DE102005016345A1 - Neue Verwendung von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitsbildern, die durch die Erhöhung von cGMP-Spiegeln in bestimmten Geweben therapierbar sind, wie beispielsweise von beispielsweise primärer pulmonaler Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphethamine) "interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz sowie die Kombination von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten mit weiteren Therapeutika in den genannten Indikationen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheitsbildern, die bislang als sehr schwer therapierbar gelten.
  • Das cyclische Nucleotid cGMP (cyclisches Guanosinmonophosphat) gehört zu den wichtigsten intrazellulären Botenstoffen und wird von bestimmten Phosphodiesterasen (PDEs), insbesondere dem Isoenzym PDE 5, metabolisiert [Drugs Fut. 26 153–162 (2001)]. PDE 5 kommt vor allem in vaskulärem Glattmuskelzellgewebe, weniger in der Niere, Lunge und den Blutplättchen vor. Aufgrund ihrer vasorelaxierenden Wirkung werden PDE 5-Inhibitoren zur Behandlung von Angina und Bluthochdruck, hauptsächlich aber zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vorgeschlagen.
  • In WO 99/24433 werden 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone, ihre cGMP-PDE-hemmende Wirkung sowie ihre Verwendung zur Behandlung von vaskulären Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, beschrieben. In WO 02/089808 und WO 03/011262 werden Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinonen offenbart.
  • Zur Zeit sind in der Literatur 11 Phosphodiesterasen mit unterschiedlicher Spezifität gegenüber den cyclischen Nucleotiden cAMP und cGMP beschrieben [vgl. Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 97 (7), 3072–3077 (2000)]. Cyclisches Guanosin-3',5'-monophosphat-metabolisierende Phosphodiesterasen (cGMP-PDEs) sind die PDE 1, 2, 5, 6, 9, 10 und 11. Die erwähnten, erfindungsgemäß verwendeten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinone sind potente Inhibitoren der Phosphodiesterase 5. Die differenzierte Expression der Phosphodiesterasen in verschiedenen Zelten, Geweben und Organen, ebenso wie die differenziere subzelluläre Lokalisation dieser Enzyme, ermöglichen in Verbindung mit selektiven Inhibitoren eine selektive Erhöhung der cGMP-Konzentration in spezifischen Zellen, Geweben und Organen und erlauben dadurch die Adressierung von verschiedenen von cGMP regulierten Vorgängen, so dass PDE 5-Inhibitoren in einer Reihe von Krankheitsbildern, die durch die Erhöhung des cGMP-Spiegels beeinflusst werden können, therapeutisch anwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es wurde nun gefunden, dass durch die Erhöhung von cGMP-Spiegeln in bestimmten Geweben auch bislang nur schwer zu beeinflussende Krankheitszustände therapierbar sind, wie beispielsweise primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente wie Amphetamine ausgelöste pulmonale Hypertonie, „interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma, Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz.
  • Dabei werden solche PDE 5-Inhibitoren bevorzugt, welche im nachfolgend aufgeführten Test PDE 5 mit einem IC50-Wert von weniger als 1 μM, bevorzugt von weniger als 0.1 μM inhibieren. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäß verwendeten PDE 5-Inhibitoren auch selektiv gegenüber cAMP-PDEs, insbesondere gegenüber PDE 4. Besonders bevorzugt wird eine mindestens 10-fach stärkere Hemmung der PDE 5.
  • Die PDE 5 – Inhibitoren können zur Behandlung der genannten Krankheiten alleine oder in einer erfindungsgemäßer Kombination mit anderen Therapeutika angewendet werden. Dabei eignen sich als zu kombinierende Therapeutika:
    Inhalation von Sauerstoff oder NO
    Diuretika, Antiarrhythmika, Calciumkanalblocker, Vasodilatatoren
    Prostanoide und Derivate, Prostacyclin und seine Analoge, Epoprostenol, Beraprost, Iloprost, Treprostinil Natrium sowie Endothelin Rezeptor Antagonisten wie beispielsweise Bosentan sowie Adrenomedullin
    Antikoagulantien, weitere Phosphodiesterase – Inhibitoren, auch solche, die über eine Erhöhung von cAMP die glatte Muskulatur relaxieren, wie zum Beispiel der PDE3 – Inhibitor Milrinone
    Herzglykoside
    Betarezeptorenblocker
    Alpharezeptorenblocker
    ACE Inhibitoren
    Angiotensin II – Rezeptor – Antagonisten
    Nitrate, Molsidomin
  • Die Arzneimittel können in Abhängigkeit vom Krankheitszustand und im Falle einer Kombination von der Pharmakokinetik der Kombinationspartner auf den bislang bekannten Routen zugeführt werden. Besonders bevorzugt sind dabei die orale, intravenöse und inhalative Applikation.
  • Hierzu eignen sich einerseits schnell freisetzende Darreichungsformen wie überzogene oder nicht überzogene Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulat, im Mund zerfallende Arzneiformen, orale Lösungen, Injektionslösungen, Infusionslösungen, Inhalationslösungen, Inhalationssuspensionen oder Pulver zur Inhalation. Für die orale Verabreichung von PDE 5 – Inhibitoren oder weiterem Therapeutikum mit kurzer Halbwertszeit sind jeweils kontrolliert freisetzende Formulierungen besonders bevorzugt.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugter Ausführungsformen
  • Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf cGMP-PDEs werden beispielsweise in folgenden Schriften beschrieben: EP-A-0 201 188, EP-A-0 214 708, EP-A-0 293 063, EP-A-0 319 050, EP-A 0 347 027, EP-A-0 347 146, EP-A-0 349 239, EP-A-0 351 058, EP-A-0 352 960, EP-A-0 371 731, EP-A-0 395 328, EP-A-0 400 799, EP-A-0 428 268, EP-A-0 442 204, EP-A-0 463 756, EP-A 0 526 004, EP-A-0 579 496, EP-A-0 607 439, EP-A-0 640 599, EP-A-0 669 324, EP-A-0 686 625, EP-A-0 722 936, US 4,060,615 , US 5,294,612 , WO 91/19717, WO 94/19351, WO 94/22855, WO 96/32379, WO 97/03070, JP-A-05222000 (CAPLUS 1994, 191719).
  • Verbindungen mit inhibitorischer Wirkung auf die cGMP-spezifische PDE (entspricht PDE 5) werden beispielsweise in folgenden Schriften beschrieben: EP-A-0 636 626, EP-A-0 668 280, EP-A 0 722 937, EP-A-0 722 943, EP-A-0 722 944, EP-A-0 758 653, EP-A-0 995 750, EP-A-0 995 751, EP-A-1 092 719, WO 94/28902, WO 95/19978, WO 96/16657, WO 96/28159, WO 96/28429, WO 98/49166, WO 99/24433, WO 99/67244, WO 00/78767, WO 01/12608, WO 01/18004, WO 01/19369, WO 01/19802, WO 01/21620, WO 01/27105, J. Med. Chem. 39, 1635–1644 (1996), J. Med. Chem. 43, 1257–1263 (2000), Drugs Fut. 26, 153–162 (2001).
