JP6588948B2 - Cns化合物の安定化製剤 - Google Patents
Cns化合物の安定化製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6588948B2 JP6588948B2 JP2017161044A JP2017161044A JP6588948B2 JP 6588948 B2 JP6588948 B2 JP 6588948B2 JP 2017161044 A JP2017161044 A JP 2017161044A JP 2017161044 A JP2017161044 A JP 2017161044A JP 6588948 B2 JP6588948 B2 JP 6588948B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formulation
- acid
- release
- component
- morindon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本出願は2010年3月31日付けで出願された米国仮出願第61/282,787号に基づく優先権を主張する。
)(IR)錠剤製剤である。IR投薬形態としては、Mobanは1日3回〜4回服用され、典型的な維持用量範囲は1日50mg〜100mgである。文献上で入手可能なモリンドンの薬物動態(pharmacokinetic)(PK)データは限られている。原薬は、筋肉内
(intramuscular)(IM)用量に対して60%〜70%のバイオアベイラビリティを有
することが報告されている。経口投与後に原薬は迅速に吸収され、tmaxは1時間〜1.5時間であることが観察されている。原薬は広範かつ急速に代謝され、経口用量での血漿中消失半減期は約2時間である。
ルス放出をもたらす製剤である。パルス放出は、XRとDRとの組合せ、又はIRとXR
との組合せ、又はIRとDRとの組合せ、又はIRとXRとDRとの組合せを用いて達成することができる。
の製剤を含有する投薬形態を包含する。錠剤は、浸透圧錠剤、マトリックス錠剤、二層錠剤及び多層錠剤、速崩性錠剤、並びに当該技術分野で一般に使用される他のタイプの錠剤であり得る。製剤はカプセル内のペレットの形態で与えることもできるが、この場合、カプセルを丸ごと飲み込んでも、又はカプセルを開いてペレットを軟らかい食物に振りかけるか、若しくは液体中に入れてから飲み込んでもよい。
他に規定のない限り、「a」又は「an」は「1つ又は複数」を意味する。
−エチル−6,7−ジヒドロ−2−メチル−5−(モルホリノメチル)インドール−4(5H)−オン、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルを意味する。「即時放出性製剤」とは、約1時間以内に約80重量%以上の医薬を放出する製剤を指す。
ス、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、(無水)ラクチトール、炭酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、マンニトール、ポリエチレンオキサイド、ソルビトール、スクロース、圧縮性糖(compressible sugar)、粉砂糖、キシリトール等の増量剤;タルク、デンプン、及びコロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸金属塩等の流動促進剤;タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ポロキサマー、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ワックス及びステアリン酸金属塩から選択される滑沢剤;ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、PEGグリセリルエステル、レシチン、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレンヒマシ油誘導体、ステアリン酸ポリエチレン及びソルビタンエステル等の湿潤剤及び溶解度向上剤が挙げられる。
物製品を製剤化するために使用することのできる親水性速度制御化合物、及び限られた水溶性を示すか、若しくは水溶性を示さない疎水性速度制御化合物等のpH非依存性ポリマー、又はpH依存性溶解度を示す腸溶性ポリマーから選択することができる。かかる化合物の非限定的な例を下記に示す:
親水性化合物:ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、アクリル酸誘導体(例えば、カルボマーホモポリマータイプA NF及びカルボマーホモポリマータイプB NF)、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸(及びその塩)、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース及びそれらの組合せ。
疎水性化合物:エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ワックス(例えば、カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックス)、硬化植物油、Compritol 888 ATO(ベヘン酸グリセリル)、Precirol ATO 5(パルミトステアリン酸グリセリル)、Gelucire 50/1等のPEGグリセリルエステル、Eudragit(登録商標)NE 30 D又はEudragit NM 30
D ポリ(アクリル酸エチル−co−メタクリル酸メチル)、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、Eudragit(登録商標)RS及びEudragit(登録商標)RL ポリ(アクリル酸エチル−co−メタクリル酸メチル−co−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル)、ポリ酢酸ビニル、酢酸プロピオン酸セルロース、並びにそれらの組合せ。
