, їх можна отримати аналогічно до існуючих методик для близьких аналогів або як висвітлено в експериментальному розділі.

У цьому тексті використовуються наступні скорочення:

АсСОН - оцтова кислота, АСМ - ацетонітрил, Вп - бензил, Вос - трет- бутилоксикарбоніл, реєстр. Мо САБ - реєстраційний номер Хімічної реферативної служби, Ср: « бензилоксикарбоніл, С52СОз « карбонат цезію, СО « монооксид карбону,

СисСіІ - хлорид купруму (І), СиИСМ - ціанід купруму (І), Си! - йодид купруму (І), ПА5Т - (діетиламіноїусульфуру трифлюорид, ДХМ | - дихлорометан, рвОо0 1,8- діазабіциклоЇ5,4,91ундец-7-ен, РЕАО Е діетилазодикарбоксилат, РІАО Е дізопропілазодикарбоксилат, ДМАП - 4-диметиламінопіридин, ДМЕ - диметоксіетан,

ОМЕБА - М,М'-диметилетилендіамін, ДМФА - М,М-диметилформамід, ДІПЕА - М,М- діізопропілетиламін, рр - 1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен, ЕЮОС-НСІ - 2 2 М-(3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодііміду гідрохлорид, ЕІ - електронний удар, ЕРІ - іонізація електророзпилюванням, Е(ОАс - етилацетат, Е(ОН - етанол, год - годинас-и),

БА - мурашина кислота, Нг2О - вода, Н25О04 - сульфатна кислота, НАТО - 1-

Ібісі(ідиметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3-триазолоЇ4,5-б|піридиній-3-оксиду гексафлюорофосфат, нвт Е О-бензотриазол-М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафлюорофосфат, НСІ - хлорид гідрогену, НОВІ ї- 1-гідрокси-1Н-бензотриазол;

ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія, іРгМосСіІ - хлорид ізопропілмагнію, 12 - йод, ІПС я 2-пропанол, ІБР - розпилення позитивних йонів (режим), ІМ - розпилення негативних йонів (режим), К»гСОз - карбонат калію, КНСО»з - гідрокарбонат калію, КІ - йодид калію, КОН : гідроксид калію, КзРО4 - триосновний фосфат калію, ГіІАІНа або ЛАГ - алюмогідрид літію, ГІНМО5З - біс(триметилсиліл)амід літію, ГІОН - гідроксид літію,

Ма95О4 - сульфат магнію, хв. - хвилина(-и), мл - мілілітр, МРІС - рідинна хроматографія середнього тиску, МС - мас-спектр, н-ВиГі - н-бутиллітій, МавнзоМ - ціаноборгідрид натрію, Ман - гідрид натрію, МанНсСоОз - гідрокарбонат натрію, Мамо» - нітрит натрію, Мавн(ОАс)з - триацетоксиборгідрид натрію, Маон - гідроксид натрію,

МагСОз - карбонат натрію, Ма25054 - сульфат натрію, Маг52Оз - тіосульфат натрію, МВ5 - М-бромосукцинімід, н-Ви! і - н-бутиллітій, МЕЇз - триетиламін (ТЕА), МНАСІ - хлорид амонію, ММР - М-метил-2-піролідон, ОАс - ацетокси, ТзР - пропілфосфоновий ангідрид,

ПЕ - петролейний етер, РО - захисна група, Ра-С - паладій на активованому вугіллі,

Расі»(аррі)-СНегсСіІ2» - комплекс дихлориду 1,1'"-бісідифенілфосфіно)фероценпаладію (Ії) та дихлорометану, Раз(дра)з - трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0), РаА(ОАс)» - ацетат паладію (І), РЯ(ОН)2г Е гідроксид паладію, РЯД(РРПз)4 - тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0), РТЗА - п-толуенсульфонова кислота, КЕ - будь- яка група, к.т. - кімнатна температура, ЗЕС - надкритична флюїдна хроматографія, 5-

РнНО5 - 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл, ТВАЇ Е йодид тетрабутиламонію, ТЕА - триеєтиламін, ТФК - трифлюороцтова кислота, ТГФ - тетрагідрофуран, ТМЕОА - М,М,М',М'-тетраметилетилендіамін, 2пСіІ2 - хлорид цинку, бо На! - галоген.

Сполуки формули Ї. деА,Ї,Х, т, п, К! і КЗ: є такими, як описано в цьому документі, можна синтезувати аналогічно наведеним у літературі методикам та/або як зображено, наприклад, на Схемі 1.

Схема 1 ; о

Н А, 7 Ж М о

НМ М о Кт стадія а І т Т

Х | Ки лк ' й п 7 І. т о в о в 1 2 !

Відповідно, 4а,5,6,7,8,8а-гексагідро-4Н-піридо(4,3-51(11,4оксазин-3-они 1 приводять у реакцію з проміжними сполуками 2 у присутності реагенту, що утворює сечовину, такого як біс(трихлорометил)карбонат, з використанням придатної основи та розчинника, наприклад, гідрокарбонату натрію в ДХМ, що дає сполуки формули і! (стадія а).

Додаткові реагенти, що утворюють сечовину, включають, проте не обмежуються ними, фосген, трихлорометилхлороформіат, (4-нітрофеніл)карбонат або 1,7- карбонілдіімідазол. Реакції цього типу та застосування цих реагентів широко описано в літературі (наприклад, б. загіогі еї аІ., Сгееп Спетівзігу 2000, 2, 140). Фахівець у цій галузі техніки розуміє, що порядок додавання реагентів може бути важливим для цього типу реакцій внаслідок реакційної здатності та стабільності проміжних карбамоїлхлоридів, а також для запобігання утворенню небажаних симетричних побічних продуктів сечовини.

Проміжні сполуки 1 можуть бути синтезовані, як зображено, наприклад, на Схемі 2 та/або за аналогією з методиками, описаними в літературі.

Схема 2 в!

Ів в!

РО МН 7 " уч Нн он Фе о в" о в! он

З 5 б 1

Отже, похідні З-амінопіперидин-4-олу 3, в яких «РО» позначає придатну захисну групу, таку як захисна група СЬ7 або Вос, можна ацилювати, наприклад, адцилхлоридами 4, в яких К' є таким, як описано в цьому документі, і «Її» позначає придатну відхідну групу (наприклад, СІ або Вг), з використанням придатної основи, такої як карбонат

Зо натрію або калію, гідроксид натрію або ацетат натрію, у придатному розчиннику, такому як ТГФ, вода, ацетон або їх суміш, щоб отримати проміжні сполуки 5 (стадія а).

Проміжні сполуки 4 або наявні у продажу, або можна отримати відповідно до літературних методик в ахіральній (БК! - Н), рацемічній (Б' не являє собою Н) або енантіомерно чистій формі (ЕВ! не являє собою Н).

Проміжні сполуки 5 можна циклізувати з утворенням проміжних сполук б з використанням способів, добре відомих у цій галузі техніки, наприклад, обробкою 5 гідридом натрію в ТГФ або трет-бутоксидом калію в ІПС і воді (стадія Б). Реакції цього типу описано в літературі (наприклад, 2. Каїїп5кКі еї аї., У. Огд. Спет. 2015, 80, 7468; 5. риадаг єї аІ., Зупіневзів 2015, 47(5), 712; МО2005/066187).

Видалення захисної групи в проміжних сполуках б із застосуванням способів, відомих у цій галузі техніки (наприклад, групи Вос з використанням ТФК у ДХМ при температурах між 0 "С та кімнатною температурою, групи Сб7 з використанням водню в присутності придатного каталізатору, такого як Ра або РаЯ(ОН)» на вугіллі у придатному розчиннику, такому як Меон, ЕН, ЕгОАс або їх суміші, та як описано, наприклад, у "Ргоїесіїме Сгоимирз5 іп Огдапіс Спетізігу" Бу Т.ММ. Сгеєпе апа Р.С.М. УуУшї5, 4 Еа., 2006,

УМІеу М.У.), дає проміжні сполуки 1 (стадія с).

Проміжні сполуки 1 можна отримати у вигляді сумішей діастереомерів або енантіомерів, відповідно, або у вигляді окремих стереоізомерів в залежності від того, застосовують в їх синтезі рацемічні суміші чи енантіомерно чисті форми похідних цис- або транс-3-амінопіперидин-4-олу З або проміжних сполук 4. Проміжні сполуки З наявні у продажу, та їх синтез також було описано в літературі (наприклад, УУО2005/066187; мО2011/0059118; УМО2016/185279). Оптично чисті проміжні сполуки з цис-конфігурацією 18 ї 1Сб можна отримати, наприклад, відповідно до Схеми З за допомогою хірального розділення наявного у продажу рац-(4авВ,ваб5)-4а,5,6,7,8,8а-гексагідро-4Н-піридої|4,3-

Б11,4|оксазин-З-ону (ТА) (необов'язково у формі солі, такої як, наприклад, гідрохлоридна сіль) з використанням способів, відомих у цій галузі техніки, наприклад кристалізацією з діастереомерними солями або хіральною хроматографією (стадія а).

Схема З

НН Н пн тм о ЕОМ ро НК м о ---Шш5- - 7 1 о в' І со в! о вк н Н н (цис-рац)-ТА 1Вв 1с

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу В. Проміжні сполуки типу В, в яких А, т, п і К? є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на Схемі 4.

Схема 4 в? в? в? РС в

РО м садна, І М стадія Б Ї т м стадія с І т мн т зе - ----Щ-тт ь о п п п п 7 З 10 в що в

С СО до -вв

За зр

Кетони 7, або наявні у продажу, або одержані за методиками, відомими у цій галузі техніки, можна піддавати, наприклад, реакції Віттіга з алкілідентрифенілфосфоранами типу ва у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, метил-ТГФ або ДМСО, що дає проміжні сполуки 9 (стадія а). Фосфорани 8а можна отримати шляхом обробки відповідних фосфонієвих солей придатною основою, наприклад Ви ї, Ман або КОЇВИи, у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, діоксан або метил-ТГФ, та можна виділити або використовувати іп 5йЙи. Фосфонієві солі у свою чергу легко отримати з арил/гетероарил/гетероциклічно-заміщених алкілгалогенідів (причому галогенід являє собою СІ, Вг ї йод) і трифенілфосфіну у придатному розчиннику, наприклад толуені.

Можна застосувати нагрівання для прискорення реакції або протікання реакції повністю (наприклад, Н. у. Стівіац, Е. Рієпаї іп РАТАГ5 Спетівігу ої Рипсіїопа! Стойрв5, Едіюгк(5):

Егапк В. Найіеу, 071й А!йдиві 2006, Зегієв Едіюог(в): Ргої. Заці Раїаї).

Альтернативно, проміжні сполуки 9 можна отримати за допомогою реакції Хорнера-

Водмворта-Еммонса (НМУМУЕ), використовуючи кетони 7 і фосфонати 806, де Ке являє собою оалкіл, наприклад метил або етил. Фосфонати 86 са-метилюють іп 5йи,

використовуючи придатну основу і розчинник, наприклад Ман, н-Виїгі або КОЇВи у ТГФ (стадія а). Фосфонати 8р легко отримати, використовуючи, наприклад, реакцію

Арбузова шляхом алкілування арил/гетероарил/гетероциклічного галогеніду (при цьому галогенід являє собою СІ, Вг та йод) наявним у продажу триалкілфосфітом (наприклад,

Спет. Веу. 1984, 84, 577).

Реакції олефінування обох типів широко описані в літературі (наприклад, Сиггепі

Ог9. Спет. 2015, 19(9), раде 744; Спет. Веу. 1989, 89(4), 863; Ог9. Веасі. 1977, 25, 73;

ШПебідзв Апп./Весиві! 1997, 1283; Асс. Спет. НВев. 1983, 16, 411).

Відновлення подвійного зв'язку в проміжних сполуках 9, використовуючи, наприклад, водень у присутності придатного каталізатору, наприклад паладію на активованому вугіллі, у придатному розчиннику або суміші розчинників, наприклад ЕТОАс, МеонН або

АсСОН, дає сполуки 10 (стадія Б).

Видалення захисної групи в проміжних сполуках 10 із застосуванням способів, відомих у цій галузі техніки (наприклад, групи Вос з використанням ТФК у ДХМ або 4М

НСІ в діоксані при температурах між 0 "С та кімнатною температурою, групи Сбр72 з використанням водню в присутності придатного каталізатору, такого як Ра або Ра(ОН)»г на вугіллі у придатному розчиннику, такому як МеоН, ЕН, ЕОАс або їх суміші, та як описано, наприклад, у "Ргоїесіїме Сбгопр5 іп Огдапіс Спетівзігу" ру Т.УМУ. Сгеепе апа

Р.с.М. УУцї5, Ап Еа., 2006, УУпеу М.У.), дає проміжні сполуки В (стадія с).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу С. Проміжні сполуки типу С, в яких А, К2 і р є такими, як описано в цьому документі, г - 0, 1 або 2, і (тп) - 2 або 3, можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на Схемі 5.

Схема 5 2 в? 2

В ура 0 12або 13 фа А

І М стадія а Ї М стадія р І МН т - ж ж М т ----ь М т 11а: КН 11а: КН с 11р: Кка-РО (захисна група) 11р: Кка-РО

Сх ов р г Зо г-0,1,2 12 13

Алкілування необов'язково моно-захищених похідних піперазину або 1,4-діазепану

Зо 11а,6 (наявні у продажу або синтезовані аналогічно до літературних методик) арил/гетероарил/гетероцикліл-заміщеними похідними 12, або наявними у продажу, або синтезованими відповідно до літературних методик, і в яких З позначає придатну відхідну групу, наприклад хлор, бром, йод, О5БОгалкіл (наприклад, мезилат (метансульфонат), Оо5Огфлюороалкіл (наприклад, трифлат (трифлюорометансульфонат) або О5Огарил (наприклад, тозилат (п-толуенсульфонат), використовуючи придатну основу в придатному розчиннику (наприклад, гідрид натрію в

ДМФА) при температурах між 0 "С і температурою кипіння розчинника, дає проміжні сполуки 14а,5 (стадія а).

Альтернативно, сполуки 1ї1а,р можна піддавати реакції відновлювального амінування з альдегідами типу 13, використовуючи придатний відновлювальний агент і розчинник, наприклад МавнНзсМ в Меон, Асон або їх суміші, що дає проміжні сполуки 14а,5 (стадія а).

Видалення захисної групи в проміжних сполуках 1450 із застосуванням способів,

відомих у цій галузі техніки (наприклад, групи Вос з використанням ТФК у ДХМ або 4М

НСІ в діоксані при температурах між 0 "С та кімнатною температурою, групи Ср2 з використанням водню в присутності придатного каталізатору, такого як Ра або РаА(ОН)2 на вугіллі у придатному розчиннику, такому як МеоН, ЕН, ЕОАс або їх суміші, та як описано, наприклад, у "Ргоїесіїме ОСгоир5 іп Огдапіс СПпетізігу" Бу Т.МУ. ОСгеєпе апа

Р.С.М. Уушї5, 4Т1п Еа., 2006, У/Пеу М.У.), дає проміжні сполуки С (стадія с).

У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки формули І являють собою сполуки типу Іе. Сполуки Іе, вяких А, р, В і КЗ? є такими, як визначено в цьому документі, і (теп) - 2 або 3, можна отримати аналогічно до літературних методик або методик, описаних на Схемі 6 нижче.

Схема 6 й о

М о "а 2 п 13 й АХ М о

С Х стадія а В АХ М о стадія 6 (7. фе Т - А :ї -яшяк ть М - 5-2 сни о в! "и Фе Є ї о в! 7 о в! 1 в" ва 15 Іе йо

Ки 11а: кан 116: ка-РО (захисна група)

Ме / стадія 5 о ар;

М о що о7ов! 16

Сполуки 1 можна сполучати з похідними піперазину або 1,4-діазепану 11а, застосовуючи, наприклад, умови, висвітлені на Схемі 1, стадія а, що дає проміжні сполуки 15 (стадія а).

Проміжні сполуки 15 можна перетворювати на сполуки ІС за аналогією до методики, описаної на Схемі 5, стадія а (стадія б).

Альтернативно, сполуки 1 можна сполучати з похідними моно-захищеного піперазину або 1,4-діазепану 1160, в яких РОС позначає придатну захисну групу, наприклад захисну групу Сб або Вос, використовуючи, наприклад, умови, висвітлені на

Схемі 1, стадія а, що дає проміжні сполуки 16 (стадія с).

Видалення захисної групи за опублікованими методиками або як описано на Схемі 5, стадія с, дає проміжні сполуки 15 (стадія 4).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу ОЮ. Проміжні сполуки типу О, в яких А, т, п і К:? є такими, як описано в цьому документі, і КЗ вибрано з гідрогену, галогену, С.і-в-алкокси, С:-в-алкілу і галоген-

Сі-в-алкілу, можна отримати за методиками, добре відомими у цій галузі техніки та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на Схемі 7.

Схема 7

В СУ

Ра іо

І т 21 В' т Ро

ЩО но з стадія й т 18 НО 13 018 : вк 5ч стадія а Кк Ре пише Й стдяв Хан т ---юукп

С - у о 17 стадія с 19 о в?

Ро р

Ів Із 'й 20

Спирти типу 17 можна піддавати реакції Міцунобу з проміжними сполуками 18, в яких РОС являє собою придатну захисну групу, наприклад СБ, Вос або Вп, використовуючи придатний фосфін, наприклад трифенілфосфін і діалкілазодикарбоксилат, наприклад ОЕАО або ОІАО, у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, що дає проміжні сполуки 19 (стадія а). Реакції Міцунобу цього типу широко описані в літературі (наприклад, Огд. Спет. Егопі. 2015, 2, 739; Спет. Веу. 2009, 109 (6), 2551).

Видалення захисної групи з проміжних сполук 19 з використанням літературних способів та як описано, наприклад, на Схемі 3, стадія с, дає проміжні сполуки О (стадія

Б).

Альтернативно, проміжні сполуки 19 можна одержати зі спиртів 17, які можна алкілувати сполуками 20, в яких Ї б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, О5бОгалкіл (наприклад, метансульфонат), О5Огфлюоралкіл (наприклад, трифлюорометансульфонат) або ОБбБОгарил (наприклад, п-толуенсульфонат), з використанням придатної основи у придатному розчиннику (наприклад, гідрид натрію в

ДМФА) при температурах між 0 "С та температурою кипіння розчинника (стадія с).

Крім того, проміжні сполуки 19 можна синтезувати шляхом алкілування спиртів типу 18 сполуками 21 в умовах, описаних на стадії с (стадія а).

В іншому варіанті здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу Е. Проміжні сполуки типу Е, в яких А, т, п, К2 і ЕЗ є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на

Схемі 8. У випадку, якщо КЗ являє собою гідрокси-групу, можна застосовувати підхід із використанням придатної захисної групи, відомий фахівцям у цій галузі техніки.

Схема 8 сн.

На! стадія с стадія й 27 М 28

На!- СІ Вг в? в? в? 24 Рв

Рв Ра Дт

І т їі стадія а І М стадія б но Ов -65---О в з п в в" МХ - наприклад, Ці Мона! о о о на - СІ ВгіІ 22 23 25 ро - захисна група

І о - Відхідна група в?

Ро ач стадія й І т т стадія е Ї МН з пен дн т

Ек в РЕ з 7 26 Е

Функціональну групу карбонової кислоти в похідних 22, в яких РО позначає придатну захисну групу, наприклад захисну групу Вос, Ср; або Вп, або наявних у продажу, або отриманих за методиками, відомими у цій галузі техніки, можна перетворити на хлорангідрид (Об - СІ) або амід Вейнреба (б - ММеоМе), застосовуючи методики, широко описані в літературі, що дає проміжні сполуки 23 (стадія а).

Проміжні сполуки 23 можна привести в реакцію зі сполуками типу 24, або наявними у продажу, або синтезованими за методиками, добре відомими у цій галузі техніки та як описано нижче, щоб отримати проміжні сполуки 25 (стадія Б).

Якщо сполуки 24 не наявні у продажу, їх можна отримати за аналогією до літературних методик. Наприклад, депротонування реакційноздатної метильної групи в необов'язково заміщених гетероциклах 27, використовуючи придатну основу, наприклад н-Вигії або ГІНМО5, у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, гексані або їх сумішах, при температурах в інтервалі від -78 "С до кімнатної температури, дає проміжні сполуки 24, в яких МХ - | ї (стадія а).

Сполуки 24, в яких МХ - МоанНаї, при цьому Наї являє собою СІ, Вг або І (реактиви

Грин'яра), можна одержати за реакцією відповідних заміщених бензилгалогенідів 28 з магнієм у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, необов'язково у присутності каталітичних кількостей йоду при температурах в інтервалі від 0 "С до температури кипіння розчинника (стадія а).

Сполуки 25 можна додатково перетворити на сполуки 26 шляхом реакції дезоксифлюорування, використовуючи придатний агент для флюорування, наприклад рА5Т, Беохо-РїІног (біс(2-метоксіетил)уаміносульфуру трифлюорид) або амінодифлюоросульфінію тетрафлюороборати (ХіаібіІног-ЕФ), Хіагіног-МФ у присутності, наприклад, триетиламіну тригідрофлюориду і ТЕА або ОВО) у придатному розчиннику, наприклад ДХМ або АСМ (стадія 4).

Видалення захисної групи з проміжних сполук 26 з використанням літературних способів та як описано, наприклад, на Схемі 3, стадія Б, дає проміжні сполуки Е (стадія в).

У додатковому варіанті здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу ГЕ. Проміжні сполуки типу Е, в яких А, т, п, К2 ії КЗ є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на Схемі 9. У випадку, якщо КЗ являє собою гідрокси-групу, можна застосовувати підхід із використанням придатної захисної групи, відомий фахівцям у цій галузі техніки. я, Я ; шити Н а і А р бони ча «00 стадія З є бін 33 ". Стадія с ре за х Кк наг- СЕ ВЕ ит, МХ ал 2 2 -- чл :

В ОО Ко во з о ох ча о не М ще о аю ит, що і стадія а й Ц ше стадія 5 ї А Ди ЕВ нал та пт рн и етики МА, Тори но я я "вія ЩМХ наприклад Ма, Ко дна. й нНа-сьвгі 28 за з2

Ж в В

КІ о тд стадіяе ЕЕ (Ве т стадія Є ОЦЕ ОБ т Мн плхххлллллк У пк я - пллллхххххяжж 7 ук м - і А з В | до Ти вом шу шу 5 Е

Схема 9

Н На! стадія с стадія й 33 М за наге СІ ВгІ б в? 2 24 РО й Ро В о 1 "7 р РО т т стадія а стадія б -- -- т -- - 3 п но п Іо В в в3 77 МХ - наприклад, І, Ма, К, Мона! на! - СІ ВгІ 29 30 32 ро - захисна група

Іо - Відхідна група в? 2

Рв В

Ї М ія є стадія е Ж т стадія Е Е І МН з ----е- т " п

Е Ер

Кк РЕ Ер 35

Р

Функціональну групу карбонової кислоти у проміжних сполуках 29, або наявних у продажу, або отриманих за способами, відомими у цій галузі техніки, в яких РО позначає придатну захисну групу, наприклад захисну групу Вос, Ср; або Вп, можна перетворити, наприклад, на хлорангідрид (0 - СІ) або амід Вейнреба (б - ММеомМе)

шляхом застосування методик, широко описаних в літературі, що дає проміжні сполуки 30 (стадія а).

Проміжні сполуки 30 можна привести в реакцію зі сполуками типу 31, або наявними у продажу, або синтезованими за методиками, добре відомими у цій галузі техніки та як описано нижче, щоб отримати проміжні сполуки 32 (стадія Б).

Якщо сполуки 31 не наявні у продажу, їх можна отримати за аналогією до літературних методик. Наприклад, депротонування необов'язково заміщених арильних або гетероарильних кілець 33 з використанням придатної основи, наприклад н-Виї і, втор-Виї ії, трет-ВиГї, ГіІнНМО5, Ман, КН у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, н- гексан або їх суміші, при температурах в інтервалі від -78 "С до кімнатної температури, дає проміжні сполуки 31, в яких, в залежності від використаної основи, МХ - Її, Ма або

К (стадія с).

Сполуки 31, в яких МХ - МоанНаї, при цьому Наї являє собою СІ, Вг або І (реактиви

Грин'яра), можна отримати за реакцією відповідних необов'язково заміщених арил- або гетероарилгалогенідів 34 шляхом безпосереднього введення магнію (наприклад, магнієвої стружки, необов'язково у присутності каталітичної кількості йоду, порошку у присутності ГїЇСІ або магнію Ріке, органічних галогенідів) або шляхом обміну галоген- магній за рахунок обробки 34, в якому НаіІ краще являє собою бром або йод, галогенідом алкілмагнію, наприклад іРгМосСІ (необов'язково у присутності ГіСІ), у придатних розчинниках, наприклад діетиловому етері або ТГФ, при температурах від 0 "С до температури кипіння розчинника (стадія а).

Сполуки 32 можна додатково перетворити на сполуки 35 шляхом реакції дезоксифлюорування, використовуючи придатний агент для флюорування, наприклад рА5Т, Беохо-РїІног (біс(2-метоксіетил)уаміносульфуру трифлюорид) або амінодифлюоросульфінію тетрафлюороборати (ХіаібіІног-ЕФ), Хіагіног-МФ у присутності, наприклад, триетиламіну тригідрофлюориду і ТЕА або ОВО), у придатному розчиннику, наприклад ДХМ або АСМ (стадія є).

Видалення захисної групи з проміжних сполук 35 з використанням літературних способів та як описано, наприклад, на Схемі 3, стадія р, дає проміжні сполуки типу Е

Зо (стадія Її).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу б. Проміжні сполуки типу б, в яких А, т, п, К2 є такими, як описано в цьому документі, і КЗ являє собою гідроген, С:-в-алкокси, Сі-в-алкіл і галоген-С.і-в-алкіл, можна отримати за методиками, добре відомими у цій галузі техніки та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на Схемі 10.

Схема 10 в я в" в 2

РО В

І м стадія з йо стадія б Я ИРо т т - фюжж І т М з су обу ві" " п 36 46

У

Проміжні сполуки 38 можна одержати зі спиртів 36, в яких РО являє собою придатну захисну групу, таку як Ср7, Вос або Вп, які можна алкілувати сполуками 37, в яких о являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, О5Огалкіл (наприклад, метансульфонат), О5ЗОгфлюоралкіл (наприклад, трифлюорометансульфонат) або

О5Огарил (наприклад, п-толуенсульфонат), з використанням придатної основи, такої як гідрид натрію, трет-бутоксид калію, у придатному розчиннику (наприклад, у ДМФА або

ТГФ), при температурах між 0 "С та температурою кипіння розчинника (стадія а).

Видалення захисної групи з проміжних сполук 38 з використанням літературних способів та як описано, наприклад, на Схемі 4, стадія с, дає проміжні сполуки С (стадія

Б).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу Н. Проміжні сполуки типу Н, в яких А, т, п, Б? і ЕЗ є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на

Схемі 11.

Схема 11 в?

Ро

КО но

За 39 й в2 в? РО стадіяа Р г, Ж о стадія б Ж т т ля ле в" С ві" 17 стадія с 49 Кк в?

Ро

КО

Ів ві" 40

Спирти типу 17 можна піддавати реакції Міцунобу з проміжними сполуками 39, в яких РО являє собою придатну захисну групу, наприклад Ср;7, Вос або Врп, використовуючи придатний фосфін, наприклад трифенілфосфін і діалкілазодикарбоксилат, наприклад ОЕАО або ОІАО, у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, що дає проміжні сполуки 41 (стадія а). Реакції Міцунобу цього типу широко описані в літературі (наприклад, Огд. Спет. Егопі. 2015, 2, 739; Спет. Кем. 2009, 109 (6), 2551).

Видалення захисної групи з проміжних сполук 41 з використанням літературних способів та як описано, наприклад, на Схемі 4, стадія с, дає проміжні сполуки Н (стадія

Б).

Альтернативно, проміжні сполуки 41 можна одержати зі спиртів 17, які можна алкілувати сполуками 40, в яких б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, О5бОгалкіл (наприклад, метансульфонат), О5Огфлюоралкіл (наприклад, трифлюорометансульфонат) або ОБЗОгарил (наприклад, п-толуенсульфонат), з використанням придатної основи, наприклад С52С0Оз, Ман, у придатному розчиннику, наприклад ДМФА, при температурах між 0 С та температурою кипіння розчинника (стадія с).

Приведення проміжних сполук Н у реакцію з проміжними сполуками 1, наприклад, з використанням умов, описаних на схемі 1, стадія а, дає сполуки типу Ії, де А, В", В, ВЗ, ті п є такими, як визначено в цьому документі. о 2 Н в

М ус С о 1

Су

І

Альтернативно, сполуки типу Ії можна отримати відповідно до Схеми 12.

Схема 12 о в? АХ Н

М о

Ї М М

Іс і з М о в

Кк о - У Ж М

М о

Ї М М

3. т он т о і о в яр ва 48 стадія С 43 о в? ХХ Н

М о

Ї М М

Іо і о в ві 43

Спирти типу 17 можна піддавати реакції Міцунобу з проміжними сполуками 42, використовуючи придатний фосфін, наприклад трифенілфосфін і діалкілазодикарбоксилат, наприклад ОЕАО або ОІАО, у придатному розчиннику, наприклад ТГФ, що дає сполуки ІЮО (стадія а). Реакції Міцунобу цього типу широко описані в літературі (наприклад, Огд. Спет. Егопі. 2015, 2, 739; Спет. Кем. 2009, 109 (6), 2551).

Альтернативно, сполуки ІЮ можуть бути одержані безпосередньо зі спиртів 17, які можна алкілувати сполуками 43, в яких Ї б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, ОБЗОгалкіл (наприклад, метансульфонат), О5ЗОгфлюоралкіл (наприклад, трифлюорометансульфонат) або О5О»гарил (наприклад, п- толуенсульфонат), з використанням придатної основи, наприклад С52СОз, Ман, у придатному розчиннику, наприклад ДМФА, при температурах між 0 "С та температурою кипіння розчинника (стадія б).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу У. Проміжні сполуки типу у, в яких А, т, п, К2 і КЗ є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на

Схемі 13.

Схема 13

С

МН 2 2 в" в Кк

Ро 45 ро Рв

І м стадіяа О стадія р ше

Іо " зе х " що 7 ж й в п п 44 16 "

Проміжні сполуки 46 можна одержати з гетероциклоалкілів або гетероарилів 45, які можна алкілувати сполуками 44, в яких Ї б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, ОБЗОгалкіл (наприклад, метансульфонат), О5ЗОгфлюоралкіл

Зо (наприклад, трифлюорометансульфонат) або О5Огарил (наприклад, п- толуенсульфонат), з використанням придатної основи, наприклад С52СОз, КгСОз, Ман, у придатному розчиннику, наприклад ДМФА, при температурах між 0" та температурою кипіння розчинника (стадія а).

Видалення захисної групи з проміжних сполук 46 з використанням літературних способів та як описано, наприклад, на Схемі 4, стадія с, дає проміжні сполуки ./ (стадія

Б).

Приведення проміжних сполук у) у реакцію з проміжними сполуками 1 дає сполуки типу Ід, де А, ЕК", В, ВЗ, т і п є такими, як визначено в цьому документі. о 2 Н

А М. ро

А Сх

А

М ва ов!

Ів

Альтернативно, сполуки типу Ід можна одержати безпосередньо "з гетероциклоалкілів або гетероарилів 45, які можна алкілувати сполуками 47, в яких О являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, О5Огалкіл (наприклад, метансульфонат), О5ЗОгфлюоралкіл (наприклад, трифлюорометансульфонат) або

О5БОгарил (наприклад, п-толуенсульфонат), з використанням придатної основи, наприклад С52С0Оз3, К»2СОз, Ман, у придатному розчиннику, наприклад ДМФА, при температурах між 0 "С та температурою кипіння розчинника (Схема 14).

Схема 14 о А о в н Ся В М

М Д.О ефе) дов. ОЦ ОХ о - ( У 1

ЦЗН; оте ше ки ов 47 Ів

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу К. Проміжні сполуки типу К, в яких А, т, п, К2 і ЕЗ є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на

Схемі 15.

Схема 15

А РО

Ач но в 39 стадія а В В Ро гу І м? стадія б І у 7 б» во ТО 3» в 48 стадія с 49 Кк

А РО

КО

Іо в з0 40

Спирти типу 48 можна піддавати реакції Міцунобу з проміжними сполуками 39, в яких РО являє собою придатну захисну групу, наприклад Ср;7, Вос або Вр, використовуючи придатний фосфін, наприклад трифенілфосфін і діалкілазодикарбоксилат, наприклад ОЕАО або ОІАО, у придатному розчиннику,

наприклад ТГФ, що дає проміжні сполуки 49 (стадія а). Реакції Міцунобу цього типу широко описані в літературі (наприклад, Огд. Спет. Егопі. 2015, 2, 739; Спет. Кем. 2009, 109 (6), 2551).

Видалення захисної групи з проміжних сполук 49 з використанням літературних способів та як описано, наприклад, на Схемі 4, стадія с, дає проміжні сполуки К (стадія

Б).

Альтернативно, проміжні сполуки 49 можуть бути одержані зі спиртів 48, які можна алкілувати сполуками 40, в яких б являє собою придатну відхідну групу, таку як хлор, бром, йод, О5бОгалкіл (наприклад, метансульфонат), О5Огфлюоралкіл (наприклад, трифлюорометансульфонат) або О5БОгарил (наприклад, п-толуенсульфонат), з використанням придатної основи, наприклад С52С0Оз, Ман, у придатному розчиннику, наприклад ДМФА, при температурах між 0 С та температурою кипіння розчинника (стадія с).

У деяких варіантах здійснення винаходу проміжні сполуки 2 являють собою проміжні сполуки типу Г. Проміжні сполуки типу Ї, в яких А, т, п, Б? і ВЗ є такими, як описано в цьому документі, можна отримати за допомогою способів, добре відомих фахівцю у цій галузі техніки, та як ілюстративно наведено в загальних методиках синтезу, висвітлених на Схемі 16.

Схема 16 т Ва або 85 к РО У Ре У зи садна су стадіяь су стадіяс су ох, Й -ОИ0И0Икв хх 02057 ві ві в м 50 51 5? г ій . ; (З (з де (7 або Ка де стадія й ін ва вь "

Проміжні сполуки 51 можна одержати, наприклад, з альдегідів 50, або наявних у продажу, або одержаних за методиками, відомими в цій галузі техніки, за допомогою реакції Віттіга або реакції Хорнера-Водсворта-Еммонса (НМ/Е), використовуючи алкілідентрифенілфосфорани типу ва і фосфонати 86, відповідно, як описано на стадії а на Схемі 4 (стадія а).

Відновлення подвійного зв'язку у проміжних сполуках 51 з використанням умов, описаних на стадії Б на Схемі 4, дає сполуки 52 (стадія б).

Зо Видалення захисної групи з проміжних сполук 52, використовуючи способи, відомі в цій галузі техніки, та як висвітлено на стадії с на Схемі 4, дає проміжні сполуки Г (стадія с).

Видалення захисної групи з проміжних сполук 51, використовуючи способи, відомі в цій галузі техніки, та як висвітлено на стадії с на Схемі 4, дає проміжні сполуки М (стадія 4).

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб одержання сполук сечовини формули (І), описаних у цьому документі, який включає: приведення в реакцію першого аміну формули 1, де Б'є таким, як описано у цьому документі, краще, де КЕ" являє собою гідроген н

М 0 пове осв 1 з другим аміном 2, де А, Ї, т, п, Х і КЗ: є такими, як описано у цьому документі,

в (Кн со

С п 2 у присутності основи та реагенту, що утворює сечовину, з утворенням вказаної сполуки формули (1).

В одному варіанті здійснення винаходу запропоновано спосіб відповідно до винаходу, в якому вказана основа являє собою гідрокарбонат натрію.

В одному варіанті здійснення винаходу запропоновано спосіб відповідно до винаходу, причому вказаний реагент, що утворює сечовину, вибрано з біс(трихлорометил)карбонату, фосгену, трихлорометилхлороформіату, (4- нітрофеніл)карбонату ії 1,1"-карбонілдіімідазолу, краще вказаний реагент, що утворює сечовину, являє собою біс(трихлорометил)карбонат.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуку формули (І), як описано в цьому документі, отриману відповідно до будь-якого зі способів, описаних у цьому документі.

Активність інгібування МАСІ.

Сполуки за цим винаходом являють собою інгібітори МАСІ. Отже, в одному аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для інгібування МАС у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування у способі інгібування МАС у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано використання сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для інгібування МАСІ. у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб інгібування МАС у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

Сполуки характеризували щодо активності інгібувати МАСІ шляхом вимірювання ферментної активності МАСІ, спостерігаючи за гідролізом 4-нітрофенілацетату, в

Зо результаті якого утворюється 4-нітрофенол, що поглинає при 405-412 нм (65.0. Миссійоії, с. Габаг, О.М. Гатрепй, Спет. Віо. Спет. 2008, 9, 2704-2710). Цей аналіз скорочено називають у цьому документі «аналіз з 4-МРА».

Аналіз з 4-МРА можна проводити в 384-лункових аналітичних планшетах (чорні з прозорим дном, незв'язуюча оброблена поверхня, Согпіпд Кеї. 3655) у загальному об'ємі 40 мкл. Розведення сполук виконували в 10095 ДМСО (УМ/К Спептіса!5 23500.297) у поліпропіленовому планшеті, послідовно розводячи у З рази, що давало кінцевий концентраційній діапазон в аналізі від 25 мкМ до 1,7 нМ. Сполуки, розведені до 1 мкл, (100 95 ДМСО) додавали до 19 мкл МАС/ (рекомбінантний дикого типу) в буфері для аналізу (50 мМ ТКІ5 (СІВСО, 15567-027), 1 мМ ЕДТА (Бійка, 03690-100 мл)).

Планшети струшували протягом 1 хв. при 2000 об/хв. (Магіотад ТеїІезпакКе), а потім інкубували протягом 15 хв. при к.т. Для запуску реакції додавали 20 мкл 4- нітрофенілацетату (Зідта М-8130) в буфері для аналізу з 695 ЕН. Кінцеві концентрації в аналізі становили 1 нМ МАС та 300 мкМ 4-нітрофенілацетату. Після струшування (1 хв., 2000 об/хв) та інкубації протягом 5 хв. при к.т. у перший раз вимірювали поглинання при 405 нм (МоЇесшіаг Оемісе5, зресігаМах Рагадідт). Потім виконували друге вимірювання після інкубації протягом 80 хв. при к.т. З двох вимірювань розраховували кутовий коефіцієнт шляхом віднімання першого вимірювання від другого.

Альтернативно, сполуки характеризували за активністю інгібування МАСІ. шляхом визначення ферментної активності, спостерігаючи за гідролізом природного субстрату, 2-арахідоноїлгліцерину, в результаті якого утворюється арахідонова кислота, за якою можна слідкувати за допомогою мас-спектрометрії. Цей аналіз скорочено називають у цьому документі «аналіз з 2-АС».

Аналіз з 2-АС проводили в 384-лункових аналітичних планшетах (РР, кат. Мо Сгеїіпег 784201) у загальному об'ємі 20 мкл. Розведення сполук виконували в 100 95 ДМСО

(МУУК СпетісаІ5 23500.297) у поліпропіленовому планшеті, послідовно розводячи у З рази, що давало кінцевий концентраційній діапазон в аналізі від 12,5 мкМ до 0,8 пМ.

Сполуки, розведені до 0,25 мкл, (100 956 ДМСО) додавали до 9 мкл МАСї в буфері для аналізу (50 мМ Трис (СІВСО, 15567-027), 1 мМ ЕДТА (РіиКа, 03690-100 мл), 0,01 95 (об./06.) Твіну. Після струшування планшети інкубували протягом 15 хв. при к.т. Для запуску реакції додавали 10 мкл 2-арахідоноїлгліцерину в буфері для аналізу. Кінцеві концентрації в аналізі становили 50 пМ МАС та 8 мкМ 2-арахідоноїлгліцерину. Після струшування та інкубації протягом 30 хв. при к.т. реакційну суміш гасили додаванням 40 мкл ацетонітрилу, який містить 4 мкм ав-арахідонової кислоти. Кількість арахідонової кислоти фіксували за допомогою проточної системи 5РЕ (Адіїепі Каріаїіге), під'єднаної до триквадрупольного мас-спектрометру (Адіїелі 6460). Картридж С18 5РЕ (59205А) використовували у режимі для рідин ацетонітрил/вода. Мас-спектрометр використовували в режимі електророзпилення негативних йонів з наступними масовими переходами 303,1 - 259,1 для арахідонової кислоти і 311,1 - 267,0 для ав- арахідонової кислоти. Активність сполук розраховували на основі співвідношення інтенсивностей (арахідонова кислота / ав-арахідонова кислота|.

Таблиця 1 615 811С1Гво1 98111111111111111111060385.......С/С/С/С/СССС: ССС

Таблиця 1 06011111 6б66в01111111111 00661113 02891111 80111111 986111111111711111111111111111111111111б29311

С 8811111боо1111111111111 89811111111111111111111111111111бо1а111111

Таблиця 1

Таблиця 1 (аЇ: якщо інше не вказано (див. |Б|), активність була виміряна в аналізі 4-МРА; (БІ: виміряно в аналізі 2-АС.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери, як описано в цьому документі, причому вказані сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери мають ІС5о щодо інгібування МАСІ нижче 25 мкМ, краще нижче 10 мкМ, ще краще нижче 5 мкМ, як виміряно в аналізі МАСІ, описаному в цьому документі.

В одному варіанті здійснення винаходу сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери, як описано в цьому документі, мають значення ІСво (інгібування МАСІ) між 0,000001 мкМ та 25 мкМ, конкретні сполуки мають значення ІС 50 між 0,000005 мкМ та 10 мкМ, додаткові конкретні сполуки мають значення ІСво між 0,00005 мкМ і 5 мкМ, як виміряно в аналізі МАСІ, описаному в цьому документі.

В одному варіанті здійснення винаходу в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери, як описано в цьому документі, причому вказані сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі або естери мають ІСво по відношенню до МАСІЇ нижче 25 мкМ, краще нижче 10 мкМ, ще краще нижче 5 мкМ, як виміряно в аналізі, що включає стадії: а) приготування розчину сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або естеру в ДМСО;

Б) приготування розчину МАС (рекомбінатного дикого типу) в буфері для аналізу (50 мМ трис(гідроксиметил)амінометану; 1 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти); с) додавання 1 мкл розчину сполуки зі стадії а) до 19 мкл розчину МАС зі стадії Б); а) струшування суміші протягом 1 хв. при 2000 об/хв; е) інкубування протягом 15 хв. при к.т.;

І) додавання 20 мкл розчину 4-нітрофенілацетату в буфері для аналізу (50 мМ трис(гідроксиметил)амінометану; 1 мМ етилендіамінтетраоцтової кислоти, 6 95 ЕТОН); 9) струшування суміші протягом 1 хв. при 2000 об/хв;

І) інкубування протягом 5 хв. при к.т.;

Зо ї) вимірювання поглинання суміші при 405 нм перший раз;

Ї) інкубування ще 80 хв. при к.т.;

К) вимірювання поглинання суміші при 405 нм другий раз;

І) віднімання поглинання, виміряного на стадії і), від поглинання, виміряного на стадії К), та розрахунок кутового коефіцієнту поглинання; де: її концентрація сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі чи естеру в аналізі після стадії ї) знаходиться в інтервалі від 25 мкМ до 1,7 нМ; і) концентрація МАСІ' в буфері для аналізу після стадії Її) становить 1 нМ; ії) концентрація 4-нітрофенілацетату в аналізі після стадії Її) становить 300 мкМ; і ім) стадії а)-І) повторюють щонайменше 3 рази, кожний раз з відмінною концентрацією сполуки формули (І) або фармацевтично прийнятної солі чи естеру.

Застосування сполук за винаходом

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування як терапевтично активної речовини.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання та/або психічних розладів у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики нейрозапалення та/або нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики онкологічного захворювання у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера та/або хвороби Паркінсона у ссавця.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для лікування або профілактики розсіяного склерозу у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання та/або психічних розладів у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення та/або нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці онкологічного захворювання у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано сполуки формули (Ії), як описано в

Зо цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера та/або хвороби Паркінсона у ссавця.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано сполуки формули (І), як описано в цьому документі, для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання та/або психічних розладів у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики нейрозапалення та/(або нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань у ссавця.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики онкологічного захворювання у ссавця.

У додатковому аспекті в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби

Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного 60 мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії,

гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера та/або хвороби Паркінсона у ссавця.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано застосування сполук формули (І), як описано в цьому документі, для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу у ссавця.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, онкологічного захворювання та/або психічних розладів у ссавця, причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі, ссавцю.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики нейрозапалення та/або нейродегенеративних захворювань у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

В одному варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики нейродегенеративних захворювань у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії та/або болю у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

У кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або

Зо профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера та/або хвороби Паркінсона у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

В особливо кращому варіанті здійснення в цьому винаході запропоновано спосіб лікування або профілактики розсіяного склерозу у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі.

Фармацевтичні композиції та введення

В одному аспекті в цьому винаході запропоновано фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули (І), як описано в цьому документі, і терапевтично інертний носій.

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та естери можна використовувати як лікарські препарати (наприклад, у формі фармацевтичних препаратів). Фармацевтичні препарати можна вводити внутрішньо, наприклад перорально (наприклад, у формі таблеток, таблеток з оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних спреїв) або ректально (наприклад, у формі супозиторіїв). Проте, введення також можна здійснювати парентерально, наприклад внутрішньом'язово або внутрішньовенно (наприклад, у формі ін'єкційних розчинів).

Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі та естери можна обробляти разом з фармацевтично інертними неорганічними або органічними допоміжними речовинами для виготовлення таблеток, таблеток з оболонкою, драже та твердих желатинових капсул. Як такі допоміжні речовини для таблеток, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо.

Придатні допоміжні речовини для м'яких желатинових капсул являють собою, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді речовини та рідкі поліоли тощо.

Придатні допоміжні речовини для виготовлення розчинів та сиропів являють собою, наприклад, воду, поліоли, цукрозу, інвертований цукор, глюкозу тощо.

Придатні допоміжні речовини для ін'єкційних розчинів являють собою, наприклад, бо воду, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо.

Придатні допоміжні речовини для супозиторіїв являють собою, наприклад, природні або гідрогенізовані олії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли тощо.

Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, що підвищують в'язкість, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буферні агенти, маскуючі агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити інші терапевтично корисні речовини.

Дозування може варіюватися у широких діапазонах і буде звичайно пристосоване до окремих потреб у кожному конкретному випадку. Загалом, у випадку перорального введення прийнятною є добова доза приблизно від 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, краще приблизно від 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на людину), краще розділені на 1-3 окремі дози, які можуть, наприклад, складатися з однакових кількостей. Проте, зрозуміло, що верхня межа, наведена в цьому документі, може бути перевищена, коли продемонстровано, що це може бути показано.

Відповідно до винаходу сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі та естери можна використовувати для лікування або профілактики мікросудинних ускладнень, зв'язаних з діабетом 2 типу (наприклад, проте не обмежуючись ними, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії), захворювання коронарної артерії, ожиріння та запальних захворювань, що лежать в основі, хронічного запалення та аутоїмунних/запальних захворювань.

Приклади

Винахід буде зрозумілішим на основі наступних прикладів. Проте не слід вважати, що формула винаходу обмежена обсягом прикладів.

У випадку, якщо препаративні приклади отримані у вигляді суміші енантіомерів, чисті енантіомери можна розділити способами, описаними в цьому документі, або способами, відомими фахівцю в цій галузі техніки, такими як, наприклад, хіральна хроматографія (наприклад, хіральна 5ЕС) або кристалізація.

Усі реакційні приклади та проміжні речовини отримані в атмосфері аргону, якщо не вказано інше.

Методика А1

Приклад 11 рац-(4аВ,вав5)-6-І4-(4-"Трифлюорометил)феніл|метилі|піперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-5111,оксазин-3-он

Е Е о Н Н о тео о н

До розчину 4-нітрофеніл-4-(4--трифлюорометил)бензил)піперидин-1-карбоксилату (100 мг, 245 мкмоль, ВВ2) у ДМФА (1,5 мл) додавали рац-(4аВ,вав5)-гексагідро-2 Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону дигідрохлорид (45,9 мг, 294 мкмоль, СпетвВГгідде

Согрогацоп, ВВ1) і ТЕА (49,6 мг, 68,3 мкл, 490 мкмоль). Отриману реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли ЕГОАс та три рази промивали Н2О і МанНсСоОз. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»505, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Неочищену речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, елюювання градієнтом Меон/ЕгАс 0-10 95), щоб отримати цільову сполуку у вигляді жовтувато-білого масла (0,045 г; 43,2 95). МС (ЕРІ): т/7 - 426,4 ІМ.АНІ".

Методика А2

Приклад З рац-(4авВ,вав5)-6-І4-К(4-трет-Бутилтіазол-2-ілуметил|піперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-он о н

Н мс ко нН

До охолодженої на льоду суспензії біс(трихлорометил)карбонату (45,3 мг, 153 мкмоль, реєстр. Ме СА5 32315-10-9) ії МансСоО»з (73,3 мг, 873 мкмоль) у ДХМ (2 мл) однією 5 порцією додавали 4-трет-бутил-2-(4-піперидилметил)тіазолу гідрохлорид (60 мг, 218 мкмоль, Епатіпе 114), і суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Суспензію фільтрували, а фільтрат випарювали. Залишок розбавляли ДХМ (1 мл) та по краплях додавали до охолодженого на льоду розчину рац-(4аВ,ваб5)-гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(11,4оксазин-3(4Н)-ону дигідрохлориду (50 мг, 218 мкмоль, СпетвВгідде Согрогайіоп,

ВВІ) ії ДІПЕА (152 мкл, 870 мкмоль) у ДХМ (1 мл). Суспензію перемішували при к.т. протягом 19 год до отримання розчину. Реакційну суміш виливали у Н2гО і ДХМ, та шари розділяли. Водний шар три рази екстрагували ДХМ. Органічні шари двічі промивали водою, сушили над Маб5О»4, фільтрували, обробляли силікагелем та випарювали.

Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 4 г та системи МРІ С елююванням градієнтом ДХМ:Меон (від 100:0 до 90:10), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвної піни (0,039 г; 42,5 95). МС (ЕРІ): т/72 - 421,2

ІМ-А-НІ".

Методика АЗ

Н

До охолодженого на льоду розчину біс(трихлорометил)карбонату (39,9 мг, 134 мкмоль, реєстр. Ме СА5 32315-10-9у у ДХМ додавали Мансоз (64,5 мг, 768 мкмоль) та (-)-цис-гексагідро-2Н-піридо|4,3-51(11,4|оксазин-3(4Н)-он (30 мг, 192 мкмоль, ВВ'а), та суміш перемішували при к.т. протягом ночі. До суспензії додавали 4-(піперидин-4- ілметил)бензонітрил (38,5 мг, 192 мкмоль, реєстр. Мо СА5 333987 -57-8) і ДІПЕА (99,3 мг,

Зо 134 мкл, 768 мкмоль). Суспензію перемішували при к.т. протягом 4,5 год. Реакційну суміш виливали у НгО і ДХМ, та шари розділяли. Водний шар три рази екстрагували

ДХМ. Органічні шари двічі промивали НгО, сушили над Ма5О»х, фільтрували, обробляли силікагелем та випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 4 г та системи МРС елююванням градієнтом ДХМ:Меон (від 100:0 до 90:10), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвної смоли (0,023 г; 31,3 95). МС (ЕРІ): т/7 - 383,2 |М'-НІ-.