    •
  • Auf die Offenbarung dieser Schriften, insbesondere auf die dort offenbarten Verbindungen, wird ausdrücklich Bezug genommen.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von dieser cGMP – PDE Inhibitoren und ganz besonders von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00040001
    in welcher
    R1 für Methyl oder Ethyl steht,
    R2 für Ethyl oder Propyl steht,
    R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist,
    oder
    R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-Ring oder einen Rest der Formel
    Figure 00040002
    worin
    R6 Wasserstoff, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    oder
    geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Gruppen der Formeln -(CO)f-NR7R8 oder -P(O)(OR9)(OR10) substituiert ist,
    worin
    f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
    R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
    oder
    R6 Cyclopentyl bedeutet,
    und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 3 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formeln -P(O)(OR11)(OR12) oder -(CO)i-NR13R14 substituiert sind,
    worin
    R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
    i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
    und
    R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
    und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Carboxyl oder durch einen Rest der Formel -P(O)OR15OR16 substituiert ist,
    worin
    R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten,
    und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind,
    und
    R5 für Ethoxy oder Propoxy steht,
    sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze,
    zur Behandlung von beispielsweise primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphethamine) „interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz sowie die Kombination von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten mit Standardtherapeutika in den genannten Indikationen.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren und Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphtalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Adipinsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure als (+)-L-Milchsäure oder racemische (±)-DL-Milchsäure, Malonsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Lactobionsäure, Nikkotinsäure Pamoasäure sowie Kationenaustauscher – Harze.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Hydrate lassen sich beispielsweise herstellen, indem man die betreffende Verbindung aus Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel kristallisiert.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    Ein Acylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Formyl, Acetyl oder Propionyl.
  • Ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
  • Ein Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl.
  • Ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 5 oder 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht im Rahmen der Erfindung beispielsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl oder n-Pentyl. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher die Reste R5 und -SO2NR3R4 in para-Position zueinander am Phenylring stehen und R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
    Figure 00080001
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben,
    sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze.
  • Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der folgenden Verbindungen:
    2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxymethylpiperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxypyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
    N,N-Diethyl-4-ehoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonamid;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo-[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(morpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(1,4-dioxa-6-azaspiro[4.4]nonan-6-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    N,N-Bis-(2-Methoxyethyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonamid;
    N-(3-Isoxazolyl)-4-ethoxy-3-(5,7-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonamid;
    2-[2-Ethoxy-5-(2-tert.-butoxycarbonylaminomethylmorpholin-4-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-phenylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(3-hydroxy-3-methoxymethylpyrrolidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5,7-dimethyl-3H-imidazo[5,1-f](1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Lactat;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-1-amino-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxyethyl-1-amino-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    N,N-Bishydroxyethylaminoethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-dimethoxyphosphorylmethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-diethoxyphosphorylmethyl-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-(3-hydroxypropyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    N-Allyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
    N-Ethyl-4-ethoxy-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
    N,N-Diethyl-4-ethoxy-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonamid;
    N-(2-Methoxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-(2-N,N-Dimethylethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-[3-(1-Morpholino)propyl]-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-{3-[1-(4-Methyl)piperazino]-propyl}-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-benzolsulfonsäureamid;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-methoxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-N,N-dimethyl-ethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-(3-N,N-dimethyl-propyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-dioxolano-piperidin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-(5-methyl-4-furoxancarbonyl)-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-acetyl-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-formyl-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(3-butylsydnonimin)-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    5-Methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    5-Methyl-2-[5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
    2-[5-(4-Hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[5-(4-Hydroxymethylpiperidin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{5-[4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-2-propoxy-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    N-(1,1-Dioxotetrahydro-1λ6-thiophen-3-yl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo-[5,1- f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N,N-Bis-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-(3-Hydroxybenzyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-(3-Ethoxypropyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    2-[5-(4-Hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-pyridin-4-yl-benzolsulfonsäureamid;
    N,N-Diethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    1-[3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonyl]-piperidin-4-carbonsäure;
    5-Methyl-2-[5-(morpholin-4-sulfonyl)-2-propoxy-phenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    N-(2-Hydroxyethyl)-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-(2-Hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-N-propyl-benzolsulfonsäureamid;
    N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxy-benzolsulfonsäureamid;
    N-Allyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
    N-Allyl-N-cyclopentyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
    N-Allyl-N-ethyl-3-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzolsulfonsäureamid;
    2-[2-Ethoxy-4-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-4-methoxy-phenyl}-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäureamid;
    4-Ethoxy-N-(4-ethoxyphenyl)-2-methoxy-5-(5-methyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-benzolsulfonsäureamid;
    4-Ethoxy-N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzolsulfonsäureamid;
    N-(2-Methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
    N,N-Bis-(2-methoxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
    2-[5-(4-Hydroxypiperidin-1-sulfonyl)-2-ethoxyphenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[5-(4-Hydroxymethylpiperidin-1-sulfonyl)-2-ethoxy-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-{2-Ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-1-sulfonyl]-phenyl}-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-ethyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid;
    3-(5-Ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)-4-ethoxybenzolsulfonsäureamid;
    N-(2-Hydroxyethyl)-3-(5-ethyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxy-N-propyl-benzolsulfonsäureamid;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazol[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid-Trihydrat;
    2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Dihydrochlorid.
  • Insbesonders bevorzugt verwendete Verbindungen sind in der Tabelle A aufgeführt: Tabelle A:
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und der Tabelle A sowie ihre Herstellung sind in WO 99/24433 beschrieben. Auf die Offenbarung der WO 99/24433 wird ausdrücklich Bezug genommen.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung beispielsweise primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphethamine) „interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz sowie die Kombination von PDE 5-Inhibitoren allgemein und insbesondere von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten mit Standardtherapeutika in den genannten Indikationen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Therapeutika zur Behandlung der oben genannten Krankheitsbilder. Dabei kann die Kombination frei erfolgen, wobei der cGMP PDE Inhibitor und das oder die weiteren Therapeutika in getrennten Arzneiformen verabreicht werden. Auch eine zeitlich separierte Gabe der Kombinationspartner ist möglich. Alternativ erfolgt die gemeinsame Verabreichung als fixe Kombination, in der die Kombinationspartner Bestandteil einer Arzneiform sind oder eng zusammenliegend in einer gemeinsamen Verpackung enthalten sind.
  • Als zu kombinierendes Therapeutikum eignet sich zum einen die Inhalation von Sauerstoff oder NO, wobei die Inhalation auch einschleichend, ausschleichend und pulsativ sein kann.
