EA025177B1 - СТИМУЛЯТОР sGC ИЛИ АКТИВАТОР sGC, ПРИМЕНЯЕМЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ PDE5 - Google Patents

СТИМУЛЯТОР sGC ИЛИ АКТИВАТОР sGC, ПРИМЕНЯЕМЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ PDE5 Download PDF

Info

Publication number
EA025177B1
EA025177B1 EA201290702A EA201290702A EA025177B1 EA 025177 B1 EA025177 B1 EA 025177B1 EA 201290702 A EA201290702 A EA 201290702A EA 201290702 A EA201290702 A EA 201290702A EA 025177 B1 EA025177 B1 EA 025177B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cystic fibrosis
treatment
methyl
pyrazolo
sgc
Prior art date
Application number
EA201290702A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201290702A1 (ru
Inventor
Петер Занднер
Георгес Фон Дегенфельд
Йоханнес-Петер Шташ
Original Assignee
Адверио Фарма Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43759663&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025177(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Адверио Фарма Гмбх filed Critical Адверио Фарма Гмбх
Publication of EA201290702A1 publication Critical patent/EA201290702A1/ru
Publication of EA025177B1 publication Critical patent/EA025177B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Chemical And Physical Treatments For Wood And The Like (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касается растворимой гуанилатциклазы (sGC) и фосфодиэстераз (PDE), а также фармакологии стимуляторов sGC, активаторов sGC и ингибиторов PDE. В частности, изобретение касается применения стимулятора sGC или активатора sGC, выбранного из группы, включающей метил-4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил-(метил)карбамат и 3-(4-амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин, в качестве средства, применяемого для лечения кистозного фиброза отдельно или в комбинации с игнибитором PDE5, варденафилом.

Description

Настоящее изобретение касается растворимой гуанилатциклазы (§ОС) и фосфодиэстераз (РОЕ), а также фармакологии стимуляторов §ОС, активаторов §ОС и ингибиторов РЭЕ. В частности, данное изобретение касается применения стимулятора §ОС или активатора §ОС, выбранного из группы, включающей метил-4,6-диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5 -пиримидинил(метил)карбамат и 3-(4-амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин, в качестве средства для лечения кистозного фиброза отдельно или в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5, варденафилом.
Предпосылки к созданию изобретения
Несколько десятилетий назад были открыты циклические нуклеотиды, циклические аденозинмонофосфаты (цАМФ) и циклические гуанозинмонофосфаты (цГМФ), которые являются одним из наиболее важных путей вторичных мессенджеров в клетках. Точно установлено, что регуляция внутриклеточных пулов цГМФ значительно влияет на физиологию и патофизиологию, а также является одним из основных принципов фармакологического воздействия (Еидеиоу с1 а1. 2006; §сЬш1Й1 с1 а1. 2009). Нитраты и ингибиторы ΡΌΕ5 (ΡΌΕ5ί), которые могут увеличивать внутриклеточные уровни цГМФ, таким образом представляют собой уже одобренные способы лечения ангины и легочной артериальной гипертензии (РАН) или эректильной дисфункции (ΕΌ) соответственно. Недавно открытые стимуляторы и активаторы 5ОС находятся на последней стадии клинических исследований РАН и сердечной недостаточности. Таким образом, направленное воздействие на путь ΝΟ/цГМФ с помощью производства цГМФ (нитратов, стимуляторов 5ОС, активаторов §ОС) или разделения цГМФ (ΡΌΕ5ί) стало очень эффективной стратегией фармакологического воздействия на различные заболевания.
На молекулярном уровне производство ΝΟ ведет к стимулированию растворимой гуанилатциклазы (§ОС), приводя к повышенному образованию цГМФ. Следовательно, цГМФ регулирует различные последующие цели, главным образом регулируемые цГМФ протеинкиназы (О-киназы), регулируемые цГМФ фосфодиэстеразы (ΡΌΕ), а также регулируемые цГМФ ионные каналы, которые передают сигнал ΝΟ, и увеличение цГМФ приводит к уменьшению внутриклеточного свободного кальция. Таким образом, наиболее выраженной реакцией на увеличение внутриклеточного цГМФ, в особенности в гладкомышечной клетке (ЗМС), является расслабление. Кроме того, ведется исследование антипролиферативных, антифиброзных или проапоптозных эффектов цГМФ, которые могут расширить возможности лечения для ингибиторов ΡΌΕ5 (Запбпег е1 а1. 2007, 5>с1итб1 е1 а1. 2009). Недавно некоторые научные данные показали, что ингибиторы ΡΌΕ5 могут также воздействовать на выделение хлорида через каналпереносчик для ионов хлора СЕТИ и использоваться для лечения кистозного фиброза (С1агке 2008).
Кистозный фиброз (СЕ) является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний, вызванных мутацией единственного гена, канала трансмембранного регулятора муковисцидоза, которое проявляется у 1 из 2500-3000 новорождённых. При данном заболевании аномальный перенос ионов по дыхательному эпителию ведет к обезвоживанию поверхности дыхательных путей и появлению вязкой и трудновыводимой слизи. Это влечет за собой появление хронических инфекций дыхательных путей, высокий уровень заболеваемости и смертности в раннем возрасте. До сих пор лечение в основном сводилось к лечению антибактериальными средствами и пересадкой легкого, при этом отсутствует обычная терапия, основанная на коррекции и потенцировании ослабленной функции СЕТИ.
На молекулярном уровне мутация гена СЕТИ приводит к СЕ. В гене СЕТИ было обнаружено большое количество мутаций, вызывающих кистозный фиброз. Однако наиболее распространенной мутацией является исключение фенилаланина в позиции 508 аминокислотной последовательности СЕТИ, которая называется АЕ508-СЕТК. Данная мутация происходит приблизительно в 70-80% случаев СЕ и считается тяжелым заболеванием.