Методика А4

Приклад 79 (4авВ,ваб)-6-(4-((2-Хлор-4-флюорофенокси)метил)-4-метилпіперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он о Н

Н я о ДОС о І ду но

Е

До розчину 4-нітрофеніл-(4аВ,ваб5)-3-оксогексагідро-2Н-піридоІ4,3-51(1,4|оксазин- 6(5Н)-карбоксилату (25 мг, 77,8 мкмоль, ВВ7а) у НМП (1 мл) додавали ДІПЕА (25,1 мг, 34 мкл, 195 мкмоль) і 4-(2-хлор-4-флюорофенокси)метил)-4-метилпіперидин;

гідрохлоридну сіль (19,5 мг, 66,1 мкмоль, ВВ12). Реакційний флакон перемішували при 140 "С протягом 45 хв. Неочищену речовину очищали обернено-фазною ВЕРХ, щоб отримати 23,2 мг бажаного продукту. МС (ЕРІ): т/7 - 440,2 ІМ.АНІ».

Методика А5

Приклад 64 (4авВ,ваб)-6-(4-((2-Хлор-4-флюорофенокси)метил)-4-флюоропіперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он о Н

Н ко С

Н

Е

Флакон для микрохвильової обробки висушували термофеном, та у нього поміщали біс(трихлорометил)карбонат (26,6 мг, 89,6 мкмоль) та гідрокарбонат натрію (32,3 мг, 384 мкмоль). Колбу поміщали в атмосферу аргону та додавали ДХМ (1 мл), що давало суспензію. Суспензію охолоджували на льодяній бані та додавали 4-((2-хлор-4- флюорофенокси)метил)-4-флюоропіперидин; гідрохлоридну сіль (36,1 мг, 121 мкмоль,

ВВ15). Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв. і при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та додавали ДХМ (500 мкл) та ДІПЕА (49,7 мг, 67,1 мкл, 384 мкмоль), а потім (4акК,ваб)-6-(4-((2-хлор-4-флюорофенокси)метил)-4- флюоропіперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо(4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он (21,1 мг, 47,5 мкмоль, ВВ'а). Отриману жовтувато-білу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 7 год. Реакційну суміш виливали у воду, додавали ДХМ, та шари розділяли. Водний шар двічі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О.4, фільтрували та випарювали, щоб отримати жовте масло (58 мг). Неочищений продукт очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ та ліофілізували, щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (21,1 мг, вихід 37,1 95). МС (ЕРІ): т/7 - 444,2 МАНІ».

Методика Аб

Приклад 39 (4авВваб)-6-І4-К2-флюор-4-метоксифенокси)метилі|піперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-5111,оксазин-3-он о Н

Н

Се о і ув о то

До розчину 2-флюор-4-метоксифенолу (16,5 мг, 13 мкл, 116 мкмоль), (4аК,ваз) -6-(|4- (гідроксиметил)піперидин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-0111,4оксазин-

З-ону (34,5 мг, 116 мкмоль, ВВ16б) і трифенілфосфіну (33,5 мг, 128 мкмоль) у ДХМ (580 мкл) по краплям додавали ОІАО (25,8 мг, 24,8 мкл, 128 мкмоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 22 год. Реакційну суміш розбавляли

ДХМ і промивали 1М водн. Маон. Фази розділяли, та водн. фазу двічі екстрагували

ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували до сухого залишку, що давало червоне масло (99 мг). Неочищений продукт очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ та ліофілізували, щоб отримати бажану сполуку (20 мг, вихід 40,9 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕР): т/2 - 422,3 |МАНІ».

Методика А7

Приклад 42 та 43 (4а5,вав)-6-(4-(((6-«"Трифлюорометил)піридин-З3-іл)уокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он (Приклад 42) і

(4авВваб)-6-(4-(((6-«(трифлюорометил)піридин-З3-іл)окси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он (Приклад 43) о Н о Н

Н Н

КС ово 0 но б но і і ро ро

Е Е

Стадія а) рац-(4аВ,ваб5)-6-(4-(хлорометил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он о Н

Н вдові

ТО сі Н

До розчину рац-(4аВ,ваб5)-6-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону (80 мг, 269 мкмоль, ВВ1б) у сухому ДМФА (2 мл) додавали ДІПЕА (52,2 мг, 70,5 мкл, 404 мкмоль), ДМАП (1,64 мг, 13,5 мкмоль) та метансульфонілхлорид (46,2 мг, 404 мкмоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали 4,4-дифлюоропіперидин; гідрохлоридну сіль (84,8 мг, 538 мкмоль), ДІПЕА (139 мг, 188 мкл, 1,08 ммоль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш потім перемішували при 70 С протягом 14 год. Неочищену реакційну суміш піддавали очищенню за допомогою обернено-фазової ВЕРХ, щоб отримати цільову сполуку у вигляді побічного продукту (35 мг). МС (ЕРІ): т/72 - 315,1 МАНІ».

Стадія Б) (4а5,вак)-6-(4-((6-«трифлюорометил)піридин-3-іл)окси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он (Приклад 42) і (4аК,ваз)-6-(4- ((6-«(трифлюорометил)піридин-3-іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он (Приклад 43) о о

МАО сю у о о Нн о о нн

Ф х Е Фо м М г ть

Приклад 42 Приклад 43

До розчину /рац-(4аВ,ваб5)-6-(4-(хлорометил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону (70 мг, 222 мкмоль) у сухому ДМФА (1 мл) додавали

Зо б-(трифлюорометил)піридин-3-ол (54,2 мг, 332 мкмоль) і С52СО3з (108 мг, 332 мкмоль).

Реакційну суміш перемішували при 95 "С протягом 18 год. Нерозчинні речовини видаляли шляхом фільтрування через целіт, фільтрат концентрували до сухого залишку, та неочищений залишок очищали, і енантіомери розділяли за допомогою хіральної ЗЕС, щоб отримати Приклад 42 (33,8 мг) і Приклад 43 (32,5 мг). МС (ЕРІ): т/7 0 - 443,2 |М-АНІ" для обох прикладів.

Методика А8

Приклад 26 (4а5,ван)-6-(4-((4-"Трифлюорометил)-1Н-піразол-1-іл)метил)піперидин- 1-

карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он о н

Н

СИС

Н о м ч

Е

ЕЕ

До розчину рац-(4аВ,ваб5)-6-(4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону (75 мг, 252 мкмоль, ВВ1б) у сухому ДМФА (2 мл) додавали ДІПЕА (39,1 мг, 52,9 мкл, 303 мкмоль), ДМАП (3,08 мг, 25,2 мкмоль) і метансульфонілхлорид (30,3 мг, 265 мкмоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Додавали 4-(трифлюорометил)-1Н-піразол (68,6 мг, 504 мкмоль) і К»гСОз (87,1 мг, 631 мкмоль), та реакційну суміш перемішували при 90 С протягом 18 год. Нерозчинні речовини видаляли шляхом фільтрування через целіт, фільтрат концентрували до сухого залишку у вакуумі, та неочищений залишок безпосередньо очищали за допомогою флеш-хроматографії з сумішшю елюентів ДХМ та Меон (від 095 до 1095), щоб отримати 90 мг необхідного продукту у вигляді рацемату. Його піддавали хіральному розділенню за допомогою ЗЕС, щоб отримати

Приклад 26 (25 мг) у вигляді безбарвного масла та енантіомер (31 мг) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/2 - 416,2 МАНІ".

Методика АЗ9

Приклад 37 (4авВваб)-6-(4-((4,4-Дифлюоропіперидин-1-іл)метил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он о Н

Н

СИС о

СА

ЕЕ

До розчину (4ак,ваз)-гексагідро-2Н-піридо/(4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону (40 мг, 256 мкмоль, ВВт'а) у сухому ДМФА (2 мл), охолодженому до 0 "С, додавали ДІПЕА (39,7 мг, 53,7 мкл, 307 ммоль) і 4-нітрофенілкарбонохлоридат (61,9 мг, 307 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 20 хв. Контроль за допомогою РХ-МС показав утворення проміжного карбамату. Додавали ДІПЕА (116 мг, 157 мкл, 896 мкмоль) і 4,4- дифлюор-1-(піперидин-4-ілметил)піперидин; дигідрохлоридну сіль (89,5 мг, 307 мкмоль,

ВВ17), та реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв., потім перемішували при 100 "С протягом 14 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, та неочищений залишок безпосередньо піддавали очищенню за допомогою 5ЕС, щоб отримати необхідну сполуку (9,5 мг) у вигляді світло-помаранчевого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 401,3 ІМ.АНІ".

Методика А10

Приклад 125 (я)-(4аВ, ваз) -6-І4-(2-(2-Хлорофеніл)етиніл|піперидин-1-карбоніл|)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн

Д тА о

М М т ; СУ дп Н

У герметично закритій пробірці в АСМ (0,6 мл) змішували 4-(2-(2- хлорофеніл)етиніл|піперидин (ВВ18, 0,02 г, 0,078 ммоль) і 4-нітрофеніл-(4аВ,вав5)-3- оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин-6б(5Н)-карбоксилат (ВВ7а, 0,025 г, 0,078 ммоль). Потім додавали основу Гюніга (0,041 мл, 0,234 ммоль), після чого ДМАП (0,005 г, 0,039 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 90 "С протягом ночі. Суміш випарювали до сухого залишку, та неочищений залишок очищали обернено-фазовою

ВЕРХ, що давало цільову сполуку (0,013 г, 41 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. МС (ЕРІ): т/2 - 402,2 ІМ.-АНІ"».

Методика ВІ1

Приклад 1 (я)-(4аВ, ваз) -6-(4-((4-(трет-Бутил)тіазол-2-іл)уметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он о Н

Н посси 5 Ко

Н

Енантіомери прикладу З розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (колонка СпігаІсеІ ОО) з використанням ізократичної суміші ЕН (яка містить 0,05 95

МНаАОАс) : н-гептан (20:80). Фракції випарювали, щоб отримати бажану сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,012 г; 34,3 965). МС (ЕРІ): т/72 - 421,2 МАНІ.

Методика В2

Приклад 12 (в)- або (-)-(4аВ вабз)-6-(4--4-"Трифлюорометил)фенокси)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он в ї НМ о

РОСС С о Н о

Енантіомери прикладу 13 розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ

Зо (колонка СПігаІрак АВ) з використанням ізократичної суміші Е(ОН (яка містить 0,05 95

МНаАОАс) : н-гептан (40:60). Фракції випарювали, щоб отримати бажану сполуку у вигляді світло-коричневого масла (0,013 г; 28,4 95). МС (ЕРІ): т/2 - 428,2 |ІМАНІ..

Методика ВЗ

Приклади 103, 104 і 105 (4аВ,ваб5)-6-(2-Метил-3-(4-«(трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,оксазин-3-он (ізомер АВ, ізомер С, ізомер 0)

о нн

ССС

Е Н

Е

Стереоізомери прикладу 117 розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (колонка КерговзіїЇ Спігаї МК) з використанням ізократичної суміші ЕН (яка містить 0,05 95 МНаАОАс) : н-гептан (40:60), щоб отримати приклади 103 ї 104 у вигляді окремих ізомерів, та приклад 105 у вигляді суміші двох стереоізомерів. Фракції випарювали, щоб отримати бажані сполуки у вигляді безбарвних твердих речовин.

Методика С

Приклад 21 рац-(4авВ,вав5)-6-(4-(4-"Трифлюорометил)бензил)піперазин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-51(1,Чоксазин-З(4Н)-он

Е є во:

Н )

Суміш рац-цис-6-(піперазин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо(4,3-5111,4оксазин-

З(4Н)-ону (35 мг, 130 мкмоль, ВВ3), 4-«-трифлюорометил)бензальдегіду (22,7 мг, 17,4 мкл, 130 мкмоль) і триацетоксиборогідриду натрію (27,6 мг, 130 мкмоль) у ДХМ (1 мл) перемішували при к.т. протягом 15 год. Реакційну суміш концентрували, і залишок очищали препаративною ВЕРХ, що давало необхідну сполуку у вигляді білої твердої речовини (8 мг, 14,4 95). МС (ЕРІ): т/2 - 427,4 |М.-НІ.

Якщо не вказано інше, наступні приклади було синтезовано з рац-(4авВ,ва5)- гексагідро-2Н-піридо/4,3-51(11,4|оксазин-3(4Н)-ону дигідрохлориду (СпетвВгіаде

Согрогайоп) та придатних будівельних блоків за аналогією з методиками проведення реакцій, описаними у цьому документі.

Систематична назва/Структура РУД одпоки) блок (у-(4аВ, ваз) -6-(4-((4-(трет-

Бутил)оксазол-2-іл)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 405,3 2 в Н н о Приклад 4 (Мен ВІ

Ж о Ко

Н рац-(4аВ,вав5)-6-(4-((4-(трет-

ВІ, оксазин-3(4Н)-он Постачальник будівельного блоку: 405.4 4 о НН ВСН Везвеагсп ІМаНЕ Аг

М кв т о (Сполучене / ї с Її Королівство) і ВВ о ко

Н

(-)-(4а55вав)-6-(4-((4-(трет-

Бутил)тіазол-2-іл)уметил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 421,2 ї нн о Приклад З Мені ві

ОСС

5 о

Н

(-)-(4а55вав)-6-(4-((4-(трет-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 405,3 в Н М о Приклад 4 ІМаНЕ ВІ

ОСС о о;

Н рац-(4авВ,вав5)-6-(4-(2-Хлор-4- флюорофенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо(|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о Постачальник 4262 7 Д Н КІ о будівельного блоку: (МНЕ Аг

СІ ді Її Т ОкгОгобупіе? і ВВІ1 о КО

Н

Е

(я)-(4аВ, ваз) -6-І(4-|(4- (Трифлюорометил)феніл|метилі|піпери дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он 4264

Е Е А нн о Приклад 11 ІМаНГ ВІ

ОСС но рац-(4аВ,вав5)-6-(4-((4-

Хлорофенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б111,4)оксазин-3(4Н)-он 4-(4-Хлорофенокси) о НН метиліпіперидин 408,3 до ще Мо (реєстр. Ме СА5 63608-| (М.--НІ-

Т 33-3) і ВВ о о дХ і

СІ рац-(4аВ,ваз)-6-(4-(4-Хлоробензил) піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-51(1,4|оксазин-З(4Н)-он 4-(4-Хлоробензил) о Н піперидину 392,2 | с в Нм о гідрохлорид (реєстр. Ме (МАНІ: г с о її Т САЗ 36938-76-8) і ВВ

Н о рац-(4аВ,вав5)-6-(4-(4- (Трифлюорометил)фенокси)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- 111 ,Аоксазин-3(4Н)-он 4-(4-Трифлюорометил- 13 Е о фенокси)піперидину 428,2 до

Е Х нн гідрохлорид (реєстр. Ме (МАНІ: ес с С СА5 28033-37-6) і ВВІ о Н о (я)-(4а5,вав5)-6-(4-(4- (Трифлюорометил)бензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 426.3 14 Е Е Я Н Н о Приклад 17 ІМаНІ ВІ ооо СУ

Н о рац-(4аВ,вав5)-6-І(4-(Феноксиметил) піперидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о Н

Н . 374,4 сиСсу вва і ВВ1 Мене ді о Х

С не рац-(4аВ,вавз)-6-(4-((5,6-Дигідро-4Н- циклопента|дЧ|гіазол-2- іл)уметил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 405.2 16 Ф) ЕСН агоуцр і ВВ1 т дг

Н Н о ІМ-АНІ

СОС

1

З КО

Н рац-(4а5,вавб)-6-(4-(4- (Трифлюорометил)бензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

ВІ, оксазин-3(4Н)-он 4-(4-Трифлюорометил- 17 Е о бензил)піперидину НСІ| 426,3 до

Е нн (реєстр. Мо СА5 ІМАНІ" тс 192990-03-7) і ВВ6

Н о рац-(4аВ,вав5)-6-(4-((3-Феніл-1,2,4- оксадіазол-5-іл)уметил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он З-Феніл-5-(піперидин- 4-ілметил)-1,2,4- 426.3 18 оксадіазол (реєстр. Мо (Ман Аг

ОО нн н о СА5 1239730-22-3) ум ми ВВ!

М о у )

Н о

(-)-(4аАван)-6-(4-(4- (Трифлюорометил) бензил)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- го приказ тя Приклад 17 4264 щ

Е Ж. АНМ о (МеНг

Осо

Н о (-)-(4а55ван)-6-І4-ДЦ(4- (Трифлюорометил)феніл|метилі|піпери дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он 4264

Е Е ї нн о Приклад 11 ІМаНІ ВІ

ОО

Н о рац-(4аВ,ваз)-6-(4-(4-Хлоробензил) піперазин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 повазннвСліов 1-(4-Хлоробензил) 393 2 22 нн піперазин (реєстр. Мо Мене Аг са. СУС СА5 23145-88-2) і ВВІ1

М с

Н о (-)-(4а55в8а8)-6-(4-((2-Хлор-4- флюорофенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о Н 426,2 23 Н Приклад 7 т ВІ о о

Н

Е

(я)-(4аВ, ваз) -6-(4-(2-Хлор-4- флюорофенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о Н 426,2 24 Н Приклад 7 В1 т МАНІ:

С Ще су й

Н

Е рац-(4аВ,ваз)-6-(4-((5- (Трифлюорометил)-2- піридил|метиліІпіперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- 181011,4|оксазин-3-он вВв5 і ВВ 427,2 до

Е о нн (МеНг

СО СИС но рац-(4аВ,вав5)-6-(3-(2-флюор-4- (трифлюорометил)бензил)оксі)азетиди н-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о

АХ Н м о Постачальник 432.2 27 ди 7 Т будівельного блоку: Мане д2 о о НОН Рпіагта і ВВ1

Н

Е Е

Е

(жу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(3-(2-Хлор-4- флюоробензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

БІП1,4)оксазин-3(4Н)-он Постачальник 28 о Н будівельного блоку: 398,1 с. «А Нм о 7егепех Моїесшаг | (МеНрРОЇ (72 г її 7 ііткея і ВВ'а

Е Н

(жу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(3-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)бензил)оксі)азетиди н-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о Н

Н

Мао 432,2 29 дес Т Приклад 27 (Мане ВІ о то

Н

Е Е

Е

(жу- або (-)-(4а5,ван)-6-(3-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)бензил)оксі)азетиди н-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о Н

Н

Д М ро 432,2 ук; Іф Т Приклад 27 Мене ві о о

Н ло

Е

(ж)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(4- (Трифлюорометокси)бензил)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3- 4-(4-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он (Трифлюорометокси) - 442,2 31 о Н бензил|піперидин (Мане Аг го кв Н о (реєстр. Мо СА5

Ро сс СУ 681482-50-8) і ВВ'а но

(жу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-((2,4-

Дифлюорофенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3- д- (о А

ВІ, оксазин-3(4Н)-он "(2,4 32 о Дифлюорофенокси) 4102

НН метил)піперидину НСІ ман АБ

Е мч ро реєстр. Ме СА5 614731- сг 39-4 і ВВ'а ко

Н

Е

(яу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(4-Хлор-3- флюоробензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3- І Й 011,Яоксазин-3(4Н)-он Будівельний блок, 33 о отриманий як описано! 410,2 до сі Н м о в ММО2013/179024 і ІМАНІ

СС щ

Е што

Н

(ж)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(4-

Хлоробензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3- 011,Яоксазин-3(4Н)-он 4-(4-Хлоробензил) о піперидину 392,2 до

СІ м Н м о гідрохлорид (реєстр. Ме! (МАНІ: с о Іф 7 СА5 36938-76-8) і ВВ1а ко

Н

Е ще Н Мо (реєстр. Мо СА5

Її Т 937614-88-5) і ВВ'а о

Н

(жу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-((5-(трет-

Бутил)оксазол-2-іл)уметил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 38 о Н ввв і вва 405,3 до в Н о ІМ-ААНІ:"

СИС о КО

Н

(яу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)фенокси)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 462 4

Е о вве і ВвВта ' д2

Е с Дн Н о (МАНІ: о КО

Н

Е Н ХМ о ІМАНІ

Е ММ

ЄСТУ

ТО

Н

Е Е Е

(ж)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(3- (Трифлюорометил)фенокси)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- 4-(3- 44 о нн фенокси)піперидин (М НЕ АЗ

А х о (реєстр. Мо СА5 х

ММ

Е г Фі 337912-66-0) і ВВТа

Е (о); ке,

Е Н

(4а5,ван)-6-І4-Ц2-Хлор-4- (трифлюорометокси)фенокси|метиліпіп еридин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,4|оксазин-3-он 2-Хлор-4-

Ге) Н (трифлюорометокси) 492,2 Ав

АХ Нм о фенол (САБ5: 35852-58-| МАНІ о

Е су о

Р Н

То (4авВваб)-6-І4-Ц2-Хлор-4- (трифлюорометокси)фенокси|метиліпіп еридин-1-карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- 2-Хлор-4- 46 гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (трифлюорометокси) 4922 ї НН фенол (реєстр. Мо Мені Ав сі мими Мао САЗВ: 35852-58-5) с І Т вВ'а

Е о г н со (4аВ,вабз)-6-(3-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)фенокси)метил)азет идин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он 47 о нн : 432,2 мк - М.О вв20 і ВВ'а (Мане А5 о. С Ї

Е хо

Е Р "

Е

(4а5,ван)-6-І4-К2-Хлор-4- флюорофенокси)метилі-4- метилпіперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он А4 (1:1 48 о НН вв12 і ВВ7о Ман СМР

Н о ду те

Е

(4а5,ван)-6-(4-((2,4-

Дифлюорофенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 4-(2,4-Дифлюоро- о Н фенокси)метилі 49 АД Нм о піперидину 410,2 дА

ММ Т гідрохлорид (реєстр. Ме (М--НІ:

Е о САБ5: 614731-39-4) і н ввт7ь ду

Е

(4аВ,ваб)-6-(4-((4-Хлор-2- флюорофенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3- 4-Хлор-2-

Б111,4)оксазин-3(4Н)-он флюорофеніл-4- да о Н піперидинілметиловий| 426,2 (мікро-

Н й хвильове

Е мк «М.О етер; гідрохлоридна ІМАНІ нагріван-

ДІ Її Т сіль (СА5: 946680-87- ня с т 1) і ВВТА о

Н

СІ

(4аВ,ваб)-6-(4-((4-Флюор-2- (трифлюорометил)фенокси)метил)піпе ридин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он о Я 460,2 51 Е Ж НК о вВ21 і ВВ7а (МНЕ АД

Е-АЕ МТМ Т о Зо

Н

Е

(4аВ,вабз)-6-(4-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)фенокси)метил)піпе ридин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он о Н ввг2

Н . 460,2 зе т АД ан о то

Е

Ре

(ж)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(2- (Піролідин-1-іл)-4- (трифлюорометил)бензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он вв

Б3| Ек ОО нн г Ман АЗ і яні

Е СС ВВ'а го о і (4аВ,вабз)-6-(4-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)фенокси)метил)піпе ридин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он ввгз

БА нн 476,3 дБ сі меми а (ман

ХО рота о ;

КО

Ге

Б5-Флюор-2-((1-(4аВ,вавб5)-3- оксооктагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б11,4Яоксазин-6-карбоніл)піперидин-4- іл)уметокси)бензонітрил вва

М 9 нн і те АБ о го

Н

Е

(4аВ,ваб)-6-(4-(2-(Піролідин-1-іл)-4- (трифлюорометил)бензил)піперазин-1- Н-((2-(Піролідин-1-іл)-4- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої4,3- (трифлюорометил) 5111,4)оксазин-З(4Н)-он феніл|метилі|піперазин 56 Е о Н (синтезовано 496,26

Р им Нм о відповідно до ІМАНГІ АЗ

Е М. СХ Т УО2015/179559) о і

Н с ВВ'а (4ан,ваз)-6-(3-(2-Хлор-4- флюорофенокси)метил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о Вв25 398,2 57 Ж НК о і (Мане А5

МС ВВ'а о. С)

ХХ о

Е сі Н

(яу- або (-)-(4аВ,вавб5)-6-(4-((2-

Циклопентил-4- (трифлюорометил)феніл|метил|піперид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв1о

Бв| Ек о НН і ма, | АЗ

Е СС вВ'а ІМ НІ

КО

Н

(4аВ,ваб)-3-Хлор-4-((1-(3- оксооктагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б11,4Яоксазин-6-карбоніл)піперидин-4- іл)уметокси)бензонітрил 59 до снн ши 33,2 АБ сі с С вв'я ІМ Н)

Н

МУ

(4аВ,ваз)-6-(4-((4-"Трифлюорометил)- 1Н-імідазол-1-іл)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о н

Ху и коо Ввгт 416,3

М її 7 і МЕНЕ дЗ о ВВіа с і

А ще

Е

ЕЕ

(4аВваб)-6-(4-((4-Флюор-2- метилфенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он вв28 о . 406,3 61 Х НК о і (Мане А5 подо) щ о го

Н

Е

(4аВ,вабз)-6-(3-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)фенокси)метил)азет идин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он о ввго 62 ХХ НМ о і мене А лу що о Ко о Н

Е

М-Бензил-М-(2-гідроксіетил)-1- (4аВ,ваб5)-3-оксооктагідро-2Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-6- карбоніл)піперидин-4-карбоксамід ввзо 145.24 63 он ї НН о і вва імаенво! (З

М 5

Н о о

М-Бензил-1-((4аВ,вав)-3-оксооктагідро- 2Н-піридо|І4,3-51(1,4|оксазин-6- карбоніл)піперидин-4-карбоксамід вв31 о Н і 401,22 65 ід) ! АЗ

СОС вв'а ІМАНІ"

М 2

Н о о (4аВ,ваїз)-6-(4-((4-(трет-Бутил)-1 Н- піразол-1-іл)уметил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он да о Н (очищено

Нн ввза2г мимо 404,3 за

ЇМАНІ | допомо- і ВВ'а

Е нн ІМАНІ"

Е Д НМ о 192990-03-7) т ввзз

Н о (4авВваб)-6-(3-(((2,2,2-Трифлюор-1-(3- (трифлюорометил)феніл)етил)аміно)ме тил)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он

ДЕ о ВеЗи 4958 да

Х АВМ вва Мен

ТО

Н

Е Е Е

(4аВ,ваз)-6-(3-((1-(2,4-Дихлорофеніл)- 2,2,2--рифлюоретил)аміно)метил) азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он вв35 АЗ з о НН і 495,11 наступ-

СІ лес вва ІМАНІ" ною но

ЕЕ бо

(4аВ,ваїз)-6-(3-((1-(2-Хлорофеніл)- 2,2,2--рифлюоретил)аміно)метил) азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он АЗ з ввз35 70 сі ї НН і 61,16 наступ- но

Е Е Е

(4аВ,ваз)-6-(3-((2,2,2- Грифлюор-1- фенілетил)аміно)метил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б111,4оксазин-3(4Н)-он 11,4) Шк вв35 АЗ з 74 Х нн : я2Те наступ- но

ЕЕ

Е

(з)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4- (Бензо|(4|оксазол-2-ілметил)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б111,4оксазин-3(4Н)-он 11,41 (4Н) вВ11 399,2 72 о Н і А1

ХЛ Ум о ввта ІмМУНг і о го

Н

(у- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-((46-

Дихлор-І1,1"-біфеніл(|-3- іл)уокси)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он сі ВВ1З 5ОД 73 і Ман АТ і вва ГІМН) о Н ис о ке,

Н

(4аВ,вабз)-6-цис-4-(2-Хлор-4- флюорофенокси)метил)-3- метилпіперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|І4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он ? нн п ввз36 т о 74 в : і ман! АЗ вва ІМ Н)

СІ нако) н ду

Е

(4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)бензил)оксі)азетиди н-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б111,4Яоксазин-3(4Н)-он АД о Н вв7а 448 2 (розчин- 75 Х с НМо і т, | никАСМ г 7 вв37 ІМЕНІ | замість о о ММР)

Е Н

Е СІ

Е

(4аВ,вабз)-6-(3-(4-"Трифлюорометил) бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б111,4Яоксазин-3(4Н)-он АД 76 ХМ о Що мія | дикАСМ г У вв38 ІМЕНІ | замість о Х ММР)

А но

Ре (4аВ,вабз)-6-(3-(2-Флюор-4- (трифлюорометокси)бензил)оксі)зазетид ин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он да о - 77 Е Д ня о ШО ччв,2 ик СМ "ТТ вв39 імени о 1 замість но ММР)

Х и 2-Хлор-4-флюор-М-(1-(4ав,вавз)-3- оксооктагідро-2Н-піридої4,3-

Б1(1,4оксазин-6б-карбоніл)азетидин-3- іл)бензамід ді о Н вв7а 4112 (розчин- 78 « НМ о і Менро мик АСМ, дл Т вва а не

СІНнМ то ММР) ду

Е

(4аВваб5)-6-(3-(Метил-(2,2,2- трифлюор-1-(4- (трифлюорометил)феніл) етил)аміно)метил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б111,4Яоксазин-3(4Н)-он вва 5ОЗ 2

Щ. | иа?

М і

Ето

Нн

ЕЕ

Е

(яу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(2-(1 Н-

Піразол-4-іл)-4- (трифлюорометил)бензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он вв14 ві! Дж ї НМ о і щ92,2 ді

Ко

Н са

М-М

Н

М-(1-К(4ав,вавз)-3-Оксо-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-5111,4|оксазин-6- карбоніл|піперидин-4-іл|-М-метил-1-(3- (трифлюорометил)феніл|циклопропан- 1-карбоксамід вва ва і 509,2 АЗ

Е Е о нн вв'а ІМ--НІ

ЖАВ о

СС

ЕТО

Нн

СІ ще Е о

С

ЕТО

Нн

М-(1-К(4ав,вавз)-3-Оксо-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-5111,4|оксазин-6- карбоніл|піперидин-4-іл|-2-(2-хлор-5- (трифлюорометил)феніл|-М- метилацетамід вв44

Е . 517,18 і в о маенро| (З нн ВВ'а

ЯМ оо сх СС

М о

Н

СІ

М-(1-К4авВ,вавб5)-3-Оксо-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-5111,4|оксазин-6- карбоніл|Іпіперидин-4-іл|-М-метил-4- М-Метил-М- (трифлюорометил)бензамід (піперидин-4-іл)-4-

АХ нн (трифлюорометил)бен

Е О| заміду гідрохлорид 469,20 85 0 СУ (реєстр. Ме САБ | І(МаНГ АЗ о 1580795-67-0)

Е | н і

ВВ'а

Ре

КАМ о

КС

ЕТО н (4аВ,ваз)-6-І3-К2,4-

Дихлорофеніл)метоксі|азетидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-Б111,4|оксазин-3-он о вввв8 . 4143 87 нн о і (Ман А5 г СУ вва ув ЕЗО н

СІ СІ

ХГ. С ВВ'а . й ник)

У

Е н

Е

Е о

(4аВваб)-6-І4-Ц(5-Метил-6- (трифлюорометил)піридин-3- іл|иксиметиліІпіперидин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б111,4|оксазин-3-он

Її нн вваі6 щі і о і Мене АЗ

І ВВ'а

ЕК;

Н о хх

З,

Е

(4аВ,ваз)-6-І3-|(3-

ЕТО ВВ'а

Н

СІ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-К2-

Хлорофенокси)метил|піролідин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он да оч Ж нн ве 394,15 | (АСМ як

Н

СІ

(4аВ,ваз)-6-(4-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метилі|піперид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он ввав А4 (АСМ 92 Е Е о нн : 4442 як й «Ж З о вва (МАНІ / розчин-

С ник)

ЕТО

Е Нн (4аВ,ваз)-6-ІЗ-К2-Хлорофеніл)метокси) піролідин-1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о А4 (АСМ 93 п Но Вел 39415 | як ав вва 00

Вк) сі Н

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-КЗ-Хлорофеніл)метокси піролідин-1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он А4 (АСМ ва Он ВЕБ 39415 | як и го

СІ Н

(4аВ,ваз)-6-І4-Ц2-Циклопропіл-4- (трифлюорометил)феніл|метилі|піперид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он А4 (АСМ

Бк 0 нн ВЕБ! 466,23. як

Ж о (МАНІ | розчин-

Р С Т вва ник)

ТО

Нн (4аВ,ваб)-6-ІЗ-К4-Хлорофенокси) метилі|піролідин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3- А (АСМ

Б1(1,4оксазин-3-он о у Ве5е 394,15 як н я - ве : ви вв'а ІМ НІ рвию панове йо Бо

Н

(4аВ,вабз)-6-ІЗ-К4-Хлорофеніл)метокси піролідин-1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он да 97 Її НН о ве 394,15 | (АСМ як о М М : вв'а ІМ-АНІ розчин- «-47 / нию

КО

Нн (4авВваб)-6-І4-Ц2-Метил-4- (трифлюорометил)феніл|метилі|піперид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв5а

Е Е о нн і 440,4 З п ІМАНІ"

Е Су вва

КО н (4аВ,вабз)-6-І4-Ц(2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|метилі|піперид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он ввь55

Е Е о нн і 460,16 АЗ - ІМАНІ"

Е су вВ'а

ЕТО

СІ н

(4аВ,вабз)-6-ІЗ-Ц4-«Трифлюорометил) феніл|метиліпіролідин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б111,4оксазин-3-он 3-(4-Трифлюорометил-

КЕ бензил)піролідину

Е гідрохлоридна сіль 412 19 100 (реєстр. Мо СА5: (Мане АЗ о 957988-84-4)

ХА о

М фе т вва

Е ТО

Н

(4авВваб)-6-ІЗ-(З-Флюор-5- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

Г нн АД

СГ; | вв'а ІЇМАНІ | розчин-

Е е о В о ник)

Оу

Е

(4аввабз)-6-ІЗ3-ЦеЕ-Флюор-6- (трифлюорометил)феніл|метоксиметил

Іазетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он даА 102 ев о вета 446,3. | (АСМ як нн (МАНІ | розчин-

Е о ТМ о вв5о7 ник) ої І го

Е Н

(4ав,вабз)-6-(2-Метил-3-|(4- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (ізомер 0) о 428,19 нн , 103 ЄСТУ Приклад 117 (Мане в ди о

Е Н

Е

ОС ди о

Е Н

Е

(4аВ,ваб5)-6-(2-Метил-3-|(4- (трифлюорометил)феніл|метоксі) азетидин-1-карбоніл)-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (ізомери Лі 0) о 428,19 н Н з 105 ССгу Приклад 117 Мен в ди о

Е н

Е

М а

Его н

ЕЕ

Е

Е Е вво59 107 Е Її нн і Мене АЗ

Нн : 7

ЗО

Е Н

КОТ

(4авВваб5)-6-ІЗ-Ц(З-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о Н А4

Н (1:11 а ГИ що вВвбо 448,2. | ІРОН: 108 С; і вва ІМАНІ | АСМ як о ЕТО розчин-

Н ник)

Е

Е СІ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-К2-Хлор-4- флюорофенокси) метил|-3- флюоразетидин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- ді

Б111,4оксазин-3-он (117 109 о нн Веб 416,2. | ІРОН:

А Мо вва (МАНІ | АСМ як 7; розчин-

Е О Е Е Ві нию

Н

СІ

(4авВваб)-6-ІЗ-Ц2-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метокси |-3- (трифлюорометил)азетидин-1- карбоніл(|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о А4 (АСМ

ХМ о Веб 500,2 як

МОМ вв'а (МАНІ | розчин-

Е Е і ник) с) но

Ге

Е

БОСЕ

(4авВваб)-6-ІЗ-Ц2-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метокси |-3- метилазетидин-1-карбоніл|- 4 ,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о

АХ я М о А4 (АСМ 114 М Веб 446,2 як 7 вва ІЇМАНІ | розчин-

Е о Н о ник) г '

ЕЕ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(2,4-Дифлюор-5- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о

Хом оо

МОМ ввба да

ЛлЛ : 450,2 (АСМ як пе о го ! МАНІ | розчин-

Е | Н ВВ'а нию г

Е є (4авВваб)-6-ІЗ-Ц2-Флюор-5- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн

А М до да 113 лЛ в, Веб 432,2. | (АСМ як о . ІЇМАНІ | розчин-

Е н ВВ'а ник)

Е

ЕЕ

(4аВваб5)-6-ІЗ-(З-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

ЖК оо : АД

М М

Ввбб 432,2. | (АСМ як 114 і (Ман | розчин- о но вв'а р ник)

Е

ЕЕ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(2-Метокси-4- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

Ж А о мм вв67 ле . 444,3 (АСМ як 115 о (Ман | розчин- -о о Н ВВ'а ник)

ЕЕ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-((4-Хлор-2- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он да о (17 в ДМ о Веб 448,2.) ІРОН:

Е у, МО вві (МАНІ | АСМ як г о г а розчин- до ник)

СІ

(4аВ,ваб5)-6-(2-Метил-3-|(4- (трифлюоро-метил)феніл|метоксіЇ азетидин-1-карбоніл)-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о ввбво нн . 428,18 117 р фе) і НИ АЗ

Е н

Е

(4аВваб5)-6-ІЗ3--4-"Трифлюорометил) феноксі|азетидин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б111,4оксазин-3-он А

Е вв7о 400,2. | (АСМ як 118 є о і нн вва ІМАНІ | розчин- ау 7 о ЗО

Н

(4аВ,ваб5)-6-І4-(4-Хлор-3- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-Б1(1,4оксазин-3-он

АД

Е пе Ж о вел 462,2. | (АСМ як нн ІЇМАНІ | розчин- о ЕТО

Н

(4аВ,ваб)-6-(І4-(4-Хлор-3- циклопропілфенокси)піперидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он да вв 434,1. | (АСМ як 120 о нн ! ІМАНІ" | розчин- о ЕТО

Н

(4аВ,вабз)-6-І4-(4-Хлор-3-морфолін-4- ілфенокси)піперидин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о А вв 479,2. | (АСМ як 121 і . о вв'а ІМ-АНІ розчин-

ХХ нн ник)

СС о ЕТО н (4аВ,ваб5)-6-І(4-(-(2-Метил-4- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вва 442 4 (АСМ як т22| Кк її нн і (Мені вв : о вва Напео розчин" о ЕТО

Н

2-11-К4ав вавб5)-3-Оксо-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-5111,4|оксазин-6- карбоніл|піперидин-4-іл|окси-5- (трифлюорометил)бензонітрил вв75 453.0 дА

Е о : 1. | (АСМ як 123 КЕ м Х нн ! ІМЕНІ" | розчин- песо тру вва Напев ник) о ЕТО

Н

(4аВ,ваб5)-6-(4-(Оксазолої|5,4-с|Іпіридин- 2-ілметил)піперидин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Ь111,4)оксазин-3-он АД о вв7в 400,2. | (АСМ як 124| д- нн ! (МАНІ / розчин-

М М «Ж т о ВВ'а ник)

ОС о ЕТО

Н

(я)-(4аВ, ваз) -6-(4-(2-(4-Хлоропіридин-

З-іл)етиніл|Іпіперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он і

М о вв77 403,3 126 М М : (МНЕ АТО

СІ й то д хх Н

М

(1)-(4аВ,ваз)-6-І4-(2-(З3-Хлоропіридин- 2-іл)етиніл|Іпіперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідопіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн - М о вв7в8 403,2 127 «ЖК : (МНЕ АТО

СІ й о д ск н ху М (1)-(4аВ,ваз)-6-(4-(2-(2-Хлор-4- флюорофеніл)етиніл|піперидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн п вв79 420,3 2 М о з 128 «АК : (Мені АТО

СІ то

ХО Н

Е

(1)-(4аВ,ваз)-6-І(4-(-2-(3-Хлорофеніл) етинілІпіперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн ввво 402,3 129 ССС (МАНІ АТО сі дх во

(1)-(4аВ,вавб)-6-(4-(2-(4-Хлорофеніл) етинілІпіперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн п ввв1 402,3 т М о з й но

СІ

(ї)-(4аВ,ваз)-6-(4-(2-(2,4-

Дихлорофеніл)етиніл|піперидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн вв82 436,3 хм о з 131 «КК : (Ман АТО сі то й Н сі (1)-(4аВ,вавб)-6-(4-(-2-(2-Хлорофеніл) етиніл|-4-гідроксипіперидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

ПІ нн - вввз 418,4 х о , 132 а Е ІМаНг АТО сі о

ДУ он Н (я4)-(4аВ, ваз) -6-І3-(2-(2-Хлорофеніл) етиніліазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он п нн ввв4 3742

І М з 133 «Ж г о ІМаНр АТО

СІ І

2 що (я4)-(4аВ,ваб)-6-(3-(2,4-Дихлорофеніл) етиніл)азетидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|І4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он (І нн т. 134 в : о вв85 мя | ло сі ІМ--НІ

Ж ЕТО й Н

СІ

(я4)-(4аВ, ваз) -6-І3-(2-(2-Хлор-4- флюорофеніл)етинілІазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нм вв86 392,2

М о і 135 «КК т ІМаНг АТО

СІ й то й н

Е рац-(4аВ,ваз)-6-(4-І(М-Метил-4- (трифлюорометил)аніліно|піперидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- АТ гексагідропіридо(4,3-51(11,4оксазин-3-он (АСМ як

Е о 413,2 розчин- 136 Е. ДІ Н М о ввог2 (МАНІ: ник,

Е МОМ 5 ДІПЕА як і основа)

М го

Н рац-(4аВ,ваз)-6-(3-(М-Метил-4- (трифлюорометил)аніліно|азетидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- А гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (АСМ як

Е 441,2 розчин- о з 137 | є Х нн ввоз ІМаНг ник,

Е МИТА о ДІПЕА як

І; основа)

Н

(4аВ,ваб5)-6-І3-(2-(2-Флюор-6- (трифлюорометил)феніл|етилІіазетидин -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- ді гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (АСМ як о

Н 430,4 розчин- 139 Е ще - у вв9о5 (МНЕ ник,

Буре іо ДІПЕА як

Н основа)

Е

(4аВ,вабз)-6-І4-К2-Хлор-4- флюорофенокси)метилі|азепан-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

ІЕпімер АЇ АЗ З о

Н наступ- 140 У: вво6 ОВ ною с ши

ЕТО ною ЕС

СІ Нн ой

Е

(4аВ,ваб)-6-І4-(2-Хлор-4- флюорофенокси)метилі|азепан-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

ІЕпімер ВІ о АЗ з

Н наступ- 144 Ж ТЛ до ввов В | ною

ІМАНІ" . хіраль-

ЕТО ною ЕС

СІ н

С

Е

(4аВваб5)-6-І4-ДЦА- (Трифлюорометил)феніл|метил|азепан -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он 4402 142 Е о Н вв9о7 ІМаНг АЗ

Е вв : і

Ето

Н

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфанілазе тидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо(4,3-011,4|оксазин-3-он дропіридої 11,4) вве 143| вт о і Мені АЗ

Н я

Е ДЛ М о вва (МН) дові

І о сі Н (4аВ,ваз)-6-І3-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфонілазе тидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

Е Е

Е вв 482,2 144 о і ІМаНг АЗ

КГ Н н о ВВ'а

СУ

ДЖ Н М о ВВ'а

ОСТ

Її го со Н

Р Ден ІМЕН | 20 9

Е г С меон її го

СІ о (4аВваб5)-6-І3-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфінілазет идин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,в8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он ЕС, ізомер сульфоксиду В га. ; р сульф у в) Приклад 145 466,2.| Спіга! 147 є о рак АО,

Е нн (Мені о

ХХ ч М о АО 96 її го

СІ і) (4авВваб5)-6-ІЗ-Ц2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфанілмет ил|Іазетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн

ХУ М о Ввто 464 148 М М ї і ІМаНІ АЗ в. С) І вва

Зо

Е

- Н

СІ

Е

(4авВваб5)-6-ІЗ-Ц2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфонілмет ил|Іазетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (І нн о є до ввТог 496,1 152 Ще) і ' АЗ 51 ІМАНІ"

Ж о вВ'а

Е

Е Н

СІ

Е

(4авВваб5)-6-ІЗ-Ц2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфінілмети ліазетидин-1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (суміш ізомерів сульфоксиду) о

НН вв105 480 1 153 фе, і т АЗ ого ни

З - о

Е

(ЖХ Н

СІ

Е

(4авВваб5)-6-ІЗ-Ц2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфінілмети АЗ, ліазетидин-1-карбоніл)і-4,4а,5,7,8,ва- з наступ- гексагідропіридо(|4,3-51(1,4оксазин-3-он ною (ізомер сульфоксиду А) Вергочії о 480,1 . 154 нн Приклад 153 Й Спіга! о о о ше ІМ'ЖНІ мВ, 60 9

СТ Т гептан,

Е Н о 40 Зо

Р сі ЕЮН 5

МНаАс

Е

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-Д(2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфінілмети АЗ, л|іазетидин-1-карбоніл(|-4,4а,5,7,8,8а- з наступ- гексагідропіридоІ4,3-51(11,4|оксазин-3-он ною (ізомер сульфоксиду В) Вергочії о 480,1 . 155 НН Приклад 153 Й Сніга! о щ М о р А ІМ-НІ" МВ, 60 95 5 у ГТ Т гептан,

Е Н о 4 96

МНаАс

Е

З го

Е н

Е

КЕ

(я4)-(4аВ,вабз)-6-(3-((2,6-

Дихлорофеніл)етиніл)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о нн 408,2 тм о , 157 о : вВ107 (МНЕ АТО

СІ й

ТО й н с (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)фенілі|етиніліазетид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн 158 «Ки ла ввіов МибЗ 1 ді

Е ІМ-АНІ д І

У А о

Е

(4аВ,ваз)-6-(3-((2,6-

Дифлюорофеніл)етиніл)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о

НН 376,3 т о ,

Е де ЕТО о :

Е

(4аВваб5)-6-(3-((3-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл)етиніл)азетид ин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о нн

Ж т, ,о 442,3 160 М фе Т ввВ110 мен Іо сі шо до

Е

(4аВваб)-6-(3-(2-Хлор-6- флюорофеніл)етиніл)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо(4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о нн 392,3 161 в Е.М о вВ111 (Мане АТО

СІ й І 7 д о

Е

(4аВ,ваб)-6-(3-(2-Хлор-4- циклопропілфеніл)етиніл)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о нн в 4144 т о , 162 | СС у вв112 (МНЕ АТО - д'о (4аВ,ваз)-6-(3-((2-

Метоксифеніл)етиніл)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о нн 370,4 - М з 163 жо Т вВ113 (МНЕ АТО - й ТО з (4аВваб5)-6-І3-(2-(4-Хлор-2- (трифлюорометил)феніл|етиніліазетид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн 442,3 164 Е Е ссоу вв114 (Мане АТО

Р шт го

СІ

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(3-

Хлорофеніл)етиніліазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он нн 374,3 165 Її Е вВв115 ' АТО чу то

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-І4- (Трифлюорометокси)фенілі|етиніл|азет идин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,в8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн

З 424,3 : М о з 166 Фі у ввВ116 (МНЕ АТО шк ЕТО

Е Н во

Е

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-І4- (Трифлюорометил)фенілі|еєетиніл|азетид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн в до 408,4 167 вВ117 ' АТО

І ІМАНІ" шк? Есе;

Н

Е

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(3-Флюор-2- метилфеніл)етиніліазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о

Ж АВМ оо з 372,2

М М , 168 Фе т вві18 ман ТО

Й "о й ін!

Е

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2,6-диметилфеніл) етиніліазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн 368,4 т о " 169 жо ї вВв119 (МНЕ АТО

Ж ТО й н

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2- (Трифлюорометокси)фенілі|етиніл|азет идин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,в8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн 424,3 170 Е т вв120 ' АТО

АХ «Ки оо (ман тро І 7 що (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-Бромофеніл) етиніліазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн 420,3 т о " 171 щ : ввВ121 (МНЕ АТО

Вг в

ТО й н (4аВ,ваз)-6-(3-((2-Хлор-3- флюорофеніл)етиніл)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он нн 392,3 172 Ї х вв122 ' АТО мити (ман сі І

Е 7 А о (4аВ,ваб5)-6-(3-(о-Толілетиніл) азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он о

Д У М о 354,3 173 М фе т вв123 Мане А10 дО Іо й н (4аВваб5)-6-І3-(2-(4-Хлор-2- флюорофеніл)етинілІазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн 392,3 174 ссоу вв124 (Мане АТО

Е б і,

СІ

(4аВ,ваб5)-6-І3-(2-(2- (Дифлюорометокси)фенілі|етиніл|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн 406,3 175 Е т вв125 ' АТО

Х «Ки (Мені

Е о І 7 що 2-(2-І1-К4ав,вавб5)-3-Оксо-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-5111,4|оксазин-6- карбоніл|Іазетидин-3-іл|етиніл|-3- хлоробензонітрил о нн 399,3 т о " 176 ЇЇ жо Т вв126 (Ман АТО -х що (4аВ,ваб5)-6-І3-(2-(4- (Дифлюорометокси)фенілі|етиніл|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он нн 406,3 177 Її т вВв127 ' А

Ї 7 Н о во 1-І4--2-І1-К4ав,ваб)-3-Оксо- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б11,4оксазин-6-карбоніл|азетидин-3- іл|Іістинілфеніл|Іциклопропан-1- карбонітрил о нн 405,4 178 ссру вв128 манро То

М

(4аВ,ваб5)-6-І3-(2-(4-

Циклопропілфеніл)етинілІазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн

ДМ о 380,4 179 М фе Т вв129 (МНЕ АТО шд-х до

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(4-(1-

Гідроксициклопропіл)феніл|етиніл|азет идин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,в8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн

АХ Ше) 396,4 180 М СТ вв130 Ман А10 7 до о он (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(3-

Метоксифеніл)етиніл|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн 370,3 181 х вВ131 ' АТО

С Щі б Е (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2- (Дифлюорометил)фенілі|етиніл|азетиди н-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн 390,3 182 се) вв132 ' ді до ТО й Н (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(3-Метокси-2- метилфеніл)етиніліазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн 384,3 183 т вв133 ' АТО

СС Що

Б І ку Н о (4аВваб5)-6-І3-(2-(2-Хлор-6- метилфеніл)етиніліазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-51(11,4|оксазин-3-он о

НН 388,3 т о , де ЕТО о г сі

(4аВваб5)-6-І3-(2-(2-Хлор-5- флюорофеніл)етинілІазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о

Ж АВМ оо з 392,2 185 М М вв135 ' АТО я о й ін!

Е

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(4-

Метилсульфонілфеніл)етиніл|іазетидин -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он нн

Її ко 418, 186 М СТ вв136 (Мане АТО

У д о х 07 (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(5-Хлоротіофен-2- іл)етиніл|Іазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн 380,2 187 еру вв137 Мені АТО в Но

СІ ХМ І

(4аВваб5)-6-І3-(2-(5-Хлоротіофен-3- іл)етиніл|Іазетидин-1-карбоніл|- 4 ,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн 380,2 188 серу вв138 манго То 7 що с-7

З

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-Хлор-6-флюор-4- (трифлюорометил)фенілі|етиніліазетид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн

ДЛ М о 460,3 189 і М (77 вВв139 (Ман АТО

Е

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-Хлорофеніл) етиніл|-З-гідроксіазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн 390,3 190 х вв140 ' А10 «чи оо (Мане сі І

ДУ он до (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-(Метоксиметил) феніл|етиніл|Іазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о нн 384,3 ? о СС т (МАНІ 9 де Іо з (4аВ,вабз)-6-(4-(2-«"Трифлюорометил) феніл)етиніл)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о

Нм 436,4 192 СОУ ввВв143 (МНЕ АТО

ЕЕ

Е ж В о (4аВ,вабз)-6-(4-(2-Метоксифеніл) етиніл)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|І4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он о

Х З М о 398,4 193 Мом вв144 Мане А1о о ІМеН)І

Ж во (4аВ,вабз)-6-(4-(о-Толілетиніл) піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-он о

АХ ЗМ ро 382,4 194 м фе Т вв145 мМеНг А1О до но

(4аВ,вабз)-6-(4-(2,6-Диметилфеніл) етиніл)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|І4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он о

АХ ЗМ ро 396,4 195 м ГТ Т вв146 Мене АТО - но (4аВ,вабз)-6-(4-(2,4-Дихлорофеніл) етиніл)-4-метилпіперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о нн 450,3 196 в щ УМ о вв147 манро То

СІ то с Н сі (4аВ,ваб)-6-(4-((2-Хлор-4- флюорофеніл)етиніл)-4- метилпіперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|І4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он о) нн 434 4

СІ то 4 Н

Е

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(1-

Гідроксициклопентил)етиніліазетидин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о 330,3 198 АД Н М о вв149 ІМ- АТО

М фі Т нео нІ" -дДЙО то й Н он (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(Циклопентен- 1- іл)етиніл|Іазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о вв149 нн (Усунення продукту, 330,3 199 о тм о виділеного в процесі | МАНІ АТО

Т синтезу прикладу 198) дДЙбО Іо й Н

(4аВ,вабз)-6-(3-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)феніл)етиніл)азетид ин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о нн

ДМ о 442,3 200 с М 7 вв142 Мане А10

Е

Е.