  • Als weitere zu kombinierende Therapeutika sind Diuretika, Antiarrhythmika, Calciumkanalblocker und Vasoldilatatoren geeignet. Als Diuretikum sind beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Piretamid, Torasemid, Kaliumcanrenoat oder Spironolacton geeignet. Als Antiarrhytmika können beispielsweise Chinidinhydrogensulfat Tetrahydrat, Disopyramidphosphat, Ajmalin, Prajmaliumbitartrat, Lidocain, Mexiletin-HCl, Propafenon-HCl, Flecainidacetat, Amiodaron-HCl, Sotalol-HCl, Ipratropiumbromid oder Adenosin verwendet werden. Die Applikation der Antiarrhytmika kann dabei oral erfolgen oder wie im Beispiel von Ajmalin, Lidocainoder Adenosin intravenös. Geeignete Calciumkanalblocker sind beispielsweise Nitrendipin, Isradipin, Felodipin, Nilvadipin, Nifedipin, Nisoldipin, Lacidipin, Lercanidipin HCl, Manidipin 2 HCl, Nicardipin HCl oder Amlodipin, beispielsweise als Amlodipinmaleat, Amlodipinmesilat Hydrat oder Amlodipinbesilat. Geeignete Vasodilatatoren sind beispielsweise Nitroprussidnatrium Dihydrat, Minoxidil oder Dihydralazin, beispielsweise als Dihydralazinsulfat oder Dihydralazinmesilat.
  • Andere kombinierbare Therapeutika sind Prostanoide wie beispielsweise PGI2 und Derivate sowie Prostacyclin und seine Analoge, Epoprostenol, Beraprost, Iloprost, Treprostinil Natrium, Endothelin Rezeptor Antagonisten wie beispielsweise Bosentan sowie Adrenomedullin. In Abhängigkeit von den pharmakokinetischen Eigenschaften werden die zu kombinierenden Therapeutika auch per Inhalation oder parenteral zugeführt.
  • Andere kombinierbare Therapeutika sind Antikoagulantien wie Warfarin sowie weitere Phosphodiesterase – Inhibitoren, beispielsweise PDE Inhibitoren, PDE4 Inhibitoren, PDE5 Inhibitoren; beispielsweise aus den WO 2004022557, WO 2004019945, WO 2004018457, WO 2004018450, WO 2004018449, WO 2004017974, WO 2003074055, WO 2003070279, WO 2002085906, WO 2002085885, WO 2004018465, Sildenafil oder Tadalafil.
  • Weitere kombinierbare Therapeutika sind Herzglykoside, beispielsweise Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin oder Digitoxin.
  • Weitere kombinierbare Therapeutika sind Betablocker wie Atenolol, Propanolol, Pindolol, Bisoprolol, Metoprolol. Auch Celiprolol, Talinolol, Acebutolol HCl, Oxprolol, Nadolol, Penbutololsulfat, Carteolol HCl, Bupranolol HCl oder Mepindololsulfat sind möglich.
  • Weitere kombinierbare Therapeutika sind Alpha – Rezeptorenblocker wie beispielsweise Doxazosin, Prazosin oder Terazosin.
  • Weitere kombinierbare Therapeutika sind ACE Inhibitoren wie beispielsweise Enalaprilmaleat, Captopril, Lisinopril Dihydrat, Quinapril HCl, Fosinopril Natrium, Trandolapril, Benazepril HCl, Ramipril oder Cilazapril.
  • Weitere kombinierbare Therapeutika sind Angiotensin II – Rezeptor – Antagonisten wie Losartan kalium, Irbesartan, Valsartan, Candesartancilexetil, Eprosartan, Telmisartan oder Olmesartanmedoxomil.
  • Weitere kombinierbare Therapeutika sind Nitrate oder NO – Donatoren wie Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat oder Molsidomin.
  • Für die erfindungsgemäße Verwendung der genannten Verbindungen zur Behandlung der genannten Krankheitszustände können die verschiedenen Applikationsrouten genutzt werden, beispielsweise oral, sublingual, bukkal, allgemein über die Mundschleimhaut, nasal, inhalativ, rektal, transdermal oder im engeren Sinne parenteral. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Auch die Applikation als Implantat ist möglich. Bevorzugt sind die orale, intravenöse und inhalative Applikation.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applika tionsformen, die die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in kristalliner und/oder amorpher und/oder gelöster Form enthalten. Hierzu zählen überzogene oder nicht überzogene Tabletten, hartkapseln aus Gelatine, HPMC, Pullulan oder anderen Materialien, Weichgelatinekapseln, Kautabletten, Brausetabletten, Tabletten zur Herstellung einer Lösung oder Suspension, im Mund zerfallende Arzneiformen wie Tabletten, Filme oder Lyophilisatplättchen, Pulver, Granulate, Pellets, Kaugummis, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen sowie halbfeste orale Arzneiformen wie Gele. Für die Applikation erfindungsgemäßer Verbindungen, insbesondere solcher mit kurzer Halbwertszeit, sind ferner kontrolliert freisetzende Formulierungen geeeignet. Hierzu zählen beispielsweise Gerüsttabletten, Erosionsmatrixtabletten, Tabletten oder Minitabletten mit diffusionskontrollierendem oder magensaftresistentem Überzug, Kapseln mit Pellets, Granulat oder Tabletten mit diffusionskontrollierendem oder magensaftresistentem Überzug, kapseln mit erodierenden Pellets, Granulat oder Tabletten sowie osmotisch freisetzende Tabletten. Verbindungen kurzer Halbwertszeit sind solche, deren Halbwertszeit nach Applikation weniger als 8 Stunden beträgt. Eine genaue Beschreibung kontrolliert freisetzender Formulierungen sowie deren Herstellung wird im Abschnitt retardierte Arzneiformen zur kontrollierten Freisetzung einer der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen und einem weiteren Therapeutikum abgegeben (siehe unten).
  • Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen unter anderem Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Auch die nadelfreie Injektion der erfindungsgemäßen Verbindungen ist möglich.
  • Für die inhalative Appliation der erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich Lösungen oder Suspensionen zur Anwendung in Verneblergeräten, mit Pulver gefüllte Kapseln oder Pulver zur Anwendung in Inhalatoren sowie Dosieraerosole, beispielsweise Druckgaspackungen mit Suspensionen oder Lösungen zur Inhalation.
  • Für die weiteren Applikationsrouten eignen sich zum Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme oder Kapseln, rektal anzuwendende Suppositorien oder Klysmen, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), sowie Implantate oder Stents.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchsstoffe.
  • Zur Verarbeitung einer der genannten Verbindungen und eines weiteren Therapeutikums zu einer gemeinsamen oralen Darreichungsform (fixe Kombination) eignen sich alle oben angeführten Darreichungsformen. Bei wechselseitiger Beeinträchtigung der Stabilität können die Kombinationspartner in der Arzneiform räumlich separiert werden. Hierzu werden zum Beispiel getrennte Granulate oder Pellets in Kapseln abgefüllt oder zwei Granulate zu einer Einschicht- oder Zweischichttablette verpresst. Daneben ist es auch möglich, mindestens einen der Kombinationspartner oder ein Pulver, Granulat oder Pelletzubereitung mindestens eines Kombinationspartners mit Polymer zu überziehen und nachfolgend in eine Tablette oder Kapsel weiterzuverarbeiten.
