ES2643497T3 - Formulaciones estabilizadas de compuestos del SNC - Google Patents

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Michael L. Vieira
Likan Liang
Padmanabh P. Bhatt
Austin B. Huang
Sachin V. Patel
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Description

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DESCRIPCION
Formulaciones estabilizadas de compuestos del SNC REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0001] Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional US No. 61/282.787, presentada el 31 de marzo de 2010.
CAMPO DE LA INVENCION
[0002] La presente invencion se dirige a formulaciones estabilizadas de molindona, 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5- (morfolinometil)indol-4(5H)-ona (CAS #7416-34-4). La estructura de la molindona se representa a continuation:
imagen1
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
[0003] La molindona es una base debil que muestra una mayor solubilidad (Figura 1) en medios acidos a ligeramente acidos que en valores de pH neutro a ligeramente alcalino (es decir, el intervalo de pH fisiologico del tracto gastrointestinal). Como farmaco debilmente basico, la molindona se incluye tlpicamente en formulaciones en forma de una sal, tal como cloruro, sulfato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, formiato, oxalato, malonato, succinato , fumarato, maleato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, mandelato, y similares.
[0004] El clorhidrato de molindona, un antipsicotico de potencia media, se comercializo como Moban® para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos. Moban es una formulation en comprimido de liberation inmediata (IR) proporcionado a las dosis de 5 mg, 25 mg 10 mg, 50 mg y 100 mg Como forma de dosificacion IR se toma de 3 a 4 veces al dla con un intervalo de dosis de mantenimiento tlpico de 50 mg - 100 mg por dla. En la bibliografla estan disponibles datos farmacocineticos (PK) limitados de la molindona. La sustancia de farmaco tiene una biodisponibilidad descrita del 60% - 70% con respecto a una dosis intramuscular (IM). Se absorbe rapidamente tras la administration oral con una tmax observada entre 1 y 1,5 horas La sustancia de farmaco se metaboliza amplia y rapidamente con una semivida de elimination plasmatica de la dosis oral de aproximadamente 2 horas.
[0005] EP 1 354 585 A1 se refiere a la utilization de molindona o derivados de la misma para la fabrication de un medicamento en el tratamiento de trastornos de oposicion desafiante y trastornos de la conducta.
DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION
[0006] La invencion se refiere a una formulacion de liberacion modificada de molindona segun la revindication 1.
[0007] Una realization de la actual invencion esta dirigida a formulaciones estables de liberacion IR y modificada (MR) de molindona que comprenden no mas de 5% en peso de la formulacion de agua. Ademas, tambien se describen las formulaciones de liberacion modificadas que comprenden agentes estabilizantes. En una realizacion de la invencion, la formulacion MR es una formulacion de liberacion prolongada (XR). En otra realizacion, la formulacion MR es una formulacion de liberacion retardada (DR). En aun otra realizacion, la formulacion de MR es una formulacion que proporciona una liberacion pulsatil. La liberacion pulsatil se puede conseguir usando una combination de una XR con una DR, o una IR con una XR, o una IR con una DR, o una IR con una XR y DR.
[0008] En otra realizacion de la invencion, se proporcionan formulaciones de molindona estables de IR que comprenden no mas de 5% en peso de la formulacion de agua. En aun otra realizacion, la invencion describe formulaciones de molindona estabilizadas de IR que comprenden agentes estabilizantes.
[0009] Una realizacion adicional cubre una forma de dosificacion que contiene la formulacion de la presente
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invencion en la que dicha forma de dosificacion se selecciona entre comprimidos, mini comprimidos, capsulas, perlas, granulos, polvos, comprimidos oblongos, trociscos, bolsitas, oblea, bolsitas, gomas, gragea, soluciones, suspensiones, y preparaciones buscales y gastrorresistentes. Los comprimidos pueden ser comprimidos osmoticos, comprimidos de matriz, comprimidos de bicapa y de multiples capas, comprimidos de disgregacion rapida y otro tipo de comprimidos utilizados comunmente en la tecnica. La formulacion puede tambien presentarse en forma de granulos en una capsula, donde la capsula puede tragarse entera o se puede abrir y los granulos se esparcen sobre un alimento blando o en un llquido y despues se traga.
[0010] Ademas, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion de una vez al dla de molindona que se libera a un mamlfero de 0,1 mg a 200 mg de molindona para el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo, pero no limitado al, tratamiento de la agresion impulsiva, la agresion u otro trastorno de la conducta. En una realizacion adicional, tambien se proporciona una forma de dosificacion de una vez al dla que puede proporcionar el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo, pero no limitado a, la agresion impulsiva, agresion, u otro trastorno de la conducta. En una realizacion adicional, la invencion proporciona una formulacion que proporciona una concentracion en sangre terapeuticamente eficaz de molindona durante el perlodo de tiempo de 4 a 24 horas, preferiblemente de 6 a 24 horas, mas preferiblemente de 8 a 24 horas.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
[0011]
La Figura 1 muestra el perfil de solubilidad de clorhidrato de molindona en condiciones ambientales.
La Figura 2 muestra perfiles de disolucion promedio de molindona in vitro.
La figura 3 muestra perfiles plasmaticos de estado en ayunas para la formulacion de molindona de IR y tres formulaciones de MR.
La figura 4 muestra perfiles plasmaticos en estado estacionario simulado de molindona para la formulacion de molindona de IR dosificada tres veces al dla y tres formulaciones de MR dosificadas una vez al dla.
La figura 5 muestra perfiles plasmaticos en estado estacionario simulado de molindona para la formulacion de molindona de IR dosificada tres veces al dla y comprimido B dosificado dos veces al dla.
La figura 6 muestra perfiles plasmaticos en estado estacionario simulado de molindona para la formulacion de molindona de IR dosificada tres veces al dla y comprimido C dosificado dos veces al dla.
La Figura 7 muestra los resultados de un estudio PK piloto de linealidad de la dosis en 15 sujetos sanos.
La Figura 8 muestra los resultados de un estudio PK piloto de proporcionalidad del producto farmacologico piloto en sujetos sanos.
La Figura 9 muestra los resultados de un estudio PK piloto de linealidad del producto farmacologico en sujetos sanos.
DEFINICIONES
[0012] A menos que se especifique lo contrario, "un" o "una" significa "uno o mas".
[0013] El termino "molindona" significa 3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)indol-4(5H)-ona o una sal o ester farmaceuticamente aceptable del mismo, incluyendo ya sea un unico enantiomero(-), o en forma de un unico enantiomero (+), o en forma de una mezcla racemica de ambos, o en forma de una mezcla no racemica de enantiomeros con cantidades variables de enantiomeros (-) y (+). Una "formulacion de liberacion inmediata" se refiere a una formulacion que libera mayor que o igual a aproximadamente 80% en peso del agente farmaceutico en menos de o igual a aproximadamente 1 hora.
[0014] El termino "liberacion modificada" abarca cualquier modo de liberacion que es diferente de la de liberacion inmediata.
[0015] En la presente solicitud, el termino "pollmeros no dependientes del pH" se usa para significar "pollmeros que tienen una solubilidad que no es dependiente del pH" y un termino "pollmeros dependientes del pH" se usa para significar "pollmeros que tienen una solubilidad que es dependiente del pH ";
[0016] Para los fines de esta solicitud, los terminos "pollmeros dependientes del pH" y "pollmeros entericos" se usan indistintamente.
[0017] El termino "partlculas", como se usa en el presente documento, incluye, sin limitaciones sobre la naturaleza y tamano de los mismos, cualquier partlcula, esfera, perla, granulo, sedimento, materia particulada o cualquier unidad estructural que pueda ser incorporada en una forma de dosificacion oral .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0018] Aunque las sales de molindona son qulmicamente estables en el estado solido, creando formulaciones de molindona estables de IR o MR, presenta un reto significativo, ya que parece que las sales de molindona, por ejemplo clorhidrato de molindona, no son compatibles con muchos excipientes farmaceuticos comunmente
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utilizados. La combinacion de molindona con estos excipientes para producir una forma de dosificacion da lugar a una degradacion significativa del agente activo.
[0019] Se descubrio inesperadamente que el problema de la inestabilidad de la molindona en presencia de excipientes puede ser resuelta manteniendo la cantidad total de agua en la formulacion a un nivel muy bajo, menos de 5% en peso de la formulacion, preferiblemente menos de 2% en peso de la formulacion.
[0020] Se descubrio ademas que las formulaciones estables de molindona de IR y MR se pueden preparar con el uso de ciertos excipientes (en lo sucesivo denominados "excipientes estabilizantes"). En una realizacion de la invencion, los excipientes estabilizantes son acidificantes seleccionados del grupo que consiste en acido fumarico, acido cltrico, acido malico, acido tartarico, acido ascorbico, acido edetico, acido aspartico, acido adlpico, acido alglnico, acido benzoico, acido butandioico, acido eritorbico, acido lactico, acido malico, acido maleico, acido glutamico, acido sorbico, acido succlnico, acido clorhldrico (diluido), acido nltrico (diluido), acido fosforico (diluido), acido sulfurico (diluido), goma arabiga, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, alumbre amonico, cloruro amonico, carbomeros, edetato calcico disodico, edetato disodico, copollmeros de acido metacrllico, poli (acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrllico), policarbofilos, polidextrosa, alumbre de potasio, fosfato monobasico de potasio, metabisulfito de sodio, fosfato monobasico de sodio, almidon glicolato de sodio, acetato de zinc, sulfato de zinc y resinas de intercambio ionico de calidad farmaceutica (tales como Amberlite IRP64, Amberlite IRP69 y Amberlite IRP88), entre otros.
[0021] En otra realizacion de la invencion, los excipientes estabilizantes se seleccionan entre agentes inductores de hidrofobicidad. Estos agentes pueden ser representados por estearato de magnesio, acido estearico, estearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, macrogolgliceridos de estearoilo, macrogolgliceridos de lauroilo, ceras y aceites vegetales hidrogenados, entre otros.
[0022] Los estabilizadores se pueden incluir en las formulaciones de la presente invencion en la cantidad tal que, para un estabilizador individual, la relacion de las partes en peso de estabilizador con respecto a partes en peso de la sustancia farmaco es de 0,1:1 a 50:1, preferiblemente de 0,25:1 a 40:1; lo mas preferiblemente de 0,4:1 a 25:1. Las combinaciones de excipientes estabilizantes se pueden usar en todas las realizaciones de la presente invencion y pueden proporcionar una accion estabilizadora sinergica.
[0023] Los estabilizadores se pueden incorporar en formulaciones de molindona en una variedad de maneras. Pueden entremezclarse con la sustancia farmaco y/u otros excipientes, o pueden proporcionarse en forma de un recubrimiento sobre el sustrato que contiene molindona. Se pueden usar acidificantes a base de agua en la preparacion de las formulaciones de la presente invencion, siempre y cuando se tenga cuidado para eliminar o reducir el agua durante el procesamiento. Alternativamente, los excipientes, tales como agentes de carga, pueden ser tratados previamente por los estabilizadores antes de su incorporacion en la formulacion. La estabilizacion de molindona puede tambien lograrse mediante recubrimiento de sustratos en capas de farmaco con pollmeros de recubrimiento disueltos o dispersados en solucion acida. Estos y otros modos de utilizar los estabilizadores se describen en mas detalle en los ejemplos siguientes.
[0024] Los excipientes adicionales que se pueden utilizar solos o en combinacion para formular productos de farmacos de molindona estables de acuerdo con la presente invencion incluyen agentes de carga, tales como lactosa anhidra o lactosa monohidrato, (es decir, Supertab 21AN, Ludipress, Ludipress LCE, Fast Flo Lactose, Supertose, Pharmatose, Respitose), behenato de glicerilo, hipromelosa, acido ascorbico, acido benzoico, carbomero, celulosa microcristalina de baja humedad (Avicel® grados PH-103, PH-112, PH-113, PH-200), dioxido de silicio coloidal, dextratos (anhidro), dextrosa (anhidra), maltol, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, goma guar, lactilol (anhidro), carbonato de magnesio, maltitol, maltosa, manitol, oxido de polietileno, sorbitol, sacarosa, azucar compresible, azucar de confiterla, xilitol; deslizantes, tales como talco, almidon y dioxido de silicio coloidal y los estearatos metalicos, lubricantes seleccionados entre talco, estearil fumarato sodico, aceites vegetales hidrogenados, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, poloxamero, acido estearico, alcohol estearllico, alcohol cetllico, ceras y los estearatos metalicos; agentes humectantes y agentes potenciadores de la solubilidad, tales como lauril sulfato de sodio, polietilenglicol, esteres de glicerilo de pEg, lecitina, poloxamero, los polisorbatos, los eteres alqullicos de polioxietileno, derivados de aceite de ricino de polietileno, estearato de polietileno, y los esteres de sorbitan.
[0025] Mediante el uso de estabilizadores y los bajos niveles de humedad como se describe anteriormente, los inventores fueron capaces de llevar a cabo un objetivo de la presente invencion: proporcionar formulaciones estables de molindona de IR que comprenden no mas de 5% de agua. En aun otra realizacion, la invencion describe formulaciones estables de molindona de IR que comprenden excipientes estabilizantes.
[0026] Un objetivo adicional de la presente invencion es utilizar tecnicas de estabilizacion descritas en este documento para proporcionar formulaciones estables de molindona de MR que comprenden molindona, al menos un pollmero de control de la liberacion que puede ser un pollmero no dependiente del pH o un pollmero enterico dependiente del pH, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. Ademas, la invencion proporciona formulaciones de molindona de MR que comprende molindona, al menos un pollmero de control de liberacion y al
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menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en el que la cantidad total de agua residual en la formulacion es de no mas de 5% en peso de la formulacion.
[0027] Las formulaciones de molindona de MR que muestran un perfil XR, o un perfil de combinacion de XR y DR, o cualquier combinacion de aquellos con perfil IR se dan a conocer en el presente documento. Estos perfiles de liberacion especlficos se consiguen mediante la formulacion de molindona, al menos un pollmero de control de liberacion y uno o mas excipientes en una variedad de formulaciones de la invencion.
[0028] Los pollmeros de control de la liberacion de la presente invencion se puede seleccionar entre pollmeros no dependientes del pH, tales como compuestos de control de la velocidad hidrofilos que se pueden utilizar para formular productos farmacologicos de materiales multiparticulados o matriz de comprimidos de MR y compuestos de control de velocidad hidrofobos que muestra una solubilidad limitada o nula en agua; o pollmeros entericos que muestran una solubilidad dependiente del pH. A continuacion, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes de dichos compuestos:
compuestos hidrofilos: hidroxipropilcelulosa, hipromelosa (hidroxipropil metil celulosa), metilcelulosa, oxido de polietileno, goma arabiga, derivados de acido acrllico (por ejemplo, homopollmero de carbomero de tipo A NF y homopollmero de carbomero de tipo B NF), hidroxietil celulosa, carragenina, tragacanto, goma de xantano, povidona, acido alglnico (y sus sales), alcohol polivinllico, carboximetilcelulosa, y combinaciones de los mismos.
[0029] Los compuestos hidrofobos: etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, ceras (por ejemplo, cera de carnauba, cera microcristalina), aceites vegetales hidrogenados, Compritol 888 ATO (behenato de glicerilo), Precirol ATO 5 (palmitoestearato de glicerilo), esteres glicerilo de PEG, tales como Gelucire 50/1, Eudragit® NE 30 D o Eudragit NM 30 D copollmero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo poli(acrilato de etilo y metacrilato de metilo), Eudragit® RS y Eudragit® RL poli(acetato de acrilato, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo), acetato de polivinilo, acetato propionato de celulosa, y combinaciones de los mismos.
[0030] Compuestos entericos: Eudragit® FS 30 D (poli (acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrllico)), Eudragit® L y Eudragit® S (poli (acido metacrllico y metacrilato de metilo)), Eudragit® L 100-55 (copollmero de acrilato de etilo y acido metacrllico), Eudragit® L 30 D-55 (dispersion de acido metacrllico y acrilato de etilo), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zelna, y combinaciones de los mismos.
[0031] Los pollmeros de control de la liberacion (pollmero no dependiente del pH, pollmero dependiente del pH o combinacion de ambos) pueden incluirse en la formulacion en una cantidad del 5% al 95% en peso de la formulacion, preferiblemente en la cantidad de 20% a 85% en peso de la formulacion, lo mas preferiblemente en una cantidad del 30% al 75% en peso de la formulacion.
[0032] Los pollmeros no dependientes del pH que pueden ser usados para recubrir materiales multiparticulados o comprimidos (de matriz o de liberacion inmediata) incluyen: esteres de celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etilcelulosa, Eudragit® RS y Eudragit® Rl poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo), Eudragit® NE 30 D o Eudragit NM 30 D poli (metacrilato de metilo y acrilato de etilo), copollmero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, acetato de polivinilo, y combinaciones de los mismos.
[0033] Ademas, los siguientes compuestos entericos se pueden usar en un recubrimiento para proporcionar un retardo en el perfil de liberacion: Eudragit® FS 30 D (poli(acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrllico)), Eudragit® L y Eudragit® S (poli (acido metacrllico y metacrilato de metilo)), Eudragit® L 100-55 (copollmero de acido metacrllico y acrilato de etilo), Eudragit® L 30 D-55 (dispersion de copollmero de acido metacrllico y acrilato de etilo), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zelna y combinaciones de los mismos.
[0034] Estos pollmeros se pueden usar para preparar una variedad de sistemas de RM:
a) Sistemas de matriz, en los que un principio activo farmaceutico (molindona, o molindona y un activo adicional); al menos un pollmero para controla la liberacion y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable se entremezclan homogeneamente para formar una matriz. Los pollmeros hidrofilos e hidrofobos mencionados anteriormente pueden ser utilizados para preparar estas matrices que contienen molindona. Estas matrices se pueden presentar en forma de comprimidos de matriz, materiales multiparticulados de matriz o en forma de una capa que recubre un sustrato. Los procesos que pueden ser usados para producir las formulaciones de matriz incluyen granulacion por compactacion en rodillo, compresion directa de minicomprimidos, granulacion por fusion en caliente, granulacion en humedo con extrusion y esferonizacion, extrusion por fusion en caliente, secado por pulverizacion y liofilizacion.
Las formulaciones de comprimidos de matriz son capaces de proporcionar un solo o multiples perfiles de liberacion de farmacos. Las tecnologlas de comprimidos de matriz que son capaces de proporcionar multiples perfiles de liberacion incluyen comprimidos de multiples capas (por ejemplo, comprimidos de bicapa o tricapa), comprimido dentro de una tecnologla de comprimidos, minicomprimidos encapsulados o un comprimido de granulos de liberacion controlada comprimidos.
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Potencialmente, la formulacion de matriz puede ser provisto adicionalmente con un recubrimiento o una membrana para modificar aun mas la liberacion. En una variante de la realizacion, esta membrana puede ser una membrana semipermeable de control de velocidad que comprende un pollmero insoluble en agua, farmaceuticamente aceptable. Los pollmeros insolubles en agua adecuados incluyen, por ejemplo, esteres de celulosa, eteres de celulosa y eteres de ester de celulosa. Ejemplos de tales pollmeros incluyen acilato de celulosa, eter etllico de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquilos mono-, di- y tricelulosa, aroilo mono-, di- y tricelulosa y similares. Uno o mas orificios pueden ser perforados en la membrana. Un ejemplo de tal formulacion se presenta en el Ejemplo 8.
B) Los sistemas en capas de farmacos que comprenden un nucleo inerte y al menos una capa que contiene el farmaco que recubre este nucleo. La capa o capas que contienen el farmaco pueden estar recubiertos adicionalmente con una capa de un pollmero que controla la liberacion seleccionado entre los mencionados anteriormente. Si la capa que contiene el farmaco del sistema en capas de farmacos no contiene pollmeros controladores de la liberacion y es de liberacion inmediata, entonces el recubrimiento de control de la liberacion es necesario para la consecucion de los perfiles de MR de la presente invencion. En los casos en los que la capa que contiene el farmaco es una capa de matriz de XR descrita anteriormente, el recubrimiento del control de la liberacion es opcional y permite la modificacion adicional del perfil de liberacion. Por ejemplo, se puede usar para modular la liberacion (lenta al principio, mas rapidamente despues; o rapido inicialmente, mas lenta despues), o para proporcionar un retraso en la liberacion. En particular, los pollmeros no dependientes del pH que pueden ser usados para recubrir materiales multiparticulados o comprimidos (de matriz o de liberacion inmediata) incluyen: esteres de celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etilcelulosa, Eudragit® RS y Eudragit® RL poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo), Eudragit® NE 30 D o Eudragit NM 30 D poli (metacrilato de metilo y acrilato de etilo), copollmero de acrilato de metilo y metacrilato de metilo, acetato de polivinilo, y combinaciones de los mismos.
Ademas, los siguientes compuestos entericos pueden ser utilizados en un recubrimiento para proporcionar un retardo en el perfil de liberacion: Eudragit® FS 30 D (poli(acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrllico)), Eudragit® L y Eudragit® S (poli(acido metacrllcio y metacrilato de metilo)), Eudragit® L 100-55 (copollmero de acido metacrllico y acrilato de etilo), Eudragit® L 30 D-55 (dispersion de copollmero de acrilato de etilo y acido metacrllico), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca, zelna, y combinaciones de los mismos.
Sin poner ninguna limitacion sobre las mismas, las formulaciones de esta realizacion pueden ser ejemplificadas por las siguientes variaciones que proporcionan diferentes perfiles farmacocineticos (PK) modificados para molindona:
- partlculas mezcladas en una capsula, comprimidos o cualquier otra forma de dosificacion en donde las partlculas de IR se mezclan con partlculas Xr recubiertas de DR (IR/DR-XR). Las partlculas de IR proporcionan la liberacion inicial del agente terapeutico seguida de liberacion retardada y prolongada de las partlculas XR recubiertas de DR (poblacion mixta de partlculas IR/DR-XR)
- Una poblacion unica de partlculas en una capsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificacion donde la partlcula incorpora un nucleo de IR recubierto con al menos una capa de XR, que esta recubierta con un recubrimiento de DR que posteriormente tiene el farmaco en capas. La capa de farmaco externa proporciona la liberacion inicial del agente terapeutico seguida de liberacion retardada y prolongada del resto de la partlcula (poblacion unica de partlculas IR/DR-XR)
- Partlculas mezcladas en una capsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificacion en donde una partlcula de XR de liberacion rapida se mezcla con una o mas partlculas de XR de liberacion mas lenta. La XR rapida (XR-f) proporciona la liberacion inicial del agente terapeutico seguido de la liberacion de las partlculas de XR de liberacion lenta (poblacion mixta de partlculas XR-f/XR-s).
- Una sola poblacion de partlculas en una capsula, comprimido o cualquier otra forma de dosificacion donde la partlcula incorpora un nucleo de IR recubierto con un recubrimiento de DR que a continuacion se recubre con una capa de farmaco que posteriormente se recubre con una capa de XR para producir una capa de XR rapida. La capa exterior de XR rapida proporciona la liberacion inicial del agente terapeutico seguida de liberacion retardada del nucleo de DR. (poblacion unica de partlculas XR-f/DR)
- Un comprimido de XR recubierto de DR con una capa de farmaco de IR
- Un comprimido en bicapa con una capa que contiene el farmaco en forma XR y una segunda capa que contiene el farmaco en una forma IR
- Un comprimido en bicapa con una capa que contiene el farmaco en forma XR y una segunda capa que contiene el farmaco en una forma DR
- un comprimido de matriz recubierto de DR que proporciona un perfil de DR/XR.
Para optimizar la estabilidad de molindona en un sistema de matriz, los metodos preferidos para la formulacion y procesamiento serlan metodos en seco (no acuosos), tales como la compresion directa de una mezcla de polvo seco, la compresion de un granulado compactado con rodillo, la compresion de una granulacion por fusion en caliente o un extruido fundido en caliente. Los compuestos intermedios compresible (es decir, la mezcla seca en polvo, granulacion compactada con rodillo, granulacion por fusion en caliente etc.) se pueden formular para ser controladores de velocidad por naturaleza (es decir, comprenden un excipiente o excipientes de control de la liberacion del farmaco) o se pueden mezclar un excipiente o excipientes de control de la velocidad de liberacion antes de la compresion. Ademas, los granulados humedos pueden fabricarse, secarse y dimensionarse para la compresion en comprimidos de matriz. Se necesitarlan tecnicas de estabilizacion, tales como el uso de medios de pH acido, para la sustancia farmaco a menos que se empleen medios no acuosos en el proceso de granulacion en humedo. Adicionalmente, de acuerdo con la naturaleza de esta invencion, se usan preferiblemente excipientes con
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bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza qulmica crean un medio acido. El medio acido promovido por estos excipientes tambien puede actuar para promover la solubilidad de la sustancia farmaco que puede ser deseable en un sistema de matriz de liberacion modificada, formulado para administrar el farmaco en las regiones menos acidas del tracto gastrointestinal.
Los procesos utiles para la produccion de sistemas en capas con farmaco incluyen la estratificacion de farmacos en solucion o en polvo seco sobre sustratos inertes (por ejemplo, azucar o esferas de celulosa microcristalina). Como se menciono anteriormente, debido a la inestabilidad qulmica de molindona, los metodos preferidos para los sistemas de estratificacion de farmacos serlan los metodos no acuosos (es decir, estratificacion de farmacos en polvo seco y metodos que se pueden procesar con medios no acuosos). Si el metodo es incluir una solucion acuosa en el proceso (por ejemplo, estratificacion de farmacos), se pueden emplear tecnicas de estabilizacion, tales como el uso de medios acuosos de pH acido. Adicionalmente, se prefiere usar excipientes con bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza qulmica crean un medio acido. La combinacion de estas propiedades en los excipientes puede dar lugar a una accion estabilizadora sinergica. El medio acido promovido por estos excipientes tambien puede actuar para promover la solubilidad de la sustancia farmaco que puede ser deseable en un sistema en capas con farmaco de liberacion modificada formulado para administrar el farmaco en las regiones menos acidas del tracto gastrointestinal.
(C) Los sistemas de liberacion osmotica.
[0035] En una realizacion adicional de esta invention, se proporciona una preparation de molindona de XR en forma de un comprimido osmotico, en el que la velocidad de liberacion del farmaco se determina por la velocidad de permeation de agua en el nucleo del comprimido a traves de un recubrimiento de membrana semipermeable que controla la velocidad.
[0036] Para la estabilidad de molindona en una formulation de comprimido osmotico, los metodos preferidos para la formulation y procesamiento del comprimido con nucleo serlan metodos en seco, tales como la compresion directa de una mezcla de polvo seco, la compresion de un granulado compactado con rodillo, la compresion de un granulado fundido en caliente o de un extruido fundido en caliente. Ademas, los procesos de granulation en lecho fluido pueden usarse cuando se emplean tecnicas de estabilizacion para la sustancia farmaco, tales como el uso de medios de granulacion a pH acido o medios de granulacion no acuosos. Se prefiere usar excipientes con bajo contenido de humedad y excipientes que por su naturaleza qulmica crean un entorno acido en el nucleo del comprimido de la forma de dosificacion osmotica. El entorno acido promovido por estos excipientes tambien puede promover la solubilidad de la sustancia farmaco que puede ser un atributo deseado cuando la formulacion del comprimidos osmotico es para liberar farmaco en las regiones menos acidas del tracto gastrointestinal.
[0037] Para la preparacion del comprimido osmotico, la molindona se mezcla con el agente o agentes osmoticos, ayudantes de compresion, tales como diluyentes y lubricantes, y otros excipientes comunmente utilizados. La mezcla se comprime, ya sea por compresion directa o granulacion seguido por compresion. Los comprimidos se recubrieron a continuation con una membrana semipermeable controladora de la velocidad.
[0038] La membrana semipermeable de control de velocidad, que rodea el nucleo que contiene el farmaco, comprende un pollmero insoluble en agua, farmaceuticamente aceptable. Los pollmeros insolubles en agua adecuados incluyen, por ejemplo, esteres de celulosa, eteres de celulosa y eteres de ester de celulosa. Ejemplos de tales pollmeros incluyen acilato de celulosa, eter etllico de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alquil mono-, di- y tricelulosa, aroil mono-, di- y tricelulosa y combinaciones de los mismos.
[0039] La membrana semipermeable de control de velocidad se aplica sobre los comprimidos utilizando tecnicas de recubrimiento convencionales, tales como pulverization, inmersion, fundicion, evaporation del disolvente por recubrimiento, moldeo o recubrimiento por compresion. Se taladra un orificio en la cubierta del comprimido utilizando el sistema laser de perforation de comprimidos u otros medios mecanicos para permitir la liberacion del farmaco desde el nucleo. Los agentes osmoticos utilizados para la practica de la presente invencion son bien conocidos en la tecnica e incluyen compuestos no hinchables representados por, pero no se limitan a, polioles; carbohidratos, incluyendo monosacaridos, oligosacaridos, polisacaridos y alcoholes de azucar; sales; acidos y pollmeros hidrofilos. Por ejemplo, pueden seleccionarse agentes osmoticos entre manitol, maltrina, xilitol, maltitol, lactitol, isomalta, sorbitol, arabitol, eritritol, ribitol, inositol, glucosa, sacarosa, rafinosa, fructosa, dextrano, glicina, urea, lactosa, acido cltrico, acido tartarico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, hidrogeno fosfato disodico, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, sulfato de magnesio, succinato de magnesio, polietilenglicol, maltodextrina, ciclodextrinas y derivados, pollmeros de bloque no hinchables de PEO y PPO, polioles, polietilenglicoles, eteres de celulosa, y combinaciones de los mismos. Los agentes osmoticos que son acidos por naturaleza pueden tener multiples funciones en las formulaciones de la presente invencion actuando simultaneamente como estabilizadores. Alternativamente, pueden proporcionar una accion sinergica con estabilizadores adicionales.
[0040] Los comprimidos osmoticos se pueden formular como un nucleo de capas unicas o multiples. En una realizacion, el comprimido osmotico comprende un nucleo bicapa, en el que una capa comprende agentes para modular la liberacion del farmaco, tales como un solubilizante, que se libera de una manera sostenida, y la segunda
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capa que comprende el farmaco y, potencialmente, otros agentes para modular la liberation del farmaco. Los estabilizadores mencionados anteriormente pueden estar contenidos en al menos una capa de la formulation osmotica.
[0041] Se puede aplicar un sobrerecubrimiento de farmaco al comprimido osmotico siguiente el recubrimiento funcional para proporcionar un componente de liberacion inmediata a la forma de dosificacion. Alternativamente, el comprimido osmotico puede estar recubierto con un pollmero enterico en la parte superior de la membrana semipermeable controladora de la velocidad proporcionando un perfil de DR/XR. Un ejemplo no limitativo de las formulaciones osmoticas de la presente invention se presenta en el Ejemplo 13.
[0042] Las realizaciones mencionadas anteriormente son solo ejemplos no limitantes de las formulaciones estables de molindona de MR que dan lugar a un producto que mantiene el nivel terapeutico del farmaco en el cuerpo de 4 a 24 horas.
[0043] La molindona usada en la practica de la presente invencion puede estar en forma de un unico enantiomero (-), o en forma de un unico enantiomero (+), o en forma de una mezcla racemica, o en forma de una mezcla no racemica de enantiomeros con diversas cantidades de enantiomeros (-) y (+). En una realization, la cantidad de un enantiomero (-) en la mezcla es de 0% a 90% en peso del principio activo farmaceutico. En otra realizacion, la cantidad de enantiomero (-) es de 0% a 75% en peso del principio activo farmaceutico. En una realizacion adicional, es de 0% a 50% en peso del principio activo farmaceutico. En una realizacion mas adicional, es de 0% a 25% en peso del principio activo farmaceutico.
[0044] Las tecnicas para la separation de enantiomeros son conocidas por los expertos en la tecnica e incluyen tecnicas cromatograficas utilizando fase estacionaria enantioselectiva, electroforesis capilar, y tecnicas de extraction llquido-llquido. Un enantiomero particular tambien puede ser producido directamente a partir de la reaction de slntesis para la fabrication de molindona.
[0045] En una realizacion de la invencion, un enantiomero (-) de molindona se utiliza para el tratamiento de trastornos del SNC incluyendo pero no limitado a, la agresion impulsiva, agresion, u otro trastorno de la conducta.
[0046] En otra realizacion de la invencion, un enantiomero (+) de molindona se utiliza para el tratamiento de trastornos del SNC incluyendo pero no limitado a la agresion impulsiva, agresion, u otro trastorno de la conducta.
[0047] En la forma de realizacion adicional de la invencion, se usa una mezcla de enantiomeros (-) y (+) en diversas proporciones en el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo pero no limitado a, la agresion impulsiva, agresion, u otro trastorno de la conducta.
[0048] Las formulaciones de la presente invencion contienen de 0,1 mg a 200 mg de molindona. En una realizacion, las formulaciones contienen de 3 mg a 150 mg del principio activo.
[0049] En una realizacion adicional, las formulaciones de molindona como des describen anteriormente pueden comprender un principio activo farmaceutico adicional seleccionado entre mazindol, viloxazina, anfetaminas, metilfenidato y otros farmacos conocidos en la tecnica para el tratamiento de ADHD. En una variation de esta realizacion, el principio activo adicional es viloxazina que puede ser incorporado en la formulacion en una cantidad de 0,1 mg a 800 mg. En otra variacion de esta realizacion, el activo adicional es mazindol, que puede ser incorporado en la formulacion en las cantidades de 0,1 mg a 20 mg.
[0050] La invencion se ilustra adicionalmente mediante, aunque de ningun modo limitado a, los siguientes ejemplos. EJEMPLOS
Ejemplo 1. Estabilidad dependiente de pH de clorhidrato de molindona
[0051] La molindona muestra estabilidad en estado de solution dependiente del pH. La sustancia farmaco es mas estable a condiciones de pH acido. Una evaluation de la estabilidad a 37°C en los sistemas de tampon fosfato a pH 6,0, pH 6,8 y pH 7,5 (es decir, las condiciones tlpicas de pH del medio para las pruebas de liberacion del farmaco) demostro que hubo una perdida del 3% a pH 6,0, perdida de 6,4% a pH 6,8 y perdida de 7,5% a pH 7,5 despues de un perlodo de exposition de 24 horas.
[0052] Los ejemplos 2-5 siguientes se refieren a las formulaciones de molindona de IR.
Ejemplo 2. Capsulas de molindona de liberacion inmediata
[0053] El componente y composition para capsulas de clorhidrato de molindona, 1,67 mg, 3,33 mg, 5,0 mg y 6,67 mg estan en la tabla 1:
Tabla 1: Capsulas de molindona de liberacion inmediata
Componentea
Ejemplo 2a Ejemplo 2b Ejemplo 2c Ejemplo 2d
Dosis
1,67 mg 3,33 mg 5,0 mg 6,67 mg
Clorhidrato de molindona
152 g 302,7 g 454,5 g 606,4 g
Lactosa anhidra
18.884 g 18.733,3 g 18.581,5 g 18.429, 6 g
Eudragit L100
764 g 764,0 g 764,0 g 764,0 g
Estearato de magnesio
200 g 200 g 200 g 200 g
Capsulas vegetales duras, tamano 3 natural3
4.545 g 4.545 g 4.545 g 4.545 g
Total
24.545 g 24.545 g 24.545 g 24.545 g
a. El peso de llenado objetivo es 220 mg para las cuatro dosis b. El peso de la capsula media teorica es 50 mg.
[0054] El contenido de humedad final en estas formulaciones se calculo que era del 1,6% p/p.
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[0055] Los siguientes resumenes de estabilidad se refieren a las formulaciones 2a y 2d. La falta de formacion significativa de NPP (pico no original) y el contenido de molindona estable en la condicion de almacenamiento de estabilidad acelerada de 40°C/75% RH a lo largo de 2 meses indican una formulacion estable.
10 Tabla 2. Resumen de estabilidad para las capsulas de clorhidrato de molindona del Ejemplo 2a
Prueba
Inicial 1 mes (40°C/75% RH) 2 meses (40°C/75% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
98,2, 98,9 (98,6) 96,9, 97,6 (97,3) 95,3, 96,6 (96,0)
Picos no originalest (% segun la etiqueta) RRT 0,71-0,73 RRT 0,81-0,82 Total pico no original/muestra
0,06, 0,06 ND, ND 0,1, 0,1 (0,1) <0,05, <0,05 0,07, 0,07 0,1, 0,1 (0,1) <0,05, <0,05 0,07, 0,07 0,1, 0,0 (0,1)
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis (). t RRT indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra. NA: no aplicable.
Tabla 3. Resumen de estabilidad para las capsulas de clorhidrato de molindona del Ejemplo 2d
Prueba
Inicial 1 mes (40°C/75% RH) 2 meses (40°C/75% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
98,2, 97,7 (98,0) 97,6, 97,7 (97,7) 98,0, 97,8 (97,9)
Picos no originalest (% segun la etiqueta) RRT 0,81-0,82 Total pico no original/muestra
ND, ND 0,0, 0,0 (0,0) 0,05, 0,05 0,1, 0,1 (0,1) 0,06, <0,05 0,1, 0,0 (0,1)
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis (). t RRT indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra. NA: no aplicable.
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EJEMPLO 3. Formulacion de capsulas de liberacion inmediata que muestran poca estabilidad (mayor contenido de humedad, sin estabilizador).
[0056] Para fines de comparacion, una formulacion de capsulas de IR que presenta poca estabilidad debido al alto 20 contenido de humedad se ejemplifica en la Tabla 4 a continuacion:
Tabla 4. Formulacion de liberacion inmediata con poca estabilidad
Componente
Ejemplo 3a Ejemplo 3b
Cantidad (mg) Cantidad (mg)
Clorhidrato de molindona
0,33 6,67
Celulosa microcristalina
118,47 112,13
Estearato de magnesio
1,20 1,20
Capsula de gelatina dura, tamano 3 blanco opaco
48,00 48,00
Total
168,00 168,00
[0057] El contenido de humedad final en esta formulacion se calculo que era del 7% p/p.
Tabla 5: Resumen de estabilidad para capsulas de clorhidrato de molindona (3a), 0,33 mg, SS07QQ
Prueba
Inicial 1 mes (25°C/60% RH) 1 mes (30°C/65% RH) 1 mes (40°C/75% RH)
Contenido promedio*
100,0, 99,2 (99,6) 98,3, 96,2 (97,3) 98,1, 99,6 (98,9) 94,8, 94,4 (94,6)
(% segun la
etiqueta)
Picos no originalest
(% segun la
etiqueta)
RRT 0,14
< 0,05, ND ND, ND ND, ND ND, ND
RRT 0,14-0,15
< 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 0,06, 0,06 < 0,05, < 0,05
RRT 0,37-0,38
< 0,05, < 0,05 ND, < 0,05 < 0,05, < 0,05 ND, < 0,05
RRT 0,54-0,56
< 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05
RRT 0,58-0,59
0,08, 0,10 0,05, 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, 0,06
RRT 0,64-0,65
< 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05
RRT 0,67-0,68
ND, ND ND, ND < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05
RRT 0,72-0,75
0,29, 0,30 0,35, 0,34 0,40, 0,39 2,09, 2,07
RRT 0,80
< 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05
RRT 0,96
ND, ND < 0,05, < 0,05 ND, ND < 0,05, < 0,05
RRT 1,33-1,36
0,10, 0,10 0,09, 0,09 0,10, 0,09 95, 101, 90
Picos no orginales
0,5, 0,5 0,5, 0,5 0,6, 0,5 90, 92, 93
totales
Disolucion
93, 96, 102, 102, 90, 103, 103, 99, 103, NA 95, 101, 90, 90, 92,
94 101, 100 93
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis ().
t RRT indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original
no se detecto en esta preparacion de la muestra.
NA: no aplicable.
Tabla 6: Resumen de estabilidad para capsulas de clorhidrato de molindona (3b), 0,33 mg, SS07RR
Prueba
Inicial 1 mes (25°C/60% RH) 1 mes (30°C/65% RH) 1 mes (40°C/75% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
95,8, 99,1 (97,5) 96,9, 98,2 (97,6) 97,3, 97,3 (97,3) 97,3, 93,0 (95,2)
Picos no originalest (% segun la etiqueta) RRT 0,38
ND, ND ND, ND < 0,05, < 0,05 ND, ND
RRT 0,54-0,56
ND, < 0,05 ND, ND < 0,05, < 0,05 ND, < 0,05
RRT 0,58-0,59
< 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05
RRT 0,72-0,75
0,06, 0,06 0,07, 0,07 0,07, 0,07 0,37, 0,35
RRT 0,80
ND, < 0,05 < 0,05, ND 0,06, < 0,05 ND, < 0,05
RRT 2,11
ND, < 0,05 ND, ND ND, ND ND, ND
Picos no originales totales
0,1, 0,1 0,1, 0,1 0,1, 0,1 0,4, 0,4
Disolucion
102, 103, 101, 102, 102, 105, 100, 105, NA 107, 102, 99, 99,
101, 102 104, 100 101, 92
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis (). t RRT indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra. NA: no aplicable.
10 Ejemplo 4. Preparacion de un excipiente estabilizante
5
10
15
20
25
30
35
40
[0058] Este ejemplo demuestra el concepto de acidification del agente de carga/diluyente en una formulation de capsula o comprimido para crear un medio de pH mas estable para la sustancia farmaco activa.
[0059] Se utilizaron los siguientes ingredientes:
Lactosa anhidra 1940 g

Eudragit L100 60 g

Alcohol isopropllico 462 g

Agua desionizada 28 g
[0060] El proceso de fabrication se describe brevemente a continuation y cualquier variation de la formulacion y del proceso estan dentro del alcance de esta invention.
- Mezclar el alcohol isopropllico y agua desionizada
- Anadir 60 g de Eudragit L100 y agitar hasta que se disuelva en la solution completamente.
- Pulverizar solucion de Eudragit L100 sobre lactosa anhidra en un lecho fluidizado (GCPG-1, Glatt Air Technique) usando un conjunto de condiciones de procesamiento adecuadas.
[0061] La lactosa pretratada con Eudragit L100 se puede utilizar como un excipiente para las formulaciones de clorhidrato de molindona.
Ejemplo 5. Formulas en lotes para casulas de clorhidrato de molindona de liberation inmediata, 3 mg
[0062] La formula en lotes para un lote representativo de capsulas de clorhidrato de molindona, 3 mg, se proporciona en la Tabla 7 a continuacion.
Tabla 7:Formulas en lotes de capsulas de clorhidrato de molindona, 3 mg
Componente
Uso (g)
Clorhidrato de molindona
16,57
Lactosa anhidra, NF
927,02
Eudragit L 100
46,41
Estearato de magnesio, NF
10,00
Capsulas vegetales duras, tamano 3, natural
275,00
Total (g)
1275,00
[0063] El contenido de humedad final en esta formulacion se calculo que era del 1,3% p/p.
[0064] Los ejemplos 6-15 se refieren a las formulaciones de liberacion sostenida de molindona.
Ejemplo 6. Comprimido B - Comprimidos de clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg
[0065] La formula en lotes para un lote representativo de comprimido B - comprimidos de clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg, se proporciona en la Tabla 8 a continuacion.
Tabla 8: comprimido B - comprimidos de clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg
Componente
Uso (g)
Clorhidrato de molindona
112,5
Hipromelosa (Tipo 2208), USP
750,0
Lactosa anhidra, NF
1462,5
Eudragit L 100
125,0
Dioxido de silicio coloidal, NF
25,0
Estearato de magnesio, NF
25,0
Total (g)
2500,0
[0066] El contenido de humedad final en esta formulacion se calculo que era 0,8% p/p.
Ejemplo 7. Comprimido C - Clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg
[0067] La formula en lotes para un lote representativo de comprimido C - clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg, se proporciona en la Tabla 9 a continuacion.
Tabla 9: formula en lote de comprimido C - comprimidos de clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg
Componente
Uso (g)
Clorhidrato de molindona
112,5
Hipromelosa (Tipo 2208), USP
1500,0
Lactosa anhidra, NF
337,5
Behenato de glicerilo, NF
375,0
Eudragit L 100
125,0
Dioxido de silicio coloidal, NF
25,0
Estearato de magnesio, NF
25,0
Total (g)
2500,0
[0068] El contenido de humedad final en esta formulacion se calculo que era 1,3% p/p.
Ejemplo 8. Comprimido D - Comprimidos de clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg 5
[0069] El proceso de fabricacion del comprimido D implico la fabricacion del comprimido con nucleo (comprimido A) seguido por el recubrimiento del comprimido A con una membrana semipermeable controladora de la velocidad y a continuacion perforado con laser con un orificio para producir el comprimido D.
10 [0070] La formula en lotes para un lote representativo de comprimido con nucleo A - clorhidrato de molindona de
liberacion prolongada, 9 mg, se proporciona en la Tabla 10 a continuacion.
Tabla 10: formula en lote para comprimido con nucleo A - clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg
Componente
Uso (g)
Clorhidrato de molindona
112,5
Hipromelosa (Tipo 2208), USP
750,0
Lactosa anhidra, NF
1462,5
Eudragit L 100
125,0
Dioxido de silicio coloidal, NF
25,0
Estearato de magnesio, NF
25,0
Total (g)
2500,0
[0071] La formula en lotes para un lote representativo de comprimido D - clorhidrato de molindona de liberacion 15 prolongada, 9 mg, se proporciona en la Tabla 11 a continuacion.
Tabla 11: formula en lote para comprimido D - clorhidrato de molindona de liberacion prolongada, 9 mg
Componente
Uso (g)
Comprimido A SPN-810M (comprimidos de clorhidrato de molindona de liberacion prolongada), 9 mg
2000
Acetato de celulosa, NF
38,78
Polietilenglicol (3350), NF
1,85
Agua esteril para irrigacion, USP
NAa
Acetona, NF
NAa
Total (g)
2040,63
a. Eliminado durante el procesado
20
[0072] El contenido de humedad final en esta formulacion se calculo que era del 0,8% p/p. Resumenes de lo datos para el Ejemplo 6, 7, 8
Tabla 12: Datos de estabilidad para el Ejemplo 6, Comprimido B
Prueba
Inicial 6 meses (25°C/60% RH) 6 meses (30°C/65% RH) 6 meses (40°C/75% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
101,4, 100,6 (101,0) 99,3, 99,1 (99,2) 99,8, 100,1 (100,0) 98,5, 99,9 (99,2)
Picos no originalest (% segun la etiqueta) RRT 0,54-0,56 RRT 0,72-0,75 Total NPP
ND, ND ND, ND 0,0, 0,0 ND, ND < 0,06, < 0,06 0,0, 0,0 < 0,06, < 0,06 < 0,06, < 0,06 0,00, 0,00 ND, ND 0,20, 0,20 0,2, 0,2
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis (). t NPP indica los picos no originales, rRt indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra, el llmite de cuantificacion para NPP es 0,06%.
Tabla 13: Datos de estabilidad para el Ejemplo 7, Comprimido C
Prueba
Inicial 6 meses (25°C/60% RH) 6 meses (30°C/65% RH) 6 meses (40°C/75% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
101,4, 100,6 (101,0) 99,3, 99,1 (99,2) 99,8, 100,1 (100,0) 98,5, 99,9 (99,2)
Picos no originalest (% segun la etiqueta) RRT 0,54-0,56 RRT 0,72-0,75 Total NPP
ND, ND ND, ND 0,0, 0,0 ND, ND < 0,06, < 0,06 0,0, 0,0 < 0,06, < 0,06 < 0,06, < 0,06 0,00, 0,00 ND, ND 0,17, 0,17 0,2, 0,2
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis (). t NPP indica los picos no originales, rRt indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra, el llmite de cuantificacion para NPP es 0,06%.
Prueba
12 meses (25°C/60% RH) 12 meses (30°C/65% RH) 18 meses (25°C/60% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
99,1, 97,8 (98,5) 96,0, 97,9 (97,0) 97,0, 96,9 (97,0)
Picos no originalestt (% segun la etiqueta) RRT 0,58 RRT 0,72 RRT 0,75 RRT 0,79-0,80 Total NPP
< 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 0,0, 0,0 < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 0,08, 0,08 < 0,05, < 0,05 0,0, 0,0 ND, < 0,05 ND, ND < 0,05, < 0,05 ND, ND 0,0, 0,0
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis (). tt NPP indica los picos no originales, RRT indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra, el llmite de cuantificacion para NPP es 0,06%.
5
Tabla 14: Datos de estabilidad para el Ejemplo 8, Comprimido D
Prueba
Inicial 6 meses (25°C/60% RH) 6 meses (30°C/65% RH) 6 meses (40°C/75% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
100,3, 99,5 (99,9) 101,1, 101,5 (101,3) 100,8, 100,9 (100,9) 100,9, 99,6 (100,3)
Picos no originalest (% segun la etiqueta) RRT 0,54-0,56 RRT 0,72-0,75 Total NPP
ND, ND ND, ND 0,0, 0,0 ND, ND < 0,06, < 0,06 0,0, 0,0 < 0,06, < 0,06 0,07, 0,07 0,1, 0,1 ND, ND 0,28, 0,28 0,3, 0,3
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis (). t NPP indica los picos no originales, RRT indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra, el llmite de cuantificacion para NPP es 0,06%.
Prueba
12 meses (25°C/60% RH) 12 meses (30°C/65% RH) 18 meses (25°C/60% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
100,0, 100,1 (100,1) 100,9, 100,4 (100,7) 98,8, 99,1 (99,0)
Picos no originalestt (% segun la etiqueta) RRT 0,58 RRT 0,72 RRT 0,75-0,76
< 0,05, < 0,05 ND, ND < 0,05, < 0,05 < 0,05, < 0,05 ND, ND 0,10, 0,10 < 0,05, < 0,05 ND, ND 0,06, 0,06
5
10
15
20
25
30
RRT 0,79-0,80
ND, ND ND, ND ND, ND
Total NPP
0,0, 0,1 0,1, 0,1 0,1, 0,1
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis ().
tt NPP indica los picos no originales, RRT indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra, el limite de cuantificacion para NPP es 0,06%.________________
Ejemplo 9. Perfiles farmacocineticos para la administracion de una dosis unica de formulaciones de liberacion prolongada de los Ejemplos 6 - 8.
[0073] Los perfiles farmacocineticos de una dosis unica de las tres formulaciones de molindona de XR de los ejemplos 6 - 8 se evaluaron en comparacion con el perfil farmacocinetico de la formulacion de molindona de IR del Ejemplo 5 administrado por via oral en tres dosis divididas. El estudio se llevo a cabo en voluntarios humanos adultos sanos. Los resultados del estudio estan representados en. Figura 3.
EJEMPLO 10. Comprimido de matriz con dos estabilizadores
[0074] Se preparo comprimido de matriz que comprende dos estabilizadores (Eudragit L100 y Carbopol 71 G) (Tabla 15). Los datos de estabilidad para este comprimido se presentan en la Tabla 16.
Tabla 15: Comprimidos de matriz con dos estabilizadores
Componente
Uso (g) Cantidad (g)
Clorhidrato de molindona
5 25,00
Hipromelosa (Tipo 2208), USP
30 150,00
Eudragit L 100
5 25,00
Avicel PH 112
48 240,00
Carbopol 71 G
10 50,00
Cab-O-Sil MSP
1 5,00
Mg Estearato
1 5,00
Total
100 500,0
Prueba
Inicial 1 mes (25°C/60% RH) 1 mes (40°C/75% RH) 5 meses (25°C/60% RH) 5 meses (40°C/75% RH)
Contenido promedio* (% segun la etiqueta)
95,1, 95,5 (95,3) 98,8, 99,1 (99,0) 98,8, 98,0 (98,4) 97,2, 97,1 (97,2) 97,3, 93,0 (95,2)
Picos no originalest (% segun la etiqueta) RRT 0,54-0,56 RRT 0,72-0,75 RRT 0,79 Total NPP
0,03, 0,02 ND, ND ND, ND 0,0, 0,0 0,03, 0,04 0,04, 0,04 0,03, 0,03 0,1, 0,1 0,03, 0,03 0,07, 0,07 0,03, 0,03 0,1, 0,1 ND, ND ND, ND ND, ND 0,0, 0,0 ND, ND ND, ND 0,11, 0,11 0,1, 0,1
* Los valores promedio se proporcionan en parentesis ().
t NPP indica los picos no originales, RRT indica el tiempo de retencion relativo de los picos no originales individuales; ND indica que un pico no original no se detecto en esta preparacion de la muestra._________________
[0075] El contenido de humedad final en esta formulacion se calculo que era del 1,8% p/p.
EJEMPLO 11. Comprimido en bicapa: IR/XR
[0076] La mezcla en polvo de la formulacion de IR del Ejemplo 5, equivalente a una dosis 1,8 mg de clorhidrato de molindona (108 mg), y la formulacion de XR del Ejemplo 6 o el Ejemplo 7, equivalente a una dosis 7,2 mg (160 mg), se comprimen en un comprimido en bicapa usando una prensa de compresion en bicapa convencional (prensa de compresion Kilian S250-SZ) produciendo un comprimido de MR que tiene un componente IR y un componente XR.
EJEMPLO 12. Materiales multiparticulados: minicomprimidos de liberacion prolongada
[0077] La formulacion del comprimido con nucleo A en el Ejemplo 8 se comprime en minicomprimidos en una prensa de compresion Piccola Riva utilizando utillaje D de 2 mm en un peso de comprimido objetivo de 10 mg. Los minicomprimidos de 10 mg comprimidos se recubren con un sistema de recubrimiento de barrera de humedad (por ejemplo, Aquarius® MG, Ashland Aqualon Functional Ingredients) hasta un aumento de peso de 3%- 5% utilizando tecnicas de recubrimiento en sarten convencionales.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
[0078] Los minicomprimidos recubiertos de una barrera de humedad se recubren a continuacion con una solucion de pollmero de liberation prolongada que contiene acetato de celulosa y PEG 3350 en acetona hasta una ganancia de peso objetivo para lograr el perfil de disolucion in vitro deseado usando tecnicas de recubrimiento en sarten convencionales. Los minicomprimidos recubiertos de acetato de celulosa se encapsulan (manualmente o usando un equipo de llenado de granulos convencional) en capsulas vegetales duras de tamano apropiado hasta el peso de llenado requerido para la dosis objetivo de clorhidrato de molindona.
EJEMPLO 13. Comprimido osmotico de molindona
[0079]
Tabla 17. Composition del comprimido osmotico
Cantidad
Componente
Cantidad (mg) % p/p
Clorhidrato de molindona
85,40 4,27
Manitol, USP
906,60 45,33
Lactosa anhidra, NF
781,80 39,59
Eudragit L 100
94,80 4,74
Estearato de magnesio, NF
19,00 0,95
Acetato de celulosa, NF
82,00 4,10
Citrato de trietilo, NF
20,40 1,02
Total
2000 100
Fabrication de mezcla en polvo
[0080]
1. Se pasan simultaneamente lactosa anhidra, NF, manitol USP y dioxido de silicio coloidal, NF a traves de un tamiz de malla 40 en el mismo recipiente.
2. Aproximadamente la mitad de los componentes seleccionados de la Etapa 1 se cargan en la envoltura de un mezclador en V de 8 cuartos.
3. 100 componentes de clorhidrato de molindona y Eudragit L 100 se tamizan de manera simultanea a traves de un tamiz de malla 50 en el mismo recipiente y a continuacion se cargan en la envoltura de un mezclador en V de 8 cuartos que contiene los componentes seleccionados en la etapa 2.
4. La portion restante de los componentes tamizados de la Etapa 1 se carga en la envoltura de un mezclador en V de 8 cuartos que contiene los componentes cargados en la etapa 2 y la etapa 3.
5. Los componentes combinados se mezclan durante 45 minutos a 25 RPM.
6. El estearato de magnesio, NF se pasa por un tamiz de malla 40 y se carga en la envoltura de un mezclador en V de 8 cuartos que contiene la mezcla de componentes de la Etapa 5.
7. Los componentes combinados se mezclan durante 9 minutos a 25 RPM.
8. La mezcla final en polvo se descarga de la en la envoltura de un mezclador en V de 8 cuartos y se toman muestras para el ensayo de la sustancia farmaco y la prueba de picos no originales.
Compresion de comprimidos
[0081]
1. La mezcla final en polvo se comprime en una prensa de compresion Piccola Riva usando un utillaje D redonddeo de 5/16" a un peso de comprimido objetivo de 200 mg.
2. Durante la compresion del comprimido, los comprimidos en desarrollo son muestreados y ensayados para la friabilidad del comprimido, peso individual del comprimido, peso medio del comprimido y el valor de la dureza del comprimido individual.
3. A los comprimidos se les elimina el polvo manualmente y a continuacion se pasan a traves de un detector de metales.
4. Despues de la detection de metales, los comprimidos a granel se muestrean y se evaluan para las pruebas de liberacion del farmaco, uniformidad de contenido, ensayo de sustancia de farmaco y analisis de picos no originales (para information solamente).
Recubrimiento de los comprimidos y perforation
[0082]
1. Una solucion de acetato de celulosa, NF y citrato de trietilo, NF en acetona, NF se prepara en un recipiente de acero inoxidable de tamano adecuado usando un mezclador en helice superior.
2. La solucion preparada en la Etapa 1 se aplica a los comprimidos con nucleo utilizando un recubridor en sarten con un conjunto de boquilla individual hasta conseguir una ganancia de peso de recubrimiento en el intervalo de 5,2% (p/p) - 5,6% (p/p) se consigue.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3. Los comprimidos recubiertos se perforan con laser con un orificio usando una mascara que tiene una abertura de 60 pm.
4. Los comprimidos a granel perforados se muestrean y se evaluan para las pruebas de liberacion del farmaco y ensayo de sustancia farmaco y analisis de picos no originales.
EJEMPLO 14. Estudio PK piloto de la linealidad de la dosis en 15 sujetos sanos.
[0083] Se dosificaron 9 mg de comprimido C (Ejemplo 7) a 15 sujetos humanos sanos en un estudio PK piloto cruzado de linealidad de la dosis aleatorizado. Las dosis evaluadas fueron 9 mg (1 x comprimido de 9 mg), 18 mg (2 x comprimidos de 9 mg), 27 mg (3 x comprimidos de 9 mg) y 36 mg (4 comprimidos x 9 mg). Los perfiles PK medios para los 4 tratamientos demuestran que la formulacion de comprimido C muestra una linealidad de la dosis sobre el intervalo de dosis de 9 mg a 36 mg (Figura 7).
EJEMPLO 15. Estudio PK piloto de la proporcionalidad y linealidad del producto farmaceutico en sujetos sanos.
[0084] Se llevo a cabo un estudio PK piloto en sujetos sanos evaluando la proporcionalidad y linealidad de 4 de las dosis de formulaciones de comprimidos de molindona HCl de XR reflejadas en la figura 2: 3 mg, 9 mg, 18 mg y 36 mg. Sobre la base de los resultados del estudio de la linealidad de la dosis (Ejemplo 7), la suposicion fue que diversas dosis del comprimido de XR que coinciden en los perfiles de disolucion in vitro mostrarlan perfiles de PK in vivo que son proporcionales y lineales a la dosis.
[0085] Se llevo a cabo un estudio de proporcionalidad del producto farmaceutico para una sola dosis total de 36 mg (es decir, 12 comprimidos x 3 mg, 4 comprimidos x 9 mg, 2 comprimidos x 18 mg y 1 x comprimido de 36 mg). Los perfiles PK medios para los 4 tratamientos demuestran que las cuatro formulaciones de comprimidos muestran proporcionalidad de la dosis (Figura 8)
[0086] Se llevo a cabo un estudio de linealidad del producto farmaceutico en el intervalo de la dosis de 3 mg a 36 mg (es decir, 1 x comprimido 3 mg, 1 x comprimido 9 mg, 1 x comprimido 18 mg y 1 x comprimido de 36 mg). Los perfiles PK medios para los 4 tratamientos demuestran que las cuatro formulaciones de comprimidos muestran linealidad de la dosis (Figura 9).
[0087] Aunque lo anterior se refiere a realizaciones preferidas particulares, se entendera que la presente invencion no esta tan limitada. Los expertos ordinarios en la tecnica entenderan que pueden hacerse diversas modificaciones a las realizaciones descritas y que estas modificaciones pretenden estar dentro del alcance de la presente invencion.
Realizaciones preferidas
[0088]
1. Una formulacion de molindona de liberacion modificada que comprende molindona como principio activo farmaceutico, al menos un pollmero de control de la liberacion seleccionado entre pollmeros (entericos) dependientes del pH y pollmeros no dependientes del pH, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en el que la cantidad total de contenido de agua en la formulacion es de no mas de 5% en peso de la formulacion.
2. La formulacion del aspecto 1, que comprende un primer componente que contiene molindona seleccionado de un componente de liberacion prolongada y un componente de liberacion retardada, y un segundo componente que contiene molindona seleccionado de un componente de liberacion inmediata, un componente de liberacion prolongada y un componente de liberacion retardada.
3. La formulacion del aspecto 1 para administracion una vez al dla.
4. La formulacion de aspecto 1, que comprende de 0,1 mg a 200 mg de molindona.
5. Un componente de liberacion retardada del aspecto 2 que comprende de 5% a 95% en peso de la formulacion de al menos un pollmero enterico.
6. Un componente de liberacion prolongada del aspecto 2 que comprende de 5% a 95% en peso de la formulacion de un pollmero no dependiente del pH.
7. La formulacion de aspecto 2, en la que dicho primer componente comprende una pluralidad de granulos que contienen molindona de liberacion retardada, y dicho segundo componente comprende una pluralidad de granulos que contienen molindona seleccionados de granulos de liberacion inmediata, granulos de liberacion prolongada y granulos de liberacion retardada.
8. La formulacion del aspecto 7, en la que dichos granulos de liberacion retardada comprenden un nucleo de liberacion inmediata recubierto con un recubrimiento de DR.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9. La formulacion del aspecto 7, en la que dichos granulos de liberacion retardada comprenden un nucleo de liberacion prolongada recubierto con un recubrimiento de DR.
10. La formulacion de aspecto 7, en la que dicho granulo de liberacion prolongada comprende un nucleo de liberacion inmediata recubierto con una capa de un pollmero no dependiente del pH.
11. La formulacion del aspecto 7, en la que dicho granulo de liberacion prolongada comprende un nucleo de matriz de liberacion prolongada.
12. La formulacion del aspecto 7, en la que dicho segundo componente comprende una pluralidad de granulos de liberacion retardada, en la que los componentes 1 y 2 son diferentes entre si.
13. La formulacion del aspecto 2, en la que dicho primer componente comprende una pluralidad de granulos que contienen molindona de liberacion prolongada, y dicho segundo componente comprende una pluralidad de granulos que contienen molindona seleccionados entre los granulos de liberacion inmediata y granulos de liberacion prolongada.
14. La formulacion del aspecto 13, en la que ambos componentes 1 y 2 comprenden una pluralidad de granulos de liberacion prolongada y los componentes 1 y 2 son diferentes entre si.
15. La formulacion del aspecto 2, en la que dicho primer componente comprende un nucleo que contiene molindona recubierto con un recubrimiento de DR, y dicho segundo componente comprende una capa de farmaco de IR o una capa de farmaco de liberacion prolongada, recubierta en la parte superior con el recubrimiento de DR.
16. La formulacion del aspecto 15, en la que dicho nucleo que contiene molindona es un nucleo de liberacion inmediata.
17. La formulacion del aspecto 15, en la que dicho nucleo que contiene molindona es un nucleo de liberacion prolongada.
18. La formulacion del aspecto 17, en la que dicho nucleo de liberacion prolongada comprende un nucleo de liberacion inmediata recubierto con un recubrimiento del pollmero no dependiente del pH.
19. La formulacion del aspecto 17, en la que dicho nucleo de liberacion prolongada comprende molindona mezclado con al menos un pollmero no dependiente del pH.
20. La formulacion del aspecto 15, en la que dicho segundo componente comprende ademas un recubrimiento del pollmero no dependiente del pH en la parte superior de la capa de farmaco de IR.
21. La formulacion del aspecto 15, en la que dicha capa de farmaco de liberacion prolongada comprende molindona mezclada con al menos un pollmero no dependiente del pH.
22. La formulacion del aspecto 2, en la que los componentes 1 y 2 son identicos.
23. La formulacion de la reivindicacion 1, que comprende un nucleo osmotico que comprende molindona y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, y una membrana semipermeable controladora de la velocidad que rodea inmediatamente dicho nucleo.
24. La formulacion del aspecto 23, que comprende adicionalmente una capa que contiene molindona en la parte superior de la membrana semipermeable.
25. La formulacion del aspecto 24, en la que dicha capa que contiene molindona es una liberacion inmediata, una liberacion prolongada o una liberacion retardada.
26. La formulacion del aspecto 1, que comprende adicionalmente un estabilizador seleccionado entre un agente acidificante o un agente de hidrofobizacion.
27. La formulacion del aspecto 26, en la que dicha formulacion se estabiliza mediante la inclusion del agente acidificante en la formulacion.
28. La formulacion del aspecto 27, en la que el agente acidificante se selecciona entre acido fumarico, acido cltrico, acido malico, acido tartarico, acido ascorbico, acido edetico, acido aspartico, acido adlpico, acido alglnico, acido benzoico, acido butandioico, acido eritorbico, acido lactico, acido malico, acido maleico, acido glutamico, acido sorbico, acido succlnico, acido clorhldrico (diluido), acido nltrico (diluido), acido fosforico (diluido), acido sulfurico (diluido), goma arabiga, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, alumbre de amonio, cloruro de amonio, carbomeros, edetato calcico disodico, edetato disodico, copollmeros de acido metacrllico, poli (acrilato de metilo, metacrilato de
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metilo y acido metacrilico), policarbofilos, polidextrosa, alumbre de potasio, fosfato monobasico de potasio, metabisulfito de sodio, fosfato monobasico de sodio, glicolato de almidon sodico, acetato de zinc, sulfato de zinc y resinas de intercambio ionico de grado farmaceutico.
29. La formulacion de aspecto 26, en la que dicha formulacion se estabiliza mediante inclusion de un agente de hidrofobizacion en la formulacion.
30. La formulacion del aspecto 29, en el que el agente de hidrofobizacion se selecciona entre estearato de magnesio, acido estearico, behenato de glicerilo y estearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, ceras y aceites vegetales hidrogenados.
31. La formulacion del aspecto 2, en la que al menos un excipiente es un excipiente de baja humedad seleccionado entre agentes de carga, rellenadores, lubricantes, agentes humectantes y potenciadores de la solubilidad y dispersantes.
32. La formulacion del aspecto 1, en la que dicho pollmero (enterico) dependiente de pH se selecciona de un grupo que consiste en Eudragit® FS 30 D (poli(acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacrilico)), Eudragit® L y Eudragit® S (poli (acido metacrilico y metacrilato de metilo)), Eudragit® L 100-55 (copolimero de acido metacrilico y acrilato de etilo), Eudragit® L 30 D-55 (dispersion de copolimero de acido metacrilico y acrilato de etilo), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca y zeina.
33. La formulacion del aspecto 1, en la que dicho polimero no dependiente del pH se selecciona de un grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), metilcelulosa, oxido de polietileno, goma arabiga, homopolimero de carbomero de tipo A NF; homopolimero de carbomero de tipo B NF, hidroxietil celulosa, carragenina, tragacanto, goma de xantano, povidona, acido alginico y sus sales, alcohol polivinilico, carboximetilcelulosa; etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, copolimero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo poli (acrilato de etilo y metacrilato de metilo), poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo), acetato de polivinilo y acetato propionato de celulosa.
34. La formulacion del aspecto 1, en la que la molindona es una mezcla racemica de (+) enantiomero, y (-) enantiomero.
35. La formulacion del aspecto 1, en la que la molindona esta en forma de (+) - enantiomero.
36. La formulacion del aspecto 1, en la que la molindona esta en forma de (-) - enantiomero.
37. La formulacion del aspecto 1, en la que la molindona esta en forma de una mezcla de (+) y (-) enantiomeros en la que la cantidad del enantiomero “+” es de 0 a 25%.
38. La formulacion del aspecto 1, en la que la molindona esta en forma de una mezcla de enantiomeros R y S en la que la cantidad del enantiomero R es de 0 a 50%.
39. La formulacion del aspecto 1, en la que la molindona esta en forma de una mezcla de (+) y (-) enantiomeros en la que la cantidad del (+) enantiomero es de 0 a 75%.
40. La formulacion del aspecto 1, en la que la molindona esta en forma de una mezcla de (+) y (-) enantiomeros en la que la cantidad del (+) enantiomero es de 0 a 90%.
41. La formulacion de liberacion inmediata de molindona que comprende molindona como principio activo farmaceutico y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en la que la cantidad total de agua en la formulacion es de no mas de 5% en peso de la formulacion.
42. La formulacion del aspecto 1 o 41, en una forma de dosificacion seleccionada entre comprimidos, comprimidos osmoticos, comprimidos de matriz, mini comprimidos, capsulas, perlas, granulos, polvos, comprimidos oblongos, trociscos, bolsitas, obleas, bolsitas, gomas, grageas, soluciones y suspensiones.
43. Un metodo de tratamiento de la agresion impulsiva, agresion, u otro trastorno de la conducta que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de la formulacion del aspecto 1 o aspecto 2.
44. El procedimiento del aspecto 43, en el que el sujeto es un ser humano.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Formulacion de molindona de liberacion modificada que comprende molindona como principio activo farmaceutico, al menos un polimero de control de la liberacion seleccionado entre polimeros (entericos) dependientes del pH y polimeros no dependientes del pH, al menos un estabilizador seleccionado entre un agente acidificante o un agente de hidrofobizacion, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en la que la cantidad total de contenido de agua en la formulacion es de no mas de 5% en peso de la formulacion.
  2. 2. Formulacion, segun la reivindicacion 1, que comprende un primer componente que contiene molindona seleccionado entre un componente de liberacion prolongada y un componente de liberacion retardada, y un segundo componente que contiene molindona seleccionado entre un componente de liberacion inmediata, un componente de liberacion prolongada y un componente de liberacion retardada, en la que dicho componente de liberacion retardada comprende de 5% a 95% en peso de la formulacion de al menos un polimero enterico, y dicho componente de liberacion prolongada comprende de 5% a 95% en peso de la formulacion de un polimero no dependiente del pH.
  3. 3. Formulacion, segun la reivindicacion 1 o 2, para administracion una vez al dia.
  4. 4. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende de 0,1 mg a 200 mg de molindona.
  5. 5. Formulacion, segun la reivindicacion 2, en la que dicho primer componente comprende una pluralidad de granulos que contienen molindona de liberacion retardada, y dicho segundo componente comprende una pluralidad de granulos que contienen molindona seleccionados entre granulos de liberacion inmediata, granulos de liberacion prolongada y granulos de liberacion retardada.
  6. 6. Formulacion, segun la reivindicacion 5, en la que dichos granulos de liberacion retardada comprenden un nucleo seleccionado entre un nucleo de liberacion inmediata y un nucleo de liberacion prolongada, en la que dicho nucleo esta recubierto con un recubrimiento de DR.
  7. 7. Formulacion, segun la reivindicacion 5, en la que dicho granulo de liberacion prolongada comprende un nucleo de liberacion inmediata recubierto con una capa de un polimero no dependiente del pH o en la que dicho granulo de liberacion prolongada comprende un nucleo de matriz de liberacion prolongada.
  8. 8. Formulacion, segun la reivindicacion 2, en la que dicho primer componente comprende un nucleo que contiene molindona recubierto con un recubrimiento de DR, y dicho segundo componente comprende una capa de farmaco de IR o una capa de farmaco de liberacion prolongada, recubierta en la parte superior por el recubrimiento de DR, en la que dicho nucleo es un nucleo de liberacion inmediata o un nucleo de liberacion prolongada.
  9. 9. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 4, que comprende un nucleo osmotico que comprende molindona y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, y una membrana semipermeable controladora de la velocidad que rodea inmediatamente dicho nucleo.
  10. 10. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicciones anteriores, en la que dicho polimero (enterico) dependiente del pH se selecciona de un grupo que consiste en Eudragit® FS 30 D (poli(acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacnlico)), Eudragit® L y Eudragit® S (poli (acido metacnlico y metacrilato de metilo)), Eudragit® L 100-55 (copolimero de acido metacnlico y acrilato de etilo), Eudragit® L 30 D-55 (dispersion de copolimero de acido metacnlico y acrilato de etilo), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, goma laca y zeina.
  11. 11. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicciones anteriores, en la que dicho polimero no dependiente del pH se selecciona de un grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), metilcelulosa, oxido de polietileno, goma arabiga, homopolimero de carbomero de tipo A NF; homopolimero de carbomero de tipo B NF, hidroxietil celulosa, carragenina, tragacanto, goma de xantano, povidona, acido alginico y sus sales, alcohol polivinilico, carboximetilcelulosa; etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, copolimero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (poli (acrilato de etilo y metacrilato de metilo)), poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo), acetato de polivinilo y acetato propionato de celulosa.
  12. 12. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicciones anteriores, en la que dichos excipientes estabilizantes son agentes acidificantes seleccionados del grupo que consiste en acido fumarico, acido citrico, acido malico, acido tartarico, acido ascorbico, acido edetico, acido aspartico, acido adipico, acido alginico, acido benzoico, acido butandioico, acido eritorbico, acido lactico, acido malico, acido maleico, acido glutamico, acido sorbico, acido succinico, acido clorhidrico (diluido), acido nitrico (diluido), acido fosforico (diluido), acido sulfurico (diluido), goma arabiga, fosfato de aluminio, sulfato de aluminio, alumbre de amonio, cloruro de amonio, carbomeros, edetato calcico disodico, edetato disodico, copolimeros de acido metacnlico, poli (acrilato de metilo, metacrilato de metilo y acido metacnlico), policarbofilos, polidextrosa, alumbre de potasio, fosfato monobasico de potasio, metabisulfito de sodio,
    fosfato monobasico de sodio, glicolato de almidon sodico, acetato de zinc, sulfato de zinc y resinas de intercambio ionico de grado farmaceutico.
  13. 13. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicciones anteriores, en la que dichos excipientes estabilizantes son 5 agentes de hidrofobizacion seleccionados del grupo que consiste en estearato de magnesio, acido estearico,
    estearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, macrogolgliceridos de estearollo, macrogolgliceridos de laurollo, ceras y aceites vegetales hidrogenados.
  14. 14. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicciones anteriores, en la que dicho excipiente es un agente de 10 carga seleccionado del grupo que consiste en lactosa anhidra o lactosa monohidrato, behenato de glicerilo,
    hipromelosa, carbomero, celulosa microcristalina de baja humedad, dioxido de silicio coloidal, dextratos (anhidro), dextrosa (anhidra), maltol, fructosa, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, goma guar, lactilol (anhidro), carbonato de magnesio, maltitol, maltosa, manitol, oxido de polietileno, sorbitol, sacarosa, azucar compresible, azucar de confiterla y xilitol.
    15
  15. 15. Formulacion, segun cualquiera de las reivindicciones anteriores, en una forma de dosificacion seleccionada entre comprimidos, comprimidos osmoticos, comprimidos de matriz, minicomprimidos, capsulas, perlas, granulos, polvos, comprimidos oblongos, trociscos, bolsitas, obleas, bolsitas, gomas, grageas, soluciones y suspensiones.
    20 16. Utilizacion de una cantidad eficaz de la formulacion, segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la
    preparacion de una preparacion farmaceutica para el tratamiento de agresion impulsiva, agresion u otro trastorno de la conducta.
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