Е

(4аВ,ваз)-6-І4-(З-Піразол-1-іл-5- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

Е вва 494,2 201 КА о і (Мане АД

Х НИ о ввов г (4аВваб)-6-І4-Ц2-(2,2,2-

Р М "ТУ вво9 но в

Ре (4аВ,ваз)-6-І4-(3-(1,2,4-Триазол-1-іл)-5- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7а

Е . 495,2 203 Ер о і (МНЕ АД

ДНК о вв1оо

СОУ

ММ о но х-М (4аВваб5)-6-І3-(4-Хлор-3- (трифлюорометил)феноксі|азетидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

Е ВвВ7а го4| ріж і "З | да о Н вв101 ГІМН) сі ХЛ. АВМ о г о т но

(4аВ,вабз)-6-(4-(4-Хлор-З-піразол-1- ілфенокси)піперидин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он вв7а 7 гоБ| МУ 4602

М о (МАНІ

Оси о но (4аВ,ваб)-6-(4-(3-Морфоліно-4- (трифлюорометил)фенокси)піперидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о вва 513,3 206 і (Мане АД

ЕМ о ввтТоз3

Р Ж АВМ о допов; о но (4аВ,ваб5)-6-І(4-(4-Хлор-3-(1,2,4- триазол-1-іл)фенокси|піперидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

М вв7а гот! МУ і мА "М З НН вв104 МУ нІ

ОС о) но (4авВваб)-6-І4-(З3-Циклопропіл-4- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7а . 468,2 208 Е о і Ман АД

Е Х НМ о вв105 ГІМН)

ОС о но (4аВ,ваз)-6-І4-(З-Піразол-1-іл-4- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7а 209 М і 94,3 да

Е-М о (МАНІ

Е Ж ни о вв106 обов; о но

(4аВ,вабз)-6-І4--4-Хлорофенокси) піперидин-1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,8а- ВВ7а гексагідропіридоІ4,3-51(1,4оксазин-3-он І о Н 4-4-Хлорофенокси) 394 1 210 Н піперидину 1 А4

СІ КК М 2-о гідрохлорид (МН)

І Т (реєстр. Мо САЗ о Н ) 63843-53-8) (4аВ,ваб)-6-І4-Ц2,6-Дифлюор-4- (трифлюорометил)феніл|метилі|піперид ин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7 а 211 Е Е о НН і Ман да - г

ОСС вв107 о

Е Н

(4аВ,ваб5)-6-І(4-(4-Хлор-3-(4- хлорофеніл)-2-флюорофенокси піперидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

СІ

ВвВ7а 522,2 212 і (МНЕ АД о вв108 нн

СИС о Н о (4аВ,ваз)-6-І3-(2-Хлор-4- (трифлюорометил)феноксі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7а . 4341 213 Е Е о НН і (Мане АД

Соло Що о т

Н о (4аВ,ваб)-6-ІЗ-Ц2-Флюор-6- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн вв

Мо а 214 ге ! Т і мене АД

Е О о вВ110

Н

Е

Е Е

(4аВ,ваб5)-6-|3-(2-(2-Флюор-4- метилфеніл)етилІазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он о вв7а нн - 376,0 215 ДЖ Мо і т, дА

М Її 7 вві ГІМН)

Е т

Н о (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(4А-Метокси-2- (трифлюорометил)феніл|етилІіазетидин -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о

Н

ХЛ, АЧм о вва 442,3 216 Е МОТО і (Мане АД вуж о вв112

Н

Ї

(4аВваб)-6-ІЗ3-Ц(А4-Метил-2- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о вв7а нн ; 428,3 217 ХМ о і ' да

Е Е о о

Н

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-Метокси-6- (трифлюорометил)феніл|етилІіазетидин -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о вв7а нн 218 МК ро і мене А

ЕЕ ТТ Т вв114

Н о о (4авВ,ваб)-6-|3-(2-(4-Метил-2- (трифлюорометил)феніл|етилІіазетидин -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о вв7а нн : 426,1 219 Ж Мо і М. да ще м її Т вв115 ІМ'кН)

Н о

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-Ацетил-4- (трифлюорометил)феніл|єтилІазетидин -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о

НН ввта

М о 220 мм Ї Т і Мен А о со вв116

Н

Е

Р Е

(4аВ,ваб5)-6-І3-(2-(2-Бромо-4- (трифлюорометил)феніл|етилІіазетидин -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|(4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн ввта

НИХ КД) й СУ рон м

Вг о вВ117

Н

Е

Р Е

(4аВ,ваз)-6-І3-Ї(3,4-

Дихлорофеніл)метоксі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо(4,3-011,4|оксазин-3-он роте | ої ! вВв170 4141 224 Х нн і (МНЕ АЗ

МИКИТА о вва

СІ С; Т о го

Ка з сі (4аВ,ваз)-6-І3-К2,5-

Дихлорофеніл)метоксі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо(4,3-011,4|оксазин-3-он дропіридої що І вв171 пал 225 нн і 1 АЗ «Ки оо вв'а МН

СІ СГ; Т о І о ев

СІ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(З3-«"Трифлюорометокси) феніл|ІметоксЦазетидин-1-карбонілі|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он вв173 226 о нн і Ман АЗ «АК М шо ВВ'а рити с Н о

Е

(4аВ,ваб5)-6-(2-Метил-3-Ц4-метил-3- д (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети Хі З дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- ВЕРХ гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он В І (фракція А, суміш 2 ізомерів) вв173 1422 ( Саргові 221 Її нн вва (Ма НІ | МА, 60 96

Те о то ЕЮН 5

Н МНААс) (4аВ,ваб5)-6-(2-Метил-3-Ц4-метил-3- АЗ (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети Хіральна дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- ВЕРХ гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (Вергозії (фракція С, один ізомер) вВ173 44 о Спігаї 229 о і ' нн ІМАНІ" | МА, 60 95 три ох,

МНААс) (4аВ,ваз)-6-ІЗ-(5-«"«Трифлюорометил)- 2-піридил|оксиметил|азетидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о вв174 4152 230 МД АЗМ о імен! (З ц о. ДГ М Т вва й т о є Гі н

Е

(4аВ,вавз)-6-Івідн-(З3А,4А)-3-Метил-4- (5-метил-6-«(трифлюорометилу)-3- піридилІіоксиметиліІпіперидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-Б1(/1,4|оксазин-З-он АЗ (цис-заміщений піперидин, ізомер А) ЕС: о ввВ175 колонка

Н

231 Ж УМ о і Ман оо-Н, м ГТ Т вв'я я 20 9

Ве; ЕН н о хх

Ре

(4аВ,ваз)-6-Івідн-(35,45)-3-Метил-4- (5-метил-6-«(трифлюорометилу)-3- піридилІіоксиметиліІпіперидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он (цис-заміщений піперидин, ізомер В) АЗ о ЗЕ: 232 , АХ Н М о ввІ5 471,2 колонка т, М М 7 вв'а ІМ-ААНІ:" Обр-Н, . 1 20 95 є но ЕН о ех

Я

Ге (4аВ,ваз)-6-ІЗ-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метокси |-2- метилазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он (суміш 4 стереоізомерів)

Вв176 464,2 233 о нн і ІМаНг АЗ

Ду тА До ВВ'а

ОС до

Е Н

Е

(4аВ,ваз)-6-І3-((4,5- біс(«Трифлюорометил)-2- піридиліоксиметил|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о вВ177 нн й 483,2 234 х і ' АЗ в щ М шо вв'а ІМАНІ"

М о. С ай т о о і

Е Е

Е

ЕОТЕ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метоксиметил АЗ

Іазетидин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- ВЕРХ: гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он УМо- о Тай 235 Х В М о ввІ78 4641 С18, 25-

Е т- М (МаенроО| 45-60- о ВВ'а 100 9 то 00 до

Н АСМ у

Е воді

ЕЕ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метокси |-2- метилазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3- Вергозвії

Б1(1,4оксазин-3-он (фракція А, суміш 2 Спіга! стереоізомерів) 4644 МА, 70 Фо 236 о нн Приклад 233 (Мане гептан,

М фе т юн я о го МНаАс

Е н

Е

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метокси |-2- метилазетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3- Вергозії

Б1(1,4оксазин-3-он Спіга! (фракція В, один стереоізомер) 464 З МВ, 70 95 237 о нн Приклад 233 (Ман гептан,

ДЖ М о 30 9 м С Т ЕН з о о МНаАс

Е н

Е

Б11,4оксазин-3-он (фракція С, один Снпіга! стереоізомер) 464 4 МВ, 70 95 238 о Приклад 233 71. | н-гептан,

Х нн ІМ-А-НІ о т М о ЗО бо

М СТ Т ЕЮН я о о МНаАс

Е н

Е

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-К4-Хлор-2- феноксифеніл)метоксі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он а ми шо ввВ179 . 472,2 239 І і (Мане АЗ о хто ВВ'а н

СІ

(4авВваб)-6-ІЗ-Ц2-Флюор-4- (пентафлюор-лямбдаб- сульфаніл)феніл|метоксі|їазетидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- гексапдропіридогя, 72 «оксазин-3-он вв18о 190 1 240 ХХ нн і (МНЕ АЗ г Сг вВВ'а о Ве!

Е з Н 7в Е

ЕТТТЕ

Е

(4авВваб5)-6-І3-Ц1-(2,4-

Дихлорофеніл)циклопропіл|ІметоксЦазе тидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо(4,3-011,4|оксазин-3-он дропіридо 4, 3-БІГ 4) ввів ві 8 241 нн і 1 АЗ лес вв'ая ГІМН) н

СІ сі (4аВ,ваз)-6-І3-((6--4-Флюорофенокси)- 4-«-(трифлюорометил)-2-піридилі метоксі|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он

Е

Вв182 525,3 242 і (МНЕ АЗ

Е вва т б Е т | Е о

Ма НМ со у

Н

(4аВ,ваз)-6-І3-((6--4-Флюорофенокси)- 5-«(трифлюорометил)-2- піридилІметоксі|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он

Е Й Е вв183 525,3 243 і (МНЕ АЗ о ВВ'а

СО м ни осо о го н

(4аВ,ваз)-6-ІЗ3-((4--4-Флюорофеніл) тіазол-2-іл|метоксіїазетидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн вв184 ноу Ох ї тт М о ВВ'а

М н

Е

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(2-Флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метокси |-3- (трифлюорометил)пірролідин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн вв185 245 щ М зо і Ман АЗ

Свв»

ОТ в но г Е (4аВ,ваб5)-6-Ірац-(28,35)-3-(2-Бромо-5- (трифлюорометил)фенокси |-2- метилпіролідин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо(|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он (суміш двох стереоізомерів) вв186 5ОВ 246 о і (МНЕ АЗ

ХХ НМ о ВВ'а

МОм 7

АТ со нН

Ка (4аВ,ваб5)-6-Івідн-(28,35)-3-(2-Бромо-5- (трифлюорометил)фенокси |-2- метилпіролідин-1-карбоніл|- ВЕРХ: 4 ,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої4,3- Вергозії

Б111,оксазин-3-он (фракція А, один Спіга! стереоізомер) 5О8,О | МВ, 60 95 247 ї н н о Приклад 246 (Мане н-тептан, то МНаАс н

ЕЕ Вг

(4аВ,ваз)-6-Івідн-(25,3Н8)-3-(2-Бромо-5- (трифлюорометил)фенокси |-2- метилпіролідин-1-карбоніл|- ВЕРХ: 4,4а,5,7,8,8а-гексагідропіридої|4,3- Вергозії

Б1(1,4оксазин-3-он (фракція В, один Сніга! стереоізомер) 5БОВ.О МВ. 60 95 248 - ї н н о Приклад 246 (Ман н-тептан, и М І о є 0-4 Її Т ЕЮН я то МНаАс н

ЕЕ Вг (я)-(4аВ,ваз)-6-І3-|((2,4- біс(«Трифлюорометил)феніл|метоксЦазе тидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о вв7а 249 ОО; Л УМ о і мене АТО

Е г Її Т вв187 о го

Е Н що. (я)-(4аВ,вабз)-6-(3-(2-Метил-3- (трифлюорометил)бензил)оксі)азетиди н-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 250 о нн ШО Мане АТО

Е «А М ло вв188

ХАТІ

Е о го

Н

(я)-(4аВ, ваз) -6-(3-(4-Метил-2- (трифлюорометокси)бензил)оксі)зазетид ин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он о ВвВ7а 444,2 251 ХХ Н М о І ІМАНЕ АТО ке; (4аВ,вабз)-6-(2-Метил-3-Ц2-метил-4- (трифлюорометокси)феніл|метоксЦазет идин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,в8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7а о : 458,2 252 Х нн і (Мане АТО вто

(4аВ,вабз)-6-(2-Метил-3-Ц2-метил-3- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7а 253 9 нн і ч2,3 | до - ІМАНІ"

Е о т до (4)-(4аВ ваз) -6-(4-(2-флюор-4- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

Е о ВвВ7а 446,3 дІО 254| є НН і ' - ІМАНІ" о сис вв192 о хо

Е н (яу-(4аВ, ваз) -6-І4-І(З-Хлор-4- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вва 255 Е Е (ОЇ о НН і Ман АІО е вв193 х

РОСС е) Н о (їу-(4аВ, ваз) -6-І3-(4-Хлор-3- циклопропілфеноксі)зазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-61(1,Чоксазин-3-он 256 о вв194 мо, | ло сі До нн М

С о Е

Н о (яу-(4аВ, ваз) -6-І4-(2-Хлор-3- (трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

Е вВвВ7а 257 | Е.Ц.Е і 16231 до

Її нн вв195 мжнг о Н о

(ї)-(4аВ, ваз) -6-І3-(3-Бромо-2- хлорофеноксі)азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3- р -3- 11,4|оксазин-3-он вв7а 258| ВГ о НН і мою | ло со ДУМ о вв196 МУ нІ ов, о т

Н о (яу-(4аВ, ваз) -6-І3-(2-Хлор-3- циклопропілфеноксі)зазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он 259 ШИ Об | до сі ї нн вв197 мен гу о Е

Н о (я)-(4аВ, ваз) -6-І3-ІЗ-Циклопропіл-4- (трифлюорометил)феноксі|азетидин-1- карбоніл/|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7а 260| є о і НК ло

Я нн о вв199 (МН)

ОО о т

Н о (яу-(4аВ, ваз) -6-І3-|ІЗ-Хлор-4- (трифлюорометил)феноксі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он

Е ОС ВВ7а 261 Її нн і Мане АІО ж ум; Сг ввгоо о го

Н

(3-5-Ц1-К4ав,вавз)-3-Оксо- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3-

Б111,4оксазин-6-карбоніл|/|-4- піперидиліокси|-2- (трифлюорометил)бензонітрил вва 262 М і т53А4 | до в ПІ о ввго2 ІМ'кН) г ДЛ АВМ о

ОСТ о Н о

(ї)-(4аВ, ваз) -6-І3-(3-Бромо-4- хлорофеноксі)азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он вв а

Вг . 4442 264 о і ' АТО

СІ нн ІМАНІ"

Мо ввгоб5

ІФ Де т о т хо

Н

(4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-Флюор-4- да (трифлюорометил)феніл|етилІіазетидин АСМ як -1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- розчин- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он ник З 279 Є нн і Ман ША

Е М о г н

М : ввгоб препа-

І ратив- є н о ною

Е ВЕРХ

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(4-Флюор-2- да (трифлюорометил)феніл|метоксі|)азети АСМ як дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- розчин- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он вв7а ник З 280 Е о НН і 432,2 наступ- гор Ж ААУ оо вв207 мУнр р ною

ОСІ тет о т ратив- н о ною

Е ВЕРХ

ГТ Т ввгоВ мену | ною

Е Н о препа-

Е ратив-

Е ною

Е ВЕРХ

Е

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-(З3-«"Трифлюорометокси) да феніл|ІметиліІазетидин-1-карбонілі|- АСМ 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3- вв7а як

ЬІ/1,Аоксазин-3-он і розчин" о 3-(3- ник З 282 ДІ д М о (Трифлюорометокси) ман ША

І гідрохлорид (реєстр. .

Х й о Мо СА5 1354963-49-7) пою

ГЕ ВЕРХ

(4аВ,ваб)-6-ІЗ-(2-Флюор-5- да (трифлюорометил)фенокси|піролідин- АСМ як 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- розчин- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он ник З о Н наступ-

Нн вВ7а ною г283Ї в о мм М. до і мене МРС (н- ввгоз гептан: го ЕЮАс/ЕЇ н Он 3/1 (від

РАК 70:30 до

Е 10:90

АД

(4аВваб5)-6-І3-(2-Хлор-5- АСМ Як (трифлюорометил)фенокси|піролідин- озчин- 1-карбонілі-4,4а,5,7,8,8а- рик екоапдротрив ог отв локсазинтов наступ-

НН ВВ7а ною 284 ми ро і мене МРС (н-

СІ 0-5 СТ Т ввг10 гептан:

КО ЕЮАс/ЕЇ

Н Он 3/1

Е--Е (від

Е 70:30 до 10:90 (4аВ,ваб5)-6-К(ЗК або 35)-3-(2-Флюор-5- (трифлюорометил)фенокси|піролідин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о нн ну Ж ие оо 432,2 2851 р о-77 їТ 7 Приклад 283 ІМаНг вз

Ко

Н

Е Е

Е

(4аВ,ваб5)-6-(35 або 3К)-3-(2-Флюор-5- (трифлюорометил)фенокси|піролідин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он о

НН но. ДМ о 432,2 286 є о т 7 Приклад 283 (Мене вз

Вк;

Н

Е Е

Е о нн «Мо ВВ'а 287 мим Ї Т і Мане АЗ

Же о ввг11

Н

Е

(4аВваб)-6-(3-((3-Флюор-4- (трифлюорометокси)бензил)оксі)азетид ин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он вв7а 148 3 288 о нн і Ман да м ЕМ. 2о ввг12

Е ХГ, фі Т

Е о Во; вв Н

ОО

(4аВ,вабз)-6-(3-(Е)-2-Флюор-6- (трифлюорометил)стирил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3-

БІ птоковзин вен вв'а 4282 289 Е нн і т АЗ бр ввг13 МУ нІ те х

Н о

Е

(4аВ,ваз)-6-(3-(2,3-Диметилбензил) оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|І4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он ї нн вва А «М.О І

МОМ 374,2 (АСМ як 250 лЛ ГТ Т вва (МАНІ | розчин- о не нию) (4аВ,ваз)-6-(3-(2,4-Диметилбензил) оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|І4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он о

ХК о ввта Аа 294 МОМ Т і 374,2. | (АСМ як л о ввг15 ІЇМАНІ" | розчин-

З Н ник) (4аВваб)-6-(3-((2-Метил-4- (трифлюорометил)бензил)оксі)азетиди н-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он - АД

МО

292 С Т вета 428,2. | (АСМ як

Ь ІМАНІ" | розчин- о Н о вв 216 ник)

Р

ЕЕ

(4аВ,ваз)-6-(3-(4-Гідрокси-2- (трифлюорометил)фенетил)азетидин- 1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он

Е о 427,2

Й бу ХМ о Приклад? мн 9

С

ЕТО

Н но (4аВваб5)-6-ІЗ3-Ц(А4-Метил-3- (трифлюорометил)феніл|метоксі|азети дин-1-карбонілі-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-он ї я М о 428,2 294 ді її 7 вв217 (МНЕ АЗ

М 9 Н о (4аВваб)-6-(3-((2-Флюор-6- (трифлюорометил)бензил)тіо)азетидин -1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он 448 1 о і з 295 ЕЕ ві нн о ВВ'а і ВВ218 (МНЕ АЗ ро

Н о

Е

НН ку ле)

Е м о. ц но

Е Е

Е

Стадія а) трет-Бутил-3-(б-хлор-4-«-трифлюорометил)-2-піридил|оксиметил|азетидин- 1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату (реєстр. Мо САЗ 142253-56-3) (2,60 г, 13,9 ммоль) і 2,6-дихлор-4--трифлюорометил)піридину (реєстр. Мо

СА5 39890-98-7) (3,00 г, 13,9 ммоль) у ТГФ (60 мл) додавали Ман (60 95, 1,11 г, 27,8 ммоль), та суміш перемішували З год при 25 "С. Розчин виливали у нас. водн. МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕТОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари концентрували під вакуумом, що давало неочищений трет-бутил-3-Ц(б-хлор-4-(трифлюорометил)-2- піридиліоксиметил|азетидин-1-карбоксилат (3,00 г, 59 95) у вигляді безбарвного масла, яке використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС (ЕРІ): т/72 - 367,1

ІМ-А-НІ".

Стадія Б) 2--(Азетидин-3-ілметокси)-6-хлор-4--трифлюорометил)піридин

Розчин трифлюороцтової кислоти (6,3 мл, 81,8 ммоль, 10 екв.) і трет-бутил-3-|(6- хлор-4-(трифлюорометил)-2-піридил|оксиметил|Іазетидин-1-карбоксилату (3,00 г, 8,18 ммоль) у ДХМ (30 мл) перемішували при 25 "С протягом 4 год. Розчин концентрували під вакуумом, що давало залишок, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (в умовах НС), що давало 2-(азетидин-3-ілметокси)-б-хлор-4-«(трифлюорометил)піридин (1,00 г, 46 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ЕРІ): т/72 - 267,0 МАНІ".

Стадія с) (4ак,ваз)-6-ІЗ-(6б-Хлор-4-«(трифлюорометил)-2- піридиліоксиметилі|азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б111,4оксазин-3-он

Розчин 2-(азетидин-3-ілметокси)-6-хлор-4-(трифлюорометил)піридину (150 мг, 0,560 ммоль), М,М-діїззопропілетиламіну (0,29 мл, 1,69 ммоль) і 4-нітрофеніл-(4аВ,вав5)-3- оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин-6б(5Н)-карбоксилату (ВВ7а) (199 мг, 0,620 ммоль) в АСМ (5 мл) перемішували при 25 "С протягом 16 год. Розчин концентрували під вакуумом, що давало залишок, який очищали препаративною ВЕРХ (в умовах ТФК), що давало (4акК,ваз)-6-І3-Д((б-хлор-4--трифлюорометил)-2-піридил|оксиметил|азетидин- 1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо(4,3-51Ц1,4|оксазин-3-он (100 мг, 4095) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС (ЕРІ): т/7 - 449,2 МАНІ».

Стадія а) (4ак,ваз)-6-І3-Ц((б-флюор-4-(трифлюорометил)-2- піридиліоксиметилі|азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он

Розчин (4аВ,вавз)-6-І3-(б-хлор-4-«(трифлюорометил)-2-піридил|оксиметил|азетидин- 1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-Б111,оксазин-3-ону (75 мг, 0,17 ммоль) та флюориду цезію (101 мг, 0,670 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемішували при 80 "С протягом 16 год. Розчин фільтрували та очищали препаративною ВЕРХ (в умовах ТФК), що давало (4акК,ваз)-6-І3-((б-флюор-4-«трифлюорометил)-2-піридил|оксиметилі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-51(11,4|оксазин-3-он (22 мг, 28 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ЕРІ): т/7 - 433,0 МАНІ».

Е й "М, СТ Її

ЗІ й

Р Е

Стадія а) трет-Бутил-3-(б-хлор-5-(трифлюорометил)-2-піридил|оксиметил|азетидин-

Зо 1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату (реєстр. Мо САЗ 142253-56-3) (1,56 г, 8,33 ммоль) у ТГФ (50 мл) додавали Ман (60 95, 741 мг, 18,5 ммоль), а потім 2,6-дихлор-3-«-(трифлюорометил)піридин (реєстр. Ме САБ5Б 55304-75-1) (2,00 г, 9,26 ммоль). Отриману суміш перемішували при 25 "С протягом З год. Розчин виливали в нас. водн. МНАСІ (50 мл) та екстрагували ЕТОАс (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари концентрували під вакуумом, що давало залишок, який очищали колонковою флеш-хроматографією (петролейний етер'ЕТОАс - 5:1), що давало трет- бутил-3-((б-хлор-5-(трифлюорометил)-2-піридиліоксиметилі|азетидин-1-карбоксилат (1,10 г, 32 95) у вигляді безбарвного масла. РХ-МС (ЕРІ): т/72 - 311,0 (М-56--НІ".

Стадія б) 6-(Азетидин-3-ілметокси)-2-хлор-3-«трифлюорометил)піридин

Розчин трифлюороцтової кислоти (0,37 мл, 4,8 ммоль) і трет-бутил-3-|((б-хлор-5- (трифлюорометил)-2-піридилІіоксиметилІазетидин-1-карбоксилату (1,1 г, 3,0 ммоль) у

ДХМ (30 мл) перемішували при 25 "С протягом 4 год. Розчин концентрували під вакуумом, що давало залишок, який очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (в умовах НС), що давало б-(азетидин-3-ілметокси)-2-хлор-3-«(трифлюорометил)піридин (600 мг, 75 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ЕРІ): т/2 - 267,0 МАНІ".

Стадія с) (4ак,ваз)-6-ІЗ-(6-Хлор-5-(трифлюорометил)-2- піридиліоксиметилі|азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он

До розчину 6-(азетидин-3З-ілметокси)-2-хлор-3--трифлюорометил)піридину (100 мг, 0,380 ммоль) і 4-нітрофеніл-(4аВ,ваб5)-3-оксогексагідро-2Н-піридо(4,3-5111,4оксазин- 6(5Н)-карбоксилату (ВВ7а) (120 мг, 0,380 ммоль) в АСМ (5 мл) додавали М,М- дізопропілетиламін (0,13 мл, 0,75 ммоль) при перемішуванні при 25 "С. Розчин перемішували при 25 "С протягом 16 год. Розчин концентрували під вакуумом, що давало залишок, який очищали препаративною ВЕРХ (в умовах ТФК), що давало (4авВваб5)-6-ІЗ-(б-хлор-5-(трифлюорометил)-2-піридил|оксиметилі|азетидин-1-карбоніл|- 4 ,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо/4,3-51(1,4оксазин-З-он (76 мг, 4595) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ЕРІ): т/7 - 449,1 МАНІ.

Стадія а) (4ак,ваз)-6-І3-Ц((б-флюор-5-(трифлюорометил)-2- піридиліоксиметилі|азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он

Розчин (4аВ,вавз)-6-І3-(б-хлор-5-(трифлюорометил)-2-піридил|оксиметил|азетидин- 1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-Б111,оксазин-3-ону (70 мг, 0,16 ммоль) та флюориду цезію (95 мг, 0,62 ммоль) в ДМСО (3 мл) перемішували при 60 "С протягом 24 год. Розчин фільтрували, а потім очищали препаративною ВЕРХ (в умовах ТФК), що давало (4акК,ваз)-6-І3-((б-флюор-5-"«трифлюорометил)-2-піридил|оксиметилі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-51(11,4|оксазин-3-он (38 мг, 49 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС (ЕРІ): т/7 - 433,3 МАНІ».

Синтез будівельних блоків

ВВ'а і ВВТЬ (-)-цис-4а,5,6,7,8,ва-Гексагідро-4Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3-он і (-)У-цис-4а,5,6,7,8,ва-гексагідро-4Н-піридо(|4,3-Б111,4оксазин-3-он

Енантіомери рац-(4аВ,вавб)-гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону дигідрохлориду (ВВ1, 500 мг, 2,18 ммоль, СПпетвВгідде Согрогайоп) розділяли препаративною хіральною ВЕРХ (колонка КергобіїСпігаї, МК) з використанням ізократичної суміші ЕТОН (що містить 0,05 95 МНаОАс) : н-гептан (30:70).

Енантіомер, що елююється першим: (ж)-цис-4а,5,6,7,8,ва-гексагідро-4Н-піридої|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он (ВВТа). Жовта тверда речовина (0,150 г; 44,0 90). МС (ЕРІ): т/72 - 157,1 ІМАНІ-.

Енантіомер, що елююється другим: (-)-цис-4а,5,6,7,8,ва-гексагідро-4Н-піридо|4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он. (ВВ16Б). Жовта тверда речовина (0,152 г; 44,6 90). МС (ЕРІ): т/7 - 157,1 ІМАНІ-. ввг2г (4-Нітрофеніл)-4-(4-"'трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1-карбоксилат

До розчину 4-(4-(трифлюорометил)бензил)піперидину (100 мг, 411 мкмоль, реєстр.

Мо СА5 192990-03-7) у ДХМ (1 мл) додавали ТЕА (83,2 мг, 115 мкл, 822 мкмоль). При охолодженні до 0 "С додавали 4-нітрофенілкарбонохлоридат (91,1 мг, 452 мкмоль, реєстр. Мо СА5 7693-46-1), реакційній суміші давали нагрітися до к.т. та перемішували протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ, а потім промивали НгО та нас. водним розчином МанНсСоОз. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»505, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель 10 г, елюювання

ЕОАс/гептан 0-50 95), щоб отримати цільову сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,165 г; 98,3 95). МС (ЕРІ): т/7 - 409,3 |М'-НІ". ввЗ рац-(4аВ,вав5)-6-(Піперазин-1-карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої4,3-

Б1(1,4оксазин-3-он

До суміші рац-трет-бутил-4-((4аВ,ваб5)-3-оксооктагідро-2Н-піридоІ4,3-51Ц1,4|оксазин- б-карбоніл)піперазин-1-карбоксилату (100 мг, 271 ммоль) у ДХМ (3 мл) додавали ТФК (155 мг, 105 мкл, 1,36 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 15 год в атмосфері аргону. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином Мансоз.

Шар НО концентрували у вакуумі, що давало білу тверду речовину, яку очищали розчиненням у ДХМ протягом 30 хв., перш ніж її було відфільтровано. Фільтрат концентрували, що давало світло-жовту смолу (70 мг, 96,1 95). МС (ЕРІ): т/7 - 269,3

ІМ-А-НІ".

Стадія а) рац-трет-Бутил-4-((4аВ ваб5)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин- б-карбоніл)піперазин-1-карбоксилат

До суміші трифосгену (1,29 г, 4,36 ммоль) і Маг2СОз (1,98 г, 18,7 ммоль) у ТГФ (3 мл) при 0 "С по краплям додавали розчин трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (1,16 г, 6,23 ммоль, реєстр. Мо САБ 57260-71-6) у ТГФ (90 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 "С, потім їй давали нагрітися до к.т., та перемішування продовжували при к.т. протягом 5 год. Суспензію фільтрували, та фільтрат бо концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у ТГФ (40 мл) та по краплям при перемішуванні додавали до суспензії рац-(4аВ,ваб5)-гексагідро-2Н-піридо|4,3-

Б1(11,4оксазин-3(4Н)-ону гідрохлориду (1200 мг, 6,23 ммоль, Спетрбгідде Согрогайоп) та

ДІПЕА (4,83 г, 6,53 мл, 37,4 ммоль) у ТГФ (40 мл) при 0 "С. Через 30 хв. при 0"7С реакційній суміші давали нагрітися до к.т., та перемішували при к.т. протягом 15 год.

Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли ДХМ та промивали водою, водн. розчином МаНСОз та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічний шар сушили над Ма»505, фільтрували та концентрували, що давало білу тверду речовину (1,13 г, 58,6 95). МС (ЕРІ): т/72 - 313,3 МАНІ". вва (4-Нітрофеніл)-4-(феноксиметил)піперидин-1-карбоксилат

Сполуку отримували аналогічно до вв2, використовуючи 4- (феноксиметил)піперидин (САЗ М63614-86-8), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. вво 2-(4-Піперидилметил)-5-(трифлюорометил)піридин; гідрохлоридна сіль трет-Бутил-4-(5-«трифлюорометил)-2-піридил|метил|Іпіперидин-1-карбоксилат (320 мг, 0,930 ммоль) розчиняли у 4 М НСІ в ЕТОАс (10,0 мл, 40 ммоль), та розчин перемішували при 20 "С протягом 2 год. Суміш концентрували, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,259, 94,8 90). МС (ЕРІ): т/2 - 245,0

ІМ-НСІ-АНІ».

Стадія а) трет-Бутил-4-Ц(5-«трифлюорометил)-2-піридил|метил|піперидин-1- карбоксилат 2-Бромо-5-(трифлюорометил)піридин (500,0 мг, 2,21 ммоль, реєстр. Мо САБ5З 1000773-62-5) дегазували перед додаванням 0,5 М розчину 9-ВВМ у ТГФ (4,87 мл, 2,43 ммоль, реєстр. Мо САБ 280-64-83. Отриманий розчин нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1 год. Після охолодження до к.т. цей розчин додавали до розчину трет-бутил-4-метиленпіперидин-1-карбоксилату (480,1 мг, 2,43 ммоль, реєстр.

Мо САЗ 159635-49-1), хлориду (|1,1"-бісі(ідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІІ) (161,89

Зо мг, 0,220 ммоль, реєстр. Мо САЗ 72287-26-4) і КгбОз (611,56 мг, 4,42 ммоль) у ДМФА (5 мл) і воді (0,5 мл). Отриману суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 год. Суміш охолоджували до к.т. та виливали у воду, рН доводили до 11 за допомогою 10 95 водного Маон, та суміш екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О54, фільтрували та випарювали, що давало неочищене масло, яке очищали колонковою хроматографією (адсорбент силікагель; градієнт ПЕ:ЕТОАсС від 10:1, потім 5:1), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді світло-жовтого масла (320 мг, 0,930 ммоль, 42 965). МС (ЕРІ): т/7 - 289,0 |М-СаНв--НІ". ввб рац-(4а5,ваб)-Гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он рац-Бензил-(4а5,вавб5)-3-оксогексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-6(5Н)- карбоксилат (125 мг, 431 мкмоль) розчиняли у МеонН (5 мл). Реакційний розчин дегазували у вакуумі та знову заповнювали аргоном. Додавали Ра-С (20 мг, 188 мкмоль) в атмосфері аргону. Аргон відкачували з реакційної суміші та її заповнювали воднем. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 год в атмосфері водню.

Реакційну суміш фільтрували через шприцевий фільтр та концентрували у вакуумі, щоб отримати необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (62 мг, 92,2 95). МС (ЕРІ): т/2 - 157,098 М.АНІ»Х.

Стадія а) рац-Бензил-(35,45)-3-(2-хлороацетамідо)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилат

До суспензії рац-бензил-(35,45)-3-аміно-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (317 мг, 1,27 ммоль, синтезовано відповідно до патенту ОБ 2011/59118 АТ) та ацетату натрію (208 мг, 2,53 ммоль, реєстр. Ме СА 127-09-3) у суміші ацетон (4 мл)/Н2гО (0,5 мл) при перемішуванні по краплях додавали розчин хлорацетилхлориду (150 мг, 107 мкл, 1,33 ммоль, реєстр. Мо СА 79-04-9) в ацетоні (З мл) при 0-5 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год, а потім випарювали досуха, що давало жовту смолу. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, щоб отримати необхідний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (385 мг, 93 95). МС (ЕР): т /25 - 325,2 ІМ-НІ. бо Стадія Б) рац-Бензил-(4аб5,вавб5)-3-оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-6(5Н)-

карбоксилат

До розчину рац-бензил-(35,45)-3-(2-хлорацетамідо)-4-гідроксипіперидин- 1- карбоксилату (385 мг, 1,18 ммоль) у сухому ТГФ (4 мл) додавали Ман (67,9 мг, 1,7 ммоль) при 0 "С. Суміші давали досягнути к.т., а потім перемішували протягом 90 хв. в атмосфері аргону. Додавали НегО (5 мл) та продовжували перемішувати протягом 10 хв. при к.т. ТГФ з реакційної суміші видаляли у вакуумі. Залишок обробляли ДХМ, та органічну фазу промивали НО і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О5, фільтрували, а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш- хроматографією (12 г, колонка з оберненою фазою, градієнт 0-100 945 АСМ (0,1 95 РЕА) у воді (0,1 95 ЕРА), щоб отримати необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (133 мг, 38,9 95). МС (ЕРІ): т/72 - 291,3 |МНІ».

ВВ7а і ВВ7Б 4-Нітрофеніл-(4аВ,ваб5)-3-оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин-6(5Н)- карбоксилат (ВВ7а) і 4-нітрофеніл-(4а5,ванв)-3-оксогексагідро-2Н-піридо(4,3-5111,4оксазин-6(5Н)- карбоксилат (ВВ7бБ)

До суспензії рац-(4аВ,ваб)-гексагідро-2Н-піридо(4,3-51(11,4оксазин-З(4Н)-ону; дигідрохлоридної солі (4,5 г, 19,6 ммоль, ВВІ) у сухому ДХМ (125 мл) при 0"С додавали ДІПЕА (6,35 г, 8,58 мл, 49,1 ммоль), а потім 4-нітрофенілкарбонохлоридат (4,35 г, 21,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. та при к.т. протягом 2 год. Неочищену реакційну суміш розбавляли ДХМ та переносили у ділильну лійку для екстракції нас. водн. розчином Маг2бОз. Органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О4 та випарювали досуха, щоб отримати 6,62 г неочищеного рацемічного продукту (ВВ7) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищену речовину безпосередньо піддавали розділенню за допомогою хіральної 5ЕС, щоб отримати енантіомер ВВ7Б (2,72 г, енантіомер, що елююється другим) у вигляді жовтої твердої речовини, та енантіомер

ВВ7а (3,25 г, енантіомер, що елююється першим) у вигляді бежевої твердої речовини з домішкою ВВ7Б. Проводили додаткове розділення за допомогою хіральної ЗЕС, щоб отримати 2,71 г ВВ7а. МС (ЕРІ): т/7 - 322,2 |МАНІ" для обох енантіомерів. ввв

Б-трет-Бутил-2-(4-піперидилметил)оксазол; гідрохлоридна сіль

Розчин трет-бутил-4-((5-трет-бутилоксазол-2-іл)уметил|Іпіперидин-1-карбоксилату (167 мг, 518 мкмоль) у 2 М НСЇІ в діеєтиловому етері (2,59 мл, 5,18 ммоль) перемішували при к.т. протягом 5 год до додавання ще 1,29 мл (2,59 ммоль) 2 М НСЇІ в діетиловому етері. Білу суспензію перемішували при к.т. протягом ночі. Суміш охолоджували на льодяній бані, потім фільтрували та промивали діетиловим етером, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,126 г, 94,0 95). МС (ЕРІ): т/2 - 223,2 |МАНІ".

Стадія а) (5-трет-Бутилоксазол-2-ілуметилтрифенілфосфонію бромід

До розчину 2-(бромометил)-5-(трет-бутил)оксазолу (600 мг, 2,75 ммоль, реєстр. Мо

СА5 1334492-54-4) в діетиловому етері (5 мл) додавали трифенілфосфін (722 мг, 2,75 ммоль, реєстр. Ме САБ5Б 603-35-0), та суміш перемішували при к.т. протягом 64 год.

Суспензію охолоджували на льодяній бані, а потім фільтрували. Осад на фільтрі промивали невеликою кількістю холодного діетилового етеру, що давало необхідну сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (0,864 г, 65,4 965). МС (ЕРІ): т/7 - 400,2 (М-Вг--НІ:.

Стадія Б) трет-Бутил-4-((5-трет-бутилоксазол-2-ілуметилен|піперидин-1-карбоксилат

До охолодженої на льоду суспензії (5Б-трет-бутилоксазол-2- іл)уметилтрифенілфосфонію броміду (355 мг, 739 мкмоль) у ТГФ (7 мл) додавали трет- бутилат калію, 1 М розчин у ТГФ (738 мкл, 738 мкмоль), та реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 15 хв. Потім до каламутного помаранчевого розчину додавали трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилат (162 мг, 813 мкмоль, реєстр. Мо СА5 79099-07-3), та перемішування продовжували при 0 "С протягом ще 15 хв., потім при к.т. протягом 42 год. Реакційну суміш виливали у напівнасичений водний розчин МНАСІ і ЕТОАс, та шари розділяли. Водний шар двічі екстрагували ЕОАс.

Об'єднані органічні шари сушили над Ма5О»., фільтрували, обробляли силікагелем та випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 60 12 г та системи МРІ С елююванням градієнтом н-гептан:ЕїгОАс (від 100:0 до 50:50), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,180 мг; 76,0 Об).

МС (ЕРІ): т/2 - 321,3 |МАНІ».

Стадія с) трет-Бутил-4-(5-трет-бутилоксазол-2-іл)уметил|піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-((5-трет-бутилоксазол-2-іл)уметилен|піперидин- 1- карбоксилату (180 мг, 562 мкмоль) в Меон (1 мл) і ЕІОАс (1 мл) додавали Ра/с, 10 95 (17,9 мг, 16,9 мкмоль), та суспензію перемішували в атмосфері водню при 1,3 бар протягом 2 год. Суспензію фільтрували через мікрофільтр, та фільтрат випарювали, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (0,167 г; 92,2 96). МС (ЕР): т/72 - 323,3 |МАНІ». ввВ12 4-(2-Хлор-4-флюорофенокси)метилі|-4-метилпіперидин; гідрохлоридна сіль

До розчину /трет-бутил-4-((2-хлор-4-флюорофенокси)метил|-4-метилпіперидин-1- карбоксилату (186 мг, 0,520 ммоль) в ЕОАс (1,5 мл) додавали НСІ в ЕТОАсС (4 М, 1,5 мл) при 0 "С. Розчин перемішували при 15 "С протягом З год. Розчин концентрували під вакуумом, потім сушили ліофілізацією, що давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (64,0 мг, 0,220 ммоль, вихід 40,3 95). МС (ЕРІ): т/72 - 258 МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-4-метил-4-(метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(гідроксиметил)-4-метилпіперидин-1-карбоксилату (500 мг, 2,14 ммоль, реєстр. Мо СА5: 614730-97-1) у ДХМ (5 мл) додавали МЕЇїЇз (0,45 мл, 3,22 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,23 мл, 3,0 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 год. Суміш двічі промивали водою (по З мл) при 0 "С та сушили над

Маг5О54. Органічний шар концентрували у вакуумі, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (766 мг, 2,46 ммоль, 98,5 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 -256 (М-56--НІ".

Стадія р) трет-Бутил-4-(2-хлор-4-рлюорофенокси)метилі|-4-метилпіперидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-метил-4-(метилсульфонілоксиметил)піперидин-1- карбоксилату (450 мг, 1,46 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали С52СОз (620 мг, 1,9 ммоль) і 2-хлор-4-фклюорофенол (0,14 мл, 1,46 ммоль) при 15 "С. Суміш нагрівали до 90 с і

Зо перемішували протягом 16 год. Реакційний розчин розбавляли ЕТОАс (10 мл), двічі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (по 10 мл) та сушили над

Ма»5О54. Органічний шар концентрували під вакуумом, що давало неочищений продукт (0,7 г) у вигляді світло-жовтого масла. Неочищений продукт очищали препаративною

ВЕРХ та сушили ліофілізацією, що давало необхідну сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (186 мг, 0,520 ммоль, вихід 35,5 90). МС (ЕРІ): т/72 302 |М-56--НІ-. вВ15 4-(2-Хлор-4-флюорофенокси)метил|-4-флюоропіперидин; гідрохлоридна сіль

До розчину трет-бутил-4-(2-хлор-4-флюорофенокси)метил|-4-флюоропіперидин-1- карбоксилату (220 мг, 0,610 ммоль) в ЕТОАс (2 мл) додавали НСІ/ЕТОАс (0,4 мл, 3,6 ммоль) при 0"С. Розчин перемішували при 15"С протягом 2,5 год. Розчин концентрували у вакуумі, потім сушили ліофілізацією, що давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (136,7 мг, 75,4 Об).

Стадія а) трет-Бутил-4-флюор-4-(метилсульфонілоксиметил)піперидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-флюор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (500 мг, 2,14 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали МЕїЇз (0,45 мл, 3,22 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,23 мл, З ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0"сС протягом 2 год. Суміш двічі промивали НгО (по З мл) при 0 "С та сушили над Маг250».

Органічний шар концентрували, щоб отримати вказану сполуку у вигляді безбарвного масла (766 мг, 98,5 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 256 ІМ-56--НІ".

Стадія 5) трет-Бутил-4-(2-хлор-4-флюорофенокси)метил|-4-флюоропіперидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-флюор-4-(метилсульфонілоксиметил)піперидин-1- карбоксилату (383 мг, 1,23 ммоль) у ДМФА (4 мл) додавали С52С0Оз3 (601 мг, 1,85 ммоль), 2-хлор-4-флюорофенол (0,13 мл, 1,35 ммоль) і 2-хлор-4-флюорофенол (0,13 мл, 1,35 ммоль) при 15 "С. Суміш нагрівали до 85 "С і перемішували протягом 16 год.

Суміш тричі екстрагували ЕТОАс (по 5 мл) при 15 "С, об'єднані органічні шари тричі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (по 5 мл), сушили над Маг50Ох4, бо фільтрували та випарювали. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ та сушили ліофілізацією, що давало необхідну сполуку у вигляді світло-жовтого масла (275 мг, 0,760 ммоль, вихід 61,5 96). МС (ЕРІ): т/72 - 306 |ІМ-56--НІ-. вВ16 рац-(4аВ,вав5)-6-(4-(Гідроксиметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої4,3-

Б1(1,4оксазин-3(4Н)-он

До суспензії рац-(4аВ,ваб)-гексагідро-2Н-піридо(4,3-51(11,4оксазин-З(4Н)-ону; дигідрохлоридної солі (450 мг, 1,96 ммоль, ВВ1) в сухому ДМФА (9 мл), охолодженої до 0 С, в інертній атмосфері додавали ДІПЕА (787 мг, 1,06 мл, 6,09 ммоль) і 4- нітрофенілкарбонохлоридат (475 мг, 2,36 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Додавали піперидин-4-ілметанол (271 мг, 2,36 ммоль, реєстр. Мо

СА5 6457-49-4) і ДІПЕА (381 мг, 515 мкл, 2,95 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 14 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, та неочищений залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з 24 г 5іОг з використанням суміші елюентів

ДХМ та Меон (від 595 до 2595). Неочищений продукт піддавали очищенню за допомогою ЗЕС, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді світло-жовтого масла (338 мг). МС (ЕРІ): т/2 - 298,3 |М'-НІ". вВ17 4,4-Дифлюор-1-(піперидин-4-ілметил)піперидин; дигідрохлоридна сіль

До розчину трет-бутил-4-((4,4-дифлюоропіперидин-1-іл)метил)піперидин-1- карбоксилату (453 мг, 1,07 ммоль) у діоксані (2,5 мл) додавали НСІ (4,0 М розчин у діоксані) (2,67 мл, 10,7 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати бажану сполуку у вигляді білої твердої речовини (286 мг), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 219,3 ІМ.-НІ-.

Стадія а) трет-Бутил-4-(4,4-дифлюоропіперидин-1-іл)метил)піперидин- 1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(бромометил)піперидин-1-карбоксилату (0,5 г, 1,8 ммоль, реєстр. Ме САБ5: 158407-04-6) у сухому ДМФА (4 мл) додавали 4,4-дифлюоропіперидин; дигідрохлоридну сіль (425 мг, 2,7 ммоль) і С52бОз (1,17 г, 3,59 ммоль). Реакційну суміш

Зо потім перемішували при 80 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 60 хв.

Нерозчинні речовини видаляли шляхом фільтрування, потім фільтрат концентрували у вакуумі, та отриманий неочищений залишок суспендували в ДХМ та фільтрували через шар целіту, що давало неочищене жовте масло, яке очищали флеш-хроматографією на колонці з 5іОг, використовуючи суміш елюентів н-гептану і Е(ОАс (від 10 95 до 60 95), щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (453 мг). Сполуку переносили на наступну стадію без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/72 - 319,3

ІМ-А-НІ". вв19

М-(Азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифлюор-1-(4-"«трифлюорометил)феніл)етан-1-амін; сіль біс(трифлюорацетат)

До розчину трет-бутил-3-((2,2,2-трифлюор-1-(4- (трифлюорометил)феніл)етил)аміно)метил)азетидин --1-карбоксилату (1 г, 2,42 ммоль) в

ДХМ (10 мл) додавали ТФК (5,53 г, 3,74 мл, 48,5 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (1,29 г). МС (ЕРІ): т/7 - 313,5

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-((2,2,2-трифлюор-1-(4- (трифлюорометил)феніл)етил)аміно)метил)азетидин -1-карбоксилат

До сухої колби з септою в атмосфері азоту додавали трет-бутил-3- (амінометил)азетидин-1-карбоксилат (0,852 г, 4,57 ммоль), триетиламін (1,39 г, 1,91 мл, 13,7 ммоль), 2,2,2-трифлюор-1-(4-(трифлюорометил)феніл)етан-1-он (1,11 г, 780 мкл, 4,57 ммоль) та сухий ДХМ (28 мл). В охолоджену на льоду колбу (екзотермічна реакція) за допомогою шприца додавали тетрахлорид титану, 1 М у ДХМ (2,29 мл, 2,29 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т., потім обережно гасили розчином

МмМасмМмВнН»з (862 мг, 13,7 ммоль) в Меон (8,79 г, 11,1 мл, 274 ммоль) та перемішували протягом ночі. Реакційну суміш підлужували нас. розчином МансСоОз. Отриману неочищену речовину фільтрували через целіт. Фільтрат екстрагували ДХМ, органічні шари об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над

Маг25О4 та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш- бо хроматографії (силікагель, 50 г, від 0 95 до 50 95 ЕТОАс в н-гептані, щоб отримати трет-

бутил-3-((2,2,2-трифлюор-1-(4--(трифлюорометил)феніл)етил)аміно)метил)азетидин-1- карбоксилат, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. вв2гб6

З-Хлор-4-(4-піперидилметокси)бензонітрил; гідрохлоридна сіль

До розчину трет-бутил-4-(2-хлор-4-ціанофенокси)метил|піперидин-1-карбоксилату (300 мг, 0,860 ммоль) в ЕТОАс (3 мл) додавали НСІ в ЕТОАс (4 М, 2,0 мл) при 0 "с.

Розчин перемішували при 15 "С протягом З год. Розчин концентрували під вакуумом, потім сушили ліофілізацією, що давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (238 мг, 0,830 ммоль, вихід 96 95). МС (ЕРІ): т/2 - 251 ІМеАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-4-«(метилсульфоніл)окси)метил)піперидин-1-карбоксилат

До розчину М-Вос-4-піперидинметанолу (10,0 г, 46,5 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (200 мл) додавали МЕЇз (7,04 г, 69,7 ммоль), потім при 0 "С додавали метансульфонілхлорид (3,95 мл, 51,1 ммоль), і суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Суміш виливали у воду з льодом, водну фазу екстрагували двічі з використанням ДХМ (по 50 мл).

Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл) та концентрували у вакуумі. Залишок використовували безпосередньо без будь- якого очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 238,1 (МАНІ.