  • In bestimmten Fällen der genannten Kombinationen kann eine verzögerte, kontrollierte Freisetzung der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen, des oder der weiteren Therapeutikum(s) oder aller Komponenten besonders vorteilhaft sein. Dies kann zu einem verbesserten pharmakologischen Effekt führen, das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen verringern oder zu einer Therapievereinfachung für den Patienten beitragen. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Formulierungen, die eine der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen und eines der genannten weiteren Therapeutikas enthalten und beide Bestandteile oder einen der beiden Bestandteile in kontrollierter Form abgeben. Dabei können sowohl die erfindungsgemäße Verbindung als auch das weitere Therapeutikum auch nur teilweise in kontrollierter Form abgegeben werden, während der andere Anteil schnell freigesetzt wird. Bevorzugt sind dabei Kombinationen, bei denen die erfindungsgemäße Verbindung und/oder das weitere Therapeutikum eine Halbwertszeit von weniger als 8 Stunden aufweisen und in kontrolliert freisetzender Formulierung vorliegen. Ganz besonders bevorzugt sind dabei Kombinationen mit kontrolliert freisetzender Formulierung von Vardenafil, Sildenafil, Furosemid, Piretanid, Metoprolol, Pindolol, Propranolol, Nifedipin, Nisoldipin, Isradipin, Felodipin, Nilvadpipin, Nitrendipin, Chinidinhydrogensulfat, Disopyramidphosphat, Isosorbidmononitrat und Isosorbiddinitrat.
  • Als kontrolliert freisetzende Formulierungen sollen dabei solche verstanden werden, die den Wirkstoff mit einer mittleren Freisetzungsrate von 80 % in mehr als 45 Minuten abgeben. Besonders bevorzugt sind Arzneimittelformulierungen, die den Wirkstoff kontrolliert mit einer mittleren Freisetzungsrate zwischen 80 % in 2 Stunden und 80 % in 16 Stunden abgeben. Zur Ermittlung der mittleren Freisetzungsrate werden die Arzneimittelformulierungen der vorliegenden Erfindung in der „Apparatur 2" der USP geprüft (The United States Pharmacopeia). Als Testmedium wird 900 ml Phosphatpuffer mit pH 6,8 unter Zusatz von 0.1 % Natriumlaurylsulfat verwendet. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers beträgt 75 Umdrehungen pro Minute. Proben werden durch ein 8 μm Filter gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Die auf diese Weise als aufgelöst bestimmte Wirkstoffmenge wird in Gewichts-Prozent der eingesetzten Wirkstoffmenge umgerechnet.
  • Zur kontrollierten Freisetzung einer der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen und einem weiteren Therapeutikum werden zweiseitig retardierte Arzneiformen verwendet. Diese stellen eine Kombination einer kontrolliert freisetzenden Formulierung einer der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Vardenafil mit einer kontrolliert freisetzenden Formulierung eines weiteren Therapeutikums, beispielsweise Metoprolol oder Furosemid dar. Hierzu eignen sich beispielsweise Kapseln, die zwei Arten von Pellets, Minitabletten oder Tabletten enthalten, nämlich solche, die eine der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen und solche, die das weitere Therapeutikum kontrolliert freisetzen. Eine weitere Möglichkeit stellen Retardtabletten dar, die aus mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffschichten bestehen. Eine davon setzt eine der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen kontrolliert frei, eine andere das weitere Therapeutikum. Daneben sind auch osmotisch freisetzende Tabletten möglich. Diese enthalten in der Wirkstoffschicht beide Kombinationspartner. Optional ist auch noch eine osmotisch wirksame, wirkstofffreie Quellschicht möglich. Die resultierende Ein- bzw. Zweischichttablette wird mit einem wasserunlöslichen, aber permeablen Lack, beispielsweise aus Celluloseacetat, überzogen und auf der wirkstoffhaltigen Seite mit mindestens einem Loch zur Wirkstofffreigabe versehen.
  • Soll nur einer der Kombinationspartner (eine der genannten erfindungsgemäßen Verbindungen oder das weitere Therapeutikum) kontrolliert freigesetzt werden, werden einseitig retardierte Arzneiformen verwendet. Einseitig retardierte Arzneiformen sind beispielsweise Kapseln, die den kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner in Form von Pellets, Minitabletten oder Tabletten enthalten und den schnell freizusetzenden Kombinationspartner in Form eines Pulvers, Komprimates, Tablette oder Pellet. Eine weitere Möglichkeit stellen Retardtabletten dar, die aus mindestens zwei unterschiedlichen Wirkstoffschichten bestehen. Die eine enthält den kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner. Dessen Freisetzung wird durch beispielsweise durch Einbettung in eine unlösliche Matrix oder erodierbare Matrix kontrolliert. Eine andere Wirkstoffschicht der Tablette enthält den nicht kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner in üblicher schnell freisetzender Form. Eine weitere Möglichkeit stellen einschichtig aufgebaute Retardtabletten dar. Diese enthalten den kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner in Form von Diffusionspellets sowie den nicht zu retardierenden. Daneben sind osmotisch freisetzende Tabletten möglich. Diese sind beispielsweise dreischichtig aufgebaut und enthalten eine erste Schicht mit dem nicht kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner, eine zweite Schicht mit dem kontrolliert freizusetzenden Kombinationspartner und eine osmotisch wirksame, wirkstofffreie Quellschicht. Die resultierende Dreischichttablette wird mit einem wasserunlöslichen, aber permeablen Lack, beispielsweise aus Celluloseacetat, überzogen und auf der wirkstoffhaltigen Seite mit mindestens einem Loch zur Wirkstofffreigabe versehen.
  • Zur Formulierung kontrolliert freisetzender Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines weiteren Therapeutikums zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel eignen sich insbesondere diffusionskontrollierte Pellets. Zur Herstellung der diffusionskontrollierten Pellets werden beispielsweise Neutralpellets aus Saccharose oder mikrokristalliner Cellulose mit einer Mischung des Wirkstoffes, üblichen Bindemitteln, erforderlichenfalls einer Säure und weiteren üblichen Hilfstoffen beschichtet und anschließend mit einem Diffusionslack, der einen Weichmacher enthalten kann, überzogen. Als Bindemittel werden bevorzugt Hydroxypropylmethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon verwendet. Ebenso können andere natürliche, synthetische oder halbsynthetische Polymere wie beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyvinylalkohole oder Gelatine eingesetzt werden. Als Diffusionslack eignet sich besonders Ethylcellulose, wie sie z.B. als wässrige Dispersion unter der Bezeichnung Aquacoat® oder Surelease® im Handel ist. Aber auch andere Materialien wie Poly-[(methacrylsäure)(ethylacrylat)] (1:1) oder andere Acrylate (Eudragit®), Celluloseacetat oder Celluloseacetatbutyrat können verwendet werden. Als Weichmacher eignen sich beispielsweise Phthalsäurederivate (z.B. Dimethylphthalat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat), Citronensäurederivate (z.B. Triethylcitrat, Tributylcitrat, Acetyltriethylcitrat), andere Ester (z.B. Diethylsebacat, Triacetin), Fettsäuren und Derivate (Glycerolmonostearat, acetylierte Fettsäureglyceride, Rizinusöl und andere native Öle, Miglyol), Polyole (Glycerol, 1,2-Propandiol, Polyethylenglycol unterschiedlicher Kettenlänge). Des weiteren werden Art und Menge des Weichmachers so eingestellt, dass die oben definierte erfindungsgemäße Freisetzung und die erforderliche Stabilität der Pellets erreicht werden. Die Einstellung der oben definierten Freisetzung erfolgt ferner durch Steuerung der Porengröße des Diffusionslackes und/oder seiner Dicke. Als Porenbildner zur Steuerung der Porengröße können gegebenenfalls lösliche Polymere, wie z.B. Polyethylenglycole, Polyvinylpyrolidone, Hydroxypropylmethylcellulosen, Carboxymethylcellulosen oder deren Salze, Methylcellulosen, Dextrine, Maltodextrine, Cyclodextrine, Dextrane oder andere lösliche Verbindungen, wie z.B. Salze (Kochsalz, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid usw.), Harnstoff, Zucker (Glucose, Saccharose, Fructose, Lactose usw.), Zuckeralkohole (Mannit, Sorbit, Lactitol usw.) eingesetzt werden. Der Anteil des Porenbildners an der Lackmenge beträgt dabei 0 bis 50 % (G/G) (G = Masse). Bei den Pellets ist es besonders wichtig, ein bestimmtes Gewichts-Verhältnis von wirkstoffüberzogenen Pellets zur Diffusionsmembran sowie ein bestimmtes Verhältnis von Diffusionslack zur Weichmachermenge zu verwenden. Teile des eingesetzten Weichmachers können während des Lackierens und Nachtemperns abdunsten. Bei Änderung der Randbedingungen ist eine Veränderung der Beschichtungsmenge an Diffusionslack erforderlich. So ist beispielsweise eine höhere Beschichtungsmenge erforderlich, wenn die gewünschte Freisetzungsrate verringert wird, die Menge Porenbildner erhöht wird oder bei bestimmten Weichmachern der Weichmacheranteil verringert wird. Eine niedrigere Beschichtungsmenge ist erforderlich, wenn die gewünschte Freisetzungsrate erhöht wird, die Menge Porenbildner erniedrigt wird oder bei bestimmten Weichmachern der Weichmacheranteil erhöht wird. Die Diffusionspellets können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff in Wasser suspendiert bzw. löst und mit einer konzentrierten Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung verdickt. Die so erhaltene Suspension oder Lösung wird in einer Wirbelschichtanlage in einem Sprühprozess auf Neutralpellets aufgezogen. Es folgt die Beschichtung der Pellets mit einer Diffusionsmembran bevorzugt in einer Wirbelschichtanlage durch Aufsprühen beispielsweise einer wässrigen Ethylcellulosedispersion oder organischen Ethylcellulose – Lösung, die einen geeigneten, physiologisch verträglichen Weichmacher enthält. Die Pellets werden anschließend bei Temperaturen von 50 bis 125°C, vorzugsweise 60 bis 110°C getempert. Dabei führen höhere Temperaturen der Temperung dazu, dass zur Erzielung der erfindungsgemäßen Freisetzung eher niedere Lackauftragsmengen ausreichen und die entstehenden Pellets bei Lagerung physikalisch stabiler sind. Die Dicke der Diffusionsmembran, Weichmachertyp, Weichmachermenge und Pelletgröße werden so gewählt, dass eine Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes von 80 % in mehr als 45 Minuten, bevorzugt zwischen 80 % in 2 Stunden bis 16 Stunden resultiert. Die einer Tagesdosis entsprechende Menge Pellets wird in eine Hartgelatinekapsel gefüllt. Neben der beschriebenen Beschichtung von Neutralpellets sind auch andere Methoden der Pelletherstellung gangbar wie die Feuchtextrusion und Ausrunden, die Rotorgranulation, die Wirbelschichtagglomeration oder die thermische Extrusion. Alternativ können auch Minitabletten mit einem Durchmesser von 1–4 mm hergestellt werden. Nachfolgend werden die wirkstoffhaltigen Pellets oder Minitabletten wie beschrieben mit einer Diffusionsmembran überzogen.
  • Zur Formulierung kontrolliert freisetzender Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines weiteren Therapeutikums zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel eignen sich in einer anderen Ausgestaltungsform der erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierung Tabletten, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers enthalten. Die Größe dieser Tabletten ist so bemessen, dass eine oder mehrere Tabletten im Inneren der Kapsel Platz finden. Die Tabletten können in nicht überzogener Form in die Kapsel gefüllt werden oder zuvor mit einem Lack überzogen werden, beispielsweise einem in Magensaft unlöslichen Lack.
  • Tabletten zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers enthalten, werden wie folgt hergestellt. Diese sogenannten Matrixformulierungen enthalten zweckmäßig von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,2 bis 60 Gew.-% des Wirkstoffs. Der Mengenanteil der Matrix des wasserquellbaren Polymers beträgt zweckmäßig von 10 bis 95 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Arzneizubereitungen in Form von Erosionstabletten. Diese Tabletten sind dadurch gekennzeichnet, dass sie neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen sowie Tablettierhilfsstoffen, eine bestimmte Menge an wasserquellbaren, hydrogelbildenden Polymeren enthalten, wobei diese Polymere eine Viskosität von mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 cps (gemessen als 2 %ige wässrige Lösung bei 20°C) haben müssen. Übliche Hilfs- und Trägerstoffe sind beispielsweise Laktose, mikrokristalline Cellulose, Mannit oder Calciumphosphate. Übliche Tablettierhilfsmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®). Diese liegen im Falle des Magnesiumstearats zweckmäßig in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-%, im Falle des hochdispersen Siliciumdioxids zweckmäßig in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% vor. Als wasserlösliche, hydrogelbildende Polymere werden bevorzugt Hydroxypropylcellulosen, Hydroxypropylmethylcellulosen (HPMC), Methylcellulosen, Carboxymethylcellulose, Alginate, Galaktomannane, Polyacrylsäuren, Polymethacrylsäuren oder Copolymerisate aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, Guar, Agar, Pektin, Tragant, Gummi arabicum, Xanthan bzw. Mischungen dieser Substanzen eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von HPMC. Hierbei sollten die erfindungsgemäßen Erosionstabletten bevorzugt mindestens 10 Gew.-% eines Hydroxypropylmethylcellulosetyps bezogen auf die Masse einer Tablette enthalten, dessen Viskosität (gemessen als 2 %ige wässrige Lösung bei 20°C) mindestens 15, bevorzugt mindestens 50 cps beträgt. Die Arzneimittelformulierung, die den Wirkstoff in einer Matrix eines wasserquellbaren Polymers umfasst, wird hergestellt, indem man den Wirkstoff, das Polymer und geeignete Hilfs- und Trägerstoffe (wie oben beschrieben) sowie übliche Tablettierhilfsmittel (wie oben beschrieben) mischt und direkt tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff, das wasserquellbare Polymer und geeignete Trägerstoffe in der Wirbelschicht zu granulieren. Dabei wird die Menge und Viskosität des wasserquellbaren Polymers so gewählt, dass Tabletten mit den oben beschriebenen mittleren Freisetzungsgeschwindigkeiten der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines weiteren Therapeutikums resultieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, vermischt und tablettiert. Die Tablette wird gegebenenfalls noch lackiert. Zur nachfolgenden Füllung einer Kapsel sind Erosionstabletten mit einem Durchmesser von 3 mm bis 7 mm bevorzugt.