腸溶性化合物:Eudragit(登録商標)FS 30 D(ポリ(アクリル酸メチル−co−メタクリル酸メチル−co−メタクリル酸))、Eudragit(登録商標)L及びEudragit(登録商標)S(ポリ(メタクリル酸−co−メタクリル酸メチル))、Eudragit(登録商標)L 100−55(メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー)、Eudragit(登録商標)L 30 D−55(メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
ルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
上記に挙げた親水性ポリマー及び疎水性ポリマーを使用して、これらのモリンドン含有マトリックスを調製することができる。これらのマトリックスは、マトリックス錠剤、マトリックス多粒子の形態、又は基質上にコーティングされた層の形態で与えることができる。マトリックス製剤を作製するために使用され得るプロセスとしては、ローラー圧縮造粒、ミニ錠剤の直接圧縮、ホットメルト造粒、押出及び球形化による湿式造粒、ホットメルト押出、噴霧乾燥並びに凍結乾燥が挙げられる。
薬物含有層(複数も可)は、上記に挙げたものから選択される放出制御性ポリマーの層で更にコーティングしてもよい。薬物積層系の薬物含有層が任意の放出制御性ポリマーを含有せず、即時放出性である場合、本発明のMRプロファイルの達成には放出制御性コーティングが必要である。薬物含有層が上記のXRマトリックス層である場合、放出制御性コーティングは任意であり、放出プロファイルの更なる調節を可能にする。例えば、放出制御性コーティングを使用して、放出を調整するか(初めは遅く、後に速くする;又は初めは速く、後に遅くする)、又は放出の遅延をもたらすことができる。特に、(マトリックス又は即時放出性の)多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるpH非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Eudragit(登録商標)RS及びEudragit(登録商標)RL ポリ(アクリル酸エチル−co−メタクリル酸メチル−co−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル)、Eudragit(登録商標)NE 30 D又はEudragit NM 30 D ポリ(アクリル酸エチル−co−メタクリル酸メチル)、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、並びにそれらの組合せが挙げられる。
たらすことができる:Eudragit(登録商標)FS 30 D(ポリ(アクリル酸メチル−co−メタクリル酸メチル−co−メタクリル酸))、Eudragit(登録商標)L及びEudragit(登録商標)S(ポリ(メタクリル酸−co−メタクリル酸メチル))、Eudragit(登録商標)L 100−55(メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー)、Eudragit(登録商標)L 30 D−55(メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
粒子が、IRコアを少なくとも1つのXRコートでコーティングし、これをDRコートでコーティングし、これに続いて薬物を積層したものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の薬物層が治療剤の初期放出をもたらし、続いて粒子の残りの部分からの遅延放出及び持続放出が起こる(IR/DR−XR単一粒子集団)。
急速放出性XR粒子を1つ又は複数のより徐放性のXR粒子と混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子。急速XR(XR−f)が治療剤の初期放出をもたらし、続いて徐放性のXR粒子からの放出が起こる(XR−f/XR−s混合粒子集団)。
粒子が、IRコアをDRコートでコーティングし、これを次いで薬物層でコーティングし、続いてXRコートでコーティングし、急速XR層を作製したものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の急速XR層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてDRコアからの遅延放出が起こる(XR−f/DR単一粒子集団)。
IR薬物層でコーティングされた、DRコーティングされたXR錠剤。
1つの層がXR形態で薬物を含有し、第2の層がIR形態で薬物を含有する二層錠剤。
1つの層がXR形態で薬物を含有し、第2の層がDR形態で薬物を含有する二層錠剤。
DR/XRプロファイルをもたらすDRコーティングされたマトリックス錠剤。
モリンドンの化学的不安定性のために、薬物積層系に好ましい方法は、非水方法(すなわち、乾式粉末薬物の積層、及び非水媒体を用いて加工することのできる方法)であり得る。方法がプロセス(例えば薬物積層)中に水溶液を含む場合、例えば酸性pH水性媒体を用いる安定化技法が用いられ得る。加えて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。賦形剤におけるこれらの性質の組合せは、相乗的安定化作用をもたらすことができる。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性薬物積層系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。
本発明の更なる実施形態では、速度制御半透膜コーティングを通じた錠剤コアへの水の浸透速度によって薬物放出速度が決定される浸透圧錠剤の形態のXRモリンドン調製物が提供される。
、ポリオール、ポリエチレングリコール、セルロースエーテル、並びにそれらの組合せから選択することができる。本質的に酸性の浸透圧剤は、本発明の製剤において多面的機能を有し、同時に安定化剤として作用し得る。代替的に、浸透圧剤は更なる安定化剤との相乗的作用をもたらし得る。
ドールであり、製剤中に0.1mg〜20mgの量で組み入れることができる。
モリンドンはpH依存性の溶液状態安定性を示す。原薬は酸性pH条件でより安定である。pH6.0、pH6.8及びpH7.5(すなわち、薬物放出試験の典型的な媒体pH条件)のリン酸緩衝液系における37℃での安定性評価によって、24時間の曝露期間後にpH6.0では3%の喪失、pH6.8では6.4%の喪失、pH7.5では7.5%の喪失が見られることが実証された。
