KR20170021345A - 인단 및 인돌린 유도체 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서의 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 본 발명의 화합물을 제조하는 방법, 및 그의 치료 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제 및 제약 조성물의 조합물을 제공한다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 일반적으로 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)를 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 녹내장의 치료에서의 및 안내압 (IOP) 예컨대 녹내장 및 고안압증과 연관된 안내압을 저하시키는데 있어서의 상기 sGC 활성화제의 용도에 관한 것이다.
안질환 녹내장은 시신경에 대한 비가역적 손상으로 인한 시각 기능의 영구 상실을 특징으로 한다. 녹내장의 여러 형태학상으로 또는 기능상으로 구별되는 유형은 전형적으로 IOP의 바람직하지 않은 상승을 특징으로 하며, 이는 인과적으로 질환의 병리학적 과정과 관련된 것으로 간주된다. 계속적으로 상승된 IOP는 궁극적으로 시각 기능의 상실을 유발하는 망막 신경절 세포의 진행성 상실 및 시신경 손상과 연관된 바 있다. 일부 경우에, IOP가 상승된 상태인 고안압증은, 시각 기능의 명백한 상실 없이 존재할 수 있다. 그러나, 고안압증을 갖는 환자는 결국 녹내장과 연관된 시각 상실을 발생시키는 고위험을 갖는 것으로 간주된다. 따라서, IOP를 저하시키는 것은 녹내장성 망막병증에 대한 잠재성 또는 그의 중증도를 감소시키기 위한, 녹내장 환자에 대한 및 고안압증을 갖는 환자에 대한 현행 치료 목적이다. 불행히도, 많은 개체는 존재하는 녹내장 요법으로 치료되는 경우에 IOP 감소의 바람직한 수준을 달성 또는 유지하지 않는다.
정상안압 또는 저안압 녹내장 환자로서 알려진 환자는 비교적 낮은 IOP를 갖지만, 녹내장성 시야 상실이 존재한다. 이들 환자는 IOP를 저하 및 제어하는 작용제로부터 이익을 얻을 수 있으며, 이는 조기에 검출되며 신속하게 치료된 녹내장이 시각 기능의 상실을 감소 또는 지연시킬 수 있기 때문이다. IOP의 감소에 효과적인 것으로 증명된 바 있는 통상적인 치료제는 방수 생성을 감소시키는 작용제 및 유출률을 증가시키는 작용제 둘 다를 포함한다. 이러한 작용제는 일반적으로 2종의 경로 중 1종에 의해; 국소로 눈에 대한 직접 적용에 의해, 또는 경구로 투여된다. 그러나, 이들 작용제 중 많은 것은 연관된 부작용을 가지며, 이는 이들이 안구 치료제로서 바람직하지 않도록 할 수 있다.
가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)는 근육, 상피, 뉴런 및 내피 세포를 포함한 여러 세포 유형에서 제2 메신저, 산화질소 (NO)에 대한 수용체 효소이다. 인간에서, 기능적 sGC는 헴 보결분자단을 갖는 베타 1 서브유닛과 결합된 알파 1 또는 알파 2 서브유닛으로 구성된 이종이량체이다. 생리학적 조건 하에, NO는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)로의 구아노신-5'-트리포스페이트 (GTP)의 전환을 촉매하는 효소를 활성화시키는 sGC의 보결 헴과 결합한다. cGMP는 제2 메신저이며, 이는 또한 cGMP 의존성 단백질 키나제 (PKG) 이소형, 포스포디에스테라제 및 cGMP 게이팅 이온 채널을 활성화시킴으로써 그의 효과를 발휘한다. 그렇게 함에 있어서, sGC는 따라서 고혈압 (동맥 및 폐), 심부전, 아테롬성동맥경화증, 발기 기능장애, 간 경변증 및 신섬유증을 포함한 질환과 연관된 수많은 경로를 조정할 수 있다. 상기 언급된 병리학적 상태 하에, 장기간 산화성 스트레스는 sGC의 헴 기의 (제1철로부터 제2철로의) 산화 (이는 NO에 의해 활성화될 수 없음)를 유발할 수 있으며, 질환 과정의 악화에 기여할 수 있다. sGC 산화 및 NO에 대한 비반응성의 결과로서, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 고혈압, 안정형 또는 불안정형 협심증, 혈전증, 심근경색, 졸중 또는 발기 기능장애가 악화된다. 따라서, sGC의 약리학적 자극 또는 활성화는 cGMP 생성을 정상화할 가능성을 제공하며, 따라서 이러한 장애의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
이러한 노력을 위해, NO-비의존성/환원된 헴-의존성 sGC 자극제 및 NO-비의존성/헴-비의존성 sGC 활성화제를 포함한, 확인된 바 있는 2종의 부류의 화합물이 존재한다. sGC 자극제는 헴에 의존성이지만, 이들은 sGC가 산화된 후 활성이 아니다. sGC 활성화제는 다른 한편으로는 심지어 산화질소 (NO)의 부재 하에 및/또는 질환 조직에서 sGC의 산화성 스트레스 유도 산화 하에서도 여전히 효소를 활성화시켜 cGMP를 생성할 수 있다. 따라서, 이들 상황에서 sGC의 활성은, 그러나 sGC 자극제에 의해서가 아닌, sGC 활성화제에 의해 보정될 것이고, 특히 산화성 스트레스에 후속되는 NO 경로에서 결손 신호전달에 의해 유발되는 많은 질환에 있어서 이익을 제공하기 위한 잠재성을 가질 것이다.
본 발명은 부분적으로 sGC의 신규 활성화제 및 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 한 측면에서 본원에 제공된 sGC 활성화제는 인간 환자 또는 다른 포유동물에서 녹내장을 치료하는 방법에 사용하기에 적합하다. 본 발명은 또한 인간 환자 또는 다른 포유동물에서 정상 또는 상승된 IOP를 저하 또는 제어하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 기재된 sGC 활성화제 화합물의 투여에 의해 녹내장을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
눈에서, 방수 중 70-80%가 통상적으로 눈의 전방을 떠나며 안내압 (IOP)을 저하시키는 것인 섬유주 유출 경로는 원발성 개방각 녹내장 (POAG)에서 병리학적으로 절충된다. 산화성 스트레스는 섬유주 기능에 불리하게 영향을 미칠 수 있는 기저 요인으로 여겨지며, 이는 POAG에서 IOP 상승으로부터 유발되거나/그를 유발시킨다. 반응성 산소 종 (ROS)은 산화질소 (NO)의 생체이용률을 감소시키는 것 뿐만 아니라 sGC 산화환원 평형을 그의 산화된 형태 (이는 이전에 언급된 바와 같이 NO에 대해 비반응성임)로 이동시킨다. sGC의 산화된 형태의 선택적 활성화는 오직 추정 표적 조직, 섬유주/슐렘관 조직 내의 표적 효소의 이환 상태만을 표적으로 해야하며, 따라서 현행 요법과 보조적으로 작용해야만 하는 녹내장에 대한 고도로 혁신적인 요법을 제공한다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I의 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염인 sGC 활성화제 및 그의 염이 제공된다.
<화학식 I>
여기서 가변기는 하기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 눈에서 안내압을 조정함으로써 sGC를 활성화시킬 수 있는 화합물을 포함하는 조성물 또는 그를 사용하는 방법을 포함한다. sGC 수용체 활성을 활성화시킴으로써, 본 발명의 특정 실시양태에 따른 대상 화합물은 따라서 인간 및 다른 온혈 동물에서 원발성 개방각 녹내장을 포함한 정상-안압 녹내장, 고안압증 및 녹내장과 연관된 IOP를 저하 및/또는 제어하는데 유용하다. 이러한 적용에 사용되는 경우에, 화합물은 눈에 대한 국소 전달에 적합한 제약 조성물로 제제화될 수 있다.
상기 간단한 개요는 본 발명의 특정 실시양태의 특색 및 기술적 이점을 광범위하게 기재한다. 추가의 특색 및 기술적 이점은 하기 발명의 상세한 설명에 기재될 것이다.
본원에 사용된 용어 "sGC 활성화제"는 sGC 활성을 조정하여 cGMP 신호전달을 생성할 수 있으며, 이는 달리 산화질소에 대해 비반응성인 화합물이다. 대조적으로, "sGC 자극제"는 산화질소와 상승작용할 수 있으며, 환원된 헴 도메인이 효소에 존재하는 한 cGMP 생성을 직접 자극할 수 있는 화합물을 지칭한다.
제1 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
여기서
X는 N 또는 CH이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Y가 CH인 경우에 A는 CH2, O 또는 N(H)이거나, 또는
Y가 N인 경우에 A는 CH2이고;
B는 O 또는 CR7R8이고;
Z1은 CR4 또는 N이고;
R은 수소, C1-C4알킬, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 피페리디닐이며, 이는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C4알킬, C(O)C1-C4알킬, S(O)2C1-C4알킬, C(O)C3-C6시클로알킬, C(O)할로C1-C4알킬, C(O)C1-C4알콕시, C(O)C1-C4알켄옥시, 헤테로아릴 또는 CO(O)2벤질로 N-치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬은 히드록시에 의해 임의로 치환되고, 각각의 알킬 또는 알콕시는 히드록실, C1-C4알콕시 또는 C3-C6시클로알킬에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 가지며, 1 또는 2개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 조합하여 벤질 또는 5 또는 6원 헤테로아릴메틸로 임의로 치환된 5 또는 6원 융합된 포화 아자시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고;
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 조합하여 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R8은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C4알킬이다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 Ia>
여기서
X는 N 또는 CH이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Y가 CH인 경우에 A는 CH2, O 또는 N(H)이거나, 또는
Y가 N인 경우에 A는 CH2이고;
R은 수소, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이고;
R2는 피페리디닐이며, 이는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C4알킬, C(O)C1-C4알킬, C(O)C3-C6시클로알킬, C(O)할로C1-C4알킬 또는 C(O)C1-C4알콕시로 N-치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 조합하여 벤질 또는 5 또는 6원 헤테로아릴메틸로 임의로 치환된 5 또는 6원 융합된 포화 아자시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고;
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib에 의해 나타내어진, 실시양태에 따른 화합물을 제공한다.
<화학식 Ib>
제4 실시양태에서, Y는 CH이고, A는 O인 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제5 실시양태에서, Y는 CH이고, A는 N(H)인 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제6 실시양태에서, Y는 N이고, A는 CH2인 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태의 화합물이 제공된다.
제7 실시양태에서, R2는 N-치환된 피페리딘-4-일이고, 여기서 N-치환기는 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬인 임의의 한 실시양태 1 내지 6의 화합물이 제공된다.
제8 실시양태에서, R1은 수소 또는 메틸이고; R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고, 여기서 R1 또는 R3 중 적어도 1개는 수소이고; R4는 수소인 임의의 한 실시양태 1 내지 7의 화합물이 제공된다.
제9 실시양태에서, R1은 메틸이고; R3 및 R4는 수소인 임의의 한 실시양태 1 내지 8의 화합물이 제공된다.
제10 실시양태에서, R1 및 R4는 수소이고, R3은 에틸인 임의의 한 실시양태 1 내지 8의 화합물이 제공된다.
제11 실시양태에서, R은 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸인 임의의 한 실시양태 1 내지 10의 화합물이 제공된다.
제12 실시양태에서, R은 트리플루오로메틸인 임의의 한 실시양태 1 내지 11의 화합물이 제공된다.
제13 실시양태에서, R은 메틸 또는 에틸인 임의의 한 실시양태 1 내지 12의 화합물이 제공된다.
제14 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II에 따른 화합물인 제1 및 제2 실시양태의 화합물이 제공된다.
<화학식 II>
여기서
A는 O, CH2 또는 NH이고;
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이다.
제15 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 III에 따른 화합물인 제1 또는 제2 실시양태의 화합물이 제공된다.
<화학식 III>
여기서
A는 O, CH2 또는 NH이고;
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이다.
제16 실시양태에서, A는 NH이고; R은 메틸 또는 에틸이고; R6은 C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬인 제14 또는 제15 실시양태의 화합물이 제공된다.
제13 및 제15 실시양태의 또 다른 측면에서, A는 O인 화합물이 제공된다.
제14 또는 제15 실시양태의 또 다른 측면에서, A가 NH인 화합물이 제공된다.
제14 또는 제15 실시양태의 또 다른 측면에서, A가 CH2인 화합물이 제공된다.
제17 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 IV에 따른 화합물인 제1 또는 제2 실시양태의 화합물이 제공된다.
<화학식 IV>
여기서
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
제18 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 V에 따른 화합물인 제1 또는 제2 실시양태의 화합물이 제공된다.
<화학식 V>
여기서
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
제19 실시양태에서, R은 메틸 또는 에틸이고; R6은 2,2,2-트리플루오로에틸인 제17 또는 제18 실시양태의 화합물이 제공된다.
제17 내지 제19 실시양태 중 어느 한 실시양태의 또 다른 측면에서, R7 및 R8은 수소이고, R9는 메틸인 화합물이 제공된다. 제16 내지 제18 실시양태의 특정의 다른 화합물에서, R7은 수소 또는 메틸이고, R8은 메틸이고, R9는 수소이다.
제20 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 VI에 따른 화합물인 제1 실시양태의 화합물이 제공된다.
<화학식 VI>
여기서
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이고;
R8은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다.
제21 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 화학식 VII에 따른 화합물인 제1 실시양태의 화합물이 제공된다.
<화학식 VII>
여기서
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 히드록시로 임의로 치환된 C(O)C1-C4알킬이다.
본 발명의 제22 실시양태에서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 및 제2 실시양태의 화합물이 제공된다:
(-)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(±)-1-(6-(6-메틸-3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(±)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(6-(3-(2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-5-에틸-1-(6-(3-(2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(±)-5-에틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(±)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(S)-5-에틸-1-(6-(1-(4-(1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3,3-디메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판 카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-1-(6-(3-(4-(1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-3-히드록시-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(1-히드록시시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(S)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
(+)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(-)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
(+)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(-)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
(+)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(-)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
(+)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(+)-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-이소부티릴피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)- 또는 (-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
(-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(-)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
(+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(-)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
(+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2);
(-)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1);
(+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-(이소프로폭시카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-(이소프로폭시카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-((알릴옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-((알릴옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(3-((4-(1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(3-((4-(1-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-((프로프-1-엔-2-일옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-3-에틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(2-시클로프로필아세틸)피페리딘-4-일)-2-플루오로-6-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(3-(3-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(±)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(±)-1-(6-(3-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (거울상이성질체-1);
1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (거울상이성질체-2);
(±)-1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(+)-1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐) 피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(-)-1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐) 피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-1-(6-(3-(4-(1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(이소부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(이소프로폭시카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(프로폭시카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-1-(6-(3-(4-(1-((알릴옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-1-(6-(3-(4-(1-((시클로프로필메톡시)카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산;
(S)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산; 및 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 실시양태 1 내지 22의 화합물의 제조에 사용하기에 적합한 합성 중간체가 제공된다. 한 측면에서, 중간체는 하기 화학식에 따라 제공된다.
여기서 X는 CH 또는 N이고;
R은 C1-C4 알킬, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
W는 OH 또는 C1-C4알콕시이다.
본 발명의 화합물의 일부의 제조에 사용하기에 적합한 특정의 특히 바람직한 인다논 중간체는
에틸 5-메틸-1-(6-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 5-에틸-1-(6-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 1-(6-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 5-(디플루오로메틸)-1-(6-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트;
에틸 5-메틸-1-(3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물을 제조하는데 있어서 사용하기에 적합한 합성 중간체는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
여기서 A, B, Z1, R1, R2, R3 및 R5는 실시양태 1에 정의된 바와 같은 치환기이다. LG는 전이 금속 매개된 교차 커플링 반응에 적합한 모이어티이다. 바람직한 중간체에서, LG는 술폰산 에스테르 (예컨대 트리플레이트 (OSO2CF3), 메실레이트 (OSO2CH3), 또는 토실레이트 (OSO2CH2C6H4Me))이거나, 또는 LG는 할라이드 (클로로, 브로모 또는 아이오도)이다.
특정의 바람직한 합성 중간체는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
여기서 A, B, Z1, R1, R3 및 R5는 실시양태 1에 정의된 바와 같은 치환기이다. Q는 C(O)R7 또는 -C(O)OR7이고, 여기서 R7은 C1-C4알킬 또는 시클로프로필이다. LG는 전이 금속 매개된 교차 커플링 반응에 적합한 모이어티이다. 바람직한 중간체에서, LG는 술폰산 에스테르 (예컨대 트리플레이트 (OSO2CF3), 메실레이트 (OSO2CH3), 또는 토실레이트 (OSO2CH2C6H4Me))이거나, 또는 LG는 할라이드 (클로로, 브로모 또는 아이오도)이다.
본 발명의 화합물을 제조하기에 적합한 특정의 특히 바람직한 합성 중간체는 하기 화학식의 화합물을 포함한다.
여기서 A, Z1, R1, 및 R3은 실시양태 1에 정의된 바와 같은 치환기이다. Q는 C(O)R7 또는 -C(O)OR7이고, 여기서 R7은 C1-C4알킬 또는 시클로프로필이다. LG는 전이 금속 매개된 교차 커플링 반응에 적합한 모이어티이다. 바람직한 중간체에서, LG는 술폰산 에스테르 (예컨대 트리플레이트 (OSO2CF3), 메실레이트 (OSO2CH3), 또는 토실레이트 (OSO2CH2C6H4Me))이거나, 또는 LG는 할라이드 (클로로, 브로모 또는 아이오도)이다.
본 발명의 화합물의 일부의 제조에 사용하기에 적합한 특정의 특히 바람직한 중간체는
(+)-(S)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
(+)-(S)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
(S)-tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
(+)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
(±)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
(±)-tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-tert-부틸 4-(4-((4-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-tert-부틸 4-(4-((4-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-tert-부틸 4-(6-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
(±)-3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
(±)-tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
(±)-tert-부틸 4-(3-메틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
를 포함한다.
제23 실시양태에서, 본 발명은 녹내장의 치료 또는 예방 또는 안내압의 감소를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태의 화합물로부터 선택된 sGC 활성화제를 투여하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료 또는 예방하거나 안내압을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 놀랍게도 요법을 필요로 하는 환자에게의 sGC 활성화제의 투여가 IOP의 감소 및 녹내장의 치료에 바람직한 지속적인 효능을 갖는 것으로 제시한 바 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위화학식 및 그의 염, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함), 뿐만 아니라 본래 형성된 모이어티를 지칭한다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 가능한 이성질체 중 1종의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리 염 형태의 (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리 염 형태의 (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리 염 형태의 (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리 염 형태의 (+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 (+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리 염 형태의 (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리 염 형태의 5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연과 구리 염 형태의 (+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 (+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리 염 형태의 (+)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 (+)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리 염 형태의 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1)을 제공하고; 특히 적합한 무기 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 본 발명은 추가로 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민 염 형태의 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1)을 제공한다. 이러한 실시양태의 화합물은 라세미의 염 형태 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 제공된다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1종 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된 것을 제외한 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 안에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 안에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수에서의 개선으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는, 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 명시된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 사용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 결정화 조건 하에 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 함께 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융 또는 용액 중 접촉시키고, 그에 의해 형성된 공-결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은, 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성의 활성화를 도출하거나, 또는 증상을 호전시키거나, 상태를 경감시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) sGC의 활성화에 의해 매개되거나 또는 (ii) sGC 활성과 연관되거나, 또는 (iii) 감소된 sGC의 (정상 또는 비정상) 활성을 특징으로 하는 상태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 호전시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 sGC의 활성을 적어도 부분적으로 증가시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 개에서 녹내장의 치료 또는 IOP의 감소에 사용하기에 적합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "활성화시키다", "활성화" 또는 "활성화시키는"은 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성의 유의한 증가를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 호전 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 1종의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함한 적어도 1종의 물리적 파라미터의 완화 또는 호전을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히 청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 어휘 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 예시하기 위해 의도된 것이고, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제시하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 중 1종의 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물일 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하기 위해 이용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득되거나, 또는 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 제약 기술분야에서 통상적으로 사용된 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
일반적 합성 측면
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 이를 예시하는 역할을 한다.
Ra는 C1-C4 알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸)이고, Rb는 Ra 또는 트리플루오로메틸이고, Wa는 CH 또는 N이고, Xa는 Cl 또는 Br인 화합물 예컨대 1-3은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
아릴 히드라진 1-1 및 베타-케토에스테르 유도체 1-2는 실온 내지 환류온도의 온도에서 알콜성 용매 예컨대 EtOH 중에 반응하여 피라졸 유도체 1-3을 제공할 수 있다. 대안적으로, 베타-케토에스테르 유도체 1-5는 실온에서 상응하는 베타-케토에스테르 1-4와 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈의 반응에 의해 제조될 수 있다. 1-3을 제공하기 위한 1-1과 1-5의 반응은 1-2와의 반응에 대해 상기 기재된 유사한 조건을 적용함으로써 달성될 수 있다.
Rc -1은 H, F, Ra, C1-C4 알콕시 또는 히드록시메틸이고; Rc -2는 Rb, 수소, C1-C4 알콕시 또는 플루오린이고; Rd는 수소 또는 메틸이고; Re는 Boc, C(O)-Et, -C(O)-cPr 또는 CH2CF3이고; Rw는 C(O)-Et, -C(O)-cPr 또는 CH2CF3이고; Rf는 벤질 또는 5 또는 6원 헤테로아릴메틸인 화합물 예컨대 2a-4 또는 2b-2는 반응식 2a 및 반응식 2b에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 2a>
2a-1은 보로네이트 2a-2와의 스즈키-유형 커플링을 이용하여 2a-3으로 변환될 수 있다. Rd = Me인 2a-3은 촉매 예컨대 Pd/C 또는 산화백금 상의 수소화에 이어서, 적절한 용매 예컨대 CH2Cl2 중 산 예컨대 TFA로의 처리 및 산 무수물 예컨대 프로피온산 무수물 또는 산 클로라이드 예컨대 시클로프로필카르보닐 클로라이드와 함께 트리알킬아민 염기 (예를 들어, 트리메틸아민)와의 후속 반응, 또는 K2CO3의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 DMF 중 알킬 할라이드 또는 시약 예컨대 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트와 반응하여 2a-4로 변환될 수 있다. 2a-4는 저온에서 적절한 용매 예컨대 디클로로메탄 중 삼브로민화붕소로의 처리를 통해 2a-5로 변환될 수 있다. 대안적으로 Rd = H인 2a-3은 촉매 예컨대 Pd/C 또는 산화백금 상의 수소화에 의해 2a-5 (Re=Boc)로 직접 전환될 수 있거나, 또는 Rd = H인 2a-3은 적절한 용매 예컨대 CH2Cl2 중 산 예컨대 TFA로의 처리 및 산 무수물 예컨대 프로피온산 무수물 또는 산 클로라이드 예컨대 시클로프로필카르보닐 클로라이드와 함께 트리알킬아민 염기 (예를 들어, 트리메틸아민)와의 후속 반응에 이어서 K2CO3의 존재 하에 MeOH로의 처리에 의해 2a-5 (Re=Rw)로 직접 전환될 수 있다.