Удаление остатка 508 в ДЕ508-СЕТИ препятствует правильному процессингу и свертыванию зрелого белка. Этот неправильно свернутый СЕТИ не может или может, но не полностью, выйти из ΕΚ и добраться до клеточной мембраны. В результате число каналов, находящихся в мембране пациентов с СЕТИ, значительно меньше, чем в наблюдаемых клетках СЕТИ дикого типа. Кроме того, мутировавший канал проявил ослабленную активность. Сокращенное количество каналов в эпителиальных мембранах, а также ослабленная активность канала ведет к значительному ослаблению переноса анионов в эпителии, что приводит к повреждению ионного и флюидного переноса. Это вызывает дисбаланс во флюидном переносе в эпителии легкого и, наконец, значительное накопление вязкой слизи в легких. Более того, нарушенная функция СЕТИ также влияет, например, на панкреатическую функцию, желудочно-кишечные функции, функцию печени, функции секреторных желез или секрецию инсулина.
Таким образом, нарушенная несколькими мутациями функция СЕТИ ведет к кистозному фиброзу. Следовательно, коррекция и/или потенцирование функции СЕТИ данных мутаций может представлять собой этиотропное лечение кистозного фиброза (СЕ).
В дополнение, коррекция и/или потенцирование функции СЕТИ мутаций может представлять собой этиотропное лечение дисфункции поджелудочной железы, дисфункции печени, сухости во рту, сухости глаз, синдрома Шегрена, а также сахарного диабета, вызванного СЕ.
Было установлено, что в эпителиальных клетках легкого силденафил - эффективный и избиратель- 1 025177 ный ΡΌΕ5ί - увеличил выделение хлорида (СоЬЬ с1 а1. 2003). В дополнение, ΡΌΕ5ί может ίη νίίτο влиять на движение и функциональную активность мутировавших каналов СЕТИ в клеточной мембране (Иогшег с1 а1. 2005, СагШе е1 а1. 2007, РоЬеП е1 а1. 2008). Наряду с данными результатами было установлено, что ингибиторы ΡΌΕ5, при применении в животных моделях кистозного фиброза (СЕ) способны сокращать секрецию муцина (Мс РЬегкоп 1999), а также влиять на выделение хлорида (ЬиЬатЬа е1 а1. 2008). Таким образом, была выдвинута гипотеза о том, что ингибиторы ΡΌΕ5 могут применяться для лечения кистозного фиброза (СоЬЬ 1999, ЬиЬатЬа е1 а1. 2008, С1агке 2008).
Тем не менее, применение ингибиторов ΡΌΕ5 ограничено, так как они могут ингибировать только деструкцию цГМФ. В случаях, когда производство ΝΟ-зависимых цГМФ является невысоким, их эффективность является, по меньшей мере, ослабленной. Очень интересно, что недавно описанные соединения могут обходить данное ограничение ингибиторов ΡΌΕ5 посредством прямого стимулирования или активации растворимой §ОС. Было установлено два класса соединений, активирующих §ОС независимо от ΝΟ, гемнезависимые стимуляторы §ОС, такие как ΒΑΥ 41-2272, соединение нижеуказанной формулы (2) и ΒΑΥ 63-2521, соединение нижеуказанной формулы (1).
Следовательно, мы исследовали указанные стимулятор §ОС и активатор §ОС по отдельности или в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5, т.е. варденофилом, ίη νίΙΐΌ в клетках, а также в образцах человеческой ткани и ίη νί\Ό в трансгенных СЕТИ животных моделей.
В частности, указанные ингибитор ΡΌΕ5, стимулятор §ОС и активатор §ОС по отдельности или в комбинациях тестировали в клетках ΒΗΚ, экспрессирующих мутирующий канал СЕТИ, т.е. теговый канал дельта Е508 СЕТИ, на экспрессию поверхности клетки дельта Е508 СЕТИ;
в клетках ΗΕΚ-293, экспрессирующих мутирующий канал СЕТИ, т.е. дельта Е508 СЕТИ, на функцию СЕТИ посредством измерения поступления йода с помощью флуоресценции;
в клетках ΗΕΚ-293, экспрессирующих мутирующий канал СЕТИ, т.е. дельта Е508 СЕТИ, на улучшенный биосинтез (диск В) и обработку (диск С);
в клетках СЕΒΕ 410, экспрессирующих мутирующий канал СЕТИ, т.е. дельта Е508 СЕТИ, на трансэпителиальную проводимость в экспериментах в камере Уссинга;
в ректальной биопсии пациентов с СЕ и в сравнении с ректальной биопсией пациентов без СЕ на трансэпителиальную проводимость в экспериментах в камере Уссинга;
на трансгенных мышах, экспрессирующих канал дельта Е508 СЕТИ, на разность назальных потенциалов и слюноотделение;
на трансгенных мышах, не экспрессирующих СЕТИ, на разность назальных потенциалов и слюноотделение.
Впервые мы можем продемонстрировать, что стимуляторы и активаторы растворимой гуанилатциклазы, скорректированная и потенцированная функция СЕТИ, представляют собой новую этиотропную терапию для пациентов с СЕ. В дополнение, мы совершенно неожиданно установили, что комбинации стимуляторов 5ОС или активаторов §ОС с ΡΌΕ5 проявляют больше, чем аддитивные эффекты при коррекции и потенцировании. Таким образом, комбинации могут представлять собой первую этиотропную и эффективную терапию для лечения кистозного фиброза (СЕ).
