SK14322000A3 - Šumivé formulácie - Google Patents

Šumivé formulácie Download PDF

Info

Publication number
SK14322000A3
SK14322000A3 SK1432-2000A SK14322000A SK14322000A3 SK 14322000 A3 SK14322000 A3 SK 14322000A3 SK 14322000 A SK14322000 A SK 14322000A SK 14322000 A3 SK14322000 A3 SK 14322000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
effervescent
formulations according
effervescent formulations
alkali
selegiline
Prior art date
Application number
SK1432-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284477B6 (sk
Inventor
Wolfram Tritthart
Maria Andr Piskernig
Gottfried K�Lbl
Original Assignee
Asta Medica Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Aktiengesellschaft filed Critical Asta Medica Aktiengesellschaft
Publication of SK14322000A3 publication Critical patent/SK14322000A3/sk
Publication of SK284477B6 publication Critical patent/SK284477B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález sa týka tuhých, rýchlo sa rozpadajúcich aplikačných foriem vo forme šumivých formulácií pre účinné látky citlivé na alkálie, najmä pre selegilín, a spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Selegilín (L-N- (1-fenylizopropyl)-N-metyl-2-propinylamín) alebo jeho farmaceutický použitelné soli sa používajú v terapii Parkinsonovej choroby vo forme tabliet.
V patentovej literatúre sa opisuje veľký počet aplikačných foriem pre selegilín. V EP 404 807, EP 406 488, EP 509 761, EP 591 432, EP 593 807, EP 617 515, WO 94/23707,
EP 647 137, EP 683 668, WO 95/18603, EP 655 900 a WO 96/02239 sa nárokujú transdermálne aplikačné formy, napríklad aj vo forme náplastí.
V EP 582 186, WO 96/01612 a US 5,484,608 sa zverejňujú liekové formy na riadené uvoľňovanie selegilínu, napríklad vo forme tabliet, v US 5,128,145 sa zverejňujú osmoticky účinné systémy na uvoľňovanie a vo WO 96/22435 sa zverejňujú normálne sa uvoľňujúce orálne formulácie.
Predmetom patentovej prihlášky WO 96/12472 je lipozómová formulácia, ktorá ako účinnú látku obsahuje selegilín.
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · · t · • · · ^ · ···· ··· ··· ··
Bukálne a sublingválne aplikačné formy sa nárokujú vo WO 97/17067.
Vo WO 95/07070 sa opisujú šumivé formulácie, ktoré obsahujú aspoň dve rozličné jedlé kyseliny na potláčanie nerozpustných zvyškov citrátu trivápenatého, ktoré môžu vznikať pri rozpúšťaní šumivých formulácií.
Vo WO 93/00886 sa opisujú šumivé tablety s dobrou stálosťou pri skladovaní, napríklad pre účinné látky citlivé na alkálie, ako je acetylcysteín, kaptopril a minoxidil, ktoré obsahujú šumivý základ skladajúci sa z tuhej jedlej organickej kyseliny ako nosných kryštálov, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu a soli tejto kyseliny s alkalickým kovom. Na nosných kryštáloch sú nanesené dve vrstvy. Prvá vrstva sa skladá z inej kyseliny ako nosné kryštály a druhá vrstva zo soli jednej z týchto dvoch kyselín s alkalickým kovom.
Selegilín je nestály v šumivých formuláciách obsahujúcich alkálie. Na stabilizáciu nepostačuje ani viacvrstvová štruktúra. Uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov sú viac zásadité ako uhličitany kovov alkalických zemín, ako je napríklad uhličitan vápenatý. Pre selegilín, účinnú látku citlivú na alkálie, nie sú doteraz k dispozícii žiadne vhodné šumivé formulácie. To by snáď malo spočívať aj v tom, že doteraz sa napodarili také formulácie na základe nestálosti selegilínu, ako sa znázorňuje na obrázku 1.
Terapeutické ošetrovanie rôznych onemocnení podmieňuje, najmä u starších ludí, velmi časté a tiež čiastočne doživotné užívanie farmák.
• · • · ·· ··
• · ···· ·· ·· ···· ··
Pacient s Parkinsonovou chorobou má obvykle na základe silného tremoru problémy pri užívaní tabliet s následným pitím tekutiny. Taktiež užívanie tablet je pre pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehítanim, velmi ťažké.
Existuje preto potreba nových tuhých, rýchlo sa rozpadajúcich aplikačných foriem, najmä šumivých formulácií, vo forme rozpustných tabliet, bukálnych tabliet alebo rozpustných granulátov, ktoré zaisťujú jednoduché užívanie, napríklad aj pre starších ludí.