<반응식 2b>
적절한 용매 예컨대 CH2Cl2 중 산 예컨대 TFA로의 2b-1a의 처리는 2b-1b를 제공한다. 이어서, 2b-1b는 허용되는 용매 예컨대 DCM 중 적합한 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 아릴메틸 할라이드 예컨대 벤질 브로마이드 또는 (2-브로모메틸)피리딘과 반응하여 2b-2를 제공할 수 있다.
화합물 예컨대 3-3은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
3-2로의 3-1의 변환은 반응식 2a (즉, 2a-1→2a-3)에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 필요한 경우에 3-2c로의 3-2a는 적절한 용매 예컨대 CH2Cl2 중 산 예컨대 TFA로의 처리 및 산 무수물 예컨대 프로피온산 무수물 또는 산 클로라이드 예컨대 시클로프로필카르보닐 클로라이드와 함께 트리알킬아민 염기 (예를 들어, 트리메틸아민)와의 후속 반응, 또는 K2CO3의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 DMF 중 알킬 할라이드 또는 시약 예컨대 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트와 반응하여 달성될 수 있다. 적절한 용매 예컨대 EtOH 중 Pd/C 상의 3-2의 후속 촉매 수소화는 3-3을 제공할 수 있다.
Rg는 H 또는 C1-C4 알킬, 바람직하게는 H 또는 Me이고; Xb는 -OTf, 또는 -Br인 화합물 예컨대 4a-4 및 4a-5는 반응식 4a에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4a>
100℃ 내지 180℃의 온도에서 4a-1 및 AlCl3의 친밀한 혼합물을 가열하여 4a-2 (문헌 [Heterocycles, 407-421, 1988]에서와 같이)를 제공할 수 있다. 이어서, 4a-2는 적절한 염기 예컨대 피리딘의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 CH2Cl2 중 트리플레이트화제 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물로의 처리에 의해 트리플루오로메탄술포네이트 4a-3으로 전환될 수 있다. 이어서, 케톤 4a-3은 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매 예컨대 MeOH 중 환원제 예컨대 NaBH4에 의해 환원되어 Xb는 OTf인 알콜 4a-4를 생성할 수 있다. 대안적으로, Xb는 Br인 알콜 4a-4는 유사한 환원 조건 하에 케톤 4a-3a의 환원에 의해 생성될 수 있다 (즉 4a-3→4a-4). 이어서, 알콜 4a-4는 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매 예컨대 THF 중 트리아릴- 또는 트리알킬- 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 예컨대 DIAD를 이용함으로써 다양한 페놀 유도체 예컨대 2a-5 또는 2b-2와 반응하여 각각 4a-5 또는 4a-6을 제공할 수 있다.
화합물 예컨대 4b-1은 반응식 4b에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4b>
유형 4a-3의 케톤은 실온 내지 50℃의 온도에서 용매 예컨대 AcOH 중 적합한 환원제 예컨대 NaB(OAc)3H의 존재 하에 아닐린 예컨대 3-3과 반응하여 4b-1을 제공할 수 있다. 대안적으로, 딘-스타크 트랩을 갖는 환류 조건 하에 용매 예컨대 톨루엔 또는 톨루엔 및 디메틸아세트아미드의 용매 혼합물 중 산 예컨대 TsOH의 존재 하에 유형 4a-3의 케톤과 아닐린 예컨대 3-3의 반응은 상응하는 이민을 제공할 수 있다. 후속 이민 환원은 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 예컨대 CH2Cl2 또는 CH2Cl2 및 알콜성 용매의 혼합물 중 적절한 산 예컨대 AcOH의 존재 하에 시약 예컨대 NaB(OAc)3H에 의해 달성될 수 있다.
화합물 예컨대 5-1 및 5-2는 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 5>
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산 중 Pd(OAc)2, 2,2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 및 아세트산칼륨과 같은 조건을 이용하는 1-3과 비스(피나콜레이토)디보론의 미야우라-유형 보릴화은 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산 중 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 Pd(dppf)Cl2와 같은 조건을 이용하는 스즈키-유형 반응에 의해 4a-3 또는 4a-3a와 직접 반응하여 5-1을 제공할 수 있다. 이어서, 케톤 5-1은 적합한 용매 예컨대 EtOH 중 환원제 예컨대 NaBH4를 사용하여 환원되어 5-2를 제공할 수 있다.
화합물 예컨대 6a-1, 6a-2, 6b-1 및 6b-2는 반응식 6a 및 반응식 6b에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 6a>
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산 중 Pd(OAc)2, 2,2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 및 아세트산칼륨과 같은 조건을 이용하는 1-3과 비스(피나콜레이토)디보론의 미야우라-유형 보릴화는 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산 중 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 Pd(dppf)Cl2와 같은 조건을 이용하는 스즈키-유형 반응에 의해 4a-5 또는 4a-6과 직접 반응하여 6a-1을 제공할 수 있다.
대안적으로, 5-2는 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 용매 예컨대 THF 중 트리아릴- 또는 트리알킬- 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트 예컨대 DIAD를 이용함으로써 다양한 페놀 유도체 예컨대 2a-5와 반응하여 6a-1을 제공할 수 있다.
6a-1의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물 중 수성 LiOH와 같은 조건을 이용하여 달성되어 6a-2를 제공할 수 있다.
<반응식 6b>
60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산 중 Pd(OAc)2, 2,2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 및 아세트산칼륨과 같은 조건을 이용하는 1-3과 비스(피나콜레이토)디보론의 미야우라-유형 보릴화는 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산 중 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 Pd(dppf)Cl2와 같은 조건을 이용하는 스즈키-유형 반응에 의해 4b-1 중 1종과 직접 반응하여 6b-1을 제공할 수 있다.
대안적으로 화합물 예컨대 6b는 촉매 산 예컨대 TsOH의 존재 하에 환류 톨루엔 중 아닐린 예컨대 3-3으로의 처리에 의해 케톤 5-1을 통해 접근하고, 이어서 적합한 용매 예컨대 EtOH 중 환원제 예컨대 NaBH4로의 처리로 6b-1을 제공할 수 있다. 6b-1의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물 중 수성 LiOH와 같은 조건을 이용하여 달성되어 6b-2를 제공할 수 있다.
Re-1= C(O)-C1-C4 알킬 또는 C(O)-시클로알킬인 화합물 예컨대 6c-3은 반응식 6c에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 6c>
0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 예컨대 CH2Cl2 중 적합한 산 예컨대 무수 HCl (예를 들어, 1,4-디옥산 중 또는 THF 중 HCl의 용액)로의 6b-1 (Re = Boc)의 처리는 6c-1을 제공할 수 있으며, 이는 이어서 펩티드 커플링 조건 (예를 들어, HATU 및 DIPEA) 하에 아실 클로라이드 예컨대 시클로프로판카르보닐 클로라이드 또는 산 무수물 예컨대 프로피온산 무수물 또는 카르복실산, 예컨대 2-시클로프로필아세트산과의 반응에 의해 유형 6c-2 (Re-1= C(O)-C1-C4 알킬 또는 C(O)-시클로알킬)의 화합물로 변환될 수 있다.
6c-2의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물 중 수성 LiOH와 같은 조건을 이용하여 달성되어 6c-3을 제공할 수 있다.
화합물 예컨대 7-6은 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 7>
7-3으로의 7-1의 변환은 실시예 2a에 기재된 경로 (즉 2a-1→2a-3)에 따라 달성될 수 있다. 7-3은 촉매 예컨대 Pd/C 또는 산화백금 상의 수소화를 통해 7-4를 제공할 수 있다. 이어서, 에스테르 7-4는 바람직하게는 0℃에서 용매 예컨대 THF 중 시약 예컨대 LiAlH4에 의해 환원되어 7-5를 제공할 수 있다. 마지막으로, 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 예컨대 디클로로메탄 중 시약 예컨대 트리페닐포스핀 및 사브로민화탄소로의 7-5의 처리는 7-6을 제공할 수 있다.
Rf -1 및 Rf -2는 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물 예컨대 8-4는 반응식 8에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 8>
8-3으로의 1-3 (Wa=N)의 변환은 적절한 보로네이트 예컨대 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌, 8-2과의 스즈키-유형 커플링을 이용하여 달성될 수 있다. 이어서, 상응하는 인돌 8-4로의 인돌 8-3의 환원은 실온에서 디클로로메탄 중 TFA의 존재 하에 트리에틸실란과의 반응에 의해 달성될 수 있다.
화합물 예컨대 9-2b, 9-3b 및 9-4b는 Re-2 = Re-3 = C1-C4알킬 또는 시클로알킬이고, Re-4 = C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C4알킬인 반응식 9에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 9>
화합물 7-6과 인돌린 8-4의 반응은 0℃ 내지 80℃의 온도에서 용매 예컨대 DMF 중 염기 예컨대 탄산칼륨을 이용하여 달성되어 9-1a를 제공할 수 있다. 9-1a를 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합산 산 예컨대 CH2Cl2 중 TFA 또는 디옥산 중 HCl로 처리하여 9-1b를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 반응식 6c (즉 6c-1→6c-2)에 따라 9-2a, 9-3a로 추가로 관능화될 수 있다. 대안적으로, 아민 9-1b는 실온 내지 100℃의 온도에서 용매 예컨대 DMF 중 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 친전자체 예컨대 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 사용하여 알킬화되어 9-4a를 제공할 수 있다.
마지막으로, 9-2a, 9-3a 또는 9-4a의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물 중 수성 LiOH와 같은 조건을 이용하여 달성되어 각각 9-2b, 9-3b 또는 9-4b를 제공할 수 있다.
화합물 예컨대 10-1b는 반응식 10에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 10>
화합물 유형 9-2a, 9-2b, 9-3a, 및 9-3b를 실온에서 적합한 용매 예컨대 시클로펜틸메틸 에테르 중 산화 시약 예컨대 o-클로라닐로 처리하여 화합물 유형 10-1a 및 10-1b를 제공할 수 있다. 화합물 유형 10-1a에 대해, 상기 개략된 바와 같은 방법에 의한 비누화는 화합물 유형 10-1b를 제공할 수 있다.
화합물 예컨대 11c-3, 11d-3, 11d-5 및 11d-7은 반응식 11에 따라 합성될 수 있다.
<반응식 11>
<반응식 11a>
화합물 예컨대 11a-5는 7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (CAS# 34985-44-9), 11a-1로부터 출발하여 제조될 수 있다. 11a-1은 승온, 바람직하게는 90℃에서 톨루엔 중 트리페닐포스핀 히드로브로마이드와 반응하여 염 11a-2를 제공할 수 있다. 염 11a-2는 승온에서, 바람직하게는 70℃에서 용매 예컨대 THF 중 강염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡시드와 반응함으로써 유형 11a-3의 알데히드 (7-5의 산화를 통해 제조됨)와 비티히-유사 커플링을 통해 유형 11a-4의 올레핀을 제공할 수 있다. 유형 11a-4의 화합물은 팔라듐 매개된 수소화를 통해 화합물 예컨대 유형 11a-5를 제공할 수 있다.
<반응식 11b>
Re = Boc인 화합물 예컨대 11a-5는 저온, 바람직하게는 0℃에서 강한 루이스 산 예컨대 BBr3으로 처리되어 유형 11b-1의 페놀을 제공할 수 있다. 이어서, 11b-1은 펩티드 커플링 조건 하에 아실 클로라이드 예컨대 시클로프로판카르보닐 클로라이드, 또는 산 무수물 예컨대 프로피온산 무수물 또는 카르복실산과의 반응에 의해 11b-2로 전환될 수 있다. 11b-1은 또한 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응하여 Re=Boc인 11b-2를 제공할 수 있다. 대안적으로 11a-5가 Re를 루이스 산 안정한 모이어티로서 이용하는 경우에 이들 화합물은 저온, 바람직하게는 -78℃에서 BBr3으로 처리되어 직접 11b-2를 제공할 수 있다.
<반응식 11c>
유형 11b-2의 페놀은 적절한 염기 예컨대 피리딘의 존재 하에 적절한 용매 예컨대 CH2Cl2 중 트리플레이트화제 예컨대 트리플루오로메탄술폰산 무수물로의 처리에 의해 유형 11c-1의 트리플루오로메탄술포네이트로 전환될 수 있다. 60℃ 내지 120℃의 온도에서 디옥산 중 Pd(OAc)2, 2,2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 및 아세트산칼륨과 같은 조건을 이용하는 1-3과 비스(피나콜레이토)디보론의 미야우라-유형 보릴화로 상응하는 보론산 에스테르를 제공할 수 있으며, 이는 이어서 80℃ 내지 110℃의 온도에서 디옥산 중 적합한 수성 염기 예컨대 수성 탄산나트륨의 존재 하에 Pd(dppf)Cl2와 같은 조건을 이용하는 스즈키-유형 반응에 의해 유형 11c-1의 화합물과 직접 반응하여 유형 11c-2의 에스테르를 제공할 수 있다. 유형 11c-2의 에스테르의 비누화는 이어서 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물 중 수성 LiOH와 같은 조건을 이용하여 달성되어 유형 11c-3의 산을 제공할 수 있다.
<반응식 11d>
대안적으로, Re=Boc인 유형 11c-2의 화합물은 0℃ 내지 실온의 온도에서 적합한 산 예컨대 CH2Cl2 중 TFA 또는 디옥산 중 HCl로 처리되어 11d-1을 제공할 수 있으며, 이는 이어서 반응식 6c (즉 6c-1→6c-2)에 따라 11d-2 및 11d-4로 추가로 관능화될 수 있다. 대안적으로, 아민 11d-2는 실온 내지 100℃의 온도에서 용매 예컨대 DMF 중 염기 예컨대 K2CO3의 존재 하에 친전자체 예컨대 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 사용하여 알킬화되어 유형 11d-6의 화합물을 제공할 수 있다.
마지막으로, 11d-2, 11d-4 및 11d-6의 비누화는 실온 내지 70℃의 온도에서 MeOH 및 THF의 용매 혼합물 중 수성 LiOH와 같은 조건을 이용하여 달성되어 각각 11d-3, 11d-5 및 11d-7을 제공할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 스테이지에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 조성물은 적어도 2종의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 본원에 기재된 것들을 포함한다. 본 발명의 목적상, 달리 지정되지 않는 한, 용매화물 및 수화물은 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 멸균성이다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기 중 1종 이상과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 것인 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 것인 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되고, 약 0.1-75% 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정되도록 하는 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에 대한 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 예방적 사용을 위해 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 이들은 따라서 관련 기술분야에 널리 공지된 화장품, 제제를 포함한 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이들은 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서), 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물 형태로 전달될 수 있다.
본 발명의 조성물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 투여 요법에 이용될 수 있다. 이러한 투여 빈도는 치료 요법에 의존하는 각종 지속 시간에 대해 유지된다. 특정한 치료 요법의 지속시간은 1회 투여로부터 1달, 1년 또는 그 초과 동안 연장되는 지속 기간까지 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 구체적 적응증에 대한 치료 요법을 결정하는데 익숙할 것이다. 본 발명의 바람직한 투여 요법은 1일 1회 투여 및 1일 2회 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제시된 안구 질환의 치료 및 특히 녹내장의 치료 방법에서, 본 발명의 조성물의 대상체에게의 투여는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법, 예컨대, 비제한적으로, 국소, 결막하, 안구주위, 안구후, 테논낭하, 안내, 망막하, 후공막근접 또는 맥락막상 투여에 의한 것일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물의 투여는 안구 표면에 대한 국소 투여에 의한 것이다.
본 발명의 조성물 중 sGC 활성화제의 농도는 달라질 수 있지만, 바람직하게는 0.01 내지 3.0 w/v% 보다 바람직하게는 0.05-1.0 w/v%인 것으로 고려된다. 가장 바람직한 농도 범위는 0.05-0.5 w/v%이고, 가장 바람직한 농도는 약 0.1 w/v%이다. 본 발명의 sGC 활성화제는 이러한 화합물 및 입체이성질체의 제약상 유용한 수화물 및 염 (적용가능한 경우에)을 포함하며, 제약상 허용되는 비히클과 제제화될 수 있다.
녹내장을 치료하는 방법은 국소 안구 투여, 안구주위 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 전방내 주사, 유리체내 주사, 소관내 주사, 맹낭 내 전달 장치 이식, 공막에 인접한 전달 장치 이식, 안구 내 전달 장치 이식, 경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비경구 투여, 피부 투여, 및 비강 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 기술에 의해 sGC 활성화제 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 녹내장의 치료에 효과적인 2종의 치료제의 고정 및 비고정 조합물로 제제화될 수 있고, 여기서 1종의 치료제는 상기 개시된 sGC 활성화제이고, 제2 치료제는 효과적인 녹내장 약물이다. 다른 실시양태에서, sGC 활성화제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 환자에게 단독으로 또는 IOP 감소의 효력, 효능 및/또는 지속시간을 증가시키는 다른 lOP-저하제와 조합되어 투여될 수 있다. 특정의 바람직한 조합에서, 제2 IOP-저하제는 탄산 안히드라제 억제제, 베타-차단제, 프로스타글란딘, 알파-2 효능제, 세로토닌-2 효능제, 알파-1 길항제, 도파민 효능제, Rho 키나제 억제제, 미오신-II Ca2 +ATPase, 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성화제, 활성화제 단백질-1 (AP-1) 활성화제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체-B 효능제, 포스포디에스테라제 억제제, K+-채널 차단제 및 맥시-K-채널 활성화제로부터 선택된다. 본 발명의 조합 요법은 방수의 포도막공막 유출을 유도하고, 방수 유입을 억제하는 것을 포함한, 2종의 메카니즘에 의해 lOP를 저하시키는 이익을 제공하며, 이는 화합물의 감소된 투여량을 허용하며, 그에 의해 부작용의 위험을 저하시킨다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 유리하게는 적합한 신경보호제 예컨대 메만틴, 엘리프로딜, Ca2+ -채널 차단제 및 베탁솔롤과 조합될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에서, sGC 활성화제는 단독으로 또는 녹내장의 치료에 적합한 제2 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 특정의 바람직한 제2 치료제는 베타-차단제, 프로스타글란딘 유사체, 탄산 안히드라제 억제제, α2 효능제, 축동제, PDE-V 억제제, Rho 키나제 억제제 및 신경보호제를 포함한다. 한 바람직한 조합에서, 라타나프로스트 및 트라보프로스트로 이루어진 군으로부터 선택된 프로스타글란딘 F2α 유사체는 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 sGC 활성화제와 조합되어 투여된다. 또 다른 바람직한 조합에서, 실데나필, 타달라필, 바르데나필, 우데나필, 아바나필, 로데나필 및 미로데나필로 이루어진 군으로부터 선택된 PDE-V 억제제는 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 sGC 활성화제와 조합되어 투여된다. 또 다른 바람직한 조합에서, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 sGC 활성화제는 sGC 자극제 (예컨대 리오시구아트(Riociguat)) 또는 NO 전구체 (예컨대 소듐 니트로프루시드 또는 니트로글리세린)와 조합되어 투여된다. 또 다른 바람직한 조합에서, 화학식 I 또는 그의 하위화학식의 sGC 활성화제는 Rho-키나제 억제제 (예컨대 AR-13324 단독으로 또는 AR-13324 및 라타나프로스트(Latanaprost)의 조합으로)와 조합되어 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 화학식 I의 sGC 활성화제는 녹내장의 치료 또는 IOP의 감소를 위한 탄산 안히드라제 억제제 (예컨대 브린졸라미드(Brinzolamide))와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 sGC 활성화제는 녹내장의 치료 또는 IOP의 감소를 위한 α2 아드레날린성 효능제 (예컨대 브리모니딘(Brimonidine))와 조합되어 투여된다. 특히 바람직한 조합 요법에서, 화학식 I의 sGC 활성화제는 녹내장의 치료 또는 IOP의 감소를 위한 브리모니딘 및 브린졸라미드 (예컨대 텍사스주 포트 워스 소재의 알콘(Alcon)으로부터의 심브린자(SIMBRINZA)™)의 고정 조합물과 조합되어 투여된다.
특정 실시양태에서, sGC 활성화제 및 제2 제약 작용제는 개별 제약 조성물 중에 공동으로 투여된다. 다른 실시양태에서, sGC 활성화제 및 제2 제약 작용제는 제약 조성물 중에 함께 제제화되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, sGC 활성화제 및 제2 제약 작용제는 개별 제약 조성물 중에 순차적으로 투여된다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조 및/또는 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 제품을 배포하기 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사 지시 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다.
sGC 활성화제에 더하여, 본 발명의 조성물은 임의로 1종 이상의 부형제를 포함한다. 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 부형제는 등장화제, 보존제, 킬레이트화제, 완충제, 계면활성제 및 항산화제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 부형제는 가용화제, 안정화제, 편안함-증진제, 중합체, 연화제, pH-조절제 및/또는 윤활제를 포함한다. 물, 물 및 수혼화성 용매의 혼합물, 예컨대 C1-C7-알칸올, 0.5 내지 5% 비-독성 수용성 중합체를 포함하는 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 천연 생성물, 예컨대 알기네이트, 펙틴, 트라가칸트, 카라야 검, 크산탄 검, 카라게닌, 한천 및 아카시아, 전분 유도체, 예컨대 전분 아세테이트 및 히드록시프로필 셀룰로스 또는 전분, 및 또한 다른 합성 생성물 예컨대 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥시드, 바람직하게는 가교 폴리아크릴산 및 이들 생성물의 혼합물을 포함한 임의의 다양한 부형제는 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 부형제의 농도는, 전형적으로, sGC 활성화제의 농도의 1 내지 100,000배이다. 바람직한 실시양태에서, 부형제는 sGC 활성화제에 대해 그의 불활성을 기준으로 하여 선택된다.