Стадія Б) трет-Бутил-4-(2-хлор-4-ціанофенокси)метил|піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(метилсульфонілоксиметил)піперидин-1-карбоксилату (700 мг, 2,39 ммоль) у ДМФА (7 мл) додавали С520О3 (855 мг, 2,62 ммоль) і З-хлор-4- гідроксибензонітрил (0,25 мл, 2,39 ммоль) при 15 "С. Суміш нагрівали до 857сС і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (8 мл) при 15 "С, тричі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (по 8 мл), об'єднані органічні шари сушили над Маг2504 та випарювали. Безбарвний залишок (0,75 г) очищали препаративною ВЕРХ та сушили ліофілізацією, що давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (531 мг, 1,51 ммоль, 53,4 96). МС (ЕРІ): т/7 - 295 |М- 56-НІ. вв2г7 4-(4-"Трифлюорометил)-1Н-імідазол-1-іл)метил)піперидин; гідрохлоридна сіль

Зо До розчину трет-бутил-4-((4-(трифлюорометил)-1 Н-імідазол-1-іл)метил)піперидин-1- карбоксилату (430 мг, 1,29 ммоль) у діоксані (З мл) додавали НОСІ (4 М розчин у діоксані; 3,22 мл, 12,9 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 14 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, що давало неочищений продукт (362 мг), який очищали на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 234,2 МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-4-((4--трифлюорометил)-1Н-імідазол-1-іл)метил)піперидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(бромометил)піперидин-1-карбоксилату (0,5 г, 1,8 ммоль, реєстр. Ме СА5: 158407-04-6) у сухому ДМФА (4 мл) додавали 4-(трифлюорометил)-1 Н- імідазол (293 мг, 2,16 ммоль) та С520Оз3 (1,17 г, 3,59 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при 80 "С протягом 14 год. Нерозчинні речовини видаляли шляхом фільтрування, та фільтрат концентрували у вакуумі. Неочищений залишок суспендували в ДХМ та фільтрували через шар целіту, що давало жовте масло, яке очищали флеш-хроматографією на колонці з 5іОг», використовуючи суміш елюентів н- гептану та ЕОАс (від 10 95 до 90 95). Це давало першу фракцію (301 мг) необхідного продукту у вигляді безбарвного масла та другу фракцію (261 мг) суміші необхідного продукту з домішками. Другу фракцію піддавали очищенню за допомогою ЕС, та очищений продукт об'єднували з першою фракцією, щоб отримати 430 мг бажаного продукту у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/72 - 334,2 МАНІ". ввг9 3-(2-Хлор-4--трифлюорометил)фенокси)метил)азетидин

Трифлюороцтову кислоту (2 г, 1,35 мл, 17,5 ммоль) додавали до розчину трет- бутил-3-(2-хлор-4-(трифлюорометил)фенокси)метил)азетидин-1-карбоксилату (320 мг, 875 мкмоль) у ДХМ (4,37 мл), та розчин перемішували при к.т. протягом 2 год.

Розчинник видаляли при зниженому тиску та отримане білувате масло (470 мг) розбавляли БЕїОАс та промивали водн. розчином Ма»2СбОз. Водну фазу тричі екстрагували ЕОАс, та об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг504 та концентрували при зниженому тиску, щоб отримати сполуку у вигляді жовтого масла (259 мг, 877 мкмоль). МС (ЕРІ): т/7 - 266,1 ІМ.АНІ"». бо Стадія а) трет-Бутил-3-(2-хлор-4--трифлюорометил)фенокси)метил)азетидин-1-

карбоксилат

До розчину 2-хлор-4-«-трифлюорометил)фенолу (525 мг, 357 мкл, 2,67 ммоль), трет- бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату (500 мг, 2,67 ммоль, реєстр. Мо САБ: 142253-56-3) та трифенілфосфіну (770 мг, 2,94 ммоль) у ДХМ (13,4 мл) по краплям додавали ОІАО (594 мг, 571 мкл, 2,94 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 17 год. Реакційну суміш гасили додаванням нас. водн. розчину Мансоз (20 мл). Фази розділяли, та водн. фазу двічі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 та концентрували досуха. Залишок розчиняли в ЕН (7 мл) та додавали гомогенний розчин хлориду цинку (218 мг, 1,6 ммоль) в ЕН (2 мл, 0,5 М).

Суміш перемішували протягом 30 хв., протягом цього часу утворився білий твердий осад. Білу тверду речовину відфільтровували та промивали ЕН. Фільтрат концентрували, що давало жовте масло у вигляді білого осаду. Неочищену речовину імобілізували на ІзоЇїше та очищали колонковою хроматографією (40 г, від 0 до 30 95

КОАс в суміші ізомерів гептану), щоб отримати цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (764,6 мг, 1,99 ммоль, 74,4 90). МС (ЕРІ): т/2 - 310,1 (М-56--НІ". ввзо

М-Бензил-М-(2-гідроксіетил)піперидин-4-карбоксаміду гідрохлорид

До розчину трет-бутил-4-(бензил(2-гідроксіетил)карбамоїл)піперидин-1-карбоксилату (0,080 г, 221 мкмоль) у ДХМ (1 мл) додавали НОСІ, 2 М у діетиловому етері (1,1 мл, 2,21 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год, а потім концентрували у вакуумі при 22 "С, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (63 мг) (ВВ30). МС (ЕРІ): т/2 - 263,18 МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-4-(бензил(2-гідроксіетил)укарбамоїл)піперидин-1-карбоксилат

У скляній пробірці місткістю 10 мл до 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4- карбонової кислоти (0,1 г, 436 мкмоль) в ДМФА (2 мл) додавали 2-(бензиламіно)етан-1- ол (72,5 мг, 480 мкмоль), ДІПЕА (169 мг, 229 мкл, 1,31 ммоль) та НАТИи (182 мг, 480 мкмоль), перемішували при к.т. протягом 1 год та екстрагували НгО/ДХМ. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 50 95 до 100 95 ЕТОАс в н-гептані), щоб отримати сполуку у вигляді світло-жовтого масла (156 мг). вВ31

М-Бензилпіперидин-4-карбоксаміду гідрохлорид трет-Бутил-4-(бензилкарбамоїл)піперидин-іІ-карбоксилат (0,138 г, 433 мкмоль) розчиняли у ДХМ (1 мл) та додавали НОСІ, 2М в діеєтиловому етері (2,17 мл, 4,33 ммоль).

Реакційну суміш перемішували протягом 2 год. Залишок концентрували у вакуумі, щоб отримати цільову сполуку (108 мг) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/72 - 219,15

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-(бензилкарбамоїл)піперидин-1-карбоксилат

У скляній пробірці місткістю 10 мл до 1-(трет-бутоксикарбоніл)піперидин-4- карбонової кислоти (0,1 г, 436 мкмоль) у ДМФА (2 мл) додавали фенілметанамін (51,4 мг, 52,4 мкл, 480 мкмоль), ДІПЕА (169 мг, 229 мкл, 1,31 ммоль) та НАТИи (182 мг, 480 мкмоль), перемішували при к.т. протягом 2 год та екстрагували НгО/ДХМ. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 50 95 до 100 95 ЕТОАс в н-гептані), щоб отримати сполуку у вигляді безбарвного масла (0,138 г). ввза2 4-(4-(трет-Бутил)-1 Н-піразол-1-іл)метил)піперидин; гідрохлоридна сіль

До розчину трет-бутил-4-((4-(трет-бутил)-1 Н-піразол-1-іл)уметил)піперидин-1- карбоксилату (100 мг, 311 мкмоль) у діоксані (1 мл) додавали НСІ (4,0 М розчин у діоксані; 1,17 мл, 4,67 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 14 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, що давало 84 мг неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/72 - 222,3

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-((4-(трет-бутил)-1 Н-піразол-1-іл)уметил)піперидин- 1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(бромометил)піперидин-1-карбоксилату (0,5 г, 1,8 ммоль, реєстр. Мо САЗ 158407-04-6) у сухому ДМФА (4 мл) додавали 4-(трет-бутил)-1Н-піразол (268 мг, 2,16 ммоль) і Ман (86,3 мг, 2,16 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 С протягом 14 год. Реакційну суміш гасили шляхом додавання декількох крапель нас. водн. розчину МНАСІ, переносили в ділильну лійку для розподілення між ДХМ та нас. водн. розчином МанНсСоОз. Органічну фазу збирали, та водну фазу знову бо екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фази сушили над Маг250О54 та випарювали досуха.

Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з 5іо» елююванням сумішшю н-гептану та ЕгОАс (від 5 95 до 60 95), щоб отримати бажану сполуку у вигляді безбарвного масла (102 мг). МС (ЕРІ): т/72 - 322,3 МАНІ». ввзЗ3 (28,4аВ,ваб)-2-Метил-4а,5,6,7,8,ва-гексагідро-4Н-піридо(4,3-5111,4оксазин-3-он

До розчину 6б-бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин-3(4Н)- ону (ізомер А, 1,10 г, 4,26 ммоль) в ЕТОАс (16 мл) та МеонН (16 мл) додавали в атмосфері аргону Ра-С (227 мг, 213 мкмоль), та суспензію перемішували в атмосфері водню (куля) при тиску 1 бар протягом 24 год. Суспензію фільтрували через скляний фільтр з мікропорами та промивали 20 мл ЕОАс в атмосфері інертного газу. Фільтрат випарювали, що давало ВВ3З3 у вигляді безбарвної твердої речовини (715 мг). МС (ЕРІ): т/2 - 170,8 ІМАНІ". Примітка: при такому відновленні утворюється тільки один енантіомер.

Стадія а) 2-Метил-4Н-піридо|4,3-51(11,4|оксазин-3-он

До розчину З3-амінопіридин-4-олу (2,5 г, 22,7 ммоль) у ДМФА (100 мл) по краплям додавали 2-хлоропропаноїлхлорид (3,03 г, 2,31 мл, 23,8 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв. Після додавання К2СОз (7,84 г, 56,8 ммоль) суспензію нагрівали до 100 "С (масляна баня) протягом 20 год. ДМФА видаляли у вакуумі, потім додавали 100 мл ЕОАс та перемішували при к.т. протягом 10 хв., та його промивали 50 мл НО, екстрагували З рази ЕОАс. Органічні фази об'єднували, сушили над Мо9д5О4 та концентрували у вакуумі, щоб отримати 3,72 г 2-метил-4Н-піридо(4,3-5111,4оксазин-3- ону, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія Б) 6б-Бензил-2-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридоЇ4,3-51(11,4оксазин-6б-ію бромід

Суспензію 2-метил-2Н-піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону (3,72 г, 22,7 ммоль) у ДХМ (32 мл) та Меон (8 мл) обробляли (бромометил)бензеном (4,65 г, 3,23 мл, 27,2 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 60 год. Утворювалася суспензія, яку охолоджували до 0 "С, додавали 20 мл н-гексану, а потім відфільтровували осад.

Залишок промивали 15 мл холодного ДХМ/н-гексану, щоб отримати сполуку у вигляді

Зо жовтувато-білої твердої речовини (5,2 г). МС (ЕРІ): т/2 - 255 |МНІ".

Стадія с) 6-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-піридо|І4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он

До суспензії 6б-бензил-2-метил-3-оксо-3,4-дигідро-2Н-піридо(4,3-5111 ,4оксазин-б-ію броміду (5,2 г, 15,5 ммоль) в ЕТОН (38 мл) порціями додавали МаВНа (763 мг, 20,2 ммоль) (екзотермічна реакція, від 22 "С до 30 "С, жовта суспензія). Після завершення екзотермічної реакції суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год, потім при 60 С протягом 1 год та при 22 "С протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали, розподіляли між Н2гО і ЕТОАс, та шари розділяли. Водний шар один раз екстрагували ЕїОАс. Органічні шари двічі промивали НгО, сушили над Ма5бох, фільтрували, обробляли силікагелем та випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 120 г та системи МРІ С елююванням градієнтом н-гептан:Е(ОАс (від 50 до 100 за 30 хв.), щоб отримати сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (2,48 г), яку можна використовувати на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія а) 6-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагідро-2Н-піридо|4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-он

Енантіомери розділяли за допомогою препаративної хіральної ВЕРХ (колонка

СпігаІсеІ ОБ) з використанням ізократичної суміші ЕН (яка містить 0,05 95 МНаОдАс) : н- гептан (10:90). Фракції випарювали, щоб отримати необхідні сполуки у вигляді світло- жовтих твердих речовин (ізомер А 1,17 г, ізомер В 1,10 г). вв34

М-(Азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифлюор-1-(3-"'трифлюорометил)феніл)етан-1-амін

У двогорлій колбі місткістю 100 мл бензил-3-((2,2,2-трифлюор-1-(3- (трифлюорометил)феніл)етил)аміно)метил)азетидин-і-карбоксилат (0,913 г, 2,05 ммоль) розчиняли у суміші ТГФ (5 мл) та Меон (5 мл). В атмосфері аргону додавали

Ра/С 10 95 (109 мг, 102 мкмоль). Колбу продували та заповнювали газоподібним Нг» (З рази). Потім реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. Суспензію фільтрували через декаліт, концентрували та отриману цільову сполуку (611 мг, безбарвне масло) використовували безпосередньо на наступній стадії. МС (ЕРІ): т/2 - 313,4 МАНІ».

Стадія а) Бензил-3-((2,2,2-трифлюор-1-(3- бо (трифлюорометил)феніл)етил)аміно)метил)азетидин --1-карбоксилат

У суху колбу з септою поміщали бензил-3-(амінометил)азетидин-1-карбоксилат (0,5 г, 2,27 ммоль), МЕїз (689 мг, 949 мкл, 6,81 ммоль), 2,2,2-трифлюор-1-(3- (трифлюорометил)феніл)етан-1-он (554 мг, 391 мкл, 2,27 ммоль) та сухий ДХМ (15 мл).

Через шприц додавали тетрахлорид титану, 1 М у ДХМ (1,13 мл, 1,13 ммоль), та колбу охолоджували на льодяній бані (екзотермічна реакція). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, обережно гасили розчином МасмМмВНз (428 мг, 6,81 ммоль) в

Меон (4,36 г, 5,51 мл, 136 ммоль) та оцтовою кислотою (0,1 мл) і перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш підлужували нас. водн. розчином Мансоз, та отриману нерозчинну речовину відфільтровували через целіт. Фільтрат екстрагували ДХМ.

Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над

Ма?»5О4 та оконцентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш- хроматографією (силікагель, 50 г, від 0 95 до 50 95 ЕТОАсС в н-гептані), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (913 мг). МС (ЕРІ): т/2 - 447,2 МАНІ». вв35

М-(Азетидин-3-ілметил)-1-(2,4-дихлорофеніл)-2,2,2-трифлюоретан-1-амін

У двогорлій колбі місткістю 100 мл розчиняли бензил-3-((1-(2,4-дихлорофеніл)- 2,2,2-трифлюоретил)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,660 г, 1,48 ммоль) в ЕТОАсС (20 мл), що давало безбарвний розчин. В атмосфері аргону додавали Ра/с 10 95 (78,5 мг, 73,8 мкмоль). Колбу продували та заповнювали газоподібним Не» (3 рази). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 4 год. РХ-МС показала суміш цільового продукту М-(азетидин-3-ілметил)-1-(2,4-дихлорофеніл)-2,2,2-трифлюоретан-1-аміну разом з дегалогенованими побічними продуктами М-(азетидин-3-ілметил)-1-(2- хлорофеніл)-2,2,2--рифлюорметан-1-аміном її М-(азетидин-3З-ілметил)-1-феніл-2,2,2- трифлюоретан-1-аміном. Реакційну суміш фільтрували через декаліт, концентрували у вакуумі та безпосередньо використовували на наступній стадії.

Стадія а) Бензил-3-(Ц1-(2,4-дихлорофеніл)-2,2,2- трифлюоретиліденіаміно|метилІазетидин-1-карбоксилат

У суху колбу з септою в атмосфері гідрогену поміщали бензил-3- (амінометил)азетидин-1-карбоксилат (0,500 г, 2,27 ммоль, реєстр. Мо СА5 1016731-24- 0), МЕЇз (689 мг, 949 мкл, 6,81 ммоль), 1-(2,4-дихлорофеніл)-2,2,2-трифлюоретан-1-он (556 мг, 2,27 ммоль) та сухий ДХМ (16,4 мл). В охолоджену на льоду колбу (екзотермічна реакція) за допомогою шприца додавали тетрахлорид титану (1 М розчин у ДХМ; 1,13 мл, 1,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, обережно гасили розчином МасмМВнН»з (428 мг, 6,81 ммоль) в Меон (4,36 г, 5,51 мл, 136 ммоль) та перемішували протягом б год. РХМС показала, що реакція зупинилася на іміні.

Реакційну суміш підлужували нас. МансСОз. Отриману нерозчинну речовину фільтрували через целіт, а фільтрат екстрагували ДХМ. Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг2504 та концентрували.

Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 50 г, від О 95 до 50 95

ЕОАс в н-гептані), що давало необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (1 г).

Стадія р) Бензил-3-((1-(2,4-дихлорофеніл)-2,2,2- трифлюоретил)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилат

У двогорлій колбі місткістю 25 мл бензил-3-(Ц(1-(2,4-дихлорофеніл)-2,2,2- трифлюоретиліденіаміно|метил|Іазетидин-1-карбоксилат (1 г, 2,25 ммоль) розчиняли в

ТГФ (10 мл) та МеонН (1 мл), що давало безбарвний розчин. Додавали оцтову кислоту (135 мг, 129 мкл, 2,25 ммоль) і МасмМВНз (423 мг, 6,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 6 год. Реакційну суміш підлужували нас. Мансоз.

Отриману нерозчинну речовину фільтрували через целіт, а фільтрат екстрагували ДХМ.

Маг25О4 та концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 50 г, від 0 956 до 50 95 ЕТОАсС в гептані), що давало цільову сполуку у вигляді безбарвного масла (660 мг), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. вв3б6 цис-4-(2-Хлор-4-рлюорофенокси)метил)-3-метилпіперидин; гідрохлоридна сіль трет-Бутил-цис-4-((2-хлор-4-рлюорофенокси)метил)-3-метилпіперидин- 1- карбоксилат (115 мг, 321 мкмоль) розчиняли у ДХМ (2 мл) та додавали 2 М НОСІ в етері (161 мкл, 321 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 6 год, потім бо розчинник видаляли у вакуумі Неочищений продукт (94 мг, безбарвна піна)

використовували на наступній стадії без очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 258,2 МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-цис-4-((2-хлор-4-флюорофенокси)метил)-3-метилпіперидин-1- карбоксилат

Реакція Міцунобу: У чотиригорлій колбі для сульфування місткістю 50 мл трет-бутил- цис-4-(гідроксиметил)-З3-метилпіперидин-1-карбоксилат (840 мг, 3,66 ммоль) розчиняли у ТГФ (15 мл) в атмосфері аргону, додавали 2-хлор-4-флюорофенол (590 мг, 439 мкл, 4,03 ммоль) і трифенілфосфін (1,06 г, 4,03 ммоль). Прозорий розчин перемішували протягом 5 хв. при к.т., потім охолоджували до 0-2"С та протягом 10 хв. додавали

ОЕАЮО (702 мг, 638 мкл, 4,03 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 2-47 протягом 1 год, потім перемішували протягом ночі при к.т. Додавали 50 мл діетилового етеру, суміш промивали 2х25 мл води, З3х20 мл 1 н. Маон, 1х20 мл насиченого водного розчину хлориду натрію, органічну фазу сушили за допомогою Мад25054, після видалення розчинника у вакуумі отримано 2,7 г жовтого масла. Для видалення трифенілфосфіноксиду залишок перемішували в н-гептані/діетиловому етері протягом 30 хв., тверді речовини відфільтровували, фільтрат концентрували у вакуумі, щоб отримати 1,8 г неочищеного продукту, який очищали флеш-хроматографією (силікагель, 50 г, від 095 до 3095 БЕОАсСс в гептані, 40 хв.) трет-бутил-цис-4-(2-хлор-4- флюорофенокси)метил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат, 1,21 г білої твердої речовини. вв39 3-(2-Флюор-4-(трифлюорометокси)бензил)оксі)азетидин; сіль трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(2-флюор-4-(трифлюорометокси)бензил)оксі)азетидин-1- карбоксилату (415 мг, 1,14 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали ТФК (1,3 г, 875 мкл, 11,4 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати 455 мг світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/72 - 266,1 МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-флюор-4-(трифлюорометокси)бензил)оксі)азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (200 мг, 1,15 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) додавали трет-бутоксид калію (1,65 М розчин у ТГФ, 735 мкл, 1,21

Зо ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв., після чого додавали 1-«(бромометил)-2-флюор-4-(трифлюорометокси)бензен (315 мг, 1,15 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 14 год. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕТОАс та екстрагували 1 М водн. розчином МаНсо»з, органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Маб5О4 та випарювали досуха, щоб отримати 418 мг неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР): т/2 - 310,1 (М-56--НІ-. вв40

М-(Азетидин-3-іл)-2-хлор-4-флюоробензамід; сіль трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-((2-хлор-4-флюоробензоїл)аміно|азетидин-1-карбоксилату (346 мг, 1,05 ммоль) у ДХМ (3,5 мл) додавали ТФК (0,7 мл) при 0 "С. Розчин перемішували при 0 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, що давало неочищений продукт (600 мг) у вигляді світло-жовтого масла. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ (0,195 ТФК у Н2гО і Месм) та сушили ліофілізацією, що давало необхідну сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (223 мг, 0,650 ммоль, вихід 59,2 95). МС (ЕРІ): т/72 - 229 МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-хлор-4-флюоробензоїл)аміно|азетидин-1-карбоксилат

До розчину 2-хлор-4-флюоробензойної кислоти (500 мг, 2,86 ммоль), 1-Вос-3- (аміно)азетидину (493 мг, 2,86 ммоль) та ОМАР (35,0 мг, 0,290 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали 1-(З-диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид (714 мг, 3,72 ммоль) при 0 "С. Суміш нагрівали до 30 "С та перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш розбавляли Е(ОАсС (5 мл), тричі промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (по 10 мл) та сушили над Маг2505. Органічний шар концентрували у вакуумі, що давало неочищений продукт (0,72 г) у вигляді жовтого масла. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ та сушили ліофілізацією, що давало необхідну сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (546 мг, 1,66 ммоль, вихід 57,9 965). МС (ЕРІ): т/2 - 273 |ІМ-56--НІ". вва

М-(Азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифлюор-М-метил-1-|4- бо (трифлюорометил)фенілі|єтанамін; сіль трифлюороацетат

До розчину трет-бутил-3-((метил-(2,2,2-трифлюор-1-(4- (трифлюорометил)феніл)етил)аміно)метил)азетидин-і-карбоксилату (0,256 г, 600 мкмоль) в ДХМ (5 мл) додавали ТФК (1,37 г, 925 мкл, 12 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (268 мг). МС (ЕРІ): т/: - 327,4 МАНІ.

Стадія а) трет-Бутил-3-(метил(2,2,2-трифлюор-1-(4- (трифлюорометил)феніл)етил)аміно)метил)азетидин -1-карбоксилат

У суху колбу із септою, що містить молекулярні сита 3 А, в атмосфері азоту поміщали трет-бутил-3-((метиламіно)метил)азетидин-1-карбоксилат (0,300 г, 293 мкл, 1,5 ммоль), ТЕА (455 мг, 626 мкл, 4,49 ммоль), 2,2,2-трифлюор-1-(4- (трифлюорометил)феніл)етан-1-он (363 мг, 255 мкл, 1,5 ммоль) та сухий ДХМ (9,86 мл).

В охолоджену на льоду колбу (екзотермічна реакція) за допомогою шприца додавали тетрахлорид титану, 1 М у ДХМ (749 мкл, 749 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, обережно гасили розчином МасмМмВнНз (282 мг, 4,49 ммоль) у

Меон (3,64 мл, 89,9 ммоль) та перемішували при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш підлужували нас. розчином МансоОз. Отриману нерозчинну речовину фільтрували через целіт, а фільтрат екстрагували ДХМ. Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг2504 та концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 50 г, від 0 956 до 50 96 Е(ОАсС в н-гептані) та використовували безпосередньо на наступній стадії. вваг

М-Метил-М-(піперидин-4-іл)-1-(3-"(трифлюорометил)феніл)циклопропан-1- карбоксаміду гідрохлорид

До розчину 4-(М-метил-1-(3-"'трифлюорометил)феніл)циклопропан-1- карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилату (0,301 г, 706 мкмоль) у ДХМ (2 мл) додавали

НОСІ, 2 М у діетиловому етері (3,53 мл, 7,06 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, а потім концентрували під вакуумом при 22 "С, що давало 256 мг ВВ42 у вигляді жовтувато-білої твердої речовини, МС (ЕРІ): т/72 - 327,2

ІМ-АНІ"

Стадія а) трет-Бутил-4-(М-метил-1-(3--(трифлюорометил)феніл)циклопропан-1- карбоксамідо)піперидин-1-карбоксилат

У скляній пробірці місткістю 20 мл до 1-(3-(трифлюорометил)феніл)циклопропан-1- карбонової кислоти (177 мг, 770 мкмоль) у ДМФА (5 мл) додавали НАТИи (293 мг, 770 мкмоль) ї ДІПЕА (271 мг, 367 мкл, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв., а потім додавали трет-бутил-4-(метиламіно)піперидин-1-карбоксилат (0,15 г, 700 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин. Реакційну суміш екстрагували водою/ДХМ. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 0 95 до 100 95 ЕТОАс в гептані), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді світло-жовтого масла (301 мг). МС (ЕРІ): пт/2 - 371,2 |М-56--НІ-. вваз 2-(2-Хлор-3-«-(трифлюорометил)феніл)-М-метил-М-(піперидин-4-іл)ацетамід; гідрохлоридна сіль

До розчину трет-бутил-4-(2-(2-хлор-3-«-(трифлюорометил)феніл)-М- метилацетамідо)піперидин-1-карбоксилату (0,301 г, 692 мкмоль) в ДХМ (2 мл) додавали

НСІ (3,46 мл, 6,92 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 днів, а потім концентрували у вакуумі при 22 "С, щоб отримати 252 мг ВВ43 у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 335,1 (МАНІ.

Стадія а) трет-бутил-4-(2-(2-хлор-3--трифлюорометил)феніл)-М- меилацетамідо)піперидин-1-карбоксилат

У скляній пробірці місткістю 20 мл до 2-(2-хлор-3-«(трифлюорометил)феніл)оцтової кислоти (184 мг, 770 мкмоль) у ДМФА (5 мл) додавали НАТИ (293 мг, 770 мкмоль),

ДІПЕА (271 мг, 367 мкл, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв., а потім додавали трет-бутил-4-(метиламіно)піперидин-і-карбоксилат (0,150 г, 700 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 годин, а потім екстрагували водою/ДХМ. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 095 до 10095 БЕОАс ов гептані), щоб отримати трет-бутил-4-(2-(2-хлор-3- (трифлюорометил)феніл)-М-метилацетамідо)піперидин-1-карбоксилат у вигляді світло- жовтого масла, 301 мг, МС (ЕРІ): т/2 - 379,1 |М-56--НІ-. 60 вва44 2-(-2-Хлор-5-(трифлюорометил)феніл)-М-метил-М-(піперидин-4-іл)ацетамід; гідрохлоридна сіль

Синтезовано з 2-(2-хлор-5-(трифлюорометил)феніл)оцтової кислоти та трет-бутил-4- (метиламіно)піперидин-1-карбоксилату. Див. синтез ВВ43 для більш детальної інформації. МС (ЕРІ): т/72 - 335,1 |МНІ». вв46

З3-Метил-5-(піперидин-4-ілметокси)-2-(трифлюорометил)піридин; дигідрохлоридна сіль

В пробірці місткістю 25 мл трет-бутил-4-((5-метил-6-«-(трифлюорометил)піридин-3- іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоксилат (87 мг, 232 мкмоль) розчиняли у ДХМ (2 мл), а потім додавали НСЇІ в етері, 2 М (697 мкл, 1,39 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом 12 год при к.т. Суміш концентрували у вакуумі, щоб отримати 80 мг ВВ46 у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 275,2 МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-4-((5-метил-6--(трифлюорометил)піридин-3- іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоксилат

У пробірці місткістю 5 мл трет-бутил-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат (80,7 мг, 375 мкмоль) розчиняли у ДМФА (1,5 мл), потім додавали Ман в маслі, 60 95 (18 мг, 450 мкмоль) при кімнатній температурі, суміш перемішували протягом 20 хв., потім додавали 5-бромо-3-метил-2-«(трифлюорометил)піридин (90 мг, 60 мкл, 375 мкмоль), та перемішували протягом 2 год при к.т., щоб отримати коричневий розчин. Додавали 10 мл нас. МНАСІ, екстрагували водою/етилацетатом, сушили над МазО»х4, розчинник видаляли при 40 "С/150 мбар. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 0 до 40 95 ЕГОАСс в н-гептані за 35 хв.), щоб отримати 87 мг трет- бутил-4-((5-метил-6-(трифлюорометил)піридин-З3-іл)уокси)метил)піперидин- 1- карбоксилату. МС (ЕРІ): т/72 - 319,2 (М-56--НІ". вво8

М-(Азетидин-3-ілметил)-2,2,2-трифлюор-1-(4-флюорофеніл)етан-1-амін

У двогорлій колбі місткістю 100 мл бензил-3-((1-(2-хлор-4-фуорофеніл)-2,2,2-

Зо трифлюоретил)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилат (707 мг, 1,64 ммоль) об'єднували з

ТГФ (5 мл) і МеонН (5 мл), що давало безбарвний розчин. В атмосфері аргону додавали

Ра/С 10 95 (87,3 мг, 82,1 мкмоль). Колбу продували та заповнювали Нео (3 рази).

Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували через декаліт, концентрували та використовували безпосередньо для наступної стадії.

Безбарвне масло (472 мг). МС (ЕРІ): т/2 - 263,2 |МАНІ: (орто-хлор відщепився в процесі гідрогенування).

Стадія а) Бензил-3-((1-(2-хлор-4-флюорофеніл)-2,2,2- трифлюоретил)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилат

В суху колбу під потоком азоту додавали бензил-3-(амінометил)азетидин-1- карбоксилат (0,5 г, 2,27 ммоль), триетиламін (689 мг, 949 мкл, 6,81 ммоль), 1-(2-хлор-4- флюорофеніл)-2,2,2-трифлюоретанон (519 мг, 2,27 ммоль) та сухий ДХМ (15 мл). В охолоджену на льоду колбу (екзотермічна реакція) за допомогою шприца додавали тетрахлорид титану, 1 М у ДХМ (1,13 мл, 1,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т., обережно гасили метанольним розчином ціаноборгідриду натрію (428 мг, 6,81 ммоль) в метанолі (4,36 г, 5,51 мл, 136 ммоль) ж оцтова кислота (0,1 мл) та перемішували протягом ночі при к.т. Реакційну суміш підлужували нас. Мансоз.

Отриману нерозчинну речовину відфільтровували через целіт, фільтрат екстрагували

ДХМ, органічні шари об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О04 та концентрували. Очищення: Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 50 г, від 0 95 до 50 95 ЕОАс у гептані), щоб отримати 707 МГ бензил-3-((1-(2-хлор-4-флюорофеніл)-2,2,2- трифлюоретил)аміно)метил)азетидин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла. МС (ЕР): т/2 - 431,2 |МАНІ". вв59 2,2,2- ТГрифлюор-1-(піперидин-4-іл)-М-(3-«(трифлюорометил)бензил)етан-1-амін; гідрохлоридна сіль

До розчину трет-бутил-4-(2,2,2-трифлюор-1-((3- (трифлюорометил)бензил)аміно)етил)піперидин-1-карбоксилату (0,140 г, 318 мкмоль) у

ДХМ (2 мл) додавали НСЇ, 2 М в діетиловому етері (1,59 мл, 3,18 ммоль). Отриману бо реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, а потім концентрували у вакуумі при 22 "С, щоб отримати 119 мг цільової сполуки у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 340,8 МАНІ.

Стадія а) трет-Бутил-4-(2,2,2-трифлюор-1-((3- (трифлюорометил)бензил)аміно)етил)піперидин-1-карбоксилат

Розчин трет-бутил-4-(1-аміно-2,2,2-трифлюоретил)піперидин-1-карбоксилату (0,150 г, 531 мкмоль) і 3-«(трифлюорометил)бензальдегіду (92,5 мг, 71,1 мкл, 531 мкмоль) в 12-ДХЕ (1 мл) перемішували протягом 1 год при кт. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (225 мг, 1,06 ммоль) при 0 "С, та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш виливали у нас. Мансоз та екстрагували ДХМ. Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг2504 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 095 до 10095 ЕТОАс в гептані), щоб отримати 145 мг необхідної сполуки у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/7 - 383,1

ІМ-56--НІ-. ввбо 2-Метил-3-((4-(трифлюорометил)бензил)оксі)зазетидин; трифлюороцтова кислота

До розчину / трет-бутил-2-метил-3-((4-(трифлюорометил)бензил)оксі)зазетидин-1- карбоксилату (0,36 г, 1,04 ммоль) в ДХМ (4 мл) додавали трифлюорооцтову кислоту (1,19 г, 10,4 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 години. Реакційну суміш концентрували у глибокому вакуумі, щоб отримати ВВ69 у вигляді світло-жовтого масла, 399 мг, суміш усіх чотирьох стереоізомерів. МС (ЕРІ): т/7 - 246,1 (М.-НІ"-.

Стадія а) трет-Бутил-2-метил-3-((4-(трифлюорометил)бензил)оксі)зазетидин-1- карбоксилат

У двогорлій колбі місткістю 25 мл розчиняли трет-бутил-3-гідрокси-2-метилазетидин- 1-карбоксилат (215 мг, 1,15 ммоль) у ДМФА (5 мл), що давало безбарвний розчин. При 0 С додавали гідрид натрію (60 95 дисперсія у мінеральному маслі) (41,8 мг, 1,05 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв. потім додавали 1- (бромометил)-4-(трифлюорометил)бензен (0,250 г, 1,05 ммоль) при 0 "С. Реакційну

Зо суміш перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш виливали у 20 мл наб.

МНАСІ та екстрагували Е(ОАсС (2 х 50 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг»5054 та концентрували у вакуумі. Неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 0 95 до 70 95 ЕТОАсС в гептані), щоб отримати 360 МГ трет-бутил-2-метил-3-((4- (трифлюорометил)бензил)оксі)дзазетидин-1-карбоксилату у вигляді безбарвного масла.

МС (ЕРІ): т/2 - 290,1 (М-56--НІ-. вв87

З-Флюор-5-(трифлюорометил)бензил-4-метилбензенсульфонат

До розчину (З-флюор-5-(трифлюорометил)феніл)метанолу (100 мг, 72,5 мкл, 515 мкмоль, рівн.: 1) у ДХМ (2,58 мл) додавали п-толуенсульфоновий ангідрид (185 мг, 567 мкмоль), ДІПЕА (79,9 мг, 108 мкл, 618 мкмоль) та ДМАП (6,29 мг, 51,5 мкмоль).

Реакційну суміш перемішували протягом 4 год при 0 "С та протягом 2 днів при кімнатній температурі. Реакційну суміш поглинали Е(ОАс та промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари сушили над Мд5О4 та концентрували у вакуумі, що давало жовте масло (178 мг), яке використовували без додаткового очищення.

Аналогічно до ВВ39, і якщо не вказано інакше, проміжні сполуки, що наведені в наступній таблиці, отримано з наявних у продажу бензилбромідів або отриманих тозилатних проміжних сполук та відповідних трет-бутил-З-гідроксіазетидин-1- карбоксилатних будівельних блоків. оксі)дзазетидин; трифлюорацетатна сіль | (трифлюорометил)бензен МАНІ: оксі)дзазетидин; трифлюорацетатна сіль | (трифлюорометил)бензен МАНІ: 3-((3-Метокси-4-«(трифлюорометил) 4-(Бромометил)-2-метокси-1- 2622

ВВ45 |бензил) оксі)азетидин; (трифлюорометил)бензен ІМаНг трифлюорацетатна сіль

3-(3-Флюор-5-(трифлюорометил) З-флюор-5-«(трифлюорометил) 2501

ВВ56 |бензил) оксі)азетидин; бензил-4- (Мане трифлюорацетатна сіль метилбензенсульфонат (ВВ87) ввво 3-(3-Хлор-4-«-(трифлюорометил)бензил)| 4-"Бромометил)-2-хлор-1- 266,1 оксі)дзазетидин; трифлюорацетатна сіль | (трифлюорометил)бензен МАНІ: 1-«Бромометил)-2-флюор-4- 3-((2-флюор-4-(трифлюорометил) (трифлюорометил)бензен і трет- бутил-З3-гідрокси-3- 318,3

ВВб2 |бензил) окси)-3-«(трифлюорометил) азетидин; трифлюорацетатна сіль (трифлюорометил)азетидин-1- | (МУНГ ' карбоксилат (реєстр. Мо СА5: 398489-42-4 1-«Бромометил)-2-флюор-4- 3-(2-Флюор-4-«-трифлюорометил) (трифлюорометил)бензен і трет- 264 1

ВВб63 | бензил)окси)-3-метилазетидин; бутил-3-гідрокси-3- (Ма НІ трифлюорацетатна сіль метилазетидин-1-карбоксилат (реєстр. Мо СА5: 1104083-23-9 3-(2,4-Дифлюор-5-(трифлюорометил) . в. во

ВВб4 |бензил)оксі)азетидин; 1(Бромометил)-2,4-дифлюор-5-| 268,1 . (трифлюорометил)бензен ІМАНІ трифлюорацетатна сіль 3-(2-Флюор-5-(трифлюорометил) . 4. у

ВВб65 | бензил) оксі)азетидин; 2-(бромометил)-1-флюор-4 250,1 . (трифлюорометил)бензен ІМАНІ трифлюорацетатна сіль 3-(2-Флюор-5-(трифлюорометил) . в. 4.

ВВб66 | бензил) оксі)азетидин; 4-(бромометил)-2-флюор-1 250,1 . (трифлюорометил)бензен ІМАНІ трифлюорацетатна сіль 3-(2-Метокси-4-«(трифлюорометил) . в. у

ВВб7 |бензил) оксі)азетидин; трифтоорометитбензен, 4 Мане трифлюорацетатна сіль 3-(4-Хлор-2-«(трифлюорометил)бензил)| 1-«"Бромометил)-4-хлор-2- 266,2 вввв й , - оксі)дзазетидин; трифлюорацетатна сіль | (трифлюорометил)бензен МАНІ. . . . . 1-«Бромометил)-2,4- 232,1 вв88 І3-(2,4-Дихлорофеніл)метоксі|азетидин дихлоробензен Ман вв170 3-(3,4-Дихлоробензил)оксі)дазетидин; І|4-(Бромометил)-1,2- 232,1 2,2,2-трифлюорацетат дихлоробензен МАНІ. 3-(2,5-Дихлоробензил)оксі)дазетидин; |2-(Бромометил)-1,4- 232,1 вВ171 2,2,2-трифлюорацетат дихлоробензен МАНІ. 3-(3-"Трифлюорометокси)бензил) 3-«Бромометил)трифлюоро- 248,1 вв172 . . оксі)дазетидин; 2,2,2-трифлюорацетат |метокси-бензен МАНІ. . ами. а. трет-Бутил-З3-гідрокси-2- 2-Метил-3-(4-метил-З . метилазетидин-1-карбоксилат і 266,2

ВВ173)| (трифлюорометил) бензил)оксі) азетидин; 2,2,2-трифлюорацетат 4-(бромометил)-1-метил-2- іменг б (трифлюорометил)бензен . . и трет-Бутил-3-(гідроксиметил) 3-((2-Флюор'-4 (трифлюорометил) азетидин-1-карбоксилат і 264,2

ВВ178)|бензил) окси)метил)азетидин; 2,2,2- 1-(6 2 А Ман: трифлюорацетат -(бромометил)-2-флюор-4- ІМ-АНІ (трифлюорометил)бензен

І4--(Азетидин-3З-ілоксиметил)-3- (4-(Бромометил)-3- 3082 вВв180| флюорофеніл|-пентафлюор-6-сульфан;| флюорофеніл) пентафлюор-6- "

ІМАНІ" 2,2,2-трифлюорацетат сульфан пев. у трет-Бутил-З3-гідрокси-3-

З-(2-Флюор-4-(трифлюорометил) (трифлюорометил)піролідин-1- бензил)окси)-3- . 332,2 вв185 . . , карбоксилат і (трифлюорометил)упіролідин; 2,2,2- ІМАНІ трифлюорацетат 1-«(бромометил)-2-флюор-4- (трифлюорометил)бензен 3-(2,4-біс(Трифлюорометил)феніл) 1-«"Бромометил)-2,4- 336,2 ввВ187 й . метоксіазетидин біс(трифлюорометил)бензен МАНІ: 3-Д(К2-Метил-3-(трифлюорометил)феніл)| 1-«"Бромометил)-2-метил-3- 246,1 вв188 й метоксіїазетидин (трифлюорометил)бензен М-А-НІ--

1-«Бромометил)-2-метил-4- 3-Д(К2-Метил-4-«(трифлюорометокси) 262,1 вв189 фенілі| метокс|азетидин (трифлюорометокси)бензен (Манія 1-«Бромометил)-2-метил-4- 2-Метил-3-Ц(2-метил-4-«трифлюоро- (трифлюорометокси)бензен ї . А 276,2

ВВ190)| метокси)феніл|метоксі|)азетидин і . ІМ-АНІ-- трет-бутил-3-гідрокси-2- метилазетидин-1-карбоксилат 1-«"Бромометил)-2-метил-3- вв194 | 2-Метил-3-(2-метил-3-(трифлюоро- | (Трифлюорометил)бензен 260,2 метил) феніл|метоксі|азетидин трет-бутил-3-гідрокси-2- ІМ-АНІ-- метилазетидин-1-карбоксилат 3-Ц(4-Флюор-2-(трифлюорометил) 1-"Хлорометил)-4-флюор-2- 2502 вв207 | феніл| метоксЦазетидин; 4- (трифлюорометил)бензен (Ма НТ» метилбензенсульфонат (реєстр. Мо СА5 248262-29-5

Вико- те. у ристову-

З ІЗ Флюор 4-(трифлюорометокси) 4-«(Бромометил)-2-флюор-1- вали

ВВ212)| фенілі| метоксЦазетидин; 2,2,2- (трифлюорометокси)бензен без трифлюорацетат очищен- ня 3-((4-Метил-3--(трифлюорометил) 4-(Бромометил)-1-метил-2- 2462

ВВ217 |бензил) оксі)азетидин; 2,2,2- (трифлюорометил)бензен '

ІМ-АНІ-- трифлюорацетат трет-ВиОкК як основа

За аналогією до ВВ29 проміжні сполуки ВВ20О, ВВ25 і ВВ61 з наступної таблиці було отримано з наявних у продажу фенолів. Коли зазначено трифлюорацетатні солі, неочищений продукт, отриманий при концентрації реакційної суміші, використовували безпосередньо без додаткової нейтралізації або очищення. 3-(2-Флюор-4-«трифлюорометил) | 2-Флюор-4-(трифлюорометил)

ВВ20 | фенокси)метил)азетидин; фенол (реєстр. Мо САБ5: 77227- | 250,1 |ІМАНІ:" трифлюорацетатна сіль 78-2 216,1 ІМАНІ: 3-К2-Хлор-4-флюорофенокси) 2-Хлор-4-флюорофенол (очищено за

ВВ25 | Метиліазетидин (реєстр. Ме САБ: 1996-41-4) допомогою шк І ОФ-ВЕРХ) 2-Хлор-4-флюорофенол (реєстр. Мо САБ5: 1996-41-4) 3-(2-Хлор-4-флюорофенокси) і

ВВ | метил)-3-флюоразетидин; трет-Бутил-3-флюор-3- 234,1 ІМАНІ" трифлюорацетатна сіль (гідроксиметил)азетидин-1- карбоксилат (СА: 1126650-66- 5

За аналогією до ВВ26б проміжні сполуки ВВ21-8824 і ВВ28 з наступної таблиці було отримано з наявних у продажу фенолів. 4-(4-Флюор-2--(трифлюорометил) . й 4-Флюор-2-«(трифлюорометил) 278,1

ВВ21 |фенокси)метил)піперидин; фенол (СА: 130047-19-7) (МАНІ гідрохлоридна сіль 4-К2-Флюор-4-«(трифлюорометил) . І 2-Флюор-4-(трифлюорометил) 278,0 ввг2 фенокси)метил|/|піперидин; фенол (САВ: 77227-78-2) (Мане гідрохлоридна сіль

4-(2-Хлор-4-«-трифлюорометил) . , 2-Хлор-4-«-трифлюорометил) 2941

ВВ23 | фенокси)метил)піперидин; парохлоридна зт рид фенол (СА: 35852-58-5) (Мен 5-Ф -2-(пі -4- . . вв2а іпметокси бензин. 5-Флюор-2-гідроксибензонітрил | 235,1 МАНІ: . . ' (СА5: 91407-41-9) гідрохлоридна сіль 4-К(4-Флюор-2- . в. ,

ВВ28 | метилфенокси)метилі піперидин; 452-722). метилфенол (САВ: 224,0 ІМАНІ" гідрохлоридна сіль 3-(3,4-Дихлоробензил)оксі) 4-(Бромометил)-1,2- а

Вв17о азетидину 2,2,2-трифлюорацетат | дихлоробензен 232,1 МЕНІ вві 3-(2,5-Дихлоробензил)оксі) 2-(Бромометил)-1,4-

ВВ азетидину 2,2,2-трифлюорацетат | дихлоробензен 232,1 |МЕНІ 3-(3-"Трифлюорометокси) . .

ВВ172| бензил) оксі)азетидину 2,2,2- У (Бромометил)трифлюоро 248,1 ІМЕНІ" трифлюорацетат 2-Метил-3-((4-метил-3- трет-Бутил-З-гідрокси-2- .

ВВ173 (трифлюорометил)бензил)оксі)аз яром и "266,2 МАНІ: етидину 2,2,2-трифлюорацетат (трифлюорометил)бензен . . и . трет-Бутил-3-(гідроксиметил) 3-((2-Флюор-4-(трифлюоро азетидин-1-карбоксилат і 1-

ВВ178| метил) бензил)окси)метил) (бромометил)-2-флюор-4- 264,2 |ІМАНІ" азетидину 2,2,2-трифлюорацетат (трифлюорометил)бензен

І4--(Азетидин-3З-ілоксиметил)-3- (4-Бромометил)-3- вВВ180| флюорофеніл|-пентафлюор-6- флюорофеніл) пентафлюор-б- /| 308,2 |МАНІ" сульфану 2,2,2-трифлюорацетат | сульфан пев. у трет-Бутил-З3-гідрокси-3- били (трифлюорометил)піролідин-1- вв185 (трифлюорометил)піролідину карбоксилат і 1-(бромометил)-2-| 332,2 |(М-НІ- 7 флюор-4- 2,2,2-трифлюорацетат (трифлюорометил)бензен 3-(2,4-біс(Трифлюорометил) 1-«Бромометил)-2,4- і

Вв187 феніл|метоксі|азетидин біс(трифлюорометил)бензен 336,2 МЕНІ ввІ88 3-Д(2-Метил-3-«трифлюорометил) | 1-«"Бромометил)-2-метил-3- 246,1 феніл|метоксі|азетидин (трифлюорометил)бензен М-А-НІ-- ввів8о 3-Д(2-Метил-4-«трифлюоро- 1-«"Бромометил)-2-метил-4- 262,1 метокси) феніл|метоксііазетидин |(трифлюорометокси)бензен М-А-НІ-- 1-«Бромометил)-2-метил-4- 2-Метил-3-Ц2-метил-4- .

ВВ190) (трирфлюорометокси)феніл|метокс (трифлюорометокси)бензен ! 276,2

ПЦазетидин трет-бутил-3-гідрокси-2- ІМ-АНІ-- д метилазетидин-1-карбоксилат 1-«"Бромометил)-2-метил-3- 2-Метил-3-Ц2-метил-3- . . | (трифлюорометил)бензен ітрет- 260,2 вВ191 (грифлюорометил)феніліметокої) бутил-3-гідрокси-2- (Ма НТ» д метилазетидин-1-карбоксилат 3-Ц(4-Флюор-2-(трифлюорометил) | 1--Хлорометил)-4-флюор-2-

Ввв207| феніл|метоксЦазетидин; 4- (трифлюорометил)бензен 250,2 МАНІ метилбензенсульфонат (реєстр. Мо СА5 248262-29-5 3-К(З-Флюор-4-«трифлюоро- . а. 4. Використову-

ВВ212| метокси) феніл|метоксі|їазетидин; 4-(Бромометил)-2-фпюор-1 вали без (трифлюорометокси)бензен 2,2,2-трифлюорацетат очищення 3-((4-Метил-3-«(трифлюорометил) | 4-("Бромометил)-1-метил-2-

ВВ217|бензил)оксі)азетидин; 2,2,2- (трифлюорометил)бензен трет- | 246,2 МАНІ трифлюорацетат Вик як основа трет-Бутил-3-меркаптоазетидин- вв 3-(а-Флюор-6-(трифлюорометил) 1-карбоксилат і 2-(бромометил)- 8І бензил)тіо)дазетидину 2,2,2- 4 266,2 |ІМАНІ" -флюор-3-«(трифлюорометил) трифлюорацетат бензен

Методика 01 вво 4--2-Хлор-4-(трифлюорометил)фенокси|піперидин; трифлюорацетатна сіль

Суміш трет-бутил-4-(2-хлор-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоксилату (750,0 мг, 1,97 ммоль) у ДХМ (20 мл) і ТФК (0,76 мл) перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш концентрували. Залишок розчиняли у Н2О (20 мл) та промивали двічі

ПЕЕА - 10:1 (по 20 мл). Водний шар ліофілізували, що давало необхідний продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини (716 мг, 1,82 ммоль, 87,8 95). МС (ЕРІ): т/72 - 280,1 МАНІ.

Стадія а) трет-Бутил-4-(2-хлор-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилат

Суміш 2-хлор-4-(трифлюорометил)фенолу (500 мг, 2,54 ммоль), 1-Вос-4- гідроксипіперидину (768 мг, 3,82 ммоль) і трифенілфосфіну (1334 мг, 5,09 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували при 0 "С до повного розчинення. Повільно по краплям додавали рІАО (1542 мг, 7,63 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом З год, а потім концентрували під вакуумом. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, що давало необхідну сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (760 мг, 2 ммоль, вихід 78,7 до). МС (ЕРІ): т/2 - 324,0 |М-56--НІ-. вв57 3-((2-Флюор-6-(трифлюорометил)бензил)окси)метил)азетидин; трифлюороцтова сіль

До розчину 3-((2-флюор-6-(трифлюорометил)бензил)окси)метил)азетидин-1- карбоксилату (158 мг, 435 мкмоль) у ДХМ (1,74 мл) додавали ТФК (793 мг, 536 мкл, 6,96 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год.

Реакційну суміш концентрували, що давало 3-((2-флюор-6- (трифлюорометил)бензил)окси)метил)азетидин; трифлюорацетатну сіль (202 мг, 434 мкмоль, вихід 99,7 96) у вигляді безбарвного масла. Неочищений продукт використовували без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 264,1 |ІМ'АНІ".

Зо Стадія а) трет-Бутил-3-((2-флюор-4-«(трифлюорометил)бензил)окси)метил)азетидин- 1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(гідроксиметил)азетидин-і-карбоксилату (100 мг, 534 мкмоль) у сухому ТГФ (2,67 мл) додавали трет-бутоксид калію, 1,65 М розчин у ТГФ (340 мкл, 561 мкмоль), та каламутну реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв., після чого додавали 1-(бромометил)-2-флюор-6-(трифлюорометил)бензен (137 мг, 534 мкмоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Неочищену реакційну суміш розбавляли етилацетатом та екстрагували нас. водн. розчином МанНсСоОз, органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та випарювали досуха, щоб отримати безбарвне масло. Неочищений продукт імобілізували на ІзоЇше та очищали колонковою хроматографією елююванням від О до 30 956 ЕТОАс в суміші гептанів, щоб отримати трет-бутил-3-((2-флюор-6- (трифлюорометил)бензил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилат (158 мг, 413 мкмоль, вихід 77,3 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/72 - 308,1 ІМ-56--НІ-.