В частности, мы установили, что ингибиторы ΡΌΕ5 могут корректировать и потенцировать функцию СЕТИ, т.е. функцию дельта Е508 СЕТИ ίη νίΐΐΌ. Мы также установили, что стимуляторы §ОС и активаторы 5ОС - которые до настоящего времени не использовались - способны корректировать и потенцировать функцию СЕТИ, т.е. функцию дельта Е508 СЕТИ. Наконец, мы установили, что комбинации стимуляторов 5ОС или активаторов §ОС с ингибиторами ΡΌΕ5 превосходят монотерапию и проявляют сверхаддитивный эффект в функции СЕТИ, т.е. функции дельта Е508 СЕТИ.
Подводя итог, мы установили, что комбинации стимулятора §ОС или активатора §ОС, выбранного из вышеуказанной группы, по отдельности и в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5, варденафилом, могут корректировать и потенцировать функцию СЕТИ ίη νίΐΐΌ и ίη νί\Ό. Благодаря указанной эффективности стимулятора §ОС или активатора §ОС и комбинаций стимулятора §ОС или активатора §ОС с ингибитором ΡΌΕ5, варденафилом, подобное отдельное лечение и комплексное лечение могут использоваться для лечения кистозного фиброза (СЕ).
Описание изобретения
Пульмонологические нарушения, на которые направлены терапевтические средства настоящего изобретения, которые, в частности и со значительным преимуществом, можно лечить вышеуказанными стимуляторами §ОС или активаторами §ОС по отдельности или в комбинации с вышеуказанным ингибитором ΡΌΕ5, представляют собой заболевания легких, к которым относится кистозный фиброз (СЕ).
Секреторные нарушения, на которые направлены терапевтические средства настоящего изобретения, которые, в частности и со значительным преимуществом можно лечить вышеуказанными стимуляторами 5ОС или активаторами §ОС по отдельности или в комбинации с вышеуказанным ингибитором ΡΌΕ5, включают, в том числе, дисфункцию поджелудочной железы, желудочно-кишечные расстройства, заболевания печени, а также сахарный диабет, связанный с кистозным фиброзом (СЕРН).
К другим нарушениям, на которые направлены терапевтические средства настоящего изобретения,
- 2 025177 которые, в частности и со значительным преимуществом, можно лечить вышеуказанными стимуляторами кОС или активаторами кОС по отдельности или в комбинации с вышеуказанным ингибитором ΡΌΕ5, относится, в том числе, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), сухость глаз, сухость во рту, а также синдром Шегрена.
Все заболевания, на которые направлены терапевтические средства настоящего изобретения, которые, в частности и со значительным преимуществом, можно лечить вышеуказанными стимуляторами кОС или активаторами кОС по отдельности или в комбинации с вышеуказанным ингибитором ΡΌΕ5, являются заболеваниями, в которых имеет место нарушение выделения хлорида через СЕТИ.
Настоящее изобретение предоставляет стимулятор кОС или активатор кОС из вышеуказанной группы по отдельности или в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5, варденафилом, подходящими для лечения кистозного фиброза (СЕ), которые также являются более эффективными способами лечения, по сравнению с уже известными.
Настоящее изобретение также предоставляет стимулятор кОС или активатор кОС из вышеуказанной группы по отдельности или в комбинации с ингибитором ΡΌΕ5, варденафилом, подходящими для лечения кистозного фиброза (СЕ), которые имеют лучший профиль побочного действия, по сравнению с уже известными способами лечения.
Вышеуказанные стимулятор гуанилат циклазы (кОС) и активатор кОС имеют следующие формулы (1) и (2):
(метил-4,6-диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5-пиримидинил(метил)карбамат, описанный в примере 8 \УО 03/095451),
(3-(4-амино-5-циклопропилпиридин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин, описанный в примере 1 \УО 00/06568).
Соединения (1), (2) являются известными стимуляторами растворимой гуанилатциклазы (кОС), которые, как было уже указано, применяют для лечения стабильной стенокардии или эректильной дисфункции.
Варденафил (2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропил-3Нимидазо(5,1-Т) (1,2,4)триазин-4-он) может также иметься в виде соли, гидрата или гидрата соли.
Фармацевтический состав настоящего изобретения имеет структуру, совместимую с предполагаемым способом введения. К способам введения относится, например, парентеральное, внутривенное, внутрикожное, подкожное, оральное (например, ингаляция), трансдермальное (местное), чресслизистое и ректальное введение. К фармацевтическим составам, подходящим для инъекционного введения, относятся стерильные водные растворы (в которых вода растворяется) или суспензии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных инъекционных растворов или суспензий. Носитель может быть растворителем или диспергатором, содержащим, например, воду, этанол, фармацевтически приемлемый полиолоподобный глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль, а также их возможные смеси. Необходимый уровень текучести может поддерживаться, например, с помощью оболочки, такой как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае рассеивания, либо с помощью ПАВ. Действие микроорганизмов можно предотвратить, используя различные бактерицидные и противогрибковые средства, такие как парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновая кислота, тимеросал и им подобные. Во многих случаях предпочтительно применение изотонических средств, например сахаров, поли- 3 025177 спиртов, таких как маннит, сорбит натрия хлорид в составе.
Композиции для орального применения обычно включают инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для орального введения активное соединение может быть объединено с наполнителями и использовано в форме таблеток, пастилок или капсул. Композиции для орального применения могут также быть приготовлены с применением жидкого носителя для применения в качестве ополаскивателя для полости рта, в котором жидкий носитель вводится орально и полоскается, отхаркивается или проглатывается.
Фармацевтически совместимые связующие вещества и/или вспомогательные вещества могут также входить в состав композиции. Таблетки, драже, капсулы, пастилки и им подобные могут содержать любой из следующих ингредиентов или им подобные соединения: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагант или желатин; наполнитель, такой как крахмал или лактоза, распадающееся вещество, такое как альгиновая кислота, Примогель или крахмал; скользящее вещество, такое как стеарат магния или стеараты; регулятор сыпучести, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; а также ароматизатор, такой как мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Для введения путем ингаляции соединения доставляются в форме спрея-аэрозоля из контейнера под давлением или диспергатора, содержащего подходящий пропеллент, например газ, такой как углекислый газ, или распылитель.