안과용 제제와 관련하여, 적합한 장성-조절제는 만니톨, 염화나트륨, 글리세린, 소르비톨 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트, 보레이트, 아세테이트 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 계면활성제는 이온성 및 비이온성 계면활성제 (그러나 비이온성 계면활성제가 바람직함), RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르 예컨대 프로콜(Procol)® CS20 및 폴록사머 예컨대 플루로닉(Pluronic)® F68을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 항산화제는 술파이트, 아스코르베이트, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA) 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제시된 조성물은 1종 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 이러한 보존제의 예는 p-히드록시벤조산 에스테르, 아염소산나트륨, 벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 예컨대 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 알콜 예컨대 클로로부탄올, 벤질 알콜 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체 예컨대 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 중합체 4급 암모늄 화합물 예컨대 오나머(Onamer) M 및 폴리쿠아테리움(Polyquaterium)-1 (알콘으로부터의 폴리쿠아드(POLYQUAD)®), 과붕산나트륨 또는 소르브산을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 어떠한 보존제도 요구되지 않도록 자기-보존될 수 있다.
바람직한 조성물에서 본 발명의 sGC 활성화제는 수용액 중에 점적제의 형태로 눈에 대한 국소 적용을 위해 제제화될 것이다. 용어 "수성"은 전형적으로 조성물이 >50 중량%, 보다 바람직하게는 >75 중량%, 특히 >90 중량% 물인 수성 조성물을 나타낸다. 이들 점적제는 단일 용량 앰플로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 멸균이며, 따라서 조성물의 정박테리아 성분이 불필요해질 수 있다. 대안적으로, 점적제는 다중-용량 병으로부터 전달될 수 있으며, 이는 바람직하게는 조성물이 전달될 시 그로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치 (이러한 장치는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지됨)를 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 성분은 농축 겔 또는 유사한 비히클로서, 또는 안검 아래에 위치한 용해성 삽입물로서 눈에 전달될 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 발명의 성분은 연고, 유중수 및 수중유 에멀젼, 용액 또는 현탁액으로서 눈에 전달될 수 있다.
본 발명의 조성물, 및 특히 국소 조성물은 바람직하게는 증발 및/또는 질환에 의해 유발된 눈물의 임의의 고장성을 해결하기 위해 등장성 또는 다소 저장성이다. 이는 등장화제가 조성물의 오스몰랄농도를 킬로그램당 210-320 밀리오스몰 (mOsm/kg)로 또는 그 근처의 수준으로 갖도록 요구할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 220-320 mOsm/kg 범위의 오스몰랄농도를 갖고, 바람직하게는 235-300 mOsm/kg 범위의 오스몰랄농도를 갖는다. 안과용 조성물은 일반적으로 멸균 수용액으로서 제제화될 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 sGC 활성화제는 1종 이상의 눈물 대체제를 포함하는 조성물로 제제화된다. 다양한 눈물 대체제는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 단량체 폴리올, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜; 중합체 폴리올 예컨대 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로스 에스테르 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시 메틸셀룰로스 소듐 및 히드록시 프로필셀룰로스; 덱스트란 예컨대 덱스트란 70; 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜; 구아, 예컨대 HP-구아 및 다른 구아 유도체 및 카르보머, 예컨대 카르보머 934P, 카르보머 941, 카르보머 940 및 카르보머 974P를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 특정 조성물은 콘택트 렌즈 또는 다른 안과용 제품과 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 제시된 조성물은 0.5-100 cps, 바람직하게는 0.5-50 cps, 가장 바람직하게는 1-20 cps의 점도를 갖는다. 이들 점도는 생성물이 편안하고, 흐려지는 것을 유발하지 않으며, 제조, 이동 및 충전 작업 동안 용이하게 가공됨을 보장한다.
바람직한 조성물은 조성물을 약 3의 pH 내지 약 8.0의 pH, 바람직하게는 5.5-7.5, 가장 바람직하게는 6.0-7.4로 유지하는 완충 시스템을 사용하여 제조된다. 조성물이 적용 또는 분배될 조직과 매칭하는 생리학적 pH를 갖는 국소 조성물 (특히 국소 안과용 조성물)이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명의 선택된 실시양태를 추가로 예시하도록 나타내어진다.
국소 안구 제제예
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 유익한 약리학적 특성, 예를 들어 sGC 조정 특성, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에 나타내어진 바와 같은 것을 나타내며, 따라서 요법을 위한 것 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서 사용하기 위한 것으로 나타내어진다. 보다 특히, 유리 형태 또는 그의 염 형태의 화학식 I의 화합물은 질환의 치료에 사용하기에 적합한 sGC를 활성화시킨다.
한 바람직한 사용에서, 화학식 I의 화합물은 안내압 (IOP)의 저하 및 녹내장의 치료에 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 녹내장의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 실시양태는 추가로 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 녹내장을 치료하거나 안내압을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 방법은 이러한 요법을 필요로 하는 대상체에게의 화학식 I의 화합물의 국소 안구 투여를 고려한다. 바람직한 측면에서, 방법은 단독-요법으로서의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함한다. 특정의 다른 측면에서, 방법은 화학식 I의 화합물 및 PDE-V 억제제의 (병용 또는 순차적) 공-투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 신장 질환, 비뇨기과 장애 고혈압, 아테롬성동맥경화증, 말초 동맥 질환, 재협착, 졸중, 심부전, 관상동맥 혈관연축, 뇌 혈관연축, 허혈/재관류 손상, 혈전색전성 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 안정형 및 불안정형 협심증, 혈전색전성 장애로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 신질환, 당뇨병, 섬유화 장애 (간, 신장 및 폐의 것들 포함), 비뇨기과학 장애 (과민성 방광 포함), 양성 전립선 비대증, 발기 기능장애, 신경병증성 통증 및 신경계 장애 (알츠하이머병 및 파킨슨병 포함)를 치료하기 위한 잠재성을 갖는다. 본 발명의 sGC 활성화제로의 치료는 추가로 염증성 장애 예컨대 건선, 다발성 경화증, 관절염, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 이익을 제공할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 sGC의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 바람직한 적용에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 녹내장이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, sGC의 활성화에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 녹내장이다.
특히 바람직한 사용에서, (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 또는 (+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안내압 (IOP)의 저하 및 녹내장의 치료에 사용하기에 적합하다. (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 또는 (+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 녹내장의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 실시양태는 추가로 상기 열거된 구체적 화합물 중 1종을 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 녹내장을 치료하거나 안내압을 감소시키는 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 방법은 이러한 요법을 필요로 하는 대상체에게 상기 열거된 구체적 화합물 중 1종의 국소 안구 투여를 고려한다. 바람직한 측면에서, 방법은 단독-요법으로서의 이들 구체적 화합물 중 1종의 투여를 포함한다. 특정의 다른 측면에서, 방법은 화학식 I의 화합물 및 PDE-V 억제제의 (병용 또는 순차적) 공-투여를 포함한다. (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산, (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 또는 (+)-(S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산은 녹내장의 치료 또는 안내압의 감소에 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 사용될 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 하위화학식의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 sGC의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 적합하게는 녹내장이다.
전신 투여의 경우에, 본 발명의 투여된 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg, 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물, 또는 조합물의 치료 유효 투여량은, 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg, 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되며, 그에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량분석 및 분광학적 특징, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
약어
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
App 겉보기
aq. 수성
atm 분위기
비스(피나콜레이토)디보론 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란
Boc 3급 부틸 카르복시
Boc-무수물 디-tert-부틸 디카르보네이트
(Boc)2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
br. 넓은
BSA 소 혈청 알부민
BuOH 부탄올
calcd. 계산치
CHAPS 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트
CH3CN 아세토니트릴
Cs2CO3 탄산세슘
d 이중선
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
dd 이중선의 이중선
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4,4-디메틸아미노피리딘
DME 1,4-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
데스-마르틴 퍼아이오디난 데스-마르틴 시약; 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (CAS# 87413-09-0)
DMSO 디메틸술폭시드
EDCI N1-((에틸이미노)메틸렌)-N2,N2-디메틸에탄-1,2-디아민
ESI 전기분무 이온화
EtOAc, AcOEt 에틸 아세테이트
Et 에틸
EtOH 에탄올
FCC 플래쉬 칼럼 크로마토그래피
g 그램
h 시간
HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HBSS 행크 평형 염 용액
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HC HPLC 조건
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산
HFIP 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
IBMX 1-메틸-3-(2-메틸프로필)-7H-퓨린-2,6-디온
IPA 2-프로판올
IR 적외선 분광분석법
L 리터
LDA 리튬 디이소프로필 아미드
LHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
M 몰
MHz 메가 헤르츠
m 다중선
m-CPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeI 아이오도메탄
MeOH 메탄올
mg 밀리그램
mm 밀리미터
min 분
mL 밀리리터
mmol 밀리몰
MP 융점
MS 질량 분광측정법
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
Ms2O 메탄술포닐 무수물
MsOH 메탄술폰산
MTBE 메틸 tert-부틸에테르
m/z 질량 대 전하 비
N 노르말
NaBH4 수소화붕소나트륨
Na(AcO)3BH 소듐 트리아세톡시보로히드라이드
NBS N-브로모숙신이미드
NCS N-클로로숙신이미드
NH4Cl 염화암모늄
NMR 핵 자기 공명
PBS 포스페이트 완충 염수
ODQ 1H-[1,2,4]옥사디아졸로[4,3-a]퀴녹살린-1-온 (CAS# 41443-28-1)
Pd/C 탄소 상 팔라듐
Pd(dppf)Cl2 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드
Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph 페닐
ppm 백만분율
PyBOP 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
rac 라세미
RP 역상
rt 실온
s 단일선
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
t 삼중선
tr 체류 시간
T3P 프로필포스폰산 무수물
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBAT 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트
TBSCl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA, Et3N 트리에틸아민
tert- 3급
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TMP 2,2',6,6'-테트라메틸피페리딘, 2,2',6,6'-테트라메틸피페리딜
TMSCF3 트리플루오로메틸트리메틸실란
TMS 트리메틸실릴
TMSOTf 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
Ts p-톨루엔술포닐
Tsdpen N-(2-아미노-1,2-디페닐에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드
TsOH p-톨루엔술폰산
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
v/v 부피당 부피
w/v 부피당 중량
w/w 중량당 중량
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되며, 그에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 달리 언급되지 않는 한, 이후에 기재된 실시예의 화합물의 1종 이상의 호변이성질체 형태는 계내 제조 및/또는 단리될 수 있다. 이후에 기재된 실시예의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개시된 것으로 고려되어야 한다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특징, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 관련 기술분야에 통상적인 것들이다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위해 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 추가로, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제시된 바와 같이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 반응은 질소 또는 아르곤 하에 수행된다. 광회전은 나트륨 램프의 D 선을 사용하여, MeOH 중에서 측정되었다.
양성자 NMR (1H NMR)은 중수소화 용매 중에서 수행된다. 본원에 개시된 특정 화합물에서, 1개 이상의 1H 이동은 잔류 단백질 용매 신호와 중첩되고; 이들 신호는 이하에 제공된 실험에서 보고된 바 없다.
본 발명의 화합물이 1개 이상의 브로민 원자를 함유하는 경우에 질량 분광분석법 데이터 대해 다중 모 이온 질량이 보고된다. 브로민은 대략 1:1 몰비의 79Br:81Br로서 존재한다. 따라서, 단일 브로민 원자를 갖는 화합물은 2 amu의 차이를 갖는 2개의 모 질량 이온을 나타낼 것이다. 더 작은 질량은 하기 실험에서 보고된다.
하기 제조 방법은 역상 HPLC (RP-HPLC)에 대해 사용하였다.
HC-A:
- 고정상: 워터스 선파이어(Waters SunFire)™ 정제용 C18 OBD™ 5μm, 30x100 mm
- 이동상: 구배, 0.1% TFA 함유 물 / 아세토니트릴
HC-B
- 고정상: 제미니(Gemini)® NX 5μ C18 110A 100x30 mm
- 이동상: 구배, 0.1% (28% 수산화암모늄) 함유 물 / 아세토니트릴
HC-C
- 고정상: 엑스-브리지(X-bridge)® BEH C18 OBD 정제용 5 μm, 30 mm x 50 mm
- 이동상: 구배, 0.1% (28% 수산화암모늄) 함유 물 / 아세토니트릴
적용가능한 경우에 본 발명의 실시양태에 대해 절대 입체화학 및/또는 광회전이 제공된다. 본 발명은 본원에 제공된 화합물의 모든 입체화학적 형태를 고려한다. 절대 입체화학이 제공된 경우에 평가는 X선 회절 및/또는 화학적 상관관계를 통해 이루어졌고/거나, 적어도 1개의 키랄 중심은 구입한 상업적 거울상이성질체적으로 순수한 (>15:1 er) 출발 물질로부터 유래되었다.
중간체를 포함하는 라세미 샘플의 경우에 거울상이성질체는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피에 의해 분리되고, 키랄 고정상을 이용한 HPLC 체류 시간 및 별칭 "거울상이성질체-1" 또는 "거울상이성질체-2"에 의해, 및/또는 데이터가 이용가능한 경우에 편광의 회전에 관한 구체적 "+" 또는 "-" 부호에 의해 식별/구별된다.
일부 경우에, 최종 정제 절차 동안 샘플이 표제 화합물의 칼륨 및/또는 리튬 염과 함께 유리 산의 미결정 혼합물을 함유할 수 있기 때문에, 실시예는 산성 관능기를 보유한다. 존재하는 염의 양에서의 작은 변화는 1H NMR 스펙트럼의 일부 피크에 대해 관찰된 화학적 이동 또는 강도를 변화시킬 수 있다.
중간체 1-1. 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
THF (350 mL) 중 2-브로모-6-히드라지닐피리딘 (CAS# 26944-71-8; 12.63g, 67 mmol)의 용액을 아세톤/드라이 아이스 조에서 냉각시킨 다음, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트리플루오로-3-옥소부티레이트 (CAS# 571-55-1, 13.72 mL, 71 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 2시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc 중에 용해시켰다. 이어서, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (s, 1H), 7.96 (t, J=7.82 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 4.37 (q, J=7.13 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3H).
중간체 1-2. 하기 화합물은 하기 나타내어진 적절한 히드라진을 출발 물질로서 사용하여 중간체 1-1에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 1-3. 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
EtOH (81 ml) 중 2-브로모-6-히드라지닐피리딘 (5.04 g, 26.8 mmol) 및 에틸 2-아세틸-3-(디메틸아미노)아크릴레이트 (CAS# 51145-57-4; 4.96 g, 26.8 mmol)의 혼합물을 70℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 침전물이 형성되었다. 이어서, 물 (80 mL)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 불균질 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 310.1 (M+H).
중간체 1-4. 하기 화합물은 하기 나타내어진 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 1-3에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 1-5. 에틸 5-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS # 1028206-58-7; 0.125 g, 0.186 mmol)을 디옥산 (19 mL) 중 중간체 1-4-3 (1.15 g, 3.72 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.039 g, 4.09 mmol), KOAc (0.730 g, 7.44 mmol)의 용액에 첨가하고, 헤드 스페이스를 질소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트(Celite)®를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H).
중간체 1-6. 하기 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 1-5에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 1-8.
중간체 1-8-A. 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-5,5,5-트리플루오로-3-옥소펜타노에이트
1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.713 mL, 5.05 mmol) 및 에틸 5,5,5-트리플루오로-3-옥소펜타노에이트 (CAS# 127146-29-6; 1 g, 5.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.84 (s, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72 (q, J=10.9 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 3H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.1 Hz, 3H).
중간체 1-8. 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
2-브로모-6-히드라지닐피리딘 (0.933 g, 4.96 mmol)을 EtOH (17 mL) 중 중간체 1-8-A (1.256 g, 4.96 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150 mL)에 부어 침전물을 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 물로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 378.1 (M+H).
중간체 2-1.
중간체 2-1-A. tert-부틸 4-(4-히드록시-3-메틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
아세토니트릴 (54 mL) 중 4-브로모-2-메틸 페놀 (CAS# 2362-12-1, 5 g, 26.7 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (CAS# 286961-14-6, 8.27 g, 26.7 mmol), 및 K3PO4 (H2O 중 2M, 26.7 mL, 53.5 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (1.09 g, 1.33 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®에 첨가한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 290.1 (M+H).
중간체 2-1. tert-부틸 4-(4-히드록시-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (50 mL) 중 중간체 2-1-A (4.4 g, 15.21 mmol) 및 Pd/C (5%, 0.8 g)의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 직접 수득하였다. MS (ESI-) m/z 290.2 (M-H).
중간체 2-2.
중간체 2-2-A. tert-부틸 4-(2-에틸-4-히드록시페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
DMF (96 mL) 중 4-클로로-3-에틸페놀 (3 g, 19.16 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (CAS# 286961-14-6, 7.70 g, 24.90 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) 메틸-t-부틸에테르 부가물 (CAS# 1028206-58-7, 0.644 g, 0.958 mmol)의 혼합물에 2 M 수성 인산칼륨 (28.7 mL, 57.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 6/4)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 248.2 (M-tBu+2H).
중간체 2-2. tert-부틸 4-(2-에틸-4-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (250 mL) 중 중간체 2-2-A (5.4 g, 17.80 mmol) 및 10% Pd/C (1.894 g)의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이어서 이를 MeOH로 세척하였다. 이어서, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 직접 수득하였다. MS (ESI-) m/z 304.1 (M-H).
중간체 2-3.
중간체 2-3-A. 2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페놀
0℃에서 CH2Cl2 (137 mL) 중 중간체 2-1 (3.98 g, 13.66 mmol)의 용액에 TFA (12.63 mL, 164 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 192.1 (M+H).
중간체 2-3. 시클로프로필(4-(4-히드록시-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)메타논
0℃에서 CH2Cl2 (68 mL) 중 중간체 2-3-A (2.6 g, 13.59 mmol)의 용액에 DIPEA (9.5 mL, 54.4 mmol)에 이어서 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (2.47 mL, 27.2 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (68 mL)로 희석하고, K2CO3 (9.39 g, 68 mmol)을 채우고, 실온에서 정치하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2 및 H2O로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 이솔루트(ISOLUTE)® 상 분리기에 통과시켰다. 이어서, 생성된 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 260.1 (M+H).
중간체 2-4. 하기 화합물은 하기 나타내어진 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 2-3에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 2-5.
중간체 2-5-A. 1-벤질-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피페리딘-4-올
마그네슘 터닝 (3.63 g, 149.2 mmol) 및 촉매량의 아이오딘을 THF (20 mL) 중에 현탁시키고, THF (140 mL) 중 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 (CAS# 14804-31-0, 30.0 g, 149.2 mmol)을 60분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이어서 THF (100 mL) 중 N-벤질-4-피페리돈 (CAS# 3612-20-2, 31.06 g, 164 mmol)의 용액을 50분에 걸쳐 적가한 다음, 혼합물을 환류 하에 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 5/1에서 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 312.3 (M+H).
중간체 2-5-B. 1-벤질-4-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘
디옥산 (50 mL) 중 중간체 2-5-A (29.3 g, 94.1 mmol) 및 6M 수성 HCl (100 mL)의 혼합물을 환류 조건 하에 3.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 294.3 (M+H).
중간체 2-5-C. 4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피페리딘
MeOH/H2O (80 mL/ 40 mL) 중 중간체 2-5-B (32.0 g, 97.1 mmol)의 탈기된 용액에 Pd/C (10%, 30 mg)를 첨가한 다음, 혼합물을 50℃에서 H2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 이어서, H2 분위기를 N2로 대체한 다음, 추가의 Pd/C (10%, 30 mg)를 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 다시 H2 분위기 하에 두고, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이를 MeOH로 헹구었다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁시킨 다음, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 206.0 (M+H).
중간체 2-5-D. 1-(4-(4-메톡시-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판-1-온
0℃에서 CH2Cl2 (63 mL) 중 중간체 2-5-C (6.3 g, 26 mmol) 및 트리에틸아민 (9.09 mL, 65 mmol)의 용액에 프로피온산 무수물 (3.67 mL, 29 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 261.9 (M+H).
중간체 2-5. 1-(4-(4-히드록시-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)프로판-1-온
-78℃에서 CH2Cl2 (32 mL) 중 중간체 2-5-D (6.4 g, 25 mmol)의 용액에 삼브로민화붕소의 용액 (CH2Cl2 중 1M, 61 mL, 61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 pH=~9일 때까지 NaHCO3의 1M 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 고체를 i-PrOH로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 248.1 (M+H).
중간체 2-6. 2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-올.
2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (CAS# 31106-82-8) (2.42 g, 9.56 mmol)를 DCM (87 mL) 중 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-올 히드로브로마이드 (CAS # 59839-23-5; 2 g, 8.69 mmol) 및 TEA (4.85 mL, 34.8 mmol)의 혼합물에 0℃에서 4 부분 (30분 간격)으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 반포화 수성 NaHCO3 및 DCM 사이에 분배하였다. 혼합물을 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 유기 상을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (아세톤/헵탄, 0-50% 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 241.1 (M+H).
중간체 2-7.
중간체 2-7-A. tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
DMF (100 mL) 중 중간체 2-1 (10 g, 34.3 mmol) 및 K2CO3 (10 g, 72.4 mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드 (5 mL, 42.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 N,N-디메틸아미노에틸렌디아민으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, H2O/포화 수성 KHSO4 (약 3/1)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 326.3 (M-tBu+2H)
중간체 2-7-B. 4-(4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)피페리딘.
표제 화합물은 tert-부틸 4-(4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체 2-3-A의 제조와 유사하게 합성하였다. MS (ESI+) m/z 282.0 (M+H).
중간체 2-7-C. 4-(4-(벤질옥시)-3-메틸페닐)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘.
DMF (40 mL) 중 중간체 2-7-B (5 g, 17.77 mmol) 및 K2CO3 (5 g, 36.2 mmol)의 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (CAS# 6226-25-1) (4 mL, 27.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 23시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 H2O로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 364.0 (M+H).
중간체 2-7. 2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)페놀.
MeOH (100 mL) 중 중간체 2-7-C (4.9 g, 13.48 mmol) 및 Pd/C (10%) (500 mg, 13.48 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이를 EtOAc/MeOH의 혼합물 (약 2/1)로 헹구었다. 이어서, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 274.3 (M+H).
중간체 2-8.
중간체 2-8-A. tert-부틸 4-(3-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트.
표제 화합물은 4-브로모-2-메틸-1-니트로벤젠 (CAS# 52414-98-9) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 사용하여 중간체 2-1-A의 제조와 유사하게 합성하였다. MS (ESI-) m/z 317.2 (M-H).