Методика 02 вВв1о 4-(2-Циклопентил-4-«(трифлюорометил)феніл|метил|піперидин; сіль мурашиної кислоти

Суміш трет-бутил-4-Ц(2-циклопентил-4-(трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1- карбоксилату (440 мг, 0,610 ммоль) та 5,0 мл 4 М НСІ в ЕТАс в ЕОАс (10 мл) перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок перерозчиняли у Н2О (5 мл) та двічі промивали ПЕ:ЕА (3:1; по 10 мл), та шари розділяли. Водний шар розчиняли за допомогою препаративної ВЕРХ, що давало бажану сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (124 мг, 0,350 ммоль, вихід 65,3 90). МС (ЕРІ): т/72 - 312,2 |МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-Ц2-циклопентил-4- (трифлюорометил)феніл|метиленіпіперидин-1-карбоксилат

Розчин трет-бутил-4-(2-бромо-4-(трифлюорометил)феніл|метилен|піперидин-1- карбоксилату (500 мг, 1,19 ммоль), циклопентилброміду (266 мг, 1,78 ммоль),

Іав(СЕз)рру)г(арру)РЕє (13,4 мг, 0,010 ммоль, реєстр. Мо САЗ 870987-63-6),

МіСіІ».дІуте (0,77 мг, 0,060 ммоль), аїтбрру (19,2 мг, 0,070 ммоль, реєстр. Мо САЗ 72914- 19-3), ТТМ55 (296 мг, 1,19 ммоль, реєстр. Ме САЗ 1873-77-4) і Маг2бОз (252 мг, 2,38 ммоль) у ДМФА (20 мл) дегазували, пропускаючи потік аргону протягом 20 хв. Реакційну суміш опромінювали синім СВД (4х1) при 25 "С протягом 16 год. Суміш розводили Него, а потім екстрагували тричі ЕОАс (по 100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, що давало сполуку у вигляді безбарвного масла (460 мг, 1,12 ммоль, 53,8 95). МС (ЕРІ): т/2 - 354,1 |ІМ-56--НІ-.

Стадія Б) трет-Бутил-4-((2-циклопентил-4-(трифлюорометил)феніл|метил|піперидин- 1-карбоксилат

До суміші трет-бутил-4-((2-циклопентил-4- (трифлюорометил)феніл|метилен|Іпіперидин-1-карбоксилату (460 мг, 0,640 ммоль) в

ЕОАс (10 мл) додавали вологий Ра/сС (40 мг), а потім суміш перемішували при 20 С протягом 12 год під Не (1520 мм На). Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували, що давало сполуку у вигляді безбарвного масла (460 мг, 1,12 ммоль, 99,5 95). МС (ЕРІ): т/2 - 356,1 |ІМАН-561-. вВ11 2-(4-Піперидилметил)-1,3-бензоксазол; сіль мурашиної кислоти

Розчин 2-амінофенолу (1,0 г, 9,16 ммоль) та 1-Вос-4-піперидилоцтової кислоти (2,68 г, 11 ммоль) у поліфосфорній кислоті (2,2 г) перемішували при 180 "С протягом 2 год.

Суміш розводили сумішшю 12 М водного розчину МНАОН та льоду, щоб досягнути рН » 7, а потім тричі екстрагували ЕТОАс (по 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О54, фільтрували та

Зо концентрували, а залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, що давало бажану сполуку у вигляді коричневого масла (251 мг, 0,960 ммоль, 9,7 95). МС (ЕРІ): т/7 - 217,2 М.-НІ".

Методика 03 вВ1З3 4--4-Хлор-3-(4-хлорофеніл)фенокси|піперидин; гідрохлоридна сіль

Розчин трет-бутил-4-(А-хлор-3-(4-хлорофеніл)фенокси|піперидин-1-карбоксилату (1000 мг, 2,37 ммоль) у 4 М розчині НСІ в діоксані (50 мл) перемішували при 20 с протягом 12 год. Суміш концентрували, що давало цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (845 мг, 2,35 ммоль, 96,2 965). МС (ЕРІ): т/7 - 322,0 ІМЕНІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-(3-бромо-4-хлорофенокси) піперидин-1-карбоксилат

Суміш 3-бромо-4-хлорофенолу (1000 мг, 4,82 ммоль), 1-Вос-4-гідроксипіперидину (1164 мг, 5,78 ммоль) та трифенілфосфіну (2529 мг, 9,64 ммоль) перемішували у ТГФ (10 мл) до повного розчинення. Потім повільно по краплям додавали ОІАО (1948 мг, 9,64 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год, концентрували, та залишок очищали обернено-фазовою флеш-хроматографією, що давало сполуку у вигляді жовтого масла (1300 мг, 3,33 ммоль, 69,0 90). МС (ЕРІ): пп/2 - 336,0 (М-56--НІ-.

Стадія Б) трет-Бутил-4-(І4-хлор-3-(4-хлорофеніл)уфенокси|піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(3-бромо-4-хлорофенокси)піперидин-1-карбоксилату (1150 мг, 2,94 ммоль) і 4-хлорофенілборонової кислоти (506 мг, 3,24 ммоль), МагСОз (1248 мг, 11,8 ммоль) в 1,4-діоксані (20 мл) і н:о (5 мл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (340 мг, 0,290 ммоль, реєстр. Мо СА5З 14221-01-3), та суміш перемішували при 110 С під атмосферою Ме протягом 12 год. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували, а залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням градієнтом 5-20 95 ЕІАсС-ПЕ, що давало бажану сполуку у вигляді світло-жовтого масла (1100 мг, 2,6 ммоль, 88,5 96). МС (ЕРІ): т/72 - 366,1 |М- 56-НІ. вВ14 4-(2-(1Н-Піразол-4-іл)-4--трифлюорометил)феніл|метилі|піперидин; трифлюорацетатна сіль 60 До суміші трет-бутил-4-Ц(2-(1-трет-бутоксикарбонілпіразол-4-іл)-4-(трифлюорометил)

феніл|метил|піперидин-1-карбоксилату (150,0 мг, 0,290 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали

ТФК (1,0 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 15 год. Суміш концентрували під вакуумом, а потім ліофілізували, що давало цільову сполуку у вигляді світло-жовтої смоли (149 мг, 0,280 ммоль, вихід 85,1 905). МС (ЕРІ): т/72 - 310,0 ІМ'-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-|(2-(1-трет-бутоксикарбонілпіразол-4-іл)-4- (трифлюорометил)феніл|метиленіІпіперидин-1-карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-(2-бром-4-(трифлюорометил)феніл|метилен|піперидин-1- карбоксилату (600 мг, 1,43 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3З-діоксолан-2- іл)піразол-1-карбоксилату (846 мг, 2,86 ммоль) і К»2СОз (592 мг, 4,28 ммоль) у ДМФА (10 мл) і НгО (0,5 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 год. Суміш виливали у НгО (30 мл) та екстрагували двічі ЕТОАс (по 50 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над Маг25054 та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, що давало сполуку у вигляді світло-жовтого масла (520 мг, 1,02 ммоль, вихід 71,8 95). МС (ЕРІ): т/72 - 308,1 (МАНІ».

Стадія р) трет-Бутил-4-|(2-(1-трет-бутоксикарбонілпіразол-4-іл)-4- (трифлюорометил)феніл|метилі|Іпіперидин-1-карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-|((2-(1-трет-бутоксикарбонілпіразол-4-іл)-4- (трифлюорометил)феніл|метилен|Іпіперидин-1-карбоксилату (180 мг, 0,350 ммоль) та вологого Ра/С (18 мг) в ЕТОАс (10 мл) перемішували при 30 "С протягом 24 год в атмосфері Нео (41520 мм На). Суміш фільтрували та концентрували під вакуумом, що давало сполуку у вигляді коричневого масла (150 мг, 0,290 ммоль, 83 965). МС (ЕРІ): т/7 - 354,1 ІМ-56-100--НІх. вВв18 4--2--2-Хлорофеніл)етиніл|піперидин

До суспензії трет-бутил-4-((2-хлорофеніл)етиніл)піперидин-1-карбоксилату (0,05 г, 0,156 ммоль) і Меон (3 мл) додавали 4 М НСЇ в діоксані (0,391 мл, 1,56 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш випарювали досуха, та залишок очищали розчиненням у діїзопропіловому етері, відфільтровували та додатково сушили під глибоким вакуумом, що давало цільову

Зо сполуку у вигляді білої твердої речовини у вигляді гідрохлоридної солі (0,02 г, 50 9).

МС (ЕРІ): т/2 - 220,1 МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-(2-(2-хлорофеніл)етиніл|піперидин-1-карбоксилат

У герметично закритій пробірці суміш трет-бутил-4-етинілпіперидин-1-карбоксилату (0,1 г, 0,478 ммоль, реєстр. Мо СА5 287192-97-6), 1-бромо-2-хлоробензену (0,084 мл, 0,717 ммоль), йодиду купруму (І) (0,002 г, 0,009 ммоль), ТЕА (0,666 мл, 4,78 ммоль) та хлориду біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) (0,027 г, 0,038) у ТГФ (2,8 мл) дегазували протягом 5 хв. в атмосфері аргону. Реакційну суміш потім нагрівали до 70 "С та перемішували протягом 4 год. Суміш фільтрували через шар Оісаїйе, промивали Е(ОАСс, та маточний розчин випарювали до сухого залишку. Залишок очищали флеш- хроматографією на силікагелі елююванням градієнтом 0-50 956 ЕОАс/н-гептан, що давало цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,05 г, 33 95). МС (ЕРІ): т/7 - 264,1 (ІМ-56--НІ". ввава трет-Бутил-4-(2г-флюор-4-(трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1-карбоксилат

Дегазований розчин трет-бутил-4-метиленпіперидин-1-карбоксилату (4465 мг, 22,6 ммоль, реєстр. Ме САБ5 159635-49-1) у 9-ВВМ (45,3 мл, 22,6 ммоль) нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури цей розчин додавали до розчину 4-бромо-3-флюоробензотрифлюориду (5,0 г, 20,6 ммоль, реєстр. Мо САЗ 40161-54-4), Ра(аррі)Сі» (1514 мг, 2,06 ммоль) та КгСОз (5687 мг, 41,1 ммоль) у ДМФА (50 мл) і воді (5 мл). Отриману суміш нагрівали при 80 "С протягом 5 год. Після того як суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали у воду, рН доводили до 11 за допомогою 10 95 водного Маон, та суміш екстрагували ЕОАс.

Об'єднані органічні екстракти сушили насиченим водним розчином хлориду натрію та

Маг25О4, фільтрували та випарювали, що давало залишок, який додатково очищали колонковою хроматографією (силікагель; ПЕ:ЕТОАс - 10:1 до 5:1), що давало вказану сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (240 мг, 3,2 96). МС (ЕРІ): т/7 - 306

ІМ-аАН-561-. ввота

Суміш трет-бутил-4-Ц(2-циклопропіл-4-(трифлюорометил)феніл|метилен|піперидин-1- бо карбоксилату (1000 мг, 2,62 ммоль) та РІО2 (100 мг, 0,440 ммоль) в ЕОАс (20 мл)

перемішували при 20 С протягом 12 год в атмосфері Но (1520 мм На). Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували, щоб отримати сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (940 мг, 93,5 95). МС (ЕРІ): т/72 - 328,2 МАНІ".

Стадія а) 2-Бромо-1-(бромометил)-4-«-(трифлюорометил)бензен

Суміш 2-бромо-1-метил-4-«-(трифлюорометил)бензену (5,5 г, 23,0 ммоль, реєстр. Мо

СА5 128-08-5), бензоїлпероксиду (835 мг, 3,45 ммоль) та МВ5 (4,07 г, 23,01 ммоль) у

СС (50,0 мл, 23,0 ммоль) перемішували при 70 "С протягом 5 год. Суміш виливали у воду (20 мл) та двічі екстрагували ДХМ (по 20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Маг2г50Ох4, фільтрували та концентрували у вакуумі, що давало бажану сполуку у вигляді світло- жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення (7,1 г, 97 бо).

Стадія б) 2-Бромо-1-(діетоксифосфорилметил)-4-«(трифлюорометил)бензен

Суміш 2-бромо-1-(бромометил)-4-(трифлюорометил)бензену (7,1 г, 22,3 ммоль) та триетилфосфіту (30 мл) перемішували при 155 "С протягом 5 год. Суміш концентрували у вакуумі, щоб видалити триетилфосфіт, залишок розбавляли водою (100 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма250О4, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (ПЕ-ЕОАс - 100:1 до 10:1), що давало сполуку у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували без додаткового очищення на наступній стадії (8 г, 95,5 б).

Стадія с) трет-Бутил-4-(2-бромо-4-(трифлюорометил)бензиліден)піперидин-1- карбоксилат

До суміші 2-бромо-1-(діетоксифосфорилметил)-4-(трифлюорометил)бензену (6,9 г, 18,4 ммоль) у ТГФ (100 мл) додавали гідрид натрію (2,21 г, 55,2 ммоль) при 0 «С. Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год, потім додавали 1-Вос-4-піперидон (7,33 г, 36,79 ммоль, реєстр. Ме САБ 79099-07-3), та суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год.

Суміш виливали у воду (100 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл),

Зо сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (ПЕ:ЕА - 100:1 до 50:1), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді жовтувато-білої твердої речовини (4 г; 51,7 95). МС (ЕРІ): т/2 - 365,9 |М-56--НІ".

Стадія а) трет-бутил-4-(2-циклопропіл-4- (трифлюорометил)феніл|метиленіІпіперидин-1-карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-(2-бромо-4-(трифлюорометил)феніл|метилен|піперидин-1- карбоксилату (2,0 г, 4,76 ммоль), циклопропілборонової кислоти (818 мг, 9,52 ммоль, реєстр. Мо СА5 411235-57-9) та карбонату калію (1973 мг, 14,3 ммоль) у ДМФА (10 мл) і воді (0,5 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері азоту протягом 12 год. Суміш виливали у воду (50 мл), тричі екстрагували ЕГОАс (по 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Ма250О54 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, що давало необхідну сполуку у вигляді світло-жовтого масла (1020 мг, вихід 56,2 95). МС (ЕРІ): т/72 - 326,0

ІМ-56--НІ-.

ВВ5За трет-Бутил-3-((4-хлорофеніл)метокси|піролідин-1-карбоксилат

До розчину М-Вос-3-гідроксипіролідину (1,0 г, 5,34 ммоль) та 4-хлоробензилброміду (1,32 г, 6,41 ммоль) в АСМ (10 мл) додавали карбонат калію (1,48 г, 10,68 ммоль).

Суміш перемішували при 80 С протягом 15 год. Потім суміш концентрували та розводили водою і тричі екстрагували ЕТОАс (по 10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували, що давало бажану сполуку у вигляді безбарвного масла (326 мг, вихід 19,6 до), МС (ЕРІ): т/72 - 256,0 М-56--НІ".

Методика 04 ввВв7о 3-4-"Трифлюорометил)феноксЦазетидин

До розчину трет-бутил-3-І4--(трифлюорометил)феноксі|азетидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,58 ммоль, ВВ7ба) у ДХМ (3 мл) додавали ТФК (1,0 мл, 0,950 ммоль) при 25 "С, реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 12 год. Вказану суміш концентрували, та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, щоб отримати сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (150 мг, 0,690 ммоль, 43,8 95). МС (ЕРІ): 60 т/2 - 218,1 (МАНІЦ».

вв7га трет-Бутил-4-(4-хлор-3-циклопропілфенокси)піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(3-бромо-4-хлорофенокси)піперидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,28 ммоль, ВВ90), карбонату калію (354 мг, 2,56 ммоль) і циклопропілборонової кислоти (121 мг, 1,41 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) і воді (1 мл) додавали (|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценІідихлоропаладій (І) (187,28 мг, 0,260 ммоль). Суміш перемішували при 100 "С під атмосферою азоту протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат розбавляли ЕТОАс (30 мл), промивали водою, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію, органічну фазу сушили над Маг250х4, концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем (елююванням градієнтом 5- 10 95 ЕІЮДАсС-ПЕ), що давало сполуку у вигляді світло-жовтого масла (220 мг, 48,9 95).

МС (ЕРІ): т/72 - 296,1 ІМ-56--НІ». вв7За трет-Бутил-4-(4-хлор-3-морфолінофенокси)піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(3-бромо-4-хлорофенокси)піперидин-1-карбоксилату (500 мг, 1,28 ммоль, ВВ90), карбонату цезію (834 мг, 2,56 ммоль), (К)-(-4)-2,2- бісі(дифенілфосфіно)-1,1"-бінафталену (159 мг, 0,260 ммоль) та морфоліну (112 мг, 1,28 ммоль) у ДМФА (10 мл) додавали трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (187 мг, 0,260 ммоль), та суміш перемішували при 110 С в атмосфері азоту протягом 12 год.

Реакційну суміш фільтрували, фільтрат розбавляли ЕОАс (30 мл), промивали водою, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію, органічну фазу сушили над Ма2504 та концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем (елююванням градієнтом 5-10 95 ЕТОАс-ПЕ), що давало необхідну сполуку (360 мг, вихід 70,9 95) у вигляді світло- жовтого масла. МС (ЕРІ): т/72 - 397,1 МАНІ". ввВ7да трет-Бутил-4-(2-метил-4-(-трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(2-бромо-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилату (2,0 г, 4,71 ммоль, ВВ74Б) у ТГФ (40 мл) по краплям додавали метиллітій (11,8 мл, 18,9 ммоль) при -70 "С. Суміш перемішували при -70 "С протягом 1 год, а

Зо потім перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш виливали у льодяну воду (100 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг5О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, щоб отримати сполуку у вигляді світло - жовтої твердої речовини (780 мг, 46 90). МС (ЕРІ): т/2 - 260,1 |М-100--НІ-. вв7ба трет-Бутил-4-(2-ціано-4-(трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоксилат

До розчину ціаніду цинку (2214 мг, 18,9 ммоль) та трет-бутил-4-(2-бромо-4- (трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоксилату (1600 мг, 3,77 ммоль, ВВ74Б) у

ДМАА (30 мл) додавали аррі (627 мг, 1,13 ммоль), М,М-діізопропілетиламін (1,97 мл, 11,3 ммоль), порошок цинку (245 мг, 3,77 ммоль) та Раз(ава)з (1036 мг, 1,13 ммоль) при 20 С, потім суміш перемішували при 140 "С під атмосферою азоту протягом 4 год.

Суміш фільтрували. Фільтрат виливали у воду (100 мл) та тричі екстрагували ЕТОАсС (по 50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Маг5054 та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, що давало цільову сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (2,3 г, неочищений). МС (ЕРІ): т/2 - 315,0 ІМ-56--НІ-. вВ7ба трет-Бутил-4-(оксазолої5,4-с|Іпіридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоксилат

До розчину гексахлоретану (2,47 г, 10,4 ммоль) у толуені (20 мл) додавали

БО трифенілфосфін (3,28 г, 12,5 ммоль) та МЕїз (4,65 мл, 33,4 ммоль). Суміш перемішували при 80 "С протягом 5 хв., потім додавали трет-бутил-4-(2-((З-гідрокси-4- піридил)аміно|-2-оксоетил|піперидин-1-карбоксилат (1,4 г, 4,17 ммоль) та перемішували при 80 С протягом 12 год. Суміш концентрували, щоб видалити толуен, потім розводили водою (100 мл) та тричі екстрагували ЕОАс (по 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі (ПЕЯЕОАс - 10:1 до 1:0), що давало вказану сполуку у вигляді жовтого масла (814 мг, вихід 21 95). МС (ЕРІ): т/72 - 318,1 МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-(2-(З-гідрокси-4-піридил)аміно|-2-оксоетил|піперидин-1- 60 карбоксилат

До розчину 4-амінопіридин-З-олу (3,0 г, 27,3 ммоль) і 1-Вос-4-піперидилоцтової кислоти (7,95 г, 32,7 ммоль) у ДМФА (30 мл) додавали НОВІ (6,26 г, 40,9 ммоль), ЕОСІ (6,34 г, 40,87 ммоль) і МЕїЇз (11,39 мл, 81,74 ммоль). Суміш перемішували при 20" протягом 15 год. Потім суміш концентрували, залишок поглинали водою (100 мл), а потім тричі екстрагували ЕТОАс (по 20 мл). Органічну фазу промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг2504 та концентрували. Залишок очищали обернено-фазовою хроматографією та ліофілізували, що давало дві серії необхідної сполуки. Серія 1 у вигляді безбарвної твердої речовини (1,2 г, чистота 85 965, 11,1 95), та серія 2 у вигляді безбарвної твердої речовини (520 мг, чистота 76,7 95, вихід 4,4 95). МС (ЕРІ): т/72 - 336,1 МАНІ" для обох серій. вВ77 4-Хлор-3-(2-піперидин-4-ілетиніл)піридин

Проміжну сполуку ВВ77 отримували аналогічно до ВВ18, але з використанням 3- бромо-4-хлоропіридину на стадії а), що давало цільову сполуку у вигляді оранжевої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/2 - 221,1 МАНІ". вв7в

З-Хлор-2-(2-піперидин-4-ілетиніл)піридин

Проміжну сполуку ВВ78 отримували аналогічно до ВВ18, але з використанням 2- бромо-3-хлоропіридину на стадії а), що давало цільову сполуку у вигляді жовтої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/2 - 221,1 |МАНІ". вв79 4--2--2-Хлор-4-флюорофеніл)етиніл|піперидин

Проміжну сполуку ВВ79 отримували аналогічно до ВВ18, але з використанням 1- бромо-2-хлор-4-флюоробензену на стадії а), що давало цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/2 - 238,1 МАНІ». ввво 4--2--(3-Хлорофеніл)етиніл|піперидин

Проміжну сполуку ВВ8О0 отримували аналогічно до ВВ18, але з використанням 1- бромо-З-хлоробензену на стадії а), що давало цільову сполуку у вигляді безбарвної

Зо аморфної твердої речовини. МС (ЕРІ): т/2 - 220,2 |МНІ». вва1 4--2--4-Хлорофеніл)етиніл|піперидин

Проміжну сполуку ВВ81 отримували аналогічно до ВВ18, але з використанням 1- бромо-4-хлоробензену на стадії а), що давало цільову сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 220,2 |М-НІ". ввва2 4--2--2-Хлор-4-хлорофеніл)етиніл|піперидин

Проміжну сполуку ВВ82 отримували аналогічно до ВВ18, але з використанням 1- бромо-2,4-дихлоробензену на стадії а), що давало цільову сполуку у вигляді світло- жовтої аморфної твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 254,1 МЕНІ". вввз3 4--2--2-Хлорофеніл)етиніл|піперидин-4-ол

Проміжну сполуку ВВ83 отримували аналогічно до ВВ18, але з використанням трет- бутил-4-етиніл-4-гідроксипіперидин-1-карбоксилату (реєстр. Ме САБ 275387-83-2) на стадії а), що давало цільову сполуку у вигляді жовтої аморфної твердої речовини. МС (ЕР): т/2 - 218,1 |М-НгО -НІ-. вв84 3-(2--2-Хлорофеніл)етиніл|іазетидин

До розчину трет-бутил-3-(2-(2-хлорофеніл)етиніл|Іазетидин-1-карбоксилату (0,035 г, 0,120 ммоль) у ДХМ (0,6 мл) додавали ТФК (0,92.4 мл, 1,2 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Суміш розбавляли ДХМ, виливали у насичений водн. розчин МансСоОз та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг2505, фільтрували, випарювали та додатково сушили під глибоким вакуумом, що давало неочищену цільову сполуку (0,02 г, 87 9о) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/7 - 192,0 ІМ.ААНІ».

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-(2-хлорофеніл)етиніл|Іазетидин-1-карбоксилат

Сполуку отримували аналогічно до проміжної сполуки ВВ18, але з використанням трет-бутил-З-етинілазетидин-1-карбоксилату (реєстр. Мо СА5 287193-01-5) на стадії а), бо що давало цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 236,1 |М-

56-НІ. вв85 3-(2-(2,4-Дихлорофеніл)етиніл|азетидин

Проміжну сполуку ВВ85 отримували аналогічно до проміжної сполуки ВВ84, але з використанням 1-бромо-2,4-дихлоробензену на стадії а), що давало цільову сполуку у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/7 - 226,1 МАНІ". ввв86 3-(2--2-Хлор-4-флюорофеніл)етиніл|іазетидин

Проміжну сполуку ВВ8б6 отримували аналогічно до проміжної сполуки ВВ84, але з використанням 1-бромо-2-хлор-4-флюоробензену на стадії а) що давало цільову сполуку у вигляді жовтого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 210,1 МАНІ».

Аналогічно до ВВЗОа з відповідних будівельних блоків було отримано наступні будівельні блоки. трет-Бутил-4-(2-метил-4- Метипецпіперидин-! Й вво4а (трифлюорометил)феніл)метил) карбоксилат 4-Бромо-3- 302,1 |ІМАН-56Г піперидин-1-карбоксилат метилбензотрифлюорид трет-Бутил-4- трет-Бутил-4-|(2г-хлор-4- ве лен іперидин-1- вв5б5ба (грифлюсрометил)феніліметил) карбоксилат 4-Бромо-3- 322,0 ІМ-аА-Н-561 рид р хлоробензотрифлюорид

Аналогічно до ВВі5бЗа з відповідних будівельних блоків було отримано наступні будівельні блоки. трет-Бутил-3-(2-хлорофеніл) . . . в.

ВВ49а | метокси|піролідин-1- 2-Хпоробензилоромід М-Вос-3- 56,0 (М-Б5баНГ гідроксипіролідин карбоксилат трет-Бутил-3-|(З-хлорофеніл) . . . .

ВВ50а | метокси|піролідин-1- З -клорорензилоромід М-ВО фрБв,о ІМ-564 НІ -гідроксипіролідин карбоксилат

Аналогічно до ВВО, стадії а з відповідних вихідних речовин було отримано наступні будівельні блоки. . са луо. 2-Хлорофенол трет-Бутил-3- вва47а трет Бутил З Де-хлорофенокси) (гідроксиметил)піролідин-1- 256,0 метиліпіролідин-1-карбоксилат ІМ-56--НІ карбоксилат . а и. 4-Хлорофенол трет-Бутил-3- вв5б5га трет Бутил З Ца-хлорофенокси) (гідроксиметил)піролідин-1- 256,0 метиліпіролідин-1-карбоксилат ІМ-56--НІ: карбоксилат трет-Бутил-3-І4--трифлюоро- 4-«Трифлюорометил)фенол Використову:

ВВ7ба | метил)уфеноксЦазетидин-1- трет-Бутил-з-гідроксіазетидин- додаткового карбоксилат 1-карбоксилат очищення трет-Бутил-3-|4-хлор-4- 1-Вос-4-Гідроксипіперидин 4- 3240

ВвВ7/та )(трифлюорометил)фенокси|піпе | Хлор-3- "

ІМ-56--НІ ридин-1-карбоксилат (трифлюорометил)фенол трет-Бутил-4-(2-бромо-4- 2-Бромо-4- 369 9

ВВ745 )(трифлюорометил)фенокси|піпе | (трирлюорометил)фенол 1- т

ЩИ т . ІМ-56--НІ ридин-1-карбоксилат вос-4-гідроксипіперидин . алі. З-Хлорофенол трет-Бутил-3- вввоа | Рет Бутил З (З-хлорофенокси) (гідроксиметил)піролідин-1- 256,0 метиліпіролідин-1-карбоксилат ІМ-56--НІ карбоксилат трет-Бутил-4-(3-бромо-4- . ЩИ . .

ВВ890 |хлорофенокси)піперидин-1- у Бромо тхлорофенол 1 ос м'ББІНІ карбоксилат др рид

Методика 05 вВ51 4-(2-Циклопропіл-4-«-(трирфлюорометил)феніл|метил|піперидин, сіль мурашиної кислоти

До суміші трет-бутил-4-((2-циклопропіл-4-(-трифлюорометил)феніл|метил|піперидин- 1-карбоксилату (940 мг, 2,45 ммоль, ВВ51а) у ДХМ (10 мл) додавали ТФК (2,0 мл, 2,45 ммоль). Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш концентрували під вакуумом. Залишок двічі очищали препаративною ВЕРХ, щоб отримати бажану сполуку у вигляді світло-жовтої смоли (111 мг, 12,4 95). МС (ЕРІ): т/7 - 284,2 ІМ НІ".

Стадія а) 2-Бромо-1-(бромометил)-4-«(трифлюорометил)бензен

СА5 128-08-5), бензоїлпероксиду (835 мг, 3,45 ммоль) та МВ5 (4,07 г, 23,0 ммоль) у

СС (50,0 мл, 23,0 ммоль) перемішували при 70 "С протягом 5 год. Суміш виливали у воду (20 мл) та двічі екстрагували ДХМ (по 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Маг250.2, фільтрували та концентрували у вакуумі, що давало сполуку у вигляді світло-жовтого масла (7,1 г, 97 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Суміш 2-бромо-1-(бромометил)-4-(трифлюорометил)бензену (7,1 г, 22,3 ммоль) та триетилфосфіту (30,0 мл) перемішували при 155"С протягом 5 год. Суміш концентрували у вакуумі, щоб видалити триетилфосфіт. Залишок виливали у воду (100 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Ма2504, фільтрували та концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією (ПЕЕА - 100:1 до 10:11), що давало цільову сполуку у вигляді світло-жовтого масла (8 г, 21,3 ммоль, 95,5 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

До суміші 2-бромо-1-(діетоксифосфорилметил)-4-(трифлюорометил)бензену (6,9 г,

Зо 18,4 ммоль) у ТГФ (100 мл) додавали Ман (2,21 г, 55,2 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год, потім додавали 1-Вос-4-піперідон (7,33 г, 36,8 ммоль, реєстр. Мо СА5 79099-07-3), та суміш перемішували при 20 С протягом 12 год.

Суміш виливали у воду (100 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 100 мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (ПЕ:ЕА - 100:1 до 50:1), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді жовтувато-білої твердої речовини (4 г; 9,52 ммоль, 51,7 96). МС (ЕРІ): т/72 - 365,9 |М-56--НІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-((2-циклопропіл-4- (трифлюорометил)феніл|метилен|піперидин-1-карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-(2-бромо-4-(трифлюорометил)феніл|метилен|піперидин-1- карбоксилату (2,0 г, 4,76 ммоль), циклопропілборонової кислоти (818 мг, 9,52 ммоль, реєстр. Мо СА5 411235-57-9) та карбонату калію (1973 мг, 14,3 ммоль) у ДМФА (10 мл) і воді (0,5 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері азоту протягом 12 год. Суміш виливали у воду (50 мл) та тричі екстрагували ЕОАс (по 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над

Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ, що давало необхідну сполуку у вигляді світло-жовтого масла (1020 мг, вихід 56,2 965). МС (ЕР): т/2 - 326,0 М-56--НІ".

Стадія є) трет-Бутил-4-Ц(2-циклопропіл-4-(трифлюорометил)феніл|метил|піперидин- 1-карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-Ц(2-циклопропіл-4-(трифлюорометил)феніл|метилен|піперидин-1- карбоксилату (1000 мг, 2,62 ммоль) та РІО2 (100 мг, 0,440 ммоль) в ЕОАс (20 мл) перемішували при 20 "С протягом 12 год в атмосфері водню (1520 мм На). Потім суміш фільтрували, та фільтрат концентрували, щоб отримати сполуку у вигляді світло -жовтої твердої речовини (940 мг, вихід 93,5 95). МС (ЕРІ): т/72 - 328,2 МАНІ».

Методика 06 ввог2

М-Метил-М-(4-"-трифлюорометил)феніл|піперидин-4-амін; трифлюорацетатна сіль бо До розчину трет-бутил-4-(М-метил-4-(трифлюорометил)аніліно|піперидин- 1-

карбоксилату (150 мг, 0,420 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,1 мл) при 0 "с.

Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (у присутності ТФК), що давало необхідний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (120 мг, 77,0 95). МС (ЕРІ): т/72 - 259,2 МАНІ.

Стадія а) трет-Бутил-4-І4--трифлюорометил)аніліно|Іпіперидин-1-карбоксилат

До розчину п-трифлюорометиланіліну (1,17 мл, 9,31 ммоль, реєстр. Мо СА5 455-14- 1) у ДХМ (30 мл) додавали АсСОН (0,560 г, 9,31 ммоль) та 1-8ОС-4-піперидон (2,78 г, 14,0 ммоль, реєстр. Мо СА5 79099-07-3). Потім обережно додавали розчин 1 М ВНз/ТГФ (27,9 мл, 27,9 ммоль) при 0 "С в атмосфері азоту. Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Суміш виливали у насичений водний розчин МНАСІ (30 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари двічі промивали водою Нео, а потім насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг2504 та концентрували у вакуумі, щоб отримати жовтий залишок, який очищали на колонці з силікагелем елююванням градієнтом ПЕ:ЕТОАс (від 20:1 до 5:1), що давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (2,0 г; 62,4 95). МС (ЕРІ): т/2 - 289,1 |ІМ-56--НІ".

Стадія р) трет-Бутил-4-|(М-метил-4--трифлюорометил)аніліно|піперидин-1- карбоксилат

До розчину Ман (52,3 мг, 60,0 95 мас., 1,31 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали трет- бутил-4-(А-«(трифлюорометил)аніліно|піперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,870 ммоль) при 0 С ов атмосфері азоту. Суміш перемішували при 0 "С протягом 15 хв., а потім додавали йодометан (371 мг, 2,61 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 80 с протягом 12 год. Реакційну суміш виливали у воду (20 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс, об'єднані органічні шари двічі промивали водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, щоб отримати світло-жовтий залишок, який очищали на колонці з силікагелем елююванням градієнтом ПЕсЕТОАс (від 20:1 до 5:1), що давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (160 мг; 51,3 90). МС (ЕРІ): т/2 - 303,1 ІМ-56--НІ". ввоз

Зо М-Метил-М-(4-"'трифлюорометил)феніл)азетидин-3-амін (сіль трифлюороцтової кислоти)

Цільову сполуку отримували за аналогією до методики Об з трет-бутил-3-|(М-метил- 4-«(трифлюорометил)аніліноІазетидин-1-карбоксилату (48 965). МС (ЕРІ): т/2 - 231,1

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(І4--трифлюорометил)аніліно|Іазетидин-1-карбоксилат

До розчину п-трифлюорометиланіліну (0,780 мл, 6,21 ммоль, реєстр. Мо СА5 455-14- 1), АСОН (1,86 г, 31,0 ммоль) і 1-80С-3-азетидинону (2,13 г, 12,4 ммоль, реєстр. Мо СА5 398489-26-4) в ЕН (10 мл) додавали Мавнзсм (1,95 г, 31,0 ммоль) при 25 70. Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Реакційну суміш виливали у насичений розчин

МНАСІ (20 мл) та двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари двічі промивали

НгО ії насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, щоб отримати жовтий залишок, який очищали на колонці з силікагелем елююванням градієнтом ПЕ:ЕЇОАсС (від 10:1 до 5:1), що давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (340 мг; 17,3 95). МС (ЕРІ): т/72 - 261,1 |М- 56-НІ.

Стадія р) трет-Бутил-3-|(М-метил-4-«трифлюорометил)аніліно|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(4--трифлюорометил)аніліно|азетидин-1-карбоксилату (300 мг, 0,950 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали Ман (45,5 мг, 60 95 мас., 1,14 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 15 год, а потім додавали йодометан (404 мг, 2,85 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Реакційну суміш виливали у НгО (20 мл) та двічі екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари тричі промивали НО та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг250О»4 та концентрували у вакуумі, щоб отримати жовтий залишок. Залишок очищали на колонці з силікагелем елююванням градієнтом ПЕ:ЕЇОАсС (від 10:1 до 5:1), що давало необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (310 мг; 98,9 95). МС (ЕРІ): т/2 -275,2 |М- 56-НІ.

Методика 07 вво4 бо М-Метил-М-(піперидин-4-іл)-2-(3-«"(трифлюорометил)феніл)ацетаміду гідрохлорид

До розчину трет-бутил-4-Іметил-(2-І3- (трифлюорометил)феніліацетиліаміно|Іпіперидин-1-карбоксилату (0,080 г, 200 мкмоль) у

ДХМ (1 мл) додавали 2 М розчин НСЇІ в діетиловому етері (999 мкл, 2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом ночі, а потім концентрували у вакуумі, щоб отримати цільову сполуку (67 мг, 199 мкмоль) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 301,2 МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-|метил-(2-І3- (трифлюорометил)феніліацетиліаміно|Іпіперидин-1-карбоксилат

До суміші 2-(3--'трифлюорометил)феніл)оцтової кислоти (105 мг, 513 мкмоль, реєстр.

Мо САБ 351-35-99 у ДМФА (5 мл) при перемішуванні додавали НАТО (195 мг, 513 мкмоль) та ДІПЕА (181 мг, 244 мкл, 1,4 ммоль). Після 15 хв. перемішування додавали трет-бутил-4-(метиламіно)піперидин-1-карбоксилат (0,100 г, 467 мкмоль, реєстр. Мо СА5 147539-41-1), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та промивали НгО. Органічну фазу концентрували, що давало неочищений продукт, який очищали флеш-хроматографією на колонці з 20 г 5іО», використовуючи суміш елюентів н-гептану та ЕТОАс (від 0 95 до 100 95), щоб отримати бажану сполуку у вигляді світло-жовтого масла (85 мг, 213 мкмоль). МС (ЕРІ): т/7 - 459,259 |М. СНнзСМАМНАЇ.

Методика 08 вв194 3-(4-Хлор-3-циклопропілфеноксі)зазетидин

До розчину /трет-бутил-3-(4-хлор-3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоксилату (0,023 г, 0,057 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,088 мл, 1,14 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розбавляли

ДХМ, виливали у нас. водн. розчин МансСоО»з та екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма250», фільтрували та випарювали досуха, щоб отримати неочищену цільову сполуку (0,007 г, 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/2 - 224,1 МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(3-бромо-4-хлорофеноксі)азетидин-1-карбоксилат

Зо У герметично закритій пробірці З3-бромо-4-хлорофенол (0,1 мг, 0,482 ммоль) та трет- бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилат (0,083 г, 0,482 ммоль) розчиняли в толуені (1,5 мл). Флакон дегазували аргоном, потім додавали (трибутилфосфораніліден)ацетонітрил (реєстр. Мо САБ5 157141-27-0, 0,195 мл, 0,723 ммоль), та реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 30 хвилин. Суміш розбавляли ЕОАс, виливали у нас. водн. розчин 35 МанНсСоОз, та водний шар екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О54, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі елююванням градієнтом від 0 до 20 95 Е(ОАс/гептан, що давало цільову сполуку (0,116 г, 53 до) у вигляді жовтого масла. МС (ЕРІ): пп/72 - 308,1 |М-56--НІ".

Стадія Б) трет-Бутил-3-(4-хлор-3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоксилат

У флаконі для мікрохвильової обробки трет-бутил-3-(3-бромо-4- хлорофеноксі)азетидин-1-карбоксилат (0,075 г, 0,165 ммоль), циклопропілборонову кислоту (0,021 г, 0,248 ммоль) та К2СОз (0,046 г, 0,331 ммоль) змішували в діоксані (1,6 мл). Потім додавали воду (0,4 мл) та біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ) хлорид (0,012 г, 0,016 ммоль), та реакційну суміш нагрівали при 130 "С під дією мікрохвильового випромінювання протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ЕЇОАс, виливали у воду та екстрагували ЕІЮАс. Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг505, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі елююванням градієнтом від 0 до 10 95

ЕАс/гептан, що давало цільову сполуку (0,023 г, 43 95) у вигляді безбарвного масла.

МС (ЕРІ): т/2 - 268,2 |М-56--НІ".

Методика 09 вВ197 3-(-2-Хлор-3-циклопропілфеноксі)дазетидин, трифлюорацетатна сіль

До розчину трет-бутил-3-(2-хлор-З3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоксилату (0,1 г, 0,310 ммоль) у ДХМ (2,5 мл) додавали ТФК (0,25 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували у вакуумі, що давало неочищену цільову сполуку (0,083 г, вихід 80 95) у вигляді темно- коричневого масла. МС (ЕРІ): т/72 - 224,6 (МАНІ ». 60 Стадія а) трет-Бутил-3-(3-бромо-2-хлорофеноксі)азетидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (0,5 г, 2,89 ммоль) та 3- бромо-2-хлорофенолу (0,5 г, 2,41 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали РРиз (0,948 г, 3,62 ммоль), після чого діетилазодикарбоксилат (0,47 мл, 3,62 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш очищали обернено- фазовою ВЕРХ, що давало цільовий продукт (0,4 г, 46 90) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 308,3 М-56--НІ".

Стадія Б) трет-Бутил-3-(2-хлор-3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоксилат

У герметично закритій пробірці циклопропілборонову кислоту (0,071 г, 0,830 ммоль), трет-бутил-3-(3-бромо-2-хлорофеноксі)азетидин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,550 ммоль) та

МагСОз (0,117 г, 1,1 ммоль) перемішували в 1,4-діоксані (5 мл) та воді (1 мл). Потім додавали Ра(аррО)СІ2 (0,040 г, 0,060 ммоль), та суміш перемішували при 110 "с протягом 12 годин. Суміш очищали обернено-фазовою ВЕРХ, що давало цільову сполуку (0,12 г, 67 Фо) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 268,1 ІМ-56--НІ-.

Методика 010 ввгог 5-(4-Піперидилокси)-2-(трифлюорометил)бензонітрил, трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-4-ІЗ-ціано-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилату (0,05 г, 0,140 ммоль) у ДХМ (1,5 мл) додавали ТФК (0,2 мл), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш концентрували у вакуумі, що давало неочищену цільову сполуку (0,051 г, вихід 98 95) у вигляді світло-коричневого масла. МС (ЕРІ): т/7 - 271,6 (МАНІ.

Стадія а) трет-Бутил-4-ІЗ-бромо-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилат

До розчину 3-бромо-4-(трифлюорометил)фенолу (0,5 г, 2,54 ммоль) і 1-Вос-4- гідроксипіперидину (0,512 г, 2,54 ммоль) у ТГФ (8,5 мл) додавали РРІз (1 г, 3,82 ммоль), після чого діетилазодикарбоксилат (0,665 г, 3,82 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш очищали флеш- хроматографією на силікагелі елююванням ПЕ:ЕТОАс 5:1, що давало цільову сполуку (0,5 г, 47 Фо) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/72 - 370,2 |М-56--НІ".

Зо Стадія р) трет-Бутил-4-ІЗ-ціано-4-(трифлюорометил)фенокси|піперидин-1- карбоксилат

У герметично закритій трубці трет-бутил-4-ІЗ-бромо-4- (трифлюорометил)фенокси|піперидин-і-карбоксилат (0,2 г, 0,470 ммоль), 2п(СМ)2 (0,111 г, 0,940 ммоль), Си! (0,09 г, 0,470 ммоль) змішували в ДМФА (10 мл). Потім додавали РаЯ(РРПз)4 (0,109 г, 0,090 ммоль), та реакційну суміш перемішували до 130 "С протягом 16 годин. Суміш очищали обернено-фазовою ВЕРХ, що давало цільовий продукт (0,05 г, 29 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/72 - 315,5 |М-56--НІ..

Методика Е

Приклад 263 (-)-5-11-К4авВ,ваб)-3-Оксо-4,4а,5,7,8,в8а-гексагідропіридо/4,3-5111,4оксазин-6- карбоніл|Іазетидин-3-іл|окси-2-(трифлюорометил)бензонітрил

Е

Е о Н

А десог о т

Н о

У герметично закритій пробірці (ї)-(4аВ,вабз)-6-І3-ІЗ-бромо-4- (трифлюорометил)феноксі|азетидин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо(|4,3-

Б1(1,41оксазин-3-он (ВВ 205, 0,2 г, 0,420 ммоль), 7п(СМ)»2 (0,098 г, 0,840 ммоль), 7п (0,027 г, 0,420 ммоль), аррі (0,232 г, 0,420 ммоль), основу Гюніга (0,108 г, 0,840 ммоль) змішували в ДМАА (10 мл), та суміш дегазували. Потім додавали Раг(авра)з (76,59 мг, 0,080 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 16 год. Суміш очищали обернено-фазовою ВЕРХ, що давало цільову сполуку (0,055 г, 30 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/7 - 425,3 |МАНІ».

Методика Е

Б1(1,4оксазин-3-он

Е х о

НН пеошчавови о т

Н о

Б1(1,4оксазин-3-он (88203, 0,2 г, 0,420 ммоль), 2-азаспіро|3.З|гептан (реєстр. Ме СА5 665-04-03, 0,117 г, 0,630 ммоль), ВІМАР (0,052 г, 0,080 ммоль) і К»СОз (0,173 г, 1,25 ммоль) змішували у ДМФА (10 мл), та суміш дегазували. Потім додавали Ра»з(ава)з (76,59 мг, 0,080 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 110 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш відфільтровували, фільтрат розбавляли водою (50 мл) та екстрагували ЕгОАсС (З х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»505, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Суміш очищали обернено-фазовою ВЕРХ, що давало цільову сполуку (0,06 г, 29 95) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 495,1 |М.-НІ-.

Методика о

Приклад 293 (4аВваб5)-6-(3-(4-Гідрокси-2-(трифлюорометил)фенетил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-он

ЕТ ЕЕ Її нн

ТО

Н но

Трибромід бору (11,3 мг, 4,29 мкл, 45,3 мкмоль) додавали до охолодженого на льоду розчину (4ак,ваз)-6-(3-(4-метокси-2-«(трифлюорометил)фенетил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-ону (Приклад 216, 20 мг, 45,3

Зо мкмоль) у ДХМ (0,5 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З год. Додавали насичений водний розчин МанНсСоз, та суміш екстрагували АСОЕЇ. Шари розділяли, органічний шар сушили над Маг50О54, фільтрували, та розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ, що давало цільову сполуку (19 95) у вигляді безбарвної твердої речовини. МС (ЕРІ): т/2 - 427,2 |МНІ".

Наступні приклади, що перераховані в таблиці нижче, отримані за аналогією з методикою, описаною для отримання Прикладу 265, шляхом використання вказаних проміжних сполук та/(або наявних у продажу сполук та використання зазначеної методики очищення, такої як обернено-фазова ВЕРХ або флеш-хроматографія на силікагелі.

Систематична назва/Структура (яу-(4аВ,вабз)-6-І3-(3-(3-Метилазетидин-1- іл)У-4--трифлюорометил)феноксі|їазетидин- 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(1,4|оксазин-3-он ввг203 ВНбб і 3- метилазетидину і 266 є 5 гідрохлорид (реєстр. Мо 469,2 |МУНІ о нн СА5 935669-28-6)

ДЛ М о

ТО СУ о го

Н

(я)-(4аВ,вабз)-6-І3-(3-(3,3-

Дифлюороазетидин-1-іл)-4- (трифлюорометил)феноксЦазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(1,4|оксазин-3-он ввгозі

Е ЕЕ дифлюоразетидину а 2657 рах гідрохлорид (реєстр. Мо 491,2 |МУНІ

ЕЕ М о СА5 288315-03-7)

Е Х АВД

Оу о, н (яу-(4аВ,вабз)-6-І3-І3-(З-флюор-3- метилазетидин-1-іл)-4--трифлюорометил) феноксі|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(11,4|оксазин-3-он ввВ203 Її 3-флюор-3- 268 Е метилазетидину 487,3 р гідрохлорид (реєстр. Мо ІМАНІ"

Е М о СА5 1427379-42-7)

Сб соу о т но (ї)-(4аВ,ваз)-6-І3-І3-(6,6-Дифлюор-2- азаспіроЇ3.З|гептан-2-іл)-4- (трифлюорометил)феноксЦазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(1,4|оксазин-3-он

ЕЕ ВвВ203 і 6,6-дифлюор-2- 269 азаспіро|3.З|гептан 531,1 (реєстр. Мо СА5 ІМАНІ" ь 1354952-05-8)

Е о

НН босу о т до

(ї)-(4аВ,вавз)-6-І3-І3-(5-Окса-2- азаспіроЇ3.5|Інонан-2-іл)-4- (трифлюорометил)феноксЦазетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(1,4|оксазин-3-он

ВвВ203 їі 5-окса-2- азаспіроЇ3.5|Інонан 525,3 270 о (реєстр. Мо САЗ ІМАНІ: 138387-19-6) в М о НН ді, дея т ви аа

Н

(я)-(4аВ,ваз)-6-І3-(3-(2-

Азаспіро|3.З|гептан-2-іл)-2- хлорофеноксі|)азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(/1,4Чоксазин-3-он

Приклад 258 і 2- 274 азаспіро|3.З|гептан 461,1 (реєстр. Мо САЗ 665-04-І. |МАНІ- м о нн 03) сі 7 сс о т

Н о (я4у-(4аВ,ваб5)-6-І3-(2-Хлор-3-(3- метилазетидин-1-іл)феноксі|азетидин-1- карбонілі-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(1,4|оксазин-3-он

Приклад 258 і 3- 272 А метилазетидину 435,1

М гідрохлорид (реєстр. Мо ІМАНІ" о СА5 935669-28-6) сі нн

Обдеюту о) т

Н о (яу-(4аВ,ваз)-6-І3-(2-Хлор-3-(3-флюор-3- метилазетидин-1-іл)феноксі|азетидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(1,4|оксазин-3-он

Е Приклад 258 і З-флюор- 273 2 З-метилазетидину 453,2

М гідрохлорид (реєстр. Мо ІМАНІ о -42- сі у Н м о СА5 1427379-42-7) ав о т но

(я4)-(4аВ,вабз)-6-(3-(3-(3-(трет-

Бутоксі)азетидин-1-іл)-2- хлорофеноксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридої4,3-

Б1(/1,4Чоксазин-3(4Н)-он

Приклад 258 і З-трет- 274 о бутоксіазетидин 493,2 (реєстр. Мо СА5 ІМАНІ 1147530-63-9)

М о нн 145309-24-6) сі п сх СОУ о т но (я4у-(4аВ,вабз)-6-І3-(2-Хлор-3-(5-окса-2- азаспіроЇ3.5|Інонан-2-іл)уфеноксі|їазетидин- 1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(1,4|оксазин-3-он

Приклад 258 і 5-окса-2- 276 о азаспіро|3.5|нонан 491,2 (реєстр. Мо СА5 ІМАНІ"

М о 138387-19-6) сі нн

Осо о т

Н о (я)-(4аВ,ваз)-6-І3-(3-(2-

Азаспіро|3.3З|гептан-2-іл)-5- хлорофеноксі|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(/1,4Чоксазин-3-он ввг204 і 2- азаспіро|3.З|гептан а 277 х (реєстр. Ме СА5 665-04-93 ІМЕНІ

М 03)

ХЛ ВК о

В

СІ о т

Н о

(яу-(4аВ,ваб5)-6-І3-(3-Хлор-5-піролідин-1- ілфеноксі)азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-

Б1(/1,4Чоксазин-3-он 278 Си ВВ204 і піролідин 435,3 МАНІ"

Х АВК о

ДИС

СІ о т

Но

За аналогією до методик, описаних у цьому документі вище, наступні будівельні блоки було отримано з відповідної вихідної речовини, вказаної в таблиці нижче. . Мето-

Мо ВВ Систематична назва Вихідна речовина дика МС, т/7 3-К2-Хлорофенокси)метилі | трет-Бутил-3-|(2-хлоро- 212 1

ВВ47 |піролідин; гідрохлоридна фенокси) метил|піролідин-1- рз (МН: сіль карбоксилат ВВ47а то. у. о |трет-Бутил-4-(г-флюор-4- 4-Це-Флюор-4-(трифлюоро- |) /труфлюорометил)фенілі 2621

ВВ5О |піролідин; гідрохлоридна метокси|піролідин-1- рз (Мені сіль карбоксилат ВВ5ба 3-К4-Хлорофенокси)метилі трет-Бутил-3-Ц4-

ВВ52 |піролідин; гідрохлоридна хпорофенокси) рз 212 сіль ' метиліпіролідин-1- ІМАНІ карбоксилат ВВ52а 3-К4-Хлорофеніл)метокси| |трет-Бутил-3-|(4-хлорофеніл) Використов

ВВ53 |піролідин, сіль мурашиної |метокси|піролідин-1- раг У додаткового кислоти карбоксилат ВВ5За очищення спе. у о Ітрет-Бутил-4-(2-метил-4- 4-Це Метил 4 (трифлюоро (трифлюорометил)фенілі 258,2

ВВ54 |метил)феніл|метил|піперид : раг ин; сіль мурашиної кислоти | етилІпіперидин-1- імен " ур карбоксилат ВВ54а то. у. . трет-Бутил-4-Ц(2г-хлор-4- 4-Це-Хлор 4 (трифлюоро (трифлюорометил)фенілі 278,0

ВВ55 |метил)феніл|метил|піперид : р1 ин; трифлюорацетатна сіль метил|піперидин-1- імен " карбоксилат ВВ55а 4-(4-Хлор-3- трет-Бутил-3-|4-хлор-4- (трифлюорометил) (трифлюорометил)фенокси | 280,0 вВв71 ; , . рз фенокси|піперидин; піперидин-1-карбоксилат ІМАНІ гідрохлоридна сіль вв7/та 4-(4-Хлор-З-циклопропіл- трет-Бутил-4-(4-хлор-3- Використов у ! й . ували без

ВВ72 |фенокси)піперидин; циклопропілфенокси)піперид р1 . 4 додаткового трифлюорацетатна сіль ин-1-карбоксилат ВВ72а очищення 4-І(2-Хлор-5-(4- трет-Бутил-4-(4-хлор-3- Використов . . морфо-лінофенокси) ували без

ВВ7З |піперидилокси)феніл| : 4 б рз морфоліну гідрохлорид піперидин-1-карбоксилат додаткового вв7За очищення

Ме ВВ с . Мето- о истематична назва Вихідна речовина дика МС, т/7 трет-Бутил-4-(2-метил-4- вва 4-(2-Метил-4-(трифлюоро- (трифлюорометил)фенокси) 260,2 метил)фенокси|піперидин; : -1-кароб р1 Ман трифлюорацетатна сіль піперидин-1-карбоксилат ІМ-АНІ ввВ74а . трет-Бутил-4-(2-ціано-4- сво ДИКИЙ снн» Прифліоорометилуфеноксні піперидин-1-карбоксилат ІМАНІ:" ил вВв7ба 2-(4-Піперидилметил) трет-Бутил-4-(оксазоло|5,4- вв7б оксазоло в 4 сіпіридин: сіпіридин я лметилу рі 21В трифлюорацетатна сіль піперидин-1-карбоксилат ІМ-АНІ

ВвВ7ба трет-Бутил-3-|(3- . ' піролідин-1-карбоксилат ІМАНІ: сіль вввЗа 4-(2-Флюор-4-«(трифлюоро- . . . : дин-1-карбоксилат ІМАНІ" гідрохлоридна сіль 4-ІЗ-Хлор-4-«трифлюоро- трет-Бутил-4-|З-хлор-4-

ВВ193 | метилуфенокси|піперидин; |(трифлюорометил)фенокси) рз 280,1 (МАНІ: гідрохлоридна сіль піперидин-1-карбоксилат 4-(2-Хлор-3-«(трифлюоро- трет-Бутил-3-(2-хлор-4- 280 4

ВВ195 | метилуфенокси|піперидин; |(трифлюорометил)фенокси) (Ман гідрохлоридна сіль піперидин-1-карбоксилат 3-(3-Бромо-2-хлорофеноксі) | трет-Бутил-3-(3-бромо-2- 2630

ВВ196 |Іазетидин; хлорофеноксі)азетидин-1- р1 (Ма НІ трифлюорацетатна сіль карбоксилат 3-ІЗ-Бромо-4-(трифлюоро- |трет-Бутил-3-ІЗ-бромо-4- 296.4

ВВ198 | метил/феноксЦазетидин; (трифлюорометил)феноксі) (Ман трифлюорацетатна сіль азетидин-1-карбоксилат 3-ІЗ-Циклопропіл-4- т . . рет-Бутил-3-ІЗ-циклопропіл- вв199 | Трифлюорометил)фенокейа| у. (трифлюорометил)феноксії 258,1 зетидин; трифлюорацетатна ІМАНІ" сіль азетидин-1-карбоксилат 3-ІЗ-Хлор-4-«трифлюоро- трет-Бутил-3-|З-хлор-4- 252 5

ВВ200 | метил/феноксЦазетидин; (трифлюорометил)феноксі) р1 (Ман трифлюорацетатна сіль азетидин-1-карбоксилат 3-(3-Бромо-5-хлорофеноксі) | трет-Бутил-3-(3-бромо-5- 263 9

ВВ201 |Іазетидин; хлорофеноксі)азетидин-1- р1 (Ман трифлюорацетатна сіль карбоксилат 3-(3-Бромо-4-хлорофеноксі) | трет-Бутил-3-(3-бромо-4- 263 9

ВВ205 |азетидин; хлорофеноксі)азетидин-1- р1 (Ма НІ трифлюорацетатна сіль карбоксилат вве! 4-(2-Піролідин-1-іл-4--трифлюорометил)феніл|метил|Іпіперидин; сіль мурашиної кислоти

Розчин трет-бутил-4-Ц2-піролідин-1-іл-4-"-трифлюорометил)феніл|метилі|піперидин- 1- карбоксилату (500 мг, 1,21 ммоль) у 6 М розчині НСІ в Меон (10,0 мл) перемішували при 20 "С протягом 1 год. Суміш концентрували під вакуумом, очищали на обернено- фазовій колонці, що давало цільову сполуку у вигляді помаранчевого масла (84,4 мг, вихід 21,8 95). МС (ЕРІ): т/72 - 313,2 МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-|Ц2-піролідин-1-іл-4- (трифлюорометил)феніл|метиленіІпіперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(2-бромо-4-(трифлюорометил)феніл|метилені|піперидин-1- карбоксилату (800 мг, 1,90 ммоль; ВВ51, стадія с), піролідину (163 мг, 2,28 ммоль),

Кирпоз5 (4,25 мг, 0,010 ммоль) та трет-бутоксиду калію (320 мг, 2,86 ммоль) у толуені

(15 мл) додавали ацетат паладію (ІІ) (1,28 мг, 0,010 ммоль). Суміш перемішували при 80 С протягом 15 год в атмосфері М2. Суміш фільтрували та концентрували під вакуумом для видалення толуену. Суміш розводили НгО (40 мл) та тричі екстрагували

ЕТОАс (по 40 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг50О5, фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (ПЕ/ЕТОАс - від 1:0 до 8:1), що давало сполуку у вигляді світло-жовтого масла (552 мг, 1,34 ммоль, 36,7 90). МС (ЕРІ): т/7 - 4111 ІМ.АНІ".