Úlohou predloženého vynálezu je poskytnutie nových a terapeuticky výhodných šumivých formulácií pre selegilín a ďalšie účinné látky citlivé na alkálie.
Formulácie rozpustných tabliet sú vhodné najmä na kombinované použitie s inými rozpustnými tabletami, ako je L-dopa a benzerazid podľa EP 521 388.
Podstata vynálezu
Táto úloha sa rieši pomocou predloženého vynálezu, ktorého predmetom sú tuhé, rýchlo sa rozpadajúce aplikačné formy na orálne použitie s vodou alebo bez vody vo forme šumivých formulácií, obsahujúce účinnú látku citlivú na alkálie a šumivý základ skladajúci sa z jedného alebo viacerých uhličitanov kovov alkalických zemín, organickej jedlej kyseliny a/alebo soli kyseliny citrónovej s alkalickým kovom, a poprípade farmaceutický použiteľné pomocné látky.
·· ···· • · ·
• 9 ·
•··· ·· ·· • · · · · 9 · · • · ·. · 9
9 9 9 ·· ···· ··
Predmetom vynálezu sú šumivé formulácie vo forme granulátov, tabliet alebo vrecúšok. U tabliet sa môže jednať aj o bukálne tablety.
Zvláštna forma uskutočnenia vynálezu sa týka šumivých formulácií, ktoré obsahujú selegilín alebo jeho farmaceutický použiteľné soli.
Prídavkom vody alebo prístupom slín k takému šumivému prípravku vzniká za vývoja plynu CO2 suspenzia alebo roztok, ktorý má na užívanie príjemnú chuť. Súčasne má zvláštny význam rýchle uvoľňovanie účinnej látky, aby sa zaistil rýchly nástup účinku. To platí najmä pri bukálnych tabletách.
V doterajšom stave techniky sú známe šumivé formulácie pro rôzne účinné látky a vitamíny. Tieto šumivé formulácie obsahujú spravidla prostriedok schopný uvoľňovať CO2 a taktiež prostriedok indukujúci uvolňovanie CO2. Ako prostriedky schopné uvoľňovať CO2 sa používajú prednostne uhličitany alkalických kovov alebo hydrogenuhličitany alkalických kovov, ako napríklad sodný alebo hydrogenuhličitan sodný. Formulácie uhličitanov kovov alkalických zemín sa týkajú hlavne preparátov s minerálnymi látkami.
Ako prostriedky na indukciu uvoľňovania CO2 sa používajú jedlé organické kyseliny a ich soli, ktoré sú v tuhej forme a dajú sa formulovať s účinnou látkou a inými pomocnými látkami na granuláty alebo tablety bez predčasného vývoja CO2.
Jedlými organickými kyselinami sú napríklad kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina ·· ···· ·· ·· • · · · · • · a • · ·. · · • · · · ·· ···· • · • · · • · • « · • · ·· · adipová, kyselina jantárová, kyselina askorbová, kyselina maleinová alebo kyselina citrónová.
Farmaceutický prijateľnými kyslými sólami sú napríklad tuhé soli viacsýtnych kyselín, v ktorých ešte zostáva aspoň jedna kyslá funkčná skupina, ako napríklad dihydrogenfosforečnan sodný alebo hydrogénfosforečnan sodný alebo príslušné citráty. Účinné látky sú v šumivej formulácii ako ľahko rozpustné zlúčeniny alebo sa do roztoku vnášajú pri procese rozpúšťania vytváraním solí. Ťažko rozpustné účinné látky se však aj môžu dispergovať.
Hydrochlorid selegilínu je obzvlášť citlivý na obvyklé šumivé základy, ako je hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný alebo hydrogencitrát sodný, v kombinácii s organickými jedlými kyselinami, ako je kyselina citrónová alebo kyselina vínna. V týchto obvyklých šumivých formuláciách dochádza k rozkladu účinnej látky selegilínu na amfetamín, metamfetamín a demetylselegilín a k sublimácii účinnej látky. Pozoruhodné je, že rozklad na uvedené metabolity prebieha len čiastočne. Hlavný diel selegilínu odsublimuje v prítomnosti zlúčenín alkalických kovov, najmä uhličitanov alkalických kovov, takže strata účinnej látky vystupuje prekvapivo už pri nepatrnej metabolizácii. Tým sa po skladovaní týchto šumivých formulácií selegilínu už neposkytuje požadovaná čistota a množstvo, ako možno vidieť na obrázku 2.