중간체 2-8-B. 시클로프로필(4-(3-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)메타논.
표제 화합물은 중간체 2-3의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 중간체 2-8-A로부터 합성하였다. MS (ESI+) m/z 287.2 (M+H).
중간체 2-8. (4-(4-아미노-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논.
EtOH (104 mL) 중 중간체 2-8-B (5.98 g, 20.89 mmol) 및 Pd/C (10%) (1.11 g)의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이를 EtOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 동일한 반응 조건에 8시간 동안 재적용하고, 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였으며, 이를 EtOH로 헹구었다. 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc 중 0.2% Et3N = 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 259.3 (M+H).
중간체 2-9. (4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논.
표제 화합물은 4-브로모-1-니트로벤젠 (CAS# 586-78-7)으로부터 출발하여 합성하였다. 중간체 2-1-A와 유사한 방식으로 4-브로모-1-니트로벤젠을 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (CAS# 286961-14-6)와 반응시켜 Boc 보호된 아민을 수득하였으며, 이를 중간체 2-3-A에 개략된 변환과 유사하게 탈보호하였다. 이어서, 아민의 생성된 TFA 염을 중간체 2-5-D에 기재된 바와 같은 절차와 유사하게 시클로프로판카르보닐 클로라이드와 유사하게 반응시켰다. 생성된 생성물은 중간체 2-1의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 동시 수소화 및 니트로 환원을 통해 (4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 245.1 (M+H).
중간체 2-10.
중간체 2-10-A. tert-부틸 4-(4-아미노-2-에틸페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
DMF (100 mL) 중 4-브로모-3-에틸아닐린 (CAS# 52121-42-3, 5 g, 24.99 mmol), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (9.66 g, 31.2 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (1.02 g, 1.25 mmol)의 혼합물에 2 M 수성 인산칼륨 (37.5 mL, 75.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 110℃에서 50분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 4/6)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 303.1 (M+H).
중간체 2-10. tert-부틸 4-(4-아미노-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
MeOH (276 ml) 중 중간체 2-10-A (8.34 g, 27.6 mmol)의 용액에 Pd/C (10% wet; 2.93 g, 2.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈기하고, 풍선으로부터의 수소로 재충전하였다 (3회). 반응 혼합물을 2시간 후에 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 249.3 (M-tBu+2H).
중간체 2-11. 2-메틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아닐린
표제 화합물은 중간체 2-8-A로부터 출발하여 합성하였다. 중간체 2-3-A에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 TFA를 사용하여 중간체 2-8-A를 탈보호하여 아민의 TFA 염을 수득하였으며, 이를 중간체 2-7-C에 기재된 절차와 유사하게 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시켰다. 생성된 생성물을 중간체 2-8에 개략된 변환과 유사하게 수소화시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 273.3 (M+H).
중간체 2-12. 하기 화합물은 표에 나타내어진 바와 같이 적절한 브로모 아닐린 출발 물질 및 중간체 2-10-A에 기재된 바와 같이 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 커플링시키고, 이어서 중간체 2-10과 유사하게 팔라듐 촉매된 수소화시켜 제조하였다.
중간체 2-13. tert-부틸 4-(4-아미노-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
Pd/C (10% 습윤) (0.251 g, 2.356 mmol)를 EtOH (23.5 mL) 중 중간체 2-8-A (1.5 g, 4.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크의 분위기를 퍼징하고, H2로 재충전하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 H2 분위기 하에 교반하였다. 약 5 g의 셀라이트® 및 20 μL의 포화 수성 NH4Cl을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이를 MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 6.87-6.85 (m, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 (dt, J=13.4, 2.4 Hz, 2H), 2.82 (br.s, 2H), 2.54 (tt, J=12.1, 3.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.74 (ddd, J=14.0, 3.2, 1.8 Hz, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
중간체 3-1.
중간체 3-1-A. 7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
문헌 [Heterocycles, 27(2), 407-21; 1988]에 기재된 바와 같이, 페닐 3-클로로프로파노에이트 (CAS # 24552-27-0, 7 g, 37.9 mmol) 및 AlCl3 (20.22 g, 152 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안, 이어서 180℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 후속적으로 냉각시켰다. 이어서, 과량의 AlCl3을 1N HCl로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 이솔루트® 상 분리기에 통과시켰다. 여과물을 농축시켜 7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.07 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H).
중간체 3-1-B. 3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
트리플루오로메탄술폰산 무수물 (800 μl, 4.74 mmol)을 DCM (7 mL) 중 중간체 3-1-A (500 mg, 3.37 mmol) 및 피리딘 (820 μl, 10.14 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 이어서 1N HCl (5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 281.0 (M+H).
중간체 3-1-C. (±)-3-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
수소화붕소나트륨 (126 mg, 3.33 mmol)을 0℃에서 MeOH (20 mL) 중 중간체 3-1-B (932.1 mg, 3.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 혼합물을 이솔루트® 상 분리기에 통과시켰다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H).
중간체 3-1. (±)-3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
DIAD (150 μl, 0.771 mmol)를 DCM (6 mL) 중 중간체 3-1-C (164 mg, 0.581 mmol), 중간체 2-6 (130 mg, 0.541 mmol), 및 트리-n-부틸포스핀 (200 μl, 0.770 mmol)의 혼합물에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, DCM과 반포화 염수 사이에 분배하였다. 혼합물을 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 505.1 (M+H).
중간체 3-1-D. 7-히드록시-5-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온
중간체 3-1-D를 중간체 3-1-A와 유사한 절차를 사용하여, m-톨릴 3-클로로프로파노에이트 (CAS # 158304-80-4)로 출발하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.95 (s, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.71 - 2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
중간체 3-1-E. 6-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
중간체 3-1-E를 중간체 3-1-D로 출발하여 중간체 3-1-B와 유사한 절차를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
중간체 3-1-F. 3-히드록시-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
중간체 3-1-F를 중간체 3-1-E로 출발하여 중간체 3-1-C와 유사한 절차를 사용하여 환원시켰다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.09 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.47 - 5.42 (m, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H).
중간체 3-2. 하기 화합물은 하기 나타내어진 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 3-1에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 3-3.
중간체 3-3-A. (±)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
수소화붕소나트륨 (0.090 g, 2.369 mmol)을 0℃에서 MeOH (24 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (CAS # 125114-77-4; 0.5 g, 2.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석한 다음, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 유기 상을 농축시켜 (±)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H).
중간체 3-3-B. (-)-R-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올
트리에틸아민 (1.45 mL, 10.42 mmol)을 포름산 (1.018 mL, 26.5 mmol) 및 교반용 막대를 함유하는 40 mL 바이알에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 첨가 속도를 제어함으로써 45℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 빙조에서 0℃로 냉각시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 DMF (7 mL)에 이어서 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (4 g, 18.95 mmol) 및 RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-시멘) (CAS# 192139-92-7) (0.013 g, 0.021 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 다음, 60℃로 추가로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 반포화 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡수시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 100% DCM을 사용하여 정제하여 (-)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (>98% e.e.)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.34 (m, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H). (-)-R-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올의 절대 입체화학을 X선 단결정 회절에 의해 확인하였다.
거울상이성질체 과량의 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올을 키랄팩(CHIRALPAK)® OD-H, CO2 중 10% IPA를 사용하여 키랄 SFC에 의해 결정하였다; (-)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (tr = 4.87분) 및 (+)-7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-올 (tr = 5.58분).
중간체 3-3. a). (±)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
아조디카르복실산 디모르폴리드 (CAS # 10465-82-4; 502 mg, 1.960 mmol)를 실온에서 THF (6.5 mL) 중 중간체 3-3-A (348 mg, 1.633 mmol), 중간체 2-3 (508 mg, 1.960 mmol), 및 트리-n-부틸포스핀 (509 μl, 1.960 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배한 다음, 이솔루트® 상 분리기에 통과시켰다. 셀라이트®를 유기 층에 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 454.2 (M+H).
중간체 3-3. b). (+)-(S)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
중간체 3-3-B를 중간체 2-3과 중간체 3-3. a)에 대해 기재된 조건 하에 반응시켜 표제 화합물을 >97% e.e.로 수득하였다. MS (ESI+) m/z 454.3 (M+H).
거울상이성질체 과량의 (4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논을 키랄팩® OJ-H, CO2 중 5-55% IPA 구배, 5mL/분을 사용하여 키랄 SFC에 의해 결정하였다; (+)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (tr = 2.38분) 및 (-)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (tr = 2.70분).
중간체 3-4. 하기 화합물은 하기 나타내어진 바와 같이 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 3-3. a)에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여 중간체 3-3-A (라세미체) 또는 중간체 3-3-B (>98% e.e.)를 사용하여 제조하였다.
중간체 3-5-A. a). (±)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
빙초산 (3 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (160 mg, 0.759 mmol) 및 중간체 2-8 (196 mg, 0.759 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (161 mg, 0.759 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (161 mg, 0.759 mmol)의 또 다른 부분을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (161 mg, 0.759 mmol)의 또 다른 부분을 첨가한 다음, 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 혼합물의 pH를 33% NH4OH의 첨가에 의해 ~11로 조정하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 453.2 (M+H).
중간체 3-5-A. b). (+)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 및 (-)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
(±)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논의 거울상이성질체의 용해를 키랄셀® OJ-H 칼럼과 CO2 중 25% MeOH를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (tr = 2.93분) 및 (-)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (tr = 3.58분)을 수득하였다.
중간체 3-5-B. (±)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
표제 화합물은 중간체 2-9로 출발하여 중간체 3-5-A. a)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. MS (ESI+) m/z 439.2 (M+H).
중간체 3-5-C. (±)-tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
톨루엔/디메틸아세트아미드 (20 mL/5 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (400 mg, 2.00 mmol), tert-부틸 4-(4-아미노-3-메틸페닐)피페리딘-1- 카르복실레이트 (중간체 2-13) (600 mg, 2.07 mmol), 및 TsOH.H2O (50 mg, 0.263 mmol)의 혼합물을 환류 조건 하에 19시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시킨 다음, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 NaB(OAc)3H (1 g, 4.72 mmol)에 이어서 AcOH (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O에 부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 5% 수성 NaHCO3, H2O, 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 85/15)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 485.3 (M+H).
중간체 3-5-D. (±)-tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 중간체 3-5-C의 합성에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온과 tert-부틸 4-(4-아미노-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 2-10)의 반응에 의해 제조하였다. MS (ESI+) m/z 499.3 (M+H).
중간체 3-6. 에틸 1-(3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (87 mg, 0.107 mmol)을 디옥산 (5 mL) 및 2M 수성 K3PO4 (1.1 mL, 2.132 mmol) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (225 mg, 1.066 mmol) 및 중간체 1-6-1 (481 mg, 1.173 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 0-50% EtOAc/헵탄의 구배로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
중간체 3-7. 에틸 5-메틸-1-(6-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
디옥산 (11 mL) 중 중간체 1-3 (1.03 g, 3.31 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.84 g, 3.31 mmol), KOAc (0.65 g, 6.61 mmol)의 혼합물에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS # 1028206-58-7; 0.11 g, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 디옥산 (11 mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (0.66 g, 3.14 mmol)의 용액에 이어서 탄산나트륨 (물 중 1M; 8.3 mL, 8.27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (CAS # 95464-05-4; 0.14 g, 0.165 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 전체 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 셀라이트®를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 362.3 (M+H).
중간체 3-8. 하기 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 3-7에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
중간체 3-9. (±)-(4-(4-((4-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
소듐 시아노보로히드라이드 (377 mg, 6.00 mmol)를 실온에서 MeOH (15 mL) 중 중간체 2-8 (776 mg, 3.00 mmol), 4-브로모벤조푸란-3(2H)-온 (CAS# 1020966-78-2; 640 mg, 3.00 mmol), 및 AcOH (860 μl, 15.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 또 다른 부분의 소듐 시아노보로히드라이드 (377 mg, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 총 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시키고, 여과물을 셀라이트® 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 457.3 (M+H).
중간체 3-10. (±)-tert-부틸 4-(4-((4-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 중간체 3-5-C의 합성에 대해 기재된 유사한 방법에 의해 그러나 NaB(OAc)3H 대신 NaCNBH3을 사용하여 4-브로모-벤조푸란-1-온 및 tert-부틸 4-(4-아미노-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 2-10)로부터 출발하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.03 (m, 3H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 2H), 5.07-5.06 (m, 1H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.24 (br.s, 2H), 3.93 (br.s, 1H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.62 (q, J=7.6, 15.2 Hz, 2H), 1.72-1.58 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
중간체 3-11. (±)-tert-부틸 4-(4-((4-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 중간체 3-5-C의 합성에 대해 기재된 유사한 방법에 의해 그러나 NaB(OAc)3H 대신 NaCNBH3을 사용하여 4-브로모-벤조푸란-1-온 및 tert-부틸 4-(4-아미노-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 2-13)로부터 출발하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.17-7.08 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.07 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=6.8, 9.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 4.22 (br.s, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.78 (br.s, 2H), 2.57-2.51 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
중간체 3-12.
중간체 3-12-A. tert-부틸 2-클로로-5',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
톨루엔 (100 mL)/에탄올 (15 mL) 중 3-브로모-2-클로로피리딘 (CAS# 52200-48-3, 2.89 g, 15 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (CAS# 286961-14-6, 4.87 g, 15.75 mmol)의 용액에 2N Na2CO3 용액 (22.5 mL, 45.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.87 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 295.1, 297.1 (M+H).
중간체 3-12-B. tert-부틸 2-에틸-5',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 2-클로로-5',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (1 g, 3.39 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (0.208 g, 0.254 mmol) 및 K2CO3 고체 (1.407 g, 10.18 mmol)에 이어서, 디에틸아연 (톨루엔 중 15% w/w, 10.68 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 289.6 (M+H).
중간체 3-12-C. tert-부틸 4-(2-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 2-에틸-5',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (810 mg, 2.81 mmol) 및 Pd/C 10% wet (299 mg, 0.281 mmol)의 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이를 MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 291.4 (M+H).
중간체 3-12-D. 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-에틸피리딘 1-옥시드
클로로포름 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(2-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.2 mmol)의 용액에 m-CPBA (77% 순도, 520 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 1N Na2S2O3, 및 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 이어서, 이 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 흡착시켰으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0에서 15% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 307.2 (M+H).
중간체 3-12. (±)-tert-부틸 4-(6-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트
CH2Cl2 (5mL) 중 7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-아민 (ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 565-570) (346 mg, 1.63 mmol) 및 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-에틸피리딘 1-옥시드 (250 mg, 0.816 mmol) 및 DIPEA (143 μL, 0.816 mmol)의 용액에 PyBrOP (761 mg, 1.632 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 76시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 시트르산 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 2층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0에서 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 499.9 (M+H).
중간체 4-1.
중간체 4-1-A. 에틸 1-(6-(1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS #13965-03-2, 46.2 mg, 0.066 mmol)를 아세토니트릴 (8.0 mL) 및 1.0 M Na2CO3 (5.27 mL, 5.27 mmol) 중 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (CAS # 642494-37-9; 448 mg, 1.842 mmol) 및 중간체 1-1 (600 mg, 1.648 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였으며, 그 후에 이것을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100/0에서 50/50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 401.1 (M+H).
중간체 4-1. 에틸 1-(6-(인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
트리에틸실란 (CAS # 617-86-7; 1.08 g, 9.24 mmol) 및 TFA (1.05 g, 9.24 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중 중간체 4-1-A (370 mg, 0.924 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100/0에서 50/50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1 H) 7.80 - 8.02 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 6.71 (t, J=7.58 Hz, 1 H) 4.40 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 3.67 (t, J=8.46 Hz, 2 H) 3.07 (t, J=8.40 Hz, 2 H) 1.40 (t, J=7.14 Hz, 3 H).
중간체 4-2.
중간체 4-2-A. 에틸 1-(6-(1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.11 g, 0.154 mmol)를 아세토니트릴 (16 mL) 및 1.0 M Na2CO3 (9.25 mL, 9.25 mmol) 중 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌 (0.84 g, 3.45 mmol) 및 중간체 1-4-2 (1 g, 3.08 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 361.3 (M+H).
중간체 4-2. 에틸 5-에틸-1-(6-(인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
트리에틸실란 (2.7 mL, 17 mmol) 및 TFA (1.3 mL, 17 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 중간체 4-2-A (611 mg, 1.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 363.3 (M+H).
중간체 5-1.
중간체 5-1-A. tert-부틸 4-(2-에틸-4-(메톡시카르보닐)페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 메틸 4-브로모-3-에틸벤조에이트 (CAS # 1008769-90-1) (1.4 g, 5.76 mmol) 및 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (CAS# 286961-14-6, 2.32 g, 7.49 mmol)의 혼합물에 2.0 M 수성 인산칼륨 (8.64 mL, 17.28 mmol)에 이어서 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (260 mg, 0.317 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 2.0시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.90 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=7.96, 1.52 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 4.04 (br. s., 2 H) 3.91 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.49 Hz, 2 H) 2.65 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.34 (br. s., 2 H) 1.51 (s, 9 H) 1.22 (t, J=7.58 Hz, 3 H).
중간체 5-1-B. tert-부틸 4-(2-에틸-4-(메톡시카르보닐)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOH (200 mL) 중 중간체 5-1-A (1.75 g, 5.07 mmol) 및 10% Pd/C (175 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이어서 이를 EtOH로 헹구었다. 이어서, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 직접 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.81 - 7.88 (m, 2 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 4.27 (br. s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 2.82 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.73 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 1.59 - 1.78 (m, 4 H) 1.49 (s, 9 H) 1.23 - 1.27 (t, J=8.0 Hz, 3 H).
중간체 5-1. tert-부틸 4-(2-에틸-4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (16 mL) 중 중간체 5-1-B (1.3 g, 3.74 mmol)의 용액에 THF 중 1.0M 수소화알루미늄리튬의 용액 (4.5 mL, 4.5 mmol)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0.5 M NaOH 용액으로 켄칭한 다음, H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 - 7.19 (m, 3 H) 5.02 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 4.07 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 2.77 - 2.96 (m, 3 H) 2.64 (q, J=7.49 Hz, 2 H) 1.58 - 1.68 (m, 2 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.37 - 1.44 (m, 9 H) 1.15 (t, J=7.52 Hz, 3 H).
중간체 5-2. tert-부틸 4-(4-(브로모메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
트리페닐포스핀 (723 mg, 2.76 mmol) 및 CBr4 (916 mg, 2.76 mmol)를 디클로로메탄 (14 mL) 중 중간체 5-1 (840 mg, 2.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 326.2 (M-tBu+2H).
중간체 5-3.
중간체 5-3-A. 메틸 3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤조에이트
CH2Cl2 (100 mL) 중 중간체 5-1-B (3.5 g, 10.1 mmol) 및 TFA (10 mL)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 248.3 (M+H).
중간체 5-3-B. 메틸 4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤조에이트
0℃에서 CH2Cl2 (50 mL) 중 중간체 5-3-A (2.23 g, 9.02 mmol) 및 트리에틸아민 (1.89 mL, 13.5 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (1.13 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 316.4 (M+H).
중간체 5-3-C. 시클로프로필(4-(2-에틸-4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-일)메타논
0℃에서 THF (50 mL) 중 중간체 5-3-B (4.2 g, 13.3 mmol)의 용액에 LiBH4 (THF 중 2M, 20 ml, 40 mmol)에 이어서 MeOH (3.2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 염수로 희석한 다음, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 1/0에서 0/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 288.3 (M+H).
중간체 5-3. (4-(4-(브로모메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
CH2Cl2 (20 mL) 중 중간체 5-3-C (600 mg, 2.09 mmol)의 용액에 CBr4 (1.04 g, 3.13 mmol)에 이어서 PPh3 (0.82 g, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음, 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 350.3, 352.1 (M+H).
중간체 5-4. tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 중간체 5-1의 합성에 개략된 바와 같이 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트 (CAS# 148547-19-7)로부터 출발하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 306.2 (M+H).
중간체 5-5. tert-부틸 4-(4-(브로모메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 중간체 5-2의 합성에 대해 기재된 방법에 의해 중간체 5-4로부터 출발하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 368.3 (M+H).
중간체 5-6. (4-(4-(브로모메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
표제 화합물은 중간체 5-3의 합성에 개략된 바와 같이 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트로부터 출발하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 336.1 (M+H).
중간체 6-1.
중간체 6-1-A. tert-부틸 4-(4-포르밀-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
CH2Cl2 (34 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 중간체 5-4 (1.04g, 3.41 mmol) 및 H2O (0.06 mL, 3.41 mmol)의 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (1.59 g, 3.75 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH (15 mL)로 희석한 다음, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.36-4.22 (m, 2H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
중간체 6-1-B. (7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)트리페닐포스포늄 브로마이드
톨루엔 (10.5 ml) 중 7-메톡시인단-1-올 (CAS# 34985-44-9) (0.86 g, 5.23 mmol) 및 트리페닐포스핀 히드로브로마이드 (1.85 g, 5.23 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 불균질 혼합물로부터의 용매를 가만히 따른 다음, 디에틸 에테르를 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집한 다음, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 409.3 (M-Br).
중간체 6-1-C. tert-부틸 4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 THF (12.5 mL) 중 (7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.22 g, 2.50 mmol)의 용액에 포타슘 tert-부톡시드 (THF 중 1M) (2.74 mL , 2.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 THF (12.5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.75 g, 2.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음, 반포화 NH4Cl로 세척하였다. 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 434.3 (M+H).
중간체 6-1-D. (±)-tert-부틸 4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
MeOH/EtOAc (20 mL/2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일리덴)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.72 g, 1.67 mmol) 및 Pd/C (10%, 0.09 g, 0.83 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이를 MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 380.3 (M-tBu+2H).
중간체 6-1-E. (±)-4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘
0℃에서 MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.3 mg, 0.68 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl의 용액 (0.34 mL, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M 수성 Na2CO3 (약 1.5 mL)으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 336.3 (M+H).
중간체 6-1-F. (±)-시클로프로필(4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)메타논
0℃에서 CH2Cl2 (2.4 mL) 중 4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘 (79 mg, 0.235 mmol) 및 DIPEA (82 μL, 0.471 mmol)의 용액에 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (23.5 μL, 0.259 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 H2O로 세척하고, 상 분리기에 통과시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 404.3 (M+H).