Стадія р) трет-Бутил-4-|Ц2-піролідин-1-іл-4- (трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(2-піролідин-1-іл-4- (трифлюорометил)феніл|метилен|Іпіперидин-1-карбоксилату (525 мг, 0,660 ммоль) в

Меон (20 мл) додавали вологий Ра/С (-52 мг), та суміш перемішували при 20 С в атмосфері Н»е (куля) протягом 1 год. Суміш фільтрували та концентрували під вакуумом, що давало бажану сполуку у вигляді безбарвного масла (500 мг), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. ввВо5 3-(2--2-Флюор-6-(трифлюорометил)феніл|єтил|іазетидину 4-метилбензенсульфонат

До розчину 3-(2-(-2-флюор-6-(трифлюорометил)феніл|етилІазетидин-1-карбоксилату (50 мг, 144 мкмоль, рівн.: 1) в ЕАс (0,8 мл) додавали моногідрат 4- метилбензенсульфонової кислоти (29,7 мг, 173 мкмоль, рівн.: 1.2), та суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом 1,5 годин. Прозорому безбарвному розчину давали охолонути до к.т. Не спостерігалося осадження. Розчин випарювали, що давало бажаний продукт у вигляді безбарвної піни. МС (ЕРІ): пт/2 - 248,1 |М-Т5ОН НІ.

Стадія а) трет-Бутил-3-(Е)-2-(2-флюор-6-«(трирлюорометил)фенілі|етеніл|азетидин- 1-карбоксилат

До охолодженого на льоду розчину діетил-(2-флюор-4- (трифлюорометил)бензилуфосфонату (300 мг, 955 мкмоль) у ТГФ (2 мл) додавали гідрид натрію, 55 95 в мінеральному маслі (41,7 мг, 955 мкмоль), та суміш перемішували

Зо при цій температурі протягом 30 хвилин. До світло-коричневої суміші по краплям додавали розчин трет-бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилату (177 мг, 955 мкмоль) у

ТГФ (1 мл). Це викликає миттєве знебарвлення реакційної суміші. Перемішування продовжували протягом 1 години при температурі льодяної бані з наступним перемішування при к.т. протягом 1,5 годин. Реакційну суміш виливали у воду та етилацетат, та шари розділяли. Водний шар двічі екстрагували етилацетатом. Органічні шари один раз промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над

Ма5О., фільтрували, обробляли силікагелем та випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 12 г та системи МРІС елююванням градієнтом н-гептан'етилацетат (від 100:0 до 25:75), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (0,108 г; 32,8 95). МС (ЕРІ): т/2 - 290,2 (М-56--НІ кю.

Стадія 5) трет-Бутил-3-(2--2-флюор-6-«(трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-(Е)-3-(2-флюор-4-«(трифлюорометил)стирил)азетидин-1- карбоксилату (105 мг, 304 ммоль) у Меон (1 мл) та етилацетаті (1 мл) додавали Ра/с, 10 95 (11 мг, 304 мкмоль), та суміш перемішували під атмосферою водню при 1,7 бар і к.т. протягом 30 хвилин. Суспензію фільтрували. Фільтрат випарювали, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (0,104 г; 98,5 965). МС (ЕРІ): т/2 - 292,2

ІМ-56--НІ к. вв9Уб 4-(2-Хлор-4-флюорофенокси)метил)азепану гідрохлорид

До розчину трет-бутил-4-(2-хлор-4-флюорофенокси)метил)азепан-1-карбоксилату (620 мг, 1,73 ммоль) у ДХМ (7,5 мл) додавали 2 М НОСІ в етері (10 мл, 20 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом ночі при к.т. Суміш концентрували у вакуумі, неочищену речовину збирали у вигляді білої твердої речовини (490 мг, 1,67 ммоль, 96,1 95) та використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС (ЕРІ): т/7: 258,2

ІМ-АНІ-

Стадія а) трет-Бутил-4-((2-хлор-4-флюорофенокси)метил)азепан-1-карбоксилат

У чотиригорлій колбі для сульфонування місткістю 25 мл під аргоном трет-бутил-4- бо (гідроксиметил)азепан-1-карбоксилат (480 мг, 2,09 ммоль) розчиняли у ТГФ (10 мл).

Потім додавали 2-хлор-4-флюорофенол (337 мг, 251 мкл, 2,3 ммоль) та трифенілфосфін (604 мг, 2,3 ммоль), та прозорий розчин перемішували протягом 5 хв. при к.т. Суміш охолоджували до 0 "С і порціями додавали СЕАО (401 мг, 365 мкл, 2,3 ммоль) потягом 10 хв. Суміш перемішували протягом 1 год при 0 "С, потім протягом ночі при к.т. Суміш поглинали Е(Ас (50 мл), промивали водою (2х25 мл), органічну фазу промивали 1 М Маон (3х25 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили з використанням Маг5О:, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Залишок розчиняли в н-гептані/діетиловому етері, та суміш перемішували протягом 30 хв., осад ТРРО відфільтровували, та неочищену речовину концентрували у вакуумі.

Неочищену речовину адсорбували на ІзоЇшет?Ф та очищали колонковою флеш- хроматографією (0-30 96 Е(ОАс/гептан) на силікагелі (50 г), щоб отримати необхідний продукт (630 мг, 1,76 ммоль, 84,1 95) у вигляді жовтого масла. РХ-МС (ЕРІ): т/7: 302,1

ІМ-56--НІ вв97 4-(4-"Трифлюорометил)феніл|метилі|азепану гідрохлорид

До розчину трет-бутил-4-(4-(трифлюорометил)бензил)азепан-1-карбоксилату (88 мг, 246 мкмоль, рівн.: 1) у ДХМ (1,5 мл) додавали 2 М НСІ в етері (3,08 мл, 6,16 ммоль), та реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрували у вакуумі, неочищену речовину збирали у вигляді білої твердої речовини (71 мг, 0,24 ммоль, 98,2 95) та використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-

МС (ЕРІ): т/7: 258,2 МАНІ:

Стадія а: Трифеніл(4--(трифлюорометил)бензил)фосфонію бромід

Трифенілфосфін (1,84 г, 7 ммоль) та 1-(бромометил)-4-«(трифлюорометил)бензен (1,61 г, 6,74 ммоль) розчиняли в ксилені (35 мл). Реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником при 155 "С протягом 3,5 год, а потім охолоджували при кімнатній температурі. Білий кристалічний осад збирали фільтруванням, промивали діетиловим етером та сушили у вакуумі. Кінцеву сполуку (3,30 г, 6,58 ммоль, вихід 97,7 о) отримували у вигляді білого порошку та використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС (ЕРІ): т/7: 421,2 МАНІ:

Зо Стадія р: трет-Бутил-(Е)-4-(4-(трифлюорометил)бензиліден)азепан-1-карбоксилат

Суспензію гідриду натрію (88,6 мг, 2,22 ммоль) у ДМФА (7,5 мл) охолоджували на льодяній бані, потім додавали трифеніл(4-(трифлюорометил)бензил)фосфонію бромід (1,11 г, 2,22 ммоль). Суспензію перемішували при 0 "С протягом 5 хв., потім протягом 25 хв. при к.т. додавали трет-бутил-4-оксоазепан-1-карбоксилат (315 мг, 1,48 ммоль), та отриману суміш перемішували при 80 "С протягом 28 год. Суміш концентрували у вакуумі, розводили водою (50 мл) та ЕТОАс (40 мл) і екстрагували ЕТОАс (3х30 мл).

Об'єднані органічні фракції промивали водою, 1095 розчином ГіСІ, сушили за допомогою Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Масло, що залишилося, обробляли

ЕСО, щоб осадити трифенілфосфоксид, який відфільтровували. Розчин концентрували у вакуумі, та залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (0-35 95

ЕТОАс/гептан) на силікагелі (50 г), щоб отримати необхідний продукт (92 мг, 259 мкмоль, вихід 17,5 90) у вигляді жовтого масла. РХ-МС (ЕРІ): т/7: 300,2 |М-56--НІ--

Стадія с: трет-Бутил-4-(4-(-трифлюорометил)бензил)азепан-1-карбоксилат

Розчин трет-бутил-(Е)-4-(4-(трифлюорометил)бензиліден)азепан-1-карбоксилату (90 мг, 253 мкмоль) розчиняли в МеОн (2,5 мл). Реакційну посудину вакуумували та знову заповнювали аргоном 5 разів. Під аргоном додавали Ра-С (13,5 мг, 12,7 мкмоль), та атмосферу тричі заміняли на водень. Реакційну суміш перемішували в атмосфері водню при тиску 1 бар протягом 24 год. Атмосферу заміняли аргоном, та реакційну суміш фільтрували через шар Оісаїйе. Осад на фільтрі промивали метанолом. Фільтрат концентрували у вакуумі, що давало необхідний продукт (89 мг, 249 мкмоль, вихід 98,3 95) у вигляді безбарвного масла, яке використовували без додаткового очищення.

РХ-МС (ЕРІ): т/72: 302,2 (М-56--НІ кю. ввов 3-(2-Хлор-4-«трифлюорометил)феніл)тіо)дазетидин-2,2,2-трифлюорацетат трет-Бутил-3-((2-хлор-4-(трифлюорометил)феніл)тіо)дазетидин-1-карбоксилат (110 мг, 299 мкмоль) розчиняли у ДХМ (2 мл) та додавали ТФК (273 мг, 184 мкл, 2,39 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати 110 мг світло-жовтої твердої речовини (96 95). МС (ЕРІ): т/7 - 268,1 ІМ.-АНІ"». бо Стадія а) трет-Бутил-3-(2-хлор-4--трифлюорометил)феніл)тіо)азетидин-1-

карбоксилат

У скляній пробірці місткістю 20 мл до розчину 2-хлор-4- (трифлюорометил)бензентіолу (440 мг, 2,07 ммоль) у сухому ТГФ (6 мл) додавали 1 М рочин трет-бутоксиду калію у ТГФ (2,17 мл, 2,17 ммоль), та жовту реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. з наступним додаванням трет-бутил-3- бромазетидин-і-карбоксилату (489 мг, 2,07 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 5 год та при 70 "С протягом ночі. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕТОАс та екстрагували НгО, органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О54 та випарювали досуха. Залишок очищали хроматографією (5102, н-гептан/б(ОАс (від 0 до 4095 протягом 40 хв.), щоб отримати продукт у вигляді в'язкого масла (467 мг, 61 95). МС (ЕР): т/2 - 312,1 ІМ-561|. вв99 3-(2-Хлор-4-«-«трифлюорометил)феніл)сульфоніл)азетидину 2,2,2-трифлюорацетат трет-Бутил-3-((2-хлор-4-(трифлюорометил)феніл)сульфоніл)азетидин-1-карбоксилат (100 мг, 250 мкмоль) розчиняли у ДХМ та додавали ТФК (228 мг, 154 мкл, 2 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 8 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (102 мг, 98 96). МС (ЕРІ): т/2 - 300,0 (М-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-хлор-4--трифлюорометил)феніл)тіо)азетидин-1- карбоксилат

У скляній пробірці місткістю 20 мл до розчину 2-хлор-4- (трифлюорометил)бензентіолу (440 мг, 2,07 ммоль) у сухому ТГФ (6 мл) додавали 1 М розчин трет-бутоксиду калію у ТГФ (2,17 мл, 2,17 ммоль), та жовту реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. з наступним додаванням трет-бутил-3- бромазетидин-і-карбоксилату (489 мг, 2,07 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 5 год та при 70 "С протягом ночі. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕТОАс та екстрагували НгО, органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Маг25О54 та випарювали

Зо досуха. Залишок очищали колонковою хроматографією (5102, н-гептан/ЕОАс (від 0 до 40 95 протягом 40 хв.), щоб отримати необхідний продукт у вигляді в'язкого масла (467 мг, 61 90). МС (ЕРІ): т/2 - 312,1 |М-56--НІ-.

Стадія Б) трет-Бутил-3-((2-хлор-4--трифлюорометил)феніл)сульфоніл)азетидин-1- карбоксилат тптСРВА (347 мг, 1,41 ммоль) однією порцією при перемішуванні додавали до розчину трет-бутил-3-((2-хлор-4-«(трифлюорометил)феніл)тіодазетидин-1-карбоксилату (345 мг, 938 мкмоль) у ДХМ (6 мл) на льодяній бані. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 20 хв. Реакційну суміш виливали у 5 мл насиченого розчину МагСОз та двічі екстрагували ДХМ (по 20 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25054 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали препаративною ВЕРХ (УМС-Ттіай С18, АСМ/НгО--0,1 95 НСООН), щоб отримати продукт у вигляді білого порошку (253 мг, 67,5 96). МС (ЕРІ): т/2 - 344,0 ІМ- 56-НІ. вВв100 3-(2-Хлор-4-«трифлюорометил)феніл)сульфініл)азетидину 2,2,2-трифлюорацетат трет-Бутил-3-((2-хлор-4-(трифлюорометил)феніл)сульфініл)азетидин-1-карбоксилат (50 мг, 130 мкмоль) розчиняли у ДХМ (1,5 мл), додавали ТФК (149 мг, 100 мкл, 1,3 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 8 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати сполуку у вигляді білої твердої речовини (51 мг, 98 96). МО (ЕРІ): т/2 - 284,1 МАНІ".

Сполуку отримували аналогічно до ВВ99, стадія а та використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 5) трет-Бутил-3-((2-хлор-4-"-трифлюорометил)феніл)сульфініл)азетидин-1- карбоксилат

Проміжний сульфоксид виділяли з синтезу відповідного сульфонового будівельного блоку ВВО9, стадія Б. Продукт отримували у вигляді білого ліофілізованого порошку (50 мг, 13,9 90). МС (ЕРІ): т/2 - 328,1 |М-56--НІ». 60 вВ101

3-((2-Хлор-4--трифлюорометил)феніл)тіо)метил)азетидину 2,2,2-трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(((2-хлор-4-«(трифлюорометил)феніл)тіо)уметил)азетидин-1- карбоксилату (0,200 г, 524 мкмоль) в ДХМ (3 мл) додавали ТФК (478 мг, 323 мкл, 4,19 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати вказану сполуку у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення (267 мг). МС (ЕРІ): т/7 - 282,2 МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-|Ц2г-хлор-4- (трифлюорометил)феніл|сульфанілметилі|азетидин-1-карбоксилат

До розчину 2-хлор-4-(трифлюорометил)бензентіолу (0,400 г, 1,88 ммоль) у сухому

ТГФ (6 мл) додавали 1 М розчин трет-бутоксиду калію у ТГФ (1,98 мл, 1,98 ммоль), та каламутну реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. з наступним додаванням трет-бутил-3-(бромометил)азетидин-1-карбоксилату (471 мг, 1,88 ммоль).

Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом 19 год. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕОАс та екстрагували 1 М водн. розчином Мансо»з, органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази сушили над

Маг25О4 та випарювали досуха, щоб отримати неочищений продукт, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення (762 мг). МС (ЕРІ): т/7 - 326,1 ІМ-56--НІ. вв102 3-(2-Флюор-6-(трифлюорометил)бензил)сульфоніл)азетидину 2,2,2- трифлюорацетат трет-Бутил-3-((2-флюор-6--трифлюорометил)феніл)метилсульфоніл)азетидин- 1- карбоксилат (0,047 г, 118 мкмоль) розчиняли у ДХМ (0,5 мл) та додавали ТФК (108 мг, 12,9 мкл, 946 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при к.т протягом 2 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати сполуку у вигляді жовтого масла (56 мг), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 298,2 МАНІ".

Стадія а)трет-Бутил-3-(2-флюор-6-(трифлюорометил)бензил)тіо)азетидин-1-

Зо карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-меркаптоазетидин-1-карбоксилату (0,400 г, 2,11 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) додавали 1 М розчин трет-бутоксиду калію в ТГФ (2,22 мкл, 2,22 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. з наступним додаванням 2-(бромометил)-1-флюор-3-(трифлюорометил)бензену (реєстр. Мо САЗ 239087-08-2). Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом 14 год. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕТОАс та екстрагували 1 М водн. розчином МаНсо»з, органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Маб5О. та випарювали досуха, щоб отримати неочищений продукт (805 мг), який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/2 - 310,2 (М-56--НІ.

Стадія р) трет-Бутил-3-Ц2-флюор-6- (трифлюорометил)феніл|метилсульфоніл|Іазетидин-1-карбоксилат

З-Хлоропероксибензойну кислоту (283 мг, 1,64 ммоль) однією порцією при перемішуванні додавали до розчину трет-бутил-3-(2-флюор-6- (трифлюорометил)бензил)тіо)азетидин-1-карбоксилату (0,300 г, 821 мкмоль) у ДХМ (5 мл) на льодяній бані. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. і виливали у 5 мл насиченого водного розчину МанНсСоО»з та двічі екстрагували ДХМ (по 10 мл).

Органічні шари об'єднували, промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О4 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали колонковою флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 0 бо до 100 95 ЕОАс у н- гептані), щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (47 мг, 15 95).

МС (ЕРІ): т/2 - 415,1 |МАМНАЇ. ввт1оз 3-(2-Флюор-6-(трифлюорометил)бензил)сульфініл)азетидину 2,2,2-трифлюорацетат трет-Бутил-3-(2-флюор-6-(трифлюорометил)феніл|метилсульфініл|азетидин-1- карбоксилат (0,086 г, 225 мкмоль) розчиняли у ДХМ (1 мл) та додавали ТФК (206 мг, 139 мкл, 1,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т протягом 2 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати сполуку у вигляді жовтого масла (93 мг), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 60 00 282,2 |МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-3-Ц2-флюор-6- (трифлюорометил)феніл|метилсульфініліазетидин-1-карбоксилат

Проміжний сульфоксид виділяли з синтезу ВВ102, стадія Б, у вигляді безбарвного масла (86 мг, 28 965). МС (ЕРІ): т/2 - 404,1 М-Ма|". вв104 3-((2-Хлор-4--трифлюорометил)феніл)сульфоніл)метил)азетидину 2,2,2- трифлюорацетат трет-Бутил-3-((2-хлор-4--трифлюорометил)феніл)сульфоніл)метил)азетидин-1- карбоксилат (0,145 г, 350 мкмоль) розчиняли у ДХМ (2 мл) та додавали ТФК (320 мг, 216 мкл, 2,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т протягом 2 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати сполуку у вигляді жовтого масла (181 мг), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 3141 ІМАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-3-((2-хлор-4- (трифлюорометил)феніл)сульфоніл)метил)азетидин-1-карбоксилат

З-Хлоропероксибензойну кислоту (352 мг, 1,57 ммоль) порціями при перемішуванні додавали до розчину трет-бутил-3-((2-хлор-4- (трифлюорометил)феніл)тіо)уметил)азетидин-1-карбоксилату (ВВ101, стадія а) (0,300 г, 786 мкмоль) у ДХМ (5 мл) на льодяній бані. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. і виливали у 5 мл насиченого водного розчину МанНСоОз та двічі екстрагували ДХМ (по 10 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О04 та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20 г, від 0 956 до 100 95 ЕТОАсС у н-гептані), щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (145 мг, 45 95). МС (ЕР): т/2 - 314,0 (М-56--НІ-. вв105 3-((2-Хлор-4--трифлюорометил)феніл)сульфініл)метил)азетидину 2,2,2- трифлюорацетат трет-Бутил-3-((2-хлор-4--трифлюорометил)феніл)сульфініл)метил)азетидин-1-

Зо карбоксилат (0,086 г, 216 мкмоль) розчиняли у ДХМ (1 мл) та додавали ТФК (197 мг, 133 мкл, 1,73 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т протягом 2 год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати сполуку у вигляді жовтого масла (99 мг), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 298,1 ІМАНІ"».

Стадія а) трет-Бутил-3-((2-хлор-4- (трифлюорометил)феніл)сульфініл)метил)азетидин-1-карбоксилат

Проміжний сульфоксид виділяли при синтезі ВВ104, стадія а. Необхідний продукт було отримано у вигляді жовтого масла (80 мг, 25,6 95). МС (ЕРІ): т/2 - 398,1 (МАНІ. вв106 3-(2-Флюор-4-(трифлюорометил)бензил)тіо)азетидину 2,2,2-трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(2-флюор-4-(трифлюорометил)бензил)тіо)азетидин-1- карбоксилату (0,282 г, 772 мкмоль) в ДХМ (3 мл) додавали ТФК (880 мг, 595 мкл, 7,72 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год. Леткі речовини видаляли у вакуумі, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (302 мг), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 266,2 ІМ.-НІ"-.

Стадія а) трет-Бутил-3-Ц2-флюор-4- (трифлюорометил)феніл|метилсульфаніл|азетидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-меркаптоазетидин-1-карбоксилату (0,200 г, 1,06 ммоль) в сухому ТГФ (2 мл) додавали 1 М розчин трет-бутоксиду калію в ТГФ (1,11 мкл, 1,11 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. з наступним додаванням 1-(бромометил)-1-флюор-2-(трифлюорометил)бензену (272 мг, 1,06 ммоль, реєстр. Ме СА5 239087-07-1). Реакційну суміш потім перемішували при к.т. протягом 14 год. Неочищену реакційну суміш розбавляли ЕГОАс та екстрагували 1 М водн. розчином

Мансо»з, органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Маб5О4, та випарювали досуха, та очищали флеш- хроматографією (силікагель, 20 г, від 0 95 до 80 95 ЕТОАс в н-гептані), щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (288 мг, 75 95). МС (ЕРІ): т/7 - 310,2

ІМ-56--НІ-. бо За аналогією до ВВ84 наступні проміжні сполуки було отримано з відповідних наявних у продажу вихідних речовин.

3-(2-(2,6-Дихлорофеніл)етиніл) . а. 226,1 ввВ107 азетидин 1,3-Дихлор-2-йодобензен Ман вв1о8 3-(2--2-Флюор-4-(трифлюорометил)| 1-Бромо-2-флюор-4- 2442 фенілі|етиніліазетидин (трифлюорометил)бензен МАНІ:

3-(2-(2,6-Дифлюорофеніл)етиніл) . а. 194,2 вв109 азетидин 1,5-Дифлюор-2-йодобензен Ман вв110 3-(2-ІЗ3-Хлор-4-«-трифлюорометил) |4-Бромо-2-хлор-1- 260,2 фенілі|етиніліазетидин (трифлюорометил)бензен МАНІ: вв114 3-(2-(2-Хлор-6- 2-Бромо-1-хлор-3- 210,1 флюорофеніл)етинілі азетидин флюоробензен МАНІ:

3-(2-(2-Хлор-4-циклопропілфеніл) | 1-Бромо-2-хлор-4- 232,2 вв112 : .

етиніліазетидин иклопропілбензен М.--НІ- вв113 |З 127 (2-Метоксифеніл)етиніл) 1-Бромо-2-метоксибензен 188,2 азетидин МАНІ:

3-(2--4-Хлор-2-«-трифлюорометил) |4-Хлор-1-йодо-2- 260,1 вв114 . Е фенілі|етиніліазетидин (трифлюорометил) бензен МАНІ.

3-(2-(3-Хлорофеніл)етинілі . а. 192,1 вВв115 азетидин 1-Бромо-3-хлоробензен мані: вв116 3-(2--4-"Трифлюорометокси)феніл) | 1-Бромо-4-(трифлюорометокси) 242,2 етиніліазетидин бензен М--НІ-

3-(2--4- Трифлюорометил)феніл) 1-Бромо-4-(трифлюорометил) 226,2 вВ117 я етиніліазетидин бензен М--НІ-

3-(2-(3-Флюор-2-метилфеніл) 1-Бромо-3-флюор-2- 190,2 вв118 !

етиніліазетидин метилбензен МАНІ:

3-(2-(2,6-Диметилфеніл)етиніл) їй 4 186,2 вв119 азетидин 2-Йодо-1,3-диметилбензен Ман

3-(2--2-"Трифлюорометокси)феніл) | 1-Бромо-2-(трифлюорометокси) 242,2 вв120 я етиніліазетидин бензен М-А-НІ- вв121 3-(2-(2-Бромофеніл)етиніл| 1-Бромо-2-йодобензен 236,1 азетидин МАНІ:

3-(2-(2-Хлор-3-флюорофеніл) 1-Бромо-2-хлор-3- 210,1 вв122 !

етиніліазетидин флюоробензен МАНІ: вв123 |3-(2-(о-Толіл)етиніл|азетидин 1-Бромо-2-метилбензен Мн

3-(2-(4-Хлор-2-флюорофеніл) . о. 4.4 210,1 вВв124 етиніліазетидин 4-Хлор-2-флюор-1-йодобензен Ман

3-(2--2--Дифлюорометокси)фенілі | 1--Дифлюорометокси)-2- 2242 вв125 н .

етиніліазетидин йодобензен МАНІ:

2-(2--(Азетидин-3-іл)етиніл|-3- . а. . 217,2 вв126 хлоробензонітрил 2-Бромо-3-хлоробензонітрил Ман:

3-(2--4--Дифлюорометокси)фенілі | 1--Дифлюорометокси)-4- 2242 вВв127 н .

етиніліазетидин йодобензен МАНІ:

1-І(4--2-"(Азетидин-3-іл)етиніл| 1--4-Бромофеніл)циклопропан- 223,2 вв128 . . -

фенілІциклопропанкарбонітрил 1-карбонітрил МАНІ: вв129 /3-12(4-Циклопропілфеніл)проп-1- 1-Бромо-4-циклопропілбензен 198,2 ініліазетидин МАНІ:

1-І(4--2--(Азетидин-3- ШУЙ . 2142 вв130 іл)етиніл|іфеніл| циклопропанол 1--4-Бромофеніл)уциклопропанол Ман: вв131 3-(2-(3-Метоксифеніл)етиніл| 1-Ййодо-3-метоксибензен 188,2 азетидин МАНІ:

3-(2--2--Дифлюорометил)фенілі 1-Бромо-2-(дифлюорометил) 208,2 вв132 я етиніліазетидин бензен М-А-НІ-

3-(2-(3-Метокси-2-метилфеніл) 1-Йодо-3-метокси-2- 202,2 вв133 !

етинілі азетидин метилбензен МАНІ: вв134 3-(2-(2-Хлор-6-метилфеніл)етиніл| 1-Хлор-2-йодо-З-метилбензен 206,1 азетидин МАНІ:

3-(2-(2-Хлор-5-флюорофеніл) 2-Бромо-1-хлор-4- 210,1 вв135 ! етиніліазетидин флюоробензен МАНІ. 3-(2--4-Метилсульфонілфеніл) 1-Бромо-4- 236,2 вв136 у . етинілі азетидин метилсульфонілбензен МАНІ. 3-(2-(5-Хлор-2-тієніл)етинілі . в. . 198,1 вВ137 азетидин 2-Бромо-5-хлоротіофен Ман 3-(2-(5-Хлор-3-тієніл)етинілі . в. . 198,1 вв138 азетидин 4-Бромо-2-хлоротіофен Ман 3-(2--2-Хлор-6-флюор-4- . . . 2-Бромо-1-хлор-3-флюор-5- 278,1

ВВ139 )(трифлюоро-метил)феніл|етиніл| (трифлюорометил)бензен ІМаНг азетидин

Хлор-2-йодобензен і трет-бутил- вв140 3-(2-(2-Хлорофеніл)етинілі З-етиніл-З-гідроксіазетидин-1- 208,1 азетидин-3-ол карбоксилат (реєстр. Мо СА5 ІМАНІ 1259034-35-9 вв141 |З 1272-(Метоксиметил)феніл) 1-Йодо-2-(метоксиметил)бензен 202,2 етинілі азетидин МАНІ: 3-(2--2-Хлор-4--трифлюорометил) |2-Хлор-1-йодо-4- 260,2 вв142 . Е фенілі|етиніліазетидин (трифлюорометил)бензен МАНІ.

За аналогією до ВВ18 наступні проміжні сполуки було отримано з відповідних наявних у продажу вихідних речовин. вв143 4-(2-(2-(Трифлюорометил)феніл) 1-Бромо-2- 254,3 МАНІ" етиніл|піперидин (трифлюорометил)бензен вв144 | (2-(2-Метоксифеніл)етиніл) 1-Бромо-2-метоксибензен | 216,3 МАНІ" піперидин вВв145 |)4-(2-(о-Толіл)етиніл|Іпіперидин 1-Бромо-2-метилбензен 200,3 (МАНІ вві146 |7712-(2,6-Диметилфеніл)етиніл! 2 йодо-1,3-диметилбензен | 214,3 ІМАНІ" піперидин

Бромо-2,4-дихлоробензен і трет-бутил-4-етиніл-4- ввВ147 4-(2-(2,4-Дихлорофеніл)етиніл)-4- метилпіперидин-1- 268,2 ІМаНІ" метилпіперидин карбоксилат (реєстр. Мо СА5 1363383-17- 8 2-Хлор-4-флюор-1- йодобензен і трет-бутил-4- вв148 4-(2-(2-Хлор-4-флюорофеніл) етиніл-4-метилпіперидин-1- 252,2 |МаНІ" етиніл|-4-метилпіперидин карбоксилат (реєстр. Мо СА5 1363383-17- 8 вв149 1-(2--Азетидин-3-іл)етиніл|Іциклопентанолу гідрохлорид

До розчину трет-бутил-3-(2-(1-гідроксициклопентил)етинілІіазетидин-1-карбоксилату (0,02 г, 0,075 ммоль) в діоксані (0,5 мл) додавали 4 М НОСІ в діоксані (0,094 мл, 0,377 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 18 год. Суміш випарювали досуха, та залишок очищали розчиненням у діізопропіловому етері, відфільтровували та додатково сушили під глибоким вакуумом, що давало цільову сполуку у вигляді білої твердої речовини у вигляді гідрохлоридної солі (0,013 г, 87 96). МС (ЕРІ): т/72 - 166,1

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-(1-гідроксициклопентил)етиніл|Іазетидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-етинілазетидин-1-карбоксилату (0,2 г, 1,1 ммоль) у ТГФф (6,5 мл) по краплям при -78 "С додавали н-Виї і (0,759 мл, 1,21 ммоль), та реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 1 год. Потім по краплям додавали циклопентанон (0,107 мл, 1,21 ммоль) у ТГФ (3 мл) до суміші, яку перемішували при - 78 7С протягом 2 год. Суміші давали нагрітися до 0 "С, виливали у нас. водний розчин

МНАОН та екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25О5, фільтрували та випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі елююванням градієнтом ЕОАс:н-гептан (відО до 100 95), щоб отримати цільову сполуку у вигляді світло-жовтого масла (0,020 г, 7 Чо). МС (ЕРІ): т/72 - 192,2 |М-56-18--НІ"-. вВ150 4-ІЗ-Піразол-1-іл-5-(трифлюорометил)фенокси|піперидину форміат

Суміш трет-бутил-4-ІЗ-піразол-1-іл-5--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилату (400,0 мг, 0,970 ммоль) і ТФК (1,0 мл, 0,970 ммоль) у ДХМ (10 мл) перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш очищали препаративною ВЕРХ (АСМ і вода, що містить 0,225 95 об./06. РА), що давало необхідний продукт (300 мг, 94,4 95) у вигляді безбарвної смоли. МС (ЕРІ): т/2 - 312,1 (МАНІ.

Стадія а: трет-Бутил-5-ІЗ-бромо-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилат

До розчину 3-бромо-5-(трифлюорометилуфенолу (2,0 г, 8,3 ммоль), 1-800-4- гідроксипіперидину (1,84 г, 9,13 ммоль, реєстр. Ме САБ 106-52-5) і РРІз (2,61 г, 9,96 ммоль) у ТГФ (32,6 мл) додавали дііззопропілазодикарбоксилат (1,96 мл, 9,96 ммоль), та суміш перемішували при 20 "С протягом 15 год. Суміш концентрували під вакуумом.

Залишок очищали препаративною ВЕРХ (АСМ і вода, що містить 0,225 95 об./06. РЕА) та концентрували під вакуумом, що давало необхідний продукт (2,6 г, вихід 73,9 95) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/72 - 367,9 (М-56--НІ.

Стадія 5) трет-Бутил-4-|З-піразол-1-іл-5--«-(трифлюорометил)фенокси|піперидин-1- карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-ІЗ-бромо-5-(трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилату (500,0 мг, 1,18 ммоль), піразолу (160,47 мг, 2,36 ммоль), Си! (22,37 мг, 0,120 ммоль), карбонату цезію (1152 мг, 3,54 ммоль) та М,М'-диметилетилендіаміну (519,15 мг, 5,89 ммоль) у ДМФА (5 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 год. Суміш виливали у Н2гО воду (30 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (50 мл). Об'єднаний органічний шар промивали аміаком (10 мл), насиченим водним розчином хлориду

Зо натрію (50 мл), сушили над Маг250О04 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, що давало необхідний продукт (400 мг, вихід 82,5 95) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): птп/72 - 356,2 |М-56--НІХ.

ВВ151 4-(2-(2,2,2-Трифлюоретокси)-4--трифлюорометил)феніл|метил|піперидин

Суміш 4-((2-(2,2,2-трифлюоретокси)-4--трифлюорометил)феніл|метилен|піперидину (250,0 мг, 0,740 ммоль) та Ра/С (50,0 мг, 10 95 мас.) у ТГФ (10 мл) перемішували при 20 С протягом 12 год під Но (1520 мм На). Суміш фільтрували та концентрували під вакуумом, що давало необхідну сполуку (240 мг, 95,4 95) у вигляді світло-коричневої смоли. МС (ЕРІ): т/2 - 342,1 МАНІ".

Стадія а)трет-Бутил-4-(р-толілсульфонілгідразоно)піперидин-1-карбоксилат

До розчину 4-метилбензенсульфонгідразиду (9,35 г, 50,19 ммоль, реєстр. Мо СА5 1576-35-8) в МеонН (100 мл) додавали 1-8ОС-4-піперидон (10,0 г, 50,19 ммоль, реєстр.

Мо СА 17502-28-8), та суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Суміш концентрували, що давало необхідний продукт (18,4 г, 99,8 95) у вигляді жовтувато-білої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/2 - 368,2 МАНІ».

Стадія Б) 2-(2,2,2-Трифлюоретокси)-4-(трифлюорометил)бензальдегід

Суміш Ман (187,39 мг, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі, 4,68 ммоль) у 2,2,2- трифлюоретанолі (16,67 мл, 228,74 ммоль, реєстр. Мо СА 75-89-8) перемішували при 0 "С. Забирали охолоджуючу баню, та суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год, а потім додавали 2-флюор-4-(трифлюорометил)бензальдегід (1,0 г, 5,21 ммоль, реєстр.

Мо СА 763-93-9), та суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш виливали у

НгО (30 мл) та двічі екстрагували ЕТОАс (по 30 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (30 мл), сушили над Маг50О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, що давало необхідний продукт (1,2 г, 84,7 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 10,44-10,34 (м, 1Н), 7,93 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,55 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 5,11 (кв, 3-8,7 Гц, 2Н).

Стадія с) трет-Бутил-4-(2-(2,2,2--рифлюоретокси)-4- (трифлюорометил)бензоїл|піперидин-1-карбоксилат бо Суміш 2-(2,2,2-трифлюоретокси)-4-(трифлюорометил)бензальдегіду (1000,0 мг, 3,67 ммоль), трет-бутил-4-(п-толілсульфонілгідразоно)піперидин-1-карбоксилату (1350,3 мг, 3,67 ммоль) та карбонату цезію (1795,9 мг, 5,51 ммоль) в 1,4-діоксані (30 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 год під атмосферою М2. Суміш виливали у НгО (50 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 50 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Маг250О54 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом та залишок очищали препаративною ВЕРХ (Месм та вода, що містить 0,225 95 об./0об. ГА), що давало необхідний продукт (980 мг, 58,6 95) у вигляді світло-жовтої смоли. МС (ЕРІ): т/72 - 400,1 |(М-56--НІ-.

Стадія а) трет-Бутил-4-Ігідрокси-(2-(2,2,2-трифлюоретокси)-4- (трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-(2-(2,2,2-трифлюоретокси)-4- (трифлюорометил)бензоїл|піперидин-1-карбоксилату (900,0 мг, 1,98 ммоль) у МеОН (45 мл) додавали МавВна (149,54 мг, 3,95 ммоль) при 0 "С, ї суміш перемішували при 20 С протягом 12 год. Суміш очищали препаративною ВЕРХ (МесмМм і вода, що містить 0,225 95 об./06. БА) (650 мг, 71,9 95) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/7 - 384,0 (М-56-ОНАНІ.

Стадія е) 4-(2-(2,2,2-Трифлюоретокси)-4- (трифлюорометил)феніл|метилен|піперидин

Суміш трет-бутил-4-Ігідрокси-(2-(2,2,2-трифлюоретокси)-4- (трифлюорометил)феніл|метил|Іпіперидин-1-карбоксилату (400,0 мг, 0,870 ммоль) і

М5ОН (840,43 мг, 8,74 ммоль) у ДХМ (4 мл) перемішували при 40 "С протягом 24 год.

Суміш виливали у насичений водний розчин МагСОз (5 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 10 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Маг2504 та фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, що давало необхідну сполуку у вигляді світло-жовтого масла (260 мг, 76,2 95). МС (ЕРІ): т/72 - 340,1 МАНІ». вв152 4-І3-(1,2,4-Триазол-1-іл)-5-"'трифлюорометил)фенокси|піперидину трифлюорацетат

До суміші трет-бутил-4-І(3-(1,2,4-триазол-1-іл)-5-

Зо (трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоксилату (240,0 мг, 0,580 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали ТФК (1,0 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год, а потім концентрували під вакуумом, що давало 4-(3-(1,2,4-триазол-1-іл)-5- (трифлюорометил)фенокси|піперидин, сіль 2,2,2-трифлюороцтової кислоти (240 мг, 96,7 Фо) у вигляді світло-жовтої смоли. МС (ЕРІ): т/2 - 313,1 МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-4-І|3-(1,2,4-тріазол-1-іл)-5- (трифлюорометил)фенокси|піперидин-1-карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-ІЗ-бромо-5-(трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилату (500,0 мг, 1,18 ммоль, ВВУО8, проміжна сполука а), 1,2,4-триазолу (162,8 мг, 2,36 ммоль) та Си! (22,37 мг, 0,120 ммоль) у ДМФА (5 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 год. Суміш виливали у Н2гО (20 мл) та тричі екстрагували Е(ОАс (по 30 мл).

Об'єднані органічні шари промивали аміаком (20 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл, тричі), сушили над Ма»5О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, та залишок очищали колонковою хроматографією (ПЕЕА - 50:11 - 3/1), що давало необхідний продукт (240 мг, 49,4 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС (ЕРІ): пт/2 - 357,1 ІМ-56--НІ"». вВ153 3-(4-Хлор-3-(трифлюорометил)феноксЦазетидину трирлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(4-хлор-3-«(трифлюорометил)феноксі|азетидин-1- карбоксилату (300,0 мг, 0,530 ммоль) у ДХМ (7,5 мл) додавали ТФК (1,04 мл) при 0 "С, та суміш перемішували при 20 "С протягом 2 год. Суміш концентрували, що давало цільову сполуку у вигляді жовтого масла (280 мг, 97 95). МС (ЕРІ): т/2 - 252,0 МАНІ».

Стадія а) трет-Бутил-3-(І4-хлор-3-«(трифлюорометил)феноксі|азетидин-1-карбоксилат

До розчину 2-хлор-5-гідроксибензотрифлюориду (1 г, 5,1 ммоль, реєстр. Мо СА5 6294-93-5), трет-бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (0,97 г, 5,6 ммоль, реєстр. Мо

СА5 141699-55-0) та трифенілфосфіну (1,6 г, 6,11 ммоль) у ТГФ (20 мл) додавали дізопропілазодикарбоксилат (1,2 мл, 6,11 ммоль), та суміш перемішували при 20 С протягом 15 год. Суміш концентрували та очищали обернено-фазовою хроматографією (Месм та вода, що містить 0,225 95 об./06. БА), що давало цільову сполуку (820 мг, 28,7 Фо) у вигляді коричневої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 295,9 М-56--НІ-. 60 вв154

4-(4-Хлор-3-піразол-1-ілфенокси)піперидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-4-(4-хлор-3-піразол-1-ілфенокси)піперидин-1-карбоксилату (260,0 мг, 0,690 ммоль) у ДХМ (5,38 мл) додавали ТФК (1,34 мл, 17,46 ммоль) при 0 "С, та суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Суміш концентрували, що давало цільову сполуку у вигляді помаранчевого масла (250 мг, вихід 92,7 90). МС (ЕРІ): т/7 - 278,1 ІМАНІ-.

До розчину 1-800-4-гідроксипіперидину (2,04 г, 10,12 ммоль, реєстр. Мо САЗ 106-52- 5), З-бромо-4-хлорофенолу (2,0 г, 9,64 ммоль, реєстр. Мо САБЗ 2402-82-6) та трифенілфосфіну (3,03 г, 11,57 ммоль) у тІФ (50 мл) додавали дізопропілазодикарбоксилат (2,28 мл, 11,57 ммоль), та суміш перемішували при 20 С протягом 15 год. Потім суміш концентрували, та залишок очищали обернено-фазовою флеш-хроматографією (МесмМм і вода, що містить 0,195 о0б./06. БА), що давало необхідний продукт (2,8 г, 74,3 95) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/7 - 335,9

ІМ-56--НІ".

Стадія Б) трет-Бутил-4-(4-хлор-3-піразол-1-ілфенокси)піперидин-1-карбоксилат

До суміші трет-бутил-4-(3-бромо-4-хлорофенокси)піперидин-1-карбоксилату (1,0 г, 2,56 ммоль), піразолу (139,4 мг, 2,05 ммоль), карбонату цезію (2501,8 мг, 7,68 ммоль) та 1,10-фенантроліну (225,49 мг, 2,56 ммоль) у ДМФА (20 мл) додавали Сиї (48,59 мг, 0,260 ммоль), та суміш перемішували при 110 "С протягом 12 год в атмосфері М».

Суміш концентрували, розводили Н2гО (20 мл) та тричі екстрагували ЕІАс (10 мл).

Об'єднані органічні шари концентрували, та залишок очищали обернено-фазовою хроматографією (АСМ і вода, що містить 0,1 95 об./0б. БА), що давало необхідний продукт (265 мг, 22,5 95, чистота 82 95) у вигляді жовтого масла. МС (ЕРІ): т/7 - 378,1

ІМ-А-НІ". вВ155 4--5-(4-Піперидилокси)-2-«-(трифлюорометил)феніл|Іморфоліну трирлюорацетат

До розчину трет-бутил-4-ІЗ-морфоліно-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин-1- карбоксилату (400,0 мг, 0,93 ммоль) у ДХМ (3 мл) додавали ТФК (1,0 мл), та реакційну

Зо суміш перемішували при при 25 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, щоб отримати неочищений продукт (300 мг) у вигляді жовтого масла, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 331,2

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-(3-бромо-4--трифлюорометил)фенокси)піперидин- 1- карбоксилат

До розчину 3-бромо-4-(трифлюорометил)фенолу (500,0 мг, 2,54 ммоль, реєстр. Мо

СА5 1214385-56-4) і 1-ВОС-4-гідроксипіперидину (512 мг, 2,54 ммоль, реєстр. Мо СА5 106-52-55 у ТГФ (8,5 мл) додавали РРІиз (1000,9 мг, 3,82 ммоль) та діетилазодикарбоксилат (664,53 мг, 3,82 ммоль), та суміш перемішували при 25 С протягом 12 год. Суміш очищали хроматографією на силікагелі з використанням ПЕ:ЕА т 5:11 як елюенту, щоб отримати необхідний продукт (503 мг, вихід 46,6 95) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): пт/7 - 369,2 |М-56--НІ".

Стадія Б) трет-Бутил-4-(З-морфоліно-4-(трифлюорометил)фенокси)піперидин- 1- карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-ІЗ-бромо-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилату (500,0 мг, 1,18 ммоль), морфоліну (154 мг, 1,77 ммоль, реєстр. Мо СА5 110-91-8), (В8)-(-)-2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1"-бінафталену (146,77 мг, 0,24 ммоль, реєстр. Мо САБЗ 76189-55-4), карбонату цезію (1,15 г, 3,54 ммоль) та трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (172,47 мг, 0,240 ммоль, реєстр. Мо САЗ 76971- 72-7) у ДМФА (10 мл) перемішували при 110 "С протягом 12 год. Суміш виливали у НгО та тричі екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг25054 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, та залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (градієнт

ЕОАс у ПЕ від 5 95 до 33 95), що давало необхідний продукт (480 мг, 94,6 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС (ЕРІ): т/72 - 431,1 МАНІ». вВ156 4-(4-Хлор-3-(1,2,4-триазол-1-іл)уфенокси)піперидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-4-(4-хлор-3-(1,2,4-триазол-1-іл/уфенокси|піперидин- 1- карбоксилату (196,0 мг, 0,520 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ТФК (1,01 мл, 13,13 бо ммоль) при 0"С, та суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Суміш концентрували, що давало цільову сполуку (178 мг, 87,6 95) у вигляді коричневого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 279,1 (МАНІ.

Стадія а) трет-Бутил-4-(4-хлор-3-(1,2,4-триазол-1-іл)уфенокси|піперидин-1- карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-(3-бромо-4-хлорофенокси)піперидин-1-карбоксилату (500,0 мг, 1,28 ммоль, ВВ102, проміжна сполука а), 1,2,4-триазолу (176,8 мг, 2,56 ммоль), Си! (24,3 мг, 0,130 ммоль), карбонату цезію (1250,9 мг, 3,84 ммоль) та диметилгліцину (1,0 мл, 1,28 ммоль) у ДМФА (10 мл) перемішували при 120 "С протягом 12 год. Суміш концентрували, щоб видалити ДМФА, розводили Н2гО (50 мл) та тричі екстрагували

Ес (по 20 мл). Об'єднані органічні шари випарювали, та залишок очищали обернено - фазовою флеш-хроматографією (АСМ і вода, що містить 0,1 95 об./06. БА), що давало цільову сполуку (196 мг, 37,1 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/7 - 323,0 ІМ- 56-НІ.