Систематическое введение может также производиться чресслизистым или трансдермальным способом. В препаративных формах для чресслизистого или трансдермального введения применяют вещества, способствующие прониканию, подходящие для преодоления барьера. Подобные вещества, способствующие прониканию, известны в уровне техники и включают, например, для чресслизистого введения детергенты, соли жёлчных кислот и производные фусидовой кислоты. Для чресслизистого введения применяют назальные спреи или суппозитории. Как известно в уровне техники, активные соединения производятся в форме мазей, бальзамов, гелей или кремов для трансдермального нанесения.
Соединения могут также быть приготовлены в форме суппозиториев (например, на основе обычных суппозиториев, таких как какао-масло и другие глицериды) или удерживающих клизм для ректального введения.
В одном из вариантов осуществления изобретения активные соединения производятся с носителями, защищающими соединение от быстрого выведения из тела, такими как препаративная форма с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут использоваться биологически разлагаемые, биологически совместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолиевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота.
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет стимуляторы 5ОС или активаторы §ОС в комбинации с вышеуказанным ингибитором ΡΌΕ5, а также их применение для приготовления фармацевтических композиций для кистозного фиброза (СР), в которых данные комбинации включают либо ί) фармацевтические композиции, содержащие соединение со стимулирующим или активирующим действием §ОС и ингибиторной активностью ΡΌΕ-5, либо ίί) фармацевтические композиции, включающие один стимулятор §ОС и активатор §ОС и по меньшей мере один ингибитор ΡΌΕ-5 в качестве фиксированной комбинации в единице для однократного приема, либо ίίί) набор частей, содержащий по меньшей мере два набора фармацевтических композиций, каждый из которых имеет по меньшей мере один фармацевтический препарат, содержащий ингибитор ΡΌΕ-5 в единицах по меньшей мере одной дозы, и по меньшей мере один фармацевтический препарат, содержащий активатор §ОС или стимулятор 5ОС в единицах по меньшей мере одной дозы, где каждая единица приема указанных фармацевтических композиций применяется в комбинации, последовательно, в качестве однократной дозы или в многократных дозах.
В частности, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения кистозной фиброзы (СР), содержащую по меньшей мере одно из следующих соединений:
метил-4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил)карбамат формулы (1);
3-(4-амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин формулы (2) и варденафил (2-(2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-ил-1-сульфонил)фенил)-5-метил-7-пропил-3Нимидазо (5.1-Г) (1,2,4)триазин-4-он).
Стимулятор и активатор §ОС применяют для приготовления фармацевтической композиции для лечения кистозного фиброза (СР).
Комбинацию по меньшей мере одного стимулятора или активатора §ОС с вышеуказанным ингибитором ΡΌΕ5 применяют для приготовления фармацевтической композиции для лечения кистозного фиброза (СР).
Применение фармацевтической композиции, как указано выше, для стимулирования и активации растворимой гуанилатциклазы у млекопитающих, страдающих кистозным фиброзом (СР).
- 4 025177
Применение фармацевтической композиции, как указано выше, для стимулирования и активации растворимой гуанилатциклазы, а также для регуляции активности ΡΌΕ у млекопитающих, страдающих кистозным фиброзом (СЕ).
Для выяснения эффекта стимуляторов §СС и активаторов §СС, действующих по отдельности и в комбинации с варденофилом, проводят эксперименты.
Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является комбинация по меньшей мере одного стимулятора или активатора §СС, выбранного из группы, включающей метил-4,6-диамино-2-[1(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил-(метил)карбамат формулы (1) и 3-(4амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин формулы (2), с ингибитором ΡΌΕ5, представляющим собой варденафил, где комбинация содержит от 0,1 до 1 мг стимулятора или активатора $СС и от 2,5 до 20 мг ингибитора ΡΌΕ5.
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является комбинация, в которой стимулятор 5СС представляет собой метил-4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил(метил)карбамат формулы (1).
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является комбинация, в которой стимулятор 5СС представляет собой 3-(4-амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин формулы (2).
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является вышеуказанная комбинация для производства лекарственного средства для лечения кистозного фиброза (СЕ).
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая препаративная форма, содержащая по меньшей мере одну описанную выше комбинацию.
Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является фармацевтическая препаративная форма, содержащая по меньшей мере одну описанную выше комбинацию для лечения кистозного фиброза (СЕ).
В табл. 1 уровень слюноотделения выражается по возрастающей, после лечения варденофилом (0,07, 0,14, 0,42 мг/кг ί.ρ.) и ΒΑΥ 41-2272 (соединение по вышеуказанной формуле (2)) (0,01, 0,03, 0,1, 0,3 мг/кг ί.ρ.) по сравнению с лечением плацебо, */**/*** имеет статистическое значение с величинами р <0,05/<0,01/0,001, изученными с помощью дисперсионного анализа, а также критерия Бонферони.
Таблица 1
Уровень слюноотделения у мышей с ΔΕ508 СЕТИ при лечении плацебо в процентах
Уровень слюноотделения [%] Статистическое значение Количество мышей м
Плацебо 100 49
Варденафил - 0,07 мг/кг 111 незначимо 25
Варденафил - 0,14 мг/кг 215 *** 39
Варденафил - 0,42 мг/кг 202 ψ ** 30
ΒΑΥ 41-2272-0,01 мг/кг 142 незначимо 40
ΒΑΥ 41-2272 - 0,03 мг/кг 164 ** 59
ΒΑΥ 41-2272-0,10 мг/кг 179 *** 59
ΒΑΥ 41-2272-0,30 мг/кг 200 *** 40
Пример 1. Эффекты варденафила и стимулятора 8СС у трансгенных мышей, экспрессирующие канал дельта Е508 СЕТИ при слюноотделении.