  • Der nicht zu retardierende Kombinationspartner kann als Pulver, Granulat, Pellet oder Tablette in die Kapsel eingebracht werden. Hierzu eignen sich übliche schnell freisetzende Formulierungen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Arzneimittelformulierung liegen die Kombinationspartner in einer Zweischichttablette vor. Diese besteht aus zwei kontrolliert freisetzenden Schichten oder aus einer kontrolliert und einer schnell freisetzenden Schicht.
  • Die Formulierung der jeweils kontrolliert freisetzenden Schicht orientiert sich an den Prinzipien, die oben für die Matrixformulierung zur nachfolgenden Abfüllung in eine Kapsel dargelegt wurde. Zur Formulierung der jeweils schnell freisetzenden Schicht wird der Wirkstoff mit geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen (wie oben beschrieben) sowie üblichen Tablettierhilfsmitteln (wie oben beschrieben) gemischt und direkt tablettiert. Ferner ist es möglich, den Wirkstoff und geeignete Trägerstoffe in der Wirbelschicht, im Mischgranulator oder im Walzenkompaktor zu granulieren. Das trockene Granulat wird gesiebt, mit einem Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, vermischt und tablettiert. Zur Tablettierung eignet sich insbesondere eine mit 2 Füll- und Pressstationen versehene Zweischichtpresse. Die Tablette wird gegebenenfalls noch lackiert. Um eine zu hohe initiale Freisetzungsrate eines der Kombinationspartner zu verhindern, kann die Zweischichttablette auch noch mit einer dritten, wirkstofffreien Schicht versehen werden.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Arzneimittelformulierung liegen die Kombinationspartner in einer Einschichttablette vor. Diese enthält einen Kombinationspartner in kontrolliert freisetzender Formulierung und den anderen Kombinationspartner in schnell freisetzender Form. Als kontrolliert freisetzende Formulierung zur nachfolgenden Einarbeitung in eine Einschichttablette eignen sich insbesondere die oben beschriebenen diffusionskontrollierten Pellets. Diese werden mit dem in schnell freisetzender Form zu kombinierenden Wirkstoff und weiteren Hilfsstoffen, Trägerstoffen und Tablettierhilfsmitteln gemischt und zu einer Einschichttablette verpresst. Auch eine Granulation des schnell freisetzenden Hilfsstoffes sowie eine nachfolgende Lackierung der Tablette sind möglich.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Arzneimittelformulierung der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem. Solche osmotischen Arzneimittelfreisetzungssysteme sind grundsätzlich im Stand der Technik bekannt und werden z.B. ausführlich abgehandelt in Richard W. Baker, "Osmotic Drug Delivery: A Review of the Patent Literature", Journal of Controlled Release 35 (1995) 1–21. Die Arzneimittelformulierung als osmotisches Arzneimittel-Freisetzungssystem besteht bevorzugt aus
    • a) einem Kern, der die Wirkstoffe, gegebenenfalls ein hydrophiles polymeres Quellmittel und gegebenenfalls einen wasserlöslichen Stoff zur Induzierung der Osmose enthält, und
    • b) einer für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Hülle
    • c) einer Öffnung durch die Hülle b) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende Körperflüssigkeit.
  • Dieses spezielle osmotische Arzneimittelfreisetzungssystem ist grundsätzlich im Stand der Technik beschrieben, beispielsweise in der DE-A-2 328 409 oder der US-A-3 85 770. Bezüglich der Materialien für die Hülle sei auf die EP-A-0 277 092 und die dort erwähnten US-A-3 916 899 und US-A-3 977 404 Bezug genommen.
  • Bezüglich geeigneter hydrophiler polymerer Quellmittel sei beispielsweise auf die in der EP-A-0 277 092 sowie der WO 96/40080 genannten polymeren Quellmittel verwiesen. Beispielsweise können Ethylenoxidhomopolymerisate (Polyethylenglycol) mit verschiedenen Polymerisationsgraden, die beispielsweise unter der Bezeichnung Polyox bekannt sind, mit Molekulargewichten zwischen 100.000 bis 8.000.000 sowie Vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisate sowie weitere in der US-A-3 865 108, US-A-4 002 173 und US-A-4 207 893 genannte wasserquellbare Polymere verwendet werden. Wasserlösliche Stoffe zur Induzierung der Osmose sind im Prinzip alle wasserlöslichen Stoffe, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, die z.B. in den Pharmacopöen oder in "Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 1990–1995, Springer Verlag" sowie Remington's Pharmaceutical Sciences als wasserlösliche Hilfsstoffe erwähnt sind. Spezielle wasserlösliche Stoffe sind Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit hoher Wasserlöslichkeit wie z.B. Kohlenhydrate wie Zucker etc. Die Herstellung einer Öffnung in die Hülle der Tablette ist an sich im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in den US Patentschriften 3 485 770 und 3 916 899 beschrieben. Die Einstellung der Freisetzungsrate erfolgt durch Art und Menge des die Hülle bildenden semipermeablen Materials, durch Art und Menge des ggf. enthaltenen hydrophilen polymeren Quellmittels sowie des gegebenenfalls vorhandenen wasserlöslichen Stoffes zur Induzierung des Osmose. Die Kombinationspartner der vorliegenden Erfindung können in unterschiedlicher Weise in ein osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem eingebracht werden. Zur kontrollierten Abgabe beider Wirkstoffe werden diese mit den Hilfsstoffen gemischt und zu einer gemeinsamen Wirkstoffschicht verpresst. Soll nur ein Kombinationspartner kontrolliert freigegeben werden, kann dieser entweder separat in die Lackhülle der Tablette eingebracht werden oder der nicht kontrolliert freizugebende Wirkstoff wird zu eine separaten Wirkstoff schicht verpresst, welche zunächst vor dem kontrolliert freizugebendem Kombinationspartner aus dem Arzneimittelfreisetzungssystem freigepumpt wird.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen der erfindungsgemäßen Verbindung von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.1 bis 30 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann in jedem Fall auch einschleichend erfolgen.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
    •
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Beispiel 1
  • 2-[2-Ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on wird entsprechend dem Beispiel 16 in WO 99/24433 hergestellt. Die Verbindung wird auf eine mittlere Teilchengröße von 3,8 μm mikronisiert. Pro Tablette wird 5 mg dieses Pulvers mit 80 mg Mikrokristalliner Cellulose und 6 mg Croscarmellose Natrium gemischt, trocken granuliert, mit 1 mg Magnesiumstearat und 0.5 mg hochdispersem Siliciumdioxid nachgemischt und zu Tabletten von 92.5 mg verpresst. Die Tabletten werden zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie eingesetzt.
  • Beispiel 2
  • 2-[2-Ethoxy-5-(4-ethyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazol[5,1-f][1,2,4]triazin-4-on Hydrochlorid-Trihydrat wird entsprechend dem Beispiel 336 in WO 99/24433 hergestellt. Das Pulver wird mikronisert und mit der fünffachen Menge an Mirkokristalliner Cellulose gemischt. 142 mg dieser Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Die Kapseln werden eingeblistert und zusammen mit einem Beipackzettel in einen Umkarton verpackt.
  • Auf dem Beipackzettel wird angegeben, dass die Kapseln zur Behandlung von Höhenkrankheit angewendet werden. Beispiel 3
    Vardenafil hydrochlorid trihydrat 119 g
    Natriumchlorid 9.00 kg
    Milchsäurelösung 20 % 5.00 kg
    2-M-Natriumhydroxidlösung ad pH 4.0 0 bis 10 kg
    Wasser für Injektionszwecke bis Gesamteinsatzmenge
    Gesamtmenge 1005.1 kg
  • Die Lösung wird sterilfiltriert, in Infusionsflaschen zu 50 ml abgefüllt, mit einem Infusionsstopfen verschlossen, zugebördelt und im Endbehältnis bei 121°C über 15 Minuten sterilisiert. Die Infusion wird Patienten mit portopulmonaler Hypertension langsam über 12 Stunden hinweg mit einer Infusionspumpe appliziert.
  • Beispiel 4
  • 10 kg mikronisiertes Tadalafil wird mit 40 kg Lactosemonohydrat gemischt und zu 25 mg in Kapseln abgefüllt. Die Kapseln werden von Patienten mit COPD in ein Pulverinhaliergerät eingesetzt und inhaliert.
  • Beispiel 5
  • Im Direkttablettierverfahren wird eine Zweischichttablette wie folgt hergestellt: 20,85 kg Telmisartan Natriumsalz und 174,15 kg sprühgetrocknetes Mannit werden gemischt, gesiebt und nach Zusatz von 5 kg Magnesiumstearat nochmals gemischt. Die Mischung wird für die Schicht A der Zweischichttablette verwendet. 10 kg mikronisiertes Vardenafil, 64,6 kg sprühgetrocknetes Mannit und 100 kg mikrokristalline Cellulose werden gemischt, gesiebt und nach Zusatz von 5,4 kg Magnesiumstearat nochmals gemischt. Die Mischung wird für die Schicht B der Zweischichttablette verwendet. Beide Mischungen werden mit Hilfe einer Zweischichttablettenpresse zu runden Zweischichttabletten von 11 mm Durchmesser verpresst, die aus 200 mg der Schicht A (entsprechend 20 mg Telmisartan) und 180 mg der Schicht B (entsprechend 10 mg Vardenafil) bestehen. Die Zweischichttabletten werden in HDPE – Flaschen abgefüllt und mit einem Beipackzettel versehen, in dem die Verwendung der Zweischichttablette zur Behandlung von pulmonaler Hypertonie, COPD und Asthma bronchiale festgestellt wird.
  • Beispiel 6
  • Im Walzgranulierverfahren wird eine Zweischichttablette wie folgt hergestellt: 32 kg Propranololhydrochlorid, 40,8 kg mikrokristalline Cellulose und 40 kg Lactosemonohydrat werden gemischt, gesiebt, über eine Walze trocken granuliert und nach Zusatz von 0,8 kg hochdispersem Siliciumdioxid, 4,8 kg Talkum und 1,6 kg Magnesiumstearat nochmals gemischt. Die Mischung wird für die Schicht A der Zweischichttablette verwendet. 18,964 kg Vardenafilhydrochlorid Trihydrat, 87,836 kg mikrokristalline Cellulose, 48 kg Hydroxypropylmethylcellulose des Typs USP 2208 und der Viskositätsstufe 100 cP werden gemischt, gesiebt, über eine Walze trocken granuliert und nach Zusatz von 1,6 kg hochdispersem Siliciumdioxid und 3,6 kg Magnesiumstearat nochmals gemischt. Beide Mischungen werden mit Hilfe einer Zweischichttablettenpresse zu runden Zweischichttabletten von 10 mm Durchmesser verpresst, die aus 150 mg der Schicht A (entsprechend 40 mg Propranololhydrochlorid) und 200 mg der Schicht B (entsprechend 20 mg Vardenafil) bestehen. Die Zweischichttabletten werden zur Behandlung von Rechtsherz-, Linksherz- und Globalinsuffizienz verwendet.
  • Die PDE- bzw. PDE 5-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kann wie folgt bestimmt werden:
  • PDE 5-Inhibitionstest
  • Zur Testung der inhibierenden Wirkung wird der "Phosphodiesterase [3H] cGMP-SPA enzyme assay" der Firma Amersham Life Science verwendet. Der Test wird nach dem vom Hersteller angegebenen Versuchsprotokoll durchgeführt. Es wird humane rekombinante PDE 5 verwendet, die in einem Bacculovirussystem exprimiert wurde. Es wird die Substanzkonzentration gemessen, bei der die Reaktionsgeschwindigkeit um 50% vermindert ist.
  • Die Ausführungsbeispiele 1 und 2 zeigen in diesem Test IC50-Werte von 0.6 bzw. 0.7 nM.
  • PDE-Inhibitionstests
  • Rekombinante PDE1C (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020, Loughney et al., J. Biol. Chem. 1996, 271, 796–806), PDE2A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman et al., Gene 1997, 191, 89–95), PDE3B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_000922, Miki et al., Genomics 1996, 36, 476–485), PDE4B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte et al., Gene 1993, 129, 239–247), PDE5A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney et al., Gene 1998, 216, 139–147), PDE7B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_018945, Hetman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472–476), PDE8A (GenBank/EMBL Accession Number: AF_056490, Fisher et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 246, 570–577), PDE9A (Fisher et al., J. Biol. Chem. 1998, 273 (25), 15559–15564), PDE10A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_06661, Fujishige et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438–45), PDE11A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702–3707) wurden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus-Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9-Zellen exprimiert.
  • Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro-Wirkung an PDE9A in 100% DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorgelegt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE9A-Präparates hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE9A-Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70% des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1:10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). Das Substrat, [8-3H] guanosine 3',5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amer sham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL (0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μl eines in Assaypuffer gelösten PDE9A-Inhibitors (z.B. Verbindung aus Beispiel 1 in WO 2004/026286, 10 μM Endkonzentration) gestoppt. Direkt im Anschluss werden 25 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) hinzugefügt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. IC50-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
  • Die in vitro-Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE3B, PDE4B, PDE7B, PDE8A, PDE10A und PDE11A wird nach dem oben für PDE9A beschriebenen Testprotokoll mit folgenden Anpassungen bestimmt: Als Substrat wird [5',8-3H] adenosine 3',5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) verwendet. Die Zugabe einer Inhibitorlösung zum Stoppen der Reaktion ist nicht notwendig. Stattdessen wird in Anschluss an die Inkubation von Substrat und PDE direkt mit der Zugabe der Yttrium Scintillation Proximity Beads wie oben beschrieben fortgefahren und dadurch die Reaktion gestoppt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE1C, PDE2A und PDE5A wird das Protokoll zusätzlich wie folgt angepasst: Bei PDE1C werden zusätzlich Calmodulin 10–7 M und CaCl2 3 mM zum Reaktionsansatz gegeben. PDE2A wird im Test durch Zugabe von cGMP 1 μM stimuliert und mit einer BSA-Konzentration von 0.01% getestet. Für PDE1C und PDE2A wird als Substrat [5',8-3H] adenosine 3',5'-cyclic phosphate (I μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ), für PDE5A [8-3H] guanosine 3',5'-cyclic phosphate (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt.

Claims (15)

  1. Verwendung von PDE 5-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von: Primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphethamine) „interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00340001
    in welcher R1 für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Ethyl oder Propyl steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls bis zu zweifach gleich oder verschieden durch Hydroxy oder Methoxy substituiert ist, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidinyl-, Morpholinyl-, Thiomorpholinyl-Ring oder einen Rest der Formel
    Figure 00340002
    worin R6 Wasserstoff, Formyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Gruppen der Formeln -(CO)f-NR7R8 oder -P(O)(OR9)(OR10) substituiert ist, worin f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, oder R6 Cyclopentyl bedeutet, und die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, gegebenenfalls auch geminal, durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit bis jeweils zu 3 Kohlenstoffatomen oder Gruppen der Formeln -P(O)(OR11)(OR12) oder -(CO)i-NR13R14 substituiert sind, worin R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, i eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, und R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Hydroxy, Carboxyl oder durch einen Rest der Formel -P(O)OR15OR16 substituiert ist, worin R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeuten, und/oder die unter R3 und R4 aufgeführten, gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildeten Heterocyclen gegebenenfalls durch über N-verknüpftes Piperidinyl oder Pyrrolidinyl substituiert sind, und R5 für Ethoxy oder Propoxy steht, sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 2 von Verbindungen der Formel (Ia)
    Figure 00360001
    in welcher R1, R2, R3, R4 und R5 jeweils die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, sowie ihrer Salze und Solvate und der Solvate der Salze.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 3 von Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe mit den folgenden Strukturen:
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Figure 00390001
    Figure 00400001
  5. Verwendung von PDE 5 – Inhibitoren, insbesondere von Verbindungen nach Anspruch 4 und ganz besonders von bekannten 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten in Kombination mit einem oder mehreren Therapeutika zur Behandlung von: Primäre pulmonale Hypertension, sekundäre pulmonale Hypertension, pulmonale arterielle Hypertension, portopulmonale Hypertension, hepatopulmonales Syndrom, durch Medikamente ausgelöste pulmonale Hypertonie (Amphethamine) „interstitial lung disease", mit HIV auftretende pulmonale Hypertension, thromboembolische pulmonale Hypertension, pulmonale Hypertension bei Kindern und Neugeborenen, durch atmosphärische Hypoxie ausgelöste pulmonale Hypertension (Höhenkrankheit), COPD, Emphysem, chronisches Asthma Bronchiale, Mucoviszidose bedingte pulmonale Hypertonie, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz und Globalinsuffizienz.
  6. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass das oder die weiteren Therapeutika ausgewählt werden aus: Sauerstoff- oder NO-Inhalation, wobei die Inhalation auch einschleichend, ausschleichend und pulsativ sein kann, Gabe von Diuretika, Antiarrhythmika, Calciumkanalblockern, Vasodilatatoren Inhalative, orale, subkutane, transdermale oder intravenöse Gabe von Prostanoiden wie z.B. PGI2 und Derivaten, Prostacyclin and seinen Analogen, von Endothelin Rezeptor Antagonisten, intravenöse oder inhalativn Gabe von Adrenomedullin, Gabe von Antikoagulantien, Phosphodiesterase Inhibitoren, insbesondere PDE3 Inhibitoren, PDE4 Inhibitoren, PDE5 Inhibitoren; insbesondere aus den WO 2004022557, WO 2004019945, WO 2004018457, WO 2004018450, WO 2004018449, WO 2004017974, WO 2003074055, WO 2003070279, WO 2002085906, WO 2002085885, WO 2004018465, Sildenafil, Tadalafil, Milrinone Gabe von Herzglykosiden Gabe von Betarezeptorenblocker Gabe von Alpharezeptorenblocker Gabe von ACE Inhibitoren Gabe von Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten Gabe von Nitraten oder Molsidomin
  7. Applikation von Verbindungen nach Anspruch 1 unter Verwendung der oralen Applikationsroute.
  8. Applikation von Verbindungen nach Anspruch 1 unter Verwendung der intravenösen Applikationsroute.
  9. Applikation von Verbindungen nach Anspruch 1 unter Verwendung der inhalativen Applikationsroute.
  10. Applikation von Kombinationen nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass die Kombinationspartner appliziert werden auf einer Route ausgewählt aus: Oral, intravenös, inhalativ, wobei die Route der einzelnen Kombinationspartner gleich oder verschieden sein kann.
  11. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine überzogene oder nicht überzogene Tablette, eine Hartkapsel, eine Weichgelatinekapsel, Kautablette, Brausetablette, Tablette zur Herstellung einer Lösung oder Suspension, eine im Mund zerfallende Arzneiform, Pulver, Granulat, Pellets, Kaugummi, Lösung, Suspension oder Gel zur oralen Anwendung, Injektionslösung, Infusionslösung, Lyophilisat, Sterilpulver, Inhalationslösung oder -suspension zur Anwendung in Verneblergeräten, Kapsel oder Pulver zur Inhalation oder Dosieraerosol handelt.
  12. Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine kontrolliert freisetzende Arzneiform handelt.
  13. Arzneimittel enthaltend Kombinationen nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine überzogene oder nicht überzogene Tablette, eine Hartkapsel, eine Weichgelatinekapsel, Kautablette, Brausetablette, Tablette zur Herstellung einer Lösung oder Suspension, eine im Mund zerfallende Arzneiform, Pulver, Granulat, Pellets, Kaugummi, Lösung, Suspension oder Gel zur oralen Anwendung, Injektionslösung, Infusionslösung, Lyophilisat, Sterilpulver, Inhalationslösung oder -suspension zur Anwendung in Verneblergeräten, Kapsel oder Pulver zur Inhalation oder Dosieraerosol handelt.
  14. Arzneimittel gemäß Anspruch 12, wobei die Bestandteile der Kombination in der Arzneiform räumlich voneinander getrennt sind.
  15. Arzneimittel enthaltend Kombinationen nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, dass es sich um eine Arzneiform handelt, die zwei Kombinationspartner enthält, wobei mindestens einer der Kombinationspartner kontrolliert freigesetzt wird.
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