Šumivé formulácie na báze kovov alkalických zemín zodpovedajúce predloženému vynálezu sú prekvapivo velmi stále.
·· ····
·· • · · · ·· • · ·, • · • · · · • · ·
·. · · ·· ····
Prednostná forma uskutočnenia spočíva pritom v použití uhličitanu vápenatého a kyseliny citrónovej ako šumivého základu. Výhodou by mohlo byť, keď uhličitan vápenatý čiastočne zreaguje s kyselinou citrónovou na citrát vápenatý. Nepatrné podiely citrátu sodného nevedú k nestálosti. Pritom tento podiel nesmie prekročiť 15 % z celkovej hmotnosti šumivej formulácie.
Šumivé formulácie selegilínu podlá vynálezu neukazujú dokonca ani v teste záťaže pri 40 °C a 75% relatívnej vlhkosti vzduchu a ani pri teplote miestnosti žiadne relevantné zhoršenie kvality (obrázok 3).
To má mimoriadný význam preto, že šumivé formulácie sa v priebehu výroby, plnenia a skladovania musia dobre chrániť pred vlhkosťou vzduchu, kvôli čomu sa výroba uskutočňuje všeobecne len v priestoroch s nízkou vlhkosťou vzduchu (Ritschel, Bio Tablette, Echtio Cauher KG 1966, str. 115 a ďalší). Ako objasňuje Wells „Pharmaceutical Preformulation (John Wiley 1988), zásaditá katalýza je pre mnoho liečiv rozhodujúcim mechanizmom pre nestability.
Uhličitan vápenatý sa používa obvykle v šumivých tabletách len na terapiu vápnikom a nie ako nosič liečiva pre skupiny účinných látok, v ktorých vápnik neprispieva k liečbe. Šumivé tablety obsahujúce vápnik sa všeobecne používajú na liečenie metabolizmu minerálov.
Vo WO 95/07070 sa zverejňuje šumivý granulát na výrobu farmaceutického prípravku na báze uhličitanu vápenatého a kyseliny citrónovej, pričom 5 až 20 hmotnostných dielov kyseliny citrónovej je nahradených aspoň jednou ďalšou jedlou kyselinou, ako je kyselina jablčná.
·· ···· ·· • · • · · • · • · • · • · · • · • · · • · · ···· ·· • · · · • · ·
·. · · · • · · »· ····
Uhličitan vápenatý sa používa taktiež ako prídavná pomocná látka vo farmaceutickej technológii, napríklad ako dražovacia pomocná látka alebo plnivo (Fiedler, Lexikón der
Hilfsstoffe, 3. vydanie, 1989).
Šumivé formulácie podlá predloženého vynálezu umožňujú výrobu chutného roztoku hotového na pitie alebo suspenzie, prednostne v objeme 40 až 80 ml vody, ktorý sa môže pri tremore ľahko vypiť. To platí aj pre geriatrických pacientov. Bukálne alebo subligválne šumivé prípravky sa aplikujú priamo na ústnu sliznicu.
Napríklad šumivé minitablety obsahujú 5 až 10 mg hydrochloridu selegilínu a približne 1 200 mg šumivého základu, „normálne šumivé tablety 2 000 mg až 7 000 mg a *
bukálne prípravky 50 až 500 mg šumivého základu. Bukálne prípravky môžu byť zreteľne nízko dávkované, napríklad 1 až 5 mg selegilínu. Pri nízko dávkovaných účinných látkach môže byť v šumivých formuláciích podľa vynálezu obsiahnutých až 90 % a pri vyššie dávkovaných účinných látkách 30 % až 70 % šumivého základu.
Šumivé formulácie umožňujú aj kombinované používanie s ďalšími účinnými látkami, ako je velmi často potrebné v prípade selegilínu pri liečení Parkinsonovej choroby. Šumivé formulácie selegilínu se tak môžu podávať v kombinaci s inými rozpustnými tabletami, najmä s kombináciami L-dopa-benzerazid alebo rozpustnými tabletami amantadínu. Možné je i spracovanie na koktail, ako sa opisuje v EP 521 388.
Tu sa aspoň dve rôzne účinné látky rozpustia v tom istom množstve vody alebo suspendujú a tak sa spoločne podávajú.
·· ····
99 99 • · · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9, 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9
Selegilín se môže podávať vo forme šumivých formulácií spoločne s vitamínom E. Podľa vynálezu sa môžu tieto šumivé prípravky používať aj pre iné účinné látky, ako erytromycín, klaritromycín, diazepam, ampicilín alebo fenobarbital.
Výroba šumivých formulácií podľa vynálezu sa môže uskutočňovať obvyklými spôsobmi známymi z doterajšieho stavu techniky. Napríklad kyseliny a uhličitany sa granulujú oddelene (granulácie za vlhka), pričom účinné látky sa prednostne pridávajú ku kyslému granulátu. Po zmiešaní starostlivo vysušených granulátov sa pridajú rozpustné klzné prostriedky, ako napríklad benzoát sodný alebo polyetylénglykoly, a zlisujú.
Podlá inej metódy sa všetky kyseliny, uhličitany a účinné látky zmiešajú dohromady a zohrievajú v reaktore tak dlho, kým napríklad kyselina citrónová neuvoľní svoju kryštálovú vodu a nevznikne granulát (WO95/13130). Je potrebné opakované premiešavanie, aby sa získala rovnomerná hmota. Táto sa potom rýchlo preosieva a starostlivo suší. Dobré usušenie je bezpodmienečne nutné, aby sa zabránilo nepredvídanému rozpadu tabliet reakcioou kyselín s uhličitanmi. Aby sa dosiahlo rýchle vysušenie, používajú sa napríklad vákuové sušiarne. V inom variante výroby nastáva reakcia kyseliny so zásaditými zložkami s následným sušením vo vákuu. K vysušenému granulátu sa primieša pred kompresiou rozpustný klzný prostriedok. Môže sa ale tabletovať aj s vonkajším mastením. Získaný šumivý granulát podľa vynálezu sa ďalej lisuje na tablety alebo plní do vrecúšok.
Účinná látka citlivá na alkálie, ako selegilín, sa na dosiahnutie dobrej homogenity prednostne viaže na neutrálne ·· ···· ·· ·· ··
nosiče. Ako neutrálne nosiče sa pre šumivé formulácie podľa vynálezu používajú laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, pektíny alebo celulózy. Ďalšie pomocné látky môžu zlepšovať vzhľad a/alebo chuťové vlastnosti vodných roztokov alebo suspenzií, ktoré sa dajú získať rozpadom šumivej tablety, ako napríklad farbivá, cukry alebo sladidlá. Použitie farbív môže slúžiť na vylepšenie vzhľadu a aj charakteristiky prípravku. Vhodné, na použitie vo farmácii prípustné sú napríklad karotenoidy alebo chlorofyly.
Ako cukry a sladidlá sa môžu používať sacharóza, xylitol, D-glukóza, sorbitol, manitol, laktóza, aspartam a taktiež sodná soľ sacharínu, acesulfam alebo cyklamát sodný.
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie vysvetliť avšak bez toho, aby ho obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid selegilínu
MgCO3
CaCO3
Kyselina citrónová Aspartam Mliečny cukor Aróma mg
ROZPUSTNÁ TABLETA
248
522
100
995 ···· ··
10 • · • • • · • e · · « • · · · • · · 9 9 9, 9 9 9 9 >· ·· 9<
Príklad 2
mg ROZPUSTNÁ TABLETA
Hydrochlorid selegilínu 10
Uhličitan vápenatý 310
Kyselina citrónová 620
Aspartam 7
Aróma 10
Citrát sodný 53
1010
Príklad 3
mg ROZPUSTNÁ TABLETA
Hydrochlorid selegilínu 10
CaCOs 380
Kyselina citrónová 500
Cyklamát sodný 7
Sodná soľ sacharínu 1
Aróma 15
Yellow 6 1
914
Príklad 4
mg ROZPUSTNÁ TABLETA
Selegilín 5
Uhličitan vápenatý 331
Kyselina citrónová 625
Aspartam 10
Aróma 10
Citrát sodný 19
1 000
9999 99 99 99
11 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9, 9999 99 ·
Príklad 5
mg ŠUMIVÝ GRANULÁT
Hydrochlorid selegilínu 5
CaCO3 410
Kyselina citrónová 600
Cyklamát sodný 5
Sodná sol sacharínu 1
Aróma 20
Manitol 152
Aerosil 2
Kollidon 3
Aspartam 2
1 200
Príklad 6
mg ŠUMIVÝ GRANULÁT
Hydrochlorid selegilínu 5
CaCO3 357
Kyselina citrónová 522
Cyklamát sodný 5,7
Sodná sol sacharínu 0,9
Aróma 15
Manitol 187
Aerosil 2
Kollidon 2
Aspartam 2
Yellow 6 1
Citrát sodný 100
204,6 ·· ····
12 • · • • • • · · · • · · · • e · • · ·. • · · · 1 ·· ·· ·<
Príklad 7
mg ROZPUSTNÁ TABLETA
Selegilín 5
MgCO3 100
CaCO3 320
Kyselina citrónová 450
Aspartam 3
Mliečny cukor 50
Aróma 15
943
Príklad 8
mg BUKÁLNA TABLETA
Hydrochlorid selegilínu 5
Uhličitan vápenatý 250
Kyselina citrónová 112
Aspartam 4
Aróma 10
Citrát sodný 30
411
Príklad 9
mg BUKÁLNA TABLETA
Hydrochlorid selegilínu 5
Uhličitan vápenatý 205
Kyselina citrónová 200
Cyklamát sodný 2
Sodná soľ sacharínu 0, 5
Aróma 7
Manitol 71
Aerosil 1
Kollidon 1,3
Aspartam 1
493, 8 ·· • · · • · • · · • · ·· e ···· ···· • · · • e • · • · · ···· ·· ·· ·· • · · · • · · • . · · • · · ·· ····
Príklad 10
mg ŠUMIVÝ GRANULÁT
Erytromycín 500
CaCO3 520
Kyselina citrónová 720
Cyklamát sodný 7
Sodná sol sacharínu 1
Aróma 15
Kukuričný škrob 60
Yellow 6 1 1 824
Príklad 11
mg ŠUMIVÝ GRANULÁT
Diazepam 5
MgCO3 100
CaCO3 320
Kyselina citrónová 450
Aspartam 3
Mliečny cukor 50
Aróma 15 943
·· ····

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·· • · · · · • · · • · · , · · • · · · ·· ···· • · · • · ·· · ···· ··
    1. Tuhé, rýchlo sa rozpadajúce aplikačné formy na orálne použitie vo forme šumivých formulácií, obsahujúce účinnú látku citlivú na alkálie a šumivý základ skladajúci sa z jedného alebo viacerých uhličitanov kovov alkalických zemín, organickej jedlej kyseliny a/alebo soli kyseliny citrónovej s alkalickým kovom, a poprípade farmaceutický použiteľné pomocné látky.
  2. 2. Šumivé formulácie podľa nároku 1 vo forme rozpustných tabliet, granulátov a vrecúšok, ktoré sa pred užitím rozpúšťajú vo vhodných množstvách vody.
  3. 3. Šumivé formulácie podľa nároku 1 vo forme bukálnych alebo subligválnych tabliet, ktoré sa aplikujú priamo do ústnej dutiny.
  4. 4. Šumivé formulácie podľa nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že ako účinné látky citlivé na alkálie sa môžu použiť selegilín, erytromycín, klaritromycín, diazepam, ampicilín a fenobarbital alebo príslušné farmaceutický použiteľné soli.
  5. 5. Šumivé formulácie podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že ako účinná látka sa prednostne používa selegilín alebo jeho farmaceutický účinné soli.
  6. 6. Šumivé formulácie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že ako šumivé základy sa používajú uhličitan vápenatý a/alebo uhličitan horečnatý a kyselina citrónová.
    • · · · • · · ·· ···· ·· ···· ·· ·· • · • · · ···· ·· • · ·· ·· ·
  7. 7. Šumivé formulácie podlá nárokov la 6, vyznáču júce sa tým, že ako šumivý základ sa prednostne používa uhličitan vápenatý a kyselina citrónová.
  8. 8. Šumivé formulácie podlá nárokov la 6, vyznáču júce sa tým, že šumivý základ môže obsahovať až 15 % citrátu sodného.
  9. 9. Šumivé formulácie podlá nároku 1, vyznačujúce sa tým, že môžu obsahovať vitamín E.
  10. 10. Šumivé formulácie podľa nároku 1, vyznačující sa tým, že pri nízko dávkovaných účinných látkach citlivých na alkálie môžu obsahovať až 90 % šumivého základu.
  11. 11. Šumivé formulácie podlá nároku 1, vyznačujúce sa tým, že pri vyššie dávkovaných účinných látkach citlivých na alkálie môžu obsahovať 30 % až 70 % šumivého základu.
  12. 12. Šumivé formulácie podlá nárokov la 5, vyznáču júce sa tým, že šumivé minitablety obsahujú 5 mg až 10 mg hydrochloridu selegilínu a 1 200 mg šumivého základu.
  13. 13. Šumivé formulácie podľa nárokov la 5, vyznáču júce sa tým, že bukálne prípravky obsahujú 1 až 10 mg, najmä 5 mg až 10 mg hydrochloridu selegilínu a 50 až 500 mg šumivého základu.
  14. 14. Šumivé formulácie podľa nároku 1, vyznaču·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ···· ·· júce sa tým, že ako prídavné pomocné látky môžu obsahovať farbivá, cukry a sladidlá, ako je sacharóza, xylitol, D-glukóza, sorbitol, manitol, laktóza, aspartam, sodná sol sacharínu, acesulfam alebo cyklamát sodný.
  15. 15. Spôsob výroby šumivých formulácií podlá nároku 1, vyznaču júci sa tým, že sa oddelene granuluje uhličitan vápenatý a/alebo horečnatý a organická jedlá kyselina, pričom účinná látka citlivá na alkálie sa pridáva prednostne ku kyslému granulátu a následne sa zmiešajú vysušené granuláty alebo všetky zložky šumivej formulácie sa zmiešajú dohromady.
  16. 16. Spôsob výroby šumivých formulácií podlá nároku 15, vyznačujúci sa tým, že na dosiahnutie dobrej homogenity účinnej látky citlivej na alkálie sa táto viaže na neutrálny nosič.
  17. 17. Spôsob výroby šumivých formulácií podlá nároku 16, vyznaču júci sa tým, že ako nosič sa používa laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škrob, pektíny alebo celulózy.
  18. 18. Spôsob výroby šumivých formulácií podlá nároku 15, vyznaču júci sa tým, že časť uhličitanu vápenatého zreaguje s kyselinou citrónovou na citrát vápenatý.
SK1432-2000A 1998-03-31 1999-03-20 Šumivé formulácie a spôsob ich výroby SK284477B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19814257A DE19814257A1 (de) 1998-03-31 1998-03-31 Brauseformulierungen
PCT/DE1999/000798 WO1999049842A1 (de) 1998-03-31 1999-03-20 Brauseformulierungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK14322000A3 true SK14322000A3 (sk) 2001-07-10
SK284477B6 SK284477B6 (sk) 2005-04-01

Family

ID=7863015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1432-2000A SK284477B6 (sk) 1998-03-31 1999-03-20 Šumivé formulácie a spôsob ich výroby

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6242002B1 (sk)
EP (1) EP1067905B1 (sk)
JP (1) JP4469494B2 (sk)
KR (1) KR100607395B1 (sk)
CN (1) CN1138529C (sk)
AR (1) AR018829A1 (sk)
AT (1) ATE224703T1 (sk)
AU (1) AU753194B2 (sk)
BG (1) BG65043B1 (sk)
BR (1) BR9909266A (sk)
CA (1) CA2326502C (sk)
CZ (1) CZ300705B6 (sk)
DE (2) DE19814257A1 (sk)
DK (1) DK1067905T3 (sk)
ES (1) ES2183555T3 (sk)
HK (1) HK1036010A1 (sk)
HU (1) HU229793B1 (sk)
IL (1) IL138605A (sk)
NO (1) NO329143B1 (sk)
NZ (1) NZ506989A (sk)
PL (1) PL192049B1 (sk)
PT (1) PT1067905E (sk)
RU (1) RU2221554C2 (sk)
SK (1) SK284477B6 (sk)
TR (1) TR200002812T2 (sk)
TW (1) TW580398B (sk)
UA (1) UA66847C2 (sk)
WO (1) WO1999049842A1 (sk)
ZA (1) ZA200005133B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030091629A1 (en) * 1998-03-27 2003-05-15 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
US6200604B1 (en) * 1998-03-27 2001-03-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US6974590B2 (en) 1998-03-27 2005-12-13 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
US20030118645A1 (en) * 1998-04-29 2003-06-26 Pather S. Indiran Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration
AU2007203233B2 (en) * 1999-03-26 2010-02-25 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
AU2004242477B2 (en) * 1999-03-26 2007-04-19 Cima Labs Inc. Sublingual buccal effervescent
DE60138876D1 (de) * 2000-03-28 2009-07-16 Sandoz Ag Geschmackmaskierte granulierte teilchen
JP4706096B2 (ja) * 2000-10-23 2011-06-22 大正製薬株式会社 不快な味を呈する塩基性薬物配合製剤
US20030068356A1 (en) * 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
GB0217056D0 (en) * 2002-07-23 2002-08-28 Ass Octel Use
US20040175456A1 (en) * 2003-03-06 2004-09-09 Lauren Keilbach Tablets for feeding fish and methods of making tablets for feeding fish
US20040191298A1 (en) * 2003-03-26 2004-09-30 Fredrik Nicklasson New formulations and use thereof
TR200300510A2 (tr) * 2003-04-18 2004-11-22 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu
AU2004311879B2 (en) * 2003-12-31 2010-08-05 Cima Labs Inc. Effervescent oral opiate dosage form
EP1708686B1 (en) 2003-12-31 2011-02-16 Cima Labs Inc. Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering
WO2005065317A2 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cima Labs Inc. Effervescent oral fentanyl dosage form
US7033511B2 (en) 2004-01-20 2006-04-25 A-Dec, Inc. Sustained water treatment in dental equipment
ES2624585T3 (es) * 2004-05-28 2017-07-17 Imaginot Pty Ltd. Sistema de suministro de compuesto terapéutico oral
US8216610B2 (en) * 2004-05-28 2012-07-10 Imaginot Pty Ltd. Oral paracetamol formulations
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
AU2006317530B2 (en) * 2005-11-28 2011-09-01 Imaginot Pty Ltd Oral therapeutic compound delivery system
WO2010044736A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Mcneil Ab Multi portion intra-oral dosage form and use thereof
KR101233352B1 (ko) * 2009-04-22 2013-02-25 (주)비씨월드제약 유전자 재조합 과립구-대식세포 집락 촉진인자를 함유하는 정제
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
CA2828946C (en) 2011-04-18 2016-06-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
ES2841809T3 (es) 2011-06-03 2021-07-09 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CN104717893A (zh) 2012-02-01 2015-06-17 洲际大品牌有限责任公司 低卡路里饮品片
MX2015004979A (es) 2012-12-21 2015-07-17 Eisai R&D Man Co Ltd Forma amorfa de derivado de quinolina y metodo para su produccion.
AU2014266223B2 (en) 2013-05-14 2020-06-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
HUE064614T2 (hu) 2015-02-25 2024-04-28 Eisai R&D Man Co Ltd Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
AU2016279474B2 (en) 2015-06-16 2021-09-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anticancer agent
CN109303334B (zh) * 2018-10-17 2021-04-13 汤臣倍健股份有限公司 一种口腔微泡腾片及其制备方法
PT3799864T (pt) * 2019-10-02 2023-05-25 Intas Pharmaceuticals Ltd Composições farmacêuticas sólidas efervescentes essencialmente isentas de sódio
CN115551982A (zh) * 2020-05-28 2022-12-30 联合利华知识产权控股有限公司 片剂

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678661A (en) * 1983-09-28 1987-07-07 Gerhard Gergely Effervescent composition and method of making same
DE3440288A1 (de) * 1984-11-05 1986-05-07 Gergely, Gerhard, Dr.-Ing., Wien Pharmazeutische zubereitung mit einem gehalt an mindestens einer schleimhautreizenden substanz oder dergleichen, insbesondere profen, sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4861800A (en) 1987-08-18 1989-08-29 Buyske Donald A Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5474783A (en) * 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
GB8807504D0 (en) * 1988-03-29 1988-05-05 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
GB8909793D0 (en) * 1989-04-28 1989-06-14 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation
US5128145A (en) 1990-06-13 1992-07-07 Alza Corporation Dosage form for Parkinson's disease, spasticity and muscle spasms
HU209605B (en) 1991-04-15 1994-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of wather-free transdermal preparation
ES2074769T3 (es) 1991-07-01 1995-09-16 Gergely Gerhard Procedimiento para la elaboracion de un preparado farmaceutico con, al menos, dos principios activos diferentes y uso de un preparado de este tipo.
DK0592484T3 (da) * 1991-07-01 1995-06-12 Gerhard Gergely Brusetablet
EP0593807A1 (en) 1992-10-22 1994-04-27 LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH &amp; Co. KG Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation
MX9300110A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Gerhard Gergely Preparacion farmaceutica en la forma de una tableta de efervescencia o de desintegracion o de un granulado de tipo instanteneo y procedimiento para su preparacion.
JP3301024B2 (ja) 1992-06-22 2002-07-15 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフォルニア グリシンレセプター拮抗物質及びその用途
DE4225730C2 (de) 1992-08-04 2003-04-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung
FR2698788B1 (fr) * 1992-12-09 1995-03-03 Union Pharma Scient Appl Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofène et son procédé de préparation.
EP0683668A4 (en) * 1993-01-27 1997-12-29 Affymax Tech Nv PREPARATIONS AND METHODS FOR TRANSDERMAL DRUG ADMINISTRATION.
US5287394A (en) 1993-03-22 1994-02-15 Advanced Micro Devices, Inc. Fast counter with uniform delay structures
SE9301112D0 (sv) 1993-04-02 1993-04-02 Orion-Yhtymae Oy A new composition
DE59400446D1 (de) * 1993-04-15 1996-08-29 Gergely Gerhard Brausesystem mit einem alkali- und/oder metallempfindlichen, pharmazeutischen Wirkstoff, und Verfahren zur Herstellung
ES2164286T3 (es) 1993-04-20 2002-02-16 Hexal Ag Emplasto con sustancias activas.
US5503844A (en) * 1993-05-18 1996-04-02 Mli Acquisition Corp. Ii Foam laminate transdermal patch
US5759575A (en) 1993-09-09 1998-06-02 Gerhard Gergely Effervescent granules and process for their preparation
US5831123A (en) 1993-11-12 1998-11-03 Gerhard Gergely Process for producing a granulated material
US5484608A (en) 1994-03-28 1996-01-16 Pharmavene, Inc. Sustained-release drug delivery system
GB2290965A (en) 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
US5603955A (en) 1994-07-18 1997-02-18 University Of Cincinnati Enhanced loading of solutes into polymer gels
HU223475B1 (hu) 1994-10-24 2004-07-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Selegilint tartalmazó liposzoma-készítmény és eljárás ennek előállítására
DE29500718U1 (de) * 1995-01-18 1995-04-06 Rau, Reinhard, 37242 Bad Sooden-Allendorf Element einer Zeltplane zum Aufbau von kohten- und jurtenähnlichen Zeltaufbauten
DK0866691T4 (da) 1995-11-06 2005-06-06 Somerset Pharmaceuticals Inc Medikamenter til sublingual og bukkal administration af selegilin

Also Published As

Publication number Publication date
US6242002B1 (en) 2001-06-05
ATE224703T1 (de) 2002-10-15
NZ506989A (en) 2002-09-27
SK284477B6 (sk) 2005-04-01
BG104841A (en) 2001-07-31
JP4469494B2 (ja) 2010-05-26
CA2326502A1 (en) 1999-10-07
KR20010042317A (ko) 2001-05-25
EP1067905A1 (de) 2001-01-17
DE19814257A1 (de) 1999-10-07
DE59902843D1 (de) 2002-10-31
ES2183555T3 (es) 2003-03-16
HUP0101427A2 (hu) 2001-08-28
HK1036010A1 (en) 2001-12-21
NO20004721D0 (no) 2000-09-21
AR018829A1 (es) 2001-12-12
IL138605A (en) 2005-11-20
UA66847C2 (uk) 2004-06-15
CZ300705B6 (cs) 2009-07-22
PL192049B1 (pl) 2006-08-31
CA2326502C (en) 2008-08-05
CN1138529C (zh) 2004-02-18
HU229793B1 (en) 2014-07-28
NO20004721L (no) 2000-09-21
DK1067905T3 (da) 2003-02-03
IL138605A0 (en) 2001-10-31
TR200002812T2 (tr) 2001-01-22
BR9909266A (pt) 2000-11-21
AU753194B2 (en) 2002-10-10
PL343260A1 (en) 2001-07-30
KR100607395B1 (ko) 2006-08-02
CZ20003482A3 (en) 2001-05-16
NO329143B1 (no) 2010-08-30
WO1999049842A1 (de) 1999-10-07
TW580398B (en) 2004-03-21
JP2002509872A (ja) 2002-04-02
BG65043B1 (bg) 2007-01-31
CN1295463A (zh) 2001-05-16
PT1067905E (pt) 2003-02-28
AU4029499A (en) 1999-10-18
HUP0101427A3 (en) 2001-12-28
RU2221554C2 (ru) 2004-01-20
EP1067905B1 (de) 2002-09-25
ZA200005133B (en) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14322000A3 (sk) Šumivé formulácie
CA2599617C (en) Drug formulations having improved pharmacokinetic properties
EP1008354B1 (en) Immediately disintegrable medicinal compositions
CA2326809C (en) Solid, quick dissolving cetirizine formulations
US20030083354A1 (en) Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
US7273623B2 (en) Process for preparing tannate tablet, capsule or other solid dosage forms
SK19662000A3 (sk) ZLISOVANí DVOJVRSTVOVí PEVNí PROSTRIEDOK
KR100708560B1 (ko) 미르타자핀을 포함한 경구 붕해성 조성물
EP2377522A1 (en) Orally disintegrating tablet formulations of mirtazapine and process for preparing the same
MXPA00009396A (en) Fizzy formulations
CA2099585C (en) Pharmaceutical compositions
EP4167969A1 (en) An orally disintegrating tablet formulation comprising sitagliptin
WO2024047352A1 (en) An orodispersible pharmaceutical composition of fexofenadine and its process of preparation.
EP4008316A1 (en) A film coated tablet formulation comprising dapagliflozin and metformin hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20170320