Проба слюны мышей с дельта(А)508-СТТР.
Данную пробу брали у самцов и самок в возрасте 10-14 недель, весом 18-36 г с мужскими и женскими гомозиготными и гетерозиготными А508-СЕТИ (возвратно скрещенные на основе генетического окружения ЕУВ для более чем 12 поколений, изначально полученных в университете им. Эразма Роттердамского; уаи Боогшиек е! а1., 1995).
Растворы варденафила концентрацией 0,07, 0,14 и 0,42 мг/кг Βν были изготовлены в стерильном физиологическом растворе, а стимулятор ΒΑΥ 41-2272 растворили до 0,01, 0,03, 0,1 и 0,3 мг/кг Βν в растворителе, содержащем 50% дистиллированной деминерализированной воды, 40% ΡΕΟ 400 (полиэтилен гликоль 400) и 10% этанола. Вещества или соответствующие средства вводили мышам посредством внутрибрюшинной инъекции (5 мл/кг Βν) за 60 мин. До взятия пробы слюны. Спустя 60 мин мышам вводили анестезию с комбинацией китамина и диазепама. Раствор содержал 1 мл из 5 мг/мл диазепама и 1 мл из 100 мг/мл кетамина в 8 мл стерильного физиологического раствора. Анестезию вводили посредством внутрибрюшинной инъекции раствора (10 мл/кг Βν). Для предотвращения взаимостимуляции холинергических рецепторов, после анестезии мышам предварительно делали подкожную инъекцию в левую щеку 1 ммоль атропина (50 мкл). Маленькие полоски фильтрованной бумаги Ватмана помещали в левую щеку на 4 мин для поглощения слюны, выделяемой после инъекции атропина. Первую полоску фильтрованной бумаги удаляли и заменяли второй, предварительно взвешенной, полоской. Затем для
- 5 025177 индуцирования слюноотделения адренергическими механизмами в левую щеку вводили 50 мкл раствора, содержащего 100 мкМ изопреналина и 1 ммоль атропина. Время введения изопреналина считали началом отсчёта, а полоски фильтрованной бумаги меняли каждые 10 мин за общий период сбора 30 мин. Каждую полоску фильтрованной бумаги сразу помещали в предварительно взвешенную пробирку, которую сразу пломбировали. После того, как все образцы были собраны, каждую пробирку снова измеряли, также записывали массу всех образцов. Разницу в общей массе пробирки с бумагой до и после сбора слюны брали в качестве массы нетто слюны, выделенной в период сбора проб. Общее количество слюны рассчитывали следующим образом: масса слюны, деленная на количество минут, необходимое для каждой пробы, затем нормированное по отношению к массе мыши в граммах. Результаты указаны в таблице 1 в качестве среднего увеличения в процентах п мышей, по сравнению с лечением плацебо. Статистические данные проанализировали с помощью дисперсного анализа с использованием критерия Бонферони; */**/*** имеет статистическое значение с величинами р <0,05/<0,01/0,001, а п.к. означает незначимый.
Пример 2.
Повторяют описанный в примере 1 опыт с той лишь разницей, что применяют комбинацию 0,01 мг/кг ΒΑΥ 41-2272 и 0,07 мг/кг варденафила. В данном опыте применяют 10 мышей. При этом уровень слюноотделения составляет 215%, а статистическое значение составляет ***, т.е. величина р составляет 0,001.
Достигнутый уровень слюноотделения представляет собой синергический эффект, о чем свидетельствует следующее сравнение с данными, приведенными в вышеприведенной табл. 1.
Согласно этой таблице при применении 0,01 мг/кг ΒΑΥ 41-2272 уровень слюноотделения составляет 142%, а при применении 0,07 мг/кг варденафила - 111%. Согласно известному уравнению Колби ожидаемое при комбинации двух известных веществ действие Е (Е = х+у - х-у/100) составляет только 95,38% (253 (142+111) - 157,62 (111-142/100).
Пример 3. Результаты испытания метил-4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил-(метил)карбамата формулы (1).
Метил-4,6-диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5-пиримидинил-(метил)карбамат формулы (1) давали в течение одной недели 16 страдающим хроническим кистозным фиброзом мышам с дельта Р508 СЕТИ в количестве 45 ч/млн, содержащемся в стандартном корме. Кроме того, 16 мышам контрольной группы давался только стандартный корм. До начала опыта мыши анестезировались, после чего у каждой мыши описанным в примере 1 образом определялся средний исходный процентный уровень слюноотделения. После однонедельного лечения мыши снова анестезировались, после чего опять определялся средний уровень слюноотделения в %. Установлено, что средний уровень слюноотделения в случае плацебо составлял 115%, а в случае дачи указанного соединения - 189%. В случае плацебо статистическое значение является незначимым, а в случае дачи указанного соединения оно составляет ***.
Справочная литература:
СагШе СЛУ., КоЬей И., ΖΗαη§ Ό. (2007): СоггесШгк οί рго1еш !гаГПск|пд йейес!к 1йей1йей Ьу а поус1 ШдЬ-ШгоидЬрШ ксгеетпд аккау, СЬет Βίο СЬет, 8: 1012-1020;
С1агке Ь.Ь. (2008): РЬокрЬой1ек1егаке 5 ШЫЬЬогк апй СузПс РФгокк. Ат 1. ККекрй Сп! Саге Мей., 177: 469-472;
СоЬЬ В.К., Еап Ь., Коуаск Т.Е. (2003): Айепокше гесерШгк апй рЬокрЬой1ек1егаке иййЬЬогк к0ти1а!е С1- кесгейоп ш Са1и-3 се11к. Ат 1. Кекрй Се11 Мо1. Вю1., 29: 410-418;
Оогтег К.Ь., Натк С.М., С1агк Ζ. е! а1. (2004): 8ййепай1 (У1адга) соггес!к ДЕ508-СЕТК 1оса!юп ш пака1 ерЬЬеПа се11к Ггот раПеШк \\ЬЬ сук11с ПЬгокк, ТЬогах 60: 55-59;
Еудепоу О.У., РасЬег Р., БсЬпий! Р.М. е! а1. (2006) ЫО-тйерепйей: кйти1а1огк апй асОуаЮгк оГ ко1иЬ1е диапуШе сус1аке: йксоуегу апй Шегареийс ро1епйа1, Ыа1 Кеу. Эгид Оксоу, 5(9): 755-68;
ЬиЬатЬа В., Ьесоип Н., ЬеЬасц 1. (2008): Ргес1пйса1 еу1йепсе !Ьа! кййепай1 апй уагйепай1 асОуа!е сЬ1опйе !гапкрог! щ сукПс йЬгокк. Ат 1. Кекри Сгй Саге Мей., 177: 506-515;
МсРЬегкоп М.А., Регеиа М.М.С., МЫк С.Ь. е! а1. (1999): А сусЬс пис1еоййе РЭЕ5 шЫЬЬог соггес!к йеГесйуе тист кесгейоп ш киЬтатйЬШаг се11к сойа1тпд апйЬойу йиес!ей адатк! Не сук11с йЬгокк !гапктетЬгапе сопйис!апсе геди1а!ог ргоЮш, ЕЕВ8 Ьейегк, 464: 48-52;
КоЬей К., СагШе СЛУ., Рауе1 С. е! а1. (2008): 8йисШга1 апа1од оГ кййепайй ШепйПей ак а поуе1 соггес!ог ой 1йе Е508йе1-СЕТК йаййсктд йейес!, Мо1. РЬагтасок, 73:478-489;
8апйпег Р., Е1ийег 1., Тше1 Н. е! а1. (2007): РЭЕ5 тЫЬЬогк Ьеуопй егесШе йукГипс!1оп, 1п! 1. 1тро! Кек, 19(6): 533-543;
БсЬпий! Н.Н.Н.У., Нойтапп Е., 81аксЬ ТР., Еййогк (2009): сСМР: Сепега!огк, ЕГГес!огк апй Шегареийс йпрйсайопк. НапйЬоок ой Е.хрептеп!а1 РЬагтасо1оду, Уо1. 191;
81аксЬ ТР., Вескег Е.М., А1опко-А1уа С. е! а1. (2001): кО-Шйерепйеп! геди1а!огу кйе оп ко1иЬ1е диапу1а!е сус1аке, какие 8: 212-215.

Claims (8)

1. Применение стимулятора или активатора §ОС, выбранного из группы, включающей метил-4,6диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5 -пиримидинил-(метил)карбамат и 3-(4амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин, в качестве средства для лечения кистозного фиброза.
2. Применение по п.1, причем в качестве средства для лечения кистозного фиброза применяют метил-4,6-диамино-2-[1 -(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5-пиримидинил(метил)карбамат.
3. Применение по п.1, причем в качестве средства для лечения кистозного фиброза применяют 3-(4амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.
4. Применение фармацевтической препаративной формы, содержащей стимулятор или активатор 5ОС, выбранный из группы, включающей метил-4,6-диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин-3 -ил] -5 -пиримидинил-(метил)карбамат и 3 -(4-амино-5-циклопропилпиримидин-2-ил)-1 -(2фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин, в качестве средства для лечения кистозного фиброза.
5. Средство для лечения кистозного фиброза, представляющее собой комбинацию по меньшей мере одного стимулятора или активатора §ОС, выбранного из группы, включающей метил-4,6-диамино-2-[1(2-фторбензил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил] -5-пиримидинил-(метил)карбамат и 3 -(4-амино-5циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин, и ингибитора РИЕ5, представляющего собой варденафил.
6. Средство по п.5, в котором стимулятор или активатор §ОС представляет собой метил-4,6диамино-2-[1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил]-5-пиримидинил-(метил)карбамат.
7. Средство по п.5, в котором стимулятор или активатор §ОС представляет собой 3-(4-амино-5циклопропилпиримидин-2-ил)-1-(2-фторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин.
8. Фармацевтическая препаративная форма, содержащая средство по п.5.