ВвВ157 4-(3-ЦДиклопропіл-4--трифлюорометил)фенокси|піперидину трифлюорацетат

До суміші трет-бутил-4-ІЗ-циклопропіл-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин-1- карбоксилату (360,0 мг, 0,930 ммоль) у ДХМ (18 мл) додавали ТФК (1,8 мл). Суміш перемішували при 25 С протягом 12 год. Суміш концентрували під вакуумом, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді світло-жовтої смоли (370 мг, 99,2 95). МС (ЕРІ): т/2 - 286,2 ІМ.АНІ".

Стадія а) трет-Бутил-4-ІЗ-циклопропіл-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин-1- карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-ІЗ-бромо-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилату (500,0 мг, 1,18 ммоль, ВВ103, проміжна сполука Б), циклопропілборонової кислоти (151,86 мг, 1,77 ммоль), Маг2СбОз (374,74 мг, 3,54 ммоль) і РА(РРз)4 (13,6 мг, 0,010 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) і Н2гО (1 мл) перемішували при 95 "С протягом 12 год. Суміш виливали у НгО (50 мл) та тричі екстрагували Е(ОАс (по 50 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над

Ма»5О»4 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом та очищали колонковою

Зо хроматографією (ПЕ:ЕгОАс - 20:1-- 5:1), що давало необхідний продукт (380 мг, 83,7 9) у вигляді безбарвної смоли. МС (ЕРІ): т/2 - 330,1 (М-56--НІ.. вВ158 4-ІЗ-Піразол-1-іл-4--трифлюорометил)фенокси|піперидину трифлюороацетат

До розчину трет-бутил-4-|ІЗ-піразол-1-іл-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин-1- карбоксилату (180,0 мг, 0,440 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ТФК (0,5 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год, а потім концентрували під вакуумом, що давало необхідний продукт (180 мг, 96,7 95) у вигляді світло-жовтої смоли. МС (ЕРІ): т/2 - 312,1 (МАНІ".

Стадія а)трет-Бутил-4-ІЗ-піразол-1-іл-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилат

Суміш трет-бутил-4-ІЗ-бромо-4--трифлюорометил)фенокси|піперидин- 1- карбоксилату (500,0 мг, 1,18 ммоль, ВВ103, проміжна сполука Б), піразолу (120,35 мг, 1,77 ммоль), Си! (22,37 мг, 0,120 ммоль), М,М'-диметилетилендіаміну (519,45 мг, 5,89 ммоль) та С52С0Оз (767,99 мг, 2,36 ммоль) у ДМФА (10 мл) перемішували при 110 с протягом 12 год. Суміш виливали у Н2гО (30 мл) та тричі екстрагували Е(ОАс (по 50 мл).

Об'єднані органічні шари промивали аміаком (20 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мл), сушили над Маг25054 та фільтрували. Фільтрат концентрували, та неочищений продукт очищали препаративною ТШХ (ПЕЕА - 5:1), що давало необхідний продукт (190 мг, 39,2 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/7 - 356,1

ІМ-56--НІ". вВ159 4-(2,6-Дифлюор-4-(трифлюорометил)феніл|метил|піперидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-4-(2,6-дифлюор-4-(трифлюорометил)феніл|метил|піперидин- 1-карбоксилату (70,0 мг, 0,180 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,2 мл), та суміш перемішували при 20 "С протягом 1 год. Суміш концентрували, що давало цільову сполуку (50 мг, 68,9 95) у вигляді коричневого масла. МС (ЕРІ): т/72 - 280,1 МАНІ».

Стадія а) 2-(Діетоксифосфорилметил)-1,3-дифлюор-5-(трифлюорометил)бензен

Розчин 2-(бромометил)-1,3-дифлюор-5-(трифлюорометил)бензену (1,29 мл, 3,27 ммоль, реєстр. Мо САБ5Б 493038-91-8) у триеєетилфосфіті (5,44 г, 32,73 ммоль) бо перемішували при 160 "С протягом 5 год. Суміш концентрували під вакуумом, щоб отримати цільову сполуку (600 мг, 55,2 96; безбарвне масло), яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 5) трет-Бутил-4-((2,6-дифлюор-4-(трифлюорометил)феніл|метилені|піперидин- 1-карбоксилат

Суміш 2-(діетоксифосфорилметил)-1,3-дифлюор-5-(трифлюорометил)бензену (400,0 мг, 1,2 ммоль) у ТГФ (4 мл) додавали до гідриду літію (144,49 мг, 3,61 ммоль) у ТГФ (4 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год, а потім до вищезгаданої суміші додавали 1-80С-4-піперидон (479,83 мг, 2,41 ммоль, реєстр. Мо САЗ 79099-07-3).

Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш виливали у НгО (50 мл) і тричі екстрагували Е(ОАс (по 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма»505, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Залишок очищали колонковою хроматографією (ПЕХЕА - 1:0 до 2:1), що давало цільову сполуку (100 мг, 22,0 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/7 - 322,0 (М-56--НІ-.

Стадія с) трет-Бутил-4-(2,6-дифлюор-4-(трифлюорометил)феніл|метил|піперидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-4-((2,6-дифлюор-4- (трифлюорометил)феніл|метилені|Іпіперидин-1-карбоксилату (100,0 мг, 0,270 ммоль) у

Меон (8 мл) додавали Ра/С (10,0 мг, 10 95 мас.) Суміш перемішували при 20" протягом 1 год під атмосферою Не», потім фільтрували та концентрували, що давало цільову сполуку у вигляді безбарвного масла (70 мг, 69,6 95). МС (ЕРІ): т/2 - 3241 |М- 56-НІ. вВ160 4--4-Хлор-3-(4-хлорофеніл)-2-флюорофенокси|піперидину трирлюорацетат

До суміші трет-бутил-4-(4-хлор-3-(4-хлорофеніл)-2-флюорофенокси|піперидин-1- карбоксилату (145,0 мг, 0,330 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали ТФК (1,0 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 5 год. Потім суміш концентрували під вакуумом, що давало необхідний продукт (149 мг, 99,6 95) у вигляді світло-жовтої смоли. МС (ЕРІ): т/2 - 340,1 (М.АНІ".

Стадія а) 1-Хлор-2-(4-хлорофеніл)-3-флюор-4-метоксибензен

Зо Суміш 4-бромохлоробензену (1,41 г, 7,34 ммоль, реєстр. Мо СА5 106 -39-8), (б-хлор- 2-флюор-3-метоксифеніл)боронової кислоти (1,0 г, 4,89 ммоль, реєстр. Мо СА5 867333- 04-8) та КгСОз (2,03 г, 14,68 ммоль) в 1,4-діоксані (15 мл) і НгО (1,5 мл) перемішували в атмосфері М2 при 110 "С протягом 1 год у мікрохвильовій печі. Суміш виливали у НгО (20 мл) та тричі екстрагували Е(ОАс (по 20 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Маг25054 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, та залишок очищали колонковою хроматографією з використанням ПЕ як елюенту, що давало бажаний продукт (110 мг, 8,3 95) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія б) 4-Хлор-3-(4-хлорофеніл)-2-флюорофенол

До суміші 1-хлор-2-(4-хлорофеніл)-3-флюор-4-метоксибензену (215,0 мг, 0,790 ммоль) у ДХМ (7 мл) по краплям додавали розчин ВВгз (993,36 мг, 3,97 ммоль) у ДХМ (7 мл) при -78 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Реакційну суміш гасили додаванням Меон (1 мл), а потім води (10 мл), та суміш тричі екстрагували ДХМ (по 10 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (10 мл), сушили над Ма»5О54 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, що давало необхідний продукт (120 мг, 57,5 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія с) трет-Бутил-4-(4-хлор-3-(4-хлорофеніл)-2-флюорофенокси|піперидин-1- карбоксилат

Суміш 4-хлор-3-(4-хлорофеніл)-2-флюорофенолу (120,0 мг, 0,470 ммоль), 1-800-4- гідроксипіперидину (187,88 мг, 0,930 ммоль, реєстр. Мо САЗ 106-52-5), РРНз (244,85 мг, 0,930 ммоль) і БІАО (0,18 мл, 0,930 ммоль) у ТГФ (12 мл) перемішували при 20 С протягом 12 год. Суміш виливали у Нг2О та тричі екстрагували ЕАс. Об'єднаний органічний шар промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над

Маг25О4 та фільтрували. Фільтрат концентрували під вакуумом, та залишок очищали колонковою хроматографією (ПЕЖЕА - 1:0-20:1), що давало необхідний продукт у вигляді світло-жовтої смоли (150 мг; 73 90). МС (ЕРІ): т/72 - 384,0 ІМ-56--НІ-. вВ161 3--2-Хлор-4-(трифлюорометил)феноксЦазетидину трифрлюорацетат бо До розчину трет-бутил-3-(2-хлор-4-«-(трифлюорометил)феноксі|азетидин-1-

карбоксилату (400,0 мг, 1,14 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали ТФК (2,0 мл) при 20 "с.

Після перемішування протягом 2 год суміш концентрували, що давало неочищений продукт (410 мг, 98,6 95) у вигляді світло-жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія а) трет-Бутил-4-(2-хлор-3-«(трифлюорометил)феноксі|азетидин-1-карбоксилат

До розчину 2-хлор-4--(трифлюорометил)фенолу (1000,0 мг, 5,09 ммоль, реєстр. Мо

СА5 35852-58-5) і трет-бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (1057,5 мг, 6,11 ммоль, реєстр. Мо СА5 141699-55-0) у ТГФ (20 мл) додавали РРІз (1999,49 мг, 7,63 ммоль) та діетилазодикарбоксилат (1329,05 мг, 7,63 ммоль), та суміш перемішували при 25 С протягом 12 год. Розчин реакційної суміші випарювали у вакуумі, залишок очищали обернено-фазовою флеш-хроматографією (0,1 95 об./о6б. БА), щоб отримати необхідний продукт (800 мг, 2,27 ммоль, вихід 44,7 96) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 296,0 (М-56--НІ-. вв162 3-(2-Флюор-6-(трифлюорометил)бензил)оксі)зазетидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-Ц(2-флюор-6--(трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1- карбоксилату (400,0 мг, 1,15 ммоль) у сухому ДХМ (10 мл) додавали ТФК (2,0 мл) при 25"С, та суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Розчинник видаляли, та залишок сушили під вакуумом, щоб отримати бажану сполуку у вигляді жовтого масла (300 мг, 22 95). МС (ЕРІ): т/2 - 250,0 |МНІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-Ц2-флюор-6-«'трифлюорометил)феніл|метоксЦазетидин-1- карбоксилат

До розчину 2-флюор-6-(трифлюорометил)бензилброміду (1000,0 мг, 3,89 ммоль, реєстр. Ме САЗ 239087-08-2) та трет-бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (673,92 мг, 3,89 ммоль, реєстр. Мо СА5 141699-55-0) у сухому ТГФ (10 мл) при 25 "С додавали трет-ВиОК (5,84 мл, 5,84 ммоль; 1,0 М у сухому ТГФ), та суміш перемішували при 25 С протягом 12 год. Суміш виливали у НгО (10 мл) та тричі екстрагували ЕА (по 20 мл).

Об'єднані органічні шари об'єднували, сушили над безводним Маг250О4 та фільтрували.

Фільтрат концентрували при зниженому тиску, очищали флеш-хроматографією на

Зо силікагелі (градієнт ПЕЕА ї- 10:11 до 2:86), що давало цільову сполуку у вигляді безбарвного масла (1100 мг; 80,9 965). МС (ЕРІ): т/2 - 294,0 (М-56 НІ. вВ163 3-(-2--2-Флюор-4-метилфеніл)етиліазетидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(2-(2-флюор-4-метилфеніл)етиліазетидин-1-карбоксилату (350,0 мг, 1,19 ммоль) у сухому ДХМ (10 мл) при 25 "С додавали ТФК (1,0 мл, 1,19 ммоль), та суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок сушили у вакуумі, щоб отримати бажану сполуку у вигляді безбарвного масла (260 мг, 70,9 95). МС (ЕРІ): т/72 - 194,0

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-триметилсилілетиніл)азетидин-1-карбоксилат

До розчину триметилсилілацетилену (9,97 г, 101,55 ммоль, реєстр. Мо СА5 1066-54- 2) у сухому ТГФ (200 мл) при 25 "С додавали і-РгМаоСсІіІ (48,57 мл, 97,14 ммоль; 1,0 М у сухому ТГФ), та суміш перемішували при 25 "С протягом 15 хв. Потім додавали розчин 1-800-3-йодазетидину (25,0 г, 88,3 ммоль, реєстр. Мо СА5 254454-54-1), а потім Ресіг (0,534 г, 2,65 ммоль) у сухому ДМФА (606 мл), та суміш перемішували при 25" протягом 12 год. Суміш виливали у насичений водн. розчин МНАСІ (200 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 150 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над безводним

Маг5О4, фільтрували, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ПЕЖА - 20:1 до 10:1), що давало необхідний продукт у вигляді чорного масла (18 г, 80,4 об). 1ТН ЯМР (400 МГц, Хлороформ-49) б - 4,11 (т, У-8,4 Гц, 2Н), 3,92 (дд, 9У-6,5, 8,1 Гц, 2Н), 3,51-3,17 (м, 1Н), 1,44 (с, 10Н), 0,16 (с, 9Н).

Стадія Б) трет-Бутил-3-етинілазетидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(2-триметилсилілетиніл)азетидин-1-карбоксилату (6243 мг, 24,64 ммоль) у сухому МеонН (40 мл) додавали карбонат калію (1700 мг, 12,32 ммоль) при 25"С, та реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 2 год. Суміш фільтрували, фільтрат виливали у насичений водн. розчин МНАСІ! (100 мл) та екстрагували ЕА (тричі по 100 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним

Маг5О4, фільтрували, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок бо очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ПЕЕА - 50:11 до 15:1), щоб отримати вказану сполуку у вигляді світло-жовтого масла (4100 мг, 91,8 95). ТН ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б - 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,93 (дд, 9У-6,5, 8,2 Гц, 2Н), 3,37-3,20 (м, 1Н), 2,28 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9Н).

Стадія с) трет-Бутил-3-(2-(2-флюор-4-метилфеніл)етиніл|Іазетидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-етинілазетидин-1-карбоксилату (1000,0 мг, 5,52 ммоль) та 4-бромо-3-флюоротолуену (1251,58 мг, 6,62 ммоль, реєстр. Мо СА5 452-74-4) у сухому

ТГФ (20 мл) додавали РаЯ(РРПз)4 (530,63 мг, 0,460 ммоль), Си! (87,83 мг, 0,460 ммоль) та ТЕА (46442 мг, 46,0 ммоль) при 25 "С. Суміш продували Ме: протягом 1 хв., а потім перемішували при 60" С під атмосферою Ме потягом 12 год. Суміш виливали у насичений водн. розчин МНАСІ (50 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 30 мл).

Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ПЕЖЕА - 20:11 до 10:1), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (650 мг, 40,7 965). ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б - 7,33-7,28 (м, 1Н), 6,94-6,85 (м, 2Н), 4,26-4,19 (м, 2Н), 4,05 (дд, 9У-6,4, 8,1 Гц, 2Н), 3,66-3,49 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 1,46 (с, 9Н).

Стадія а) трет-Бутил-3-(І2-(2-флюор-4-метилфеніл)етил|азетидин-1-карбоксилат

Партія а: До розчину трет-бутил-3-(2-(2-флюор-4-метилфеніл)етиніл|іазетидин-1- карбоксилату (50,0 мг, 0,170 ммоль, 1 екв.) в ЕТО Ас (5 мл) додавали Ра/с (50,0 мг, 10 95 мас.) при 25 "С. Суміш, під'єднану до кулі з газоподібним воднем, перемішували при 40 С протягом 12 год. Аналіз за допомогою РХ-МС показав 79,8 95 необхідного продукту.

Партія Б: До розчину трет-бутил-3-(2-(2-флюор-4-метилфеніл)етиніл|іазетидин-1- карбоксилату (500,0 мг, 1,73 ммоль) в ЕОАс (10 мл) додавали Ра/С (250,0 мг, 10 95 мас.) при 25 "С, та суміш, під'єднану до кулі з газоподібним воднем, перемішували при 40 С протягом б год. РХ-МС показала 80,4 95 необхідного продукту. Партії а і р об'єднували, реакційну суміш фільтрували через шар целіту, фільтрат концентрували при зниженому тиску, та залишок сушили у вакуумі, що давало сполуку у вигляді безбарвного масла (350 мг, 69,0 95). МС (ЕРІ): т/2 - 238,1 (М-56--НІ". вв164 3-(2--4-Метокси-2-«(трирфлюорометил)феніл|етиліазетидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(2-(2-флюор-4-метилфеніл)етиліазетидин-1-карбоксилату (180,0 мг, 0,5 ммоль) у сухому ДХМ (10 мл) додавали ТФК (1,0 мл, 1,19 ммоль) при 25"С, та суміш перемішували при 25"С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, та залишок сушили у вакуумі, що давало цільову сполуку (150 мг, 80,2 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕРІ): т/7 - 260,1 ІМ'АНІ».

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-(4-метокси-2--(трифлюорометил)феніл|етиніл|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-З-етинілазетидин-1-карбоксилату (800,0 мг, 4,41 ммоль,

ВВ111, проміжна сполука Б) та З-трифрфлюорометил-4-броманізолу (1350,9 мг, 5,3 ммоль, реєстр. Ме СА5 400-72-6) у сухому ТГФ (30 мл) при 25 "С додавали РаЯА(РРПз)4 (509,41 мг, 0,440 ммоль), Си! (84,31 мг, 0,440 ммоль) і ТЕА (4458,42 мг, 44,14 ммоль). Суміш продували М» протягом 1 хв., а потім перемішували при 60 "С під атмосферою Ме протягом 12 год. Суміш виливали у насичений водн. розчин МНАСІ (100 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили за допомогою безводного Маг5О.:, фільтрували, фільтрат концентрували при зниженому тиску.

Залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі (ПЕБА - 20:1 до 10:1), щоб отримати продукт у вигляді безбарвного масла (160 мг, 8,2 90). МС (ЕРІ): т/2 - 300,1 (М- 56-НІ.

Стадія 5) трет-Бутил-3-(2-(4-метокси-2--трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(2-(2-флюор-4-метилфеніл)етинілІіазетидин-1-карбоксилату (230,0 мг, 0,65 ммоль) в ЕОАс (10 мл) при 25 "С додавали Ра/сС (150,0 мг, 10 95 мас.), суміш, під'єднану до кулі з Н2 (приблизно 15 фунтів на кв. дюйм), перемішували при 40 С протягом 12 год. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту, та фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок сушили під вакуумом, щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (180 мг, 77,4 95). МС (ЕРІ): т/7 - 304,1

ІМ-56--НІ-. вВ165 бо 3-о4-Метил-2-«(трифлюорометил)феніл|метоксіїазетидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(А4-метил-2-(трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1- карбоксилату (130,0 мг, 0,380 ммоль) у ДХМ (6,5 мл) додавали ТФК (1,3 мл, 16,87 ммоль), та реакційну суміш перемішували при 20 "С. Через 12 год суміш випарювали, що давало необхідний неочищений продукт у вигляді світло-коричневого масла (130 мг, 96,1 95). МС (ЕРІ): т/72 - 246,5 |МАНІ".

Стадія а) 4-Бромо-1-(бромометил)-2-(трифлюорометил)бензен

Розчин 5-бромо-2-метилбензотрифлюориду (2000 мг, 8,37 ммоль, реєстр. Мо СА5 86845-27-4), М-бромосукциніміду (1489 мг, 8,37 ммоль, реєстр. Ме САЗ 128-08-5) та бензоїлпероксиду (101,34 мг, 0,420 ммоль, реєстр. Мо САБ5Б 2685-64-5) у тетрахлорометані (30 мл) перемішували при 90 "С протягом 12 год. Суміш випарювали, та залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (100 95 ПЕ), що давало необхідний продукт у вигляді світло-коричневого масла (690 мг, 25,9 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія 5) трет-Бутил-3-((4-бромо-2-«(трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-З3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (337,5 мг, 1,95 ммоль, реєстр. Ме СА5 22214-30-8) у ТГФ (9 мл) додавали трет-ВиОкК (1,95 мл, 1,95 ммоль), потім додавали 4-бромо-1-(бромометил)-2-(трифлюорометил)бензен (590,0 мг, 1,86 ммоль), та суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш виливали у водн. розчин МНАСІ (200 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (50 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О4 та концентрували. Залишок очищали препаративною ВЕРХ (АСМ та вода, що містить 0,225 95 об./06. РА), що давало необхідний продукт у вигляді світло-коричневого масла (300 мг, 39,4 95). МС (ЕРІ): т/72 - 356,3 |М-56--НІ".

Стадія с) трет-Бутил-3-(4-метил-2-«(трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(А4-бромо-2--(трифлюорометил)феніл|метоксі|азетидин-1- карбоксилату (250,0 мг, 0,610 ммоль), триметилбороксину (114,8 мг, 0,910 ммоль),

К»СоОз (168,5 мг, 1,22 ммоль) в 1,4-діоксані (10 мл) і Н2О (2,5 мл) додавали Ра(арросСіІ»

Зо (89,18 мг, 0,120 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом 12 год.

Суміш фільтрували, концентрували, та залишок очищали обернено-фазовою флеш- хроматографією (АСМ та вода, що містить 0,1 95 об./06. БА), що давало необхідний продукт у вигляді світло-коричневого масла (146 мг, 69,4 95). МС (ЕРІ): т/72 - 290,4 |М- 56-НІ. вВ166 3-(2--2-Метокси-6-(трирлюорометил)феніл|етиліазетидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(2-(2-метокси-6-(трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилату (300,0 мг, 0,830 ммоль) у ДХМ (5 мл) додавали ТФК (1,0 мл) та перемішували при 25 "С протягом 1 год. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску, що давало необхідний продукт (300 мг, 96,3 95) у вигляді безбарвного масла. МС (ЕР): т/72 - 260,1 МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-(2-метокси-6--трифлюорометил)феніл|етиніл|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-З-етинілазетидин-1-карбоксилату (710,6 мг, 3,92 ммоль,

В111, проміжна сполука Б) та 2-бромо-1-метокси-3-(трифлюорометил)бензену (500,0 мг, 1,96 ммоль) у сухому ДМСО (17, 5 мл) при 25 "С додавали Ра(РРз)2Сі» (137,6 мг, 0,200 ммоль) і С52С0Оз (1278 мг, 3,92 ммоль). Суміш продували Мо протягом 1 хв., а потім перемішували при 110 "С під атмосферою Ме протягом 12 год. Суміш фільтрували, фільтрат концентрували, а залишок очищали на силікагелі (ПЕЖІОАс - 20:1), що давало необхідний продукт у вигляді світло-жовтого масла (600 мг, 86,1 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення.

Стадія Б) трет-Бутил-3-(2-(2-метокси-6--трифлюорометил)феніл|етиніл|Іазетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(2-(2-метокси-6-(трифлюорометил)фенілі|етиніл|азетидин-1- карбоксилату (400,0 мг, 1,13 ммоль) в ЕТОАс (20 мл) додавали вологий Ра/сС (50 мг, 1095 мас.). Суміш продували З рази Но, а потім перемішували при 40" під атмосферою Не» (куля) протягом 12 год. Суміш фільтрували, та фільтрат концентрували, що давало необхідний продукт у вигляді світло-жовтого масла (300 мг, вихід 74,2 Об), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 60 вВ167 3-(2--4-Метил-2-(трифлюорометил)феніл|еєтилІіазетидину трифлюорацетат

До розчину /трет-бутил-3-(2-(4-метил-2-(трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилату (100,0 мг, 0,290 ммоль) у ДХМ (4 мл) додавали ТФК (0,5 мл), та суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску, що давало необхідний продукт у вигляді жовтого масла (98 мг, 94,2 95). МС (ЕРІ): т/2 - 2441 ІМАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-(4-метил-2-«(трифлюорометил)фенілі|етиніл|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-етинілазетидин-1-карбоксилату (606,6 мг, 3,35 ммоль) і 2- бромо-5-метилбензотрифлюориду (400,0 мг, 1,67 ммоль) у сухому ДМСО (14,9 мл) при 257С додавали РА(РРз)2Сі2 (117,46 мг, 0,170 ммоль) та С520Оз (1091 мг, 3,35 ммоль).

Суміш продували М» протягом 1 хв., а потім перемішували при 110 "С під атмосферою

М» протягом 12 год. Реакційну суміш виливали у НгО та екстрагували ЕОАс. Органічний шар випарювали, та залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕ:ЕОАс - 20:1), що давало необхідну сполуку у вигляді жовтого масла (390 мг, вихід 68,7 90). МС (ЕРІ): т/2 - 284,1 |М-56--НІ.

Стадія р) трет-Бутил-3-(2-(4-метил-2--(трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(2-(4-метил-2-(трифлюорометил)феніл|етиніл|Іазетидин-1- карбоксилату (390,0 мг, 1,15 ммоль) в ЕТОАс (19,5 мл) додавали вологий Ра/сС (150 мг, 10 95 мас.), суміш З рази продували Не та перемішували при 40 "С в атмосфері Н» (куля) протягом 12 год. Суміш фільтрували, а фільтрат концентрували, що давало необхідний продукт у вигляді світло-жовтого масла (295 мг, вихід 72,9 95). МС (ЕРІ): т/72 - 288,1 ІМ- 56-НІ. вв168 1-(2-(2--Азетидин-3-іл)етил|-5-(трифлюорометил)феніл|етанону трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(2-(2-ацетил-4-(трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилату (50,0 мг, 0,130 ммоль) у ДХМ (1 мл) додавали ТФК (0,2 мл), та розчин

Зо перемішували при 20 "С протягом 12 год. Суміш концентрували, що давало необхідний продукт у вигляді світло-коричневого масла (50 мг, вихід 96,4 95). МС (ЕРІ): т/72 - 2721

ІМ-А-НІ".

До розчину (2-бромо-4-«(трифлюорометил)феніл|метанолу (500,0 мг, 1,96 ммоль, реєстр. Ме САБ5 497959-33-8) і РРІИз (770,5 мг, 2,94 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали тетрабромометан (975,3 мг, 2,94 ммоль), і суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, та залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕЕА - 0:1-20:1), щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (600 мг, вихід 96,3 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 6 - 7,78 (с, 1Н), 7,55-7,46 (м, 2Н), 4,53 (с, 2Н).

Розчин 2-бромо-1-(бромометил)-4-«трифлюорометил)бензену (600,0 мг, 1,89 ммоль) у триетилфосфіті (3136 мг, 18,87 ммоль) перемішували при 160 "С протягом 5 год.

Суміш концентрували при 100 "С при зниженому тиску, щоб видалити більшу частину триетилфосфіту, що давало неочищений продукт (700 мг) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 375,2 МАНІ".

Стадія с) трет-Бутил-3-КЕ)-2-(2-бромо-4-(трифлюорометил)феніл|вініліазетидин-1- карбоксилат

Суміш 2-бромо-1-(діетоксифосфорилметил)-4-(трифлюорометил)бензену (600,0 мг, 1,6 ммоль) у ТГФ (10 мл) додавали до іншої суспензії Ман (191,9 мг, 4,8 ммоль, 60 95 дисперсія в мінеральному маслі) у ТГФ (10 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 0 С протягом 1 год. Потім додавали трет-бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилат (296,3 мг, 1, ммоль), та суміш перемішували при 20 "С протягом 11 год. Реакційну суміш виливали у водн. розчин МНАСІ (100 мл) та тричі екстрагували ЕТОАс (по 50 мл).

Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію (100 мл), сушили над Маг2505, фільтрували та концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕЖІОАс - 20:11), що давало необхідний продукт у вигляді світло-жовтого масла (450 мг; 69,3 95). МС (ЕРІ): т/2 - 352,0 |М5б НІ. "НН ЯМР (400 МГц, хлороформ-д) 6 - 7,74 (д, 9) - 0,8 Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 1Н), 7,49-7,41 (м, 1Н), 60 6,/1(д, 9) 15,8 Гц, 1Н), 6,36 (дд, У - 8,4, 15,8 Гц, 1Н), 4,13 (т, - 8,5 Гц, 2Н), 3,78 (дд, У

-5,8,8,6 Гц, 2Н), 3,44-3,31 (м, 1Н), 1,39 (с, 9Н).

Стадія 4) трет-Бутил-3-(КЕ)-2-(2-ацетил-4--трифлюорометил)феніл|вініл|Іазетидин-1- карбоксилат

Розчин трибутил(1-етоксивініл)стануму (426,7 мг, 1,18 ммоль), трет-бутил-3-КЕ)-2- (2-бромо-4-(трифлюорометил)фенілі|вініл|Іазетидин-і-карбоксилату (400,0 мг, 0,980 ммоль) та РА(РІзР)2гСі2 (138,2 мг, 0,200 ммоль) у ТГФ (16 мл) перемішували при 80 "С в атмосфері Ма протягом 4 год. Суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали водн. розчин КЕ (10 мл). Суміш перемішували протягом 10 хв., тричі екстрагували ЕТОАс (по 20 мл), та об'єднані органічні шари концентрували. Залишок розчиняли у ТГФ (20 мл) та додавали водн. НСЇІ (0,6 н., 20 мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 0,5 год, тричі екстрагували ЕОАс (по 20 мл), та об'єднані органічні шари концентрували. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ПЕЖЕІОАсС т 20:1), що давало необхідний продукт (280 мг, вихід 77 90) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): птп/2 - 314,1 |(М-56--НІХ.

Стадія е) трет-Бутил-3-(2-(2-ацетил-4--трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-(Е)-2-(2-ацетил-4-(трифлюорометил)феніл|вініліазетидин- 1-карбоксилату (50,0 мг, 0,140 ммоль) в ЕТОАс (5 мл) додавали вологий Ра/сС (20,0 мг, 10 95 мас.), та суміш перемішували при 20 "С в атмосфері Н5о (куля) протягом 12 год.

Реакційну суміш потім нагрівали до 50 "С та перемішували протягом ще 12 год. Суміш фільтрували, а фільтрат концентрували, що давало необхідний продукт (50 мг, 99,5 95) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/2 - 316,2 М-56--НІ-. вВ169 3-(2--2-Бромо-4-«(трифлюорометил)феніл|етиліазетидину трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(2-(2-бромо-4-(трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилату (400,0 мг, 0,980 ммоль) у ДХМ (10 мл) додавали ТФК (1,0 мл), та суміш перемішували при 20 "С протягом 12 год. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску, що давало необхідний продукт (413 мг, вихід 99,8 95) у вигляді жовтого масла.

МС (ЕРІ): т/2 - 308,1 ІМ.АНІ".

Зо Стадія а) трет-Бутил-3-(2-(2-бромо-4-(трифлюорометил)феніл|єтил|іазетидин-1- карбоксилат

До суспензії трет-бутил-3-(Е)-2-(2-бромо-4-(трифлюорометил)феніл|вініліазетидин- 1-карбоксилату (600,0 мг, 1,48 ммоль, ВВ116б, проміжна сполука с) і МоаО (118,1 мг, 2,95 ммоль) в ЕТОАс (20 мл) додавали Ра/сС (300,0 мг, 10 95 мас.), суміш перемішували при 25 "С в атмосфері Н»е (куля) протягом 1 год. Реакційну суміш фільтрували, та фільтрат випарювали при зниженому тиску, що давало необхідний продукт (500 мг, 82,9 95) у вигляді світло-жовтого масла. МС (ЕРІ): т/72 - 352,0 ІМ-56--НІ". вВ174 2-«(Азетидин-3-ілметокси)-5-(трифлюорометил)піридину 2,2,2-трифлюороацетат

Синтез ВВ174 виконували за аналогією до ВВ57, виходячи з трет-бутил-3- (гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату та 2-бромо-5-(трифлюорометил)піридину.. МС (ЕР): т/72 - 233,1 |МАНІ". вВ175

З3-Метил-5-Црац-(ЗА,4А)-3-метил-4-піперидил|метокси|-2--(трифлюорометил)піридину дигідрохлорид трет-Бутил-(рац-З3Н,4Н8)-3-метил-4-(((5-метил-6б-«-«трифлюорометил)піридин-3- іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоксилат (198 мг, 510 мкмоль) розчиняли в ДХМ (2 мл) та додавали 2 М НОСІ в етері (1,53 мл, 3,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 8 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, що давало 180 мг необхідного продукту у вигляді білої твердої речовини (98 965). МС (ЕРІ): т/2 - 289,3

ІМ-А-НІ". а) трет-Бутил-(рац-38,4НА)-4-(гідроксиметил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат

До розчину метилового естеру цис-М-ВОС-3-метилпіперидин-4-карбонової кислоти (2 г, 7,77 ммоль) у ТГФ (10 мл) при перемішуванні додавали борогідрид літію (5,83 мл, 11,7 ммоль) при 2-5 70. Потім реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником протягом З год, після чого охолоджували до 2-5 "С. Додавали воду, та водний шар двічі екстрагували ЕїОАс (по 30 мл). Органічний шар промивали водою, МанНсСоОз та насиченим водним розчином хлориду натрію, шари розділяли, та органічні шари сушили над Маг25О04 та концентрували у вакуумі. Очищення флеш-хроматографією (градієнт 60 ЕКОАс у н-гептані, від О до 65 95) давало продукт у вигляді безбарвного масла (930 мг,

50 96). МО (ЕРІ): т/2 - 174,1 (М-56--НІ». р) трет-Бутил-(рац-З3А,4Н8)-3-метил-4-((5-метил-6-(трифлюорометил)піридин-3- іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоксилат трет-Бутил-(З3В8,4НА)-4-(гідроксиметил)-3-метилпіперидин-1-карбоксилат (239 мг, 1,04 ммоль) розчиняли у ДМФА (4,17 мл) та додавали Ман в мінеральному маслі (60 95, 45,8 мг, 1,15 ммоль) при к.т. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв., потім додавали 5-бромо-3-метил-2-(трифлюорометил)піридин (250 мг, 167 мкл, 1,04 ммоль), та перемішування продовжували протягом 12 год при к.т. Реакційну суміш гасили 10 мл нас. розчину МНАСІ та тричі екстрагували водою/ЕОАс. Органічні фази об'єднували та сушили над М9505, і розчинник видаляли у вакуумі. Флеш-хроматографія (градієнт

ЕКОАс у н-гептані, від О до 50 95) давала продукт у вигляді білої твердої речовини (148 мг, 49 90). МС (ЕРІ): т/72 - 333,2 |М-56--НІ-. вВ176 3-(2-Флюор-4-(трифлюорометил)бензил)окси)-2-метилазетидину 2,2,2- трифлюорацетат

До розчину трет-бутил-3-(2-флюор-4--трифлюорометил)бензил)окси)-2- метилазетидин-1-карбоксилату (0,265 г, 729 мкмоль) у ДХМ (4 мл) додавали ТФК (832 мг, 562 мкл, 7,29 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, що давало цільову сполуку у вигляді безбарвного масла. Неочищений продукт використовували без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/7 - 264,2 ІМ.ААНІ".

Стадія а) (2-Флюор-4--трифлюорометил)феніл|Іметилметансульфонат

До охолодженого на льоду розчину (2-флюор-4--трифлюорометил)феніл)метанолу (840 мг, 4,33 ммоль) і триетиламіну (1,31 г, 1,81 мл, 13 ммоль) у ДХМ (8 мл) додавали по краплям метансульфонілхлорид (496 мг, 337 мкл, 4,33 ммоль), та суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин МанНсСоОз (10 мл) та ДХМ (20 мл), та шари розділяли. Водний шар один раз екстрагували ДХМ (20 мл). Органічні шари один раз промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5О:, фільтрували та випарювали, щоб

Зо отримати необхідну сполуку у вигляді жовтого масла (1,13 г, 96 Об).

Стадія р) трет-Бутил-3-Ц2-флюор-4-«(трифлюорометил)феніл|метокси |-2- метилазетидин-1-карбоксилат

До охолодженого на льоду розчину трет-бутил-3-гідрокси-2-метилазетидин-1- карбоксилату (250 мг, 1,34 ммоль) у ДМФА (3 мл) порціями додавали Ман (60 95 в мінеральному маслі, 58,7 мг, 1,47 ммоль), та суміш перемішували при температурі льодяної бані протягом 5 хв. з наступним перемішуванням при к.т. протягом 40 хв. По краплям до суміші при К.т. додавали розчин 2-флюор-4- (трифлюорометил)бензилметансульфонату (436 мг, 1,6 ммоль) в ДМФА (1 мл).

Перемішування суспензії продовжували при к.т. протягом 16 год. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин МНАСІ (10 мл) та Е(ОАс (20 мл), і шари розділяли.

Водний шар один раз екстрагували ЕТОАс (50 мл). Органічні шари двічі промивали водою, сушили над Ма»5О4, фільтрували та концентрували. Неочищену сполуку очищали хроматографією на силікагелі (градієнт н-гептан:Е(ОАс від 100:0 до 0:100), що давало трет-бутил-3-Ц2-флюор-4-«(трифлюорометил)феніл|метокси|-2-метилазетидин-1- карбоксилат у вигляді безбарвного масла (0,265 г, вихід 54,6 95). МС (ЕРІ): т/72 - 308,2

ІМ-56--НІ-.

ВВ 177 2-(Азетидин-3-ілметокси)-4,5-біс(трифлюорометил)піридину 2,2,2-трифлюороацетат

Синтез ВВ177 виконували за аналогією до ВВ57, виходячи з трет-бутил-3- (гідроксиметил)азетидин-1-карбоксилату та 2-хлор-4,5-біс(трифлюорометил)піридину.

МС (ЕРІ): т/2 - 301,2 МАНІ". ввВ179 3-(4-Хлор-2-феноксибензил)оксі)азетидину 2,2,2-трифлюорацетат

Синтез ВВ179 виконували за аналогією до ВВ39, виходячи з трет-бутил-3- гідроксіазетидин-1-карбоксилату та 1-(бромометил)-4-хлор-2-феноксибензену (синтез описано нижче). МС (ЕРІ): т/7 - 290,2 МАНІ". 1-(«(Бромометил)-4-хлор-2-феноксибензен ї) В круглодонній колбі місткістю 10 мл метил-4-хлор-2-феноксибензоат (547 мг, 2,08 ммоль) розводили в толуені (3,82 мл), та реакційну суміш охолоджували на льодяній 60 бані. Повільно по краплям додавали біс(2-метоксіетоксі)залюмогідрид натрію, 70 95 в толуені (649 мг, 637 мкл, 2,25 ммоль) при макс. 15 "С, що давало світло-жовтий розчин.

Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв. Неочищену реакційну суміш, що містить продукт (4-хлор-2-феноксифеніл)метанол, використовували безпосередньо на наступній стадії. ії) У круглодонній колбі місткістю 25 мл бромоводневу кислоту, 48 95 у НгО (6,49 г, 4,35 мл, 38,5 ммоль) охолоджували на льодяній бані. Потім повільно по краплям додавали (4-хлор-2-феноксифеніл)метанол (неочищений, 488 мг, 2,08 ммоль), та суміш перемішували при 50 "С протягом 2 год. Додавали бромоводневу кислоту, 48 95 у НгО (6,25 г, 2,18 мл, 19,25 ммоль), та суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год, потім охолоджували до к.т. Водну фазу відділяли, органічну фазу промивали чотири рази НгО та випарювали. Неочищену речовину очищали колонковою флеш-хроматографією (градієнт від 0 95 до 2595 ЕТОАс у суміші ізомерів гексану) та використовували на наступній стадії без додаткового очищення. Вихід: 85 95.

ВВ 181 3-(1-(2,4-Дихлорофеніл)циклопропіл)метоксі)азетидину 2,2,2-трифлюорацетат

До розчину / трет-бутил-3-((1-(2,4-дихлорофеніл)циклопропіл)метоксі)зазетидин-1- карбоксилату (165 мг, 443 мкмоль) у ДХМ (2 мл) додавали ТФК (202 мг, 137 мкл, 1,77 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 8 год. Суміш концентрували у вакуумі (азеотроп з толуеном, ЕТОАс і н-гептаном), щоб отримати сполуку у вигляді безбарвного масла (170 мг, 99 965). МС (ЕРІ): т/2 - 272,2 МАНІ".

Стадія а) 1--2,4-Дихлорофеніл)циклопропіл)метанол

У тригорлій колбі місткістю 50 мл 1-(2,4-дихлорофеніл)циклопропан-1-карбонову кислоту (1 г, 4,33 ммоль) об'єднували з ТГФ (20 мл), що давало безбарвний розчин. При 0 С по краплям додавали 1,0 М розчин комплексу борану та тетрагідрофурану у ТГФ (6,49 мл, 6,49 ммоль) протягом 15 хв. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 2 год. По краплям додавали МеонН (2 мл), після чого 1 М водн. розчин НСІ та перемішували протягом 30 хв. Реакційну суміш двічі екстрагували Е(ОАс (по 40 мл), та органічні шари промивали 10 95 водн. розчином Ма»2СОз (40 мл), а потім насиченим водним розчином хлориду натрію (40 мл). Органічні фракції об'єднували, сушили над

Зо Ма»5О.4 і концентрували у вакуумі. Неочищену речовину очищали колонковою флеш- хроматографією (градієнт ЕГОАс у н-гептані, від 0 95 до 30 95), щоб отримати сполуку у вигляді безбарвного масла (90 95). МС (ЕРІ): т/72 - 201,0 (М-16-НІ.

Стадія Б) 1--2,4-Дихлорофеніл)циклопропіл|Іметилметансульфонат

До охолодженого на льоду розчину (1-(2,4-дихлорофеніл)циклопропіл)метанолу (350 мг, 1,61 ммоль) та ТЕА (326 мг, 449 мкл, 3,22 ммоль) у ДХМ (6 мл) по краплям додавали метансульфонілхлорид (185 мг, 126 мкл, 1,61 ммоль), та суміш перемішували при 0 с протягом 1 год, потім при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин МанНсо»з (10 мл) і ДХМ (10 мл), та шари розділяли. Водний шар один раз екстрагували ДХМ (10 мл). Органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Ма5зО:, фільтрували та випарювали, щоб отримати необхідний проміжний мезилат у вигляді жовтого масла (435 мг, 91 95). МС (ЕРІ): т/2 - 201,0 |М-мезил.-НІ"-.

Стадія с) трет-Бутил-3-((1-(2,4-дихлорофеніл)циклопропіл)метоксі)азетидин-1- карбоксилат

До охолодженого на льоду розчину трет-бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (220 мг, 1,27 ммоль) у ДМФА (4 мл) порціями додавали гідрид натрію в мінеральному маслі (60 95, 61 мг, 1,52 ммоль), та суміш перемішували при температурі льодяної бані протягом 5 хв. з наступним перемішуванням при к.т. протягом 40 хв. 1-(2,4-

Дихлорофеніл)циклопропілуметилметансульфонату (431 мг, 1,46 ммоль) розчиняли у

ДМФА (1 мл) та по краплям додавали до суміші при к.т. Перемішування суспензії продовжували при к.т. протягом 16 год, потім при 55 "С протягом 2,5 год. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин МНАСІ (10 мл) та ЕТОАс (20 мл), і шари розділяли. Водний шар один раз екстрагували ЕТОАс (50 мл). Органічні шари двічі промивали водою, сушили над Мо95О5, фільтрували та випарювали. Флеш- хроматографія (градієнт ЕТОАс у н-гептані від 0 до 40 90) давала продукт у вигляді безбарвного масла (165 мг, 35 965). МС (ЕРІ): т/72 - 316,2 |М-56--НІ.. вв182 2-(Азетидин-3-ілокси)метил)-6-(4-рлюорофенокси)-4-(трифлюорометил)піридин /-(4- метилбензенсульфонат бо трет-Бутил-3-((6-(4-рлюорофенокси)-4-«(трифлюорометил)піридин-2-

іл)метоксі)зазетидин-1-карбоксилат (150 мг, 339 мкмоль) розчиняли під аргоном в ЕТОАс (2 мл), додавали моногідрат п-толуенсульфонової кислоти (77,4 мг, 407 мкмоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 5 хв., потім при 80 "С протягом З год та при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш випарювали, щоб отримати сполуку у вигляді 180 мг жовтого масла, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕР): т/72 - 343,2 |МАНІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-(6-бромо-4-(трифлюорометил)піридин-2-іл)метоксі)зазетидин- 1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-гідроксазетидин-1-карбоксилату (272 мг, 1,57 ммоль) у сухому ТГф (8 мл) додавали 1 М трет-бутоксид калію в ТГФ (1,57 мл, 1,57 ммоль), та каламутну реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв. Додавали 2-бромо-6- (бромометил)-4-(трифлурометил)піридин (500 мг, 1,57 ммоль) при 0-2 С, і реакційну суміш перемішували при 0-2 7С протягом 20 хв. Потім реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 16 год. Реакційну суміш розводили ЕОАс, екстрагували водою, органічну фазу збирали, та водну фазу знову екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та випарювали досуха. Неочищену речовину очищали колонковою флеш-хроматографією (градієнт ЕТОАс в н-гептані, від 0 95 до 40 95), щоб отримати продукт у вигляді світло-жовтого масла (41 95). МС (ЕР): т/ - 355,1 |ІМ-56--НІ".

Стадія р) трет-Бутил-3-|(6-(4-флюорофенокси)-4--(трифлюорометил)-2- піридилІметоксі|азетидин-1-карбоксилат трет-Бутил-3-((6-бромо-4--трифлюорометил)піридин-2-іл)метоксі)азетидин-1- карбоксилат (260 мг, 632 мкмоль) і 4-флюорофенол (70,9 мг, 632 мкмоль) розчиняли у

ДМФА (2 мл), потім додавали К»СОз (131 мг, 948 мкмоль), і суміш перемішували при 80" протягом 30 год. Реакційну суміш випарювали під вакуумом, та залишок розчиняли в

ЕОАс та екстрагували водою та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічні шари сушили над Мд505, фільтрували, та розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали флеш-хроматографією (градієнт ЕТОАс у н-гептані, від 0 до 30 95), щоб отримати продукт у вигляді світло-жовтого масла (93 95). МС (ЕРІ): т/72 - 443,4 МАНІ». вв183 6-(Азетидин-3-ілокси)метил)-2-(4-флюорофенокси)-3-«(трифлюорометил)піридин /-(4- метилбензенсульфонат трет-Бутил-3-((6-(4-рлюорофенокси)-5-(трифлюорометил)піридин-2- іл)метоксі)зазетидин-1-карбоксилат (170 мг, 384 мкмоль) розчиняли в атмосфері аргону в ЕАс (2,27 мл) та додавали моногідрат п-толуенсульфонової кислоти (87,7 мг, 461 мкмоль). Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 5 хв., потім при 80 с протягом З год та перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску досуха, щоб отримати необхідний продукт у вигляді світло -жовтого масла (89 965). МС (ЕРІ): т/72 - 343,2 МАНІ".

Стадія а) Метил-6-(4-флюорофенокси)-5-(трифлюорометил)піколінат

Метил-6б-хлор-5-(трифлюорометил)піколінат (800 мг, 3,34 ммоль), 4-флюорофенол (412 мг, 3,67 ммоль) і КгбОз (692 мг, 5,01 ммоль) розчиняли у ДМФА (б мл) та перемішували при 80 "С протягом 6 год. Реакційну суміш охолоджували до к.т. та тричі екстрагували водою (по 20 мл), двічі ЕТОАс (по 30 мл), насиченим водним розчином хлориду натрію (20 мл), сушили над Мад50О54, фільтрували та концентрували у вакуумі.

Неочищений залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (градієнт ЕОАс у н- гептані, від О до 50 95), щоб отримати продукт у вигляді білої твердої речовини (67 95).

МС (ЕРІ): т/2 - 316,1 (МАНІ.

Стадія Б) (6--4-флюорофенокси)-5-(трифлюорометил)піридин-2-іл)уметанол

До розчину метил-6-(4-флюорофенокси)-5-«трифлюорометил)піколінату (705 мг, 2,24 ммоль) у ТГФ (8 мл) при перемішуванні додавали 2 М борогідрид літію у ТГФ (1,34 мл, 2,68 ммоль) при 2-5 70. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год, а потім охолоджували до 2-4 "С та гасили 10 мл води (повільно додавали). Водний шар двічі екстрагували ЕТОАс (по 30 мл), та об'єднані органічні шари промивали водою, 10 мл розчину МанНсо»з та 10 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Органічний шар сушили над Ма»5О4 та концентрували у вакуумі Очищення колонковою флеш- хроматографією (градієнт ЕТОАс у н-гептані, від ОО до 50 90) давало продукт у вигляді безбарвної твердої речовини (95 95). МС (ЕРІ): т/7 - 288,2 МАНІ».

Стадія с) 6--Бромометил)-2-(4-флюорофенокси)-3-«(трифлюорометил)піридин бо До розчину (6-(4-флюорофенокси)-5-(трифлюорометил)піридин-2-ілуметанолу (330 мг, 1,15 ммоль) у сухому ДХМ (5 мл) додавали тетрабромометан (457 мг, 1,38 ммоль).

Суміш охолоджували до 0-3 "С та протягом 10 хв. додавали трифенілфосфін (392 мг, 1,49 ммоль) в 1 мл сухого ДХМ. Суміш перемішували 1 год при 2-4 "С, потім додавали 20 мл ДХМ та силікагель. Розчинник видаляли у вакуумі, та залишок піддавали колонковій флеш-хроматографії (градієнт ЕТОАС у н-гептані, від 0 до 40 95), щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвного масла (94 95). МС (ЕРІ): т/72 - 350,0

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-3-((6-(4-флюорофенокси)-5-(трифлюорометил)піридин-2- іл)метоксі)зазетидин-1-карбоксилат

До розчину трет-бутил-З3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (183 мг, 1,06 ммоль) в сухому ТГФ (5 мл) додавали 1 М розчин трет-бутоксиду калію в ТГФ (1,11 мл, 1,11 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. Потім додавали 6- (бромометил)-2-(4-флюорофенокси)-3-(трифлюорометил)піридин (370 мг, 1,06 ммоль).

Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год, а потім розбавляли ЕЇОАс та екстрагували 1 М водн. розчином Мансоз. Органічну фазу збирали, а водну фазу знову екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію та випарювали досуха. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (градієнт

ЕКОАс у н-гептані, від О до 30 95), щоб отримати продукт у вигляді безбарвного масла (34 96). МС (ЕРІ): т/2 - 387,2 М-56--НІ.. вв184 2-(Азетидин-3-ілокси)метил)-4-(4-рлюорофеніл)тіазолу 2,2,2-трифлюороацетат

До розчину трет-бутил-3-((4-(4-флюорофеніл)тіазол-2-іл)метоксі)зазетидин-1- карбоксилату (150 мг, 412 мкмоль) у сухому ДХМ (1,5 мл) в атмосфері аргону додавали

ТФК (282 мг, 190 мкл, 2,47 ммоль), та розчин перемішували при к.т. протягом 8 год.

Реакційну суміш концентрували у вакуумі (азеотроп з толуеном, ЕТОАс та гептаном), щоб отримати необхідний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (98 95). МС (ЕРІ): т/2 - 265,2 (МАНІ".

Стадія а) (4-(4-флюорофеніл)тіазол-2-іл)метанол

До розчину етил-4-(4-флюорофеніл)тіазол-2-карбоксилату (835 мг, 3,32 ммоль) у

Зо сухому ТГФ (10 мл) при перемішуванні додавали 2 М борогідрид літію у ТГФ (1,99 мл, 3,99 ммоль) при 2-5 7С. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом З год, потім охолоджували до 2-4 "С та гасили водою (10 мл, повільно додавали). Водний шар двічі екстрагували ЕТОАс (по 30 мл), та органічні шари промивали водою, 10 мл розчину

МанНсо:з та 10 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Об'єднані органічні шари сушили над Маг2504 та концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою флеш- хроматографією (градієнт ЕТОАс у н-гептані, від О до 60 95), щоб отримати необхідний продукт у вигляді білої твердої речовини (94 95). МС (ЕРІ): т/7 - 210,1 МАНІ».

Стадія б) 2--"Бромометил)-4-(4-флюорофеніл)тіазол

До розчину (4-(4-флюорофеніл)тіазол-2-іл)уметанолу (400 мг, 1,91 ммоль) у сухому

ДХМ (7 мл) додавали тетрабромометан (761 мг, 2,29 ммоль), розчин охолоджували до 0-3 "С, та протягом 10 хв. додавали трифенілфосфін (652 мг, 2,49 ммоль) в 1 мл сухого

ДХМ. Суміш перемішували при 2-4 С протягом 1 год, потім додавали 20 мл ДХМ.

Реакційну суміш екстрагували водою, насиченим розчином МНАСІ та насиченим водним розчином хлориду натрію. Органічну фазу сушили над Маоа5зО».:, фільтрували та випарювали. Залишок очищали флеш-хроматографією (градієнт ЕОАс у н-гептані, від 0 до 40 95), щоб отримати 480 мг цільової сполуки у вигляді світло-жовтого масла (83 9б).

МС (ЕРІ): т/2 - 273,9 |МАНІ».

Стадія с) трет-Бутил-3-((4-(4-флюорофеніл)тіазол-2-іл)метоксі)азетидин-1- карбоксилат

До розчину трет-бутил-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилату (293 мг, 1,69 ммоль) в сухому ТГФ (б мл) додавали 1 М розчин трет-бутоксиду калію в ТГФ (1,77 мл, 1,77 ммоль), та реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв. Після охолодження до 2-4 "С додавали 2-(бромометил)-4-(4-флюорофеніл)тіазол (460 мг, 1,69 ммоль) в 1 мл ТГФф. Реакційну суміш перемішували при к.т. протягом 1 год, розбавляли ЕОАсС та екстрагували 1 М водн. розчином Мансоз. Органічну фазу збирали, а водну фазу знову екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази сушили над Маг250О4 та випарювали досуха. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (градієнт ЕОАс у н- гептані, від 0 до 40 95), щоб отримати необхідний продукт у вигляді світло-жовтої твердої речовини (89 95). МС (ЕРІ): т/7 - 365,2 МАНІ». 60 вв186 рац-(28,35)-3-(2-Бромо-5-(трифлюорометил)фенокси)-2-метилпіролідину 2,2,2- трифлюорацетат

До розчину / рац-трет-бутил-(28,35)-3-(2-бромо-5-(трифлюорометил)фенокси)-2- метилпіролідин-1-карбоксилату (225 мг, 530 мкмоль) у сухому ДХМ (2 мл) в атмосфері аргону додавали ТФК (242 мг, 163 мкл, 2,12 ммоль), та розчин перемішували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі досуха (азеотроп з н- гептаном), щоб отримати 233 мг цільової сполуки у вигляді безбарвного масла (97 9б).

МС (ЕРІ): т/2 - 324,1 МАНІ".

Стадія а) рац-трет-Бутил-(28,35)-3-(2-бромо-5-(трифлюорометил)фенокси) -2- метилпіролідин-1-карбоксилат

До розчину рац-трет-бутил-(28,35)-3-гідрокси-2-метилпіролідин-1-карбоксилату (САБ5: 1807941-04-3, 150 мг, 745 мкмоль) у сухому ТГФ (4 мл) в атмосфері аргону додавали 1 М трет-бутоксид калію у ТГФ (783 мкл, 783 мкмоль). Суміш перемішували при к.т. протягом 15 хв., потім охолоджували до 2-4 "С та повільно додавали розчин 1- бромо-2-флюор-4-(трифлюорометил)бензену (181 мг, 745 мкмоль) в 0,5 мл сухого ТГф.

Суміш перемішували при к.т. протягом 2 год, а потім екстрагували ЕОАс та 5 95 водним розчином МанНсо»з, після чого водою та насиченим водним розчином хлориду натрію.

Органічну фазу сушили над Ма5054, відфільтровували та випарювали досуха. Залишок очищали колонковою флеш-хроматографією (градієнт ЕТОАс у н-гептані, від О до 40 Об), щоб отримати продукт у вигляді світло-жовтого масла (71 965). МС (ЕРІ): т/72 - 368 |М- 56-НІ.

Наступні проміжні сполуки було синтезовано з 4-нітрофеніл-(4аВ,вавб5)-3- оксогексагідро-2Н-піридо|4,3-51(11,оксазин-6б(5Н)-карбоксилату (ВВ7а) та придатних будівельних блоків за аналогією з методиками реакцій, описаними в цьому документі. ввгоб 3-(2--2-Флюор-4-(трифлюорометил)феніл|етил|Іазетидин; 4-метилбензенсульфонова кислота

Зо Сполуку отримували за аналогією до ВВУ5 з трет-бутил-3-(2-флюор-4- (трифлюорометил)фенетил)азетидин-1-карбоксилату і моногідрату 4- метилбензенсульфонової кислоти. Після охолодження отриману суспензію фільтрували. Осад на фільтрі промивали невеликим об'ємом ЕТОАс, щоб отримати необхідний продукт у вигляді безбарвної твердої речовини (71,6 96). МС (ЕРІ): т/72 - 248,2 |ІМАНІ..

Стадія а) Діетил-(2-флюор-4-(трифлюорометил)бензил)/фосфонат

Сполуку отримували аналогічно до ВВ159, стадія а, з 1-(бромометил)-2-флюор-4- (трифлюорометил)бензену та та триетилфосфіту. Безбарвне масло (83,4 95). МС (ЕРІ): т/2 - 315,2 (МАНІ".

Стадія Б) трет-Бутил-3-КЕ)-2--2-флюор-4-«(трифлюорометил)феніл|вініл|Іазетидин-1- карбоксилат

Сполуку отримували аналогічно до ВВУ5, стадія а, з діетил-(2-флюор-4- (трифлюорометил)бензилуфосфонату та трет-бутил-3-формілазетидин-1-карбоксилату, щоб отримати сполуку у вигляді безбарвного масла (69,9 95). МС (ЕРІ): т/2 - 290,1 |М- 56-НІ.

Стадія с) трет-Бутил-3-(2--2-флюор-4-«-трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилат

Сполуку отримували за аналогією до ВВ95, стадія Б, з трет-бутил-3-((Е)-2-(2-флюор- 4-(трифлюорометил)фенілі|вініліазетидин-1-карбоксилату. Безбарвне масло (92,0 95).

МС (ЕРІ): т/72 - 292,2 |ІМ-56--НІ". ввгов 3-(-2,2-Дифлюор-2-І4--трифлюорометил)феніл|етил|азетидин; 4- метилбензенсульфонова кислота

Сполуку отримували аналогічно до ВВУ5 з трет-бутил-3-(2,2-дифлюор-2-(4- (трифлюорометил)феніл)етил)азетидин-1-карбоксилату та моногідрату 4- метилбензенсульфонової кислоти і використовуючи речовину, виділену з фільтрату після випарювання, яку використовували без додаткового очищення (30 95). МС (ЕРІ):

т/2 - 266,2 М.АНІ».

Стадія а) трет-Бутил-3-(2-(метокси(метил)аміно|-2-оксоетил|азетидин-1-карбоксилат

До суспензії 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)азетидин-З-іл)уоцтової кислоти (2 г, 9,29 ммоль) і НАТИи (3,89 г, 10,2 ммоль) у ДХМ (65 мл) додавали ДІПЕА (2,64 г, 3,57 мл, 20,4 ммоль), та суміш перемішували при к.т. протягом 30 хв., після чого додавали М,О- диметилгідроксиламіну гідрохлорид (906 мг, 9,29 ммоль). Перемішування продовжували при к.т. протягом ночі. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин МНаАсІ і

ЕОАс, та шари розділяли. Водний шар двічі екстрагували ЕОАс. Органічні шари двічі промивали водою, сушили над МазО., фільтрували, обробляли силікагелем та випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 25 г та системи МРІ С елююванням градієнтом н-гептан:ЕсгОАс (від 100:0 до 0:100), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (100 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/72 - 203,2 |М-56--НІ..

Стадія р) трет-Бутил-3-(2-оксо-2-І4--трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилат

До охолодженого на льоду розчину трет-бутил-3-(2-(метокси(метил)аміно)-2- оксоетил)азетидин-1-карбоксилату (0,8 г, 3,1 ммоль) у ТГФ (5 мл) у промитій аргоном та висушеній нагріванням 2-горлій колбі по краплям додавали каламутний розчин (4- (трифлюорометил)феніл)магнію броміду, 2,22 М у ТГФ (1,95 мл, 4,34 ммоль).

Коричневий розчин перемішували на льодяній бані протягом 2,5 год, даючи температурі піднятися до к.т. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин МНАСІ і ЕТОАс, та шари розділяли. Водний шар двічі екстрагували ЕТОАс. Органічні шари сушили над

Ма5О., фільтрували, обробляли силікагелем та випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 25 г та системи МРІС елююванням градієнтом н-гептан:ЕїОАс (від 100:0 до 0:100), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвної твердої речовини (25,9 95). МС (ЕРІ): т/7 - 342,3 |М-НІ.

Стадія с) трет-Бутил-3-(2,2-дифлюор-2-(І4--трифлюорометил)феніл|етил|азетидин-1- карбоксилат

До розчину / трет-бутил-3-(2-оксо-2-(4--трифлюорометил)феніл)етил)азетидин-1-

Зо карбоксилату (50 мг, 146 мкмоль) у толуені (0,3 мл) під аргоном додавали біс(2- метоксіетил)яуаміносульфуру трифлюорид (50 95 розчин у ТГФ, 387 мг, 379 мкл, 874 мкмоль), та суміш перемішували при 80 "С протягом 19 год. Темній суміші давали охолонути та додавали ще порцію біс(2-метоксіетил)уаміносульфуру трифлюориду (50 95 розчин у ТГФ, 387 мг, 379 мкл, 874 мкмоль). Нагрівання продовжували при 80" протягом ще 4 год. Реакційну суміш виливали у насичений водний розчин Мансоз і

ЕТОАс, та шари розділяли. Водний шар двічі екстрагували ЕТОАс. Органічні шари сушили над Ма5О4, фільтрували, обробляли силікагелем та випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 4 г та системи МРІ С елююванням градієнтом н-гептан:ЕЇОАс (від 100:0 до 50:50), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді світло-коричневого масла (45,1 90). МС (ЕР): т/72 - 266,1 |МАНІ". ввгоз 3--2-Флюор-5-("(трифлюорометил)фенокси|піролідин; 4-метилбензенсульфонова кислота

Сполуку отримували за аналогією до ВВУ95 з трет-бутил-3-(2-флюор-5- (трифлюорометил)фенокси|піролідин-1-карбоксилату. Безбарвне масло, яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/72 - 250,1

ІМ-А-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-5-(2-флюор-3-(трифлюорометил)фенокси|піролідин-1- карбоксилат

До розчину 2-флюор-5-(трифлюорометил)фенолу (321 мг, 1,78 ммоль), трет-бутил-3- гідроксипіролідин-1-карбоксилату (334 мг, 1,78 ммоль; реєстр. Мо САБ5: 103057 -44-9) та трифенілфосфіну (467 мг, 1,78 ммоль) у ТГФ (5 мл) порціями додавали (Е)-діазен-1,2- діїлбіс(піперидин-1-ілметанон) (450 мг, 1,78 ммоль, реєстр. Мо САБ5 10465-81-3), та суміш перемішували при к.т. протягом 40 год. До суспензії додавали силікагель, та її випарювали. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з використанням колонки, 24 г та системи МРІ С (ІЗСО) елююванням градієнтом н-гептан:ЕТОАс (від 100:0 до 15:25), щоб отримати необхідну сполуку у вигляді безбарвного масла (8,3 95), яке використовували на наступній стадії без додаткового очищення. МС (ЕРІ): т/72 - 294,1

ІМ-56--НІ-. 60 ввг1о0 3--2-Хлор-5-«(трифлюорометил)фенокси|піролідин; 4-метилбензенсульфонова кислота

Сполуку отримували за аналогією до ВВУ95 з трет-бутил-3-(2-хлор-5- (трифлюорометил)фенокси|піролідин-1-карбоксилату. Безбарвне масло. МС (ЕРІ): т/ - 266,1 (М.-НІ".

Стадія а) трет-Бутил-5-(2-хлор-3--трифлюорометил)фенокси|піролідин-1- карбоксилат

Сполуку отримували аналогічно до ввг209, стадія а, З 2-хлор-5- (трифлюорометил)фенолу та трет-бутил-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату. Безбарвну тверду речовину використовували після хроматографії без додаткового очищення. МС (ЕР): т/72 - 310,1 (М-56--НІ». вваг11

З3-КЕ)-2-(2-Флюор-4-метилфеніл)вініл|іазетидин; 4-метилбензенсульфонова кислота

Сполуку отримували за аналогією до ВВУ5 з трет-бутил-3-КЕ)-2-(2-флюор-4- метилфеніл)вініліазетидин-1-карбоксилату і моногідрату 4-метилбензенсульфонової кислоти. Безбарвна тверда речовина (87 95). МС (ЕРІ): т/7 - 192,2 МАНІ".

Стадія а) 1-(Діетоксифосфорилметил)-2-флюор-4-метилбензен

Сполуку отримували за аналогією до ВВ206, стадія а, з 1-(бромометил)-2-флюор-4- метилбензену та триетилфосфіту з наступною хроматографією на колонці з 40 г силікагелю, використовуючи систему МРІС (15020), елюювання градієнтом н- гептан'ЄЇОАс (від 100:0 до 0:100). Безбарвна рідина (85 95). МС (ЕРІ): т/2 - 261,1

ІМ-А-НІ".

Стадія Б) трет-Бутил-3-(Е)-2-(2-флюор-4-метилфеніл)вініл|іазетидин-1-карбоксилат

Сполуку отримували за аналогією до ВВ206, стадія Б, з трет-бутил-3- формілазетидин-1-карбоксилату та 1-(діетоксифосфорилметил)-2-флюор-4- метилбензену. Безбарвне масло (7 95). МС (ЕРІ): т/2 - 236,2 |М-56--НІ".

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо

1. Сполука формули (І) о В Н БО т и (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: () Х являє собою С-ВЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибирають 30,1 і 2; і Ї вибирають з -(СН2е)р-, -О-, -«ОСНе-, -СНг2ОСН»-, -СР»СнНе-, -СН-СнН-, -«(СВ'98!7)4-СН2гО- і -СНоСЕ2-; або (її) Х являє собою М; т дорівнює 1; п дорівнює 1 або 2; і Ї являє собою -(СН5г)р- або -СЕг2гСНе-; р вибирають 31,2 і 3; д дорівнює 0 або 1; А вибирають з: (і) Све-Сі4-арилу, заміщеного КУ, Во і Ве; (і) 5-14-членного гетероарилу, заміщеного К", ВЗ Кк; (ії) 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного КО, В Її ке; В' являє собою гідроген або Сз-в-алкіл; В: вибирають з гідрогену, Сі-в-алкілу та гідроксі-С:-в-алкілу; ВЗ вибирають з гідрогену, галогену, гідрокси, Сі-вє-алкокси, С.і-вє-алкілу та галоген-С1-6- алкілу; кожен К", А», Ве, В", АВ, ВАя, ВТО, АП Її К!2 незалежно вибирають з гідрогену, галогену, ціано, гідрокси, Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, гідроксі-С:-є-алкілу, Сі-в-алканоїлу, галоген-Сі-5--алкіл-ССН(ОН)-, Сі-вє-алкокси, галоген-Сі-в-алкокси, 5ЕБ, СНз5О»2, Сз-10- циклоалкілу, Сз-ло-циклоалкілу, заміщеного КЗ, 3-14-членного гетероциклоалкілу, 3-14- членного гетероциклоалкілу, заміщеного ВК" ї К"», 5-14-членного гетероарилу, Св-С14- арилу, Св-С1і4-арилокси, галоген-Св-С14-арилу і галоген-Св-С1і4-арилокси;

кожен КЗ, В» ї К"» незалежно вибирають з Сі-в6-алкілу, С:і-в-алкокси, галоген-Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкокси, галогену і гідрокси; і Вб ї В, взяті разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють Сз-1о- циклоалкіл.

2. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Іа): о В нн Се Ск обся! Н ; Па) деА,Ї,Х, т, п, ЕК! і Б: є такими, як визначено в п. 1.

З. Сполука формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІБ): о в: нн Ки ва в обся Н ; (Ів) деА,їЇ,Х, т, п, ВЕ! і В2 є такими, як визначено в п. 1.

4. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: () Х являє собою С-ВЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибирають 30,1 і 2; і Ї вибирають з -(СНе»)рв-, -0О-, -ОСН»-, -СЕ2ОНе-, -СН-СнН-, -«(СВ'98717)4.-СН2гО- і -СНгОСН»-; або (ії) Х являє собою М; обидва т і п дорівнюють 1; і Ї являє собою -(СН?г)р-.

5. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-4 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: Х являє собою С-В83; обидва т і п дорівнюють 0; або обидва т і п дорівнюють 1; і Ї вибирають з -(СНг)р-, -О-, -ОСН»- і -СНгО-.

6. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій р дорівнює 1 або 2. Зо

7. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій р дорівнює 2.

8. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій д дорівнює 0 або 1.

9. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-7 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій д дорівнює 0.

10. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій А вибирають з: (і) Све-Сті4-арилу, заміщеного КУ", В» і Бе; ї (і) 5-14-ч-ленного гетероарилу, заміщеного К", В8 ї БУ.

11. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій А вибирають з: (І) фенілу, заміщеного К", В» ії Ке; (і) оксазолілу, заміщеного КК", В8 і КУ; та (ії) піридилу, заміщеного К", В8 ї КУ.

12. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-11 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В' являє собою гідроген.

13. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В? являє собою гідроген або С.-в-алкіл.

14. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-12 або її фармацевтично прийнятна БО сіль, в якій В? являє собою гідроген або метил.

15. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ЕЕ? вибирають з гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу і галоген-Сі-в-алкілу.

16. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій ЕЗ вибирають з гідрогену, галогену і С:-в-алкілу.

17. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій РЕ? вибирають з гідрогену, флюору та метилу.

18. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К" вибирають з гідрогену, галогену, гідрокси, ціано, Сі-в-алкілу, Сі-в- алканоїлу, 5Е5, Сі-в-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, галоген-Сі-в-алкілу, Сз-ло-циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного КК" ї К"5, 5- 14-членного гетероарилу, Св-С14-арилокси і галоген-Св-С14-арилу.

19. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К" вибирають з галогену, ЗЕ5, Сі-в-алкілу, Сі-є-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, галоген-Сі-в-алкілу, Сз-ло- циклоалкілу і 3-14-членного гетероциклоалкілу.

20. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В" вибирають з хлору, ЗЕ5, метилу, метокси, ОСЕз, СЕз, циклопропілу і 2- азаспіро|3.З|гептан-2-ілу.

21. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Е? вибирають з гідрогену, ціано, галогену, Сі-вє-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, Сів-алкокси, 3-14-членного гетероциклоалкілу, Сз-ло-циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу і галоген-Св-С14-арилу.

22. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К? вибирають з гідрогену, ціано, галогену, Сі-в-алкілу, галоген-С:-в-алкілу, 3- 14-членного гетероциклоалкілу, Сз-1о-циклоалкілу і галоген-Св-С:14-арилу.

23. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Е? вибирають з гідрогену, ціано, флюору, хлору, метилу, СЕз, піролідинілу, циклопентилу, циклопропілу і хлорфенілу.

24. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій РУ являє собою гідроген або галоген. Зо

25. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій РУ являє собою гідроген.

26. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К" вибирають з гідрогену, Сі-в-алкілу, Св-Сі4-арилу, галоген-Св-С:4-арилу, галоген-Св-С14-арилокси і галоген-С;і-в-алкілу.

27. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Е" являє собою С.і-в-алкіл або галоген-С:-в-алкіл.

28. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Е" являє собою трет-бутил або СЕз.

29. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій Р? вибирають з гідрогену, галогену, С:-в-алкілу і галоген-С:-в-алкілу.

30. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій РУ являє собою гідроген або галоген-С;: -в-алкіл.

31. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЗ являє собою гідроген або СЕз.

32. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-31 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій КЕ? являє собою гідроген.

33. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-32 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій 2" являє собою галоген.

34. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-33 або її фармацевтично прийнятна БО сіль, в якій КЕ"! являє собою галоген.

35. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-34 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій В'? являє собою гідроген.

36. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-35 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К"" вибирають з С.і-в-алкілу, Сі-вє-алкокси і галогену.

37. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-36 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій К'"» являє собою гідроген або галоген.

38. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: () Х являє собою С-ВЗ; т дорівнює 0 або 1; п вибирають 30,1 і 2; і Ї вибирають з 60 -(СНе)р-, -О-, -ОСН»е-, -««(СВ'б8!7)3-СН2гОо-, -СНгОСН»-, -СР»СнНе- і -СН-СН-; або

(ії) Х являє собою М; обидва т і п дорівнюють 1; і Ї являє собою -(СНг)р-; р дорівнює 1 або 2; д дорівнює 0 або 1; А вибирають з: (і) Све-С1і4-арилу, заміщеного КУ, Во і Ве; (і) 5-14-членного гетероарилу, заміщеного К", ВЗ Кк; (ії) 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного ВО, В Її ке; В' являє собою гідроген або С. -в-алкіл; В: являє собою гідроген або Сз-в-алкіл; ВЗ вибирають з гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу та галоген-Сі-в-алкілу; В" вибирають з гідрогену, галогену, ціано, 5Е5, Сі-в-алкілу, Сі-є-алканоїлу, С:-в-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, галоген-С:-в-алкілу, Сз-ло-циклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, заміщеного КК" і 5, 5-14- членного гетероарилу, галоген-Св-Сі4-арилу і Све-С1і4-арилокси; В? вибирають з гідрогену, ціано, галогену, С:-в-алкілу, галоген-Сі-в-алкілу, С:і-в-алкокси, 3-14-членного гетероциклоалкілу, Сз-іо-циклоалкілу, 5-14-ч-ленного гетероарилу і галоген-Св-С14-арилу; ВУ являє собою гідроген або галоген; А" вибирають з гідрогену, Сі-в-алкілу, Све-Сі4-арилу, галоген-Св-С1і4-арилу, галоген-Св- Сі4-арилокси і галоген-С:-в-алкілу; В? вибирають з гідрогену, галогену, Сі-в-алкілу та галоген-Сі-в-алкілу; В? являє собою гідроген; В'З являє собою галоген; А" являє собою галоген; В": являє собою гідроген; В"" вибирають з галогену, Сі-в-алкілу та Сі-вє-алкокси; В"? являє собою гідроген або галоген; і В'Є Її В", взяті разом з атомом карбону, до якого вони є приєднаними, утворюють С з-10- циклоалкіл. Зо 39. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: Х являє собою С-НЗ; обидва т і п дорівнюють 0; або обидва т і п дорівнюють 1; Г вибирають з -(СНе)р-, -О-, -ОСН»е- і -СНгО-; р дорівнює 1 або 2; А вибирають з: (і) Све-Сті4-арилу, заміщеного КУ", В» і Бе; ї (ії) 5-14-членного гетероарилу, заміщеного В", ВВ ї КУ; В' являє собою гідроген; В: являє собою гідроген або С. -в-алкіл; ВЗ вибирають з гідрогену, галогену і С. -в-алкілу; В" вибирають з галогену, ЗЕ»5, Сі-в-алкілу, Сі-вє-алкокси, галоген-С:-в-алкокси, галоген-С- в-алкілу, Сз-ло-циклоалкілу і 3-14-членного гетероциклоалкілу; А» вибирають з гідрогену, ціано, галогену, С1-в-алкілу, галоген-С:і-в-алкілу, 3-14-членного гетероциклоалкілу, Сз-1о-циклоалкілу і галоген-Св-С14-арилу; Ве являє собою гідроген; В" являє собою Сі-в-алкіл або галоген-Сі-в-алкіл; В? являє собою гідроген або галоген-С:-в-алкіл; і БО В? являє собою гідроген.

40. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-3, в якій: Х являє собою С-В83; обидва т і п дорівнюють 0; або обидва т і п дорівнюють 1; ГІ вибирають з -(СНе)р-, -О-, -ОСН»е- і -СНгО-; р дорівнює 1 або 2; А вибирають з: (І) фенілу, заміщеного К", В» ії Ке; (і) оксазолілу, заміщеного КК", В8 і КУ; та 60 (ії) піридилу, заміщеного К", В8 ї КУ;

В' являє собою гідроген; В: являє собою гідроген або метил; ВЗ вибирають з гідрогену, флюору і метилу; А" вибирають з хлору, 5Е5, метилу, метокси, ОСЕз, СЕз, циклопропілу і 2- азаспіроЇ3.З|гептан-2-ілу; А? вибирають з сгідрогену, ціано, флюору, хлору, метилу, СЕз, піролідинілу, циклопентилу, циклопропілу та хлорфенілу; В? являє собою гідроген; В' вибирають з трет-бутилу, метилу і СЕз; Ве являє собою гідроген або СЕ»; і В? являє собою гідроген.

41. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-40 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка вибрана з: (їу-(4аВваб)-6-(4-((4-(трет-бутил)тіазол-2-іл)уметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (1)-(4аВваб)-6-(4-((4-(трет-бутил)оксазол-2-іл)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-І(4-(4-трет-бутилтіазол-2-іл)уметил|піперидин-1-карбоніл|-4 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-((4-(трет-бутил)оксазол-2-іл)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (-)-(4а5,ван)-6-(4-(4-(трет-бутил)тіазол-2-іл)уметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (-)-(4а5,ван)-6-(4-(4-(трет-бутил)оксазол-2-ілуметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (їу-(4аВваб)-6-(4-(4-«трифлюорметил)феніл|метилі|піперидин-1-карбоніл|-4, 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; Зо рац-(4аВ,вав)-6-(4-((4-хлорфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої4,3- БІ1,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-(4-хлорбензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин- З(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-(4-«трифлюорметил)феніл|метилі|піперидин-1-карбоніл|-4, 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (ї)- або /((-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(4--трифлюорметил)фенокси)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-(4-(трифлюорметил)фенокси)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІ1,оксазин-3(4Н)-ону; (1у-(4а5,вав))-6-(4-(4-(трифлюорметил)бензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІ1,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4анз,вав)-6-(4-(феноксиметил)піперидин-1-карбоніл|)-4, 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- БІ1,4оксазин-3-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-((5,6-дигідро-АН-циклопента|Ч|гіазол-2-іл)уметил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; рац-(4а5,вав)-6-(4-(4--трифлюорметил)бензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІ1,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-((3-феніл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)уметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (-)-(4аВ, ван)-6-(4-(4--трифлюорметил)бензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- БІ1,4оксазин-3(4Н)-ону; (-)-(4а5,ван)-6-І4-Ц(А-(трифлюорметил)феніл|метил|піперидин-1-карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-(4-(трифлюорметил)бензил)піперазин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридоїЇ4,3- БІ1,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(4-(4-хлорбензил)піперазин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин- З(4Н)-ону; (-)-(4а5,ванН)-6-(4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону;

(ї)-(4аВ,ваб)-6-(4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-І(4-(5-«трифлюорметил)-2-піридил|метилі|піперидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону;

(4аВ,ваб)-6-(4-(4-«трифлюорметил)-1 Н-піразол-1-ілуметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав)-6-(3-(2-флюор-4-«(трифлюорметил)бензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону;

(ї)- або /(-)-(4аН,ваб5)-6-(3-(2-хлор-4-флюорбензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ,вавз)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорметил)бензил)оксі)зазетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4а5,ван)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорметил)бензил)оксі)зазетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(4--трифлюорметокси)бензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї)- або (-)-((4аВН,ваб5)-6-(4-(2,4-дифлюорфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ, ваб)-6-(4-(4-хлор-3-флюорбензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (1)- або (-)-4-І1-К4аВ,вав)-3-оксо-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоЇ4,3-Щ111,4оксазин-б-карбоніл|/|-4- піперидил|метилібензонітрилу; (з)- або (-)-(4аВ, ваб)-6-(4-(4-хлорбензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої4,3- БІ1,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аВ ваб5)-6-(3-((А4-«трифлюорметил)феніл|метил|азетидин-1-карбоніл|-4, 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (ї)- або (-)-(4аВ,ваб)-6-(4-(4,4-дифлюорпіперидин-1-іл)уметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-((5-(трет-бутил)оксазол-2-іл)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- Зо 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аН,ваб)-6-І(4-К2-флюор-4-метоксифенокси)метил|піперидин-1-карбоніл|гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(2-хлор-4--трифлюорметил)фенокси)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4а5,ван)-6-(4-((6-(трифлюорметил)піридин-3-іл)окси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або ()-(4аВ ваб)-6-(4-((6-(трифлюорметил)піридин-3-іл)окси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або /(-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(3-- трифлюорметил)фенокси)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4а5,ван)-6-(4-(2-хлор-4-«-трифлюорметокси)фенокси|метилі|піперидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (ї)- або (-)-(4аН,ваб5)-6-(4-(2-хлор-4-«-трифлюорметокси)фенокси|метилі|піперидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (з)- або (-)-(4аВ ваз)-6-(3-(2-флюор-4-«(трифлюорметил)фенокси)метил)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або /(-)-(4а5,ван)-6-І(4-(2-хлор-4-флюор-фенокси)метил)|-4-метил-піперидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (ї)- або (-)-(4а5,ван)-6-(4-(2,4-дифлюорфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аН,ваб5)-6-(4-(4-хлор-2-флюорфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ, ваб5)-6-(4-(4-флюор-2-(трифлюорметил)фенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ, ва5)-6-(4-(2-флюор-4-(трифлюорметил)фенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ, ваб5)-6-(4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифлюорметил)бензил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або ()-(4ав вазб)-6-(4-(2-хлор-4--(трифлюорметил)фенокси)метил)піперидин- 1- бо карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону;

(1)- або (-)-2-(1-К4авВ,вав)-3-оксо-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоЇ4,3-Щ111,4оксазин-б-карбоніл|/|-4- піперидил|метокси|-5-флюорбензонітрилу; (з)- або (-)-(4аВ ваб)-6-(4-(2-(піролідин-1-іл)-4-(трифлюорметил)бензил)піперазин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аВ ваб5)-6-(3-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ,ваз)-6-(А-((2-циклопентил-4-(трифлюорметил)феніл|метилі|піперидин- 1- карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-5111,4оксазин-3-ону; (в)- або (-)-3-хлор-4-(1-((4аВ,вавб)-3-оксооктагідро-2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-6- карбоніл)піперидин-4-іл)метокси)бензонітрилу; (з)- або (-)-(4ав ваб)-6-(4-(4-«(трифлюорметил)-1Н-імідазол-1-іл)уметил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-((4-флюор-2-метилфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або ()-(4ав вазб)-6-(3-(2-хлор-4--трифлюорметил)фенокси)метил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ,ваб)-6-(4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)-4-флюорпіперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ,ваб)-6-(4-((4-(трет-бутил)-1 Н-піразол-1-ілуметил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону;

(28.4аВ,ваб5)-2-метил-6-І(4-(4-«(трифлюорметил)феніл|метилі|піперидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (з)- або (-)-(4аВ вавб)-6-(4-(бензо|Ч|оксазол-2г-ілметил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аН,ваб)-6-(4-(46-дихлор-(1,1-біфеніл|-З-іл)уокси)піперидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (в)- або С)-(4авВ,ваз)-6-(сів-4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)-З-метилпіперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-011 Яоксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або ()-(4ав ваб)-6-(3-(2-хлор-4-«(трифлюорметил)бензил)оксі)азетидин- 1- Зо карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (ї)- або (-)-(4аВ,вав)-6-(3-(4-(трифлюорметил)бензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (з)- або ()-(4ав ваз)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорметокси)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (в)- або ()-(4ав,ваз)-6-(4-((2-хлор-4-флюорфенокси)метил)-4-метилпіперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (з)- або (-)-(4аВ,вавз)-6-(4-(2-(1Н-піразол-4-іл)-4-(трифлюорметил)бензил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ3-(2,4-дихлорфеніл)метоксі|азетидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(З-метокси-4-«-трифлюорметил)феніл|метоксЦазетидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-(4-(б-метил-6-«(трифлюорметил)піридин-3-іл|Іоксиметил|піперидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ-(З-хлорфенокси)метиліпіролідин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- БІ1,4оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-ІЗ-К2г-хлорфенокси)метиліпіролідин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- БІ1,4оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(4-Ц2-флюор-4-(трифлюорметил)феніл|метилі|піперидин-1-карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ-К2-хлорфеніл)метокси|піролідин-1-карбоніл)|-4, 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- БІ1,4оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ-(З-хлорфеніл)метокси|піролідин-1-карбоніл)|-4, 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- БІ1,4оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І(4-(2-циклопропіл-4--трифлюорметил)феніл|метилі|піперидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-ІЗ3-К4-хлорфенокси)метиліпіролідин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- БІ1,4оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ3-К(4-хлорфеніл)метокси|піролідин-1-карбоніл)|-4, 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої|4,3- бо БІ1,4оксазин-3-ону;

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2,4-дифлюор-5-(трифлюорметил)фенілі|метоксі|азетидин-1-карбонілі-

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ-Ц2-флюор-5-(трифлюорметил)феніл|метоксЦазетидин-1-карбоніл|-4, 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону;

(4аВ,ваз)-6-(4-(4-хлор-3--трифлюорметил)фенокси|піперидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(4-(4-хлор-3-циклопропілфенокси)піперидин-1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(4-(4-хлор-3-морфолін-4-ілфенокси)піперидин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва-

(4аВ,ваб)-6-(4-(оксазолі5,4-с|Іпіридин-2-ілметил)піперидин-1-карбоніл)-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-флюор-6-(трифлюорметил)феніл|єтил|азетидин-1-карбоніл)-4 4а,5, 7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метиліазепан-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва-

гексагідропіридо|4,3-5111,4оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(4-Ц(4-«трифлюорметил)феніл|метил|азепан-1-карбоніл)-4 4а,5, 7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-(4-І(ІЗ-піразол-1-іл-5-(трифлюорметил)фенокси|піперидин-1-карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону;

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(4-хлор-3-(трифлюорметил)феноксі|азетидин-1-карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва- бо гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону;

(4аВ,ваз)-6-(4-(4-хлор-3-піразол-1-іл-фенокси)піперидин-1-карбоніл|)-4, 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(4-(3-морфоліно-4-«-(трифлюорметил)фенокси)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону;

(4аВ,ваз)-6-(4-(4-хлор-3-(1,2,4-триазол-1-ілуфенокси|піперидин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-(4-ІЗ-циклопропіл-4--трифлюорметил)фенокси|піперидин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-(4-І(ІЗ-піразол-1-іл-4--трифлюорметил)фенокси|піперидин-1-карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва-

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону;

(4аВ,ваз)-6-(4-(4-хлор-3-(4-хлорфеніл)-2-флюор-фенокси|піперидин-1-карбоніл)-4 4а,5, 7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2-хлор-4-(трифлюорметил)феноксі|азетидин-1-карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ-Ц2-флюор-6-(трифлюорметил)феніл|метоксЦазетидин-1-карбоніл|-4, 4а,5,7,8,8а-

гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-флюор-4-метил-феніл)етил|азетидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(4-метокси-2-(трифлюорметил)феніл|етилІазетидин-1-карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону;

(4аВ,ваз)-6-ІЗ3-(4-метил-2-(трифлюорметил)феніл|метоксЦазетидин-1-карбоніл|-4, 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-метокси-6-(трифлюорметил)феніл|етилІазетидин-1-карбоніл)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(4-метил-2-«(трифлюорметил)феніл|етил|азетидин-1-карбоніл)-4 4а,5, 7,8, ва-

(4аВ,ваз)-6-ІЗ3-(б-флюор-4-(трифлюорметил)-2-піридил|іоксиметилі|азетидин-1-карбоніл|-

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ3-(б-флюор-5-(трифлюорметил)-2-піридил|іоксиметилі|азетидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(3,4-дихлорфеніл)метоксі|азетидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,8а-

(4аВ,ваб)-6-(2-метил-3-(4-метил-3-«трифлюорметил)фенілі|метоксі|азетидин-1-карбоніл|-

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(4,5-бісстрифлюорметил)-2-піридил|оксиметилі|азетидин-1-карбоніл|- 60 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону;

(4аВ,ваз)-6-ІЗ-Ц2-флюор-4-(трифлюорметил)феніл|метоксиметиліазетидин-1-карбонілі|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-ІЗ-Ц2-флюор-4-(трифлюорметил)феніл|метокси|-2-метилазетидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону;

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-Івідн-(28,35)-3-(2-бром-5-(трифлюорметил)фенокси)|-2-метил-піролідин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-Івідн-(25,38)-3-(2-бром-5-(трифлюорметил)фенокси)|-2-метил-піролідин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону;

(їу-(4аВ,вавб)-6-І3-(2,4-біс(трифлюорметил)феніл|метоксі|азетидин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (ї)-(4аВ,ваб)-6-(3-(2-метил-3-(трифлюорметил)бензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (їу-(4аВ,ваб)-6-(3-((4-метил-2-(трифлюорметокси)бензил)оксі)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-

Зо 2Н-піридо|4,3-5111,4оксазин-3З(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-метил-3-(2-метил-4--трифлюорметокси)феніл|метоксЦазетидин-1-карбоніл|-

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(2-метил-3-(2-метил-3-«(трифлюорметил)фенілі|метоксі|азетидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону;

(їу-(4аВ,ваб)-6-(4-(2-флюор-4-(трифлюорметил)фенокси|піперидин- 1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (1)-(4аВваб)-6-(4-(З-хлор-4-(трифлюорметил)фенокси|піперидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (їу-(4аВ,ваб)-6-І3-(4-хлор-3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва-

(їу-(4аВ,вавб)-6-І3-(2-хлор-3-циклопропіл-феноксі)азетидин-1-карбоніл|-4 4а,5, 7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (їу-(4аВ,вавб)-6-І3-І(З-циклопропіл-4-(трифлюорметил)феноксі|азетидин-1-карбоніл|-

4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (їу-(4аВ,ваз)-6-І3-(З-хлор-4-(трифлюорметил)феноксі|азетидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва-

гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону;

(43-5-Ц1-К4авВ,вав)-3-оксо-4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-б-карбоніл/|-4- піперидиліокси|-2-(трифлюорметил)бензонітрилу;

(яу-5-1-К(4аВ,ваб)-3-оксо-4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо/4,3-5111,оксазин-6-карбоніл|азетидин- З-іл|окси-2-«(трифлюорметил)бензонітрилу;

60 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону;

(ї)-(4аВваз)-6-І3-І3-«3,3-дифлюоразетидин- 1-іл)-4--трифлюорметил)феноксіазетидин-1- карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридої4,3-5111,4оксазин-3-ону; (їу-(4аВ,ваз)-6-І3-ІЗ3-(3-флюор-3-метилазетидин-1-іл)-4--трифлюорметил)феноксі|азетидин- 1- карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-5111,4оксазин-3-ону; 5000(3-(4аВ,ваб)-6-І(3-І3-(6,6-дифлюор-2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)-4- (трифлюорметил)феноксі|азетидин-1-карбоніл|)-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоЇ4,3-5111,4оксазин- З-ону; (ї)-(4аВ,вавб)-6-І(3-І3-(5-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-іл)-4--трифлюорметил)феноксі|азетидин- 1- карбоніл)|-4 4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-5111,4оксазин-3-ону; (їу-(4аВ,вавб)-6-І(3-І(І3-(2-азаспіро|3.З)гептан-2-іл)-2-хлор-феноксіДазетидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (їу-(4аВ,ваз)-6-І3-(2-хлор-3-(З-метилазетидин-1-ілуфеноксі|азетидин-1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (1)-(4аВвавб)-6-І3-(2-хлор-3-(3-флюор-3-метилазетидин-1-іл)феноксі|азетидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (їу-(4аВ,ваб)-6-(3-(3-(3-(трет-бутоксі)азетидин-1-іл)-2-хлорфеноксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111 оксазин-3З(4Н)-ону; (їу-(4аВвавб)-6-І3-(2-хлор-3-(5-окса-2-азаспіро|3.4|октан-2-ілуфеноксі|азетидин-1-карбонілі|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (їу-(4аВ,ваб)-6-І3-(2-хлор-3-(5-окса-2-азаспіро|3.5|нонан-2-ілуфеноксі|азетидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (їу-(4аВ,вав)-6-І(3-І(І3-(2-азаспіро|3.З|гептан-2-іл)-5-спіого-феноксі|азетидин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (ї)-(4аВ,ваз)-6-І3-(З-хлор-5-піролідин-1-іл-феноксі)азетидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2-(2-флюор-4-«(трифлюорметил)феніл|єтил|азетидин-1-карбоніл)-4 4а,5, 7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,вабз)-6-ІЗ3-(4-флюор-2-(трифлюорметил)феніл|метоксЦазетидин-1-карбоніл|-4, 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; Зо (4аВ,ваз)-6-І3-(2,2-дифлюор-2-(4--(трифлюорметил)феніл|етил|азетидин-1-карбонілі- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(З-«трифлюорметокси)феніл|метилі|азетидин-1-карбоніл|)-4 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(-2-флюор-5-(трифлюорметил)рпепоху|піролідин-1-карбоніл|)-4, 4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-І3-(2-хлор-5-(трифлюорметил)фенокси|піролідин-1-карбоніл)-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-((ЗЕ або 35)-3-(2-флюор-5-(трифлюорметил)фенокси|піролідин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридо|4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(35 або 3К)-3-(2-флюор-5-(трифлюорметил)фенокси|піролідин-1-карбоніл|- 4 да,5,7,8,ва-гексагідропіридоїЇ4,3-51(11,Доксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-ІЗ-КЕ)-2-(2-флюор-4-метил-феніл)вініл|іазетидин-1-карбоніл)-4 4а,5, 7,8,ва- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-((3-флюор-4-(трифлюорметокси)бензил)оксі)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(Е)-2-флюор-6-(трифлюорметил)стирил)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(2,3-диметилбензил)оксі)азетидин-1 -карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3- БІ1,4оксазин-3(4Н)-ону; БО (4аВ,ваб)-6-(3-(2,4-диметилбензил)оксі)азетидин-1 -карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3- БІ1,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-(2-метил-4-«-трифлюорметил)бензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 ,4оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваз)-6-(3-(4-гідрокси-2-(трифлюорметил)фенетил)азетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н- піридо|4,3-5111 4оксазин-3(4Н)-ону; і (4аВ,ваз)-6-ІЗ3-(4-метил-3-«(трифлюорметил)феніл|метоксЦазетидин-1-карбоніл|-4, 4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо|4,3-5111,оксазин-3-ону.

42. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-40 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка вибрана з:

(я)-(4аВ, ваз) -6-(4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4авВ,вав5)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорметил)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(юу)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(3-(2-хлор-4-флюорбензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро-

2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-3(4Н)-ону;

(в)- або (-)-(4аВ, ваб5)-6-(3-((2-флюор-4-(трифлюорметил)бензил)оксі)азетидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (в)- або (-)-(4аВвабз)-6-(4-(4-(трифлюорметокси)бензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(ї)- або (-)-(4аВ ваб5)-6-(4-(4-хлор-3-флюорбензил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2 Н- піридо/4,3-51(1,4оксазин-3(4Н)-ону;

(в)- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(2-хлор-4--трифлюорметил)фенокси)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (у- або (-)-(4аВ ваб)-6-(4-(3-(трифлюорметил)фенокси)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-

2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-3(4Н)-ону;

(ї- або (-)-(4а28ваб5)-6-І4-Це-хлор-4--трифлюорметокси)фенокси|метилі|піперидин-1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|Ї4,3-51(11,4оксазин-3-ону;

(ї- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорметил)фенокси)метил)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(в)- або (-)-(4аВ,ваз)-6-(4-((4-хлор-2-флюорфенокси)метил)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(ї- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-((4-флюор-2-(трифлюорметил)фенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (ї- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(2-флюор-4-«(трифлюорметил)фенокси)метил)піперидин-1-

Зо карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(ї- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-(4-(2-(піролідин-1-іл)-4--трифлюорметил)бензил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-51(11,4оксазин-3(4Н)-ону; (85- або /(-)-(4а8,8аб5)-6-(4-(2-хлор-4-(трифлюорметил)фенокси)метил)піперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(юу- або (-)-(4аВ,ваб5)-6-І4-((2-циклопентил-4-(трифлюорметил)феніл|метил|піперидин- 1- карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридо|Ї4,3-51(11,4оксазин-3-ону;

(в)- або (-)-3-хлор-4-(1-((4аВ,ваб5)-3-оксооктагідро-2Н-піридоЇ4,3-51(1,4|оксазин-6- карбоніл)піперидин-4-іл)метокси)бензонітрилу; (в)- або (-)-(4аВ ваб5)-6-(3-(2-хлор-4--трифлюорметил)фенокси)метил)азетидин-1-

карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(в)- або (-)-(4аВ вабз)-6-(4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)-4-флюорпіперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (в)- або (-)-(4аВ,ваз)-6-(4-(4,6-дихлор-|1,1"-біфеніл|-3-іл)окси)піперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(ї- або (-)-(4аВ,ва5)-6-(цис-4-((2-хлор-4-флюорфенокси)метил)-3-метилпіперидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(в)- або (-)-(4аВ вабз)-6-(3-((2-хлор-4-(трифлюорметил)бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (в)- або (-)-(4авваб5)-6-(3-(2-флюор-4-«(трифлюорметокси)бензил)оксі)азетидин-1-

карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-51(11,оксазин-3(4Н)-ону;

(в)- або (-)-(4аВ,ваз)-6-(4-(2-хлор-4-флюорфенокси)метил)-4-метилпіперидин- 1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВваб)-6-ІЗ-К(2,4-дихлорфеніл)метоксі|азетидин-1-карбонілі|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону;

60 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону;

(4авваб)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорметил)фенетил)азетидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридо|4,3-5111,4|оксазин-3(4Н)-ону; 6-(3-(2,4-біс(трифлюорметил)бензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- Б1(1,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВваб)-6-І4-(З-хлор-4--трифлюорметил)фенокси|піперидин-1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,8а-

гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4аВ,ваз)-6-(З-метил-4-(((5-метил-6-(трифлюорметил)піридин-3- іл)уокси)метил)піперидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3-5111,оксазин-3(4Н)-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-((3,4-дихлорбензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридо|4,3- Б1(1,4оксазин-3(4Н)-ону;

(4авВ,ваб)-6-(3-(2,5-дихлорбензил)оксі)зазетидин-1-карбоніл)гексагідро-2Н-піридої|4,3- Б1(1,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4аВ,вав5)-6-(2-метил-3-((4-метил-3-(трифлюорметил)бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-51(11,оксазин-3(4Н)-ону; (4аВваб)-6-(3-(((4,5-біс(трифлюорметил)піридин-2-іл)уокси)метил)азетидин-1-

карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; рац-(4авВ,вав5)-6-(3-(2-флюор-4-(трифлюорметил)бензил)окси)-2-метилазетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авваб)-6-(3-(2-флюор-4-(пентафлюор-6-сульфаніл)бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону;

(4авВ,ваб)-6-(3-((4-метил-2-(трифлюорметокси)бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВ,ваб5)-6-І(4-(З-циклопропіл-4-(трифлюорметил)фенокси|піперидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб5)-6-І3-(2-(2-флюор-4-метилфеніл)етил|азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-

(4авВ,ваб5)-6-І3-(2-(4-метил-2-(трифлюорметил)феніл|етил|азетидин-1-карбоніл|- 4,4а,5,7,8,ва-гексагідропіридоІ4,3-51(11,4оксазин-3-ону; (4авВваб5)-6-(3-((4-метил-3-(трифлюорметил)бензил)оксі)азетидин-1- карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону; (4авВваб)-6-(3-((2-метил-3-(трифлюорметил)бензил)оксі)азетидин-1-

(4авВваб5)-6-І3-(4-хлор-3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4авВваб)-6-І(І4-(-2-хлор-3--трифлюорметил)фенокси|піперидин-1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,8а- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4авВваб5)-6-І3-(2-хлор-3-циклопропілфеноксі)азетидин-1-карбоніл)|-4,4а,5,7,8,ва-

(4авваб)-6-ІЗ-КЕ)-2-(2-флюор-4-метилфеніл)вініл|азетидин-1-карбоніл|-4,4а,5,7,8,ва- гексагідропіридо/4,3-51(11,4|оксазин-3-ону; (4аВ,ваб)-6-(3-((Е)-2-флюор-6-(трифлюорметил)стирил)азетидин-1-карбоніл)гексагідро- 2Н-піридоІ4,3-5111,4|оксазин-3(4Н)-ону; і (4авВваб5)-6-(3-((4-метил-3-(трифлюорметил)бензил)оксі)азетидин-1-

бо карбоніл)гексагідро-2Н-піридо/4,3-5111,4оксазин-3(4Н)-ону.

43. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою: о НН ХОМ оо ТТ ЕТО 9 Н Е Е або її фармацевтично прийнятна сіль.

44. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою: о н Н мм М,о о -" Е Ко Е Р и Е або її фармацевтично прийнятна сіль.

45. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою: о Ху т о ВІ о ЗО ди Е Е Е Е з або її фармацевтично прийнятна сіль.

46. Сполука формули (І) за пунктом 1, яка являє собою: Її нн М о гу о о) Н Е Е Е або її фармацевтично прийнятна сіль.

47. Сполука формули (І) за пунктом 1, яка являє собою:

Е о Н Е Н СІ 5 ,О СОС Сгу о ко Н або її фармацевтично прийнятна сіль.

48. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою: о Н Н ке СХ ой я Р Н то або її фармацевтично прийнятна сіль.

49. Спосіб отримання сполук формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48 або їх фармацевтично прийнятних солей, який включає: взаємодію першого аміну формули 1, де К!' є таким, як описано в будь-якому з пп. 1-48, н М 0 нове осв 1 з другим аміном формули 2, де А, Ї, т, п, Х ії К2 є такими, як описано в будь-якому з пп. 1-48, в (мн Не х ОМ 2 у присутності основи та реагенту, що утворює сечовину, з утворенням вказаної сполуки формули (1).

50. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48 або її фармацевтично прийнятна сіль, отримана відповідно до способу за п. 49.

51. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48 і 50 або її фармацевтично прийнятна сіль, де вказана сполука формули (І) має ІС5о відносно моноацилгліцеролліпази нижче 10 мкМ.

52. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 ії 51 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як терапевтично активної речовини.

53. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 ії 51 або її фармацевтично Зо прийнятна сіль для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

54. Сполука формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 ії 51 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

55. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 ї 51 або її фармацевтично прийнятну сіль і терапевтично інертний носій.

56. Фармацевтична композиція за п. 55 для застосування в лікуванні або профілактиці нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

57. Фармацевтична композиція за п. 55 для застосування в лікуванні або профілактиці розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

58. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 ї 51 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 55 для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

59. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 ї 51 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 55 для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

60. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 ї 51 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця.

61. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 ї 51 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського препарату для лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, Зо бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця.

62. Спосіб лікування або профілактики нейрозапалення, нейродегенеративних захворювань, болю, раку та/або психічних розладів у ссавця, який включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким одним з пп. 1-48, 50 їі 51 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 55.

63. Спосіб лікування або профілактики розсіяного склерозу, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, бічного аміотрофічного склерозу, травматичного пошкодження головного мозку, нейротоксичності, інсульту, епілепсії, тривожності, мігрені, депресії, гепатоцелюлярної карциноми, канцерогенезу товстої кишки, раку яєчників, нейропатичного болю, нейропатії, викликаної хіміотерапією, гострого болю, хронічного болю та/або спастичності, зв'язаної з болем, у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки формули (І) за будь-яким одним з пп. 1- 48, 50 їі 51 або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції за п.