중간체 6-1-G. (±)-시클로프로필(4-(4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)메타논
-78℃에서 CH2Cl2 (6.7 mL) 중 시클로프로필(4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)메타논 (270 mg, 0.67 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 BBr3 (1.34 mL, 1.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 포화 수성 NaHCO3의 혼합물로 켄칭하였다. 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시킨 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 390.3 (M+H).
중간체 6-1. (±)-3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
0℃에서 CH2Cl2 (4.0 mL) 중 시클로프로필(4-(4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)메타논 (156 mg, 0.40 mmol) 및 피리딘 (97 μL, 1.20 mmol)의 용액에 Tf2O (95 μL, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl 및 CH2Cl2의 혼합물로 켄칭하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척한 다음, 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 522.3 (M+H).
중간체 6-2.
중간체 6-2-A (±)-tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
표제 화합물은 중간체 6-1 (즉 6-1-A→6-1-B→6-1-C→6-1-D)의 합성에 개략된 바와 유사한 방법에 의해 그러나 중간체 5-4 대신 tert-부틸 4-(2-에틸-4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 5-1)를 사용하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 450.3 (M+H).
중간체 6-2 (±)-3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물은 (±)-tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 중간체 6-2-A로 출발하여 중간체 6-1 (즉 6-1-D→6-1-E→6-1-F→6-1-G→6-1)의 합성에 대해 개략된 바와 유사한 방법에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 536.2 (M+H).
중간체 6-3.
중간체 6-3-A. (±)-3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올
-78℃에서 CH2Cl2 (34 mL) 중 tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 중간체 6-2-A (1.52 g, 3.38 mmol)의 용액에 CH2Cl2 중 BBr3의 용액 (1M, 10 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2로 희석하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 켄칭하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 이솔루트® 상 분리기에 통과시켰다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 336.5 (M+H).
중간체 6-3-B. (±)-tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 THF (17 mL) 중 (±)-3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-올 (1.14 g, 3.40 mmol) 및 Boc2O (0.89 g, 4.08 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.71 mL, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척한 다음, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 380.2 (M-tBu+2H).
중간체 6-3. (±)-tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
0℃에서 CH2Cl2 (12.4 mL) 중 (±)-tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (540 mg, 1.24 mmol) 및 피리딘 (0.30 mL, 3.72 mmol)의 용액에 Tf2O (0.29 mL, 1.73 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석한 다음, 1N HCl, 및 포화 NaHCO3으로 연속적으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 512.2 (M-tBu+2H).
중간체 6-4. (±)-tert-부틸 4-(3-메틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 중간체 6-3의 합성에 개략된 바와 유사한 방법에 의해 그러나 (±)-tert-부틸 4-(4-((7-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 6-1-D)를 사용하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 554.2 (M+H).
실시예 1.
실시예 1-A. (±)-에틸 1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (17.79 mg, 0.022 mmol)을 디옥산 (1.0 mL) 및 K3PO4 (물 중 2M; 218 μl, 0.436 mmol) 중 중간체 3-3. a) (99 mg, 0.218 mmol) 및 중간체 1-6-1 (98 mg, 0.240 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 셀라이트®를 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔을 사용하여 0-50% EtOAc/헵탄의 구배로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 658.4 (M+H).
실시예 1. a). (±)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (물 중 1M; 0.785 mL, 0.785 mmol)를 MeOH (0.78 mL) 및 THF (0.78 mL) 중 실시예 1-A (103.2 mg, 0.157 mmol)의 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl (0.79 mL)을 첨가하여 과량의 염기를 켄칭한 다음, 생성된 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.82 (m, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.41 (m, 2H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.86 - 0.79 (m, 2H). HRMS; C36H35F3N3O4 (M+H)에 대한 계산치 630.2580, 실측치 630.2615.
실시예 1. b). (+)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
(±)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 20% (2-프로판올 중 5mM NH4OH)를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 5.85분) 및 (-)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 6.95분)을 수득하였다.
실시예 2.
실시예 2-A. (+)-(S)-에틸-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 2-A를 실시예 1-A에 기재된 바와 같이 중간체 3-3. b) 및 중간체 1-5를 사용하여 제조하여 (+)-에틸-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ESI+) m/z 604.4 (M+H).
실시예 2. (+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (물 중 2M; 760 μl, 1.52 mmol)를 MeOH (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 실시예 2-A (92 mg, 0.152 mmol)의 용액에 실온에서 적가한 다음, 50℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.55 mL 1N HCl을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 4.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 5H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 0.93 - 0.85 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H). HRMS; C36H38N3O4 (M+H)에 대한 계산치 576.2862, 실측치 576.2864.
실시예 3.
실시예 3-A. a). (±)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS # 1028206-58-7; 4.37 mg, 6.49 μmol)을 디옥산 (0.65 mL) 중 중간체 1-2-1 (62.3 mg, 0.195 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (49.5 mg, 0.195 mmol), 및 KOAc (38.2 mg, 0.390 mmol)에 첨가하고, 헤드 스페이스를 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디옥산 (0.65 mL) 중 중간체 3-3. a) (59 mg, 0.130 mmol)의 용액을 첨가하고, 이어서 탄산나트륨 (물 중 1M; 195 μl, 0.195 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS # 1028206-58-7; 4.37 mg, 6.49 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 110℃로 30분 동안 가열하였다. 셀라이트®를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 659.4 (M+H).
실시예 3-A. b). (+)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (-)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(±)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® OJ-H 칼럼과 CO2 중 5%에서 55% MeOH 구배를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 2.02분) 및 (-)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 2.19분)를 수득하였다.
실시예 3a. (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (1M 수성, 660 μL, 0.660 mmol)를 MeOH (1.3 mL) 및 THF (1.3 mL) 중 실시예 3-A. b) ((+)-이성질체, tr = 2.02분)(87 mg, 0.132 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. HCl (1M 수성, 660 μL, 0.66 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.39 - 6.34 (m, 1H), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H). HRMS; C35H34F3N4O4 (M+H)에 대한 계산치 631.2532, 실측치 631.2572.
실시예 3b. (-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 3-A. b)에서 (-)-이성질체 (tr = 2.19분)를 실시예 1. a)에 기재된 바와 같이 비누화시킨 다음, 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 3a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 4.
실시예 4-A. a). (±)-에틸 1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실시예 4-A. a)를 중간체 1-2-1 및 중간체 3-1을 사용하여 실시예 3-A에 기재된 바와 같이 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 640.2(M+H).
실시예 4-A. b). (+)-에틸 1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(±)-에틸 1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 5%에서 55% IPA 구배를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-에틸 1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 3.01분) 및 (+)-에틸 1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 3.42분)를 수득하였다.
실시예 4a. (+)-1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (수성) (457 μL, 0.915 mmol)를 THF (0.9 mL) 중 실시예 4-A. b) ((+)-이성질체, tr = 3.42분) (117 mg, 0.183 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH (0.9 mL)를 혼합물에 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl (0.92 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 현탁액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.37 - 6.32 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.19 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H). HRMS; C34H29F3N5O3 (M+H)에 대한 계산치 612.2222, 실측치 612.2199.
실시예 4b. (-)-1-(6-(3-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 4-A. b)에서 (-)-이성질체 (tr = 3.01분)를 실시예 4a에 기재된 바와 같이 비누화시키고, 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 4a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 5. 하기 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 3 및/또는 실시예 4에 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 6.
실시예 6-A. (±)-에틸 1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
CH3CN (1.2 mL) 및 수성 K3PO4 (물 중 2M; 232 μl, 0.463 mmol) 중 중간체 3-5-A. a) (150 mg, 0.232 mmol) 및 중간체 1-6-1 (95 mg, 0.232 mmol)의 혼합물을 질소 기체의 저속 스트림을 사용하여 5분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (18.9 mg, 0.023 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용리액을 직접 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 657.3 (M+H).
실시예 6. a). (±)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 6-A (195 mg, 0.297 mmol)를 MeOH (3.0 mL) 및 THF (3.0 mL) 중에 용해시킨 다음, LiOH (2M 수성) (1.485 mL, 1.485 mmol)를 실온에서 적가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl (1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.75 - 6.73 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.62 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 4H), 1.65 - 1.40 (m, 2H), 0.94 - 0.77 (m, 4H). HRMS; C36H36F3N4O3 (M+H)에 대한 계산치 629.2740, 실측치 629.2668.
실시예 6. b). (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
(±)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 25% MeOH를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 2.30분) 및 (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.05분)을 수득하였다.
실시예 7.
실시예 7-A. a). (±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
딘-스타크 트랩을 무수 톨루엔 (12 mL) 중 중간체 2-8 (286 mg, 1.107 mmol), 중간체 3-7 (400 mg, 1.107 mmol), 및 TsOH (21 mg, 0.111 mmol)의 용액을 함유하는 플라스크에 장착하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 22시간 동안 가열하였으며, 이때 혼합물을 농축시켰다. 조 잔류물을 무수 EtOH (12 mL) 중에 재용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (42 mg, 1.107 mmol)을 냉각된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 셀라이트®를 합한 유기 층에 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 604.4 (M+H).
실시예 7-A. b). (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 5%에서 55% IPA 구배를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 4.24분) 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 4.55분)를 수득하였다.
실시예 7a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (1M 수성; 2.8 mL, 2.8 mmol)를 MeOH (2.8 mL) 및 THF (2.8 mL) 중 실시예 7-A. b) ((+)-이성질체, tr = 4.24분) (168 mg, 0.278 mmol)의 용액에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2.9 mL 1M HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제한 후 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.83 - 6.79 (m, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 5H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.64 - 1.41 (m, 2H), 0.92 - 0.78 (m, 4H). HRMS; C35H38N5O3에 대한 계산치 (M+H) 576.2975, 실측치 576.3015. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 절대 입체화학을 X선 단결정 회절에 의해 확인하였다.
실시예 7b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 7-A. b) ((-)-이성질체, tr = 4.55분)를 실시예 7a에 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제한 후 수득하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 7a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 8.
실시예 8-A. (±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
중간체 2-8 및 중간체 3-8-2 사이의 환원성 아미노화를 실시예 7-A. a)에 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 658.5 (M+H).
실시예 8. a). (±)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 8-A를 실시예 1. a)에 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제한 후 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.67 - 1.45 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 4H). HRMS; C35H35F3N5O3 (M+H)에 대한 계산치 630.2692, 실측치 630.2451.
실시예 8. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® OJ-H 칼럼과 CO2 중 20% (MeOH 중 5mM NH4OH)를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.10분) 및 (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 4.40분)을 수득하였다.
실시예 9.
실시예 9-A. (±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
중간체 3-7 및 중간체 2-9 사이의 환원성 아미노화를 실시예 7-A에 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 590.5 (M+H).
실시예 9. a). (±)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 9-A를 실시예 2에 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 역상 HPLC에 의해 정제한 후 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 6.87 - 6.82 (m, 2H), 6.44 - 6.38 (m, 2H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 4.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 5H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.89 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.41 (m, 2H), 0.93 - 0.78 (m, 4H). HRMS; C34H36N5O3 (M+H)에 대한 계산치 562.2818, 실측치 562.2833.
실시예 9. b). (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
(±)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 5-55% (MeOH 중 5mM NH4OH)를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.68분) 및 (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 4.10분)을 수득하였다.
실시예 10.
실시예 10-A. a). (±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
중간체 2-8 및 중간체 3-8-1 사이의 환원성 아미노화를 실시예 7-A. a)에 기재된 바와 같이 수행하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 618.4 (M+H).
실시예 10-A. b). (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® OJ-H 칼럼과 CO2 중 30%에서 45% IPA 구배를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 3.77분) 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 5.85분)를 수득하였다.
실시예 10a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (1M 수성) (1.20 mL, 1.20 mmol)를 MeOH (1.2 mL) 및 THF (1.2 mL) 중 실시예 10-A. b) ((+)-이성질체, tr = 3.77분) (74.6 mg, 0.121 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (수성 1.3 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.74 - 6.72 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.33 - 5.28 (m, 1H), 4.62 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 4H). HRMS; C36H40N5O3 (M+H)에 대한 계산치 590.3131, 실측치 590.3145.
실시예 10b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산.
실시예 10-A. b)에서 (-)-이성질체 (tr = 5.85분)를 실시예 10a에 기재된 바와 같이 비누화시킨 다음, 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 10a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 11. 하기 화합물은 실시예 7-A. a)에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 적절한 출발물을 사용하여 제조하였다.
실시예 12.
실시예 12-A. tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)인돌린-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
트리페닐포스핀 (117 mg, 0.446 mmol) 및 CBr4 (CAS# 558-13-4, 148 mg, 0.446 mmol)를 디클로로메탄 (3.0 mL) 중 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (CAS # 864359-18-2; 130 mg, 0.446 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였으며, 이때 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (1.0 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DMF 용액을 DMF (1.0 mL) 중 중간체 4-1 (125 mg, 0.311 mmol) 및 K2CO3 (119 mg, 0.932 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100/0에서 60/40)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.16 (dd, J=7.14, 1.07 Hz, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 4 H) 6.87 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 4.38 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.22 (br. s., 2 H) 3.94 (s, 2 H) 3.39 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 2.79 (t, J=12.44 Hz, 2 H) 2.51 - 2.67 (m, 1 H) 1.79 (d, J=13.14 Hz, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.45 - 1.51 (m, 9 H) 1.39 (t, J=7.14 Hz, 3 H).
실시예 12-B. 에틸 1-(6-(1-(4-(피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 실시예 12-A (230 mg, 0.34 mmol) 및 TFA (1 mL)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 7.68 (t, J=7.77 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=7.83, 0.76 Hz, 2 H) 7.16 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.10 (s, 4 H) 6.87 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 4.38 (q, J=7.20 Hz, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 3.39 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.19 (d, J=12.00 Hz, 2 H) 3.03 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 2.74 (td, J=12.16, 2.34 Hz, 2 H) 2.51 - 2.65 (m, 1 H) 1.81 (d, J=12.88 Hz, 2 H) 1.71 (br. s, 1 H) 1.54 - 1.68 (m, 2 H) 1.39 (t, J=7.14 Hz, 2 H).
실시예 12-C. 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.032 mL, 0.354 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 및 TEA (0.21 mL) 중 실시예 12-B (170 mg, 0.295 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100/0에서 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H) 7.79 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 7.65 - 7.73 (m, 1 H) 7.39 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 7.09 (q, J=8.29 Hz, 4 H) 6.88 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 4.76 (br. s., 1 H) 4.38 (q, J=7.12 Hz, 3 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 3.39 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.19 (br. s., 1 H) 3.03 (t, J=8.53 Hz, 2 H) 2.56 - 2.81 (m, 2 H) 1.89 (br. s., 2 H) 1.79 (m, 1 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.39 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.01 (br. s., 2 H) 0.77 (dd, J=7.89, 2.72 Hz, 2 H).
실시예 12. 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (물 중 2M; 185 μl, 0.37 mmol)를 MeOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 실시예 12-C (80 mg, 0.124 mmol)의 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 첨가하여 pH를 ~2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.88 (s, 1 H) 7.73 - 7.85 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=7.71, 1.01 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.09 (s, 4 H) 6.79 - 6.87 (m, 1 H) 4.64 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 3.58 - 3.64 (m, 1 H) 3.55 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.00 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 2.63 - 2.69 (m, 1 H) 1.98 - 2.08 (m, 1 H) 1.68 - 1.83 (m, 4 H) 0.85 - 0.92 (m, 2 H) 0.81 (d, J=7.96 Hz, 2 H). HRMS; C34H33F3N5O3 (M+H)에 대한 계산치 616.2535, 실측치 616.2536.
실시예 13.
실시예 13-A. tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)인돌린-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
트리페닐포스핀 (723 mg, 2.76 mmol) 및 CBr4 (916 mg, 2.76 mmol)를 디클로로메탄 (14 mL) 중 중간체 5-1 (840 mg, 2.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (6 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DMF 용액를 DMF (2.0 mL) 중 중간체 4-1 (325 mg, 0.808 mmol) 및 K2CO3 (311 mg, 3.423 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 704.6 (M+H)
실시예 13-B. 에틸 1-(6-(1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
CH2Cl2 (5 mL) 중 실시예 13-A (517 mg, 0.735 mmol) 및 디옥산 중 4 N HCl 용액 (2 mL)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 604.4 (M+H).
실시예 13-C. 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.028 mL, 0.309 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 중 실시예 13-B (143 mg, 0.237 mmol) 및 TEA (0.165 mL, 1.187 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 672.5 (M+H).
실시예 13. 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (H2O 중 2.0M; 167 μl, 0.335 mmol)를 EtOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 실시예 13-C (75 mg, 0.112 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 ~2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1 H) 7.73 - 7.86 (m, 2 H) 7.48 (dd, J=7.64, 1.07 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 6.88 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 6.83 (t, J=7.52 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=12.76 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=13.64 Hz, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 3.41 (t, J=8.65 Hz, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 1 H) 3.03 - 3.09 (m, 1 H) 2.95 - 3.02 (m, 2 H) 2.75 (t, J=12.32 Hz, 1 H) 2.63 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 1.51 - 1.86 (m, 4 H) 1.13 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 0.76 - 0.94 (m, 4 H). HRMS; C36H37F3N5O3 (M+H)에 대한 계산치 644.2849, 실측치 644.2842.
실시예 14.
실시예 14-A. tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)인돌린-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
중간체 5-2의 용액 (348 mg, 0.911 mmol)을 DMF (6 mL) 중 중간체 4-2 (300 mg, 0.828 mmol) 및 K2CO3 (318 mg, 2.483 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 3회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 664.6 (M+H).
실시예 14-B. 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
CH2Cl2 (2 mL) 중 실시예 14-A (487 mg, 0.734 mmol) 및 디옥산 용액 중 4 N HCl (5 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 564.3 (M+H).
실시예 14-C. 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.031 mL, 0.338 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 및 TEA (0.181 mL, 1.30 mmol) 중 실시예 14-B (156 mg, 0.245 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 단리된 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-80% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 632.5 (M+H).
실시예 14. 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (물 중 2.0M; 178 μl, 0.356 mmol)를 EtOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 실시예 14-C (75 mg, 0.119 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 ~2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.95 (s, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=7.71, 0.76 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=8.02, 0.69 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.33 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=7.14, 1.07 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 2 H) 4.64 (d, J=12.00 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=12.38 Hz, 1 H) 3.91 (s, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 4 H) 3.20 - 3.27 (m, 1 H) 2.96 - 3.04 (m, 3 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 2.59 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 1.96 - 2.06 (m, 1 H) 1.49 - 1.84 (m, 4 H) 1.17 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.10 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.79 - 0.94 (m, 4 H). HRMS; C37H42N5O3 (M+H)에 대한 계산치 604.3288, 실측치 604.3279.
실시예 15.
실시예 15-A. 에틸 1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중 실시예 13-B (121 mg, 0.200 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (77 mg, 0.600 mmol)에 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (84 mg, 0.360 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 686.5 (M+H).
실시예 15. 1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (물 중 2.0M; 0.18 mL, 0.36 mmol)를 EtOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 실시예 15-A (83 mg, 0.121 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 ~2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09 (s, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.49 (dd, J=7.71, 1.01 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=6.69 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=7.20, 1.14 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=7.89, 1.71 Hz, 1 H) 6.78 - 6.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 3.41 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 3.09 (q, J=9.81 Hz, 4 H) 2.99 (t, J=8.59 Hz, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 1 H) 2.57 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.45 - 2.53 (m, 2 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 1.60 - 1.69 (m, 2 H) 1.10 (t, J=7.58 Hz, 3 H) HRMS; C34H34F6N5O2 (M+H)에 대한 계산치 658.2617, 실측치 658.2590.
실시예 16.
실시예 16-A. 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중 실시예 14-B (126 mg, 0.189 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (81 mg, 0.63 mmol)에 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (88 mg, 0.378 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 646.5 (M+H).
실시예 16. 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
LiOH (물 중 2.0M; 0.18 mL, 0.356 mmol)를 EtOH (1 mL) 및 THF (1 mL) 중 실시예 16-A (75 mg, 0.119 mmol)의 용액에 적가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 1N 수성 HCl의 첨가에 의해 ~2로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (s, 1 H) 7.82 - 7.89 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=7.71, 0.76 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 7.13 - 7.17 (m, 1 H) 7.06 (d, J=7.96 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.71 Hz, 1 H) 6.79 - 6.86 (m, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 3.90 (s, 2 H) 3.40 - 3.43 (m, 2 H) 3.38 (d, J=7.20 Hz, 2 H) 3.04 - 3.10 (m, 4 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 2.54 (q, J=7.75 Hz, 2 H) 2.43 - 2.49 (m, 1 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 1.58 - 1.67 (m, 2 H) 1.19 (t, J=7.39 Hz, 3 H) 1.07 (t, J=7.58 Hz, 3 H). HRMS; C35H39F3N5O2 (M+H)에 대한 계산치 618.3056, 실측치 618.3049.
실시예 17.
실시예 17-A. 에틸 5-에틸-1-(6-(3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 중간체 1-4-2 (0.8 g, 2.27 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.63 g, 2.5 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.31 g, 3.2 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (0.15 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물에 7-브로모-3-메틸-1H-인돌 (CAS# 853355-96-1), Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (0.15 g, 0.13 mmol), K3PO4 (1.44g, 6.8 mmol) 및 디옥산/H2O (3 mL/6 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, H2O로 실온에서 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 8% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 375.2 (M+H).
실시예 17-B. (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
에틸 5-에틸-1-(6-(3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.7 g, 1.87 mmol), 트리에틸실란 (9.0 mL, 56 mmol), 및 TFA (3.3 mL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 염기성으로 만들었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 6% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 377.2 (M+H).
실시예 17-C. (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
CH3CN (15 mL) 중 (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.23 g, 0.6 mmol), tert-부틸 4-(2-에틸-4-(히드록시메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 5-2) (0.27 g, 0.72 mmol), 및 K2CO3 (0.41 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 18% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 678.5 (M+H).
실시예 17-D. (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
CH2Cl2 (30 mL) 중 (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.54 g, 0.80 mmol) 및 TFA (1.2 mL)의 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 염기성으로 만들었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 578.4 (M+H).
실시예 17-E. a). 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실온에서 DMF (4 mL) 중 (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (TFA 염으로서, 0.2 g, 0.29 mmol), L-락트산 (0.03 g, 0.35 mmol) 및 HATU (0.16 g, 0.43 mmol)의 용액에 DIPEA (0.3 mL, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 650.4 (M+H).