EA201290702A 2010-02-05 2011-02-03 СТИМУЛЯТОР sGC ИЛИ АКТИВАТОР sGC, ПРИМЕНЯЕМЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ PDE5 EA025177B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10152727 2010-02-05
PCT/EP2011/051532 WO2011095534A1 (en) 2010-02-05 2011-02-03 sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201290702A1 EA201290702A1 (ru) 2013-02-28
EA025177B1 true EA025177B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=43759663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201290702A EA025177B1 (ru) 2010-02-05 2011-02-03 СТИМУЛЯТОР sGC ИЛИ АКТИВАТОР sGC, ПРИМЕНЯЕМЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ PDE5

Country Status (32)

Country Link
US (1) US20130035340A1 (ru)
EP (1) EP2531187B1 (ru)
JP (2) JP6143461B2 (ru)
KR (1) KR101793304B1 (ru)
CN (3) CN102770133A (ru)
AU (1) AU2011212521B2 (ru)
BR (1) BR112012019666A2 (ru)
CA (1) CA2788969C (ru)
CL (1) CL2012002173A1 (ru)
CR (1) CR20120408A (ru)
CY (1) CY1116878T1 (ru)
DK (1) DK2531187T3 (ru)
EA (1) EA025177B1 (ru)
ES (1) ES2548394T3 (ru)
HK (1) HK1212892A1 (ru)
HR (1) HRP20151187T1 (ru)
HU (1) HUE028008T2 (ru)
IL (1) IL221012B (ru)
MA (1) MA33984B1 (ru)
MX (1) MX342944B (ru)
MY (2) MY159697A (ru)
NZ (1) NZ601612A (ru)
PL (1) PL2531187T3 (ru)
PT (1) PT2531187E (ru)
RS (1) RS54336B1 (ru)
SG (1) SG182819A1 (ru)
SI (1) SI2531187T1 (ru)
SM (1) SMT201500286B (ru)
TN (1) TN2012000397A1 (ru)
UA (1) UA112962C2 (ru)
WO (1) WO2011095534A1 (ru)
ZA (1) ZA201205532B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2753056C2 (ru) * 2016-12-16 2021-08-11 Систик Файбросис Фаундейшн Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA025177B1 (ru) * 2010-02-05 2016-11-30 Адверио Фарма Гмбх СТИМУЛЯТОР sGC ИЛИ АКТИВАТОР sGC, ПРИМЕНЯЕМЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ PDE5
ME02207B (me) 2010-05-26 2016-02-20 Adverio Pharma Gmbh UPOTREBA sGC STIMULATORA, sGC AKTIVATORA, POJEDINAČNO I U KOMBINACIJI SA PDE5 INHIBITORIMA ZA TRETMAN SISTEMSKE SKLEROZE (SSc)
EP2585055A1 (de) * 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
EP2594270A3 (en) * 2011-11-18 2013-07-31 BIP Patents The use of sGC stimulators, sGC activators, alone and combinations with PDE5 inhibitors for the treatment of systemic sclerosis (SSc)
DK2892891T3 (da) * 2012-09-07 2019-10-14 Boehringer Ingelheim Int Alkoxypyrazoler som opløselige guanylatcyklaseaktivatorer
EP3024455A1 (en) * 2013-07-25 2016-06-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators and pde5 inhibitors in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
US20160311826A1 (en) 2013-12-11 2016-10-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
TW201625584A (zh) 2014-07-02 2016-07-16 諾華公司 茚滿及吲哚啉衍生物及其作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之用途
DK3172202T3 (da) 2014-07-22 2020-04-27 Boehringer Ingelheim Int Heterocykliske carboxylsyrer som aktivatorer af opløselig guanylatcyclase
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
US20170291889A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
EP3194386A2 (en) 2014-09-17 2017-07-26 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR20180095594A (ko) 2015-12-18 2018-08-27 노파르티스 아게 인단 유도체 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 활성화제로서의 그의 용도
CN110305125B (zh) * 2019-06-06 2021-09-03 山东新华制药股份有限公司 5-嘧啶-6-氧-吡唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087591A1 (en) * 1996-11-01 2004-05-06 Garvey David S. Phosphodiesterase inhibitors and nitric oxide donors, compositions and methods of use
DE102005016345A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
WO2007039155A2 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von akuten und chronischen lungenkrankheiten
US20080081816A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Kaohsiung Medical University Anti-inflammation activity of newly synthesized xanthine derivatives kmup-1 and kmup-3
WO2009149278A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
CZ302691B6 (cs) * 1998-07-08 2011-09-07 Sanofi - Aventis Deutschland GmbH N-Arylamidová sloucenina, zpusob její prípravy, farmaceutický prostredek tuto slouceninu obsahující, tato sloucenina pro použití jako aktivátor a pro použití k terapii nebo profylaxi
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
RU2009145935A (ru) * 2007-05-12 2011-06-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) Стимуляторы ргц, активаторы ргц и комбинации для лечения урологических нарушений
WO2009032249A1 (en) * 2007-09-06 2009-03-12 Merck & Co., Inc. Soluble guanylate cyclase activators
WO2009068652A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation 2, 6-disubstituted pyridines and 2, 4-disubstituted pyrimidines as soluble guanylate cyclase activators
PE20091258A1 (es) 2007-12-03 2009-09-12 Smithkline Beecham Corp Derivados de piridina como activadores de la guanilato ciclasa soluble
CA2720343A1 (en) 2008-04-04 2009-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
EA025177B1 (ru) * 2010-02-05 2016-11-30 Адверио Фарма Гмбх СТИМУЛЯТОР sGC ИЛИ АКТИВАТОР sGC, ПРИМЕНЯЕМЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ PDE5

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087591A1 (en) * 1996-11-01 2004-05-06 Garvey David S. Phosphodiesterase inhibitors and nitric oxide donors, compositions and methods of use
DE102005016345A1 (de) * 2005-04-09 2006-10-12 Bayer Healthcare Ag Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten
WO2007039155A2 (de) * 2005-10-06 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Verwendung von aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von akuten und chronischen lungenkrankheiten
US20080081816A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Kaohsiung Medical University Anti-inflammation activity of newly synthesized xanthine derivatives kmup-1 and kmup-3
WO2009149278A1 (en) * 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOB LUBAMBA, HUGUES LECOURT, JEAN LEBACQ, PATRICK LEBECQUE, HUGO DE JONGE, PIERRE WALLEMACQ AND TERESINHA LEAL: "Preclinical evidence that sildenafil and vardenafil activate chloride transport in cystic fibrosis.", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE., AMERICAN LUNG ASSOCIATION, NEW YORK, NY., US, vol. 177, no. 5, 1 March 2008 (2008-03-01), US, pages 506 - 515, XP002630669, ISSN: 1073-449X, DOI: 10.1164/rccm.200703-344OC *
CLARKE LANE L: "Phosphodiesterase 5 inhibitors and cystic fibrosis: correcting chloride channel dysfunction.", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE., AMERICAN LUNG ASSOCIATION, NEW YORK, NY., US, vol. 177, no. 5, 1 March 2008 (2008-03-01), US, pages 469 - 470, XP002630668, ISSN: 1073-449X *
DORMER R L, ET AL: "Sildenafil (Viagra) corrects deltaF508-CFTR location in nasal epithelial cells from patients with cystic fibrosis", THORAX, BMJ PUBLISHING GROUP, GB, vol. 60, no. 1, 1 January 2005 (2005-01-01), GB, pages 55 - 59, XP008125970, ISSN: 0040-6376, DOI: 10.1136/THX.2003.019778 *
EVGENOV OLEG V, ET AL: "NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential.", NATURE REVIEWS. DRUG DISCOVERY, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 5, no. 9, 1 September 2006 (2006-09-01), GB, pages 755 - 768, XP002534424, ISSN: 1474-1776, DOI: 10.1038/nrd2038 *
LAN CHEN , RAKESH P. PATEL , XINJUN TENG , CHARLES A. BOSWORTH , JACK R. LANCASTER, SADIS MATALON: "Mechanisms of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activation by S-nitrosoglutathione.", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, US, vol. 281, no. 14, 7 April 2006 (2006-04-07), US, pages 9190 - 9199, XP002630667, ISSN: 0021-9258, DOI: 10.1074/JBC.M513231200 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2753056C2 (ru) * 2016-12-16 2021-08-11 Систик Файбросис Фаундейшн Бициклические гетероарильные производные в качестве стимуляторов cftr

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120125276A (ko) 2012-11-14
EP2531187B1 (en) 2015-08-12
JP6143461B2 (ja) 2017-06-07
SMT201500286B (it) 2016-01-08
JP6270907B2 (ja) 2018-01-31
CN107929271A (zh) 2018-04-20
MA33984B1 (fr) 2013-02-01
JP2013518851A (ja) 2013-05-23
MY159697A (en) 2017-01-13
ZA201205532B (en) 2014-12-23
UA112962C2 (uk) 2016-11-25
HUE028008T2 (en) 2016-11-28
CN102770133A (zh) 2012-11-07
SG182819A1 (en) 2012-09-27
BR112012019666A2 (pt) 2017-06-20
MX2012009011A (es) 2012-09-07
TN2012000397A1 (en) 2014-01-30
CA2788969C (en) 2017-11-21
CN104800219A (zh) 2015-07-29
CY1116878T1 (el) 2017-04-05
WO2011095534A1 (en) 2011-08-11
IL221012A0 (en) 2012-09-24
EP2531187A1 (en) 2012-12-12
RS54336B1 (en) 2016-02-29
AU2011212521B2 (en) 2015-11-19
HK1212892A1 (zh) 2016-06-24
MX342944B (es) 2016-10-18
DK2531187T3 (en) 2015-11-09
US20130035340A1 (en) 2013-02-07
NZ601612A (en) 2014-08-29
ES2548394T3 (es) 2015-10-16
PL2531187T3 (pl) 2016-01-29
HRP20151187T1 (hr) 2015-12-04
AU2011212521A1 (en) 2012-08-16
EA201290702A1 (ru) 2013-02-28
CA2788969A1 (en) 2011-08-11
MY160856A (en) 2017-03-31
CL2012002173A1 (es) 2013-05-17
IL221012B (en) 2018-01-31
PT2531187E (pt) 2015-10-20
CR20120408A (es) 2013-02-12
KR101793304B1 (ko) 2017-11-02
JP2016155857A (ja) 2016-09-01
SI2531187T1 (sl) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025177B1 (ru) СТИМУЛЯТОР sGC ИЛИ АКТИВАТОР sGC, ПРИМЕНЯЕМЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИСТОЗНОГО ФИБРОЗА ОТДЕЛЬНО ИЛИ В КОМБИНАЦИИ С ИНГИБИТОРОМ PDE5
AU2012321110B2 (en) Combination treatment
EP2275108A1 (en) Pharmaceutical preparation comprising dpp-iv inhibitor and other diabetes therapeutic agent in concomitant or combined form
US10265314B2 (en) SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
EP4188368A1 (en) Compositions and methods for treating diseases and disorders
US20220323436A1 (en) Protein kinase c inhibitors for treatment of uveal melanoma
ES2358931T3 (es) Uso de un inhibidor de quinasa p38 para el tratamiento de trastornos psiquiatricos.
JP7502462B2 (ja) 呼吸器状態を処置するためのｔｒｐｃ６阻害剤
US20200289517A1 (en) Methods for Treating Lymphoid Malignancies
KR20100016512A (ko) 심근경색증 치료를 위한 철 킬레이터의 용도
AU2013329865A1 (en) Combination of a 6-oxo-1,6-dihydro-pyridazine derivative having anti-cancer activity with a MEK inhibitor
ES2646913T3 (es) Un derivado de 6-oxo-1,6-dihidro-piridazina para usar en el tratamiento del carcinoma hepatocelular (HCC)
KR20200119800A (ko) 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 5-플루오로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-n-[4-[(s-메틸술폰이미도일)메틸]피리딘-2-일]피리딘-2-아민의 용도
CN102614180A (zh) 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用
JP2018509440A (ja) リンパ腫の治療のための４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−ｎ−｛３−［（ｓ−メチルスルホンイミドイル）メチル］フェニル｝−１，３，５−トリアジン−２−アミンの使用
TW201642867A (zh) ４－（４－氟－２－甲氧基苯基）－ｎ－｛３－［（ｓ－甲基磺醯亞胺醯基）甲基］苯基｝－１，３，５－三□－２－胺於治療多發性骨髓瘤之用途
JP2017502978A (ja) 腎細胞癌（ｒｃｃ）の処置のための使用のための６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン誘導体
NZ625611B2 (en) Combination treatment of cancer
AU2013205648A1 (en) Combination treatment

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU