NO329143B1 - Bruseformuleringer og fremgangsmate for fremstilling derav. - Google Patents

Abstract

Hurtigsmuldrende administreringsformer for alkali-ømfintlige aktivbestanddeler og særlig selegilin for oral anvendelse i form av bruseformuleringer inneholdende en alkali-ømfintlig aktivbestanddel og et brusegrunnlag bestående av ett eller flere jordalkalimetallkarbonater, en organisk spiselig syre og/eller et alkalisalt av sitronsyre og eventuelt farmasøytisk anvendelige hjelpestoffer.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår faste, hurtig desintegrerende administreirngsformer i form av bruseformuleringer for det alkali-ømfintlige stoffet selegilin, og fremgangsmåter for fremstilling derav.

Selegilin (L-N-(l-fenylisopropyl)N-metyl-2-propinylamin) eller farmasøytisk anvendelige salter derav anvendes i terapien av Parkinsons sykdom i form av tabletter.

I patentlitteraturen beskrives det et antall administreirngsformer for selegilin. I EP 404.807, EP 406.488, EP 509.761, EP 591.432, EP 593.807, EP 617.515, WO 94/23707, EP 647.137, EP 683.668, WO 95/18603, EP 655.900 og WO 96/02239 kreves det transdermale applikasjonsformer, for eksempel også i form av plastere.

I EP 582.186, WO 96/01612 og US 5.484.608 angis det legemiddelformer for kontrollert frigivelse av selegilin, for eksempel i form av tabletter, i US 5.128.145 nevnes osmotisk virksomme frigi vel sessystemer og i WO 96/22435 beskrives vanlig frigivende, orale formuleringer.

Gjenstand for søknaden WO 96/12472 er en liposomal blanding, som inneholder selegilin som aktiv bestanddel.

Bukkale og sublinguale applikasjonsformer kreves i WO 97/17067.

I WO 95/07070 beskrives det bruseformuleringer som, for å unngå ikke-oppløselige rester av trikalsiumsitrat, som kan oppstå ved oppløsning av bruseformuleringen, inneholder minst to forskjellige spiselige syrer.

I WO 93/00886 beskrives brusetabletter med god lagringsstabilitet, for eksempel for alkali-ømfintlige aktivbestanddeler som acetylcystein, kaptopril og minoksidil, og som inneholder et brusegrunnlag bestående av en fast, spiselig organisk syre som bærerkrystall, et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat og et alkalimetallsalt av syren. På bærerkrystallene er det påført to sjikt. Det første sjikt består av en annen syre enn bærerkrystallene selv og det andre sjiktet av alkalimetallsaltet av en av de to syrer.

Selegilin er ikke stabil i alkaliholdige bruseformuleringer. Heller ikke en flersjiktsoppbygning er tilstrekkelig for stabilisering. Alkalimetallkarbonater og -bikarbonater er mer basiske enn jordalkalimetallkarbonater, som kalsiumkarbonat. For selegilin, en alkali-ømfintlig aktivbestanddel, har det hittil ikke vært funnet noen egnet bruseformulering. Dette kan også skyldes at slike formuleringer hittil ikke har vært vellykkede på grunn av selegilins instabilitet, slik det fremgår av Fig. 1.

Den terapeutiske behandling av forskjellige sykdommer betinger, særlig hos eldre mennesker, et meget hyppig og ofte livstidslangt inntak av farmaka.

En Parkinson-pasient har vanligvis, på grunn av sterk skjelving, problemer ved inntak av tabletter med derpå følgende drikking av væske. Likeledes er inntak av tabletter vanskelig for pasienter med svelgebesvær. Det foreligger derfor et behov for nye, faste, hurtig desintegrerende administreringsformer og særlig bruseformuleringer, i form av oppløsningstabletter, bukkaltabletter eller oppløselige granulater, som sikrer et enkelt inntak, for eksempel også for eldre mennesker.

Foreliggende oppfinnelse har til oppgave å tilveiebringe nye og terapeutisk fordelaktige bruseformuleringer for selegilin.

Særlig egner seg oppløsningstablettformuleringer også for den kombinerte anvendelse med andre oppløsningstabletter som L-Dopa og Benzerazid i henhold til EP 521.388.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig faste, raskt desintegrerende administreringsformer i form av bruseformuleringer, kjennetegnet ved at de omfatter selegilin eller dets farmasøytisk akseptable salter som aktiv bestanddel og et brusegrunnlag bestående av ett eller flere jordalkalimetallkarbonater, en organisk spiselig syre og/eller alkalimetallsalter av sitronsyre og, om egnet, farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.

Gjenstand for oppfinnelsen er bruseformuleringer i form av granulater, tabletter eller dosepulver. Når det gjelder tabletter, kan det også dreie seg om bukkaltabletter.

Ved tilsetning av vann eller tilgang av spytt til slike brusetilberedninger oppstår det, under utvikling av CCVgass, en suspensjon eller oppløsning, som har en behagelig smak for inntak. En hurtig frigivelse av den aktive bestanddel er her av særlig betydning for å sikre en hurtig begynnelse av virkningen. Dette gjelder særlig ved bukkaltabletter.

Innenfor rammen av den kjente teknikk er det kjent bruseformuleringer for forskjellige aktivbestanddeler og vitaminer. Disse bruseformuleringer inneholder som regel et middel som kan avgi CO2 samt et middel som induserer avgivelsen av CO2. Som CO2-avgivende middel anvendes fortrinnsvis alkalimetallkarbonater eller alkalimetall-hydrogenkarbonater som natrium- eller natriumhydrogenkarbonat. Jordalkalimetall-karbonatformuleringer angår hovedsakelig mineralstoffpreparater.

Som middel for å indusere avgivelsen av CO2 anvendes det spiselige organiske syrer eller salter derav som foreligger i fast form og som uten for tidlig CO^-utvikling kan formuleres med den aktive bestanddel og andre hjelpestoffer til granulater eller tabletter.

Spiselige organiske syrer er for eksempel vin-, eple-, fumar-, adipin-, rav-, askorbin-, malein- eller sitronsyre.

Farmasøytisk godtakbare, sure salter er for eksempel salter i fast form av flerbasesyrer der minst fremdeles en syrefunksjon er til stede, for eksempel natriumdihydrogen- eller dinatriumhydrogenfosfat eller tilsvarende sitrater.

Den aktive bestanddel foreligger enten som lett oppløselige forbindelser i bruseformuleringen eller bringes i oppløsning ved oppløsningsprosessen ved saltdannelse. Tungt oppløselige aktivbestanddeler kan imidlertid også dispergeres.

Selegilinhydroklorid er meget ømfintlig mot de vanlige brusegrunnlag som natriumbikarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydrogensitrat i forbindelse med organisk spiselige syrer, som sitronsyre eller vinsyre.

I disse vanlige bruseformuleringer skjer det en nedbygning av den aktive bestanddel selegilin til amfetamin, metamfetamin og desmetylselegilin og til en sublimering av den aktive bestanddel. Bemerkelsesverdig er her at nedbygningen til de nevnte metabolitter kun skjer delvis. Hovedandelen av selegelin sublimerer i nærvær av alkalimetallforbindelser og særlig alkalimetallkarbonater, slik at det overraskende allerede ved lav metabolisering skjer et tap av aktiv bestanddel. Således gis den krevede renhet og mengde av disse selegilinbruseformuleringer ikke lenger ved lagring, slik det kan erkjennes fra Fig. 2.

Overraskende er bruseformuleringene på jordalkalimetallgrunnlag i henhold til foreliggende oppfinnelse meget stabil.

En foretrukket utførelsesform består derved ved anvendelse av kalsiumkarbonat og sitronsyre som brusegrunnlag.

Det kan være av fordel at kalsiumkarbonatet delvis er omsatt til kalsiumsitrat på grunn av sitronsyren.

Små mengder natriumsitrat fører ikke til mangel på stabilitet. Derved må imidlertid denne andel ikke overskride 15% av den totale vekt av bruseformuleringen.

Oppfinnelsens selegilinbruseformuleringer viser hverken i belastningsprøver ved 40°C og 75% relativ fuktighet, eller ved romtemperatur, noe relevant kvalitetstap (se Fig. 3).

Dette er av særlig betydning, idet bruseformuleringer under fremstilling, fylling og lagring må beskyttes godt mot luftfuktighet, noe som er grunnen til at fremstillingen vanligvis skjer i rom med lav luftfuktighet (Ritschel, Bio Tablette, Echtio Cauher KG 1966, s. 115 f).

Som beskrevet av Wells i "Pharmaceutical Preformulation" (John Wiley 1988), er den basiske katalyse en avgjørende mekanisme for mange legemidler når det gjelder mangel på stabilitet.

Kalsiumkarbonat anvendes vanligvis i brusetabletter kun for kalsiumterapi og ikke som legemiddelbærer for aktivstoffgrupper der kalsium ikke bidrar til terapien.

Kalsiumholdige brusetabletter anvendes generelt for behandling av mineralstoffskifte.

I WO 95/07070 beskrives det et brusegranulat for fremstilling av en farmasøytisk tilberedning på basis av kalsiumkarbonat og sitronsyre der 5-20 vektdeler sitronsyre i det minste delvis er erstattet av en annen spiselig syre, som eplesyre.

Kalsiumkarbonat finner også anvendelse som ytterligere hjelpestoff i den farmasøytiske teknologi, for eksempel som drageringshjelpestoff eller drøyemiddel (Fiedler, "Lexikon derHilfsstoffe", 3. opplag, 1989).

De her beskrevne bruseformuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse tillater fremstilling av en drikkeklar, velsmakende oppløsning eller suspensjon, fortrinnsvis i et volum på 40 til 80 ml vann, som ved skjelving lett kan drikkes. Dette gjelder også for geriatriske pasienter. Bukkal- eller sublingualbrusetilberedninger tilføres direkte til munnslimhinnen.

For eksempel inneholder minibrusetabletter 5 til 10 mg selegilin-HCl og ca. 1200 mg av et brusegrunnlag, "vanlige" brusetabletter 2000 mg til 7000 mg og bukkaltilberedninger 50 til 500 mg av et brusegrunnlag. Bukkaltilberedningene kan doseres klart lavere, for eksempel 1-5 mg selegilin.

Ved lavdoserte aktivbestanddeler kan det i oppfinnelsens bruseformuleringer foreligge opp til 90% og ved høyere doserte aktivbestanddeler 30 til 70% av et brusegrunnlag.

Bruseformuleringene tillater også det kombinerte inntak med ytterligere aktivbestanddeler, slik det når det gjelder selegilin ofte er nødvendig ved Parkinson-behandling.

Således kan selegilinbruseformuleringer administreres i kombinasjon med andre oppløsningstabletter, og særlig L-Dopa-Benzerazid-kombinasjoner eller amantadin-oppløsningstabletter.

Det er også mulig med en cocktail-behandling som beskrevet i EP 521.388. Her oppløses minst to forskjellige aktivbestanddeler i en og samme vannmengde og suspenderes i denne og administreres derved felles.

Selegilin kan også administreres i form av bruseformuleringer sammen med Vitamin E.

De beskrevne brusetilberedninger kan også anvendes for andre alkali-ømfintlige aktivbestanddeler som erytromycin, clarithromycin, diazepam, ampicillin eller fenobarbital.

Fremstillingen av oppfinnelsens bruseformuleringer kan skje i henhold til vanlige metoder som kjent i teknikken.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av de omtalte bruseformuleringer, som er kjenntegnet ved at kalsiumkarbonat og/eller magnesiumkarbonat og den organiske spiselige syren granuleres separat, hvorved selegilin eller dets farmasøytisk akseptable salt fortrinnsvis tilsettes til de sure granulene og de tørkede granulene blandes deretter, eller alle komponentene av bruseformuleringen blandes sammen.

I henhold til en annen metode blir alle syrer, karbonater og aktive bestanddeler blandet og oppvarmet i reaktor inntil for eksempel sitronsyren avgir sitt krystallvann og det oppstår et granulat (WO 95/13130). Gjentatt omrøring er nødvendig for å oppnå en jevn masse. Denne blir så raskt siktet og omhyggelig tørket. En god tørking er ubetinget nødvendig for å unngå en langsom spalting og sammenfalling av tablettene på grunn av reaksjon mellom syrer og karbonater.

For å oppnå en hurtig tørking, kan man for eksempel anvende vakuumtørkeskap. I en annen variant av fremstillingen skjer den første reaksjon mellom sure og basiske bestanddeler med derpå følgende tørking under vakuum. Til det tørre granulatet settes et oppløselig glidemiddel før kompresjon. Det kan imidlertid også tabletteres med ekstern smøring.

Det oppnådde brusegranulatet ifølge oppfinnelsen presses så videre til tabletter eller fylles i dosepakning.

Fortrinnsvis blir den alkali-ømfintlige aktive bestanddel selegilin bundet til nøytrale bærere for å oppnå en god homogenitet. Som nøytrale bærere kan man for oppfinnelsens bruseformuleringer anvende laktose, sakkarose, sorbitt, mannitt, stivelse, pektiner eller cellulosen Ytterligere hjelpestoffer kan forbedre utseendet og/eller smaksegenskapene for de vandige oppløsninger eller suspensjoner som oppnås når brusetablettene spaltes, for eksempel fargestoffer, sukkere eller søtningsmidler.

Anvendelsen av fargestoffer kan både tjene til å heve utseendet og også karakteriseringen av preparatet. Fargestoffer som er egnet og tillatt for anvendelse i farmasien er for eksempel karotinoider eller klorofyller.

Som sukkere eller søtningsstoffer kan man anvende sakkarose, xylitol, D-glukose, sorbitol, mannitol, laktose, aspartam samt sakkarin-Na, acesulfam eller natriumcyklamat.

De følgende eksempler skal forklare oppfinnelsen nærmere.

Claims (16)

1. Faste, raskt desintegrerende administreringsformer for oral administrering i form av bruseformuleringer, karakterisert ved at de omfatter selegilin eller dets farmasøytisk akseptable salter som aktiv bestanddel og et brusegrunnlag bestående av ett eller flere jordalkalimetallkarbonater, en organisk spiselig syre og/eller alkalimetallsalter av sitronsyre og, om egnet, farmasøytisk akseptable hjelpestoffer.

2. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at de foreligger i form av oppløselige tabletter, granulater og dosepulver som oppløses i egnede mengder vann før inntak.

3. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at de foreligger i form av bukkale- eller sublinguale tabletter, som administreres direkte i munnhulen..

4. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at brusegrunnlaget er kalsiumkarbonat og/eller magnesiumkarbonat og sitronsyre.

5. Bruseformuleringer ifølge krav log4, karakterisert v e d at brusegrunnlaget som anvendes fortrinnsvis er kalsiumkarbonat og sitronsyre.

6. Bruseformuleringer ifølge krav log4, karakterisert ved at brusegrunnlaget kan omfatte opp til 15% natriumsitrat.

7. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at de kan omfatte vitamin E.

8. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at i tilfellet lavdoseselegilin eller dets farmasøytisk akseptable salter, kan de omfatte opp til 90% av et brusegrunnlag.

9. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at i tilfelle høydoseselegilin eller dets farmasøytisk akseptable salter, kan de omfatte fra 30% til 70% av et brusegrunnlag.

10. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at brusende minitabletter omfatter fra 5 mg til 10 mg selegilin-HCl og 1200 mg av et brusegrunnlag.

11. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at bukkale preparater omfatter 1-10 mg, spesielt fra 5 mg - 10 mg, av selegilin-HCl og fra 50 - 500 mg av et brusegrunnlag.

12. Bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at det kan omfatte, som ytterligere hjelpestoffer, fargestoffer, sukkere og søtningsmidler, så som sukkrose, xylitol, D-glukose, sorbitol, mannitol, laktose, aspartam, sakkarin-Na, acesulfam eller natriumglutamat.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av bruseformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at kalsiumkarbonat og/eller magnesiumkarbonat og den organiske spiselige syren granuleres separat, hvorved selegilin eller dets farmasøytisk akseptable salt fortrinnsvis tilsettes til de sure granulene og de tørkede granulene blandes deretter, eller alle komponentene av bruseformuleringene blandes sammen.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av bruseformuleringer ifølge krav 13, karakterisert ved at for å oppnå god homogenitet blir den alkali-ømfintlige aktive bestanddelen bundet til et nøytralt bærestoff.

15. Fremgangsmåte for fremstilling av bruseformuleringer ifølge krav 14, karakterisert ved at bærestoffene som anvendes er laktose, sukkrose, sorbitol, mannitol, stivelse, pektiner eller cellulosen

16. Fremgangsmåte for fremstilling av bruseformuleringer ifølge krav 13, karakterisert ved at noe av kalsiumkarbonatet delvis er omsatt med sitronsyre for å gi kalsiumsitrat.