실시예 17-E. b). 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (피크-1) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (피크-2)
에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 용해를 키랄팩® AS-H 칼럼과 CO2 중 25% 2-프로판올을 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (피크-1, tr = 9.8분) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (피크-2, tr = 11.8분)를 수득하였다.
실시예 17a. 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1)
MeOH (0.79 mL) 및 THF (0.79 mL) 중 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (피크-1, tr = 9.8분) (51 mg, 0.078 mmol)의 용액에 LiOH (1M 수성) (0.79 mL, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 0℃에서 반응 혼합물을 HCl (수성, 1M) (0.86 mL, 0.86 mmol)에 의해 산성으로 만든 다음, EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH 및 DMSO의 혼합물로 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 4.69-4.54 (m, 2H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.96 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J=9.5 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J=13.2 Hz, 1H), 2.57 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.19 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H). HRMS; C37H44N5O4 (M+H)에 대한 계산치 622.3393, 실측치 622.3401.
실시예 17b. 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2)
실시예 17a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의한 에틸 5-에틸-1-(6-(1-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (피크-2, tr = 11.8분)의 비누화로 표제 화합물을 RP-HPLC (HC-B)에 의해 정제한 후 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.05-7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 3H), 4.73-4.56 (m, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.38 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.31-3.13 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.61 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.81-1.54 (m, 4H), 1.41-1.30 (m, 6H), 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J=7.5 Hz, 3H). HRMS; C37H44N5O4 (M+H)에 대한 계산치 622.3380, 실측치 622.3383.
실시예 18. (S)-5-에틸-1-(6-(1-(4-(1-(2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 17 (즉 17-A→17-B→17-C→17-D→17-E. a)→17a)의 합성에 개략된 바와 같은 방법에 의해 그러나 실시예 17-A의 단계에서 7-브로모-3-메틸-1H-인돌 대신 7-브로모인돌을 사용함으로써 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, J=7.3, 7.6 Hz, 1H), 4.39-4.56 (m, 2H), 4.01-4.14 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.32-3.41 (m, 5H), 2.99-3.10 (m, 2H), 2.58-2.73 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.32-1.59 (m, 2H), 1.15-1.23 (m, 3H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H). HRMS; C35H40N5O4 (M+H)에 대한 계산치 594.3080, 실측치 594.3068.
실시예 19.
실시예 19-A. (±)-에틸 1-(6-(3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 17-A의 합성과 유사한 방식으로 중간체 1-4-2 대신 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-1)를 사용하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 415.2 (M+H).
실시예 19-B. (±)-에틸 1-(6-(3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 17-B의 합성과 유사한 방식으로 에틸 1-(6-(3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 출발하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 417.0 (M+H).
실시예 19-C. a). (±)-에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 17-C의 합성에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 (±)-에틸 1-(6-(3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트와, (4-(4-(브로모메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논, 중간체 5-3의 알킬화에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 686.4 (M+H).
실시예 19-C. b). 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1) 및 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2).
(±)-에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® IA 칼럼과 EtOH 중 70% (헥산 중 0.1% DEA)를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1, tr = 11.6분) 및 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2, tr = 13.3분)를 수득하였다.
실시예 19a. (+)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 1. a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1, tr = 11.6분)로부터 출발하여 비누화시켰다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.12 (s, 1 H) 7.85-7.91 (m, 1 H) 7.78 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.98-7.03 (m, 1 H) 6.90-6.95 (m, 1 H) 6.82-6.88 (m, 2 H) 4.61-4.71 (m, 1 H) 4.42-4.52 (m, 1 H) 3.94-4.02 (m, 1 H) 3.81-3.89 (m, 1 H) 3.60 (t, J=9.5 Hz, 1 H) 3.20-3.28 (m, 2 H) 2.99-3.09 (m, 1 H) 2.92-2.99 (m, 1 H) 2.70-2.80 (m, 1 H) 2.62 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 1.96-2.05 (m, 1 H) 1.49-1.85 (m, 4 H) 1.27 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 0.76-0.96 (m, 4 H). HRMS; C37H39F3N5O3 (M+H)에 대한 계산치 658.3005, 실측치 658.2997.
실시예 19b. (-)- 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 1. a)의 합성에 대해 기재된 바와 같이 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2, tr = 13.3분)의 비누화로 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR 및 HRMS는 실시예 19a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 20. 하기 화합물은 실시예 19의 제조에 대해 개략된 바와 같이 각각 중간체 1-1 및 중간체 5-4 대신 표에 서술된 적절한 중간체를 사용하여 합성할 수 있다. 라세미 샘플을 표에 기재된 조건에 의해 용해할 수 있다.
실시예 21. 하기 화합물은 실시예 19의 제조에 대해 개략된 바와 같이 각각 (중간체 1-1 및 중간체 5-4) 대신 표 내의 적절한 물질 (중간체 1 및 중간체 5)을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 22.
실시예 22-A. a). (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 17-B)의 합성과 유사한 방식으로 그러나 7-브로모-3-메틸-1H-인돌 대신 7-브로모-2-메틸-1H-인돌 (CAS# 302912-38-5)을 사용하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 377.2 (M+H).
실시예 22-A. b). 에틸 5-에틸-1-(6-(2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2).
(±)-에틸 5-에틸-1-(6-(2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® IA 칼럼과 2-프로판올 중 90% (헥산 중 0.1% DEA)에 의해 달성하여 에틸 5-에틸-1-(6-(2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1, tr = 6.3분) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2, tr = 9.5분)를 수득하였다.
실시예 22a. (+)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 19-B. a)의 제조에 대해 기재된 유사한 방법에 의해 에틸 5-에틸-1-(6-(2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1, tr = 6.3분)로부터 출발하여 합성하고, 실시예 7a에서와 같이 비누화시켰다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.84 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H), 6.69-6.82 (m, 3H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 1H), 3.97-4.08 (m, 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.17-3.28 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 1H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.47-2.63 (m, 3H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.44-1.79 (m, 4H), 1.24-1.31 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.27 Hz, 3H), 1.00-1.08 (m, 3H), 0.76-0.94 (m, 4H). HRMS: C38H44N5O3 (M+H)에 대한 계산치 618.3444, 실측치 618.3450.
실시예 22b. (-)-1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 22a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 5-에틸-1-(6-(2-메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2, tr = 9.5분)로부터 출발하여 합성하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 22a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 23.
실시예 23-A. (4-(4-((7-브로모-3,3-디메틸인돌린-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논
표제 화합물은 실시예 17-C의 합성에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 7-브로모-3,3-디메틸인돌린 (CAS# 1260675-93-1)과 (4-(4-(브로모메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (중간체 5-3)의 반응에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 495.4 (M+H).
실시예 23. 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3,3-디메틸인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산.
표제 화합물은 실시예 17-A의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-4-2)와 (4-(4-((7-브로모-3,3-디메틸인돌린-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논의 반응에 의해 합성한 다음, 실시예 7a와 유사하게 비누화시켰다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.7, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.21 (dd, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.2, 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 4.64 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.45 (br. d, J=12.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.57 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.95-2.04 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H), 1.29 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.76-0.95 (m, 4H). HRMS; C39H46N5O3 (M+H)에 대한 계산치 632.3601, 실측치 632.3595.
실시예 24.
실시예 24-A. 에틸 5-메틸-1-(6-(1-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 17 (즉 실시예 17-A→17-B→17-C→17-D)의 제조에 개략된 바와 같이 기재된 바와 같은 방법에 의해 중간체 1-3, 7-브로모인돌 및 중간체 5-5로부터 출발하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 536.5 (M+H).
실시예 24-B. 에틸 1-(6-(1-(4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
EtOH (2 mL) 중 에틸 5-메틸-1-(6-(1-(2-메틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.24 mmol)의 용액에 1-에톡시시클로프로필)옥시]-트리메틸실란 (CAS# 27374-25-0) (0.078 mL, 0.39 mmol)에 이어서 AcOH (0.015 mL, 0.27 mmol) 및 NaCNBH3 (31 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반한 다음, H2O로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (등용매, 헵탄 중 40% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 576.5 (M+H).
실시예 24. 1-(6-(1-(4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(6-(1-(4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=0.8, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=0.8, 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.85 (br. s, 1H), 6.79 (dd, J=7.2, 7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.33 (t, J=8.7 Hz, 2H), 2.97-3.07 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.56-1.70 (m, 3H), 1.43-1.55 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H), 0.26-0.32 (m, 2H). HRMS; C34H38N5O2 (M+H)에 대한 계산치 548.3026, 실측치 548.3000.
실시예 25.
실시예 25-A. 에틸 1-(6-(1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 14 (즉 실시예 14-A→14-B)의 합성에 개략된 바와 같이 에틸 1-(6-(인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 4-1)와 tert-부틸 6-(브로모메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (CAS# 622867-53-2)의 반응에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 548.4 (M+H).
실시예 25-B. 에틸 1-(6-(1-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DCE (2 mL) 중 에틸 1-(6-(1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.16 mmol), 피콜린알데히드 (0.039 mL, 0.41 mmol), 및 AcOH (0.033 mL, 0.58 mmol)의 용액에 Na(OAc)3BH (174 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, 유기 층을 H2O, 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 639.5 (M+H).
실시예 25. 1-(6-(1-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 1. a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(6-(1-((2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)메틸)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48-8.54 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 6.79-6.91 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.30 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.66-2.77 (m, 4H). HRMS; C34H30F3N6O2 (M+H)에 대한 계산치 609.2177, 실측치 609.2196.
실시예 26. 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
시클로펜틸메틸 에테르 (1.0 mL) 중 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 실시예 12 (21 mg, 0.034 mmol)의 혼합물에 o-클로라닐 (20 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 약 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 Na2S2O3 및 MeOH로 희석하고, 약 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 디클로로메탄으로 희석하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC (HC-A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ8.11 (s, 1 H) 7.75-7.86 (m, 1 H) 7.66-7.74 (m, 1 H) 7.48-7.61 (m, 1 H) 7.31 (d, J=3.16 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=6.95 Hz, 1 H) 7.09-7.16 (m, 1 H) 7.04 (dd, J=7.33, 1.14 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.21 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=3.28 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=8.08 Hz, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 4.55-4.64 (m, 1 H) 4.36-4.46 (m, 1 H) 2.61-2.74 (m, 2 H) 2.27 (t, J=7.45 Hz, 1 H) 1.93-2.02 (m, 1 H) 1.37-1.86 (m, 4 H) 0.77-0.94 (m, 4 H). HRMS; C34H31F3N5O3 (M+H)에 대한 계산치 614.2379, 실측치 614.2372.
실시예 27. 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
시클로프로필메틸 에테르 (1.1 mL) 중 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)인돌린-7-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 14) (30 mg, 0.05 mmol)의 혼합물에 o-클로라닐 (28 mg, 0.114 mmol)을 첨가하고, 생성된 오렌지색 혼합물을 약 20분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄, 포화 수성 Na2S2O3, 및 MeOH로 희석하고, 약 5분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 디클로로메탄으로 희석하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 상 분리기에 통과시켜 건조시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC (HC-A)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ8.04 (s, 1 H) 7.79-7.88 (m, 1 H) 7.72 (td, J=7.15, 0.98 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=7.58, 0.61 Hz, 1 H) 7.10-7.15 (m, 1 H) 7.03-7.07 (m, 1 H) 6.75 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 6.02-6.10 (m, 2 H) 5.17 (s, 2 H) 4.55-4.66 (m, 1 H) 4.33-4.44 (m, 1 H) 3.10-3.21 (m, 3 H) 2.88 (tt, J=11.92, 3.48 Hz, 1 H) 2.67 (t, J=12.35 Hz, 1 H) 2.41 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 1.92-2.02 (m, 1 H) 1.39-1.69 (m, 4 H) 1.02 (t, J=7.34 Hz, 3 H) 0.95 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 0.77-0.90 (m, 4 H). HRMS; C37H40N5O3 (M+H)에 대한 계산치 602.3131, 실측치 602.3103.
실시예 28.
실시예 28-A. 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
0℃에서 THF (2 mL) 중 에틸 1-(6-(3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 19-A), (130 mg, 0.314 mmol)의 용액에 오일 중 60% NaH (12 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반되도록 하였으며, 이때 THF (1 mL) 중 (4-(4-(브로모메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논, 중간체 5-3 (90 mg, 0.26 mmol)의 용액을 첨가하였다. 약 10분 후, 혼합물을 실온으로 만들고, DMF (1 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 위치시킨 다음, 추가 분취량의 NaH (3 mg, 0.075 mmol)를 첨가하고, 45℃에서의 가열을 추가로 1.5시간 동안 계속하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH:AcOH의 3:1 혼합물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추가로 희석하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래프 (헵탄/EtOAc = 90/10에서 10/90)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 684.5 (M+H).
실시예 28. 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 1. a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(6-(1-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸벤질)-3-메틸-1H-인돌-7-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.15 (s, 1 H) 7.77 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=7.83, 1.14 Hz, 1 H) 7.48-7.57 (m, 1 H) 7.09-7.22 (m, 2 H) 6.99-7.09 (m, 2 H) 6.78 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.08-6.22 (m, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 4.57-4.68 (m, 1 H) 4.35-4.48 (m, 1 H) 2.87-3.00 (m, 1 H) 2.64-2.79 (m, 1 H) 2.45 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 1.92-2.03 (m, 1 H) 1.36-1.79 (m, 5 H) 0.99 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 0.77-0.89 (m, 4 H). HRMS; C37H37F3N5O3 (M+H)에 대한 계산치 656.2849, 실측치 656.2863.
실시예 29.
실시예 29-A. (S)-tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (10 mL) 중 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 중간체 1-4-2 (0.85 g, 2.62 mmol), KOAc (0.4 g, 4.08 mmol), 및 비스(피나콜레이토)디보론 (0.8 g, 3.15 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (0.1 g, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다.
디옥산/H2O (5 mL/10 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트, 중간체 3-4-5 (0.8 g, 1.6 mmol) 및 K3PO4 (1 g, 4.71 mmol)의 현탁액에 상기 제조된 반응 혼합물을 첨가하고, 이어서 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (0.1 g, 0.122 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 H2O 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 유기 추출물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 이를 EtOAc로 헹구었다. 이어서, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 88/12)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 665.5 (M+H).
실시예 29-B. (S)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
0℃에서 CH2Cl2 (15 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (720 mg, 1.08 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (840 mg, 6.50 mmol)에 이어서 TMSOTf (481mg, 2.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)의 첨가로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 /MeOH = 100:0에서 90:10까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 565.4 (M+H).
실시예 29-C. (S)-에틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 CH2Cl2 (1.25 mL) 중 (S)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.177 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (54 mg, 0.531 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (21 mg, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 100:0에서 50:50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 637.4 (M+H).
실시예 29. (S)-1-(6-(3-(4-(1-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식에 의해 (S)-에틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하고, 이어서 RP-HPLC 정제 (HC-B)하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.93 (s, 1 H) 7.84-7.90 (m, 1 H) 7.70 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 7.42-7.49 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.55 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.17 (dd, J=6.2, 2.3 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=11.7 Hz, 2 H) 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.28-3.37 (m, 2 H) 3.21 (dt, J=15.9, 7.8 Hz, 1 H) 2.80- 3.04 (m, 4 H) 2.53-2.62 (m, 2 H) 2.38-2.50 (m, 1 H) 2.17- 2.27 (m, 1 H) 1.64- 1.75 (m, 2 H) 1.50- 1.63 (m, 2 H) 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.09- 1.15 (m, 6 H). HRMS; C36H41N4O5 (M+H)에 대한 계산치 609.3077, 실측치 609.3072.
실시예 30.
실시예 30-A. 에틸 5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DMF (1.3 mL) 중 (S)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 29-B) (0.146 g, 0.259 mmol), DIPEA (0.135 mL, 0.776 mmol), 및 L-(+)-락트산 (0.047 g, 0.517 mmol)의 용액에 HATU (0.123 g, 0.323 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, H2O/염수 (약 1/1)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시켰으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 637.4 (M+H).
실시예 30. 5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 유사한 방법에 의해 에틸 5-에틸-1-(6-((S)-3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하고, 이어서 RP-HPLC 정제 (HC-C)하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92-8.00 (m, 2 H) 7.71-7.77 (m, 1 H) 7.68 (dd, J=8.1, 0.6 Hz, 1 H) 7.56-7.62 (m, 1 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.44-7.48 (m, 1 H) 6.97 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.13 (dd, J=6.0, 2.2 Hz, 1 H) 4.80 (br. s., 1 H) 4.31-4.59 (m, 2 H) 4.06 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 3.22-3.28 (m, 2 H) 3.03-3.20 (m, 2 H) 2.80-3.00 (m, 2 H) 2.59-2.73 (m, 1 H) 2.52-2.58 (m, 2 H) 2.38-2.47 (m, 1 H) 2.02-2.18 (m, 1 H) 1.64 (d, J=12.10 Hz, 2 H) 1.33-1.57 (m, 2 H) 1.23-1.18 (m, 3 H) 1.03-1.14 (m, 6 H). HRMS; C36H41N4O5 (M+H)에 대한 계산치 609.3077, 실측치 609.3077.
실시예 31.
하기 화합물은 실시예 30의 합성에 대해 개략된 바와 유사한 방법에 의해 그러나 실시예 30-A에 사용된 L-(+)-락트산을 이용하는 대신 표 내의 카르복실산을 사용하여 합성할 수 있다.
실시예 32.
실시예 32-A. (±)-포타슘 4-히드록시-2-메틸부타노에이트
THF (25 mL) 및 MeOH (25 mL) 중 (±)-3-메틸디히드로푸란-2(3H)-온 (CAS# 1679-47-6) (0.95 mL, 10 mmol)의 용액에 1M 수성 KOH (10.5 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 연화처리한 다음, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.58 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 2.24- 2.53 (m, 1 H) 1.79 (dq, J=14.8, 6.9 Hz, 1 H) 1.58 (dq, J=13.6, 6.9 Hz, 1 H) 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H).
실시예 32-B. a). 에틸 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 30-A의 합성에 대해 기재된 바와 같이 (S)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 29-B)와 (±)-포타슘 4-히드록시-2-메틸부타노에이트의 반응에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 665.5 (M+H).
실시예 32-B. b). 에틸 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) 및 에틸 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2).
에틸 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 용해를 키랄팩® AS-H 칼럼과 CO2 중 20% MeOH를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 에틸 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 3.0분) 및 에틸 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 4.7분)를 수득하였다.
실시예 32a. 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1).
표제 화합물은 실시예 7a와 유사한 방식으로 에틸 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 3.0분)의 비누화에 의해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89-8.01 (m, 2 H) 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.56-7.61 (m, 1 H) 7.48-7.54 (m, 1 H) 7.43-7.48 (m, 1 H) 6.97 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.13 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=11.6 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=13.0 Hz, 1 H) 3.36-3.46 (m, 2 H) 3.21-3.28 (m, 2 H) 3.06-3.19 (m, 2 H) 2.82-3.01 (m, 3 H) 2.52-2.64 (m, 3 H) 2.37-2.47 (m, 2 H) 2.02-2.17 (m, 1 H) 1.58-1.82 (m, 3 H) 1.30-1.54 (m, 3 H) 1.05-1.14 (m, 6 H) 1.01 (m, 3 H). HRMS; C38H45N4O5 (M+H)에 대한 계산치 637.3392, 실측치 637.3390.
실시예 32b. 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2).
표제 화합물은 실시예 32a와 유사한 방식에 의해 에틸 5-에틸-1-(6-((3S)-3-(3-에틸-4-(1-(4-히드록시-2-메틸부타노일)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 4.7분)로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91-8.01 (m, 2 H) 7.74 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.56-7.61 (m, 1 H) 7.41-7.55 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=4.3 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 4.43 (br. s., 1 H) 4.08 (d, J=11.9 Hz, 1 H) 3.35-3.47 (m, 2 H) 3.26 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 3.05-3.18 (m, 2 H) 2.81-3.01 (m, 3 H) 2.53-2.63 (m, 3 H) 2.38-2.47 (m, 1 H) 2.06-2.15 (m, 1 H) 1.57-1.85 (m, 3 H) 1.30-1.55 (m, 3 H) 1.13-1.06 (m 6 H) 1.04-0.98 (m, 3 H). HRMS; C38H45N4O5 (M+H)에 대한 계산치 637.3401, 실측치 637.3430.
실시예 33.
실시예 33-A. (S)-1-(6-(3-(4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
MTBE (1.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 29-A) (0.204 g, 0.307 mmol) 및 포타슘 트리메틸실란올레이트 (0.525 g, 3.68 mmol)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 수성 상의 pH를 약 pH 3으로 조정하였다. 이어서, 유기 층을 수성 층으로부터 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 637.4 (M+H).
실시예 33. (S)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(1-히드록시시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
0℃에서 CH2Cl2 (0.6 mL) 중 (S)-1-(6-(3-(4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (0.097 g, 0.15 mmol) 및 DIPEA (0.080 mL, 0.457 mmol)의 용액에 TMSOTf (0.030 mL, 0.168 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 추가의 DIPEA (0.24 mL, 1.38 mmol)에 이어서 TMSOTf (0.060 mL, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 교반하면서 분리형 플라스크에서, DMF (0.6 ml) 중 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (0.062 g, 0.610 mmol)의 용액에 DIPEA (0.080 mL, 0.457 mmol) 및 HATU (0.131 g, 0.345 mmol)를 채웠다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 전체 혼합물을 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 추가 분취량의 DMF (0.6 mL) 중 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (0.062 g, 0.610 mmol) 및 DIPEA (0.080 mL, 0.457 mmol) 및 HATU (0.131 g, 0.345 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석한 다음, 수성 층을 1 N 수성 HCl을 사용하여 약 pH 3으로 만들었다. 이어서, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC (HC-C)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1 H) 7.79-7.84 (m, 1 H) 7.70-7.75 (m, 1 H) 7.61-7.69 (m, 2 H) 7.45-7.50 (m, 1 H) 7.40-7.44 (m, 1 H) 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.5, 2.6 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.10 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=12.5 Hz, 2 H) 3.22-3.40 (m, 2 H) 2.86-3.12 (m, 3 H) 2.60 (q, J=7.5 Hz, 2 H) 2.27 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 1.71-1.84 (m, 3 H) 1.53-1.70 (m, 2 H) 1.46 (d, J=6.7 Hz, 2 H) 1.09-1.27 (m, 8 H) 1.03 (br. s., 2 H). HRMS; C37H41N4O5 (M+H)에 대한 계산치 621.3077, 실측치 621.3063.
실시예 34.
실시예 34-A. a). (±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실온에서 디옥산 (1.1 ml) 중 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-3) (155 mg, 0.50 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (127 mg, 0.50 mmol), KOAc (82 mg, 0.83 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (24 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다.
개별적으로, 팔라듐 디아세테이트 (4.7 mg, 0.021 mmol) 및 1,1-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센 (CAS# 84680-95-5) (9.9 mg, 0.021 mmol)을 EtOH (0.56 mL) 중에 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이것을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 디옥산 (1.1 ml) 중 (±)-(4-(4-((4-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (중간체 3-9) (190 mg, 0.42 mmol)의 용액에 이어서 인산칼륨 (물 중 2M) (0.63 mL, 1.25 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 0.25시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 수성 상을 제거하고, 유기 상을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 606.5 (M+H).
실시예 34-A. b). (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 35% MeOH를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 4.15분) 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 5.40분)를 수득하였다.
실시예 34a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 4.15분)로부터 출발하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.91 (m, 2H), 7.55 (dd, J=0.9, 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 2H), 6.93-7.02 (m, 1H), 6.79 (dd, J=2.1, 8.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.55 (dd, J=3.2, 7.1 Hz, 1H), 4.74-4.80 (m, 1H), 4.62 (br. d, J=12.7 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.58-2.77 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.41-1.61 (m, 2H), 0.76-0.94 (m, 4H). HRMS; C34H36N5O4 (M+H)에 대한 계산치 578.2767, 실측치 578.2762.
실시예 34b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 비누화에 의해 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 5.40분)로부터 출발하여 합성하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 34a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 35.
실시예 35-A. (±)-tert-부틸 4-(4-((4-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 디옥산 (20 ml) 중 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-3) (0.82 g, 2.65 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.74 g, 2.92 mmol), KOAc (0.39 g, 3.98 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (0.13 g, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물에 디옥산 / H2O (15 mL/15 mL) 중 (±)-tert-부틸 4-(4-((4-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 3-11) (0.9 g, 1.86 mmol), K3PO4 (1.69 g, 7.96 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (0.22 g, 0.27 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0%에서 25% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 638.4 (M+H).
실시예 35-B. (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 17-D의 합성에 대해 기재된 방법과 유사하게 (±)-tert-부틸 4-(4-((4-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로의 TFA의 처리에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 538.3 (M+H).
실시예 35-C. a). 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
실온에서 DMF (20 mL) 중 (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (TFA 염으로서, 0.9 g, 1.38 mmol), L-락트산 (0.15 g, 1.66 mmol) 및 HATU (0.78 g, 2.1 mmol)의 용액에 DIPEA (1.2 mL, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0%에서 4% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 610.3 (M+H).
실시예 35-C. b). 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) 및 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2)
에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 용해를 키랄팩® IA 칼럼과 헥산 중 30% (EtOH 중 0.2% Et3N)를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 9.6분) 및 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 10.9분)를 수득하였다.
실시예 35a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
THF/MeOH/H2O (3 mL/3 mL/3 mL) 중 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 9.6분) (65 mg, 0.11 mmol) 및 LiOH-H2O (45 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 중화시킨 다음, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0%에서 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.97-8.03 (m, 1H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (dd, J=0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 6.97 (dd, J=2.1, 6.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.52-5.58 (m, 1H), 4.77 (dd, J=7.2, 9.3 Hz, 1H), 4.58-4.66 (m, 2H), 4.44 (dd, J=3.2, 9.3 Hz, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 1H), 2.50 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.43-1.60 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 3H). HRMS; C33H36N5O5 (M+H)에 대한 계산치 582.2716, 실측치 582.2709.
실시예 35b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 35a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로벤조푸란-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 10.9분)의 비누화로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 7.95-8.02 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 2H), 6.97 (dd, J=2.0, 6.9 Hz, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 6.70 (br. s, 1H), 6.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.56 (dd, J=2.9, 7.1 Hz, 1H), 4.73-4.78 (m, 1H), 4.54-4.66 (m, 2H), 4.44 (dd, J=3.2, 9.3 Hz, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 2.69-2.79 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.44-1.61 (m, 2H), 1.27-1.39 (m, 3H). HRMS; C33H36N5O5 (M+H)에 대한 계산치 582.2716, 실측치 582.2707.
실시예 36. 하기 화합물은 표 내의 적절한 물질 (중간체 1 및 중간체 3, 및 카르복실산)을 사용하여 실시예 35의 제조에 대해 개략된 바와 같이 합성할 수 있다. 라세미 샘플을, (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터가 라세미 샘플과 실질적으로 동일한 경우에, 표에 기재된 조건에 의해 용해할 수 있다.
실시예 37.
실시예 37-A. a.) (±)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
디옥산 (2.0 mL) 중 중간체 1-3 (137 mg, 0.44 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (112 mg, 0.44 mmol), 및 KOAc (80 mg, 0.80 mmol)의 용액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS # 1028206-58-7; 13.5 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다.
디옥산 (2.0 mL) 중 (±)-3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 6-1) (209 mg, 0.40 mmol)의 용액에 상기 반응 혼합물에 이어서 2M 수성 K3PO4 (0.4 mL, 0.80 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS # 1028206-58-7; 13.5 mg, 0.020 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트®로 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 603.5 (M+H).
실시예 37. a). (±)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 (±)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.60 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.28 (q, J=7.7 Hz, 1H), 3.26-3.07 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.49 (dd, J=13.5, 6.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=13.6, 9.1 Hz, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 5H), 1.62-1.38 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.84-0.77 (m, 2H). HRMS; C36H39N4O3 (M+H)에 대한 계산치 575.3022, 실측치 575.3056.
실시예 37. b). (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
(±)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄셀® OJ-H 칼럼과 CO2 중 25% MeOH를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-1 -(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 4.7분) 및 (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 7.2분)을 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 (±)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산과 실질적으로 동일하였다.
실시예 38. 하기 화합물은 표 내의 적절한 물질 (중간체 1 및 중간체 6)을 사용하여 실시예 37의 제조에 대해 개략된 바와 같이 합성할 수 있다. 라세미 샘플을 표에 기재된 조건에 의해 용해할 수 있다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 라세미 형태와 실질적으로 동일하였다.
실시예 39.
실시예 39-A. (±)-tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
디옥산 (6.3 mL) 중 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-4-2) (448 mg, 1.382 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (383 mg, 1.51 mmol), 및 KOAc (185 mg, 1.88 mmol)의 현탁액에 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (48 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 디옥산 (6.3 mL) 중 (±)-tert-부틸 4-(2-에틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 6-3) (713 mg, 1.256 mmol)의 용액에 이어서 K3PO4 (물 중 2M) (1.25 mL, 2.5 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS # 1028206-58-7; 48 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과한 다음, 여과물을 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 663.1 (M+H).
실시예 39-B. (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
CH2Cl2 (3.1 mL) 중 (±)-tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (204 mg, 0.308 mmol) 및 TFA (240 μL, 3.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 563.4 (M+H).
실시예 39-C. 에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DMF (3.1 mL) 중 에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (TFA 염으로서, 173 mg, 0.31 mmol), DIPEA (160 μL, 0.92 mmol), 및 L-(+)-락트산 (28 mg, 0.31 mmol)의 용액에 HATU (130 mg, 0.338 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 반포화 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 635.4 (M+H).
실시예 39. a). 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
MeOH (1.6 mL) 및 THF (1.6 mL) 중 에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (104 mg, 0.164 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물의 용액에 LiOH (물 중 1M) (1.64 mL, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응물을 1N HCl (1.8 mL, 1.8 mmol)로 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 39. b). (-)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1) 및 (+)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2)
5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산의 부분입체이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 25% IPA를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1) (tr = 6.95분) 및 (+)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2) (tr = 9.75분)을 수득하였다.
(-)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1) (tr = 6.95분)에 대한 분석 데이터:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.10-8.02 (m, 2H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=1.7, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.10 (br. d, J=12.7 Hz, 1H), 3.47-3.33 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.03-2.69 (m, 4H), 2.55-2.43 (m, 3H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.08-1.02 (m, 3H). HRMS: C37H43N4O4 (M+H)에 대한 계산치 607.3284, 실측치 607.3276.
(+)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2)에 대한 분석 데이터;
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09-8.04 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.03-2.69 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.77-1.50 (m, 4H), 1.34 (dd, J=16.9, 6.6 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.06 (t, J=7.5 Hz, 3H). HRMS; C37H43N4O4 (M+H)에 대한 계산치 607.3284, 실측치 607.3276.
실시예 40. 하기 화합물은 표 내의 적절한 출발 물질 (중간체 1, 중간체 6, 및 카르복실산)을 사용하여 실시예 39의 제조에 대해 개략된 바와 같이 합성하였다. 라세미 샘플을 표에 기재된 조건에 의해 용해할 수 있다.
실시예 41.
실시예 41. a). (±)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 29-C의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식을 이용하여 (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 39-B)와 메틸 클로로포르메이트의 반응에 의해 합성하고, 이어서 실시예 7a에 기재된 바와 같이 비누화시켰다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.09-8.03 (m, 2H), 7.71 (dd, J=8.0, 0.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 2H), 2.96-2.78 (m, 5H), 2.53-2.44 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.69-1.48 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.6 Hz, 3H). HRMS; C36H41N4O4 (M+H)에 대한 계산치 593.3128, 실측치 593.3149.
실시예 41. b) (+)-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산.
(±)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 25% IPA를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.5분) 및 (+)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 5.1분)을 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 (±)-5-에틸-1-(6-(3-(3-에틸-4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산과 실질적으로 동일하였다.
실시예 42.
실시예 42. a). (±)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 41의 합성에 개략된 바와 같이 그러나 출발 물질로서의 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-4-2) 및 (±)-tert-부틸 4-(3-메틸-4-((7-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 6-4)로부터 출발하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.04 (s, 1H), 7.93 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 3H), 6.73-6.66 (m, 2H), 6.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.95-2.90 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.92 (dd, J=12.5, 7.5 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.72 (t, J=12.2 Hz, 2H), 1.55-1.39 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.3 Hz, 3H). HRMS; C35H39N4O4 (M+H)에 대한 계산치 579.2971, 실측치 579.2971.
실시예 42. b). (+)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산.
(±)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄셀® OJ-H 칼럼과 CO2 중 30% MeOH를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 2.3분) 및 (+)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.9분)을 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 (±)-5-에틸-1-(6-(3-(4-(1-(메톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산과 실질적으로 동일하였다.
실시예 43. (+)- 및 (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산.
표제 화합물은 (±)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 11-1)의 거울상이성질체의 용해를 통해 키랄셀® OJ-H 칼럼과 CO2 중 5%에서 55% MeOH를 사용하여 키랄 SFC에 의해 단리시켜 (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.23분) 및 (-)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-6-메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 4.73분)을 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 11-1과 실질적으로 동일하였다.
실시예 44. (+)- 및 (-)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 키랄팩® AS-H 칼럼과 CO2 중 5-55% MeOH를 사용하여 키랄 SFC에 의해 (±)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (실시예 11-4)의 거울상이성질체의 용해를 통해 단리시켜 (+)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 2.59분) 및 (-)-1-(3-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 2.81분)을 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 11-4와 실질적으로 동일하였다.
실시예 45.
실시예 45-A. tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
TsOH (0.016 g, 0.083 mmol)를 톨루엔 (8.3 mL) 중 중간체 3-7 (0.3 g, 0.830 mmol) 및 중간체 2-13 (0.24 g, 0.83 mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크에 딘-스타크 트랩을 장착하고, 혼합물을 130℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 무수 MeOH (8.3 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 (0.031 g, 0.83 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (0.031 g, 0.83 mmol)을 다시 첨가하고, 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (0.031 g, 0.83 mmol)의 하나의 추가의 부분을 첨가하였다. 총 24시간 동안 교반한 후, 반응물을 물에 이어서 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 636.5 (M+H).
실시예 45-B. 에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
디옥산 중 4M HCl (700 μl, 2.8 mmol)을 0℃에서 무수 MeOH (5.6 mL) 중 실시예 45-A (356 mg, 0.560 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M Na2CO3 (3 mL)으로 켄칭한 다음, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 이솔루트® 상 분리기에 통과시켰다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 536.4 (M+H).
실시예 45-C. a) (±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
HATU (94 mg, 0.246 mmol)를 DMF (2.2 mL) 중 (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.224 mmol), DIPEA (117 μL, 0.672 mmol), 및 시클로부탄카르복실산 (18.32 μL, 0.220 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, H2O/염수 (약 1/1) 및 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 2층을 분리하였다. 이어서, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 618.5 (M+H).
실시예 45-C. b). (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 35% IPA를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 4.77분) 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (tr = 6.13분)를 수득하였다.
실시예 45a. (+)-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화로부터 유도되었다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.90-7.85 (m, 2H), 7.72 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 3.89 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.97 (ddd, J=16.0, 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.47 (ddt, J=12.9, 8.6, 7.1 Hz, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.52-1.39 (m, 2H). HRMS; C36H40N5O3 (M+H)에 대한 계산치 590.3131, 실측치 590.3106.
실시예 45b. (-)-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-(시클로부탄카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 45a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 46.
하기 화합물은 하기 표에 나타내어진 적절한 물질 (중간체 3, 중간체 2 및 카르복실산)을 사용하여 합성할 수 있다. 실시예 45-A에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 케톤 예컨대 중간체 3에 의해 기재된 것들을 중간체 2에 기재된 아닐린과 축합하고, 환원시켰다. 이어서, 생성된 라세미 에스테르를 실시예 45-B에 기재된 바와 같이 탈보호 (Boc 제거)하였다. 생성된 피페리딘 아민을 실시예 45-C. a)에 개략된 바와 같이 하기 표에 나타내어진 적절한 카르복실산과 커플링시켰다. 이어서, 생성된 라세미 에스테르를 표에 기재된 조건에 의해 용해하였다. 각각의 거울상이성질체를 실시예 45a에 기재된 바와 같이 독립적으로 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 라세미 형태와 실질적으로 동일하였다.
실시예 47.
실시예 47-A. a). 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
표제 화합물은 실시예 45-C. a)의 제조와 유사한 방식으로 에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 45-B)와 (+)-락트산의 반응에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 608.5 (M+H).
실시예 47-A. b). (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2)
에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 용해를 키랄셀® OJ-H 칼럼과 CO2 중 5%에서 55% EtOH 구배를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 2.58분) 및 (-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 2.99분)를 수득하였다.
실시예 47a. (+)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-1)
실시예 7a의 제조와 유사한 방법에 의해 (+)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 2.58분)의 비누화, 이어서 RP-HPLC (HC-B) 정제로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.91-7.86 (m, 2H), 7.72 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 3H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.61-1.45 (m, 2H), 1.34 (dd, J=16.0, 6.6 Hz, 3H). HRMS; C34H38N5O4 (M+H)에 대한 계산치 580.2924, 실측치 580.2697.
실시예 47b. (-)-1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (부분입체이성질체-2)
(-)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 2.99분)를 실시예 7a에 기재된 바와 같이 비누화시키고, 역상 HPLC (HC-B)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.91-7.84 (m, 2H), 7.71 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.66-4.53 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 4H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.61-1.42 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 3H). HRMS: C34H38N5O4 (M+H)에 대한 계산치 580.2924, 실측치 580.2697.
실시예 48.
실시예 48-A. (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 45-A 및 이어서 실시예 45-B의 합성과 유사한 방법에 의해 그러나 중간체 1-3 대신 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-4-2) 및 중간체 3-5-C 대신 (±)-tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 출발하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 564.4 (M+H).
실시예 48-B. a). 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 에틸 1-(6-(3-((4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 47-A)의 제조와 유사하게 그러나 (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 48-A)로 출발하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 636.4 (M+H).
실시예 48-B. b). 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2).
에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 용해를 키랄팩® IA 칼럼과 EtOH 중 60% 헥산과 0.1% DEA를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 7.6분) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 11.3분)를 수득하였다.
실시예 48a. (+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2, tr = 11.3분)의 비누화로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 6.82 (dd, J=4.1, 8.3 Hz, 1H), 6.29-6.34 (m, 2H), 5.23 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 2H), 4.10 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.14-3.25 (m, 3H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.49-1.68 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 6H). HRMS: C36H42N5O4 (M+H)에 대한 계산치 608.3237, 실측치 608.3256.
실시예 48b. (-)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1, tr = 7.6분)를 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.91 (dd, J=7.8, 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 2H), 5.23 (br. d, J=6.1 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 3H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.48-1.67 (m, 2H), 1.31-1.38 (m, 4H), 1.08-1.14 (m, 6H). HRMS: C36H42N5O4 (M+H)에 대한 계산치 608.3237, 실측치 608.3240.
실시예 49.
실시예 49-A. a). 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 48-B. a))의 제조와 유사하게 그러나 L-(+)-락트산 대신 (S)-2-히드록시펜탄산을 사용하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 664.4 (M+H).
실시예 49-A. b). 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2).
에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 용해를 키랄팩® IA 칼럼과 EtOH 중 65% 헥산과 0.1% DEA를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 7.5분) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 10.2분)를 수득하였다.
실시예 49a. (+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2, tr = 10.2분)의 비누화로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.38-7.43 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 2H), 5.23 (br. d, J=6.4 Hz, 1H), 4.64 (br. d, J=12.4 Hz, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.14-3.27 (m, 4H), 2.88-2.96 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.41-1.69 (m, 6H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.94-1.02 (m, 3H). HRMS: C38H46N5O4 (M+H)에 대한 계산치 636.3550, 실측치 636.3555.
실시예 49b. (-)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시펜타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1, tr = 7.5분)를 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ 7.94 (s, 1H), 7.88-7.93 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 2H), 6.81 (dd, J=8.3, 9.2 Hz, 1H), 6.29-6.33 (m, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 4.45-4.51 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.26-2.35 (m, 1H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.41-1.70 (m, 6H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.94-1.02 (m, 3H). HRMS: C38H46N5O4 (M+H)에 대한 계산치 636.3550, 실측치 636.3558.
실시예 50.
실시예 50-A. a). 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시프로파노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 48-B. a))의 제조와 유사하게 그러나 L-(+)-락트산 대신 (S)-2-히드록시부탄산을 사용하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 650.4 (M+H).
실시예 50-A. b) 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2).
에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 부분입체이성질체의 용해를 키랄팩® IA 칼럼과 EtOH 중 60% 헥산과 0.1% DEA를 사용하여 키랄 HPLC에 의해 달성하여 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1) (tr = 7.5분) 및 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2) (tr = 10.8분)를 수득하였다.
실시예 50a. (+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-2, tr = 10.8분)의 비누화로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.85-7.96 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.29-6.34 (m, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.25-2.36 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.48-1.82 (m, 7H), 1.08-1.15 (m, 6H), 0.96-1.05 (m, 3H). HRMS: C37H44N5O4 (M+H)에 대한 계산치 622.3393, 실측치 622.3402.
실시예 50b. (-)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-((S)-2-히드록시부타노일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체-1, tr = 7.5분)를 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.84-7.97 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.29-6.35 (m, 2H), 5.20-5.27 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.38-4.46 (m, 1H), 4.04-4.14 (m, 1H), 3.14-3.29 (m, 3H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.10-2.19 (m, 1H), 1.45-1.83 (m, 7H), 1.08-1.16 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 3H). HRMS: C37H44N5O4 (M+H)에 대한 계산치 622.3393, 실측치 622.3413.
실시예 51.
실시예 51-A. a). (±)-이소프로필 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (2 mL) 중 (±)-에틸 5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 48-A) (253 mg, 0.449 mmol)의 용액에 Et3N (0.188 mL, 1.35 mmol)에 이어서 MeOH (0.25 mL) 중 이소프로필클로로포르메이트 (0.494 mL, 0.494 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 약 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc = 8/2, 등용매)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 650.0 (M+H).
실시예 51-A. b). 이소프로필 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체-1) 및 이소프로필 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체-2).
(±)-이소프로필 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 30% IPA를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 이소프로필 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체-1, tr = 3.4분) 및 이소프로필 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체-2, tr = 5.3분)를 수득하였다.
실시예 51a. (+)-5-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-(이소프로폭시카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 이소프로필 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체-1, tr = 3.4분)의 비누화로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.96 (s, 1H) 7.85-7.94 (m, 2H) 7.55-7.62 (m, 2H) 7.37-7.44 (m, 2H) 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H) 6.29-6.37 (m, 2H) 5.24 (dd, J=6.4, 2.2 Hz, 1H) 4.86-4.95 (m, 2H) 4.20-4.26 (m, 1H) 3.16-3.29 (m, 3H) 2.75-2.99 (m, 4H) 2.54 (q, J=7.5 Hz, 2H) 2.25-2.38 (m, 1H) 2.10-2.22 (m, 1H) 1.68 (br,d, J=15.0 Hz, 2H) 1.45-1.63 (m, 2H) 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H) 1.13 (m, 6H). HRMS: C37H44N5O4 (M+H)에 대한 계산치 622.3280, 실측치 622.3270.
실시예 51b. (-)-에틸-1-(6-(3-((3-에틸-4-(1-(이소프로폭시카르보닐)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
이소프로필 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (거울상이성질체-2, tr = 5.3분)를 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 51a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 52.
하기 표 내의 하기 화합물은 개략된 바와 같이 절절한 출발 물질, 실시예 45-B 또는 실시예 48-A, 및 적절한 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 51에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다. 생성된 라세미 에스테르의 비누화를 실시예 7a에 대해 기재된 방법을 통해 달성하였다. 일부 경우에, 라세미 에스테르를 먼저 표에 기재된 조건에 의해 용해한 다음, 각각의 생성된 거울상이성질체를 실시예 7a에 대해 기재된 방법을 통해 독립적으로 비누화시켰다.
실시예 7a. (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 (+)-거울상이성질체와 실질적으로 동일하였다.
실시예 53.
하기 화합물은 하기 표에 나타내어진 적절한 물질 (중간체 3, 중간체 2, 및 카르복실산)을 사용하여 합성하였다. 중간체 3에 나타내어진 유형의 케톤은 실시예 7-A. a)에 기재된 유사한 방법에 의해 중간체 2에 나타내어진 유형의 아닐린과 환원성 아미노화시켰다. 생성된 라세미 에스테르를 실시예 7a에 기재된 바와 같이 비누화시킬 수 있고, 생성된 라세미 카르복실산을 하기 표에 나타내어진 조건에 의해 분리하여 각각의 거울상이성질체를 수득할 수 있다.
중간체 2에 의해 나타내어진 아닐린이 Boc 보호된 피페리딘을 함유한는 경우에, Boc 기는 실시예 35-B에 기재된 바와 같이 환원성 아미노화 후에 제거될 수 있고, 생성된 아민은 실시예 35-C. a)에 대한 접근에 사용된 절차에 의해 개략된 바와 같이 하기 표에 나타내어진 카르복실산과 커플링시킬 수 있다. 이어서, 생성된 아미드의 에스테르를 실시예 7a에서와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 라세미 형태로 수득할 수 있다. 이어서, 라세미 산을 하기 표에 기재된 조건에 의해 용해하여 표제 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 형태를 수득할 수 있다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 라세미 형태와 실질적으로 동일하였다.
실시예 54.
실시예 54-A. (±)-에틸 1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
디옥산 (4 mL) 중 (±)-3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (중간체 6-1) (250 mg, 0.479 mmol), 에틸 5-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-5) (205 mg, 0.575 mmol) 및 K3PO4 (H2O 중 2M) (0.479 mL, 0.959 mmol)의 현탁액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS # 1028206-58-7; 19.6 mg, 0.024 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 다음, H2O 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 602.4 (M+H).
실시예 54. a). (±)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 (±)-에틸 1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.02 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.45 (dt, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=5.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.26-3.05 (m, 2H), 2.90 (dd, J=16.1, 7.2 Hz, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (dd, J=13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=13.7, 10.3 Hz, 1H), 2.14-1.88 (m, 3H), 1.86-1.78 (m, 5H), 1.65-1.43 (m, 2H), 0.94-0.76 (m, 4H). HRMS; C37H40N3O3 (M+H)에 대한 계산치 574.3070, 실측치 574.3081.
실시예 54. b). (+)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산.
(±)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄셀® OJ-H 칼럼과 CO2 중 35% IPA를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.1분) 및 (+)-1-(3-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸벤질)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 4.5분)을 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 라세미 형태와 실질적으로 동일하였다.
실시예 55.
하기 화합물은 상기 기재된 방법에 의해 하기 표 내의 적절한 물질 (중간체 1 및 중간체 6)을 사용하여 합성하고, 구체적으로 실시예 55-1은 실시예 54에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하고, 실시예 55-2는 실시예6에 대해 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조하였다. 실시예 55-1의 경우에, 이어서 표제 화합물의 라세미 형태를 표에 기재된 조건에 의해 용해하여 표제 화합물의 거울상이성질체적으로 순수한 형태를 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 라세미 형태와 실질적으로 동일하였다.
실시예 56.
실시예 56-A. a). (±)-tert-부틸 4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 7-A. a)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(3-(3-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 3-6) 및 tert-부틸 4-(4-아미노-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 2-13)로부터 출발하여 합성하였다. MS (ESI+) m/z 689.5 (M+H).
실시예 56-A. b). (+)-tert-부틸 4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 (-)-tert-부틸 4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
(±)-tert-부틸 4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 제1 피크 용리에 대해 키랄팩® IA 칼럼과 CO2 중 25% IPA와 10% CH3CN, 및 이어서 CO2 중 45% IPA와 10% CH3CN을 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-tert-부틸 4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (tr = 2.9분) 및 (+)-tert-부틸 4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (tr = 5.2분)를 수득하였다.
실시예 56. (+)-1-(3-(3-((4-(1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 51의 제조에 대해 개략된 바와 유사한 방법에 의해 (+)-tert-부틸 4-(4-((7-(3-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (tr = 5.2분)로부터 출발하여 이소프로필 클로로포르메이트를 사용하는 대신 2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트 (CAS# 13831-31-7)를 사용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 5H), 6.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.68 (br. s., 1H), 6.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.85-4.94 (m, 1H), 4.62 (br. d, J=12.7 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 1H), 2.96-3.05 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 2H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.81 (br. d, J=12.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.31-1.56 (m, 2H). HRMS; C34H34F3N4O4 (M+H)에 대한 계산치 619.2532, 실측치 619.2503.
실시예 57. (+)-1-(6-(3-((4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-8) 및 (+)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (중간체 3-5-A. b) (+), tr = 2.93분)으로 출발하여 실시예 35-A의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 합성한 다음, 실시예 7a의 제조와 유사하게 비누화시켰다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.99 (s, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.78 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J=6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.43 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.27-3.15 (m, 2H), 2.97 (ddd, J=16.1, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.90 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.62-1.41 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H). HRMS; C36H37F3N5O3 (M+H)에 대한 계산치 644.2848, 실측치 644.2682.
실시예 58.
실시예 58-A. (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
DIPEA (62 μl, 0.355 mmol)를 EtOH (1.8 mL) 중 (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 45-B) (95 mg, 0.177 mmol) 및 2-브로모-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (CAS# 864750-58-3, 29 mg, 0.177 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 68℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-75% EtOAc, 이어서 CH2Cl2 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 618.5 (M+H).
실시예 58. a). (±)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 제조에 대해 기재된 바와 같은 방법에 의해 (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하고, 이어서 RP-HPLC 정제 (HC-A)하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.92-7.85 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=6.8, 3.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.9 Hz, 2H), 3.25-3.16 (m, 3H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 4H), 2.51-2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.86 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.74-1.62 (m, 5H). HRMS; C34H36N7O3 (M+H)에 대한 계산치 590.2880, 실측치 590.2786.
실시예 58. b). (+)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 및 (-)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
(±)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 5-55% IPA 구배를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (-)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.64분) 및 (+)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (tr = 3.88분)을 수득하였다. (+)- 및 (-)-거울상이성질체에 대한 1H NMR 및 HRMS 데이터는 (±)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산과 실질적으로 동일하였다.
실시예 59.
실시예 59-A. (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트
클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2'6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS# 1028206-60-1, 7.8 mg, 9.5 μmol)을 THF (1.9 mL) 중 (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 45-B) (102 mg, 0.190 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (CAS# 865-48-5, 26 mg, 0.267 mmol), 및 2-클로로피리딘 (CAS# 109-09-1, 17.7 μl, 0.189 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 68℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 유기 상을 물 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 셀라이트® 상에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 613.6 (M+H).
실시예 59. (±)-5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
(±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 실시예 1. a)의 제조에 대해 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 RP-HPLC 정제 (HC-B) 후에 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.08 - 8.04 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 1H), 6.56 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=7.1, 3.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.85 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 5H). HRMS; C36H37N6O2 (M+H)에 대한 계산치 585.2978, 실측치 585.2985.
실시예 60.
실시예 60-A. (±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
(1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (CAS# 74-25-0; 35 μl, 0.174 mmol)을 실온에서 MeOH (1.8 mL) 중 (±)-에틸 5-메틸-1-(6-(3-((2-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 45-B) (95 mg, 0.177 mmol), 소듐 시아노보로히드라이드 (CAS# 25895-60-7, 22.3 mg, 0.355 mmol), 및 아세트산 (1.0 μl, 0.018 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, CH2Cl2 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 유기 층을 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 576.5 (M+H).
실시예 60. (±)-1-(6-(3-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
(±)-에틸 1-(6-(3-((4-(1-시클로프로필리페리딘-4-일)-2-메틸페닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 실시예 1. a)의 합성에 대해 기재된 바와 같이 비누화시켜 표제 화합물을 RP-HPLC 정제 (HC-C) 후에 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.77 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J=7.0, 3.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.77 (t, J=12.2 Hz, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 5H), 2.23 (s, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 0.74 (d, J=7.7 Hz, 4H). HRMS; C34H38N5O2 (M+H)에 대한 계산치 548.3026, 실측치 548.3041.
실시예 61. a). (±)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산.
표제 화합물은 실시예 3의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-1)와 (±)-(4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)(시클로프로필)메타논 (중간체 3-4-6)의 반응에 의해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.95 (dd, J=7.8, 8.0 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.4, 6.6 Hz, 1H), 4.61-4.71 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 3.14-3.26 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 2.71-2.85 (m, 2H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 1.82-2.05 (m, 3H), 1.43-1.70 (m, 2H), 0.77-0.95 (m, 4H). HRMS; C35H31F6N4O4 (M+H)에 대한 계산치 685.2249, 실측치 685.2261.
실시예 61. b). (+)- 또는 (-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (거울상이성질체-1) 및 (-)- 또는 (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (거울상이성질체-2).
(±)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 25% IPA를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 (+)- 또는 (-)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (거울상이성질체-1, tr = 2.7분) 및 (-)- 또는 (+)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (거울상이성질체-2, tr = 3.9분)을 수득하였다. 1H NMR 및 HRMS는 (±)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산과 실질적으로 동일하였다.
실시예 62.
실시예 62-A. (±)-에틸 1-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 실시예 35-A의 제조와 유사한 방법에 의해 그러나 ((±)-tert-부틸 4-(4-((4-브로모-2,3-디히드로벤조푸란-3-일)아미노)-3-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 3-11) 대신 tert-부틸 (7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)카르바메이트 (ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 565-570)를 사용하여 합성하였다. (ESI+) m/z 463.3 (M+H).
실시예 62-B. (±)-에틸 1-(6-(3-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 중간체 6-1-E의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 (±)-에틸 1-(6-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 탈보호에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 363.0 (M+H).
실시예 62-C. tert-부틸 6-클로로-5-메틸-5',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트
톨루엔 (7.4 ml) 및 MeOH (7.4 ml) 중 (6-클로로-5-메틸피리딘-3-일)보론산 (CAS# 1003043-40-0, 0.51 g, 2.98 mmol), tert-부틸 4-브로모-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (CAS# 159503-91-0, 0.975 g, 3.72 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 (물 중 2M; 3.7 ml, 7.4 mmol)에 이어서 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2 부가물 (0.24 g, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 0.75시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 H2O로 세척한 다음, 이솔루트® 상 분리기에 통과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 309.2 (M+H).
실시예 62-D. (6-클로로-5-메틸-5',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)(시클로프로필)메타논
표제 화합물은 중간체 2-3의 제조와 유사한 방식으로 합성하였다. MS (ESI+) m/z 277.3 (M+H).
실시예 62-E. (±)-에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-5-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
디옥산 (1.4 mL) 중 에틸 1-(6-(3-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (실시예 62-B) (50 mg, 0.138 mmol), 소듐 tert-부톡시드 (32 mg, 0.33 mmol), 및 (6-클로로-5-메틸-5',6'-디히드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-일)(시클로프로필)메타논 (실시예 62-D) (38 mg, 0.138 mmol)의 현탁액에 클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (CAS#1028206-60-1; 5.4 mg, 6.90 μmol) 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (CAS#564483-18-7. 3.3 mg, 6.90 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®의 플러그를 통해 여과한 다음, 여과물을 셀라이트® 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 603.2 (M+H).
실시예 62-F. (±)-에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
EtOH (0.5 mL) 중 (±)-에틸 1-(6-(3-((1'-(시클로프로판카르보닐)-5-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4'-비피리딘]-6-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.05 mmol) 및 Pd/C (10%, 5 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 플러그를 통해 여과하고, 이를 MeOH로 헹구었다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI+) m/z 605.5 (M+H).
실시예 62. (±)-1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방식에 의해 (±)-에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.87-7.80 (m, 2H), 7.60 (dd, J= 7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.95 (t, J=7.0 Hz, 1H), 4.64 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4.47 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 6H), 2.06-1.76 (m, 4H), 1.62-1.40 (m, 5H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0.86-0.78 (m, 2H). HRMS; C34H37N6O3 (M+H)에 대한 계산치 577.2927, 실측치 577.2922.
실시예 63.
실시예 63-A. a). (±) 에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
표제 화합물은 (±)-tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 39-A)의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 그러나 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-4-2) 및 (±)-tert-부틸 4-(6-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노)-2-에틸피리딘-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 3-12)로 출발하여 합성하였다. 생성된 Boc 보호된 화합물을 실시예 45-B에 기재된 절차에 따라 반응시킬 수 있고, 생성된 아민을 실시예 45-C. a)에 대해 사용된 방법과 유사한 방식으로 시클로프로판카르복실산과 반응시킬 수 있다. MS (ESI+) m/z 633.4 (M+H).
실시예 63-A. b). 에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1) 및 에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2)
(±)-에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 거울상이성질체의 용해를 키랄팩® AD-H 칼럼과 CO2 중 5%에서 55% MeOH 구배를 사용하여 키랄 SFC에 의해 달성하여 에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1, tr = 6.0분) 및 (에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2, tr = 10.6분)를 수득하였다.
실시예 63a. (+)-1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐) 피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
실시예 7a의 제조와 유사하게 에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-2, tr = 3.9분)의 비누화로 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.91 (s, 1 H) 7.77-7.86 (m, 1 H) 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.54-7.58 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 7.34-7.43 (m, 2 H) 7.19 (d, J=8.97 Hz, 1 H) 6.17 (t, J=8.02 Hz, 1 H) 5.65-5.84 (m, 1 H) 4.65 (d, J=13.14 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=14.02 Hz, 1 H) 3.33-3.44 (m, 3 H) 3.12-3.23 (m, 1 H) 2.83-3.03 (m, 2 H) 2.67-2.82 (m, 1 H) 2.55-2.67 (m, 2 H) 2.38-2.54 (m, 1 H) 1.93-2.12 (m, 2 H) 1.67-1.89 (m, 2 H) 1.40-1.67 (m, 2 H) 1.16 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 1.10 (t, J=7.26 Hz, 3 H) 0.74-0.98 (m, 4 H). HRMS; C36H41N6O3 (M+H)에 대한 계산치 605.3235, 실측치 605.3184.
실시예 63b. (-)-1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐) 피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실산
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식에 의해 에틸 1-(6-(3-((5-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-6-에틸피리딘-2-일)아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (거울상이성질체-1, tr = 3.7분)로부터 합성하였다. 1H NMR 및 HRMS 데이터는 실시예 63a와 실질적으로 동일하였다.
실시예 64.
하기 화합물은 실시예 29의 합성에 대해 개략된 바와 유사한 방법에 의해 그러나 실시예 29-C에서와 같이 에틸 클로로포르메이트를 사용하는 것 대신 하기 표에 개략된 바와 같이 클로로포르메이트 또는 술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.
실시예 65.
실시예 65-A. (S)-tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트.
표제 화합물은 실시예 29-A의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (중간체 1-4-7)와 (S)-tert-부틸 4-(4-((7-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (중간체 3-4-5)의 반응에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 665.5 (M+H).
실시예 65-B. (S)-에틸 1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
표제 화합물은 실시예 29-B의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 (S)-tert-부틸 4-(4-((7-(6-(4-(에톡시카르보닐)-5-이소프로필-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)옥시)-2-에틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 탈보호에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 579.5 (M+H).
실시예 65-C. (S)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트.
표제 화합물은 실시예 30-A의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방식에 의해 (S)-에틸 1-(6-(3-(3-에틸-4-(피페리딘-4-일)페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트와 시클로프로판카르복실산의 반응에 의해 합성하였다. MS (ESI+) m/z 647.5 (M+H).
실시예 65. (S)-1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실산.
표제 화합물은 실시예 7a의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 방법에 의해 (S)-에틸 1-(6-(3-(4-(1-(시클로프로판카르보닐)피페리딘-4-일)-3-에틸페녹시)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)피리딘-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 비누화에 의해 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.90-7.96 (m, 2H), 7.80 (dd, J=0.7, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 6.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.71 (quin, J=6.9 Hz, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.53-2.68 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.17-2.27 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.50-1.86 (m, 4H), 1.26-1.35 (m, 6H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.77-0.95 (m, 4H). HRMS; C38H43N4O4 (M+H)에 대한 계산치 619.3284, 실측치 619.3295.
생물학적 실시예 1. CHO 세포 검정
가용성 구아닐레이트 시클라제를 과다발현하는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포를 생성하여 세포 환경에서 sGC 활성화제의 효과를 시험하였다. GUCYA3 (RefSeq: NM_000856.3) 및 GUCYB3 (RefSeq: NM_000857.1)에 대한 인간 cDNA를 PCR에 의해 HUVEC (인간 제대 정맥 내피 세포) cDNA 라이브러리로부터 증폭시키고, 포유동물 발현 벡터로 클로닝하였다. CHO K1 세포 (ATCC CCL-61)를 리포펙타민(Lipofectamine) 2000을 사용하여 하기 제조업체의 지침서에 따라 형질감염시키고, 안정하게 발현된 클론을 항생제 선택에 의해 확인하였다. CHO GUCY 클론 8E10을 후속 실험에 사용하였다.
세포를 백색 384-웰 프록시플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에서 3000개 세포/웰의 밀도로 시딩하고, 밤새 인큐베이션한 다음, 배지를 제거하고, 세포를 검정 완충제 (HBSS, 0.1% BSA, 1mM IBMX, 20uM ODQ)로 세척하였다. sGC 활성화제를 DMSO 중에 연속적으로 희석한 다음, 검정 완충제 중에 희석한 후, 세포에 첨가하였다 (10ul/웰, 최종 DMSO 농도 0.5%). 세포를 화합물과 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 제조업체의 지침서에 따라 시스바이오(Cisbio) cGMP HTRF 키트 (62GM2PEC)를 사용하여 cGMP 생성에 대해 검정하였다.
EC50은 4-파라미터 S자형 용량-반응을 사용하여, 표준 곡선으로부터 내삽된 cGMP의 양을 기초로 하여 계산된다.
본 발명의 화합물은 sGC 활성화에 대해 활성이다. 표 1 상의 데이터는 생물학적 실시예 1의 검정을 사용하여 수집하였다. 검정의 최소 EC50 정량화 한계는 0.5 nM이며, 따라서 0.5 nM의 EC50 값을 갖는 것으로서 열거된 임의의 화합물은 ≤ 0.5 nM의 EC50을 갖는다.
<표 1>
Claims (27)
- 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
여기서
X는 N 또는 CH이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Y가 CH인 경우에 A는 CH2, O 또는 N(H)이거나, 또는
Y가 N인 경우에 A는 CH2이고;
B는 O 또는 CR7R8이고;
Z1은 CR4 또는 N이고;
R은 수소, C1-C4알킬, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R2는 피페리디닐이며, 이는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C4알킬, C(O)C1-C4알킬, S(O)2C1-C4알킬, C(O)C3-C6시클로알킬, C(O)할로C1-C4알킬, C(O)C1-C4알콕시, C(O)C1-C4알켄옥시, 헤테로아릴 또는 CO(O)2벤질로 N-치환되고, 여기서 각각의 시클로알킬은 히드록시로 임의로 치환되고, 각각의 알킬 또는 알콕시는 히드록실, C1-C4알콕시 또는 C3-C6시클로알킬에 의해 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리 원자, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 가지며, 1 또는 2개의 C1-C4알킬 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 조합하여 벤질 또는 5 또는 6원 헤테로아릴메틸로 임의로 치환된 5 또는 6원 융합된 포화 아자시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고;
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이고;
R7은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R7 및 R9는 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 조합하여 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고;
R8은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-C4알킬이다. - 화학식 Ia에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 Ia>
여기서
X는 N 또는 CH이고;
Y는 CH 또는 N이고;
Y가 CH인 경우에 A는 CH2, O 또는 N(H)이거나, 또는
Y가 N인 경우에 A는 CH2이고;
R은 수소, C1-C4알킬 또는 트리플루오로메틸이고;
R1은 수소, 할로겐 또는 C1-C4알킬이고;
R2는 피페리디닐이며, 이는 C1-C4알킬, C3-C6시클로알킬, 할로C1-C4알킬, C(O)C1-C4알킬, C(O)C3-C6시클로알킬, C(O)할로C1-C4알킬 또는 C(O)C1-C4알콕시로 N-치환되고;
R3은 수소 또는 C1-C4알킬이거나; 또는
R2 및 R3은 조합하여 벤질 또는 5 또는 6원 헤테로아릴메틸로 임의로 치환된 5 또는 6원 융합된 포화 아자시클릭 고리를 형성하며, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖고;
R4는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C3-C6시클로알킬이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ib에 의해 나타내어진 화합물.
<화학식 Ib>
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH이고, A는 O인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH이고, A는 N(H)인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 N이고, A는 CH2인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 N-치환된 피페리딘-4-일이고, 여기서 N-치환기는 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 메틸이고; R3은 수소, 메틸 또는 에틸이고, 여기서 R1 또는 R3 중 적어도 1개는 수소이고; R4는 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸이고; R3 및 R4는 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R4는 수소이고, R3은 에틸인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R은 트리플루오로메틸, 메틸 또는 에틸인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R은 트리플루오로메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R은 메틸 또는 에틸인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II에 따른 화합물인 화합물.
<화학식 II>
여기서
A는 O, CH2 또는 NH이고;
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 III에 따른 화합물인 화합물.
<화학식 III>
여기서
A는 O 또는 NH이고;
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이다. - 제14항 또는 제15항에 있어서, A는 NH이고; R은 메틸 또는 에틸이고; R6은 C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IV에 따른 화합물인 화합물.
<화학식 IV>
여기서
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다. - 제17항에 있어서, R은 메틸 또는 에틸이고; R6은 2,2,2-트리플루오로에틸인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 V에 따른 화합물인 화합물.
<화학식 V>
여기서
R은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R6은 2,2,2-트리플루오로에틸, C(O)시클로프로필 또는 C(O)C1-C4알킬이고;
각각의 R7, R8 및 R9는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다. - 제19항에 있어서, R은 메틸 또는 에틸이고; R6은 2,2,2-트리플루오로에틸인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 녹내장의 치료 및 안내압의 제어에 유용한 안과용 제약 조성물.
- 환자의 이환 안구에 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량을 적용하는 것을 포함하는, 녹내장을 치료하거나 안내압을 제어하는 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 적용이 국소 안구 투여, 안구주위 주사, 결막하 주사, 테논낭하 주사, 전방내 주사, 유리체내 주사, 소관내 주사, 맹낭 내 전달 장치 이식, 공막에 인접한 전달 장치 이식, 안구 내 전달 장치 이식, 경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 비경구 투여, 피부 투여, 및 비강 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 기술을 사용하여 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 방법이 환자의 이환 안구에 베타-차단제, 프로스타글란딘 유사체, sGC 자극제, NO 전구체, 탄산 안히드라제 억제제, α2 효능제, 축동제, 및 신경보호제로 이루어진 군으로부터 선택된 녹내장 치료제를 추가로 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 환자의 이환 안구에 PDE-V 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제26항에 있어서, PDE-V 억제제가 실데나필, 타달라필 및 바르데나필로부터 선택된 것인 방법.
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