塩酸モリンドンカプセル(1.67mg、3.33mg、5.0mg及び6.67mg)の成分及び組成を表1に示す。
比較目的のために、高い含水量のために低い安定性を示すIRカプセル製剤を下記表4に例示する。
本実施例は、活性原薬に対してより安定なpH環境を作り出すために、カプセル製剤又は錠剤製剤中の増量剤/希釈剤を酸性化する概念を実証する。
無水ラクトース 1940gEudragit L100 60gイソプロピルアルコール 462g脱イオン水 28g
イソプロピルアルコールと脱イオン水とを混合する。
60gのEudragit L100を添加し、それが溶液に完全に溶解するまで撹拌する。
一連の適切な加工条件を用いて、Eudragit L100溶液を流動床(GCPG−1、Glatt Air Technique)で無水ラクトースに噴霧する。
モリンドンHClカプセル(3mg)の代表的なバッチのバッチ処方を下記表7に示す。
錠剤B−モリンドンHCl持続放出性錠剤(9mg)の代表的なバッチのバッチ処方を下記表8に示す。
錠剤C−モリンドンHCl持続放出性錠剤(9mg)の代表的なバッチのバッチ処方を下記表9に示す。
錠剤Dの製造プロセスは、コア錠剤(錠剤A)の製造に続く速度制御半透膜による錠剤Aのコーティングを含み、その後レーザードリルによって1つの孔を開け、錠剤Dを製造した。
実施例6〜実施例8の3つのモリンドンXR製剤の単回投与の薬物動態プロファイルを、3分割用量で経口投与した実施例5のモリンドンIR製剤の薬物動態プロファイルと比較して評価した。研究は健常成人ヒトボランティアにおいて行った。研究の結果を図3に示す。
2つの安定化剤(Eudragit L100及びCarbopol 71G)を含むマトリックス錠剤を調製した(表15)。この錠剤の安定性データを表16に示す。
1.8mgの用量の塩酸モリンドンに相当する実施例5のIR製剤粉末ブレンド(108mg)と、7.2mgの用量に相当する実施例6又は実施例7のXR製剤(160mg)とを、従来の二層錠剤プレス(Kilian S250−SZ錠剤プレス)を用いて二層錠剤に圧縮し、IR成分とXR成分とを有するMR錠剤を作製する。
実施例8のコア錠剤Aの製剤を、目標錠剤重量10mgで2mmのDツーリングを用いてPiccola Riva錠剤プレスでミニ錠剤に圧縮する。圧縮された10mgミニ錠剤を、従来のパンコーティング技法を用いて、3%〜5%の重量増加まで防水コーティング系(例えば、Aquarius(登録商標)MG、Ashland Aqualon Functional Ingredients)でコーティングする。
1. 無水ラクトース(NF)、マンニトール(USP)及びコロイド状二酸化ケイ素(NF)を同時に40メッシュの篩に通し、同じ容器に入れる。
2. 工程1の篩にかけた成分のおよそ半分を、8qt容のV−ブレンダーシェルに投入する。
3. 塩酸モリンドン成分及びEudragit L 100成分を、同時に50メッシュの篩にかけて同じ容器に入れた後、工程2の篩にかけた成分を含有する8qt容のV−ブレンダーシェルに投入する。
4. 工程1の篩にかけた成分の残りの部分を、工程2及び工程3において投入した成分を含有する8qt容のV−ブレンダーシェルに投入する。
5. 合わせた成分を25RPMで45分間ブレンドする。
6. ステアリン酸マグネシウム(NF)を40メッシュの篩に通し、工程5の成分混合物を含有する8qt容のV−ブレンダーシェルに投入する。
7. 合わせた成分を25RPMで9分間ブレンドする。
8. 最終粉末ブレンドを8qt容のV−ブレンダーシェルから取り出し、原薬アッセイ及び非親ピーク試験のためにサンプリングする。
1. 最終粉末ブレンドを、目標錠剤重量200mgで5/16’’の円形Dツーリングを用いてPiccola Riva錠剤プレスで圧縮する。
2. 錠剤圧縮実行時に錠剤をサンプリングし、錠剤の摩損度、個々の錠剤の重量、平均錠剤重量及び個々の錠剤の硬度の値について試験する。
3. 圧縮した錠剤を手作業で粉塵除去した後、金属探知器に通す。
4. 金属探知の後、バルク錠剤をサンプリングし、薬物放出試験、含量均一性、原薬アッセイ及び非親ピーク分析(情報のみ)について評価する。
1. アセトン(NF)中の酢酸セルロース(NF)及びクエン酸トリエチル(NF)の溶液を、適切なサイズのステンレス鋼製の容器内でオーバーヘッドプロペラミキサーを用いて調製する。
2. 工程1において調製した溶液を、単一のノズルアセンブリを有するパンコーターを用いて、5.2%(w/w)〜5.6%(w/w)の範囲のコーティング重量増加が達成されるまでコア錠剤に塗布する。
3. コーティングした錠剤に、60μmの開口を有するマスクを用いて、レーザードリルによって1つの穴を開ける。
4. 穴を開けたバルク錠剤をサンプリングし、薬物放出試験及び原薬アッセイ及び非親ピーク分析について評価する。
錠剤C(9mg)(実施例7)を、無作為化クロスオーバーパイロット用量線形性PK研究において15人の健常ヒト被験体に投与した。評価した用量は9mg(1×9mg錠剤)、18mg(2×9mg錠剤)、27mg(3×9mg錠剤)及び36mg(4×9mg錠剤)であった。4回の処理の平均PKプロファイルから、錠剤C製剤が9mg〜36mgの用量範囲にわたって用量線形性を示すことが実証される(図7)。
パイロットPK研究を健常被験体において行い、図2に表したモリンドンHCl XR錠剤製剤のうちの4つの用量強度:3mg、9mg、18mg及び36mgの比例性及び線形性を評価した。用量線形性研究の結果(実施例7)に基づいて、in vitro溶解プロファイルが一致した様々なXR錠剤の用量強度が、用量比例性及び用量線形性を有するin vivo PKプロファイルを示すと推定された。
Claims (27)
- 医薬品有効成分としてモリンドンのみを含むモリンドンの調節放出性製剤であって、pH依存性ポリマー、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含み、
賦形剤はフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリ(アクリル酸メチル−co−メタクリル酸メチル−co−メタクリル酸)、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛、及び医薬品グレードのイオン交換樹脂から選択される少なくとも一種を含む酸性化剤を含み、
該製剤中の総水分量が該製剤の5重量%以下であり、
pH依存性ポリマーは、Eudragit(商標)FS 30 D(ポリ(アクリル酸メチル−co−メタクリル酸メチル−co−メタクリル酸))、Eudragit(商標)L及びEudragit(商標)S(ポリ(メタクリル酸−co−メタクリル酸メチル))、Eudragit(商標)L 100−55(メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー)、Eudragit(商標)L 30 D−55(メタクリル酸−アクリル酸エチルコポリマー分散物)、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック並びにゼインからなる群から選択される、
モリンドンの調節放出性製剤。 - 遅延放出性(DR)成分である第1のモリンドン含有成分と、即時放出性成分、持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第2のモリンドン含有成分とを含む、請求項1に記載の製剤。
- 1日1回投与又は1日2回投与のための、請求項1又は2に記載の製剤。
- 0.1mg〜200mgのモリンドンを含む、請求項1又は2に記載の製剤。
- 遅延放出性成分が、製剤の5〜95重量%のpH依存性ポリマーを含む、請求項1又は2に記載の製剤。
- 前記第1の成分が、複数の遅延放出性モリンドン含有ペレットを含み、前記第2の成分が、即時放出性ペレット、持続放出性ペレット及び遅延放出性ペレットから選択される複数のモリンドン含有ペレットを含む、請求項2に記載の製剤。
- 前記遅延放出性ペレットが、DRコーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項6に記載の製剤。
- 前記遅延放出性ペレットが、DRコーティングでコーティングされた持続放出性コアを含む、請求項6に記載の製剤。
- 前記持続放出性ペレットが、持続放出性マトリックスコアを含む、請求項6に記載の製剤。
- 前記第2の成分が複数の遅延放出性ペレットを含み、前記第1の成分及び前記第2の成分が互いに異なる、請求項6に記載の製剤。
- 前記第1の成分が複数の遅延放出性モリンドン含有ペレットを含み、前記第2の成分が、即時放出性ペレット及び持続放出性ペレットから選択される複数のモリンドン含有ペレットを含む、請求項2に記載の製剤。
- 前記第1の成分が、DRコーティングでコーティングされたモリンドン含有コアを含み、前記第2の成分が、該DRコーティングの上にコーティングされたIR薬物層又は持続放出性薬物層を含む、請求項2に記載の製剤。
- 前記モリンドン含有コアが即時放出性コアである、請求項12に記載の製剤。
- 前記モリンドン含有コアが持続放出性コアである、請求項12に記載の製剤。
- 前記持続放出性コアが、pH依存性ポリマーのコーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項14に記載の製剤。
- 前記持続放出性コアが、少なくとも1つのpH依存性ポリマーと混和したモリンドンを含む、請求項14に記載の製剤。
- 前記第2の成分が、前記IR薬物層の上にpH依存性ポリマーのコーティングを更に含む、請求項12に記載の製剤。
- 前記持続放出性薬物層が、少なくとも1つのpH依存性ポリマーと混和したモリンドンを含む、請求項12に記載の製剤。
- ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、カルボマーホモポリマータイプA NF;カルボマーホモポリマータイプB NF、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース;エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ(アクリル酸エチル−co−メタクリル酸メチル)、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ(アクリル酸エチル−co−メタクリル酸メチル−co−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル)、ポリ酢酸ビニル並びに酢酸プロピオン酸セルロースからなる群から選択されるpH非依存性ポリマーを含む、請求項1〜18のいずれかに記載の製剤。
- 前記第1の成分及び前記第2の成分が同一である、請求項2に記載の製剤。
- 少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含む浸透圧コアと、該コアを直接取り囲む速度制御半透膜とを含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記半透膜の上にモリンドン含有層を更に含む、請求項21に記載の製剤。
- 前記モリンドン含有層が即時放出性、持続放出性又は遅延放出性である、請求項22に記載の製剤。
- 疎水化剤を更に含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ワックス及び硬化植物油から選択される、請求項24に記載の製剤。
- 前記賦形剤が、増量剤、充填剤、滑沢剤、湿潤剤及び溶解度向上剤、並びに分散剤から選択される少なくとも1種を更に含む、請求項1に記載の製剤。
- モリンドンが(+)−エナンチオマーと(−)−エナンチオマーとのラセミ混合物である、請求項1〜26のいずれかに記載の製剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28278710P | 2010-03-31 | 2010-03-31 | |
US61/282,787 | 2010-03-31 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015204851A Division JP6529416B2 (ja) | 2010-03-31 | 2015-10-16 | Cns化合物の安定化製剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019125672A Division JP6759426B2 (ja) | 2010-03-31 | 2019-07-05 | Cns化合物の安定化製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018024680A JP2018024680A (ja) | 2018-02-15 |
JP6588948B2 true JP6588948B2 (ja) | 2019-10-09 |
Family
ID=44709952
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013502785A Active JP6063377B2 (ja) | 2010-03-31 | 2011-03-30 | Cns化合物の安定化製剤 |
JP2015204851A Active JP6529416B2 (ja) | 2010-03-31 | 2015-10-16 | Cns化合物の安定化製剤 |
JP2017161044A Active JP6588948B2 (ja) | 2010-03-31 | 2017-08-24 | Cns化合物の安定化製剤 |
JP2019125672A Active JP6759426B2 (ja) | 2010-03-31 | 2019-07-05 | Cns化合物の安定化製剤 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013502785A Active JP6063377B2 (ja) | 2010-03-31 | 2011-03-30 | Cns化合物の安定化製剤 |
JP2015204851A Active JP6529416B2 (ja) | 2010-03-31 | 2015-10-16 | Cns化合物の安定化製剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019125672A Active JP6759426B2 (ja) | 2010-03-31 | 2019-07-05 | Cns化合物の安定化製剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8748472B2 (ja) |
EP (3) | EP3572074B1 (ja) |
JP (4) | JP6063377B2 (ja) |
AU (1) | AU2011235222B2 (ja) |
CA (1) | CA2793222C (ja) |
ES (3) | ES2852899T3 (ja) |
MX (1) | MX2012010829A (ja) |
WO (1) | WO2011123497A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100173907A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of aggression |
CA2793222C (en) | 2010-03-31 | 2018-01-23 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations of cns compounds |
EP3524251A1 (en) * | 2012-11-13 | 2019-08-14 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of aggression |
AU2017258303A1 (en) * | 2016-04-29 | 2018-11-01 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Methods, system, and kit for monitoring, diagnosing, and treating impulsive aggression |
US20180078516A1 (en) * | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Innovazone Labs LLC | Pharmaceutical Composition of Ibuprofen Sodium for Oral Administration |
WO2019014201A1 (en) * | 2017-07-10 | 2019-01-17 | Apicore Us Llc | MOLINDONE COMPOSITIONS WITH EXTENDED RELEASE |
EP4212149A1 (en) | 2022-01-18 | 2023-07-19 | Rijksuniversiteit Groningen | Oral dosage forms of acid-labile salt and methods and uses related thereto |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4148896A (en) * | 1978-02-22 | 1979-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antidepressant combination |
US5202128A (en) * | 1989-01-06 | 1993-04-13 | F. H. Faulding & Co. Limited | Sustained release pharmaceutical composition |
US6489319B2 (en) | 1999-08-16 | 2002-12-03 | Revaax Pharmaceuticals, Llc | Neurotherapeutic use of carboxypeptidase inhibitors |
CA2352211C (en) * | 1999-09-30 | 2009-03-24 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
FR2814463B1 (fr) | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
US6344215B1 (en) | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
US6613763B2 (en) * | 2001-04-20 | 2003-09-02 | Mgi Applied Genomics | Use of molindone to treat oppositional defiant disorder and conduct disorder |
EP1411901B1 (en) * | 2001-07-04 | 2010-08-18 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd | Gastric retention controlled drug delivery system |
DE10149108A1 (de) | 2001-10-05 | 2003-04-30 | Degussa Bioactives Deutschland | Verwendung von Phosphatidylserin zur Behandlung des Aufmerksamkeits-Defizit-Syndroms (ADHS) |
AU2002350719A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
AU2003296672A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-09 | Cilag Ag | Controlled release preparations comprising tramadol and topiramate |
WO2004069339A1 (en) | 2003-01-29 | 2004-08-19 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
WO2004106298A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Indole derivatives with an improved antipsychotic activity |
US7737133B2 (en) | 2003-09-03 | 2010-06-15 | Agi Therapeutics Ltd. | Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease |
WO2005089431A2 (en) | 2004-03-18 | 2005-09-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Method, apparatus, and computer program product for stochastic psycho-physiological assessment of attentional impairments |
WO2005115396A2 (en) | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of atomoxetine and a 5t1a receptor agonist for treating adhd and other disorders |
AU2005251948A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
FR2891459B1 (fr) * | 2005-09-30 | 2007-12-28 | Flamel Technologies Sa | Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant |
CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
BRPI0716196A2 (pt) | 2006-08-31 | 2013-11-12 | Eurand Inc | Sistemas de distribuição de fármacos que compreendem soluções sólidas de fármacos fracamente básicos. |
JP2008189616A (ja) | 2007-02-07 | 2008-08-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 注意欠陥多動性障害の治療薬 |
GB2447949B (en) | 2007-03-29 | 2010-03-31 | Renasci Consultancy Ltd | A method for identifying a compound for treating a disorder or condition associated with dysfunction of monoamine neurotransmission |
US8637080B2 (en) | 2007-06-28 | 2014-01-28 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató, KFT | Rupturing controlled release device comprising a subcoat |
US20100173907A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of aggression |
CA2793222C (en) | 2010-03-31 | 2018-01-23 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations of cns compounds |
SE536078C2 (sv) | 2010-10-09 | 2013-04-30 | Core Link Ab | Anordning för bearbetning av hylsor |
-
2011
- 2011-03-30 CA CA2793222A patent/CA2793222C/en active Active
- 2011-03-30 MX MX2012010829A patent/MX2012010829A/es active IP Right Grant
- 2011-03-30 ES ES19184602T patent/ES2852899T3/es active Active
- 2011-03-30 AU AU2011235222A patent/AU2011235222B2/en active Active
- 2011-03-30 WO PCT/US2011/030444 patent/WO2011123497A1/en active Application Filing
- 2011-03-30 JP JP2013502785A patent/JP6063377B2/ja active Active
- 2011-03-30 ES ES11763349.5T patent/ES2643497T3/es active Active
- 2011-03-30 ES ES17180576T patent/ES2756711T3/es active Active
- 2011-03-30 US US13/075,607 patent/US8748472B2/en active Active
- 2011-03-30 EP EP19184602.1A patent/EP3572074B1/en active Active
- 2011-03-30 EP EP11763349.5A patent/EP2552423B1/en active Active
- 2011-03-30 EP EP17180576.5A patent/EP3269363B1/en active Active
-
2014
- 2014-04-25 US US14/261,709 patent/US10149853B2/en active Active
-
2015
- 2015-10-16 JP JP2015204851A patent/JP6529416B2/ja active Active
-
2017
- 2017-08-24 JP JP2017161044A patent/JP6588948B2/ja active Active
-
2018
- 2018-10-30 US US16/175,207 patent/US11077114B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-05 JP JP2019125672A patent/JP6759426B2/ja active Active
-
2021
- 2021-06-25 US US17/358,920 patent/US20210322429A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2552423A1 (en) | 2013-02-06 |
WO2011123497A1 (en) | 2011-10-06 |
US11077114B2 (en) | 2021-08-03 |
JP2019189645A (ja) | 2019-10-31 |
EP3269363B1 (en) | 2019-08-28 |
JP2013523758A (ja) | 2013-06-17 |
MX2012010829A (es) | 2012-11-12 |
ES2756711T3 (es) | 2020-04-27 |
AU2011235222A1 (en) | 2012-10-04 |
EP3269363A1 (en) | 2018-01-17 |
US20110244042A1 (en) | 2011-10-06 |
US20150086629A1 (en) | 2015-03-26 |
US20190060323A1 (en) | 2019-02-28 |
JP2018024680A (ja) | 2018-02-15 |
JP2016041722A (ja) | 2016-03-31 |
EP3572074B1 (en) | 2021-01-06 |
CA2793222C (en) | 2018-01-23 |
JP6529416B2 (ja) | 2019-06-12 |
AU2011235222B2 (en) | 2014-09-25 |
ES2852899T3 (es) | 2021-09-14 |
EP2552423B1 (en) | 2017-07-12 |
JP6759426B2 (ja) | 2020-09-23 |
US10149853B2 (en) | 2018-12-11 |
JP6063377B2 (ja) | 2017-01-18 |
US8748472B2 (en) | 2014-06-10 |
EP2552423A4 (en) | 2015-05-27 |
EP3572074A1 (en) | 2019-11-27 |
US20210322429A1 (en) | 2021-10-21 |
ES2643497T3 (es) | 2017-11-23 |
CA2793222A1 (en) | 2011-10-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6588948B2 (ja) | Cns化合物の安定化製剤 | |
US20230210823A1 (en) | Formulations of mazindol | |
JP2018090601A (ja) | ビロキサジンの緩和放出製剤 | |
US20070231390A1 (en) | Formulations including hygroscopic compounds | |
WO2022144919A1 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of riociguat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170921 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170921 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180717 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181016 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190124 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190118 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190305 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20190705 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190913 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6588948 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |